CN109311839B - 甲胺衍生物作为赖氨酰氧化酶抑制剂用于治疗癌症 - Google Patents

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Abstract

提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure DDA0001831831420000011
其中W、X、Y、Z、x、R1、R2、R3、x和n在说明书中定义。所述化合物是赖氨酰氧化酶(LOX)和赖氨酰氧化酶样(LOXL)家族成员(LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4)的抑制剂，可用于治疗，特别是用于治疗癌症。还公开了用于治疗与EGFR相关的癌症的LOX抑制剂和预测对LOX抑制剂的响应性的生物标志物。

Description

甲胺衍生物作为赖氨酰氧化酶抑制剂用于治疗癌症
技术领域
本发明涉及化合物。更具体地，本发明涉及用作赖氨酰氧化酶(LOX)和 赖氨酰氧化酶样(LOXL)家族成员(LOXL1、LOXL2、LOXL3、LOXL4)抑 制剂的化合物，涉及包含所述化合物的药物组合物，涉及用于治疗由LOX和 LOXL介导的病况例如癌症的化合物；涉及用于治疗与EGFR相关的癌症的LOX 抑制剂并且涉及用于预测对LOX抑制剂的响应性的生物标志物。
背景技术
LOX(蛋白质-6-赖氨酸-氧化酶；EC 1.4.3.13)是催化蛋白质(如胶原蛋白 和弹性蛋白)中的赖氨酸和羟赖氨酸的伯胺氧化脱氨以产生肽基-[α]-氨基己二酸 -[δ]-半醛的胞外酶，肽基-[α]-氨基己二酸-[δ]-半醛是一种自发缩合形成链间和链 内交联的醛(Lucero和Kagan，2006)。LOX调节细胞外基质(ECM)中蛋白质 的成熟，从而有助于ECM拉伸强度和功能，因此在结缔组织重塑中发挥重要作 用。已经报道了作为LOX氧化底物的其他蛋白质，如碱性成纤维细胞生长因子、 PDGFR-β及其它阳离子蛋白(Kagan和Li 2003，Li、Nugent等人2003，Lucero 和Kagan 2006，Lucero、Ravid等人2008)。
LOX被分泌时为前体蛋白，其被前胶原C-蛋白酶(骨形态发生蛋白 1-BMP-1)和哺乳动物tolloid样蛋白质(mTLL-1)(Uzel、Scott等人2001)蛋 白水解加工，产生18kDa前肽和32kDa活性LOX酶(Lucero和Kagan 2006)。 催化结构域含有铜和赖氨酸-酪氨酰醌(LTQ)辅助因子。LTQ由催化位点酪氨 酸(Tyr349)的翻译后氧化形成，然后仍在催化位点(Lys314)内凝聚到赖氨酸 上，形成稳定的共价修饰，这是催化机制的重要组成部分(Lucero和Kagan 2006) (Kagan和Li 2003)。
LOX是由五个旁系同源物LOX、LOX-样1[LOXL1]、LOX样2[LOXL2]、 LOX样3[LOXL3]和LOX样4[LOXL4]组成的蛋白质家族的一部分，所有这五 个旁系同源物都含有保守的催化区域。LOX酶通过启动和调节细胞外基质 (ECM)内胶原蛋白和弹性蛋白的交联，在维持ECM稳定性中起着至关重要的 作用。这些酶的活性是维持体内许多器官系统的结缔组织的正常拉伸和弹性特 征的关键。在衰老过程中LOX表达降低，这表明其活性在发育过程中尤为重要。
除了其在组织重塑中的作用之外，LOX还在原发性癌症和转移中起关键作 用。研究表明，LOX在结直肠癌和肺癌(Gao、Xiao等人2010，Baker、Cox等 人2011)和胶质母细胞瘤(Mammoto、Jiang等人2013)的原发性肿瘤生长中 起着重要作用。
在超过70％的具有雌激素受体阴性疾病的乳腺癌患者中、在80％的头颈癌 患者中、在33％的原发性结直肠癌(CRC)和48％的CRC患者的转移性组织 中(Baker、Cox等人2011)以及在有酗酒史的肝硬化肝细胞癌(HCC)患者中 (Huang、Ho等人2013)，LOX的表达升高。如在说明书中更详细讨论的，LOX 也在许多其他癌症中过表达，包括肺癌、前列腺癌和胰腺癌。
LOX表达升高也与转移和患者存活率降低相关(Baker、Cox等人2011， Wilgus、Borczuk等人2011)。
LOX家族的其他成员涉及增殖性疾病，例如癌症。LOXL2是LOX家族的 另一成员，其参与细胞外胶原蛋白和弹性蛋白的交联(Vadasz、Kessler等人2005) (Kim、Kim等人2010)。除保守的C末端区域外，LOXL2蛋白还具有富含半 胱氨酸的清道夫受体区域，这些区域通常存在于细胞表面受体和粘附分子，以 及细胞因子受体样结构域中。
已经发现，在乳腺癌、胃癌、结肠癌、食道癌、头颈癌、肺癌和喉癌中， 如Barker等人所述(Barker、Cox等人2012)和肾细胞癌中(Hase、Jingushi 等人2014)(Nishikawa、Chiyomaru等人2015)，LOXL2表达上调。
研究表明，LOX和LOXL2彼此不相互补偿，因为操纵LOX表达不影响结 肠直肠癌模型中的LOXL2水平(Baker、Cox等人2011)。因此，虽然LOX和 LOXL2参与类似的细胞外过程，但它们似乎具有不同的作用。
发现LOXL1在转移性非小细胞肺癌(NSCLC)中过表达，并且通过用LOXL1 siRNA抑制可以减少转移表型(Lee、Kim等人2011)。
LOXL3mRNA在Hs578T高侵袭性乳腺癌细胞中表达，但在低侵袭性和非 转移性乳腺癌细胞MCF7和T47D中不表达(Kirschmann、Seftor等人2002)。 MDCK上皮细胞中LOXL3的过表达诱导上皮-间质转化(EMT)过程，这是在 转移的进展中的关键步骤(Peinado、DelCarmen Iglesias-de la Cruz等人2005)。
在关于头颈部鳞状细胞癌中LOXL4的mRNA水平的研究中，在71％的所 有癌中检测到LOXL4基因的高表达，而仅在9％的健康粘膜样品中检测到 LOXL4基因的高表达，这表明LOXL4可以作为原发性和转移性头颈癌的选择 性分子标志物(Scola和Gorogh 2010)。在侵袭性HNC中证实了LOXL4的上调， 并且揭示了LOXL4表达与局部淋巴结转移和更高肿瘤阶段之间的显著相关性 (Goeroegh、Weise等人2007)。LOXL4促进胃癌的转移(Li、Zhao等人。2015 年)。已经发现LOXL4与LOXL2一起是乳房原位小鼠模型中的转移性生态位形 成所必需的(Wong、Gilkes等人2011)。
LOX和LOXL涉及纤维化疾病，例如肝纤维化、肺纤维化、肾纤维化、心 脏纤维化、骨髓纤维化和硬皮病。LOX和LOXL均在纤维化区域、周围肌成纤 维细胞和纤维化病况患者的血清中高表达(Kagan 1994)(Kim、Peyrol等人1999) (Siegel、Chen等人1978)(Jourdan-LeSaux、Gleyzal等人1994)(Murawaki、 Kusakabe等人1991)。
LOX还涉及心血管疾病。如在本发明的详细描述中所讨论的，可证明LOX 抑制在治疗或预防包括高血压性心脏病、心力衰竭、心脏肥大和动脉粥样硬化 在内的心血管病况中是有益的。
LOX与阿尔茨海默病(AD)和具有荷兰型淀粉样变性(HCHWA-D)发病 机制的遗传性脑出血的淀粉样蛋白-β(Aβ)相关的病理学标志(例如脑淀粉样 血管病和老年斑)相关(Wilhelmus、Bol等人2013)。LOX活性在阿尔茨海默 氏疾病的海马样品和非阿尔茨海默氏痴呆中增加(Gilad、Kagan等人2005)。 LOX在脑损伤(Gilad、Kagan等人2001)和脊髓损伤部位增加，并且LOX抑 制导致单侧脊髓解剖模型中的功能恢复加速(Gilad和Gilad 2001)。
LOXL涉及肺部疾病。LOXL2和LOXL3可能在原发性肺泡蛋白沉积症 (PAP)中起作用，因为它们均在PAP组织中表达，但不在正常肺组织中表达 (Neufeld和Brekhman 2009)。
LOX抑制可能有益于各种眼部病况的治疗。抑制LOX或LOXL2能阻止激 光诱导的脉络膜新血管形成(CNV)后的新血管形成和纤维化。因此，LOX和 LOXL抑制剂可用于治疗以新血管形成为特征的病况，例如年龄相关性黄斑变性 (AMD)、糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病(Stalmans、Marshall等人2010)。
LOX涉及炎性病况并且可用于治疗包括但不限于急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)的病况(Mambetsariev、Tian等人2014)。
LOX是在人脂肪组织中表达的主要同工酶，并且其表达在来自肥胖患者的 样品中强烈上调。β-氨基丙腈降低体重增加并改善大鼠饮食诱导的肥胖的代谢特 征(Miana、Galan等人2015)并减少局部脂肪组织炎症(Halberg、Khan等人 2009)。
LOX在子宫内膜异位症中上调，并且可能与子宫内膜异位病变的建立和进 展有关(Ruiz、Dutil等人2011)(Dentillo、Meola等人2010)。
某些LOX抑制剂是已知的。这些包括β-氨基丙腈(BAPN)、卤胺、1,2-二 胺、烯丙基和炔丙基胺、肼、氨基脲和硫代内酯、苄胺、巯基吡啶和哒嗪酮化 合物(Pinnell和Martin，1968)(Tang、Simpson等人1984)(Palfreyman、McDonald 等人1989)(Sayre 2007)(Carrington、Bird等人1984)(Levene、Sharman等人 1992)(Liu、Nellaiappan等人1997)(Williamson和Kagan，1987)(Anderson、 Bartlett等人2007)(Schohe-Loop、Burchardt等人2003)(Burchardt 2006，Aslam、 Miele等人2015)。然而，通常这些化合物是非选择性的、缺乏效力或不适合用 于患者。据信，已经进展到人类临床试验的唯一LOX抑制剂是BAPN。然而， 据信该化合物自1978年以来尚未在临床上使用。已经描述了更新的LOX和 LOXL2抑制剂：含有肼和酰肼基团的LOX抑制剂(Burke等人2017)；LOXL2 抑制剂：卤代烯丙胺的衍生物(Chang等人，2017)、吡啶(Rowbottom等人， 2016a；Rowbottom等人，2016b)、嘧啶(Rowbottom和Hutchinson，2017a)和 色烯酮(chromenones)(Rowbottom和Hutchinson，2017b)。
因此需要新的LOX抑制剂。
发明内容
根据本发明，提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001831831400000051
其中：
X选自由以下组成的组：S、NRN和O；其中RN选自由以下组成的组：H、 C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷 基本身任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：RA1、卤素、-ORA1、＝O、 -NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、 -OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基；
Y选自由以下组成的组：N和CR；其中R选自由以下组成的组：H、卤素、 C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA1、-NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、 -C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、 -NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基， 其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基本身任选地被选自由以下组成的组的 取代基取代：RA1、卤素、-ORA1、＝O、-NRA1RB1、-SRA1、CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、 -C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、 -NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基；
W和Z中的一个是碳并且与
Figure BDA0001831831400000061
残基键合，并且W和Z 中的另一个选自由以下组成的组：N和CR；其中R选自由以下组成的组：H、 卤素、-ORA1、-NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、 -NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、 -SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基，其中C3-6环烷基本身任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：RA1、卤素、-ORA1、＝O、 -NRA1RB1、-SRA1、CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、 -OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、 -C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基；
x是1或2；
n是0、1、2、3、4、5或6；
R1和R2在每次出现时独立选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA1、 -NRA1RB1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、 -SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基，或者R1和R2一起是＝O，其中 C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基本身任选地被RA1、卤素、-ORA1、＝O、 -NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、 -OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、 -C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基取代；
当n为0时，R3为任选取代的3元至15元环系，其包括0、1、2或3个选 自N、O或S的杂原子，其中环系通过碳原子与式(I)化合物的其余部分连接， 并且当n为1、2、3、4、5或6时，R3选自由以下组成的组：包括0、1、2或3 个选自N、O或S的杂原子的任选取代的3元至15元环系、卤素、-ORA1、 -NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、 -OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、 -C(O)RA1和-C(O)ORA1；
并且
RA1和RB1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤 代烷基和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、 -NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、 -SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基；其中，在特定的基团-NRA1RB1中，RA1和RB1与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系；并且其中， 在特定的基团-NRA5RB5中，RA5和RB5与它们所键合的氮原子一起可形成4元至 7元环系；
条件是以下化合物被排除在外：
(i)
Figure BDA0001831831400000071
Figure BDA0001831831400000081
根据本发明，还提供了式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0001831831400000082
其中：
X选自由以下组成的组：S、NRN和O；其中RN选自由以下组成的组：H、 C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷 基本身任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：RA1、卤素、-ORA1、＝O、 -NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、 -OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基；
Y选自由以下组成的组：N和CR；
W和Z中的一个是碳并且与
Figure BDA0001831831400000083
残基键合，并且W和Z 中的另一个选自由以下组成的组：N和CR；
其中：
每个R独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、 -ORA1、-NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、 -NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、 -SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基，其中C1-4烷基、 C1-4卤代烷基和C3-6环烷基本身任选地被选自由以下组成的组的取代基取代： RA1、卤素、-ORA1、＝O、-NRA1RB1、-SRA1、CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、 -NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、 -SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基；
x是1或2；
n是0、1、2、3、4、5或6；
R1和R2在每次出现时独立选自：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA1、 -NRA1RB1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、 -SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基，或者R1和R2一起是＝O，其中 C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基本身任选地被RA1、卤素、-ORA1、＝O、 -NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、 -OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、 -C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基取代；
当n为0时，R3为任选取代的3元至15元环系，其包括0、1、2或3个选 自N、O或S的杂原子，其中环系通过碳原子与式(I)化合物的其余部分连接， 并且当n为1、2、3、4、5或6时，R3选自由以下组成的组：包括0、1、2或3 个选自N、O或S的杂原子的任选取代的3元至15元环系、卤素、-ORA1、 -NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、 -OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、 -C(O)RA1和-C(O)ORA1；
并且
RA1和RB1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤 代烷基和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、 -NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、 -SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基；其中，在特定的基团-NRA1RB1中，RA1和RB1与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系；并且其中， 在特定的基团-NRA5RB5中，RA5和RB5与它们所键合的氮原子一起可形成4元至 7元环系；
条件是以下化合物被排除在外：
Figure BDA0001831831400000101
Figure BDA0001831831400000111
通用的实施方案：
在一个实施方案中，X选自由以下组成的组：S、NRN和O；其中RN选自 由以下组成的组：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基，其中C1-4烷基和C1-4卤代烷基 本身任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：RA1、卤素、-ORA1、＝O、 -NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、 -OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基。
在一个实施方案中，X选自由以下组成的组：S、NH和O。
在一个实施方案中，W和Z中的一个是碳并且与
Figure BDA0001831831400000121
残 基键合，并且W和Z中的另一个选自由以下组成的组：N和CR；其中R选自 由以下组成的组：H、卤素、-ORA1、-NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、 -C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、 -NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1和-C(O)ORA1。
在一个实施方案中，W和Z中的一个是碳并且与
Figure BDA0001831831400000122
残 基键合，并且W和Z中的另一个选自由以下组成的组：N和CH。
在一个实施方案中，Y选自由以下组成的组：N和CR；其中R选自由以下 组成的组：H、卤素、-ORA1、-NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、 -C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、 -NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基， 其中C3-6环烷基本身任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：RA1、卤素、 -ORA1、＝O、-NRA1RB1、-SRA1、CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、 -NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、 -SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基。
在一个实施方案中，Y选自由以下组成的组：N和CR；其中R选自由以下 组成的组：H、卤素、-ORA1、-NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、 -C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、 -NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1和-C(O)ORA1。
在一个实施方案中，Y选自由以下组成的组：N和CH。
在一个实施方案中，3元至15元环系上的取代基选自由以下组成的组：卤 素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3 个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA1、＝O、-NRA1RB1、-SRA1、 -CN、-NO2、-N3、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、 -NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基，其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、6元芳基、 5元或6元杂芳基和C3-6环烷基任选地被RA1、卤素、-ORA1、＝O、-NRA1RB1、 -SRA1、-CN、-NO2、-N3、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、 -OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、 -C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基取代，其中，在特定的基团-NRA1RB1中，RA1和RB1与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系。在以下实施方案中提 供了3元至15元环系的其他取代基。
以下实施方案通常适用于全部其余的公开内容。因此，下面列出的W、X、 Y和Z的组合通常适用于所有其他列举的实施方案。
在一个实施方案中，根据下表选择W、X、Y和Z：
Figure BDA0001831831400000131
Figure BDA0001831831400000141
Figure BDA0001831831400000151
在上表中，式(I)化合物的
Figure BDA0001831831400000152
残基可以被本发明其它 化合物，例如式(II)、(III)、(IV)、(Va)、(Vb)和(Vc)化合物的结构式的 类似部分取代。
以下实施方案还通常适用于全部其余的公开内容。因此，涉及x的以下实 施方案通常适用于所有其他列举的实施方案。在一个实施方案中，x是1。在一 个实施方案中，x是2。优选地，x是2。
在一个实施方案中，n是1、2、3、4、5或6。优选地，n是1、2、3或4。
在一个实施方案中，n是1、2、3、4、5或6并且R3如以下实施方案所定 义：
在一个实施方案中，R3选自由以下组成的组：卤素、6元芳基、包括1、2 或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA1、-NRA1RB1、-SRA1、 -CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、 -NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基。在一个实施方案中，6元芳基和5元或6元杂芳基可以被1、2或3个选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA1、 -NRA1RB1、-CN、-NO2、-N3、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、 -O(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、 -C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基。RA1和RB1基团在每次出现时独立地选自 由以下组成的组：H、C1-4烷基和C1-4卤代烷基。在特定的基团-NRA1RB1中，RA1和RB1与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系。
在一个实施方案中，n是1并且R3选自由以下组成的组：卤素、6元芳基、 包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA1、-NRA1RB1、 -CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、 -C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基。
在一个实施方案中，n是2并且R3选自由以下组成的组：卤素、6元芳基、 包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA1、-NRA1RB1、 -CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、 -C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基。
在一个实施方案中，n是3并且R3选自由以下组成的组：卤素、6元芳基、 包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA1、-NRA1RB1、 -CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、 -C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基。
在一个实施方案中，n是4并且R3选自由以下组成的组：卤素、6元芳基、 包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA1、-NRA1RB1、 -CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、 -C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基。
在一个实施方案中，R3选自由以下组成的组：卤素、6元芳基、包括1、2 或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA1、-NRA1RB1、-CN、 -NO2、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基。
在一个实施方案中，R3是6元芳基。在一个实施方案中，R3是苯基。
在一个实施方案中，R3是-SO2RA1。优选地，RA1是C1-4烷基，更优选甲基。
在一个实施方案中，R3是-NRA1RB1。
在一个实施方案中，n是1并且R3是6元芳基。在一个实施方案中，n是1 并且R3是苯基。
在一个实施方案中，n是4并且R3是-SO2RA1。优选地，RA1是C1-4烷基， 更优选甲基。
在一个实施方案中，R1和R2各自是氢。
在一个实施方案中，n是0。
在一个实施方案中，n是0并且R3如以下实施方案所定义：
在一个实施方案中，R3是未取代的或取代的3元至15元环系，其包括0、1、 2或3个选自N、O或S的杂原子，其中环系通过碳原子与式(I)化合物的其 余部分连接。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有根据式(II)的结构：
Figure BDA0001831831400000171
其中W、X、Y、Z和x如式(I)化合物所定义，并且其中，“环A”是未取 代的或取代的3元至15元环系，其包括0、1、2或3个选自N、O或S的杂原 子，其中环系通过碳原子与式(I)化合物的其余部分连接。在一个实施方案中， “环A”是未取代的或取代的3元至12元环系，其包括0、1、2或3个选自N、 O或S的杂原子，其中环系通过碳原子与式(I)化合物的其余部分连接。
在一个实施方案中，包括0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子的3元 至15元环系被选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷 基、被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：卤素、C1-4烷基、C1-4卤 代烷基、-ORA1、＝O、-NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-N3、-NRA1C(O)RB1、 -C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、 -NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基、6 元芳基、包括1、2或3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA1、 ＝O、-NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-N3、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、 -NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、 -SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基。
在一个实施方案中，环A是未取代的或取代的C3-8环烷基或未取代的或取 代的C3-8环烯基。在一个实施方案中，环A是未取代的或取代的基团，其选自 由以下组成的组：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙 烯基、环丁烯基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚烯基、 环庚二烯基、环辛烯基和环辛二烯基。
在优选的实施方案中，环A是未取代的或取代的C5或C6环烷基。在一个 实施方案中，环A是未取代的或取代的环己基，优选未取代的环己基。
当环A被取代时，环A的取代基选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6 元杂芳基、-ORA1、＝O、-NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、 -NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、 -SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、6元芳基、5元或6元杂芳基和C3-6环烷基(在化学上可能的情 况下)任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：RA1、卤素、-ORA1、＝O、 -NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-N3、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、 -OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、 -C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基，RA1和RB1在每次出现时独立地选自由以 下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被选自由以下组成的组的取代基取 代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、 -NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基， 其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。在特定的基团 -NRA1RB1中，RA1和RB1与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系。在 特定的基团-NRA5RB5中，RA5和RB5与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7 元环系。
当环A被取代时，环A的取代基优选地选自由以下组成的组：卤素、6元 芳基、-ORA1和-NRA1SO2RB1，其中，RA1和RB1在每次出现时独立地选自由以下 组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被OH取代的C1-4烷基。优选地，RA1和RB1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，环A是未取代的或取代的5元至10元环系，其包括0、 1、2或3个选自N、O或S的杂原子，其中环系通过碳原子与式(I)化合物的 其余部分连接。
在一个实施方案中，环A是未取代的或取代的基团，其选自由以下组成的 组：茚满基、茚基、四氢萘基(tetralinyl)、环氧乙烷基(oxiranyl)、氮丙啶基 (aziridinyl)、氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、四氢呋喃 基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、琥珀酰亚胺基、吡唑烷基、 吡唑啉基、噁唑烷基、噁唑啉基、二噁茂烷基(dioxolanyl)、异噁唑烷基、异噁 唑啉基、噻唑烷基、噻唑啉基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、哌啶基、吗啉基、 硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、哌嗪基、二噁烷基、二氢吡喃基、四氢吡 喃基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、苯并吡喃基(chromenyl)、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、异苯并二氢吡喃基、二氢喹啉基、四氢喹啉基、二氢异喹啉基、 四氢异喹啉基、苯基、萘基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋 喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑 基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚基、 苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。
在一个实施方案中，环A是未取代的或取代的6元至10元芳基或未取代的 或取代的5元至10元杂芳基，其包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子。 其中环系通过碳原子与式(I)化合物的其余部分连接。
在一个实施方案中，环A是未取代的或取代的6元至10元芳基。优选地， 环A是未取代的或取代的苯基或未取代的或取代的萘基。
在一个实施方案中，环A是未取代的或取代的10元至14元芳基。优选地， 环A是未取代的或取代的蒽。
在一个实施方案中，环A是未取代的或取代的5元至10元杂芳基，其包括 1、2或3个选自N、O或S的杂原子。在一个实施方案中，环A是未取代的或 取代的杂芳基，其选自由以下组成的组：吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、 噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑基、异噁唑基、噻 唑基、异噻唑基、噻二唑基、噁二唑基、喹啉基、异喹啉基、吲哚基、异吲哚 基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并噻唑基和苯并噁唑基。优选 地，环A是未取代的或取代的噻吩基或吡啶基。优选地，环A是未取代的或取 代的四氢萘基、喹啉基、吡唑基或嘧啶基。
当环A被取代时，环A的取代基选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、 C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3个选自N、O或 S的杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA1、-NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-N3、 -NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、 -NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基，其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、6元芳基、 5元或6元杂芳基和C3-6环烷基任选地被选自由以下组成的组的取代基取代： RA1、卤素、-ORA1、＝O、-NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-N3、-NRA1C(O)RB1、 -C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、 -NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基， 其中，RA1和RB1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、 -CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、 -SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自 由以下组成的组：H和C1-4烷基。在特定的基团-NRA1RB1中，RA1和RB1与它们 所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系。在特定的基团-NRA5RB5中，RA5和RB5与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系。由RA1、RB1和与它 们键合的氮原子所形成的或由RA5、RB5和与它们键合的氮原子所形成的4元至 7元环系可以任选地被6元芳基或包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子的 5元或6元杂芳基取代。
当环A被取代时，环A的取代基优选地选自由以下组成的组：卤素(例如 F、Cl、Br或I)、6元芳基、-ORA1、-SO2RA1和-NRA1SO2RB1，其中，RA1和RB1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被选 自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、 -N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组 成的组：H和C1-4烷基，优选H。在特定的基团-NRA5RB5中，RA5和RB5与它们 所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系。优选地，RA1和RB1在每次出现时 独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。更优选地，RA1和RB1在每次出现 时独立地选自由以下组成的组：H和C1烷基。
当环A被取代时，环A的取代基优选地选自由以下组成的组：卤素(例如 F、Cl、Br或I)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3个选自N、 O或S的杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA1、-NRA1RB1、-C(O)NRA1RB1、 -SO2NRA1RB1、-SO2RA1和-C(O)ORA1，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、6元芳基 和5元或6元杂芳基任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：RA1、卤素和C3-6环烷基，其中，RA1和RB1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、 C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基： -ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、 -SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。在特定的基团-NRA1RB1中，RA1和RB1与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系。在特定的基团 -NRA5RB5中，RA5和RB5与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系。由 RA1、RB1和与它们键合的氮原子所形成的或由RA5、RB5和与它们键合的氮原子 所形成的4元至7元环系可以任选地被6元芳基或包含1、2或3个选自N、O 或S的杂原子的5元或6元杂芳基取代。
在一个实施方案中，环A是未取代的或取代的6元至10元芳基。优选地， 环A是未取代的或取代的苯基。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有根据式(III)的结构：
Figure BDA0001831831400000221
其中W、X、Y、Z和x如式(I)化合物所定义；
R4在每次出现时选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔 基(任选地被三甲基甲硅烷基——TMS取代)、C1-4卤代烷基、6元芳基、包括 1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA2、-NRA2RB2、 -SRA2、-CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、 -OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、 -C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基，其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、6元芳基、5元或6元杂芳基和C3-6环烷基任选地被RA2、卤素、-ORA2、 ＝O、-NRA2RB2、-SRA2、-CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2C(O)ORB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、 -SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基取代，
其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3个选自O、N或S的杂原子的5元或6 元杂芳基和C3-6环烷基，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、6元芳基、5元或6元 杂芳基和C3-6环烷基本身任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：-ORA5、 -NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基；在特定的基团-NRA2RB2中， RA2和RB2与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系；并且其中，在特 定的基团-NRA5RB5中，RA5和RB5与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元 环系；
p是0、1或2；
L1是选自由以下组成的组的连接部分：一个键、-O-、-NRA2-、-S-、-NRA2C(O)-、 -NRA2C(O)O-、NRA2C(O)NRB2-、-C(O)NRA2-、-OC(O)NRA2-、-NRA2SO2-、 -SO2NRA2-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-；
RA3和RB3在每次出现时各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA2、-NRA2RB2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基， 或者RA3和RB3一起是＝O，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基本身任选 地被RA2、卤素、-ORA2、＝O、-NRA2RB2、-SRA2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基取 代；
q是0、1、2、3或4；
L2是选自由以下组成的组的连接部分：一个键、-O-、-NRA2-、-S-、-NRA2C(O)-、 -NRA2C(O)O-、NRA2C(O)NRB2-、-C(O)NRA2-、-OC(O)NRA2-、-NRA2SO2-、 -SO2NRA2-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-；
r是0或1；
“环B”是包括0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子的未取代的3元至 12元环系，或包括0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子的取代的3元至12 元环系，其被选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷 基、6元芳基、包括1、2或3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳基、 -ORA2、＝O、-NRA2RB2、-SRA2、-CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2C(O)ORB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、 -SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基，其中C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、6元芳基、5元或6元杂芳基和C3-6环烷基本身任选地被RA2、卤 素、-ORA2、＝O、-NRA2RB2、-SRA2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、 -SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基取代；
R5选自由以下组成的组：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA2、-NRA2RB2、 -SRA2、-CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、 -OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、 -C(O)RA2、-C(O)ORA2、C3-6环烷基，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基 本身任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：RA2、卤素、-ORA2、＝O、 -NRA2RB2、-SRA2、-CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、 -OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、 -C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基。
毫无疑问，当L1是一个键、L2是一个键且q是0时，部分-L1-(CRA3RB3)q-L2- 是单键。
在一个实施方案中，p是0。
在一个实施方案中，p是1并且R4选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、-ORA2、-NRA2RB2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基， 其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、 -CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、 -SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自 由以下组成的组：H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，p是1并且R4选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、-ORA2、-NRA2RB2、-C(O)NRA2RB2、-SO2RA2和-C(O)ORA2，其中 C1-4烷基和C1-4卤代烷基任选地被RA2、卤素、-ORA2、＝O、-NRA2RB2、-SRA2、 -CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-OC(O)NRA2RB2、 -NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基取代，其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组： H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3个选自O、N或S的杂 原子的5元或6元杂芳基和C3-6环烷基，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、6元芳 基、5元或6元杂芳基和C3-6环烷基本身任选地被选自由以下组成的组的取代基 取代：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、 -NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基， 其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基；其中，在特定 的基团-NRA2RB2中，RA2和RB2与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环 系；并且其中，在特定的基团-NRA5RB5中，RA5和RB5与它们所键合的氮原子一 起可形成4元至7元环系。
在一个实施方案中，L1是选自由以下组成的组的连接部分：-NRA2C(O)-、 -C(O)NRA2-、-NRA2C(O)NRB2-、-NRA2SO2-、-SO2NRA2-、-C(O)-、-C(O)O-和 -OC(O)-，其中RA2和RB2各自独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、 -CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、 -SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自 由以下组成的组：H和C1-4烷基。在一个实施方案中，L1是选自由以下组成的 组的连接部分：-C(O)NRA2-、-C(O)-和-C(O)O-，其中RA2选自由以下组成的组： H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基： -ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、 -SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。在一个实施方案中，RA2是H。
在一个实施方案中，L1是一个键。
在一个实施方案中，q是0。
在一个实施方案中，q是1、2、3或4。优选地，q是1或2。更优选地，q 是2。
在一个实施方案中，RA3和RB3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、 C1-4烷基和C1-4卤代烷基。优选地，RA3和RB3各自是氢。
在一个实施方案中，L2是一个键。
在一个实施方案中，L2是选自由以下组成的组的连接部分：-NRA2C(O)-、 -C(O)NRA2-、-NRA2SO2-、-SO2NRA2-和-SO2-。优选地，L2是-SO2-。
在一个实施方案中，r是0。
在一个实施方案中，r是1。在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的 6元至10元芳基或未取代的或取代的5元至10元杂芳基，其包括1、2或3个 选自N、O或S的杂原子。在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的6元 至10元芳基。优选地，环B是未取代的或取代的苯基。在一个实施方案中，环 B是未取代的或取代的5元至10元杂芳基，其包括1、2或3个选自N、O或S 的杂原子。优选地，环B是未取代的或取代的吡唑基、未取代的或取代的异噁唑基、未取代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的噻吩基、未取代的或取代 的咪唑。在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的4元至10元杂环烷基， 其包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子。优选地，环B是未取代的或取代 的5元杂环烷基，其包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子。更优选地，环 B是吡咯烷基(pyrrolidinyl)。
当环B被取代时，环B的取代基选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6 元杂芳基、-ORA2、-NRA2RB2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基， 其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、 -CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、 -SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自 由以下组成的组：H和C1-4烷基。
当环B被取代时，环B的取代基优选选自由以下组成的组：卤素、6元芳 基、-ORA2、-SO2RA2、-C(O)ORA2和-NRA2SO2RB2，其中，RA2和RB2在每次出现 时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被选自由以下组 成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、 -NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、 -C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H 和C1-4烷基。优选地，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H 和C1-4烷基。
当环B被取代时，环B的取代基选自由以下组成的组：卤素、氧化物、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C3-6环烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、 -NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基， 其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，环B是未取代的苯基。
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、 -O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基、-ORA2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2和-C(O)ORA2，其中，RA2和 RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被 选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、 -N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、 -C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组 成的组：H和C1-4烷基。在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、-ORA2、和-C(O)ORA2，其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下 组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代 的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、 -NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基， 其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，p是0并且L1、q、RA3、RB3、L2、r、环B和R5如以 下实施方案所定义。
在一个实施方案中，L1是选自由以下组成的组的连接部分：-NRA2C(O)-、 -C(O)NRA2-、-NRA2C(O)NRB2-、-NRA2SO2-、-SO2NRA2-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O- 和-OC(O)-。在一个实施方案中，L1是选自由以下组成的组的连接部分： -C(O)NRA2-、-C(O)-和-C(O)O-。在一个实施方案中，RA2和RB2各自独立地选自 由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代 基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、 -C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。 在一个实施方案中，RA2是H。
在一个实施方案中，L1是选自由以下组成的组的连接部分：-C(O)NRA2-、 -C(O)-和-C(O)O-，并且q、RA3、RB3、L2、r、环B和R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，q是0。
在一个实施方案中，q是1或2。更优选地，q是2。
在一个实施方案中，q是0并且L2、r、环B和R5如以下实施方案所定义。 在另一个实施方案中，q是1或2并且RA3、RB3、L2、r、环B和R5如以下实施 方案所定义。
在一个实施方案中，RA3和RB3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、 C1-4烷基和C1-4卤代烷基。优选地，RA3和RB3各自是氢。
在一个实施方案中，RA3和RB3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、 C1-4烷基和C1-4卤代烷基，并且L2、r、环B和R5如以下实施方案所定义。在一 个实施方案中，RA3和RB3各自为H，并且L2、r、环B和R5如以下实施方案所 定义。
在一个实施方案中，L2是选自由以下组成的组的连接部分：一个键、 NRA2C(O)-、-C(O)NRA2-、-NRA2SO2-、-SO2NRA2-和-SO2-。在一个实施方案中， L2是一个键。在一个实施方案中，L2是-SO2-。
在一个实施方案中，L2是一个键，并且r、环B和R5如以下实施方案所定 义。在另一个实施方案中，L2是-SO2-，并且r、环B和R5如以下实施方案所定 义。
在一个实施方案中，r是0并且R5如以下实施方案所定义。在另一个实施 方案中，r是1，并且环B和R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的6元至10元芳基或未取代的 或取代的5元至10元杂芳基，其包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子。 在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的6元至10元芳基。优选地，环B 是未取代的或取代的苯基。更优选地，环B是未取代的苯基。
在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的4元至10元杂环烷基，其包 括1、2或3个选自N、O或S的杂原子。优选地，环B是未取代的或取代的5 元杂环烷基，其包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子，更优选地，环B是 吡咯烷基。
在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的苯基(优选未取代的苯基)， 并且R5如以下实施方案所定义。在另一个实施方案中，环B是未取代的或取代 的吡咯烷基，并且R5如下列实施方案所定义。
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、-ORA2、和 -C(O)ORA2，其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、 -NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、 -SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。优选地，RA2和RB2在每次出 现时独立地为H或C1烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有根据上述式(III)的结构；
其中W、X、Y、Z和x如对式(I)化合物所定义；并且
其中R4、p、L1、RA3、RB3、q、L2、环B、r和R5如对式(III)化合物所定 义。
在一个实施方案中，p是0并且L1、q、RA3、RB3、L2、r、环B和R5如以 下实施方案所定义。
在一个实施方案中，p是1并且R4选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、-ORA2、-NRA2RB2、-C(O)NRA2RB2、-SO2RA2和-C(O)ORA2，其中 C1-4烷基和C1-4卤代烷基任选地被-ORA2取代，其中，RA2和RB2在每次出现时独 立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基和被-ORA5取代的C1-4烷基，其中RA5选自由以下组成的组：H和C1-4烷基；其中，在特定的基团-NRA2RB2中，RA2和 RB2与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系；L1、q、RA3、RB3、L2、 r、环B和R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，L1是一个键，q是0，L2是一个键(使得环B直接与苯 环键合)：
Figure BDA0001831831400000301
并且r、环B和R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，r是1，并且环B和R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的苯基(优选未取代的苯基)， 并且R5如以下实施方案所定义。在另一个实施方案中，环B是未取代的或取代 的吡咯烷基，并且R5如下列实施方案所定义。在另一个实施方案中，环B是未 取代的或取代的未取代的或取代的吡唑基、未取代的或取代的异噁唑基、未取 代的或取代的吡啶基、未取代的或取代的噻吩基、未取代的或取代的咪唑，并 且R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤 代烷基、C3-6环烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA2、 -NRA2RB2、-CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、 -SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基，其中RA2和RB2各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有根据上述式(III)的结构；
其中W、X、Y、Z和x如式(I)化合物所定义；并且
其中R4、p、L1、RA3、RB3、q、L2、环B、r和R5如对式(III)化合物所定 义。
在一个实施方案中，p是0。
在一个实施方案中，p是1并且R4选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、-ORA2、-NRA2RB2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基， 其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、 -CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、 -SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自 由以下组成的组：H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，L1是选自由以下组成的组的连接部分：-NRA2SO2-、 -SO2NRA2-和-SO2-；其中RA2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基 和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、 -NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、 -C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组 成的组：H和C1-4烷基。在一个实施方案中，RA2是H。在一个实施方案中，L1是-SO2-。
在一个实施方案中，q是0。
在一个实施方案中，q是1、2、3或4。优选地，q是1、2或3。更优选地， q是2或3。
在一个实施方案中，RA3和RB3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、 C1-4烷基和C1-4卤代烷基。优选地，RA3和RB3各自是氢。
在一个实施方案中，L2是一个键。
在一个实施方案中，L2是选自由以下组成的组的连接部分：-NRA2-、 -NRA2C(O)-、-C(O)NRA2-、-NRA2SO2-、-SO2NRA2-和-SO2-。在一个实施方案中， L2是选自由以下组成的组的连接部分：-NRA2-、-NRA2C(O)-和-NRA2SO2-。在一 个实施方案中，RA2是H。
在一个实施方案中，r是0。
在一个实施方案中，r是1。在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的 6元至10元芳基、包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的未取代的或取代 的5元至10元杂芳基、未取代的或取代的3元至10元环烷基(优选未取代的 或取代的3元至6元环烷基)或包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的未 取代的或取代的4元至10元杂环烷基(优选未取代的或取代的4元至7元杂环 烷基)。
在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的6元至10元芳基。优选地， 环B是未取代的或取代的苯基。
在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的4元至10元杂环烷基，其包 括1、2或3个选自N、O或S的杂原子。在一个实施方案中，环B是未取代的 或取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基，其包括1、2或3个选自N、O或S 的杂原子。优选地，未取代的或取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基包括1 个或2个氮原子。
当环B被取代时，环B的取代基选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6 元杂芳基、-ORA2、-NRA2RB2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基， 其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、 -CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、 -SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自 由以下组成的组：H和C1-4烷基。
当环B被取代时，环B的取代基优选选自由以下组成的组：卤素、6元芳 基、-ORA2、-SO2RA2和-NRA2SO2RB2，其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选 自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被选自由以下组成的组的取 代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、 -C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。 优选地，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，环B是未取代的苯基。在一个实施方案中，环B是未 取代的吡咯烷基。在一个实施方案中，环B是未取代的哌嗪基。在一个实施方 案中，环B是未取代的1,3-二氮杂环庚烷基(diazepanyl)。
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、 -ORA2、-NRA2RB2、-N3、-C(O)RA2、-C(O)NRA2RB2和-SO2RA2，其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被选 自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-OH、-O-C1-4烷基、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-SH、-S-C1-4烷基、-CN、-NO2、6元芳基、包括1、2或 3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳基和C3-6环烷基。
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、-ORA2、-NRA2RB2、 -N3、-C(O)RA2、-C(O)NRA2RB2和-SO2RA2，其中，RA2和RB2在每次出现时独立 地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组 的取代基取代的C1-4烷基：-OH、-O-C1-4烷基、NH2、-NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-SH、-S-C1-4烷基、-CN、-NO2、6元芳基、包括1、2或3个选自O、 N或S的杂原子的5元或6元杂芳基和C3-6环烷基。在一个实施方案中，RA2和 RB2在各自出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1烷基和C2烷基。
在一个实施方案中，p是0并且L1、q、RA3、RB3、L2、r、环B和R5如以 下实施方案所定义。
在一个实施方案中，L1是选自由以下组成的组的连接部分：-NRA2SO2-、 -SO2NRA2-和-SO2-，其中RA2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基 和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、 -NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、 -C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组 成的组：H和C1-4烷基。在一个实施方案中，RA2是H。在一个实施方案中，L1是-SO2-。
在一个实施方案中，L1是-SO2并且q、RA3、RB3、L2、r、环B和R5如以下 实施方案所定义。
在一个实施方案中，q是0。
在一个实施方案中，q是1、2、3或4。优选地，q是1、2或3。更优选地， q是2或3。
在一个实施方案中，q是0并且L2、r、环B和R5如以下实施方案所定义。 在另一个实施方案中，q是2或3并且RA3、RB3、L2、r、环B和R5如以下实施 方案所定义。
在一个实施方案中，RA3和RB3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、 C1-4烷基和C1-4卤代烷基。优选地，RA3和RB3各自是氢。
在一个实施方案中，RA3和RB3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、 C1-4烷基和C1-4卤代烷基，并且L2、r、环B和R5如以下实施方案所定义。在一 个实施方案中，RA3和RB3各自为H，并且L2、r、环B和R5如以下实施方案所 定义。
在一个实施方案中，L2是一个键，并且r、环B和R5如以下实施方案所定 义。在另一个实施方案中，L2是选自由以下组成的组的连接部分：-NRA2-、 -NRA2C(O)-和–NRA2SO2-，并且r、环B和R5如以下实施方案所定义。在一个实 施方案中，RA2是H。
在一个实施方案中，r是0。
在一个实施方案中，r是1。在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的 6元至10元芳基或未取代的或取代的4元至10元杂环烷基，其包括1、2或3 个选自N、O或S的杂原子。在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的6 元至10元芳基。优选地，环B是未取代的或取代的苯基。在一个实施方案中， 环B是未取代的或取代的4元至10元杂环烷基，其包括1、2或3个选自N、O 或S的杂原子。在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的4元、5元、6元 或7元杂环烷基，其包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子。优选地，未取 代的或取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基包括1个或2个氮原子。在一个 实施方案中，环B是未取代的苯基。在一个实施方案中，环B是未取代的吡咯 烷基。在一个实施方案中，环B是未取代的哌嗪基。在一个实施方案中，环B 是未取代的1,3-二氮杂环庚烷基。
在一个实施方案中，r是0并且R5如以下实施方案所定义。在一个实施方 案中，r是1，并且环B是未取代的苯基、未取代的吡咯烷基、未取代的哌嗪基 或未取代的1,3-二氮杂环庚烷基，并且R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、 -ORA2、-NRA2RB2、-N3、-C(O)NRA2RB2和–SO2RA2，其中，RA2和RB2在每次出 现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被选自由以下 组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-OH、-O-C1-4烷基、NH2、-NH(C1-4烷基)、 -N(C1-4烷基)2、-CN、-NO2、6元芳基、包括1、2或3个选自O、N或S的杂原 子的5元或6元杂芳基和C3-6环烷基。在一个实施方案中，R5选自由以下组成 的组：H、C1-4烷基、-ORA2、-NRA2RB2、-N3、-C(O)NRA2RB2和–SO2RA2，其中， RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷 基、被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-OH、-O-C1-4烷基、NH2、 -NH(C1-4烷基)、-N(C1-4烷基)2、-CN、-NO2、6元芳基、包括1、2或3个选自O、 N或S的杂原子的5元或6元杂芳基和C3-6环烷基。在一个实施方案中，RA2和 RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1烷基和C2烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有根据上述式(III)的结构：
其中W、X、Y、Z和x如式(I)化合物所定义；
其中R4、p、L1、RA3、RB3、L2、环B、r和R5如对式(III)化合物所定义； 并且
其中p为1或2，并且q为1、2、3或4；
条件是一个R4取代基与其所键合的原子一起与RA3或RB3中的一个形成5 元或6元环，其中至少一个R4取代基选自由以下组成的组：C1-4亚烷基和C2-4亚烯基，并且至少一个RA3或RB3取代基选自由以下组成的组：C1-4亚烷基和C2-4亚烯基(alkenylene)。
在一个实施方案中，p是1。
在一个实施方案中，R4是C1-4亚烷基残基并且RA3和RB3中的一个是C1-4亚烷基残基，使得R4与其所键合的原子一起与RA3或RB3中的一个形成5元或6 元环，并且RA3和RB3中的另一个是H。
在一个实施方案中，q是1。
在一个实施方案中，L1选自由以下组成的组：-O-、-NRA2-、-S-和-SO2-。在 一个实施方案中，L1是-SO2-。
在一个实施方案中，L2是一个键。
在一个实施方案中，r是0。
在一个实施方案中，R5是H。
在一个实施方案中，L2是一个键，r是0并且R5是H。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有根据上述式(III)的结构：
其中W、X、Y、Z和x如式(I)化合物所定义；并且
其中R4、p、L1、RA3、RB3、q、L2、环B、r和R5如对式(III)化合物所定 义。
在一个实施方案中，p是0。
在一个实施方案中，p是1并且R4选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、-ORA2、-NRA2RB2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基， 其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、 -CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、 -SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自 由以下组成的组：H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，L1是选自由以下组成的组的连接部分：-NRA2SO2-、 -SO2NRA2-和-SO2-；其中RA2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基 和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、 -NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、 -C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组 成的组：H和C1-4烷基。在一个实施方案中，L1是-SO2-。在一个实施方案中， L1是-SO2NRA2-。在一个实施方案中，RA2是H或C1-4烷基，优选C1烷基。
在一个实施方案中，q是0。
在一个实施方案中，q是1、2、3或4。优选地，q是1、2或3。更优选地， q是2或3。
在一个实施方案中，RA3和RB3各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、 C1-4烷基和C1-4卤代烷基。优选地，RA3和RB3各自是氢。
在一个实施方案中，L2是一个键。
在一个实施方案中，L2是选自由以下组成的组的连接部分：-NRA2-、 -NRA2C(O)-、-C(O)NRA2-、-NRA2SO2-、-SO2NRA2-和-SO2-。在一个实施方案中， L2是选自由以下组成的组的连接部分：-NRA2-、-NRA2C(O)-和-NRA2SO2-。在一 个实施方案中，RA2是H。
在一个实施方案中，r是0。
在一个实施方案中，r是1。在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的 6元至10元芳基，包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的未取代的或取代 的5元至10元杂芳基，未取代的或取代的3元至10元环烷基或包括1、2或3 个选自N、O或S的杂原子的未取代的或取代的4元至10元杂环烷基。
在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的4元至10元杂环烷基，其包 括1、2或3个选自N、O或S的杂原子。在一个实施方案中，环B是未取代的 或取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基，其包括1、2或3个选自N、O或S 的杂原子。在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的杂环烷基环，其选自 由以下组成的组：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、吡咯烷基、咪 唑烷基、琥珀酰亚胺基、吡唑烷基、噁唑烷基、二噁茂烷基、异噁唑烷基、噻 唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基二氧化物、 哌嗪基、二噁烷基、四氢吡喃基、氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基。优选地， 未取代的或取代的5元、6元或7元杂环烷基包括1个或2个氮原子。更优选地， 环B是未取代的或取代的5元杂环烷基，其包括1、2或3个选自N、O或S的 杂原子。
当环B被取代时，环B的取代基选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6 元杂芳基、-ORA2、-NRA2RB2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基， 其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、 -CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、 -SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自 由以下组成的组：H和C1-4烷基。
当环B被取代时，环B的取代基优选选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷 基和C1-4卤代烷基。
在一个实施方案中，环B是未取代的吡咯烷基。
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：H；C1-4烷基；C1-4卤代烷基；， 被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基：-ORA2、 -NRA2RB2、-CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、 -SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基，其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选 自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、 -N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、 -C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组 成的组：H和C1-4烷基。优选地，R5选自由以下组成的组：H、C1烷基和被OH 取代的C1烷基。
在一个实施方案中，p是0并且L1、q、RA3、RB3、L2、r、环B和R5如以 下实施方案所定义。
在一个实施方案中，L1是选自由以下组成的组的连接部分：-NRA2SO2-、 -SO2NRA2-和-SO2-，其中RA2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基 和任选地被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、 -CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、 -SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自 由以下组成的组：H和C1-4烷基。在一个实施方案中，L1是-SO2-。在一个实施方案中，L1是-SO2NRA2-。在一个实施方案中，RA2是H或C1-4烷基，优选C1烷基。
在一个实施方案中，L1是-SO2-并且q、RA3、RB3、L2、r、环B和R5如以下 实施方案所定义。在另一个实施方案中，L1是-SO2NRA2-，优选SO2NMe，并且 q、RA3、RB3、L2、r、环B和R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，q是0。
在一个实施方案中，q是0并且L2、r、环B和R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，L2是一个键。
在一个实施方案中，L2是一个键，并且r、环B和R5如以下实施方案所定 义。
在一个实施方案中，r是0。
在一个实施方案中，r是1。在一个实施方案中，环B是未取代的或取代的 4元至10元杂环烷基，其包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子。在一个实 施方案中，环B是未取代的或取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基，其包括 1、2或3个选自N、O或S的杂原子。优选地，未取代的或取代的4元、5元、 6元或7元杂环烷基包括1个或2个氮原子。在一个实施方案中，环B是未取代 的吡咯烷基。
在一个实施方案中，r是0并且R5如以下实施方案所定义。在一个实施方 案中，r为1，并且环B为未取代的吡咯烷基，并且R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：H；C1-4烷基；C1-4卤代烷基； 被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基或C1-4卤代烷基：-ORA2、 -NRA2RB2、-CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、 -SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基；其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选 自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、 -N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、 -C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组 成的组：H和C1-4烷基。优选地，R5选自由以下组成的组：H、C1烷基和被OH 取代的C1烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有根据式(IV)的结构：
Figure BDA0001831831400000411
其中W、X、Y、Z和x如式(I)化合物所定义；其中R4和p如式(III) 化合物所定义；
y是1或2；
“环C”是包括0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子的未取代的4元至 12元环系；或包括0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子的取代的4元至12 元环系，其被选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷 基、6元芳基、包括1、2或3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳基、 -ORA2、＝O、-NRA2RB2、-SRA2、-CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2C(O)ORB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、 -SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基；
L3是选自由以下组成的组的连接部分：一个键、-O-、-NRA2-、-S-、-NRA2C(O)-、 -NRA2C(O)O-、-C(O)NRA2-、-OC(O)NRA2-、-NRA2C(O)NRB2-、-NRA2SO2-、 -SO2NRA2-、-SO2-、-C(O)-、-C(O)O-、-OC(O)-；
RA4和RB4在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、卤素、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、-ORA2、-NRA2RB2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基； 或者RA4和RB4一起是＝O，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基和C3-6环烷基本身任选 地被RA2、卤素、-ORA2、＝O、-NRA2RB2、-SRA2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基取 代；
其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3个选自O、N或S的杂原子的5元或6 元杂芳基和C3-6环烷基，其中C1-4烷基、C1-4卤代烷基、6元芳基、5元或6元 杂芳基和C3-6环烷基本身任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：-ORA5、 -NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基；其中，在特定的基团-NRA2RB2中，RA2和RB2与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系；并且其中， 在特定的基团-NRA5RB5中，RA5和RB5与它们所键合的氮原子一起可形成4元至 7元环系；
s是0、1、2、3或4；
t是0、1、2、3或4；
u是0或1；
“环D”是包括0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子的未取代的4元至 12元环系；或包括0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子的取代的4元至12 元环系，其被选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷 基、6元芳基、包括1、2或3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳基、 -ORA2、-NRA2RB2、-SRA2、-CN、-NO2、N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2C(O)ORB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、 -SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基；
R5选自由以下组成的组：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、 -O-C1-4卤代烷基)、-ORA2、-NRA2RB2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基， 其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、 -CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、 -SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自 由以下组成的组：H和C1-4烷基；其中，在特定的基团-NRA2RB2中，RA2和RB2与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系；并且其中，在特定的基团 -NRA5RB5中，RA5和RB5与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系。
在一个实施方案中，p是0。
在一个实施方案中，p是1并且R4选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、-ORA2、-NRA2RB2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基， 其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、 -CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、 -SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自 由以下组成的组：H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，y是1。
在一个实施方案中，y是2。
在一个实施方案中，环C是未取代的或取代的4元至10元杂环烷基，其包 括1、2或3个选自N、O或S的杂原子。在一个实施方案中，环C是未取代的 或取代的4元、5元、6元或7元杂环烷基，其包括1、2或3个选自N、O或S 的杂原子。在一个实施方案中，环C是未取代的或取代的杂环烷基环，其选自 由以下组成的组：氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，吡咯烷基，咪 唑烷基，琥珀酰亚胺基，吡唑烷基，噁唑烷基，二噁茂烷基，异噁唑烷基，噻 唑烷基，异噻唑烷基，哌啶基，吗啉基，硫代吗啉基，哌嗪基，二噁烷基，四 氢吡喃基，氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷基。优选地，未取代的或取代的5元、 6元或7元杂环烷基包括1个或2个氮原子。更优选地，环C是未取代的或取代 的5元杂环烷基，其包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
当环C被取代时，环C的取代基选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6 元杂芳基、-ORA2、-NRA2RB2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基， 其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、 -CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、 -SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自 由以下组成的组：H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，环C是未取代的吡咯烷基。
在一个实施方案中，s是1。
在一个实施方案中，t是1。在一个实施方案中，t是0。
在一个实施方案中，RA4和RB4各自独立地选自由以下组成的组：H、卤素、 C1-4烷基和C1-4卤代烷基。优选地，RA4和RB4各自是氢。
在一个实施方案中，L3是选自由以下组成的组的连接部分：-O-、-NRA2-、 -S-、-NRA2C(O)-、-NRA2C(O)O-、-C(O)NRA2-、-NRA2C(O)NRB2-、-OC(O)NRA2-、 -NRA2SO2-和-SO2NRA2-。在一个实施方案中，L3是选自由以下组成的组的连接 部分：-O-、-NRA2C(O)O-、-OC(O)NRA2-、-NRA2SO2-和-SO2NRA2-。在一个实施 方案中，L3是选自由以下组成的组的连接部分：-O-、-OC(O)NRA2-和-NRA2SO2-。
在一个实施方案中，u是0。在一个实施方案中，u是1。
在一个实施方案中，环D是未取代的或取代的6元至10元芳基。优选地， 环D是未取代的或取代的苯基。
当环D被取代时，环D的取代基选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6 元杂芳基、-ORA2、-NRA2RB2、-CN、-NO2、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基， 其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、 -CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、 -SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自 由以下组成的组：H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，环D是未取代的苯基。
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：H、卤素、C1-4烷基、C1-4卤 代烷基、-ORA2、-NRA2RB2，其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组 成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的 C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、 -NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基， 其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。在一个实施方 案中，R5选自由以下组成的组：H和卤素，优选地，R5选自由以下组成的组： H和F。在一个实施方案中，R5是C1-4烷基，优选C1、C2、C3或C4烷基。
在一个实施方案中，p是0，并且y、环C、s、RA4、RB4、L3、t、u、环D 和R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，y是1。在一个实施方案中，y是2。
在一个实施方案中，y是1，并且环C、s、RA4、RB4、L3、t、u、环D和 R5如以下实施方案所定义。在一个实施方案中，y是2，并且环C、s、RA4、RB4、 L3、t、u、环D和R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，环C是未取代的或取代的4元至10元杂环烷基，其包 括1、2或3个选自N、O或S的杂原子。在一个实施方案中，环C是未取代的 或取代的5元、6元或7元杂环烷基，其包括1、2或3个选自N、O或S的杂 原子。优选地，未取代的或取代的5元、6元或7元杂环烷基包括1个或2个氮 原子。在一个实施方案中，环C是未取代的吡咯烷基。
在一个实施方案中，环C是未取代的吡咯烷基，并且s、RA4、RB4、L3、t、 u、环D和R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，s是1，并且RA4、RB4、L3、t、u、环D和R5如以下实 施方案所定义。
在一个实施方案中，s是1，并且RA4和RB4各自为H，并且L3、t、u、环D 和R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，t是1，并且RA4和RB4各自为H，并且L3、u、环D和 R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，t是0，并且L3、u、环D和R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，L3是选自由以下组成的组的连接部分：-O-、 -OC(O)NRA2-和–NRA2SO2-，并且u、环D和R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，u是0，并且R5如以下实施方案所定义。在一个实施方 案中，u是1，并且环D和R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，环D是未取代的或取代的6元至10元芳基，优选未取 代的或取代的苯基，并且R5如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：H、卤素(例如F、Cl、Br 或I)、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA2、-NRA2RB2，其中，RA2和RB2在每次出 现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下 组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、 -NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、 -C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H 和C1-4烷基。在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：H和卤素，优选地， R5选自由以下组成的组：H和F。在一个实施方案中，R5是C1-4烷基，优选C1、 C2、C3或C4烷基。
在一个实施方案中，本发明的化合物具有根据式(Va)、(Vb)或(Vc)的 结构：
Figure BDA0001831831400000471
其中W、X、Y、Z和x如式(I)化合物所定义；其中R4和p如式(III) 化合物所定义；
y是1或2；
R6选自由以下组成的组：未取代的C1-4烷基；被一个或多个选自由以下组 成的组的取代基取代的C1-4烷基：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、6元芳基、 包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA2、＝O、 -NRA2RB2、-SRA2、-CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、 -OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、 -C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基；包括0、1、2或3个选自N、O或S的杂 原子的未取代的3元至12元环系；和包括0、1、2或3个选自N、O或S的杂 原子的3元至12元环系，其被选自由以下组成的组的一个或多个取代基取代： 卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3个选自N、O或S的 杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA2、＝O、-NRA2RB2、-SRA2、-CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-OC(O)NRA2RB2、 -NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基；
R7选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基(任选地被 TMS取代)、C1-4卤代烷基、未取代的或取代的6元至10元芳基、包括1、2或 3个选自N、O或S的杂原子的未取代的或取代的5元至10元杂芳基、未取代 的或取代的3元至10元环烷基(优选未取代的或取代的3元至6元环烷基)或 包括1、2或3个选自N、O或S的杂原子的未取代的或取代的4元至10元杂 环烷基(优选未取代的或取代的4元至7元杂环烷基)、-ORA2、-NRA2RB2、-SRA2、 -CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-OC(O)NRA2RB2、 -NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2和 -C(O)ORA2，其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、6元至10元芳 基、5元至10元杂芳基、3元至10元环烷基和4至10元杂环烷基任选地被RA2、 卤素、-ORA2、＝O、-NRA2RB2、-SRA2、-CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、 -NRA2C(O)ORB2、-OC(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、 -SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基取代；
其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、 C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、 -NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、 -SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基；其中，在特定的基团-NRA2RB2中，RA2和RB2与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系；并且其中， 在特定的基团-NRA5RB5中，RA5和RB5与它们所键合的氮原子一起可形成4元至 7元环系。
在一个实施方案中，y是2。
在一个实施方案中，p是0。
在一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：未取代的C1-4烷基和未取代 的3元至12元环系，其包括0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子。
在一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：未取代的C1、C2或C3烷基， 例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
在一个实施方案中，R6是5元、6元或7元环系，其包括0、1、2或3个选 自N、O或S的杂原子。在一个实施方案中，R6是5元环系，其包括0个或1 个选自N、O或S的杂原子。在一个实施方案中，R6是吡咯烷。
在一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔 基(任选地被TMS取代)、C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3个选自N、 O或S的杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA2、-NRA2RB2、-SRA2、-CN和-NO2， 其中C1-4烷基、C2-4烯基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、6元芳基、5元或6元杂芳 基和C3-6环烷基任选地被RA2、卤素、-ORA2、＝O、-NRA2RB2、-SRA2、-CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-OC(O)NRA2RB2、 -NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基取代，其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组： H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基： -ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、 -SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：C1-4烷基、C2-4炔基(任选地 被TMS取代)、C1-4卤代烷基、6元芳基、包括1、2或3个选自N、O或S的 杂原子的5元或6元杂芳基和-ORA2，其中C1-4烷基、C2-4炔基、C1-4卤代烷基、 6元芳基和5元或6元杂芳基任选地被RA2、卤素、-ORA2、＝O、-NRA2RB2、-SRA2、 -CN、-NO2、-N3、-NRA2C(O)RB2、-C(O)NRA2RB2、-NRA2C(O)ORB2、-OC(O)NRA2RB2、 -NRA2C(O)NRA2RB2、-NRA2SO2RB2、-SO2NRA2RB2、-SO2RA2、-C(O)RA2、-C(O)ORA2和C3-6环烷基取代，其中RA2和RB2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、 -CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、 -SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自 由以下组成的组：H和C1-4烷基。
在一个实施方案中，R7是C1-4烷基，任选地R7是C1、C2、C3或C4烷基。 优选地，R7是C4烷基。更优选地，R7是叔丁基。
在一个实施方案中，R7是C1-4卤代烷基，任选地R7是C1、C2、C3或C4卤 代烷基。优选地，R7是C1卤代烷基。更优选地，R7是CF3。
在一个实施方案中，R7是ORA2，其中RA2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、 -NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、 -SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。优选地，R7是-ORA2，其中 RA2是C1、C2、C3或C4烷基。更优选地，RA2是乙基、异丙基或叔丁基。
在一个实施方案中，R7是6元芳基，其任选地被1、2或3个取代基取代， 所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基。在一个实施方案中，R7是未取代的苯基。在一个实施 方案中，R7是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下 组成的组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基。在 一个实施方案中，R7是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选 自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基和-O-C1-4烷基。优选地，R7被1个或2个选 自由以下组成的组的取代基取代：C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、-O-C1烷基、-O-C2烷基、-O-C3烷基、-O-C4烷基、氯和氟。优选地，R7被1个或2个 选自由以下组成的组的取代基取代：C1烷基、C2烷基、-O-C1烷基、-O-C2烷基、 氯和氟。
在一个实施方案中，R7是5元或6元杂芳基，其包括1、2或3个选自N、 O或S的杂原子，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自 由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷 基。
在一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷 基、四氢呋喃基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、琥珀酰亚胺基、 吡唑烷基、吡唑啉基、噁唑烷基、噁唑啉基、二噁茂烷基、异噁唑烷基、异噁 唑啉基、噻唑烷基、噻唑啉基、异噻唑烷基、异噻唑啉基、哌啶基、吗啉基、 硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二氢吡喃基、四氢吡喃基、吡啶基、哒嗪基、 嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、三唑基、噁唑 基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷 基，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的 组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基。
在一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：吡啶基、噻吩基和吡唑基， 其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组： 卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基。优选地，R7被1个或2个选自由以下组成的组的取代基取代：C1烷基、C2烷基、-O-C1烷基、 -O-C2烷基、氯和氟。更优选地，R7是取代的C1烷基。
在一个实施方案中，R7是C2-4炔基，其任选地被TMS取代。
在一个实施方案中，p是0，并且y、R6和R7如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，y是1，并且R6和R7如以下实施方案所定义。在一个 实施方案中，y是2，并且R6和R7如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，R6选自由以下组成的组：未取代的C1、C2或C3烷基， 例如甲基、乙基、正丙基或异丙基，并且R7如以下实施方案所定义。
在一个实施方案中，R7是C1-4烷基，任选地R7是C1、C2、C3或C4烷基。 优选地，R7是C4烷基。更优选地，R7是叔丁基。
在一个实施方案中，R7是C1-4卤代烷基，任选地R7是C1、C2、C3或C4卤 代烷基。优选地，R7是C1卤代烷基。更优选地，R7是CF3。
在一个实施方案中，L2是-ORA2，其中RA2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、 -NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、 -SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。优选地，R7是-ORA2，其中 RA2是C1、C2、C3或C4烷基。更优选地，RA2是乙基、异丙基或叔丁基。
在一个实施方案中，R7是6元芳基，其任选地被1、2或3个取代基取代， 所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基。在一个实施方案中，R7是未取代的苯基。在一个实施 方案中，R7是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下 组成的组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基。在 一个实施方案中，R7是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选 自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基和-O-C1-4烷基。优选地，R7被1个或2个选 自由以下组成的组的取代基取代：C1烷基、C2烷基、-O-C1烷基、-O-C2烷基、 氯和氟。
在一个实施方案中，R7是5元或6元杂芳基，其包括1、2或3个选自N、 O或S的杂原子，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自 由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷 基。
