CN109071536A - 具有ampk活化作用的5-苯基氮杂吲哚衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供作为AMPK活化剂有用的化合物，其为下式所示的化合物或其药学上可接受的盐。(式中，X为取代或未取代的单环杂环基等，环A为取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代环烯基或取代杂环基，环A除了Y以外任选进一步具有取代基，Y‑为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基等，R4、R5、R6及R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烷氧基、取代或非取代的烷基硫基、取代或非取代的烷基磺酰基、取代或非取代的酰基、取代或非取代的氨基甲酰基、取代或非取代的氨基磺酰基或取代或非取代的氨基，R8为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基等，R9为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或非取代的烷基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的炔基等。)

Description

具有AMPK活化作用的5-苯基氮杂吲哚衍生物
技术领域
本发明涉及具有腺苷-磷酸活化蛋白激酶(Adenosine monophosphate-activatedprotein kinase，以下记作AMPK)活化作用、作为药物有用的化合物。
背景技术
AMPK为通过AMP活化的丝氨酸/苏氨酸激酶，具有3个亚单元α、β、γ，各亚单元中存在多个亚型(isoform)(α1、α2、β1、β2、γ1、γ2、γ3)。
AMPK作为活体内的能量传感器，参与肝脏中的糖异生抑制、脂肪酸合成阻碍、骨骼肌中的糖摄取及脂肪酸过氧化等各种生理功能，作为糖尿病治疗药的靶标分子受到关注。因此，额期待AMPK活化剂作为具有胰岛素非依赖性的血糖降低、脂质改善作用的胰岛素抵抗改善药而表现出对糖尿病治疗的有效性(非专利文献1)。
在专利文献1～16、19～20及22～26中，公开了具有AMPK活化作用的各种化合物，但对于本发明化合物这样的氮杂吲哚衍生物，在任一文献中均未公开。
在专利文献17中，作为具有AMPK活化作用的化合物，记载了以下化合物。
[化学式1]
在专利文献18中，作为具有AMPK活化作用的化合物，记载了以下化合物。
[化学式2]
在专利文献21中，作为具有AMPK活化作用的化合物，记载了以下化合物。
[化学式3]
[化学式4]
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2010/036613号公报
专利文献2：国际公开第2010/047982号公报
专利文献3：国际公开第2010/051176号公报
专利文献4：国际公开第2010/051206号公报
专利文献5：国际公开第2011/106273号公报
专利文献6：国际公开第2012/116145号公报
专利文献7：国际公开第2012/033149号公报
专利文献8：国际公开第2013/011932号公报
专利文献9：国际公开第2014/069426号公报
专利文献10：国际公开第2014/031441号公报
专利文献11：国际公开第2014/031445号公报
专利文献12：国际公开第2014/031468号公报
专利文献13：国际公开第2014/031517号公报
专利文献14：国际公开第2014/031465号公报
专利文献15：国际公开第2014/031515号公报
专利文献16：国际公开第2009/100130号公报
专利文献17：国际公开第2014/133008号公报
专利文献18：国际公开第2014/139388号公报
专利文献19：国际公开第2015/007669号公报
专利文献20：国际公开第2015/063011号公报
专利文献21：国际申请第2016/031842号公报
专利文献22：国际公开第2016/023789号公报
专利文献23：国际公开第2016/001224号公报
专利文献24：国际公开第2013/153479号公报
专利文献25：国际公开第2014/140704号公报
专利文献26：国际公开第2014/128549号公报
非专利文献
非专利文献1：Cell Metabolism Vol.9,Issue 5,407-416,2009
发明内容
发明要解决的问题
本发明的目的在于提供优异的AMPK活化剂。
解决问题的方法
本发明人进行了深入研究，结果成功地进行了具有AMPK活化作用的优异的化合物的合成。
本发明涉及以下内容。
(1)式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
[化学式1]
(式中，
X为取代或未取代的单环杂环基或
[化学式2]
(其中，R1及R2各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，R3各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，a为0～7的整数。并且，R1及R2中的任一者为氢、另一者为羟基，且a为0的情况除外。)
环A为取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代环烯基或取代杂环基，环A任选除了Y以外进一步具有取代基，
Y-为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的烷基氨基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基甲酰氧基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-、RP1RP2(O＝)P-、
[化学式3]
其中，n为1或2的整数，
RS及RS′各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基取代或未取代的杂芳基、或取代或未取代的氨基，
与同一个硫原子结合的RS及RS′任选与该硫原子共同形成取代或未取代的环，
R2f为取代或未取代的亚烷基，
RN各自独立地为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，
((RN)N＝)2S(RS)-的情况下，RN任选与相邻的氮原子共同形成取代或未取代的环，
RN′为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，
与同一氮原子结合的RN及RN′任选与该氮原子共同形成取代或未取代的环，
RN″为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基氨基甲酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，
RO为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
RP1及RP2各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R4、R5、R6及R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
R8为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
R9为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
并且，在式(I)所示的化合物中，以下所示的化合物除外：
[化学式4]
[化学式5]
(2)
根据上述(1)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，X为取代或未取代的单环杂环基。
(3)
根据上述(2)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，X为
[化学式6]
(其中，R10及R11各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，R12各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，b为0～5的整数，c为0～7的整数，d为0～9的整数。)
(4)根据上述(3)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R10及R11各自独立地为氢、卤素、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基或取代或未取代的氨基甲酰基。
(5)根据上述(3)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R10及R11中的任一者为氢、卤素或羧基，另一者为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基或取代或未取代的氨基甲酰基。
(6)根据上述(3)～(5)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R12各自独立地为卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，b为0～3的整数，c为0～3的整数，d为0～4的整数。
(7)根据上述(3)～(6)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R10及R11中的任一者为氢、另一者为卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，b为0～3的整数，c为0～3的整数，d为0～4的整数。
(8)式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
[化学式7]
式(I)中，
X为
[化学式8]
(其中，R3各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，a为0～7的整数。)
环A为取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代环烯基或取代杂环基，环A任选除了Y以外进一步具有取代基，
Y-为RY1-O-或(RY2RY3)N-，
RY1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、(RNRN′)N-C(＝O)-或ROO-C(＝O)-，
RY2及RY3各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、(RNRN′)N-C(＝O)-或ROO-C(＝O)-，
RN各自独立地为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，
RN′为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，
与同一氮原子结合的RN及RN′任选与该氮原子共同形成取代或未取代的环，
RO为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或非取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R4、R5、R6及R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
R8为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
R9为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
并且，在式(I)所示的化合物中，以下所示的化合物除外。
[化学式9]
(9)根据上述(1)～(8)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，环A为取代芳基、取代杂芳基、取代环烯基或取代杂环基。
(10)根据上述(1)～(9)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
环A为取代芳基。
(11)根据上述(1)～(10)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
Y-为取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰氧基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、RY1-O-、或(RY2RY3)N-。
(12)根据上述(1)～(11)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R4、R5、R6及R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
(13)根据上述(1)～(12)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R8为氢、卤素、氰基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基磺酰基或取代或未取代的氨基甲酰基。
(14)根据上述(13)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R8为氢、氟、氯、氰基或取代烷基，该取代烷基的取代基为卤素。
(15)根据上述(1)～(14)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R9为氢。
(16)根据上述(1)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其选自化合物(I-1-01)、(I-1-02)、(I-1-03)、(I-1-04)、(I-1-06)、(I-1-07)、(I-1-46)或(I-1-47)。
(17)根据上述(8)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其选自化合物(I-1-08)、(I-1-10)、(I-1-11)、(I-1-12)、(I-1-14)、(I-1-22)、(I-1-23)、(I-1-26)、(I-1-27)、(I-1-28)、(I-1-31)、(I-1-34)、(I-1-35)、(I-1-36)、(I-1-39)、(I-1-40)、(I-1-41)、(I-1-49)、(I-1-50)、(I-1-60)、(I-1-61)、(I-1-62)、(I-1-63)、(I-1-66)、(I-1-68)、(I-1-69)、(I-1-71)或(I-1-72)。
(18)根据上述(1)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其选自化合物(I-2-01)、(I-2-02)、(I-2-06)、(I-2-08)、(I-2-19)、(I-2-21)、(I-2-23)、(I-2-25)、(I-2-26)、(I-2-38)、(I-2-42)、(I-2-43)、(I-2-46)、(I-2-49)、(I-2-55)、(I-2-65)、(I-2-73)、(I-2-74)、(I-2-75)、(I-2-78)、(I-2-79)、(I-2-80)、(I-2-81)、(I-2-82)、(I-2-83)、(I-2-86)、(I-2-88)、(I-2-89)、(I-2-90)、(I-2-92)、(I-2-94)或(I-2-97)。
(19)根据上述(8)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其选自化合物(I-2-05)、(I-2-10)、(I-2-12)、(I-2-13)、(I-2-24)、(I-2-27)、(I-2-28)、(I-2-31)、(I-2-32)、(I-2-33)、(I-2-34)、(I-2-36)、(I-2-37)、(I-2-40)、(I-2-45)、(I-2-47)、(I-2-48)、(I-2-51)、(I-2-52)、(I-2-54)、(I-2-57)、(I-2-59)、(I-2-60)、(I-2-61)、(I-2-62)、(I-2-63)、(I-2-69)、(I-2-76)、(I-2-84)或(I-2-85)。
(20)选自化合物(I-1-09)、(I-1-15)、(I-1-16)、(I-1-17)、(I-1-18)、(I-1-19)、(I-1-20)、(I-1-30)、(I-1-32)、(I-1-33)、(I-1-37)、(I-1-38)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-48)、(I-1-51)、(I-1-52)、(I-1-53)、(I-1-54)、(I-1-55)、(I-1-57)、(I-1-58)、(I-1-59)或(I-1-64)中的化合物、或其药学上可接受的盐。
(21)选自化合物(I-2-04)、(I-2-08)、(I-2-09)、(I-2-11)、(I-2-14)、(I-2-15)、(I-2-16)、(I-2-17)、(I-2-18)、(I-2-20)、(I-2-22)、(I-2-29)、(I-2-30)、(I-2-41)、(I-2-44)、(I-2-53)、(I-2-56)、(I-2-58)、(I-2-64)、(I-2-66)、(I-2-67)、(I-2-72)、(I-2-93)、(I-2-95)或(I-2-96)中的化合物、或其药学上可接受的盐。
(22)药物组合物，其含有上述(1)～(21)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
(23)根据上述(22)所述的药物组合物，其具有腺苷-磷酸活化蛋白激酶活化作用。
(24)根据上述(23)所述的药物组合物，其用于糖尿病的治疗和/或预防。
(25)糖尿病的预防或治疗方法，其包括给药(1)～(21)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
(26)上述(1)～(21)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于糖尿病的治疗和/或预防。
(27)用于口服给药的药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、或上述(16)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(28)根据上述(27)所述的药物组合物，其为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬剂、醑剂、芳香水剂、提取剂、煎剂或酊剂。
(29)根据上述(28)所述的药物组合物，其为糖衣片、膜衣片、肠溶性包衣片、缓释片、含片、舌下片、颊含片、咀嚼片、口腔崩解片、干糖浆、软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。
(30)用于非口服给药的药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、或(16)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(31)根据上述(30)所述的药物组合物，其用于经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、经黏膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳或阴道内给药。
(32)根据上述(30)或(31)所述的药物组合物，其为注射剂、点滴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含漱剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、霜剂、贴剂、糊剂、外用散剂或栓剂。
(33)儿童用或老人用的药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、或上述(16)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(34)药物组合物，其包含上述式(I)所示的化合物或上述(16)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐与以下药物的组合：胰岛素分泌促进药、速效型胰岛素分泌促进药、葡萄糖吸收抑制剂、胰岛素抵抗改善药、噻唑烷类衍生物、胰岛素制剂、肽基肽酶IV抑制剂、GLP-1受体激动剂、1型钠依赖性葡萄糖载体抑制剂、2型钠依赖性葡萄糖载体抑制剂。
(35)用于与以下药物的组合疗法的药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、或上述(16)～(21)中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述药物为：胰岛素分泌促进药、速效型胰岛素分泌促进药、葡萄糖吸收抑制剂、胰岛素抵抗改善药、噻唑烷类衍生物、胰岛素制剂、肽基肽酶IV抑制剂、GLP-1受体激动剂、1型钠依赖性葡萄糖载体抑制剂、2型钠依赖性葡萄糖载体抑制剂。
(1A)式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐。
[化学式14]
(式(I)中，
X为取代或未取代的单环杂环基或
[化学式15]
(其中，R1及R2各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，R3各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，a为0～7的整数。其中，R1及R2中的任一者为氢、另一者为羟基，且a为0的情况除外。)，
环A为取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代环烯基或取代杂环基，环A任选除了Y以外进一步具有取代基，
Y-为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的烷基氨基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基甲酰氧基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-、
[化学式16]
其中，n为1或2的整数，
RS及RS′各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基，
与同一个硫原子结合的RS及RS′任选与该硫原子共同形成取代或未取代的环，
R2f为取代或未取代的亚烷基，
RN各自独立地为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，
((RN)N＝)2S(RS)-的情况下，RN任选与相邻的氮原子共同形成取代或未取代的环，
RN′为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，
与同一氮原子结合的RN及RN′任选与该氮原子共同形成取代或未取代的环，
RN″为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基氨基甲酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，
RO为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R4、R5、R6及R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
R8为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
R9为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
其中，在式(I)所示的化合物中，以下所示的化合物除外：
[化学式10]
[化学式11]
(2A)根据上述(1A)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，X为取代或未取代的单环杂环基。
(3A)根据上述(2A)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，X为
[化学式12]
(其中，R10及R11各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，R12各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，b为0～5的整数，c为0～7的整数，d为0～9的整数)。
(4A)根据上述(3A)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R10及R11各自独立地为氢、卤素、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基或取代或未取代的氨基甲酰基。
(5A)根据上述(3A)中所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R10及R11中的任一者为氢、卤素或羧基，另一者为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基或取代或未取代的氨基甲酰基。
(6A)根据上述(3A)～(5A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R12各自独立地为卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，b为0～3的整数，c为0～3的整数，d为0～4的整数。
(7A)根据上述(3A)～(6A)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R10及R11中的任一者为氢，另一者为卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，b为0～3的整数，c为0～3的整数，d为0～4的整数。
(8A)根据上述(1A)～(7A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
环A为取代芳基、取代杂芳基、取代环烯基或取代杂环基。
(9A)根据上述(1A)～(8A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
环A为取代芳基。
(10A)根据上述(1A)～(9A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
Y-为取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰氧基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-或ROO-C(＝O)-N(RN)-。
(11A)根据上述(1A)～(10A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R4、R5、R6及R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
(12A)根据上述(1A)～(11A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R8为氢、卤素、氰基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基磺酰基或取代或未取代的氨基甲酰基。
(13A)根据上述(12A)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，
R8为氢、氟、氯、氰基或取代烷基，该取代烷基的取代基为卤素。
(14A)根据上述(1A)～(13A)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R9为氢。
(15A)根据上述(1)所述的化合物、或其药学上可接受的盐，选自化合物(I-1-02)、(I-1-03)、(I-1-04)、(I-1-06)、(I-1-07)、(I-1-46)、(I-1-47)。
(15A-1)选自化合物(I-1-08)、(I-1-09)、(I-1-10)、(I-1-12)、(I-1-14)、(I-1-15)、(I-1-17)、(I-1-18)、(I-1-20)、(I-1-22)、(I-1-23)、(I-1-32)、(I-1-36)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-40)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-48)、(I-1-54)、(I-1-58)、(I-1-60)、(I-1-64)、(I-1-66)、(I-1-69)中的化合物、或其药学上可接受的盐。
(16A)药物组合物，其含有上述(1A)～(15A)、或(15A-1)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
(17A)根据上述(16A)所述的药物组合物，其具有腺苷-磷酸活化蛋白激酶活化作用。
(18A)根据上述(16A)或(17A)所述的药物组合物，其用于糖尿病的治疗和/或预防。
(19A)糖尿病的预防或治疗方法，其包括给药上述(1A)～(15A)、或(15A-1)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
(20)根据上述(1A)～(15A)、或(15A-1)中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于糖尿病的治疗和/或预防。
(21A)用于口服给药的药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、化合物(I-1-02)、(I-1-03)、(I-1-04)、(I-1-06)、(I-1-07)、(I-1-08)、(I-1-09)、(I-1-10)、(I-1-12)、(I-1-14)、(I-1-15)、(I-1-17)、(I-1-18)、(I-1-20)、(I-1-22)、(I-1-23)、(I-1-32)、(I-1-36)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-40)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-46)、(I-1-47)、(I-1-48)、(I-1-54)、(I-1-58)、(I-1-60)、(I-1-64)、(I-1-66)或(I-1-69)中的任意化合物、或其药学上可接受的盐。
(22A)根据上述(21A)所述的药物组合物，其为片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂、悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬剂、醑剂、芳香水剂、提取剂、煎剂或酊剂。
(23A)根据上述(22A)所述的药物组合物，其为糖衣片、膜衣片、肠溶性包衣片、缓释片、含片、舌下片、颊含片、咀嚼片、口腔崩解片、干糖浆、软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂。
(24A)用于非口服给药的药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、化合物(I-1-02)、(I-1-03)、(I-1-04)、(I-1-06)、(I-1-07)、(I-1-08)、(I-1-09)、(I-1-10)、(I-1-12)、(I-1-14)、(I-1-15)、(I-1-17)、(I-1-18)、(I-1-20)、(I-1-22)、(I-1-23)、(I-1-32)、(I-1-36)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-40)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-46)、(I-1-47)、(I-1-48)、(I-1-54)、(I-1-58)、(I-1-60)、(I-1-64)、(I-1-66)或(I-1-69)中的任意化合物、或其药学上可接受的盐。
(25A)根据上述(24)所述的药物组合物，其用于经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、经黏膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳或阴道内给药。
(26A)根据上述(24A)或(25A)所述的药物组合物，其为注射剂、点滴剂、滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含漱剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、霜剂、贴剂、糊剂、外用散剂或栓剂。
(27A)儿童用或老人用的药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、化合物(I-1-02)、(I-1-03)、(I-1-04)、(I-1-06)、(I-1-07)、(I-1-08)、(I-1-09)、(I-1-10)、(I-1-12)、(I-1-14)、(I-1-15)、(I-1-17)、(I-1-18)、(I-1-20)、(I-1-22)、(I-1-23)、(I-1-32)、(I-1-36)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-40)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-46)、(I-1-47)、(I-1-48)、(I-1-54)、(I-1-58)、(I-1-60)、(I-1-64)、(I-1-66)或(I-1-69)中的任意化合物或其药学上可接受的盐。
(28A)药物组合物，其包含上述式(I)所示的化合物、化合物(I-1-02)、(I-1-03)、(I-1-04)、(I-1-06)、(I-1-07)、(I-1-08)、(I-1-09)、(I-1-10)、(I-1-12)、(I-1-14)、(I-1-15)、(I-1-17)、(I-1-18)、(I-1-20)、(I-1-22)、(I-1-23)、(I-1-32)、(I-1-36)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-40)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-46)、(I-1-47)、(I-1-48)、(I-1-54)、(I-1-58)、(I-1-60)、(I-1-64)、(I-1-66)或(I-1-69)中的任意化合物、或其药学上可接受的盐与以下药物的组合：胰岛素分泌促进药、速效型胰岛素分泌促进药、葡萄糖吸收抑制剂、胰岛素抵抗改善药、噻唑烷类衍生物、胰岛素制剂、肽基肽酶IV抑制剂、GLP-1受体激动剂、1型钠依赖性葡萄糖载体抑制剂、2型钠依赖性葡萄糖载体抑制剂。