在一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷 基，四氢呋喃基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，琥珀酰亚胺基， 吡唑烷基，吡唑啉基，噁唑烷基，噁唑啉基，二噁茂烷基，异噁唑烷基，异噁 唑啉基，噻唑烷基，噻唑啉基，异噻唑烷基，异噻唑啉基，哌啶基、吗啉基、 硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡啶基，哒嗪基， 嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁唑 基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷 基，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的 组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基。
在一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：吡啶基、噻吩基和吡唑基， 其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组： 卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基。优选地，R7被1个或2个选自由以下组成的组的取代基取代：C1烷基、C2烷基、-O-C1烷基、 -O-C2烷基、氯和氟。更优选地，R7是取代的C1烷基。
在一个实施方案中，R7是C2-4炔基，其任选地被TMS取代。
在一个实施方案中，R6是吡咯烷，并且R7如以下实施方案所定义：
在一个实施方案中，R7是C1-4烷基，任选地R7是C1、C2、C3或C4烷基。 优选地，R7是C4烷基。更优选地，R7是叔丁基。
在一个实施方案中，R7是C1-4卤代烷基，任选地R7是C1、C2、C3或C4卤 代烷基。优选地，R7是C1卤代烷基。更优选地，R7是CF3。
在一个实施方案中，R7是-ORA2，其中RA2选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、 -NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、 -SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基。优选地，R7是-ORA2，其中 RA2是C1、C2、C3或C4烷基。更优选地，RA2是乙基、异丙基或叔丁基。
在一个实施方案中，R7是6元芳基，其任选地被1、2或3个取代基取代， 所述取代基独立地选自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基。在一个实施方案中，R7是未取代的苯基。在一个实施 方案中，R7是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自由以下 组成的组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基。在 一个实施方案中，R7是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选 自由以下组成的组：卤素、C1-4烷基和-O-C1-4烷基。优选地，R7被1个或2个选 自由以下组成的组的取代基取代：C1烷基、C2烷基、-O-C1烷基、-O-C2烷基、 氯和氟。
在一个实施方案中，R7是5元或6元杂芳基，其包括1、2或3个选自N、 O或S的杂原子，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自 由以下组成的组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷 基。
在一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷 基，四氢呋喃基，吡咯烷基，吡咯啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，琥珀酰亚胺基， 吡唑烷基，吡唑啉基，噁唑烷基，噁唑啉基，二噁茂烷基，异噁唑烷基，异噁 唑啉基，噻唑烷基，噻唑啉基，异噻唑烷基，异噻唑啉基，哌啶基、吗啉基、 硫代吗啉基、哌嗪基、二噁烷基、二氢吡喃基，四氢吡喃基，吡啶基，哒嗪基， 嘧啶基，吡嗪基，噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，咪唑基，三唑基，噁唑 基，异噁唑基，噻唑基，异噻唑基，噁二唑基，氮杂环庚烷基和二氮杂环庚烷 基，其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的 组：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基。
在一个实施方案中，R7选自由以下组成的组：吡啶基、噻吩基和吡唑基， 其任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地选自由以下组成的组： 卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-O-C1-4烷基、-O-C1-4卤代烷基。优选地，R7被1个或2个选自由以下组成的组的取代基取代：C1烷基、C2烷基、-O-C1烷基、 -O-C2烷基、氯和氟。更优选地，R7是取代的C1烷基。
在一个实施方案中，R7是C2-4炔基，其任选地被TMS取代。
在一个优选的实施方案中，本发明的化合物具有根据式(VI)的结构：
Figure BDA0001831831400000551
其中W、X、Y、Z和x如式(I)化合物所定义；
R4选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-ORA2、 -C(O)NRA2RB2、-SO2RA2和-C(O)ORA2；
其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基， 其中C1-4烷基任选地被-OH取代；其中，在特定的基团-NRA2RB2中，RA2和RB2与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系；
“环E”选自由以下组成的组：苯基、吡咯烷基、吡唑基和吡啶基；
R5选自由以下组成的组：H、C1-4烷基和被-O-C1-4烷基取代的C1-4烷基。
在一个实施方案中，X是S。
在一个实施方案中，Y是CR。在一个实施方案中，R是H或F。
在一个实施方案中，Y是N。
在一个实施方案中，W是碳并且与
Figure BDA0001831831400000552
键合。
在一个实施方案中，Z是CR。在一个实施方案中，R是H。
在一个实施方案中，W是CR。在一个实施方案中，R是H。
在一个实施方案中，Z是碳并且与
Figure BDA0001831831400000561
键合。
在一个实施方案中，式(VI)化合物具有以下结构：
Figure BDA0001831831400000562
在一个实施方案中，式(VI)化合物具有以下结构：
Figure BDA0001831831400000563
在一个实施方案中，式(VI)化合物具有以下结构：
Figure BDA0001831831400000564
在一个实施方案中，式(VI)化合物具有以下结构：
Figure BDA0001831831400000571
在一个实施方案中，x是2。
在一个实施方案中，R4在-S(O)x-基团的间位：
Figure BDA0001831831400000572
在一个实施方案中，R4在-S(O)x-基团的对位：
Figure BDA0001831831400000573
在一个实施方案中，R4选自由以下组成的组：-CH2CH3、-OCH3、
Figure BDA0001831831400000574
-SO2Me、-C(O)NMe2和-C(O)OH。
在一个实施方案中，环E是苯基，任选地
Figure BDA0001831831400000575
在一个实施方案中，环E是
Figure BDA0001831831400000581
在一个实施方案中，环E是
Figure BDA0001831831400000582
在一个实施方案中，环E是
Figure BDA0001831831400000583
在一个实施方案中，R5选自由以下组成的组：H、-CH3和–CH2OCH3。
在一个实施方案中，化合物选自由以下组成的组：
Figure BDA0001831831400000584
Figure BDA0001831831400000591
在一个实施方案中，化合物是：
Figure BDA0001831831400000592
在一个实施方案中，化合物是：
Figure BDA0001831831400000593
在一个实施方案中，化合物是：
Figure BDA0001831831400000601
还提供了选自下表1中列举的化合物的化合物或其药学上可接受的盐。
还提供了一种药物制剂，其包含本发明的化合物或其药学上可接受的盐和 药学上可接受的赋形剂。
另一方面提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物。
还提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐或N-氧化物，其用于治疗 由LOX调节的病况，例如由LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3或LOLXL4或其 组合调节的病况。
还提供了本发明的化合物或药学上可接受的化合物，其用于治疗增殖性疾 病，例如癌症。本发明化合物可单独使用或与一种或多种另外的抗肿瘤剂和/或 用于治疗癌症的放射疗法组合。本发明的化合物可用于治疗非转移性癌症。本 发明的化合物可用于治疗转移性癌症。本发明化合物可用于预防或治疗肿瘤转 移。
另一方面提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗选自以 下的病况：纤维化病况、炎性病况、心血管病、肺病、神经退行性疾病、眼睛 病况，特别是特征在于新生血管形成、病毒感染、子宫内膜异位症、牛皮癣和 肥胖的那些病况。
还提供了在需要这种抑制的人或动物受试者中抑制LOX活性(例如LOX、 LOXL1、LOXL2、LOXL3或LOLXL4)的方法，所述方法包括向所述受试者施 用有效量的本发明的化合物或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了合成本发明的化合物或其药学上可接受的盐的方法。
另一方面，本发明提供了如本文所定义的新型中间体，其适用于本文所述 的任意一种合成方法。
本发明任意一个具体方面的优选、合适和任选特征也是任意其他方面的优 选、合适和任选特征。
附图说明
图1示出了受体酪氨酸激酶(RTK)抗体阵列，说明了在a)标准塑料(2D) 培养条件和b)胶原蛋白凝胶(3D)中生长的LOX耗尽的MDA-MB-231乳腺 癌细胞中的相对磷酸化变化。
图2示出了胶原蛋白凝胶中的对照(shCtl)或LOX耗尽的(shLOXA、 shLOXB)MDA-MB-231乳腺癌细胞中磷酸化EGFR、EGFR和GAPDH的蛋白 质印迹。
图3示出了用EGF刺激并随后用表面蛋白生物素标记的细胞中对照(shCt1) 和Lox耗尽(shLOX)的EGFR表面/总比例(倍数变化)：a)MDA-MB-231乳 腺癌细胞和b)U87胶质母细胞瘤细胞。
图4示出了MDA-MB-231细胞中对照(siCt1)和siRNA不敏感的活性 LOX-GFP和无活性突变体LOXK314A-GFP和LOXΔBMP-1-GFP的EGFR表面 /总比例(倍数变化)。
图5示出了EGF刺激的对照(shCt1)和LOX耗尽的(shLOX A和shLOXB) 细胞的磷酸化AKt与总AKt的比例：a)MDA-MB-231细胞和b)U87成胶质细 胞瘤细胞。
图6示出了用EGF刺激3分钟后，用水、DMSO和LOX抑制(BAPN，实 施例14和实施例68)的MDA-MB-231细胞中的表面EGFR、EGFR和GAPDH。
图7示出了用DMSO或LOX抑制剂(BAPN，实施例14、实施例68)处 理的MDA-MB-231细胞中磷酸化AKT与总AKT的比例。实施例14和68的化 合物在20μM浓度下进行测试；BAPN以1mM使用。
图8示出了在EGF作为唯一生长因子的培养基中培养的对照(shCt1)和 LOX耗尽的(shLOX A和shLOXB)细胞的标准化存活能力：a)MDA-MB-231 细胞和b)U87成胶质细胞瘤细胞。
图9示出了通过尾静脉注射LOX耗尽的(shLOX A)或对照(shCtl) MDA-MB-231细胞的小鼠的a)存活百分比，b)肺沉积评分和c)质膜。
图10示出了对于LOX抑制剂处理(实施例68)的和对照(载体)，由多瘤 病毒中间T(polyoma middle T，PyMT)驱动的转基因小鼠乳房模型中肿瘤体积 随时间的变化。
图11示出了a)对照(shCt1)和LOX耗尽的(shLOX A和shLOX B) MDA-MB-231、U87和BJ细胞中LOX、MATN2和GADPH的表达；b)对照(shCt1) 或LOX耗尽的(shLOX A)MDA-MB-231和U87细胞中细胞外MATN2的显微 照片；c)对照(shCt1)或LOX耗尽的(shLOX A)BJ细胞中细胞外MATN2 的显微照片以及e)对照(shCt1)或LOX耗尽的(shLOX A和shLOX B) MDA-MB-231、U87和BJ细胞中的MATN2mRNA水平。
图12示出了通过尾静脉注射对照(shCt1)和LOX耗尽的(shLOX A) MDA-MB-231细胞的小鼠肺肿瘤样品中MATN2的显微照片。
图13示出了用DMSO、BAPN(1mM)和LOX抑制剂处理的(实施例14 和实施例68，20μM过夜)MATN2和GADPH。
图14示出了a)PBS和人重组MATN2(rhMATN2)处理的以及EGF刺激 的MDA-MB-231细胞中的磷酸化EGFR(pY1068EGFR)和总EGFR；b)rhMATN2 将EGFR捕获在MDA-MB-231细胞的表面上；c)rhMATN2恢复EGF刺激的 LOX耗尽的细胞表面上的EGFR保留；d)siRNA耗尽MATN2降低了细胞表面 上的EGFR水平。
图15示出了a)在存在或不存在TGFβ1的情况下，MDA-MB-231细胞中的 MATN2mRNA水平。误差棒：标准差，n＝3个独立实验。**P<0.01；b)DMSO、 实施例68的化合物和BAPN处理的MDA-MB-231细胞中的pSMAD2、SMAD2/3 和GAPDH蛋白质印迹；c)蛋白质印迹，其示出了对照(shCt1)或LOX耗尽 的(shLOX A)MDA-MB-231和U87细胞中的pSMAD2、SMAD2/3和GAPDH。
图16示出了细胞外蛋白与MDA-MB-231培养基中的LOX-GFP(WT)、 LOXΔBMP-1-GFP(ΔBMP-1)或分泌的GFP(sGFP)的结合。红色：结合；灰 色：未结合。
图17示出了蛋白质印迹，其描绘了HTRA1与LOX-GFP(WT)结合。 HTRA1/GFP比例表示结合强度。
图18示出了对照(shCt1)或LOX耗尽的(shLOXA)MDA-MB-231细胞 培养基中的HTRA1三聚体。误差棒：标准差。n＝4个独立实验。**P<0.01。
图19为NativePAGE，其示出了MDA-MB-231细胞培养基中的细胞外 HTRA1三聚体和单体。
图20示出了PBS或rhHTRA1(10ng/ml)处理的对照(shCt1)或LOX耗 尽的(shLOXA)MDA-MB-231细胞中的SMAD2活化。误差棒：标准差。n＝3 次独立实验。**P<0.01。*P＝不显著。
图21示出了PBS或rhHTRA1(10ng/ml)处理的对照(shCt1)或LOX耗 尽的(shLOXA)MDA-MB-231细胞中的MATN2。误差棒：标准差。n＝3次独 立实验。**P<0.01。*P＝不显著。
图22是蛋白质印迹，其示出了PBS或rhHTRA1处理的对照(shCt1)或 LOX耗尽的(shLOX A)MDA-MB-231细胞中的pSMAD2、SMAD2/3、GAPDH、 MATN2和微管蛋白。
具体实施方式
定义
除非另有说明，否则说明书和权利要求中使用的以下术语具有以下含义。
应理解，提及“治疗”包括预防以及缓解已确定的病况症状。因此，“治疗” 一种状态、病症或病况包括：(1)预防或延迟在可能患有或易患该状态、病症 或病况，但是尚未经历或表现出该状态、病症或病况的临床或亚临床症状的人 类中发展的该状态、病症或病况的临床症状的出现，(2)抑制该状态、病症或 病况，即阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发(在维持治疗的情况下)或至 少一种其临床或亚临床症状，或(3)缓解或减轻该疾病，即导致该状态、病症 或病况或至少一种其临床或亚临床症状的消退。
“治疗有效量”是指当向哺乳动物施用来治疗疾病时，足以实现对疾病的这种 治疗的化合物的量。“治疗有效量”将根据化合物、疾病及其严重程度以及待治疗 哺乳动物的年龄、体重等而变化。
术语“卤代”或“卤素”是指卤素(周期表第17族)之一。特别地，该术语是 指氟、氯、溴和碘。优选地，该术语是指氟或氯。
术语Cm-n是指具有m至n个碳原子的基团。
术语“C1-6烷基”是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烃链， 例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基和正己 基。“C1-4烷基”类似地是指含有最多4个碳原子的基团。亚烷基是二价烷基，同 样可以是直链或支链的，并且与分子的其余部分有两个连接点。此外，亚烷基 可以例如对应于本段中列出的那些烷基之一。烷基和亚烷基可以是未取代的或 被一个或多个取代基取代。可能的取代基如下所述。烷基的取代基可以是卤素， 例如，氟、氯、溴和碘，OH，C1-C4烷氧基。也可以使用烷基的其他取代基。
术语“C1-6卤代烷基”，例如，“C1-4卤代烷基”是指被至少一个卤素原子取代 的烃链，所述卤素原子在每次出现时独立地选择，例如氟、氯、溴和碘。卤素 原子可以存在于烃链上的任意位置。例如，C1-6卤代烷基可以指氯甲基、氟甲基、 三氟甲基、氯乙基例如1-氯甲基和2-氯乙基，三氯乙基例如1,2,2-三氯乙基、2,2,2- 三氯乙基，氟乙基例如1-氟甲基和2-氟乙基，三氟乙基例如1,2,2-三氟乙基和 2,2,2-三氟乙基，氯丙基，三氯丙基，氟丙基，三氟丙基。
术语“C2-6烯基”包括含有至少一个双键并具有2、3、4、5或6个碳原子的 支链或直链烃链。双键可以以E或Z异构体存在。双键可以在烃链的任意可能 位置。例如，“C2-6烯基”可以是乙烯基、丙烯基、丁烯基、丁二烯基、戊烯基、 戊二烯基、己烯基和己二烯基。
术语“C2-6炔基”包括含有至少一个三键并具有2、3、4、5或6个碳原子的 支链或直链烃链。三键可以在烃链的任意可能位置。例如，“C2-6炔基”可以是乙 炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基和己炔基。
术语“C3-6环烷基”包括含有3、4、5或6个碳原子的饱和烃环系。例如，“C3-C6环烷基”可以是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、双环[2.1.1]己烷或双环[1.1.1] 戊烷。
术语“杂环基”、“杂环的”或“杂环”包括非芳族饱和或部分饱和的单环或稠 合、桥连或螺双环杂环系。单环杂环可含有约3至12个(合适地3至7个)环 原子，环中的1至5个(合适地1、2或3个)杂原子选自氮、氧或硫。双环杂 环可在环中含有7至17个成员原子，合适地7至12个成员原子。双环杂环可 以是稠合、螺或桥连环系。杂环基团的实例包括环醚例如环氧乙烷基(oxiranyl)、 氧杂环丁烷基、四氢呋喃基、二噁烷基和取代的环醚。在环位置包含至少一个 氮的杂环包括，例如，氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、 硫代吗啉基、四氢三嗪基、四氢吡唑基、四氢吡啶基、高哌啶基、高哌嗪基、 3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛基、8-氮杂-双环[3.2.1]辛基、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚 基等。典型的含硫杂环包括四氢噻吩基、二氢-1,3-二硫醇、四氢-2H-噻喃和六氢 噻吩。其它杂环包括二氢氧杂硫醇基、四氢噁唑基、四氢噁二唑基、四氢二噁 唑基、四氢氧杂噻唑基(tetrahydrooxathiazolyl)、六氢三嗪基、四氢噁嗪基、四 氢嘧啶基、二氧杂环戊烯基(dioxolinyl)、八氢苯并呋喃基、八氢苯并咪唑基和 八氢苯并噻唑基。对于含硫的杂环，还包括含有SO或SO2基团的氧化硫杂环。 实例包括四氢噻吩基和硫代吗啉基的亚砜和砜形式，例如四氢噻吩1,1-二氧化物 和硫代吗啉基1,1-二氧化物。能负担1个或2个氧代(＝O)的杂环基的合适值，例 如，2-氧代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷基、 2,5-二氧代咪唑烷基或2,6-二氧代哌啶基。具体的杂环基是饱和的单环3元至7元杂环基，其含有1、2或3个选自氮、氧或硫的杂原子，例如氮杂环丁烷基 (azetidinyl)、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡咯烷基、吗啉基、四氢噻吩基、四 氢噻吩基1,1-二氧化物、硫代吗啉基、硫代吗啉基1,1-二氧化物、哌啶基、高哌 啶基、哌嗪基或高哌嗪基。如技术人员所理解的，任意杂环都可以通过任意合 适的原子与另一个基团连接，例如通过碳或氮原子。例如，术语“哌啶基”或“吗 啉代”是指通过环氮连接的哌啶-1-基或吗啉-4-基环。
术语“桥连环系”包括其中两个环共享多于两个原子的环系，参见例如 AdvancedOrganic Chemistry，Jerry March，第4版，Wiley Interscience，第131-133 页，1992。桥连杂环基环系的实例包括氮杂-双环[2.2.1]庚烷、2-氧杂-5-氮杂双 环[2.2.1]庚烷、氮杂-双环[2.2.2]辛烷、氮杂-双环[3.2.1]辛烷和奎宁环。
术语“螺双环系”包括其中两个环系共享一个共同的螺碳原子的环系，即杂环 通过单个共同的螺碳原子与另一个碳环或杂环连接。螺环系的实例包括3,8-二氮 杂-双环[3.2.1]辛烷、2,5-二氮杂-双环[2.2.1]庚烷、6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6- 氮杂螺[3.4]辛烷、2-氮杂螺[3.3]庚烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷、6-氧杂-2-氮杂 螺[3.4]辛烷、2,7-二氮杂-螺[4.4]壬烷、2-氮杂螺[3.5]壬烷、2-氧杂-7-氮杂螺[3.5] 壬烷和2-氧杂-6-氮杂螺[3.5]壬烷。
“杂环基-Cm-n烷基”包括与Cm-n亚烷基共价连接的杂环基，二者均在本文中 定义。
当作为整体应用于取代基时，术语“芳族”包括在环或环系内的共轭π体系中 具有4n+2个电子的单环或多环体系，其中对共轭π体系有贡献的所有原子都 在同一平面内。
术语“芳基”包括芳烃环系。该环系在环内的共轭π体系中具有4n+2个电 子，其中对共轭π体系有贡献的所有原子都在同一平面内。例如，“芳基”可以是 苯基和萘基。芳基系统本身可以被其他基团取代。
术语“杂芳基”包括含有一个或多个(例如，1-4个，特别是1、2或3个) 选自氮、氧或硫的杂原子的芳族单环或双环。该环或环系在共轭π体系中具有 4n+2个电子，其中对共轭π体系有贡献的所有原子都在同一平面内。
杂芳基的实例是含有5个至12个环成员，更通常5个至10个环成员的单 环和双环基团。杂芳基可以是，例如，5元或6元单环或9元或10元双环，例 如由稠合的五元和六元环或两个稠合的六元环形成的双环结构。每个环可含有 最多约四个通常选自氮、硫和氧的杂原子。通常，杂芳基环将含有最多3个杂 原子，更通常最多2个，例如单个杂原子。在一个实施方案中，杂芳基环含有 至少一个环氮原子。杂芳基环中的氮原子可以是碱性的，如在咪唑或吡啶的情 况下，或基本上是非碱性的，如在吲哚或吡咯氮的情况下。通常，杂芳基(包括环的任何氨基取代基)中存在的碱性氮原子的数量将小于5。
杂芳基的实例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、咪唑基、 吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、 哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯、苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯 并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌 呤基、苯并呋咕基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶 基、萘啶基、咔唑基、吩嗪、苯并异喹啉基、吡啶并吡嗪、噻吩并[2,3-b]呋喃基、 2H-呋喃并[3,2-b]-吡喃基、5H-吡啶并[2,3-d]-o-噁嗪基、1H-吡唑并[4,3-d]-噁唑基、 4H-咪唑并[4,5-d]-噻唑基、吡嗪基[2,3-d]哒嗪基、咪唑并[2,1-b]噻唑基和咪唑并[1,2-b][1,2,4]三嗪基。在环位置中包括至少一个氮的杂芳基的实例包括吡咯基、 噁唑基、异噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑 基、三唑基、四唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三氮烯、吲哚 基、异吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、 嘌呤基、苯并呋咕基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基(cinnolinyl) 和蝶啶基(pteridinyl)。“杂芳基”还包括部分芳族双环或多环体系，其中至少一 个环是芳环，并且其它环中的一个或多个是非芳族饱和或部分饱和的环，条件 是至少一个环含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子。部分芳族杂芳基的实例包括，例如，四氢异喹啉基、四氢喹啉基、2-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉基、二氢 苯并噻吩基、二氢苯并呋喃基、2,3-二氢-苯并[1,4]二噁英基(dioxinyl)、苯并[1,3] 二氧杂环戊烷基(benzo[1,3]dioxolyl)、2,2-二氧代-1,3-二氢-2-苯并噻吩基、4,5,6,7- 四氢苯并呋喃基、二氢吲哚基、1,2,3,4-四氢-1,8-萘啶基、1,2,3,4-四氢吡啶并[2,3-b] 吡嗪基和3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪基。
五元杂芳基的实例包括但不限于吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、呋咕 基、噁唑基、噁二唑基、噁三唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、 三唑基和四唑基。
六元杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基和三嗪 基。
含有与五元环稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于苯并呋 喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噻唑基、 苯并异噻唑基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、中氮茚基(indolizinyl)、二 氢吲哚基、异二氢吲哚基、嘌呤基(例如腺嘌呤基、胍基)、吲唑基、苯并二氧 杂环戊烷基(benzodioxolyl)、吡咯并吡啶基和吡唑并吡啶基。
含有两个稠合的六元环的双环杂芳基的具体实例包括但不限于喹啉基、异 喹啉基、苯并二氢吡喃基、硫代苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基(chromenyl)、异 苯并吡喃基、苯并二氢吡喃基、异苯并二氢吡喃基、苯并二噁烷基、喹嗪基、 苯并噁嗪基、苯并二嗪基、吡啶并吡啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基 (cinnolinyl)、酞嗪基(phthalazinyl)、萘啶基(naphthyridinyl)和蝶啶基 (pteridinyl)。
“杂芳基-Cm-n烷基-”包括与Cm-n亚烷基共价连接的杂芳基，二者均在本文中 定义。杂芳烷基的实例包括吡啶-3-基甲基等。
术语“任选取代的”包括被取代的基团、结构或分子以及未被取代的基团、结 构或分子。
当任选取代基选自“一个或多个”基团时，应理解该定义包括所有取代基选自 指定基团中的一个或取代基选自指定基团中的两个或多个。
短语“本发明化合物”是指一般地和具体地在本文中公开的那些化合物。
以
Figure BDA0001831831400000691
结尾的键表示与该键连接的另一原子未在结构中示出。终止于环状 结构内并且不终止于环结构的原子上的键表示在化合价允许的情况下该键可以 与环结构中的任意原子连接。
当一个部分被取代时，它可以在该部分上在化学上可能且与原子价要求一 致的任意位置被取代。该部分可以被一个或多个取代基取代，例如，1、2、3或 4个取代基；任选地，基团上有1或2个取代基。当存在两个或更多个取代基时， 取代基可以相同或不同。
取代基仅存在于化学上可能的位置上，本领域技术人员无需过度劳动即能 够确定(无论是实验上还是理论上)哪种取代在化学上是可能以及哪种是不可 能的。
邻位、间位和对位取代是本领域熟知的术语。毫无疑问，“邻位”取代是这样 一种取代模式，其中相邻的碳具有取代基，无论是否为简单基团，例如下面实 施例中的氟基团，或分子的其他部分，如以
Figure BDA0001831831400000701
结尾的键所示。
Figure BDA0001831831400000702
“间位”取代是这样一种取代模式，其中两个取代基位于彼此距离一个碳的碳 原子上，即在取代的碳之间具有单个碳原子。换句话说，在远离具有取代基的 碳原子的第二个碳原子上存在另一个取代基。例如，下组是间位替代的。
Figure BDA0001831831400000703
“对位”取代是这样一种取代模式，其中两个取代基位于彼此距离两个碳的碳 原子上，即在取代的碳之间具有两个碳原子。换句话说，在远离具有取代基的 碳原子的第三个碳原子上存在另一个取代基。例如，下组是对位取代的。
Figure BDA0001831831400000704
术语“酰基”包括通过除去羟基而衍生自例如有机酸的有机基团，例如，具有 式R-C(O)-的有机基团，其中R可以选自H、C1-6烷基、C3-8环烷基、苯基、苄 基或苯乙基，例如，R是H或C1-3烷基。在一个实施方案中，酰基是烷基-羰基。 酰基的实例包括但不限于甲酰基、乙酰基、丙酰基和丁酰基。一个特定的酰基 是乙酰基(也表示为Ac)。
在本说明书的整个说明书和权利要求书中，词语“包含”和“含有”及其变体意 味着“包括但不限于”，并且它们不旨在(并且不)排除其他部分、添加剂、组分、 整体或步骤。除非上下文另有要求，否则在本说明书的整个说明书和权利要求 书中，单数形式包含复数形式。特别地，在使用不定冠词的情况下，除非上下 文另有要求，否则说明书应被理解为考虑复数形式以及单数形式。
结合本发明的特定方面、实施方案或实施例描述的特征、整体、特点、化 合物、化学部分或基团应理解为适用于本文描述的任意其他方面、实施方案或 实施例，除非与其不相容。本说明书中公开的所有特征(包括任意所附权利要 求、摘要和附图)，和/或如此公开的任意方法或过程的所有步骤，都可以以任意 组合进行组合，除了这些特征和/或步骤中的至少一些是相互排斥的组合之外。 本发明不限于任何前述实施方案的细节。本发明扩展到任意一种新的本说明书 (包括任意所附权利要求、摘要和附图)公开的特征，或本说明书公开特征的 任意新组合，或任意一个新的如此公开的任意方法或过程的步骤，或如此公开的任意方法或过程的任意新组合。
读者的注意力集中在与本申请相关的与本说明书同时提交或在本说明书之 前提交的所有论文和文件，并且这些论文和文件随本说明书向公众查阅公开， 并且所有这些论文和文件的内容均通过引用并入本文。
通常选择构成本发明化合物的各种官能团和取代基，以使得化合物的分子 量不超过1000。更通常地，化合物的分子量将小于750，例如小于700，或小于 650，或小于600，或小于550。更优选地，分子量小于525，例如为500或更小。
本发明的任意化合物的合适或优选特征也可以是任意其他方面的合适特 征。
本发明涉及本发明化合物的药学上可接受的盐。这些可包括化合物的酸加 成盐和碱盐。这些可以是化合物的酸加成盐和碱盐。
合适的酸加成盐由形成无毒盐的酸形成。实例包括乙酸盐、天冬氨酸盐、 苯甲酸盐、苯磺酸盐、碳酸氢盐/碳酸盐、硫酸氢盐/硫酸盐、硼酸盐、樟脑磺酸 盐(camsylate)、柠檬酸盐、乙二磺酸盐、乙磺酸盐、甲酸盐、富马酸盐、葡庚 糖酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、六氟磷酸盐、海苯酸盐(hibenzate)、盐酸盐/ 氯化物、氢溴酸盐/溴化物、氢碘酸盐/碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、苹果酸 盐、马来酸盐、丙二酸盐、甲磺酸盐、甲基硫酸盐、萘酸盐、1,5-萘二磺酸盐、 2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、乳清酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、磷酸盐/磷酸氢盐/磷酸二氢盐、糖酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、甲苯磺 酸盐和三氟乙酸盐。
合适的碱盐由形成无毒盐的碱形成。实例包括铝盐、精氨酸盐、苄星青霉 素盐、钙盐、胆碱盐、二乙胺盐、二乙醇胺(diolamine)盐、甘氨酸盐、赖氨 酸盐、镁盐、葡甲胺盐、乙醇胺盐、钾盐、钠盐、氨丁三醇盐和锌盐。也可以 形成酸和碱的半盐例如，半硫酸盐和半钙盐。关于合适的盐的综述，参见Stahl 和Wermuth的“Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use” (Wiley-VCH，Weinheim，Germany，2002)。
本发明化合物的药学上可接受的盐可以通过例如下列方法中的一种或多种 制备：
(i)使本发明化合物与所需的酸或碱反应；
(ii)通过从合适的本发明化合物的前体中除去酸或碱不稳定性保护基团， 或通过使用所需的酸或碱使合适的环状前体，例如内酯或内酰胺开环；或者
(iii)通过与适当的酸或碱反应或通过合适的离子交换柱，将本发明化合物 的一种盐转化为另一种盐。
这些方法通常在溶液中进行。所得到的盐可以沉淀出来并通过过滤收集， 或者可以通过蒸发溶剂回收。所得盐中的电离程度可以从完全电离变化到几乎 不电离。
具有相同分子式但其原子键合的性质或顺序或其原子在空间中的排列不同 的化合物称为“异构体”。原子在空间中的排列不同的异构体被称为“立体异构 体”。彼此不是镜像的立体异构体被称为“非对映异构体”，而彼此是不可重叠的 镜像的立体异构体被称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心，例如，它与 四个不同的基团键合时，可能有一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不 对称中心的绝对构型，由Cahn和Prelog的R-和S-测序规则描述，或者特征在 于分子旋转偏振光平面的方式，标示为右旋或左旋(即，分别为(+)或(-)异构体)。 手性化合物可以以单独的对映异构体或以其混合物存在。含有等比例对映异构 体的混合物称为“外消旋混合物”。当本发明的化合物具有两个或更多个立体中心 时，考虑了(R)和(S)立体异构体的任何组合。(R)和(S)立体异构体的组合可以产生 非对映异构体混合物或单一非对映异构体。本发明化合物可以以单一立体异构 体存在，或者可以是立体异构体的混合物，例如外消旋混合物和其他对映异构 体混合物，和非对映异构体混合物。当混合物是对映异构体的混合物时，对映 异构体过量可以是上面公开的任意一种。当化合物是单一立体异构体时，化合 物仍可含有其他非对映异构体或对映异构体作为杂质。因此，单一立体异构体 不一定具有100％的对映异构体过量(e.e.)或非对映异构体过量(d.e.)，但可 能具有至少85％的e.e.或者d.e.。
本发明化合物可具有一个或多个不对称中心；因此，这些化合物可以以单 个(R)-或(S)-立体异构体或以其混合物制备。除非另有说明，否则说明书和权利 要求书中特定化合物的描述或命名旨在包括单个对映异构体和其混合物、外消 旋体或其他物质。确定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的(参 见“Advanced Organic Chemistry”第4版J.March、John Wiley和Sons，纽约，2001 的第4章的讨论部分)，例如通过从光学活性起始材料合成或通过拆分外消旋形 式。一些本发明化合物可具有几何异构中心(E-和Z-异构体)。应理解，本发明 包括具有LOX抑制活性的所有光学、非对映异构体和几何异构体及其混合物。
本说明书中描述的化合物和盐可以是同位素标记的(或“放射性标记的”)。 因此，一个或多个原子被原子质量或质量数不同于通常在自然界中发现的原子 质量或质量数的原子取代。可以掺入的放射性核素的实例包括2H(对于氘也写 为“D”)、3H(对于氚也写为“T”)、11C、13C、14C、15O、17O、18O、18F等。使用 的放射性核素将取决于该放射性标记衍生物的具体应用。例如，对于体外竞争 测定，3H或14C通常是有用的。对于放射成像应用，11C或18F通常是有用的。 在一些实施方案中，放射性核素是3H。在一些实施方案中，放射性核素是14C。 在一些实施方案中，放射性核素是11C。并且在一些实施方案中，放射性核素是 18F。
还应理解，本发明的某些化合物可以溶剂化形式以及非溶剂化形式存在， 例如水合形式。应理解，本发明包括具有LOX抑制活性的所有这些溶剂化形式。
还应理解，本发明的某些化合物可以表现出多态性，并且本发明包括具有 LOX抑制活性的所有这些形式。
本发明化合物可以以许多不同的互变异构形式存在，并且对本发明化合物 的提及包括所有这些形式。为避免疑问，当化合物可以以几种互变异构形式之 一存在，并且仅具体描述或示出了一种化合物时，所有其他化合物仍被包含在 本发明化合物中。互变异构形式的实例包括酮形式、烯醇形式和烯醇盐形式， 例如，以下互变异构对：酮/烯醇(如下所示)、亚胺/烯胺、酰胺/亚氨基醇、脒/ 脒、亚硝基/肟、硫酮/烯硫醇和硝基/酸式硝基。
Figure BDA0001831831400000741
本发明化合物的体内作用可部分地由施用本发明化合物后在人体或动物体 内形成的一种或多种代谢物发挥。
合成
在下面描述的合成方法和用于制备起始材料的参考合成方法的描述中，应 理解，所有提出的反应条件，包括溶剂的选择、反应气氛、反应温度、实验持 续时间和后处理程序，均可以由本领域技术人员选择。
有机合成领域的技术人员应理解，分子各部分上存在的官能团必须与所用 的试剂和反应条件相容。
可通过有机化学的标准程序获得必要的起始材料。结合以下代表性方法变 体并在所附实施例内描述这些起始材料的制备。或者，必要的起始原料可通过 与有机化学家的普通技术人员所述的那些类似的程序获得。
应当理解，在以下定义的方法合成本发明化合物期间，或在合成某些起始 材料期间，可能需要保护某些取代基以防止它们的不希望的反应。熟练的化学 家将理解何时需要这种保护，以及如何将这些保护基团置于适当的位置，并随 后将其移除。
关于保护基团的实例，参见关于该主题的许多一般文本之一，例如TheodoraGreen的“Protective Groups in Organic Synthesis”(出版商：John Wiley&Sons)。 保护基团可以通过文献中描述的或熟练化学家已知的任意方便的方法除去，以 除去有关保护基团，选择这样的方法以便在最低限度的干扰分子其他地方的基 团的情况下，除去保护基团。
因此，如果反应物包括例如氨基、羧基或羟基，则可能需要在本文提及的 一些反应中保护该基团。
举例来说，氨基或烷基氨基的合适的保护基团是，例如，酰基例如烷酰基 如乙酰基或三氟乙酰基，烷氧基羰基例如甲氧基羰基、乙氧基羰基或叔丁氧基 羰基，芳基甲氧基羰基例如苄氧基羰基，或芳酰基例如苯甲酰基。上述保护基 团的脱保护条件必然随保护基团的选择而变化。因此，例如，酰基例如烷酰基 或烷氧基羰基或芳酰基可以通过例如用合适的碱例如碱金属氢氧化物如氢氧化 锂或氢氧化钠水解来除去。或者，酰基如叔丁氧基羰基可以通过例如用合适的 酸如盐酸、硫酸或磷酸或三氟乙酸处理来去除，芳基甲氧基羰基如苄氧基羰基 可以通过例如在催化剂如碳载钯(palladium-on-carbon)上氢化，或通过用路易 斯酸如BF3.OEt2处理来去除。伯氨基的合适的替代保护基团是例如邻苯二甲酰 基，其可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙胺或用肼处理来去除。
羟基的合适的保护基团是，例如，酰基例如烷酰基如乙酰基，芳酰基例如 苯甲酰基，或芳基甲基例如苄基。上述保护基团的脱保护条件必然随着保护基 团的选择而变化。因此，例如，酰基例如烷酰基或芳酰基可以通过例如用合适 的碱例如碱金属氢氧化物如锂、氢氧化钠或氨水解来去除。或者，芳基甲基如 苄基可以例如通过在催化剂如碳载钯上氢化去除。
羧基的合适的保护基团是，例如，酯化基团如甲基或乙基，其可以例如通 过用碱如氢氧化钠水解去除，或者例如是叔丁基，其可以例如通过用酸例如有 机酸如三氟乙酸处理去除，或例如是苄基，其可以通过例如在催化剂如碳载钯 上氢化去除。
树脂也可以用作保护基团。
通用合成路线
式(I)化合物的合成路线
Figure BDA0001831831400000761
A.将RHS磺酰基/亚磺酰基侧链连接至LHS氨基甲基-杂芳基磺酰基(或氨基 甲基-杂芳基亚磺酰基)核的方法
对于噻吩或噻唑实例，举例说明了式(I)化合物的合成路线。应当理解， 相同的合成路线可以应用于本申请中描述的X、W、Y和Z的其他实例。为了 澄清，当在下面使用时，左侧片段(LHS)是指如上绘制的氨基甲基杂芳基片段， 右侧片段(RHS)是指式(I)中的侧链如-S(O)x-(CR1R2)n-R3。
A1)亲核取代——作为亲核试剂的RHS侧链(S(O)x(CR1R2)nR3)
方案1
Figure BDA0001831831400000771
卤代杂芳基(2)和(3)是用于合成式(I)化合物的基本结构单元，其中 W或Z＝-S(O)x-C(R1R2)n-R3。这些结构单元可以商购获得，例如5-溴噻吩-2-甲 腈，或者可以通过方案1中所示的杂芳基环(1)的卤化来合成。基团G可以是 氨基甲基部分的任意合适的前体，例如氢、腈、羰基、甲基、受保护的羟甲基 或受保护的氨基甲基。根据所用条件，可以得到α卤化产物(2)或β产物(3)， 它们分别作为2-氨基甲基-5-磺酰基和2-氨基甲基-4-磺酰基类似物的结构单元。 为了澄清，α卤化是指W从CH转化为C-卤素。β卤化是指Z从CH转化为C- 卤素。对于含有3个杂原子(4，X＝O、N或S)的杂芳基环，只有一个可能的 位置可被卤化，产生卤代杂芳基(5)。
方案2
Figure BDA0001831831400000772
例如，溴噻唑结构单元(8)可以使用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)(Hynes， 2009)由受保护的氨基甲基噻唑(AMTz)(7)的α溴化合成，如方案2中所示。 或者，氰基噻唑(9)的溴化可以得到氰基溴噻唑(10)，它本身可以是重要的 结构单元。还原氰基溴噻唑(10)的腈并随后进行Boc保护，得到溴噻唑(8)。
方案3
Figure BDA0001831831400000781
使用Renault等人的方法(Renault，1997)，在方案3中说明了β卤化实例。 因此，在三氯化铝(AlCl3)存在下用溴(Br2)处理噻吩-2-甲醛(12)产生β溴 化中间体(13)。这可以直接用作后续RHS侧链附着的结构块(参见后续章节)。 或者，可以使用羟胺-O-磺酸{Zhi，2000#374}将其转化为更方便的结构单元， 例如4-溴噻吩-2-甲腈(14)。
A1a——5-或4-卤代-2-甲腈类似物的取代：
方案4
Figure BDA0001831831400000782
式(I)的磺酰基和亚磺酰基化合物，其中W＝-S(O)x-C(R1R2)n-R3，可以方 便地由5-卤代-2-碳腈(15)合成，5-卤代-2-碳腈可商购或可为了X、Y、Z、W 的不同实例合成。可用一系列方便取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂 芳基硫醇使5-卤代-2-碳腈(15)进行亲核取代，以生成相应的硫醚(16)，如方 案4所示。随后使用一当量的m-CPBA氧化硫醚基团得到相应的亚砜(17，x＝1)， 当>2当量的m-CPBA时得到砜(17，x＝2)。或者，砜(17，x＝2)可以直接由 5-卤代-2-碳腈(15)与烷基或芳基亚磺酸盐的反应获得。随后可以例如用硼烷 -THF络合物(BH3.THF)或氢化铝锂(LiAlH4)将中间体(17)的腈基团还原， 得到2-氨基甲基-5-磺酰基或-亚磺酰基类似物(18)。BH3.THF试剂可以用 BD3.THF代替，以得到二氘化的类似物(19)。
类似的方法可用于合成式(I)的2-氨基甲基-4-磺酰基类似物(23)，其中Z ＝-S(O)x-C(R1R2)n-R3。如上所述，可以通过亲核取代从4-卤代-2-碳腈(20)获 得硫醚(21)。随后使用m-CPBA的S-氧化产生亚砜/砜(22)，其可被BH3.THF 还原，以得到2-氨基甲基-5-亚磺酰基-(x＝1)或2-氨基甲基-5-磺酰基-杂芳基。 (x＝2)类似物(23)。类似地，当使用BD3.THF而不是BH3.THF进行还原时， 可以获得二氘化类似物(24)。
方案5
Figure BDA0001831831400000791
例如，氨基甲基噻吩(AMT)-砜类似物(28；式I中X＝S，Y＝Z＝CH， x＝2)可以通过该方法从市售的5-溴-或5-氯噻吩-2-甲腈(25)获得，如方案5 中所示。
方案6
Figure BDA0001831831400000792
在另一个实施例中，使用一当量的m-CPBA对中间体(29)进行单S-氧化 得到亚砜(30)，其可以随后进行硼烷介导的还原，以得到(5-(苯基亚磺酰基)噻 吩-2-基)甲胺(31)，如方案6中所示。
方案7
Figure BDA0001831831400000801
基于中间硫醚(16)或(21)的另一种高度通用的合成路线以使用例如 BH3.THF还原腈部分开始，如方案7中所示。原位保护所得的伯氨基得到相应 的受保护的硫醚(32)或(33)。随后使用m-CPBA氧化得到相应的受保护的砜 /亚砜，其可以进行保护基团(PG)去除以得到所需的2-氨基甲基-5-磺酰基或- 亚磺酰基类似物(18)或2-氨基甲基-4-磺酰基或-亚磺酰基类似物(23)。
方案8
Figure BDA0001831831400000802
对于噻吩实施例，使用BH3.THF还原腈中间体(26)，然后用例如Boc2O 或三氟乙酸酐(TFAA)原位保护所得的伯氨基，分别得到受保护的硫醚(34) 和(35)，如方案8中所示。使用m-CPBA氧化硫醚部分，然后分别用酸或氨除 去保护基团(PG)，得到所需的AMT类似物(28)。类似地，在另一个实例中， 2-氨基甲基-5-磺酰基-1,4-噻唑类似物(38)可以衍生自市售的2-氯噻唑-5-甲腈 (36)。
A1b——5-卤代-2-羰基类似物的取代：
方案9
Figure BDA0001831831400000811
式(I)的砜化合物，其中W或Z＝-S(O)x-C(R1R2)n-R3，可以分别由5-卤代 -2-羰基(39)或4-卤代-2-羰基杂芳基(42)合成，5-卤代-2-羰基(39)或4-卤 代-2-羰基杂芳基(42)可以是市售的而不是腈类，或者可以更方便地合成。在 本文中，羰基化合物是指羧酸、酯、醛和酰胺。在方案9中(对于5-卤代-2-羰 基原料(39)的举例说明)，起始的卤代杂芳基羰基化合物可以用硫醇取代，以 得到硫醚(40)。如前所述，硫醚可被氧化成砜或亚砜(41)。然后可以将羰基 转化为氨基甲基部分，以得到所需的2-氨基甲基-杂芳基类似物(18)。或者，可以将硫醚(40)的羰基部分转化为氨基甲基并用例如(但不限于)Boc基团保护。 随后可将该中间体(34)氧化成相应的砜/亚砜，然后脱保护，以得到所需的2- 氨基甲基-5-亚磺酰基-和-磺酰基类似物(18)。2-氨基甲基-4-亚磺酰基和-磺酰基 类似物(23)可以以类似的方式经由硫醚(43)从4-卤代-2-羰基杂芳基(42) 获得。
方案10
Figure BDA0001831831400000821
方案10中示出了官能团从羰基向所需氨基甲基部分相互转化的实例，例如， 其中5-位处的砜已经在适当位置的噻吩(x＝2)，但是在本申请描述的X、W、 Y和Z的其他情况下，可应用于硫醚(x＝0)或亚砜(x＝1)。例如，可以使用 合适的还原剂将酯(44，R'＝烷基、芳基、杂芳基，优选烷基)、羧酸(44，R'＝H) 和醛(50)还原成相应的醇(48)，用于酯的合适的还原剂为二异丁基氢化铝 (DIBAL-H)，用于羧酸和醛的合适的还原剂为BH3.THF。醇(48)可以用例如 甲磺酰氯磺酰化，以得到中间体甲磺酸酯(49)。用例如叠氮化钠置换甲磺酸盐并随后氢解，得到所需的AMT类似物(47)。可以通过在高温下用NH3处理或 通过相应的羧酸(44，R'＝H)处理可以将羧酸酯(44)直接转化成酰胺(45)。 可以使用合适的偶联剂例如二环己基碳二酰亚胺(DCC)，或通过相应的酰氯， 将羧酸(44，R'＝H)转化为酰胺(45)。可以使用例如BH3.THF将所得的酰胺 (45)直接还原成胺(47)。或者，可以用例如三氟乙酸酐或用P2O5使其脱水成 腈(46)，随后用BH3.THF还原成胺(47)。可以通过使用例如甲酸铵和三乙酰氧基硼氢化钠进行还原胺化将醛(50)直接转化成胺(47)。或者，可以使用羟 胺通过相应的肟将其转化为胺(47)，然后使用例如锌和乙酸进行肟还原。
A2)亲核取代——氨基甲基-杂芳基部分作为亲核试剂：
A2a——杂芳基-硫醇亲核试剂
方案11
Figure BDA0001831831400000831
杂芳基硫醇(52)和(55)是该方法的基本结构单元。这些结构单元可以 商购获得，或者可以由卤代杂芳基(5)或(53)合成，如方案11中所示。基 团G可以是氨基甲基部分的任意合适的前体，例如氢、腈、羰基、甲基、受保 护的羟甲基或受保护的氨基甲基。卤代杂芳基(5)或(53)的卤化物基团可以 用合适的硫醇前体(SPre)取代，例如通过亲核取代或金属催化的交叉偶联，以 得到杂芳硫醇前体(51)或(54)。随后可以除去前体基团以分别展现出所需的 硫醇(52)或(55)。
方案12
Figure BDA0001831831400000832
例如，在方案12中，硫醇前体是3-巯基丙酸2-乙基己酯(57)。噻唑硫醇 结构单元(58)可由硫化物中间体(57)合成，如方案12中所示。因此，Pd- 催化的溴噻唑(8)和3-巯基丙酸2-乙基己酯的交叉偶联得到硫化物(57)，其 可以在反式迈克尔反应的碱性条件下转化为噻唑硫醇(58)。
方案13
Figure BDA0001831831400000841
杂芳基-5-硫醇结构单元(52)可用于合成式(I)的磺酰基和亚磺酰基化合 物，其中W＝-S(O)x-C(R1R2)n-R3，如方案13中所示。基团G可以是氨基甲基部 分的任意合适的前体，例如氢、甲基、腈、羰基、受保护的羟甲基或受保护的 氨基甲基。杂芳基硫醇(52)与一系列方便取代的烷基、环烷基、杂环烷基、 芳基或杂芳基卤化物(R-LG；LG＝F、Cl、Br、I、磺酸盐)在碱(例如K2CO3) 存在下缩合，可以生成相应的硫醚(59)。可以用m-CPBA将硫醚氧化成相应的 砜/亚砜(60)。随后可以使用针对特定G基团的条件将它们转化为所需的氨基 甲基杂芳基靶(18)。类似地，其中Z＝-S(O)x-C(R1R2)n-R3的式(I)化合物(23) 可以从杂芳基-4-硫醇(55)获得。
方案14
Figure BDA0001831831400000842
使用上述方法构建AMT类似物的实例在方案14中举例说明。市售的噻吩 -2-硫醇(65)与例如方便取代的烷基-、芳基-或杂芳基卤化物在碱(例如K2CO3) 的存在下进行缩合，以得到相应的硫醚(66)。使用三氯氧磷(phosphorus oxychloride)和二甲基甲酰胺对噻吩环进行甲酰化，得到相应的醛，可以使用硼 氢化钠将其还原成醇(67)。用m-CPBA进行S-氧化，得到磺酰基醇(68)。可 以通过不同方法将中间体(68)的羟基转化为相应的氨基。例如，方案14中所 示的方法包括在Mitsunobu条件下使用二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA)、PPh3和偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)转化成相应的叠氮化物。随后叠氮化物产物可 以在Pd/C催化剂上进行氢解，以得到具有所需取代的AMT类似物(28)。
方案15
Figure BDA0001831831400000851
在另一个实例中，噻唑硫醇(58)可以与例如方便取代的烷基、芳基或杂 芳基卤化物在碱(例如K2CO3)的存在下缩合，以得到硫醚(70)。如方案15 所示。在S-氧化后，随后可以除去保护基团，以得到所需的氨基甲基噻唑(AMTz) 类似物(71)，为盐酸盐。
A2b——金属化杂环作为亲核试剂
方案16
Figure BDA0001831831400000852
使用强有机金属碱例如烷基锂、格氏试剂和有机铜酸盐，可以在5-位使一 些杂环去质子化，以得到5-金属化-2-甲基-杂环(73)，如方案16中所示。该金 属化物质可以用方便取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基二硫化物 (RSSR)进行取代，以得到硫醚(74)。随后S-氧化，然后苄基卤化，得到杂 芳基甲基卤化物(75)。然后可以使用各种方法用氨基取代该卤化物，例如用叠 氮化钠置换，然后还原叠氮基部分，以得到所需的氨基甲基杂芳基类似物(18)。
方案17
Figure BDA0001831831400000861
方案17举例说明了使用该方法从市售的2-甲基噻吩(76)开始合成噻吩类 似物(28)。由nBuLi处理原位产生的锂化2-甲基噻吩可与一系列二硫化物 (RS-SR)反应，以得到噻吩硫醚(77)。可以用m-CPBA将硫醚氧化成相应的 砜，随后使用例如NBS和过氧化苯甲酰(Bz2O2)进行苄基溴化，得到烷基溴 (78)。可以通过各种方法将这些烷基溴转化为所需的AMT-类似物(28)，例如， 与叠氮化钠缩合，然后在Pd/C催化剂上氢解，如方案17中所示。
A3)金属催化的交叉偶联
A3a——用取代的硫醇进行杂芳基卤化物的偶联
方案18
Figure BDA0001831831400000862
式(I)的磺酰基和亚磺酰基化合物，其中W＝-S(O)x-C(R1R2)n-R3，可以方 便地由杂芳基卤化物(5；Hal＝优选Br或I)合成，对于大多数X、Y、Z的实 例，杂芳基卤化物可商购获得或可容易地合成，如方案18中所列举的。基团G 可以是氨基甲基部分的任意合适的前体，例如腈、羰基、甲基、受保护的羟甲 基或受保护的氨基甲基。使用例如Pd(0)或Cu(I)使化合物(5)与一系列方便取 代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基硫醇进行过渡金属催化的交叉偶 联可以产生相应的硫醚(59)。可以用m-CPBA将硫醚氧化成相应的砜/亚砜(60)。随后可以使用针对特定G基团的条件将它们转化为所需的氨基甲基杂芳基靶 (18)。其中Z＝-S(O)x-C(R1R2)n-R3的2-氨基甲基-4-磺酰基或-亚磺酰基类似物 (23)也可以通过该方法由卤化物(53)获得。
方案19
Figure BDA0001831831400000871
例如，可商购的4-溴噻吩-2-甲腈(14)可以与烷基、环烷基、杂环烷基、 芳基或杂芳基硫醇进行钯(0)催化的交叉偶联，以得到硫醚中间体(79)，如方案 19中所例示的。可以使用m-CPBA将中间体氧化成相应的砜(80)。随后进行硼 烷介导的腈还原得到所需产物(81)。
方案20
Figure BDA0001831831400000872
方案20中的实施例举例说明了通过该方法合成氨基甲基噻唑(AMTz)类 似物。溴噻唑(8)可以与方便取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基 硫醇进行Pd催化的偶联，以得到相应的硫醚(70)。在S-氧化后，可以用HCl 除去Boc保护基团，以得到所需的AMTz类似物(71)。
A3b——杂芳基硫醇与取代的芳基或杂芳基卤化物/磺酸盐的偶联
方案21
Figure BDA0001831831400000873
式(I)的磺酰基和亚磺酰基化合物，其中W＝-S(O)x-C(R1R2)n-R3(n＝0， R3＝Ar)，可以方便地由杂芳基硫醇(52)合成，对于不同的X、Y、Z的实例， 杂芳基硫醇可商购获得或可以合成，如方案21中所列举的。基团G可以是氨基 甲基部分的任意合适的前体，例如腈或受保护的氨基甲基。使用例如Pd(0)或Cu(I) 使化合物(52)与一系列方便取代的芳基或杂芳基硫醇进行过渡金属催化的交 叉偶联可以产生相应的硫醚(82)。可以用m-CPBA将硫醚氧化成相应的砜/亚 砜(83)。随后可以使用针对特定G基团的条件将它们转化为所需的氨基甲基杂 芳基靶(84)。通过该方法也可以从硫醇(55)获得2-氨基甲基-4-磺酰基或-亚 磺酰基类似物(87)。
可用作式I-V化合物的起始材料的市售或易于获得的方便取代的杂芳基的 实例列于下表中。
Figure BDA0001831831400000881
Figure BDA0001831831400000891
Figure BDA0001831831400000901
Figure BDA0001831831400000911
Figure BDA0001831831400000921
B.基团-C(R1R2)n-R3的合成和衍生化
-C(R1R2)n-R3基团可以作为硫醇(HS-C(R1R2)n-R3)、二硫化物 (R3-C(R1R2)n-S-S-C(R1R2)n-R3)或作为卤化物/磺酸盐(LG-C(R1R2)n-R3其中LG ＝F、Cl、Br、I、OSO2Me、OSO2PhMe、OSO2CF3等)引入，如上面的路线所 述。这些硫醇、二硫化物和卤化物/磺酸盐中间体可在偶联和转化成式I-V的最 终产物之前完全衍生化，并用作上述任意一般方法中的结构单元，而无需任何 进一步的改性。
或者，可以对在上述途径中在LHS杂芳基和RHS基团的偶联步骤之后形成 的任意中间体进行进一步修饰，以得到所需产物。
以下描述了两种方法的实例。本领域技术人员应该清楚，这些实施例不是 限制性的，并且可以通过类似方法获得取代基的其他所需组合。
B1——具有式(I)的RHS侧链的类似物的合成路线(当n>0时)：
Figure BDA0001831831400000931
方案22
Figure BDA0001831831400000932
对于含有砜(SO2R)基团的RHS链，方案22举例说明了上述两种方法(在 与LHS杂芳基偶联后，进行RHS片段或RHS片段的进一步修饰)。这是出于说 明的目的，并且可以在偶联之前或之后在RHS片段上引入其他所需基团。
A部分中描述了式(I)化合物[W＝-S(O)x-C(R1R2)n-R3(n>0)]的合成，其 中RHS侧链前体易于商购并且不需要进一步修饰。在此处所示的实施例中，带 有砜基团的片段(88a)与LHS片段前体(5)偶联，形成已经带有砜取代基的 中间体(91a)。对于具有(取代的)烷基-、环烷基-、杂环烷基-、苄基-或杂芳 基甲基-磺酰基(CHR1ASO2R’；方案22)侧链的类似物的合成，从相应的硫基 (sulfido)前体如硫基-硫醇(88)、硫基-卤化物、-磺酸盐或醇(89)和硫基- 二硫化物(90)开始可能更方便，如方案22中所举例说明的。可以通过前面A 部分中描述的任意一种方法，将这些硫基前体(88)、(89)和(90)转化为双 硫化物(91)。基团G可以是氨基甲基部分的任意合适的前体，例如氢、腈、羰 基、甲基、受保护的羟甲基或受保护的氨基甲基。在这种情况下，可以使用例 如m-CPBA将两个硫化物基团氧化成双砜(92)。随后可以使用先前描述的针对 G基团的方法，将双砜(92)转化为所需的氨基甲基杂芳基类似物(93)。方案 22中的实施例是针对2-氨基甲基-5-磺酰基杂芳基化合物进行的说明。该方法也 适用于区域异构的2-氨基甲基-4-杂芳基磺酰基化合物(Z＝-S(O)x-C(R1R2)n-R3) 的合成。
方案23
Figure BDA0001831831400000941
例如，具有磺酰基苄基侧链(96)的AMT类似物可以从双硫化物(95)获 得，如方案23中所示。(4-(甲硫基)苯基)甲硫醇(94)和2-氰基-5-溴噻吩(25， Hal＝Br)可以通过A部分描述的方法转化为双硫化物(95)。使用m-CPBA氧 化氧化两个硫化物基团，得到相应的双砜，在使用HCl进行Boc脱保护后得到 所需的AMT化合物(96)。
方案24
Figure BDA0001831831400000951
可以例如从相应的烷基溴，通过许多方法合成所需的硫醇结构单元，例如 (4-(甲硫基)苯基)甲硫醇(94)，如方案24中所示。苄基溴(97)上的溴化物基 团可以取代成合适的硫代前体，例如(但不限于)硫代乙酸酯。形成的硫代乙 酸酯(98)可在酸性条件下水解成相应的硫醇(94)。
B2——具有式(II)的RHS侧链的类似物的合成路线：
Figure BDA0001831831400000952
对于其中W＝S(O)x-(环A)的式(II)化合物，如果环A前体易于商购，则 环A可通过A部分中描述的方法与氨基甲基杂芳基核连接。后续部分中描述的 方法允许合成其中环A进一步官能化的类似物，并且对于选自实施方案中描述 的组的某些取代基是有效的。
B2a——通过杂原子与环A连接的取代基
方案25
Figure BDA0001831831400000953
方案25中描述的方法允许环A上另外的取代经由杂原子(Het)连接，其 中Het可以是N、O，因此Het(H)n是OH或NH2。可以使用OH或NH2的适当 保护形式代替，并在需要时脱保护成游离羟基或胺。对于具有Het＝S的类似物， 在B2c部分中描述了合成方法。基团G可以是氨基甲基部分的任意合适的前体， 例如氢、腈、羰基、甲基、受保护的羟甲基或受保护的氨基甲基。Het-取代的苯 基硫醚(102)可以通过A部分中描述的任意一种方法获得，例如通过杂芳基卤 化物(5)和Het-取代的苯硫酚(99)的缩合。硫化物(102)可在-Het(H)n基团 上与方便取代的(环)烷基卤化物/磺酸盐、酰氯(acid chloride)/酸酐、磺酰氯/ 酸酐、氯甲酸酯、异氰酸酯进行多种反应，例如烷基化、酰化、磺酰化、氨基 甲酰化等，对于N-连接的类似物(103，Het＝N)，分别得到相应的苯胺、酰胺、 磺酰胺、氨基甲酸酯、脲，对于O-连接的类似物(103，Het＝O)，得到(环)烷 基醚、酯、磺酸盐、碳酸盐、氨基甲酸酯。这些取代的苯基硫醚(103)可以通 过A部分中描述的方法转化为所需的氨基甲基杂芳基类似物(104)。方案25中的实施例是针对2-氨基甲基-5-磺酰基杂芳基化合物进行的说明。该方法也适用 于区域异构的2-氨基甲基-4-杂芳基磺酰基化合物(Z＝S(O)x-(环A))的合成。
方案26
Figure BDA0001831831400000961
例如，4-氨基苯硫醇(105)的硫醇基团可以选择性地与溴代噻吩-2-甲腈(25， Hal＝Br)反应以形成4-氨基苯基硫醚(106)，如方案26中所示。这可以与例 如酰氯/酸酐、磺酰氯/酸酐、氯甲酸酯、异氰酸酯等缩合得到相应的酰胺、磺酰 胺、氨基甲酸酯、脲(107)，其可以通过上述m-CPBA氧化/BH3.THF还原顺序 转化为所需的AMT类似物(108)。
B2b——通过羰基与环A连接的取代基
方案27
Figure BDA0001831831400000971
环A被羧酸酯或羧酰胺取代的类似物可通过方案27中举例说明的合成路线 获得。基团G可以是氨基甲基部分的任意合适的前体，例如氢、腈、羰基、甲 基、受保护的羟甲基或受保护的氨基甲基。磺酰基/亚磺酰基-苯基酯(112)可 以通过A部分中描述的任意一种方法获得，例如从杂芳基卤化物(5)和方便被 一系列烷基、环烷基和杂环烷基羧酸酯取代的苯硫酚(109)的亲核取代获得。 酯(112)可以通过如前所述的针对G基团的方法转化为所需的氨基杂芳基类似 物(113)。或者，中间体(112)的酯部分可以直接或通过羧酸转化为相应的取 代的酰胺(R'＝H、取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基)，以得到中 间体(114)。随后可以使用A部分中描述的方法将其转化为所需的氨基甲基杂 芳基类似物(115)。方案27中的实施例是针对2-氨基甲基-5-磺酰基杂芳基化合 物进行的说明。该方法也适用于区域异构的2-氨基甲基-4-杂芳基磺酰基化合物 (Z＝S(O)x-(环A))的合成。
方案28
Figure BDA0001831831400000981
Figure BDA0001831831400000982
例如，酯中间体(117)可以分4步从甲基巯基苯甲酸酯(116)和5-溴噻 吩-2-甲腈(25，Hal＝Br)获得(参见A部分，方案5和8)，如方案28所示， 可以通过在高温下用选定的伯胺和仲胺处理来完成酯(117)向酰胺(119)的 直接转化。或者，将酯(117)皂化得到相应的羧酸(118)。通过使用合适的偶 联剂例如HBTU或EDCI，可以方便地用一系列伯胺和仲胺取代羧基，以得到相 应的酰胺(119)。随后进行胺去保护，得到具有所需羧酰胺取代的AMT类似物 (120)。
B2c——通过磺酰基与环A连接的取代基
方案29
Figure BDA0001831831400000991
可通过方案29中举例说明的合成路线获得具有与环A连接的磺酰基取代基(SO2R)的式(II)化合物。
在一种方法中，环A可以用已安置的磺酰基取代基(SO2R)与氨基甲基杂 芳基核连接。方便取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳基杂芳基磺酰基-苯硫酚 (121，x＝2)可与杂芳基卤化物(5)缩合，以得到相应的磺酰基硫化物(124， x＝2)(方案29)。在硫化物-至-磺酰基氧化后，可通过如前所述的针对G基团 的方法将所得双磺酰基(125)转化为所需的氨基甲基杂芳基类似物(126)。
或者，最初以硫化物(SR)安置硫取代基，然后将硫化物最终氧化成磺酰 基(SO2R)。在前一种方法中，双硫化物(124，x＝0)可以从A部分描述的任 意一种方法中获得，例如，由杂芳基卤化物(5)和方便取代的芳基或杂芳基硫 基-苯硫酚(121，x＝0)的亲核取代获得。基团G可以是氨基甲基部分的任意 合适的前体，例如氢、腈、羰基、甲基、受保护的羟甲基或受保护的氨基甲基。 双硫化物(124，x＝0)的两个硫化物基团均可使用例如m-CPBA被氧化成相应 的双磺酰基中间体(125)。随后可以通过先前所述的针对G基团的方法将双磺 酰基中间体(125)转化为所需的氨基甲基杂芳基类似物(126)。
方案29中的实施例是针对2-氨基甲基-5-磺酰基杂芳基化合物进行的说明。 该方法也适用于区域异构的2-氨基甲基-4-杂芳基磺酰基化合物(Z＝S(O)x-(环 A))的合成。
方案30
Figure BDA0001831831400001001
例如，方便取代的硫基-苯硫酚(127)与5-溴噻吩-2-甲腈(25，Hal＝Br) 缩合产生双硫化物(128)，如方案30中所示。随后用m-CBPA处理将两个硫化 物基团转化为相应的砜。可以用BH3.THF还原所得到的双砜，得到所需的AMT 类似物(129)。
方案31
Figure BDA0001831831400001002
在另一个实例中，可以使用该方法，从方便取代的磺酰氨基-硫醇(130)和 5-溴噻吩-2-甲腈(25)开始，将磺酰胺取代基引入环A，如方案31中所示。如 前所述，可以将所得硫化物中间体(131)转化为所需的AMT-类似物(132)。
方案32
Figure BDA0001831831400001003
方案32举例说明一些磺酰氨基-苯硫酚结构单元(130)的合成，从市售的 对位/间位氟-或氯苯磺酰氯(133)开始。因此，磺酰氯(133)与方便取代的伯 胺或仲胺缩合得到相应的磺酰胺(134)。随后用NaSMe(>2当量)处理，得到 所需的苯硫酚(130)。
方案33
Figure BDA0001831831400001011
在另一个实例中，市售噻吩-2-硫醇(65)与卤代芳基或卤代杂芳基(在方 案33中用氯吡啶(135)举例说明的)缩合产生硫醚(136)。使用三氯氧磷和 二甲基甲酰胺对噻吩环进行甲酰化，得到相应的醛，可以使用硼氢化钠将其还 原成醇(137)。用m-CPBA进行S-氧化，得到磺酰基醇(138)。中间体(138) 的羟基可以通过不同方法转化为相应的氨基。例如，方案33中所示的方法包括 使用DPPA、PPh3和DIAD在Mitsunobu条件下转化成相应的叠氮化物。叠氮化 物产物可以在Pd/C催化剂上进行随后的氢解，得到具有所需取代的AMT类似 物(141)。方案33中描述的方法也可以应用于合成具有杂环A的其他实例，例 如双噻吩类似物(141)。
方案34
Figure BDA0001831831400001012
在另一种方法中，可以例如通过卤素取代或交叉偶联从卤素取代的环A获 得磺酰基取代基，如方案34中所示。可以通过A部分中描述的任意一种方法获 得4-卤代苯中间体(143)，这里示出在4-卤代苯硫酚(142)和杂芳基卤化物(5) 之间进行亲核取代，并随后进行硫化物-至-砜氧化。基团G可以是氨基甲基部分 的任意合适的前体，例如氢、腈、羰基、甲基、受保护的羟甲基或受保护的氨 基甲基。中间体(143)可以方便地被任意合适的亲核试剂(通过亲核取代)或 偶联配偶体(通过交叉偶联)取代，得到中间体(144)。这种通用的中间体可 用于在环A上连接各种取代基，例如它可以被胺和醇取代以产生苯胺和醚，被 基于碳的亲核试剂或偶联配偶体取代以引入烷基、烯基、炔基、芳基或杂芳基 取代基。当使用烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基硫醇作为亲核试剂时， 例如，获得相应的硫化物(R＝SR”)，随后可以使用m-CPBA将其氧化成双砜 中间体(144，R＝SO2R')。可以使用先前描述的针对G基团的条件将该中间体 转化为所需的氨基甲基杂芳基类似物(145)。方案34中的实施例是针对2-氨基 甲基-5-磺酰基杂芳基化合物进行的说明。该方法也适用于区域异构的2-氨基甲 基-4-杂芳基磺酰基化合物(Z＝S(O)x-(环A))的合成。
方案35
Figure BDA0001831831400001021
例如，可以通过先前描述的方法从5-溴噻吩-2-甲腈(25，Hal＝Br)和4- 氯-苯硫酚(142，Hal'＝Cl)获得氯苯砜(146)，如方案35所示。砜(146)的 氯原子可方便地被其它官能团例如巯基乙醇或其他巯基链烷醇取代，以得到硫 化物(147)，随后可用m-CPBA将其氧化成双砜中间体(148)。该中间体可用 HCl处理以除去Boc保护基团，得到5-磺酰基苯基-磺酰基AMT类似物(149)。
B3——式(III)化合物的合成路线：
Figure BDA0001831831400001031
A部分中描述了式(III)化合物[W＝S(O)xAr(R4)p-L1-(CRA3RB3)q-L2-[环B]r-R5] 的合成，其中RHS侧链前体易于商购并且不需要进一步修饰。下面的方法说明 了一些(但不限于)在RHS侧链上引入特定取代的修饰。具有所需取代的RHS 片段可以作为硫醇(或二硫化物、卤化物等)直接连接到LHS杂芳基片段上。
或者，可以将一方便的RHS中间体连接到LHS杂芳基片段上，然后方便地 修饰以引入所需的R4、L1、-(CRA3RB3)q-、L2、环B和/或R5基团。本部分中描 述的所有实施例都是针对2-氨基甲基-5-磺酰基杂芳基化合物进行的说明。所用 的所有方法也适用于合成区域异构的2-氨基甲基-4-杂芳基磺酰基化合物(W＝ S(O)xAr(R4)p-L1-(CRA3RB3)q-L2-[环B]r-R5)。
方案36
Figure BDA0001831831400001032
例如，可以在合成路线的初始阶段将取代的杂环烷基环引入RHS片段，如 方案36中所例示的(p＝0，q＝0，L1＝SO2，L2＝键)。对/间氟或氯苯磺酰氯 (150)可与方便取代的环胺、环二胺、含仲胺的其它环状杂环烷基或含环状取 代基的其它胺(此处举例说明的S-脯氨醇)缩合，以得到相应的磺酰胺。可以 通过类似于方案32中所述的方法将这些硫醇转化为所需的苯硫酚(151)。这些 硫醇可以与5-溴噻吩-2-甲腈(25，Hal＝Br)缩合，然后通过A部分中描述的 方法转化为所需的AMT类似物(153)。
方案37
Figure BDA0001831831400001041
方案37举例说明了式(III)化合物的合成路线，其中环B可以是取代的环 烷基、环杂烷基、芳基、杂芳基，并且通过磺酰基烷基侧链(p＝0，q＝n+1， L1＝SO2，L2＝键，R3＝H)连接。例如，可以通过方案35中描述的方法获得 羟烷基砜中间体(148)。可以通过用甲磺酰氯处理羟基，将其转化成离去基团， 例如甲磺酸酯，如方案37所示。得到的甲磺酸盐(154)可以方便地被一系列 含有环系的亲核试剂(H-Nu和M-Nu，M＝Cu、Zn等)取代，例如环烷基-或杂环烷基-取代的伯和仲胺、环烷基-或杂环烷基-取代的醇、酚、苯胺等，芳基 和杂芳基铜酸盐，以得到相应的砜(155)。在用甲磺酰氯处理后，羟乙基砜(148， n＝1)得到乙烯基砜(157)。可以通过迈克尔型加成将与上述类似的亲核试剂 (H-Nu和M-Nu)引入到乙烯基砜(157)中，得到相应的砜(158)。通过用 HCl处理，可以将砜(155)和(158)转化为所需的AMT类似物(156)和(159)。
方案38
Figure BDA0001831831400001051
其中环B＝芳基或杂芳基(p＝0，q＝0，L1＝SO2，L2＝键)的式(III)化 合物的路线的另一个实例，使用了Friedel Craft反应，如方案38所述。因此， 在路易斯酸催化剂如FeCl3的存在下，用方便取代的芳基-或杂芳基-磺酰氯处理 硫醚(29；关于合成方法，参见方案6)，选择性地得到相应的对磺酰化中间体 (159)。然后可通过前述方法将其转化为所需的AMT类似物(160)。
式(IV)化合物的合成路线
Figure BDA0001831831400001052
式(IV)化合物可通过上述任意方法合成。在方案39中所示的非限制性实 例中，可以通过氨基甲酸酯或脲连接基将环D引入到吡咯烷甲基中间体(152， p＝0，环C＝吡咯烷，-(CRA4RB4)s-＝CH2，L3＝OCONH或NCONH，t＝0)，其 中吡咯烷甲基中间体通过方案36中先前描述的方法获得。因此，向羟基吡咯烷 甲基-或氨基吡咯烷甲基中间体(152)中加入方便取代的芳基-或杂芳基异氰酸 酯，得到相应的氨基甲酸酯或脲(161)。可通过前述方法将其转化为所需的AMT 类似物(162)。醇衍生化以形成与环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基或带有这些基团之一的链的多种类型的连接是本领域熟知的，因此不仅限于氨基甲酸酯 和脲。本部分中描述的所有实施例都是针对2-氨基甲基-5-磺酰基杂芳基化合物 进行的说明。所用的所有方法也适用于合成区域异构的2-氨基甲基-4-杂芳基磺 酰基化合物。
方案39
Figure BDA0001831831400001061
式(Va)化合物的合成路线
Figure BDA0001831831400001062
通常，式(Va)化合物可以通过前面A部分和B2c中描述的任意方法合成。 此外，这类化合物可以通过带有离去基团(LG)的双磺酰基中间体(164，方案 40)合成，其可以通过前述任意一种方法获得。基团G可以是氨基甲基部分的 任意合适的前体，例如氢、腈、羰基、甲基、受保护的羟甲基或受保护的氨基 甲基。如方案40中所示，可以使用金属催化的交叉偶联，例如使用硼酸/硼酸酯 的Suzuki偶联、使用锡酸盐的Stille偶联、使用炔基铜酸盐的Sonogashira偶联、 使用烯烃的Heck偶联和使用胺的Buchwald偶联，将中间体(164)上的离去基 团(LG)方便地取代成一系列芳基、杂芳基、炔基、烯基和氨基取代基。可通 过前述方法将偶联产物(165)转化为所需的氨基甲基杂芳基类似物(166)。
方案40
Figure BDA0001831831400001071
具有烷氧基R7取代基的式(Va)化合物可由叔丁基醚(168，方案40)合 成，其可通过先前在A部分和B2c部分中描述的任意方法获得，例如，通过杂 芳基卤化物(5)和方便取代的苯硫酚(163)的缩合。可以通过前述针对G基 团的方法将叔丁基醚(168)直接转化为最终的氨基杂芳基类似物(170，R'＝tBu)。 或者，可以使用例如HCl使其进行醇脱保护，以得到酚(169)。可以通过用例 如三氟甲磺酸酐磺化将酚(169)转化为中间体(164)，以得到相应的三氟甲磺 酸酯(164，LG＝OTf)。可以用与前述相同的一组底物，使其进行金属催化的交叉偶联，以得到中间体(165)，可以随后使用先前所述针对基团G的方法将 其转化为氨基甲基杂芳基靶(166)。可以通过酚(169)与方便取代的烷基-、环 烷基-、杂环烷基卤化物/磺酸盐/三氯乙酰亚胺酯的缩合得到相应的烷氧化物，来 获得烷氧基取代的类似物(170)。随后可以通过先前在A部分中描述的针对基 团G的方法将它们转化为所需的氨基甲基杂芳基类似物(170)。本部分中描述 的所有实施例都是针对2-氨基甲基-5-磺酰基杂芳基化合物进行的说明。所用的 所有方法也适用于合成区域异构的2-氨基甲基-4-杂芳基磺酰基化合物。
方案41
Figure BDA0001831831400001081
例如，具有R7取代基烯基、炔基、烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳 基的式Va的类似物可以通过溴化物中间体(172，方案41)获得，其可以由5- 溴噻吩-2-甲腈(25，Hal＝Br)和方便取代的苯硫酚例如3-溴-5-(甲硫基)苯硫酚 (171)合成，如方案41所说明的。可以使用一系列Pd(0)催化偶联过程方便地 取代中间体(172)的溴原子。随后可以通过用HCl处理除去交叉偶联产物(172) 的Boc保护基团，以得到具有所需取代基的5-(1,3-双-磺酰基芳基)AMT类似物 (174)。
方案42
Figure BDA0001831831400001082
方案42描述了从市售的1,3,5-三溴苯(175)合成一种苯硫酚起始材料(163)， 例如3-溴-5-(甲硫基)苯硫酚(171)。可以用硫代甲醇钠取代三个溴基团中的一个， 以得到相应的单硫化物，可以使用一当量的m-CPBA将其选择性地氧化成亚砜 (176)。此时，两种剩余的溴化物中的一种可以方便地被硫醇盐取代，例如硫 代甲醇钠，如方案42所示。然后可以使用三氟乙酸酐、三乙胺和甲醇使相应的 硫氧化物-硫化物产物进行Pummerer型反应，以得到3-溴-5-(甲硫基)苯硫酚 (171)。
方案43
Figure BDA0001831831400001091
在另一个实例中，方案43说明了具有烷氧基取代基(R7)的式Va类似物 的合成。可以通过先前描述的方法从5-溴噻吩-2-甲腈(25，Hal＝Br)和苯硫酚 (177)获得叔丁基醚(178)。可以使用BH3.THF将其直接转化为叔丁氧基AMT 类似物(179)。为了允许在氧原子上进一步取代，可以通过用HCl处理除去(178) 的叔丁基部分，得到苯酚(180)。
方案44
Figure BDA0001831831400001092
可以用方便取代的伯和仲烷基卤化物/磺酸盐或叔烷基三氯乙酰亚胺酯将酚 中间体(180)烷基化，以得到相应的醚(181)，其在用BH3.THF还原后得到所 需的AMT类似物(182)，如方案44中所示。此外，可以将苯酚(180)的游离 羟基转化为离去基团，例如三氟甲磺酸酯(183)，其可以使用一系列Pd催化的 偶联过程方便地被取代，例如被烷基、环烷基、芳基、杂芳基或烯基硼酸/硼酸 酯(Suzuki)或等价的锡酸盐(Stille)、炔基铜酸盐(Sonogashira)、胺(Buchwald) 等取代。随后可以通过BH3.THF将交叉偶联产物(184)还原，以得到式Va的 类似物(174)，其中R7是基于碳或氮的取代基。
方案45
Figure BDA0001831831400001101
方案45说明了苯硫酚结构单元(167)的合成。首先通过在BF3.OEt2存在 下用三氯乙酰亚胺叔丁酯(tBuOC(NH)CCl3)处理将市售的3,5-二溴苯酚(184) 转化为相应的叔丁基醚。进行锂-溴交换，随后用方便取代的二硫化物(R6SSR6) 例如二甲基二硫化物(R6＝Me)淬灭，得到硫化物(186)。然后其可以与硫醇 前体例如三异丙基甲硅烷基硫醇(TIPS-SH)进行Pd(0)催化的交叉偶联，以得 到预期的甲硅烷基硫化物，用TBAF对其进行处理以得到所需的苯硫酚(187)。
式(Vb)化合物的合成路线
Figure BDA0001831831400001102
通常，式(Vb)化合物可通过前述任意方法合成。此外，这类化合物可以 通过卤化物中间体(188，方案46)合成，其可以通过前述方法中的任意一种方 法获得，例如由杂芳基卤化物(5)和方便取代的硫醇(187)的缩合获得。基 团G可以是氨基甲基部分的任意合适的前体，例如氢、腈、羰基、甲基、受保 护的羟甲基或受保护的氨基甲基。
方案46
Figure BDA0001831831400001111
如方案46中举例说明的，磺酰基苯基中间体(188)上磺酰基部分对位的 卤化物基团(Hal1，优选F和Cl)可以用方便取代的烷基、环烷基、杂环烷基、 芳基和杂芳基硫醇(R6SH)进行选择性亲核取代，以得到相应的硫化物，随后 可使用m-CPBA将其氧化成砜(189)。可以使用金属催化的交叉偶联，例如使 用硼酸/硼酸酯的Suzuki偶联、使用锡酸盐的Stille偶联、使用炔基铜酸盐的 Sonogashira偶联、使用烯烃的Heck偶联和使用胺的Buchwald偶联，用一系列 芳基、杂芳基、炔基、烯基和氨基取代基方便地取代砜(189)的卤化物基团(Hal2，优选I，Br和Cl)。可通过前述方法将偶联产物(190)转化为所需的氨基甲基 杂芳基类似物(191)。本部分中描述的所有实施例都是针对2-氨基甲基-5-磺酰 基杂芳基化合物进行的说明。所用的所有方法也适用于合成区域异构的2-氨基 甲基-4-杂芳基磺酰基化合物。
方案47
Figure BDA0001831831400001112
方案47中说明了AMT实例。氟苯中间体(192)可以通过先前描述的方法 从5-溴噻吩-2-甲腈(25，Hal＝Br)和3-溴-4-氟苯硫醇(191)获得，两者都可 商购获得。与硫醇盐(本实施例中的硫代甲醇钠)缩合，随后进行硫化物氧化 得到双磺酰溴苯(193)。可以使用一系列Pd(0)催化的偶联过程，例如用烷基、 环烷基、芳基、杂芳基或烯基硼酸/硼酸酯(Suzuki)或等价的锡酸盐(Stille)、 炔基铜酸盐(Sonogashira)等以及胺(Buchwald)，将中间体(193)的溴原子 方便地取代。随后可以通过用HCl处理除去交叉偶联产物的Boc保护基团，得 到具有所需R7取代基的5-(1,4-双-磺酰基芳基)AMT类似物(194)。
式(Vc)化合物的合成路线
Figure BDA0001831831400001121
通常，式(Vc)化合物可以通过A部分中描述的方法合成。此外，这类化 合物可以通过卤化物中间体(196，方案48)合成，其可以通过在A部分和B2c 中先前描述的方法获得，例如通过杂芳基卤化物(5)和方便取代的硫醇(195) 的缩合。基团G可以是氨基甲基部分的任意合适的前体，例如氢、腈、羰基、 甲基、受保护的羟甲基或受保护的氨基甲基。
方案48
Figure BDA0001831831400001122
如方案48中举例说明的，可以使用金属催化的交叉偶联，例如使用硼酸/ 硼酸酯的Suzuki偶联、使用锡酸盐的Stille偶联、使用炔基铜酸盐的Sonogashira 偶联、使用烯烃的Heck偶联或使用胺的Buchwald偶联或直接芳族亲核取代， 将双-磺酰基苯基中间体(196)上的卤化物基团(Hal1)方便地取代成一系列芳 基、杂芳基、炔基、烯基和氨基取代基。可通过前述针对基团G的方法将偶联 产物(197)转化为所需的氨基甲基杂芳基类似物(198)。上述方法是针对2-氨 基甲基-5-磺酰基杂芳基化合物进行的说明，但也适用于合成区域异构的2-氨基 甲基-4-杂芳基磺酰基化合物。
方案49
Figure BDA0001831831400001131
方案49中说明了合成苯硫酚结构单元(201)的实例。市售的2,5-二溴苯酚 (199)可以与一系列方便取代的烷基、环烷基或杂环烷基卤化物或磺酸盐进行 亲核取代，以得到硫醚(200)。如A2a部分所述，间溴化物基团可以与3-巯基 丙酸甲酯进行选择性的Pd(0)催化的交叉偶联，其在用碱处理后得到所需的苯硫 酚结构单元(201)。
式(VI)化合物的合成路线
Figure BDA0001831831400001132
通常，式(VI)化合物可以通过通用合成方法的A部分和B部分中描述的 方法合成。此外，具有羧酸(205)或羧酰胺(207)的化合物可以通过羧酸叔 丁酯中间体(203，方案50)合成，其可以通过前述方法获得。基团G可以是 氨基甲基部分的任意合适的前体，例如氢、腈、羰基、甲基、受保护的羟甲基 或受保护的氨基甲基。
方案50
Figure BDA0001831831400001141
如方案50中所示，可以通过用酸例如HCl处理除去中间体(203)的叔丁基， 以得到相应的羧酸(204)。可通过前述方法将羧酸(204)转化为所需的氨基甲 基杂芳基类似物(205)。或者，羧基可以与一系列方便取代的伯和非环仲胺缩 合，以得到相应的非环酰胺(206；NRARB＝非环)，或者与任选取代的环胺缩合， 以得到相应的环酰胺(206；NRARB＝环)。可通过前述方法将酰胺中间体(206) 转化为所需的氨基甲基杂芳基类似物(207)。
方案51
Figure BDA0001831831400001142
例如，叔丁基酯中间体(209)可由叔丁基((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸酯(8)和5-巯基-[1,1'-联苯]-3-羧酸叔丁酯(209)合成，通过Pd催化的交叉偶联，然 后用m-CPBA氧化得到的硫化物(方案51)，如前所述。在该实施例中，氨基官 能团和叔丁基酯的Boc保护基团均通过用HCl处理同时裂解，以得到羧基-氨基 甲基噻唑类似物(210)。
方案52
Figure BDA0001831831400001151
类似物(210)的氨基可以用1当量的Boc2O选择性保护，以得到羧酸中间体 (211)，如方案52中所示。羧基可以与一系列方便取代的胺(在该实施例中为 3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷)，进行由常见偶联剂例如HATU介导的 酰胺偶联，以得到酰胺(212)。可以通过用HCl处理除去Boc和TBS保护基团， 以得到所需的酰氨基-氨基甲基噻唑类似物(213)。
2-卤代噻吩的合成
方案53
Figure BDA0001831831400001152
方案53示出了式(I)的AMT类似物(Y＝C-Hal)的一个实例。(3-氟噻吩-2- 基)甲醇(214，Y＝CF)可以以简单的步骤转化为溴噻吩中间体(216)。用二苯 基磷酰基叠氮化物(DPPA)处理醇(214)得到2-(叠氮基甲基)-3-氟噻吩，随后 其可以使用LiAlH4和Boc保护进行叠氮化物还原，以得到氨基甲酸酯(215)。 使用NBS选择性溴化产生溴噻吩(216)，其可通过上述方法转化为所需的AMT 类似物。
实施例部分中提供了关于制备本发明化合物的进一步信息。实施例中描述 的通用反应方案和具体方法构成了本发明的另一方面。
可以使用本领域熟知的技术分离和纯化从上述方法得到的本发明化合物。
本发明的化合物可以以单晶形或以晶形混合物存在，或者它们可以是无定 形的。因此，用于药物用途的本发明化合物可以以结晶或无定形产品施用。它 们可以通过诸如沉淀、结晶、冷冻干燥或喷雾干燥或蒸发干燥的方法例如以固 体塞、粉末或薄膜获得。微波或射频干燥可用于此目的。
本文定义的方法可以进一步包括使本发明的化合物进行盐交换的步骤，特 别是在本发明的化合物形成为不同盐形式的混合物的情况下。盐交换适当地包 括将本发明化合物固定在合适的固体载体或树脂上，并用合适的酸洗脱化合物， 以得到本发明化合物的单一盐。
在本发明的另一方面，提供了可通过本文定义的任意一种方法获得的本发 明化合物。
在上述反应方案和本文实施例中描述的某些中间体是新的。这些新的中间 体或其盐，特别是其药学上可接受的盐形成了本发明的另一方面。
药物组合物
根据另一方面，本发明提供了一种药物制剂，其包含本发明的化合物或其 药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
用于选择和制备合适的药物制剂的常规方法描述于例如"Pharmaceuticals- TheScience of Dosage Form Designs",M.E.Aulton,Churchill Livingstone,1988 中。
本发明的组合物可以是适于口服使用(例如作为片剂、锭剂、硬或软胶囊、 水性或油性悬浮液、乳液、可分散的粉末或颗粒、糖浆或酏剂)、适于局部使用 (例如作为乳膏、软膏、凝胶或水性或油性溶液或悬浮液)、适于通过吸入施用 (例如作为细碎粉末或液体气溶胶)、适于通过吹入施用(例如作为细碎粉末) 或适于肠胃外施用(例如作为用于静脉内、皮下、肌肉内、腹膜内或肌肉内给 药的无菌水溶液或油溶液或作为用于直肠给药的栓剂)的形式。
本发明的组合物可通过常规方法使用本领域熟知的常规药物赋形剂获得。 因此，用于口服使用的组合物可含有例如一种或多种着色剂、甜味剂、调味剂 和/或防腐剂。
本发明化合物用于治疗一种病况的有效量是足以在症状上缓解温血动物， 特别是人中该病况的症状或减缓该病症的进展的量。
与一种或多种赋形剂组合以产生单一剂型的活性成分的量必须根据所治疗 的宿主和施用的具体途径而变化。例如，用于向人类口服施用的制剂通常含有 例如0.5mg至0.5g的活性剂(更合适地0.5至100mg，例如1至30mg)，其 与适当且方便量的赋形剂混合，赋形剂可以占总组合物重量的约5％至约98％。
用于本发明化合物的治疗或预防目的的剂量大小将自然地根据病况的性质 和严重程度、动物或患者的年龄和性别以及施用途径，根据众所周知的医学原 则而变化。
在将本发明化合物用于治疗或预防目的时，通常将施用它以使得接受范围 内的日剂量，例如选自0.1mg/kg至100mg/kg、1mg/kg至75mg/kg、1mg/kg 至50mg/kg、1mg/kg至20mg/kg或5mg/kg至10mg/kg体重的日剂量，如果 需要，则以分剂量给予。通常，当采用肠胃外途径时，将施用较低剂量。因此， 例如，对于静脉内或腹膜内施用，通常将使用例如0.1mg/kg至30mg/kg体重范 围内的剂量。类似地，对于吸入施用，将使用例如0.05mg/kg至25mg/kg体重 范围内的剂量。适当地，口服施用本发明化合物，例如，以片剂或胶囊剂型的形式。口服施用的日剂量可以是例如选自1mg至1000mg、5mg至1000mg、 10mg至750mg或25mg至500mg的总日剂量。通常，单位剂型将含有约0.5mg 至0.5g的本发明化合物。
治疗用途和应用
根据另一方面，本发明提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐用作药 物。
本发明的另一方面提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，其用于 治疗由LOX介导的疾病或医学病症。
还提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由LOX介导 的疾病或医学病况的药物中的用途。
还提供了在有此需要的受试者中治疗由LOX介导的疾病或医学病况的方 法，所述方法包括向受试者施用有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
除非另有说明，否则提及治疗由LOX介导的疾病或医学病况旨在涵盖由 LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3或LOXL4中的任一种介导的疾病或医学病况。
在本申请的以下部分中，提及了用于治疗某些疾病或病况的本发明的化合 物或药学上可接受的盐。应理解，本文对用于特定用途的化合物的任意提及也 旨在提及(i)本发明化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗该疾病或病 况的药物中的用途；以及(ii)治疗受试者中该疾病或病况的方法，所述方法包 括向受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐。
由LOX介导的医学病况的疾病可以是本申请中列出的任意疾病或医学病 况。
如在本发明的背景技术中所讨论的，LOX家族的作用可以在诸如癌症的疾 病中具有不同的作用。因此，选择性抑制LOX可能是有利的。在一个实施方案 中，提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐，其用于选择性抑制LOX、 LOXL1、LOXL2、LOXL3或LOXL4。在其他实施方案中，抑制LOX家族的两 个或更多个成员可能是有利的。因此，在另一个实施方案中，提供了本发明的 化合物或其药学上可接受的盐，其用于抑制选自LOX、LOXL1、LOXL2、LOXL3 或LOXL4的LOX家族的两个或更多个成员。
增殖性疾病
本发明的另一方面提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐，其用于治 疗增殖性疾病。增殖性疾病可以是恶性的或非恶性的。
如在本发明的背景技术中所提到的，LOX在原发性癌症和转移中起关键作 用。支持LOX在原发性肿瘤生长和转移中具有作用的证据描述如下。
研究表明，LOX在结直肠癌和肺癌(Gao、Xiao等人2010，Baker、Cox等 人2011)和胶质母细胞瘤(Mammoto、Jiang等人2013)的原发性肿瘤生长中 起着重要作用。将PDACKRASmut/p53wt细胞(其内源性表达低水平的LOX)工 程化以表达高水平的人LOX。在使用这些细胞的小鼠同种异体移植模型中，原 发性肿瘤生长显著增加(Miller、Morton等人2015)。赖氨酰氧化酶活性通过直 接影响衰老稳定性参与侵袭性胰腺导管腺癌(PDAC)的转基因小鼠模型中的原 发性肿瘤生长(Wiel、Augert等人2013)。
在超过70％的具有雌激素受体阴性疾病的乳腺癌患者中、在80％的头颈癌 患者中、在33％的原发性结直肠癌(CRC)和48％的CRC患者的转移性组织 中(Baker、Cox等人2011)以及在有酗酒史的肝硬化HCC患者中(Huang、 Ho等人2013)，LOX的表达升高。在肺腺癌(Wilgus、Borczuk等人2011)、LKB1 突变型肺癌(Gao、Xiao等人2010)、侵袭性前列腺癌(Stewart、Gray等人2008)、 葡萄膜黑色素瘤(Abourbih、Di Cesare等人2010)、口腔和口咽鳞状细胞癌 (Albinger-Hegyi、Stoeckli等人2010)、甲状腺癌(Boufraqech、Nilubol等人2015)、 骨髓增生性肿瘤特别是骨髓纤维化(Papadantonakis、Matsuura等人2012，Tadmor、Bejar等人2013)和胰腺癌(Sansom 2012，Miller、Morton等人2015)中，LOX 也过表达。
赖氨酰氧化酶样2(LOXL2)和癌症
LOXL2是LOX家族的另一成员，其参与细胞外胶原蛋白和弹性蛋白的交 联(Vadasz、Kessler等人2005)(Kim、Kim等人2010)。除保守的C末端区域 外，LOXL2蛋白还具有富含半胱氨酸的清道夫受体区域，这些区域通常存在于 细胞表面受体和粘附分子，以及细胞因子受体样结构域中。
已经发现，在乳腺癌、胃癌、结肠癌、食道癌、头颈癌、肺癌和喉癌中， 如Barker等人所述(Barker、Cox等人2012)和肾细胞癌中(Hase、Jingushi 等人2014)(Nishikawa、Chiyomaru等人2015)，LOXL2表达上调。高LOXL2 表达与鳞状细胞癌、喉癌、食道癌和乳腺癌患者的不良预后、与结肠和乳腺癌 中的转移增加以及与胰腺癌细胞的耐药性相关——Barker等人综述(Barker、Cox 等人2012)。另外，已经显示，LOXL2上调增加了其他非侵袭性乳腺癌细胞的 侵袭性(Akiri，Sabo等人2003)。此外，LOXL2和LOXL4是乳腺原位小鼠模 型中转移性生态位形成所必需的(Wong等人2011)。LOXL2表达与胆管癌的淋 巴结转移、组织学分级和不良预后有关，并且敲低LOXL2可减少侵袭和转移 (Xu，Li等人2014)。HCC转移依赖于LOXL2，LOXL2在HCC患者的肿瘤组 织和血清中过表达(Wong，Tse等人2014)。
LOXL2转录受HIF-1调节，并且已显示缺氧时LOXL2的上调会下调E-钙 粘蛋白，导致上皮至间质转化(EMT)(Schietke、Warnecke等人2010)，这是 肿瘤进展、侵袭和转移的关键步骤。这与其他报道一致，其中LOXL2显示参与 小鼠鳞状细胞癌和梭形细胞癌的EMT和肿瘤进展(Fong、Dietzsch等人2007) (Moreno-Bueno、Salvador等人2011)。LOXL2表达在CRC中是正相关的 (Offenberg、Brunner等人2008)。LOXL2还与Src激酶/粘着斑激酶(Src/FAK)途径激活有关，这似乎是分泌的LOXL2诱导胃肿瘤细胞侵袭和转移的主要途径 (Peng、Ran等人2009)。
一些报道描述了LOXL2在转录调控中的细胞内表观遗传作用，间接通过稳 定EMT-必需转录因子Snail1(Peinado,Del Carmen Iglesias-de la Cruz等人2005)， 或直接通过氧化三甲基化组蛋白H3(Herranz、Dave等人2012) (Millanes-Romero、Herranz等人2013)。在某些癌症如基底样乳腺癌和喉鳞状 细胞癌中，LOXL2的核周表达是肿瘤侵袭性和不良预后的标志物 (Moreno-Bueno、Salvador等2011)(Peinado、Moreno-Bueno等人2008)。
巴里-汉密尔顿等人报道，LOXL2抗体治疗可显著降低心内注射的乳腺癌细 胞的骨转移(Barry-Hamilton、Spangler等人2010)。此外，Barker等人提供了临 床前证据，证明LOXL2抑制对乳腺癌细胞的自发性肺、肝和骨转移非常有效 (Barker，Chang等人2011)。因此，LOXL2还代表了用于治疗原发性和转移性 癌症的有希望的治疗靶标。
如在发明背景中提到的，认为尽管LOX和LOXL2参与类似的细胞外过程， 但似乎它们具有不同的作用。
LOX家族的其他成员LOXL1、LOXL3和LOXL3也涉及包括癌症在内的增 殖性病症(参见发明背景)。
因此，在一个实施方案中，提供了用于治疗癌症的本发明化合物或其药学 上可接受的盐。在一个实施方案中，癌症是非转移性的。因此，本发明化合物 或其药学上可接受的盐可用于治疗受试者的原发性肿瘤。
LOX在癌症转移中的作用
LOX表达升高与转移和患者存活率降低相关(Baker、Cox等人2011，Wilgus、Borczuk等人2011)。在具有雌激素受体(ER)阴性肿瘤的乳腺癌患者(Erler、 Bennewith等人2006)中、在头颈癌患者(Albinger-Hegyi、Stoeckli等人2010， Toustrup、Sorensen等人2011)中、在胃癌(Kasashima、Yashiro等人2015)、 肝细胞癌(Zhu、Huang等人2015)、非小细胞肺癌(Liu、Ping等人2014)和 星形细胞瘤(da Silva、Uno等人2015)中，LOX表达增加与疾病分级、远端转 移增加及总体生存率降低有关。LOX表达是胰腺癌生存率低的决定因素(Miller、 Morton等人2015)。抑制LOX消除了原位生长了人乳腺癌的小鼠中的转移(Erler、Bennewith等人2006)，并抑制了人结肠直肠癌模型中的肿瘤血管生成 (Baker、Bird等人2013)。
在转移性人乳腺癌的原位模型中，一种针对LOX提出的并显示能抑制其酶 活性的多克隆抗体能够阻断肿瘤细胞向受体小鼠的肺和肝脏转移性扩散(Erler 等人2006)。使用shRNA抑制LOX表达阻断乳腺癌细胞的转移性扩散，并且 LOX的非选择性小分子抑制剂BAPN可以阻断这些细胞在小鼠中的转移性肿瘤 生长(Erler等人2006)。此外，通过基因学(shRNA)、抗体(Ab)或不可逆的 非选择性小分子抑制剂BAPN抑制肿瘤分泌的LOX，显著降低了原位人乳腺肿 瘤或循环人乳腺癌细胞(Bondareva、Downey等人2009，Erler、Bennewith等人 2009，Levental、Yu等人2009)、CRC(Baker、Cox等人2011)、HCC(Huang、 Ho等人2013)、LKB1-突变型肺腺癌(Gao、Xiao等人2010)、甲状腺未分化癌 (Boufraqech、Nilubol等人2015)和小鼠中PDAC(Sansom 2012)的侵袭和转 移。原发性乳腺肿瘤中LOX的高表达导致溶骨性病变形成；沉默或抑制LOX 活性消除了肿瘤驱动的骨转移(Cox，Rumney等人2015)。
LOX家族成员(尤其是LOX和LOXL2)在癌细胞的转移性扩散中起关键 作用(Erler、Bennewith等人2006，Bondareva、Downey等人2009，Erler、Bennewith 等人2009，Levental、Yu等人2009，Gao、Xiao等人2010))。响应于缺氧(当 实体肿瘤的大小超过约1cm3时由于血液供应不足而发生的病况)，癌细胞产生 LOX并将其分泌到循环中(Erler、Bennewith等人2009)。
LOX在体外调节癌细胞的侵袭。因此，表达高水平LOX的癌细胞侵入3D 胶原蛋白I和基质胶基质的能力增加(Kirschmann、Seftor等人2002)(Erler、 Bennewith等人2006)。此外，LOX的实验性过表达增强了癌细胞的侵袭，而使 用RNA干扰(RNAi；同时具有短发夹RNA[shRNA]或小干扰RNA[siRNA])或 反义技术)的LOX的基因敲低抑制了癌细胞的体外侵袭活性(Kirschmann、Seftor 等人2002)(Erler、Bennewith等人2006)。类似地，LOX的非选择性小分子抑 制剂β-氨基丙腈(BAPN)也阻断几种人癌细胞系的体外侵袭活性(Kirschmann、 Seftor等人2002)(Erler、Bennewith等人2006)。LOX增强了由EMT介导的宫颈癌细胞中缺氧诱导的侵袭和迁移，其可被BAPN抑制(Yang、Li等人2013)。 这些研究表明LOX在癌细胞的侵入行为中。
LOX的一个关键功能似乎是远程操作以在未来的转移部位预置生态位 (niche)。使用入侵的骨髓来源的树突细胞(BMDC)在目标器官中形成的这些 “转移前生态位”促进肿瘤细胞转移。当LOX沉积在靶器官中的离散位点时，这 种“筑巢”活动就开始了(Erler、Bennewith等人2009)。研究表明，骨髓来源的 细胞招募是癌症生态位调节和转移性扩散的重要步骤(Kaplan等人2005)。该机 制强调了当癌细胞首先迁移出原发性肿瘤时，LOX对癌细胞的侵袭活性和转移 的最早阶段的重要性。已经显示，BMDC和LOX在人转移组织中共定位，并且 在乳腺癌转移模型中LOX的抑制可以阻止BMDC招募和转移(Erler、Bennewith 等人2009)。
除了它在转移的早期阶段中的作用外，还有证据表明，一旦癌细胞到达新 的转移部位，LOX对于维持这些癌细胞的生长是必要的，因为即使在发展转移 性疾病后，抑制LOX仍会引起这些病变的消退(Erler、Bennewith等人2006) (Erler、Bennewith等人2009)(Bondareva、Downey等人2009)。结果表明， 尽管LOX的耗尽不影响塑料基质上的肿瘤细胞增殖，但它抑制了重组基底膜(基 质胶)基质中的肿瘤细胞生长(Erler、Bennewith等人2006)。此外，当LOX被 shRNA抑制时，癌细胞不能有效地在肺部定殖(Erler等人2006)，并且据发现， 当用LOX中和抗体处理小鼠时，转移性肺肿瘤退化(Erler、Bennewith等人2006)。值得注意的是，当细胞与来自表达LOX的细胞的条件培养基共注射时，人乳腺 癌细胞对肺的定殖增强，但如果在BAPN或LOX抗体存在下用条件培养基处理 小鼠，这则被阻断。(Erler、Bennewith等人2009年)。这些发现证明，为了维 持转移性生长需要肿瘤分泌的LOX。
LOX对于整联蛋白信号传导下游的粘着斑激酶(FAK)的磷酸化是必需的 (Erler、Bennewith等人2006)。FAK是一种酪氨酸激酶，其与几种信号传导分 子相互作用，对细胞存活至关重要(van Nimwegen和van de Water 2007)。在体 外和体内CRC模型中，LOX介导的胶原蛋白交联导致组织硬度增加和FAK/SRC 信号传导的激活。表达高水平酶活性LOX的细胞的增殖、侵袭和转移能力增强。 因此，LOX在转移性肿瘤生长中具有细胞依赖性和细胞自主性作用，在于以下 几个水平：增强癌细胞局部侵袭的能力，可能通过增强远离原发部位的迁移； 调整将来的转移部位，为BMDC和随后肿瘤细胞的到来做好准备；癌细胞在生 态位定殖后，支持癌细胞的存活/增殖。
因此，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗受试者的转移性癌 症。
在本发明的另一个实施方案中，提供了本发明化合物或其药学上可接受的 盐可以用作肿瘤细胞运动的抑制剂。在另一个实施方案中，本发明化合物或其 药学上可接受的盐可用作哺乳动物癌细胞的传播和侵袭性的抑制剂，从而抑制 转移性肿瘤生长。特别地，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以用作用 于遏制和/或治疗实体瘤疾病的抗侵袭剂。在另一个实施方案中，本发明化合物 或其药学上可接受的盐可用于预防或抑制癌症转移。
LOX家族、成纤维细胞和基质
癌相关成纤维细胞由癌细胞招募成纤维细胞通过各种生长因子和细胞因子 招募而成，并形成促进癌症生长、存活、局部侵袭和转移的肌成纤维细胞微环 境(Karagiannis、Poutahidis等人2012)。癌症中肌成纤维细胞的持续存在有助 于发生结缔组织形成(desmoplasia)，这是一种癌症特异性纤维化类型。结缔组 织形成和纤维化增加与多种癌症如乳腺癌、胰腺癌、结肠直肠癌、胃癌和肝细 胞癌的进展有关(Barker、Cox等人2012)。已发现，由癌细胞或活化的成纤维 细胞分泌的赖氨酰氧化酶家族成员表达与几种癌症如结肠直肠癌、胰腺癌、乳 腺癌、喉癌、子宫内膜癌、睾丸癌、肝细胞癌、肾癌(Barker等人综述(Barker、 Cox等人2012))、胃癌(Kasashima、Yashiro等人2014)的肿瘤ECM、肿瘤基 质或肿瘤相关性脉管系统相关，并参与其进展和转移(Akiri、Sabo等人2003， Barry-Hamilton、Spangler等人2010，Barker、Bird等人2013)(Pickup、Laklai 等人2013)。LOXL4的表达在角化囊性牙源性肿瘤(KCOT)基质组织和原代 KCOT基质成纤维细胞中增强(Jiang、Sima等人2014)。
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐，用于 治疗结缔组织形成。
如本文所讨论的，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗癌症， 该癌症可以是非转移性的或转移性的并且可以是实体瘤或血液学(“液体”)癌症， 例如，选自：
(1)癌，包括例如源自复层鳞状上皮的肿瘤(鳞状细胞癌)和在器官或腺 体内产生的肿瘤(腺癌)。实例包括乳腺癌、结肠癌、肺癌、前列腺癌、卵巢癌、 食管癌(包括但不限于食管腺癌和鳞状细胞癌)、基底样乳腺癌、基底细胞癌(一 种皮肤癌)、鳞状细胞癌(各种组织)、头颈癌(包括，但不限于鳞状细胞癌)、 胃癌(包括但不限于胃腺癌、胃肠道间质瘤)、印戒细胞癌、膀胱癌(包括移行 细胞癌(一种膀胱恶性肿瘤))、支气管癌、结直肠癌(包括但不限于结肠癌和 直肠癌)、肛门癌、胃癌、肺癌(包括但不限于小细胞癌和非小细胞肺癌、肺腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌、细支气管肺泡癌和间皮瘤)、神经内分泌肿瘤(包 括但不限于胃肠道、乳腺和其他器官的类癌)、肾上腺皮质癌、甲状腺癌、胰腺 癌(包括但不限于胰腺导管腺癌、胰腺腺癌、腺泡细胞癌、导管内乳头状黏液 性肿瘤伴浸润性癌、粘液性囊性肿瘤伴浸润性癌、胰岛细胞癌和神经内分泌肿 瘤)、乳腺癌(包括但不限于导管癌、小叶癌、炎性乳腺癌、透明细胞癌、粘液 癌)、卵巢癌(包括但不限于卵巢上皮癌或表面上皮间质肿瘤，包括浆液性肿瘤、 子宫内膜样肿瘤和粘液性囊腺癌、性索间质肿瘤)、肝和胆管癌(包括但不限于肝细胞癌、胆管细胞癌和血管瘤)、前列腺癌、腺癌、脑肿瘤(包括但不限于神 经胶质瘤、胶质母细胞瘤和成神经管细胞瘤)、生殖细胞肿瘤、汗腺癌、皮脂腺 癌、乳头状癌、乳头状腺癌、囊腺癌、肾癌(包括但不限于肾细胞癌、透明细 胞癌和威尔姆氏肿瘤(Wilm's tumor))、髓样癌、原位导管癌或胆管癌、绒毛膜 癌、精原细胞瘤、胚胎癌、宫颈癌、子宫癌(包括但不限于子宫内膜腺癌、子 宫乳头状浆液性癌、子宫透明细胞癌、子宫肉瘤和平滑肌肉瘤、混合苗勒氏肿 瘤(mullerian tumors))、睾丸癌、成骨癌、上皮癌、肉瘤样癌、鼻咽癌、喉癌； 口腔和口咽鳞状细胞癌；
(2)肉瘤，包括：骨肉瘤和成骨肉瘤(骨)；软骨肉瘤(软骨)；平滑肌肉 瘤(平滑肌)；横纹肌肉瘤(骨骼肌)；间皮肉瘤和间皮瘤(体腔膜质衬里)；纤 维肉瘤(纤维组织)；血管肉瘤和血管内皮瘤(血管)；脂肪肉瘤(脂肪组织)； 胶质瘤和星形细胞瘤(存在于脑中的神经源性结缔组织)；粘液肉瘤(原始胚胎 结缔组织)；脊索瘤、内皮肉瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管内皮细胞肉瘤、滑膜瘤、 尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、间质和混合中胚层肿瘤(混合结缔组织类型) 和其他软组织肉瘤；
(3)骨髓瘤和多发性骨髓瘤；
(4)造血系统肿瘤，包括：骨髓性和粒细胞性白血病(骨髓和粒细胞白细 胞系列的恶性肿瘤)；淋巴、淋巴细胞和成淋巴细胞白血病(淋巴和淋巴细胞系 列的恶性肿瘤)；真性红细胞增多症和红细胞增多症(各种血细胞产物的恶性肿 瘤，但以红细胞为主)；骨髓纤维化。
(5)淋巴瘤，包括：霍奇金和非霍奇金淋巴瘤；
(6)神经系统的实体瘤，包括成神经管细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松 果体、血管母细胞瘤、听神经瘤、少突神经胶质瘤、脑膜瘤、神经母细胞瘤和 神经鞘瘤；
(7)黑色素瘤、葡萄膜黑色素瘤和视网膜母细胞瘤；以及
(8)混合型，包括例如腺鳞癌、混合中胚层肿瘤、癌肉瘤或畸胎癌。
在一个具体实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗 选自胰腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌和肺癌的癌症。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗良性增殖性疾病。良性 疾病可以是良性肿瘤，例如血管瘤、肝细胞腺瘤、海绵状血管瘤、局灶性结节 性增生、听神经瘤、神经纤维瘤、胆管腺瘤、胆管囊肿瘤、纤维瘤、脂肪瘤、 平滑肌瘤(leiomyomas)、间皮瘤、畸胎瘤、粘液瘤、结节性再生性增生、trachomas、 化脓性肉芽肿、痣、子宫肌瘤、甲状腺腺瘤、肾上腺皮质腺瘤或垂体腺瘤。良 性病况可以是子宫内膜异位症或角化囊肿性牙源性肿瘤。
纤维化疾病
如在本发明的背景技术中所讨论的，LOX和LOXL涉及纤维化疾病。因此， 本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗纤维化病症。纤维化病症可以 是以过度纤维化为特征的病症，例如，组织或器官中的纤维结缔组织过量，例 如，由修复或反应过程触发，例如，响应于损伤(例如，瘢痕形成、愈合)或 单细胞系产生的过量纤维化组织(例如，纤维瘤)。
LOX与肾纤维化的发病机制有关，并且其抑制与症状的缓解有关(Di Donato、Ghiggeri等人1997，Haase 2009，Chen、Lin等人2015)。高尿酸血症 导致高血压、肾内血管疾病和肾损伤，并且与肾中赖氨酰氧化酶(LOX)和纤 连蛋白的表达增加有关(Yang、Wang等人2010)。
对于肺纤维化也证实了LOX或LOXL2类似参与疾病的病理学和症状的减 轻(Barry-Hamilton、Spangler等人2010)(Haase 2009，Cox、Bird等人2013， Chien、Richards等人2014)。
LOX和LOXL2参与肝纤维化(Kagan 1994，Marshall和Smith 2011) (Ricard-Blum、Bresson-Hadni等1996)(Smith和Van Vlasselaer 2011)(Georges、 Hui等2007)、肝硬化(肝纤维化的最后阶段)(Kagan 1994)和相关疾病如威尔 森氏病(Wilson’s disease)和原发性胆汁性肝硬化(Vadasz、Kessler等人2005)。 Simtuzumab(GS-6624；AB-0024)是一种抑制LOXL2的变构人源化单克隆抗 体，目前正在临床试验中用于治疗多种纤维化病况：骨髓纤维化(原发性骨髓 纤维化、真性红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维 化)、特发性肺纤维化(IPF)、由非酒精性脂肪性肝炎(NASH)引起的肝纤维 化、HIV和/或丙型肝炎病毒感染或原发性硬化性胆管炎(PSC)和由NASH引 起的代偿性肝硬化。在患有硬皮病和系统性硬化的患者中，赖氨酰氧化酶的水 平增加(Chanoki、Ishii等人1995)(Rimar、Rosner等人2014)。
纤维化病症可以是上述三段中讨论的任意疾病。在一个实施方案中，本发 明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗选自以下的纤维化病症：
(i)影响肺的纤维化病况，例如继发于囊性纤维化的肺纤维化；特发性肺纤维 化；煤炭工人的进行性大量纤维化；隐源性纤维化肺泡炎、慢性纤维化间质性 肺炎、间质性肺病(ILD)、弥漫性实质性肺病(DPLD)、肺气肿和慢性阻塞性 肺病(COPD)或慢性哮喘；或者
(ii)影响肝的纤维化病况，例如肝硬化以及相关病况，例如慢性病毒性乙型肝 炎或丙型肝炎、威尔森氏病、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、酒精性脂肪性肝 炎(ASH)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、胆 汁性肝硬化或自身免疫性肝炎；或者
(iii)影响肾脏的纤维化病况，例如糖尿病性肾病、膀胱输尿管反流、肾小管间 质性肾纤维化；肾小球肾炎或肾小球肾炎，包括局灶节段性肾小球硬化和膜性 肾小球肾炎或系膜毛细血管肾小球肾炎；
(iv)影响心脏或血管系统的纤维化病况，例如心内膜心肌纤维化；老年心肌梗死；心房纤维化；充血性心力衰竭、心肌病、高血压性心脏病(HHD)、高血压 (例如肺动脉高压)和与高血压、动脉粥样硬化、再狭窄(例如冠状动脉、颈 动脉和脑损伤)相关的纤维化以及与心脏缺血事件相关的心脏病；或者
(v)影响纵隔的纤维化病况，例如纵隔纤维化；或者
(vi)影响骨骼的纤维化病况，例如骨髓纤维化，包括原发性骨髓纤维化、真性 红细胞增多症后骨髓纤维化或原发性血小板增多症后骨髓纤维化；或者
(vii)影响腹膜后腔的纤维化病况，例如腹膜后腔纤维化皮肤；或者
(viii)影响皮肤的纤维化病况，例如肾源性系统性纤维化、瘢痕瘤形成和瘢痕 形成、系统性硬化或硬皮病；或者
(ix)影响胃肠道(GI tract)的纤维化病况，例如纤维化肠道病症、炎性肠病、 溃疡性结肠炎或克罗恩病(Crohn’s disease)；或者
(x)影响结缔组织的纤维化病况，例如关节纤维化；或囊炎；或者
(xi)影响眼睛的纤维化病况，例如手术后的眼部纤维化或假性剥脱综合征青光眼。
LOX家族、血管生成和脉管系统渗透性
血管生成，即新血管的形成，对于肿瘤生长和进展是必需的。
LOX和LOXL2是促进许多肿瘤模型中血管生成的关键参与者，例如结肠 直肠癌(Baker、Bird等人2013)、卵巢癌、肺癌(Zaffryar-Eilot、Marshall等人 2013)、黑色素瘤(Osawa、Ohga等人2013)、胶质母细胞瘤(Mammoto、Jiang 等人2013)。LOX在肿瘤内皮细胞中过表达(Osawa、Ohga等人2013)。LOX 肿瘤表达增加与VEGF表达增加相关(Mammoto、Jiang等人2013)，(Baker、 Bird等人2013)。
另外，LOXL2抑制导致卵巢异种移植和肺同种异体移植小鼠模型中脉管系 统的正常化和肿瘤灌注的增加(Zaffryar-Eilot、Marshall等人2013)。
除了上文讨论的癌症之外，过量血管生成还涉及许多疾病。LOX通过调节 内皮屏障的硬度来介导血管通透性。例如肺水肿和急性呼吸窘迫综合征(ARDS) 或内毒素诱导的肺损伤等疾病中存在的血管通透性异常，可通过LOX抑制正常 化(Mammoto、Mammoto等人2013)(Ingber和Mammoto，2014)。
因此，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用作抗血管生成剂。本发明 化合物或其药学上可接受的盐可用于血管正常化。
在一个实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗肺栓 塞、肺气肿、胸腔积液、肺水肿、脑肿胀、多次积液、心包积液和腹水。
在一个实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗局部 缺血；缺血性中风、缺血性心脏病、脑梗塞、外周血管疾病、象皮病、淋巴阻 塞。
在一个实施方案中，所述治疗是治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病 性视网膜病和早产儿视网膜病。
炎症性病症
炎症加剧和肺屏障功能障碍是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)的标志，急性 呼吸窘迫综合征是一种危险的高发病率和死亡率的病况。LOX活性增加与细菌 脂多糖(LPS)诱导的炎症有关。通过LOX抑制来抑制LPS诱导的ECM交联 和硬化降低了EC炎症激活和肺功能障碍。因此，LOX抑制剂可用于治疗ARDS (Mambetsariev、Tian等人2014)。LOX和LOXL1减少和胶原蛋白交联减少与 血管紧张素II诱导的高血压模型中的炎症减少有关(Gonzalez、Rhaleb等人 2014)。
在一个实施方案中，提供了本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治 疗炎性病况。炎性病况可以是本文所述的任意一种。例如，本发明化合物或其 药学上可接受的盐可用于治疗急性炎症(例如，由急性感染介导的)。
在一个实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗慢性 炎性疾病，例如选自炎性肠病(例如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、牛皮癣、结节 病、类风湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、赖特式综合征(Reiter's syndrome)、创伤性关节炎、风疹关节炎、急性滑膜炎、痛风性关节炎和脊椎炎 的疾病。
在一个实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗类风 湿性关节炎；骨关节炎；银屑病关节炎；赖特式综合征；创伤性关节炎；风疹 关节炎；急性滑膜炎；痛风性关节炎；或脊椎炎；糖尿病或痛风。
在一个实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗牛皮 癣；湿疹；结节病，过敏性鼻炎；过敏性结膜炎；哮喘、急性呼吸窘迫综合征、 急性肺损伤(ALI)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、内毒素诱导的肺损伤、肺 部炎症、慢性阻塞性肺病和系统性恶病质。
在一个实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗类风 湿性关节炎、骨关节炎、银屑病关节炎、赖特式综合征、创伤性关节炎、风疹 关节炎、急性滑膜炎、痛风性关节炎或脊椎炎、糖尿病或痛风。
在一个实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗内毒 素血症；中毒性休克综合征、炎性肠病、动脉粥样硬化、肠易激综合征、克罗 恩病、溃疡性结肠炎、骨吸收疾病、骨质疏松症、糖尿病、再灌注损伤、移植 物抗宿主反应、同种异体移植排斥、败血症、败血症性休克、内毒素性休克、 革兰氏阴性脓毒症、肾小球肾炎、再狭窄、血管炎或血栓形成。
在另一个实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗多 发性肌炎、系统性红斑狼疮或间质性肾炎。
心血管疾病
用BAPN处理来中断由LOX引起的胶原蛋白交联可降低小鼠模型的心肌纤 维化，这可用作胶原蛋白调节的潜在治疗靶向，从而用于年龄相关性心肌纤维 化的潜在治疗靶向(Rosin、Sopel等人2015)。LOX的表达增加与心肌纤维化和 心脏功能障碍有关(Zibadi、Vazquez等人2010)(Gao、Xiao等人2010)(Lopez、 Gonzalez等人2010)。心房颤动患者的左心房心肌表达较高水平的赖氨酰氧化酶 和纤连蛋白表达以及胶原蛋白交联。纤连蛋白上调由心脏成纤维细胞中的LOX 介导(Adam、Theobald等人2011)。LOX抑制剂可用于预防纤维化心房重构。
赖氨酰氧化酶在实验性肺动脉高压中起到因果作用，并且用BAPN抑制可 减轻症状(Nave、Mizikova等人2014)。在高血压性心脏病(HHD)和高血压 起源的心力衰竭(HF)患者中，LOX促进交联性胶原蛋白的形成，从而促进不 溶性胶原蛋白的形成，以及随后的左心室僵硬和收缩功能障碍(Lopez、Gonzalez 等人2013)(Lopez、Querejeta等人2012)。已提出，LOXL1在心脏肥大中具有 作用，并且BAPN施用在体内抑制血管紧张素II诱导的心脏肥大(Ohmura、 Yasukawa等人2012)。
已经提出赖氨酰氧化酶抑制作为一种治疗方法用于减少或预防复发性再狭 窄(Nuthakki、Fleser等人2004)(Brasselet、Durand等人2005)。在动脉粥样硬 化中观察到LOX活性增加(Kagan、Raghavan等人1981)。
因此，在一个实施方案中，本发明化合物或其药学上可接受的盐可以用于 治疗心血管疾病，例如本节中提到的任意一种疾病，例如，治疗动脉粥样硬化、 心肌纤维化，预防纤维化心房重构、陈旧性心肌梗死；充血性心力衰竭、心肌 病、高血压性心脏病(HHD)、高血压(例如肺动脉高压)和与高血压相关的纤 维化、再狭窄(例如冠状动脉、颈动脉和脑损伤)以及与心脏缺血事件相关的 心脏病。
神经病况
如在发明背景中所讨论的，LOX与包括阿尔茨海默氏病和其他神经病况在 内的神经病况相关。因此，在一个实施方案中，提供了本发明化合物或其药学 上可接受的盐可用于治疗由LOX或LOXL介导的神经病况。神经病况可以是阿 尔茨海默氏病(AD)和具有荷兰型(HCHWA-D)或非阿尔茨海默氏痴呆的淀 粉样变性病的遗传性脑出血。
在脑损伤(Gilad、Kagan等人2001)和脊髓损伤部位LOX增加，其抑制导 致单侧脊髓解剖模型中的功能恢复加速(Gilad和Gilad，2001)。因此，本发明 化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗神经损伤，例如促进脊髓损伤后神经 再生和/或恢复。
肺病
LOXL2和LOXL3可能在原发性肺泡蛋白沉积症(PAP)中起作用，因为它 们都在PAP组织中表达，但不在正常肺组织中表达(Neufeld和Brekhman 2009)。 过量的赖氨酰氧化酶活性与支气管肺发育不良的病理性肺部特征有关 (Kumarasamy、Schmitt等人2009)。本发明的化合物或其药学上可接受的盐可 以用于治疗原发性肺泡蛋白沉积症(PAP)或支气管肺发育不良。
眼病
LOXL2水平增加与青光眼手术后的失败有关，并且用LOXL2抗体治疗降 低病理性血管生成、炎症和眼部纤维化(Park、Kim等人2014)(Van Bergen、 Marshall等人2013)(Stalmans、Van Bergen等人2011)。在年龄相关性黄斑变性 (AMD)的模型中，在激光诱导的脉络膜新生血管形成(CNV)后，赖氨酰氧 化酶型酶的表达增加，与纤维化损伤平行。抑制LOX或LOXL2能阻止激光诱 导的脉络膜新血管形成(CNV)后的新血管形成和纤维化。因此，LOX和LOXL 抑制剂可用于治疗以新血管形成为特征的病况，例如年龄相关性黄斑变性(AMD)、糖尿病性视网膜病和早产儿视网膜病(Stalmans、Marshall等人2010)。 在假剥脱综合征/青光眼组织中异常纤维发生的初始阶段，LOXL1表达增加 (Zenkel、Krysta等人2011)(Schlotzer-Schrehardt、Pasutto等人2008)。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗由LOX或LOXL介导的眼 病，例如上段中列出的任意眼睛病况。
其他疾病
LOX是在人脂肪组织中表达的主要同工酶，并且其表达在来自肥胖患者的 样品中强烈上调。β-氨基丙腈降低体重增加并改善大鼠饮食诱导的肥胖的代谢特 征(Miana、Galan等人2015)并减少局部脂肪组织炎症(Halberg、Khan等人 2009)。在一个实施方案中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以用于治 疗肥胖症。
LOX被认为是细菌感染和随后的纤维化并发症的新治疗靶点。LOX在金黄 色葡萄球菌(Staphylococcus Aureus)感染中上调，并且用BAPN抑制影响所得 的脓肿形态和胶原化(Beerlage、Greb等人2013)。LOX也与某些寄生虫疾病有 关：在血吸虫病肝脏肉芽肿发展的早期阶段，LOX和LOXL上调(Decitre、Gleyzal 等人1998)，并且与单独的抗寄生虫药物PZQ相比，BAPN抑制组合PZQ降低 了肉芽肿的大小并降低了卵负荷(egg load)(Giboda、Zenka等人1992)，
在一个实施方案中，该化合物用于治疗细菌感染，例如金黄色葡萄球菌感 染。本发明化合物可用于治疗或预防感染相关的纤维化，例如预防或抑制与感 染相关的脓肿(abcess)形成。脓肿的形成可以为细菌繁殖提供有利的微环境。 抑制脓肿形成可能是有益的，因此这可以在感染部位增强细菌对抗生素的暴露， 因为由该脓肿提供的屏蔽效果将被降低或消除。因此，包含本发明化合物和抗 生素剂的组合治疗可以提供增强的抗菌效果。本发明化合物还可以在根除感染 和感染部位愈合后用于预防或抑制组织纤维化。
在一个实施方案中，该化合物用于治疗寄生虫感染，例如血吸虫病。
EGFR介导的病况
在许多癌症类型中观察到了表皮生长因子受体(EGFR，一种生长因子受体 酪氨酸激酶)和/或其配体的水平升高，并且其参与促进肿瘤生长。EGFR抑制 剂已针对多种癌症类型，包括NSCLC、胰腺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、甲状腺、 结肠直肠癌、前列腺癌、胃癌、肾癌、乳腺癌、头颈癌、胶质瘤、脑膜瘤、间 皮瘤、宫颈癌表皮癌(Bianco等人综述(Bianco、Gelardi等人2007))。发现EGFR 升高是头颈癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌和食道癌不良预后的强烈指标 (Nicholson、Gee等人2001)。还已提出EGFR抑制剂用于治疗转移性前列腺癌(Ree、Bratland等人2008)、胆管癌，例如具有ERRFI1突变的胆管癌(Borad、 Carpten等人2014)。
阻断EGFR的激酶活性未达到最大治疗功效。发明人已经证明，LOX抑制 剂降低表面EGFR的水平，表明这些化合物可能具有降低EGFR活化的作用。
已经将EGFR抑制作为治疗许多其他疾病的目标，如预防和治疗肥胖症(Threadgill和Barrick 2007)、治疗阿尔茨海默病(Ma 2013)、治疗衣原体感染 和相关疾病(Tsang和Furdui 2015)、治疗病毒性疾病(Jung 2010)、促进轴突 再生(He和Koprivica2007)、治疗以角化过度、角质形成细胞增生和/或鱼鳞病 为特征的遗传性皮肤病(Alexandrescu 2009)。
鉴于LOX抑制在调节表面EGFR水平和EGFR信号传导中的作用，LOX 抑制剂可用于治疗可通过EGFR抑制靶向的疾病。
在一个实施方案中，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以用 于治疗通过抑制EGFR而改善的病症(例如疾病)。EGFR介导的病况可以是， 例如，本节中或说明书中其他地方列出的任意病况。本发明化合物或其药学上 可接受的盐可用于治疗过表达EGFR的癌症。过表达EGFR的癌症可以是例如 NSCLC、胰腺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、甲状腺、结肠直肠癌、前列腺癌、肾 癌、乳腺癌、头颈癌、神经胶质瘤、间皮瘤、卵巢上皮癌、宫颈癌、膀胱癌和 食道癌或胆管癌如胆管细胞癌。
在一个实施方案中，该化合物用于治疗病毒感染，例如鼻病毒(Rhinovirus)、 流感病毒、副流感病毒、冠状病毒、腺病毒、呼吸道合胞病毒、小核糖核酸病 毒、间质肺病毒、汉坦病毒、麻疹病毒、爱泼斯坦-巴尔病毒(Epstein-Barr virus)、 单纯疱疹病毒或巨细胞病毒。
在一个实施方案中，该化合物用于治疗衣原体感染。
在一个实施方案中，该化合物用于治疗遗传性皮肤病症，例如角化病症选 自达利尔氏病(Darier's disease)、Hailey-Hailey病、红皮常染色体隐性板层鱼鳞 病(erythrodermic autosomal recessive lamellar ichthyosis)、非红皮常染色体隐性 板层鱼鳞病、常染色体显性板层鱼鳞病、大疱性先天性鱼鳞病样红皮病、掌跖 角化病(palmoplantar keratoderma)、变异性红角皮病(erythrokeratodermia variabilis)、疣状表皮痣、毛发红糠疹、内瑟顿综合征(Netherton syndrome)、特 发性寻常疣(idiopathicvulgaris)、寻常性鱼鳞病、念珠毛(monilethrix)、毛发 角化病、大疱性鱼鳞病样红皮病、非疱疹性先天性鱼鳞病、Sjogren-Larsson综合 征、变异性红角皮病(erythrokeratodermica variabilis)、持久性豆状过度角化病 (hyperkeratosislenticularis perstans)、变异性图形红角皮病(eythrokeratodermia
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variabilis)、残毁性掌跖角皮病(mutilating keratoderma of Vohwinkel)、 斑色鱼鳞病(Harlequin ichthyosis)和泰氏综合征(Tay's syndrome)。
LOX和EGFR
在一个方面，本发明涉及赖氨酰氧化酶抑制剂，其用于治疗或预防与EGFR 过表达相关的癌症。
另一方面，本发明涉及赖氨酰氧化酶抑制剂在制备用于治疗或预防与EGFR 过表达相关的癌症的药物中的用途。
适当地，在所有方面，癌症可以选自由以下组成的组：NSCLC、胰腺癌、 鳞状细胞癌、皮肤癌、甲状腺、结肠直肠癌、前列腺癌、肾癌、乳腺癌、头颈 癌、神经胶质瘤、间皮瘤、卵巢上皮癌、宫颈癌、膀胱癌和食道癌以及胆管癌 如胆管细胞癌(cholangiocarcinoma)。
适当地，在所有方面，赖氨酰氧化酶抑制剂可以是本发明的化合物或本发 明的药物组合物。
适当地，在本发明的所有方面，赖氨酰氧化酶抑制剂可以下调MATN2的表 达和/或激活SMAD2。适当地，赖氨酰氧化酶抑制剂可以下调HTRA1的表达。 任选地，在本发明的所有方面，赖氨酰抑制剂可以抑制赖氨酰氧化酶的成熟和/ 或抑制赖氨酰氧化酶的催化活性。适当地，赖氨酰氧化酶抑制剂可以不抑制 MAO-A和/或MAO-B。
在另一方面，本发明涉及治疗或预防受试者中的癌症的方法，所述方法包 括向所述受试者施用治疗有效量的赖氨酰氧化酶抑制剂，其中所述受试者患有 与EGFR过表达相关的癌症。
任选地，所述方法可以包括确定所述受试者的生物样品中的EGFR水平， 并且当确定生物样品中EGFR的存在过表达时，向所述受试者施用赖氨酰氧化 酶抑制剂。
任选地，所述方法可以进一步包括以下步骤：在所述受试者的生物样品中 测定MATN2、pSMAD2或HTRA1或其组合的水平，并在下列情况下向所述受 试者施用赖氨酰氧化酶抑制剂：
a)MATN2的水平大于参考样品；和/或
b)pSMAD2的水平低于参考样品；和/或
c)HTRA1的水平大于参考样品。
任选地，所述受试者可患有选自由以下组成的组的癌症：NSCLC、胰腺癌、 鳞状细胞癌、皮肤癌、甲状腺、结肠直肠癌、前列腺癌、肾癌、乳腺癌、头颈 癌、神经胶质瘤、间皮瘤、卵巢上皮癌、宫颈癌、膀胱癌和食道癌以及胆管癌 如胆管细胞癌。
适当地，在本发明的所有方面，赖氨酰氧化酶抑制剂可以下调MATN2或 HTRA1的表达和/或活化SMAD2。任选地，在本发明的所有方面，赖氨酰抑制 剂可以抑制赖氨酰氧化酶的成熟和/或抑制赖氨酰氧化酶的催化活性。适当地， 赖氨酰氧化酶抑制剂可以不抑制MAO-A和/或MAO-B。
在另一方面，本发明涉及EGFR和/或MATN2作为生物标志物以预测患有 癌症的患者对赖氨酰氧化酶抑制剂治疗的响应性或敏感性的用途。任选地，可 以使用一种或多种其他生物标志物，例如pSMAD2和/或HTRA1。
在另一方面，本发明涉及一种提高赖氨酰氧化酶抑制剂在患者群体中治疗 癌症的敏感率(有效率)的方法，所述方法包括选择过表达EGFR和/或MATN2 和/或HTRA1生物标志物的亚群。任选地，所述亚组可以低表达pSMAD2。
在另一方面，本发明涉及一种鉴定受试者对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应 性或敏感性的可能性增加的方法，其包括：
a)确定受试者的生物样品中EGFR、MATN2和HTRA1中的一种或多种的 水平；
其中与参考样品相比，EGFR、MATN2，HTRA1或其组合的水平增加表明受 试者对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应性或敏感性的可能性增加。
在另一方面，本发明涉及一种鉴定受试者对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应 性或敏感性的方法，其包括：
a)确定受试者的生物样品中EGFR、MATN2和HTRA1中的一种或多种的 水平；
其中与参考样品相比，EGFR、MATN2和HTRA1中的一种或多种的水平增 加将受试者鉴定为对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应性或敏感性。
任选地，在本发明的所有方法中，所述方法可包括进一步的步骤：当受试 者被鉴定为对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应性或敏感性的可能性增加时，施用 治疗有效量的赖氨酰氧化酶抑制剂。
在另一方面，本发明涉及一种为癌症受试者确定治疗方案的方法，其包括：
a)确定生物样品中EGFR、MATN2和HTRA1中的一种或多种的水平；
b)当与参考样品相比，EGFR、MATN2和HTRA1中的一种或多种的水平升 高时，施用包含治疗有效量的赖氨酰氧化酶抑制剂的治疗方案。
生物标志物
因此，本发明提供了临床试验预测对LOX抑制疗法的响应的可能性，优选 地在受试者开始LOX抑制疗法之前。这样的试验将告知临床医生患者是否可能 响应于LOX抑制疗法，并且如果预测患者不可能响应则使临床医生能够开始替 代疗法。这将有利于患者早期针对他们的治疗进行适当的治疗，而不是依赖于 当前的“尝试错误(trial and error)”方法。因此，当可以实现最大效果时，这样 的试验将能够更好地将LOX抑制疗法靶向处于疾病早期的患者，并且由于它们 以更具成本效益的方式使用，因此可以更容易获得这些药物。
本发明有利于鉴定可能的响应者和非响应者，从而可以向非响应者提供替 代治疗，并且可以向不是非响应者(因此可以是中度或良好响应者)的那些提 供LOX抑制疗法。作为本发明的结果，因此可以以更有针对性和有成本效益的 方式使用LOX抑制疗法。
出于本文公开的生物标志物和分级(stratification)方面的目的，“LOX抑制 剂”是能够降低表达、降低催化活性或防止LOX成熟的试剂。
赖氨酰氧化酶的任意合适的来源都可用于测定LOX抑制。酶可以从本领域 已知的任意来源衍生、分离或重组产生，包括酵母、微生物和哺乳动物，其将 允许产生一种适当的产物，该适当的产物可以产生可检测的试剂或在适当的测 定中将具有生物活性。在一个实施方案中，赖氨酰氧化酶是人、牛或其他哺乳 动物来源。参见，例如，Williams，等人Anal.Biochem.113:336(1985)；Kirschmann 等人，同上；Cancer Res.62:4478-83(2002)；LOX可以从登记号NP00238(前 蛋白质序列)；登记号NM02317(DNA序列)获得。还可以使用仍然基本上保 留其催化赖氨酰氧化酶氧化的酶活性的赖氨酰氧化酶的功能片段或衍生物。赖 氨酰氧化酶有时可以是前原蛋白质(pre-proprotein)、原蛋白质(proprotein)、 蛋白质或其生物活性片段。
赖氨酰氧化酶的酶活性可以通过任意合适的方法评估。评估赖氨酰氧化酶 活性的示例性方法包括例如Trackman等人，Anal.Biochem.113:336-342(1981)； Kagan等人，Methods Enzymol.82A:637-49(1982)；Palamakumbura等人，Anal. Biochem.300:245-51(2002)；Albini等人，Cancer Res.47:3239-45(1987)；Kamath 等人，Cancer Res.61:5933-40(2001)的方法。
可通过检测和/或定量“赖氨酰氧化酶副产物”，如H2O2产生；胶原吡啶鎓残 留铵生产；醛产品生产；赖氨酰氧化或脱氧吡啶啉(Dpd)来评估赖氨酰氧化酶 的酶活性。人们还可以检测和定量体外细胞侵袭能力；体外细胞粘附和生长； 和体内转移性生长。体内模型包括但不限于合适的同系模型、人肿瘤异种移植 模型、原位模型、转移模型、转基因模型和基因敲除模型。参见，例如，Teicher, Tumors Models in Cancer Research(Humana Press2001).uration of LOX。
当相对于在不存在该化合物的情况下所观察到的赖氨酰氧化酶的表达或活 性，该化合物降低赖氨酰氧化酶的表达或活性时，该化合物是赖氨酰氧化酶表 达或生物活性的抑制剂。在一个实施方案中，当相对于在不存在该化合物的情 况下所观察到的转移发生率，该化合物降低转移发生率，并且在进一步测试中， 抑制转移性肿瘤生长时，该化合物是赖氨酰氧化酶的抑制剂。
可以使用任意方便的测量方法定量肿瘤抑制。例如，可以通过检查这些部 位的相对扩散(例如，所涉及的器官系统的数量)和相对肿瘤负荷来评估转移 的发生率。如果合适，可以通过显微镜或宏观分析确定转移性生长。肿瘤转移 可减少约10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或 更高。
在一个实施方案中，使用启动子分析评估赖氨酰氧化酶表达。可以使用任 意方便的启动子活性分析系统。通常，报告基因系统允许使用与报道分子连接 的赖氨酰氧化酶启动子来检测启动子活性，使得启动子活性导致报告分子的表 达。参见，例如，Ausubel等，Current Protocols in Molecular Biology(John Wiley &Sons，当前版本)，第9.6章。
此外，LOX可以通过降解其mRNA来抑制。Wilson等人“Modulation of LDLreceptor mRNA stability by phorbol esters in human liver cell culturemodels,”Lipid Res.38,437-446(1997)中描述了这种形式的基因调控的方法。
在本发明中有用的示例性化合物包括，但不限于化合物，诸如β-氨基丙晴 (β-aminoproprionitrile)(BAPN)，以及本发明的赖氨酰氧化酶抑制剂化合物。
此类LOX抑制剂可用于本文所述的LOX抑制疗法中。
本发明提供了一种用于预测对抗LOX抑制疗法的响应的改进方法，其使用 了生物标志物，从现有技术不能预测该生物标志物为有利响应的指示。
在整个该部分中，术语患者和受试者在本文中可互换使用，是指希望确定 对LOX抑制疗法的可能响应的个体。这样的个体可能患有或倾向于患有或预期 患有癌症。
如本文所用的生物标志物是一个过程、事件或病症的生物学衍生的指示物。 生物标志物可用于诊断方法如临床筛查和预后评估并可用于监测治疗结果、确 定最有可能对特定治疗处理、药物筛选和发展有响应的患者。生物标志物可以 是在LOX抑制疗法的响应者和非响应者之间表现出差异表达的基因。生物标志 物基因的表达(转录和任选的翻译)可以通过测量基因的表达产物来确定，在 本文中称为靶分子。两种或更多种生物标志物的组合在本文中可指与对LOX抑 制疗法的可能响应相关的小组(panel)或基因特征(geneticsignature)。
预测响应是指确定治疗在受试者中的可能效果。尽管应理解，可以在受试 者接受替代治疗的同时预测对特定治疗的可能响应，但是预测通常是指在开始 相关治疗之前进行的评估。在本发明的范围内，预测对治疗的响应还可以包括 评估对LOX抑制疗法的可能的持续响应。因此，响应的预测可以包括确定LOX 抑制疗法过程中的可能的响应。
样品可以选自包括以下的组：组织样品，例如活组织检查样品；和体液样 品。体液样品可以是血液样品。血液样品可以是外周血样品。它可以是全血样 品或其细胞提取物。在一个实施方案中，优选地，样品是组织样品。
本文中靶分子的水平是指样品中靶分子的量的量度。该水平可以基于指示 特定生物标志物特异性表达的一种类型的靶分子(即DNA、RNA或蛋白质)的 量度。或者，该水平可以基于指示特定生物标志物特异性表达的两种或更多种 类型的靶分子的组合(即DNA、RNA和蛋白质中的两种或更多种)的量度。靶 分子的水平可以表示为靶分子的量的直接量度(例如浓度(mg/vol样品)或 RPKM)。
水平升高是指与没有患癌症的受试者中相同靶分子的水平相比，靶分子的 水平(即量)增加。水平升高包括与对照相比任意统计学上显著的增加。指示 没有患癌症或与EGFR过表达相关的疾病的受试者中生物标志物的表达的靶分 子水平可称为参考值或基线值。
代表基因表达的靶分子的水平升高可以通过比较调查中的患者样品中存在 的靶分子的量与指示对照样品中靶分子的量的参考值来评估。
本文提及的“相同”水平的靶分子或生物标志物表达表示样品的生物标志物 表达与参考值或基线值相同。本文提及的“相似”水平的靶分子或生物标志物表达 表示样品的生物标志物表达与参考值或基线值不同，但它们之间的差异在统计 学上不显著，即水平具有可比较的量。
用于确定参考值或基线值的合适对照样品可以源自不患有与EGFR过表达 相关的疾病和不患有癌症的个体。对照样品可与正在进行调查的患者年龄匹配。 可以从合适的个体获得参考值或基线值，并将其用作多重分析的一般参考值。
对LOX抑制疗法的有利响应可包括，但不限于，治疗或预防以及缓解病况 的既定症状。因此，“治疗”一种状态、病症或病况包括：(1)预防或延迟在可能 患有或易患该状态、病症或病况，但是尚未经历或表现出该状态、病症或病况 的临床或亚临床症状的人类中发展的该状态、病症或病况的临床症状的出现， (2)抑制该状态、病症或病况，即阻止、减少或延迟疾病的发展或其复发(在 维持治疗的情况下)或至少一种其临床或亚临床症状，或(3)缓解或减轻该疾 病，即导致该状态、病症或病况或至少一种其临床或亚临床症状的消退。因此， 对LOX抑制疗法的有利响应包括延迟或降低肿瘤生长的增殖和/或延迟转移。
如本文所用的靶分子可以选自由以下组成的组：生物标志物蛋白；和编码 生物标志物蛋白的核酸。核酸可以是DNA或RNA。在一个实施方案中，核酸 是mRNA。本文提及的靶分子可包括一种类型的生物分子(即DNA或RNA或 蛋白质)或两种或多种类型的这种生物分子的组合，所有这些都指示相同生物 标志物的表达。
结合配偶体可以选自包括以下的组：互补核酸；适体；受体、抗体或抗体 片段。特异性结合配偶体(partner)是指能够以不同于与非靶分子的分子进行非 特异性结合的方式，与至少一个这种靶分子结合的结合配偶体。例如，合适的 区别可以基于这种结合的量级的可区别差异。
本发明的第一方面可以利用一种或多种靶分子，每种靶分子均指示选自由 以下组成的组的不同生物标志物的表达：EGFR、MATN2、HTRA1和pSMAD2。 本发明的第一方面可以利用两种或更多种或三种或更多种靶分子，每种均指示 选自由以下组成的组的不同生物标志物的表达：EGFR、MATN2、HTRA1和 pSMAD2。
在一个实施方案中，本发明可以利用指示EGFR的表达的靶分子。
在一个实施方案中，本发明可以利用指示MATN2的表达的靶分子。
在一个实施方案中，本发明可以利用两种或更多种靶分子或三种或更多种 生物标志物，每种均指示不同生物标志物的表达。例如，其中生物标志物是EGFR 和MATN2；MATN2和pSMAD2或EGFR和pSMAD2。
因此，本发明鉴定了表达特征(signature)，其识别不太可能响应或可能响 应于LOX抑制疗法的受试者。在一个实施方案中，该特征的特征在于MATN2 的上调、EGFR的上调、同源三聚体HTRA1的上调、pSMAD2的下调或其组合。
根据本发明的提高敏感(有效)率或鉴定对LOX抑制剂具有响应的可能性 增加的方法优选在体外进行，但是应当理解，本发明的方法也可以在体内进行。
可以使用靶分子的结合配偶体来研究靶分子的水平。结合配偶体可以是靶 分子特异性的。在本发明的背景中，对靶分子特异的结合配偶体将能够以不同 于与非靶分子的分子非特异性结合的方式，与至少一个这种靶分子结合。例如， 合适的区别可以基于这种结合的量级的可区别差异。
提及蛋白质靶标可包括在基因表达时产生的转录物的翻译时产生的前体或 变体。因此，当蛋白质在第一翻译和其成熟形式之间经历修饰时，前体和/或成 熟蛋白质可以用作合适的靶分子。如上所述，蛋白质靶分子可以保留在患者样 品中从而促进其检测的技术对于本领域技术人员来说是熟知的。蛋白质靶标可 以存在于患者样品的细胞内，或者可以从细胞中分泌或释放。
在其中靶分子是蛋白质的本发明的实施方案中，结合配偶体可用于确定从 受试者获得的样品中蛋白质的水平。合适的结合配偶体可以选自由以下组成的 组：适体；受体、抗体或抗体片段。用于确定样品中蛋白质水平的合适方法是 本领域可获得的。例如，在本发明的方法或装置的某些实施方案中，结合配偶 体是抗体或抗体片段，并且靶分子的检测利用免疫学方法。在该方法或装置的 某些实施方案中，免疫学方法可以是酶联免疫吸附测定(ELISA)，包括变体， 例如夹心ELISA；放射免疫测定(RIA)。在其他实施方案中，免疫学方法可以 使用侧向流动装置。其他合适的技术可包括多重测定，例如Luminex或蛋白质 组MRM或荧光激活细胞分选(FACS)；化学发光。
在某些实施方案中，可以对结合配偶体进行标记，例如使用报道分子 (reportor)部分，例如荧光团、生色底物或生色酶。当希望本发明利用报道分 子部分时，报道分子部分可以直接与结合配偶体连接。此类实施方案的实例包 括利用了被标记的抗体的那些实施方案。或者，报道分子部分可以与报道分子 连接，所述报道分子与结合配偶体相互作用。此类实施方案的实例包括利用了 通过生物素/抗生物素蛋白复合物间接与报道分子部分连接的抗体的那些实施方 案。
在靶分子是核酸的实施方案中，结合配偶体可以是互补核酸和适体，例如 在微阵列或芯片中提供。用于确定样品中核酸靶分子水平的方法可在本领域中 获得。在一个实施方案中，代表基因表达的合适靶分子可包含可翻译以产生蛋 白质的RNA转录物。患者样品中通常存在这种mRNA。特别地，已发现患者样 品的白细胞(例如嗜中性粒细胞)的转录组提供一种生物标志物特征(signature)， 该生物标志物特征对于确定抗TNF治疗的无应答者和/或良好应答者具有提高的 灵敏度和特异性，并且mRNA特别是转录组的使用可以代表优选的实施方案。 使用mRNA作为靶分子的优点在于，检测mRNA的测定(例如定量rtPCR等) 倾向于比检测蛋白质的方法(例如ELISA)更便宜。mRNA测定可以更容易地 多路复用，允许高通量分析；核酸通常比其蛋白质对应物稳定性更高；并且处 理样品以获得核酸并扩增通常比处理蛋白质更简单。
可以收集、纯化和扩增(根据需要)mRNA的技术是本领域技术人员公知 的。在一个实施方案中，本发明可以利用转录组分析来确定生物标志物表达。 用于确定样品中RNA水平的合适技术，例如通过转录组分析，可以包括杂交技 术，例如通过检测与核酸文库的结合、定量PCR和高通量测序，其包括基于标 签的测序，例如SAGE(基因表达系列分析)和RNA-seq。
以上实施例是非限制性的，并且本发明的方法可以利用任意合适的测定法， 通过该测定法可以检测所需靶分子的水平的存在或升高。应当理解，可以参考 待检测的靶分子的性质和/或待使用的患者样品的性质来确定合适的测定。
可以同时、相继或分别处理多个样品。可以同时处理多个样品，例如在高 通量方法中。
合适地，本发明还可提供用于进行本文公开的分级或生物标志物方法的试 剂盒。此类试剂盒可含有这样的化合物：可通过该化合物来检测所需靶分子的 水平的存在或升高，例如针对本发明的一种或多种生物标志物的抗体。任选地， 试剂盒可以进一步包括一组使用说明书中的一个或多个，提供使用该试剂盒检 测的至少该生物标志物的参考值或基线值的图表；和试剂。
确定了患者样品中靶分子的量或浓度后，该信息可以用作评估对LOX抑制 疗法的预测响应的基础，其可以反过来用于建议适合患者的治疗过程。评估可 以是定性的或定量的。
生物标志物的水平升高可包括，与基线值或参考值水平相比，增加至少 10％、15％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％或100％或更 多。在一个实施方案中，水平升高可以是相对于基线值或参考值的1倍或更多 倍差异，例如1.5、2.0、2.5、3.0、3.5、4.0、4.5、5.0、5.5、6.0、6.5、7.0、7.5、 8.0、8.5、9.0、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、15或20或其间任意范围 的倍数差异。在一个实施方案中，较高水平是相对于基线水平1至15倍之间的 差异，例如相对于基线水平1.5至12倍之间的差异。在另一个实施方案中，较 高水平是相对于基线水平1至7倍之间的差异。应理解，取决于所使用的靶分 子，相同生物标志物的水平升高可能不同。当核酸和蛋白质靶分子用于任意特 定生物标志物时，水平升高可以针对靶分子单独表达，或者可以表达为靶分子 的总和或平均值。
本发明可以基于一个生物标志物或多个生物标志物的总和的升高值来做出 定量输出。或者，本发明可以基于可能的响应来提供定性输出，例如是/否；升 高；不升高；响应者/非响应者；基于EULAR标准的良好、中或低，等等。当 确定两种或更多种靶分子的水平时，可以确定综合得分，其可以与相同靶分子 的参考值的综合得分进行比较。
在某些实施方案中，本发明的方法或装置可进一步涉及研究患者的生理测 量。
在另一个实施方案中，提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其中先前确 定了(或先前估计了)：该癌症与相比于参考值的EGFR的过表达相关，所述方 法包括向受试者施用治疗有效量的LOX抑制剂。
在另一个实施方案中，提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其中先前确 定了(或先前估计了)：与参考值相比，受试者样品中指示MATN2表达的靶分 子增加，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的LOX抑制剂。
在另一个实施方案中，提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其中先前确 定了(或先前估计了)：与参考值相比，受试者样品中指示同源三聚体HTRA1 表达的靶分子增加，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的LOX抑制剂。
在另一个实施方案中，提供了治疗患有癌症的受试者的方法，其中先前确 定了(或先前估计了)：与参考值相比，受试者样品中指示pSMAD2表达的靶分 子降低，所述方法包括向受试者施用治疗有效量的LOX抑制剂。
本发明可以进一步提供为受试者选择治疗方案的方法，其包括测定从受试 者获得的样品，其中所述方法包括根据本发明第一、第二或第三方面中的任意 一方面预测受试者是否将会是LOX抑制疗法的响应者或非响应者，其中根据第 一方面的靶分子的水平升高表示受试者将受益于LOX抑制疗法的替代治疗；其 中根据第二方面的靶分子的水平升高表示受试者将受益于LOX抑制疗法。
在另一方面，本发明提供了用于本文所述方法的试剂盒。此类试剂盒可包 含能够与靶分子(例如EGFR、pSMAD2、MATN2、HTRA1或其组合)特异性 结合的结合配偶体。在蛋白质靶分子的情况下，此类结合配偶体可包含与蛋白 质特异性结合的抗体。因此，本发明的试剂盒可包含抗pSMAD2、抗EGFR、 抗MATN2、抗HTRA1或其组合。在核酸靶分子的情况下，结合配偶体可包含 与靶分子互补的核酸。在蛋白质靶分子的情况下，试剂盒可包含对靶分子特异 的抗体或抗体片段。试剂盒还可以包含一组使用试剂盒的说明书，和对照样品 的参考值，以确定样品中靶分子的任意升高。
设想本发明方面的实施方案适用于本发明的其他方面，加以必要的变更。 EGFR
表皮生长因子受体(EGFR，人类中的HER1)是ErbB受体家族的成员。 EGFR是细胞表面受体，其通过结合特异性配体如表皮生长因子(EGF)和转化 生长因子α(TGFα)而被激活。
本发明人惊奇地显示，赖氨酰氧化酶(LOX)增加EGFR信号传导以驱动 肿瘤细胞生长和转移。不希望受理论束缚，LOX抑制剂可以破坏EGFR膜定位， 阻断EGFR信号传导，从而抑制与EGFR过表达相关的癌症中的肿瘤生长。因 此，LOX抑制剂在治疗与EGFR过表达相关的癌症中具有特殊用途。
因此，EGFR可用作分级(stratification)标志物以确定更可能响应LOX抑 制剂治疗的亚群。
在一个方面，本发明涉及赖氨酰氧化酶抑制剂，其用于治疗或预防与EGFR 过表达相关的癌症。
在另一方面，本发明涉及赖氨酰氧化酶抑制剂在制备用于治疗或预防与 EGFR过表达相关的癌症的药物中的用途。
在另一方面，本发明涉及一种治疗或预防受试者的癌症的方法，所述方法 包括向所述受试者施用治疗有效量的赖氨酰氧化酶抑制剂，其中所述受试者患 有癌症或具有患与EGFR过表达相关的癌症的倾向。
任选地，该方法可以包括确定所述受试者的生物样品中的EGFR水平，并 且当确定在生物样品中EGFR的存在过表达时，向所述受试者施用赖氨酰氧化 酶抑制剂。
“EGFR过表达”是指与相同组织类型的非癌细胞相比，癌细胞中或其上的 EGFR基因的拷贝增加或EPGR蛋白(优选在表面)增加。因此，在一个实施方 案中，过表达可以定义为EGFR基因的至少两倍扩增，如通过荧光原位杂交 (FISH)测定的，或如在免疫组织化学(IHC)测定中使用抗EGFR抗体的阳 性染色。除此之外或另外地，可以通过用特异性抗体标记的细胞膜的分数来测 量过表达；因此，EGFR的过表达可以定义为至少1％或至少2％或至少3％的 膜染色和1+(或2+或3+)强度，或至少10％的膜染色。此外，可将细胞分为 不表达EGFR或EGFR水平不可检测的细胞、表达低水平EGFR的细胞(约1000 至约100,00受体/细胞)、表达中等水平EGFR的细胞(约10,000至约100,000 受体/细胞)和表达高水平EGFR的细胞(约1×106或更多受体/细胞)。因此，对 使用本发明的LOX抑制剂治疗敏感的癌症是这样的癌症：其特征在于EGFR基 因扩增两倍或更多、阳性(1+、2+或3+)IHC测定、至少1％或至少10％膜染 色、中或高EGFR水平，并且优选以高水平EGFR为特征的癌细胞。合适地， 可以在免疫组织化学(IHC)测定中使用抗EGFR抗体(优选抗-HER1)测定过 表达。
任选地，该方法可以进一步包括以下步骤：确定所述受试者的生物样品中 的MATN2、pSMAD2或MATN2和pSMAD2的水平，并在下列情况下向所述 受试者施用赖氨酰氧化酶抑制剂：
a)MATN2的水平大于参考样品；
b)pSMAD2的水平低于参考样品；或者
c)MATN2的水平大于参考样品，并且pSMAD2的水平低于参考样品。
适当地，癌症可以选自：NSCLC、胰腺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、甲状腺、 结肠直肠癌、前列腺癌、肾癌、乳腺癌、头颈癌、神经胶质瘤、间皮瘤、卵巢 上皮癌、宫颈癌、膀胱癌和食道癌以及胆管癌如胆管细胞癌。
适当地，LOX抑制剂可以是本发明的LOX抑制剂。
任选地，在本发明的所有方面，赖氨酰氧化酶抑制剂可以抑制赖氨酰氧化 酶的成熟和/或抑制赖氨酰氧化酶的催化活性。适当地，赖氨酰氧化酶抑制剂可 以不抑制MAO-A和/或MAO-B。适当地，可以使用如实施例中所述的体外氧化 酶-A/-B活性测定来确定MAO-A和/或MAO-B的抑制。适当地，赖氨酰氧化酶 抑制剂可以不抑制DAO和/或hERG。
在另一方面，本发明涉及EGFR作为生物标志物以预测患有癌症的患者对 赖氨酰氧化酶抑制剂治疗的响应性或敏感性的用途。任选地，可以使用一种或 多种其他生物标志物，例如MATN2、HTRA1和/或pSMAD2。
在另一方面，本发明涉及一种提高赖氨酰氧化酶抑制剂在患者群体中治疗 癌症的敏感率(有效率)的方法，所述方法包括选择过表达EGFR，和任选地过 表达MATN2和/或HTRA1的亚群。任选地，所述亚组还可以表现出pSMAD2 的表达降低。
在另一方面，本发明涉及一种鉴定受试者对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应 性或敏感性的可能性增加的方法，其包括：
a)确定受试者的生物样品中EGFR，和任选地MATN2或HTRA1的水平；
其中与参考样品相比，EGFR水平增加(和任选地MATN2和/或HTRA1增 加)表明受试者对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应性或敏感性的可能性增加。
在另一方面，本发明涉及一种鉴定受试者对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应 性或敏感性的方法，其包括：
a)确定受试者的生物样品中EGFR，和任选地MATN2或HTRA1的水平；
其中与参考样品相比，EGFR水平增加(和任选地MATN2和/或HTRA1增 加)将受试者鉴定为对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应性或敏感性。
任选地，在本发明的所有方法中，所述方法可包括进一步的步骤：当受试 者被鉴定为对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应性或敏感性的可能性增加时，施用 治疗有效量的赖氨酰氧化酶抑制剂。
“对LOX抑制剂具有响应性或敏感性的可能性增加”是指与LOX抑制疗法 相关的有利效果的预测更高。
在另一方面，本发明涉及一种为癌症受试者确定治疗方案的方法，其包括：
a)确定生物样品中EGFR(和任选地MATN2或HTRA1)的水平；以及
b)当与参考样品相比，EGFR水平增加(和任选地MATN2和/或HTRA1增 加)时，施用包含治疗有效量的赖氨酰氧化酶抑制剂的治疗方案。
MATN2
Matrilin2(MATN2)是一种分泌的蛋白质，具有10个EGF样重复(Wagener, R.等人The matrilins--adaptor proteins in the extracellular matrix.FEBS Lett 579,3323-3329,doi:10.1016/j.febslet.2005.03.018(2005))。人MATN2的蛋白质序列可 以从uniprot(通用蛋白质资源(Universal protein resource))参考O00339-1获得。
有利地，本发明令人惊讶地显示，重组人MATN2增加细胞表面上的EGFR 水平，因此MATN2强烈地增强EGF诱导的EGFR活化。不希望受理论束缚， 据信，MATN2结合将EGFR捕获在细胞表面上以将其呈递给EGF用于活化。
令人惊讶地发现，LOX抑制剂可以下调MATN2的表达，这导致EGFR的 内化增加。因此，与参考样品相比，LOX抑制剂在治疗MATN2水平升高的癌 症中具有特别的用途。
适当地，可以使用市售的抗人MATN2抗体(例如来自R&D)使用免疫荧 光测定MATN2的水平。例如，可以将样品与一级抗MATN2抗体一起孵育，然 后与荧光二级抗体(例如购自Life Technologies的那些)一起孵育，然后使用共 聚焦成像确定水平。对参考样品进行相同的程序，以便可以确定MATN2水平是 否增加。
因此，本发明涉及MATN2(任选地与EGFR组合)作为生物标志物以预测 患有癌症的患者对赖氨酰氧化酶抑制剂治疗的响应性或敏感性的用途。任选地， 可以使用一种或多种其他生物标志物，例如pSMAD2。
在另一方面，本发明涉及一种提高赖氨酰氧化酶抑制剂在患者群体中治疗 癌症的敏感率(有效率)的方法，所述方法包括选择MATN2表达增强的亚群。 任选地，所述亚组也可表现出pSMAD2的表达降低。
在另一方面，本发明涉及一种鉴定受试者对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应 性或敏感性的可能性增加的方法，其包括：
a)确定受试者的生物样品中MATN2的水平；
其中与参考样品相比，MATN2水平增加表明受试者对赖氨酰氧化酶抑制剂 具有响应性或敏感性的可能性增加。
在另一方面，本发明涉及一种鉴定受试者对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应 性或敏感性的方法，其包括：
a)确定受试者的生物样品中MATN2的水平；
其中与参考样品相比，MATN2水平增加将受试者鉴定为对赖氨酰氧化酶抑 制剂具有响应性或敏感性。
任选地，在本发明的所有方法中，所述方法可包括进一步的步骤：当受试 者被鉴定为对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应性或敏感性的可能性增加时，施用 治疗有效量的赖氨酰氧化酶抑制剂。
在另一方面，本发明涉及一种为癌症受试者确定治疗方案的方法，其包括：
a)确定生物样品中MATN2的水平；以及
b)当与参考样品相比，MATN2水平升高时，施用包含治疗有效量的赖氨酰 氧化酶抑制剂的治疗方案。
SMAD2
Smad蛋白是介导多种信号传导途径的信号转导剂和转录调节剂。SMAD2 介导转化生长因子(TGF)-β的信号，从而调节多种细胞过程，例如细胞增殖、 凋亡和分化。该蛋白通过其与受体激活(SARA)蛋白的Smad锚的相互作用而 被招募到TGF-β受体中。响应于TGF-β信号，该蛋白被TGF-β受体磷酸化。人 蛋白质序列可以从uniprot(通用蛋白质资源)参考Q15796获得。
本发明令人惊讶地在LOX缺陷细胞中发现了SMAD2的强烈活化并且 TGFβ1下调MATN2mRNA。不希望受理论束缚，据信LOX抑制剂可激活 SMAD2，这将导致MATN2的下调。因此，SMAD2的激活(可以通过上调磷酸 -SMAD2(pSMAD2)来测量)将导致细胞表面上EGFR的减少。因此，SMAD2 可用作生物标志物以确定对LOX抑制剂治疗的响应。
适当地，可以使用抗pSMAD2抗体(例如可从Millipore商购获得的那些) 来测定pSMAD2的水平。
HTRA1
HTRA1是一种分泌的丝氨酸蛋白酶，已知其通过切割成熟TGFβ1而阻断 TGFβ1信号传导。HTRA1的蛋白质序列可以从uniprot(Universal protein resource)参考Q92743第1版获得。
有利地，本发明令人惊讶地显示，LOX耗尽降低细胞外同源三聚体HTRA1 (该酶的活性形式)的水平，并且在LOX耗尽的细胞中，HTRA1抑制SMAD2 活化并恢复(resuce)MATN2表达。不希望受理论束缚，据信，降低HTRA1 将激活SMAD2，导致MATN2mRNA的表达降低。由于本发明已显示MATN2 结合将EGFR捕获在细胞表面上以将其呈递给EGF用于活化，因此认为HTRA1 的蛋白质稳定性升高将表明对LOX抑制剂治疗的响应的可能性增加。因此， HTRA1可以用作生物标志物。
因此，与参考样品相比，LOX抑制剂在治疗HTRA1水平升高的癌症中具 有特别的用途。
适当地，可以使用市售的抗人HTRA1抗体(抗人HTRA1抗体，R&D)使 用免疫荧光测定HTRA1的水平。例如，可以将样品与一抗抗HTRA1抗体一起 孵育，然后与荧光二抗(例如购自Life Technologies的那些)一起孵育，然后使 用共聚焦成像确定水平。对参考样品进行相同的程序，以便可以确定HTRA1水 平是否增加。
因此，本发明涉及HTRA1(任选地与EGFR、MATN2和pSMAD2中的一 种或多种组合)作为生物标志物以预测患有癌症的患者对赖氨酰氧化酶抑制剂 治疗的响应性或敏感性的用途。任选地，可以使用一种或多种其他生物标志物。
在另一方面，本发明涉及一种提高赖氨酰氧化酶抑制剂在患者群体中治疗 癌症的敏感率(有效率)的方法，所述方法包括选择具有增强的HTRA1(和任 选地EGFR和/或MATN2)表达的亚群。任选地，所述亚组也可欠表达 (underexpress)pSMAD2。
在另一方面，本发明涉及一种鉴定受试者对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应 性或敏感性的可能性增加的方法，其包括：
a)确定受试者的生物样品中HTRA1的水平；
其中与参考样品相比，HTRA1水平增加表明受试者对赖氨酰氧化酶抑制剂具 有响应性或敏感性的可能性增加。
在另一方面，本发明涉及一种鉴定受试者对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应 性或敏感性的方法，其包括：
a)确定受试者的生物样品中HTRA1的水平；
其中与参考样品相比，HTRA1水平增加将受试者鉴定为对赖氨酰氧化酶抑制 剂具有响应性或敏感性。
任选地，在本发明的所有方法中，所述方法可包括进一步的步骤：当受试 者被鉴定为对赖氨酰氧化酶抑制剂具有响应性或敏感性的可能性增加时，施用 治疗有效量的赖氨酰氧化酶抑制剂。
在另一方面，本发明涉及一种为癌症受试者确定治疗方案的方法，其包括：
a)确定生物样品中HTRA1的水平；以及
b)当与参考样品相比，HTRA1水平升高时，施用包含治疗有效量的赖氨酰 氧化酶抑制剂的治疗方案。
体外方法
本发明还提供了内化EGFR或降低细胞中EGFR表达的体外方法，所述方 法包括使细胞与LOX抑制剂接触的步骤。
在另一方面，本发明还包括下调细胞中MATN2表达的体外方法，其包括使 细胞与LOX抑制剂接触的步骤。
在另一方面，本发明还提供了上调细胞中的pSMAD2，其包括使细胞与LOX 抑制剂接触。
适当地，在所有方面，细胞可以是细胞系，优选哺乳动物细胞系。
适当地，细胞可以是癌细胞，优选与EGFR过表达相关的癌细胞。
例如用于治疗癌症的组合疗法
LOX抑制可以是一种用于通过多种机制改善其他药物的功效或解决对药物 治疗的耐药性的方法。用siRNA特异性抑制LOX可以诱导喉癌Hep-2细胞凋亡， 增强Hep-2细胞对化疗药物如顺铂(Dong、Lu等人2014)和辐射(Dong、Xin 等人2014)的敏感性。LOX表达和分泌响应于电离辐射(IR)和缺氧而增加， 这表明LOX可能有助于亚致死辐射的肿瘤细胞和肿瘤进展中IR诱导的迁移表 型；因此，LOX抑制剂可与放射疗法联合使用，以降低接受降低辐射剂量的周 围组织中的副作用(Shen、Sharma等人2014)。LOX和LOXL2抑制可以改变 血管通透性或使肿瘤环境中的脉管系统正常化，这可以增强药物的递送或有效 性(Ingber和Mammoto，2014)(Marshall、Spangler等人2012)，例如卵巢异种 移植和肺同种异体移植小鼠模型中用化学治疗剂如紫杉醇治疗的功效有所改善 (Zaffryar-Eilot、Marshall等人2013)。已经提出，细胞外基质在对化学治疗剂 的抗性中具有重要作用。已经表明，对于胶原蛋白(作为ECM的替代物)中生 长的细胞，LOX的抑制逆转了它们对化学治疗剂如厄洛替尼、顺铂或甲氨蝶呤 的胶原蛋白依赖性抗性的增加(Smith和Holzer 2010)。在3D细胞培养(不是 2D)中，LOX和LOXL对ECM的酶促作用降低了药物扩散和功效，并且通过 用BAPN抑制可以恢复对多柔比星和紫杉醇的敏感性(Schuetze、Roehrig等人 2015)。LOX抑制与吉西他滨协同以杀死肿瘤并显著延长胰腺小鼠模型的无肿瘤 存活。这与基质改变和巨噬细胞和中性粒细胞向肿瘤的浸润增加有关。因此， 靶向LOX可以改善手术可切除疾病的结果(Miller、Morton等人2015)。
可以单独使用本发明的化合物以提供治疗效果。本发明化合物还可以与一 种或多种另外的抗肿瘤剂和/或放射疗法组合使用。
这种化学疗法可包括以下类别的抗癌剂中的一种或多种：
(i)抗增殖/抗肿瘤药物及其组合，例如烷化剂(例如顺铂、奥沙利铂(oxaliplatin)、卡铂、环磷酰胺、氮芥(nitrogen mustard)、尿嘧啶氮芥、苯达 莫司汀(bendamustin)、美法仑(melphalan)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、氮 芥(chlormethine)、白消安(busulphan)、替莫唑胺(temozolamide)、亚硝基脲、 异环磷酰胺(ifosamide)、美法仑、哌泊溴烷(pipobroman)、三亚乙基三聚氰胺 (triethylene-melamine)、三亚乙基硫代膦胺(triethylenethiophoporamine)、卡莫 司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、stroptozocin和达卡巴嗪(dacarbazine))； 抗代谢剂(例如吉西他滨(gemcitabine)和抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和 替加氟(tegafur)、雷替曲塞(raltitrexed)、甲氨蝶呤(methotrexate)、培美曲塞 (pemetrexed)、亚叶酸钙(leucovorin)、阿糖胞苷(cytosinearabinoside)、氟尿 苷(floxuridine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-巯基嘌呤、6-硫鸟嘌呤、氟达拉滨 磷酸盐(fludarabine phosphate)、喷司他汀(pentostatine)和吉西他滨和羟基脲 和三氟尿苷(trifluridine)与氟诺洛芬(trifluracil))；抗生素(例如蒽环类药物(anthracyclines)如阿霉素(adriamycin)、博莱霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、道诺霉素(daunomycin)、表柔比星(epirubicin)、伊达比星(idarubicin)、丝裂霉素-C、放线菌素和光神霉素(mithramycin))；抗有丝分裂 剂(例如长春花生物碱如长春新碱(vincristine)、长春花碱(vinblastine)、长春 地辛(vindesine)和长春瑞滨(vinorelbine)以及紫杉烷类如紫杉酚和泰索帝 (taxotere)和polo激酶(polokinase)抑制剂；艾立布林(eribulin))；蛋白酶 体抑制剂，例如卡非佐米(carfilzomib)和硼替佐米(bortezomib)；干扰素疗法； 和拓扑异构酶抑制剂(例如表鬼臼毒素如依托泊苷(etoposide)和替尼泊苷 (teniposide)、安吖啶(amsacrine)、拓扑替康(topotecan)、伊立替康(irinotecan)、 米托蒽醌(mitoxantrone)和喜树碱)；博莱霉素(bleomcin)、放线菌素、道诺 霉素(daunorubicin)、多柔比星、表柔比星、伊达比星、阿糖胞苷(ara-C)、紫 杉醇(TaxolTM)、nab-紫杉醇、多西他赛(docetaxel)、光神霉素、脱氧柯福霉素 (deoxyco-formycin)、丝裂霉素-C、L-天冬酰胺酶、干扰素(特别是IFN-α)、 依托泊苷、替尼泊苷、DNA去甲基化剂、(例如，阿扎胞苷(azacitidine)或地 西他滨(decitabine))；和组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂(例如伏立诺他 (vorinostat)、MS-275、帕比司他(panobinostat)、罗米地辛(romidepsin)、丙 戊酸、莫西司他(mocetinostat)(MGCD0103)和pracinostat SB939；和belinostat、 帕比司他)；曲贝替定(trabectedin)；
(ii)细胞生长抑制剂(cytostatic agent)，如抗雌激素药(例如他莫昔芬(tamoxifen)、氟维司群(fulvestrant)、托瑞米芬(toremifene)、雷洛昔芬 (raloxifene)、屈洛昔芬(droloxifene)和吲哚昔芬(iodoxyfene))、抗雄激素药 (例如比卡鲁胺(bicalutamide)、氟他胺(flutamide)、尼鲁米特(nilutamide) 和醋酸环丙孕酮(cyproterone acetate))、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(例如 戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)和布舍瑞林(buserelin))、孕激 素(例如醋酸甲地孕酮(megestrolacetate))、芳香酶抑制剂(例如阿那曲唑 (anastrozole)、来曲唑(letrozole)、伏氯唑(vorazole)和依西美坦(exemestane)) 和5α-还原酶抑制剂如非那甾胺(finasteride)；和诺维本(navelbene)、CPT-ll、 阿那曲唑(anastrazole)、来曲唑(letrazole)、卡培他滨(capecitabine)、瑞罗沙 吩(reloxafme)、环磷酰胺、异环磷酰胺和屈洛昔芬(droloxafine)；和阿比特龙 (abiraterone)、恩杂鲁胺(Enzalutamide)；生长激素抑制剂的类似物如兰乐肽 (lanreotide)；
(iii)抗侵袭剂，例如达沙替尼(dasatinib)和波舒替尼(bosutinib)(SKI-606)；以及金属蛋白酶抑制剂、尿激酶型纤溶酶原激活物受体功能抑制剂或乙酰肝素 酶抗体(Heparanase)；
(iv)生长因子功能抑制剂：例如，这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长 因子受体抗体，例如抗erbB2抗体曲妥珠单抗(trastuzumab)[HerceptinTM]、抗 HER2抗体帕妥珠单抗(pertuzumab)；抗EGFR抗体帕尼单抗(panitumumab)、 抗erbB1抗体西妥昔单抗(cetuximab)、酪氨酸激酶抑制剂例如表皮生长因子家 族抑制剂(例如EGFR家族酪氨酸激酶抑制剂如吉非替尼(gefitinib)、厄洛替 尼(erlotinib)、6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4- 胺(CI 1033)、阿法替尼(afatinib)、凡德他尼(vandetanib)、奥希替尼(osimertinib) 和洛奇替尼(rociletinib))erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼(lapatinib))和 共刺激分子的抗体如CTLA-4、4-1BB和PD-1或细胞因子的抗体(IL-10、TGF-β)； 肝细胞生长因子家族抑制剂；胰岛素生长因子家族抑制剂；细胞凋亡调控蛋白 质调节剂(例如Bcl-2抑制剂)；血小板衍生的生长因子家族抑制剂如伊马替尼(imatinib)和/或尼罗替尼(nilotinib)(AMN107)；丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂 (例如Ras/Raf信号传导抑制剂如法呢基转移酶抑制剂、索拉非尼(sorafenib)、 替比法尼(tipifarnib)和洛那法尼(lonafarnib)、维罗非尼(vemurafenib)、达拉 非尼(dabrafenib))、通过MEK(如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib)) 和/或AKT激酶的细胞信号传导抑制剂、c-kit抑制剂、abl激酶抑制剂(例如帕 纳替尼(ponatinib))、PI3激酶抑制剂、Plt3激酶抑制剂、CSF-1R激酶抑制剂、 IGF受体、激酶抑制剂；极光激酶抑制剂和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如 CDK2和/或CDK4抑制剂或CDK4/CDK6抑制剂如帕博西尼(palbociclib)； CCR2、CCR4或CCR6拮抗剂；mTOR激酶抑制剂如依维莫司(Everolimus)； Janus激酶家族抑制剂如芦可替尼(ruxolitinib)；布伦顿氏(Brunton’s)酪氨酸 激酶抑制剂如依鲁替尼(Ibrutinib)；间变性淋巴瘤激酶—ALK—例如色瑞替尼(ceritinib)、克唑替尼(crizotinib)、艾乐替尼(alectinib)；c-Met激酶抑制剂如 卡博替尼(cabozantinib)；刺猬(hedgehog)信号通路抑制剂例如维莫德吉 (vismodegib)、索尼德吉(sonidegib)；和RAF激酶抑制剂如WO2006043090、 WO2009077766、WO2011092469或WO2015075483中描述的那些；
(v)抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子作用的那些，[例如抗血管内皮 细胞生长因子抗体贝伐单抗(bevacizumab)(AvastinTM))、抗VEGF2抗体雷莫 芦单抗(ramucirumab)；重组融合蛋白阿柏西普(ziv-aflibercept)]；沙利度胺 (thalidomide)；泊马度胺(pomalidomide)；来那度胺(lenalidomide)；以及例 如VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如瑞格非尼(regorafenib)、凡德他尼、瓦他拉 尼(vatalanib)、舒尼替尼(sunitinib)、阿西替尼(axitinib)和帕唑帕尼(pazopanib) 和乐伐替尼(lenvatinib)；
(vi)基因疗法，包括例如替代异常基因如异常p53或异常BRCA1或BRCA2 的方法；溶瘤病毒如talimogene laherparepvec；
(vii)免疫疗法，包括例如抗体疗法如地诺单抗(denosumab)、奥替珠单 抗(obinutuzumab)、blinatomumab、地妥昔单抗(dinutuximab)、依达赛珠单抗(idarucizumab)、达雷木单抗(daratumumab)、耐昔妥珠单抗(necitumumab)、 埃罗妥珠单抗(elotuzumab)、奥拉单抗(olaratumab)、阿伦单抗(alemtuzumab)、 利妥昔单抗(rituximab)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)
Figure BDA0001831831400001571
和奥 法木单抗(ofatumumab)；干扰素如干扰素α、聚乙二醇干扰素α-2b；白细胞介 素如IL-2(阿地白介素(aldesleukin))；白细胞介素抑制剂，例如IRAK4抑制 剂；癌症疫苗，包括预防性和治疗性疫苗如HPV疫苗，例如Gardasil、Cervarix、 Oncophage和Sipuleucel-T(Provenge)；gp100；基于树突状细胞的疫苗(如Ad.p53 DC)；Toll样受体调节剂，例如TLR-7或TLR-9激动剂；PD-1、PD-L1、PD-L2 和CTL4-A调节剂(例如纳武单抗(Nivolumab)、派姆单抗(pembrolizumab)、阿特珠单抗(atezolizumab))、抗体和疫苗；其他IDO抑制剂(如indoximod)； 抗PD-1单克隆抗体(如MK-3475和纳武单抗)；抗PDL1单克隆抗体(如 MEDI-4736和RG-7446)；抗PDL2单克隆抗体；和抗CTLA-4抗体(如伊匹单 抗(ipilumumab))；抗体-药物缀合物如本妥昔单抗(Brentuximab vedotin)、曲 妥珠单抗美坦新(trastuzumab emtansine)。
(viii)细胞毒性剂，例如氟达拉滨(fludaribine)(福达华(fludara))、克 拉屈滨(cladribine)、喷司他汀(pentostatin)(NipentTM)；
(ix)靶向疗法，例如PI3K抑制剂，例如艾代拉利司(idelalisib)和哌立 福辛(perifosine)；SMAC(第二种线粒体衍生的半胱天冬酶活化剂)模拟物， 也称为凋亡蛋白抑制剂(IAP)拮抗剂(IAP拮抗剂)。这些药物起到抑制IAP， 例如XIAP、cIAP1和cIAP2，从而重建细胞凋亡途径的作用。特定的SMAC模 拟物包括Birinapant(TL32711，TetraLogicPharmaceuticals)、LCL161(Novartis)、 AEG40730(Aegera Therapeutics)、SM-164(密歇根大学)、LBW242(Novartis)、 ML101(桑福德-伯纳姆医学研究所)、AT-406(AscentaTherapeutics/密歇根大学)、 GDC-0917(Genentech)、AEG35156(Aegera Therapeutic)和HGS1029(Human Genome Sciences)；以及靶向泛素蛋白酶体系(UPS)的试剂，例如硼替佐米(bortezomib)、伊沙佐米(ixazomib)、卡非佐米(carfilzomib)、marizomib (NPI-0052)和MLN9708；和DNA修复抑制剂如奥拉帕尼(Olaparib)、卢卡 帕尼(rucaparib)；抗凋亡BCL蛋白家族抑制剂如维特克拉(venetoclax)。
(xii)嵌合抗原受体、抗癌疫苗和精氨酸酶抑制剂。
另外的抗肿瘤剂可以是单一药剂或本文列出的一种或多种另外的药剂。
可以与本发明化合物一起使用的特定抗癌剂包括例如：
这种组合治疗可以通过治疗的单个组分的同时、相继或分别给药来实现。 这种组合产品使用上文所述的治疗有效剂量范围内的本发明化合物和批准剂量 范围内的其它药物活性剂。
在本文中，当使用术语“组合”时，应理解这是指同时、分别或相继施用。在 本发明的一个方面，“组合”是指同时施用。在本发明的另一个方面，“组合”是指 分别施用。在本发明的另一方面，“组合”是指相继施用。在相继或分别施用的情 况下，施用第二组分的延迟不应使得丧失组合的有益效果。
在其中使用组合治疗的一些实施方案中，在组合时本发明化合物的量和其 他药物活性剂的量治疗有效地治疗患者的靶向病症。在这种情况下，如果它们 在组合时足以减少或完全缓解病症的症状或其他有害作用；治愈该病症；逆转、 完全停止或减缓病症的进展；或降低疾病恶化的风险，则组合的量是“治疗有效 量”。通常，这样的量可以由本领域技术人员确定，例如，从本说明书中描述的 本发明化合物的剂量范围开始，以及另一种药物活性化合物的批准或公布的剂 量范围。
根据本发明的另一方面，提供了如上文所定义的本发明化合物和如上文所 定义的另外的抗癌剂，其用于癌症的联合治疗。
根据本发明的另一方面，提供了一种药物产品，其包含如上文定义的本发 明化合物和如上文定义的另外的抗癌剂，其用于联合治疗癌症。
根据本发明的另一方面，提供了治疗患有癌症的人或动物受试者的方法， 包括同时、相继或分别向受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可 接受的盐与如上文定义的另外的抗癌剂。
根据本发明的另一方面，提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐， 其与如上文定义的另外的抗癌剂同时、相继或分别使用，用于治疗癌症。
本发明化合物还可以与放射疗法组合使用。合适的放射疗法包括例如X射 线疗法、质子束疗法或电子束疗法。放射疗法还可包括使用放射性核素剂，例 如131I、32P、90Y、89Sr、153Sm或223Ra。这种放射性核素疗法是众所周知的并且 可商购获得。
根据本发明的另一方面，提供了如上文所定义的本发明化合物或其药学上 可接受的盐，其用于与放射疗法联合治疗癌症。
根据本发明的另一方面，提供了治疗患有癌症的人或动物受试者的方法， 其包括同时、相继或分别向受试者施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上 可接受的盐与放射疗法。
实施例
合成化学
一般实验
原料购自商业来源或根据本文所述的方法或使用文献方法合成。用于反应 的商业结构单元、试剂和溶剂是试剂级的并且按照购买那样使用。色谱溶剂为 HPLC级，无需进一步纯化即可使用。使用硅胶60F-254薄层板进行薄层色谱 (TLC)分析。使用预先填充有40-63μm二氧化硅的柱进行快速柱色谱。在HPLC 系统上进行LCMS和HRMS分析，二极管阵列检测器在254nm工作，配有反相 50×4.6mm色谱柱，温度为22℃，连接到飞行时间(ToF)质谱仪(ESI)。使用 内部氘锁在Bruker Avance 500MHz光谱仪上记录1H和13C NMR光谱。NMR数据如下给出：以ppm计的化学位移(δ)、积分、多重性和以Hz计的偶合常数(J)。
通用方法GP1
Figure BDA0001831831400001601
将5-溴噻吩-2-甲腈(或5-氯噻吩-2-甲腈)、硫醇(R-SH)，K2CO3(或NaH) 和DMF的混合物在50℃-140℃下搅拌。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀 释。将有机相用1:1的H2O/盐水(3x)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下 除去溶剂。将粗品溶解在DCM中。分小份加入m-CPBA，将混合物在室温下搅 拌3-16小时。当达到完全转化时，加入EtOAc。用饱和NaHCO3(3×)洗涤有 机相[注意：对于大规模制备时建议用额外的饱和Na2S2O3洗涤]，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂。通过柱色谱法纯化粗品，得到所需的砜。
通用方法GP2
Figure BDA0001831831400001602
2a-将BH3.THF加入到氰基噻吩GP2_1的THF溶液中，并将混合物在室温 下搅拌1-5小时。然后加入EtOH(与反应混合物等体积)以淬灭反应。随后， 将溶液在70℃加热1小时以帮助硼烷解络合。在减压下除去溶剂，并通过柱色 谱法纯化粗品，得到所需的胺。
2b-将BH3.THF加入到氰基噻吩GP2_1的THF溶液中，并将混合物在室温 下搅拌1-5小时。然后加入EtOH(与反应混合物等体积)以淬灭反应。随后， 将溶液在70℃加热1小时以帮助硼烷解络合。在减压下除去溶剂，并将粗品溶 于EtOAc。用0.5M HCl(3×)萃取有机相。将合并的水相用2M NaOH碱化至 pH>10，然后用DCM萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥、过滤并通过柱色 谱法纯化粗品，得到所需的胺。
2c-将氘代硼烷(BD3.THF)加入到氰基噻吩GP2_1的THF溶液中，并将混 合物在室温下搅拌1-5小时。然后加入EtOH(与反应混合物等体积)以淬灭反 应。随后，将溶液在70℃加热1小时以帮助氘代硼烷解络合。在减压下除去溶 剂，并通过柱色谱法纯化粗品，得到所需的胺。
通用方法GP3
Figure BDA0001831831400001611
将5-溴或5-氯噻吩-2-甲腈(或相应的5-溴噻唑-3-甲腈)、硫醇(R-SH)、 K2CO3和DMF的混合物在50℃-140℃下搅拌。冷却至室温后，将混合物用EtOAc 稀释。将有机相用1:1的H2O/盐水(3x)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压 下除去溶剂。如果需要，可以通过色谱法纯化粗品，否则加入THF，然后加入 BH3.THF并将混合物在室温下搅拌1-5小时。然后加入EtOH(与反应混合物等 体积)以淬灭反应。随后，将溶液在70℃加热1小时以帮助硼烷解络合。在减 压下除去溶剂。将粗品溶解在DCM中。加入Et3N，然后加入Boc2O，并将混合 物在室温下搅拌16小时。当达到完全转化时，加入更多DCM。将有机相用H2O 和盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂。通过柱色谱法纯化粗 品，得到所需的氨基甲酸叔丁基酯。
通用方法GP4
Figure BDA0001831831400001612
分小份将m-CPBA加入到起始硫化物的DCM溶液中，将混合物在室温下 搅拌3-16小时。当达到完全转化时，加入EtOAc。将有机相用饱和的NaHCO3 (3x)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，如果需要，可以将粗 品砜通过色谱法纯化。将4M HCl的二噁烷溶液加入到砜中间体中(纯的或作为 DCM溶液)，并将混合物在室温下搅拌1-16小时。收集固体，用EtOAc洗涤并 溶解在MeOH中。在减压下除去溶剂，得到所需的胺盐酸盐。如果需要，可以通过色谱法以其游离胺形式进一步纯化，所述游离胺形式可以通过用7N NH3的 MeOH溶液处理获得。
通用方法GP5
Figure BDA0001831831400001621
将5-溴噻吩-2-甲腈(或5-氯噻吩-2-甲腈)、硫醇(R-SH)、K2CO3和DMF 的混合物在50℃-140℃下搅拌。冷却至室温后，将混合物用EtOAc稀释。将有 机相用1:1的H2O/盐水(3x)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂。 如果需要，可以通过色谱法纯化粗品，否则加入THF，然后加入BH3.THF并将 混合物在室温下搅拌1-5小时。然后加入EtOH(与反应混合物等体积)以淬灭 反应。随后，将溶液在70℃加热1小时以帮助硼烷解络合。在减压下除去溶剂。 将粗品溶解在DCM中。加入Et3N，然后加入TFAA，并将混合物在室温下搅拌 16小时。当达到完全转化时，加入更多DCM。将有机相用H2O和盐水洗涤， 经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂。通过柱色谱法纯化粗品，得到所需 的三氟乙酰胺。
通用方法GP6
Figure BDA0001831831400001622
分小份将m-CPBA加入到起始硫化物的DCM溶液中，将混合物在室温下 搅拌3-16小时。当达到完全转化时，加入EtOAc。将有机相用饱和的NaHCO3 (3x)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂。将7N NH3的MeOH 溶液加入到砜中间体中(纯的或DCM溶液)，并将混合物在室温下搅拌1-16小 时。在减压下除去溶剂，得到所需的胺，如果需要，所述胺可以进一步纯化。
通用方法GP7
Figure BDA0001831831400001631
将胺(R2NH)加入到((5-((4-(乙烯基磺酰基)苯基)-磺酰基)噻吩-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的DCM溶液中，并将混合物在室温下搅拌1-16小 时。在减压下除去溶剂，如果需要，可以将粗品通过色谱法纯化。将4M HCl 的二噁烷溶液加入到中间体中(纯的或在DCM中)，并将混合物在室温下搅拌 1-16小时。将沉淀的固体收集在硅藻土垫上并用EtOAc洗涤。加入MeOH以溶 解固体，并过滤悬浮液。在减压下除去滤液，得到所需的胺盐酸盐。如果需要， 可以通过色谱法以其游离胺形式进一步纯化，所述游离胺形式可以通过用7N NH3的MeOH溶液处理获得。
通用方法GP8
Figure BDA0001831831400001632
将碱(K2CO3或NaOEt)加入到((5-((4-(乙烯基磺酰基)苯基)-磺酰基) 噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的醇(ROH)溶液中，并将混合物在室温下 搅拌1-16小时。在减压下除去溶剂，如果需要，可以将粗品通过色谱法纯化。 将4M HCl的二噁烷溶液加入到中间体中(纯的或在DCM中)，并将混合物在 室温下搅拌1-16小时。将沉淀的固体收集在硅藻土垫上并用EtOAc洗涤。加入 MeOH以溶解固体，并过滤悬浮液。在减压下除去溶剂，得到所需的胺盐酸盐。 如果需要，可以通过色谱法以其游离胺形式进一步纯化，所述游离胺形式可以 通过用7N NH3的MeOH溶液处理获得。
通用方法GP9
Figure BDA0001831831400001641
将((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯、Pd(PPh3)4、ArB(OH)2、Cs2CO3和1,4-二噁烷的混合物用氩气 脱气，然后在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将悬浮液通过硅藻土过滤， 用DCM洗涤，并在减压下除去滤液。通过柱色谱法纯化粗品，得到所需的二芳 基中间体。加入DCM和4M HCl的二噁烷溶液，将混合物在室温下搅拌1-16 小时。加入环己烷以沉淀固体产物。过滤混合物，用EtOAC洗涤固体，在真空 下干燥，得到所需的胺盐酸盐。如果需要，可以通过色谱法以其游离胺形式进 一步纯化，所述游离胺形式可以通过用7N NH3的MeOH溶液处理获得。
通用方法GP10
Figure BDA0001831831400001642
向3-或4-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯甲 酸的DMF溶液中加入N,N,N',N'-四甲基-O-(1H-苯并三唑-1-基)脲鎓六氟磷酸 盐(HBTU)、Et3N，然后加入胺(R2NH)。将混合物在室温下搅拌12小时。加 入EtOAc。将有机相用1:1的H2O/盐水(3x)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在 减压下除去溶剂。将粗品用4M HCl的二噁烷溶液处理，并将混合物在室温下搅 拌12小时。在减压下除去溶剂，得到所需的胺盐酸盐。如果需要，可以通过色 谱法以其游离胺形式进一步纯化，所述游离胺形式可以通过用7N NH3的MeOH 溶液处理获得。
通用方法GP11
Figure BDA0001831831400001643
在-78℃下，在20分钟内将tBuLi逐滴加入到1,3-二溴-5-(叔丁基)苯的THF 溶液中，并在-78℃下保持搅拌10分钟。在相同温度下在20分钟内滴加二硫化 物(RSSR)的THF溶液，并将反应缓慢温热至室温。加入饱和的NH4Cl。用 EtOAc(3x)萃取水相。将合并的有机相用MgSO4干燥、过滤并在减压下除去 溶剂。通过色谱法纯化粗品。
将m-CPBA以小份加入到中间体硫化物的DCM溶液中。混合物在室温下 搅拌12小时，并用EtOAc稀释。将溶液用饱和的NaHCO3(3x)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并随后在减压下除去溶剂。通过色谱法纯化粗品。
通用方法GP12
Figure BDA0001831831400001651
条件A-溴化物GP12_1、Pd2(dba)3(5mol％)、呫吨(Xantphos)(10mol％)、 RSH(1.0-1.2当量)、NaOtBu(1.0-1.2当量)和tBuOH/甲苯(1:5)的混合物用 氩气脱气，然后在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将悬浮液通过硅藻土 过滤，用DCM洗涤，并在减压下除去溶剂。或者，将混合物以2500RPM离心 5分钟。倾析溶液并在减压下浓缩。通过色谱法纯化粗品，得到硫化物GP12_2。
条件B-与条件A相同，使用DIPEA代替NaOtBu并使用甲苯代替tBuOH/ 甲苯。
通用方法GP13
Figure BDA0001831831400001652
将溴化物GP13_1、Pd(PPh3)4、ArB(OR')2、Na2CO3、H2O、EtOH和 甲苯的混合物用氩气脱气，然后在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将混 合物用Et2O稀释并通过硅藻土过滤。将有机溶液用H2O洗涤，经MgSO2干燥， 过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法纯化粗品，得到二芳基GP13_2。
通用方法GP14
Figure BDA0001831831400001661
将醇盐碱(NaOtBu、NaOEt或KOtBu)加入到丙酸盐GP14_1和tBuOH/甲 苯(1:5)或THF的混合物中。将混合物用氩气脱气并在室温下搅拌2-4小时。 用EtOAc稀释后，有机相用0.5M HCl和H2O洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在 减压下除去溶剂，如果需要，将粗品通过色谱法纯化，获得硫化物GP14_2。
通用方法GP15
Figure BDA0001831831400001662
将硫代丙酸盐GP15_1(1.0当量)、芳基卤化物(ArBX；1.0当量)、Pd2(dba) 3(5mol％)、Xantphos(10mol％)、NaOtBu(2.0当量)和tBuOH/甲苯(1:5) 的混合物用氩气脱气，然后在100℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将悬浮液 或者通过硅藻土过滤，用DCM洗涤，并在减压下除去溶剂[或者，将混合物以 2500RPM离心5分钟。倾析溶液并在减压下浓缩]。通过色谱法纯化粗品，得到 二芳基硫化物GP15_2。
通用方法GP16
Figure BDA0001831831400001671
将4M HCl的二噁烷溶液加入到氨基甲酸叔丁基酯GP16_1中(纯的或作为 DCM溶液)，并将混合物在室温下搅拌1-16小时。加入EtOAc以沉淀固体。过 滤悬浮液，过滤固体，用EtOAc洗涤，得到所需的胺盐酸盐GP16_2。如果需要， 可以通过色谱法以其游离胺形式进一步纯化，所述游离胺形式可以通过用7N NH3的MeOH溶液处理获得。
通用方法GP17
Figure BDA0001831831400001672
分小份将m-CPBA加入到硫化物GP17_1的DCM溶液中，将混合物在室温 下搅拌3-16小时。当达到完全转化时，加入EtOAc。将有机相用饱和的NaHCO3 (3x)和饱和的Na2S2O4洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂。通 过柱色谱法纯化粗品，得到砜GP17_2。
通用方法GP18
Figure BDA0001831831400001673
将胺或胺盐酸盐(HNR2)加入到在DMF中的羧酸GP18_1、HATU和DIPEA 的混合物中，并将混合物在室温下搅拌16小时。加入水，水相用EtOAc(3×) 萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂。 通过色谱法纯化粗品，得到所需的酰胺GP18_2。
实施例1：(5-(苄基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001681
根据通用方法GP1-从i)5-溴噻吩-2-甲腈(150μL，1.35mmol)、苄基硫醇 (174μL，1.49mmol)、NaH(60％在矿物油中；59.5mg，1.49mmol)和DMF (4.5mL)；140℃，16小时，ii)m-CPBA(77％；757mg，3.38mmol)和DCM (4.5mL)；室温，4小时，合成5-(苄基磺酰基)噻吩-2-甲腈。通过色谱法(EtOAc/ 环己烷0→20％)纯化粗品，得到5-(苄基磺酰基)噻吩-2-甲腈，为白色固体 (318mg，89％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.07(d,J＝4.0Hz,1H),7.72(d,J ＝4.0Hz,1H),7.40–7.32(m,3H),7.25–7.18(m,2H),4.93(s,2H)。
根据通用方法GP2a-从BH3(1.0M的THF溶液；1.10mL，1.10mmol)、5-(苄 基磺酰基)噻吩-2-甲腈(151mg，0.570mmol)和THF(2.8mL)合成标题化合 物；室温，1小时。通过色谱法(MeOH/DCM 0→20％)纯化粗品，得到白色结 晶固体形式的标题化合物(23mg，15％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.38–7.26 (m,3H),7.21–7.15(m,3H),6.84(dt,J＝3.8,1.0Hz,1H),4.39(s,2H),4.07(d,J＝ 0.9Hz,2H),1.59(s,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.50,136.25,135.25, 130.88,129.00,128.74,128.52,123.68,64.15,41.68。C12H14NO2S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值268.0461；实测值268.0462。
实施例2：(5-(萘-2-基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001682
根据通用方法GP1-从i)5-氯噻吩-2-甲腈(598mg，4.18mmol)、萘-2-硫醇 (670mg，4.18mmol)、K2CO3(721mg，5.22mmol)和DMF(11.6mL)；130℃， 16小时，ii)m-CPBA(77％；1.95g，8.70mmol)和DCM(17.4mL)；室温，5 小时，合成5-(萘-2-基磺酰基)噻吩-2-甲腈。粗品(白色固体；517mg，41％) 无需进一步纯化即可用于后续转化。H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝1.4 Hz,1H),8.05–8.00(m,2H),7.95–7.90(m,2H),7.73–7.64(m,3H),7.55(d,J＝ 4.1Hz,1H)。
根据通用方法GP2a-从BH3(1.0M的THF溶液；5.10mL，5.10mmol)、5- (萘-2-基磺酰基)噻吩-2-甲腈(510mg，1.71mmol)和THF(10mL)；室温，3 小时，合成标题化合物。通过色谱法(EtOH/环己烷30→100％)纯化粗品，得 到白色固体形式的标题化合物(273mg，54％)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.58 (s,1H),8.01–7.87(m,4H),7.68–7.57(m,3H),6.88(m,1H),4.05(s,2H),1.56(s, 2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.24,140.73,139.30,135.17,133.73,132.40, 129.75,129.59,129.25,128.71,128.06,127.75,123.82,122.58,41.68。C15H11O2S2的HRMS(ESI)([M-NH2]+):计算值287.0195；实测值287.0207。
实施例3：(5-(环己基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001691
根据通用方法GP1-从i)5-溴噻吩-2-甲腈(100μL，0.901mmol)、环己基硫 醇(121μL，0.991mmol)、NaH(60％在矿物油中；39.6mg，0.985mmol)和DMF (3.0mL)；130℃，16小时，ii)m-CPBA(77％；489mg，2.18mmol)和DCM (15mL)；室温，3.0小时，合成5-(环己基磺酰基)噻吩-2-甲腈。通过色谱法 (EtOAc/环己烷0→20％)纯化粗品，得到(环己基磺酰基)噻吩-2-甲腈，为 白色结晶固体(50mg，22％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.65(d,J＝4.0Hz,1H),7.61(d,J＝4.0Hz,1H),3.03(tt,J＝12.1,3.4Hz,1H),2.19–2.11(m,2H),1.97– 1.88(m,2H),1.72(m,1H),1.65–1.10(m,5H)。
将BH3.THF(1.0M的THF溶液；0.58mL，0.58mmol)加入到5-(环己基 磺酰基)噻吩-2-甲腈(49mg，0.192mmol)的THF(1.9mL)溶液中，并将混合 物在室温下搅拌1小时。小心地加入MeOH以淬灭反应。在减压下除去溶剂并 通过色谱法(MeOH/DCM 0→15％)纯化粗品，得到白色固体形式的标题化合物 (12mg，24％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝3.8Hz,1H),6.96(m, 1H),4.12(s,2H),2.95(tt,J＝12.1,3.4Hz,1H),2.20–2.12(m,2H),1.92–1.84(m, 2H),1.68(d,J＝21.7Hz,3H),1.51–1.38(m,2H),1.33–1.08(m,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.07,135.80,135.11,123.83,64.77,41.72,25.97,25.27, 25.19。C11H17NO2S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值260.0773；实测值260.0785。
实施例4：(5-(2-溴苯基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001701
根据通用方法GP1-从i)5-溴噻吩-2-甲腈(100μL，0.901mmol)、2-溴苯硫 醇(119μL，0.991mmol)、NaH(60％在矿物油中；39.6mg，0.985mmol)和DMF (3.0mL)；130℃，220小时，合成5-(2-溴苯基磺酰基)噻吩-2-甲腈。通过色 谱法(EtOAc/环己烷0→12％)纯化粗品，得到5-((2-溴苯基)硫)噻吩-2-甲 腈，为白色固体(257mg，96％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(d,J＝1.4Hz, 1H),8.05–8.00(m,2H),7.95–7.90(m,2H),7.73–7.64(m,3H),7.55(d,J＝4.1Hz, 1H)；ii)5-((2-溴苯基)硫)噻吩-2-甲腈(108mg，0.364mmol)，m-CPBA(77％；204mg， 0.910mmol)和DCM(1.8mL)；室温，5小时。粗品(白色固体；517mg，41％) 无需进一步纯化即可用于后续转化。
根据通用方法GP2a-从BH3(1.0M的THF溶液；1.10mL，1.10mmol)、5- (2-溴苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(108mg，0.364mmol)和THF(1.8mL)；室 温，2小时，合成标题化合物。通过色谱法(MeOH/DCM 0→20％)纯化粗品， 得到无色油状物(19mg，17％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(m,1H),7.61 (m,1H),7.58–7.51(m,2H),7.40(m,1H),6.86(m,1H),4.02(s,2H),1.67(br,2H)。 13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.99,144.77,143.82,133.31,133.24,132.58, 128.58,126.13,123.52,119.99,41.87。
实施例5：(5-(4-(甲基磺酰基)苯基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001702
根据通用方法GP1-从i)5-氯噻吩-2-甲腈(500mg，3.48mmol)、4-(甲硫 基)苯硫酚(599mg，3.83mmol)、K2CO3(960mg，7.00mmol)和DMF(11.6mL)； 120℃，16小时，ii)m-CPBA(77％；3.90g，17.4mmol)和DCM(23mL)；室 温，2小时，合成5-((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈。得到产 物，为白色固体，不需要进一步纯化(770mg，68％)。1H NMR(500MHz,DMSO) δ8.35–8.29(m,2H),8.24–8.18(m,2H),8.13–8.08(m,2H),3.31(s,3H)。
根据通用方法GP2a-从BH3(1.0M的THF溶液；8.40mL，8.40mmol)、5- ((4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(921mg，2.81mmol)和THF (18mL)；50℃，3小时，合成标题化合物。通过色谱法(MeOH/DCM 0→20％) 纯化粗品，得到白色固体形式的标题化合物(310mg，34％)。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.19–8.15(m,2H),8.11–8.06(m,2H),7.63(d,J＝3.9Hz,1H),6.93(dt, J＝3.8,1.0Hz,1H),4.09(d,J＝0.8Hz,2H),3.08(s,3H),1.61(s,2H)。13C NMR (126MHz,CDCl3)δ160.12,147.61,144.80,138.67,134.95,128.64,128.46,124.12, 44.41,41.70。C12H14NO4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值332.0080；实测值332.0070。
实施例6：(5-(吡啶-2-基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001711
在-78℃下，将nBuLi(2.5M的己烷溶液；2.18mL，5.45mmol)加入到2- 甲基噻吩(530μL，5.45mmol)的THF(23mL)溶液中，并将混合物在30分钟 内温热至-40℃。加入1,2-二(吡啶-2-基)二硫烷(2-二吡啶二硫)(2-aldrithiol) (1.0g，4.54mmol)，并将混合物在30分钟内温热至室温。加入H2O(50mL)。 用DCM(3×50mL)萃取水相，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通 过色谱法(EtOAc/环己烷0→12％)纯化粗品，得到无色油状物形式的2-((5- 甲基噻吩-2-基)硫代)吡啶(913mg，97％)。将m-CPBA(77％；750mg，3.36mmol) 分小份加入到2-((5-甲基噻吩-2-基)硫代)吡啶(303mg，1.46mmol)的DCM (7.3mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌5小时。加入DCM(30mL)。将 有机相用1M NaOH(3×20mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂 并通过色谱法(EtOAc/环己烷10→40％)纯化粗品，得到白色固体形式的2-((5- 甲基噻吩-2-基)磺酰基)吡啶(310mg，88％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.89 –8.78(m,2H),7.83–7.74(m,2H),7.59(d,J＝3.8Hz,1H),6.82(dd,J＝3.8,0.9 Hz,1H),2.54(s,3H)。
将2-((5-甲基噻吩-2-基)磺酰基)吡啶(310mg，1.30mmol)、过氧化苯甲 酰(75％；20.9mg，0.0648mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(253mg，1.42mmol)和 1,2-二氯乙烷(6.5mL)的混合物在80℃下搅拌16小时。在减压下除去溶剂并 通过色谱法(EtOAc/环己烷20→40％)纯化粗品，得到白色固体形式的2-((5- (溴甲基)噻吩-2-基)磺酰基)吡啶(294mg，71％)。将2-((5-(溴甲基)噻 吩-2-基)磺酰基)吡啶(133mg，0.418mmol)、NaN3(32.6mg，0.502mmol)和 DMF(2.1mL)的混合物在70℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入EtOAc (20mL)。将有机相用1:1的H2O/盐水(2x20mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。 在减压下除去溶剂，并通过色谱法纯化粗品(EtOAc/环己烷35→60％)。将中间体 溶于THF(2.1mL)中，然后加入Pd/C(10％；44mg，0.0418mmol)。将混合物 在室温下在H2气氛(气球)下搅拌16小时，随后通过硅藻土过滤。在减压下 除去溶剂并通过色谱法(MeOH/DCM 0→20％)纯化粗品，得到白色固体形式的标题化合物(53mg，50％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.69(ddd,J＝4.7,1.7,0.9 Hz,1H),8.15(dt,J＝7.9,1.0Hz,1H),7.92(td,J＝7.8,1.7Hz,1H),7.70(d,J＝3.8 Hz,1H),7.46(ddd,J＝7.6,4.7,1.1Hz,1H),6.92(dt,J＝3.9,1.0Hz,1H),4.07(d,J ＝0.9Hz,2H),1.62(s,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.60,159.12,150.48, 138.27,136.95,135.65,127.01,123.94,121.78,41.71。C10H11N2O2S2的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值255.0257；实测值255.0276。
实施例7：(5-(萘-1-基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001731
根据通用方法GP1-从i)5-氯噻吩-1-甲腈(95μL，0.901mmol)、萘-1-硫醇(137 μL，0.991mmol)、K2CO3(250mg，1.80mmol)和DMF(3.0mL)；120℃，16小时， ii)m-CPBA(77％；504mg，2.25mmol)和DCM(15mL)；室温，16小时，合成 5-(萘-1-基磺酰基)噻吩-2-甲腈。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→15％)纯化 粗品，得到无色油状物(170mg，63％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.78(m,1H), 8.51(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(d,J＝8.2Hz,1H),7.75 –7.67(m,2H),7.67–7.59(m,2H),7.49(d,J＝4.1Hz,1H)。
根据通用方法GP2a-从BH3(1.0M的THF溶液；1.10mL，1.10mmol)、5- (萘-1-基磺酰基)噻吩-2-甲腈(110mg，0.367mmol)和THF(1.8mL)；室温， 2小时，合成标题化合物。通过色谱法(MeOH/DCM 0→20％)纯化粗品，得到 白色结晶固体(25mg，23％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.86(dd,J＝8.7,0.8 Hz,1H),8.47(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),8.09(d,J＝8.2Hz,1H),7.95–7.87(m,1H), 7.70–7.64(m,2H),7.63–7.54(m,2H),6.84(dt,J＝3.9,1.0Hz,1H),4.01(d,J＝ 0.9Hz,2H),1.58(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ157.61,141.08,137.18, 135.25,134.40,133.68,129.61,129.23,128.54,127.07,124.65,124.63,123.50, 41.67。C15H11O2S2的HRMS(ESI)([M-NH2]+):计算值287.0195；实测值287.0226。
实施例8：(5-(4-(甲基磺酰基)苯基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001732
在-78℃下，将nBuLi(2.5M的己烷溶液；1.53mL，3.82mmol)加入到2- 甲基噻吩(372μL，3.82mmol)的THF(11.6mL)溶液中，并将混合物在20分 钟内温热至-40℃。加入1,2-二噻烷(417mg，3.48mmol)的THF(5.8mL)溶液， 并将混合物在30分钟内温热至室温。随后加入MeI(216μL，3.82mmol)并将 混合物在室温下再搅拌2小时。加入H2O(40mL)，水相用EtOAc(3×50mL)萃 取。将合并的有机相用盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOAc/环己烷0→5％)纯化粗品，得到粉红色油状物形式 的2-甲基-5-((4-甲基硫代)丁基)硫代)噻吩(692mg，83％)。将m-CPBA (77％；3.03g，13.5mmol)分小份加入到2-甲基-5-((4-甲基硫代)丁基)硫代) 噻吩(686mg，2.62mmol)的DCM(10.5mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌 16小时。加入DCM(20mL)。将有机相用2M NaOH(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到2-甲基-5-((4-(甲基磺酰基)丁基)磺 酰基)噻吩，为白色固体(863mg，99％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46(m, 1H),6.80(m,1H),3.19(t,J＝7.0Hz,2H),3.01(t,J＝6.8Hz,2H),2.87(s,3H), 2.53(s,3H),1.93(br,4H)。
将2-甲基-5-((4-(甲基磺酰基)丁基)磺酰基)噻吩(860mg，2.90mmol)、 Bz2O2(75％；46.8mg，0.145mmol)、NBS(568mg，3.19mmol)和DCE(14.5mL) 的混合物在70℃下搅拌16小时。在减压下除去溶剂，并将粗品溶于 DMF(14.5mL)。加入NaN3(226mg，3.40mmol)并将混合物在70℃下搅拌5小 时。冷却至室温后，加入EtOAc(30mL)。将有机相用1:1的H2O/盐水(3x30mL) 洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOAc/DCM 5→30％)纯化粗品，得到无色油状物形式的2-(叠氮基甲基)-5-((4-(甲基磺 酰基)丁基)磺酰基)噻吩(414mg，42％)。将(叠氮基甲基)-5-((4-(甲基磺 酰基)丁基)磺酰基)-噻吩(410mg，1.22mmol)和Pd/C(10％；129mg，0.122mmol) 在THF(6.1mL)中的混合物在室温下在H2气氛(气球)下搅拌16小时，随后 通过硅藻土过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(MeOH/DCM 0→20％)纯化 粗品，得到白色固体形式的标题化合物(27mg，6％)。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ7.54(d,J＝3.8Hz,1H),6.95(mm,1H),4.11(s,2H),3.25–3.19(m,2H),3.05– 3.00(m,2H),2.89(s,3H),2.03–1.91(m,4H),1.71(s,2H)。13C NMR(126MHz, CDCl3)δ158.73,137.14,134.65,123.97,56.81,53.92,41.63,40.85,22.16,21.11。 C10H18NO4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值312.0393；实测值312.0417。
实施例9：(5-(3-(甲基磺酰基)苯基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001751
根据通用方法GP1-从i)5-氯噻吩-2-甲腈(120μL，1.14mmol)、3-(甲硫基) 苯硫酚(178mg，1.14mmol)、K2CO3(157mg，1.14mmol)和DMF(5.7mL)；120℃， 16小时，ii)m-CPBA(77％；1.15g，5.13mmol)和DCM(5.7mL)；室温，16 小时，合成5-((3-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈。通过色谱法 (EtOAc/DCM 5→30％)纯化粗品，得到白色固体(207mg，56％)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.57(t,J＝1.7Hz,1H),8.28(ddd,J＝7.9,1.8,1.1Hz,1H),8.23 (ddd,J＝7.9,1.6,1.1Hz,1H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝4.1Hz,1H),7.60(d,J＝4.1Hz,1H),3.13(s,3H)。
根据通用方法GP2a-从BH3(1.0M的THF溶液；0.88mL，0.88mmol)、5- ((3-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(96mg，0.293mmol)和THF (1.5mL)；室温，1小时，合成标题化合物。通过色谱法(MeOH/DCM 0→20％) 纯化粗品，得到白色固体形式的标题化合物(60mg，63％)。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.50(t,J＝1.6Hz,1H),8.24(ddd,J＝7.9,1.7,1.1Hz,1H),8.13(ddd,J＝ 7.8,1.7,1.1Hz,1H),7.74(t,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝3.9Hz,1H),6.91(dt,J＝ 3.9,1.0Hz,1H),4.07(d,J＝0.9Hz,2H),3.09(s,3H),1.65(s,2H)。13CNMR(126 MHz,CDCl3)δ160.00,144.45,142.31,138.59,134.88,132.21,131.73,130.82,126.38,124.12,44.45,41.64。C12H11O4S3的HRMS(ESI)([M-NH2]+):计算值 314.9814；实测值314.9820。
实施例10：(5-(2-(甲基磺酰基)苯基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001752
根据通用方法GP1-从i)5-氯噻吩-2-甲腈(87.8μL，0.832mmol)、2-(甲硫基) 苯硫酚(130mg，0.832mmol)、K2CO2(172mg，1.25mmol)和DMF(2.8mL)；120℃， 16小时，ii)m-CPBA(77％；839mg，3.74mmol)和DCM(2.8mL)；室温，6 小时，合成5-((2-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈。通过色谱法 (EtOAc/DCM 5→30％)纯化粗品，得到白色固体(46mg，17％)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.47(m,1H),8.37(m,1H),7.96–7.87(m,3H),7.54(d,J＝4.1Hz, 1H),3.49(s,3H)。
根据通用方法GP2a-从BH3(1.0M的THF溶液；0.41mL，0.41mmol)、5- ((2-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(45mg，0.137mmol)和THF (0.8mL)；室温，1小时，合成标题化合物。通过色谱法(MeOH/DCM 0→20％) 纯化粗品，得到白色固体形式的标题化合物(17mg，39％)。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.43(dd,J＝7.5,1.7Hz,1H),8.33(dd,J＝7.6,1.6Hz,1H),7.88(d,J＝ 3.9Hz,1H),7.85–7.76(m,2H),6.88(dt,J＝3.9,0.9Hz,1H),4.06(d,J＝0.8Hz, 2H),3.51(s,3H),1.59(s,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.33,142.15,139.62,138.92,136.80,134.50,134.07,132.79,132.44,123.74,45.73,41.73。C12H14NO4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值332.0080；实测值332.0108。
实施例11：N-(4-(5-(氨基甲基)噻吩-2-基磺酰基)苯基)甲磺酰胺
Figure BDA0001831831400001761
将5-溴噻吩-2-甲腈(324mg，1.72mmol)、K2CO3(476mg，3.44mmol)和 4-氨基苯硫酚(237mg，1.89mmol)在DMF(5.8mL)中的混合物在120℃下搅 拌16小时。冷却至室温后，加入EtOAc(20mL)。将有机相用1:1的H2O/盐水 (3x20mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法 (EtOAc/环己烷5→40％)纯化粗品，得到5-((4-氨基苯基)硫代)噻吩-2-甲 腈，为橙色固体(353mg，88％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝3.9Hz, 1H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),6.86(d,J＝3.9Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz,2H),3.92 (br,2H)。
将5-((4-氨基苯基)硫代)噻吩-2-甲腈(120mg，0.517mmol)、MsCl(44.0μL，0.568mmol)和吡啶(1.7mL)的混合物在室温下搅拌16小时。加入2M HCl (30mL)。用DCM(3x20mL)萃取水相。将合并的有机相经MgSO4干燥并过 滤。在减压下除去溶剂，并将粗品溶于DCM(2.6mL)。加入m-CPBA(77％；254mg， 1.14mmol)，将混合物在室温下搅拌5小时。加入饱和的NaHCO3(40mL)，水相 用EtOAc(3×40mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥并过滤。在减压下除 去溶剂并通过色谱法(MeOH/DCM 0→15％)纯化粗品，得到白色固体形式的 N-(4-((5-氰基噻吩-2-基)磺酰基)苯基)甲磺酰胺(69mg，39％)。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝3.9Hz,1H),7.41–7.37(m,2H),7.26–7.19(m, 3H),7.09(d,J＝3.9Hz,1H),3.05(s,3H)。
根据通用方法GP2a-从BH3(1.0M的THF溶液；0.61mL，0.61mmol)、N- (4-((5-氰基噻吩-2-基)磺酰基)苯基)甲磺酰胺(69mg，0.202mmol)和THF (0.6mL)；室温，1小时，合成标题化合物。通过色谱法(MeOH/DCM 5→25％) 纯化粗品，得到黄色固体形式的标题化合物(2mg，3％)。1H NMR(500MHz, MeOD)δ7.90–7.84(m,2H),7.58(d,J＝3.8Hz,1H),7.38–7.32(m,2H),7.04(d, J＝3.8Hz,1H),4.02(s,2H),3.03(s,3H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ156.79,146.06,142.74,136.92,134.52,130.00,126.62,119.69,41.34,40.06。C12H15N2O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值347.0188；实测值347.0190。
实施例12：4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001831831400001781
根据通用方法GP5-从i)5-氯噻吩-2-甲腈(171mg，1.19mmol)、4-巯基-N,N- 二甲基苯磺酰胺(235mg，1.08mmol)、K2CO3(224mg，1.62mmol)和DMF(3.6mL)； 130℃，16小时，色谱法(EtOAc/环己烷0→35％)，166mg，47％，ii)4-((5- 氰基噻吩-2-基)硫代)-N,N-二甲基苯磺酰胺(160mg，0.494mmol)、BH3(1.0M 的THF溶液；1.48mL，1.48mmol)、THF(3.0mL)；室温，1小时，iii)TFAA (82.4μL，0.593mmol)，Et3N(89.5μL，0.642mmol)、DCM(3.0mL)；室温，1小时，合成N-((5-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-基)甲 基)-2,2,2-三氟乙酰胺。通过色谱法(EtOAc/环己烷5→45％)纯化粗品，得到 N-((5-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-基)甲基)-2,2,2-三 氟乙酰胺，为白色固体(146mg，经两步70％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.62 –7.58(m,2H),7.32(br,1H),7.24–7.18(m,3H),7.04(d,J＝3.6Hz,1H),4.68(d,J ＝6.0Hz,2H),2.68(s,6H)。
根据通用方法GP6-从i)N-((5-((4-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)硫代) 噻吩-2-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(146mg，0.344mmol)、m-CPBA(77％； 170mg，0.758mmol)、DCM(2.5mL)；室温，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷 10→60％)，ii)7N NH3的MeOH溶液(3.0mL)；室温，16小时，合成标题化 合物。通过色谱法(MeOH/DCM 0→10％)纯化粗品，得到白色固体(63mg， 经两步68％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.16–8.12(m,2H),7.93–7.89(m, 2H),7.64(d,J＝3.9Hz,1H),6.93(m,1H),4.10(d,J＝0.8Hz,2H),2.76(s,6H), 1.57(s,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.82,146.47,140.71,138.96,134.80, 128.64,128.17,124.09,41.74,37.93。C13H14NO4S3的HRMS(ESI)([M-NH2]+):计算 值344.0080；实测值344.0123。
4-巯基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001831831400001791
将4-氟苯-1-磺酰氯(2.0g，10.3mmol)、HNMe2(2.0M的MeOH溶液；11.0mL，22.0mmol)和DCM(11.0mL)的混合物在室温下搅拌5分钟。加入DCM(30mL)。 将有机相用1MHCl(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在 减压下除去溶剂，得到4-氟-N,N-二甲基苯磺酰胺，为白色固体(2.12g，定量)。 将4-氟-N,N-二甲基苯磺酰胺(1.50g，7.39mmol)、NaSMe(2.08g，29.7mmol) 和DMF(9.0mL)的混合物在170℃下在密封管中搅拌16小时。冷却至室温后， 加入1M NaOH(40mL)。将水相用Et2O(2×40mL)洗涤，用2M HCl酸化至pH<2，然后用Et2O(3×40mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干燥并过滤。 在减压下除去溶剂，得到4-巯基-N,N-二甲基苯磺酰胺，为橙色油状物(503mg， 31％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.67–7.58(m,2H),7.43–7.35(m,2H),3.67 (s,1H),2.71(s,6H)。
实施例13：3-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001831831400001792
根据通用方法GP5-从i)5-氯噻吩-2-甲腈(326mg，2.27mmol)、3-巯基-N,N- 二甲基苯磺酰胺(492mg，2.27mmol)、K2CO3(469mg，3.40mmol)和DMF(7.6mL)； 130℃，16小时，产率-316mg，43％，ii)3-((5-氰基噻吩-2-基)硫代)-N,N- 二甲基苯磺酰胺(310mg，0.957mmol)、BH3(1.0M的THF溶液；2.90mL， 2.90mmol)、THF(5.8mL)；室温，1小时，iii)TFAA(200μL，1.44mmol)， Et3N(267μL，1.91mmol)、DCM(3.2mL)；室温，16小时，合成N-((5-((3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺。通 过色谱法(EtOAc/环己烷5→60％)纯化粗品，得到淡橙色胶(191mg，44％)。
根据通用方法GP6-从i)N-((5-((3-(N,N-二甲基氨磺酰基)苯基)硫代) 噻吩-2-基)甲基)-2,2,2-三氟乙酰胺(187mg，0.410mmol)、m-CPBA(77％； 202mg，0.901mmol)、DCM(2.7mL)；室温，6小时；色谱法(EtOAc/环己烷 0→60％)，ii)7N NH3的MeOH(4.0mL)溶液；室温，16小时，合成标题化合 物。通过色谱法(EtOH/环己烷5→60％)纯化粗品，得到橙色油状物(40mg， 40％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.35(t,J＝1.7Hz,1H),8.20(ddd,J＝7.9,1.7,1.1Hz,1H),7.97(ddd,J＝7.8,1.6,1.2Hz,1H),7.73(t,J＝7.9Hz,1H),7.63(d,J＝ 3.9Hz,1H),6.94(dt,J＝3.8,1.0Hz,1H),4.10(d,J＝0.6Hz,2H),2.76(s,6H),1.79 (s,2H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ159.48,144.13,139.00,137.85,134.70, 131.86,131.20,130.46,126.36,124.20,41.62,37.95。C13H17N2O4S3的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值361.0345；实测值361.0350。
3-巯基-N,N-二甲基苯磺酰胺
Figure BDA0001831831400001801
将3-氟苯-1-磺酰氯(1.0g，5.14mmol)、HNMe2(2.0M的MeOH溶液；5.4mL，10.8mmol)和DCM(17.0mL)的混合物在室温下搅拌5分钟。加入DCM(30mL)。 将有机相用1MHCl(50mL)和盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在 减压下除去溶剂，得到3-氟-N,N-二甲基苯磺酰胺，为白色固体(1.03g，99％)。 将3-氟-N,N-二甲基苯磺酰胺(0.90g，4.43mmol)、NaSMe(1.24g，17.7mmol) 和DMF(5.5mL)的混合物在165℃下在密封管中搅拌16小时。冷却至室温后， 加入Et2O(50mL)。用1M NAOH(2×30mL)萃取有机相。将合并的水相用2M HCl酸化至pH<4，然后用Et2O(3×40mL)萃取。将合并的有机相经MgSO4干 燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到3-巯基-N,N-二甲基苯磺酰胺，为浅黄色固 体(903mg，97％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.69(t,J＝1.7Hz,1H),7.55(dt, J＝7.7,1.4Hz,1H),7.49(ddd,J＝7.9,1.7,1.2Hz,1H),7.41(t,J＝7.8Hz,1H), 3.64(s,1H),2.74(s,6H)。
实施例14：(5-((3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001811
根据通用方法GP5-从i)5-溴噻吩-2-甲腈(211mg，1.12mmol)、3-(吡咯 烷-1-基磺酰基)苯硫酚(300mg，1.23mmol)、K2CO3(255mg，1.85mmol)和 DMF(4.1mL)；125℃，16小时，色谱法(EtOAc/环己烷0→50％)，107mg， 27％，ii)5-((3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-甲腈(107mg， 0.305mmol)，BH3(1.0M的THF溶液；0.86mL，0.86mmol)，THF(1.5mL)；室温，1小时，iii)TFAA(85μL，0.61mmol)，Et3N(106μL，0.760mmol)，DCM (1.5mL)；室温，2小时，合成2,2,2-三氟-N-((5-((3-(吡咯烷-1-基磺酰基) 苯基)硫代)噻吩-2-基)甲基)乙酰胺。通过色谱法(EtOAc/环己烷5→50％) 纯化粗品，得到黄色油状物(107mg，经2步78％)。
根据通用方法GP6-从i)2,2,2-三氟-N-((5-((3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯 基)硫代)噻吩-2-基)甲基)乙酰胺(107mg，0.238mmol)、m-CPBA(77％； 117mg，0.523mmol)、DCM(1.6mL)；室温，4小时，ii)7N NH3的MeOH(3.0mL) 溶液；室温，16小时，合成标题化合物。通过色谱法(EtOH/环己烷5→40％) 纯化粗品，得到白色固体(49mg，51％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.37(br, 1H),8.16(m,J＝7.0Hz,1H),8.00(m,J＝7.2Hz,1H),7.69(t,J＝7.8Hz,1H),7.60 (m,1H),6.90(br,1H),4.07(br,2H),3.25(br,4H),1.78(br,4H),1.64(br,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.69,144.01,139.17,138.94,134.64,131.61,131.00,130.42,126.07,124.06,48.17,41.64,25.40。C15H19N2O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+): 计算值387.0502；实测值387.0493。
3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯硫酚
Figure BDA0001831831400001821
将3-氟苯-1-磺酰氯(1.0g，5.14mmol)、吡咯烷(0.99mL，11.8mmol)和DCM(10.3mL)的混合物在室温下搅拌15分钟。加入EtOAc(40mL)。将有机相用 1M HCl(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除 去溶剂，得到1-((3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(定量)。将566mg(2.47mmol) 粗品溶于DMF(4.9mL)中。加入NaSMe(692mg，9.89mmol)，将混合物在 165℃下在密封管中搅拌16小时。冷却至室温后，加入Et2O(60mL)。将有机 相用1:1的1M HCl/盐水(3×30mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去 溶剂，得到3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯硫酚，为浅棕色固体(751mg，60％)。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.89–7.82(m,2H),7.24–7.18(m,2H),3.29–3.20 (m,4H),1.85–1.73(m,4H),1.56(s,1H)。
实施例15：(5-((4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001822
根据通用方法GP5-从i)5-氯噻吩-2-甲腈(161mg，1.12mmol)、3-(吡咯 烷-1-基磺酰基)苯硫酚(300mg，1.23mmol)、K2CO4(255mg，1.85mmol)和 DMF(4.1mL)；125℃，16小时，色谱法(EtOAc/环己烷0→50％)，98mg，25％， ii)5-((3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-甲腈(98mg，0.279mmol)， BH3(1.0M的THF溶液；0.86mL，0.86mmol)，THF(1.5mL))；室温，1小时， iii)TFAA(78μL，0.559mmol)，Et3N(97μL，0.699mmol)，DCM(1.3mL)； 室温，2小时，合成2,2,2-三氟-N-((5-((3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)硫代) 噻吩-2-基)甲基)乙酰胺。通过色谱法(EtOAc/环己烷5→50％)纯化粗品， 得到白色固体(91mg，72％)。
根据通用方法GP6-从i)2,2,2-三氟-N-((5-((4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯 基)硫代)噻吩-2-基)甲基)乙酰胺(91mg，0.202mmol)、m-CPBA(77％； 100mg，0.444mmol)、DCM(1.4mL)；室温，4小时，ii)7N NH3的MeOH(3.0mL) 溶液；室温，16小时，合成标题化合物。通过色谱法(EtOH/环己烷5→40％， 然后100％)纯化粗品，得到白色固体(38mg，49％)。1HNMR(500MHz,MeOD) δ8.20–8.15(m,2H),8.04–8.00(m,2H),7.70(d,J＝3.9Hz,1H),7.07(m,1H), 4.01(s,2H),3.27–3.22(m,4H),1.79–1.73(m,4H)。13C NMR(126MHz,MeOD) δ159.72,147.61,143.08,140.37,136.09,129.69,129.18,126.59,49.15,41.66, 26.28。C15H19N2O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值387.0502；实测值387.0489。
4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯硫酚
Figure BDA0001831831400001831
将3-氟苯-1-磺酰氯(1.0g，5.14mmol)、吡咯烷(0.99mL，11.8mmol)和DCM(10.3mL)的混合物在室温下搅拌15分钟。加入EtOAc(50mL)。将有机相用 1M HCl(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除 去溶剂，得到1-((4-氟苯基)磺酰基)吡咯烷(定量)。将504mg(2.21mmol) 该中间体溶于DMF(4.4mL)中。加入NaSMe(616mg，8.79mmol)，将混合物 在165℃下在密封管中搅拌16小时。冷却至室温后，加入Et2O(40mL)。用1M NaOH(3×30mL)萃取水性层。将合并的水性层酸化至pH<4，然后用EtOAc (3×30mL)萃取。将合并的有机相用1:1的H2O/盐水(60mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到4-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯硫酚，为棕 色油状物(552mg，定量)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.70–7.65(m,2H),7.40 –7.34(m,2H),3.65(s,1H),3.29–3.18(m,4H),1.83–1.71(m,4H)。
实施例16：2-((4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰基)乙 醇盐酸盐
Figure BDA0001831831400001841
根据通用方法GP3-从i)5-氯噻吩-2-甲腈(1.0g，6.96mmol)、4-氯苯硫酚(1.21mg，8.36mmol)、K2CO3(1.73g，12.5mmol)和DMF(17.5mL)；130℃， 16小时，色谱法(EtOAc/环己烷0→5％)，882mg，52％，ii)5-((4-氯苯基) 硫代)噻吩-2-甲腈(878mg，3.49mmol)，BH3(1.0M的THF溶液；10.5mL， 10.5mmol)，THF(21mL)；室温，1小时，iii)Boc2O(1.14g，5.22mmol)，Et3N (0.97mL，6.97mmol)，DCM(11.6mL)；室温，16小时，合成((5-((4-氯苯 基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。通过色谱法(EtOAc/环己烷 0→30％)纯化粗品，得到黄色油状物，其立刻用于后续的转化。