(29A)用于与以下药物的组合疗法的药物组合物，其含有上述式(I)所示的化合物、化合物(I-1-02)、(I-1-03)、(I-1-04)、(I-1-06)、(I-1-07)、(I-1-08)、(I-1-09)、(I-1-10)、(I-1-12)、(I-1-14)、(I-1-15)、(I-1-17)、(I-1-18)、(I-1-20)、(I-1-22)、(I-1-23)、(I-1-32)、(I-1-36)、(I-1-38)、(I-1-39)、(I-1-40)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-46)、(I-1-47)、(I-1-48)、(I-1-54)、(I-1-58)、(I-1-60)、(I-1-64)、(I-1-66)或(I-1-69)中的任意化合物、或其药学上可接受的盐，所述药物为：胰岛素分泌促进药、速效型胰岛素分泌促进药、葡萄糖吸收抑制剂、胰岛素抵抗改善药、噻唑烷类衍生物、胰岛素制剂、肽基肽酶IV抑制剂、GLP-1受体激动剂、1型钠依赖性葡萄糖载体抑制剂、2型钠依赖性葡萄糖载体抑制剂。
发明的效果
本发明化合物由于具有AMPK活化作用，因此包含本发明化合物的药物组合物作为医药品，特别是用于2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和/或高血压的治疗和/或预防的药物非常有用。此外，是具备作为药物的有用性的化合物。这里，所谓作为药物的有用性包括下述方面：代谢稳定性良好的方面、药物代谢酶的诱导也少的方面、对代谢其它药品的药物代谢酶的抑制也小的方面、是口服吸收性高的化合物的方面、清除率低的方面、为了表达药效而半衰期足够长的方面、酶活性强的方面、最大活化率高的方面、蛋白结合率低的方面、向靶组织的转移性高的方面、溶解性高的方面、安全性高的方面、具有基于能量消耗亢进的胰岛素抵抗改善作用的方面、具有血红蛋白A1C(HbA1c)降低作用的方面或具有脂肪肝改善作用的方面等。
具体实施方式
以下，对在本说明书中所使用的各用于加以说明。需要说明的是，在本说明书中，各用语不论在单独使用的情况，还是与其它用语共同使用的情况下，均具有相同的意义。
所述“卤素”可列举氟、氯、溴及碘。
所述“烷基”是指碳原子数1～10个的直链状或支链状的烷基，可列举例如：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。优选为碳原子数1～6或1～4个的烷基，例如可列举：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、异己基。
所述“烯基”是指在上述“烷基”上具有1个或其以上的双键的碳原子数2～8个的直链状或支链状的烯基，可列举例如：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯，3-丁烯基、1,3-丁二烯基、3-甲基-2-丁烯基等。
所述“炔基”是指在上述“烷基”上具有1个或其以上的三键的碳原子数2～8个的直链状或支链状的炔基，可列举例如：乙炔基、丙炔基、丁炔基等。也可以进一步具有双键。
所述“环烷基”是指碳原子数3～15的环状饱和烃基，可列举例如：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、桥环式烃基、螺烃基等。可优选列举环丙基、环丁基、环戊基、环己基、桥环式烃基。
所述“桥环式烃基”包括从有2个以上的环共有2个或其以上的原子的碳原子数5～8的脂肪族环除去1个氢而成的基团。具体而言可列举二环[2.1.0]戊基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.2.2]辛基及二环[3.2.1]辛基、三环[2.2.1.0]庚基等。
所述“螺烃基”包括从由2个烃环共有1个碳原子而构成的环除去1个氢而成的基团。具体可列举螺[3.4]辛基等。
所述“环烯基”是指碳原子数3～10的环状的不饱和脂肪族烃基，可列举例如：环丙烯基(例如：1-环丙烯基)、环丁烯基(例如：1-环丁烯基)、环戊烯基(例如：1-环戊烯-1-基、2-环戊烯-1-基、3-环戊烯-1-基)、己烯基(例如：1-环己烯-1-基、2-环己烯-1-基、3-环己烯-1-基)、环庚烯基(例如：1-环庚烯基)、环辛烯基(例如：1-环辛烯基)等。优选为环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、己烯基。在环烯基中，也包括在环中具有不饱和键的桥环式烃基及螺烃基。
所述“芳基”是指单环芳香族烃基(例如：苯基)及多环芳香族烃基(例如：1-萘基、2-萘基、1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基、1-菲基、2-菲基、3-菲基、4-菲基、9-菲基等)。可优选列举苯基或萘基(1-萘基、2-萘基)。
所述“杂芳基”是指单环芳香族杂环式基团及稠合芳香族杂环式基团。
所述“单环芳香族杂环式基团”，是指由在环内具有一种以上从氧原子、硫原子及氮原子中任意选择的相同或不同杂原子的5～8元芳环所衍生的、任选在能够进行取代的任意位置具有键合臂的基团。
“稠合芳香族杂环式基团”，是指在环内具有一种以上从氧原子、硫原子及氮原子中任意选择的相同或不同杂原子的5～8元的芳环与1～4个5～8元的芳香族碳环或其他的5～8元的芳香族杂环稠合而成的、任选在能够进行取代的任意位置具有键合臂的基团。
作为“杂芳基”，可列举例如：呋喃基(例如：2-呋喃基、3-呋喃基)、噻吩基(例如：2-噻吩基、3-噻吩基)、吡咯基(例如：1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基)、咪唑基(例如：1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基)、吡唑基(例如：1-吡唑基、3-吡唑基、4-吡唑基)、三唑基(例如：1,2,4-三唑-1-基、1,2,4-三唑-3-基、1,2,4-三唑-4-基)、四唑基(例如：1-四唑基、2-四唑基、5-四唑基)、噁唑基(例如：2-噁唑基、4-噁唑基、5-噁唑基)、异噁唑基(例如：3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基)、噻唑基(例如：2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基)、噻二唑基、异噻唑基(例如：3-异噻唑基、4-异噻唑基、5-异噻唑基)、吡啶基(例如：2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基)、哒嗪基(例如：3-哒嗪基、4-哒嗪基)、嘧啶基(例如：2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-嘧啶基)、呋咱基(例如：3-呋咱基)、吡嗪基(例如：2-吡嗪基)、噁二唑基(例如：1，3，4-噁二唑基-2-基)、苯并呋喃基(例如：2-苯并[b]呋喃基、3-苯并[b]呋喃基、4-苯并[b]呋喃基、5-苯并[b]呋喃基、6-苯并[b]呋喃基、7-苯并[b]呋喃基)、苯并噻吩基(例如：2-苯并[b]噻吩基、3-苯并[b]噻吩基、4-苯并[b]噻吩基、5-苯并[b]噻吩基、6-苯并[b]噻吩基、7-苯并[b]噻吩基)、苯并咪唑基(例如：1-苯并咪唑基、2-苯并咪唑基、4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基)、二苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、喹喔啉基(例如：2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、6-喹喔啉基)、噌啉基(例如：3-噌啉基、4-噌啉基、5-噌啉基、6-噌啉基、7-噌啉基、8-噌啉基)、喹唑啉基(例如：2-喹唑啉基、4-喹唑啉基、5-喹唑啉基、6-喹唑啉基、7-喹唑啉基、8-喹唑啉基)、喹啉基(例如：2-喹啉基、3-喹啉基、4-喹啉基、5-喹啉基、6-喹啉基、7-喹啉基、8-喹啉基)、酞嗪基(例如：1-酞嗪基、5-酞嗪基、6-酞嗪基)、异喹啉基(例如：1-异喹啉基、3-异喹啉基、4-异喹啉基、5-异喹啉基、6-异喹啉基、7-异喹啉基、8-异喹啉基)、嘌呤基、喋啶基(例如：2-喋啶基、4-喋啶基、6-喋啶基、7-喋啶基)、咔唑基、菲啶基、吖啶基(例如：1-吖啶基、2-吖啶基、3-吖啶基、4-吖啶基、9-吖啶基)、吲哚基(例如：1-吲哚基、2-吲哚基、3-吲哚基、4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、7-吲哚基)、异吲哚基、吩嗪基(例如：1-吩嗪基、2-吩嗪基)或吩噻嗪基(例如：1-吩噻嗪基、2-吩噻嗪基、3-吩噻嗪基、4-吩噻嗪基)等。
所述“杂环基”，是指在环上的能够取代的任意位置任选具有键合臂的非芳香族杂环式基团，所述环为在至少一个以上环内具有氮原子、氧原子或硫原子的环、或在这样的环上稠合有环烷烃(优选为5～6元)、苯环和/或在至少一个以上环内具有氮原子、氧原子或硫原子的环而成的环。需要说明的是，“非芳香族杂环式基团”只要是非芳香族即可，饱和或不饱和均可。优选为5～8元环。可列举例如：1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、1-吡咯烷基、2-吡咯烷基、3-吡咯烷基、1-咪唑啉基、2-咪唑啉基、4-咪唑啉基、1-咪唑烷基、2-咪唑烷基、4-咪唑烷基、1-吡唑啉基、3-吡唑啉基、4-吡唑啉基、1-吡唑烷基、3-吡唑烷基、4-吡唑烷基、哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-哌啶基、1-哌嗪基、2-哌嗪基、2-吗啉基、3-吗啉基、吗啉代、四氢吡喃基、四氢呋喃基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、1,2,3,4-四氢喹啉基、1,3-二氢-2H-异吲哚基-5-基或以下基团等。
[化学式13]
进一步，“杂环基”也包括如下所述桥连而成的基团、或形成螺环的基团。
[化学式14]
所述“酰基”是指甲酰基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烯基羰基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的环烯基羰基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基羰基、取代或未取代的杂环基羰基。“烷基羰基”、“烯基羰基”、“环烷基羰基”、“环烯基羰基”、“芳基羰基”、“杂芳基羰基”、“杂环基羰基”的“烷基”部分、“烯基”部分、“环烷基”部分、“环烯基”部分、“芳基”部分、“杂芳基”部分、“杂环基”部分分别是指上述的“烷基”、“烯基”、“环烷基”、“环烯基”、“芳基”、“杂芳基”、“杂环基”。
“烷基硫基”、“烷基亚磺酰基”、“烷基磺酰基”、“烷氧基羰基”及“烷氧基”的烷基部分是指上述“烷基”。
“芳氧基”、“芳基硫基”及“芳基磺酰基”的芳基部分是指上述“芳基”。
“杂芳氧基”、“杂芳基硫基”及“杂芳基磺酰基”的杂芳基部分是指上述“杂芳基”。
“环烷氧基”、“环烷基硫基”及“环烷基磺酰基”的环烷基部分是指上述“环烷基”。
“环烯基氧基”、“环烯基硫基”及“环烯基磺酰基”的环烯基部分是指上述“环烯基”。
“杂环基氧基”、“杂环基硫基”及“杂环基磺酰基”的杂环基部分是指上述“杂环基”。
环A的取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代环烯基或取代杂环基分别是指被Y取代的芳基、被Y取代的取代杂芳基、被Y取代的取代环烷基、被Y取代的取代环烯基或被Y取代的取代杂环基。环A除了Y以外，也可以进一步具有以下记载的取代基。
作为“取代烷基”、“取代烯基”、“取代炔基”、“取代芳基”、“取代杂芳基”、“取代环烷基”、“取代环烯基”、“取代杂环基”、“取代酰基”、“取代氨基甲酰基”、“取代烷基硫基”、“取代烷基亚磺酰基”、“取代烷基磺酰基”、“取代烷氧基羰基”、“取代烷氧基”、“取代芳氧基”、“取代杂芳氧基”、“取代环烷氧基”、“取代环烯基氧基”、“取代杂环基氧基”、“取代芳基硫基”、“取代杂芳基硫基”、“取代环烷基硫基”、“取代环烯基硫基”、“取代杂环基硫基”、“取代芳基磺酰基”、“取代杂芳基磺酰基”、“取代环烷基磺酰基”、“取代环烯基磺酰基”、“取代杂环基磺酰基”、“取代氨磺酰基”、“取代氨基”、“与同一个硫原子键合的RS及RS′与该硫原子共同形成的环”或“((RN)N＝)2S(RS)-的情况下，RN与相邻的氮原子共同形成的环”中的取代基，可列举例如选自下组中的基团：
卤素、羟基、羧基、硝基、氰基，
取代或未取代的烷基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、CF3)，
取代或未取代的烯基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、取代或未取代的酰基氨基(作为取代基，可列举羟基)。例如乙烯基)，
取代或未取代的炔基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如乙炔基)，
取代或未取代的芳基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、取代或未取代的杂芳基(作为取代基，可列举羟基烷基)、杂环基、取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，可列举RSRS′(O＝)S＝)、氨磺酰基、取代或未取代的氨基(作为取代基，可列举烷氧基羰基、氨基甲酰基。)、取代或未取代的烷氧基(作为取代基，可列举二烷基氨基)、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-、RP1RP2(O＝)P-、
[化学式15]
例如苯基、萘基)，
取代或未取代的环烷基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、酰基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-、RP1RP2(O＝)P-、
[化学式16]
例如环丙基、环丁基。)，
取代或未取代的环烯基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，可列举RSRS′(O＝)S＝)、氨磺酰基、氨基、酰基氨基、烷基磺酰氨基、烷氧基羰基氨基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-、RP1RP2(O＝)P-、
[化学式17]
例如环丙烯基)，
取代或未取代的杂芳基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、取代或未取代的烷基(作为取代基，可列举羟基)、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、取代或未取代的氨基(作为取代基，可列举烷基、酰基、烷基磺酰基、烷基氨基磺酰基、烷氧基羰基。)、烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-、RP1RP2(O＝)P-、
[化学式18]
)，
取代或未取代的杂环基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、取代或未取代的酰基(作为取代基，可列举羟基)、芳氧基、烷基磺酰基、烷氧基羰基氨基、氧代、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-、RP1RP2(O＝)P-、
[化学式19]
例如吗啉基、哌啶基、吡咯烷基)，
取代或未取代的烷氧基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、取代或未取代的杂芳基(作为取代基，可列举烷基。)、取代或未取代的杂环基(作为取代基，可列举烷基。)、氨基甲酰基、氨磺酰基、取代或未取代的氨基(作为取代基，可列举取代或未取代的酰基(作为取代基，可列举羟基))、烷氧基、烷基磺酰基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-、RP1RP2(O＝)P-、
[化学式20]
例如甲氧基、乙氧基)，
取代或未取代的烯基氧基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：乙烯基氧基、芳氧基)，
取代或未取代的芳氧基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如苯基氧基)，
取代或未取代的环烷氧基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基)，
取代或未取代的环烯基氧基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂芳氧基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基)，
取代或未取代的杂环基氧基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基)，
取代或未取代的芳基烷基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如苄基)，
取代或未取代的氨基(例如：烷基氨基(例如甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基)、芳基氨基、环烷基氨基、环烯基氨基、杂芳基氨基、杂环基氨基、酰基氨基(例如乙酰基氨基、苯甲酰基氨基)、芳基烷基氨基(例如苄基氨基、三苯甲基氨基)、羟基氨基，
取代或未取代的烷氧基羰基氨基(作为取代基，可列举卤素)、氨基甲酰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、环烷基磺酰基氨基、环烯基磺酰基氨基、杂芳基磺酰基氨基、杂环基磺酰基氨基、烷基氨基甲酰基氨基、取代或未取代的烷基羰基氨基(作为取代基，可列举卤素))，
取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。例如：烷基氨基甲酰基(例如：甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、苯基乙基氨基甲酰基、二甲基氨基乙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、羟基乙基氨基甲酰基)、烷基磺酰基氨基甲酰基、杂芳基烷基氨基甲酰基、烷氧基氨基甲酰基。)，
取代或未取代的氨基甲酰氧基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。)，
取代或未取代的酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烷氧基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：烷基羰基、芳基羰基、环烷基羰基、环烯基羰基、杂芳基羰基、杂环基羰基、甲酰基、乙酰基。)，
取代或未取代的烷基磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：甲烷磺酰基、乙烷磺酰基)，
取代或未取代的芳基磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的环烷基磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的环烯基磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂芳基磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂环基磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的烷基硫基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的芳基硫基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的环烷基硫基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的环烯基硫基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂芳基硫基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂环基硫基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的氨磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、烷基氨基。)，
取代或未取代的烷氧基羰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基)，
取代或未取代的芳氧基羰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的环烷氧基羰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的环烯基氧基羰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂芳氧基羰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂环基氧基羰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的烷基亚磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的芳基亚磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的环烷基亚磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的环烯基亚磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂芳基亚磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂环基亚磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
亚硝基，
叠氮基，
异氰基、异氰酸基、硫氰酸基、异硫氰酸基、巯基，
甲酰氧基、卤甲酰基、草酰基、硫基甲酰基、硫基羧基、二硫基羧基、硫基氨基甲酰基、亚磺基、磺基、磺氨基、肼基、脲基、脒基、胍基、邻苯二甲酰亚胺基、氧代、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-、RP1RP2(O＝)P-、
[化学式21]
等。可以利用1～4个该取代基进行取代。
作为“取代氨基甲酰基”、“取代氨磺酰基”或“取代氨基”的取代基，可优选列举：
取代或未取代的烷基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基、烷氧基。例如：甲基、乙基、异丙基、叔丁基、CF3)，
取代或未取代的烯基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：乙烯基)，
取代或未取代的芳基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：苯基、萘基)，
取代或未取代的环烷基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：环丙基、环丁基)，
取代或未取代的环烯基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：环丙烯基)，
取代或未取代的杂芳基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂环基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的芳基烷基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的烷氧基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：甲氧基、乙氧基)，
取代或未取代的芳氧基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：苯基氧基)，
取代或未取代的环烷氧基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的环烯基氧基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂芳氧基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂环基氧基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的烷氧基羰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基)，
取代或未取代的芳氧基羰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的环烷氧基羰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的环烯基氧基羰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂芳氧基羰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂环基氧基羰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的氨磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。)，
取代或未取代的烷基磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。例如：甲烷磺酰基、乙烷磺酰基)，
取代或未取代的芳基磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂芳基磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的环烷基磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的环烯基磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的杂环基磺酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基、氨基甲酰基、氨磺酰基、氨基。)，
取代或未取代的氨基甲酰基(作为取代基，可列举卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基、烯基、炔基、芳基、环烷基、环烯基、杂芳基、杂环基。)，
卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、烷基亚磺酰基、环烷基亚磺酰基、环烯基亚磺酰基、芳基亚磺酰基、杂芳基亚磺酰基、杂环基亚磺酰基、氨基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-、RP1RP2(O＝)P-、
[化学式22]
等。
“烷基氨基”、“芳基烷基氨基”、“烷氧基羰基氨基”、“烷基磺酰基氨基”、“烷基氨基甲酰基”、“烷基磺酰基氨基甲酰基”、“杂芳基烷基氨基甲酰基”、“烷氧基氨基甲酰基”、“芳基烷基”、“二烷基氨基”及“羟基烷基”的烷基部分是指上述“烷基”。
“烯基氧基”的烯基部分是指上述“烯基”。
“芳基烷基”、“芳基氨基”、“芳基烷基氨基”、“芳基磺酰基氨基”、“芳氧基羰基”及“芳基亚磺酰基”的芳基部分是指上述“芳基”。
“杂芳基氨基”、“杂芳基磺酰基氨基”、“杂芳基烷基氨基甲酰基”、“杂芳氧基羰基”及“杂芳基亚磺酰基”的杂芳基部分是指上述“杂芳基”。
“环烷基氨基”、“环烷基磺酰基氨基”、“环烷氧基羰基”及“环烷基亚磺酰基”的环烷基部分是指上述“环烷基”。
“环烯基氨基”、“环烯基磺酰基氨基”、“环烯基氧基羰基”及“环烯基亚磺酰基”的环烯基部分是指上述“环烯基”。
“杂环基氨基”、“杂环基磺酰基氨基”、“杂环基氧基羰基”及“杂环基亚磺酰基”的杂环基部分是指上述“杂环基”。
在本发明化合物中，优选以下实施方式的化合物。
X为取代或未取代的单环杂环基、
[化学式23]
(其中，R1及R2各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，R3各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，a为0～7的整数。)。
可列举例如以下基团。
[化学式24]
R10及R11各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
优选各自独立地为氢、卤素、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基或取代或未取代的氨基甲酰基。
更优选任一者为氢、卤素或羧基，另一者为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基或取代或未取代的氨基甲酰基。
R12各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，b为0～5的整数，c为0～7的整数，d为0～9的整数
优选各自独立地为卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，b为0～3的整数，c为0～3的整数，d为0～4的整数。
R1及R2各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
优选各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
R3各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，a为0～7的整数。
优选各自独立地为卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，a为0～3的整数。
R4为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
优选为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
进一步优选为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基。
更优选为氢或卤素。
R5为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
优选为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
进一步优选为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基。
更优选为氢或卤素。
R6为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
优选为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
进一步优选为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基。
更优选为氢或卤素。
R7为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
优选为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
进一步优选为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基。
更优选为氢或卤素。
R8为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
优选为卤素、氰基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基磺酰基或取代或未取代的氨基甲酰基。
进一步优选为卤素、氰基或取代烷基，该取代烷基的取代基为卤素。
R9为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
优选为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基。
进一步优选为氢或卤素。
环A为取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代环烯基或取代杂环基。
优选为取代芳基、取代杂芳基、取代环烯基或取代杂环基。
进一步优选为取代芳基、取代环烯基或取代杂环基。
更优选为取代芳基。
Y为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基甲酰氧基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、RY1-O-、(RY2RY3)N-、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-、RP1RP2(O＝)P-、
[化学式25]
优选为卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基甲酰氧基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、RY1-O-、(RY2RY3)N-、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-、RP1RP2(O＝)P-。
进一步优选为取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰氧基、取代或未取代的氨基、RY1-O-、(RY2RY3)N-、RSRS′(O＝)S＝N-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-或ROO-C(＝O)-N(RN)-。
RY1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、(RNRN′)N-C(＝O)-或ROO-C(＝O)-。
优选为取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基或(RNRN′)N-C(＝O)-。
RY2及RY3各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、(RNRN′)N-C(＝O)-或ROO-C(＝O)-。
优选各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的杂环基、(RNRN′)N-C(＝O)-或ROO-C(＝O)-。
RS及RS′各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的氨基。与同一个硫原子键合的RS及RS′任选与该硫原子共同形成取代或未取代的环。
优选各自独立地为取代或未取代的烷基或取代或未取代的氨基。
作为与同一硫原子键合的RS及RS′与该硫原子共同形成的环，是指除了该硫原子以外，在环内任选含有1～4个氧原子、氮原子和/或硫原子的3～15元的饱和或不饱和杂环。优选为非芳环，可以是这样的非芳环进一步通过碳原子数1～4的烷基链发生了桥连、也可以稠合有环烷烃(优选为5～6元)、苯环。可列举例如以下基团。