将((5-((4-氯苯基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(来自前一 步骤)溶解在DCM(17.0mL)中。分小份加入m-CPBA(77％；1.95g，8.71mmol)， 将混合物在室温下搅拌5小时。加入EtOAc(60mL)。将有机相用饱和的NaHCO3 (3x50mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法 (EtOAc/环己烷0→50％)纯化粗品，得到((5-((4-氯苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(980mg，73％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93–7.87(m,2H),7.54(d,J＝3.8Hz,1H),7.51–7.47(m,2H),6.92(d, J＝3.8Hz,1H),5.04(br,1H),4.46(d,J＝5.4Hz,2H),1.45(s,9H)。将((5-((4- 氯苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，5.15mmol)、K2CO3 (2.13g，15.5mmol)和2-巯基乙醇(0.90mL，12.9mmol)在DMF(34mL)中 的混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后，加入EtOAc(100mL)。将有机 相用1:1的H2O/盐水(5x80mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶 剂，并将粗品溶于DCM(26mL)。分小份加入m-CPBA(77％；2.66g，18.6mmol)， 将混合物在室温下搅拌2小时。加入EtOAc(90mL)。将有机相用饱和的NaHCO3 (4x90mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法 (EtOAc/环己烷10→60％)纯化粗品，得到((5-((4-((2-羟乙基)磺酰基) 苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为白色泡沫(1.46g，61％)。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.20–8.14(m,2H),8.11–8.04(m,2H),7.62(d,J＝ 3.8Hz,1H),6.96(d,J＝3.9Hz,1H),5.07(br,1H),4.47(d,J＝5.9Hz,2H),4.08– 4.00(m,2H),3.44–3.30(m,2H),2.51(t,J＝6.2Hz,1H),1.46(s,9H)。
将((5-((4-((2-羟乙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨 基甲酸叔丁酯(52mg，0.113mmol)和4M HCl二噁烷(3.0mL)溶液的混合物 在室温下搅拌3小时。过滤固体，用EtOAc洗涤，然后用热甲醇再溶解。在减 压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(39mg，87％)。1H NMR(500MHz, D2O)δ8.37–8.29(m,2H),8.27–8.19(m,2H),7.91(m,1H),7.38(m,1H),4.48(s, 2H),4.03–3.95(m,2H),3.72–3.65(m,2H)。13C NMR(126MHz,D2O)δ146.18, 144.20,140.94,136.69,131.43,130.19,129.18,58.15,55.77,38.19。C13H13O5S3的 HRMS(ESI)([M-NH2]+):计算值344.9920；实测值344.9917。
实施例17：2-((4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰基)-N,N- 二甲基乙胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400001851
将MsCl(109μL，1.41mmol)加入到((5-((4-((2-羟乙基)磺酰基)苯 基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.08mmol)和Et3N (453μL，3.25mmol)的DCM(5.4mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1 小时。加入EtOAc(30mL)。将有机溶液用1:1的H2O/盐水(3x30mL)洗涤， 经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。得到((5-((4-(乙烯基磺酰基) 苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为浅黄色泡沫(485mg， 定量)，无需进一步纯化用于后续转化。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝ 7.3Hz,2H),8.00(d,J＝7.6Hz,2H),7.56(H,1H),6.92(d,J＝3.2Hz,1H),6.64(dd, J＝16.5,9.7Hz,1H),6.52(d,J＝16.5Hz,1H),6.14(d,J＝9.7Hz,1H),5.27(br, 1H),4.53–4.31(m,2H),1.41(s,9H)。
根据通用方法GP7-从i)((5-((4-(乙烯基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(72mg，0.162mmol)，Me2NH(2.0M的MeOH溶 液；89μL，0.179mmol)和DCM(0.8mL)；室温，16小时，色谱法(EtOH/环 己烷5→80％)。ii)4.0M HCl的二噁烷(4mL)溶液；室温，16小时，合成标 题化合物。所得标题化合物为白色固体(62mg，94％)，不要求进一步纯化。1H NMR(500MHz,D2O)δ8.39(d,J＝8.1Hz,2H),8.28(d,J＝8.3Hz,2H),7.93(d,J ＝3.8Hz,1H),7.41(m,1H),4.51(s,2H),3.99(d,J＝6.8Hz,2H),3.60(s,2H),2.95 (br s,6H)。C15H21N2O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值389.0658；实测值 389.1300。
实施例18：(5-(苯磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001861
将5-溴噻吩-2-甲腈(100mg，0.532mmol)、苯亚磺酸钠(138mg，0.691mmol) 和DMF(1.0mL)的混合物在135℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入EtOAc (10mL)。将有机相用H2O(2×10mL)和盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥 并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOAc/环己烷0→20％)纯化粗品， 得到5-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲腈，为白色结晶固体(67mg，51％)。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ8.03–7.98(m,2H),7.70–7.53(m,5H)。
将5-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲腈(39mg，0.156mmol)、LiAlH4(1.0M的 THF溶液；160μL，0.160mmol)和THF(1.6mL)的混合物在0℃下搅拌1小时。 缓慢加入H2O(5mL)，水相用DCM(3×8mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL) 洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(7N NH3的 MeOH/DCM溶液0→60％)纯化粗品，得到标题化合物，为浅棕色结晶固体 (15mg，38％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.01–7.95(m,2H),7.63–7.48(m, 4H),6.88(dt,J＝3.8,1.0Hz,1H),4.07(s,2H),1.58(s,2H)。13C NMR(126MHz, CDCl3)δ158.19,142.50,140.63,133.70,133.26,129.39,127.41,123.80,41.71。 C11H12NO2S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值254.0304；实测值254.0309。
实施例19：(5-(4-甲氧基苯基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001871
根据通用方法GP1-从i)5-溴噻吩-2-甲腈(89μL，0.796mmol)、4-甲氧基苯 硫酚(117μL，0.955mmol)、K2CO3(220mg，1.59mmol)和DMF(2.7mL)；140℃， 20小时，ii)m-CPBA(77％；249mg，1.11mmol)和DCM(1.7mL)；室温， 16小时，合成5-((4-甲氧基苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈。通过色谱法(EtOAc/ 环己烷10→20％)纯化粗品，得到白色固体(113mg，51％)。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ7.92(d,J＝8.9Hz,2H),7.58(d,J＝4.0Hz,1H),7.53(d,J＝4.0Hz,1H), 7.02(d,J＝9.0Hz,2H),3.87(s,3H)。
将5-((4-甲氧基苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(113mg，0.405mmol)、LiAlH4 (2.0M的THF溶液；200μL，0.400mmol)和THF(1.6mL)的混合物在0℃下 搅拌1小时缓慢加入H2O(5mL)，水相用DCM(3×8mL)萃取。将合并的有机 相用盐水(10mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法 (MeOH/DCM 0→20％)纯化粗品，得到标题化合物，为橙色油状物(8mg，7％)。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.95–7.83(m,2H),7.51(d,J＝3.8Hz,1H),7.06– 6.95(m,2H),6.86–6.83(m,1H),4.04(s,2H),3.85(s,4H),2.13–1.33(br,2H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ163.53,157.36,141.70,134.09,132.95,129.68,123.70, 114.63,55.80,41.71。C12H13NO3S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值284.0410；实 测值284.0414。
实施例20：5-(联苯-3-基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400001881
根据通用方法GP3-从i)5-溴噻吩-2-甲腈(160mg，1.11mmol)、[1,1'-联苯]-3- 硫酚(223mg，1.22mmol)、K2CO3(308mg，2.23mmol)和DMF(4.6mL)；120℃， 16小时；327mg，92％。ii)2-(5-([1,1'-联苯]-3-基硫代)噻吩-2-基)乙腈(264mg， 0.910mmol)，BH3(1.0M的THF溶液；2.7mL，2.70mmol)，THF(2.7mL)；室 温，1小时，iii)Boc2O(590mg，2.70mmol)，Et3N(250μL，1.80mmol)，DCM (3.5mL)；室温，16小时，合成(5-([1,1'-联苯]-3-基硫代)噻吩-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→30％)纯化粗品，得到((5- ([1,1'-联苯]-3-基硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物(64mg， 18％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.56(m,1H),7.55(m,1H),7.49(m,1H),7.46 (m,2H),7.43-7.33(m,3H),7.20(m,2H),6.93(d,J＝3.3Hz,1H),5.04(s,1H),4.49 (s,2H),1.50(s,9H)。
根据通用方法GP4-从i)((5-([1,1'-联苯]-3-基硫代)噻吩-2-基)甲基)氨 基甲酸叔丁酯(64mg，0.161mmol)、m-CPBA(77％；69mg，0.402mmol)、DCM (2.0mL)；45℃，1.5小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→30％)。ii)4M HCl的 二噁烷(8.0mL)溶液；室温，16小时，合成标题化合物。过滤白色沉淀，用过 量EtOAc洗涤。然后将其溶解在MeOH中并在减压下蒸发，得到白色固体(25mg， 经两步42％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.19(m,1H),7.99(ddd,J＝7.8,1.8, 1.0Hz,1H),7.96(ddd,J＝7.8,1.8,1.0Hz,1H),7.81(d,J＝3.9Hz,1H),7.70(t,J＝ 7.7Hz,1H),7.65(m,2H),7.52(m,2H),7.44(m,1H),7.32(d,J＝3.8Hz,1H),4.38 (s,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ144.2,143.8,142.8,142.4,138.8,133.8, 131.9,130.3,130.1,128.9,128.2,126.7,125.7,125.1,37.1。LC-MS(m/z):313(100)。
实施例21：(5-(联苯-4-基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400001891
根据通用方法GP3-从i)5-氯噻吩-2-甲腈(168mg，1.17mmol)、[1,1'-联苯]-4- 硫酚(235mg，1.29mmol)、K2CO3(356mg，2.58mmol)和DMF(4.6mL)；120℃， 16小时，色谱法(EtOAc/环己烷0→20％)，348mg，92％，ii)2-(5-([1,1'-联苯]-4- 基硫代)噻吩-2-基)乙腈(387mg，1.32mmol)，BH3(1.0M的THF溶液；4.0mL， 4.00mmol)，THF(4.0mL)；室温，4小时，iii)Boc2O(865mg，3.97mmol)， Et3N(370μL，2.65mmol)，DCM(5.1mL)；室温，16小时，合成(5-([1,1'- 联苯]-4-基硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。通过色谱法(EtOAc/环己 烷0→30％)纯化粗品，得到((5-([1,1'-联苯]-4-基硫代)噻吩-2-基)甲基)氨 基甲酸叔丁酯，为黄色油状物(264mg，经两步50％)。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ7.57(m,2H),7.51(m,2H),7.41(m,2H),7.32(m,1H),7.26(m,2H),7.18(m,1H), 6.96(m,1H),4.39(s,2H),1.46(s,9H)。
根据通用方法GP4-从i)((5-([1,1'-联苯]-4-基硫代)噻吩-2-基)甲基)氨 基甲酸叔丁酯(246mg，0.690mmol)、m-CPBA(300mg，1.74mmol)、DCM(8.0mL)； 45℃，1小时；色谱法(MeOH/DCM 0→5％)，ii)4M HCl的二噁烷(20mL) 溶液；室温，16小时，合成标题化合物。过滤白色沉淀，用过量EtOAc洗涤。 然后将其溶解在MeOH中并在减压下蒸发，得到白色固体(60mg，经两步26％)。 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.06(m,2H),7.86(m,2H),7.76(d,J＝3.7Hz,1H), 7.67(m,2H),7.49(m,2H),7.44(m,1H),7.29(d,J＝3.6Hz,1H),4.38(s,2H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ146.6,144.7,143.6,140.1,138.8,133.4,130.1,128.8, 128.5,127.7,127.6,126.9,37.2.LC-MS(m/z):313(100)。
实施例22：3-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400001901
将5-溴噻吩-2-甲腈(406mg，2.83mmol)、3-巯基苯甲酸(479mg，3.11mmol) 和K2CO3(781mg，5.65mmol)在DMF(11mL)中的混合物在120℃搅拌16 小时。冷却至室温后，加入MeI(406μL，6.52mmol)和K2CO3(273mg，1.98mmol)， 将混合物在50℃搅拌1小时。加入更多MeI(406μL)并将混合物在50℃再搅 拌1.5小时。加入EtOAc，有机相用H2O/盐水1:1(3×)洗涤，用Na2SO4干燥 并过滤。在减压下除去溶剂，粗品经色谱发(DCM)纯化，得到3-((5-(氰基 甲基)噻吩-2-基)硫代)苯甲酸甲酯，为棕色油状物(611mg，78％)。向3-((5- (氰基甲基)噻吩-2-基)硫代)苯甲酸甲酯(611mg，2.22mmol)的THF(20mL) 溶液中加入BF3.THF络合物(1.0M的THF溶液；6.6mL，6.60mmol)。混合物 在室温下搅拌1小时，然后用EtOH淬灭。将混合物回流加热1小时，然后在减 压下除去溶剂。加入DCM(40mL)，然后加入Et3N(620μL，4.45mmol)和Boc2O (1.45g，6.65mmol)。混合物在室温下搅拌16小时，然后用DCM稀释。将有机相用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/ 环己烷0→30％)纯化粗品，得到3-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻 吩-2-基)硫代)苯甲酸甲酯，为粘稠的黄色油状物(482mg，57％)。1H NMR(500 MHz,MeOD)δ7.75(d,J＝7.3Hz,1H),7.80(m,1H),7.30(m,2H),7.15(d,J＝3.6 Hz,1H),6.94(d,J＝3.7Hz,1H),4.81(s,1H),4.39(s,2H),3.84(s,3H),1.43(s, 9H)。
将m-CPBA(77％；548mg，2.44mmol)分批加入到3-((5-(((叔丁氧基 羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)硫代)苯甲酸甲酯(482mg，1.27mmol)的DCM (16mL)溶液中，并将混合物在45℃下搅拌1小时。冷却至室温后，加入EtOAc。 将有机层用1:1的H2O/NaHCO3(3x)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下 除去溶剂。通过色谱法(MeOH/DCM 0→5％)纯化粗品，得到3-((5-(((叔丁 氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯甲酸甲酯，为粘稠的橙色油状物。(520mg，99％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.52(m,1H),8.25(m,1H),8.18 (m,1H),7.71(m,1H),7.65(d,J＝3.6Hz,1H),7.01(d,J＝3.7Hz,1H),4.39(s,2H), 3.95(s,3H),1.44(s,9H)。
将3-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯甲酸甲 酯(100mg，0.263mmol)，甲胺在甲醇(10mL)和Et3N(200μL，1.43mmol) 中的溶液在回流下搅拌16小时。冷却至室温后，蒸发溶剂，随后加入DCM。 将有机相用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法 (MeOH/DCM 0→5％)纯化粗品，得到(5-(3-(甲基氨基甲酰基)苯磺酰基) 噻吩-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯，其用4M HCl的二噁烷(2.0mL)溶液处理。 将混合物在室温下搅拌16小时。分离出白色沉淀，用过量EtOAc洗涤，然后溶 解在MeOH中。在减压下除去溶剂，得到标题盐酸盐，为白色固体(27mg，经 两步26％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.43(t,J＝1.7Hz,1H),8.16(ddd,J＝ 7.8,1.9,1.2Hz,1H),8.09(ddd,J＝7.8,1.9,1.2Hz,1H),7.79(d,J＝3.7Hz,1H), 7.71(t,J＝7.7Hz,1H),7.30(d,J＝3.7Hz,1H),4.38(s,2H),2.94(s,3H)。对 C13H15N2O3S2计算的HRMS[M+H]+311.0519；实测值311.0497。
实施例23：3-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯甲酸甲酯盐酸盐
Figure BDA0001831831400001911
将3-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯甲酸 甲酯(80mg，0.195mmol)在4M HCl的二噁烷(2.0mL)溶液中的混合物在室 温下搅拌16小时。分离出白色沉淀，用过量EtOAc洗涤，然后溶解在MeOH 中。在减压下除去溶剂，得到标题盐酸盐，为白色固体(52mg，78％)。1H NMR (500MHz,MeOD)δ8.55(t,J＝1.6Hz,1H),8.29(ddd,J＝7.9,1.9,1.0Hz,1H), 8.24(ddd,J＝7.9,1.9,1.0Hz,1H),7.79(d,J＝3.9Hz,1H),7.75(t,J＝7.8Hz,1H), 7.33(d,J＝3.9Hz,1H),4.39(s,2H),3.96(s,3H)。LC-MS(m/z):295(M-NH2,100)。
实施例24：(5-(萘-2-基磺酰基)噻吩-2-基)(1,1-2H2)甲胺
Figure BDA0001831831400001921
根据通用方法GP2a-从BD3(1.0M的THF溶液；1.5mL，1.5mmol)、5-(萘 -2-基磺酰基)噻吩-2-甲腈(150mg，0.5mmol)和无水THF(10mL)；室温，1 小时，合成标题化合物。通过色谱法(环己烷/乙醇70:30至0:100)纯化粗品， 得到白色固体形式的标题化合物(22mg，14％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.59(s,1H),8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.97–7.92(m,2H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H), 7.70–7.58(m,3H),6.88(d,J＝3.8Hz,1H),1.65–1.44(m,2H)。C15H9D2O2S2的 LC-MS(289[M-NH2]+,100)。
实施例25：(5-((4-(苯基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400001922
向5-(苯硫基)噻吩-2-甲腈(370mg，1.5mmol)中加入FeCl3(324mg，2mmol)， 然后加入苯磺酰氯(160μL，1.25mmol)。将混合物在无溶剂下在100℃下加热2 小时，并在室温下再搅拌12小时。用Na2CO3水溶液淬灭反应，然后加入二氯 甲烷。分离有机相，用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过柱色谱法 (DCM/环己烷30→100％)纯化粗品，得到5-((4-(苯基磺酰基)苯基)硫代) 噻吩-2-甲腈，为固体(160mg，36％)。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.07(d,J＝ 3.9Hz,1H),7.96–7.88(m,4H),7.72–7.67(m,1H),7.65–7.60(m,3H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H)。
将5-((4-(苯基磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-甲腈(160mg，0.4mmol)溶 解在二氯甲烷(3mL)中，将溶液在0℃冷却并加入m-CPBA(77％；330mg， 1.5mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时，然后用EtOAc(10mL)稀释， 并用饱和NaHCO3(10mL)萃取。用MgSO4干燥有机层，过滤并在减压下除去 溶剂。通过色谱法(EtOAc/DCM 0→80％)纯化残余物，得到5-((4-(苯基磺 酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(110mg，70％)。1H NMR(500MHz,DMSO) δ8.25(q,J＝8.7Hz,4H),8.07(s,2H),8.00(d,J＝8.3Hz,2H),7.78–7.70(m,1H), 7.65(t,J＝7.8Hz,2H)。C17H11NO4S3的LC-MS(412[M+Na]+,100)。
根据通用方法GP2a-从5-((4-(苯基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈 (40mg，0.1mmol)、BH3(1.0M的THF溶液；0.5mL，0.5mmol)和THF(4mL)； 室温，3小时，获得标题化合物。通过色谱法(EtOH/环己烷0→100％)纯化粗 品，得到产物(8mg，20％)，为玻璃状固体。1H NMR(500MHz,DMSO)δ8.21 –8.13(m,4H),7.99(dt,J＝7.1,1.3Hz,2H),7.75(d,J＝3.9Hz,1H),7.73–7.70 (m,1H),7.64(t,J＝7.8Hz,2H),7.02(dt,J＝3.5,1.2Hz,1H),3.89(d,J＝1.3Hz, 2H)。对C17H15NO4S3计算的HRMS[M+H]+394.0236；实测值394.0233。
实施例26：(5-((4-((2-(吡咯烷-1-基)乙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩 -2-基)甲胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400001931
根据通用方法GP7-从i)((5-((4-(乙烯基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(61mg，0.138mmol)，吡咯烷(12.6μL，0.151mmol) 和DCM(0.8mL)；室温，16小时，色谱法(EtOH/环己烷10→60％)，ii)4.0M HCl的二噁烷(4mL)溶液；室温，16小时，合成标题化合物。所得标题化合 物为白色固体(58mg，定量)，不要求进一步纯化。1H NMR(500MHz,D2O)δ8.37 (d,J＝7.9Hz,2H),8.27(d,J＝7.9Hz,2H),7.92(m,1H),7.41(m,1H),4.51(s,2H), 3.99(t,J＝7.2Hz,2H),3.92–2.98(m,6H),2.13(br,4H)。13C NMR(126MHz,D2O)δ146.87,145.89,142.50,140.91,136.88,131.77,130.49,129.53,55.66,51.65,48.16,38.08,23.47。C17H23N2O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值415.0815；实 测值415.0828。
实施例27：2-((4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰基)-N- 乙基乙胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400001941
根据通用方法GP7-从i)((5-((4-(乙烯基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(84mg，0.189mmol)，乙胺(2.0M的MeOH溶液； 104μL，0.208mmol)和DCM(1.0mL)；室温，16小时，色谱法(EtOH/环己烷 10→80％)，ii)4.0M HCl的二噁烷(4mL)溶液；室温，16小时，合成标题化 合物。所得标题化合物为白色固体(72mg，96％)，不要求进一步纯化。1H NMR (500MHz,D2O)δ8.37(d,J＝7.8Hz,2H),8.27(d,J＝7.8Hz,2H),7.92(m,1H),7.40(m,1H),4.51(s,2H),3.90(t,J＝6.9Hz,2H),3.52(t,J＝6.9Hz,2H),3.19(q,J ＝7.2Hz,2H),1.33(t,J＝7.2Hz,3H)。13C NMR(126MHz,D2O)δ146.83,145.88, 142.46,140.92,136.86,131.75,130.48,129.51,51.86,44.39,40.71,38.08,11.11。 C15H21N2O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值389.0658；实测值389.0651。
实施例28：(5-((4-((2-甲氧基乙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲 胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400001942
根据通用方法GP8-从i)((5-((4-(乙烯基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(65.9mg，0.149mmol)，K2CO3(24.6mg，0.178mmol) 和MeOH(1mL)；2小时，室温，ii)4M HCl的二噁烷(5mL)溶液；室温，3 小时，合成标题化合物。所得标题化合物为白色固体(30mg，54％)，不要求进 一步纯化。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.22(d,J＝8.6Hz,2H),8.13(d,J＝8.6 Hz,2H),7.83(d,J＝3.9Hz,1H),7.33(d,J＝3.9Hz,1H),4.39(s,2H),3.72(t,J＝ 5.6Hz,2H),3.55(t,J＝5.6Hz,2H),3.11(s,3H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ 147.77,146.76,146.08,144.50,136.04,131.78,130.69,129.24,66.83,58.69,56.78, 38.43。C14H18NO5S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值376.0342；实测值376.0333。
实施例29：(5-((4-((2-乙氧基乙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲 胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400001951
根据通用方法GP8-从i)((5-((4-(乙烯基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(59.6mg，0.134mmol)，NaOEt(21％的EtOH溶液； 65.3μL，0.175mmol)和EtOH(1mL)；2小时，室温，ii)4M HCl的二噁烷(5mL) 溶液；室温，3小时，合成标题化合物。得到标题化合物，为白色固体(22mg， 产率42％)，不要求进一步纯化。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26–8.21(m,2H), 8.17–8.12(m,2H),7.83(d,J＝3.9Hz,1H),7.34(d,J＝3.9Hz,1H),4.40(s,2H), 3.76(t,J＝5.5Hz,2H),3.56(t,J＝5.4Hz,2H),3.25(q,J＝7.0Hz,2H),0.78(t,J＝ 7.0Hz,3H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ147.71,146.92,146.05,144.51,136.04, 131.80,130.75,129.17,67.14,64.95,56.97,38.41,14.95。C15H19NO5S3的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值390.0498；实测值390.0499。
实施例30：N-2-((4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰基) 乙基)甲磺酰胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400001961
将((5-((4-(乙烯基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯(448mg，1.01mmol)和7N NH3甲醇(10mL)溶液的混合物在室温下搅 拌2小时。在减压下除去溶剂，得到((5-((4-((2-氨基乙基)磺酰基)苯基) 硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(472mg，定量)，不需 要进一步纯化。1H NMR(500MHz,MeOD)δ7.70(d,J＝3.8Hz,1H),7.03(d,J＝ 3.9Hz,1H),4.39(s,2H),8.16–8.12(m,2H),3.39(t,J＝6.7Hz,2H),2.96(t,J＝ 6.7Hz,2H),1.44(s,9H),8.27–8.21(m,2H)。
将MsCl(14.8μL，0.191mmol)加入到((5-((4-((2-氨基乙基)磺酰基) 苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.174mmol)和Et3N (29.1μL，0.209mmol)的DCM(1.2mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌1 小时。加入DCM(20mL)。将有机溶液用H2O(20mL)和盐水(20mL)洗涤， 经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/DCM 5→50％， 然后EtOH/EtOAc 5→30％)纯化粗品，得到((5-((4-((2-(甲基磺酰氨基)乙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯，为白色 固体(60mg，64％)。向中间体中加入4M HCl的二噁烷(5mL)溶液，将混合 物在室温下搅拌16小时。将沉淀的固体收集在硅藻土垫上并用EtOAc洗涤。加 入MeOH以溶解固体，并过滤悬浮液。在减压下除去溶剂，得到标题化合物， 为白色固体(36mg，54％)，其不要求进一步纯化。1H NMR(500MHz,MeOD) δ8.27–8.23(m,2H),8.20–8.15(m,2H),7.82(d,J＝3.9Hz,1H),7.32(d,J＝3.9 Hz,1H),4.38(s,2H),3.53(t,J＝6.7Hz,2H),3.44(t,J＝6.5Hz,2H),2.87(s,3H)。 13CNMR(126MHz,MeOD)δ148.07,146.09,145.75,144.43,136.09,131.75, 130.80,129.59,56.70,39.87,38.42,38.01。C14H19N2O6S4的 HRMS(ESI)([M+H]+):439.0120；观测值439.0106。
实施例31：N-2-((4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰基) 乙基)乙酰胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400001971
将Ac2O(18.1μL，0.191mmol)加入到((5-((4-((2-氨基乙基)磺酰基) 苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.174mmol)和 Et3N(29.1μL，0.209mmol)的DCM(1.2mL)溶液中，并将混合物在室温下搅 拌1小时。加入DCM(20mL)。将有机溶液用的H2O(20mL)和盐水(20mL) 洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/DCM 15→100％)纯化粗品，得到((5-((4-((2-((2-乙酰氨基乙基)磺酰基)苯基) 磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯，为白色泡沫(48mg，55％)。 向中间体中加入4M HCl的二噁烷(5mL)溶液，将混合物在室温下搅拌16小 时。将沉淀的固体收集在硅藻土垫上并用EtOAc洗涤。加入MeOH以溶解固体， 并过滤悬浮液。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(42mg，定 量)，其不要求进一步纯化。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26(d,J＝8.5Hz,2H), 8.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.83(d,J＝3.9Hz,1H),7.34(d,J＝3.8Hz,1H),4.39(s, 2H),3.57–3.44(m,4H),1.69(s,3H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ173.41, 148.05,146.22,145.69,144.29,136.17,131.85,130.69,129.58,54.98,38.43,34.81, 22.23。C15H19N2O5S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值403.0451；实测值403.0453。
实施例32：N-2-((4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰基) 乙基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400001981
将苯甲酰氯(BzCl，22.2μL，0.191mmol)加入到((5-((4-((2-氨基乙基) 磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.174mmol) 和Et3N(29.1μL，0.209mmol)的DCM(1.2mL)溶液中，并将混合物在室温下 搅拌1小时。加入DCM(20mL)。将有机溶液用H2O(20mL)和盐水(20mL) 洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/DCM 35→90％)纯化粗品，得到((5-((4-((2-苯甲酰氨基乙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯，为白色泡沫(79mg，81％)。向 中间体中加入4MHCl的二噁烷(5mL)溶液，将混合物在室温下搅拌16小时。 将沉淀的固体收集在硅藻土垫上并用EtOAc洗涤。加入MeOH以溶解固体，并 过滤悬浮液。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体(42mg，67％)， 其不要求进一步纯化。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.21–8.13(m,4H),7.78(d,J ＝3.9Hz,1H),7.65–7.60(m,2H),7.52(mm,1H),7.41(dd,J＝10.5,4.8Hz,2H), 7.31(d,J＝3.9Hz,1H),4.38(s,2H),3.73(t,J＝6.1Hz,2H),3.65(t,J＝6.0Hz, 2H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ170.17,148.00,146.15,145.75,144.39,136.07, 134.84,132.99,131.76,130.63,129.59,128.14,54.98,38.42,35.34。C20H21N2O5S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值465.0607；实测值465.0607。
实施例33：(5-((4-((2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲胺三盐酸盐
Figure BDA0001831831400001982
根据通用方法GP7-从i)((5-((4-(乙烯基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(256mg，0.577mmol)，哌嗪(249mg，2.89mmol) 和DCM(3.0mL)；室温，2小时，色谱法(MeOH/DCM 0→30％)，181mg，60％， 白色固体，ii)((5-((4-((2-(哌嗪-1-基)乙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(51mg，96.3μmol)，4.0M HCl的二噁烷(4mL) 的溶液，室温，16小时，合成标题化合物。得到标题化合物，为白色固体(51mg， 定量)，不要求进一步纯化。1H NMR(500MHz,D2O)δ8.32(d,J＝8.3Hz,2H), 8.21(d,J＝8.3Hz,2H),7.87(d,J＝3.8Hz,1H),7.35(d,J＝3.7Hz,1H),4.46(s, 2H),3.87(t,J＝7.1Hz,2H),3.43–3.31(m,6H),3.29–3.14(m,4H)。13C NMR (126MHz,D2O)δ145.79,145.02,142.34,140.07,136.00,130.91,129.60,128.55, 50.37,49.77,48.71,41.63,37.21。C17H24N3O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值 430.0924；实测值430.0887。
实施例34：(5-((4-((2-(4-(甲基磺酰基)哌嗪-1-基)乙基)磺酰基)苯基) 磺酰基)噻吩-2-基)甲胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400001991
将MsCl(11.4μL，0.147mmol)加入到((5-((4-((2-(哌嗪-1-基)乙基) 磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(65mg，0.123mmol) 和Et3N(25.7μL，0.184mmol)的DCM(1.2mL)溶液中，并将混合物在室温下 搅拌1小时。加入DCM(20mL)。将有机溶液用H2O(20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。加入4M HCl的二噁烷(5mL)溶液，将混合 物在室温下搅拌16小时。将沉淀的固体收集在硅藻土垫上并用EtOAc洗涤。加 入MeOH以溶解固体，并过滤悬浮液。在减压下除去溶剂，得到标题化合物， 为白色固体(48mg，67％)，其不要求进一步纯化。1H NMR(500MHz,D2O)δ8.32 (d,J＝8.3Hz,2H),8.22(d,J＝8.3Hz,2H),7.87(d,J＝3.5Hz,1H),7.36(d,J＝2.5 Hz,1H),4.46(s,2H),3.98(t,J＝7.4Hz,2H),3.65–3.58(m,2H),3.54(br s,4H), 3.41(br s,4H),3.06(s,3H)。13C NMR(126MHz,D2O)δ146.00,145.05,141.74, 140.08,136.02,130.93,129.68,128.69,51.77,49.47,49.24,42.78,37.22,35.32。 C18H26N3O6S4的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值508.0704；实测值508.0648。
实施例35：(5-((4-((2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)磺酰基)苯基)磺 酰基)噻吩-2-基)甲胺三盐酸盐
Figure BDA0001831831400002001
根据通用方法GP7-从i)((5-((4-(乙烯基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(185mg，0.417mmol)，高哌嗪(418mg，4.17mmol) 和DCM(6.0mL)；室温，1小时，200mg，88％，白色固体，ii)((5-((4-((2- (1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨 基甲酸叔丁酯(40mg，73.7μmol)，4.0M HCl的二噁烷(2.0mL)溶液；室温， 16小时，合成标题化合物。得到标题化合物，为白色固体(36mg，89％)，不 要求进一步纯化。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.30(d,J＝8.1Hz,2H),8.24(d,J ＝8.1Hz,2H),7.85(d,J＝3.6Hz,1H),7.35(d,J＝3.5Hz,1H),4.40(s,2H),4.05– 3.93(m,2H),3.84–3.41(m,10H),2.30(br,2H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ 148.63,146.32,144.53,144.09,136.30,131.90,130.98,129.88,55.45,51.70,51.53, 51.29,45.70,42.35,38.49,22.59。C18H26N3O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值 444.1080；实测值444.1075。
实施例36：(5-((4-(苯乙基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002002
将((5-((4-氯苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.258mmol)，2-苯基乙硫醇(207μL，1.55mmol)，K2CO3(107mg，0.773mmol) 和DMF(1.7mL)的混合物在50℃下搅拌24小时。冷却至室温后，将混合物用 Et2O稀释。将有机相用饱和NaHCO3(3×40mL)和盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂。通过柱色谱法(EtOAc/环己烷0→30％)纯化 粗品，得到((5-((4-(苯乙基硫代)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯，为无色油状物(71mg，56％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.83(d,J ＝8.6Hz,2H),7.52(d,J＝3.8Hz,1H),7.37–7.29(m,4H),7.28–7.19(m,3H), 6.90(d,J＝3.6Hz,1H),5.07(br,1H),4.45(br,2H),3.24(dd,J＝8.5,7.0Hz,2H), 3.01–2.95(m,2H),1.45(s,9H)。
根据通用方法GP4-从i)((5-((4-(苯乙基硫代)苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(69.2mg，0.141mmol)，m-CPBA(69.2mg，0.310mmol)， DCM(1.4mL)；室温，2小时，ii)4M HCl的二噁烷(3.0mL)溶液；室温，3 小时，合成标题化合物。将粗品用1N NH3的MeOH溶液处理，并通过柱色谱 法(EtOH/环己烷50，然后100％)纯化，得到白色固体(61mg，定量)。1H NMR (500MHz,DMSO)δ8.17–8.08(m,4H),7.79(d,J＝3.9Hz,1H),7.18–7.13(m,4H),7.13–7.06(m,2H),3.93(s,2H),3.82–3.72(m,2H),2.97–2.84(m,2H),2.39 (s,2H)。13CNMR(126MHz,DMSO)δ146.32,143.38,137.34,136.84,135.54, 129.33,128.46,128.27,127.73,126.51,124.06,54.80,40.81,27.85。C19H20NO4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值422.0549；实测值422.0548。
((5-((4-氯苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
Figure BDA0001831831400002011
根据通用方法GP3-从i)5-氯噻吩-2-甲腈(1.0g，6.96mmol)、4-氯苯硫酚(1.21mg，8.36mmol)、K2CO3(1.73g，12.5mmol)和DMF(17.5mL)；130℃， 16小时，色谱法(EtOAc/环己烷0→5％)，882mg，52％，ii)5-((4-氯苯基) 硫代)噻吩-2-甲腈(878mg，3.49mmol)，BH3(1.0M的THF溶液；10.5mL， 10.5mmol)，THF(21mL)；室温，1小时，iii)Boc2O(1.14g，5.22mmol)，Et3N (0.97mL，6.97mmol)，DCM(11.6mL)；室温，16小时，合成((5-((4-氯苯 基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。通过色谱法(EtOAc/环己烷 0→30％)纯化粗品，得到黄色油状物，其立刻用于后续的转化。
将粗品((5-((4-氯苯基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯溶解在 DCM(17.0mL)中。分小份加入m-CPBA(77％；1.95g，8.71mmol)，将混合物 在室温下搅拌5小时。加入EtOAc(60mL)。将有机相用饱和NaHCO3(3x50mL) 洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOAc/环己烷 0→50％)纯化粗品，得到((5-((4-氯苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(980mg，73％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.93 –7.87(m,2H),7.54(d,J＝3.8Hz,1H),7.51–7.47(m,2H),6.92(d,J＝3.8Hz, 1H),5.04(br,1H),4.46(d,J＝5.4Hz,2H),1.45(s,9H)。
实施例37：4-(2-((4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰基) 乙基)-N-乙基-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酰胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400002021
将高哌嗪(418mg，4.17mmol)加入到((5-((4-(乙烯基磺酰基)苯基)磺 酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(185mg，0.417mmol)的DCM(6.0mL) 溶液中，并将混合物在室温下搅拌1小时。加入EtOAc(40mL)。将有机溶液用 1:1的H2O/盐水(4x40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。 得到((5-((4-((2-(1,4-二氮杂环庚烷-1-基)乙基)磺酰基)苯基)磺酰基) 噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为白色固体(200mg，88％)，无需进一步 纯化用于后续转化。
将EtNCO(12.1μL，0.153mmol)加入到((5-((4-((2-(1,4-二氮杂环庚烷-1- 基)乙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(64mg， 0.118mmol)和Et3N(25μL，0.177mmol)的DCM(1.0mL)溶液中，并将混合 物在室温下搅拌1小时。加入EtOAc(30mL)。将有机溶液用1:1的H2O/盐水 (3x30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。然后加入4M HCl 的二噁烷(2.5mL)溶液，将混合物在室温下搅拌3小时。将沉淀的固体收集在硅藻土垫上并用EtOAc洗涤。然后加入MeOH以溶解固体，并过滤混合物。在 减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体，其不要求进一步纯化(57mg， 83％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.34–8.27(m,2H),8.26–8.19(m,2H),7.84 (d,J＝3.8Hz,1H),7.35(d,J＝3.8Hz,1H),4.40(s,2H),4.14–3.90(m,3H),3.70– 3.23(m,9H),3.19(q,J＝7.2Hz,2H),2.21(br,2H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ159.86,148.67,146.32,144.51,144.11,136.29,131.88, 130.93,129.87,57.63,55.79,51.25,51.06,45.41,41.55,38.45,36.69,25.57,15.77。 C21H31N4O5S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值515.1451；实测值515.1447。
实施例38：1-(4-(2-((4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰基)乙基)-1,4- 二氮杂环庚烷-1-基)乙酮二盐酸盐
Figure BDA0001831831400002031
将Ac2O(11.5μL，0.122mmol)加入到((5-((4-((2-(1,4-二氮杂环庚烷-1- 基)乙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(51mg， 0.0938mmol)和Et3N(19.6μL，0.141mmol)的DCM(1.0mL)溶液中，并将 混合物在室温下搅拌1小时。加入EtOAc(30mL)。将有机溶液用1:1的H2O/ 盐水(3x30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。然后加入 4M HCl的二噁烷(2.5mL)溶液，将混合物在室温下搅拌3小时。将沉淀的固 体收集在硅藻土垫上并用EtOAc洗涤。然后加入MeOH以溶解固体，并过滤混 合物。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为白色固体，其不要求进一步纯 化(48mg，92％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.34–8.27(m,2H),8.27–8.20(m, 2H),7.84(d,J＝3.2Hz,1H),7.36(d,J＝3.2Hz,1H),4.40(s,2H),4.24–3.37(m, 12H),2.45–2.17(m,2H),2.14(s,3H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ172.21, 147.24,144.95,143.07,142.66,134.91,130.53,129.58,128.49,54.79,53.75,49.99, 49.68,46.31,42.89,37.10,24.30,20.27。C20H28N3O5S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计 算值486.1186；实测值486.1184。
实施例39：3-((4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰基)丙 烷-1-醇盐酸盐
Figure BDA0001831831400002041
将((5-((4-氯苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.68g，4.34mmol)，3-巯基丙醇(0.94μL，10.8mmol)，K2CO3(1.80g，13.1mmol)和 DMF(22mL)的混合物在50℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入EtOAc (60mL)。将有机溶液用1:1的H2O/盐水(3x60mL)洗涤，经MgSO4干燥，过 滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷15→70％)纯化粗品，得 到((5-((4-((3-羟基丙基)硫代)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯，为无色油状物(1.16g，60％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.82(d,J ＝8.3Hz,2H),7.51(d,J＝3.7Hz,1H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),6.89(d,J＝3.4Hz, 1H),5.07(s,1H),4.44(d,J＝5.1Hz,2H),3.84–3.65(m,2H),3.11(t,J＝7.2Hz, 2H),2.00–1.87(m,2H),1.57(s,1H),1.45(s,9H)。
根据通用方法GP4-从i)((5-((4-((3-羟丙基)硫代)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(452mg，1.02mmol)，m-CPBA(77％；502mg， 2.24mmol)，DCM(5.0mL)；室温，0.5小时；色谱法(EtOAc/环己烷40→100％)， 379mg，78％，白色结晶固体，ii)4M HCl的二噁烷(1.5mL)溶液；室温，3 小时，合成标题化合物。得到标题化合物，为白色固体，不需要进一步纯化(23mg， 定量)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26(d,J＝8.5Hz,2H),8.15(d,J＝8.5Hz, 2H),7.83(d,J＝3.9Hz,1H),7.34(d,J＝3.9Hz,1H),4.39(s,2H),3.58(t,J＝6.1Hz,2H),3.37–3.32(m,2H),1.89–1.80(m,2H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ 148.02,146.19,145.44,144.33,136.14,131.84,130.66,129.60,60.56,53.60,38.46, 26.85。C14H18NO5S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值376.0342；实测值376.0334。
实施例40：(5-((4-((3-叠氮基丙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲 胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002051
将甲磺酰氯(206μL，2.67mmol)加入到((5-((4-((3-羟丙基)硫代)苯 基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(910mg，2.05mmol)和Et3N (429μL，3.08mmol)的DCM(10mL)溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。 加入DCM(30mL)。将有机溶液用1M HCl、饱和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂。将粗品溶于DMF(3.4mL)中。加入 NaN3(79.5mg，1.22mmol)并将混合物在50℃下搅拌1小时。冷却至室温后，加 入EtOAc(30mL)。将有机溶液用1:1的H2O/盐水(3×30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到粗品((5-((4-((3-叠氮基丙基)硫代) 苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁基酯，其无需进一步纯化即可 用于后续转化。
根据通用方法GP4-从i)((5-((4-((3-叠氮基丙基)硫代)苯基)磺酰基) 噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(粗品)，m-CPBA(77％；456mg，2.04mmol)， DCM(5.0mL)；室温，1.0小时；色谱法(EtOAc/环己烷20→60％)，232mg， 46％，白色固体，ii)4M HCl的二噁烷(2.0mL)溶液；室温，3小时，合成标 题化合物。得到标题化合物，为白色固体，不需要进一步纯化(16mg，定量)。 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.26(d,J＝8.0Hz,2H),8.16(d,J＝8.1Hz,2H),7.83 (d,J＝3.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.7Hz,1H),4.39(s,2H),3.43(t,J＝6.2Hz,2H),3.39–3.33(m,2H),2.02–1.83(m,2H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ146.72, 144.76,143.89,142.92,134.78,130.45,129.30,128.26,52.28,49.11,37.11,22.19。 C14H17N4O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值401.0406；实测值401.0393。
实施例41：(5-((4-((3-(吡咯烷-1-基)丙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩 -2-基)甲胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400002061
将m-CPBA(456mg，2.04mmol)加入到((5-((4-((3-叠氮基丙基)硫代) 苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(约1.02mmol)的DCM(5.0mL) 溶液中。混合物在室温下搅拌1小时，然后用EtOAc(30mL)稀释。用饱和NaHCO3 (3×30mL)洗涤有机相。将合并的有机相用MgSO4干燥、过滤并在减压下除去 溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷20→60％)纯化粗品，得到((5-((4-((3- 叠氮基丙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为 白色固体(232mg，48％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.19–8.14(m,2H),8.09 –8.01(m,2H),7.61(d,J＝3.9Hz,1H),6.96(d,J＝3.9Hz,1H),5.10(br,1H),4.47 (d,J＝5.9Hz,2H),3.47(t,J＝6.4Hz,2H),3.26–3.10(m,2H),2.06–1.97(m,2H), 1.45(s,9H)。
将((5-((4-((3-叠氮基丙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(215mg，0.43mmol)，10％Pd/C(46mg，10％)和THF(2.5mL)的混合物在室 温下在H2气氛(气球)中搅拌16小时。将混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤， 并在减压下蒸发滤液。通过色谱法(MeOH/DCM 5→30％)纯化粗品，得到((5- ((4-((3-氨基丙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯，为白色固体(112mg，52％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.17–8.11(m,2H), 8.07–8.01(m,2H),7.59(d,J＝3.9Hz,1H),6.94(d,J＝3.9Hz,1H),5.28(br,1H), 4.45(d,J＝6.3Hz,2H),3.25–3.17(m,2H),2.78(t,J＝6.7Hz,2H),1.87–1.77(m, 2H),1.43(s,9H),1.38–1.15(br,2H)。
将((5-((4-((3-氨基丙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯(111mg，0.234mmol)，1,4-二溴丁烷(31μL，0.257mmol)，Et3N (42.4μL，0.304mmol)和DMF/THF(1:1；2.0mL)的混合物在70℃下搅拌3 小时。冷却至室温后，加入EtOAc(30mL)。将有机溶液用1:1的饱和 Na2CO3/H2O(30mL)和盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除 去溶剂。通过柱色谱法(MeOH/DCM 5→30％)纯化粗品，得到((5-((4-((3- (吡咯烷-1-基)丙基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔 丁酯，为无色油状物(38mg，31％)。将其用4M HCl的二噁烷(2.0mL)溶液 处理，并在室温下搅拌16小时。过滤混合物。固体用EtOAc洗涤并溶解在MeOH 中。在减压下除去溶剂，得到标题化合物，为浅棕色固体，其不要求进一步纯 化(40mg，定量)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.28(d,J＝8.5Hz,2H),8.19(d, J＝8.5Hz,2H),7.84(d,J＝3.9Hz,1H),7.34(d,J＝3.9Hz,1H),4.39(s,2H),3.51–3.31(m,8H),2.12–2.01(m,4H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ146.91,145.09, 143.55,142.73,134.78,130.31,129.37,128.30,53.86,52.75,51.74,37.07,22.56。 C18H25N2O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值429.0971；实测值429.0958。
实施例42：(5-((3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)(1,1-2H2) 甲胺
Figure BDA0001831831400002081
根据通用方法GP2c-从BD3(1.0M的THF溶液；1.50mL，1.50mmol)，5- ((3-(吡咯烷-1-基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(192mg，0.501mmol) 和THF(1.5mL)；65℃，16小时，合成标题化合物。通过色谱法(EtOH/DCM 0→35％)纯化粗品，得到白色固体(37mg，19％)。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ8.39(t,J＝1.6Hz,1H),8.18(ddd,J＝7.9,1.8,1.1Hz,1H),8.01(ddd,J＝7.8,1.7, 1.1Hz,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.62(d,J＝3.9Hz,1H),6.91(m,1H),3.27 (ddd,J＝6.8,4.4,2.7Hz,4H),1.84–1.75(m,4H),1.56(br s,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.54(t,J＝9.2Hz),144.01,139.14,139.03–138.93(m),134.69, 131.65,131.04,130.41,126.15,124.23–124.04(m),48.20,41.46(dd,J＝40.8,19.7 Hz),25.44。C15H17D2N2O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值389.0627；实测值 389.0608。
实施例43：(S)-1-((3-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰基) 吡咯烷-2-基)甲醇
Figure BDA0001831831400002082
根据通用方法GP1-从i)5-溴噻吩-2-甲腈(2.75g，14.6mmol)，(S)-(1- ((3-巯基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(5.2g，19.0mmol)，K2CO3(3.0g， 21.9mmol)和DMF(49mL)；50℃，3小时；色谱法(EtOAc/环己烷20→100％)， 2.38g，43％，无色浆液，ii)(S)-5-((3-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基) 苯基)硫代)噻吩-2-甲腈(180mg，0.474mmol)，m-CPBA(77％；234mg，1.04mmol) 和DCM(3.2mL)；室温，3小时，合成(S)-5-((3-((2-(羟甲基)吡咯烷-1- 基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈。粗品无需进一步纯化即可用于后续 转化。
根据一般步骤GP2a-从BH3(1.0M的THF溶液；1.42mL，1.42mmol)和 THF(1.42mL)；室温，1小时，合成标题化合物。通过色谱法(EtOH/环己烷 20→100％)纯化粗品，得到白色泡沫(141mg，72％)。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ8.37(t,J＝1.8Hz,1H),8.18(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),8.02(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H), 7.70(t,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝3.8Hz,1H),6.91(m,1H),4.07(d,J＝1.0Hz, 2H),3.69–3.58(m,3H),3.45(ddd,J＝10.4,6.9,5.2Hz,1H),3.18(dt,J＝10.4,7.1 Hz,1H),2.13(br s,3H),1.88–1.75(m,2H),1.70–1.58(m,1H),1.55–1.43(m, 1H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.51,144.04,139.01,138.72,134.73,131.69, 131.20,130.61,126.10,124.24,65.27,62.06,50.01,41.54,28.72,24.26。C16H20N2O5S3Na的HRMS(ESI)([M+Na]+):计算值439.0427；实测值439.0413。
(S)-(1-((3-巯基苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇
Figure BDA0001831831400002091
将3-氟苯磺酰氯(300mg，1.54mmol)，(S)-吡咯烷-2-基甲醇(152μL， 1.54mmol)，Et3N(322μL，2.31mmol)和DCM(7.7mL)的混合物在室温下搅 拌15分钟。将溶液用DCM(30mL)稀释，用1M HCl(40mL)和饱和NaHCO3 (40mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到(S)-(1-((3- 氟苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇，为无色油状物(390mg，98％)。1HNMR (500MHz,氯仿-d)δ7.67–7.60(m,1H),7.57–7.49(m,2H),7.31(td,J＝8.4,2.7 Hz,1H),3.73–3.61(m,3H),3.45(m,1H),3.20(m,1H),2.93–2.77(br,1H),1.88– 1.73(m,2H),1.67(m,1H),1.48(m,1H)。
将(S)-(1-((3-氟苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲醇(5.88g，22.7mmol)， NaSMe(5.60g，79.4mmol)和DMF(60mL)的混合物在160℃在密封管中搅 拌3小时。冷却至室温后，将水相用DCM(120mL)洗涤，酸化至pH<3并用 EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机相用1:1的H2O/盐水(3×150mL)洗涤， 经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到(S)-(1-((3-巯基苯基)磺 酰基)吡咯烷-2-基)甲醇，为黄色油状物(5.20g，84％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.75(t,J＝1.7Hz,1H),7.61(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.48(m,1H),7.40(t,J＝7.8 Hz,1H),3.73–3.60(m,4H),3.47(m,1H),3.25(dt,J＝10.4,7.1Hz,1H),2.74(br, 1H),1.86–1.68(m,3H),1.51(m,1H)。
实施例44：(S)-(5-((3-((2-((4-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基) 苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002101
将PPh3(186mg，0.711mmol)加入到偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)(140μL，0.711mmol)和(S)-5-((3-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)硫 代)噻吩-2-甲腈(180mg，0.474mmol)的THF(2.4mL)的溶液中，将混合物 在室温下搅拌5分钟。加入4-氟苯酚(106mg，0.947mmol)的THF(1mL)溶 液，将反应混合物在室温下再搅拌24小时。加入EtOAc(20mL)，将有机相用饱 和NaHCO3(3×20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色 谱法(EtOAC/环己烷0→80％)纯化粗品，得到(S)-5-((3-((2-((4-氟苯氧 基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-甲腈(173mg，77％)， 为无色油状物。
将m-CPBA(77％；93.3mg，0.416mmol)加入到(S)-5-((3-((2-((4- 氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)噻吩-2-甲腈(79mg，0.166mmol) 的DCM(1.0mL)的溶液中，将混合物在室温下搅拌1小时。当达到完全转化 时，加入EtOAc(10mL)。将有机相用饱和NaHCO3(3x10mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷30→80％)纯化 粗品，得到(S)-5-((3-((2-((4-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈，为无色油状物(65mg，77％)。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ8.44(s,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),8.09(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(t,J＝7.9Hz, 1H),7.67(d,J＝4.0Hz,1H),7.57(d,J＝4.0Hz,1H),6.97(t,J＝8.6Hz,2H),6.85 –6.77(m,2H),4.17(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),4.01–3.88(m,2H),3.54(m,1H), 3.18(m,1H),2.08–1.95(m,2H),1.78–1.66(m,2H)。
根据通用方法GP2a-从BH3(1.0M的THF溶液；0.5mL，0.5mmol)，(S) -5-((3-((2-((4-氟苯氧基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-甲腈(65mg，0.128mmol)和THF(0.5mL)；室温，1小时，合成标题化 合物。通过色谱法(EtOH/环己烷30→100％)纯化粗品，得到无色油状物(29mg， 44％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.41(s,1H),8.17(d,J＝7.9Hz,1H),8.01(d, J＝7.8Hz,1H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.60(d,J＝3.8Hz,1H),6.98(t,J＝8.5Hz, 2H),6.90(d,J＝3.8Hz,1H),6.87–6.78(m,2H),4.19(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H), 4.07(s,2H),4.01–3.87(m,2H),3.54(m,1H),3.16(m,1H),2.07–1.92(m,2H), 1.85–1.49(m,4H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.76,157.51(d,J＝238.4Hz), 154.51(d,J＝1.7Hz),144.13,139.29,138.85,134.71,131.58,131.21,130.53, 126.15,124.05,116.02(d,J＝23.0Hz),115.54(d,J＝8.1Hz),70.30,58.85,49.63, 41.67,28.95,24.13。19F NMR(471MHz,CDCl3)。C22H23FN2O5S3Na的HRMS(ESI) ([M+Na]+):计算值533.0645；实测值533.0636。
实施例45：(S)-1-((3-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰基) 吡咯烷-2-基)甲基(4-氟苯基)氨基甲酸酯
Figure BDA0001831831400002121
将1-氟-4-异氰酸基苯(48.6μL，0.429mmol)加入到(S)-5-((3-((2-(羟 甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-甲腈(136mg，0.357mmol) 和Et3N(60.0μL，0.429mmol)的THF(1.8mL)的混合物中，将反应在室温下 搅拌3小时。加入EtOAc(20mL)。将有机相用H2O(20mL)和盐水(20mL) 洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷 10→30％)纯化粗品，得到(S)-(1-((3-((5-氰基噻吩-2-基)磺酰基)苯基) 硫代)吡咯烷-2-基)甲基(4-氟苯基)氨基甲酸酯，为白色泡沫(182mg，98％)。 加入DCM(1.8mL)，然后加入m-CPBA(77％；173mg，0.774mmol)，将混合 物在室温下搅拌1小时。当达到完全转化时，加入EtOAc(10mL)。将有机相用 饱和NaHCO3(3x10mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂。通 过色谱法(EtOAc/环己烷15→60％)纯化粗品，得到(S)-(1-((3-((5-氰基 噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲基(4-氟苯基)氨基甲酸 酯，为白色固体(165mg，85％)。
根据通用方法GP2a-从BH3(1.0M的THF溶液；0.9mL，0.9mmol)，(S)- (1-((3-((5-氰基噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰基)吡咯烷-2-基)甲基(4- 氟苯基)氨基甲酸酯(165mg，0.30mmol)和THF(0.9mL)；室温，0.5小时， 合成标题化合物。通过色谱法(EtOH/环己烷30→100％)纯化粗品，得到白色 泡沫(50mg，30％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(s,1H),8.16(m,1H),8.06 (m,1H),7.69(t,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝3.9Hz,1H),7.46–7.28(m,3H),7.03 –6.95(m,2H),6.90(d,J＝3.8Hz,1H),4.34(dd,J＝11.4,4.6Hz,1H),4.23(dd,J＝11.4,5.5Hz,1H),4.11–4.02(m,3H),3.42–3.25(m,2H),1.97–1.66(m,4H),1.59 (br s,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.89,159.08(d,J＝242.0Hz),153.49, 143.86,140.57,138.62,134.77,134.03(br),130.84(d,J＝62.1Hz),126.10,124.16, 120.60(br),115.72(d,J＝22.3Hz),66.04,59.15,49.27,41.65,28.77,24.49.19F NMR(471MHz,CDCl3)δ-119.59。C23H25FN3O6S3Na的HRMS(ESI)([M+Na]+): 计算值554.0884；实测值554.0870。
实施例46：(S)-(5-((3-((2-((苯甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯 基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002131
将NaH(60％的矿物油溶液；18.2mg，0.454mmol)加入到(S)-5-((3- ((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-甲腈(144mg， 0.378mmol)和BnBr(54.0μL，0.454mmol)的DMF(1.9mL)溶液中。混合物 在室温下搅拌3小时，然后用EtOAc(20mL)稀释。将有机相用1:1的H2O/盐 水(3x20mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法 (EtOAc/环己烷0→30％)纯化粗品，得到(S)-5-((3-((2-((苄氧基)甲基) 吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-甲腈(52mg，29％)，为白色泡沫。 加入DCM(1.0mL)，然后加入m-CPBA(77％；62mg，0.276mmol)，将混合 物在室温下搅拌3小时。当达到完全转化时，加入EtOAc(10mL)。将有机相用 饱和NaHCO3(3x10mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得 到(S)-5-((3-((2-((苄氧基)甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)磺酰基) 噻吩-2-甲腈，无需进一步纯化用在随后的转化中。
根据通用方法GP2a-从(S)-5-((3-((2-((苄氧基)甲基)吡咯烷-1-基) 磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(粗品)，BH3(1.0M的THF溶液；0.33mL， 0.33mmol)和THF(0.6mL)；室温，0.5小时，合成标题化合物。通过色谱法(EtOH/ 环己烷20→100％)纯化粗品，得到白色泡沫(34mg，61％)。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.40(t,J＝1.6Hz,1H),8.17(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),8.00(dt,J＝7.8,1.3 Hz,1H),7.68–7.59(m,2H),7.39–7.28(m,5H),6.90(d,J＝3.8Hz,1H),4.53(AB 系统；d,J＝11.9Hz,1H),4.50(AB系统；d,J＝11.9Hz,1H),4.06(s,2H),3.80(m, 1H),3.69(dd,J＝9.5,3.7Hz,1H),3.53–3.42(m,2H),3.14(m,1H),1.97–1.83(m, 2H),1.73–1.56(m,4H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.63,144.01,139.68, 139.00,138.20,134.68,131.67,131.05,130.40,128.55,127.83,127.79,126.20, 124.07,73.53,72.60,59.60,49.50,41.68,28.96,24.19。C23H27N2O5S3的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值507.1077；实测值507.1060。
实施例47：(5-((3-(吡咯烷-1-基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002141
根据通用方法GP1-从i)5-溴噻吩-2-甲腈(210mg，1.13mmol)，3-(吡咯 烷-1-基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯硫酚(386mg，1.24mmol)，K2CO3(257mg， 1.86mmol)和DMF(4.1mL)；60℃，6小时，ii)m-CPBA(77％；523mg，2.33mmol) 和DCM(3.8mL)；室温，16小时，合成5-((3-(吡咯烷-1-基磺酰基)-5-(三 氟甲基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈。通过色谱法(EtOAc/环己烷10→50％) 纯化粗品，得到白色固体(205mg，40％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(br,1H),8.41(br,1H),8.29(br,1H),7.77(d,J＝4.0Hz,1H),7.64(d,J＝4.0Hz,1H), 3.33–3.23(m,4H),1.93–1.82(m,4H)。
根据通用方法GP2a-从BH3(1.0M的THF溶液；1.0mL，1.0mmol)，5-((3- (吡咯烷-1-基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(150mg， 0.333mmol)和THF(1.0mL)；室温，1小时，合成标题化合物。通过色谱法(EtOH/ 环己烷20→100％)纯化粗品，得到白色固体(58mg，39％)。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.53(m,1H),8.39(m,1H),8.25–8.19(m,1H),7.67(d,J＝3.9Hz,1H), 6.95(dt,J＝3.9,1.0Hz,1H),4.10(s,2H),3.35–3.23(m,4H),1.90–1.80(m,4H), 1.61(br s,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ160.93,145.48,140.88,137.68, 135.46,133.30(q,J＝34.5Hz),129.04,128.24(q,J＝3.3Hz),127.72(q,J＝3.5Hz),124.28,122.46(q,J＝273.6Hz),48.28,41.70,25.49。19F NMR(471MHz, CDCl3)δ-62.73。C16H18F3N2O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值455.0375；实测 值455.0386。
3-(吡咯烷-1-基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯硫酚
Figure BDA0001831831400002151
将吡咯烷(1.30mL，15.5mmol)加入到3-溴-5-(三氟甲基)苯磺酰氯(1.09mL，6.20mmol)的DCM(21mL)溶液中。混合物在室温下搅拌15分钟，然后用 DCM(20mL)稀释。用H2O(40mL)洗涤有机层，用MgSO4干燥，过滤，并 在减压下除去溶剂，得到1-((3-溴-5-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡咯烷(2.43g， 定量)，为白色结晶固体，无需进一步纯化即可用于后续转化。
将NaH(60％的矿物油溶液；61.4mg，1.53mmol)加入到三异丙基甲硅烷 基硫醇(TIPS-SH)(330μL，1.53mmol)和5-(三氟甲基)苯基)磺酰基)吡 咯烷(386mg，1.24mmol)的甲苯(6.2mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌10 分钟。加入Pd(PPh3)4(161mg，10％)并将混合物脱气，然后在100℃下搅 拌16小时。冷却至室温后，加入硅胶(约5g)，剧烈搅拌悬浮液0.5小时。在 减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOAc/环己烷20％然后100％)纯化粗品二氧化硅混合物，得到3-(吡咯烷-1-基磺酰基)-5-(三氟甲基)苯硫酚，为白色固 体(257mg，72％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.87(br,1H),7.79(br,1H),7.69 (br,1H),3.90(d,J＝3.9Hz,1H),3.32–3.18(m,4H),1.88–1.73(m,4H)。
实施例48：(S)-N-1-((3-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰 基)吡咯烷-2-基)甲基)苯磺酰胺
Figure BDA0001831831400002161
将DIAD(467μL，2.37mmol)加入到PPh3(622mg，2.37mmol)的THF(8mL) 溶液中，并将反应物在室温下搅拌0.5小时。加入二苯基磷酰叠氮化物(DPPA) (681μL，3.16mmol)和(S)-5-((3-((2-(羟甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基) 苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(602mg，1.58mmol)的THF(1mL)溶液，将反 应混合物在室温下再搅拌20小时。加入EtOAc(30mL)，有机相用H2O(40mL) 和盐水(40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷20→60％)纯化粗品，得到(S)-5-((3-((2-(叠氮基甲基) 吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈。为无色油状物，将其溶于 THF(2.6mL)和H2O(0.3mL)中。加入PPh3(207mg，0.791mmol)并将混合物 在室温下搅拌16小时。在减压下除去溶剂。通过色谱法(MeOH/DCM 0→15％) 纯化粗品，得到(S)-5-((3-((2-(氨基甲基)吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基) 磺酰基)噻吩-2-甲腈，为白色泡沫(194mg，经过两步，32％)。
将PhSO2Cl(21μL，0.164mmol)加入到(S)-5-((3-((2-(氨基甲基) 吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(52mg，0.126mmol)、Et3N (26μL，0.190mmol)和DCM(1mL)的混合物中并将反应物在室温下搅拌1 小时。加入DCM(10mL)，有机相用H2O(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过 滤，并在减压下除去溶剂。将粗品溶于THF(1mL)中，加入BH3(1.0M的THF溶液；1.0mL，1.0mmol)并将反应物在室温下搅拌2小时。加入乙醇(5mL) 并将混合物在70℃下搅拌1小时。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOH/环己 烷25，然后100％)纯化粗品，得到浅黄色泡沫形式的标题化合物(11.2mg，22％)。 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.31(t,J＝1.7Hz,1H),8.26(ddd,J＝7.9,1.8,1.0Hz, 1H),8.06(ddd,J＝7.9,1.7,1.2Hz,1H),7.94–7.87(m,2H),7.83(t,J＝7.9Hz,1H), 7.73(d,J＝3.8Hz,1H),7.65(m,1H),7.63–7.58(m,2H),7.07(dt,J＝3.8,0.9Hz, 1H),4.00(d,J＝0.8Hz,2H),3.57(m,1H),3.41(m,1H),3.19(dd,J＝13.4,3.9Hz, 1H),3.07(m,1H),2.87(dd,J＝13.4,8.7Hz,1H),1.87–1.75(m,2H),1.51–1.37 (m,2H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ159.90,145.36,141.83,140.39,139.84,136.11,133.75,133.13,132.33,132.22,130.31,128.03,126.90,126.60,61.12,50.91,48.00,41.69,29.77,24.52。C22H26N3O6S4的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值556.0699； 实测值556.0700。
实施例49：(S)-N-1-((3-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯基)磺酰 基)吡咯烷-2-基)甲基)丙烷-2-磺酰胺
Figure BDA0001831831400002171
将iPrSO2Cl(18μL，0.164mmol)加入到(S)-5-((3-((2-(氨基甲基) 吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(52mg，0.126mmol)、Et3N (26μL，0.190mmol)和DCM(1mL)的混合物中并将反应物在室温下搅拌1 小时。加入DCM(10mL)，有机相用H2O(10mL)洗涤，经MgSO4干燥，过 滤，并在减压下除去溶剂。将粗品溶于THF(1mL)中，加入BH3(1.0M的THF溶液；1.0mL，1.0mmol)并将反应物在室温下搅拌2小时。加入乙醇(5mL) 并将混合物在70℃下搅拌1小时。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOH/环己 烷25，然后100％)纯化粗品，得到白色固体(6.5mg，13％)。1H NMR(500MHz, MeOD)δ8.39(t,J＝1.6Hz,1H),8.32(m,1H),8.18(m,1H),7.90(t,J＝7.9Hz, 1H),7.78(d,J＝3.9Hz,1H),7.13(m,1H),4.05(s,2H),3.64(m,1H),3.53(m,1H), 3.47(dd,J＝13.5,3.9Hz,1H),3.31(hept,J＝6.7Hz,1H),3.21–3.11(m,2H),1.99 –1.84(m,2H),1.57–1.47(m,2H),1.42(d,J＝4.3Hz,3H),1.41(d,J＝4.3Hz, 3H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ159.91,145.38,140.43,139.86,136.10,133.18,132.33,132.25,126.92,126.61,61.80,54.06,50.94,48.24,41.68,29.58,24.55, 16.96,16.85。C19H28N3O6S4的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值522.0855；实测值 522.0850。
实施例50：3-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺 盐酸盐
Figure BDA0001831831400002181
将LiOH·H2O(28mg，0.667mmol)、3-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲 基)噻吩-2-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(250mg，0.608mmol)，H2O(5.0mL)和 THF(10mL)的混合物在室温下搅拌12小时。将溶液的pH调节至<4并将水相 用EtOAc萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得 到3-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯甲酸，不需 要进一步纯化(170mg，70％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.25(d, J＝7.6Hz,1H),8.16(d,J＝7.9Hz,1H),7.51-7.69(m,2H),6.92(d,J＝3.5Hz, 1H),4.92-5.64(m,1H),4.44(br.s.,2H),1.42(s,9H)。
根据通用方法GP10-从i)3-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)磺酰基)苯甲酸(50mg，0.126mmol)，HBTU(53mg，0.140mmol)，Et3N (14.5mg，0.143mmol)，乙醇胺(8.5μL，0.141mmol)和DMF(2.0mL)；室温， 12小时，ii)4M HCl的二噁烷(1.0mL)溶液；室温，12小时，合成标题化合 物。将粗品从DCM/环己烷中重结晶(36mg，76％)。1H NMR(500MHz,CD3OD) δ6.89(s,1H),6.37-6.67(m,1H),6.21(d,J＝3.8Hz,1H),6.14(t,J＝7.9Hz,1H),5.75(d,J＝3.8Hz,1H),2.82(s,1H),2.15(t,J＝5.7Hz,1H),1.95(t,J＝5.7Hz, 1H)。13CNMR(126MHz,CD3OD)δ168.3,145.5,145.4,143.9,137.5,135.6,133.5, 131.8,131.3,131.2,127.6,61.6,43.9,38.6。对C14H16N2O4S2计算的 HRMS[M-NH2]+324.0364；实测值324.0406。
实施例51：3-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸 盐
Figure BDA0001831831400002191
根据通用方法GP10-从i)3-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)磺酰基)苯甲酸(50mg，0.126mmol)，HBTU(53mg，0.140mmol)，Et3N (14.5mg，0.143mmol)，Me2NH(2.0M的THF溶液；70μL，0.140mmol)和DMF (2.0mL)；室温，12小时，ii)4M HCl的二噁烷(1.0mL)溶液；室温，12小 时，合成标题化合物。将粗品从DCM/环己烷中重结晶(1.3mg，3％)。1H NMR (500MHz,CD3OD)δ7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.70(s,1H),7.43(d,J＝3.8Hz,1H),7.30-7.41(m,2H),6.98(d,J＝3.5Hz,1H),4.05(s,2H),2.77(s,3H),2.62(s,3H)。 13C NMR(126MHz,CD3OD)δ171.4,145.6,145.3,143.8,139.1,135.6,133.4, 131.9,131.4,129.7,127.2,40.1,38.6,35.9。对C14H16N2O3S2计算的 HRMS[M-NH2]+308.0415；实测值308.0564。
实施例52：3-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-(2-((4-甲氧基苯基) 磺酰基)-乙基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002192
根据通用方法GP10-从i)3-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)磺酰基)苯甲酸(50mg，0.126mmol)，HBTU(53mg，0.140mmol)，Et3N (14.5mg，0.143mmol)，2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)乙胺盐酸盐(36mg， 0.143mmol)和DMF(2.0mL)；室温，12小时，ii)4MHCl的二噁烷(1.0mL) 溶液；室温，12小时，合成标题化合物。将粗品从DCM/环己烷中重结晶(1.2mg， 2％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.34(s,1H),8.14(d,J＝7.9Hz,1H),7.96(d, J＝7.9Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(d,J＝3.8Hz,1H),7.67(t,J＝7.9Hz, 1H),7.33(d,J＝3.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.8Hz,2H),4.39(s,2H),3.80(s,3H), 3.75(t,J＝6.0Hz,2H),3.56(t,J＝6.3Hz,2H)。13C NMR(126MHz,CD3OD)δ 167.6,165.6,145.6,145.3,143.9,136.7,135.6,133.4,132.2,131.8,131.5,131.4, 131.2,127.5,115.8,56.5,55.4,54.9,391,38.6,35.9。对C21H22N2O6S3计算的 HRMS[M-NH2]+478.0453；实测值478.0548
实施例53：(5-(噻吩-2-基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002201
根据通用方法GP3-从i)5-溴噻吩-2-甲腈(406mg，2.83mmol)，噻吩-2-硫 醇(362mg，3.11mmol)，K2CO3(781mg，5.66mmol)和DMF(11mL)；120℃， 16小时；色谱法(EtOAc/环己烷2→10％)，442mg，70％，ii)5-(噻吩-2-基硫 代)噻吩-2-甲腈(326mg，1.46mmol)，BH3(1.0M的THF溶液；4.4mL，4.40mmol)； 室温，1小时，iii)Boc2O(478mg，2.19mmol)，Et3N(0.31mL，2.22mmol)， DCM(40mL)；室温，16小时，合成((5-(噻吩-2-基硫代)噻吩-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯。通过色谱法(EtOAc/环己烷2→20％)纯化粗品，得到((5- (噻吩-2-基硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(258mg，经两步，54％)。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.58(s,1H),8.22(d,J＝7.9Hz,1H),8.13(d,J＝7.9 Hz,1H),7.60(t,J＝7.9Hz,1H),7.56(d,J＝3.8Hz,1H),6.91(d,J＝3.8Hz,1H), 5.20(br.s.,1H),4.43(d,J＝5.4Hz,2H),3.94(s,3H),1.42(s,9H)。13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ155.4,146.6,135.1,134.6,132.7,132.5,129.6,127.3,125.4,79.6, 39.7,28.2。对C14H17NO2S3计算的HRMS[M+H]+328.0494；实测值328.0516。
根据通用方法GP4-从i)((5-(噻吩-2-基硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯(258mg，0.788mmol)，m-CPBA(77％；340mg，1.52mmol)，DCM (5.0mL)；50℃，0.5小时；色谱法(MeOH/DCM 0→5％)，ii)4M HCl的二噁 烷(1.0mL)溶液；室温，16小时，合成标题化合物。过滤白色沉淀物，用过量 EtOA洗涤并在真空下干燥，得到白色固体(1.4mg，经两步7％)。1HNMR(500 MHz,CDCl3)δ7.64(dd,J＝5.0,1.3Hz,1H),7.52(dd,J＝3.7,1.3Hz,1H),7.43(d,J＝3.7Hz,1H),7.11(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),6.90(dt,J＝3.7,0.9Hz,1H),3.93(s, 2H),1.63(br,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.85,147.91,145.56,131.64, 130.91,129.86,127.48,123.47,41.84。
实施例54：(R)-1-(3-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯甲酰基)吡咯烷-2-甲酸甲 酯盐酸盐
Figure BDA0001831831400002211
根据通用方法GP10-从i)3-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)磺酰基)苯甲酸(50mg，0.126mmol)，HBTU(53mg，0.140mmol)，Et3N (14.5mg，0.143mmol)，L-脯氨酸甲酯盐酸盐(24mg，0.145mmol)和DMF (2.0mL)；室温，12小时，ii)4M HCl的二噁烷(1.0mL)溶液；室温，12小 时，合成标题化合物。将粗品从DCM/环己烷中重结晶(1.2mg，2％)。1H NMR (500MHz,(CD3)2SO)δ旋转异构体混合物8.14(s,1H),7.94-8.08(m,1H),7.78(d,J＝7.6Hz,1H),7.45-7.65(m,2H),6.91(d,J＝3.5Hz,1H),5.04-5.26(m,1H), 4.65(dd,J＝8.2,5.0Hz,1H),4.44(d,J＝5.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.58-3.69(m, 2H),3.38-3.58(m,2H),2.26-2.40(m,1H),1.97-2.14(m,4H),1.86-1.96(m, 1H),1.43(s,9H)。13C NMR(126MHz,CD3OD)δ174.2,169.6,145.7,145.3,143.8, 138.9,135.6,133.5,131.9,131.4,130.4,127.4,61.1,53.1,51.4,38.6,30.5,26.4。对 C18H20N2O5S2计算的HRMS[M-NH2]+392.0626；实测值392.0784。
实施例55：4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-甲基苯甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002212
根据通用方法GP10-从i)4-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)磺酰基)苯甲酸(43mg，0.108mmol)，HBTU(46mg，0.121mmol)，Et3N(20μL， 0.143mmol)，MeNH2(2.0M的MeOH溶液；60μL，0.120mmol)和DMF(1.0mL)； 室温，12小时，ii)4M HCl的二噁烷(1.5mL)溶液；室温，12小时，合成标 题化合物。将固体产物与Et2O(10mg，27％)一起磨碎。1HNMR(500MHz, CD3OD)δ8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.92-7.99(m,2H),7.73(d,J＝3.8Hz,1H),7.30(d,J＝3.8Hz,1H),4.36(s,2H),2.88(s,3H)。13C NMR(126MHz,CD3OD)δ 168.8,145.7,145.6,145.2,140.6,135.6,131.8,129.7,128.8,38.6,27.2。对 C13H14N2O3S2计算的HRMS[M-NH2]+294.0259；实测值294.0307
4-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯甲酸
Figure BDA0001831831400002221
将5-溴噻吩-2-甲腈(406mg，2.83mmol)、4-巯基苯甲酸(479mg，3.11mmol) 和K2CO3(781mg，5.65mmol)在DMF(11mL)中的混合物在120℃搅拌2.5 小时。冷却至室温后，加入MeI(750μL，11.32mmol)并将混合物在50℃下搅 拌2小时。加入EtOAc，有机相用H2O/盐水1:1(3×)洗涤，用Na2SO4干燥并 过滤。在减压下除去溶剂，粗品用BF3.THF络合物(1.0M的THF溶液；7.0mL， 7.0mmol)处理。混合物在室温下搅拌1小时，然后用EtOH缓慢淬灭。将混合 物回流加热1小时，然后在减压下除去溶剂。加入DCM(40mL)，然后加入Et3N (480μL，3.45mmol)和Boc2O(753mg，3.45mmol)。混合物在室温下搅拌12 小时，然后用DCM稀释。将有机相用H2O洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减 压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷2→20％)纯化粗品，得到4-((5- (((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)硫代)苯甲酸甲酯(288mg，27％)。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.2Hz,2H),7.09-7.22(m,3H),6.96(br. s,1H),4.83-5.09(m,1H),4.48(br.s,1H),3.89(s,3H),1.47(s,9H)。
将m-CPBA(77％；327mg，1.46mmol)分批加入到4-((5-(((叔丁氧基 羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)硫代)苯甲酸甲酯(288mg，0.76mmol)的DCM (20mL)溶液中，并将混合物在50℃下搅拌45分钟。冷却至室温后，用饱和 NaHCO3(3×)洗涤有机溶液，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通 过色谱法(MeOH/DCM0→5％)纯化粗品，得到4-((5-(((叔丁氧基羰基)氨 基)甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯甲酸甲酯(250mg，80％)。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.09(d,J＝8.5Hz,2H),7.96(d,J＝8.5Hz,2H),7.50(d,J＝3.5Hz,1H), 6.87(d,J＝3.8Hz,1H),5.48(br.s.,1H),4.39(d,J＝5.4Hz,2H),3.88(s,3H),1.37 (s,9H)。
将4-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯甲酸甲 酯(250mg，0.61mmol)，LiOH.H2O(28mg，0.67mmol)，THF(10mL)和H2O (5mL)的混合物在室温下搅拌12小时。将pH调节至<1并将水相用EtOAc萃 取。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到4-((5- (((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2-基)磺酰基)苯甲酸(172mg，72％)， 不需要进一步纯化而用于后续转化。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.19(d,J＝ 8.2Hz,2H),8.06(d,J＝8.2Hz,2H),7.66(d,J＝3.5Hz,1H),7.02(d,J＝3.8Hz, 1H),4.40(s,2H),1.44(s,9H)。
实施例56：4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-(2-((4-甲氧基苯基) 磺酰基)-乙基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002231
根据通用方法GP10-从i)4-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)磺酰基)苯甲酸(43mg，0.108mmol)，HBTU(46mg，0.121mmol)，Et3N (20μL，0.143mmol)，2-((4-甲氧基苯基)磺酰基)乙胺盐酸盐(30mg， 0.119mmol)和DMF(1.0mL)；室温，12小时，ii)4M HCl的二噁烷(1.5mL) 溶液；室温，12小时，合成标题化合物。将固体产物与Et2O(45mg，78％)一起磨碎。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.00(d,J＝8.5Hz,2H),7.81(t,J＝9.0Hz, 4H),7.73(d,J＝3.8Hz,1H),7.29(d,J＝4.1Hz,1H),7.00(d,J＝8.8Hz,2H),4.35 (s,2H),3.75(s,3H),3.69(t,J＝6.3Hz,2H),3.46-3.55(m,2H)。13C NMR(126 MHz,CD3OD)δ168.0,165.6,145.8,145.2,140.0,135.7,132.2,131.8,131.5,129.8, 128.7,115.9,56.5,55.4,38.6,35.9。对C21H23N2O6S3计算的HRMS[M+H]+ 495.0713；实测值495.0685。
实施例57：4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)-N,N-二甲基苯甲酰胺盐酸 盐
Figure BDA0001831831400002241
根据通用方法GP10-从i)4-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)磺酰基)苯甲酸(43mg，0.108mmol)，HBTU(46mg，0.121mmol)，Et3N (20μL，0.143mmol)，Me2NH.HCl(90mg，0.110mmol)和DMF(1.0mL)；室温， 12小时，ii)4M HCl的二噁烷(1.5mL)溶液；室温，10小时，合成标题化合 物。将固体产物与Et2O(33mg，85％)一起磨碎。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ 8.05(d,J＝6.6Hz,2H),7.69-7.82(m,1H),7.61(d,J＝6.6Hz,2H),7.31(br.s.,1H),4.37(br.s.,2H),3.07(br.s.,3H),2.90(br.s.,3H)。13C NMR(126MHz,CD3OD) δ199.5,173.5,173.0,172.1,170.6,163.4,159.8,157.3,156.8,67.8,66.4,63.7。对 C14H16N2O3S2计算的HRMS[M-NH2]+308.0415；实测值308.0587
实施例58：4-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)-N-(2-羟乙基)苯甲酰胺 盐酸盐
Figure BDA0001831831400002242
根据通用方法GP10-从i)4-((5-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻吩-2- 基)磺酰基)苯甲酸(43mg，0.108mmol)，HBTU(46mg，0.121mmol)，Et3N (20μL，0.143mmol)，乙醇胺(10μL，0.166mmol)和DMF(1.0mL)；室温，12 小时，ii)4M HCl的二噁烷(1.5mL)溶液；室温，10小时，合成标题化合物。 将固体产物与Et2O(17mg，42％)一起磨碎。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ8.01 -8.12(m,2H),7.90-8.00(m,2H),7.74(d,J＝3.8Hz,1H),7.29(d,J＝3.8Hz,1H), 4.35(s,2H),3.67(t,J＝5.7Hz,2H),3.47(t,J＝5.8Hz,2H)。13C NMR(126MHz, CD3OD)δ168.6,145.7,145.6,145.2,140.8,135.6,131.8,129.8,128.8,61.5,43.9, 38.6。
实施例59：(5-(6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002251
将噻吩-2-硫醇(736mg，6.34mmol)，K2CO3(903mg，6.64mmol)和2-氯 -6-(甲基磺酰基)吡啶[通过Kajino等人先前报道的方法合成，专利号为 EP1424336](1.10g，5.76mmol)在THF(30mL)中的混合物在室温下搅拌12 小时。加入EtOAc。将有机相用H2O洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除 去溶剂，并将粗品溶于DMF(1.02mL)。逐滴加入POCl3(1.3mL，14.0mmol)并 将混合物在40℃下搅拌48小时。冷却至室温后，将反应混合物倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。 通过柱色谱法(EtOAc/环己烷0→30％)纯化残余物，得到5-((6-(甲基磺酰 基)吡啶-2-基)硫代)噻吩-2-甲醛，为黄色固体(824mg，经两步48％)。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ9.86(s,1H),7.73-7.86(m,3H),7.41(d,J＝3.8Hz,1H),7.29 (dd,J＝7.9,0.9Hz,1H),3.10(s,3H)。
将NaBH4(151mg，4.0mmol)加入到5-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基) 硫代)噻吩-2-甲醛(986mg，3.64mmol)的THF(20mL)溶液中，将混合物在 室温下搅拌1小时。加入饱和的NH4Cl，水相用EtOAc萃取。将有机相经Na2SO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，并将粗品(562mg，1.86mmol)溶于DCM(25mL)。 加入Et3N(290μL，2.05mmol)和MsCl(160μL，2.05mmol)，并将混合物在室温下 搅拌1小时。加入DCM。将有机相用H2O洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减 压下除去溶剂，得到粗品(5-((6-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)硫代)噻吩-2-基)甲基甲磺酸酯。将粗品甲磺酸酯加入到NaH(104mg，2.59mmol)和亚氨基二 羧酸二叔丁酯(563mg，2.59mmol)的DMF溶液中，并将混合物在50℃下搅拌 24小时。冷却至室温后加入1NHCl，水相用DCM萃取。将合并的有机相用 MgSO4干燥、过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→30％) 纯化粗品，得到2-(甲基磺酰基)-6-((5-(N,N-双(叔丁氧基羰基)氨基甲基) 噻吩-2-基)硫代)吡啶，为无色油状物(433mg，经3步24％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.59-7.81(m,2H),7.18(d,J＝3.8Hz,1H),7.08-7.13(m,1H),7.05(d,J ＝3.5Hz,1H),4.89(s,2H),3.11(s,3H),1.49(s,18H)。13C NMR(126MHz,CDCl3) δ163.3,157.5,151.7,148.2,138.5,137.3,128.0,125.6,123.5,116.4,83.1,44.5, 39.3,27.9。对C21H28N2O6S3计算的HRMS[M-N(Boc)2]+283.9874；实测值 283.9897。
将m-CPBA(77％；343mg，1.99mmol)分小份加入到2-(甲基磺酰基)-6- ((5-(N,N-双(叔丁氧基羰基)氨基甲基)噻吩-2-基)硫代)吡啶(433mg， 0.865mmol)的DCM(10mL)溶液中，将混合物在50℃下搅拌38小时。将有 机相用饱和NaHCO3(3x)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂， 并将粗品通过色谱法纯化。将纯化的胺用4M HCl的二噁烷(5mL)溶液处理， 并将混合物在室温下搅拌12小时。将沉淀的固体离心并用Et2O和EtOAc洗涤， 并在真空下干燥，得到标题化合物，为黄色固体(136，经2步43％)。1H NMR (500MHz,D2O)δ9.89(br s,1H),9.73(br s,1H),9.29(br s,1H),8.80(br s,1H), 5.82(br s,1H),4.69(br s,3H)。13C NMR(126MHz,D2O)δ157.1,156.8,145.9, 142.9,137.1,130.8,126.3,125.7,39.8,37.3。对C11H12N2O4S3计算的 HRMS[M-NH2]+315.9771；实测值315.9784
实施例60：(5-((5-(甲基磺酰基)噻吩-2-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002271
向2-噻吩硫醇(1.73g，14.9mmol)和2-溴-5-(甲基磺酰基)噻吩(3.0g， 12.4mmol)的DMF(15mL)溶液中加入碳酸钾(2.58g，18.7mmol)。将反应混 合物在150℃(微波)下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物用H2O(100mL) 稀释并使用Et2O萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥、过滤并在减压下除去溶 剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷2→20％)纯化粗品，得到2-(甲基磺酰基)-5- (噻吩-2-基硫代)噻吩。向该中间体中加入DMF(1.5mL)，然后在0℃滴加POCl3 (3.0mL，19.5mmol)。然后将混合物在40℃下搅拌12小时。冷却至室温后， 将反应混合物小心倒入冰中，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→50％)纯化残 余物，得到5-((5-(甲基磺酰基)噻吩-2-基)硫代)噻吩-2-甲醛(2.4g，经两 步64％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.85(s,1H),7.68(d,J＝4.1Hz,1H),7.63(d, J＝4.1Hz,1H),7.26-7.32(m,2H),3.21(s,3H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ 182.5,141.9,136.2,133.6,132.3,128.2,128.1,123.4,45.9。对C10H8O3S4计算的 HRMS[M+H]+304.9429；实测值304.9462。
在0℃下向5-((5-(甲基磺酰基)噻吩-2-基)硫代)噻吩-2-甲醛(2.4g， 7.88mmol)的THF(100mL)溶液中加入硼氢化钠(895mg，23.7mmol)。将反 应混合物在室温下搅拌2小时，然后用冰淬灭。用1M HCl将溶液的pH调节至 4-5，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过 滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷10→40％)纯化粗品，得 到5-((5-(甲基磺酰基)噻吩-2-基)硫代)噻吩-2-基)甲醇，为黄色固体(2.3 g，95％)。在0℃下将m-CPBA(77％；1.82g，8.17mmol)分小份加入到(5- ((5-(甲基磺酰基)噻吩-2-基)硫代)噻吩-2-基)甲醇(1.2g，3.92mmol)的 DCM(100mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌12小时。将有机相用饱和的 NaHCO3(3x)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法 (EtOAc/环己烷0→60％)纯化粗品，得到5-((5-(甲基磺酰基)噻吩-2-基) 磺酰基)噻吩-2-基)甲醇(1.1g，83％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.68(t,J ＝3.3Hz,2H),7.63(d,J＝4.1Hz,1H),7.01(d,J＝3.8Hz,1H),4.90(s,2H),2.81 (br s,OH),3.22(s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ158.1,151.3,148.5,139.9, 134.8,132.8,132.2,125.0,60.1,45.9。对C10H10O5S4计算的HRMS[M-OH]+ 320.9384；实测值320.9397。
在0℃下向(5-((5-(甲基磺酰基)噻吩-2-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲醇 (475mg，1.40mmol)的THF(20mL)溶液中加入PPh3(551mg，2.10mmol) 和DEAD(0.35mL，2.24mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入DPPA (0.45mL，2.10mmol)。将反应物温热至室温16小时并在减压下除去溶剂。通 过色谱法(EtOAc/环己烷0→50％)纯化粗品，得到2-(叠氮基甲基)-5-((5- (甲基磺酰基)噻吩-2-基)磺酰基)噻吩。将其溶于EtOH(40mL)中，然后 加入Pd/C(10％；100mg)。将混合物在室温下在H2压力(气球)下搅拌10小 时，随后通过硅藻土过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(MeOH/EtOAc 0→10％)纯化粗品，得到标题化合物，为粉色胶(204mg，经2步43％)。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ7.54-7.73(m,3H),6.93(d,J＝3.8Hz,1H),4.10(s,2H),3.20 (s,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ160.4,151.4,148.1,138.3,134.9,132.7, 131.9,123.9,45.8,41.5。对C10H11NO4S4计算的HRMS[M-NH2]+320.9384；实测值320.9425。
实施例61：(5-((3-(叔丁基)-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基) 甲胺
Figure BDA0001831831400002291
向2-噻吩硫醇(795mg，6.84mmol)的对二甲苯(30mL)溶液中加入碳酸 钾(472mg，3.42mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入1-溴-3-(叔 丁基)-5-(甲基磺酰基)苯(1.81g，6.22mmol)、Pd2(dba)3(455mg，0.497mmol) 和呫吨(Xantphos)(324mg，0.560mmol)。将反应混合物用氩气脱气并在140℃ 下搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将残余物用 乙酸乙酯洗涤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOAc/环己烷0→40％)纯化 粗品，得到2-((3-(叔丁基)-5-(甲基磺酰基)苯基)硫基)噻吩。向该中间 体中加入DMF(1.9mL)，然后在0℃滴加POCl3(3.80mL，24.5mmol)。然后将 混合物在50℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物小心倒入冰中，用 乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶 剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→40％)纯化残余物，得到5-((3-(叔丁基) -5-(甲基磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-甲醛(590mg，27％)。1HNMR(500MHz, CDCl3)δ9.84(s,1H),7.87(t,J＝1.6Hz,1H),7.74(t,J＝1.6Hz,1H),7.71(d,J＝ 3.8Hz,1H),7.68(t,J＝1.6Hz,1H),7.26-7.29(m,1H),3.06(s,3H),1.35(s,9H)。 13CNMR(126MHz,CDCl3)δ182.0,154.7,146.3,141.8,137.1,136.6,133.3,132.3, 125.7,123.7,44.5,35.4,31.0。对C15H18O2S3计算的HRMS[M+H]+354.0418；实 测值354.0467。
在0℃下向5-((3-(叔丁基)-5-(甲基磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-甲醛 (590mg，1.66mmol)的THF(50mL)溶液中加入硼氢化钠(141mg，3.72mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用冰淬灭。用1M HCl将溶液的pH调 节至4-5，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干 燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→50％)纯化粗品， 得到(5-((3-(叔丁基)-5-(甲基磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-基)甲醇，为 白色固体(590mg，定量)。加入DCM(50mL)，然后在0℃下以小份(77％； 742mg，3.31mmol)加入m-CPBA。将混合物在室温下搅拌12小时，随后在减 压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→60％)纯化粗品，得到(5-((3- (叔丁基)-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲醇(500mg，经2 步78％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.32(t,J＝1.4Hz,1H),8.27(t,J＝1.7Hz, 1H),8.13(t,J＝1.6Hz,1H),7.65(d,J＝3.8Hz,1H),6.99(d,J＝3.8Hz,1H),4.87 (s,2H),3.10(s,3H),1.40(s,9H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.4,155.3,143.8,142.0,140.2,134.3,129.1,128.7,125.0,123.7,60.1,44.4,35.8,31.0。对C16H20O5S3计算的HRMS[M-OH]+371.0445；实测值371.0486。
在0℃下向(5-((3-(叔丁基)-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲醇(500mg，1.29mmol)的THF(15mL)溶液中加入PPh3(406mg，1.54mmol) 和DEAD(0.24mL，1.54mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入DPPA (0.35mL，1.54mmol)。将反应物温热至室温16小时并在减压下除去溶剂。将 粗品溶于EtOH(50mL)中，并加入Pd/C(10％；150mg)。将混合物在室温下 在H2压力(气球)下搅拌12小时，随后通过硅藻土过滤。在减压下除去溶剂 并通过色谱法(EtOH/环己烷0→100％)纯化粗品，得到标题化合物，为橙色 胶(262mg，52％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.28(t,J＝1.4Hz,1H),8.23(t,J ＝1.6Hz,1H),8.09(t,J＝1.6Hz,1H),7.60(d,J＝3.8Hz,1H),6.90(d,J＝3.8Hz, 1H),4.06(s,2H),3.08(s,3H),1.36(s,9H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.4, 155.2,143.9,141.8,138.6,134.5,128.9,128.4,123.9,123.5,44.3,41.4,35.6,30.9。 对C16H21NO4S3计算的HRMS[M-NH2]+371.0445；实测值371.0428。
1-溴-3-(叔丁基)-5-(甲基磺酰基)苯
Figure BDA0001831831400002311
根据通用方法GP11-从i)1,3-二溴-5-(叔丁基)苯(2.0g，6.85mmol)，tBuLi (1.6M的戊烷溶液；8.5mL，13.6mmol)，THF(70mL和5mL)，二甲基二硫醚 (0.74mL，8.22mmol)；-78℃→室温；色谱法(EtOAc/环己烷0→10％)，1.50g， 85％，ii)(3-溴-5-(叔丁基)苯基)(甲基)硫烷(1.50g，5.79mmol)，m-CPBA (77％；2.50g，11.1mmol)，DCM(50mL)；室温，12小时；色谱法(EtOAc/ 环己烷0→30％)，1.40g，83％，合成。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(t,J＝1.6Hz,1H),7.85(t,J＝1.6Hz,1H),7.76(t,J＝1.7Hz,1H),3.05(s,3H),1.32(s,9H)。
实施例62：(5-((3-(叔丁基)-5-(异丙基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基) 甲胺
Figure BDA0001831831400002312
向2-噻吩硫醇(1.20g，10.3mmol)的对二甲苯(50mL)溶液中加入碳酸钾 (714mg，5.17mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入1-溴-3-(叔丁 基)-5-(异丙基磺酰基)苯(3.0g，9.40mmol)，Pd2(dba)3(689mg，0.750mmol) 和Xantphos(489mg，0.845mmol)。将反应混合物用氩气脱气并在140℃下搅拌 12小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将残余物用乙酸乙 酯洗涤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOAc/环己烷0→40％)纯化粗品， 得到2-((3-(叔丁基)-5-(异丙基磺酰基)苯基)硫代)噻吩。向该中间体中加入DMF(2.0mL)，然后在0℃滴加POCl3(2.0mL，21.5mmol)。然后将混合 物在40℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物小心倒入冰中，用乙酸 乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。 通过色谱法(EtOAc/环己烷0→40％)纯化残余物，得到5-((3-(叔丁基)-5- (异丙基磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-甲醛(1.3g，36％)。1HNMR(500MHz, CDCl3)δ9.83(s,1H),7.80(t,J＝1.4Hz,1H),7.63-7.73(m,3H),7.25(d,J＝3.8 Hz,1H),3.16(dt,J＝13.6,6.9Hz,1H),1.34(s,9H),1.25-1.31(m,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ182.0,154.3,146.1,145.3,138.2,136.7,136.6,132.9,132.2, 127.5,125.6,55.7,35.3,31.0。对C18H22O3S3计算的HRMS[M+H]+383.0804；实 测值383.0895。
在0℃下向5-((3-(叔丁基)-5-(异丙基磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-甲 醛(1.30g，3.39mmol)的THF(60mL)溶液中加入硼氢化钠(295mg，7.82mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用冰淬灭。用1M HCl将溶液的pH调 节至4-5，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干 燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→50％)纯化粗品， 得到5-((3-(叔丁基)-5-(异丙基磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-甲醇。加入 DCM(50mL)，然后在0℃下以小份(77％；1.40g，6.26mmol)加入m-CPBA。 将混合物在室温下搅拌2小时，随后在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/ 环己烷0→60％)纯化粗品，得到(5-((3-(叔丁基)-5-(异丙基磺酰基)苯基) 磺酰基)噻吩-2-基)甲醇，为白色固体(1.04g，经2步74％)。1H NMR(500MHz, CDCl3)δ8.24(d,J＝0.9Hz,2H),8.05(t,J＝1.6Hz,1H),7.62(d,J＝3.8Hz,1H), 6.97(d,J＝3.8Hz,1H),4.85(s,2H),3.21(spt,J＝6.8Hz,1H),1.38(s,9H),1.29(d, J＝6.6Hz,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.5,154.9,143.5,140.0,138.5, 134.3,130.5,128.8,125.1,124.9,59.9,55.7,35.6,30.9,26.9,15.6。对C18H24O5S3计算的HRMS[M-OH]+399.0758；实测值399.0801。
在0℃下向(5-((3-(叔丁基)-5-(异丙基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲醇(1.04g，2.49mmol)的THF(30mL)溶液中加入PPh3(657mg，3.25mmol) 和DEAD(0.51mL，3.25mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入DPPA (0.73mL，3.25mmol)。将反应物温热至室温16小时并在减压下除去溶剂。将 粗品溶于EtOH(50mL)中，并加入Pd/C(10％；200mg)。将混合物在室温下 在H2压力(气球)下搅拌12小时，随后通过硅藻土过滤。在减压下除去溶剂， 粗品从EtOAc和几滴MeOH重结晶。将固体离心，用EtOAc洗涤并真空干燥， 得到标题化合物，为白色固体(500mg，50％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.33 (t,J＝1.7Hz,1H),8.23(t,J＝1.4Hz,1H),8.15(t,J＝1.6Hz,1H),7.86(d,J＝4.1 Hz,1H),7.32(d,J＝3.8Hz,1H),4.38(s,2H),3.42(dt,J＝13.6,6.9Hz,1H),1.40(s, 9H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H)。13CNMR(126MHz,CDCl3)δ157.1,146.2,144.8, 140.6,136.0,132.07,132.01,130.2,126.2,56.7,38.6,36.8,31.3,15.9。对 C18H25NO4S3计算的HRMS[M+H]+416.1018；实测值416.1007。
1-溴-3-(叔丁基)-5-(异丙基磺酰基)苯
Figure BDA0001831831400002331
根据通用方法GP11-从i)1,3-二溴-5-(叔丁基)苯(4.25g，14.5mmol)，tBuLi(1.6M的戊烷溶液；20mL，32.0mmol)，THF(70mL和5mL)，二异丙基二硫 醚(2.77mL，17.4mmol)；-78℃→室温；色谱法(EtOAc/环己烷0→10％)，3.54g， 85％，ii)(3-溴-5-(叔丁基)苯基)(异丙基)硫烷(3.54g，12.3mmol)，m-CPBA (77％；5.53g，24.7mmol)，DCM(200mL)；室温，12小时；色谱法(EtOAc/ 环己烷0→10％)，3.0g，76％，合成。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ7.84(t,J＝1.7 Hz,1H),7.81(t,J＝1.6Hz,1H),7.78(t,J＝1.8Hz,1H),3.20(hept,J＝6.9Hz,1H), 1.36(s,9H),1.32(s,3H),1.31(s,3H)。
实施例63：(5-((3-(叔丁基)-5-(乙基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基) 甲胺
Figure BDA0001831831400002341
向2-噻吩硫醇(1.0g，8.65mmol)的对二甲苯(40mL)溶液中加入碳酸钾 (597mg，4.32mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。加入1-溴-3-(叔丁 基)-5-(乙基磺酰基)苯(2.4g，7.86mmol)、Pd2(dba)3(576mg，0.630mmol) 和Xantphos(408mg，0.706mmol)。将反应混合物用氩气脱气并在140℃下搅拌 12小时。冷却至室温后，将反应混合物通过硅藻土过滤，并将残余物用乙酸乙 酯洗涤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOAc/环己烷0→40％)纯化粗品， 得到2-((3-(叔丁基)-5-(乙基磺酰基)苯基)硫代)噻吩，为棕色固体。向该中间体中加入DMF(2.0mL)，然后在0℃滴加POCl3(1.15mL，14.9mmol)。 然后将混合物在40℃下搅拌12小时。冷却至室温后，将反应混合物小心倒入冰 中，用乙酸乙酯萃取。将有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下 除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→40％)纯化残余物，得到5-((3-(叔 丁基)-5-(乙基磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-甲醛(1.37g，47％)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ9.83(s,1H),7.82(t,J＝1.6Hz,1H),7.69-7.72(m,1H),7.66-7.68 (m,1H),7.24-7.28(m,1H),3.10(q,J＝7.6Hz,2H),1.34(s,9H),1.28(t,J＝7.4Hz, 3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ182.0,154.5,146.2,145.0,139.8,136.9,136.7,133.1,132.3,126.6,124.6,50.7,35.4,31.0,26.9,7.3。对C17H20O3S3计算的 HRMS[M+H]+369.0647；实测值369.0636。
在0℃下向5-((3-(叔丁基)-5-(乙基磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-甲醛 (1.37mg，3.72mmol)的THF(30mL)溶液中加入硼氢化钠(309mg，8.18mmol)。 将反应混合物在室温下搅拌2小时，然后用冰淬灭。用1M HCl将溶液的pH调 节至4-5，并用乙酸乙酯萃取水相。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干 燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→40％)纯化粗品， 得到(5-((3-(叔丁基)-5-(乙基磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-基)甲醇，为 白色固体(1.37g，定量)。加入DCM(200mL)，然后在0℃下以小份(77％； 1.70g，7.58mmol)加入m-CPBA。将混合物在室温下搅拌12小时，随后在减压 下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→60％)纯化粗品，得到(5-((3- (叔丁基)-5-(乙基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲醇，为无色胶(1.2 g，经2步80％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.27(dt,J＝8.5,1.6Hz,1H),8.09(t, J＝1.6Hz,1H),7.64(d,J＝3.8Hz,1H),6.99(d,J＝3.8Hz,1H),4.87(s,2H),3.75 (t,J＝6.6Hz,1H),3.15(q,J＝7.3Hz,2H),1.86(dt,J＝6.6,3.3Hz,1H),1.39(s, 9H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ155.3,155.2,143.7,140.2,140.1,134.3,129.6,129.0,125.0,124.4,68.0,60.1,50.6,35.7,31.0,25.6, 7.3。对C17H22O5S3计算的HRMS[M-OH]+385.0596；实测值385.3065。
在0℃下向(5-((3-(叔丁基)-5-(乙基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲醇(1.2g，2.98mmol)的THF(20mL)溶液中加入PPh3(1.02g，3.88mmol) 和DEAD(0.61mL，3.88mmol)。将混合物在0℃下搅拌10分钟，然后加入DPPA (0.87mL，3.88mmol)。将反应物温热至室温16小时并在减压下除去溶剂。将 粗品溶于EtOH(50mL)中，并加入Pd/C(10％；200mg)。将混合物在室温下 在H2压力(气球)下搅拌12小时，随后通过硅藻土过滤。在减压下除去溶剂 并通过色谱法(MeOH/EtOAc 0→100％)纯化粗品，得到标题化合物(261mg，22％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.18-8.38(m,2H),8.08(t,J＝1.6Hz,1H), 7.64(d,J＝3.8Hz,1H),6.93(d,J＝3.8Hz,1H),4.10(s,2H),3.15(q,J＝7.6Hz, 2H),1.65(br.s.,2H),1.39(s,9H),1.31(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(126MHz, CDCl3)δ159.2,155.1,143.9,140.1,138.9,134.5,129.4,128.9,124.3,124.0,50.6, 41.5,35.7,31.0,7.3。对C17H23NO4S3计算的HRMS[M-NH2]+385.0602；实测值 385.0593。
1-溴-3-(叔丁基)-5-(乙基磺酰基)苯
Figure BDA0001831831400002361
根据通用方法GP11-从i)1,3-二溴-5-(叔丁基)苯(3.69g，12.6mmol)，tBuLi(1.6M的戊烷溶液；15.8mL，25.3mmol)，THF(70mL和5mL)，二乙基二硫 醚(1.90mL，15.2mmol)；-78℃→室温；ii)(3-溴-5-(叔丁基)苯基)(乙基) 硫烷(粗品)，m-CPBA(77％；5.60g，25.0mmol)，DCM(200mL)；室温，12 小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→10％)，无色油状物，2.4g，经2步62％，合 成。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.87(t,J＝1.6Hz,1H),7.83(t,J＝1.6Hz,1H), 7.79(t,J＝1.6Hz,1H),3.13(q,J＝7.4Hz,2H),1.36(s,9H),1.31(t,J＝7.4Hz, 3H)。
实施例64：(5-((3-(叔丁氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基) 甲胺
Figure BDA0001831831400002362
根据通用方法GP1-从i)5-溴噻吩-2-甲腈(950mg，5.05mmol)，3-(叔丁 氧基)-5-(甲硫基)苯硫酚(960mg，4.21mmol)，K2CO3(872mg，6.32mmol) 和DMF(21mL)；80℃，16小时；ii)m-CPBA(77％；4.74g，21.1mmol)和 DCM(28mL)；室温，2小时，合成5-((3-(叔丁氧基)-5-(甲基磺酰基)苯 基)磺酰基)噻吩-2-甲腈。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→60％)纯化粗品，得到白色固体(1.43g，85％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.17(t,J＝1.6Hz,1H), 7.81(dd,J＝2.2,1.7Hz,1H),7.76(dd,J＝2.2,1.6Hz,1H),7.71(d,J＝4.0Hz,1H), 7.60(d,J＝4.1Hz,1H),3.10(s,3H),1.46(s,9H)。
根据通用方法GP2a-从BH3(1.0M的THF溶液；0.53mL，0.53mmol)、3- (叔丁氧基)-5-(甲硫基)苯硫酚(70mg，0.175mmol)和THF(0.53mL)；2 小时，室温，合成标题化合物。通过色谱法(EtOH/环己烷30，然后100％)纯 化粗品，得到白色泡沫(60mg，85％)。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.14(t,J＝ 1.6Hz,1H),7.81(m,1H),7.79–7.74(m,2H),7.15(m,1H),4.10(s,2H),3.20(s, 3H),1.44(s,9H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ158.93,157.22,146.05,144.77, 140.99,136.12,127.67,126.97,126.78,120.47,82.68,43.97,41.02,28.83。C16H22NO5S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值404.0655；实测值404.0651。
3-(叔丁氧基)-5-(甲硫基)苯硫酚
Figure BDA0001831831400002371
将BF3.OEt2(245μL，10％)加入到2,2,2-三氯乙酸亚胺叔丁酯(13.0g， 59.5mmol)和3,5-二溴苯酚(5.0g，19.9mmol)的DCM/环己烷(1:1；66mL) 溶液中。将混合物在室温下搅拌2小时。加入环己烷(66mL)并将烧瓶放在冰 箱里0.5小时。然后滤出固体。将有机溶液用饱和NaHCO3(3x130mL)洗涤， 经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→5％) 纯化粗品，得到1,3-二溴-5-(叔丁氧基)苯，为无色油状物(5.65g，92％)。在 -78℃下，将tBuLi(7.3mL，11.7mmol)滴加到1,3-二溴-5-(叔丁氧基)苯(1.64g，5.32mmol)的THF(35.5mL)溶液中，混合物在-78℃下再搅拌0.5小时。加入 (MeS)2(719μL，7.99mmol)并将反应混合物在1小时内温热至室温。随后 加入EtOAc。将有机溶液用1:1的H2O/盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减 压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→10％)纯化粗品，得到(3-溴-5- (叔丁氧基)苯基)(甲基)硫烷，为无色油状物(1.38g，94％)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ7.08(t,J＝1.6Hz,1H),6.93(t,J＝1.9Hz,1H),6.80(t,J＝1.8Hz, 1H),2.46(s,3H),1.36(s,9H)。
将NaOtBu(1.49g，15.5mmol)加入到三异丙基硅烷基硫醇(3.32mL， 15.5mmol)和对二甲苯(30mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌0.5小时。 随后加入Pd(PPh3)4(1.49g，10％)，然后加入(3-溴-5-(叔丁氧基)苯基) (甲基)硫烷(3.53g，12.9mmol)的对二甲苯(34mL)溶液。将混合物用氩气 彻底脱气并在130℃下搅拌16小时。冷却至室温后，加入TBAF(1.0M的THF 溶液；26.0mL，26.0mmol)并将混合物在室温下再搅拌1小时。加入Et2O(100mL)， 有机溶液用1M NaOH(3×80mL)萃取。将合并的水相用ACOH中和，随后用 DCM(3×80mL)萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥、过滤并在减压下除去 溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→40％)纯化粗品，得到3-(叔丁氧基)-5- (甲硫基)苯硫酚，为浅黄色油状物(498mg，16％)。1H NMR(500MHz,CDCl3) δ6.86(t,J＝1.6Hz,1H),6.70(t,J＝1.8Hz,1H),6.68(t,J＝1.8Hz,1H),3.44(s, 1H),2.45(s,3H),1.35(s,9H)。
实施例65：(5-((3-乙氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002381
将5-((3-(叔丁氧基)-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(1.40g，3.50mmol)，4M HCl的1,4-二噁烷(6mL)溶液和DCM(6mL)的混合物在室 温下搅拌3小时。在减压下除去溶剂并通过柱色谱法(EtOAc/环己烷10→100％) 纯化粗品，得到5-((3-羟基-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈，为 白色泡沫(1.17g，95％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ10.00(s,1H),8.05–7.98 (m,2H),7.97(d,J＝4.1Hz,1H),7.75(m,1H),7.69(dd,J＝2.2,1.6Hz,1H),3.22 (s,3H)。
将EtI(18.5μL，0.231mmol)，K2CO3(34.5mg，0.245mmol)，5-((3-羟基 -5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(66mg，0.192mmol)和DMF(1.3mL) 的混合物在40℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释。 将有机相用1:1的H2O/盐水(3x30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下 除去溶剂。将粗品溶于THF(0.65mL)中。加入BH3(1.0M的THF溶液；0.65mL， 0.65mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。缓慢加入乙醇(5mL)并将 混合物在70℃下搅拌1小时。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOH/环己烷 30→100％，然后100％)纯化粗品，得到标题化合物，为白色粉末(45mg，62％)。 1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.02(t,J＝1.5Hz,1H),7.84(d,J＝3.9Hz,1H),7.76 (m,1H),7.72(m,1H),7.34(d,J＝3.9Hz,1H),4.40(s,2H),4.21(q,J＝7.0Hz,2H), 3.19(s,3H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H)。13CNMR(126MHz,MeOD)δ161.87,145.99, 145.84,145.33,144.42,135.99,131.81,119.27,118.98,118.41,66.42,43.97,38.47, 14.72。C14H18NO5S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值376.0342；实测值376.0336。
实施例66：7-((5-(氨基甲基)噻吩-2-基)磺酰基)-4,4-二甲基硫代色满1,1- 二氧化物
Figure BDA0001831831400002391
按照通用方法GP1-从i)5-溴噻吩-2-甲腈(300mg，1.60mmol)，4,4-二甲基 硫代色满-7-硫醇(280mg，1.33mmol)，K2CO3(275mg，2.00mol)和DMF(6.7mL)； 80℃，16小时；ii)m-CPBA(70-75％；1.43g，约5.99mmol)和DCM(9mL)； 室温，4小时，合成5-((4,4-二甲基-1,1-二氧代硫代色满-7-基)磺酰基)噻吩-2- 甲腈。通过色谱法(EtOAc/环己烷5→70％)纯化粗品，得到白色泡沫(288mg， 57％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.53(d,J＝2.1Hz,1H),8.09(dd,J＝8.5,2.1 Hz,1H),7.70(d,J＝4.0Hz,1H),7.66(d,J＝8.5Hz,1H),7.59(d,J＝4.0Hz,1H), 3.48–3.40(m,2H),2.48–2.39(m,2H),1.45(s,6H)。
根据通用方法GP2a-从BH3(1.0M的THF溶液；2.5mL，2.5mmol)，5-((4,4- 二甲基-1,1-二氧代硫代色满-7-基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(314mg，0.823mmol) 和THF(2.5mL)；室温，1小时，合成标题化合物。通过色谱法(EtOH/环己烷 30→100，然后100％)纯化粗品，得到浅黄色泡沫(124mg，39％)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.45(d,J＝2.0Hz,1H),8.05(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),7.67–7.54 (m,2H),6.89(d,J＝3.8Hz,1H),4.06(s,2H),3.48–3.35(m,2H),2.45–2.35(m, 2H),1.69(br,2H),1.41(s,6H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.45,149.95, 141.99,138.98,138.77,134.61,130.65,129.29,124.08,123.41,47.00,41.63,35.32, 34.92,30.62。C16H20NO4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值386.0549；实测值386.0546。
4,4-二甲基硫代色满-7-硫酚
Figure BDA0001831831400002401
将1-溴-3-甲基丁-2-烯(1.94mL，16.8mmol)加入到3-溴苯硫酚(1.91mL，18.5mmol)、K2CO3(138)和DMF(56mL)的混合物中。将反应物在室温下搅 拌16小时。加入EtOAc(120mL)。将有机相用1:1的H2O/盐水(4x100mL)洗 涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，得到(3-溴苯基)(3-甲基丁-2- 烯-1-基)硫烷，为无色油状物(4.29g；定量)。将(3-溴苯基)(3-甲基丁-2-烯 -1-基)硫烷(2.40g，9.33mmol)溶解在甲苯(10.4mL)中。加入p-TSA(2.66g， 14.0mmol)，将混合物在165℃(微波)下搅拌45分钟。冷却至室温后，加入EtOAc(80mL)。将有机相用饱和NaHCO3(3x80mL)洗涤，经MgSO4干燥并 过滤。在减压下除去溶剂。通过柱色谱(EtOAc/环己烷0→5％)纯化粗品，得 到无色油状物，其主要含有所需的7-溴-4,4-二甲基硫代色满和区域异构体5-溴 -4,4-二甲基硫代色满(2.42g，5.3:1；定量)。
将NaOtBu(365mg，3.79mmol)加入到三异丙基硅烷基硫醇(814μL， 3.79mmol)和甲苯(6.0mL)的溶液中。将混合物在室温下搅拌0.5小时。随后 加入Pd(PPh3)4(438mg，15％)，接着加入二甲基硫代色满混合物(650mg， 2.53mmol)的甲苯(6.6mL)溶液。将混合物用氩气彻底脱气并在110℃下搅拌 16小时。冷却至室温后，加入TBAF(1.0M的THF溶液；5.1mL，5.1mmol)并将 混合物在室温下再搅拌1小时。加入Et2O(80mL)，有机相用H2O(80mL)和1MNaOH(2×60mL)萃取。将合并的水相用AcOH中和，用DCM(3×60mL)萃取。 将合并的有机相用MgSO4干燥、过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/ 环己烷0→15％)纯化粗品，得到4,4-二甲基硫代色满，为无色油状物(152mg， 28％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.22(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(d,J＝2.1Hz, 1H),6.92(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),3.34(s,1H),3.04–2.99(m,2H),1.97–1.89(m, 2H),1.30(s,6H)。
实施例67：(5-((3-异丙氧基-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲 胺
Figure BDA0001831831400002411
将iPrI(25.0μL，0.250mmol)，K2CO3(37.4mg，0.271mmol)，5-((3-羟基-5- (甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-甲腈(71.6mg，0.209mmol)和DMF(1.4mL) 的混合物在40℃下搅拌5小时。将混合物冷却至室温，用EtOAc(30mL)稀释。 将有机相用1:1的H2O/盐水(3x30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下 除去溶剂。将粗品溶于THF(0.63mL)中。加入BH3(1.0M的THF溶液；0.63mL， 0.63mmol)并将反应混合物在室温下搅拌2小时。缓慢加入乙醇(5mL)并将 混合物在70℃下搅拌1小时。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOH/环己烷 30→100％，然后100％)纯化粗品，得到白色粉末(40mg，49％)。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ8.01(t,J＝1.5Hz,1H),7.69(dd,J＝2.3,1.6Hz,1H),7.63(d,J＝ 3.8Hz,1H),7.57(dd,J＝2.3,1.6Hz,1H),6.92(br,1H),4.69(hept,J＝6.0Hz,1H), 4.10(s,2H),3.08(s,3H),1.65(br,2H),1.39(d,J＝6.0Hz,6H)。13C NMR(126 MHz,CDCl3)δ159.65,159.36,145.59,143.44,138.85,134.81,124.13,118.99, 118.57,117.53,71.93,44.44,41.73,21.81。C15H20NO5S3的HRMS(ESI)([M+H]+): 计算值390.0498；实测值390.0494。
实施例68：(5-((5-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002421
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.0g，3.92mmol)，Pd(PPh3)4(453mg，10％)， 苯基硼酸(574mg，4.71mmol)，Cs2CO3(1.53g，4.71mmol)和1,4-二噁烷(13mL)； 100℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→60)，1.59g，80％，棕色泡沫；ii) 4M HCl的二噁烷(10.5mL)溶液和DCM(10.5mL)；室温，16小时，合成标 题化合物。将所得胺盐酸盐用2N NH3的MeOH溶液处理，得到游离胺，在减 压下除去溶剂，得到标题化合物，为浅棕色固体(1.12g，88％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.46(t,J＝1.7Hz,1H),8.44(t,J＝1.7Hz,1H),8.32(t,J＝1.7Hz,1H), 7.67(d,J＝3.9Hz,1H),7.65–7.61(m,2H),7.55–7.45(m,3H),6.93(m,1H),4.09 (s,2H),3.14(s,3H),1.68(br,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ145.00,144.60, 142.82,138.62,137.33,134.96,130.41,130.02,129.54,127.42,124.66,124.18, 44.56,41.68。C18H18NO4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值408.0392；实测值 408.0391。
Figure BDA0001831831400002422
将NaSMe(21％水溶液；50.8mL，152mmol)加入到1,3,5-三溴苯(40.0g， 127mmol)的DMF(508mL)溶液中，并将反应物在100℃下搅拌16小时。冷 却至室温后，加入EtOAc(1.5L)。将有机相用的H2O(3×1.0L)和盐水(1.0L) 洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。将中间体硫化物溶解在DCM (400mL)中并冷却至0℃。缓慢加入m-CPBA(34.2g，152mmol)的DCM(234mL) 溶液，将混合物在0℃搅拌1小时，然后在1小时内温热至室温。加入EtOAc (800mL)。将有机相用饱和NaHCO3(3x500mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤 并在减压下除去溶剂。将粗品从DCM/环己烷中重结晶，得到22.3g米色晶体， 其含有所需1,3-二溴-5-(甲基亚磺酰基)苯和副产物(5-溴-1,3-亚苯基)双(甲 基硫烷)的4.5:1混合物。将NaSMe(21％水溶液；27.5mL，82.3mmol)加入 到亚砜混合物(22.3g，74.8mmol)的DMF(374mL)溶液中，并将反应物在40℃ 下搅拌6小时。冷却至室温后，加入EtOAc(400mL)。将有机相用1:1的H2O/盐水(3x400mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱 法(EtOAc/环己烷5→80％)纯化粗品，得到(3-溴-5-(甲基亚磺酰基)苯基) (甲基)硫烷，为橙色油状物(6.26g，19％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.46 –7.41(m,3H),2.75(s,3H),2.53(s,3H)。
将TFAA(6.30mL，43.3mmol)加入到(3-溴-5-(甲基亚磺酰基)苯基)(甲 基)硫烷(4.0,15.1mmol)和2,6-二甲基吡啶(7.04mL，60.4mmol)的MeCN(101mL) 溶液中。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，随后在减压下除去所有挥发物。 然后加入1:1的Et3N/MeOH(100mL)。将溶液在室温下搅拌0.5小时，然后用2M HCl酸化至pH<4。用EtOAc(400mL)萃取水相。将有机相用的0.5M HCl(200mL) 和盐水(200mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱 法(EtOAc/环己烷0→30％)纯化粗品，得到3-溴-5-(甲硫基)苯硫酚，为橙 色油状物(3.42g，96％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.18(t,J＝1.6Hz,1H),7.14 (t,J＝1.6Hz,1H),7.04(t,J＝1.6Hz,1H),3.49(s,1H),2.47(s,3H)。
Figure BDA0001831831400002431
根据通用方法GP3-从i)5-溴噻吩-2-甲腈(5.20g，27.6mmol)，3-溴-5-(甲 硫基)苯硫酚(5.41g，23.0mmol)，K2CO3(4.77g，34.5mmol)和DMF(115mL)； 40℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→20％)，7.53g，96％；ii)BH3(1.0M 的THF溶液；66.1mL，66.1mmol)，THF(66mL)；室温，1小时；iii)Boc2O (7.60mL，33.0mmol)，Et3N(9.21mL，66.1mmol)，DCM(110mL)；室温， 16小时，合成((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。粗品无需进一步纯化即可用于后续转化。
在0℃下，将m-CPBA(50-55％；32.6g，约99.1mmol)分小份加入到((5- ((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(粗 品)的DCM(148mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌3小时。当达到完全 转化时，加入EtOAc(250mL)。将有机相用饱和的NaHCO3(4×200mL)和盐水 (200mL)洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂。通过柱色谱法 (EtOAc/环己烷0→60％)纯化粗品，得到((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基) 磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为黄色泡沫(3.83g，34％)。1H NMR (500MHz,CDCl3)δ8.43(t,J＝1.6Hz,1H),8.34(t,J＝1.7Hz,1H),8.26(t,J＝1.7 Hz,1H),7.64(d,J＝3.9Hz,1H),6.99(d,J＝3.8Hz,1H),5.05(br,1H),4.48(br, 2H),3.12(s,3H),1.46(s,9H)。
实施例69：(5-((2'-乙氧基-5-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩 -2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002441
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.196mmol)，Pd(PPh3)4(22.6mg， 10％)，(2-乙氧基苯基)硼酸(39.1mg，0.235mmol)，Cs2CO3(76.7mg，0.235mmol) 和1,4-二噁烷(1.3mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→60)，93mg， 86％，黄色泡沫；ii)从4M HCl的二噁烷(0.8mL)溶液和1,4-二噁烷(0.8mL)； 室温，16小时，合成标题化合物。标题化合物(黄色泡沫；62mg，74％)不需 要进一步纯化。1H NMR(500MHz,MeOD)δ8.48(t,J＝1.6Hz,1H),8.41(d,J＝1.7Hz,2H),7.85(d,J＝3.9Hz,1H),7.47–7.39(m,2H),7.34(d,J＝3.9Hz,1H), 7.13(d,J＝8.1Hz,1H),7.09(t,J＝7.5Hz,1H),4.39(s,2H),4.11(q,J＝7.0Hz, 2H),3.22(s,3H),1.36(t,J＝7.0Hz,3H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ157.11, 145.99,144.65,144.33,143.78,143.50,135.91,134.13,133.85,132.08,131.82, 131.42,127.46,124.92,122.36,113.76,65.26,44.13,38.43,15.11。C20H22NO5S3的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值452.0655；实测值452.0653。
实施例70：(5-((2'-乙基-5-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002451
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.196mmol)，Pd(PPh3)4(22.6mg， 10％)，(2-乙基苯基)硼酸(35.3mg，0.235mmol)，Cs2CO3(76.7mg，0.235mmol) 和1,4-二噁烷(1.3mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→60)，76mg， 72％，黄色泡沫；ii)4M HCl的二噁烷(0.7mL)溶液和1,4-二噁烷(0.7mL)； 室温，16小时，合成标题化合物。将胺盐酸盐产物用2N NH3的MeOH溶液碱 化，并通过柱色谱法(EtOH/环己烷0→100％，然后100％)纯化，得到白色泡 沫(42mg，68％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(t,J＝1.7Hz,1H),8.21(t,J ＝1.6Hz,1H),8.09(t,J＝1.6Hz,1H),7.66(d,J＝3.8Hz,1H),7.42(td,J＝7.6,1.3 Hz,1H),7.37(m,1H),7.30(td,J＝7.4,1.4Hz,1H),7.18(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H), 6.94(d,J＝3.9Hz,1H),4.10(s,2H),3.14(s,3H),2.53(q,J＝7.5Hz,2H),1.61(s, 2H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ159.97,145.25,144.31, 142.19,141.50,138.66,137.63,134.95,132.72,132.24,129.87,129.41,129.33, 126.37,124.59,124.15,44.53,41.73,26.17,15.73。C20H22NO4S3的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值436.0705；实测值436.0727。
实施例71：(5-((2',6'-二乙基-5-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002452
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.196)mmol)，Pd(PPh3)4(22.6mg， 10％)，(2,6-二甲基苯基)硼酸(35.3mg，0.235mmol)，Cs2CO3(76.7mg，0.235mmol) 和1,4-二噁烷(1.3mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→60)，93mg， 89％，黄色泡沫；ii)4M HCl的二噁烷(0.8mL)溶液和1,4-二噁烷(0.8mL)； 室温，16小时，合成标题化合物。将胺盐酸盐产物用2N NH3的MeOH溶液碱 化，并通过柱色谱法(EtOH/环己烷0→100％，然后100％)纯化，得到无色油 状物(44mg，58％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.49(t,J＝1.7Hz,1H),8.09(t, J＝1.6Hz,1H),7.96(t,J＝1.5Hz,1H),7.66(d,J＝3.8Hz,1H),7.24(d,J＝7.6Hz, 1H),7.15(d,J＝7.6Hz,2H),6.94(d,J＝3.9Hz,1H),4.11(s,2H),3.14(s,3H), 1.99(s,6H),1.60(br,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ160.00,144.72,144.53, 142.54,137.83,135.61,134.92,133.15,132.55,128.81,128.12,124.70,124.13, 44.54,41.74,21.08。C20H22NO4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值436.0705；实测 值436.0709。
实施例72：(5-((3',5'-二乙基-5-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002461
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.196mmol)，Pd(PPh3)4(22.6mg， 10％)，(3,5-二甲基苯基)硼酸(35.3mg，0.235mmol)，Cs2CO3(76.7mg，0.235mmol) 和1,4-二噁烷(1.3mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→60)，70mg， 67％，黄色泡沫；ii)4M HCl的二噁烷(0.7mL)溶液和1,4-二噁烷(0.7mL)； 室温，16小时，合成标题化合物。将胺盐酸盐产物用2N NH3的MeOH溶液碱 化，并通过柱色谱法(EtOH/环己烷0→100％，然后100％)纯化，得到白色固 体(23mg，40％)。1H NMR(500MHz,MeOD/CDCl3)δ8.41–8.35(m,2H),8.30(t, J＝1.6Hz,1H),7.68(d,J＝3.9Hz,1H),7.22(br,2H),7.09(br,1H),7.03(d,J＝3.8 Hz,1H),4.04(s,2H),3.17(s,3H),2.38(s,6H)。13C NMR(126MHz,MeOD/CDCl3) δ145.50,144.81,143.06,139.62,139.57,137.51,135.39,131.47,130.63,130.52, 126.17,125.50,124.57,44.43,40.89,21.44。C20H22NO4S3的HRMS(ESI)([M+H]+): 计算值436.0705；实测值436.0700。
实施例73：(5-(3-(甲基磺酰基)-5-(吡啶-4-基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基) 甲胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400002471
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.196mmol)，Pd(PPh3)4(22.6mg， 10％)，吡啶-4-硼酸(57.8mg，0.470mmol)，Cs2CO3(76.7mg，0.235mmol)和 1,4-二噁烷(1.3mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→100，然后 MeOH/DCM 0→15％)，47mg，47％，黄色泡沫；ii)4M HCl的二噁烷(0.6mL) 溶液和1,4-二噁烷(0.6mL)；室温，16小时，合成标题化合物。将胺盐酸盐产物用2N NH3的MeOH溶液碱化，并通过柱色谱法(MeOH/DCM 0→20％)纯化， 得到黄色固体(35mg，93％)。1H NMR(500MHz,MeOD/CDCl3)δ8.72–8.69(m, 2H),8.55(t,J＝1.6Hz,1H),8.50(t,J＝1.6Hz,1H),8.45(t,J＝1.6Hz,1H),7.73– 7.70(m,3H),7.04(d,J＝3.9Hz,1H),4.04(s,2H),3.23(s,3H)。13C NMR(126 MHz,MeOD/CDCl3)δ158.47,150.06,145.33,145.14,143.36,141.22,138.23, 135.26,130.28,130.21,126.22,125.35,122.13,43.68,40.64。C17H17N2O4S3的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值409.0345；实测值409.0340。
实施例74：(5-(3-(甲基磺酰基)-5-(吡啶-3-基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基) 甲胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400002481
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.196mmol)，Pd(PPh3)4(22.6mg， 10％)，吡啶-3-硼酸(57.8mg，0.470mmol)，Cs2CO3(76.7mg，0.235mmol)和 1,4-二噁烷(1.3mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→100，然后 MeOH/DCM 0→15％)，47mg，47％，橙色油状物；ii)4M HCl的二噁烷(0.6mL) 溶液和1,4-二噁烷(0.6mL)；室温，16小时，合成标题化合物。将胺盐酸盐产 物用2N NH3的MeOH溶液碱化，并通过柱色谱法(MeOH/DCM 0→20％)纯化， 得到黄色固体(26mg，69％)。1H NMR(500MHz,MeOD/CDCl3)δ8.88(m,1H), 8.64(dd,J＝4.9,1.5Hz,1H),8.50(t,J＝1.6Hz,1H),8.48(t,J＝1.6Hz,1H),8.45 (t,J＝1.6Hz,1H),8.17(ddd,J＝8.0,2.3,1.6Hz,1H),7.75(d,J＝3.9Hz,1H),7.59 (m,1H),7.06(d,J＝3.9Hz,1H),4.02(s,2H),3.25(s,3H)。13C NMR(126MHz, MeOD)δ158.24,149.38,147.44,144.97,143.40,140.86,138.55,135.73,135.15, 133.74,130.29,130.03,125.48,125.10,124.42,43.10,40.38。C17H17N2O4S3的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值409.0345；实测值409.0371。
实施例75：(5-(3-(甲基磺酰基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)磺 酰基)噻吩-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002482
将((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯(170mg，0.333mmol)，Pd(PPh3)4(38.5mg，10％)，CuI(12.7mg， 20％)，三甲基甲硅烷基乙炔(70.6μL，0.500mmol)，Et3N(0.5mL)和1,4-二噁 烷(0.5mL)的混合物用氩气脱气，然后在室温下搅拌16小时。在减压下除去 溶剂并通过色谱法(EtOAc/环己烷0→60％)纯化粗品，得到((5-((3-(甲基 磺酰基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨 基甲酸叔丁酯，为棕色油状物(121mg，69％)。
将((5-((3-(甲基磺酰基)-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯基)磺酰 基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(121mg，0.230mmol)的DCM(1.0mL) 溶液和4M HCl的二噁烷(1.0mL)溶液的混合物在室温下搅拌16小时。加入 环己烷(20mL)以沉淀固体产物。过滤混合物，用EtOAC洗涤固体，在真空下 干燥，得到标题化合物，其无需进一步纯化(白色粉末；80mg，75％)。1H NMR (500MHz,MeOD)δ8.42(H,1H),8.29–8.21(m,2H),7.88(d,J＝3.7Hz,1H), 7.33(d,J＝3.8Hz,1H),4.39(s,2H),3.21(s,3H),0.28(s,9H)。13C NMR(126MHz,MeOD)δ146.34,145.18,144.58,143.96,136.34,136.15,135.52,131.87,127.82, 126.41,101.83,54.75,43.85,38.40。C17H22NO4S3Si的HRMS(ESI)([M+H]+):计算 值428.0475；实测值428.0477。
实施例76：(5-((4'-甲基-5-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002491
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.196mmol)，Pd(PPh3)4(22.6mg， 10％)，对甲苯基硼酸(32.0mg，0.235mmol)，Cs2CO3(76.7mg，0.235mmol) 和1,4-二噁烷(1.3mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→60)，108mg， 定量，黄色油状物；ii)4M HCl的二噁烷(1.0mL)溶液和1,4-二噁烷(1.0mL)； 室温，3小时，合成标题化合物。将胺盐酸盐产物用2N NH3的MeOH溶液碱化， 并通过色谱法(丙酮/DCM 0→40％)纯化，得到浅黄色泡沫(20mg，24％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.45–8.39(m,2H),8.30(t,J＝1.6Hz,1H),7.67(d,J＝ 3.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.2Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.93(d,J＝3.9Hz, 1H),4.09(s,2H),3.14(s,3H),2.44(s,3H),1.61(s,2H)。13C NMR(126MHz, CDCl3)δ144.95,144.56,142.77,139.79,138.73,134.92,134.43,130.27,130.15, 129.73,127.25,124.34,124.16,44.59,41.71,21.36。C19H20NO4S3的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值422.0549；实测值422.0551。
实施例77：(5-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4基)-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基) 噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002501
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.196mmol)，Pd(PPh3)4(22.6mg， 10％)，(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯(48.9mg，0.235mmol)，Cs2CO3 (76.7mg，0.235mmol)和1,4-二噁烷(1.3mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/DCM 0→100％)，浅黄色胶；ii)4M HCl的二噁烷(1.0mL)溶液和DCM(1.0mL)； 室温，3小时，合成标题化合物。将反应混合物以3000RPM离心10分钟，倾析 出上清液。将胺盐酸盐用2N NH3的MeOH溶液碱化，并通过色谱法(MeOH/DCM 0→25％)纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(57mg，经2步71％)。1H NMR (500MHz,甲醇-d4/氯仿-d)δ8.29(t,J＝1.7Hz,1H),8.27–8.22(m,2H),8.07(s, 1H),7.91(s,1H),7.69(d,J＝3.9Hz,1H),7.04(d,J＝3.7Hz,1H),4.04(s,2H), 3.95(s,3H),3.18(s,3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4/氯仿-d)δ157.51,145.17, 143.55,139.75,137.56,137.06,135.61,129.87,128.63,128.57,126.43,123.50, 120.52,44.25,41.01,39.31。C16H18N3O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值 412.0454；实测值412.0444。
实施例78：(5-((4'-氟-5-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002511
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.196mmol)，Pd(PPh3)4(22.6mg， 10％)，4-氟苯基硼酸(32.9mg，0.235mmol)，Cs2CO3(76.7mg，0.235mmol) 和1,4-二噁烷(1.3mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→60％)，浅 棕色胶；ii)4M HCl的二噁烷(1.0mL)溶液和DCM(1.0mL)；室温，3小时， 合成标题化合物。将反应混合物以3000RPM离心10分钟，倾析出上清液。将 胺盐酸盐用2N NH3的MeOH溶液碱化，并通过色谱法(EtOH/环己烷0→100％) 纯化，得到标题化合物，为浅黄色固体(68mg，经2步82％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.50(dt,J＝6.4,1.7Hz,2H),8.37(t,J＝1.6Hz,1H),8.07(d,J＝3.9 Hz,1H),7.99–7.89(m,2H),7.47–7.37(m,3H),4.28(s,2H),3.45(s,3H)。13C NMR(126MHz,DMSO)δ162.95(d,J＝248Hz),146.40,143.35,143.29,142.59, 140.78,135.35,130.87,130.46,129.94,129.87,129.25,123.48,116.23(d,J＝21.4 Hz),43.03,36.67。C18H17FNO4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值426.0298；实测 值426.0289。
实施例79：(5-((3-(甲基磺酰基)-5-(噻吩-3-基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基) 甲胺
Figure BDA0001831831400002512
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.196mmol)，Pd(PPh3)4(22.6mg， 10％)，噻吩-3-基硼酸(30.1mg，0.235mmol)，Cs2CO3(76.7mg，0.235mmol) 和1,4-二噁烷(1.3mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→50％)，浅 棕色胶；ii)4M HCl的二噁烷(1.0mL)溶液和DCM(1.0mL)；室温，3小时， 合成标题化合物。将反应混合物以3000RPM离心10分钟，倾析出上清液。将 胺盐酸盐用2N NH3的MeOH溶液碱化，并通过色谱法(EtOH/环己烷0→100％) 纯化，得到标题化合物，为白色固体(54mg，经2步67％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.53(dt,J＝5.5,1.7Hz,2H),8.37(dd,J＝2.9,1.5Hz,1H),8.25(t,J＝ 1.6Hz,1H),8.01(d,J＝3.9Hz,1H),7.79(dd,J＝5.1,1.5Hz,1H),7.76(dd,J＝5.1, 2.8Hz,1H),7.33(d,J＝3.9Hz,1H),4.14(s,2H),3.43(s,3H)。13C NMR(126MHz, DMSO)δ143.61,143.30,138.41,137.85,135.44,129.30,128.61,128.28,126.41, 125.17,122.67,42.98,38.07。C16H16NO4S4的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值 413.9957；实测值413.9934。
实施例80：(5-((6-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002521
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.294mmol)，Pd(PPh3)4(34.0mg， 10％)，苯基硼酸(43.1mg，0.353mmol)，Cs2CO3(115mg，0.353mmol)和1,4- 二噁烷(2.0mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/DCM 0→100％)，白色泡沫， 169mg；ii)4M HCl的二噁烷(1.0mL)溶液和DCM(1.0mL)；室温，3小时， 合成标题化合物。将反应混合物以3000RPM离心10分钟，倾析出上清液。用 7N NH3的MeOH溶液处理胺盐酸盐。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOH/ 环己烷0→100％)纯化粗品，得到标题化合物，为白色固体(66mg，经2步55％)。 1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.37(d,J＝8.3Hz,1H),8.11(dd,J＝8.3,1.9Hz, 1H),7.97(d,J＝2.0Hz,1H),7.63(d,J＝3.9Hz,1H),7.55–7.41(m,5H),6.93(d,J ＝3.8Hz,1H),4.10(s,2H),2.61(s,3H),1.63(s,2H)。13C NMR(126MHz,氯仿-d) δ160.04,146.65,143.39,142.92,138.54,136.79,134.97,131.05,130.11,129.70, 129.38,128.43,126.64,124.12,43.13,41.67。C18H18NO4S3的HRMS(ESI)([M+H]+): 计算值408.0392；实测值408.0373。
((5-((3-溴-4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔 丁酯
Figure BDA0001831831400002531
根据通用方法GP3-从i)5-溴噻吩-2-甲腈(0.544g，2.90mmol)，3-溴-4-氟 苯硫酚(0.5g，2.42mmol)，K2CO3(0.394g，2.90mmol)和DMF(8.0mL)；90℃， 16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→20％)，橙色油状物，960mg；ii)BH3(1.0M 的THF溶液；6.1mL，6.1mmol)，THF(6.1mL)；室温，1小时；iii)Boc2O(1.05mL， 4.59mmol)，Et3N(1.28mL，9.17mmol)，DCM(10.2mL)；室温，16小时，合 成((5-((3-溴-4-氟苯基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。在后续 转化中立即使用。
将m-CPBA(77％；1.68g，7.49mmol)分小份加入到粗品((5-((3-溴-4- 氟苯基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的DCM(20mL)溶液中。 混合物在室温下搅拌16小时，然后用EtOAc(60mL)稀释。将有机相用饱和 NaHCO3(3x50mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色 谱法(EtOAc/环己烷0→60％)纯化粗品，得到((5-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基) 噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为黄色固体(658mg，经4步53％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.18(dd,J＝6.2,2.3Hz,1H),7.92(ddd,J＝8.6,4.4,2.3Hz, 1H),7.57(d,J＝3.8Hz,1H),7.25(dd,J＝8.7,7.9Hz,1H),6.94(d,J＝3.8Hz,1H), 5.03(br,1H),4.47(br,2H),1.46(s,9H)。
将NaSMe(111mg，1.59mmol)加入到((5-((3-溴-4-氟苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(650mg，1.44mmol)的DMF(7.2mL)溶液 中并将混合物在室温下搅拌16小时。用EtOAc(30mL)稀释后，将溶液用H2O (3×30mL)和盐水(30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。 将粗品硫化物溶解在DCM(9.6mL)中。分小份加入m-CPBA(77％；745mg， 3.32mmol)。将混合物在室温下搅拌16小时，然后用EtOAc(30mL)稀释。将 有机相用饱和NaHCO3(3x30mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去 溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→80％)纯化粗品，得到((5-((3-溴-4-(甲 基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为白色泡沫(461mg， 经2步68％)。1H NMR(500MHz,氯仿-d)δ8.38–8.28(m,2H),8.07(dd,J＝8.3, 1.8Hz,1H),7.63(d,J＝3.9Hz,1H),6.98(dt,J＝4.0,1.0Hz,1H),5.06(br,1H), 4.49(d,J＝6.0Hz,2H),3.31(s,3H),1.46(s,9H)。
实施例81：(5-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4基)-4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基) 噻吩-2-基)甲胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400002541
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.294mmol)，Pd(PPh3)4(34.0mg， 10％)，(1-甲基-1H-吡唑-4-基)硼酸频哪醇酯(73.0mg，0.353mmol)，Cs2CO3 (115mg，0.353mmol)和1,4-二噁烷(2.0mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/DCM 0→100％)，白色泡沫，169mg；ii)4M HCl的二噁烷(1.5mL)溶液和DCM(1.5mL)； 室温，3小时，合成标题化合物。将反应混合物以3000RPM离心10分钟，倾析 出上清液。将胺盐酸盐用更多的EtOAc洗涤，并在真空下干燥，得到标题化合 物，为白色固体(111mg，经2步92％)。1H NMR(500MHz,D2O)δ8.32(d,J＝8.5 Hz,1H),8.16(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),8.05(d,J＝1.9Hz,1H),7.92(s,1H),7.84(d, J＝4.0Hz,1H),7.74(s,1H),7.33(d,J＝4.0Hz,1H),4.44(s,2H),3.96(s,3H),2.96 (s,3H)。13C NMR(126MHz,D2O)δ144.87,144.70,142.07,140.32,139.70,135.77, 134.00,132.82,131.38,130.83,130.08,126.31,116.55,41.49,38.31,37.18。 C16H18N3O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值412.0454；实测值412.0441。
实施例82：(5-((4'-甲基-6-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002551
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.294mmol)，Pd(PPh3)4(34.0mg， 10％)，对甲苯基硼酸(48.0mg，0.353mmol)，Cs2CO3(115mg，0.353mmol) 和1,4-二噁烷(2.0mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→65％)，白 色泡沫，116mg；ii)4M HCl的二噁烷(1.5mL)溶液和DCM(1.5mL)中；室 温，3小时，合成标题化合物。将反应混合物以3000RPM离心10分钟，倾析出上清液。将固体在减压下干燥，得到标题盐酸盐，为米色固体(83mg，经2步 62％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.37(d,J＝8.4Hz,1H),8.22(dd,J＝8.4,2.0 Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.83(d,J＝3.9Hz,1H),7.36–7.30(m,5H),4.40 (s,2H),2.70(s,3H),2.43(s,3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ147.19,146.22, 145.42,144.67,144.26,140.58,136.19,135.38,132.20,131.88,131.02,130.91, 129.93,127.80,43.41,38.43,21.31。C19H20NO4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值 422.0549；实测值422.0529。
实施例83：(5-((2'-甲基-6-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002552
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.294mmol)，Pd(PPh3)4(34.0mg， 10％)，对甲苯基硼酸(48.0mg，0.353mmol)，Cs2CO3(115mg，0.353mmol) 和1,4-二噁烷(2.0mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→65％)，米 色固体，118mg；ii)4M HCl的二噁烷(1.5mL)溶液和DCM(1.5mL)；室温， 3小时，合成标题化合物。将反应混合物以3000RPM离心10分钟，倾析出上清液。将固体在真空下干燥，得到标题化合物，为米色固体(78mg，经2步58％)。 1H NMR(500MHz,氧化氘)δ8.36(d,J＝8.5Hz,1H),8.26(m,1H),7.94(s,1H), 7.80(d,J＝3.8Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,1H),7.40–7.30(m,2H),7.27(t,J＝7.5 Hz,1H),7.13(d,J＝7.4Hz,1H),4.43(s,2H),2.98(s,3H),1.92(s,3H)。13C NMR (126MHz,D2O)δ144.90,144.82,142.64,142.21,140.40,136.71,135.84,135.76, 130.87,130.67,130.51,130.13,129.46,129.25,127.10,125.28,43.25,37.17, 19.44.13C NMR(126MHz,D2O)δ144.90,144.82,142.64,142.21,140.40,136.71, 135.84,135.76,130.87,130.67,130.51,130.13,129.46,129.25,127.10,125.28, 43.25,37.17,19.44。C19H20NO4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值422.0549；实测 值422.0519。
实施例84：(5-((4'-氟-6-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002561
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.294mmol)，Pd(PPh3)4(34.0mg， 10％)，4-氟苯基硼酸(49.4mg，0.353mmol)，Cs2CO3(115mg，0.353mmol)和 1,4-二噁烷(2.0mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→65％)，白色 泡沫，110mg；ii)4M HCl的二噁烷(1.5mL)溶液和DCM(1.5mL)；室温，3 小时，合成标题化合物。将反应混合物以3000RPM离心10分钟，倾析出上清液。将固体在减压下干燥，得到标题化合物，为米色固体(85mg，经2步63％)。 1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.38(d,J＝8.4Hz,1H),8.25(dd,J＝8.4,2.0Hz, 1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(d,J＝3.9Hz,1H),7.51–7.45(m,2H),7.35(m, 1H),7.27–7.19(m,2H),4.40(d,J＝0.8Hz,2H),2.77(s,3H)。13C NMR(126MHz, MeOD)δ164.62(d,J＝248.5Hz),147.31,146.28,145.41,144.17,143.63,136.27, 134.40(d,J＝3.4Hz),134.39,133.30(d,J＝8.5Hz),133.28,132.26,131.90, 131.24,128.26,116.23,116.14(d,J＝22.1Hz),43.74,38.43。
实施例85：(5-((3'-甲基-6-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002571
根据通用方法GP9-从i)((5-((3-溴-4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻 吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.294mmol)，Pd(PPh3)4(34.0mg， 10％)，对甲苯基硼酸(48.0mg，0.353mmol)，Cs2CO3(115mg，0.353mmol) 和1,4-二噁烷(2.0mL)；90℃，16小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→65％)，浅 棕色胶，27mg；ii)4M HCl的二噁烷(1.5mL)溶液和DCM(1.5mL)；室温， 3小时，合成标题化合物。将反应混合物以3000RPM离心10分钟，倾析出上清液。将固体在真空下干燥，得到标题化合物，为米色固体(18mg，经2步13％)。 1H NMR(500MHz,甲醇-d4/氯仿-d)δ8.35(d,J＝8.3Hz,1H),8.13(dd,J＝8.4, 1.9Hz,1H),7.93(d,J＝1.7Hz,1H),7.71(d,J＝3.2Hz,1H),7.39–7.28(m,3H), 7.26–7.19(m,2H),4.31(s,2H),2.66(s,3H),2.40(s,3H)。13C NMR(126MHz,甲 醇-d4/氯仿-d)δ146.19,144.93,144.26,143.91,143.10,138.75,137.03,135.44, 131.54,131.31,131.01,130.57,130.21,128.72,127.44,127.18,43.41,37.99,21.51。 C19H20NO4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值422.0549；实测值422.0543。
非5-磺酰基-AMT化合物
实施例86：(5-(苯基亚磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002581
将5-氯噻吩-2-甲腈(95μL，0.901mmol)、K2CO3(250mg，1.80mmol)和 苯硫酚(102μL，0.991mmol)在DMF(3.0mL)中的混合物在120℃下搅拌16 小时。冷却至室温后，加入EtOAc(15mL)。将有机相用1:1的H2O/盐水(3x15mL) 洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOAc/环己烷 0→15％)纯化粗品，得到5-(苯基硫代)噻吩-2-甲腈，为黄色油状物(150mg， 77％)。将m-CPBA(77％；143mg，0.636mmol)分小份加入到5-(苯基硫代) 噻吩-2-甲腈(138mg，0.636mmol)的DCM(3mL)溶液中，并将混合物在室 温下搅拌16小时。加入DCM(10mL)。将有机相用1M NaOH(10mL)洗涤，经 MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOAc/环己烷0→20％) 纯化粗品，得到5-(苯基亚磺酰基)噻吩-2-甲腈，为无色油状物(127mg，86％)。 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.76–7.70(m,2H),7.60–7.50(m,4H),7.44(d,J＝ 4.0Hz,1H)。
将BH3.THF(1.0M的THF溶液；1.70mL，1.70mmol)、5-(苯基亚磺酰基) 噻吩-2-甲腈(132mg，0.568mmol)和THF(2.8mL)的混合物在室温下搅拌2 小时。小心地加入MeOH以淬灭反应。在减压下除去溶剂并通过色谱法 (MeOH/DCM 0→20％)纯化粗品，得到标题化合物，为黄色油状物(53mg， 40％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.72–7.65(m,2H),7.54–7.43(m,4H),6.86 (m,1H),4.00(s,2H),1.80(s,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ156.03,145.85, 145.18,132.03,131.13,129.26,124.42,123.46,41.74。C11H12NOS2的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值238.0355；实测值238.0378。
实施例87：(2-(萘-2-基硫代)噻唑-5-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002591
根据通用方法GP3-从i)2-氯噻唑-5-甲腈(580mg，4mmol)，2-萘硫酚(640mg，4mmol)，K2CO3(800mg，5.8mmol)和DMF(10mL)；60℃，24小时；色谱 法(DCM/环己烷0→100％)400mg，37％；ii)2-(萘-2-基硫代)噻唑-5-甲腈 (400mg，1.5mmol)，BH3(1.0M的THF溶液；5mL，5mmol)，THF(20mL)； 室温，18小时；色谱法(EtOAc/DCM 0→100％)120mg，26％；iii)(2-(萘-2- 基硫代)噻唑-5-基)甲胺(120mg，0.4mmol)，Boc2O(109mg，0.5mmol)，Et3N (70μL，0.5mmol)，THF(5mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/DCM 0→50％) 合成((2-(萘-2-基硫代)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，得到((2-(萘-2- 基硫代)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，74％)。1H NMR(500MHz, DMSO-d6)δ8.79(d,J＝1.9Hz,1H),8.29(d,J＝8.2Hz,1H),8.20(d,J＝8.7Hz, 1H),8.09(d,J＝8.1Hz,1H),7.95(dd,J＝8.6,2.0Hz,1H),7.91(s,1H),7.82–7.75 (m,1H),7.72(ddd,J＝8.0,6.9,1.3Hz,1H),7.65(t,J＝6.1Hz,1H),4.36(d,J＝6.0 Hz,2H),1.38(s,9H)。
根据通用方法GP4-从i)((2-(萘-2-基硫代)噻唑-5-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯(110mg，0.3mmol)，m-CPBA(77％；340mg，1.2mmol)，DCM(5.0mL)； 室温，3小时；105mg(87％)；ii)((2-(萘-2-基磺酰基)噻唑-5-基)甲基)氨 基甲酸叔丁酯(105mg，0.26mmol)，4M HCl的二噁烷(2.0mL)溶液，二噁烷 (5mL)；室温，16小时，合成标题化合物。过滤白色沉淀，用过量二噁烷洗涤， 在真空下干燥，得到所需的胺盐酸盐，为白色固体(33mg，42％)。1HNMR(500 MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(s,3H),8.31(d,J＝8.2Hz,1H), 8.23(d,J＝8.7Hz,1H),8.15(s,1H),8.10(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(dd,J＝8.6,2.1 Hz,1H),7.84–7.77(m,1H),7.77–7.71(m,1H),4.39(s,2H)。对C14H13N2O2S2计 算的HRMS[M+H]+305.0413；实测值305.0471。
实施例88：(5-(4-(甲基磺酰基)苯基磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002601
将Boc2O(2.86g，13.3mmol)加入到噻唑-2-基甲胺(1.0g，8.76mmol)和 Et3N(1.22mL，8.76mmol)的DCM(50mL)溶液中。混合物在室温下搅拌3 小时，然后用饱和NH4Cl洗涤。将有机相用MgSO4干燥、过滤并在减压下除去 溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→30％)纯化粗品，得到(噻唑-2-基甲基) 氨基甲酸叔丁酯，为黄色油状物(1.9g，定量)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.58 (s,1H),5.40(br.s.,1H),4.55(br.s.,2H),1.47(s,9H)。
将(噻唑-2-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.9g，8.88mmol)，NBS(2.05g， 11.5mmol)和DMF(10mL)的混合物在50℃下搅拌3小时。冷却至室温后， 加入饱和NH4Cl。用EtOAc(3x)萃取水溶液。将合并的有机相经MgSO4干燥 并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(EtOAc/环己烷0→20％)纯化粗品， 得到((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.31g，50％)。将其溶于NMP (6.0mL)中，然后加入K2CO3(619mg，4.49mmol)，PPh3(235mg，0.896mmol) 和4-(甲硫基)苯硫酚(700mg，4.48mmol)。将混合物在110℃下搅拌3小时。 冷却至室温后，加入H2O。用EtOAc(3x)萃取水溶液。将合并的有机相用饱 和NaHCO3和盐水洗涤，经MgSO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱 法(EtOAc/环己烷0→40％)纯化粗品，得到((5-((4-(甲硫基)苯基)硫代) 噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(132mg，8％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.74(s,1H),7.18-7.24(m,2H),7.13-7.18(m,2H),5.42(br.s.,1H),4.58(d,J＝4.7Hz,2H),2.45(s,3H),1.45(s,9H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ179.5,168.4, 155.8,145.6,144.3,142.3,132.6,128.8,128.5,80.5,44.3,41.9,28.2。对 C16H20N2O4S3计算的HRMS[M+H]+401.0658；实测值401.0690。
根据通用方法GP4-从i)((5-((4-(甲硫基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲 基)氨基甲酸叔丁酯(132mg，0.359mmol)，m-CPBA(77％；314mg，1.40mmol)， DCM(10mL)；室温，12小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→40％)；ii)4M HCl 的二噁烷(1.0mL)溶液；室温，16小时，合成标题化合物。将混合物离心，弃 去上清液，用过量Et2O洗涤固体，在真空下干燥，得到胺盐酸盐，为白色固体 (1.35mg，经2步1.5％)。1H NMR(500MHz,D2O)δ8.47(s,1H),8.27(d,J＝8.5Hz,2H),8.18(d,J＝8.2Hz,2H),4.60(s,2H),3.26(s,3H)。13C NMR(126MHz, D2O)δ170.1,162.1,148.9,144.6,144.4,138.3,128.9,128.7,42.9,39.8。对 C11H12N2O4S3计算的HRMS[M+H]+333.0032；实测值333.0026。
实施例89：(4-(萘-2-基磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002611
将Xantphos(154mg，10％)加入到4-溴噻吩-2-甲腈(0.5g，2.66mmol)， NaOtBu(306mg，3.18mmol)，萘-2-硫酚(511mg，3.19mmol)，Pd2dba3(244mg， 10％)和甲苯(13.3mL)的混合物中。将混合物用氩气彻底脱气并在105℃下搅 拌24小时。冷却至室温后，混合物通过硅藻土过滤并用EtOAc(50mL)洗涤。将 有机相用1:1的H2O/盐水(80mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在减压下除去 溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→5％)纯化粗品，得到中间体4-(萘-2- 基硫代)噻吩-2-甲腈。将其溶解在DCM(17.7mL)中并分小份加入 m-CPBA(70-75％；1.90g，约7.98mmol)。使混合物在室温下搅拌2小时。加入 EtOAc(40mL)，将有机相用NaHCO3(3×40mL)洗涤，经MgSO4干燥，过滤并在 减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷0→70％)纯化粗品，得到4-(萘 -2-基磺酰基)噻吩-2-甲腈，为白色固体(509mg，64％)。
根据一般步骤GP2b-从BH3(1.0M的THF溶液；5.0mL，1.10mmol)、4- (萘-2-基磺酰基)噻吩-2-甲腈(501mg，1.68mmol)和THF(5.0mL)；室温， 2小时，合成标题化合物。通过色谱法(EtOH/环己烷5→100％)纯化粗品，得 到浅橙色固体(256mg，51％)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.57(s,1H),8.02(s, 1H),8.00–7.91(m,2H),7.90–7.84(m,2H),7.67–7.54(m,2H),7.16(s,1H),3.97 (s,2H),1.71(s,2H)。13C NMR(126MHz,CDCl3)δ151.36,141.20,138.42,135.07, 132.24,130.33,129.71,129.44,129.20,128.89,127.99,127.70,122.56,121.52, 41.27。C15H14NO2S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值304.0460；实测值304.0444。
实施例90：(5-(萘-2-基磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002621
将((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.02mmol)和萘-2- 硫酚(180mg，1.13mmol)的甲苯:tBuOH(5:1,4.2mL)溶液用氮气脱气5分钟。 然后在搅拌下加入Pd2dba3(47mg，10mol％Pd)，XantPhos(118mg，20mol％) 和叔丁醇钠(118mg，1.23mmol)，并将溶液用氮气鼓泡另外5分钟，然后密封 烧瓶并加热至110℃，搅拌18小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀 释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压 下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷10→60％)纯化粗品，得到中间体((5-(萘-2-基硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。
根据通用方法GP4-从i)((5-(萘-2-基硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯(200mg，0.537mmol)，m-CPBA(77％；300mg，1.34mmol)，DCM(4mL)； 室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→60％)；ii)4M HCl的二噁烷(1.6mL) 溶液；室温，4小时，合成标题化合物。将混合物用Et2O稀释，并使用过滤收 集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸盐，为白色固体 (106mg，经3步31％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.79(d,1H,J＝1.8Hz, ArH),8.72(br s,3H,NH3 +),8.65(s,1H,噻唑-H),8.27(d,1H,J＝8.4Hz,ArH), 8.21(d,1H,J＝8.8Hz,ArH),8.09(d,1H,J＝8.2Hz,ArH),8.00(dd,1H,J＝8.7, 2.0Hz,ArH),7.78(ddd,1H,J＝8.2,6.9,1.3Hz,ArH),7.73(ddd,1H,J＝8.1,6.9, 1.3Hz,ArH),4.46(s,2H,CH2)ppm；13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.3, 147.4,140.2,137.6,134.9,131.8,130.4,130.0,129.7,128.8,128.2,128.0,121.8, 39.7ppm；C14H13N2S2O2的HRMS(ESI)m/z305.0402实测值(M+H)+，305.0413 计算值。
实施例91：(5-((4'-甲基-6-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002631
((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(183mg，0.624mmol)和4'-甲 基-[1,1'-联苯]-3-硫酚(125mg，0.624mmol)的甲苯:tBuOH(5:1，4.2mL)溶液 用氮气脱气5分钟。然后在搅拌下加入Pd2dba3(29mg，10mol％Pd)，XantPhos (72mg，20mol％)和叔丁醇钠(72mg，0.749mmol)，并将溶液用氮气鼓泡另 外5分钟，然后密封烧瓶并加热至110℃，搅拌18小时。然后将反应混合物用 乙酸乙酯(20mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并在减压下除去溶剂。通过色谱法(EtOAc/环己烷10→60％)纯 化粗品，得到中间体((5-((4'-甲基[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯。
根据通用方法GP4-从i)((5-((4'-甲基[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.557mmol)，m-CPBA(77％；312mg，1.39mmol)， DCM(6mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷10→70％)；ii)4M HCl 的二噁烷(1.7mL)溶液；室温，4小时，合成标题化合物。将混合物用Et2O稀 释，并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸 盐，为白色固体(104mg，经3步53％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.82 (br s,3H,NH3 +),8.69(s,1H,噻唑-H),8.20(t,1H,J＝1.7Hz,ArH),8.04(ddd,1H, J＝7.8,1.7,1.0Hz,ArH),8.00(ddd,1H,J＝7.9,1.8,1.0Hz,ArH),7.76(t,1H,J＝ 7.9Hz,ArH),7.64(d,2H,J＝8.2Hz,ArH),7.33(d,2H,J＝7.9Hz,ArH),4.47(s, 2H,CH2N),2.36(s,3H,CH3)ppm；13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.3,147.7, 141.9,141.5,140.0,138.2,135.1,132.4,130.8,129.8,126.9,125.7,124.4,39.7,20.7 ppm；C17H17N2S2O2的HRMS(ESI)m/z345.0724实测值(M+H)+，345.0726计算 值。
实施例92：(5-(苯基磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002641
根据通用方法GP12-从((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(275mg，0.938mmol)，苯硫酚(0.11mL，1.03mmol)，Pd2(dba)3(43mg，10mol％Pd)， Xantphos(109mg，20mol％)，NaOtBu(108mg，1.126mmol)，甲苯/tBuOH(5:1， 3.0mL)；110℃，16小时，合成((5-(苯硫基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔 丁酯。色谱纯化(5→60％EtOAc的己烷溶液)，得到黄色固体(246mg，81％) 1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.79(s,1H),7.31-7.20(m,5H),5.31(brs,1H), 4.61(d,2H,J＝5.8Hz),1.47(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 323(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)((5-(苯硫基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.68mmol)，m-CPBA(77％；382mg，1.7mmol)，DCM(5.5mL)；室温，18 小时；色谱法(EtOAc/环己烷10→70％)；ii)4M HCl的二噁烷(2.25mL)溶 液；室温，4小时，合成实施例92。将混合物用Et2O稀释，并使用过滤收集沉 淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸盐，为白色固体(132mg， 经2步90％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.78(br s,3H),8.60(s,1H),8.04 (d,2H,J＝7.2Hz),7.78(t,1H,J＝7.4Hz),7.69(at,2H,J＝7.7Hz),4.47(s,2H)。 13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.2,147.4,140.7,140.1,134.6,130.1,127.1, 39.7。C10H11N2S2O2的HRMS(ESI)m/z 255.0255实测值(M+H)+，255.0256计算 值。
实施例93：(5-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002651
根据通用方法GP12-从((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(235mg，0.80mmol)，4-(叔丁基)苯硫酚(0.152mL，0.88mmol)，Pd2(dba)3(37mg， 10mol％Pd)，Xantphos(93mg，20mol％)，NaOtBu(92mg，0.96mmol)，甲苯 /tBuOH(5:1，4.8mL)；110℃，16小时，合成((5-((4-(叔丁基)苯基)硫 代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(0→50％EtOAc的己烷溶液)， 得到黄色固体(303mg，100％)1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.76(s,1H),7.31 (d,2H,J＝8.6Hz),7.22(d,2H,J＝8.6Hz),5.31(s,1H),4.59(d,2H,J＝5.7Hz),1.47(s,9H),1.30(s,9H)。LCMS(ESI)m/z(M+H)+实测值379.1497, C19H26N2S2O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-((4-叔丁基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨 基甲酸叔丁酯(290mg，0.766mmol)，m-CPBA(77％；429mg，1.91mmol)， DCM(6mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷0→50％)；ii)4M HCl 的二噁烷(3.0mL)溶液；室温，4小时，合成实施例93。将混合物用Et2O稀 释，并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸 盐，为白色固体(152mg，经2步58％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.82 (s,3H),8.57(s,1H),7.95(d,2H,J＝8.8Hz),7.70(d,2H,J＝8.8Hz),4.47(s,2H), 1.29(s,9H)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.0,157.8,147.1,140.5,137.8, 127.1,127.0,39.7,35.1,30.6。C14H19N2S2O2的HRMS(ESI)m/z 311.0878实测值 (M+H)+，311.0882计算值。
实施例94：(5-(环己基磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002661
根据通用方法GP12-从((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(220mg，0.75mmol)，环己硫醇(0.1mL，0.825mmol)，Pd2(dba)3(35mg，10mol％Pd)， Xantphos(87mg，20mol％)，NaOtBu(87mg，0.90mmol)，甲苯/tBuOH(5:1， 4.8mL)；110℃，16小时，合成((5-(环己基硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯。色谱纯化(5→60％EtOAc的己烷溶液)，得到黄色油状物(247mg， 100％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.58(s,1H),5.37(br s,1H),4.57(d,2H,J ＝5.9Hz),2.86-2.80(m,1H),1.96-1.94(m,2H),1.78-1.75(m,2H),1.62-1.58(m,1H),1.47(s,9H),1.37-1.16(m,5H)。LCMS(ESI)m/z(M+H)+实测值329.1351, C15H25N2S2O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-(环己基硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.73mmol)，m-CPBA(77％；409mg，1.826mmol)，DCM(7mL)； 室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷5→60％)；ii)4M HCl的二噁烷(2.8mL) 溶液；室温，4小时，合成实施例94。将混合物用Et2O稀释，并使用过滤收集 沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸盐，为白色固体(146 mg，经2步68％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.86(br s,3H),8.42(s,1H), 4.53(d,2H,J＝5.4Hz),3.43-3.38(m,1H),2.0-1.95(m,2H),1.83-1.78(m,2H),1.62-1.60(m,1H),1.35-1.23(m,4H),1.13-1.05(m,1H)。13C NMR(DMSO-d6,125 MHz)δ170.0,148.4,135.5,63.1,39.7,25.2,24.6 24.1。C10H17N2O2S2的HRMS (ESI)m/z 261.0723实测值(M+H)+。
实施例95：(5-(苯基亚磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002662
根据通用方法GP4-从i)((5-(苯硫基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.31mmol)，m-CPBA(77％；70mg，0.31mmol)，DCM(3.5mL)；室温，18 小时；色谱法(EtOAc/环己烷20→100％)；ii)4M HCl的二噁烷(1.25mL)溶 液；室温，4小时，合成实施例95。将混合物用Et2O稀释，并使用过滤收集沉 淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸盐，为白色固体(58mg， 经2步70％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.79(br s,3H),8.51(s,1H),7.76-7.73(m,2H),7.64-7.57(m,3H,ArH),4.41(q,2H,J＝5.7Hz)。13C NMR (DMSO-d6,125MHz)δ168.5,146.3,145.0,131.7,129.8,123.7,39.8。 C10H11N2S2O的HRMS(ESI)m/z239.0308实测值(M+H)+。
实施例96：2-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)乙烷-1-胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002671