[化学式26]
R2f为取代或未取代的亚烷基。
RN各自独立地为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基。
((RN)N＝)2S(RS)-的情况下，RN可以与相邻的氮原子共同形成取代或未取代的环。
优选为氢、取代或未取代的烷基、或取代或未取代的氨基甲酰基。
((RN)N＝)2S(RS)-的情况下，作为RN与相邻的氮原子共同形成的环，可列举例如以下基团。
[化学式27]
RN′为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基。
优选为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基或取代或未取代的杂芳基。
与同一氮原子键合的RN及RN′也可以与该氮原子共同形成取代或未取代的环。
RN″为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基氨基甲酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或取代或未取代的氨基甲酰基。
RO为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。
RP1及RP2各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基。
优选各自独立地为取代或未取代的烷基。
作为式(I)所示的化合物的优选实施方式，可列举以下的1)～4)。
1)X为取代或未取代的单环杂环基、环A为取代芳基、R8为卤素、R9为氢的化合物，
2)X为取代或未取代的单环杂环基、环A为取代芳基、Y-为取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰氧基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-或RP1RP2(O＝)P-、R8为卤素、R9为氢的化合物，
3)X为
[化学式28]
R1为氢、R2为取代或未取代的烷氧基、a为0、环A为取代芳基、R8为卤素、R9为氢的化合物，
4)X为
[化学式29]
R1为氢、R2为取代或未取代的烷氧基、a为0、环A为取代芳基、Y-为取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰氧基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-或RP1RP2(O＝)P-、R8为卤素、R9为氢的化合物。
5)X为
[化学式30]
a为0、环A为取代芳基、Y-为RY1-O-或(RY2RY3)N-、R8为卤素、R9为氢的化合物。
本发明的式(I)的化合物的一个以上的氢、碳或其他原子可以被氢、碳或其他原子的同位素取代。
例如：式(I)的化合物包括式(I)的化合物的全部的放射性标记体。式(I)的化合物的这样的“放射性标记化”、“放射性标记体”等分别包含在本发明中，作为代谢药物动力学研究以及结合分析中的研究和/或诊断工具有用。作为可引入本发明的式(I)的化合物中的同位素的例子，可包含分别如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F、及36Cl这样的氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟及氯。本发明的放射性标记化合物可以使用该技术领域中众所周知的方法来制备。例如：式(I)的氚标记化合物可以通过例如利用使用了氚的催化性脱卤反应向式(I)的特定化合物中导入氚来制备。该方法也可以包括在适当的催化剂、例如Pd/C的存在下，在碱的存在或非存在下，使式(I)的化合物适当地被卤素取代而成的前体与氚气发生反应。作为其它的用于制备氚标记化合物的适当方法，可以参考文件Isotopes in thePhysical and Biomedical Sciences，Vol.1，Labeled Compounds(Part A)，Chapter 6(1987年)。14C-标记化合物可以通过使用具有14C碳的原料来制备。
作为本发明化合物的药学上可接受的盐，包括以下的盐。
作为碱式盐，包括例如：钠盐、钾盐等碱金属盐；钙盐、锶盐等碱土金属盐；铍盐、镁盐；锌盐等过渡金属盐；铵盐；三甲胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、布洛卡因盐、葡甲胺盐、二乙醇胺盐或乙二胺盐等脂肪族胺盐；N,N-二苄基乙二胺，苯乙苄胺(Benethamine)盐等芳烷胺盐；吡啶盐、甲基吡啶盐、喹啉盐、异喹啉盐等杂环芳香族胺盐；四甲基铵盐、四基乙铵盐、苄基三甲基铵盐、苄基三乙基铵盐、苄基三丁基铵盐、甲基三辛基铵盐、四丁基铵盐等季铵盐；精氨酸盐、赖氨酸盐等碱性氨基酸盐等。
作为酸性盐，包括例如：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、高氯酸盐等无机酸盐；乙酸盐、丙酸盐、乳酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐等有机酸盐；甲磺酸盐、羟基乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等磺酸盐；天门冬氨酸盐、谷氨酸盐等酸性氨基酸等。
本发明的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐包括形成溶剂合物(例如：水合物等)、共结晶和/或多晶型的情况，本发明也包括这样的各种溶剂合物、共结晶及多晶型。“溶剂合物”例如也可以相对于式(I)所示的化合物而与任意数量的溶剂分子(例如水分子等)配位。通过将式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐放置于大气中，存在吸收水分而附着吸附水的情况、形成水合物的情况。有通过将式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐进行重结晶而形成它们的多晶型的情况。“共结晶”是指式(I)所示的化合物或盐与抗衡分子存在于同一晶格内，也可以与任意数量的抗衡分子形成。
本发明的式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐可能形成前药，本发明也包括这样的各种前药。前药是具有可发生化学性或代谢性分解的基团的本发明化合物的衍生物，是通过加溶剂分解或在生理条件下在体内成为具有药学活性的本发明化合物的化合物。前药包括在活体内的生理条件下受到酶氧化、酶还原、酶水解等而转化为式(I)所示的化合物的化合物，经过胃酸等水解而转化为式(I)所示的化合物的化合物等。选择合适的前药衍生物及进行制造的方法例如记载于Design of Prodrugs,Elsevier,Amsterdam 1985。前药存在其自身具有活性的情况。
在式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐具有羟基的情况下，例如可例示出使具有羟基的化合物与适当的酰卤、适当的酸酐、适当的磺酰氯、适当的磺酸酐及混合酸酐进行反应或通过使用缩合剂进行反应而制造的如酰基氧基衍生物、磺酰基氧基衍生物这样的前药。可列举例如：CH3COO-、C2H5COO-、叔BuCOO-、C15H31COO-、PhCOO-、(间-NaOOCPh)COO-、NaOOCCH2CH2COO-、CH3CH(NH2)COO-、CH2N(CH3)2COO-、CH3SO3-、CH3CH2SO3-、CF3SO3-、CH2FSO3-、CF3CH2SO3-、对CH3O-PhSO3-、PhSO3-、对CH3PhSO3-。
用语“活化”是指本发明化合物使AMPK的作用活化。
用语“药学上可接受的”是指预防上或治疗上无害的。
本发明化合物的通常的制造法示例如下。另外，对萃取、纯化等而言，进行在通常的有机化学的实验中进行的处理即可。
式(I)所示的化合物可以如下合成。
[化学式31]
(式中，各符号与上述同义，式(A-1)所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用由公知的化合物利用常规方法衍生得到的化合物。“Hal”指卤素、Pro指保护基团。作为Pro，可列举苄基、苯甲酰基、SEM(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)等。)
第1工序
对式(A-1)所示的化合物进行卤化而制造式(A-2)所示的化合物的工序。
作为反应溶剂，可列举N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、芳香族烃类(例如，甲苯、苯、二甲苯等)、饱和烃类(例如，环己烷、己烷等)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、1、2-二氯乙烷等)、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1、2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、酮类(例如，丙酮、甲乙酮等)、腈类(例如，乙腈等)、醇类(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇等)、水及它们的混合溶剂等。
可优选列举N-二甲基甲酰胺、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)或腈类(例如，乙腈等)等。进一步可以优选使用醇类(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇等)。
作为碱，可列举例如金属氢化物(例如，氢化钠等)、金属氢氧化物(例如，氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钡等)、金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属烷氧化物(例如，甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾等)、碳酸氢钠、金属钠、金属酰胺、有机胺(例如，三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶、烷基锂(正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂)等。
可以使用碱，但也可以不用。作为碱，可优选列举例如金属氢化物(例如，氢化钠等)、金属酰胺(例如，六甲基二硅基胺基锂等)或烷基锂(正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂)等。
于-78～100℃使其反应0.5～24小时即可。
作为卤化剂，使用I2、Br2、NIS(N-碘代琥珀酰亚胺)、NBS(N-溴代琥珀酰亚胺)或NCS(N-氯代琥珀酰亚胺)即可。
第2工序
从式(A-2)所示的化合物制造式(A-3)所示的化合物的工序。
作为反应溶剂，可以使用第1工序中记载的溶剂。可优选列举N,N-二甲基甲酰胺、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)或腈类(例如，乙腈等)等。
作为碱，可以使用第1工序中记载的碱。
优选使用金属氢化物(例如，氢化钠等)、金属钠、有机胺(例如，三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等)或吡啶等即可。
于0～100℃使其反应0.5～12小时即可。
第3工序
使式(A-3)所示的化合物与式H-O-X所示的化合物反应而制造式(A-4)所示的化合物的工序。
作为式H-O-X所示的化合物，可列举例如：苯酚、甲醇、乙醇等。
作为反应溶剂，可以使用第1工序中记载的溶剂。可优选列举：N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)或腈类(例如，乙腈等)等。
作为碱，可以使用第1工序中记载的碱。可优选列举例如金属氢化物(例如，氢化钠等)、金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属酰胺、有机胺(例如，三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶或烷基锂(正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂)等。
进一步优选使用金属氢化物(例如，氢化钠等)或金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)即可。
于0～100℃使其反应0.5～12小时即可。
(Hal为溴或碘的情况下)
可以使用作为乌尔曼反应已知的反应条件进行。
作为反应溶剂，可以使用第1工序中记载的溶剂。可优选列举N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)或腈类(例如，乙腈等)等。
作为碱，可以使用第1工序中记载的碱。可优选列举例如金属氢化物(例如，氢化钠等)、金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)、金属酰胺、有机胺(例如，三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等)、吡啶或烷基锂(正丁基锂、仲丁基锂、叔丁基锂)等。
进一步优选使用金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)即可。
作为催化剂，使用碘化铜即可。
于室温～100℃使其反应0.5～12小时即可。
第4工序
对式(A-4)所示的化合物进行脱保护而制造式(I)所示的化合物的工序。
作为反应溶剂，可以使用第1工序中记载的溶剂。可优选列举：N-二甲基甲酰胺、卤代烃类(例如，二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷等)、醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)、酯类(例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯等)、腈类(例如，乙腈等)或醇类(例如，甲醇、乙醇、叔丁醇等)等。
反应在盐酸、TFA(三氟乙酸)或TBAF(四丁基氟化铵)等的存在下、于0～100℃使其反应0.5～168小时即可。
取代基R4、R5、R6、R7、R8及R9的导入可以利用上述第1～第4工序中的任意工序进行。
例如，取代基：
[化学式32]
可以如下地导入。
[化学式33]
(式中，各符号与上述同义，式(A-5)所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用由公知的化合物利用常规方法衍生得到的化合物。“Hal”为卤素，Pro是指保护基。作为Pro，可列举苄基、苯甲酰基、SEM(三甲基甲硅烷基乙氧基甲基)等。)
第5工序
使式(A-5)所示的化合物与式:R2-B(OH)2所示的化合物在钯催化剂下反应而制造式(A-6)所示的化合物的工序。需要说明的是，针对式:R2-B(OH)2所示的化合物，可以使用硼酸酯。
作为溶剂，可以使用第1工序中记载的溶剂。优选使用N-二甲基甲酰胺、芳香族烃类(例如，甲苯、苯、二甲苯等)或醚类(例如，四氢呋喃、乙醚、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等)即可。
作为碱，可以使用第1工序中记载的碱。优选使用金属碳酸盐(例如，碳酸钠、碳酸钙、碳酸铯等)或有机胺(例如，三乙胺、二异丙基乙基胺、DBU、2,6-二甲基吡啶等)即可。
反应在钯催化剂(例如：Pd(PPh3)4、PdCl2、Pd(OAc)2、Pd(dba)2等)与膦配体(例如：PPh3、BINAP等)的存在下、于使用的溶剂发生回流的温度下使其反应0.5～12小时即可。
使用微波进行反应时，于80～200℃使其反应5分钟～1小时即可。
作为式：R2-B(OH)2所示的化合物，可列举例如苯基硼酸等。
式(A-6)所示的化合物中，取代基R2为取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯基氧基、或取代或未取代的杂环基氧基的化合物，可以将式(A-5)所示的化合物的卤素基团经由硼酸酯转化为羟基，进一步通过光延反应或使用了各种卤化物的烷基化反应而合成。
作为硼酸酯，可列举例如频哪醇硼酸酯等。
式(A-2)所示的化合物也可以利用以下方法合成。
[化学式34]
(式中，各符号与上述同义，式(A-7)所示的化合物可以使用公知的化合物，也可以使用由公知的化合物利用常规方法衍生而成的化合物。“Hal”是指卤素。)
第6工序
使式(A-7)所示的化合物与卤化剂反应而制造式(A-2)所示的化合物的工序。
作为反应溶剂，可以使用第1工序中记载的溶剂，也可以不使用。
作为卤化剂，可列举三氯氧化磷、五氯化磷、草酰氯、亚硫酰氯、硫酰氯或二氯三苯基膦等。特别优选为三氯氧化磷、五氯化磷、草酰氯或亚硫酰氯。
于0℃～120℃使其反应0.5～24小时即可。
本发明化合物的各种取代基可以参考(1)Alan R.Katriszly et al.，Comprehensive Heterocyclic Chemistry(2)Alan R.Katriszly et al.，ComprehensiveHeterocyclic Chemistry II(3)RODD’S CHEMISTRY OF CARBON COMPOUNDS VOLUME IVHETEROCYCLIC COMPOUNDS等而导入。
本发明化合物具有优异的AMPK活化作用。因此，可以用于AMPK参与的疾病，特别是2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症和/或高血压等疾病的治疗或预防。特别是在2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征及肥胖的治疗或预防中有用。
给药本发明的药物组合物的情况下，可以利用口服、非口服的任意方法进行给药。作为非口服给药的方法，可列举经皮、皮下、静脉内、动脉内、肌内、腹膜内、经黏膜、吸入、经鼻、滴眼、滴耳、阴道内给予等。
口服给药可以依照常规方法制备成内用固形制剂(例如：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂、丸剂、膜剂等)、内用液剂(例如：悬浮剂、乳剂、酏剂、糖浆剂、柠檬剂、醑剂、芳香水剂、浸膏剂、煎剂、酊剂等)等通常使用的任意剂型而给药。这里，片剂可以为糖衣片、膜衣片、肠溶性包衣片、缓释片、含片、舌下片、颊含片、咀嚼片或口腔崩解片，散剂或颗粒剂可以为干糖浆，胶囊剂可以为软胶囊剂、微胶囊剂或缓释性胶囊剂
对非口服给药而言，可以利用注射剂、点滴剂、外用剂(例如：滴眼剂、滴鼻剂、滴耳剂、气雾剂、吸入剂、洗剂、注入剂、涂布剂、含漱剂、灌肠剂、软膏剂、硬膏剂、凝胶剂、霜剂、贴剂、糊剂、外用散剂、栓剂等)等通常使用的任意剂型而适宜给药。这里，注射剂可以为O/W、W/O、O/W/O、W/O/W型等的乳液。
可以在本发明化合物的有效量中，根据需要混合适于其剂型的赋形剂、结合剂、崩解剂、润滑剂等各种药物用添加剂来制成药物组合物。进一步，该药物组合物也可以通过适当改变本发明化合物的有效量、剂型和/或各种药物用添加剂而制成儿童用、老人用、重症患者用或手术用的药物组合物。儿童用药物组合物优选对不满12岁或15岁的患者给药。另外，儿童用药物组合物可对出生后不足27天、出生后28天～23个月、2岁～11岁或12岁～16岁或18岁的患者给药。老人用药物组合物优选对65岁以上的患者给药。
本发明的药物组合物的给药量优选在考虑患者的年龄、体重、疾病的种类、程度、给药途径等的基础上进行设定，但在口服给药时，通常在0.05～100mg/kg/天、优选为0.1～10mg/kg/天的范围内。在非口服给药的情况下，根据给药途径有较大的差异，但通常在0.005～10mg/kg/天、优选为0.01～1mg/kg/天的范围内。将其分为1天1次～数次给药即可。
本发明化合物可以出于增强该化合物的作用或减少该化合物的给药量等目的，而与胰岛素分泌促进药(例如：磺酰尿素(SU)药)、速效型胰岛素分泌促进药(例如：苯丙氨酸衍生物药)、葡萄糖吸收抑制剂(例如：α葡萄糖苷酶抑制剂(αGI药))、胰岛素抵抗改善药(例如：双胍类药品(BG药)、噻唑烷类衍生物(TZD药))、胰岛素制剂、肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂、GLP-1受体激动剂、1型钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT1)抑制剂、2型钠依赖性葡萄糖转运蛋白(SGLT2)抑制剂等(以下简称为组合药剂)等组合使用。此时，对本发明化合物与组合药剂的给药时期没有限定，它们可以相对于给药对象同时给药，也可以隔开时间差给药。进一步，本发明化合物与组合药剂，可以以包含各自活性成分的2种制剂的形式给药，也可以以包含双方活性成分的单一制剂的形式给药。
组合药剂的给药量，可以以临床上使用的用量为基准而适当选择。另外，本发明化合物与组合药剂的配合比可以根据给药对象、给药路线、对象疾病、症状、组合等而适当选择。例如，在给药对象为人的情况下，相对于本发明化合物1重量份，使用组合药剂0.01～100重量份即可。
实施例
以下结合实施例对本发明进一步详细说明，但本发明并不受其限定。
示出了本发明化合物及其中间体的NMR光谱数据。各实施例中得到的NMR分析于400MHz进行，使用CDCl3、重甲醇(MeOD)或二甲亚砜(d6-DMSO)进行了测定。
LC/MS于以下的条件下进行了测定。
(方法A)
色谱柱：ACQUITY UPLC BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.8mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：[A]为含有0.1％甲酸的水溶液、[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：以3.5分钟进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度，并保持100％溶剂[B]0.5分钟。
(方法B)
色谱柱：Shim-pack XR-ODS(2.2μm、i.d.3.0x50mm)(Shimadzu)
流速：1.6mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：[A]为含有0.1％甲酸的水溶液、[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：以3分钟进行10％-100％溶剂[B]的线性梯度，并保持100％溶剂[B]0.5分钟。
(方法C)
色谱柱：ACQUITY UPLC(注册商标)BEH C18(1.7μm i.d.2.1x50mm)(Waters)
流速：0.55mL/分钟
UV检测波长：254nm
流动相：[A]为含有0.1％甲酸的水溶液、[B]为含有0.1％甲酸的乙腈溶液
梯度：以3分钟进行5％-100％溶剂[B]的线性梯度，并保持100％溶剂[B]0.5分钟。
需要说明的是，实施例中的各用语的含义如下所述。
CDI：1,1'-羰基二咪唑
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
THF：四氢呋喃
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯
POCl3：三氯氧化磷
PdCl2(dtbpf)：1,1’-双(二叔丁基膦基)二茂铁二氯合钯
NCS：N-氯代琥珀酰亚胺
NBS：N-溴代琥珀酰亚胺
NIS：N-碘代琥珀酰亚胺
TFA：三氟乙酸
TBAF：四丁基氟化铵
DIAD：偶氮二甲酸二异丙酯
UHP：尿素-过氧化氢
mCPBA：间氯过苯甲酸
HMPA：六甲基磷酸三酰胺
DMAP：N,N-二甲基-4-氨基吡啶
MTBE：甲基叔丁基醚
TEMPO：2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧自由基
MS4A：分子筛4A
TMEDA：N,N,N',N'-四甲基乙二胺
NFSI：N-氟苯磺酰亚胺
RuPhos：2-二环己基膦-2’,6’-二异丙氧基联苯
PdCl2(dppf)CH2Cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]钯(II)二氯化物二氯甲烷加成物
NMO：4-甲基吗啉-N-氧化物
DMSO：二甲亚砜
Pd2(dba)3：三(二亚苄基丙酮)二钯
DME：1,2-二甲氧基乙烷
HOBt：1-羟基苯并三唑
EDC·HCl：1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐
HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐
DMT-MM：4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉氯化物
Xantphos：4,5-双(二苯基膦)-9,9-二甲基氧杂蒽
DMEAD：偶氮二元羧酸双(2-甲氧基乙基)
X-phos：2-二环己基膦-2’,4’,6’-三异丙基联苯
Pd(PPh3)4：四(三苯基膦)钯(0)
[实施例1]
[化学式35]
将60wt％的氢化钠(1.062g，26.6mmol)在DMF(20ml)中稀释，于冰冷却下加入将化合物1(3.92g，17.7mmol)溶解于DMF(20ml)而成的溶液。之后，加入化合物2(3.20g，26.6mmol)，进行搅拌。反应结束后加入冰和水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将所得的有机层利用硫酸镁进行干燥并过滤，进行了减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物3(4.50g，83.2％)。
化合物3；方法B
LC/MS保留时间＝2.79min.
MS(ESI)m/z＝305.00(M+H)+.
将化合物3(1.00g，3.27mmol)及化合物4(0.951g，10.8mmol)溶解于DMF(5ml)，加入60wt％的氢化钠(0.196g，4.91mmol)于室温进行搅拌。反应结束后加入乙酸乙酯，利用盐酸水溶液及水进行了洗涤。将所得的有机层利用硫酸镁进行干燥并过滤，进行了减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物5(1.10g，94.3％)。
化合物5；方法B
LC/MS保留时间＝2.24min.
MS(ESI)m/z＝357.15(M+H)+.
将化合物5(300mg，0.794mmol)及化合物6(383mg，1.032mmol)溶解于DMF(2ml)，在氮气氛围中进行加热至85℃后，加入PdCl2(dtbpf)(103mg，0.159mmol)及2mol/L的碳酸钾水溶液(0.595ml,1.19mmol)，于85℃进行搅拌。反应结束后加入乙酸乙酯，利用水进行了洗涤。将所得的有机层减压浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物7(145mg，32.3％)。
化合物7；方法B
LC/MS保留时间＝1.85min.
MS(ESI)m/z＝566.30(M+H)+.
向化合物7(135mg，0.245mmol)加入TFA(2ml)，于室温进行搅拌。反应结束后通过减压浓缩而蒸馏除去TFA。将所得的残渣利用MeOH稀释，加入至碳酸氢钠的水溶液中进行了中和。利用氯仿进行萃取，将所得的有机层利用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩而蒸馏除去溶剂。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物(I-1-01)(58.6mg，49.7％)。
化合物(I-1-01)；方法B
LC/MS保留时间＝1.24min.
MS(ESI)m/z＝482.50(M+H)+.
[实施例2]
[化学式36]
将化合物8(1.10g，3.13mmol)溶解于DMF(5.5ml)，加入化合物9(1.409g，3.91mmol)及60wt％的氢化钠(0.188g，4.69mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后加入氯化铵的饱和水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。将所得的有机层减压浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物10(1.9543g，86.4％)。
化合物10；方法B
LC/MS保留时间＝3.35min.
MS(ESI)m/z＝676.10(M+H)+.
利用与由化合物5合成化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物10合成了化合物(I-1-02)。
化合物(I-1-02)；方法B
LC/MS保留时间＝1.17min.
MS(ESI)m/z＝512.3(M+H)+.
[实施例3]
[化学式37]
向化合物11(100mg，0.300mmol)、化合物9(130mg，0.360mmol)、18-冠6-醚(475mg，1.799mmol)及氟化钾(52.2mg，0.899mmol)加入DMF(0.5ml)，在氮气氛围中加入60wt％的氢化钠(16.8mg，0.420mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，加入乙酸乙酯，利用盐酸水溶液及水进行了洗涤。将所得的有机层减压浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物12(188.2mg，95.4％)。
化合物12；方法B
LC/MS保留时间＝3.11min.
MS(ESI)m/z＝657.30(M+H)+.
通过与由化合物5合成化合物7同样的方法，由化合物12合成了化合物14。
化合物14；方法B
LC/MS保留时间＝2.62min.
MS(ESI)m/z＝811.60(M+H)+.
通过与由化合物7合成化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物14合成了化合物(I-1-03)。
化合物(I-1-03)；方法B
LC/MS保留时间＝1.08min.
MS(ESI)m/z＝485.35(M+H)+.
[实施例4]
[化学式38]
通过与由化合物9合成化合物10同样的方法，由化合物15合成了化合物16。
化合物16；方法B
LC/MS保留时间＝2.72min.
MS(ESI)m/z＝535.10(M+H)+.
通过与由化合物5合成了化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物16合成了化合物(I-1-04)。
化合物(I-1-04)；方法B
LC/MS保留时间＝1.09min.
MS(ESI)m/z＝526.35(M+H)+.
[实施例5]
[化学式39]
通过与由化合物15合成了化合物(I-1-04)同样的方法，由化合物17合成了化合物(I-1-05)。
化合物(I-1-05)；方法B
LC/MS保留时间＝0.96min.
MS(ESI)m/z＝526.5(M+H)+.
[实施例6]
[化学式40]
将化合物18(11.6g、66.4mmol；J.Org.Chem.1998，63,8133-8144)溶解于二氯甲烷(116mL)，加入叔丁基二苯基氯硅烷(20.5ml、80mmol)及咪唑(6.8g、100mmol)后，于室温搅拌了3小时。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用1mol/L盐酸和饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸钠进行了干燥。减压蒸馏除去溶剂，得到了粗产物。将所得的粗产物溶解于四氢呋喃(116mL)及甲醇(58mL)，加入2mol/L氢氧化钠(100mL)。将反应液于室温搅拌了2小时。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸钠进行了干燥。所得的残渣利用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而得到了化合物19(17.3g，产率70％)。
化合物19；1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(s,9H),1.56(m,1H),1.64-1.73(m,2H),1.94(m,1H),2.14(d,J＝8.4Hz,1H),3.45(m,1H),3.57(d,J＝12.0Hz,1H),3.59(dd,J＝5.6,10.4Hz,1H),3.72(dd,J＝5.6,10.8Hz,1H),3.75(m,1H),3.85(ddd,J＝2.4,2.4,12.0Hz,1H),7.44-7.35(m,6H),7.69-7.65(m,4H).
将草酰氯(2.5g、16mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)，于-78℃下加入二甲亚砜(5.4ml、76mmol)后，搅拌了1小时。加入化合物19(7.0g、18.9mmol)的二氯甲烷溶液(20mL)后，搅拌了2小时。向反应液加入三乙胺(21ml、151mmol)后，于室温搅拌了1小时。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用水和饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸钠进行了干燥。将所得的残渣利用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而得到了化合物20(13.1g、产率94％)。
化合物20；1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(s,9H),1.95(m,1H),2.10(m,1H),2.47(ddd,J＝6.8,10.8,16.8Hz,1H),2.60(ddd,J＝4.8,4.8,16.8Hz,1H),3.69(m,1H),3.79(m,1H),3.81(m,1H),3.94(d,J＝16.8Hz,1H),4.14(d,J＝16.8Hz,1H),7.46-7.36(m,6H),7.69-7.66(m,4H).
将化合物20(8.0g、21.7mmol)溶解于乙醚(240mL)，加入氢化锂铝(0.99g、26mmol)后，于0℃搅拌了0.5小时。向反应液加入水(2.97mL)和2mol/L氢氧化钠(0.99mL)，于室温下搅拌了1小时。向反应液加入无水硫酸钠(30g)，进行了过滤。将所得的滤液进行减压浓缩，利用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而得到了化合物21(8.0g，产率99.5％)。
化合物21；1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(s,9H),1.36-1.42(m,2H),1.83(m,1H),2.13(m,1H),,3.09(dd,J＝10.4,10.4Hz,1H),3.36(m,1H),3.57(dd,J＝5.6,10.4Hz,1H),3.68(m,1H),3.72(dd,J＝5.6,10.4Hz,1H),4.00(ddd,J＝2.0,4.8,10.4Hz,1H),7.44-7.35(m,6H),7.69-7.64(m,4H).
将化合物21(12.5g、33.7mmol)溶解于DMF(125mL)，于0℃加入苄基溴(4.81ml、40.5mmol)及氢化钠(2.0g、50.6mmol)后，于室温搅拌了2小时。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用盐酸和饱和食盐水洗涤，利用无水硫酸钠进行了干燥。减压蒸馏除去溶剂而得到了粗产物。将所得的粗产物溶解于THF(125mL)，加入1mol/L四丁基氟化铵(50.6mL、50.6mmol)，搅拌了1小时。将反应液减压浓缩，将残渣利用硅胶柱色谱(己烷-乙酸乙酯)进行纯化而得到了化合物22(6.84g，产率88％)。
化合物22；1H-NMR(CDCl3)δ:1.32-1.53(m,2H),1.64(m,1H),2.23(m,1H),,3.22(dd,J＝10.4,10.4Hz,1H),3.36-3.52(m,3H),3.60(d,J＝11.2Hz,1H),4.11(ddd,J＝2.0,4.4,10.8Hz,1H),4.54(d,J＝11.6Hz,1H),4.60(d,J＝11.6Hz,1H),7.37-7.27(m,5H).
向化合物22(310mg，1.395mmol)、3,4-二氢-2H-吡喃(235mg，2.79mmol)加入二氯甲烷(3ml)，于冰冷却下搅拌。向反应液加入对甲苯磺酸吡啶鎓(17.5mg，0.070mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。将所得的有机层减压浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了粗产物23(420mg，85％)。将粗产物23(364mg，1.188mmol)溶解于甲醇(1.5ml)与四氢呋喃(1.5ml)，加入50wt％氢氧化钯(100mg，0.712mmol)。将反应液在氢气氛围下，于室温搅拌了2小时。将反应液过滤、减压浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了粗产物24(57mg，22％)。通过与由化合物9合成了化合物12同样的方法，由化合物24合成了化合物25。
化合物25；方法A
LC/MS保留时间＝2.66min.
MS(ESI)m/z＝513.1(M+H)+.
通过与由化合物5合成了化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物25合成了化合物(I-1-06)。
化合物(I-1-06)；方法A
LC/MS保留时间＝1.26min.
MS(ESI)m/z＝510.2(M+H)+.
[实施例7]
[化学式41]
将化合物26(150mg，0.338mmol)溶解于DMF(0.5ml)，于冰冷却下加入60wt％的氢化钠(16.2mg，0.406mmol)及碘甲烷(57.6mg，0.406mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物27(124mg，80.1％)。
化合物27；方法B
LC/MS保留时间＝1.99min.
MS(ESI)m/z＝457.15(M+H)+.
通过与由化合物5化合物(I-1-01)合成了同样的方法，由化合物27合成了化合物(I-1-07)。
化合物(I-1-07)；方法B
LC/MS保留时间＝1.17min.
MS(ESI)m/z＝538.35(M+H)+.
[实施例8]
[化学式42]
将化合物28(80mg，0.131mmol)溶解于1,4-二噁烷(1ml)，加入化合物29(35.9mg，0.157mmol，在氮气氛围中加热至80℃后，加入PdCl2(dtbpf)(17.02mg，0.026mmol)及2mol/L的碳酸钾水溶液(0.131ml,0.261mmol)，于8 0℃进行搅拌。反应结束后，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物30(82.3mg，99.3％)。
化合物30；方法B
LC/MS保留时间＝2.05min.
MS(ESI)m/z＝635.45(M+H)+.
通过与由化合物7合成了化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物30合成了化合物(I-1-08)。
化合物(I-1-08)；方法B
LC/MS保留时间＝1.13min.
MS(ESI)m/z＝505.30(M+H)+.
[实施例9]
[化学式43]
将化合物26(7.00g，15.79mmol)及化合物31(4.85g，18.95mmol)溶解于DMF(60ml)，在氮气氛围中加热至100℃后，加入PdCl2(dtbpf)(1.029g，1.579mmol)及2mol/L的碳酸钾水溶液(13.42ml,26.8mmol)，于100℃进行搅拌。反应结束后进行减压浓缩，加入乙酸乙酯，利用水进行了洗涤。将所得的有机层利用硫酸镁进行干燥并过滤，进行了减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物32(6.85g，75.5％)。
化合物32；方法A
LC/MS保留时间＝2.47min.
MS(ESI)m/z＝575.2(M+H)+.
将化合物32(6.849g，11.92mmol)溶解于甲醇(40ml)，加入2mol/L的氢氧化钠水溶液(13.11ml,26.2mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，加入2mol/L的盐酸水溶液(13.11ml,26.2mmol)，通过过滤分离出析出的固体，将其溶解于氯仿和甲醇的混合溶液，利用饱和食盐水进行了洗涤。将所得的有机层利用硫酸镁进行干燥并过滤，通过进行减压浓缩，得到了化合物33(5.90g，88.3％)。
化合物33；方法A
LC/MS保留时间＝1.77min.
MS(ESI)m/z＝561.5(M+H)+.
将化合物33(55mg，0.098mmol)溶解于DMF(1ml)，加入吡咯烷(12.29μl，0.147mmol)及三乙胺(20.4μl，0.147mmol)。于冰冷却下加入HATU(44.8mg，0.118mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后加入乙酸乙酯，利用盐酸水溶液及水进行了洗涤。将所得的有机层利用硫酸镁进行干燥并过滤，进行了减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物34。
化合物34；方法B
LC/MS保留时间＝1.90min.
MS(ESI)m/z＝614.40(M+H)+.
通过与由化合物7合成化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物34合成了化合物(I-1-09)。
化合物(I-1-09)；方法B
LC/MS保留时间＝1.35min.
MS(ESI)m/z＝530.35(M+H)+.
[实施例10]
[化学式44]
将化合物35(3.46g，9.82mmol)溶解于1,4-二噁烷(70ml)，加入PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.802g、0.982mmol),化合物36(2.99g，11.79mmol)及乙酸钾(2.89g，29.5mmol)，于80℃进行搅拌。在反应途中追加PdCl2(dppf)CH2Cl2(0.802g、0.982mmol)，进一步于80℃进行搅拌。将反应液利用硅藻土进行过滤，将滤液减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物37(3.43g，86.8％)。
将化合物37(130mg，0.323mmol)溶解于氯仿(3ml)，加入TFA(0.5ml)于室温进行搅拌。反应结束后，进行减压浓缩，将残渣利用氯仿进行稀释。利用饱和的碳酸氢钠水溶液进行中和，利用氯仿进行了萃取。将所得的有机层利用硫酸镁进行干燥并过滤，通过进行减压浓缩而得到了化合物38(83.2mg，85.2％)。
化合物38；方法B
LC/MS保留时间＝1.27min.
MS(ESI)m/z＝303.25(M+H)+.
将化合物38(83mg，0.275mmol)溶解于THF(1ml)，加入吡啶(33.3μl，0.412mmol)及化合物39(31.4μl，0.330mmol)于室温进行搅拌。进一步追加吡啶(99.9μl，1.236mmol)、化合物39(94.2μl，0.990mmol)及THF(0.5ml)，于室温进行搅拌。向反应液加入乙酸乙酯，利用盐酸水溶液、水及饱和的氯化钠水溶液进行了洗涤。将所得的有机层利用硫酸镁进行干燥并过滤，通过进行减压浓缩而得到了化合物40(58.0mg，56.4％)。
化合物40；方法B
LC/MS保留时间＝2.27min.
MS(ESI)m/z＝375.10(M+H)+.
通过与由化合物6合成了化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物40合成了化合物(I-1-10)。
化合物(I-1-10)；方法B
LC/MS保留时间＝1.21min.
MS(ESI)m/z＝527.4(M+H)+.
[实施例11]
[化学式45]
将化合物38(0.040g，0.132mmol)溶解于THF(0.5ml)，加入吡啶(21.37μl，0.265mmol)及化合物41(32.3mg，0.199mmol)于室温进行搅拌。向反应液加入乙酸乙酯，利用盐酸水溶液、水及饱和的氯化钠水溶液进行了洗涤。将所得的有机层利用硫酸镁进行干燥并过滤，通过进行减压浓缩而得到了化合物42(46.5mg，82.0％)。
化合物42；方法B
LC/MS保留时间＝2.48min.
MS(ESI)m/z＝429.40(M+H)+.
通过与由化合物6合成化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物42合成了化合物(I-1-11)。
化合物(I-1-11)；方法B
LC/MS保留时间＝1.40min.
MS(ESI)m/z＝581.35(M+H)+.
[实施例12]
[化学式46]
通过与由化合物38合成化合物42同样的方法，由化合物38合成了化合物44。
化合物44；方法B
LC/MS保留时间＝1.88min.
MS(ESI)m/z＝359.40(M+H)+.
通过与由化合物6合成化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物44合成了化合物(I-1-12)。
化合物(I-1-12)；方法B
LC/MS保留时间＝0.97min.
MS(ESI)m/z＝511.4(M+H)+.
[实施例13]
[化学式47]
向化合物45(100mg，0.381mmol)加入THF(1ml)及三乙胺(106μl，0.762mmol)，进一步加入二碳酸二叔丁酯(125mg，0.571mmol)于室温进行搅拌。反应结束后，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物46(96.3mg，77.5％)。
通过与由化合物35合成化合物(I-1-10)同样的方法，由化合物46合成了化合物(I-1-13)。
化合物(I-1-13)；方法B
LC/MS保留时间＝1.23min.
MS(ESI)m/z＝497.2(M+H)+.
[实施例14]
[化学式48]
通过与由化合物38合成化合物(I-1-10)同样的方法，由化合物47合成了化合物(I-1-14)。
化合物(I-1-14)；方法B
LC/MS保留时间＝1.35min.
MS(ESI)m/z＝526.35(M+H)+.
[实施例15]
[化学式49]
将化合物32(92mg，0.147mmol)溶解于THF(0.7ml)和甲醇(0.7ml)的混合溶剂，加入2mol/L的氢氧化钠水溶液(147μl，0.295mmol)于室温进行搅拌。之后，加入2mol/L的盐酸水溶液、化合物48(45.3mg，0.221mmol)、DMT-MM(84wt％,72.8mg，0.221mmol)、及三乙胺(122μl，0.884mmol)于室温进行搅拌。反应结束后，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物49(32mg，39.4％)。通过与由化合物7合成化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物49合成了化合物(I-1-15)。
化合物(I-1-15)；方法B
LC/MS保留时间＝1.10min.
MS(ESI)m/z＝502.3(M+H)+.
[实施例16]
[化学式50]
向化合物50(300mg，1.01mmol)、碳酸铯(461mg，1.41mmol)、化合物51(113mg，1.21mmol)及Xantphos(43.8mg，0.076mmol)加入1,4-二噁烷(3ml)。进一步加入Pd2(dba)3(23.1mg，0.025mmol)，于105℃进行搅拌。将反应液利用硅藻土进行过滤，进行了滤液的减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物52(259mg，98％)。
化合物52；方法A
LC/MS保留时间＝1.60min.
MS(ESI)m/z＝261.8(M+H)+.
在氮气氛围中向化合物53(1.0g，2.26mmol)及化合物54(2.23g，6.77mmol)加入DMF(25ml)，升温至100℃。之后，加入PdCl2(dtbpf)(250mg，0.384mmol)及2mol/L的碳酸钾水溶液(2.26ml,4.51mmol)，于100℃进行搅拌。反应结束后加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物55(510mg，40％)。
化合物55；方法A
LC/MS保留时间＝2.30min.
MS(ESI)m/z＝567.5(M+H)+.
将化合物55(250mg，0.441mmol)溶解于1,4-二噁烷(2.5ml)，加入化合物52(139mg，0.530mmol)、2mol/L的碳酸钾水溶液(0.441ml,0.883mmol)及PdCl2(dtbpf)(57.5mg，0.088mmol)，在氮气氛围中于80℃进行搅拌。反应结束后，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物56(170mg，62％)。
化合物56；方法A
LC/MS保留时间＝1.73min.
MS(ESI)m/z＝622.2(M+H)+.
通过与由化合物7合成化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物56合成了化合物(I-1-16)。
化合物(I-1-16)；方法A
LC/MS保留时间＝1.22min.
MS(ESI)m/z＝538.2(M+H)+.
[实施例17]
[化学式51]
将化合物57(250mg，0.836mmol)溶解于THF(2.5ml)，于0℃进行搅拌。向其中加入甲磺酰氯(97μl，1.253mmol)、吡啶(101μl，1.253mmol)及三甲胺盐酸盐(4mg，0.042mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后加入饱和氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物58(139mg，44％)。
化合物58；方法A
LC/MS保留时间＝2.32min.
MS(ESI)m/z＝378.3(M+H)+.
通过与由化合物6合成化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物58合成了化合物(I-1-17)。
化合物(I-1-17)；方法A
LC/MS保留时间＝1.26min.
MS(ESI)m/z＝530.3(M+H)+.
[实施例18]
[化学式52]
通过与由化合物50合成化合物52同样的方法，由化合物60合成了化合物62。
化合物62；方法A
LC/MS保留时间＝2.02min.
MS(ESI)m/z＝310.1(M+H)+.
通过与由化合物29合成了化合物(I-1-08)同样的方法，由化合物62合成了化合物(I-1-18)。
化合物(I-1-18)；方法A
LC/MS保留时间＝1.57min.
MS(ESI)m/z＝586.3(M+H)+.
[实施例19]
[化学式53]
通过与由化合物50合成化合物52同样的方法，由化合物60合成了化合物64。
化合物64；方法A
LC/MS保留时间＝2.02min.
MS(ESI)m/z＝310.1(M+H)+.
通过与由化合物29合成化合物(I-1-08)同样的方法，由化合物64合成了化合物(I-1-19)。
化合物(I-1-19)；方法A
LC/MS保留时间＝1.58min.
MS(ESI)m/z＝586.3(M+H)+.
[实施例20]
[化学式54]
通过与由化合物50合成化合物52同样的方法，由化合物60合成了化合物66。
化合物66；方法A
LC/MS保留时间＝1.64min.
MS(ESI)m/z＝273.8(M+H)+.
通过与由化合物35合成了化合物37同样的方法，由化合物66合成了化合物67。
化合物67；方法A
LC/MS保留时间＝1.86min.
MS(ESI)m/z＝321.3(M+H)+.
将化合物67(120mg，0.374mmol)溶解于1,4-二噁烷(1ml)，加入化合物68(164mg，0.523mmol)、2mol/L的碳酸钾水溶液(0.374ml,0.747mmol)及PdCl2(dtbpf)(48.7mg，0.075mmol)，在氮气氛围中于80℃进行搅拌。反应结束后，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物69(56mg，39％)。
化合物69；方法A
LC/MS保留时间＝2.17min.
MS(ESI)m/z＝380.1(M+H)+.
通过与由化合物35合成化合物37同样的方法，由化合物69合成了化合物70。
化合物70；方法A
LC/MS保留时间＝2.19min.
MS(ESI)m/z＝428.1(M+H)+.
通过与由化合物6合成化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物70合成了化合物(I-1-20)。
化合物(I-1-20)；方法A
LC/MS保留时间＝1.25min.
MS(ESI)m/z＝580.3(M+H)+.
[实施例21]
[化学式55]
通过与由化合物50合成化合物52同样的方法，由化合物60合成了化合物73。
化合物73；方法A
LC/MS保留时间＝1.58min.
MS(ESI)m/z＝290.0(M+H)+.
[实施例22]
[化学式56]
将化合物74(600mg，1.704mmol)溶解于THF(1ml)，于0℃进行搅拌。向其中加入吡啶(550μl，6.82mmol)、氯甲酸甲酯(262μl，3.41mmol)及三甲胺盐酸盐(4mg，0.043mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后加入饱和氯化铵水溶液，利用氯仿进行了萃取。将有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物75(361mg，64％)。
化合物75；方法A
LC/MS保留时间＝2.32min.
MS(ESI)m/z＝296.0(M+H)+.
通过与由化合物35合成化合物37同样的方法，由化合物75合成了化合物76。
化合物76；方法A
LC/MS保留时间＝2.52min.
MS(ESI)m/z＝344.2(M+H)+.
[实施例23]
[化学式57]
通过与由化合物9合成化合物10同样的方法，由化合物77合成了化合物78。
化合物78；方法B
LC/MS保留时间＝2.94min.
MS(ESI)m/z＝419.20(M+H)+.
[实施例24]
[化学式58]
向化合物79(3.0g，7.51mmol)加入二氯甲烷(12ml)及TFA(11.58ml，150mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后通过减压浓缩而蒸馏除去TFA。将所得的残渣溶解于氯仿，利用饱和碳酸氢钠水溶液进行了中和。将所得的有机层利用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩而蒸馏除去溶剂，由此得到了化合物80。
化合物80；方法A
LC/MS保留时间＝1.51min.
MS(ESI)m/z＝300.5(M+H)+.
将化合物80(1.0g，3.34mmol)溶解于THF(15ml)，于冰冷却下加入氯甲酸甲酯(0.513ml，6.68mmol)及吡啶(0.540ml，6.68mmol)，于室温进行搅拌。向反应液加入水，利用氯仿进行了萃取。将所得的有机层利用饱和的食盐水洗涤，利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤。将所得的滤液于减压下进行浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物81。
化合物81；方法A
LC/MS保留时间＝2.49min.
MS(ESI)m/z＝358.3(M+H)+.
利用下述条件，通过SFC分离出化合物81。
仪器：SemiPrep SFC(半制备超临界流体色谱仪)
色谱柱：CHIRALPAK IF/SFC(5μm、i.d.20x250mm)(DAICEL)2根串联使用
流速：40mL/分钟
UV检测波长：220nm
背压：8MPa
分析条件：保持MeOH/CO2＝25/75的组成比送液32分钟。
溶出时间：第1峰15.2分钟(化合物82)、第2峰19.3分钟(化合物83)
通过与由化合物6合成化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物82合成了化合物(I-1-22)。
化合物(I-1-22)；方法A
LC/MS保留时间＝1.38min.
MS(ESI)m/z＝510.3(M+H)+.
[实施例25]
[化学式59]
通过与由化合物6合成化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物83合成了化合物(I-1-23)。
化合物(I-1-23)；方法A
LC/MS保留时间＝1.36min.
MS(ESI)m/z＝510.3(M+H)+.
[实施例26]
[化学式60]
通过与由化合物66合成化合物67同样的方法，由化合物84合成了化合物85。
化合物85；方法A
LC/MS保留时间＝1.66min.
MS(ESI)m/z＝296.5(M+H)+.
通过与由化合物67合成化合物69同样的方法，由化合物85合成了化合物87。
化合物87；方法A
LC/MS保留时间＝2.21min.
MS(ESI)m/z＝338.1(M+H)+.
通过与由化合物69合成了化合物70同样的方法，由化合物87合成了化合物88。
化合物88；方法A
LC/MS保留时间＝2.43min.
MS(ESI)m/z＝386.3(M+H)+.
[实施例27]
[化学式61]
通过与由化合物11及化合物15合成化合物(I-1-04)同样的方法，由化合物11合成了化合物(I-1-24)。
化合物(I-1-24)；方法A
LC/MS保留时间＝1.36min.
MS(ESI)m/z＝480.2(M+H)+.
[实施例28]
[化学式62]
通过与由化合物11及化合物15合成化合物(I-1-04)同样的方法，由化合物11合成了化合物(I-1-25)。
化合物(I-1-25)；方法A
LC/MS保留时间＝1.37min.
MS(ESI)m/z＝480.2(M+H)+.
[实施例29]
[化学式63]
向化合物74(500mg，1.42mmol)加入DCM(4ml)、三乙胺(1.18ml，8.52mmol)，于0℃进行搅拌。向其中加入化合物91(0.154ml，1.704mmol)及THF(2ml)，于室温进行搅拌。反应结束后加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将所得的有机层利用硫酸镁干燥后，进行了减压浓缩。将残渣利用二异丙醚洗涤，由此得到了化合物92(367mg，84％)。
化合物92；方法A
LC/MS保留时间＝1.46min.
MS(ESI)m/z＝307.4(M+H)+.
通过与由化合物35合成化合物37同样的方法，由化合物92合成了化合物93。
化合物93；方法A
LC/MS保留时间＝1.76min.
MS(ESI)m/z＝355.2(M+H)+.
[实施例30]
[化学式64]
通过与由化合物50合成化合物52同样的方法，由化合物94合成了化合物95。
化合物95；方法A
LC/MS保留时间＝1.39min.
MS(ESI)m/z＝278.2(M+H)+.
[实施例31]
[化学式65]
将化合物96(600mg，3.20mmol)溶解于THF(6ml)，加入化合物97(665mg，3.85mmol)、三苯基膦(1.0g，3.85mmol)及DMEAD(901mg，3.85mmol)，于室温进行搅拌。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将所得的有机层利用饱和的食盐水洗涤，利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤。将所得的滤液于减压下进行浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物98(1.1g，100％)。
化合物98；方法A
LC/MS保留时间＝2.57min.
MS(ESI)m/z＝342.0(M+H)+.
[实施例32]
[化学式66]
在氮气氛围中，将化合物99(200mg，0.826mmol)溶解于DMF(2ml)，加入60wt％的氢化钠(56.2mg，1.40mmol)，于室温进行搅拌。向其中加入化合物100(0.132ml，1.40mmol)及碘化钠(12.38mg，0.083mmol)，于室温进行搅拌。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将所得的有机层利用饱和的食盐水洗涤，利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤。将所得的滤液于减压下进行浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物101(109mg，44％)。
化合物101；方法A
LC/MS保留时间＝2.24min.
MS(ESI)m/z＝300.0(M+H)+.
将化合物101(103mg，0.343mmol)溶解于1,4-二噁烷(70ml)，加入Pd2(dba)3(31.4mg，0.034mmol)、X-phos(32.7mg，0.069mmol)、化合物36(131mg，0.515mmol)及乙酸钾(135mg，1.37mmol)，于100℃进行搅拌。将反应液利用硅藻土进行过滤，将滤液减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物102(120mg，100％)。
化合物102；方法A
LC/MS保留时间＝2.32min.
MS(ESI)m/z＝348.5(M+H)+.
[实施例33]
[化学式67]
向化合物103(527mg，1.54mmol)加入三氟乙酸(5ml)，于室温进行搅拌。减压浓缩，溶解于氯仿，加入饱和碳酸氢钠水溶液进行了中和。将有机层利用饱和的食盐水洗涤，利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤。将所得的滤液于减压下浓缩，得到了化合物104。
化合物104；方法A
LC/MS保留时间＝1.16min.
MS(ESI)m/z＝241.9(M+H)+.
通过与由化合物52合成化合物56同样的方法，由化合物104合成了化合物105。
化合物105；方法A
LC/MS保留时间＝1.65min.
MS(ESI)m/z＝602.2(M+H)+.
将化合物105(36mg，0.060mmol)溶解于甲醇(450μl)，加入36％甲醛溶液(45.8μl，0.598mmol)、乙酸(45μl)及2-甲基吡啶硼烷(9.6mg，0.090mmol)，于室温进行搅拌。向反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，利用氯仿进行了萃取。将所得的有机层利用饱和的食盐水洗涤，利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤。将所得的滤液于减压下进行浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物106(12mg，33％)。
化合物106；方法A
LC/MS保留时间＝1.73min.
MS(ESI)m/z＝616.1(M+H)+.
通过与由化合物7合成化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物106合成了化合物(I-1-26)。
化合物(I-1-26)；方法A
LC/MS保留时间＝1.21min.
MS(ESI)m/z＝532.2(M+H)+.