根据通用方法GP12-从((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.02mmol)，2-(Boc-氨基)乙硫醇(0.17mL，1.02mmol)，Pd2(dba)3(23mg， 5mol％Pd)，Xantphos(30mg，5mol％)，DIPEA(0.36mL，2.05mmol)，甲苯(6.0 mL)；110℃，16小时，合成((5-((2-(叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫代) 噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(10→80％EtOAc的己烷溶液)， 得到黄色油状物(390mg，98％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.61(s,1H),5.36 (br s,1H),4.92(br s,1H),4.54(d,2H,J＝5.9Hz),3.29(q,2H,J＝6.0Hz),2.85(t, 2H,J＝6.3Hz),1.45(s,9H),1.42(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 390.1498实测值(M+H)+,C16H28N3S2O4。
根据通用方法GP4-从i)((5-((2-叔丁氧基羰基)氨基)乙基)硫代)噻唑-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.616mmol)，m-CPBA(77％；345mg， 1.54mmol)，DCM(5.0mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷20→100％)； ii)4M HCl的二噁烷(2.1mL)溶液；室温，4小时，合成实施例96。将混合物 用Et2O稀释，并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得 到胺盐酸盐，为白色固体(112mg，经2步77％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ8.94(br s,3H),8.61(s,1H),8.51(br s,3H),4.56(br s,2H),3.98-3.95(m,2H), 3.11(brs,2H)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.5,148.6,136.7,53.6,39.7, 33.1。C6H11N3S2O2的HRMS(ESI)m/z 222.0377实测值(M+H)+。
实施例97：(5-(菲-9-基磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002681
根据通用方法GP12-从((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.68mmol)，菲-9-硫酚(143mg，0.68mmol)，Pd2(dba)3(31mg，10mol％Pd)， Xantphos(79mg，20mol％)，NaOtBu(79mg，0.819mmol)，甲苯/tBuOH(5:1， 4.8mL)；110℃，16小时，合成((5-(菲-9-基硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯。色谱纯化(5→60％EtOAc的己烷溶液)，得到黄色固体(102mg，35％) 1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.72-8.71(m,1H),8.64(d,1H,J＝8.2Hz), 8.51-8.49(m,1H),7.83(s,1H),7.77(dd,1H,J＝7.9,1.2Hz),7.73-7.56(m,5H),5.24(br s,1H),4.57(d,2H,J＝5.7Hz),1.43(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 423.1165实 测值(M+H)+,C23H23N2S2O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-(菲-9-基硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯(100mg，0.237mmol)，m-CPBA(77％；133mg，0.59mmol)，DCM(4mL)； 室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷5→65％)；ii)4M HCl的二噁烷(0.9mL) 溶液；室温，4小时，合成实施例97。将混合物用Et2O稀释，并使用过滤收集 沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸盐，为白色固体(48 mg，经2步62％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ9.03-9.00(m,2H),8.95(d, 1H,J＝8.3Hz),8.84(s,1H),8.78-8.76(m,1H),8.70(br s,3H),8.42(d,1H,J＝8.0Hz),7.96(ddd,1H,J＝8.4,7.1,1.3Hz),7.86-7.80(m,3H),4.42(s,2H)。13C NMR (DMSO-d6,125MHz)δ170.1,147.9,140.0,133.9,133.0,132.4,131.3,131.2, 130.8,128.7,128.4,128.32,128.26,124.6,124.42,124.36,123.3,39.7。 C18H15N2S2O2的HRMS(ESI)m/z355.0555实测值(M+H)+，355.0569计算值。
实施例98：(5-((3,4,5-三甲氧基苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002691
根据通用方法GP12-从((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(290mg，0.989mmol)，3,4,5-三甲氧基苯硫酚(198mg，0.989mmol)，Pd2(dba)3(45mg， 10mol％Pd)，Xantphos(114mg，20mol％)，NaOtBu(114mg，1.187mmol)，甲 苯/tBuOH(5:1，7.2mL)；110℃，16小时，合成((5-((3,4,5-三甲氧基苯基) 硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(10→80％EtOAc的己烷 溶液)，得到黄色油状物(203mg，50％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.74(s, 1H),6.53(s,2H),5.32(br s,1H),4.57(d,2H,J＝5.9Hz),3.80(s,3H),3.79(s,6H), 1.44(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 413.1182实测值(M+H)+,C18H25N2S2O5。
根据通用方法GP4-从i)((5-((3,4,5-三甲氧基苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯(180mg，0.436mmol)，m-CPBA(77％；244mg，1.09mmol)， DCM(7mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷10→80％)；ii)4M HCl 的二噁烷(1.3mL)溶液；室温，4小时，合成实施例98。将混合物用Et2O稀 释，并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸 盐，为白色固体(67mg，经2步47％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.73 (br s,3H),8.62(s,1H),7.27(s,2H),4.45(s,2H),3.88(s,6H),3.74(s,3H)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.3,153.4,147.3,142.1,140.3,135.3,104.6, 60.3,56.6,39.8。C13H17N2S2O5的HRMS(ESI)m/z 345.0564实测值(M+H)+，计算 值345.0573。
实施例99：(5-(萘-1-基磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002701
根据通用方法GP12-从((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.512mmol)，萘-1-硫酚(0.07mL，0.512mmol)，Pd2(dba)3(23mg，10mol％ Pd)，Xantphos(59mg，20mol％)，NaOtBu(59mg，0.614mmol)，甲苯/tBuOH (5:1，3.6mL)；110℃，16小时，合成((5-(萘-1-基硫代)噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(10→60％EtOAc的己烷溶液)，得到黄色油状物 (170mg，89％)1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.42(d,1H,J＝8.4Hz),7.88(d, 1H,J＝7.6Hz),7.80-7.78(m,2H),7.62-7.59(m,1H),7.57-7.54(m,1H),7.46(d, 1H,J＝6.9Hz),7.41-7.38(m,1H),5.26(br s,1H),4.57(d,2H,J＝6.1Hz),1.45(s, 9H)。LCMS(ESI)m/z 373.1027实测值(M+H)+,C19H21N2S2O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-(萘-1-基硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯(160mg，0.429mmol)，m-CPBA(77％；240mg，1.07mmol)，DCM(8mL)； 室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷10→70％)；ii)4M HCl的二噁烷(1.8mL) 溶液；室温，4小时，合成实施例99。将混合物用Et2O稀释，并使用过滤收集 沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸盐，为白色固体(119 mg，经2步82％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.80(s,1H),8.77-8.68(m, 4H),8.48(dd,1H,J＝7.4,1.2Hz),8.41(d,1H,J＝8.3Hz),8.17(d,1H,J＝8.1Hz),7.82-7.78(m,2H),7.72(ddd,1H,J＝8.0,7.0,1.0Hz),4.42(s,2H)。13C NMR (DMSO-d6,125MHz)δ170.0,147.6,140.2,136.5,135.1,133.9,129.9,129.7, 129.2,127.5,127.1,125.2,123.3,39.7。C14H13N2S2O2的HRMS(ESI)m/z 305.0402 实测值(M+H)+，计算值305.0413。
实施例100：(5-((5'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻唑-2-基) 甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002711
根据通用方法GP12-由(3,5-二溴苯基)(甲基)硫烷(3.0g，10.64mmol)，3- 巯基丙酸2-乙基己酯(2.4mL，10.64mmol)，Pd2(dba)3(244mg，2.5mol％)， Xantphos(308mg，5mol％)，DIPEA(3.7mL，21.28mmol)，甲苯(45mL)；110℃， 16小时，合成3-((3-溴-5-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化 (1→10％EtOAc的己烷溶液)，得到浅黄色油状物(2.503g，56％)。1H NMR (CDCl3,500MHz)δ7.21(t,1H,J＝1.6Hz),7.16(t,1H,J＝1.7Hz),7.10(t,1H,J ＝1.6Hz),4.05-3.99(m,2H),3.17(t,2H,J＝7.3Hz),2.64(t,2H,J＝7.3Hz),2.46 (s,3H),1.59-1.54(m,1H),1.38-1.32(m,2H),1.31-1.27(m,6H),0.89(t,6H,J＝7.4Hz)。LCMS(ESI)m/z 419.036实测值(M+H)+,C18H28S2O2Br。
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(1.0g，2.38mmol)，苯基硼酸(320mg，2.62mmol)，Pd(PPh3)4(275mg，0.238mmol)， K2CO3(658mg，4.76mmol)，1,2-DME:H2O(5:1，18mL)；100℃，16小时，合 成3-((5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(1→12％ EtOAc的己烷溶液)，得到澄清的无色油状物(900mg，91％)。1H NMR(CDCl3, 500MHz)δ7.55(d,2H,J＝7.0Hz),7.44(t,2H,J＝7.5Hz),7.37(t,1H,J＝7.4 Hz),7.32(t,1H,J＝1.6Hz),7.29(t,1H,J＝1.6Hz),7.21(t,1H,J＝1.7Hz), 4.05-3.99(m,2H),3.22(t,2H,J＝7.4Hz),2.67(t,2H,J＝7.4Hz),2.53(s,3H),1.59-1.54(m,1H),1.38-1.32(m,2H),1.31-1.26(m,6H),0.88(t,6H,J＝7.4Hz)。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代) 丙酸2-乙基己酯(500mg，1.20mmol)，NaOEt(21重量％的EtOH溶液；0.78mL， 2.40mmol)，甲苯:EtOH(1:1，12mL)；室温，4小时；ii)((5-溴噻唑-2-基)甲 基)氨基甲酸叔丁酯(334mg，1.14mmol)，Pd2(dba)3(104mg，10mol％)， Xantphos(132mg，20mol％)，NaOtBu(132mg，1.37mmol)，甲苯/tBuOH(5:1， 9.0mL)；110℃，16小时，合成((5-((5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代) 噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(5→50％EtOAc的己烷溶液)得 到黄色油状物(310mg，61％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.81(s,1H),7.48(d, 2H,J＝7.0Hz),7.42(t,2H,J＝7.4Hz),7.36(t,1H,J＝7.3Hz),7.26(t,1H,J＝1.6 Hz),7.19(t,1H,J＝1.6Hz),7.07(t,1H,J＝1.6Hz),5.31(br s,1H),4.60(d,2H,J＝ 5.8Hz),2.48(s,3H),1.45(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 445.1263实测值(M+H)+, C22H25N2S3O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-((5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(350mg，0.787mmol)，m-CPBA(77％；776mg， 3.46mmol)，DCM(15mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷10→60％)； ii)4M HCl的二噁烷(2.0mL)溶液；室温，4小时，合成实施例100。将混合 物用Et2O稀释，并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥， 得到胺盐酸盐，为白色固体(354mg，经2步82％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ8.83(s,1H),8.72(br s,3H),8.58(t,1H,J＝1.7Hz),8.53(t,1H,J＝1.6Hz),8.43 (t,1H,J＝1.7Hz),7.87(d,2H,J＝7.0Hz),7.58(t,2H,J＝7.3Hz),7.53(t,1H,J＝7.3Hz),4.50(br s,2H),3.45(s,3H)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ171.0, 148.8,143.8,143.4,142.6,138.9,136.5,130.9,129.5,129.4,129.35,127.5,123.8, 43.0,39.8。C17H17N2S3O4的HRMS(ESI)m/z 409.0328实测值(M+H)+，计算值 409.0345。
实施例101：(5-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002731
根据通用方法GP12-从((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.546mmol)，5,6,7,8-四氢萘-2-硫酚(90mg，0.546mmol)，Pd2(dba)3(25mg， 10mol％Pd)，Xantphos(63mg，20mol％)，NaOtBu(63mg，0.65mmol)，甲苯 /tBuOH(5:1，4.8mL)；110℃，18小时，合成((5-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)硫 代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(5→60％EtOAc的己烷溶液) 得到黄色油状物(150mg，73％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.72(s,1H), 7.01-6.96(m,3H),5.27(br s,1H),4.57(d,2H,J＝5.9Hz),2.72-2.68(m,4H),1.77-1.74(m,4H),1.45(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 377.1323实测值(M+H)+, C19H25N2S2O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-((5,6,7,8-四氢萘-2-基)硫代)噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.37mmol)，m-CPBA(77％；208mg，0.93mmol)， DCM(7mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷10→60％)；ii)4M HCl 的二噁烷(1.2mL)溶液；室温，4小时，合成实施例101。将混合物用Et2O稀 释，并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸 盐，为白色固体(61mg，经2步49％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.83(br s,3H),8.54(s,1H),7.72-7.69(m,2H),7.35(d,1H,J＝8.1Hz),4.46(s,2H), 2.80-2.78(m,4H),1.74-1.71(m,4H)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ169.8, 146.9,144.5,140.7,139.0,137.6,130.6,127.4,124.0,39.7,28.9,28.6,22.0,21.9。 C14H16N2S2O2的HRMS(ESI)m/z309.0721实测值(M+H)+，计算值309.0726。
实施例102：(5-(喹啉-7-基磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002741
根据通用方法GP12-从((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(145mg，0.496mmol)，喹啉-7-硫酚(80mg，0.496mmol)，Pd2(dba)3(23mg，10mol％ Pd)，Xantphos(57mg，20mol％)，NaOtBu(57mg，0.82mmol)，甲苯/tBuOH (5:1，4.8mL)；120℃，18小时，合成((5-(喹啉-7-基硫代)噻唑-2-基)甲 基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(40→100％EtOAc的己烷溶液，然后0→10％ MeOH的EtOAc溶液)得到黄色油状物(50mg，27％)。1H NMR(CDCl3,500MHz) δ8.88(dd,1H,J＝4.3,1.7Hz),8.13-8.10(m,1H),7.89(s,1H),7.81(d,1H,J＝1.9Hz),7.74(d,1H,J＝8.6Hz),7.40(dd,1H,J＝8.6,1.9Hz),7.37(dd,1H,J＝4.2, 8.2Hz),5.34(br s,1H),4.65(d,2H,J＝5.9Hz),1.47(s,9H)。LCMS m/z 374.1038 实测值(M+H)+，C19H21N2S2O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-(喹啉-7-基硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔 丁酯(50mg，0.134mmol)，m-CPBA(77％；75mg，0.33mmol)，DCM(3mL)； 室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷50→100％，然后MeOH/EtOAc 0→30％)； ii)4M HCl的二噁烷(0.25mL)溶液；室温，4小时，合成实施例102。将混合 物用Et2O稀释，并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥， 得到胺盐酸盐，为淡黄色固体(8mg，经2步17％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ9.13(dd,1H J＝4.2,1.7Hz),8.74(s,1H),8.73(br s,3H),8.66(d,1H J＝1.9Hz), 8.59(d,1H J＝8.4Hz),8.34(d,1H J＝8.6Hz),8.16(dd,1H J＝8.6,2.0Hz),7.80(dd,1H J＝8.4,4.2Hz),4.48(q,2H,J＝5.5Hz)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ 170.7,153.0,148.1,146.0,141.2,139.5,136.8,131.2,130.7,128.6,124.7,122.7, 39.7。C13H12N3S2O2的HRMS(ESI)m/z 306.0354实测值(M+H)+，计算值306.0365。
实施例103：(5-((5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002751
根据通用方法GP12-由1,3-二溴-5-乙基苯(3.0g，11.37mmol)，3-巯基丙酸2-乙基己酯(2.59mL，11.37mmol)，Pd2(dba)3(260mg，2.5mol％)，Xantphos(329mg， 5mol％)，DIPEA(3.96mL，22.73mmol)，甲苯(50mL)；110℃，16小时，合 成3-((3-溴-5-乙基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(1→15％EtOAc 的己烷溶液)得到浅黄色油状物(2.69g，59％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.29 (t,1H,J＝1.7Hz),7.17(t,1H,J＝1.6Hz),7.09(t,1H,J＝1.5Hz),4.04-3.99(m, 2H),3.17(t,2H,J＝7.4Hz),2.63(t,2H,J＝7.4Hz),2.59(q,2H,J＝7.6Hz), 1.59-1.55(m,1H),1.38-1.32(m,2H),1.30-1.26(m,6H),1.21(t,3H,J＝7.6Hz), 0.89(t,6H,J＝7.4Hz)。
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-乙基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(300mg，0.747mmol)，苯基硼酸(109mg，0.897mmol)，Pd(PPh3)4(86mg，0.075mmol)， K2CO3(206mg，1.494mmol)，1,2-DME:H2O(5:1，6mL)；100℃，16小时，合 成3-((5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(2→15％ EtOAc的己烷溶液)得到澄清的无色油状物(235mg，79％)。1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ7.59(d,2H,J＝7.1Hz),7.45(t,2H,J＝7.6Hz),7.42(t,1H,J＝1.7Hz), 7.37(t,1H,J＝7.4Hz),7.28(t,1H,J＝1.6Hz),7.21(t,1H,J＝1.6Hz),4.06-4.01 (m,2H),3.24(t,2H,J＝7.4Hz),2.73-7.65(m,4H),1.61-1.56(m,1H),1.40-1.34(m, 2H),1.32-1.28(m,9H),0.90(t,6H,J＝7.4Hz)。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2- 乙基己酯(235mg，0.589mmol)，NaOEt(21重量％的EtOH溶液；0.38mL， 1.179mmol)，甲苯:EtOH(1:1，6mL)；室温，4小时；ii)((5-溴噻唑-2-基)甲 基)氨基甲酸叔丁酯(134mg，0.457mmol)，Pd2(dba)3(21mg，10mol％Pd)， Xantphos(53mg，20mol％)，NaOtBu(53mg，0.548mmol)，甲苯/tBuOH(5:1， 4.8mL)；110℃，18小时，合成((5-((5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(10→45％EtOAc的己烷溶液)，得到黄 色油状物(163mg，84％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.80(s,1H),7.52-7.49(m, 2H),7.42(t,2H,J＝7.5Hz),7.34(t,1H,J＝7.3Hz),7.28(t,1H,J＝1.7Hz),7.26(t, 1H,J＝1.6Hz),7.08(s,1H),5.27(br s,1H),4.60(d,2H,J＝5.7Hz),2.66(q,2H,J ＝7.6Hz),1.45(s,9H),1.24(t,3H,J＝7.6Hz)。LCMS(ESI)m/z 427.161实测值 (M+H)+,C23H27N2S2O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-((5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(160mg，0.375mmol)，m-CPBA(77％；210mg，0.938mmol)， DCM(8mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷5→55％)；ii)4M HCl 的二噁烷(1.5mL)溶液；室温，4小时，合成实施例103。将混合物用Et2O稀 释，并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸 盐，为淡黄色固体(90mg，经2步61％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.86 (br s,3H),8.68(s,1H),8.04(s,1H),7.91(s,1H),7.88(s,1H),7.74(d,2H,J＝7.2Hz),7.52(t,2H,J＝7.5Hz),7.45(t,1H,J＝7.3Hz),4.47(s,2H),2.80(q,2H,J＝ 7.6Hz),1.25(t,3H,J＝7.6Hz)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.2,147.6, 147.1,142.1,141.6,140.2,138.2,132.4,129.2,128.5,127.1,124.9,122.4,39.7,27.9, 15.3。C18H19N2S2O2的HRMS(ESI)m/z 359.0937实测值(M+H)+，计算值359.0882。
实施例104：(5-((2-乙基苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002761
根据通用方法GP12-从((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.341mmol)，2-乙基苯硫酚(0.046mL，0.341mmol)，Pd2(dba)3(16mg，10mol％ Pd)，Xantphos(39mg，20mol％)，NaOtBu(39mg，0.409mmol)，甲苯/tBuOH (5:1，3.6mL)；110℃，16小时，合成((5-(2-乙基苯基)硫代)噻唑-2-基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(5→40％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状 物(102mg，85％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.73(s,1H),7.21-7.15(m,2H), 7.12-7.07(m,2H),5.26(br s,1H),4.59(d,2H,J＝5.8Hz),2.83(q,2H,J＝7.5Hz), 1.45(s,9H),1.26(t,3H,J＝7.5Hz)。LCMS(ESI)m/z 351.1192实测值(M+H)+,C17H23N2S2O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-((2-乙基苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯(95mg，0.271mmol)，m-CPBA(77％；152mg，0.678mmol)，DCM (6mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷10→65％)；ii)4M HCl的二 噁烷(1.2mL)溶液；室温，4小时，合成实施例104。将混合物用Et2O稀释， 并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸盐， 为白色固体(69mg，经2步83％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.82(br s, 3H),8.59(s,1H),8.07(d,1H,J＝8.1Hz),7.72(td,1H,J＝7.6,1.4Hz),7.55-7.52 (m,2H),4.48(s,2H),2.96(q,2H,J＝7.4Hz),1.14(t,3H,J＝7.4Hz)。13C NMR (DMSO-d6,125MHz)δ170.0,147.1,143.7,140.6,138.2,135.0,131.8,128.8, 127.3,39.7,25.2,15.7。C12H14N2S2O2的HRMS(ESI)m/z 283.0564实测值(M+H)+， 计算值283.0569。
实施例105：(5-((5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002781
根据通用方法GP12-由1,3-二溴-5-甲氧基苯(700mg，2.63mmol)，3-巯基丙酸 2-乙基己酯(0.6mL，2.63mmol)，Pd2(dba)3(60mg，2.5mol％)，Xantphos (76mg，5mol％)，DIPEA(0.92mL，5.26mmol)，甲苯(15mL)；110℃，16 小时，合成3-((3-溴-5-甲氧基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(5→30％ EtOAc的己烷溶液)得到浅黄色油状物(685mg，65％)。1HNMR(CDCl3,500MHz) δ7.05(t,1H,J＝1.6Hz),6.88(dd,1H,J＝2.2,1.7Hz),6.79(dd,1H,J＝2.3,1.6 Hz),4.04-4.00(m,2H),3.78(s,3H),3.17(t,2H,J＝7.3Hz),2.64(t,2H,J＝7.3Hz), 1.59-1.54(m,1H),1.36-1.33(m,2H),1.30-1.26(m,6H),0.89(t,6H,J＝7.5Hz)。
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-甲氧基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(320mg，0.79mmol)，苯基硼酸(116mg，0.95mmol)，Pd(PPh3)4(91mg，0.079mmol)， K2CO3(218mg，1.58mmol)，1,2-DME:H2O(5:1，6mL)；100℃，16小时，合 成3-((5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸1-乙基己酯。色谱纯化(1→12％ EtOAc的己烷溶液)得到澄清的无色油状物(295mg，93％)。1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ7.57-7.55(m,2H),7.44(t,2H,J＝7.5Hz),7.36(t,1H,J＝7.3Hz),7.16(t, 1H,J＝1.5Hz),6.96(dd,1H,J＝2.3,1.5Hz),6.89(dd,1H,J＝2.3,1.6Hz), 4.04-4.00(m,2H),3.86(s,3H),3.22(t,2H,J＝7.4Hz),2.68(t,2H,J＝7.4Hz),1.58-1.54(m,1H),1.38-1.32(m,2H),1.30-1.25(m,6H),0.88(t,6H,J＝7.5Hz)。 LCMS(ESI)m/z 401.4660实测值(M+H)+,C24H33SO3。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸 2-乙基己酯(280mg，0.699mmol)，NaOEt(21重量％的EtOH溶液；0.45mL， 1.398mmol)，甲苯:EtOH(1:1，8mL)；室温，4小时；ii)((5-溴噻唑-2-基)甲 基)氨基甲酸叔丁酯(176mg，0.60mmol)，Pd2(dba)3(27mg，10mol％)， Xantphos(69mg，20mol％)，NaOtBu(69mg，0.72mmol)，甲苯/tBuOH(5:1， 6.0mL)；110℃，16小时，合成((5-((5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑 -2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(10→50％EtOAc的己烷溶液)得到 黄色油状物(218mg，84％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.81(s,1H),7.51-7.49 (m,2H),7.42(t,2H,J＝7.5Hz),7.(t,1H,J＝7.3Hz),7.05(t,1H,J＝1.5Hz),6.94 (dd,1H,J＝2.3,1.5Hz),6.75(t,1H,J＝2.0Hz),5.29(br s,1H),4.60(d,2H,J＝5.8 Hz),3.81(s,3H),1.45(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 429.1351实测值(M+H)+, C22H25N2S2O3。
根据通用方法GP4-从i)((5-((5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.467mmol)，m-CPBA(77％；261mg，1.167 mmol)，DCM(10mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷10→70％)；ii) 4M HCl的二噁烷(1.34mL)溶液；室温，4小时，合成实施例105。将混合物 用Et2O稀释，并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得 到胺盐酸盐，为白色固体(124mg，经2步68％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.79(br s,3H),8.71(s,1H),7.80(t,1H,J＝1.5Hz),7.76-7.74(m,2H),7.57-7.56 (m,1H),7.53-7.49(m,3H),7.46(t,1H,J＝7.3Hz),4.47(s,2H),3.93(s,3H)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.3,160.5,147.9,143.7,142.7,139.9,137.9, 129.1,128.7,127.2,118.3,117.1,111.0,56.1,39.7。C17H17N2S2O3的HRMS(ESI) m/z 361.00677实测值(M+H)+，计算值361.0675。
实施例106：(5-((3,5-二乙基苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002801
根据通用方法GP12-从((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(123mg，0.42mmol)，3,5-二乙基苯硫酚(70mg，0.42mmol)，Pd2(dba)3(19mg，10mol％)， Xantphos(49mg，20mol％)，NaOtBu(48mg，0.50mmol)，甲苯/tBuOH(5:1， 4.8mL)；110℃，16小时，合成((5-(3,5-二乙基苯基)硫代)噻唑-2-基)甲 基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(5→40％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物 (80mg，50％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.75(s,1H),6.91(s,2H),6.88(s, 1H),5.26(br s,1H),4.59(d,2H,J＝5.9Hz),2.56(q,4H,J＝7.6Hz),1.45(s,9H), 1.19(t,6H,J＝7.6Hz)。LCMS(ESI)m/z 379.1493实测值(M+H)+,C19H27N2S2O2。 根据通用方法GP4-从i)((5-((3,5-二乙基苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨 基甲酸叔丁酯(80mg，0.21mmol)，m-CPBA(77％；118mg，0.53mmol)，DCM (5mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷10→45％)；ii)4M HCl的二 噁烷(0.6mL)溶液；室温，4小时，合成实施例106。将混合物用Et2O稀释， 并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸盐， 为白色固体(47mg，经2步65％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.83(br s, 3H),8.59(s,1H),7.69-7.66(m,2H),7.47(br s,1H),4.46(s,2H),2.71-2.66(m,4H), 1.20-1.15(m,6H)。13CNMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.0,147.2,146.2,140.7, 140.4,133.7,123.6,39.7,27.8,15.3。C14H19N2S2O2的HRMS(ESI)m/z 311.0885实 测值(M+H)+，计算值311.0882。
实施例107：(5-((3-乙基苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002811
根据通用方法GP12-从((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.51mmol)，3-乙基苯硫酚(71mg，0.51mmol)，Pd2(dba)3(23mg，10mol％)， Xantphos(59mg，20mol％)，NaOtBu(59mg，0.61mmol)，甲苯/tBuOH(5:1， 4.8mL)；110℃，16小时，合成((5-(3-乙基苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(10→40％EtOAc的己烷溶液)，得到黄色油状物 (90mg，50％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.76(s,1H),7.20-7.17(m,1H), 7.10(s,1H),7.04(dd,2H,J＝7.7,1.7Hz),5.26(br s,1H),4.59(d,2H,J＝5.9Hz),2.59(q,2H,J＝7.6Hz),1.45(s,9H),1.20(t,3H,J＝7.6Hz)。LCMS(ESI)m/z 351.1172实测值(M+H)+,C17H23N2S2O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-((3-乙基苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯(90mg，0.257mmol)，m-CPBA(77％；144mg，0.64mmol)，DCM (6mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷10→50％)；ii)4M HCl的二 噁烷(0.76mL)溶液；室温，4小时，合成实施例107。将混合物用Et2O稀释， 并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸盐， 为白色固体(58mg，经2步71％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.80(br s, 3H),8.60(s,1H),7.87(br s,1H),7.85(dt,1H,J＝7.2,1.8Hz),7.64-7.58(m,2H), 4.47(s,2H),2.72(q,2H,J＝7.6Hz),1.19(t,3H,J＝7.6Hz)。13C NMR(DMSO-d6, 125MHz)δ170.1,147.3,146.2,140.7,140.3,134.1,130.1,126.0,124.6,39.7,27.8, 15.3。C12H15N2S2O2的HRMS(ESI)m/z 283.0566实测值(M+H)+，计算值283.0569。
实施例108：(5-([1,1'-联苯]-3-基磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002821
根据通用方法GP12-从(5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(142mg，0.48mmol)，[1,1'-联苯]-3-硫酚(90mg，0.48mmol)，Pd2(dba)3(22mg，10mol％)， Xantphos(56mg，20mol％)，NaOtBu(56mg，0.58mmol)，甲苯/tBuOH(5:1， 4.8mL)；110℃，16小时，合成((5-[1,1'-联苯]-3-基硫代)噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(5→45％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物 (154mg，80％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.81(s,1H),7.53-7.51(m,2H), 7.47(t,1H,J＝1.7Hz),7.44-7.41(m,3H),7.37-7.33(m,2H),7.21(ddd,1H,J＝7.8, 1.9,1.1Hz),5.28(br s,1H),4.60(d,2H,J＝5.9Hz),1.45(s,9H)。LCMS(ESI)m/z399.1172实测值(M+H)+,C21H23N2S2O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-([1,1'-联苯]-3-基硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(154mg，0.39mmol)，m-CPBA(77％；216mg，0.97mmol)，DCM (10mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷10→55％)；ii)4M HCl的二 噁烷(1.2mL)溶液；室温，4小时，合成实施例108。将混合物用Et2O稀释， 并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸盐， 为白色固体(101mg，经2步71％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.74(br s,3H),8.70(s,1H),8.23(t,1H,J＝1.8Hz),8.07(ddd,1H,J＝7.8,1.8,1.0Hz),8.04 (ddd,1H,J＝7.9,1.9,1.0Hz),7.79(t,1H,J＝7.9Hz),7.76-7.73(m,2H),7.53(t, 2H,J＝7.5Hz),7.46(t,1H,J＝7.3Hz),4.48(s,2H)。13C NMR(DMSO-d6,125 MHz)δ170.3,147.7,142.0,141.5,140.0,138.0,132.8,130.9,129.2,128.6,127.1, 126.0,124.8,39.7。C16H15N2S2O2的HRMS(ESI)m/z 331.0554实测值(M+H)+，计 算值331.0569。
实施例109：(5-((5-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002831
根据通用方法GP12-由1,3-二溴-5-异丙基苯(300mg，1.08mmol)，3-巯基丙酸 2-乙基己酯(0.25mL，1.08mmol)，Pd2(dba)3(25mg，2.5mol％)，Xantphos (31mg，5mol％)，DIPEA(0.38mL，2.16mmol)，甲苯(8mL)；110℃，16小 时，合成3-((3-溴-5-异丙基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(1→12％ EtOAc的己烷溶液)得到浅黄色油状物(300mg，67％)。1H NMR(CDCl3,500MHz) δ7.29(t,1H,J＝1.7Hz),7.19(t,1H,J＝1.4Hz),7.11(t,1H,J＝1.4Hz),4.05-3.99 (m,2H),3.17(t,2H,J＝7.4Hz),2.83(p,1H,J＝6.9Hz),2.63(t,2H,J＝7.4Hz), 1.58-1.55(m,1H),1.38-1.34(m,2H),1.31-1.28(m,6H),1.22 0.89(d,6H,J＝6.9 Hz),0.89(t,6H,J＝7.4Hz)。
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-异丙基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(300mg，0.747mmol)，苯基硼酸(106mg，0.866mmol)，Pd(PPh3)4(83mg，0.072mmol)， K2CO3(200mg，1.44mmol)，1,2-DME:H2O(5:1，6mL)；100℃，16小时，合 成3-((5-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(1→12％ EtOAc的己烷溶液)得到澄清的无色油状物(266mg，89％)。1H NMR(CDCl3,500 MHz)δ7.58-7.56(m,2H),7.44(t,2H,J＝7.6Hz),7.40(t,1H,J＝1.7Hz),7.36(t, 1H,J＝7.4Hz),7.29(t,1H,J＝1.5Hz),7.22(t,1H,J＝1.5Hz),4.04-4.00(m,2H), 3.22(t,2H,J＝7.4Hz),2.95(p,1H,J＝6.9Hz),2.68(t,2H,J＝7.4Hz),1.58-1.55 (m,1H),1.38-1.33(m,2H),1.30-1.27(m,12H),0.88(t,6H,J＝7.4Hz)。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((5-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸 2-乙基己酯(265mg，0.64mmol)，NaOEt(21重量％的EtOH溶液；0.42mL， 1.28mmol)，甲苯:EtOH(1:1，8mL)；室温，4小时；ii)((5-溴噻唑-2-基)甲 基)氨基甲酸叔丁酯(173mg，0.59mmol)，Pd2(dba)3(27mg，10mol％Pd)， Xantphos(68mg，20mol％)，NaOtBu(68mg，0.71mmol)，甲苯/tBuOH(5:1， 6.0mL)；110℃，16小时，合成((5-((5-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(5→45％EtOAc的己烷溶液)得到黄 色油状物(118mg，72％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.80(s,1H),7.51-7.49(m, 2H),7.42(t,2H,J＝7.5Hz),7.34(t,1H,J＝7.3Hz),7.28-7.26(m,2H),7.12(t,1H, J＝1.5Hz),5.26(br s,1H),4.59(d,2H,J＝5.8Hz),2.92(p,1H,J＝6.9Hz),1.44(s, 9H),1.26(d,6H,J＝6.9Hz)。LCMS(ESI)m/z 441.1758实测值(M+H)+, C24H29N2S2O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-((5-异丙基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.386mmol)，m-CPBA(77％；216mg，0.96 mmol)，DCM(7mL)；室温，18小时；色谱法(Et2O/环己烷20→100％)；ii) 4M HCl的二噁烷(1.2mL)溶液；室温，4小时，合成实施例109。将混合物用 Et2O稀释，并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到 胺盐酸盐，为白色固体(95mg，经2步60％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz) δ8.83(br s,3H),8.70(s,1H),8.04(t,1H,J＝1.7Hz),7.92(t,1H,J＝1.4Hz),7.88 (t,1H,J＝1.5Hz),7.74(d,2H,J＝7.1Hz),7.52(t,2H,J＝7.5Hz),7.45(t,1H,J＝ 7.3Hz),4.47(s,2H),3.13(p,1H,J＝6.9Hz),1.28(d,6H,J＝6.9Hz)。13C NMR (DMSO-d6,125MHz)δ170.2,151.7,147.7,142.2,141.6,140.2,138.2,131.0, 129.2,128.5,127.2,123.5,122.7,39.7,33.4,23.5。C19H21N2S2O2的HRMS(ESI)m/z 373.103实测值(M+H)+，计算值373.1039。
实施例110：(4-(萘-2-基磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002851
根据通用方法GP12-从((4-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.27mmol)，5-萘-2-硫酚(44mg，0.27mmol)，Pd2(dba)3(13mg，10mol％Pd)， Xantphos(32mg，20mol％)，NaOtBu(32mg，0.33mmol)，甲苯/tBuOH(4:1， 3.0mL)；110℃，18小时，合成((4-(萘-2-基硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯。色谱纯化(5→50％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(25mg，25％)。 1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.87(s,1H),7.81-7.74(m,3H),7.48-7.46(m,2H), 7.43(dd,1H,J＝8.6.1.9Hz),7.14(s,1H),5.25(br s,1H),4.62-4.59(m,2H),1.46(s, 9H)。LCMS(ESI)m/z 373.1030实测值(M+H)+,C19H21N2S2O2。
根据通用方法GP4-从i)((4-(萘-2-基硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯(25mg，0.067mmol)，m-CPBA(77％；38mg，0.168mmol)，DCM(2mL)； 室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷10→55％)；ii)4M HCl的二噁烷(0.5mL) 溶液；室温，4小时，合成实施例110。将混合物用Et2O稀释，并使用过滤收集 沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸盐，为白色固体(16 mg，经2步66％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.83(s,1H),8.72(d,1H,J＝ 1.5Hz),8.66(br s,3H),8.26(d,1H,J＝8.1Hz),8.18(d,1H,J＝8.8Hz),8.08(d, 1H,J＝8.2Hz),7.95(dd,1H,J＝8.7,1.9Hz),7.77(t,1H,J＝6.9Hz),7.72(t,1H,J ＝6.9Hz),4.42(s,2H)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ166.1,152.3,136.3, 134.9,131.7,130.5,129.9,129.7,129.6,129.4,127.9(2x C),122.7,39.3。 C14H13N2S2O2的HRMS(ESI)m/z 305.0403实测值(M+H)+，计算值305.0413。
实施例111：(5-((3-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2- 基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002861
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-乙基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(500mg，1.245mmol)，1-甲基-1H-吡唑-4-硼酸(188mg，1.49mmol)，Pd(PPh3)4(144mg， 0.125mmol)，K2CO3(344mg，2.49mmol)，1,2-DME:H2O(5:1，12mL)；100℃， 16小时，合成3-((3-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)丙酸2-乙基 己酯。色谱纯化(15→65％EtOAc的己烷溶液)得到浅黄色油状物(419mg，84％)。 1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.74(d,1H,J＝0.7Hz),7.60(s,1H),7.28(t,1H,J＝ 1.6Hz),7.14(t,1H,J＝1.5Hz),7.06(t,1H,J＝1.6Hz),4.04-3.98(m,2H),3.94(s, 3H),3.19(t,2H,J＝7.4Hz),2.66-2.61(m,4H),1.58-1.52(m,1H),1.38-1.32(m, 2H),1.29-1.24(m,9H),0.88(t,6H,J＝7.4Hz)。C23H35N2SO2的LCMS(ESI)m/z 403.4904实测值(M+H)+。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((3-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基) 硫代)丙酸2-乙基己酯(800mg，1.99mmol)，NaOtBu(477mg，4.97mmol)， 甲苯:tBuOH(4:1，20mL)；室温，4小时(未进行后处理)；ii)向反应混合物 中加入((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(583mg，1.99mmol)，Pd2(dba) 3(91mg，10mol％Pd)，Xantphos(230mg，20mol％)；110℃，16小时，合成 ((5-(3-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯。色谱纯化(20→100％EtOAc的己烷溶液，然后0→5％MeOH的EtOAc溶液)得到黄色油状物(148mg，73％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.78 (s,1H),7.69(d,1H,J＝0.7Hz),7.55(s,1H),7.15(br s,1H),7.13(br s,1H),6.94(t, 1H,J＝1.6Hz),5.30(br s,1H),4.59(d,2H,J＝5.8Hz),3.92(s,3H),2.60(q,2H,J ＝7.6Hz),1.44(s,9H),1.21(t,3H,J＝7.6Hz)。LCMS(ESI)m/z 431.1559实测值 (M+H)+,C21H27N4S2O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-((3-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代) 噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.325mmol)，m-CPBA(77％；182 mg，0.813mmol)，DCM(7mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷40→100％， 然后MeOH/EtOAc 0→5％)；ii)4M HCl的二噁烷(1.36mL)溶液；室温，4小 时，合成实施例111。将混合物用Et2O稀释，并使用过滤收集沉淀物，用过量 Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸盐，为白色固体(106mg，经2步89％)。 1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.87(br s,3H),8.63(s,1H),8.37(s,1H),8.01(d, 1H,J＝0.7Hz),7.97(t,1H,J＝1.7Hz),7.81(t,1H,J＝1.5Hz),7.66(t,1H,J＝1.5Hz),4.46(q,2H,J＝5.6Hz),3.87(s,3H),2.72(q,2H,J＝7.6Hz),1.22(t,3H,J＝ 7.6Hz)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.1,147.4,146.8,141.5,140.3,136.5, 134.7,130.1,129.0,123.3,120.4,120.1,39.7,38.8,27.9,15.3。C16H19N4S2O2的 HRMS(ESI)m/z 363.094实测值(M+H)+，计算值363.0944。
实施例112：(5-((3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-乙基苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002871
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-乙基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(250mg，0.623mmol)，(3,5-二甲基异噁唑-4-基)硼酸(105mg，0.747mmol)，Pd(PPh3) 4(72mg，0.062mmol)，K2CO3(172mg，1.246mmol)，1,2-DME:H2O(5:1，6mL)； 100℃，16小时，合成3-((3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-乙基苯基)硫代) 丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(2→40％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物 (228mg，88％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.18(t,1H,J＝1.6Hz),7.04(t,1H, J＝1.6Hz),6.91(t,1H,J＝1.5Hz),4.05-3.99(m,2H),3.19(t,2H,J＝7.4Hz), 2.68-2.64(m,4H),2.40(s,3H),2.27(s,3H),1.59-1.54(m,1H),1.37-1.32(m,2H), 1.29-1.24(m,9H),0.89-0.86(m,6H)。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-乙基苯 基)硫代)丙酸2-乙基己酯(225mg，0.539mmol)，NaOtBu(129mg，1.347mmol)， 甲苯:tBuOH(4:1，5mL)；室温，4小时(未进行后处理)；ii)向反应混合物中 加入((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(158mg，0.539mmol)，Pd2(dba) 3(25mg，10mol％Pd)，Xantphos(62mg，20mol％)；110℃，16小时，合成((5- ((3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-乙基苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯。色谱纯化(10→50％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(115mg，48％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.78(s,1H),7.06(t,1H,J＝1.7Hz),6.90(t, 1H,J＝1.4Hz),6.86(t,1H,J＝1.7Hz),5.31(br s,1H),4.59(d,2H,J＝5.9Hz), 2.63(q,2H,J＝7.6Hz),2.35(s,3H),2.21(s,3H),1.44(s,9H),1.22(t,3H,J＝7.6 Hz)。LCMS(ESI)m/z446.1539实测值(M+H)+,C22H28N3S2O3。
根据通用方法GP4-从i)((5-((3-(3,5-二甲基异噁唑-4-基)-5-乙基苯基)硫 代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.247mmol)，m-CPBA(77％； 138mg，0.617mmol)，DCM(5mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷 15→65％)；ii)4M HCl的二噁烷(1.05mL)溶液；室温，4小时，合成实施例 112。将混合物用Et2O稀释，并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在 真空下干燥，得到胺盐酸盐，为白色固体(78mg，经2步81％)。1H NMR (DMSO-d6,500MHz)δ8.84(br s,3H),8.67(s,1H),7.89(t,1H,J＝1.6Hz),7.82 (t,1H,J＝1.7Hz),7.65(t,1H,J＝1.5Hz),4.48(br s,2H),2.78(q,2H,J＝7.6Hz), 2.42(s,3H),2.24(s,3H),1.23(t,3H,J＝7.6Hz)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz) δ170.3,166.2,158.0,147.7,147.1,141.4,140.0,134.3,131.9,125.1,124.4,114.5, 39.7,27.8,15.3,11.4,10.4。C17H20N3S2O3的HRMS(ESI)m/z 378.0935实测值 (M+H)+，计算值378.0941。
实施例113：3-(3-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-乙基苯基)吡啶 1-氧化物盐酸盐
Figure BDA0001831831400002891
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-乙基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(250mg，0.623mmol)，吡啶-3-基硼酸(92mg，0.747mmol)，Pd(PPh3)4(72mg，0.062mmol)， K2CO3(172mg，1.246mmol)，1,2-DME:H2O(5:1，6mL)；100℃，16小时，合 成3-((3-乙基-5-吡啶-3-基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(10→80％ EtOAc的己烷溶液)得到深黄色油状物(231mg，93％)。1H NMR(CDCl3,500MHz) δ8.82(dd,1H,J＝2.4,0.8Hz),8.59(dd,1H,J＝4.8,1.6Hz),7.85(ddd,1H,J＝7.9, 2.3,1.7Hz),7.37-7.34(m,2H),7.23(d,2H,J＝1.7Hz),4.04-3.98(m,2H),3.22(t, 2H,J＝7.4Hz),2.72-2.65(m,4H),1.58-1.54(m,1H),1.37-1.31(m,2H),1.30-1.26 (m,9H),0.87(t,6H,J＝7.5Hz)。C24H34NSO2的LCMS(ESI)m/z400.4766实测值 (M+H)+。
根据通用步骤GP14和GP12-从i)3-((3-乙基-5-(吡唑-3-基)苯基)硫代)丙 酸2-乙基己酯(220mg，0.55mmol)，NaOtBu(132mg，1.38mmol)，甲苯:tBuOH (4:1，5mL)；室温，4小时(未进行后处理)；ii)向反应混合物中加入((5- 溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(161mg，0.55mmol)，Pd2(dba)3(25mg， 10mol％Pd)，Xantphos(64mg，20mol％)；110℃，16小时，合成((5-((3- 乙基-5-(吡啶-3-基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯 化(20→100％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(105mg，45％)。1H NMR (CDCl3,500MHz)δ8.76(dd,1H,J＝2.4,0.8Hz),8.58(dd,1H,J＝4.8,1.6Hz), 7.81(s,1H),7.79(ddd,1H,J＝7.9,2.3,1.7Hz),7.34(ddd,1H,J＝7.9,4.8,0.8Hz), 7.24-7.23(m,2H),7.12(t,1H,J＝1.6Hz),5.32(br s,1H),4.60(d,2H,J＝5.8Hz), 2.67(q,2H,J＝7.6Hz),1.44(s,9H),1.25(t,3H,J＝7.6Hz)。LCMS(ESI)m/z 428.1429实测值(M+H)+,C22H26N3S2O2。
根据通用方法GP4-从i)3-(3-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5- 基)硫代)-5-乙基苯基)吡啶1-氧化物(105mg，0.246mmol)，m-CPBA(77％； 138mg，0.614mmol)，DCM(5mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷 80→100％，然后MeOH/EtOAc 0→50％)；ii)4M HCl的二噁烷(0.9mL)溶液； 室温，4小时，合成实施例113。将混合物用Et2O稀释，并使用过滤收集沉淀物， 用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸盐，为白色固体(68mg，经2 步69％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.96(s,1H),8.84(br s,3H),8.70(s, 1H),8.50(d,1H,J＝6.3Hz),8.22(s,1H),8.04-7.98(m,3H),7.72-7.69(m,1H), 4.47(d,2H,J＝5.4Hz),2.80(q,2H,J＝7.6Hz),1.25(t,3H,J＝7.6Hz)。13C NMR (DMSO-d6,125MHz)δ170.3,148.0,147.5,141.9,139.9,138.5,137.7,137.4, 136.3,133.0,128.0,127.1,126.8,123.2,39.7,27.9,15.2。C17H18N3S2O3的HRMS (ESI)m/z 376.0793实测值(M+H)+，计算值376.0784。
实施例114：(5-((5-(叔丁基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐 酸盐
Figure BDA0001831831400002911
根据通用方法GP13-由1,3-二溴-5-(叔丁基)苯(1.0g，3.42mmol)，苯基硼酸(459mg，3.77mmol)，Pd(PPh3)4(393mg，0.34mmol)，K2CO3(947mg，6.85mmol)， 1,2-DME:H2O(5:1，12mL)；100℃，16小时，合成3-溴-5-(叔丁基)-1,1'-联 苯。色谱纯化(1→10％EtOAc的己烷溶液)得到澄清的无色油状物(85mg，81％)。 1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.58-7.56(m,3H),7.53-7.52(m,2H),7.46-7.45(m, 2H),7.38(t,1H,J＝7.4Hz),1.38(s,9H)。
根据通用方法GP12-由3-溴-5-(叔丁基)-1,1'-联苯(300mg，1.04mmol)，3-巯 基丙酸2-乙基己酯(0.23mL，1.04mmol)，Pd2(dba)5(24mg，2.5mol％)，Xantphos (30mg，5mol％)，DIPEA(0.36mL，2.074mmol)，甲苯(10mL)；110℃，16 小时，合成3-((5-(叔丁基)[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱 纯化(10→100％二氯甲烷的己烷溶液)得到澄清的无色黄色油状物(254mg， 57％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.58-7.56(m,2H),7.46-7.43(m,3H), 7.40-7.34(m,3H),4.05-3.99(m,2H),3.23(t,2H,J＝7.4Hz),2.68(t,2H,J＝7.4 Hz),1.59-1.55(m,1H),1.37(s,9H),1.34-1.30(m,2H),1.30-1.26(m,6H),0.88(t,6H,J＝7.4Hz)。C27H39SO2的LCMS m/z 427.2577实测值(M+H)+。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((5-(叔丁基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代) 丙酸2-乙基己酯(250mg，0.59mmol)，NaOtBu(141mg，1.46mmol)，甲苯:tBuOH (4:1，5mL)；室温，4小时(未进行后处理)；ii)向反应混合物中加入((5- 溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(172mg，0.59mmol)，Pd2(dba)5(27mg， 10mol％Pd)，Xantphos(68mg，20mol％)；110℃，16小时，合成((5-((5- (叔丁基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱 纯化(5→20％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(171mg，64％)。1H NMR (CDCl3,500MHz)δ8.80(s,1H),7.51-7.49(m,2H),7.44-7.41(m,3H),7.36-7.33 (m,1H),7.31(s,1H),7.25(t,1H,J＝1.6Hz),5.30(br s,1H),4.59(d,2H,J＝5.9 Hz),1.44(s,9H),1.33(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 455.1922实测值(M+H)+, C25H31N2S2O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-((5-叔丁基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.37mmol)，m-CPBA(77％；209mg，0.93mmol)， DCM(8mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷5→55％)；ii)4M HCl 的二噁烷(1.0mL)溶液；室温，4小时，合成实施例114。将混合物用Et2O稀 释，并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸 盐，为白色固体(79mg，经2步50％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.75(br s,3H),8.72(s,1H),8.04(t,1H,J＝1.7Hz),8.01(t,1H,J＝1.7Hz),7.97(t,1H,J＝ 1.7Hz),7.74(d,2H,J＝7.1Hz),7.52(t,2H,J＝7.5Hz),7.46(t,1H,J＝7.3Hz), 4.47(s,2H),1.38(s,9H)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ170.2,153.9,147.7, 142.1,141.5,140.2,138.5,130.0,129.2,128.5,127.3,122.5,122.2,39.7,35.2,30.8。 C20H22N2S2O2Na的HRMS(ESI)m/z 409.1007实测值(M+Na)+，计算值409.1015。
实施例115：(5-((3-乙基-5-(噻吩-3-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺盐 酸盐
Figure BDA0001831831400002931
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-乙基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(200mg，0.498mmol)，噻吩-3-基硼酸(76mg，0.598mmol)，Pd(PPh3)4(58mg，0.005mmol)， K2CO3(138mg，0.996mmol)，1,2-DME:H2O(3:1，4.8mL)；100℃，16小时， 合成3-((3-乙基-(5-(噻吩-3-基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(2→20％ EtOAc的己烷溶液)得到澄清的无色油状物(202mg，100％)。1H NMR(CDCl3, 500MHz)δ7.45(dd,1H,J＝2.8,1.4Hz),7.42(t,1H,J＝1.7Hz),7.39-7.36(m, 2H),7.27(t,1H,J＝1.5Hz),7.14(t,1H,J＝1.5Hz),4.05-3.99(m,2H),3.23(t,2H, J＝7.4Hz),2.69-2.65(m,4H),1.59-1.54(m,1H),1.38-1.32(m,2H),1.30-1.26(m, 9H),0.88(t,6H,J＝7.5Hz)。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((3-乙基-5-(噻吩-3-基)苯基)硫代)丙 酸2-乙基己酯(200mg，0.494mmol)，NaOtBu(119mg，1.24mmol)，甲苯:tBuOH (4:1，5mL)；室温，4小时(未进行后处理)；ii)向反应混合物中加入((5- 溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(145mg，0.494mmol)，Pd2(dba)3(23mg， 10mol％Pd)，Xantphos(57mg，20mol％)；110℃，16小时，合成((5-((3- 乙基-5-(噻吩-3-基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯 化(10→55％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(50mg，23％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.79(s,1H),7.40(dd,1H,J＝3.0,1.4Hz),7.36(dd,1H,J＝5.0,3.0 Hz),7.30(dd,1H,J＝5.0,1.4Hz),7.28(t,1H,J＝1.7Hz),7.26-7.25(m,1H),7.02 (t,1H,J＝1.5Hz),5.25(br s,1H),4.59(d,2H,J＝5.8Hz),2.63(q,2H,J＝7.6Hz), 1.45(s,9H),1.23(t,3H,J＝7.6Hz)。LCMS(ESI)m/z 433.1099实测值(M+H)+, C21H25N2S3O2。
根据通用方法GP4-从i)((5-((3-乙基-5-(噻吩-3-基)苯基)硫代)噻唑-2-基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.116mmol)，m-CPBA(77％；65mg，0.29mmol)， DCM(3mL)；室温，18小时；色谱法(EtOAc/环己烷15→45％)；ii)4M HCl 的二噁烷(0.5mL)溶液；室温，4小时，合成实施例115。将混合物用Et2O稀 释，并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺盐酸 盐，为白色固体(21mg，经2步47％)。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ8.75(brs,3H),8.68(s,1H),8.13(dd,1H,J＝2.9,1.3Hz),8.10(s,1H),7.97(s,1H),7.79(s, 1H),7.71(dd,1H,J＝5.0,2.9Hz),7.67(dd,1H,J＝5.0,1.3Hz),4.47(s,2H),2.76 (q,2H,J＝7.6Hz),1.24(t,3H,J＝7.6Hz)。13C NMR(DMSO-d6,125MHz)δ 170.1,147.6,147.0,141.6,140.2,139.4,136.9,131.5,127.7,126.3,124.5,123.2, 121.7,39.7,27.9,15.3。C16H17N2S3O2的HRMS(ESI)m/z 365.0516实测值(M+H)+， 计算值365.0447。
实施例116：(5-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400002941
根据通用方法GP12-由4-(3-溴苯基)-1-甲基-1H-吡唑(2.5g，10.5mmol)，Pd2(dba)3(0.24g，2.5mol％)，Xanthphos(0.3g，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙基己 酯(2.29g，10.5mmol)，DIPEA(4.8ml，27.6mmol)和甲苯(30ml)；110℃， 16小时，合成3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。 色谱纯化(28％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(0.60g，44％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:8.20(s,1H),7.87(s,1H),7.51-7.50(m,1H),7.40-7.38(m,1H), 7.39-7.28(m,1H),7.15-7.13(m,1H),3.95-3.93(m,2H),3.85(s,3H),3.22-3.19(m, 2H),2.64-2.61(m,2H),1.52-1.50(m,1H),1.31-1.29(m,7H),1.18-1.16(m,1H), 0.85-0.83(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 375(M+H)+。
根据通用方法GP14-由3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)丙酸2-乙 基己酯(1.80g，4.81mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶液；14.5mL，14.5mmol)， THF(25mL)；室温，1小时，合成3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯硫酚。黄色油 状物(0.8g，87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:8.79(s,1H),8.16(s,1H),8.11 (s,1H),7.84(d,J＝11.3Hz,1H),7.37(t,J＝7.3Hz,1H),7.30(d,J＝7.3Hz,1H), 5.34(s,1H),3.85(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 191(M+H)+。
根据通用方法GP12-由((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.41mmol)，3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯硫酚(0.74g，3.89mmol)，Pd2(dba) 3(0.10g，3mol％)，Xantphos(0.10g，6mol％)，NaOtBu(0.60g，6.24mmol)， 甲苯/tBuOH(5:1，36mL)；110℃，16小时，合成((5-((3-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(70％EtOAc 的己烷溶液)得到黄色液体(0.60g，44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12 (s,1H),7.93-7.83(m,1H),7.78-7.75(t,J＝5.8Hz,1H),7.33-7.31(m,1H), 7.78-7.43(m,2H),7.33-7.29(m,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),4.39-4.38(m,2H), 3.84(s,3H),1.37(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 403(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.72g，2.18mmol)，((5-((3-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.40g， 0.995mmol)和DCM(10mL)；室温，3小时；色谱法(72％EtOAc的环己烷溶 液)，棕色油状物(280mg，65％)；ii)2MHCl的Et2O(3.0ml)，((5-((3-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(280mg， 0.644mmol)和DCM(3.0mL)；室温，3小时，合成实施例116。用DCM稀释盐酸盐并用饱和NaHCO3洗涤，得到游离碱。通过制备型TLC(10％MeOH的 DCM溶液)纯化粗胺，得到棕色半固体(40mg，20％)。1H NMR(500MHz,氯 仿-d)δ8.23(s,1H),8.04(m,1H),7.86–7.77(m,2H),7.75–7.65(m,2H),7.52(t, J＝7.8Hz,1H),4.17(s,2H),3.97(s,3H),1.78(s,2H)。13C NMR(126MHz,氯仿-d) δ184.34,148.12,142.32,138.57,136.98,134.60,130.48,130.17,127.68,125.03, 123.98,121.41,44.28,39.40。C14H15N4O2S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值 335.0631；实测值335.0621。
实施例117：(5-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400002961
根据通用方法GP12-由4-溴-1-苯基-1H-吡唑(2.20g，9.86mmol)，Pd2(dba)3(0.220g，2.5mol％)，Xanthphos(0.285g，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙基己酯(2.15g，9.86mmol)，DIPEA(1.59ml，19.7mmol)和甲苯(10ml)，110℃，16小时，合 成3-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(EtOAc/己烷 5→8％)得到黄色油状物(2.0g，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s, 1H),7.72(s,1H),7.67-7.65(m,2H),7.46(t,J＝8.2Hz,2H),7.31(t,J＝7.3Hz,1H), 4.00(t,J＝2.9Hz,2H),2.93(t,J＝7.1Hz,2H),2.60(t,J＝7.1Hz,2H),1.58-1.55 (m,2H),1.38-1.25(m,7H),0.90-0.86(m,6H)。LCMS(ESI)m/z361(M+H+)。
根据通用方法GP15-从3-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(1.50g，4.16mmol)，NaOtBu(1.19g，12.4mmol)，甲苯/tBuOH(5:1，60mL)；室温，4 小时，然后((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.21g，4.16mmol)，Pd2 (dba)3(0.380g，10mol％)和Xantphos(0.480g，20mol％)；110℃，16小时， 合成((5-((1-苯基-1H-吡唑-4-基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。 色谱纯化(EtOAc/己烷10→12％)得到黄色油状物(0.34g，21％)。1H NMR(400 MHz,氯仿-d)δ8.00(s,1H),7.73(s,1H),7.64(d,J＝7.8Hz,2H),7.47(t,J＝8.0 Hz,2H),7.36-7.26(m,2H),7.01(d,J＝3.4Hz,1H),6.76(br s,1H),4.37(d,J＝5.4 Hz,2H),1.43(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 388(M+H+)。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.606g，1.93mmol)，((5-((1-苯基 -1H-吡唑-4-基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.340g，0.880mmol) 和DCM(10ml)；室温，3小时，色谱法(20％EtOAc的环己烷溶液)，棕色油 状物(110mg，30％)；ii)2M HCl的Et2O(3.0ml)溶液，((5-((1-苯基-1H- 吡唑-4-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.11g，0.262mmol) 和DCM(7.0mL)；室温，4小时，合成实施例117。得到所需的胺盐酸盐，为 白色固体(43mg，46％)，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.37 (s,1H),8.82(s,3H),8.28(s,1H),7.94–7.87(m,2H),7.81(d,J＝3.9Hz,1H),7.60 –7.49(m,2H),7.46–7.37(m,2H),4.28(s,2H)。13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ 144.26,143.96,139.84,138.46,132.97,130.71,130.32,129.70,128.00,126.08, 119.41,36.63。C14H11N2O2S2的HRMS(ESI)([M-NH2]+):计算值303.0262；实测 值303.0262。
实施例118：(5-((2-苯基嘧啶-5-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺三盐酸盐
Figure BDA0001831831400002971
根据通用方法GP12-由5-溴-2-苯基嘧啶(1.0g，4.25mmol)，Pd2(dba)2(90mg，2.5mol％)，Xantphos(200mg，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙基己酯(0.91g， 4.25mmol)，DIPEA(1.5mL，8.61mmol)和甲苯(25mL)；110℃，16小时，合 成3-((2-苯基嘧啶-5-基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(4％EtOAc的己 烷溶液)得到黄色油状物(1.2g，76％)。LCMS(ESI)m/z 373(M+H)+。
根据通用方法GP15-从3-((2-苯基嘧啶-5-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(1.0g，2.68mmol)，NaOtBu(0.640g，6.72mmol)，甲苯/tBuOH(4:1，25mL)；室温，4 小时，然后((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.780g，2.68mmol)，Pd2 (dba)3(0.240g，10mol％)，Xantphos(0.30g，20mol％)；110℃，16小时， 合成((5-((2-苯基嘧啶-5-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色 谱纯化(40％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(0.30g，30％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.67(s,2H),8.40-8.38(m,2H),7.86(s,1H),7.49-7.48(m,3H), 7.25(s,1H),4.59(d,J＝5.8Hz,2H),1.45(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 401(M+H)+。 根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.34g，0.99mmol)，((5-((2-苯基嘧 啶-5-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.180g，0.450mmol)和 DCM(10mL)；室温，3小时；色谱法(50％EtOAc的环己烷溶液)，黄色固体 (140mg，70％)；ii)2M HCl的Et2O(3.0mL)溶液，((5-((2-苯基嘧啶-5-基) 磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.140g，0.320mmol)和DCM (10.0mL)；室温，3小时，合成实施例118。得到所需的胺盐酸盐，为白色固 体(50mg，50％)，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.50(s,2H), 9.01(s,3H),8.74(s,1H),8.44(d,J＝7.2Hz,2H),7.69–7.53(m,3H),4.51(s,2H)。 13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ171.05,166.62,156.84,148.64,139.07,135.32, 133.50,132.74,129.12,128.87,39.69。C14H13N4O2S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算 值333.0480；实测值333.0472。
实施例119：(5-((5-甲氧基-6-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400002991
根据通用方法GP13-从1,3-二溴-5-甲氧基苯(6.50g，24.4mmol)，苯基硼酸(2.08g， 17.0mmol)，Pd(PPh3)4(1.40g，5mol％)，Na2CO3(6.47g，61.0mmol)，甲苯 (70mL)，乙醇(7.0mL)和水(7.0mL)；100℃，16小时，合成3-溴-5-甲氧基 -1,1'-联苯。色谱纯化(己烷)得到无色油状物(4.1g，含有少量杂质)，其作为 不纯的混合物用在随后的转化中。纯色谱级分的1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ:7.55-7.53(m,2H),7.43-7.42(m,2H),7.37(d,J＝7.3Hz,1H),7.32-7.31(m,1H), 7.03(d,J＝1.4Hz,2H),3.85(s,3H)。
根据通用方法GP12-由Pd5(dba)2(0.356g，2.5mol％)，Xantphos(0.450g，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙基己酯(3.40g，15.6mmol)；DIPEA(5.40mL，31.1mmol)和甲 苯(40mL)；110℃，16小时，合成3-((5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙 酸2-乙基己酯。色谱法(EtOAc/环己烷0→1％)得到黄色油状物(3.0g，经两 步44％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66(d,J＝7.8Hz,2H),7.46(t,J＝7.6 Hz,2H),7.27-7.25(m,1H),7.13(s,1H),7.02(s,1H),6.88(s,1H),3.94(d,J＝5.8 Hz,2H),3.83(s,3H),3.25(t,J＝6.8Hz,2H),2.65(t,J＝6.8Hz,2H),1.51-1.49(m, 1H),1.30-1.22(m,8H),0.84-0.81(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 401.2(M+H)+。
根据通用方法GP15-从3-((5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(1.50g，3.74mmol)，NaOtBu(1.19g，12.4mmol)，甲苯/tBuOH(5:1，60mL)； 室温，4小时，然后((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.21g，4.14mmol)， Pd2(dba)3(0.38g，10mol％)和Xantphos(0.48g，20mol％)；110℃，16小 时，合成((5-((5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯。色谱纯化(EtOAc/己烷10→12％)得到黄色油状物(0.34g，21％)。 LCMS(ESI)m/z 311(M-BocNH)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.53g，1.70mmol)，((5-((5-甲氧基 -[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.33g，0.771mmol) 和DCM(10ml)；室温，3小时，色谱法(EtOAc/己烷20％)，棕色油状物(24mg， 6.8％)；ii)2M HCl的Et2O(3.0ml)溶液，((5-((5-甲氧基-[1,1'-联苯]-3-基) 磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(24mg，52.2μmol)和DCM(3.0mL)； 室温，4小时，合成实施例119。获得白色固体(12mg，59％)，无进一步纯化。 1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.79(d,J＝3.8Hz,1H),7.74(t,J＝1.6Hz,1H), 7.64–7.59(m,2H),7.51–7.45(m,3H),7.44–7.39(m,2H),7.31(d,J＝3.9Hz,1H),4.38(s,2H),3.92(s,3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ162.23,145.77, 145.70,145.11,144.81,140.20,135.16,131.54,130.20,129.64,128.13,118.99, 118.87,112.01,56.53,38.47。C18H15O3S2的HRMS(ESI)([M-NH2]+):计算值 343.0462；实测值343.0466。
实施例120：(5-((5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400003001
根据通用方法GP13-从1,3-二溴-5-乙基苯(1.50g，5.68mmol)，苯基硼酸(0.62g，5.08mmol)，Pd(PPh3)4(0.65g，10mol％)，Na2CO3(1.20g，11.3mmol)，1,4- 二噁烷(15mL)，乙醇(7.0mL)和水(5.6mL)；100℃，16小时，合成3-溴-5- 乙基-1,1'-联苯。色谱纯化(己烷)得到黄色油状物(0.63g，47％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ:7.68-7.64(m,3H),7.51-7.39(m,5H),2.68-2.66(m,2H),1.22(t, J＝7.6Hz,3H)。
根据通用方法GP12-由3-溴-5-乙基-1,1'-联苯(0.90g，3.42mmol)，Pd2(dba)3(79.0mg，2.5mol％)，Xantphos(100mg，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙基己酯 (0.750g，3.44mmol)；DIPEA(1.18mL，6.79mmol)和甲苯(12mL)；110℃， 16小时，合成3-((5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱法(EtOAc/ 己烷5→8％)得到黄色油状物(1.35g，98％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:7.56 (d,J＝7.3Hz,2H),7.45-7.34(m,5H),7.19(s,1H),4.05-3.97(m,2H),3.22(t,J＝ 7.3Hz,2H),2.72-2.64(m,4H),1.51-1.49(m,1H),1.38-1.26(m,11H),0.91-.086(m, 6H)。LCMS(ESI)m/z 399(M+H)+。
根据通用方法GP15-从3-((5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(1.40g，3.51mmol)，NaOtBu(1.01g，10.5mmol)，甲苯/tBuOH(5:1，60mL)； 室温，4小时，然后((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.03g，3.53mmol)， Pd2(dba)3(0.320g，10mol％)和Xantphos(0.407g，20mol％)；110℃，16 小时，合成((5-((5-乙基-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯。色谱纯化(EtOAc/己烷10→12％)得到黄色油状物(0.35g，23％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝7.6Hz,2H),7.44(t,J＝7.5Hz,2H),7.38-7.28(m,3H),7.23(s,1H),7.05(s,1H),6.95(m,1H),4.29(dd,J＝22.8,5.6Hz, 2H),2.61(q,J＝8.0Hz,2H),1.36(s,9H),1.16(t,J＝13.6Hz,3H)。LCMS(ESI) m/z 309(M-BocNH)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.567g，1.81mmol)，((5-((5-乙基 -[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.350g，0.822mmol) 和DCM(15ml)；室温，3小时，色谱纯化(20％EtOAc的己烷溶液)得到棕色 油状物(100mg，27％)；ii)2M HCl的Et2O(6.0ml)溶液，((5-((5-乙基-[1,1'- 联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.164mmol) 和DCM(3.0mL)；室温，4小时，合成实施例120。获得白色固体(35mg，59％)， 无进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ7.98(m,1H),7.81(m,1H),7.78(d,J＝3.8Hz,1H),7.75(m,1H),7.64–7.58(m,2H),7.51–7.44(m,2H),7.41(m,1H), 7.32(d,J＝3.9Hz,1H),4.38(s,2H),2.79(q,J＝7.6Hz,2H),1.29(t,J＝7.6Hz, 3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ148.46,146.00,144.99,144.33,143.76, 140.40,134.99,133.03,131.51,130.21,129.45,128.13,126.18,124.13,38.46,29.68, 15.89。C19H17O2S2的HRMS(ESI)([M-NH2]+):计算值341.0670；实测值341.0667。
实施例121：(5-((4'-甲基-5-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400003021
Ref–(Van Bierbeek等人1998)。
根据通用方法GP12-由(3,5-二溴苯基)(甲基)硫烷(3.0g，10.6mmol)，Pd2 (dba)3(243mg，2.5mol％)，Xantphos(300mg，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙 基己酯(1.85g，8.49mmol)，DIPEA(2.73mL，15.7mmol)和甲苯(30mL)；110℃， 16小时，合成3-((3-溴-5-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱法(5％ EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(2.50g，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.25(d,J＝5.6Hz,2H),7.14(s,1H),3.94(d,J＝5.6Hz,2H),3.23(t,J＝6.8Hz, 2H),2.63(t,J＝7.2Hz,2H),2.50(s,3H),1.51(m,1H),1.31-1.24(m,8H), 0.86-0.82(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 419(M+H)+。
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(1.30g，3.10mmol)，苯基硼酸(0.500g，4.10mmol)，Pd(PPh3)4(0.350g，10mol％)， 2M Na2CO3(3mL，6.0mmol)，1,4-二噁烷(15mL)；100℃，16小时，合成3- ((4'-甲基-5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(30％ EtOAc/己烷)得到黄色油状物(1.20g，90％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.28-7.24(m,4H),7.12(s,1H),3.92(d,J＝6.0Hz,2H), 3.24(t,J＝6.8Hz,2H),2.63(t,J＝6.8Hz,2H),2.52(s,3H),2.33(s,3H),1.51(m, 1H),1.26-1.16(m,8H),0.83-0.79(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 431(M+H)+。
根据通用方法GP15-从3-((4'-甲基-5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(700mg，1.62mmol)，NaOtBu(390mg，4.06mmol)，甲苯/tBuOH (3:1，40mL)；室温，4小时，然后((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (470mg，1.60mmol)，Pd2(dba)3(14mg，1mol％)和Xantphos(18mg，2mol％)； 110℃，16小时，合成((5-((4'-甲基-5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻 唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(45％EtOAc的己烷溶液)得到黄 色油状物(320mg，43％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.79(br,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,2H),7.32(s,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,2H),7.19(s,1H), 7.04(s,1H),4.38(d,J＝6.0Hz,2H),2.50(s,3H),2.33(s,3H),1.37(s,9H)。LCMS (ESI)m/z 459(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；1.09g，3.47mmol)，((5-((4'-甲基-5- (甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.320g， 0.697mmol)和DCM(10ml)；室温，3小时，色谱纯化(50％EtOAc的己烷溶 液)得到棕色油状物(0.160g，44％)；ii)2M HCl的Et2O(4.0ml)溶液，((5- ((4'-甲基-5-(甲磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯(80mg，0.153mmol)和DCM(10.0mL)；室温，4小时，合成实施例 121。获得白色固体(50mg，66％)，无进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4) δ8.56(s,1H),8.49(t,J＝1.6Hz,1H),8.48–8.41(m,2H),7.66–7.59(m,2H), 7.35(d,J＝7.9Hz,2H),4.56(s,2H),3.26(s,3H),2.40(s,3H)。13C NMR(126MHz, 甲醇-d4)δ171.15,149.57,146.12,144.89,144.70,141.58,140.98,135.43,131.70, 131.17,130.85,128.22,125.25,44.00,41.18,21.19。C18H19N2O4S3的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值423.0507；实测值423.0496。
实施例122：5-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-N-甲基-[1,1'-联苯]-3- 胺三盐酸盐
Figure BDA0001831831400003041
Ref–(Schweighauser等人，2015)
将(3,5-二溴苯基)氨基甲酸叔丁酯(3.00g，8.54mmol)，KOH(1.70g，30.4mmol) 的混合物加入DMF(15mL)中，然后加入MeI(0.80mL，12.8mmol)，在室温 下搅拌16小时。将混合物用EtOAc稀释。将有机层用H2O和盐水洗涤，经 Na2S2SO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过闪蒸(10％EtOAc的己烷溶液) 纯化粗品，得到(3,5-二溴苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物(2.70g， 87％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.63-7.62(m,1H),7.58-7.57(m,2H),3.18 (s,3H),1.41(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 264(M-Boc+2H)+。
根据通用方法GP12-由(3,5-二溴苯基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，5.48mmol)，Pd2(dba)3(125mg，2.5mol％)，Xantphos(150mg，5mol％)， 3-巯基丙酸2-乙基己酯(1.19g，5.45mmol)，DIPEA(2.0mL，11.5mmol)和甲 苯(30mL)；110℃，16小时，合成3-((3-溴-5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基) 硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱法(12％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(1.30g， 47％)。LCMS(ESI)m/z 446(M-Boc+2H)+。
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-((叔丁氧基羰基)氨基)苯基)硫代)丙 酸2-乙基己酯(1.30g，2.58mmol)，苯基硼酸(0.470g，3.88mmol)，Pd(PPh3) 4(0.350g，10mol％)，2MNa2CO3(2.58mL，5.16mmol)，1,4-甲苯(20mL)； 100℃，16小时，合成3-((5-(叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-[1,1'-联苯]-3- 基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(15％EtOAc的己烷溶液)得到白色固 体(1.20g，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56(d,J＝7.3Hz,2H),7.46-7.37(m,4H),7.31-7.23(m,2H),4.01(s,2H),3.29(s,3H),3.22(t,J＝7.4Hz, 2H),2.67(t,J＝7.4Hz,2H),1.51-1.49(m,1H),1.47(s,9H),1.36-1.27(m,8H), 0.89-0.86(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 444(M-Boc+2H)+。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((5-((叔丁氧基羰基)(甲基)氨基)-[1,1'- 联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(0.80g，1.60mmol)，KOtBu(1.0M的THF 溶液；4.70mL，4.70mmol)，THF(25mL)；室温，1小时；ii)Pd2(dba)3(150mg， 0.170mmol)，Xantphos(190mg，0.330mmol)，((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯(0.50g，1.71mmol)，NaOtBu(0.40g，4.17mmol)和甲苯/tBuOH(4:1； 25mL)；110℃，16小时，合成(5-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑 -5-基)硫代)-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(35％EtOAc 的己烷溶液)得到棕色油状物(200mg，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(s,1H),7.78-7.76(m,1H),7.60(d,J＝7.4Hz,2H),7.59-7.37(m,4H),7.29(s, 1H),7.14(s,1H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),3.20(s,3H),1.36(s,18H).％)。LCMS (ESI)m/z 528(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.280g，0.892mmol)，(5-((2-(((叔 丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)硫代)-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)氨基甲 酸叔丁酯(200mg，0.379mmol)和DCM(10mL)；室温，3小时，色谱纯化(40％ EtOAc的己烷溶液)，得到黄色固体(110mg，52％)；ii)2M HCl的Et2O(3.0mL) 溶液，(5-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-[1,1'-联 苯]-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.196mmol)和DCM(10.0mL)； 室温，4小时，合成实施例122。获得白色固体(50mg，53％)，无进一步纯化。 1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.53(s,1H),8.23(s,1H),8.11(s,1H),8.03(s,1H), 7.71(t,2H),7.56–7.50(m,2H),7.47(t,J＝7.3Hz,1H),4.60(s,2H),3.17(s,3H)。 13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ170.95,149.41,146.60,145.10,141.90,141.63, 138.69,130.44,130.36,128.32,126.18,125.77,119.59,41.34,37.04。C17H18N3O2S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值360.0840；实测值360.0848。
实施例123：(1-甲基-5-(萘-2-基磺酰基)-1H-咪唑-2-基)甲胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400003061
将5-溴-1-甲基-1H-咪唑-2-甲腈(1.80g，9.68mmol)，K2CO3(1.97g，14.3mmol) 和萘-2-硫醇(1.82g，11.4mmol)的DMF(20ml)溶液在120℃下搅拌16小时。 到达室温后，将混合物用EtOAc稀释，用水、饱和盐水溶液洗涤，用Na2S2O4干燥并在减压下除去溶剂。通过色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化粗品， 得到1-甲基-5-(萘-2-基硫代)-1H-咪唑-2-甲腈，为浅黄色固体(0.70g，27％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.90-7.84(m,3H),7.68(d,J＝6.8Hz,2H), 7.52-7.48(m,2H),7.29(d,J＝8.0Hz,1H),3.71(s,3H)；LCMS(ESI)m/z 266 [M+H]+。