[实施例34]
[化学式68]
将化合物105(44mg，0.073mmol)溶解于吡啶(500μl)，加入乙酸酐(7.26μl，0.077mmol)，于室温进行搅拌。向反应液加入2mol/L盐酸水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。将所得的有机层利用饱和的食盐水洗涤，利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤。将所得的滤液于减压下进行浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物107(40mg，85％)。
化合物107；方法A
LC/MS保留时间＝1.33min.
MS(ESI)m/z＝644.2(M+H)+.
通过与由化合物7合成了化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物107合成了化合物(I-1-27)。
化合物(I-1-27)；方法A
LC/MS保留时间＝1.37min.
MS(ESI)m/z＝560.6(M+H)+.
[实施例35]
[化学式69]
通过与由化合物29合成化合物30同样的方法，由化合物108合成了化合物109。
化合物109；方法A
LC/MS保留时间＝2.50min.
MS(ESI)m/z＝635.2(M+H)+.
向化合物109(30mg，0.047mmol)加入1mol/L TBAF四氢呋喃溶液(189μl，0.189mmol)及乙二胺(6.38μl，0.095mmol)，于70℃进行搅拌。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将所得的有机层利用饱和的食盐水洗涤，利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤。将所得的滤液于减压下进行浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物(I-1-28)(9.4mg，39％)。
化合物(I-1-28)；方法A
LC/MS保留时间＝1.49min.
MS(ESI)m/z＝505.1(M+H)+.
[实施例36]
[化学式70]
将化合物110(160mg，1.58mmol)溶解于THF(5ml)，加入化合物97(329mg，1.90mmol)、三苯基膦(623mg，2.37mmol)及DIAD(0.462ml，2.37mmol)，于室温进行搅拌。将反应液利用硅胶柱色谱纯化后，利用乙醚进行洗涤，由此得到了化合物111(60mg，15％)。
化合物111；方法A
LC/MS保留时间＝1.47min.
MS(ESI)m/z＝255.9(M+H)+.
[实施例37]
[化学式71]
通过与由化合物29合成化合物30同样的方法，由化合物112合成了化合物113。
化合物113；方法A
LC/MS保留时间＝2.67min.
MS(ESI)m/z＝708.4(M+H)+.
通过与由化合物109合成化合物(I-1-28)同样的方法，由化合物113合成了化合物(I-1-29)。
化合物(I-1-29)；方法A
LC/MS保留时间＝1.67min.
MS(ESI)m/z＝578.1(M+H)+.
[实施例38]
[化学式72]
向化合物114(100mg，0.540mmol)加入三乙胺三氢氟酸盐(0.6ml，3.68mmol)，于100℃进行搅拌。将反应液加入至饱和碳酸氢钠水溶液中，利用乙酸乙酯进行了萃取。将所得的有机层利用水、饱和的食盐水洗涤，利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤。将所得的滤液于减压下进行浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物115(49mg，44％)。
化合物115；1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),1.80(m,1H),3.43-3.73(m,4H),4.40-4.42(m,1H),4.86-4.98(m,1H).
通过与由化合物96合成化合物98同样的方法，由化合物115合成了化合物116。
化合物116；1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(s,9H),3.48-3.97(m,4H),4.67-4.70(m,1H),5.13-5.26(m,1H),6.86(d,J＝7.6Hz,2H),7.40(m,2H).
[实施例39]
[化学式73]
将化合物12(150mg，0.228mmol)及化合物81(98mg，0.274mmol)溶解于DMF(1mL)，在氮气氛围中加入PdCl2(dtbpf)(29.7mg，0.046mmol)及2mol/L的碳酸钾水溶液(0.171ml，0.342mmol)，于100℃进行搅拌。反应结束后加入乙酸乙酯与己烷的混合溶剂，利用水进行了洗涤。将所得的有机层减压浓缩，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物117(56.4mg，30.6％)。
化合物117；方法B
LC/MS保留时间＝3.07min.
MS(ESI)m/z＝808.55(M+H)+.
将化合物117(55mg，0.068mmol)溶解于TFA(1mL)，于50℃进行搅拌。反应结束后进行减压浓缩，将残渣溶解于甲醇及THF，加至碳酸氢钠水溶液中。于室温进行搅拌后，利用氯仿和甲醇的混合溶剂进行了萃取，将所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物(I-2-01)(20.1mg，61.3％)。
化合物(I-2-01)；方法B
LC/MS保留时间＝1.22min.
MS(ESI)m/z＝482.85(M+H)+.
[实施例40]
[化学式74]
将化合物118(参考European Journal of Medicinal Chemistry,2012,337-344,567mg，2.454mmol)溶解于1,4-二噁烷(11mL)，加入化合物54(2429mg，7.36mmol)而于100℃进行了溶解。向反应液加入PdCl2(dtbpf)(320mg，0.491mmol)及2mol/L的碳酸钾水溶液(2.45ml，4.91mmol)，于100℃进行搅拌。向反应液加入氯化铵水溶液，利用氯仿进行了萃取。所得的有机层利用水及饱和的氯化钠水溶液进行了洗涤，利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物119(535mg，61.6％)。
通过与由化合物81合成化合物(I-2-01)同样的方法，由化合物119得到了化合物(I-2-02)。
化合物(I-2-02)；方法B
LC/MS保留时间＝1.39min.
MS(ESI)m/z＝479.85(M+H)+.
[实施例41]
[化学式75]
通过与由化合物26合成化合物(I-1-09)同样的方法，由化合物26得到了化合物(I-2-03)。
化合物(I-2-03)；方法B
LC/MS保留时间＝1.24min.
MS(ESI)m/z＝534.4(M+H)+.
[实施例42]
[化学式76]
通过与由化合物118合成化合物(I-2-02)同样的方法，由化合物126得到了化合物(I-2-04)。
化合物(I-2-04)；方法B
LC/MS保留时间＝0.99min.
MS(ESI)m/z＝539.3(M+H)+.
[实施例43]
[化学式77]
向化合物130(145mg，1.395mmol)加入二氯甲烷(2mL)，在氮气氛围中加入草酰氯(0.122ml，1.395mmol)。向反应液加入DMF(0.025mL)，于室温搅拌了5分钟后，将反应液冷却至0℃。向反应液加入化合物129(200mg，1.163mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，于0℃进行了搅拌后，加入吡啶(0.469ml，5.81mmol)，于0℃进行搅拌。向反应液加入乙酸乙酯，利用水进行了洗涤。将所得的有机层减压浓缩，将残渣利用硅胶反相色谱进行纯化，由此得到了化合物131(219mg，73.0％)。通过与由化合物55合成化合物(I-1-16)同样的方法，由化合物55得到了化合物(I-2-05)。
化合物(I-2-05)；方法B
LC/MS保留时间＝1.21min.
MS(ESI)m/z＝534.3(M+H)+.
[实施例44]
[化学式78]
将化合物133在以下条件下进行光学拆分，作为首先洗脱的峰得到了化合物134，作为在后洗脱的峰得到了化合物135(＊表示已完成光学拆分，以下相同。)。
·仪器：321PUMP(GILSON),215LIQUID HANDLER(GILSON),UV/VIS-155(GILSON)
·色谱柱：DAICEL公司制CHIRALPAKIA(5μm、20x250mm)
·流动相：乙酸乙酯:己烷＝50:50
·流速：11.4mL/分钟
将化合物12(12.5g，19.0mmol)溶解于THF(50mL)，加入甲醇(50mL)，冷却至0℃后，滴加了乙酰氯(4.07ml，57.0mmol)。使反应液达到室温并进行了搅拌后，冷却至10℃，加入2mol/L的碳酸钾水溶液，进行了中和。为了溶解析出的盐而加入水，利用氯仿及甲醇的混合溶剂进行了萃取。将所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物136(5.923g，75.0％)。
化合物136；方法B
LC/MS保留时间＝1.81min.
MS(ESI)m/z＝414.95(M+H)+.
通过与由化合物53合成化合物55同样的方法，由化合物136得到了化合物137。通过与由化合物55及化合物52合成化合物(I-1-16)同样的方法，由化合物137及化合物135得到了化合物(I-2-06)。
化合物(I-2-06)；方法B
LC/MS保留时间＝1.08min.
MS(ESI)m/z＝467.05(M+H)+.
[实施例45]
[化学式79]
通过与由化合物137及化合物135合成化合物(I-2-06)同样的方法，由化合物137及化合物134得到了化合物(I-2-07)。
化合物(I-2-07)；方法B
LC/MS保留时间＝1.08min.
MS(ESI)m/z＝467.00(M+H)+.
[实施例46]
[化学式80]
通过与由化合物137及化合物135合成化合物(I-2-06)同样的方法，由化合物55及化合物134得到了化合物(I-2-08)。
化合物(I-2-08)；方法B
LC/MS保留时间＝1.05min.
MS(ESI)m/z＝495.05(M+H)+.
[实施例47]
[化学式81]
通过与由化合物137及化合物135合成化合物(I-2-06)同样的方法，由化合物55及化合物135得到了化合物(I-2-09)。
化合物(I-2-09)；方法B
LC/MS保留时间＝1.05min.
MS(ESI)m/z＝495.10(M+H)+.
[实施例48]
[化学式82]
将化合物129(1000mg，5.81mmol)溶解于THF(10mL)，加入吡啶(0.938ml，11.63mmol)，在氮气氛围中冷却至0℃。之后，加入化合物142(0.584ml，6.39mmol)，于0℃进行搅拌。向反应液加入水及2mol/L的盐酸水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用水及饱和的氯化钠水溶液洗涤，所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩。向所得的残渣加入己烷，进行过滤，由此得到了化合物143(1.24g，87.4％)。通过与由化合物55及化合物131合成化合物(I-2-05)同样的方法，由化合物55及化合物143得到了化合物(I-2-10)。
化合物(I-2-10)；方法B
LC/MS保留时间＝1.19min.
MS(ESI)m/z＝520.15(M+H)+.
[实施例49]
[化学式83]
通过与由化合物55及化合物131合成了化合物132同样的方法，由化合物55及化合物145得到了化合物146。
化合物146；方法B
LC/MS保留时间＝2.27min.
MS(ESI)m/z＝719.05(M+H)+.
向化合物146(55mg，0.077mmol)加入TFA(1ml)，于60℃进行搅拌。4小时后通过减压浓缩而蒸馏除去TFA。所得的残渣利用MeOH稀释，加至碳酸氢钠的水溶液中进行了中和。利用氯仿进行萃取，通过减压浓缩而蒸馏除去溶剂。将所得的残渣溶解于MeOH(1mL)，加入2mol/L的Na2CO3水溶液(77uL,0.153mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，利用氯仿进行萃取，将所得的有机层利用硫酸镁干燥后，通过减压浓缩而蒸馏除去溶剂。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物(I-2-11)(28mg，68％)。
化合物(I-2-11)；方法B
LC/MS保留时间＝1.15min.
MS(ESI)m/z＝539.25(M+H)+.
[实施例50]
[化学式84]
通过与由化合物96及化合物97合成化合物98同样的方法，由化合物147及化合物97得到了化合物148。
化合物148；方法A
LC/MS保留时间＝2.43min.
MS(ESI)m/z＝344.0(M+H)+.
[实施例51]
[化学式85]
将化合物115(350mg，1.71mmol)溶解于THF(7mL)，在氮气氛围中冷却至0℃。之后，加入60wt％的氢化钠(82mg，2.05mmol)，于0℃进行了30分钟搅拌。加入化合物149(313mg，2.22mmol)，进一步于室温进行搅拌。反应结束后，向反应液加入饱和的氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用水及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤，所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物150(497mg，89％)。
化合物150；方法A
LC/MS保留时间＝2.33min.
MS(ESI)m/z＝327.3(M+H)+.
将化合物150(485mg，1.49mmol)溶解于乙醇(12mL)及水(4mL)，加入铁(415mg，7.43mmol)及氯化铵(795mg，14.86mmol)，于80℃进行搅拌了2小时。将反应液利用硅藻土进行过滤，将滤液利用氯仿进行了萃取。将有机层利用水及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤，所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行过滤及减压浓缩，得到了粗产物151(471mg)。
化合物151；方法A
LC/MS保留时间＝1.31min.
MS(ESI)m/z＝297.0(M+H)+.
向溴化铜(II)(90mg，0.405mmol)及亚硝酸叔丁酯(52mg，0.506mmol)加入乙腈(1mL)，于0℃进行搅拌。加入化合物151(100mg，0.0337mmol)的乙腈溶液(1ml)，于0℃进行搅拌。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用水及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤，所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物152(55mg，45％)。
化合物152；方法A
LC/MS保留时间＝2.57min.
MS(ESI)m/z＝360.1(M+H)+.
[实施例52]
[化学式86]
向化合物154(1.5g，7.47mmol)、乙酸铜(II)(74.6mg，0.373mmol)及MS4A(2g)加入二氯甲烷(30mL)，于室温进行搅拌。加入化合物153(281mg，3.73mmol)，于40℃过夜进行搅拌。将反应液利用硅藻土进行过滤，将滤液减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物155(375mg，44％)。
化合物155；方法A
LC/MS保留时间＝1.81min.
MS(ESI)m/z＝230.2(M+H)+.
[实施例53]
[化学式87]
在氮气氛围中，将化合物111(30mg，0.117mmol)溶解于THF(1ml)，加入60wt％的氢化钠(14.1mg，0.351mmol)，于室温进行搅拌。向其中加入碘甲烷(0.037ml，0.586mmol)，于室温进行搅拌。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将所得的有机层利用饱和的食盐水洗涤，利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤。将所得的滤液于减压下进行浓缩而得到了粗产物156(39mg)。
化合物156；方法A
LC/MS保留时间＝1.58min.
MS(ESI)m/z＝270.2(M+H)+.
[实施例54]
[化学式88]
通过与由化合物99及化合物100合成化合物101同样的方法，由化合物157及化合物100得到了化合物158。
化合物158；方法A
LC/MS保留时间＝1.65min.
MS(ESI)m/z＝314.0(M+H)+
通过与由化合物101及化合物36合成化合物102同样的方法，由化合物158及化合物36得到了化合物159。
化合物159；方法B
LC/MS保留时间＝2.19min.
MS(ESI)m/z＝362.0(M+H)+
[实施例55]
[化学式89]
通过与由化合物55及化合物131合成化合物132同样的方法，由化合物55及化合物155得到了化合物160。
化合物160；方法B
LC/MS保留时间＝1.85min.
MS(ESI)m/z＝590.35(M+H)+.
通过与由化合物105合成化合物106同样的方法，由化合物160合成了化合物161。
化合物161；方法B
LC/MS保留时间＝2.03min.
MS(ESI)m/z＝604.40(M+H)+.
通过与由化合物7合成化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物161合成了化合物(I-2-12)。
化合物(I-2-12)；方法B
LC/MS保留时间＝1.40min.
MS(ESI)m/z＝520.35(M+H)+.
[实施例56]
[化学式90]
在氮气氛围中，将化合物155(54mg，0.235mmol)溶解于二氯甲烷(0.5ml)，加入吡啶(0.028ml，0.352mmol)，于0℃进行搅拌。向其中加入乙酰氯(0.025ml，0.352mmol)，于0℃进行搅拌。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将所得的有机层利用饱和的食盐水洗涤，利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤。将所得的滤液于减压下进行浓缩而得到了粗产物162(61mg，96％)。
化合物162；方法B
LC/MS保留时间＝1.65min.
MS(ESI)m/z＝272.00(M+H)+.
[实施例57]
[化学式91]
在氮气氛围中，将化合物163(1.3g，5.18mmol)溶解于MeOH(30ml)，加入硼氢化钠(392mg，10.35mmol)，于室温进行搅拌。向反应液加入饱和的氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。将所得的有机层利用饱和的食盐水洗涤，利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤。滤液于减压下进行浓缩，向所得的残渣加入己烷，过滤而由此得到了化合物164(668mg，51％)。
化合物164；方法A
LC/MS保留时间＝2.02min.
MS(ESI)m/z＝252.9(M+H)+.
通过与由化合物99及化合物100合成化合物101同样的方法，由化合物164及化合物100得到了化合物165。
化合物165；方法B
LC/MS保留时间＝2.53min.
MS(ESI)m/z＝311.60(M+H)+
通过与由化合物101及化合物36合成化合物102同样的方法，由化合物165及化合物36得到了化合物166。
化合物166；方法B
LC/MS保留时间＝2.70min.
MS(ESI)m/z＝359.3(M+H)+
[实施例58]
[化学式92]
将化合物60(2g，7.07mmol)、化合物167(3.14g，14.1mmol)、2-(二甲基氨基)乙醇(2.34ml，23.3mmol)、碘化铜(135mg，0.707mmol)、及磷酸三钾(4.50g，21.2mmol)溶解于DMF(18mL)，在氮气氛围中于100℃进行搅拌。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用水及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤，所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物168(340mg，14％)。
化合物168；方法B
LC/MS保留时间＝2.80min.
MS(ESI)m/z＝340.15(M+H)+.
通过与由化合物101及化合物36合成化合物102同样的方法，由化合物168及化合物36得到了化合物169。
化合物169；方法B
LC/MS保留时间＝2.91min.
MS(ESI)m/z＝388.05(M+H)+
将化合物169(200mg，0.516mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)，加入TFA(3mL)，于室温进行了搅拌30分钟。将反应液进行浓缩，向所得的残渣加入DMF(2mL)、二异丙基乙基胺(0.565ml，3.23mmol)、吡咯烷(0.134ml，1.617mmol)，于0℃进行搅拌。向其中加入HATU(492mg，1.29mmol)，于室温进行了5小时搅拌。向反应液加入饱和的氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用水及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤，所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物170(17mg，9％)。
化合物170；方法A
LC/MS保留时间＝1.88min.
MS(ESI)m/z＝385.2(M+H)+.
[实施例59]
[化学式93]
通过与由化合物5及6合成化合物7同样的方法，由化合物26及化合物171合成了化合物172。
化合物172；方法A
LC/MS保留时间＝1.79min.
MS(ESI)m/z＝533.2(M+H)+.
将化合物172(32mg，0.060mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)，于0℃进行搅拌。向其中加入吡啶(9.70uL,0.120mmol)及三氟甲磺酸酐(0.015ml，0.090mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用水及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤，所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物173(13mg，32％)。
化合物173；方法A
LC/MS保留时间＝2.65min.
MS(ESI)m/z＝665.1(M+H)+.
通过与由化合物7合成化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物173合成了化合物174。
化合物174；方法A
LC/MS保留时间＝2.19min.
MS(ESI)m/z＝581.1(M+H)+.
[实施例60]
[化学式94]
通过与由化合物50及化合物51合成化合物52同样的方法，由化合物60及化合物175合成了化合物176。
化合物176；方法B
LC/MS保留时间＝1.11min.
MS(ESI)m/z＝233.20(M+H)+.
[实施例61]
[化学式95]
通过与由化合物50及化合物51合成了化合物52同样的方法，由化合物60及化合物177合成了化合物178。
化合物178；方法B
LC/MS保留时间＝2.59min.
MS(ESI)m/z＝425.15(M+H)+.
通过与由化合物101及化合物36合成化合物102同样的方法从化合物178及化合物36合成了化合物179。
化合物179；方法B
LC/MS保留时间＝2.69min.
MS(ESI)m/z＝473.35(M+H)+
[实施例62]
[化学式96]
通过与由化合物50及化合物51合成了化合物52同样的方法，由化合物60及化合物180合成了化合物181。
化合物181；方法A
LC/MS保留时间＝1.30min.
MS(ESI)m/z＝313.1(M+H)+.
通过与由化合物101及化合物36合成化合物102同样的方法，由化合物181及化合物36合成了化合物182。
化合物182；方法A
LC/MS保留时间＝1.57min.
MS(ESI)m/z＝361.5(M+H)+
[实施例63]
[化学式97]
通过与由化合物5及化合物6合成化合物7同样的方法，由化合物183及化合物171合成了化合物184。
化合物184；方法A
LC/MS保留时间＝3.02min.
MS(ESI)m/z＝647.6(M+H)+.
将化合物184(52mg，0.080mmol)溶解于DMF(0.5mL)，加入碳酸铯(79mg，0.241mmol)及化合物185(0.217ml，2.412mmol)，于100℃进行搅拌。将反应液利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物186(46mg，95％)。
化合物186；方法B
LC/MS保留时间＝1.92min.
MS(ESI)m/z＝605.25(M+H)+.
通过与由化合物7合成了化合物(I-1-01)同样的方法，由化合物186合成了化合物(I-2-13)。
化合物(I-2-13)；方法B
LC/MS保留时间＝1.34min.
MS(ESI)m/z＝521.15(M+H)+.
[实施例64]
[化学式98]
通过与由化合物50及化合物51合成化合物52同样的方法，由化合物60及化合物187合成了化合物188。
化合物188；方法A
LC/MS保留时间＝1.88min.
MS(ESI)m/z＝317.4(M+H)+.
[实施例65]
[化学式99]
将化合物189(100mg，0.575mmol)溶解于THF(1mL)，于0℃进行搅拌。向其中加入4-二甲基氨基吡啶(7.0mg，0.057mmol)及二碳酸二叔丁酯(0.200ml，0.862mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用水及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤，所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物190(72mg，46％)。
化合物190；方法B
LC/MS保留时间＝1.99min.
MS(ESI)m/z＝274.05(M+H)+.
通过与由化合物143合成了化合物(I-2-10)同样的方法，由化合物190合成了化合物191。
化合物191；方法A
LC/MS保留时间＝0.89min.
MS(ESI)m/z＝450.30(M+H)+.
[实施例66]
[化学式100]
通过与由化合物50及化合物51合成化合物52同样的方法，由化合物60及化合物192合成了化合物193。
化合物193；方法B
LC/MS保留时间＝1.40min.
MS(ESI)m/z＝260.90(M+H)+.
[实施例67]
[化学式101]
将化合物60(200mg，0.707mmol)溶解于1,4-二噁烷(2ml)，加入化合物194(165mg，0.778mmol)、PdCl2(dtbpf)(92mg，0.141mmol)及2mol/L的碳酸钾水溶液(0.707ml，1.41mmol)，在氮气氛围中于60℃进行加热搅拌。反应结束后，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物195(45mg，26％)。通过与由化合物101及化合物36合成了化合物102同样的方法，由化合物195及化合物36得到了化合物196。
化合物196；方法B
LC/MS保留时间＝2.24min.
MS(ESI)m/z＝288.90(M+H)+.
通过与由化合物12及化合物81合成化合物117同样的方法，由化合物59和化合物196合成了化合物197。
化合物197；方法A
LC/MS保留时间＝2.22min.
MS(ESI)m/z＝571.4(M+H)+.
通过与由化合物109合成化合物(I-1-28)同样的方法，由化合物197合成了化合物(I-2-14)。
化合物(I-2-14)；方法B
LC/MS保留时间＝1.06min.
MS(ESI)m/z＝441.05(M+H)+.
[实施例68]
[化学式102]
将化合物174(17mg，0.029mmol)溶解于DMF(0.4ml)，加入化合物194(12mg，0.059mmol)、2mol/L的碳酸钾水溶液(0.029ml，0.059mmol)及PdCl2(dtbpf)(7.6mg，0.012mmol)，在氮气氛围中于60℃进行加热搅拌。反应结束后，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物(I-2-15)(8.8mg，58％)。
化合物(I-2-15)；方法B
LC/MS保留时间＝1.46min.
MS(ESI)m/z＝517.40(M+H)+.
[实施例69]
[化学式103]
将化合物198(200mg，0.809mmol)溶解于二氯甲烷(2ml)，于0℃进行搅拌。向其中加入3-氯过苯甲酸(180mg，0.728mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，向反应液加入饱和的硫代硫酸钠水溶液，利用氯仿进行了萃取。将有机层利用饱和的氯化钠水溶液洗涤，所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物199(178mg，84％)。
化合物199；方法B
LC/MS保留时间＝1.38min.
MS(ESI)m/z＝262.90(M+H)+.
[实施例70]
[化学式104]
通过与由化合物137及化合物135合成化合物(I-2-6)同样的方法，由化合物55及化合物198合成了化合物(I-2-16)。
化合物(I-2-16)；方法B
LC/MS保留时间＝1.29min.
MS(ESI)m/z＝509.35(M+H)+.
[实施例71]
[化学式105]
将化合物199(98mg，0.372mmol)溶解于MeOH(1ml)，加入碘苯二乙酸酯(360mg，1.117mmol)及氨基甲酸铵(116mg，1.49mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，利用硅胶柱色谱进行纯化，由此合成了化合物201(78mg，75％)。
化合物201；方法B
LC/MS保留时间＝1.21min.
MS(ESI)m/z＝277.95(M+H)+.
[实施例72]
[化学式106]
通过与由化合物101及化合物36合成化合物102同样的方法，由化合物202及化合物36合成了化合物203。
化合物203；方法B
LC/MS保留时间＝2.40min.
MS(ESI)m/z＝303.55(M+H)+
通过与由化合物59和化合物58合成化合物(I-1-17)同样的方法，由化合物59和化合物203合成了化合物(I-2-17)。
化合物(I-2-17)；方法B
LC/MS保留时间＝1.20min.
MS(ESI)m/z＝455.10(M+H)+.
[实施例73]
[化学式107]
将化合物202(118mg，0.462mmol)溶解于乙酸乙酯(4ml)，加入2-碘酰苯甲酸(647mg，2.31mmol)，于85℃进行加热搅拌。反应结束后将反应液利用硅藻土进行过滤，滤液于减压下浓缩。将所得的残渣溶解于THF(1mL)，于0℃进行搅拌。向其中加入1mol/L的六甲基二硅氮烷钾盐的THF溶液(0.699ml，0.699mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，向反应液加入饱和的氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用饱和的氯化钠水溶液洗涤，所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物205(44mg，37％)。
化合物205
1H-NMR(CDCl3)δ:1.20-1.42(3H,m),1.61-1.70(3H,m),1.87-2.04(3H,m),2.68-2.71(1H,m),4.00(1H,brs),7.15(2H,d,J＝8.4Hz),7.45(2H,d,J＝8.4Hz).
通过与由化合物101及化合物36合成化合物102同样的方法，由化合物205及化合物36合成了化合物206。
化合物206
1H-NMR(CDCl3)δ:1.24-1.27(2H,m),1.34(12H,s),1.36-1.40(1H,m),1.64-1.71(3H,m),1.88-2.11(3H,m),2.75-2.78(1H,m),4.02(1H,brs),7.28(2H,d,J＝8.0Hz),7.78(2H,d,J＝8.0Hz).
通过与由化合物28和化合物108合成化合物(I-1-28)同样的方法，由化合物59和化合物206合成了化合物(I-2-18)。
化合物(I-2-18)；方法B
LC/MS保留时间＝1.24min.
MS(ESI)m/z＝455.10(M+H)+.
[实施例74]
[化学式108]
将化合物104(92mg，0.38mmol)溶解于THF(1ml)，加入吡啶(0.046ml，0.57mmol)及氯甲酸甲酯(0.044ml，0.57mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，向反应液加入饱和的氯化铵水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用饱和的氯化钠水溶液洗涤，所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物208(58mg，51％)。
化合物208；方法A
LC/MS保留时间＝2.04min.
MS(ESI)m/z＝299.9(M+H)+.
[实施例75]
[化学式109]
将化合物209(75mg，0.311mmol)溶解于THF(1ml)，于0℃进行搅拌。向其中加入60wt％的氢化钠(15mg，0.37mmol)，于0℃进行搅拌30分钟。之后，加入碘甲烷(0.025ml，0.040mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用饱和的氯化钠水溶液洗涤，所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩，得到了化合物210(82mg)。
化合物210；方法A
LC/MS保留时间＝1.70min.
MS(ESI)m/z＝255.3(M+H)+.
[实施例76]
[化学式110]
将化合物211(200mg，0.816mmol)溶解于DMF(2ml)，加入甲基胺盐酸盐(110mg，1.63mmol)、N-甲基吗啉(0.269ml，2.25mmol)及HATU(465mg，1.22mmol)于室温进行搅拌。反应结束后，向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用饱和的氯化钠水溶液洗涤，所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩，得到了化合物212(238mg)。
化合物212；方法A
LC/MS保留时间＝1.49min.
MS(ESI)m/z＝258.3(M+H)+.
[实施例77]
[化学式111]
通过与由化合物50及化合物51合成化合物52同样的方法，由化合物60及化合物213合成了化合物214。
化合物214；方法C
LC/MS保留时间＝2.81min.
MS(ESI)m/z＝439.45(M+H)+.
通过与由化合物101及化合物36合成化合物102同样的方法，由化合物214及化合物36得到了化合物215。
化合物215；方法C
LC/MS保留时间＝2.78min.
MS(ESI)m/z＝487.35(M+H)+
[实施例78]
[化学式112]
将化合物60(324mg，1.15mmol)溶解于三乙胺(1ml)，加入化合物216(200mg，0.956mmol)、碘化铜(I)(18.2mg，0.096mmol)及Pd(PPh3)4(110mg，0.096mmol)，在氮气氛围中于90℃进行搅拌。反应结束后，向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取。将有机层利用水及饱和的氯化钠水溶液进行洗涤，所得的有机层利用硫酸镁进行干燥，进行了过滤及减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物217(251mg，72％)。
化合物217；方法A
LC/MS保留时间＝3.00min.
MS(ESI)m/z＝364.0(M+H)+.
通过与由化合物101及化合物36合成化合物102同样的方法，由化合物217及化合物36合成了化合物218。
化合物218；方法A
LC/MS保留时间＝3.15min.
MS(ESI)m/z＝412.3(M+H)+
[实施例79]
[化学式113]
化合物219按照以下的论文中记载的方法合成。
Heterocycles,2003,793-804
向化合物219(6.16g，5.20mmol)的乙腈(62mL)溶液加入六氯乙烷(8.52g，36.0mmol)、三乙胺(6.66ml，48.0mmol)及三苯基膦(1.67g，6.35mmol)，于80℃进行2小时搅拌。将反应液减压浓缩，向所得的残渣加入乙酸乙酯及水，进行了分液操作。将有机层减压浓缩，向所得的残渣加入乙酸乙酯(20mL)及己烷(20mL)，过滤不溶物。将母液减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物220(5.85g，95.6％)。
化合物220；
1H-NMR(CDCl3)δ:3.64(1H,t,J＝8.3Hz),3.91(1H,t,J＝8.3Hz),4.07-4.15(1H,m),4.15(1H,d,J＝11.0Hz),4.21(1H,d,J＝10.0Hz),4.32(1H,s),4.57(1H,d,J＝11.5Hz),4.61(1H,s),4.78(1H,d,J＝11.5Hz),4.80(1H,s),7.26-7.40(6H,m).
向化合物220(772mg，3.03mmol)的DMSO(15mL)溶液加入叔丁醇钾(340mg，3.03mmol)，于室温进行搅拌30分钟。向反应液加入水，利用乙醚进行萃取，将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物221(649.3mg，98.1％)。
化合物221；
1H-NMR(CDCl3)δ:3.31(1H,dd,J＝9.8,8.5Hz),3.88(1H,dd,J＝8.5,6.5Hz),4.09(1H,dt,J＝11.0,5.1Hz),4.62(1H,d,J＝11.9Hz),4.76(1H,d,J＝11.9Hz),4.80(1H,d,J＝5.8Hz),5.05(1H,t,J＝2.6Hz),5.35(1H,dd,J＝6.3,2.6Hz),6.70(1H,d,J＝2.5Hz),7.28-7.42(5H,m).
向化合物221(3.03g，13.9mmol)的二氯甲烷(121mL)及甲醇(24mL)混合溶液加入碳酸氢钠(1.17g，13.9mmol)，冷却至-78℃，通气了臭氧气体。反应结束后，通气了氧气，加入硼氢化钠(1.58g，41.6mmol)，在冰冷下进行搅拌。反应结束后，加入2mol/L的盐酸水溶液(27mL)，利用氯仿进行了萃取操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物222(3.43g，97.9％)。
化合物222；
1H-NMR(CDCl3)δ:3.58-3.65(1H,m),3.83-4.21(7H,m),4.55-4.62(2H,m),4.74(1H,d,J＝12.0Hz),7.27-7.42(5H,m).
将化合物222(3.43g，13.4mmol)的二氯甲烷(40mL)溶液冷却至-78℃，滴加1.03mol/L的DIBAL-H己烷溶液(29.6ml，30.5mmol)，于-78℃进行搅拌。反应结束后，加入水(30mL)，将反应液利用己烷、乙酸乙酯稀释，过滤了析出的固体。将母液减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物223(2.50g，80.4％)。
化合物223；
1H-NMR(CDCl3)δ:2.48(1H,t,J＝6.2Hz),3.06(1H,d,J＝6.0Hz),3.82(1H,dd,J＝9.7,5.5Hz),3.87(2H,dd,J＝6.2,4.3Hz),3.92(1H,dd,J＝9.7,4.6Hz),3.95(1H,q,J＝4.5Hz),4.13(1H,q,J＝5.1Hz),4.39(1H,q,J＝5.6Hz),4.64(2H,t,J＝12.4Hz),7.30-7.41(5H,m)
将化合物223(2.50g，11.2mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液进行冰冷却，加入三乙胺(1.85ml，13.4mmol)、DMAP(0.136g，1.115mmol)、叔丁基二苯基氯硅烷(3.01ml，11.7mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯、水而进行了分液操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物224(4.17g，80.9％)。
化合物224；
1H-NMR(CDCl3)δ:1.05(9H,s),3.81-3.96(4H,m),4.02(1H,dd,J＝10.3,5.5Hz),4.15(1H,dd,J＝11.5,6.7Hz),4.30(1H,q,J＝4.4Hz),4.57(1H,d,J＝11.7Hz),4.65(1H,d,J＝11.7Hz),7.31-7.43(11H,m),7.69(4H,td,J＝7.6,1.4Hz).
将化合物224(88.2mg，0.191mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液冷却至-78℃、加入DAST(0.151ml，1.14mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，加入碳酸氢钠、水进行中和，利用乙酸乙酯进行了萃取操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物225(48.3mg，54.5％)。
化合物225；
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(9H,s),3.75(1H,dd,J＝10.4,7.5Hz),3.81(1H,ddd,J＝10.4,5.5,1.8Hz),3.94-4.02(2H,m),4.07-4.24(2H,m),4.51(1H,d,J＝11.8Hz),4.57(1H,d,J＝11.8Hz),5.17(1H,dt,J＝52.4,1.7Hz),7.26-7.44(11H,m),7.64-7.68(4H,m).
将化合物225(59.2mg，0.127mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液冷却至-78℃，加入1.0mol/L的三溴化硼二氯甲烷溶液(0.510ml，0.510mmol)，于-78℃进行搅拌。反应结束后，加入碳酸氢钠(161mg，1.91mmol)及水进行中和，利用乙酸乙酯进行了萃取操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物226(32.1mg，67.3％)。
化合物226；
1H-NMR(CDCl3)δ:1.06(10H,s),3.75(1H,dd,J＝11.3,1.8Hz),3.86(1H,dd,J＝11.3,2.8Hz),3.93-4.02(2H,m),4.04-4.15(2H,m),4.28(1H,td,J＝11.0,2.5Hz),5.06(1H,d,J＝52.1Hz),7.39-7.49(6H,m),7.65-7.72(4H,m).
[实施例80]
[化学式114]
将化合物224(919mg，1.99mmol)、4-硝基苯甲酸(0.498g，2.98mmol)及三苯基膦(0.782g，2.98mmol)的THF(10mL)溶液进行冰冷却，滴加1.9mol/L的DIAD的甲苯溶液(1.57ml，2.98mmol)，于室温搅拌了3小时。将反应液减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物227(1.15g，94.8％)。
化合物227；
1H-NMR(CDCl3)δ:1.04(9H,s),3.87(1H,dd,J＝10.5,7.1Hz),3.93(1H,dd,J＝10.4,5.6Hz),4.03(2H,d,J＝3.5Hz),4.14-4.20(2H,m),4.59(1H,d,J＝12.0Hz),4.71(1H,d,J＝12.0Hz),5.64(1H,s),7.29-7.41(11H,m),7.67(4H,d,J＝6.7Hz),8.20(2H,d,J＝8.8Hz),8.31(2H,d,J＝8.8Hz).
将化合物227(1.15g，1.89mmol)的二氯甲烷(11mL)溶液冷却至-78℃，加入1.0mol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液(2.83ml，2.83mmol)，于-78℃进行搅拌。反应结束后，加入碳酸氢钠(161mg，1.91mmol)及水进行中和，利用乙酸乙酯进行了萃取操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物228(773mg，78.6％)。
化合物228；
1H-NMR(CDCl3)δ:1.09(9H,s),3.88-3.98(2H,m),4.00-4.19(4H,m),4.37(1H,d,J＝10.0Hz),5.39(1H,s),7.40-7.46(6H,m),7.73(4H,t,J＝6.7Hz),8.18(2H,d,J＝8.5Hz),8.30(2H,d,J＝8.5Hz).
向化合物228(721mg，1.38mmol)的THF(7mL)溶液加入TBAF(1.0M的THF溶液,1.66ml，1.66mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，将反应液浓缩，向所得的残渣加入水及乙酸乙酯进行了萃取操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物229(106mg，27.0％)。
化合物229；方法C
LC/MS保留时间＝1.18min.
MS(ESI)m/z＝284.10(M+H)+.
向化合物229(100mg，0.354mmol)的THF(2mL)及MeOH(1mL)的混合溶液加入2.0mol/L的氢氧化钠水溶液(0.354ml，0.708mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，加入2.0mol/L的盐酸水溶液(0.354ml，0.708mmol)，将反应液浓缩，将所得的残渣利用乙酸乙酯及THF进行稀释，通过过滤而除去固形物。将所得的滤液进行浓缩，作为粗产物得到了化合物230。
向通过与甲苯共沸而脱水的化合物230(45.3mg，0.338mmol)的乙腈(2mL)溶液加入苯甲醛二甲基乙缩醛(0.076ml，0.507mmol)、对甲苯磺酸一水合物(24.4mg，0.128mmol)，于室温搅拌1小时后，进行了30分钟加热回流。进一步追加苯甲醛二甲基乙缩醛(0.076ml，0.507mmol)进行30分钟加热回流，再次追加苯甲醛二甲基乙缩醛(0.076ml，0.507mmol)，进行了1小时加热回流。反应结束后，利用碳酸氢钠水溶液进行中和，利用乙酸乙酯进行了萃取操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物231(29.0mg，38.6％)。
化合物231；方法C
LC/MS保留时间＝1.37min.
MS(ESI)m/z＝223.15(M+H)+.
[实施例81]
[化学式115]
将化合物224(158mg，0.342mmol)的DMF(1.58mL)溶液进行冰冷却，加入碘甲烷(0.214ml，3.42mmol)、氢化钠(60wt％,20.5mg，0.512mmol)，于室温搅拌了1小时。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物232(154mg，94.8％)。
化合物232；方法C
LC/MS保留时间＝3.03min.
MS(ESI)m/z＝477.15(M+H)+.
向化合物232(146mg，0.307mmol)的四氯化碳(3mL)、乙腈(3mL)及水(4.5mL)的混合溶液，加入高碘酸钠(276mg，1.29mmol)及氧化钌((IV)水合物(1.8mg，0.012mmol)，于室温进行搅拌。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取操作。对有机层进行过滤，减压浓缩而得到了化合物233(109mg，72.6％)与未反应的化合物232(31.2mg，21.2％)的混合物。两种化合物的比率通过1H NMR确定。
化合物233；方法C
LC/MS保留时间＝3.02min.
MS(ESI)m/z＝513.13(M+Na)+.
向化合物233(107mg，0.219mmol)和化合物232(30.5mg，0.064mmol)的THF(2mL)及甲醇(1mL)的混合溶液加入2.0mol/L的氢氧化钠水溶液(0.354ml，0.708mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物234(62.4mg，73.7％)。
化合物234；
1H-NMR(CDCl3)δ:1.07(9H,s),3.53(3H,s),3.68-3.77(2H,m),3.83-3.95(2H,m),3.98-4.09(2H,m),4.20(1H,d,J＝10.5Hz),4.26-4.34(1H,m),7.35-7.47(6H,m),7.74(4H,d,J＝6.5Hz).
向化合物234(61.7mg，0.160mmol)的THF(1mL)溶液加入TBAF(1.0mol/L的THF溶液，0.239ml，0.239mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，将反应液浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物235(23.0mg，97.3％)。
化合物235；
1H-NMR(CDCl3)δ:2.37(1H,br s),3.50(3H,s),3.53(1H,br s),3.70-3.82(3H,m),3.95(1H,d,J＝10.3Hz),4.01-4.13(2H,m),4.28(1H,d,J＝0.8Hz).
向化合物235(22.0mg，0.148mmol)及三苯基甲基氯(45.5g，0.163mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，加入三乙胺(0.031ml，0.223mmol)、DMAP(1.8mg，0.015mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，将反应液减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱纯化，得到了化合物236(16.4g，79.0％)。
化合物236；
1H-NMR(CDCl3)δ:1H-NMR(CDCl3)δ:3.29(1H,s),3.30(2H,d,J＝8.0Hz),3.35(3H,s),3.80(1H,dd,J＝9.7,3.8Hz),3.86(1H,d,J＝5.1Hz),3.89(1H,d,J＝5.6Hz),4.11-4.15(1H,m),4.28-4.34(1H,m),7.23(3H,t,J＝7.3Hz),7.30(6H,t,J＝7.5Hz),7.47(6H,d,J＝7.4Hz).
[实施例82]
[化学式116]
向化合物223(10.0g，44.6mmol)及三苯基甲基氯(14.3g，51.3mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液，加入三乙胺(8.65ml，62.4mmol)、DMAP(0.545g，4.46mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯、水而进行了分液操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化。进一步利用乙酸乙酯及己烷进行晶析，得到了化合物237(16.4g，79.0％)。
化合物237；
1H-NMR(CDCl3)δ:2.66(1H,d,J＝4.8Hz),3.36(1H,dd,J＝9.8,6.3Hz),3.43(1H,dd,J＝9.8,5.0Hz),3.85(1H,dd,J＝9.2,6.3Hz),3.91(1H,dd,J＝9.2,6.7Hz),3.99(1H,dd,J＝10.3,4.9Hz),4.15(1H,dd,J＝11.6,6.2Hz),4.26(1H,q,J＝4.6Hz),4.56(1H,d,J＝11.7Hz),4.63(1H,d,J＝11.7Hz),7.21(3H,t,J＝7.2Hz),7.24-7.38(10H,m),7.47(6H,d,J＝7.4Hz).
将化合物237(6.00g，12.9mmol)、4-硝基苯甲酸(3.22g，19.3mmol)及三苯基膦(5.06g，19.3mmol)的THF(60mL)溶液进行冰冷却，滴加DIAD(1.9mol/L的甲苯溶液，10.2ml，19.3mmol)，于室温进行搅拌。将反应液减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物238(7.89g，99.6％)。
化合物238；方法C
LC/MS保留时间＝3.11min.
MS(ESI)m/z＝638.45(M+Na)+.
向化合物238(1.25g，2.03mmol)的THF(12mL)及甲醇(6mL)的混合溶液加入2.0mol/L的氢氧化钠水溶液(2.03ml，4.06mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用异丙基醚及己烷进行晶析，得到了化合物239(912mg，96.2％)。
化合物239；
1H-NMR(CDCl3)δ:1H-NMR(CDCl3)δ:3.18-3.25(1H,m),3.39-3.46(1H,m),3.82-3.95(2H,m),4.00-4.06(2H,m),4.21(1H,s),4.50(1H,d,J＝11.5Hz),4.56(1H,d,J＝11.5Hz),7.18-7.33(17H,m),7.44(6H,d,J＝7.0Hz).
向化合物239(500mg，1.07mmol)的DMF(2mL)溶液加入碘甲烷(0.134ml，2.14mmol)、氢化钠(60wt％,64.3mg，1.61mmol)，于室温进行搅拌。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取操作。将有机层减压浓缩，所得的化合物240不进行纯化而用于接下来的工序。
将化合物240(512mg，1.07mmol)与溴酸钠(485mg，3.22mmol)溶解于乙酸乙酯(5.2mL)及水(3.1mL)的混合溶液中，滴加连二亚硫酸钠(75％,497mg，2.14mmol)的水溶液(1mL)，于室温进行搅拌。反应结束后，向反应液加入饱和的硫代硫酸钠水溶液，利用乙酸乙酯进行了萃取操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物241(105mg，25.1％)。
化合物241；
1H-NMR(CDCl3)δ:3.20(1H,d,J＝10.3Hz),3.31(3H,s),3.34(1H,d,J＝10.3Hz),3.57-3.65(2H,m),3.83-3.90(2H,m),3.98(1H,d,J＝9.8Hz),4.12-4.16(1H,m),7.29(9H,dt,J＝30.8,5.9Hz),7.21-7.28(5H,m),7.32(6H,t,J＝7.3Hz),7.44(6H,d,J＝7.5Hz).
[实施例83]
[化学式117]
与由化合物224合成化合物225的方法同样进行，由化合物237合成了化合物242。
化合物242；方法C
LC/MS保留时间＝2.84min.
MS(ESI)m/z＝491.05(M+Na)+.
向化合物242(282.0mg，0.602mmol)的四氯化碳(5.6mL)、乙腈(5.1mL)及蒸馏水(7.2mL)的混合溶液加入高碘酸钠(282.0mg，0.602mmol)及氧化钌(IV)水合物(14.6mg，0.097mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯和水，进行了分液操作。将所得的有机层进行过滤，进行了减压浓缩。将包含化合物243的残渣利用THF(2mL)及甲醇(1mL)稀释，于室温加入2mol/L的氢氧化钠水溶液(451μl，0.903mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，向将反应液进行浓缩所得的残渣加入水和乙酸乙酯，进行了分液操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，得到了化合物244(129.6mg，46.0％)。
化合物244；
1H-NMR(CDCl3)δ:3.25(1H,dd,J＝10.4,2.1Hz),3.53(1H,d,J＝10.8Hz),3.61-3.66(1H,m),3.93-3.99(1H,m),4.04-4.15(2H,m),4.22-4.30(1H,m),4.84(1H,d,J＝52.2Hz),7.23-7.29(8H,m),7.33(6H,t,J＝7.4Hz),7.42(6H,d,J＝7.9Hz).