将1-甲基-5-(萘-2-基硫代)-1H-咪唑-2-甲腈(0.70g，2.64mmol)和雷尼(Reney)Ni(在H2O中的浆液；0.7g)在MeOH(20mL)中的混合物在室温下在H2压力 (50psi)下搅拌16小时，然后通过硅藻土过滤。在减压下除去溶剂，并将粗品 胺溶于DCM(20mL)中。加入Et3N(0.71ml，5.09mmol)和DMAP(0.31g， 2.54mmol)，然后加入Boc2O(1.13g，5.18mmol)，将混合物在室温下搅拌16 小时，然后用DCM稀释。将溶液用饱和NaHCO3、H2O和盐水洗涤，经Na2S2SO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂，粗品经色谱(30％EtOAc的己烷溶液)纯化， 得到((1-甲基-5-(萘-2-基硫代)-1H-咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸二叔丁酯(0.17g， 14％)，为浅黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.89-7.85(m,2H),7.76 (d,J＝7.2Hz,1H),7.55(br,1H),7.51-7.47(m,2H),7.38(s,1H),7.20(dd,J＝8.4, 2.0Hz,1H),4.81(s,2H),3.50(s,3H),1.40(s,18H)。LCMS(ESI)m/z 470[M+H]+。 根据通用方法AMT4和GP4-从i)((1-甲基-5-(萘-2-基硫代)-1H-咪唑-2-基) 甲基)氨基甲酸二叔丁酯(0.17g，0.362mmol)，m-CPBA(55％；0.160g， 0.510mmol)，DCM(20ml)；室温，3小时；ii)1M HCl的Et2O(4.0mL)溶液， DCM(10mL)；室温，2小时，合成实施例123。获得浅棕色固体(22mg，16％)， 无进一步纯化。1HNMR(400MHz,甲醇-d4)δ8.66(br,1H),8.14–8.06(m,2H), 7.99(d,J＝8.0Hz,1H),7.88–7.84(m,2H),7.77–7.64(m,2H),4.23(s,2H),3.71 (s,3H)。C15H13N2O2S的HRMS(ESI)([M-NH2]+):计算值285.0698；实测值 285.0692。
实施例124：(5-((3-((2-苯基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400003071
在0℃下，将2-苯基吡咯烷(1.72g，11.7mmol)加入到3-溴苯磺酰氯(1.50g，5.88mmol)的DCM(25ml)溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时，然后用 DCM稀释。将有机溶液用H2O和盐水洗涤，经Na2S2O4干燥并过滤。在减压下 除去溶剂并通过色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)纯化粗品，得到1-((3-溴苯 基)磺酰基)-2-苯基吡咯烷，为黄色液体(1.80g，84％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.91(d,J＝6.8Hz,1H),7.86-7.82(m,2H),7.58(t,J＝8.2Hz,1H), 7.32-7.30(m,4H),7.26-7.22(m,1H),4.83-4.80(m,1H),3.60-3.55(m,1H), 3.40-3.31(m,1H),2.00-1.95(m,1H),1.80-1.69(m,2H),1.61-1.56(m,1H)。LCMS(ESI)m/z 366(M+H)+。
根据通用方法GP12-从1-((3-溴苯基)磺酰基)-2-苯基吡咯烷(1.80g，4.92mmol)，Pd2(dba)3(112mg，0.122mmol)，Xantphos(140mg，0.242mmol)，3-巯基丙 酸2-乙基己酯(1.07g，4.91mmol)，DIPEA(1.80mL，10.4mmol)和甲苯(25mL)； 110℃，16小时，合成3-((3-((2-苯基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)硫代)丙 酸2-乙基己酯。色谱法(25％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(2.10g，85％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.66-7.55(m,4H),7.32-7.29(m,4H),7.26-7.21 (m,1H),4.79-4.76(m,1H),3.93(d,J＝5.4Hz,2H),3.58-3.53(m,1H),3.39-3.30 (m,1H),3.26(t,J＝6.9Hz,2H),2.66(t,J＝6.9Hz,2H),1.94-1.87(m,1H),1.76-1.65(m,2H),1.56-1.50(m,2H),1.33-1.22(m,8H),0.84-0.81(m,6H)。LCMS (ESI)m/z504(M+H)+。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((3-((2-苯基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基) 硫代)丙酸2-乙基己酯(1.50g，2.98mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶液；8.92mL， 8.92mmol)，THF(25mL)；室温，1小时；ii)Pd2(dba)3(220mg，0.241mmol)， Xantphos(280mg，0.484mmol)，((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.730g， 2.50mmol)，NaOtBu(0.360g，3.75mmol)和甲苯/tBuOH(4:1；25mL)；110℃， 16小时，合成(5-((3-((2-苯基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)硫代)噻吩-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(50％EtOAc的己烷溶液)得到棕色固体 (120mg，9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.62-7.52(m,4H),7.43-7.38(m, 2H),7.32-7.23(m,5H),7.05(d,J＝3.4Hz,1H),4.60-4.55(m,1H),4.30(d,J＝5.9 Hz,2H),3.55-3.40(m,1H),3.30-3.22(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.74-1.64(m,2H), 1.49-1.39(m,1H),1.37(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 431(M-Boc+2H)+。
根据通用方法GP4-从i)((5-((3-((2-苯基吡咯烷-1-基)磺酰基)苯基)硫代) 噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.120g，0.226mmol)，m-CPBA(55％；0.150g， 0.478mmol)，DCM(10ml)；室温，3小时；ii)1M HCl的Et2O(5.0mL)溶液， DCM(10mL)；室温，3小时，合成实施例124。获得白色固体(45mg，40％)， 无进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.26–8.16(m,2H),7.98(d,J＝8.6 Hz,1H),7.83–7.69(m,2H),7.35(d,J＝3.8Hz,1H),7.26–7.13(m,5H),4.78(dd, J＝7.9,4.6Hz,1H),4.39(s,2H),3.64(ddd,J＝10.0,7.0,5.5Hz,1H),3.51(dt,J＝ 10.1,7.0Hz,1H),2.08(m,1H),1.91(m,1H),1.81(m,1H),1.70(m,1H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ145.83,144.44,144.15,143.69,141.65,135.75,133.18, 132.21,131.79,129.29,128.24,127.37,126.73,65.15,50.72,49.21,49.00,48.82, 38.37,37.05,25.05。C21H20NO4S3的HRMS(ESI)([M-NH2]+):计算值446.0554；实 测值446.0537。
实施例125：5-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯]-3-甲酰胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400003091
在室温下将SOCl2(20.6ml，286mmol)加入到3,5-二溴苯甲酸(4.0g，14.3mmol)中，并将混合物在回流下搅拌4小时，然后将其冷却至室温。在减压下除去溶 剂，得到相应的酰氯。在0℃下逐滴加入40％二甲胺的水(40mL)溶液，并将 混合物在室温下搅拌16小时，然后用EtOAc稀释。将有机溶液用水和盐水洗涤， 经Na2S2O4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(50％EtOAc的己烷 溶液)纯化粗品，得到所需的3,5-二溴-N，N-二甲基苯甲酰胺(3.70g，86％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,1H),7.63(d,J＝1.6Hz,2H),2.96(s,3H), 2.87(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 307(M+H)+。
根据通用方法GP12-由3,5-二溴-N，N-二甲基苯甲酰胺(3.7g，12.1mmol)，Pd2(dba)3(0.27g，2.5mol％)，Xantphos(0.35g，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙基己 酯(2.64g，12.1mmol)，DIPEA(4.47mL，24.2mmol)和甲苯(40mL)；110℃， 16小时，合成3-((3-溴-5-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。 色谱法(55％EtOAc的己烷溶液)，得到所需化合物，为黄色油状物(约50％纯 度；6.0g，约56％)。LCMS(ESI)m/z 444(M+H)+。
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-(二甲基氨基甲酰基)苯基)硫代)丙酸2- 乙基己酯(约50％纯度；2.0g，约2.25mmol)，苯基硼酸(0.81g，6.75mmol)， Pd(PPh3)4(0.26g，5mol％)，2M Na2CO3(4.5mL，9.0mmol)，甲苯(25mL)；100℃， 16小时，合成3-((5-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2- 乙基己酯。制备型HPLC(0.1％TFA的CH3CN溶液)得到无色油状物(0.80g， 约84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(d,J＝7.6Hz,2H),7.62(s,1H), 7.49-7.40(m,4H),7.31(s,1H),3.95(d,J＝5.9Hz,2H),3.29(t,J＝6.8Hz,2H), 3.00(s,3H),2.93(s,3H),2.66(t,J＝6.8Hz,2H),1.52-1.50(m,1H),1.29-1.21(m,8H),0.83-0.80(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 442(M+H)+。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((5-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(0.70g，1.58mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶液； 4.76mL，4.76mmol)，THF(25mL)；-78℃，30分钟；ii)Pd2(dba)3(0.24g， 10mol％)，Xantphos(0.31g，20mol％)，((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔 丁酯(0.79g，2.72mmol)，叔丁醇钠(0.39g，4.08mmol)和甲苯/tBuOH(4:1， 25mL)；110℃，16小时，合成(5-((5-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3- 基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(64％EtOAc的己烷溶 液)得到棕色固体(0.30g，27％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(s,1H), 7.83(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.58(t,J＝1.6Hz,1H),7.53(s,1H),7.49-7.40 (m,3H),7.16(t,J＝1.6Hz,1H),4.40(d,J＝6.3Hz,2H),2.97(s,3H),2.88(s,3H), 1.37(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 370(M-Boc+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.43g，1.41mmol)，((5-((5-(二甲 基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g， 0.640mmol)和DCM(15mL)；室温，3小时，色谱法(66％EtOAc的环己烷溶 液)，浅黄色固体(0.10g，31％)；ii)1M HCl的Et2O(3.0mL)溶液，((5-((5- (二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯(0.10g，0.199mmol)和DCM(10mL)；室温，3小时，合成实施例125。 获得固体(25mg，31％)，无进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.48(br,1H),8.27(s,1H),8.14–7.90(m,2H),7.76–7.58(m,2H),7.56–7.36(m,3H),4.54 (s,2H),3.14(s,3H),3.03(br,3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ170.51,149.15, 144.76,143.62,142.13,139.75,139.01,132.09,130.32,129.92,128.26,127.49, 125.75,42.20,40.63,36.09。C19H20N3O3S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值 402.0946；实测值402.0938。
实施例126：5-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸二(三氟乙酸盐)
Figure BDA0001831831400003111
根据通用方法GP12-由3,5-二溴苯甲酸叔丁酯(2.7g，8.03mmol)，Pd2(dba)3(0.18g，2.5mol％)，Xantphos(0.23g，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙基己酯(1.75g，8.03mmol)，DIPEA(2.96mL，16.06mmol)和甲苯(30mL)；110℃，16小时， 合成3-溴-5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)苯甲酸叔丁酯。 色谱法(5％EtOAc的己烷溶液)得到淡橙色固体(2.4g，63％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.70(t,J＝2.0Hz,2H),7.73(s,1H),3.94(d,J＝5.6Hz,2H), 3.27(t,J＝6.8Hz,2H),2.65(t,J＝6.8Hz,2H),1.54(s,9H),1.40-1.30(m,1H), 1.30-1.22(m,8H),0.86-0.81(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 417(M-tBu+2H)+。
按照通用方法GP13-从3-溴-5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代) 苯甲酸叔丁酯(2.4g，5.07mmol)，苯基硼酸(0.73g，6.08mmol)，Pd(PPh3)4 (0.29g，5mol％)，2MNa2CO3(5mL，10.14mmol)，甲苯(30mL)；100℃， 16小时，合成5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)-[1,1'-联苯]-3- 甲酸叔丁酯。色谱纯化(8％EtOAc的己烷溶液)得到无色油状物(2.0g，84％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.03(t,J＝1.6Hz,1H),7.93(t,J＝1.6Hz,1H), 7.71(t,J＝2.0Hz,1H),7.60-7.58(m,2H),7.45(t,J＝7.2Hz,2H),7.39-7.38(m, 1H),4.04-4.0(m,2H),3.25(t,J＝7.2Hz,2H),2.67(t,J＝8.0Hz,2H),1.57(s,9H),1.40-1.38(m,1H),1.38-1.27(m,8H),0.89-0.85(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 415 (M-tBu+2H)+。
根据通用方法GP14和GP12-从i)5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基) 硫代)-[1,1'-联苯]-3-甲酸叔丁酯(1.8g，3.82mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶液； 11.4mL，11.4mmol)，THF(25mL)；-78℃，1小时；ii)Pd2(dba)3(0.41g， 10mol％)，Xantphos(0.52g，20mol％)，((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯(1.33g，4.54mmol)，NaOtBu(0.72g，7.50mmol)和甲苯/tBuOH(4:1；25mL)； 110℃，16小时，合成5-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)硫代) -[1,1'-联苯]-3-甲酸叔丁酯。色谱法(30％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物 (1.2g，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)8.05(s,1H),7.95(t,J＝1.6Hz,1H), 7.86-7.82(m,1H),7.75(t,J＝1.6Hz,1H),7.76-7.65(m,3H),7.51-7.21(m,3H),4.40(d,J＝6.0Hz,2H),1.40(s,9H),1.37(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 499(M+H)+。 根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；1.65g，5.28mmol)，5-((2-(((叔丁 氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)硫代)-[1,1'-联苯]-3-甲酸叔丁酯(1.2g， 2.40mmol)和DCM(20mL)；室温，3小时，色谱法(35％EtOAc的环己烷溶 液)，淡黄色固体(0.60g，47％)；ii)TFA(3.0mL)，5-((2-(((叔丁氧基羰 基)氨基)甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸叔丁酯(50mg，0.094mmol) 和DCM(10mL)；室温，6小时，合成实施例126。使用过滤收集形成的沉淀物， 用乙醚洗涤，得到白色固体(25mg，44％)，为TFA盐。1H NMR(500MHz,甲 醇-d4)δ8.57–8.49(m,3H),8.41(t,J＝1.8Hz,1H),7.70–7.65(m,2H),7.55– 7.50(m,2H),7.46(m,1H),4.55(s,2H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ170.84, 167.32,149.10,145.01,143.96,142.16,139.18,134.79,134.27,130.43,130.22, 130.06,128.20,127.92,41.13。C17H12NO4S2的HRMS(ESI)([M-NH2]+):计算值 358.0208；实测值358.0211。
实施例127：(5-(3-(甲基磺酰基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻吩-2- 基)甲胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400003131
按照通用步骤GP13-由3-((3-溴-5-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(3.0g，7.15mmol)，1-Boc-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(5.25g，17.8mmol)，PdCl2(dppf)2.DCM (0.58g，10mol％)，2M Na2CO3(14.1mL，28.2mmol)，1,4-二噁烷/水(35:15mL)； 100℃，16小时，合成4-(3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代) -5-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯。色谱纯化(30％EtOAc的己烷溶 液)得到棕色油状物(2.2g，61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.29(br,1H), 7.99(br,1H),7.33(s,2H),6.97(s,1H),3.95(s,5H),3.24(t,J＝6.8Hz,2H),2.64(t, J＝7.2Hz,2H),1.51-1.50(m,1H),1.40-1.19(m,17H),0.84-0.81(m,6H)。LCMS (ESI)m/z 407(M-Boc+H)+。
根据通用方法GP14和GP12-从i)4-(3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙 基)硫代)-5-(甲硫基)苯基)-1H-吡唑-1-甲酸叔丁酯(2.2g，4.35mmol)，KOtBu (1.0M的THF溶液；13mL，13.0mmol)，THF(13mL)；-78℃，20分钟；ii) Pd2(dba)3(0.156g，2.5mol％)，Xantphos(0.193g，5mol％)，((5-溴噻吩-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.98g，6.78mmol)，DIPEA(2.38mL，13.6mmol) 和甲苯/tBuOH(3:1，40mL)；110℃，16小时，合成((5-(3-(甲硫基)-5-(1H- 吡唑-4-基)苯基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(50％EtOAc 的己烷溶液)得到淡黄色固体(0.15g，8％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.0 (s,1H),8.24(s,1H),7.90(s,1H),7.55(t,J＝5.6Hz,1H),7.32-7.29(m,2H),7.25(s, 1H),6.97(d,J＝3.6Hz,1H),6.74(s,1H),4.27(d,J＝6.4Hz,2H),2.44(s,3H), 1.37(s,9H)。LCMS(ESI)m/z434(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.408g，1.30mmol)，((5-((3-(甲 硫基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g， 0.346mmol)和DCM(20mL)；室温，3小时；色谱法(50％EtOAc的环己烷溶 液)，淡黄色固体(65mg，38％)；ii)1MHCl的Et2O(4.0ml)溶液，((5-((3- (甲基磺酰基)-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯(65mg，0.140mmol)和DCM(5.0mL)；室温，2小时，合成实施例127。获得灰白色固体(24mg，37％)，无进一步纯化。1H NMR(500MHz,DMSO-d6) δ8.89–8.38(m,8H),8.24–7.94(m,3H),7.45(m,1H),4.27(s,2H),3.34(s,3H)。 13C NMR(126MHz,DMSO-d6)δ146.10,143.26,143.21,141.04,136.82,135.07, 132.47(br),130.82,128.10,127.18,121.31,118.39,42.97,36.68。C15H13N2O4S3的 HRMS(ESI)([M-NH2]+):计算值381.0037；实测值381.0031。
实施例128：(5-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺三盐酸盐
Figure BDA0001831831400003151
根据通用方法GP12-由1,3-二溴-5-甲氧基苯(3.0g，11.3mmol)，Pd2(dba)3(0.25mg，2.5mol％)，Xantphos(0.32mg，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙基己酯(1.96g，9.02mmol)；DIPEA(4.15mL，23.9mmol)和甲苯(30mL)；110℃，8小时，合 成3-((3-溴-5-甲氧基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱法(12％EtOAc的己 烷溶液)得到淡橙色固体(2.4g，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.05(t, J＝1.6Hz,1H),6.99(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(t,J＝2.0Hz,1H),3.95(d,J＝5.6Hz, 2H),3.76(s,3H),3.21(t,J＝6.4Hz,2H),2.63(t,J＝6.8Hz,2H),1.52-1.50(m,1H), 1.29-1.24(m,8H),0.87-0.82(m,6H)。LCMS(ESI,-ve)m/z217/219(M-C11H21O2)-。 根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-甲氧基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(2.0g， 4.96mmol)，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(1.50g，7.44mmol)，Pd(dppf)Cl2(0.20g， 5mol％)，Cs2CO3(4.0g，12.4mmol)，1,4-二噁烷:H2O(6:1，35mL)；100℃， 16小时，合成3-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)丙酸2- 乙基己酯。色谱纯化(52％EtOAc的己烷溶液)得到无色油状物(1.9g，95％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.18(s,1H),7.88(s,1H),7.08(t,J＝1.6Hz,1H), 6.97-6.96(m,1H),6.69(t,J＝1.6Hz,1H),3.94(d,J＝5.2Hz,2H),3.85(s,3H), 3.78(s,3H),3.21(t,J＝6.8Hz,2H),2.63(t,J＝6.8Hz,2H),1.51-1.50(m,1H), 1.30-1.22(m,8H),0.85-0.81(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 405(M+H)+。
根据通用步骤GP14和GP12-从i)3-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯 基)硫代)丙酸2-乙基己酯(1.9g，4.70mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶液； 14.1mL，14.1mmol)，THF(25mL)；-78℃，1小时，得到1.5g粗品，不经进一 步纯化即可立即使用；ii)3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯硫酚(1.5g粗 品的0.80g)，Pd2(dba)3(0.33g，约10mol％)，Xantphos(0.42mg，约20mol％)， ((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.85g，2.90mmol)，NaOtBu(0.52g， 5.44mmol)和甲苯:tBuOH(4:1；25mL)；110℃，16小时，合成((5-((3-(甲 氧基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯。色谱法(62％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(0.30g，经2步28％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.14(s,1H),7.94(s,1H),7.92(s,1H),7.90-7.84 (m,1H),7.44-7.35(m,2H),7.01(t,J＝1.6Hz,1H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),3.84(s, 3H),3.74(s,3H),1.33(s,9H)。LCMS(ESI)m/z433(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.47g，1.52mmol)，((5-((3-甲氧基 -5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g， 0.69mmol)和DCM(20mL)；室温，3小时；色谱法(82％EtOAc的己烷溶液)， 淡黄色固体(0.12g，37％)；ii)1M HCl的Et2O(3.0ml)溶液，((5-((3-甲氧 基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯(0.12g，0.25mmol)和DCM(10mL)；室温，4小时，合成实施例128。获 得白色固体(35mg，37％)，无进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.62 –8.36(m,3H),7.80(s,1H),7.48(s,1H),7.40(s,1H),4.57(s,2H),4.10(s,3H), 3.92(s,3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ170.31,162.37,148.87,144.47, 142.35,135.59,135.28,133.24,123.14,117.90,117.48,112.27,56.91,41.52,39.50。 C15H17N4O3S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值365.0742；实测值365.0736。
实施例129：(5-((2-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲 胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400003171
Ref–(Romero,F.等人，2016)
根据通用方法GP12-由(5-溴-2-硝基苯基)(甲基)硫烷(0.30g，1.21mmol)， Pd2(dba)3(27mg，2.5mol％)，Xantphos(35mg，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙 基己酯(0.26g，1.21mmol)；DIPEA(0.42mL，2.42mmol)和甲苯(5mL)；110℃， 16小时，合成3-((3-(甲硫基)-4-硝基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱法 (5％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(0.40g，86％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.17(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(d,J＝1.5Hz,1H),7.24(d,J＝2.0Hz, 1H),3.95(d,J＝7.4Hz,2H),3.36(t,J＝6.8Hz,2H),2.75(t,J＝6.8Hz,2H),2.54 (s,3H),1.55-1.45(m,1H),1.38-1.20(m,8H),0.90-0.80(m,6H)。LCMS(ESI,-ve)m/z 200(M-C11H21O2)-。
将Pd/C(10％，50mg)加入到3-((3-(甲硫基)-4-硝基苯基)硫代)丙酸2- 乙基己酯(0.10g，0.260mmol)的甲醇(3.0mL)溶液中，将反应混合物在H2气氛(40psi)下搅拌4小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，在减压下 除去溶剂，得到3-((4-氨基-3-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(80mg， 87％)，琥珀色的油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23(d,J＝1.9Hz,1H), 7.05(dd,J＝2.0Hz,8.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),5.41(br,2H),3.93(d,J＝ 5.8Hz,2H),2.91(t,J＝6.8Hz,2H),2.49-2.46(m,2H),2.32(s,3H),1.53-1.50(m, 1H),1.33-1.25(m,8H),0.87-0.82(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 356(M+H)+。
将3-((4-氨基-3-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(0.210g，0.592mmol) 溶于盐酸(2.5N，10mL)水溶液中并将溶液冷却至0℃。加入NaNO2(81mg， 1.18mmol)并将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后加入KI(196mg，1.18mmol) 的水(6mL)溶液，将混合物在室温下搅拌16小时。随后用EtOAc(30mL)萃 取反应混合物，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。使用色谱法(5％ EtOAc的己烷溶液)纯化粗品，得到3-((4-碘-3-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸 2-乙基己酯，为黄色油状物(0.20g，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70 (d,J＝7.9Hz,1H),7.03(d,J＝2.0Hz,1H),6.87(dd,J＝1.9Hz,2.0Hz,1H),3.93 (d,J＝5.9Hz,2H),3.21(t,J＝6.6Hz,2H),2.63(t,J＝6.8Hz,2H),2.51(s,3H), 1.52-1.49(m,1H),1.32-1.23(m,8H),0.87-0.81(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 378 (M+Na)+。
根据通用方法GP13-从3-((4-碘-3-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(0.20g，0.429mmol)，苯基硼酸(63mg，0.514mmol)，Pd(PPh4)4(25mg，5mol％)， Na2CO3(0.114g，1.07mmol)，甲苯:H2O(5:1，6mL)；100℃，16小时，合成3- ((2-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(10→15％ EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(90mg，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ7.42-7.31(m,5H),7.16-7.10(m,3H),3.93(d,J＝5.9Hz,2H),3.21(t,J＝6.8Hz, 2H),2.64(t,J＝6.8Hz,2H),2.36(s,3H),1.55-1.45(m,1H),1.29-1.22(m,8H), 0.84-0.70(m,6H)。LCMS(ESI,-ve)m/z 415(M-H)-。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((2-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫代) 丙酸2-乙基己酯(0.50g，1.20mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶液；3.60mL， 3.60mmol)，THF(10mL)；-78℃，1小时；ii)Pd2(dba)3(0.11g，0.12mmol)， Xantphos(0.149mg，0.24mmol)，((5-溴噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.352g， 1.20mmol)，NaOtBu(0.17g，1.81mmol)和甲苯/tBuOH(5:1，12mL)；110℃，16 小时，合成((5-((2-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-4-基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨 基甲酸叔丁酯。色谱法(25％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(0.22g，约 41％)，其含有转移至随后的转化中的杂质。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.55 –7.50(m,1H),7.43-7.41(m,6H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.07(s,1H),6.99-6.95 (m,2H),4.48(d,J＝5.4Hz,2H),2.28(s,3H),1.38(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 327 (M-BocNH)+。
根据通用方法GP4-从m-CPBA(55％；0.78g，2.48mmol)，((5-((2-(甲硫基) -[1,1'-联苯]-4-基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.22g，0.497mmol) 和DCM(10mL)；室温，3小时，色谱法(60％EtOAc的己烷溶液)，浅黄色油 状物(0.10g，约40％)；ii)2M HCl的Et2O(10mL)溶液，((5-((2-(甲磺酰 基)-[1,1'-联苯]-4-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g， 0.197mmol)和DCM(10mL)；室温，4小时，合成实施例129。获得白色固体 (27mg，31％)，无进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.70(d,J＝1.9Hz,1H),8.34(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.86(d,J＝3.8Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,1H), 7.56–7.44(m,5H),7.39(d,J＝3.8Hz,1H),4.43(s,2H),2.72(s,3H)。13C NMR (126MHz,甲醇-d4)δ148.21,146.02,144.52,143.07,142.42,138.31,135.90, 135.83,132.70,131.92,130.90,130.29,129.23,128.16,43.56,38.49。C18H18NO4S3的HRMS(ESI)([M-NH2]+):计算值391.0132；实测值391.0124。
实施例130：(5-((3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺三盐酸盐
Figure BDA0001831831400003191
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-甲氧基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(2.40g，5.95mmol)，1-乙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.98g，8.92mmol)，Pd(dppf)Cl2(240mg，5mol％)，Cs2CO3(4.85g，14.9mmol)， 1,4-二噁烷/H2O(6:1；35mL)；100℃，16小时，合成3-((3-(1-乙基-1H-吡唑 -4-基)-5-甲氧基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(28％EtOAc的己烷 溶液)得到无色油状物(2.20g，88％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s, 1H),7.90(s,1H),7.10(s,1H),6.98(d,J＝2.0Hz,1H),6.68(t,J＝2.0Hz,1H),4.13 (q,J＝7.2Hz,2H)3.94(d,J＝6.4Hz,2H),3.78(s,3H),3.22(t,J＝6.8Hz,2H), 2.66(t,J＝5.6Hz,2H),1.52-1.41(m,1H),1.38(t,J＝7.2Hz,3H),1.30-1.22(m, 8H),0.84-0.81(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 419(M+H)+。
根据通用步骤GP14和GP12-从i)3-((3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯 基)硫代)丙酸2-乙基己酯(2.20g，5.26mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶液； 15.8mL，15.8mmol)，THF(25mL)；-78℃，30分钟，粗硫醇(2.0g，91％)； ii)3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯硫醇(1.0g，约4.27mmol)，((5-溴噻 唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.0g，3.41mmol)，Pd2(dba)3(390mg， 0.426mmol)，Xantphos(490mg，0.846mmol)，NaOtBu(610mg，6.35mmol)和 甲苯/tBuOH(4:1；25mL)；110℃，16小时，合成((5-((3-(1-乙基-1H-吡唑 -4-基)-5-甲氧基苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(52％ EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(0.50g，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ8.18(s,1H),7.92(s,1H),7.83(s,1H),7.77-7.76(m,1H),7.05(s,1H),7.01(s,1H), 6.52(s,1H),4.38(d,J＝5.6Hz,2H),4.11(q,J＝7.2Hz,2H),3.73(s,3H),1.51(s, 9H),1.37(t,J＝8.0Hz,3H)。LCMS(ESI)m/z 447(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.770g，2.45mmol)，((5-((3-(1- 乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (0.50g，1.12mmol)和DCM(20mL)；室温，3小时；色谱法(53％EtOAc的 环己烷溶液)，黄色固体(0.30g，56％)；ii)1M HCl的Et2O(5.0ml)溶液，((5- ((3-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯(200mg，0.418mmol)和DCM(10mL)；室温，3小时，合成实施例130。获得白色固体(90mg，44％)，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲 醇-d4)δ8.91–8.27(m,3H),7.82(s,1H),7.51(s,1H),7.39(s,1H),4.73–4.31(m, 4H),3.92(s,3H),1.60(br,3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ170.34,162.34, 148.87,144.43,142.21,135.24,135.07,132.09,123.07,117.86,117.47,112.46, 56.92,48.73,41.42,15.38。C16H19N4O3S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值379.0898； 实测值379.0905。
实施例131：(5-((3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基) 甲胺三盐酸盐
Figure BDA0001831831400003211
根据通用方法GP12-由1,3-二溴-5-氟苯(1.0g，3.94mmol)，Pd2(dba)3(90mg，2.5mol％)，Xantphos(0.114g，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙基己酯(0.860g， 3.94mmol)，DIPEA(1.36mL，7.82mmol)和甲苯(20mL)；110℃，6小时，合 成3-((3-溴-5-氟苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(8％EtOAc的己烷 溶液)，得到黄色固体(1.50g，97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.37 (m,1H),7.35(d,J＝2.0Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),3.94(d,J＝5.4Hz,2H),3.26(t, J＝6.8Hz,2H),2.65(t,J＝5.6Hz,2H),1.53-1.50(m,1H),1.33-1.25(m,8H), 0.87-0.80(m,6H)。LCMS(ESI,-ve)m/z 388.9(M-H)-。
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-氟苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(1.50g，3.83mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.960g，4.62mmol)，Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(140mg，5mol％)，Cs2CO3(2.49g， 7.64mmol)，1,4-二噁烷/H2O(6:1；35mL)；105℃，16小时，合成3-((3-氟-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(40％EtOAc 的己烷溶液)得到无色油状物(1.40g，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.25(s,1H),7.95(s,1H),7.34(s,1H),7.26(d,J＝9.3Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz, 1H),3.95(d,J＝1.9Hz,2H),3.94(s,3H),3.26(t,J＝6.8Hz,2H),2.67-2.64(m, 2H),1.51-1.49(m,1H),1.32-1.26(m,8H),0.85-0.81(m,6H)。LCMS(ESI)m/z393 (M+H)+。
根据通用步骤GP14和GP12-从i)3-((3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基) 硫代)丙酸2-乙基己酯(2.20g，5.61mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶液；16.8mL， 16.8mmol)，THF(22mL)；-78℃，30分钟；ii)((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯(1.407g，4.80mmol)，Pd2(dba)3(440mg，10mol％)，Xantphos (550mg，20mol％)，NaOtBu(690mg，7.20mmol)和甲苯/tBuOH(4:1；30mL)； 110℃，16小时，合成(5-((3-氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)噻 唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(50％EtOAc的己烷溶液)得到黄色 油状物(0.470g，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.99(s,1H), 7.93(s,1H),7.80-7.78(m,1H),7.33-7.31(m,1H),6.74(d,J＝9.3Hz,1H)4.40(d,J ＝5.9Hz,2H),3.85(s,3H),1.38(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 421.0(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.620g，1.98mmol)，((5-((3-氟-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.380g， 0.904mmol)和DCM(10mL)；室温，4小时；色谱法(55％EtOAc的环己烷溶 液)，黄色油状物(0.290g，71％)；ii)2M HCl的Et2O(5.0ml)溶液，((5-((3- 氟-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯(200mg，0.442mmol)和DCM(5.0mL)；室温，3小时，合成实施例131。 获得黄色固体(110mg，54％)，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4/ 氯仿-d)δ8.40(s,1H),8.17(br,1H),8.01–7.90(m,2H),7.65–7.48(m,2H),4.53 (s,2H),3.98(s,3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4/氯仿-d)δ169.90,163.89(d,J＝ 252Hz),148.66,144.34(d,J＝7.6Hz),141.33,137.62(d,J＝10.1Hz),136.99, 130.68,121.23,120.57,118.51(d,J＝23Hz),112.79(d,J＝25Hz),40.99,39.30。 19F NMR(471MHz,甲醇-d4/氯仿-d)δ-109.29。C14H14FN4O2S2的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值353.0542；实测值353.0541。
实施例132：(5-((3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)苯基)-5-甲氧基苯基)磺酰基) 噻唑-2-基)甲胺三盐酸盐
Figure BDA0001831831400003231
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-甲氧基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(2.23g，5.55mmol)，1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡 唑(1.00g，4.27mmol)，Pd(dppf)Cl2(220mg，5mol％)，Cs2CO3(4.48g，13.7mmol)， 1,4-二噁烷/H2O(5:1；30mL)；90℃，16小时，合成3-((3-(1-环丙基-1H-吡 唑-4-基)-5-甲氧基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(0→10％EtOAc/ 己烷)得到黄色油状物(1.46g，80％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.23(s, 1H),7.90(s,1H),7.11(br,1H),6.99(br,1H),6.68(t,J＝1.6Hz,1H),3.94(d,J＝ 5.6Hz,2H),3.78(s,3H),3.73-3.71(m,1H),1.51-1.47(m,1H),3.23-3.20(m,2H), 2.63(t,J＝6.8Hz,2H),1.30-1.22(m,8H),1.07-1.04(m,2H),1.00-0.97(m,2H), 0.85-0.81(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 431(M+H)+。
根据GP14和GP12-从i)3-((3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)硫 代)丙酸2-乙基己酯(1.36g，3.16mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶液；9.5mL， 9.50mmol)，THF(20mL)；-78℃，30分钟；ii)((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯(0.70g，2.38mmol)，Pd2(dba)3(290mg，13mol％)，Xantphos (360mg，26mol％)，NaOtBu(460mg，4.79mmol)和甲苯/tBuOH(4:1；25mL)； 110℃，16小时，合成((5-((3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)硫 代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(0→33％EtOAc/己烷)得到黄 色油状物(0.36g，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(s,1H),7.94(s,1H), 7.84(s,1H),7.78(br,1H),7.09(s,1H),7.04(s,1H),6.53(s,1H),4.39(d,J＝5.2Hz, 2H),3.77(s,3H),3.74-3.70(m,1H),1.41(s,9H),1.06-1.04(m,2H),1.01-0.97(m, 2H)。LCMS(ESI)m/z 459(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.30g，0.96mmol)，((5-((3-(1-环 丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (0.20g，0.436mmol)和DCM(15mL)；室温，3小时；色谱法(52％EtOAc 的环己烷溶液)，黄色固体(120mg，56％)；ii)1M HCl的Et2O(4.0ml)溶液， ((5-((3-(1-环丙基-1H-吡唑-4-基)-5-甲氧基苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.163mmol)和DCM(2.0mL)；室温，3小时，合成 实施例132。获得黄色固体(55mg，68％)，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.59(s,1H),8.47(s,1H),8.36(s,1H),7.81(s,1H),7.49(s,1H),7.39(s, 1H),4.58(s,2H),3.92(s,3H),3.84(m,1H),1.32–1.16(m,4H)。13C NMR(126 MHz,甲醇-d4)δ170.35,162.42,148.84,144.47,142.40,136.17,135.59,132.22, 122.75,117.76,117.41,112.25,56.76,41.28,33.75,7.37。C17H19N4O3S2的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值391.0898；实测值391.0897。
实施例133：(5-((4'-氟-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400003251
根据通用方法GP12-由(3,5-二溴苯基)(甲基)硫烷(3.0g，10.6mmol)，Pd2 (dba)3(243mg，2.5mol％)，Xantphos(0.30g，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙基 己酯(1.85g，8.49mmol)，DIPEA(3.72mL，21.4mmol)和甲苯(30mL)；110℃， 6小时，合成3-((3-溴-5-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化 (5％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(2.50g，70％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.24(d,J＝5.6Hz,2H),7.14(s,1H),3.94(d,J＝5.6Hz,2H),3.22(t, J＝6.8Hz,2H),2.62(t,J＝7.2Hz,2H),2.50(s,3H),1.50(m,1H),1.29-1.24(m, 8H),0.86-0.82(m,6H)。LCMS(ESI,-ve)m/z 233/235(M-C11H21O2)-。
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(2.0g，4.77mmol)，4-氟苯基硼酸(0.80g，5.71mmol)，Pd(PPh3)4(0.27g，0.24mmol， 5mol％)，Na2CO3水溶液(2.0M；4.7mL，9.40mmol)，甲苯(5:1；30mL)；100℃， 16小时，合成3-((4'-氟-5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己 酯。色谱纯化(10％EtOAc的己烷溶液)得到无色油状物(1.30g，63％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ7.75-7.70(m,2H),7.30-7.26(m,4H),7.16(t,J＝1.6Hz, 1H),3.94(d,J＝5.2Hz,2H),3.25(t,J＝4.0Hz,2H),2.64(t,J＝5.6Hz,2H),2.51 (s,3H),1.51-1.47(m,1H),1.31-1.22(m,8H),0.84-0.80(m,6H)。LCMS(ESI,-ve) m/z 249(M-C11H21O2)-。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((4'-氟-5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(1.30g，2.99mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶液；8.92mL， 8.92mmol)，THF(25mL)；-78℃，30分钟；ii)((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯(0.93g，3.17mmol)，Pd2(dba)3(360mg，13mol％)，Xantphos (460mg，27mol％)，NaOtBu(570mg，5.94mmol)和甲苯/tBuOH(4:1；25mL)； 110℃，16小时，合成((5-((4'-氟-5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑 -2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(28％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油 状物(0.50g，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.78(br,1H), 7.60-7.68(m,2H),7.33(s,1H),7.27(t,J＝2.0Hz,2H),7.25(s,1H),7.05(s,1H), 4.39(d,J＝6.0Hz,2H),3.26(s,3H),1.37(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 463(M+H)+。 根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.74g，2.36mmol)，((5-((4'-氟-5- (甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.25g， 0.540mmol)和DCM(20mL)；室温，8小时，色谱法(32％EtOAc的环己烷溶 液)，黄色固体(110mg，39％)；1M HCl的Et2O(5.0ml)溶液，((5-((4'-氟-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻唑-2-基(甲基)氨基甲酸叔丁 酯(110mg，0.209mmol)和DCM(10mL)；0℃，5小时，合成实施例133。获 得白色固体(45mg，43％)，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.79 –8.32(m,4H),7.79(br,2H),7.28(br,2H),4.58(s,2H),3.28(s,3H)。13C NMR(126 MHz,甲醇-d4)δ173.79,167.59(d,J＝249.5Hz),152.53,147.74,147.61,147.40, 144.20,137.27,134.82,133.97,133.55(d,J＝7.6Hz),128.42,120.05(d,J＝22.7 Hz),47.48,45.02。C17H16FN2O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值427.0256；实测 值427.0242。
实施例134：(5-((3'-氟-5-(甲基磺酰基)[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400003271
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(2.0g，4.77mmol)，(3-氟苯基)硼酸(0.80g，5.71mmol)，Pd(PPh3)3(0.27g，5mol％)， Na2CO3水溶液(2.0M；4.7mL，9.40mmol)，甲苯(35mL)；100℃，16小时， 合成3-((3'-氟-5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯 化(13％EtOAc的己烷溶液)得到无色液体(1.8g，87％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.58-7.49(m,3H),7.36-7.34(m,2H),7.23(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(t, J＝1.2Hz,1H),3.94(d,J＝5.2Hz,2H),3.27(t,J＝7.2Hz,2H),2.65(t,J＝7.2Hz, 2H),2.55(s,3H),1.51-1.47(m,1H),1.29-1.26(m,8H),0.84-0.80(m,6H)。LCMS (ESI)m/z 435(M+H)+。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((3'-氟-5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯(1.8g，4.14mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶液；12.4mL， 12.4mmol)，THF(25mL)；-78℃，1小时；ii)Pd2(dba)3(0.36g，12mol％)， Xantphos(0.46g，25mol％)，((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.93g， 3.17mmol)，NaOtBu(0.57g，5.93mmol)和甲苯/tBuOH(4:1，25mL)；110℃，16 小时，合成((5-((3'-氟-5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基)甲 基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(25％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(0.50g， 34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.99(s,1H),7.78(br,1H),7.51(s,1H), 7.45-7.49(m,2H),7.39(d,J＝1.2Hz,1H),7.28(s,1H),7.20-7.25(m,1H),7.07(s, 1H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),3.26(s,3H),1.39(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 463 (M+H)+。
根据通用方法GP4-从m-CPBA(55％；1.48g，4.76mmol)，((5-((3'-氟-5-(甲 硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g， 1.08mmol)和DCM(20mL)；室温，3小时，色谱法(46％EtOAc的环己烷溶 液)，黄色固体(0.40g，70％)；ii)2MHCl的Et2O(5.0mL)溶液，((5-((3'- 氟-5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)-(亚甲基)亚磺酰基)噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯(0.12g，0.228mmol)和DCM(10mL)；室温，24小时，合成 实施例134。获得米色固体(80mg，70％)，无进一步纯化。1H NMR(500MHz, 甲醇-d4)δ8.59(s,1H),8.56(t,J＝1.7Hz,1H),8.53(t,J＝1.6Hz,1H),8.51(t,J＝ 1.6Hz,1H),7.63–7.53(m,3H),7.29–7.21(m,1H),4.59(s,2H),3.30(s,3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ171.29,164.73(d,J＝247.0Hz),149.76,145.04, 144.88,144.78,141.37,140.68(d,J＝7.6Hz),132.45(d,J＝8.8Hz),132.28, 131.41,126.24,124.48,124.45,117.23(d,J＝21.4Hz),115.35(d,J＝23.9Hz), 44.02,41.24。19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ-113.74。C17H16FN2O4S3的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值427.0256；实测值427.0247。
实施例135：(5-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲胺三盐酸盐
Figure BDA0001831831400003281
根据通用方法GP12-由4-溴-1-甲氧基-2-硝基苯(5.0g，21.6mmol)，Pd2(dba) 3(0.49g，2.5mol％)，Xantphos(0.62g，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙基己酯(4.7g， 21.5mmol)；DIPEA(7.49mL，43.1mmol)和甲苯(50mL)；110℃，6小时，合 成3-((4-甲氧基-3-硝基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱法(5％EtOAc的 己烷溶液)得到黄色油状物(7.7g，97％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86 (d,J＝2.0Hz,1H),7.66(dd,J＝2.5Hz,8.8Hz,1H),7.34(d,J＝8.8Hz,1H),3.93 (d,J＝6.3Hz,2H),3.91(s,3H),3.15(t,J＝6.8Hz,2H),2.59(t,J＝6.8Hz,2H), 1.53-1.48(m,1H),1.33-1.23(m,8H),0.87-0.82(m,6H)。LCMS(ESI,-ve)m/z184 (M-C11H21O2)-。
将Pd/C(10％，1.8g)加入到3-((4-甲氧基-3-硝基苯基)硫代)丙酸2-乙基己 酯(3.6g，9.74mmol)的乙醇(40mL)溶液中，将反应混合物在H2气氛(40psi) 下室温搅拌20小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，在减压下除去溶剂， 得到3-((3-氨基-4-甲氧基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(3.1g，94％)，黄色油 状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.74(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(d,J＝2.5Hz, 1H)6.54(dd,J＝1.9Hz,8.3Hz,1H),4.83(s,2H),3.93(d,J＝5.4Hz,2H),3.74(s, 3H),2.96(t,J＝6.8Hz,2H),2.55-2.53(m,2H),1.52-1.50(m,1H),1.35-1.24(m, 8H),0.87-0.79(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 340(M+H)+。
将3-((3-氨基-4-甲氧基苯基)硫代)丙酸3-乙基己酯(1.5g，4.42mmol)溶于 盐酸(2.5N，10mL)水溶液中并将溶液冷却至0℃。然后加入NaNO2(0.609g， 8.84mmol)的水(10mL)溶液，将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后加入 KI(1.47g，8.84mmol)的水(10mL)溶液，将混合物在室温下搅拌3小时。随 后将反应混合物用水(80mL)稀释并用EtOAc(2x70mL)萃取，用Na2SO4干 燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(1-3％EtOAc的己烷溶液)纯化粗 品，得到3-((3-碘代-4-甲氧基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯，为黄色固体(0.60g， 30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.41(dd,J＝2.2 Hz,8.6Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),3.94(d,J＝5.4Hz,2H),3.81(s,3H),3.06 (t,J＝6.8Hz,2H),2.53-2.52(m,2H),1.53-1.48(m,1H),1.33-1.24(m,8H), 0.87-0.82(m,6H)。
根据通用方法GP13-从3-((3-碘代-4-甲氧基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(1.25g，2.77mmol)，1-甲基-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.577g，2.77mmol)，PdCl2(dppf) 2.DCM(0.10g，5mol％)，Cs2CO3(1.81g，5.55mmol)，1,4-二噁烷/水(5:1，16mL)； 105℃，16小时，合成3-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代) 丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(30→40％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物 (0.78g，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(s,1H),7.89(s,1H),7.60(d, J＝2.4Hz,1H),7.21(dd,J＝2.2Hz,8.5Hz,1H),7.03(d,J＝2.3Hz,1H),3.92(d,J ＝5.9Hz,2H),3.86(s,6H),3.08(t,J＝6.8Hz,2H),2.55(t,J＝6.8Hz,2H),1.55-1.47(m,1H),1.30-1.22(m,8H),0.84-0.81(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 405 (M+H)+。
根据通用步骤GP14和GP12-从i)3-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯 基)硫代)丙酸2-乙基己酯(0.55g，1.36mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶液； 3.4mL，3.40mmol)，THF(6mL)；-78℃，1小时；ii)Pd2(dba)3(0.104g， 11mol％)，Xantphos(0.131g，22mol％)，((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔 丁酯(0.299g，1.02mmol)，DIPEA(0.391mL，2.27mmol)和1,4-二噁烷(10mL)； 105℃，8小时，合成((5-((4-甲氧基-3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代) 噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(40％EtOAc的己烷溶液)得到黄 色油状物(80mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.11(s,1H),7.85(d,J ＝6.9Hz,2H),7.70(t,J＝5.9Hz,1H),7.64(d,J＝2.5Hz,1H),7.19(dd,J＝2.2Hz, 8.5Hz,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),4.32(d,J＝5.9Hz,2H),3.86(s,6H),1.37(s, 9H)。LCMS(ESI)m/z 433(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.127g，0.407mmol)，((5-((4-甲氧 基-3-(1-甲基-1H-吡唑)-4-基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯(80mg，0.185mmol)和DCM(10mL)；室温，4小时；色谱法(60％EtOAc 的环己烷溶液)，然后制备型HPLC(0.1％TFA/CH3CN水溶液梯度)，得到白色 固体(20mg，23％)；ii)2M HCl的Et2O(3.0mL)溶液，((5-((4-甲氧基-3- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(17mg， 0.039mmol)和DCM(3mL)；室温，4小时，合成实施例135。获得固体(12mg，82％)，无进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.62–8.31(m,3H),8.21(s, 1H),7.95(s,1H),7.32(s,1H),4.54(s,2H),4.08(s,3H),4.05(s,3H)。13C NMR(126 MHz,甲醇-d4)δ169.71,161.64,148.29,143.59,137.49,134.66,134.20,129.70, 127.97,122.54,118.95,113.70,57.54,42.06,39.77。C15H17N4O3S2的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值365.0742；实测值365.0742。
实施例136：(5-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4基)-4-(甲基磺酰基)苯基)磺酰 基)噻唑-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400003311
根据通用方法GP12-由(4-溴-2-硝基苯基)(甲基)硫烷(2.0g，8.10mmol)， Pd2(dba)3(0.185g，2.5mol％)，Xantphos(0.234g，5mol％)，3-巯基丙酸 2-乙基己酯(1.76g，8.10mmol)；DIPEA(2.90mL，16.2mmol)和甲苯(20mL)； 110℃，16小时，合成3-((4-(甲硫基)-3-硝基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。 色谱法(5％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(1.6g，51％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.10(d,J＝2.5Hz,1H),7.70(d,J＝2.4Hz,1H),7.53(d,J＝8.8 Hz,1H),3.93(d,J＝5.9Hz,2H),3.25(t,J＝6.9Hz,2H),2.65(t,J＝6.9Hz,2H), 2.53(s,3H),1.50-1.49(m,1H),1.38-1.20(m,8H),0.90-0.80(m,6H)。
将Pd/C(10％，0.25g)加入到3-((4-(甲硫基)-3-硝基苯基)硫代)丙酸2- 乙基己酯(0.50g，1.29mmol)的甲醇(10mL)溶液中，将反应混合物在H2气 氛(40psi)下室温下搅拌4小时。然后将反应混合物通过硅藻土垫过滤，在减 压下除去溶剂，得到3-((3-氨基-4-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯 (0.40g，87％)，为黄色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.13(d,J＝8.3 Hz,1H),6.67(d,J＝2.0Hz,1H),6.49(dd,J＝2.0Hz,7.8Hz,1H),5.27(br,2H), 3.95(d,J＝5.4Hz,2H),3.05(t,J＝6.8Hz,2H),2.61(t,J＝6.8Hz,2H),2.28(s,3H),1.53-1.50(m,1H),1.33-1.24(m,8H),0.87-0.82(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 356 (M+H)+。
将3-((3-氨基-4-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(4.0g，11.3mmol) 溶于盐酸水溶液(5N，40mL)中并将溶液冷却至0℃。然后加入NaNO2(2.33g， 33.8mmol)的水(20mL)溶液，将所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后加入 KI(506g，33.8mmol)的水(10mL)溶液，将混合物在室温下搅拌16小时。 随后用EtOAc(2x50mL)萃取反应混合物，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下除 去溶剂。使用色谱法(5％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到3-((3-碘-4-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯，为黄色油状物(1.4g，27％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ7.76(d,J＝1.9Hz,1H),7.40(dd,J＝1.9Hz,8.4Hz,1H), 7.13(d,J＝8.3Hz,1H),3.93(d,J＝5.9Hz,2H),3.13(t,J＝2.8Hz,2H),2.58(t,J＝ 6.8Hz,2H),2.49(s,3H),1.52(m,1H),1.31-1.24(m,8H),0.87-0.82(m,6H)。LCMS (ESI,-ve)m/z 281(M-C11H21O2)-。
根据通用方法GP13-从3-((3-碘代-4-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己 酯(1.3g，2.79mmol)，1-甲基-吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.64g，3.08mmol)，PdCl2 (dppf)2.DCM(0.12g，5mol％)，Cs2CO3(2.27g，6.97mmol)，1,4-二噁烷/ 水(5:1，10mL)；100℃，4小时，合成3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4- (甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(12％EtOAc的己烷溶液) 得到琥珀色油状物(0.80g，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H), 7.69(s,1H),7.28(s,1H),7.26-7.25(m,2H),3.92(t,J＝5.9Hz,2H),3.88(s,3H), 3.15(t,J＝6.8Hz,2H),2.60(t,J＝6.8Hz,2H),2.49(s,3H),1.55-1.45(m,1H),1.30-1.22(m,8H),0.84-0.80(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 421.2(M+H)+。
根据通用步骤GP14和GP12-从i)3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(甲硫基) 苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(0.50g，1.19mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶 液；3.6mL，3.60mmol)，THF(10mL)；-78℃，1小时；ii)Pd2(dba)3(0.16g， 10mol％)，Xantphos(0.2g，20mol％)，((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯(0.50g，1.71mmol)，NaOtBu(0.25g，2.60mmol)和甲苯/tBuOH(5:1， 12mL)；110℃，16小时，合成((5-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(甲硫基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(58％EtOAc的 己烷溶液)得到黄色油状物(0.16g，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98 (s,1H),7.91(s,1H),7.75(s,1H),7.65(s,1H),7.26(d,J＝8.0Hz,2H),7.18(dd,J＝ 2.0Hz,8.4Hz,1H),4.36(d,J＝6.4Hz,2H),3.88(s,3H),2.41(s,3H),1.41(s,9H)。 LCMS(ESI)m/z 449(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.56g，1.62mmol)，((5-((3- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(甲硫基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯(0.16g，0.36mmol)和DCM(10mL)；室温，4小时；色谱纯化(72％ EtOAc的环己烷溶液)，得到浅黄色固体(85mg，55％)；ii)2M HCl的Et2O (10mL)溶液，((5-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(甲基磺酰基)苯基) 磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(85mg，0.166mmol)和DCM(10mL)； 室温，4小时，合成实施例136。获得固体(30mg，47％)，无进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4/氧化氘)δ8.47(m,1H),8.32(m,1H),8.18(m,1H),8.04 (m,1H),7.94(m,1H),7.73(m,1H),4.58(s,2H),3.94(s,3H),2.91(s,3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4/氧化氘)δ171.22,149.83,145.65,143.93,140.48,139.70, 135.24,133.79,132.45,131.39,127.61,117.68,42.40,40.91,39.32。C15H17N4O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值413.0412；实测值413.0409。
实施例137：(5-((3-(1-甲基-1H-咪唑-4基)-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰 基)噻吩-2-基)甲胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400003331
将((5-((3-溴-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯(0.17g，0.333mmol)、1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(0.24g， 0.645mmol)、Pd(amphos)Cl2(23mg，10mol％)和乙腈(20mL)的混合物 用氮气脱气，然后在80℃下搅拌16小时。冷却至室温后，将混合物用EtOAc (250mL)稀释。将有机层用H2O(40mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2S2SO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(83％EtOAc的环己烷溶液)纯化粗品，得到((5-((3-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)磺 酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为无色液体(0.15g，88％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.49(s,1H),8.15(s,1H),8.05(s,1H),7.84(d, J＝4.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.62(br,1H),7.06(d,J＝4.0Hz,1H),4.30(d,J＝6.0 Hz,2H),3.72(s,3H),3.36(s,3H),1.37(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 512(M+H)+。
根据通用方法GP16-从1M HCl的Et2O(5.0ml)溶液，((5-((3-(1-甲基-1H- 咪唑-4-基)-5-(甲基磺酰基)苯基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯(140mg，0.273mmol)和DCM(10mL)；室温，4小时，合成实施例137。 获得白色固体(100mg，83％)，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4) δ9.12(s,1H),8.71(s,1H),8.61(s,1H),8.51(d,J＝3.7Hz,1H),8.33(br,1H),7.93 (d,J＝3.6Hz,1H),7.38(br,1H),4.41(s,2H),4.04(s,3H),3.28(s,3H)。13C NMR (126MHz,甲醇-d4)δ149.66,132.36,131.09,131.05,129.94,128.00,43.38,41.21, 21.30。C16H18N3O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值412.0459；实测值412.0450。
实施例138：(5-((4'-甲基-6-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻 唑-2-基)甲胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400003341
根据通用方法GP13-从3-((3-碘代-4-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己 酯(1.00g，2.14mmol)，对甲苯基硼酸(437mg，3.22mmol)，Pd(PPh3)Cl2 (150mg，10mol％)，碳酸氢钠(0.540g，6.43mmol)和DMF/H2O(10:1，11mL)； 80℃，6小时，合成3-((4'-甲基-6-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸 2-乙基己酯。色谱纯化(15％EtOAc的己烷溶液)得到3-((4'-甲基-6-(甲硫 基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基己酯，为黄色油状物(0.50g，54％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.36(d,J＝2.0Hz,1H),7.34(d,J＝2.0Hz,1H),7.31-7.22(m,4H),7.11(d,J＝1.9Hz,1H)3.92(d,J＝5.9Hz,2H),3.14(t,J＝6.8 Hz,2H),2.60(t,J＝6.9Hz,2H),2.35(s,6H),1.51-1.48(m,1H),1.27-1.22(m,8H), 0.85-0.80(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 431(M+H)+。
根据通用方法GP15-从3-((4'-甲基-6-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙 酸2-乙基己酯(0.50g，1.16mmol)，((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯(0.34g，1.16mmol)，NaOtBu(223mg，2.32mmol)，Pd2(dba)3(53mg， 5mol％)，Xantphos(67mg，0.116mmol)和甲苯/tBuOH(5:1，10mL)，110℃， 16小时，合成((5-((4'-甲基-6-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(30％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状 物(0.11g，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.91(s,1H),7.89(t,J＝4.0Hz, 1H),7.29(s,1H),7.28-7.11(m,5H),7.05(s,1H),4.35(d,J＝5.9Hz,2H),2.34(s,6H),1.38(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 459(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.34g，1.08mmol)，((5-((4'- 甲基-6-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (0.11g，0.240mmol)和DCM(40mL)；室温，4小时，色谱法(30％EtOAc 的环己烷溶液)，黄色油状物(77mg，61％)；ii)1M HCl的Et2O(5.0ml)溶 液，((5-((4'-甲基-6-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻唑-2-基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯(75mg，0.1444mmol)和DCM(5.0mL)；室温，4小 时，合成实施例138。获得黄色固体(55mg，78％)，无需进一步纯化。1H NMR (500MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.41(d,J＝8.4Hz,1H),8.26(dd,J＝8.4,2.0 Hz,1H),7.97(d,J＝1.9Hz,1H),7.39–7.30(m,4H),4.56(s,2H),2.71(s,3H), 2.44(s,3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ171.23,149.67,146.55,145.92, 144.88,141.50,140.66,135.27,132.37,131.10,131.05,129.95,128.01,43.41,41.24, 21.31。C18H19N2O4S3的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值423.0507；实测值423.0507。
实施例139：(5-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑 -2-基)甲胺三盐酸盐
Figure BDA0001831831400003361
根据通用方法GP15-从3-((3-溴-5-甲氧基苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(0.70g，1.74mmol)，((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.02g，3.47mmol)， NaOtBu(330mg，3.47mmol)，Pd2(dba)3(160mg，10mol％)，Xantphos(200mg， 10mol％)和甲苯/tBuOH(5:1，12mL)；110℃，16小时，合成((5-((3- 溴-5-甲氧基苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(20％EtOAc 的己烷溶液)得到黄色油状物(0.50g，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.99(s,1H),7.80(br,1H),7.05(s,1H),6.89(s,1H),6.77(s,1H),4.40(d,J＝6.9Hz, 2H),3.74(s,3H),1.39(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 430.9(M+H)+。
根据通用方法GP17-从m-CPBA(55％；0.48g，1.53mmol)，((5-((3-溴-5- 甲氧基苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.30g，0.695mmol) 和DCM(15mL)；室温，3小时，合成((5-((3-溴-5-甲氧基苯基)磺酰基) 噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(35％EtOAc的环己烷溶液)， 得到浅黄色油状物(97mg，30％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H), 7.87(br,1H),7.70(s,1H),7.55-7.54(m,1H),7.49-7.48(m,1H),4.42(d,J＝5.2Hz, 2H),3.86(s,3H),1.38(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 463/465(M+H)+。
将((5-((3-溴-5-甲氧基苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(145mg，0.313mmol)和1-甲基-4-(三丁基甲锡烷基)-1H-咪唑(348mg， 0.939mmol)的乙腈(5mL)悬浮液用氮气脱气10分钟。然后加入Pd(amphos) Cl2(22mg，10％)，将容器密封并在90℃下加热16小时。冷却至室温后，将 混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经 无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。色谱纯化(4％MeOH的二氯甲烷溶液) 得到((5-((3-甲氧基-5-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基) 甲基)氨基甲酸叔丁酯，为淡黄色固体(40mg，28％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.44(s,1H),7.90(t,J＝1.4Hz,1H),7.86-7.84(m,2H),7.68(s,1H), 7.59-7.58(m,1H),7.27(s,1H),4.39(d,J＝5.8Hz,2H),3.87(s,3H),3.69(s,3H), 1.38(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 465.0(M+H)+。
根据通用方法GP16-从2M HCl的Et2O(10ml)溶液，((5-((3-甲氧基-5- (1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(35mg， 0.0776mmol)和MeOH/DCM(1:2，10mL)；室温，6小时，合成实施例139。 获得米色固体(20mg，65％)，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4) δ9.07(s,1H),8.49(s,1H),8.20(br,1H),7.99(s,1H),7.71–7.54(m,2H),4.58(s, 2H),4.03(s,3H),3.96(s,3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ170.68,162.62, 149.24,145.19,141.93,138.33,133.21,130.95,122.38,117.79,117.38,114.76, 57.15,41.51,37.10。C15H17N4O3S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值365.0742；实 测值365.0736。
实施例140：(5-((5-(甲基磺酰基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺 酰基)噻唑-2-基)甲胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400003381
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-(甲硫基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(1.20g，2.85mmol)，4-(三氟甲基)苯基硼酸(0.81g，4.28mmol)，Pd(dppf) Cl2.DCM(0.11g，5mol％)，2M Na2CO3(3.5mL，7.0mmol)，甲苯(35mL)； 100℃，16小时，合成3-((5-(甲硫基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基) 硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(10％EtOAc的环己烷溶液)得到无色油状 物(1.20mg，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.92(d,J＝8.0Hz,2H),7.80 (d,J＝8.4Hz,2H),7.38(t,J＝2.0Hz,2H),7.23(t,J＝2.0Hz,1H),3.93(d,J＝6.0 Hz,2H),3.27(d,J＝6.8Hz,2H),2.66(t,J＝4.0Hz,2H),2.55(s,3H),1.51-1.47(m,1H),1.31-1.22(m,8H),0.85-0.79(m,6H)。LCMS(ESI,-ve)m/z 299 (M-C11H21O2)-。
根据通用方法GP15-从3-((5-(甲硫基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基) 硫代)丙酸2-乙基己酯(1.20g，2.47mmol)，((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯(0.72g，2.47mmol)，NaOtBu(0.47g，4.94mmol)，Pd2(dba)3 (110mg，5mol％)，Xantphos(140mg，10mol％)和甲苯/tBuOH(4:1，30mL)， 110℃，16小时，合成((5-((5-(甲硫基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3- 基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(35％EtOAc的己烷溶 液)得到黄色油状物(0.50g，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00(s,1H), 7.85(d,J＝7.6Hz,2H),7.79(d,J＝7.6Hz,3H),7.42(d,J＝1.6Hz,1H),7.27(t,J ＝1.6Hz,1H),7.13(s,1H),4.39(d,J＝6.4Hz,2H),3.31(s,3H),1.35(s,9H)。 LCMS(ESI)m/z 513(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.62g，1.97mmol)，((5-((5- (甲硫基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯(0.23g，0.45mmol)和DCM(20mL)；室温，3小时，色谱法(58％ EtOAc的环己烷溶液)，黄色油状物(120mg，46％)；2M HCl的Et2O(5.0ml) 溶液，((5-((5-(甲基磺酰基)-4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基) 噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(110mg，0.191mmol)和DCM(10mL)； 室温，4小时，合成实施例140。获得米色固体(70mg，72％)，无需进一步纯 化。1HNMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.64–8.55(m,4H),7.98(d,J＝8.0Hz,2H), 7.86(d,J＝7.8Hz,2H),4.59(s,2H),3.30(s,3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ 171.30,149.78,145.16,144.98,144.53,142.17,141.36,132.60,132.22(q,J＝32.8 Hz),131.63,129.33,127.63(q,J＝272.2Hz),127.34(q,J＝3.8Hz),126.63,44.01, 41.23。19F NMR(471MHz,甲醇-d4)δ-61.78。C18H16F3N2O4S3的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值477.0224；实测值477.0230。
实施例141：(5-((3-甲氧基-5-(1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)磺 酰基)噻唑-2-基)甲胺三(三氟乙酸盐)和
实施例142：(5-((3-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基) 甲胺三(三氟乙酸盐)
Figure BDA0001831831400003391
根据通用方法GP13-由3-((3-溴-5-甲氧基苯基))硫代)丙酸2-乙基己酯(4.50g，11.2mmol)，4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-甲酸 叔丁酯(4.92g，16.7mmol)，Pd(dppf)Cl2.DCM(0.45g，5mol％)，Na2CO3水溶液(2.0M；11.2mL，22.4mmol)，1,4-二噁烷(35mL)；100℃，16h，合 成3-((3-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化 (52％EtOAc的己烷溶液)得到无色油状物(4.31g，99％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ12.94(br,1H),8.23(s,1H),7.94(s,1H),7.14(s,1H),7.02(s,1H), 6.78(s,1H),3.95(d,J＝5.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.22(t,J＝6.4Hz,2H),2.63(t,J＝6.8Hz,2H),1.51-1.50(m,1H),1.30-1.22(m,8H),0.85-0.81(m,6H)。LCMS(ESI) m/z 391(M+H)+。
将3-((3-甲氧基-5-(1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(4.30g，11.0mmol)溶于无水THF(50mL)并在0℃下在2分钟内分批加入NaH(60％ 在矿物油中；0.66g，16.5mmol)。然后加入MOMCl(1.76mL，23.1mmol)， 将混合物在0℃下搅拌15分钟。将反应混合物倒入碎冰中并用EtOAc(2×125mL) 萃取。合并有机萃取物，用盐水(30mL)洗涤，用NaSO4干燥，过滤并在减压 下除去溶剂。通过色谱法(30％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到3-((3- 甲氧基-5-(1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯，为无色油状物(3.0g，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41(s,1H),8.03 (s,1H),7.15(d,J＝1.2Hz,1H),7.03(t,J＝2.0Hz,1H),6.72(t,J＝2.0Hz,1H), 5.37(s,2H),3.94(d,J＝5.8Hz,2H),3.79(s,3H),3.27(s,3H),3.23(t,J＝5.4Hz, 2H),2.66(t,J＝4.0Hz,2H),1.51-1.50(m,1H),1.30-1.22(m,8H),0.85-0.81(m, 6H)。LCMS(ESI)m/z 435(M+H)+。
根据通用方法GP15-由3-((3-甲氧基-5-(1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯 基)硫代)丙酸2-乙基己酯(3.00g，6.91mmol)，((5-溴代噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯(2.02g，6.90mmol)，NaOtBu(1.32g，13.82mmol)，Pd2(dba) 3(0.32g，5mol％)，Xantphos(0.40g，10mol％)和甲苯/tBuOH(4:1，25mL)； 110℃，16小时，合成((5-((3-甲氧基-5-(1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基) 苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(62％EtOAc的己烷 溶液)得到黄色油状物(0.60g，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.38(s, 1H),7.99(s,1H),7.95(s,1H),7.77(br,1H),7.13(s,1H),7.08(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.0Hz,1H),5.36(s,2H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H),3.75(s,3H),3.26(s, 3H),1.37(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 463(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％，0.89g，2.85mmol)，((5-((3- 甲氧基-5-(1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯(0.60g，1.29mmol)和DCM(20mL)；室温，3小时；色谱 法(68％EtOAc的环己烷溶液)，黄色固体(0.32g，50％)；ii)2M HCl的Et2O (4.0ml)溶液，((5-((3-甲氧基-5-(1-(甲氧基甲基)-1H-吡唑-4-基)苯 基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.202mmol)和DCM(10mL)；室温，3小时，合成实施例141和142。用DCM稀释盐酸盐并用饱 和NaHCO3洗涤，得到游离碱。通过HPLC(0.1％TFA的H2O:MeCN梯度)纯 化粗胺混合物，得到三(三氟乙酸)胺10125(18mg，13％)和10126(12mg，9.3％)， 均为米色固体。
实施例141的数据：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.46(s,1H),8.33(d,J＝0.8Hz,1H),8.02(d,J＝0.8Hz,1H),7.77(t,J＝1.6Hz,1H),7.46(dd,J＝2.5,1.5Hz,1H),7.37(dd,J＝2.4, 1.6Hz,1H),5.43(s,2H),4.54(s,2H),3.91(s,3H),3.34(s,3H)。13C NMR(126 MHz,甲醇-d4)δ170.33,162.45,148.69,144.35,142.67,139.01,137.17,130.00, 123.23,117.61,117.28,111.40,83.00,57.07,56.53,41.10。C16H18N4O4S2的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值395.0847；实测值395.0849。
实施例142的数据：
1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.45(s,1H),8.08(s,2H),7.76(t,J＝1.6Hz,1H), 7.45(dd,J＝2.4,1.5Hz,1H),7.35(dd,J＝2.4,1.6Hz,1H),4.54(s,2H),3.90(s, 3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ170.29,162.41,148.65,144.25,142.73, 137.78,132.80,121.67,117.58,117.27,111.03,56.49,41.09。C14H14N4O3S2的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值351.0585；实测值351.0594。
实施例143：(5-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4基)-5-(三氟甲基)苯基)磺酰基) 噻唑-2-基)甲胺
Figure BDA0001831831400003421
根据通用方法GP12-由1,3-二溴-5-(三氟甲基)苯(2.0g，6.58mmol)，Pd2(dba) 3(0.15mg，2.5mol％)，Xantphos(0.19mg，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙基己 酯(1.44g，6.58mmol)；DIPEA(2.29mL，13.16mmol)和甲苯(20mL)；110℃， 8小时，合成3-((3-溴-5-(三氟甲基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱法 (6-8％EtOAc的己烷溶液)得到浅黄色油状物(1.65g，57％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.85(s,1H),7.76(s,1H),7.64(s,1H),3.94(d,J＝5.3Hz,2H), 3.34-3.32(m,2H),2.66(t,J＝6.6Hz,2H),1.51-1.49(m,1H),1.30-1.23(m,8H), 0.85-0.82(m,6H)。
根据通用方法GP13-从3-((3-溴-5-(三氟甲基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己 酯(0.33g，0.75mmol)，1-甲基吡唑-4-硼酸频哪醇酯(0.172g，0.83mmol)， Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(31mg，5mol％)，Na2CO3(0.197g，1.88mmol)，甲苯 /H2O(5:1，12mL)；110℃，16小时，合成3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) -5-(三氟甲基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯。色谱纯化(10％EtOAc的己烷 溶液)，得到浅黄色油状物(0.20g，60％)1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.37 (s,1H),8.05(s,1H),7.80(s,1H),7.72(s,1H),7.39(s,1H),3.95-3.91(m,2H),3.87(s,3H),3.32(t,J＝6.8Hz,2H),2.66(m,2H),1.52-1.48(m,1H),1.29-1.23(m,8H), 0.84-0.80(m,6H)；LCMS(ESI)m/z 443(M+H)+。
根据通用步骤GP14和GP12-从i)3-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲 基)苯基)硫代)丙酸2-乙基己酯(0.6g，1.36mmol)，KOtBu(1.0M的THF 溶液；2.7mL，2.71mmol)，THF(10mL)；-78℃，1小时；ii)((5-溴噻唑 -2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.46g，1.57mmol)，Pd2(dba)3(206mg，14mol％)， Xantphos(268mg，28mol％)，NaOtBu(430mg，4.49mmol)和甲苯/tBuOH(5:1； 24mL)；110℃，16小时，合成((5-((3-氟-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三 氟甲基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(40％EtOAc的己烷溶液)得到橙色油状物(0.24g，32％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.31(s,1H),8.04(s,1H),7.99(s,1H),7.79-7.77(m,3H),7.23(s,1H),4.40(d,J＝ 5.9Hz,2H),3.86(s,3H),1.37(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 471(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.35g，1.22mmol)，((5-((3- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯(0.24g，0.51mmol)和DCM(10mL)；室温，4小时；色谱法(50％ EtOAc的环己烷溶液)，黄色油状物(130mg，51％)；ii)2M HCl的Et2O(8mL) 溶液，((5-((3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)苯基)磺酰基)噻 唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(90mg，0.18mmol)和DCM(8mL)；室温， 3小时，合成实施例143。获得淡黄色固体(70mg，97％)，无进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.56(s,1H),8.45(s,1H),8.41(s,1H),8.23-8.21(m, 2H),8.11(s,1H),4.57(s,2H),4.01(s,3H)；13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ171.1, 149.6,144.8,141.7,137.3,137.2,134.0(q,J＝34.0Hz),131.7,128.34,128.31, 124.5(q,J＝272.2Hz),122.6(q,J＝3.8Hz),121.4,41.3,39.3；19F NMR(470MHz, 甲醇-d4)δ-64.40(s)。C15H14F3N4O2S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值403.0510； 实测值403.0517。
实施例144：(5-((5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)磺酰基)噻唑-2-基) 甲胺