[实施例84]
[化学式118]
向戴斯-马丁氧化剂(2.73g，6.43mmol)的二氯甲烷(80mL)溶液加入化合物237(2.00g，4.29mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，将反应液减压浓缩，利用乙酸乙酯及己烷(1:1)进行稀释，滤出固形物。将滤液减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物245(1.80g，90.2％)。
化合物245；
1H-NMR(CDCl3)δ:3.36(1H,d,J＝9.8Hz),3.49(1H,d,J＝9.8Hz),4.07(1H,s),4.19(1H,d,J＝7.8Hz),4.29(1H,t,J＝8.8Hz),4.38(1H,t,J＝8.8Hz),4.71(1H,d,J＝11.8Hz),5.00(1H,d,J＝11.8Hz),7.19-7.46(20H,m).
化合物245；方法C
LC/MS保留时间＝2.77min.
MS(ESI)m/z＝487.30(M+Na)+.
向化合物245(638mg，1.37mmol)的1,2-二氯乙烷(6.4mL)溶液加入DAST(0.725ml，5.49mmol)，于80℃加热回流4小时。将冷却至室温的反应液注入碳酸氢钠(2.31g，27.5mmol)与冰水的混合物，加入乙酸乙酯进行了分液操作。将所得的有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物246(450mg，67.4％)。
化合物246；方法C
LC/MS保留时间＝2.86min.
MS(ESI)m/z＝509.00(M+Na)+.
化合物246(449mg，0.922mmol)的四氯化碳(9mL)、乙腈(9mL)、及水(13.5mL)的混合溶液，加入高碘酸钠(986mg，4.61mmol)及氧化钌(IV)水合物(7.0mg，0.046mmol)，于室温进行搅拌1小时。向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取操作。对有机层进行过滤，通过将滤液减压浓缩而作为粗产物得到了化合物247。
向化合物247(461mg，0.922mmol)的THF(2mL)及甲醇(1mL)的混合溶液加入2.0mol/L的氢氧化钠水溶液(0.692ml，1.38mmol)，于室温进行搅拌。反应结束后，向反应液加入水，利用乙酸乙酯进行了萃取操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物248(37.7mg，10.3％)。
化合物248；
1H-NMR(CDCl3)δ:3.25(1H,d,J＝10.5Hz),3.52(1H,d,J＝10.5Hz),3.61(1H,d,J＝9.5Hz),4.00-4.21(4H,m),7.22-7.28(3H,m),7.32(6H,t,J＝7.2Hz),7.45(6H,d,J＝7.4Hz).
[实施例85]
[化学式119]
向化合物239(504mg，1.08mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液加入DAST(0.570ml，4.32mmol)，于80℃加热搅拌了3.5小时。将反应液注入冰中，利用2.0mol/L的碳酸氢钠水溶液中和后，加入乙酸乙酯进行了分液操作。将所得的有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物249(393mg，77.8％)。
化合物249；方法C
LC/MS保留时间＝2.86min.
MS(ESI)m/z＝509.00(M+Na)+.
向化合物249(780mg，1.90mmol)与溴酸钠(429mg，2.84mmol)的乙酸乙酯(17.8mL)悬浮液滴加连二亚硫酸钠(75％,440mg，1.90mmol)的水溶液(4mL)，于室温进行搅拌。反应结束后，向反应液加入硫代硫酸钠五水合物(470mg，1.90mmol)，利用2.0mol/L的碳酸钠水溶液(1.90ml，3.79mmol)中和后，利用乙酸乙酯进行了萃取操作。将有机层减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物250(242mg，33.6％)。
化合物250；
1H-NMR(CDCl3)δ:3.39(1H,t,J＝3.1Hz),3.44(1H,dd,J＝10.2,3.5Hz),3.57(1H,dd,J＝10.2,5.6Hz),4.03-4.09(1H,m),4.15-4.20(1H,m),4.22-4.27(1H,m),4.42(1H,d,J＝9.8Hz),5.05(1H,dd,J＝51.8,3.2Hz),7.22-7.36(9H,m),7.41-7.46(6H,m).
[实施例86]
[化学式120]
将化合物223(500mg，2.230mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)，加入2,2-二甲氧基丙烷(0.546ml，4.46mmol)及对甲苯磺酸一水合物(85mg，0.446mmol)，于室温进行搅拌。向反应液加入三乙胺(0.309ml，2.230mmol)，进行减压浓缩，将残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物251(490.7mg，83.3％)。
化合物251；
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,s),1.48(3H,s),3.77(1H,q,J＝2.9Hz),3.86(1H,dd,J＝12.9,2.6Hz),3.93-4.01(3H,m),4.12(1H,ddd,J＝9.4,7.5,3.9Hz),4.26(1H,dd,J＝3.6,3.1Hz),4.60(1H,d,J＝12.2Hz),4.65(1H,d,J＝12.2Hz),7.29-7.39(5H,m).
将化合物251(490.7mg，1.856mmol)溶解于THF(10mL)，加入Pd/C(5％,250mg)，在氢气氛围中，于室温进行搅拌。将反应液进行过滤，将滤液减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物252(168.8mg，52.2％)。通过与由化合物9合成了化合物12同样的方法，由化合物252得到了化合物253。
化合物253；方法C
LC/MS保留时间＝2.32min.
MS(ESI)m/z＝471.20(M+H)+.
向化合物253(107.9mg，0.229mmol)、化合物6(102mg，0.275mmol)及Pd(PPh3)4(26.5mg，0.023mmol)加入1,4-二噁烷(1.079ml)，并加入2mol/L的碳酸钾水溶液(0.458ml，0.916mmol)，在微波照射下于130℃进行搅拌。向反应液加入乙酸乙酯及己烷而稀释，进行过滤。将滤液减压浓缩，将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化。向所得的化合物254加入甲醇(4mL)及对甲苯磺酸一水合物(47.9mg，0.252mmol)，于室温进行搅拌。向反应液加入2mol/L的碳酸钠水溶液，进行减压浓缩，将残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物255(16.7mg，12.2％)。
化合物255；方法C
LC/MS保留时间＝1.62min.
MS(ESI)m/z＝596.25(M+H)+.
像化合物255(16.7mg，0.028mmol)加入TFA(1.00mL)，于60℃进行搅拌。将反应液减压浓缩，利用THF及甲醇进行稀释，加入2mol/L的碳酸钠水溶液，于室温进行搅拌。将反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯及水而进行了分液操作。将所得的有机层利用水洗涤，进行了减压浓缩。将所得的残渣利用硅胶柱色谱进行纯化，由此得到了化合物(I-2-19)(3.8mg，26.5％)。
化合物(I-2-19)；方法C
LC/MS保留时间＝1.20min.
MS(ESI)m/z＝512.20(M+H)+.
以下示出的化合物也同样地进行而合成。针对各化合物，示出了NMR或LC/MS的测定结果。
[表1]
[表2]
[表3]
[表4]
[表5]
[表6]
[表7]
[表8]
[表9]
[表10]
[表11]
[表12]
[表13]
[表14]
[表15]
[表16]
[表17]
[表18]
[表19]
[表20]
[表21]
[表22]
[表23]
[表24]
[表25]
[表26]
AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂的评价法
(试验例1)
向包含50mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.0)、100mM NaCl，10mM氯化镁、0.1％牛血清白蛋白、0.2mM原钒(V)酸钠、1mM乙二醇双(2-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)、5mMβ-甘油磷酸钠、2mM二硫苏糖醇的缓冲液中，添加经2小时反应而获得约10％的转化率的量的人AMPKα1β1γ1酶(Carna Bioscience公司制)，加入溶解于DMSO的化合物使其达到1％DMSO浓度，静置10分钟。
向该液体等量加入包含50mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.0)、100mM NaCl、10mM氯化镁、0.1％牛血清白蛋白、0.2mM原钒(V)酸钠、1mM乙二醇双(2-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)、5mMβ-甘油磷酸钠、2mM二硫苏糖醇、0.4mM ATP、3μm FL-Peptide 7(CaliperLife Sciences公司制)的基质溶液(以总量计10μl)。于25℃反应2小时后，添加20mM EDTA10μl使反应终止。
为了检测经过了磷酸化的荧光基质而将反应液供于利用基于电荷差的迁移率的差而进行荧光检测的测定器Caliper Science公司制LabChip EZ Reader II。装置的设定条件被设定为：压力为-1.5PSI、上游电压为-2250V、下游电压为-400V、post samplebuffer sip time(后样品缓冲吸收时间)为40秒、Final Delay(最终延迟)为120秒、峰序(Peak order)为Product First(产物优先)。
由得到的基质与产物的峰高计算出转化率，将不含有化合物时的转化率作为对照，制作了对化合物在各浓度下相对于对照的活性升高率进行作图而成的浓度依赖性曲线。将相对于对照(100％)显示150％的化合物浓度作为EC150值，将在测定范围内的最大的活性升高率作为Emax。
人AMPKα2β2γ1的制备法
将人AMPKβ2(NM_005399.3)与人AMPKα2(NM_006252.3)的全长cDNA插入pETDuet-1载体的MCS1、MCS2，制作了人AMPKβ2与人AMPKα2(在5'末端附加有6xHis标签)表达质粒。将人AMPKγ1(NM_002733.3)全长cDNA与插入有pET28b(+)的表达质粒配合而共导入BL21CodonPlus(DE3)-RIL，得到了表达菌株。将表达菌株利用TB培养基培养后，进行0.5mMIPTG诱导，于25℃培养3小时后收菌。在进行超声波破碎之后，回收上清供至Histrap FF柱(GE)、RESOUECE Q柱(GE)，从1.8L培养液制备了包含3种亚单位(subunit)的纯化试样12.5mg。
用于对AMPK赋予活性的人CaMKK2的制备法
将插入有人CAMKKβ全长cDNA(NM_172226.1)-pGEX-6P-3的表达载体导入BL21Star(DE3)。将表达菌株利用TB培养基培养后，进行0.5mM IPTG诱导，于25℃培养3小时后收菌。在进行超声波破碎之后，回收上清供至GSTrapFF柱(GE)，从720ml培养液制备了14mg的GST融合CAMKKβ。
AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂的评价法
(试验例2)
由于利用大肠杆菌制备的人AMPKα2β2γ1未经磷酸化不显示活性，因此，作为前处理，进行了磷酸化处理。
将可通过2小时反应而提供约10％的转化率的量的人AMPKα2β2γ1与可通过1小时而对AMPK充分赋予活性的量的CaMKK2，在包含50mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.0)、100mMNaCl、5mM氯化镁、0.1％牛血清白蛋白、0.2mM原钒(V)酸钠、1mM乙二醇双(2-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)、5mMβ-甘油磷酸钠、1mM二硫苏糖醇、0.2mM ATP的缓冲液中混合，于25℃静置1～1.5小时，充分进行了AMPK的磷酸化。
接着向未进行磷酸化处理的酶液加入溶解于DMSO的化合物使得浓度为1％DMSO，静置10分钟。
向该液体等量加入包含50mM HEPES-NaOH缓冲液(pH 7.0)、100mM NaCl、10mM氯化镁、0.1％牛血清白蛋白、0.2mM原钒(V)酸钠、1mM乙二醇双(2-氨基乙基醚)-N,N,N’,N’-四乙酸(EGTA)、5mMβ-甘油磷酸钠、2mM二硫苏糖醇、0.4mM ATP、3μm FL-Peptide 7(CaliperLife Sciences公司制)的基质溶液(以总量计10μl)。于25℃反应2小时后，添加20mM EDTA10μl，使反应终止。
为了检测经过了磷酸化的荧光基质而将反应液供于利用基于电荷差的迁移率的差而进行荧光检测的测定器Caliper Science公司制LabChip EZ Reader II。装置的设定条件被设定为：压力为1.5PSI、上游电压为2250V、下游电压为400V、Post sample buffersip time(后样品缓冲吸收时间)为40秒、Final Delay(最终延迟)为120秒、峰序(Peakorder)为Product First(产物优先)。
由得到的基质与产物的峰高计算出转化率，将不含有化合物时的转化率作为对照，制作了对化合物在各浓度下相对于对照的活性升高率进行作图而成的浓度依赖性曲线。将相对于对照(100％)显示150％的化合物浓度作为EC150值，将在测定范围内的最大的活性升高率作为Emax。
将试验例2的结果示于以下。
化合物(I-1-01)：EC150＝24nM，Emax＝282％
化合物(I-1-02)：EC150＝2.2nM，Emax＝510％
化合物(I-1-03)：EC150＝9.8nM，Emax＝556％
化合物(I-1-04)：EC150＝6.2nM，Emax＝332％
化合物(I-1-06)：EC150＝19nM，Emax＝263％
化合物(I-1-07)：EC150＝15nM，Emax＝189％
化合物(I-1-08)：EC150＝4.7nM，Emax＝444％
化合物(I-1-09)：EC150＝4.8nM，Emax＝475％
化合物(I-1-10)：EC150＝13nM，Emax＝490％
化合物(I-1-11)：EC150＝31nM，Emax＝497％
化合物(I-1-12)：EC150＝8.3nM，Emax＝523％
化合物(I-1-14)：EC150＝24nM，Emax＝513％
化合物(I-1-15)：EC150＝0.58nM，Emax＝525％
化合物(I-1-16)：EC150＝23nM，Emax＝418％
化合物(I-1-17)：EC150＝3.4nM，Emax＝483％
化合物(I-1-18)：EC150＝19nM，Emax＝415％
化合物(I-1-19)：EC150＝5.8nM，Emax＝477％
化合物(I-1-20)：EC150＝8.3nM，Emax＝457％
化合物(I-1-22)：EC150＝3.8nM，Emax＝422％
化合物(I-1-23)：EC150＝2.9nM，Emax＝436％
化合物(I-1-26)：EC150＝1.5nM，Emax＝353％
化合物(I-1-27)：EC150＝5.8nM，Emax＝332％
化合物(I-1-28)：EC150＝15nM，Emax＝596％
化合物(I-1-30)：EC150＝1.7nM，Emax＝500％
化合物(I-1-31)：EC150＝9.5nM，Emax＝539％
化合物(I-1-32)：EC150＝8nM，Emax＝456％
化合物(I-1-33)：EC150＝6.5nM，Emax＝464％
化合物(I-1-34)：EC150＝8.6nM，Emax＝518％
化合物(I-1-35)：EC150＝5.9nM，Emax＝432％
化合物(I-1-36)：EC150＝1.7nM，Emax＝437％
化合物(I-1-37)：EC150＝6.5nM，Emax＝405％
化合物(I-1-38)：EC150＝0.99nM，Emax＝470％
化合物(I-1-39)：EC150＝13nM，Emax＝552％
化合物(I-1-40)：EC150＝29nM，Emax＝541％
化合物(I-1-41)：EC150＝7.8nM，Emax＝562％
化合物(I-1-42)：EC150＝5.3nM，Emax＝472％
化合物(I-1-43)：EC150＝7nM，Emax＝514％
化合物(I-1-45)：EC150＝19nM，Emax＝482％
化合物(I-1-46)：EC150＝6.6nM，Emax＝276％
化合物(I-1-47)：EC150＝0.96nM，Emax＝542％
化合物(I-1-48)：EC150＝2.9nM，Emax＝576％
化合物(I-1-49)：EC150＝19nM，Emax＝551％
化合物(I-1-50)：EC150＝23nM，Emax＝539％
化合物(I-1-51)：EC150＝12nM，Emax＝486％
化合物(I-1-52)：EC150＝2.2nM，Emax＝469％
化合物(I-1-53)：EC150＝1.6nM，Emax＝533％
化合物(I-1-54)：EC150＝3.3nM，Emax＝416％
化合物(I-1-55)：EC150＝0.34nM，Emax＝431％
化合物(I-1-57)：EC150＝32nM，Emax＝550％
化合物(I-1-58)：EC150＝1.3nM，Emax＝494％
化合物(I-1-59)：EC150＝2.9nM，Emax＝470％
化合物(I-1-60)：EC150＜0.051nM，Emax＝486％
化合物(I-1-61)：EC150＝2.3nM，Emax＝383％
化合物(I-1-62)：EC150＝21nM，Emax＝392％
化合物(I-1-63)：EC150＝3.2nM，Emax＝361％
化合物(I-1-64)：EC150＝1.6nM，Emax＝375％
化合物(I-1-66)：EC150＝8.5nM，Emax＝333％
化合物(I-1-68)：EC150＝2.5nM，Emax＝360％
化合物(I-1-69)：EC150＝1.6nM，Emax＝359％
化合物(I-1-71)：EC150＝4.33nM，Emax＝340％
化合物(I-1-72)：EC150＝3nM，Emax＝353％
化合物(I-2-01)：EC150＝14nM，Emax＝376％
化合物(I-2-02)：EC150＝2.9nM，Emax＝537％
化合物(I-2-04)：EC150＝0.67nM，Emax＝638％
化合物(I-2-05)：EC150＝6.8nM，Emax＝632％
化合物(I-2-06)：EC150＝0.46nM，Emax＝621％
化合物(I-2-07)：EC150＝0.68nM，Emax＝638％
化合物(I-2-08)：EC150＝1.6nM，Emax＝598％
化合物(I-2-09)：EC150＝1.9nM，Emax＝598％
化合物(I-2-10)：EC150＝2.9nM，Emax＝636％
化合物(I-2-11)：EC150＝2.1nM，Emax＝408％
化合物(I-2-12)：EC150＝6.9nM，Emax＝367％
化合物(I-2-13)：EC150＝3nM，Emax＝652％
化合物(I-2-14)：EC150＝9.9nM，Emax＝507％
化合物(I-2-15)：EC150＝11nM，Emax＝505％
化合物(I-2-16)：EC150＝1.8nM，Emax＝623％
化合物(I-2-17)：EC150＝15nM，Emax＝600％
化合物(I-2-18)：EC150＝12nM，Emax＝618％
化合物(I-2-19)：EC150＝67nM，Emax＝192％
化合物(I-2-20)：EC150＝2.3nM，Emax＝375％
化合物(I-2-21)：EC150＝13nM，Emax＝249％
化合物(I-2-22)：EC150＝5.9nM，Emax＝348％
化合物(I-2-23)：EC150＝28nM，Emax＝224％
化合物(I-2-24)：EC150＝11nM，Emax＝364％
化合物(I-2-25)：EC150＝1.9nM，Emax＝426％
化合物(I-2-26)：EC150＝8.6nM，Emax＝298％
化合物(I-2-27)：EC150＝3.7nM，Emax＝375％
化合物(I-2-28)：EC150＝4.4nM，Emax＝398％
化合物(I-2-29)：EC150＝48nM，Emax＝367％
化合物(I-2-30)：EC150＝4.3nM，Emax＝605％
化合物(I-2-31)：EC150＝6.8nM，Emax＝478％
化合物(I-2-32)：EC150＝1.3nM，Emax＝379％
化合物(I-2-33)：EC150＝20nM，Emax＝362％
化合物(I-2-34)：EC150＝20nM，Emax＝425％
化合物(I-2-36)：EC150＝43nM，Emax＝385％
化合物(I-2-37)：EC150＝4.5nM，Emax＝415％
化合物(I-2-38)：EC150＝9.2nM，Emax＝597％
化合物(I-2-40)：EC150＝16nM，Emax＝384％
化合物(I-2-41)：EC150＝0.8nM，Emax＝634％
化合物(I-2-42)：EC150＝2.6nM，Emax＝647％
化合物(I-2-43)：EC150＝6.2nM，Emax＝514％
化合物(I-2-44)：EC150＝35nM，Emax＝661％
化合物(I-2-45)：EC150＝5nM，Emax＝613％
化合物(I-2-46)：EC150＝2.8nM，Emax＝699％
化合物(I-2-47)：EC150＝2.2nM，Emax＝635％
化合物(I-2-48)：EC150＝1.1nM，Emax＝635％
化合物(I-2-49)：EC150＝0.88nM，Emax＝684％
化合物(I-2-51)：EC150＝9.7nM，Emax＝590％
化合物(I-2-52)：EC150＝7.2nM，Emax＝532％
化合物(I-2-53)：EC150＝4.2nM，Emax＝638％
化合物(I-2-54)：EC150＝1.7nM，Emax＝633％
化合物(I-2-55)：EC150＝19nM，Emax＝507％
化合物(I-2-56)：EC150＝1.6nM，Emax＝618％
化合物(I-2-57)：EC150＝26nM，Emax＝601％
化合物(I-2-58)：EC150＝56nM，Emax＝514％
化合物(I-2-59)：EC150＝40nM，Emax＝458％
化合物(I-2-60)：EC150＝2nM，Emax＝564％
化合物(I-2-61)：EC150＝5.1nM，Emax＝562％
化合物(I-2-62)：EC150＝47nM，Emax＝514％
化合物(I-2-63)：EC150＝21nM，Emax＝520％
化合物(I-2-64)：EC150＝16nM，Emax＝536％
化合物(I-2-65)：EC150＝0.6nM，Emax＝673％
化合物(I-2-66)：EC150＝1.1nM，Emax＝580％
化合物(I-2-67)：EC150＝22nM，Emax＝555％
化合物(I-2-69)：EC150＝13nM，Emax＝557％
化合物(I-2-72)：EC150＝2.7nM，Emax＝591％
化合物(I-2-73)：EC150＝4.2nM，Emax＝681％
化合物(I-2-74)：EC150＝1.2nM，Emax＝656％
化合物(I-2-76)：EC150＝20nM，Emax＝490％
化合物(I-2-78)：EC150＝1.5nM，Emax＝573％
化合物(I-2-79)：EC150＝0.69nM，Emax＝591％
化合物(I-2-80)：EC150＝2nM，Emax＝558％
化合物(I-2-81)：EC150＝0.78nM，Emax＝591％
化合物(I-2-82)：EC150＝0.5nM，Emax＝591％
化合物(I-2-83)：EC150＝0.73nM，Emax＝581％
化合物(I-2-84)：EC150＝4.3nM，Emax＝514％
化合物(I-2-85)：EC150＝1.5nM，Emax＝500％
化合物(I-2-86)：EC150＝0.53nM，Emax＝592％
化合物(I-2-88)：EC150＝0.62nM，Emax＝683％
化合物(I-2-89)：EC150＝0.94nM，Emax＝556％
化合物(I-2-90)：EC150＝1.9nM，Emax＝406％
化合物(I-2-92)：EC150＝0.87nM，Emax＝702％
化合物(I-2-93)：EC150＝1.1nM，Emax＝652％
化合物(I-2-94)：EC150＝0.99nM，Emax＝652％
化合物(I-2-95)：EC150＝2.6nM，Emax＝634％
化合物(I-2-96)：EC150＝2.9nM，Emax＝631％
化合物(I-2-97)：EC150＝4.6nM，Emax＝527％
本发明化合物对于AMPKα1三聚体和/或AMPKα2三聚体具有优异的活化作用。
AMP活化蛋白激酶(AMPK)活化剂的评价法
(试验例3)
细胞类测定通过使用了在96孔板或者384孔板中培养的成肌细胞株(L6-GLUT4myc)的基于细胞的ELISA法实施。即，将成肌细胞株悬浮于包含最小必要培养基(α-MEM)、10％胎牛血清、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素、2μg/mL杀稻瘟菌素S盐酸盐、0.5mg/mL G418二硫酸盐的液体培养基中，以在96孔板中为2×104细胞/孔、在384孔板中为3.5×103细胞/孔的细胞密度的方式进行接种，于37℃、95％空气+5％CO2通气下培养了24小时。之后，更换为测定培养基(包含0.1％牛血清白蛋白、100U/mL青霉素、100μg/mL链霉素的α-MEM)，在培养一昼夜后，将溶解于DMSO的化合物以达到0.33％DMSO浓度或者包含4％牛血清白蛋白的0.33％DMSO浓度的方式进行添加，于室温反应了3小时。反应结束后，用经过冰冷却的包含4％甲醛的Tris缓冲生理盐水固定细胞后，利用洗涤缓冲液(包含0.1％或0.01％Triton X-100的Tris缓冲生理盐水)洗涤，用包含0.6％过氧化氢的洗涤缓冲液对自体荧光进行消光，封闭(Blocking One P，Nacalai Tesque公司制)后，与抗磷酸化ACC(Ser79)一次抗体于4℃反应一昼夜。接下来，使其与HRP标记二次抗体发生反应，之后添加发光试剂(ImmunoStar(注册商标)LD，和光纯药公司制)，使用光度计(ViewLux或者ARVO，Perkinelmer公司制)进行了测定。对化合物的各处理浓度的测定值而言，以相对于在化合物不存在下的测定值的变化率形式计算，制作了浓度依赖性曲线。将相对于对照(100％)显示150％的化合物浓度作为EC150值，将在测定范围内的最大的活性升高率作为Emax。
将试验例3的结果示于以下。
化合物(I-1-02)：EC150＝11.3nM，Emax＝968％
化合物(I-1-27)：EC150＝168nM，Emax＝473％
化合物(I-1-47)：EC150＝3.9nM，Emax＝547％
化合物(I-1-60)：EC150＝19nM，Emax＝495％
化合物(I-1-64)：EC150＝21nM，Emax＝509％
化合物(I-1-66)：EC150＝103nM，Emax＝635％
化合物(I-1-70)：EC150＝156nM，Emax＝512％
化合物(I-2-13)：EC150＝160nM，Emax＝650％
化合物(I-2-18)：EC150＝164nM，Emax＝612％
化合物(I-2-31)：EC150＝134nM，Emax＝656％
化合物(I-2-32)：EC150＝86nM，Emax＝531％
化合物(I-2-84)：EC150＝79nM，Emax＝684％
本发明化合物在细胞体系中具有优异的AMPK活化作用。
CYP3A4荧光MBI试验
本试验为关于本发明化合物的CYP3A4抑制的、根据由代谢反应引起的增强而评价Mechanism based inhibition(MBI，机理性抑制)能力的试验。使用混合人肝微粒体，以咪达唑仑(MDZ)的1-羟基化反应作为指标而对CYP3A4抑制进行了评价。
反应条件如下所述：基质为10μmol/L MDZ；预反应时间为0或30分钟；反应时间为2分钟；反应温度为37℃；混合人肝微粒体的浓度在预反应时为0.5mg/mL，反应时为0.05mg/mL(稀释10倍时)；本发明化合物在预反应时的浓度为1、5、10、20μmol/L(4个点)。
向96孔板中的作为预反应液的K-Pi缓冲液(pH 7.4)中，以上述预反应的组成加入了混合人肝微粒体、本发明化合物溶液，将其一部分转移至另外的96孔板中并使基质与K-Pi缓冲液被以1/10稀释，添加作为辅酶的NADPH而引发作为指标的反应(无预反应)，在反应了给定的时间后，通过加入甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而终止了反应。另外，也向其余的预反应液添加NADPH而引发预反应(有预反应)，在预反应了给定时间后，将一部分转移至另外的板并使得基质与K-Pi缓冲液以1/10稀释，引发作为指标的反应。反应了给定的时间后，通过加入甲醇/乙腈＝1/1(V/V)溶液而终止了反应。将进行了各自的指标反应后的板进行3000rpm、15分钟的离心之后，通过LC/MS/MS定量了离心上清中的1-羟基化咪达唑仑。
将仅在反应体系中添加了作为溶解本发明化合物的溶剂的DMSO的情况作为对照(100％)，计算以各个浓度添加本发明化合物时的残存活性(％)，使用浓度与抑制率而通过基于logistic模型的反推来计算出IC。将“预反应开始时的IC值/预反应开始30分钟后的IC值”作为Shifted IC值，将Shifted IC为1.5以上的情况作为(+)，将Shifted IC为1.0以下的情况作为(-)。
CYP抑制试验
使用市售的混合人肝微粒体，以作为人主要CYP5分子种(CYP1A2、2C9、2C19、2D6、3A4)的典型基质代谢反应的7-乙氧基异构烯烃的邻脱乙基化(CYP1A2)、甲苯磺丁脲的甲基-羟基化(CYP2C9)、美芬妥英的4’-羟基化(CYP2C19)、右美沙芬的O脱甲基化(CYP2D6)、特非那定的羟基化(CYP3A4)为指标，对各自的代谢物生成量受到被检化合物抑制的程度进行了评价。
反应条件如下所述：基质为0.5μmol/L乙氧基异构烯烃(CYP1A2)、100μmol/L甲苯磺丁脲(CYP2C9)、50μmol/L S-美芬妥英(CYP2C19)、5μmol/L右美沙芬(CYP2D6)、1μmol/L特非那定(CYP3A4)；反应时间为15分钟；反应温度为37℃；酶为混合人肝微粒体0.2mg蛋白质/mL；被检药物浓度为1、5、10、20μmol/L(4个点)。
在96孔板中，作为反应溶液而向50mM Hepes缓冲液中以上述组成加入各5种基质、人肝微粒体、被检药物，添加作为辅酶的NADPH而引发作为指标的代谢反应，于37℃反应15分钟后，通过添加甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液而终止了反应。在3000rpm、15分钟的离心操作之后，将离心上清中的异构烯烃(CYP1A2代谢物)使用荧光多标记计数器进行了定量，甲苯磺丁脲羟基化物(CYP2C9代谢物)、美芬妥英4’羟基化物(CYP2C19代谢物)、右美沙芬(CYP2D6代谢物)、特非那定醇体(CYP3A4代谢物)使用LC/MS/MS进行了定量。
将仅在反应体系中添加了作为溶解药物的溶剂的DMSO的情况作为对照(100％)，计算将被检药物溶液以各自的浓度添加时的残存活性(％)，使用浓度与抑制率、通过基于logistic模型的反推来计算出IC50。
FAT试验
将冻存的鼠伤寒杆菌(Salmonella typhimurium TA98株，TA100株)20μL接种在10mL液体营养培养基(2.5％Oxoid nutrient broth No.2)中，于37℃进行10小时的震荡前培养。针对TA98株，将9mL的细菌液离心(2000×g，10分钟)而除去培养液，将细菌悬浮于9mL的Micro F缓冲液(K2HPO4：3.5g/L、KH2PO4：1g/L、(NH4)2SO4：1g/L、柠檬酸三钠二水合物：0.25g/L、MgSO4·7H2O：0.1g/L)，添加至110mL的Exposure培养基(包含生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL的MicroF缓冲液)中，针对TA100株，相对于3.16mL细菌液添加至Exposure培养基120mL中而制备了试验细菌液。将被测物质DMSO溶液(从最高用量50mg/mL起，以2倍的公比稀释了8个梯度)、作为阴性对照的DMSO、阳性对照各自12μL与试验细菌液588μL(在代谢活化条件下为试验细菌液498μL与S9mix 90μL的混合液)进行混合，于37℃震荡培养90分钟，作为所述阳性对照，在所述非代谢活化条件下，对于TA98株为50μg/mL的4-硝基喹啉-1-氧化物DMSO溶液，对于TA100株为0.25μg/mL的2-(2-呋喃基)-3-(5-硝基-2-呋喃基)丙烯酰胺DMSO溶液，在代谢活化条件下，对于TA98株为40μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液，对于TA100株为20μg/mL的2-氨基蒽DMSO溶液。将暴露有被测物质的细菌液460μL与Indicator培养基(包含生物素：8μg/mL、组氨酸：0.2μg/mL、葡萄糖：8mg/mL、溴甲酚紫：37.5μg/mL的MicroF缓冲液)2300μL混合，各以50μL分注至微量培养板48孔/用量，于37℃静置培养3天。包含因氨基酸(组氨酸)合成酶基因的突变而获得了增殖能力的细菌的孔，因pH变化而由紫色变色为黄色，因此，计数每1用量下48孔中变色为黄色的细菌增殖孔，与阴性对照组进行比较而评价。
溶解性试验
化合物的溶解度在1％DMSO添加条件下确定。利用DMSO制备了10mM化合物溶液，将化合物溶液6μL添加至pH 6.8人工肠液(向0.2mol/L磷酸二氢钾试剂液250mL加入0.2mol/LNaOH试剂液118mL、水而制成1000mL)594μL。于25℃静置16小时后，对混合液进行了抽滤。将滤液利用甲醇/水＝1/1稀释2倍，通过绝对标准曲线法、使用HPLC或LC/MS/MS测定了滤液中的浓度。
代谢稳定性试验
使用市售的混合人肝微粒体，使对象化合物反应了一定时间，通过反应样品与未反应样品的比较而计算残存率，对在肝中代谢的程度进行了评价。
在包含人肝微粒体0.5mg蛋白质/mL的0.2mL的缓冲液(50mmol/L tris-HCl pH7.4，150mmol/L氯化钾，10mmol/L氯化镁)中，在1mmol/L NADPH存在下、于37℃反应0分钟或30分钟(氧化性反应)。反应后，向甲醇/乙腈＝1/1(v/v)溶液100μL添加了反应液50μL并进行混合，于3000rpm离心15分钟。通过LC/MS/MS定量了离心上清中的试验化合物，将反应后的试验化合物的残存量作为0，将反应0分钟时的化合物量作为100％进行计算。需要说明的是，水解反应在NADPH的非存在下进行反应、葡萄糖醛酸化反应在5mM UDP-葡萄糖醛酸(代替NADPH)的存在下进行反应，其后实施了相同的操作。
hERG试验
为了进行心电图QT间隔延长的风险评价，使用表达了human ether-a-go-gorelated gene(hERG，人类eag相关基因)通道的HEK293细胞，研究了对在心室复极化过程中起到重要作用的延迟整流K+电流(IKr)的作用。
使用全自动膜片钳系统(PatchXpress 7000A，Axon Instruments Inc.)、通过全细胞膜片钳法，记录了将细胞保持于-80mV的膜电位后给予了2秒的+40mV的去极化刺激、又给予了2秒的50mV的再极化刺激时引起的IKr。在产生的电流稳定后，将以目标浓度溶解有被检物质的细胞外液(NaCl:135mmol/L、KCl:5.4mmol/L、NaH2PO4:0.3mmol/L、CaCl2·2H2O:1.8mmol/L、MgCl2·6H2O:1mmol/L、葡萄糖:10mmol/L、HEPES(4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸、4-(2-羟乙基)-1-哌嗪乙磺酸):10mmol/L，pH＝7.4)在室温条件下，适用于细胞10分钟。使用分析软件(DataXpress ver.1，Molecular Devices Corporation)，由得到的IKr以保持膜电位时的电流值为基准而测量了最大拖尾电流的绝对值。进一步，计算对适用被检物质前的最大拖尾电流的阻碍率，与介质适用组(0.1％二甲亚砜溶液)进行比较，评价了被检物质对IKr的影响。
粉末溶解度试验
将被检物适量地加入适当的容器，各添加JP-1液(向氯化钠2.0g、盐酸7.0mL添加水制成1000mL)、JP-2液(向pH 6.8的磷酸盐缓冲液500mL添加水500mL)、20mmol/L TCA(牛磺胆酸钠)/JP-2液(向TCA 1.08g添加水制成100mL)200μL。在试验液添加后发生溶解的情况下，追加适量的原粉末。进行密闭，于37℃振荡1小时。进行过滤，向各滤液100μL添加甲醇100μL而进行了2倍稀释。稀释倍率根据需要而改变。确认没有气泡及析出物，密闭并进行振荡。通过绝对标准曲线法使用HPLC进行定量。
BA试验
口服吸收性的研究实验材料与方法
(1)使用动物：使用了小鼠或者大鼠。
(2)饲养条件：允许小鼠及大鼠自由摄取固态饲料及灭菌自来水。
(3)给药量、分组的设定：以给定的给药量进行了口服给药、静脉内给药。如下设定了组。(依化合物不同，给药量存在改变)
口服给药1～30mg/kg(n＝2～3)
静脉内给药0.5～10mg/kg(n＝2～3)
(4)给药液的制备：对口服给药而言，制成溶液或悬浮液进行给药。对静脉内给药而言，使其可溶化后进行给药。
(5)给药方法：口服给药为利用灌胃针强制给药至胃内。静脉内给药为利用安装有注射针的进样针从尾静脉进行给药。
(6)评价项目：经时采血，使用LC/MS/MS测定了血浆中的药物浓度。
(7)统计分析：对于血浆中的浓度推移，使用非线性最小二乘法程序WinNonlin(注册商标)来计算血浆中的浓度-时间曲线下面积(AUC)，由口服给药组与静脉内给药组的AUC来计算生物利用度(BA)。
将BA试验的结果(大鼠)示于以下。
化合物(I-1-27)：19.6％
化合物(I-1-64)：17.8％
化合物(I-1-66)：38.8％
化合物(I-1-70)：25.5％
化合物(I-2-13)：59.0％
化合物(I-2-18)：18.6％
化合物(I-2-31)：40.5％
化合物(I-2-32)：28.6％
化合物(I-2-84)：52.1％
本发明化合物具有优异的生物利用度。
以下示出制剂例。
制剂例1片剂
将本发明化合物、乳糖及硬脂酸钙进行混合，进行破碎造粒并干燥，制成适当大小的颗粒剂。接着添加硬脂酸钙进行压缩成型，制成片剂。
制剂例2胶囊剂
将本发明化合物、乳糖及硬脂酸钙均匀地进行混合，以粉末或细粒状的形式制成散剂。将其填充至胶囊容器而制成胶囊剂。
制剂例3颗粒剂
将本发明化合物、乳糖及硬脂酸钙进行混合，进行压缩成型后，进行破碎、整粒、过筛而制成适当大小的颗粒剂。
制剂例4口腔崩解片
将本发明化合物及结晶纤维素进行混合，造粒后，进行压片而制成口腔崩解片。
制剂例5干糖浆
将本发明化合物及乳糖进行进行混合，进行粉碎、整粒、筛分而制成适当尺寸的干糖浆。
制剂例6注射剂
将本发明化合物及磷酸缓冲液进行混合而制成注射剂。
制剂例7点滴剂
将本发明化合物和磷酸缓冲液进行混合而制成注射剂。
制剂例8吸入剂
将本发明化合物和乳糖进行混合并细微地粉碎，由此制成吸入剂。
制剂例9软膏剂
将本发明化合物和凡士林进行混合而制成软膏剂。
制剂例10贴剂
将本发明化合物和粘性贴膏等基剂进行混合而制成贴剂。
工业实用性
从以上的试验例可知，本发明涉及的化合物显示出AMPK活化作用。因此，本发明涉及的化合物作为2型糖尿病、高血糖症、代谢综合征、肥胖、高胆固醇血症及高血压治疗药非常有用。

Claims (26)

1.式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
式(I)中，
X为取代或未取代的单环杂环基或
其中，R1及R2各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，R3各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，a为0～7的整数，并且，R1及R2中的任一者为氢、另一者为羟基、且a为0的情况除外，
环A为取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代环烯基或取代杂环基，环A任选除了Y以外进一步具有取代基，
Y-为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的烷基氨基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨基甲酰氧基、取代或未取代的氨磺酰基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、RSRS′(O＝)S＝N-R2f-、RSRS′(O＝)S＝N-C(＝O)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-R2f-、RSRS′(RN′-N＝)S＝N-、((RN)N＝)2S(RS)-、(RNRN′)N-C(＝O)-O-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、ROO-C(＝O)-O-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-、RS(RNRN′N)(O＝)S＝N-R2f-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-、(RN″)N＝S(＝O)(NRNRN′)-R2f-、RP1RP2(O＝)P-、
其中，n为1或2的整数，
RS及RS′各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基或取代或未取代的氨基，
与同一个硫原子结合的RS及RS′任选与该硫原子共同形成取代或未取代的环，
R2f为取代或未取代的亚烷基，
RN各自独立地为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，
((RN)N＝)2S(RS)-的情况下，RN任选与相邻的氮原子共同形成取代或未取代的环，
RN′为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，
与同一氮原子结合的RN及RN′任选与该氮原子共同形成取代或未取代的环，
RN″为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基氨基甲酰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的环炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳氧基羰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的烷基磺酰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，
RO为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
RP1及RP2各自独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R4、R5、R6及R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
R8为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
R9为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
并且，在式(I)所示的化合物中，以下所示的化合物除外：
2.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，X为取代或未取代的单环杂环基。
3.根据权利要求2所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，X为
其中，R10及R11各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，R12各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，b为0～5的整数，c为0～7的整数，d为0～9的整数。
4.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R10及R11各自独立地为氢、卤素、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基或取代或未取代的氨基甲酰基。
5.根据权利要求3所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R10及R11中的任一者为氢、卤素或羧基，另一者为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基或取代或未取代的氨基甲酰基。
6.根据权利要求3～5中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R12各自独立地为卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，b为0～3的整数，c为0～3的整数，d为0～4的整数。
7.根据权利要求3～6中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R10及R11中的任一者为氢，另一者为卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，b为0～3的整数，c为0～3的整数，d为0～4的整数。
8.式(I)所示的化合物、或其药学上可接受的盐，
式(I)中，
X为
其中，R3各自独立地为卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，a为0～7的整数，
环A为取代芳基、取代杂芳基、取代环烷基、取代环烯基或取代杂环基，环A任选除了Y以外进一步具有取代基、
Y-为RY1-O-或(RY2RY3)N-，
RY1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、(RNRN′)N-C(＝O)-或ROO-C(＝O)-，
RY2及RY3各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、(RNRN′)N-C(＝O)-或ROO-C(＝O)-，
RN各自独立地为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，
RN′为氢、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基羰基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烷基羰基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的杂环基羰基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的芳基羰基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的杂芳基羰基、或取代或未取代的氨基甲酰基，
与同一氮原子结合的RN及RN′任选与该氮原子共同形成取代或未取代的环，
RO为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基或取代或未取代的杂环基，
R4、R5、R6及R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
R8为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
R9为氢、卤素、羟基、氰基、硝基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的环烯基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的芳氧基、取代或未取代的杂芳氧基、取代或未取代的环烷氧基、取代或未取代的环烯氧基、取代或未取代的杂环基氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的芳基硫基、取代或未取代的杂芳基硫基、取代或未取代的环烷硫基、取代或未取代的环烯硫基、取代或未取代的杂环基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、取代或未取代的杂芳基磺酰基、取代或未取代的环烷基磺酰基、取代或未取代的环烯基磺酰基、取代或未取代的杂环基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基，
并且，在式(I)所示的化合物中，以下所示的化合物除外：
9.根据权利要求1～8中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，环A为取代芳基、取代杂芳基、取代环烯基或取代杂环基。
10.根据权利要求1～9中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，环A为取代芳基。
11.根据权利要求1～10中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，Y-为取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷氧基羰基、取代或未取代的烷基亚磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰氧基、取代或未取代的氨基、RSRS′(O＝)S＝N-、(RN)N＝S(＝O)(RS)-、ROO-C(＝O)-N(RN)-、RY1-O-或(RY2RY3)N-。
12.根据权利要求1～11中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R4、R5、R6及R7各自独立地为氢、卤素、羟基、氰基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷氧基、取代或未取代的烷基硫基、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的酰基、取代或未取代的氨基甲酰基、取代或未取代的氨磺酰基或取代或未取代的氨基。
13.根据权利要求1～12中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R8为氢、卤素、氰基、羧基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烷基磺酰基或取代或未取代的氨基甲酰基。
14.根据权利要求13所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R8为氢、氟、氯、氰基或取代烷基，该取代烷基的取代基为卤素。
15.根据权利要求1～14中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其中，R9为氢。
16.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其选自化合物(I-1-01)、(I-1-02)、(I-1-03)、(I-1-04)、(I-1-06)、(I-1-07)、(I-1-46)或(I-1-47)。
17.根据权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其选自化合物(I-1-08)、(I-1-10)、(I-1-11)、(I-1-12)、(I-1-14)、(I-1-22)、(I-1-23)、(I-1-26)、(I-1-27)、(I-1-28)、(I-1-31)、(I-1-34)、(I-1-35)、(I-1-36)、(I-1-39)、(I-1-40)、(I-1-41)、(I-1-49)、(I-1-50)、(I-1-60)、(I-1-61)、(I-1-62)、(I-1-63)、(I-1-66)、(I-1-68)、(I-1-69)、(I-1-71)或(I-1-72)。
18.根据权利要求1所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其选自化合物(I-2-01)、(I-2-02)、(I-2-06)、(I-2-08)、(I-2-19)、(I-2-21)、(I-2-23)、(I-2-25)、(I-2-26)、(I-2-38)、(I-2-42)、(I-2-43)、(I-2-46)、(I-2-49)、(I-2-55)、(I-2-65)、(I-2-73)、(I-2-74)、(I-2-75)、(I-2-78)、(I-2-79)、(I-2-80)、(I-2-81)、(I-2-82)、(I-2-83)、(I-2-86)、(I-2-88)、(I-2-89)、(I-2-90)、(I-2-92)、(I-2-94)或(I-2-97)。
19.根据权利要求8所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其选自化合物(I-2-05)、(I-2-10)、(I-2-12)、(I-2-13)、(I-2-24)、(I-2-27)、(I-2-28)、(I-2-31)、(I-2-32)、(I-2-33)、(I-2-34)、(I-2-36)、(I-2-37)、(I-2-40)、(I-2-45)、(I-2-47)、(I-2-48)、(I-2-51)、(I-2-52)、(I-2-54)、(I-2-57)、(I-2-59)、(I-2-60)、(I-2-61)、(I-2-62)、(I-2-63)、(I-2-69)、(I-2-76)、(I-2-84)或(I-2-85)。
20.选自化合物(I-1-09)、(I-1-15)、(I-1-16)、(I-1-17)、(I-1-18)、(I-1-19)、(I-1-20)、(I-1-30)、(I-1-32)、(I-1-33)、(I-1-37)、(I-1-38)、(I-1-42)、(I-1-43)、(I-1-45)、(I-1-48)、(I-1-51)、(I-1-52)、(I-1-53)、(I-1-54)、(I-1-55)、(I-1-57)、(I-1-58)、(I-1-59)或(I-1-64)中的化合物、或其药学上可接受的盐。
21.选自化合物(I-2-04)、(I-2-08)、(I-2-09)、(I-2-11)、(I-2-14)、(I-2-15)、(I-2-16)、(I-2-17)、(I-2-18)、(I-2-20)、(I-2-22)、(I-2-29)、(I-2-30)、(I-2-41)、(I-2-44)、(I-2-53)、(I-2-56)、(I-2-58)、(I-2-64)、(I-2-66)、(I-2-67)、(I-2-72)、(I-2-93)、(I-2-95)或(I-2-96)中的化合物、或其药学上可接受的盐。
22.药物组合物，其含有权利要求1～21中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
23.根据权利要求22所述的药物组合物，其具有腺苷-磷酸活化蛋白激酶活化作用。
24.根据权利要求22或23所述的药物组合物，其用于糖尿病的治疗和/或预防。
25.糖尿病的预防或治疗方法，其包括给药权利要求1～21中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐。
26.根据权利要求1～21中任一项所述的化合物、或其药学上可接受的盐，其用于糖尿病的治疗和/或预防。
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