Figure BDA0001831831400003441
Ref–(Gopalan Balasubramanian,1994)。
将NaNO2(2.84g，41.16mmol)的水(30mL)溶液在0℃下加入到5-(甲硫基) -[1,1'-联苯]-2-胺(2.95g，13.70mmol)的HCl(5M，35mL)水溶液中的溶液中， 并将所得溶液在0℃下搅拌1小时。然后加入KI(6.83g，41.2mmol)的水(30mL) 溶液，并在0℃下继续搅拌2小时。反应完成后，将反应混合物用乙酸乙酯(30mL) 萃取，经无水硫酸钠干燥并过滤。在减压下除去溶剂，使用combi快速柱色谱 (100％己烷)纯化粗产物，得到(6-碘代-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)硫烷(2.5g， 56％)，为棕色油状物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.86(d,J＝8.3Hz,1H), 7.52-7.41(m,3H),7.33-7.31(m,2H),7.14(d,J＝2.3Hz,1H),7.04-7.10(m,1H),2.50(s,3H)。LCMS(ESI,-ve)m/z 325(M-H)-。
根据通用方法GP12-由(6-碘代-[1,1'-联苯]-3-基)(甲基)硫烷(2.4g，7.36mmol)， Pd2(dba)3(0.17g，2.5mol％)，Xantphos(0.21g，5mol％)，3-巯基丙酸2- 乙基己酯(1.28g，5.88mmol)；DIPEA(2.17mL，14.72mmol)和甲苯(30mL)； 110℃，16小时，合成3-((5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-2-基)硫代)丙酸2-乙基 己酯。色谱法(5％EtOAc的己烷溶液)得到淡黄色油状物(0.40g，13％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.43-7.35(m,5H),7.27-7.25(m,2H),7.08(d,J＝2.0 Hz,1H),3.95(d,J＝5.6Hz,2H),3.21(t,J＝6.4Hz,2H),2.63(t,J＝6.8Hz,2H), 2.50(s,3H),1.52-1.50(m,1H),1.29-1.24(m,8H),0.87-0.82(m,6H)；LCMS(ESI) m/z 417(M+H)+。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-2-基)硫代) 丙酸3-乙基己酯(0.4g，0.96mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶液；2.88mL， 2.88mmol)，THF(10mL)；-78℃，30分钟；ii)((5-溴噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯(0.45g，1.55mmol)，Pd2(dba)3(70mg，5mol％)，Xantphos (80mg，10mol％)，NaOtBu(290mg，3.10mmol)和甲苯/tBuOH(4:1；20mL)； 110℃，16小时，合成((5-((5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-2-基)硫代)噻唑-2- 基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(38％EtOAc的己烷溶液)得到棕色固体 (0.16g，38％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.73(br,1H),7.69(s,1H), 7.52-7.40(m,5H),7.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝1.9Hz,1H),7.08(d,J＝8.3 Hz,1H),4.34(d,J＝5.9Hz,2H),2.49(s,3H),1.38(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 445 (M+H)+。
根据通用方法GP4-从m-CPBA(55％；0.46g，1.48mmol)，((5-((5-(甲 硫基)-[1,1'-联苯]-2-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g， 0.33mmol)和DCM(15mL)；室温，3小时，色谱法(65％EtOAc的环己烷溶 液)，黄色固体(70mg，41％)；ii)2M HCl的Et2O(4mL)溶液，((5-((5- (甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (60mg，0.12mmol)和DCM(10mL)；室温，3小时，合成实施例144。获得 白色固体(40mg，77％)，无进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.59(d, J＝8.2Hz,1H),8.25(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.48(t,J＝7.3Hz,1H),7.44– 7.36(m,3H),7.19(d,J＝7.2Hz,2H),4.48(s,2H),3.22(s,3H)。13C NMR(126 MHz,甲醇-d4)δ170.41,149.64,146.99,145.23,144.88,140.59,137.70,132.80, 131.21,130.93,130.11,129.11,128.37,43.98,41.26。
实施例145：(3-氯-5-((5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺盐酸盐
((5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体1)的合成
Figure BDA0001831831400003461
Ref-(Crowley,V.等人,2016)。
向搅拌的(3-氯噻吩-2-基)甲胺(1.0g，6.80mmol)和Et3N(1.43mL，10.2mmol) 的DCM(10mL)溶液中逐滴加入Boc2O(1.78g，7.76mmol)。将混合物在室 温下搅拌16小时，然后将其用DCM(100mL)稀释，用盐水(2×50mL)、水 (50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(12％ EtOAc的己烷溶液)纯化粗品，得到((3-氯噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯(0.70g，42％)，为无色油状物。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.56-7.54(m,1H),7.51(d,J＝5.4Hz,1H),6.98(d,J＝4.9Hz,1H),4.23(d,J＝5.9Hz,2H),1.24 (s,9H)。LCMS(ESI)m/z 148/150(M-Boc+2H)+。
在0℃下向搅拌的((3-氯噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.10g，0.405mmol)的DMF(2.0ml)溶液中加入N-溴代琥珀酰亚胺(79mg，0.443mmol)。将混合 物在室温下搅拌3小时，然后将其用Et2O(80ml)稀释，用冷水(3×30mL)洗涤， 经Na2SO4干燥并过滤。在减压下除去溶剂并通过色谱法(8％EtOAc的环己烷 溶液)纯化粗品，得到((5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为黄 色固体(90mg，69％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.61(t,J＝5.7Hz,1H), 7.20(s,1H),4.17(d,J＝5.8Hz,2H),1.39(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 209/211 (M-BocNH)+。
实施例145的合成
Figure BDA0001831831400003462
按照通用步骤GP15-由3-((5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2-乙基 己酯(204mg，0.490mmol)，((5-溴-3-氯噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (160mg，0.490mmol)，Pd2(dba)3(45mg，10mol％)，Xantphos(0.14g， 20mol％)，NaOtBu(94mg，0.979mmol)，甲苯/tBuOH(5:1，6mL)，110℃， 16小时合成(3-氯-5-((5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻吩-2-基)甲 基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(20％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(0.15g， 64％)。1H NMR(400MHz,甲醇-d)δ7.52-7.50(m,2H),7.44-7.43(m,3H),7.30(s, 1H),7.20-7.18(m,2H),7.07(s,1H),4.35(s,2H),2.47(s,3H),1.41(s,9H)。LCMS (ESI)m/z 422(M-tBu+2H)+。
根据通用方法GP4-从m-CPBA(55％；295mg，0.940mmol)，((3-氯-5-((5- (甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(90mg， 0.188mmol)和DCM(10mL)；室温，3小时，色谱法(60％EtOAc的环己烷 溶液)，灰白色固体(45mg，约44％)；ii)2M HCl的Et2O(4mL)溶液，((3- 氯-5-((5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯(40mg，0.0738mmol)和DCM(4mL)；室温，3小时，合成实施例145。获得黄色固体(23mg，66％)，无进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4/氯 仿-d)δ8.52–8.45(m,3H),7.94(s,1H),7.76–7.70(m,2H),7.58–7.53(m,2H), 7.52–7.47(m,1H),4.37(s,2H),3.27(s,3H)。13C NMR(126MHz，甲醇-d4/氯仿 -d)δ146.03,144.53,144.28,143.73,138.08,137.97,135.13,131.81,131.23,130.39, 130.35,129.33,128.23,125.55,44.17,36.07。C18H14ClO4S3的HRMS(ESI) ([M-NH2]+):计算值424.9743；实测值424.9734。
实施例146：(5-((4-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)磺酰基)噻唑-2-基) 甲胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400003481
Ref–(Gopalan Balasubramanian,1994)。
将4-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-2-胺(1.40g，6.50mmol)在5N的HCl(10mL)水 溶液中的溶液冷却至0℃，然后加入NaNO2(1.35g，19.5mmol)的水(20mL) 溶液。将所得混合物在0℃下搅拌1小时，然后加入KI(3.24g，19.5mmol)的 水(30mL)溶液，同时在相同温度下继续搅拌2小时。完成后，将反应混合物 用EtOAc(2×30mL)萃取，并将合并的有机萃取物经无水硫酸钠干燥，过滤并 在减压下浓缩。色谱纯化(2％EtOAc的己烷溶液)，得到(2-碘代-[1,1'-联苯]-4- 基)(甲基)硫烷(1.20g，57％)，为黑色油状物。
根据通用方法GP12-由(2-碘代-[1,1'-联苯]-4-基(甲基)硫烷(1.20g，3.68mmol)， Pd2(dba)3(84mg，2.5mol％)，Xantphos(106mg，5mol％)，3-巯基丙酸 2-乙基己酯(0.80g，3.68mmol)；DIPEA(1.28mL，7.36mmol)和甲苯(15mL)； 110℃，16小时，合成3-((4-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-2-基)硫代)丙酸2-乙基 己酯。色谱纯化(6％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(0.86g，56％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.40-7.38(m,5H),7.35(d,J＝6.9Hz,1H),7.18-7.14 (m,2H),3.98-3.96(m,2H),2.99-2.91(m,2H),2.76-2.74(m,1H),2.53(s,3H), 2.52-2.49(m,1H),1.37-1.25(m,9H),0.91-0.85(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 417(M+H)+。
根据通用方法GP15-从3-((4-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-2-基)硫代)丙酸2-乙基 己酯(0.50g，1.20mmol)，((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.35g， 1.20mmol)，NaOtBu(230mg，2.40mmol)，Pd2(dba)3(110mg，10mol％)， Xantphos(140mg，20mol％)和甲苯/tBuOH(5:1，12mL)，110℃，16小时， 合成((5-((4-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-2-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲 酸叔丁酯。色谱法(38％EtOAc的己烷溶液)得到棕色固体(0.18g，34％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.81(s,1H),7.78(brs,1H),7.49-7.41(m,5H), 7.24-7.19(m,2H),6.83(s,1H)4.37(d,J＝6.4Hz,2H),2.39(s,3H),1.35(s,9H)。 LCMS(ESI)m/z445(M+H)+。
根据通用方法GP4-从m-CPBA(55％；0.53g，1.69mmol)，((5-((4-(甲 硫基)-[1,1'-联苯]-2-基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.15g， 0.337mmol)和DCM(10mL)；室温，3小时，色谱法(60％EtOAc的环己烷 溶液)，白色固体(40mg，24％)；ii)2MHCl的Et2O(6.0mL)溶液，((5- ((4-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-2-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯(40mg，0.079mmol)和DCM(5mL)；室温，3小时，合成实施例146。 获得黄色固体(25mg，71％)，无进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.84 (d,J＝1.9Hz,1H),8.32(dd,J＝8.0,2.0Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.48(m, 1H),7.43–7.36(m,3H),7.20–7.14(m,2H),4.49(s,2H),3.28(s,3H)。13C NMR (126MHz,甲醇-d4)δ170.39,149.62,148.72,142.39,142.08,140.55,137.68, 135.91,133.77,130.90,130.16,129.07,128.53,44.21,41.03。C17H17N2O4S3的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值409.0350；实测值409.0339。
实施例147：3-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-乙基苯甲酸二盐酸盐
Figure BDA0001831831400003491
根据通用方法GP12-由3-溴-5-乙基苯甲酸叔丁酯(1.30g，4.57mmol)，Pd2(dba) 3(100mg，2.5mol％)，Xantphos(130mg，5mol％)，3-巯基丙酸2-乙基己酯 (1.0g，4.57mmol)，DIPEA(1.0mL，5.49mmol)和甲苯(15mL)；110℃， 16小时，合成3-乙基-5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)苯 甲酸叔丁酯。色谱纯化(5％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(1.8g，93％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.60(s,1H),7.56(s,1H),7.43(s,1H),3.94(d,J＝ 5.6Hz,2H),3.20(t,J＝6.8Hz,2H),2.67-2.61(m,4H),1.54(s,9H),1.32-1.16(m,12H),0.85-0.81(m,6H)。LCMS(ESI,-ve)m/z 365.1(M-tBu)-。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-乙基-5((3-((2-乙基己基)氧基)-3- 氧代丙基)硫代)苯甲酸叔丁酯(0.60g，1.42mmol)，KOtBu(1.0M的THF 溶液；2.8mL，2.80mmol)，THF(15mL)；-78℃，1小时；ii)Pd2(dba)3 (0.12g，10mol％)，Xantphos(0.16g，20mol％)，((5-溴噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯(0.32g，1.09mmol)，NaOtBu(0.266g，2.70mmol)和甲苯/tBuOH (4:1；8.6mL)；110℃，16小时，合成3-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基) 甲基)噻唑-5-基)硫代)-5-乙基苯甲酸叔丁酯。色谱法(17％EtOAc的己烷溶 液)得到黄色油状物(0.38g，61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H), 7.80(s,1H),7.59(s,1H),7.51(s,1H),7.37(s,1H),4.39(d,J＝6.0Hz,2H), 2.63-2.51(m,2H),1.51(s,9H),1.38(s,9H),1.14(d,J＝7.2Hz,3H)。LCMS(ESI) m/z 451(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％，0.58g，1.84mmol)，3-((2-(((叔 丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)硫代)-5-乙基苯甲酸叔丁酯(0.38g， 0.843mmol)和DCM(10mL)；室温，4小时，色谱法(27％EtOAc的环己烷 溶液)，灰白色固体(0.16g，39％)；ii)2M HCl的Et2O(5.0ml)，3-((2- (((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-乙基苯甲酸叔丁酯 (0.16g，0.33mmol)和DCM(2.0mL)；室温，16小时，合成实施例147。获 得白色固体(75mg，69％)，无需进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.46 (s,1H),8.40(m,1H),8.19(m,1H),8.10(m,1H),4.56(s,2H),2.83(q,J＝7.6Hz, 2H),1.29(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ170.57,167.51, 148.82,148.79,143.26,142.45,135.65,134.09,131.55,127.02,41.14,29.41,15.65。 C13H15N2O4S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值327.0473；实测值327.0484。
实施例148：3-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-溴苯甲酸二盐酸盐
Figure BDA0001831831400003511
按照通用方法GP15-从3-溴-5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫 代)苯甲酸叔丁酯(1.0g，2.1mmol)，((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔 丁酯(0.49g，1.69mmol)，NaOtBu(407mg，4.23mmol)，Pd2(dba)3(195mg， 10mol％)，Xantphos(245mg，20mol％)和甲苯/tBuOH(4:1，10mL)；110℃， 16小时，合成3-溴-5-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)硫 代)苯甲酸叔丁酯。色谱法(15％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(0.30g， 36％)。LCMS(ESI)m/z 501(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％，0.25g，0.797mmol)，3-溴-5-((2- (((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)硫代)苯甲酸叔丁酯(0.30g， 0.599mmol)和DCM(15mL)；室温，3小时，色谱法(20％EtOAc的环己烷 溶液)，黄色固体(0.16g，76％)；ii)2M HCl的Et2O(6.0mL)溶液和1M HCl 的二噁烷(3.0mL)溶液，3-溴-5-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻 唑-5-基)磺酰基)苯甲酸叔丁酯(0.16g，0.300mmol)和DCM(2.0mL)；室 温，6小时，合成实施例148。获得白色固体(60mg，50％)，无需进一步纯化。 1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.57–8.47(m,2H),8.46–8.35(m,2H),4.57(s, 2H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ169.81,164.55,148.19,143.61,140.09, 137.53,134.57,133.53,126.73,123.33,40.14。C13H15N2O4S2的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值327.9265；实测值376.9219。
实施例149：(5-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)(3- 羟基吡咯烷-1-基)甲酮二盐酸盐
Figure BDA0001831831400003521
根据通用方法GP16-从2M HCl的Et2O(12ml)溶液，5-((2-(((叔丁氧基 羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸叔丁酯(450mg， 0.849mmol)和DCM(5.0mL)；室温，16小时，合成5-((2-(氨基甲基) 噻唑-5-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸盐酸盐。白色固体(348mg，定量)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.9(br,1H),8.69(br,4H),8.48-8.47(m,2H), 8.43-8.422(m,1H),7.81-7.79(m,2H),7.58-7.48(m,3H),4.49(s,2H)。LCMS(ESI) m/z 375(M+H)+。
在0℃下将Boc2O(220mg，0.959mmol)加入到5-((2-(氨基甲基)噻唑-5- 基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸二盐酸盐(345mg，0.841mmol)和Et3N(0.82mL， 5.88mmol)的DCM(30mL)溶液中，并将混合物在室温下搅拌16小时。将反 应混合物用EtOAc(50mL)稀释，用盐酸(1N，10mL)、水(50mL×2)、盐 水(50mL)洗涤并用Na2SO4干燥。在压力下除去溶剂，粗产物用Et2O(20mL) 和己烷(20mL×2)洗涤，得到5-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻 唑-5-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸，为白色固体(260mg，65％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ13.80(br,1H),8.57(s,1H),8.44-8.39(m,3H),7.86(br, 1H),7.79-7.76(m,2H),7.56-7.47(m,3H),4.41(d,J＝5.6Hz,2H),1.37(s,9H)。 LCMS(ESI)m/z 475(M+H)+。
根据通用方法GP18-从5-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基) 磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(200mg，0.422mmol)，HATU(192mg，0.505mmol)， (R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷(127mg，0.632mmol)， DIPEA(0.22mL，1.26mmol)和DMF(5.0mL)；室温，16小时，合成(R)- ((5-((5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-[1,1'-联 苯]-3-基)磺酰基)噻唑2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。黄色油状物(120mg，43％)。旋转异构体混合物的1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.22-8.18(m,2H), 8.08-8.02(m,1H),7.99-7.96(m,1H),7.59(d,J＝7.2Hz,2H),7.51-7.42(m,3H), 5.26(br,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),4.52-4.41(br,1H),3.84-3.65(m,2H), 3.60-3.54(m,1H),3.52-3.43和3.30-3.27(1×m每个,1H),2.01-1.91(m,2H),1.44 (s,9H),0.92-0.85(m,9H),0.12-0.07(m,6H)。LCMS(ESI,-ve)m/z 656(M-H)-。
根据通用方法GP16-从2M HCl的二噁烷(10ml)溶液，(R)-((5-((5-(3- ((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基) 噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.182mmol)；室温，16小时，合 成实施例149。
通过用DCM(5.0mL×2)和乙醚(5.0mL×3)洗涤来纯化粗品，并在高真空下 干燥，得到白色固体(44mg，47％)。旋转异构体混合物的1H NMR(500MHz, 甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.31(s,1H),8.20–8.03(m,2H),7.75–7.63(m,2H),7.56– 7.40(m,3H),4.68–4.32(m,3H),3.94–3.46(m,4H),2.28–1.85(m,2H)。一对旋 转异构体的13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ170.73,169.56,169.50,149.11,144.86, 143.75,142.14,140.31,140.27,139.18,132.12,132.06,130.39,130.04,128.24, 127.83,125.81,125.72,71.50,70.21,58.36,55.77,48.56,45.68,41.29,35.34, 33.42。C21H22N3O4S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值444.1052；实测值444.1043。
实施例150：3-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)苯甲酸二盐酸盐
Figure BDA0001831831400003541
根据通用方法GP13-从3-溴-5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫 代)苯甲酸叔丁酯(1.0g，2.11mmol)，1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂 硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(0.53g，2.54mmol)，Pd(PPh3)4(0.24g，10mol％)， Na2CO3(0.45g，4.23mmol)，甲苯(20mL)和水(4.0mL)；100℃，16小时， 合成3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)-5-(1-甲基-1H-吡唑 -4-基)苯甲酸叔丁酯。色谱纯化(13％EtOAc的己烷溶液)得到无色油状物(0.80g， 80％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.28(s,1H),7.95(s,1H),7.84(s,1H), 7.76(s,1H)7.58(s,1H),3.94-3.87(m,2H),3.86(s,3H),3.27(t,J＝6.8Hz,2H),2.65(t,J＝6.8Hz,2H),1.56(s,9H),1.29-1.27(m,9H),0.84-0.80(m,6H)。LCMS (ESI)m/z475(M+H)+。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基) 硫代)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸叔丁酯(0.80g，1.68mmol)，KOtBu (1.0M的THF溶液；3.37mL，3.37mmol)，THF(15mL)；-78℃，1小时； ii)((5-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.36g，1.24mmol)，Pd2(dba) 3(0.12g，10mol％)，Xantphos(0.15g，20mol％)，DIPEA(0.50mL，2.88mmol)， 甲苯(15mL)；110℃，16小时，合成3-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基) 甲基)噻唑-5-基)硫代)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸叔丁酯。色谱纯化 (46％EtOAc的己烷溶液)得到黄色液体(0.24g，39％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ8.26(s,1H),8.01(s,1H),7.92(s,1H),7.87(s,1H),7.83(t,J＝8.0Hz, 1H),7.73(s,1H),7.45(s,1H),4.40(d,J＝5.6Hz,2H),3.86(s,3H),1.52(s,9H), 1.37(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 503(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；0.33g，1.05mmol)，3-((2-(((叔 丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)硫代)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲 酸叔丁酯(0.24g，0.478mmol)和DCM(10mL)；室温，3小时；色谱法(48％ EtOAc的环己烷溶液)，白色固体(0.20g，78％)；ii)2M HCl的Et2O(10mL) 溶液，3-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-(1- 甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸叔丁酯(200mg，0.375mmol)和DCM(1.0mL)； 室温，16小时，合成实施例150。过滤沉淀物并用Et2O洗涤，得到白色固体(130mg，71％)。旋转异构体混合物的1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.49和 8.50(s,1H),8.45–8.25(m,4H),8.05和8.04(s,1H),4.57和4.56(s,2H),3.98和 3.97(s,3H)。旋转异构体混合物的13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ170.77,167.25, 149.11,143.96,142.03(br),137.28(br),136.20(br),134.68,132.38,131.21(br), 128.33,126.87,121.76,41.29(br),39.28(br)。C15H15N4O4S2的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值379.0535；实测值379.537。
实施例151：5-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-N-乙基-[1,1'-联苯]-3- 甲酰胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400003551
根据通用方法GP18-从5-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基) 磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(100mg，0.211mmol)，HATU(104mg，0.274mmol)， 乙胺盐酸盐(34mg，0.425mmol)，DIPEA(0.11mL，0.633mmol)和DMF(3.0mL)； 室温，16小时，合成((5-((5-(乙基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基) 噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(50％EtOAc的己烷溶液)得到黄 色油状物(45mg，43％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.28-8.27(m,2H),8.23 (s,1H),8.22(br,1H),7.61(d,J＝7.2Hz,2H),7.51-7.42(m,3H),6.34(br,1H),5.29 (br,1H),4.58(d,J＝6.0Hz,2H),3.55(q,J＝7.6Hz,2H),1.44(s,9H),1.277(t,J＝ 7.6Hz,3H)。LCMS(ESI,-ve)m/z 500(M-H)-。
根据通用方法GP16-从2M HCl的Et2O(3.0mL)溶液，((5-((5-(乙基氨 基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(45mg， 0.090mmol)和DCM(2.0mL)；室温，16小时，合成实施例151。过滤沉淀物 并用Et2O洗涤，得到白色固体(30mg，70％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ 8.52(s,1H),8.45(s,1H),8.40(s,1H),8.36(s,1H),7.75–7.68(m,2H),7.56–7.50 (m,2H),7.47(m,1H),4.58(s,2H),3.47(q,J＝7.1Hz,2H),1.27(t,J＝7.3Hz, 3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ170.69,167.33,149.07,144.84,143.85, 142.19,139.32,138.23,132.11,130.37,130.00,128.90,128.26,126.04,41.20,36.13, 14.76。C19H20N3O3S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值402.0946；实测值402.0951。
实施例152：5-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-N-(2-羟基乙基)-[1,1'- 联苯]-3-甲酰胺二盐酸盐
Figure BDA0001831831400003561
按照通用方法GP18-从5-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基) 磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(200mg，0.421mmol)，HATU(192mg，0.505mmol)， 2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙-1-胺(111mg，0.634mmol)，DIPEA (0.22mL，1.26mmol)和DMF(6.0mL)；室温，16小时，合成((5-((5- ((2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3- 基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱法(50％EtOAc的己烷 溶液)得到黄色油状物(144mg，54％)。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.26-8.24 (m,3H),8.19(s,1H),7.60-7.58(m,2H),7.50-7.41(m,3H),6.76(br,1H),5.36(br, 1H),4.57(d,J＝6.0Hz,2H),3.82(t,J＝4.8Hz,2H),3.63-3.59(m,2H),1.45(s, 9H),0.91(s,9H),0.21(s,6H)。LCMS(ESI,-ve)m/z 630(M-H)-。
根据通用方法GP16-从2M HCl的二噁烷(10mL)溶液，((5-((5-((2-((叔 丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基) 噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(144mg，0.236mmol)和DCM(2.0mL)； 室温，16小时，合成实施例152。过滤沉淀物并用Et2O洗涤，得到白色固体(68mg， 59％)。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.55–8.30(m,4H),7.77–7.62(m,2H), 7.55–7.40(m,3H),4.56(s,2H),3.81–3.49(m,4H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4) δ170.60,167.89,149.08,144.74,143.75,142.17,139.22,138.09,132.22,130.34, 129.96,128.90,128.25,126.11,61.43,43.79,41.60。C19H20N3O4S2的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值418.0895；实测值402.0893。
实施例153：3-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)苯甲酸三盐酸盐
Figure BDA0001831831400003571
根据通用方法GP16-从2M HCl的乙醚(10mL)溶液，3-((2-(((叔丁氧基 羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸叔 丁酯(200mg，0.375mmol)和DCM(1.0mL)；室温，16小时，合成3-((2- (氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸盐酸盐。 过滤沉淀物并用Et2O洗涤，得到白色固体(130mg，92％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ13.9(br,1H),8.73(s,1H),8.58(br,3H),8.49(s,1H),8.40(s,1H),8.38 (s,1H),8.22(s,1H),8.11(s,1H),4.49(s,2H),3.88(s,3H)。LCMS(ESI)m/z 379 (M+H)+。
将三乙胺(0.78mL，5.60mmol)和Boc2O(0.20g，0.917mmol)依次加入到3- ((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-(1-甲基-1H)-吡唑-4-基)苯甲酸 盐酸盐(330mg，0.792mmol)的DCM(10mL)溶液中，在0℃下搅拌16小时， 升温至室温。反应完成后，在减压下除去溶剂，得到3-((2-(((叔丁氧基羰 基)氨基)甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(425mg， 粗品)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.9 (br,1H),8.46(s,1H),8.39(s,1H),8.30(s,1H),8.19(d,J＝4.8Hz,2H),8.09(s,1H), 7.85(br,1H),4.40(d,J＝5.2Hz,2H),3.87(s,3H),1.37(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 423(M-tBu+2H)+。
根据通用方法GP18-从3-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基) 磺酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(175mg，约0.36mmol)，HATU (180mg，0.473mmol)，异丙胺(0.043g，0.727mmol)，DIPEA(0.20mL，1.12mmol) 和DMF(3.0mL)；室温，1小时，合成((5-((3-(异丙基氨基甲酰基)-5- (1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。 色谱法(1.5％MeOH的DCM溶液)得到白色固体(40mg，21％)。1H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝7.2Hz,1H),8.48(s,1H),8.40(s,1H),8.30(s,1H), 8.24(t,J＝1.6Hz,1H),8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.85(br,1H),4.40(d,J＝5.6Hz, 2H),4.14-4.09(m,1H),3.86(s,3H),1.37(s,9H),1.20(d,J＝6.8Hz,6H)。LCMS (ESI)m/z 464(M-tBu+2H)+。
根据通用方法GP16-从2M HCl的乙醚(5.0mL)溶液，((5-((3-(异丙基 氨基甲酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨 基甲酸叔丁酯(40mg，0.0771mmol)和DCM(1.0mL)；室温，16小时，合成 实施例153。过滤沉淀物并用Et2O洗涤，得到白色固体(25mg，78％)。1H NMR (500MHz,甲醇-d4)δ1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.44–8.17(m, 5H),4.57(s,2H),4.23(m,1H),4.03(s,3H),1.29(d,J＝6.4Hz,6H)。13CNMR(126 MHz,甲醇-d4)δ170.61,166.63,149.16,143.90,142.18,138.45,137.00,135.67,131.76,130.44,127.18,125.38,122.19,43.58,41.47,39.45,22.46。C18H21N5O3S2的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值420.1164；实测值420.1159。
实施例154：3-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)苯甲酸
Figure BDA0001831831400003591
根据通用方法GP18-从3-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基) 磺酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(175mg，约0.366mmol)，HATU (180mg，0.474mmol)，乙胺盐酸盐(60mg，0.736mmol)，DIPEA(0.20mL， 1.09mmol)和DMF(3.0mL)；室温，1小时，合成((5-((3-(乙基氨基甲 酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯。色谱法(1.5％MeOH的DCM溶液)得到白色固体(40mg，22％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(t,J＝4.8Hz,1H),8.51(s,1H),8.40(s,1H), 8.32(s,1H),8.25(s,1H),8.19(s,1H),8.06(s,1H),7.84(br,1H),4.40(d,J＝5.2Hz, 2H),3.88(s,3H),3.36-3.30(m,2H),1.37(s,9H),1.15(t,J＝7.2Hz,3H)。LCMS (ESI)m/z 450(M-tBu+2H)+。
根据通用方法GP16-从2M HCl的乙醚(5.0mL)溶液，((5-((3-(乙基氨 基甲酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯(40mg，0.07mmol)和DCM(1.0mL)；室温，16小时，合成实施 例154。过滤沉淀物并用Et2O洗涤，得到白色固体(25mg，70％)。1H NMR(500 MHz,甲醇-d4)δ8.50(s,1H),8.36–8.25(m,4H),8.09(s,1H),4.56(s,2H),3.99(s, 3H),3.45(q,J＝7.2Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4) δ170.62,167.28,149.12,143.95,142.22,138.23,137.38,136.14,131.18,130.23, 127.06,125.06,122.02,41.35,39.35,36.13,14.78。C17H20N5O3S2的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值406.1007；实测值406.1017。
实施例155：(4-((3-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2- 基)甲胺三盐酸盐
Figure BDA0001831831400003601
根据通用步骤GP14和GP12-从i)3-((3-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基) 硫代)丙酸2-乙基己酯(0.95g，2.36mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶液；4.71mL， 4.71mmol)，THF(20mL)；-78℃，1小时；ii)Pd2(dba)3(78mg，5mol％)， Xantphos(99mg，10mol％)，((4-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.50g， 1.71mmol)，DIPEA(0.74mL，4.26mmol)和甲苯(20mL)；110℃，16小时， 合成((4-((3-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯。色谱法(45％EtOAc的己烷溶液)得到淡黄色油状物(0.17g，23％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.17(s,1H),7.82(s,1H),7.76(t,J＝5.9 Hz,1H),7.57(s,1H),7.33(d,J＝1.5Hz,2H),6.97(s,1H),4.37(d,J＝5.9Hz,2H), 3.84(s,3H),2.58(q,J＝7.6Hz,2H),1.40(s,9H),1.19-1.15(m,3H)。LCMS(ESI) m/z 431(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；272mg，0.867mmol)，((4-((3- 乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)硫代)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯(0.17g，0.395mmol)和DCM(10mL)；室温，3小时；色谱法(25％EtOAc 的环己烷溶液)，灰白色固体(140mg，77％)；ii)2M HCl的Et2O(6ml)溶 液，((4-((3-乙基-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲 基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.303mmol)和DCM(6mL)；室温，3小时， 合成实施例155。获得白色固体(100mg，70％)，无进一步纯化。1H NMR(500 MHz,甲醇-d4)δ8.70(s,1H),8.36–7.98(m,3H),7.83–7.72(m,2H),4.53(s,2H), 4.08–3.92(m,3H),2.78(q,J＝7.6Hz,2H),1.30(t,J＝7.6Hz,3H)。13C NMR(126 MHz,甲醇-d4)δ166.38,155.19,148.39,141.75,136.26,134.47,131.72,131.62, 130.54,126.83,123.52,123.14,40.85,39.11,29.58,15.76。C16H19N4O2S2的 HRMS(ESI)([M+H]+):计算值363.0949；实测值363.0956。
实施例156：(R)-(3-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)苯基)(3-羟基吡咯烷-1-基)甲酮三盐酸盐
Figure BDA0001831831400003611
根据通用方法GP18-由3-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基) 磺酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸(200mg，0.418mmol)，HATU(200mg， 0.526mmol)，(R)-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷(100mg， 0.498mmol)，DIPEA(0.21mL，1.25mmol)和DMF(4.0mL)；室温，1小时， 合成(R)-((5-((3-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-羰基) -5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。 色谱法(1.5％MeOH的DCM溶液)得到浅棕色油状物(70mg，25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝3.6Hz,1H),8.44(s,1H),8.20(s,1H),8.08(s, 1H),8.01(s,1H),7.85(br,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),4.50-4.40(m,3H),3.87(s, 3H),3.61-3.44(m,4H),2.04-2.01(m,2H),1.38(s,9H),0.89-0.79(m,8H),0.10-0.09 (m,6H)。LCMS(ESI-ve)m/z 660(M-H)-。
根据通用方法GP16-从2M HCl的乙醚(5.0mL)溶液，(R)-((5-((3-(3- ((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-羰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基) 苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.10mmol)和DCM (1.0mL)；室温，16小时，合成实施例156。过滤沉淀物并用Et2O洗涤，得 到白色固体(40mg，70％)。旋转异构体混合物的1H NMR(500MHz,甲醇-d4) δ8.50(s,1H),8.34(s,1H),8.28(s,1H),8.15(s,1H),8.09–8.03(m,1H),8.03– 7.97(m,1H),4.58(s,2H),4.52(br,0.5H),4.41(br,0.5H),4.00(s,3H),3.81–3.59 (m,2.5H),3.52–3.44(m,1H),3.33–3.27(m,0.5H),2.22–1.84(m,2H)。旋转异构 体混合物的13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ170.69,169.51,149.14,143.88,142.11, 140.39,140.35,137.16,136.03,131.38,130.21,130.15,126.00,124.85,124.76, 121.92,71.49,70.22,66.88,58.33,55.75,45.67,41.23,39.23,35.33,33.44。 C19H22N5O4S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值448.1113；实测值448.1112。
实施例157：5-((2-(氨基甲基)噻唑-4-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸二盐 酸盐
Figure BDA0001831831400003631
根据通用方法GP14和GP12-从i)5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基) 硫代)-[1,1'-联苯]-3-甲酸叔丁酯(1.0g，2.12mmol)，KOtBu(1.0M的THF溶 液；4.25mL，4.25mmol)，THF(10mL)；-78℃，1小时；ii)Pd2(dba)3(78mg， 5mol％)，Xantphos(99mg，10mol％)，((4-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯(0.50g，1.71mmol)，DIPEA(0.59mL，3.41mmol)和甲苯(20mL)； 110℃，16小时，合成5-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-基)硫 代)-[1,1'-联苯]-3-甲酸叔丁酯。色谱法(8-10％EtOAc的己烷溶液)得到浅黄色油状物(0.17g，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(s,1H),7.96(s,1H), 7.87-7.78(m,2H),7.70(s,1H),7.65(d,J＝7.3Hz,2H),7.49(t,J＝7.3Hz,2H), 7.44-7.40(m,1H),4.39(d,J＝5.9Hz,2H),1.54(s,9H),1.40(s,9H)。LCMS(ESI) m/z 499(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；234mg，0.746mmol)，5-((2-(((叔 丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-基)硫代)-[1,1'-联苯]-3-甲酸叔丁酯(0.17g， 0.341mmol)和DCM(5mL)；室温，3小时，色谱法(25％EtOAc的环己烷溶 液)，灰白色固体(120mg，66％)；ii)2MHCl的Et2O(10mL)溶液，5-((2- (((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸叔 丁酯(120mg，0.226mmol)和DCM(6.0mL)；室温，3小时，合成实施例157。 获得白色固体(74mg，73％)，无进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ8.76 (s,1H),8.58(s,1H),8.51(s,1H),8.43(s,1H),7.71–7.64(m,2H),7.54–7.42(m, 3H),4.53(s,2H)。13C NMR(126MHz,甲醇-d4)δ167.50,166.67,154.61,144.54, 142.28,139.26,134.34,134.11,131.24,131.08,130.39,129.95,128.98,128.16, 40.87。C17H15N2O4S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值375.0473；实测值375.0480。
实施例158：3-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-(6-甲基吡啶-3-基) 苯甲酸三盐酸盐
Figure BDA0001831831400003641
将3-溴-5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)苯甲酸叔丁酯(4.2g，8.89mmol)，双(频哪醇合)二硼(2.8g，10.7mmol)，Pd(dppf)2Cl2(0.73g， 10mol％)，KOAc(1.8g，17.8mmol)和1,4-二噁烷(45mL)的混合物用N2脱气10分钟，然后在100℃加热下搅拌15小时。冷却至室温后，将反应混合物 用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(50mL)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸 钠干燥，过滤并在减压下浓缩。色谱法(9％EtOAc的己烷溶液)得到3-((3- ((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼 杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯，为无色半固体(3.8g，79％)。1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ7.98(s,1H),7.92(s,1H),7.76(s,1H),3.93(d,J＝5.8Hz,2H),3.22(t, J＝6.6Hz,2H),2.66-2.61(m,2H),1.55(s,9H),1.31-1.67(m,21H),0.85-0.81(m, 6H),LCMS(ESI)m/z 521(M+H)+。
按照通用方法GP13-从3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)-5- (4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯甲酸叔丁酯(2.1g，4.04mmol)， 5-溴-2-甲基吡啶(0.70g，4.04mmol)，Pd(PPh3)4(0.47g，10mol％)，Cs2CO3 (2.6g，8.1mmol)，1,4-二噁烷(20mL)，水(4mL)；100℃，16小时，合 成3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)-5-(6-甲基吡啶-3-基) 苯甲酸叔丁酯。色谱纯化(34％EtOAc的己烷溶液)得到白色半固体(0.9g，47％)。 1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(dd,J＝8.0Hz,7.6Hz,1H),7.93(s,1H),7.86(s,1H),7.76(s,1H),7.48-7.41(m,1H),3.93(d,J＝6.0 Hz,2H),3.34-3.25(m,2H),2.67(t,J＝6.4Hz,2H),2.50(s,3H),1.56(s,9H), 1.3-1.27(m,9H),0.83-0.79(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 486(M+H)+。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基) 硫代)-5-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酸叔丁酯(0.5g，1.03mmol)，KOtBu(1.0M 的THF溶液；2.1mL，2.1mmol)，THF(10mL)；-78℃，1小时；ii)Pd2(dba) 3(47mg，5mol％)，Xantphos(60mg，10mol％)，((4-溴噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯(301mg，1.02mmol)，DIPEA(0.40mL，2.06mmol)和甲苯 (15mL)；110℃，16小时，合成3-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基) 噻唑-5-基)硫代)-5-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酸叔丁酯。色谱法(42％EtOAc 的己烷溶液)得到棕色半固体(0.50g，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.72(d,J＝2.0Hz,1H),8.04(s,1H),7.98-7.92(m,2H),7.82-7.80(m,2H), 7.78-7.66(m,1H),7.36(d,J＝7.8Hz,1H),4.4(d,J＝6.0Hz,2H),2.52(s,3H),1.53 (s,9H),1.37(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 514(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；687mg，2.19mmol)，3-((2-(((叔 丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)硫代)-5-(6-甲基吡啶-3-基)苯甲酸叔 丁酯(0.45g，0.870mmol)和DCM(20mL)；室温，16小时，色谱法(55％ EtOAc的环己烷溶液)，黄色半固体(180mg，38％)；ii)2M HCl的Et2O(4.0mL)， 3-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-(6-甲基吡 啶-3-基)苯甲酸叔丁酯(70mg，0.128mmol)和DCM(2.0mL)；室温，16小 时，合成实施例158。过滤沉淀物并用Et2O洗涤，得到白色固体(45mg，91％)， 无需进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲醇-d4)δ9.20(s,1H),8.87(s,1H),8.78– 8.64(m,3H),8.56(s,1H),8.08(s,1H),4.60(s,2H),2.90(s,3H)。13C NMR(126 MHz,甲醇-d4)δ171.05,166.63,155.37,149.61,145.95,144.66,141.62,141.20, 137.91,136.31,135.42,134.95,131.25,130.15,129.60,41.43,19.78。C17H16N3O4S2的HRMS(ESI)([M+H]+):计算值390.0582；实测值390.0585。
实施例159：3-((2-(氨基甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-(吡咯烷-1-基)苯 甲酸三盐酸盐
Figure BDA0001831831400003661
将3-溴-5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)苯甲酸叔丁酯(4.0g，8.47mmol)，吡咯烷(0.72g，10.2mmol)，BINAP(0.27g，0.42mmol)，Pd2 (dba)3(0.78g，10mol％)，Cs2CO3(5.5g，16.9mmol)和甲苯(40mL)的混 合物用N2脱气10分钟，然后在100℃搅拌下加热16小时。冷却至室温后，将 反应混合物用乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤， 经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。色谱法(18％EtOAc的己烷溶液) 得到3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基)硫代)-5-(吡咯烷-1-基) 苯甲酸叔丁酯，为黄色半固体(0.8g，20％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.02 (s,1H),6.87(s,1H),6.64(s,1H),3.95(d,J＝6.0Hz,2H),3.3-3.23(m,4H),3.17(t, J＝6.8Hz,2H),2.62(t,J＝6.8Hz,2H),1.97-1.94(m,4H),1.57-1.46(m,9H),1.23 (s,9H),0.85-0.81(m,6H)。LCMS(ESI)m/z 464(M+H)+。
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((3-((2-乙基己基)氧基)-1-氧代丙基) 硫代)-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(0.80g，1.73mmol)，KOtBu(1.0M的 THF溶液；3.5mL，3.5mmol)，THF(15mL)；-78℃，1小时；ii)Pd2(dba) 3(80mg，5mol％)，Xantphos(100mg，10mol％)，((5-溴噻唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯(0.5g，1.73mmol)，DIPEA(0.6mL，3.4mmol)和甲苯(15mL)； 110℃，16小时，合成3-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)硫 代)-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酸叔丁酯。色谱法(26％EtOAc的己烷溶液)得到 棕色半固体(0.42g，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(s,1H),7.78(t, J＝6Hz,1H),6.92(s,1H),6.88(s,1H),6.56(s,1H),4.37(d,J＝5.6Hz,2H),3.19 (t,J＝6.4Hz,4H),1.93(t,J＝6.4Hz,4H),1.49(s,9H),1.38(s,9H)。LCMS(ESI) m/z 492(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；1.0g，3.24mmol)，3-((2-(((叔 丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)硫代)-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酸叔丁酯 (0.40g，0.813mmol)和DCM(15mL)；室温，16小时，色谱法(31％EtOAc 的环己烷溶液)，然后制备型TLC(20％EtOAc的环己烷溶液)，黄色半固体 (53mg，12％)；ii)2M HCl的乙醚(2.0mL)溶液，3-((2-(((叔丁氧基 羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-5-(吡咯烷-1-基)苯甲酸叔丁酯(50mg，0.095mmol)和DCM(1.0mL)；室温，8小时，合成实施例159。过滤沉淀物 并用Et2O洗涤，得到白色固体(30mg，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6) δ13.47(br,1H),8.61(br,3H),7.60(s,1H),7.30(s,1H),7.18(s,1H),4.49(s,2H), 3.38–3.29(m,4H),2.06–1.94(m,4H)。LCMS(ESI)m/z 368(M+H)+。
实施例160：5-((2-(氨基甲基)噁唑-5-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸二盐 酸盐
Figure BDA0001831831400003681
Ref–(Curtis,M.等人，2013)。
根据通用方法GP14和GP12-从i)5-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基) 硫代)-[1,1'-联苯]-3-甲酸叔丁酯(0.30g，0.638mmol)，KOtBu(1.0M的THF 溶液；1.27mL，1.27mmol)，THF(5mL)；-78℃，1小时；ii)Pd2(dba)3 (12mg，5mol％)，Xantphos(15mg，10mol％)，((5-溴噁唑-2-基)甲基) 氨基甲酸叔丁酯(70mg，0.252mmol)，DIPEA(0.11mL，0.637mmol)和甲苯 (10mL)；110℃，16小时，合成5-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基) 噁唑-5-基)硫代)-[1,1'-联苯]-3-甲酸叔丁酯。色谱法(40％EtOAc的己烷溶液) 得到琥珀色油状物(22mg，18％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.98(s,1H), 7.72(br,3H),7.65(d,J＝6.8Hz,2H),7.51-7.48(m,4H),4.26(d,J＝6.0Hz,2H), 1.55(s,9H),1.31(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 483(M+H)+。
根据通用方法GP4-从i)m-CPBA(55％；31mg，0.0988mmol)，5-((2-(((叔 丁氧基羰基)氨基)甲基)噁唑-5-基)硫代)-[1,1'-联苯]-3-甲酸叔丁酯(22mg， 0.0456mmol)和DCM(3mL)；室温，3小时，色谱法(25％EtOAc的环己烷 溶液)得到灰白色固体(15mg，62％)；ii)2M HCl的Et2O(3mL)溶液，5- ((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-5-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3- 甲酸叔丁酯(15mg，0.0291mmol)和DCM(0.5mL)；室温，16小时，合成实 施例160。获得白色固体(6mg，52％)，无进一步纯化。1H NMR(500MHz,甲 醇-d4)δ8.62–8.54(m,2H),8.45(m,1H),8.10(s,1H),7.72(d,J＝7.0Hz,2H), 7.55(t,J＝7.5Hz,2H),7.49(t,J＝7.3Hz,1H),4.40(s,2H)。13C NMR(126MHz, 甲醇-d4)δ167.25,162.97,150.80,145.06,141.75,139.15,135.10,134.78,130.95, 130.48,130.12,128.69,128.23,37.20。C17H15N2O5S的HRMS(ESI)([M+H]+):计算 值359.0702；实测值359.0701。
实施例161：(3-氟-5-((5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲胺
((5-溴-3-氟噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(中间体1)的合成
Figure BDA0001831831400003691
Ref–Blac等人，WO 2010/148488A1
在0℃下将DBU(1.34g，8.82mmol)加入到(3-氟噻吩-2-基)甲醇(0.97g，7.34mmol)和二苯基磷酰基叠氮化物(DPPA；2.42g，8.80mmol)在甲苯(10mL) 中的混合物中并将反应物在室温下搅拌1小时。将混合物用EtOAc(200mL)稀 释。将有机层用水(2x100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。 通过色谱法(1％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到2-(叠氮基甲基)-3- 氟噻吩(1.2g，定量)，为无色油状物。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ7.20(dd,J ＝5.3,3.9Hz,1H),6.81(d,J＝5.4Hz,1H),4.44(s,2H)。LCMS(ESI)m/z没有电 离。
在0℃下，将2-(叠氮基甲基)-3-氟噻吩(1.2g，约7.34)的THF(11mL)溶 液滴加到搅拌的LiAlH4(0.58g，15.3mmol)的THF(4.0mL)悬浮液中。将混 合物在室温下搅拌1小时，并用EtOAc(3mL)、NaOH(10％，3mL)水溶液 和水(2mL)淬灭反应。滤出沉淀物并用EtOAc(100mL)洗涤。将滤液用水(80mL) 洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂，得到(3-氟噻吩-2-基)甲胺 (1.0g)，为无色油状物。加入DCM(10mL)，然后加入Et3N(2.64mL，19.1mmol)， 然后加入Boc2O(2.49g，11.4mmol)，将混合物在室温下搅拌16小时，然后用DCM(100mL)稀释。将有机相用水(100mL)、盐水(2x100mL)洗涤，并在减 压下除去溶剂。通过色谱法(10％EtOAc的己烷溶液)纯化粗产物，得到((3- 氟噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯，为无色油状物(0.56g，32％)。1H NMR (400MHz,DMSO-d6)δ7.45-7.37(m,2H),6.88(d,J＝5.4Hz,1H),4.17(d,J＝5.8 Hz,2H),1.38(s,9H)。
在0℃下将N-溴代琥珀酰亚胺(NBS；474mg，2.67mmol)加入到((3-氟噻吩 -2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(0.56g，2.42mmol)的DMF(7.0mL)溶液中并 将混合物在室温下搅拌3小时，然后用Et2O(80mL)稀释。将有机相用冷水(3x30 mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下除去溶剂。通过色谱法(8％EtOAc 的己烷溶液)纯化粗产物，得到((5-溴-3-氟噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁 酯，为淡黄色油状物(300mg，40％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.51(br, 1H),7.18(s,1H),4.11(d,J＝5.9Hz,2H),1.39(s,9H)。
化合物实施例161的合成
Figure BDA0001831831400003701
按照通用步骤GP15-由3-(((5-(甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)丙酸2- 乙基己酯(0.419g，1.01mmol)，NaOtBu(223mg，2.32mmol)，甲苯/tBuOH (4:1，10mL)；室温，4小时，然后((5-溴-3-氟噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸 叔丁酯中间体1(240mg，0.769mmol)，Pd2(dba)3(106mg，15mol％)和 Xantphos(134mg，30mol％)；110℃，16小时，合成(3-氟-5-((5-(甲硫基) -[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯。色谱纯化(15％EtOAc的己烷溶液)得到黄色油状物(200mg，56％)。1H NMR(400MHz,氯 仿-d)δ7.52-7.51(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.42-7.38(m,1H),7.31(t,J＝1.4Hz, 1H),7.27(t,J＝1.8Hz,1H),7.40(t,J＝4.2Hz,1H),6.98(s,1H),4.89(br,1H), 4.38(d,J＝4.8Hz,2H),2.49(s,3H),1.47(s,9H)。LCMS(ESI)m/z 345 (M-NHBoc)+。
根据通用方法GP4-从m-CPBA(55％；544mg，1.74mmol)，((3-氟-5-((5- (甲硫基)-[1,1'-联苯]-3-基)硫代)噻吩-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(200mg， 0.434mmol)和DCM(10mL)；室温，3小时，色谱法(35％EtOAc的己烷溶 液)，灰白色固体(53mg，23％)；ii)2MHCl的二噁烷(4.0mL)溶液，((3- 氟-5-((5-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺酰基)噻吩-2-基)甲基)氨基 甲酸叔丁酯(43mg，0.0819mmol)和DCM(2.0mL)；室温，5小时，合成实施例161。过滤沉淀物并用Et2O洗涤，得到白色固体(25mg，66％)。1H NMR (500MHz,DMSO-d6)δ8.65(br,3H),8.59–8.49(m,2H),8.39(s,1H),8.27(s,1H), 7.99–7.81(m,2H),7.68–7.45(m,3H),4.20(s,2H),3.46(s,3H)。13C NMR(126 MHz,DMSO-d6)δ155.78(d,J＝265.9Hz),144.21,143.82,142.92,139.39(d,J＝ 7.6Hz),137.00,131.30,130.08,129.88,129.81,128.00,124.96(d,J＝17.6Hz), 124.57(d,J＝25Hz),124.28,43.51,32.77.19F NMR(471MHz,DMSO-d6)δ -122.29。C18H14FO4S3的HRMS(ESI)([M-NH2]+):计算值409.0038；实测值409.0026。
实施例162：5-((2-(氨基甲基)噻唑-4-基)磺酰基)-N,N-二甲基-[1,1'-联苯] -3-甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400003721
将三乙胺(0.17mL，1.25mmol)加入到实施例157(123mg，0.25mmol)的二氯 甲烷(5mL)悬浮液中，在室温下搅拌5分钟，然后加入Boc2O(60mg，0.28mmol)， 继续搅拌18小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，并用0.5M盐 酸水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸镁干燥， 过滤并浓缩，得到粗产物，将其用1:1的乙醚/己烷洗涤，得到5-((2-(((叔 丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(95mg，79％ 产率)，为白色固体。1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ13.77(s,1H),8.75(s,1H),8.44(s,1H),8.42(s,1H),8.35(t,1H,J＝1.7Hz),7.82(t,1H,J＝6.0Hz),7.75(d, 2H,J＝7.3Hz),7.54(t,2H,J＝7.8Hz),7.48(t,1H,J＝7.3Hz),4.36(d,2H,J＝6.0 Hz),1.36(s,9H)ppm；LCMS(ESI)m/z 497.0807实测值(M+Na)+, C22H22N2S2O6Na。
将三乙胺(0.13mL，0.95mmol)和DMAP(23mg，0.19mmol)加入到5-((2- (((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-3-甲酸(90mg， 0.19mmol)和二甲胺(33％的EtOH溶液(约5.6M)，0.05mL，0.29mmol)的 无水二氯甲烷(4mL)溶液中，在0℃在氮气下搅拌10分钟。然后一次性加入 EDCI·HCl(40mg，0.20mmol)，将反应混合物搅拌24小时，升温至室温。然 后将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和 盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩得到粗产物。色谱纯化 (40→100％EtOAc的己烷溶液，然后0→20％甲醇的EtOAc溶液)得到黄色油 状物(22mg，23％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.31(t,1H,J＝1.7Hz),8.19 (s,1H),8.02(t,1H,J＝1.6Hz),7.89(t,1H,J＝1.6Hz),7.61(d,2H,J＝7.0Hz), 7.48(t,2H,J＝7.4Hz),7.42(t,1H,J＝7.3Hz),5.23(br s,1H),4.55(d,2H,J＝6.1 Hz),3.15(s,3H),3.02(s,3H),1.43(s,9H)ppm；LCMS(ESI)m/z 402.0932实测值 (M-Boc+H)+,C24H28N3O5S2。
根据通用方法GP16-由((4-((5-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-3-基)磺 酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.04mmol)，4M HCl的二 噁烷(0.5mL)溶液；室温，4小时，合成实施例162。将混合物真空浓缩并在 真空下干燥，得到胺盐酸盐，为灰白色固体(16mg，92％)。1H NMR(MeOD-d4, 500MHz)δ8.75(s,1H),8.33(t,1H,J＝1.7Hz),8.09(t,1H,J＝1.5Hz),8.03(t, 1H,J＝1.6Hz),7.70(d,2H,J＝7.1Hz),7.53(t,2H,J＝7.5Hz),7.47(t,1H,J＝7.4 Hz),4.54(s,2H),3.17(s,3H),3.05(s,3H)ppm；13C NMR(MeOD-d4,125MHz)δ 171.4,166.6,154.7,144.5,142.3,139.5,139.4,131.8,130.9,130.4,130.0,128.5, 128.3,126.8,40.8,40.0,35.8ppm；C19H20N3S2O3的HRMS(ESI)m/z 402.0916实 测值(M+H)+，计算值402.0941。
实施例163：3-((2-(氨基甲基)噻唑-4-基)磺酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)苯甲酸三氟乙酸盐
Figure BDA0001831831400003731
根据通用方法GP14和GP12-从i)3-((3-((2-乙基己基)氧基)-3-氧代丙基) 硫代)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸叔丁酯(800mg，1.685mmol)，NaOtBu (405mg，4.21mmol)，甲苯:tBuOH(4:1，20mL)；室温，4小时(未进行后 处理)；ii)向反应混合物中加入((4-溴噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(494mg， 1.685mmol)，Pd2(dba)3(156mg，10mol％)，Xantphos(197mg，20mol％)； 110℃，16小时，合成3-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-基) 硫代)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸叔丁酯。色谱纯化(15→90％EtOAc 的己烷溶液)得到黄色油状物(461mg，54％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ7.92 (t,1H,J＝1.6Hz),7.77(s,1H),7.73(s,1H),7.62(s,1H),7.58(s,1H),7.21(s,1H), 5.36(brs,1H),4.59(d,2H,J＝5.9Hz),3.92(s,3H),1.57(s,9H),1.44(s,9H)ppm； LCMS(ESI)m/z403.1239实测值(M-Boc+H)+，C24H31N4S2O4。
根据通用方法GP4-从i)3-((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4- 基)硫代)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酸叔丁酯(460mg，0.915mmol)， m-CPBA(77％；451mg，2.01mmol)，DCM(20mL)；室温，18小时；色谱 法(EtOAc/环己烷25→100％，然后MeOH/EtOAc0→10％)；ii)TFA(3.22mL)， DCM(6.5mL)；室温，4小时，合成实施例163。将混合物浓缩，然后用Et2O 稀释，并使用过滤收集沉淀物，用过量Et2O洗涤，并在真空下干燥，得到胺三 氟乙酸盐，为白色固体(311mg，经2步70％)。1H NMR(MeOD-d4,500MHz) δ8.75(s,1H),8.44-8.42(m,2H),8.34(t,1H,J＝1.8Hz),8.17(s,1H),7.94(d,1H, J＝0.7Hz),4.51(s,2H),3.95(s,3H)ppm；13C NMR(MeOD-d4,125MHz)δ167.6, 166.7,154.8,142.3,137.8,136.4,134.4,132.2,130.9,130.3,129.2,127.8,121.7, 40.8,39.2ppm；C15H15N4S2O4的HRMS(ESI)m/z379.0505实测值(M+H)+，计算 值379.0529。
实施例164：3-((2-(氨基甲基)噻唑-4-基)磺酰基)-N,N-二甲基-5-(1-甲 基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺盐酸盐
Figure BDA0001831831400003751
将三乙胺(0.34mL，2.485mmol)加入到实施例163(245mg，0.497mmol)的二 氯甲烷(6mL)悬浮液中，在室温下搅拌5分钟，然后加入Boc2O(119mg， 0.547mmol)，继续搅拌18小时。然后将反应混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释， 并用0.5M盐酸水溶液(20mL)、水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经无水 硫酸镁干燥，过滤并浓缩，得到粗产物，将其用1:1的乙醚/己烷洗涤，得到3- ((2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-基)磺酰基)-5-(1-甲基-1H- 吡唑-4-基)苯甲酸(207mg，产率87％)，为灰白色固体。1H NMR(DMSO-d6, 500MHz)δ13.64(s,1H),8.70(s,1H),8.45(s,1H),8.36(s,1H),8.26(t,1H,J＝ 1.7Hz),8.21(s,1H),8.05(s,1H),7.82(t,1H,J＝6.0Hz),4.35(d,2H,J＝6.0Hz), 3.88(s,3H),1.37(s,9H)ppm；C20H22N4S2O6Na的LCMS m/z 501.0890实测值 (M+Na)+。
将三乙胺(0.27mL，1.93mmol)和DMAP(47mg，0.387mmol)加入到3-((2- (((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)噻唑-4-基)磺酰基)-5-(1-甲基-1H-吡唑-4- 基)苯甲酸(185mg，0.387mmol)和二甲胺(33％的EtOH溶液(约5.6M)， 0.1mL，0.58mmol)的无水二氯甲烷(6mL)溶液中，在0℃在氮气下搅拌10 分钟。然后一次性加入EDCI·HCl(82mg，0.425mmol)，将反应混合物搅拌24 小时，升温至室温。然后将反应混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(20mL)和盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤，并浓缩得到 粗产物。色谱纯化(75→100％EtOAc的己烷溶液，然后0→30％甲醇的EtOAc 溶液)得到黄色油状物(9mg，5％)。1H NMR(CDCl3,500MHz)δ8.18(s,1H), 8.14(t,1H,J＝1.7Hz),7.84(t,1H,J＝1.6Hz),7.81(s,1H),7.75(t,1H,J＝1.6Hz), 7.73(s,1H),5.24(br s,1H),4.54(d,2H,J＝6.2Hz),3.13(s,3H),3.01(s,3H),1.44 (s,9H)ppm；C22H28N5O5S2的LCMS(ESI)m/z 406.0986实测值(M-Boc+H)+。
根据通用方法GP16-由((4-((3-(二甲基氨基甲酰基)-5-(1-甲基-1H吡唑-4- 基)苯基)磺酰基)噻唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(9mg，0.018mmol)， 4M HCl的二噁烷(0.5mL)溶液；室温，4小时，合成实施例164。将混合物真 空浓缩，用乙醚洗涤并在真空下干燥，得到胺盐酸盐，为灰白色固体(7mg，89％)。 1H NMR(MeOD-d4,500MHz)δ8.73(s,1H),8.27(s,1H),8.26(t,1H,J＝1.6Hz), 8.09(s,1H),7.97(t,1H,J＝1.5Hz),7.94(t,1H,J＝1.5Hz),4.54(s,2H),4.00(s, 3H),3.16(s,3H),3.04(s,3H)ppm；C17H20N5S2O3的HRMS(ESI)m/z 406.0964实 测值(M+H)+，计算值406.1002。
材料和方法
LOX酶活性测定
通过根据以下方案进行的酶动力学测定法测定化合物。
制备以下试剂：
试剂
500mM CHES，pH 9(含NaOH)，过滤(MW＝207.29)
20.7g，于200ml dH2O中
10％Pluronic F-127(4℃储存)
1g，于10ml dH2O中
10％BSA(4℃储存)
-2.5g，于25ml dH2O中
1M MgCl2.6H2O(MW＝203)
5.1g，于25ml dH2O中
5M尿素(MW＝60.06)
60g，于200ml dH2O中
5M NaCl(MW＝58.44)
14.6g，于50ml dH2O中
8.5M尸胺二盐酸盐(MW＝175.10)：Sigma，货号：C8561
14.9g，于1ml dH2O中
10mM Na3VO4，pH 10(含HCl)，煮沸激活(MW＝183.91)：Sigma，货号： S6508
0.1839g，于10ml dH2O中
20mM Amplex Red(MW＝257.25)：Invitrogen，货号：A12222。
5mg，于1ml DMSO中(等分至40μl并储存在-20℃)
dH2O中的1000U/ml HRP(4℃储存)：Sigma，货号：P2088
H2O2(4℃储存)：Sigma，货号：H1009
DMSO
LOX测定缓冲液：
Figure BDA0001831831400003771
Figure BDA0001831831400003781
抑制剂(试验化合物)：
在药物板中将10mM原液稀释至10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、 0.001和0.0003mM，在测定中得到100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01 和0.003uM的浓度。
LOX酶：
通过Shackleton等人1990的方法从猪皮获得LOX酶。
测定板：
黑色、平底96孔板
步骤：
1.在测定缓冲液中稀释LOX酶(一个板约4ml，两个板约8ml)(稀释取决于批 次活性)
2.加入0.5μl试验化合物系列稀释液，一式两份
3.加入0.5μl阳性对照BAPN的系列稀释液，沿列11(无重复)
4.添加以下对照：
-0.5μl DMSO(100％活性对照)
5.盖板并在室温下在平板振荡器上孵育20分钟
6.准备起始混合物(Start Mix)：
Figure BDA0001831831400003782
Figure BDA0001831831400003791
7.向无HRP对照孔中加入10μl起始混合物
8.向起始混合物中加入HRP。向除了无HRP对照孔之外的所有孔中加入10ul
9.在室温下在平板振荡器上孵育45分钟，避光
10.使用读板仪测量荧光：
-激发波长：545nm
-发射波长：585nm
HRP计数器测定方案
1.将5μl H2O2稀释于640μl dH2O中。向10ml测定缓冲液中加入1μl稀释的H2O2。 涡旋
2.在计数器测定板的每个孔中加入40μl H2O2+测定缓冲液，除了无H2O2对照孔(仅加入40μl测定缓冲液)
3.加入0.5μl试验化合物系列稀释液，一式两份
4.加入0.5μl阳性对照Na3VO4的系列稀释液，沿列11(无重复)
5.添加以下对照：
-0.5μl DMSO(100％活性对照)
-1μl稀释的H2O2(吹出(blow out)对照)
6.在室温下在平板振荡器上孵育20分钟
7.准备起始混合物：
Figure BDA0001831831400003792
Figure BDA0001831831400003801
8.向无HRP对照孔中加入10μl起始混合物
9.向起始混合物中加入HRP。向除了无HRP对照孔之外的所有孔中加入10ul
10.在室温下在平板振荡器上孵育5分钟，避光(几乎立即反应)
11.使用读板仪测量荧光：
-激发波长：545nm
-发射波长：585nm
从所有样品中减去空白(无LOX/无H2O2对照)的值。将DMSO对照设定 为100％活性，并将样品计算为DMSO对照的％。使用Graph pad Prism软件绘 制数据，并使用斜率可变的S形剂量响应方程计算非线性回归线：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*山坡斜率))
其中X是浓度的对数，Y是响应。IC50是在饱和平台和零效应平台之间产 生百分比对照荧光值中值的药物浓度。通常进行两次独立测定，报告平均IC50。
LOX测定板布局
Figure BDA0001831831400003811
HRP计数器测定板布局
Figure BDA0001831831400003821
表1示出了本发明描述的化合物的LOX抑制数据。
对于表1中示出的所有化合物，在测定(IC50>100uM)使用的最高浓度下， HRP计数器筛选抑制均未达到IC50。
LOXL2酶活性测定：
通过根据以下方案进行的酶动力学测定法测定化合物。
制备以下试剂：
试剂
500mM CHES，pH 9(含NaOH)，过滤(MW＝207.29)
20.7g，于200ml dH2O中
10％Pluronic F-127(4℃储存)
1g，于10ml dH2O中
10％BSA(4℃储存)
-2.5g，于25ml dH2O中
1M MgCl2.6H2O(MW＝203)
5.1g，于25ml dH2O中
5M尿素(MW＝60.06)
60g，于200ml dH2O中
5M NaCl(MW＝58.44)
14.6g，于50ml dH2O中
8.5M尸胺二盐酸盐(MW＝175.10)：Sigma，货号：C8561
14.9g，于1ml dH2O中
Promega ROS-Glo H2O2测定试剂盒，50ml
货号G8821
DMSO
LOXL2测定缓冲液：
Figure BDA0001831831400003831
Figure BDA0001831831400003841
抑制剂(试验化合物)：
在药物板中将10mM原液稀释至10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、 0.001和0.0003mM，在测定中得到100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01 和0.003uM的浓度。
LOXL2：
LOXL2批次来自R&D系统/Bio-techne
测定板：96孔白色聚苯乙烯、平底板，无盖：Fisher，货号DPS-134-050A
步骤：
1.在测定缓冲液中稀释LOXL2酶(一个板约4ml，两个板约8ml)(稀释取决 于批次活性)
1.加入0.5μl试验化合物系列稀释液，一式两份
2.加入0.5μl阳性对照BAPN的系列稀释液，沿列11(无重复)
3.添加以下对照：
-0.5μl DMSO(100％活性对照)
4.盖板并在室温下在板振荡器上孵育20分钟(表1中的方法(a))、60分钟(表 1中的方法(b))或20小时(表1中的方法(c))
5.准备起始混合物：
Figure BDA0001831831400003842
6.向所有孔中加入10μl起始混合物
7.在室温下在平板振荡器上孵育60分钟
8.制备检测试剂：
Figure BDA0001831831400003851
9.向每孔加入50μl检测试剂，除了无荧光素对照(加入50μl测定缓冲液)
10.在室温下在平板振荡器上孵育20分钟，避光
11.使用读板仪测量发光(集成500ms)
从所有样品中减去空白(无LOXL2对照)的值。将DMSO对照设定为100％ 活性，并将样品计算为DMSO对照的％。使用Graph pad Prism软件绘制数据， 并使用斜率可变的S形剂量响应方程计算非线性回归线：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*山坡斜率))。
其中X是浓度的对数，Y是响应。IC50是在饱和平台和零效应平台之间产生 百分比对照荧光值中值的药物浓度。通常进行两次独立测定，报告平均IC50。
ROS-Glo LOX测定平板布局
Figure BDA0001831831400003861
囊肿测定中的LOX活性
细胞培养和转染
本研究中使用的所有细胞系均购自美国典型培养物保藏中心(ATCC)。通 过PCR常规监测支原体污染。使用的细胞未发现支原体阳性。MDCK细胞系在 补充有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素链霉素溶液(Pen Strep)的Dulbecco's 改良Eagle培养基(DMEM)中培养。对于MDCK细胞中的GFP构建体转染， 根据制造商方案使用lipofectamine 3000。用5mg/ml的G418(Life Technologies) 选择细胞。所有细胞培养试剂均购自Life Technologies。
为了产生MDCK囊肿，将细胞在基质胶(Corning)上培养，其中含10％ FBS的DMEM中补充有2％基质胶。在后续研究前10天形成囊肿。
LOX表达构建体的克隆
小鼠LOX cDNA购自OriGene。然后使用以下引物， GAGAGAGCTAGCATGCGTTTCGCCTGGG(正向引物)和 TCTCTCCTCGAGATACGGTGAAATTGTGCAGCC(反向引物)，将全长LOX cDNA PCR克隆到pEGFP-N1(Clonetech)或生物传感器载体proGFP2-N1 (Hanson，2004)中。为了插入到pEGFP-N1或proGFP2-N1中，相应地向正向 和反向引物中加入NheI和XhoI限制性位点。使用QuickChange II定点诱变试 剂盒(Agilent Technologies)按照制造方案，使用LOX-GFP作为模板制备突变 LOX构建体。为了产生LOX突变体构建体的roGFP2版本，使用NheI和XhoI将LOX突变体cDNA从pEGFP-N1转移至proGFP2-N1。
共聚焦成像和成像分析
所有显微照片均用Leica TCS SP8X共聚焦系统拍摄。对于LOX生物传感 器成像，使用活MDCK囊肿。使用405nm激光激发氧化的生物传感器，而用 488nm激光激发还原的生物传感器。使用连续扫描在500nm～530nm范围记录生 物传感器的发射。根据已公布的方案生成比例图像{Kardash，2011#376}。注意， 虽然已公布的方案生成YFP/CFP比例图像，但我们使用它来生成氧化/还原 (roGFP2比例)比例图像。MDCK囊肿基底表面的roGFP2比例用于指示LOX 抑制。在成像前30分钟加入20uM的LOX抑制剂。
表A示出了与对照(DMSO媒介物处理的)囊肿相比，LOX抑制剂在囊肿 测定中对LOX的抑制。
表A：LOX和下游信号传导的细胞抑制
Figure BDA0001831831400003871
Figure BDA0001831831400003881
*所有结果均为20μM化合物
AKT活化测定
MDA-MB-231细胞在补充有10％胎牛血清(FBS)和1％青霉素链霉素溶 液(PenStrep)的Dulbecco's改良Eagle培养基(DMEM)中培养。用100ng/ml EGF(Peprotech)刺激血清饥饿的MDA-MB-231细胞3分钟。然后使用加入了 蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物的细胞裂解缓冲液裂解细胞。然后使用 pS473AKT/总AKT ELISA试剂盒(Abcam)按照制造商的方案将等量的蛋白质 用于AKT活化分析。
表A中示出了MDA-MB231细胞中LOX抑制剂对EGF刺激的AKT磷酸化 的抑制。
单胺氧化酶A(MAO-A)选择性测定
根据以下方案评估化合物的MAO-A活性。
制备以下试剂：
试剂
MAO-Glo测定试剂盒：Promega，货号V1402
MAO-A酶：Promega，货号V1452
氯吉灵(Clorgyline)：Sigma，货号M3778(50mg)
测定板：96孔白色聚苯乙烯、平底板，无盖：Fisher，货号DPS-134-050A
抑制剂(试验化合物)：
在药物板中将10mM原液稀释至10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、 0.001和0.0003mM，在测定中得到100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01 和0.003uM的浓度。
步骤：
1.用MAO A反应缓冲液稀释MAO底物1：50，并向96孔板的每个孔中加入 25μl
-需要2.8ml：56μl MAO底物+2744μl反应缓冲液
2.加入0.5μl试验化合物系列稀释液，一式两份
3.加入0.5μl氯吉灵(阳性对照)的系列稀释液(无重复)，沿列11
4.加入25μl特异性MAO酶稀释液：
-用MAO-A特异性反应缓冲液稀释1：520
(5.3μl MAO-A+2750.7μl反应缓冲液)
5.加入下列对照，一式两份，沿列12：
-无荧光素：25μl MAO酶
-DMSO：0.5μl DMSO+25μl MAO酶
-吹出：1μl未稀释的MAO-A酶+24μl反应缓冲液
6.在室温下在平板振荡器上孵育1小时
7.向每个孔中加入50μl荧光素检测试剂，除了无荧光素对照孔(加入50μl反 应缓冲液)
8.在室温下在平板振荡器上孵育20分钟，避光保存
9.使用读板仪测量发光(读取模式：发光500ms/孔)
从所有样品中减去空白(无MAO-酶对照)的值。将DMSO对照设定为100％ 活性，并将样品计算为DMSO对照的％。使用Graph pad Prism软件绘制数据， 并使用斜率可变的S形剂量响应方程计算非线性回归线：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*山坡斜率))
其中X是浓度的对数，Y是响应。IC50是在饱和平台和零效应平台之间产 生百分比对照荧光值中值的药物浓度。通常进行两次独立测定，报告平均IC50。
MAO-A测定平板布局
Figure BDA0001831831400003901
单胺氧化酶B(MAO-B)选择性测定
根据以下方案评估化合物的MAO-B活性。
制备以下试剂：
试剂
MAO-Glo测定试剂盒：Promega，货号V1402
MAO-B酶：Sigma，货号M7441
丙炔苯丙胺：Sigma，货号M003
测定板：96孔白色聚苯乙烯、平底板，无盖：Fisher，货号DPS-134-050A
抑制剂(试验化合物)：
在药物板中将10mM原液稀释至10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、 0.001和0.0003mM，在测定中得到100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01 和0.003uM的浓度。
步骤：
1.用MAO A反应缓冲液稀释MAO底物1：50，并向96孔板的每个孔中加入 25μl
-需要2.8ml：56μl MAO底物+2744μl反应缓冲液
2.加入0.5μl试验化合物系列稀释液，一式两份
3.加入0.5μl丙炔苯丙胺(阳性对照)的系列稀释液(无重复)，沿列11
4.加入25μl特异性MAO酶稀释液：
-MAO-B(平板2)：用MAO-B特异性反应缓冲液稀释1：52
(53μl MAO-B+2703μl反应缓冲液)
5.加入下列对照，一式两份，沿列12：
-无荧光素：25μl MAO酶
-DMSO：0.5μl DMSO+25μl MAO酶
-吹出：1μl未稀释的MAO-A酶+24μl反应缓冲液
6.在室温下在平板振荡器上孵育1小时
7.向每个孔中加入50μl荧光素检测试剂，除了无荧光素对照孔(加入50μl反 应缓冲液)
8.在室温下在平板振荡器上孵育20分钟，避光保存
9.使用读板仪测量发光(读取模式：发光500ms/孔)
从所有样品中减去空白(无MAO-酶对照)的值。将DMSO对照设定为100％ 活性，并将样品计算为DMSO对照的％。使用Graph pad Prism软件绘制数据， 并使用斜率可变的S形剂量响应方程计算非线性回归线：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*山坡斜率))
其中X是浓度的对数，Y是响应。IC50是在饱和平台和零效应平台之间产 生百分比对照荧光值中值的药物浓度。通常进行两次独立测定，报告平均IC50。
MAO-B测定平板布局
Figure BDA0001831831400003931
本发明化合物对LOX的选择性比MAO-A和MAO-B高>10倍，实施例91 除外，其对LOX的选择性比MAO-A和MAO-B高>5倍(表1)
二胺氧化酶(DAO)选择性测定
试剂
Promega ROS-Glo H2O2测定试剂盒，50ml。货号G8821
抑制剂(试验化合物)：
在药物板中将10mM原液稀释至10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01、0.003、 0.001和0.0003mM，在测定中得到100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01 和0.003uM的浓度。
阳性对照(氨基胍)：
在药物板中将1mM原液稀释至1至0.0001和0.00003mM，在测定中得到 3至0.001和0.0003uM的浓度。
DAO：
DAO批次获自Sigma。酶以10mg/mL在磷酸钠缓冲液中再生。
测定平板：96孔白色聚苯乙烯、平底板：Fisher，货号DPS-134-050A
步骤：
1.在4mL测定缓冲液中稀释400ul DAO酶(足够一个平板)。向所有孔中加入 40ulDAO酶(除了G+H12，仅加入测定缓冲液)
3.加入0.5μl试验化合物系列稀释液，一式两份
4.沿列11和E+F 12加入0.5μl氨基胍的系列稀释液
5.向C+D 12中加入0.5μl DMSO(100％活性对照)
6.盖板并在室温下在平板振荡器上孵育20分钟
7.制备起始混合物：
Figure BDA0001831831400003951
8.向所有孔中加入10μl起始混合物
9.在室温下在平板振荡器上孵育60分钟
10.制备检测试剂：
Figure BDA0001831831400003952
11.向每个孔中加入50μl检测试剂，除了无荧光素对照(A+B 12，加入50μl试 验缓冲液)
12.在室温下在平板振荡器上孵育20分钟，避光
13.使用读板仪测量发光(集成500ms)
从所有样品中减去空白(无DAO对照)的值。将DMSO对照设定为100％ 活性，并将样品计算为DMSO对照的％。使用Graph pad Prism软件绘制数据， 并使用斜率可变的S形剂量响应方程计算非线性回归线：
Y＝底部+(顶部-底部)/(1+10^((LogIC50-X)*山坡斜率))。
其中X是浓度的对数，Y是响应。IC50是在饱和平台和零效应平台之间产生 百分比对照荧光值中值的药物浓度。通常进行两次独立测定，报告平均IC50。
Figure BDA0001831831400003961
表1—针对LOX、LOXL2x和MAO-A/B和DAO选择性筛选的活性：
Figure BDA0001831831400003971
Figure BDA0001831831400003981
Figure BDA0001831831400003991
Figure BDA0001831831400004001
Figure BDA0001831831400004011
Figure BDA0001831831400004021
Figure BDA0001831831400004031
Figure BDA0001831831400004041
Figure BDA0001831831400004051
Figure BDA0001831831400004061
Figure BDA0001831831400004071
Figure BDA0001831831400004081
Figure BDA0001831831400004091
Figure BDA0001831831400004101
Figure BDA0001831831400004111
Figure BDA0001831831400004121
Figure BDA0001831831400004131
Figure BDA0001831831400004141
Figure BDA0001831831400004151
Figure BDA0001831831400004161
Figure BDA0001831831400004171
Figure BDA0001831831400004181
Figure BDA0001831831400004191
药代动力学分析
方法1——干血斑
对于药代动力学分析，向来自Charles River的6周龄雌性Balb/C和CD1裸 鼠施用试验化合物(50mg/kg，于5％DMSO/aq中，1：19vv，po n＝3或10mg/kg， 于10％DMSO/吐温20/生理盐水中，10：1：89vv，iv n＝3)。在给药后5分钟 至8小时的时间点使用20μl肝素化毛细管从尾静脉收集试验化合物微量血液样 品，然后移液至Whatman FTA DMPK-B卡(GEHealthcare)上并使其干燥过夜。
使用试验化合物溶液(10mM的DMSO溶液)制备适当浓度的原液标准曲 线(SC)和质量控制(QC)溶液。向空白血液中加入原液以产生10、50、100、 500、1000、5000和10000nM的最终SC浓度；250和7500nM的最终QC浓度。 将SC血液(20μl)和QC血液(20μl)移液到WhatmanFTA DMPK-B卡(GE Healthcare)上并使其干燥过夜。为了提取，将样品，SC和QC血斑用Harris unicore 6mm穿孔器(GE Healthcare)从Whatman卡打孔，并置于1ml 96孔板中。加入 含有内标的甲醇(200μl)。将样品涡旋混合10分钟，然后在3700rpm、4℃下 离心5分钟。在氮气下蒸发样品，然后在30μl甲醇：水(30:70)中重构。将平 板涡旋混合并以3700rpm离心5分钟。然后将来自试验化合物的提取样品稀释 用于通过液相色谱质谱(LC-MS/MS)分析化合物浓度。通过计算机软件 WinNonlin v6.3对浓度数据进行非房室模型分析(Non-compartmental analysis)。
方法2——标准体积取样
向来自Charles River的6周龄雌性Balb/C和CD1裸鼠施用试验化合物(50 mg/kg，于5％DMSO/aq中，1：19vv，po n＝21或10mg/kg，于10％DMSO/ 吐温20/生理盐水中，10：1：89vv，iv n＝24)。在5min-8h后的时间点通过末 端心脏穿刺收集试验化合物血液样品，13000rpm离心3分钟，收集血浆并在液 氮中快速冷冻。将样品置于-80摄氏度直至被分析。
使用试验化合物溶液(10mM的DMSO溶液)制备适当浓度的原液标准曲 线(SC)和质量控制(QC)溶液。
将空白血浆(50μl)加入到96孔板中，并加入5μl的原液以产生10、50、 100、500、1000、5000和10000nM的最终SC浓度；250和7500nM的最终 QC浓度。将血浆PK样品(50μl)加入到96孔板中，并向这些样品中加入DMSO (5μl)。用含有内标的甲醇(150μl)提取SC、QC和血浆样品。蛋白质沉淀后， 将样品在冷冻离心机(4℃)中以3700rpm离心20分钟。将上清液稀释并通过 液相色谱质谱(LC-MS/MS)分析化合物血浆浓度。通过计算机软件WinNonlinv5.3或Phoenix WinNonlin v6.3对血浆浓度数据进行非房室模型分析。
方法3—减少体积取样
向来自Charles River的6周龄雌性Balb/C和CD1裸鼠施用试验化合物(50 mg/kg，于5％DMSO/aq中，1：19vv，po n＝6或10mg/kg，于10％DMSO/吐 温20/生理盐水中，10：1：89vv，iv n＝6)。在5min-8h后的时间点使用50μl 肝素化毛细管从尾静脉收集试验化合物血液样品，13000rpm离心3分钟，收集 血浆并在液氮中快速冷冻。将样品置于-80摄氏度直至被分析。
使用试验化合物溶液(10mM的DMSO溶液)制备适当浓度的原液标准曲 线(SC)和质量控制(QC)溶液。
将空白血浆(10μl)加入到96孔板中，并加入1μl的原液以产生10、50、 100、500、1000、5000和10000nM的最终SC浓度；250和7500nM的最终 QC浓度。将血浆PK样品(10μl)加入到96孔板中，并向这些样品中加入DMSO (1μl)。用含有内标的甲醇(30μl)提取SC、QC和血浆样品。蛋白质沉淀后， 将样品在冷冻离心机(4℃)中以3700rpm离心20分钟。将上清液稀释并通过 液相色谱质谱(LC-MS/MS)分析化合物血浆浓度。通过计算机软件WinNonlinv5.3或Phoenix WinNonlin v6.3对血浆浓度数据进行非房室模型分析。
表1a.体内药代动力学
Figure BDA0001831831400004221
AUC＝曲线下面积
Cmax＝最大浓度
T1/2＝半衰期
F＝生物利用度
LOX抑制剂的体内评估
动物程序
涉及动物的所有程序均由英国曼彻斯特癌症研究所和癌症研究所的动物福 利和伦理审查机构根据1986年动物(科学程序)法案的国家内政部规定批准， 并根据国家癌症研究所委员会的指南进行。通过游标卡尺测量肿瘤长度、宽度 和深度来确定肿瘤大小，并且体积计算为体积＝0.5236×长度×宽度×深度(mm)。 根据我们进行动物实验的许可证，如果动物表现出痛苦、体重多度降低(>20％) 或疾病的迹象，则将动物排除在实验之外。
LOX抑制剂的口服耐受性
两只来自Charles River实验室的6周龄CD1裸雌性小鼠，通过金属管饲法 口服给药，每天一次，持续4天，用试验化合物的5.25％吐温20/盐水(v：v) 悬浮液，每20g体重0.2ml，试验化合物为计划用于治疗的剂量(对于实施例 68的化合物为70mg/kg/天，对于实施例76和82的化合物为100mg/kg/天)。
在最后一次给药后观察小鼠长达15天，并且每4天测量一次体重。如果持 续>3天体重下降不>20％，则认为化合物是耐受的。
在体内测试的本发明化合物在测试剂量下显示出良好的耐受性，并且在耐 受性研究和进一步更长的治疗研究中显示<5％体重减轻或显示体重增加。
体内肿瘤模型研究
PDAC同种异体移植物：来自Charles River实验室的6周龄CD1nu/nu小鼠， 在右侧皮下接种2×106个PDAC TRP53R172H(p53mut)细胞，每只动物100ul 悬浮液。用大约100mm3的中值大小对肿瘤体积进行分级，然后按7-8只小鼠一 组进行治疗。在第10天左右开始给药，每只动物0.2ml/20g体重，每天一次， 持续2周，化合物溶于5.25％吐温20盐水中。对照动物接受相似剂量的载体 (5.25％吐温20/盐水)
SW620异种移植物：NCr小鼠在右侧皮下接种5×106个SW620细胞，每只 动物100ul悬浮液。用大约100mm3的中值大小对肿瘤体积进行分级，然后按7-8 只小鼠一组进行治疗。在第10-13天左右开始给药，每只动物0.2ml/20g体重， 每天一次，持续2周。通过口服金属管饲给药，0.2ml/20g体重，化合物溶于 5.25％吐温20盐水中。对照动物接受相似剂量的载体(5.25％吐温20/盐水)。
MDA-MB-231异种移植物。将100ul PB(50:50基质胶)中的MDA-MB-231 Luc 4×10^6注射到来自Charles River的6周龄Ncr裸雌性小鼠的右乳腺脂肪垫 中。在细胞接种后约10天当肿瘤达到平均80mm3时，将动物分成4组，每组8 只。然后通过口服强饲法进行LOX抑制剂治疗，0.2ml/20g体重，每天一次， 连续多达28天。使用卡尺每周两次测量肿瘤和重量，并且可以使用非侵入性方 法通过使用IVIS 200成像机，每周腹膜内或皮下施用150mg/kg的荧光素，通过 生物发光对动物成像。在研究结束时，挑选动物，取样，固定或在液氮中快速 冷冻。冷冻样品保持在-80摄氏度直至被分析，并且将根据我们的兴趣对固定样 品染色。
LOX抑制剂处理转基因小鼠乳腺癌模型
从出生后第70天随机选择MMTV-PyMT(Guy等人1992)(FVB)雌性小 鼠进行LOX抑制剂治疗，此时动物没有可检测到的肿瘤。通过口服强饲法每天 用LOX抑制剂(例如70mg/kg实施例68的化合物)的媒介物溶液或每天用媒 介物(5％DMSO/2.5％吐温20的水溶液)处理小鼠。当原发性肿瘤达到伦理极 限时，收集乳腺肿瘤和肺。
对于治疗功效评估，计算化合物处理的和媒介物对照处理的平均肿瘤体积 的比例(T/C)。与媒介物处理的对照组相比，化合物处理组中肿瘤体积的减少 导致T/C<1。表2示出了本发明中描述的LOX抑制剂的功效，如通过胰腺癌模 型、结肠直肠癌模型和乳腺癌模型中的T/C所衡量的，并且呈现的所有数据均 是显著的(p<0.05)。
对于肺转移灶定量，将样品切片并进行H&E染色。用Leica SCN400载玻 片扫描仪对样品成像。使用ImageScope中的钢笔工具手动选择肺转移灶。计算 肺转移灶数量，并使用ImageScope测量面积。计算化合物处理的和媒介物对照 处理的平均转移灶表面的比例(T/C)。与媒介物处理的对照组相比，化合物处 理组中转移灶面积的减少导致T/C<1。表2示出了本发明中描述的LOX抑制剂 的抗转移功效，如通过乳腺癌向肺部转移模型中的T/C所衡量的，并且呈现的 所有数据均是显著的(p<0.05)。
表2：
Figure BDA0001831831400004251
显著，p<0.05
免疫荧光
将所有样品固定在4％多聚甲醛(EMS)中。然后将固定的细胞与一抗孵育， 接着用荧光二抗(Life Technologies)孵育以可视化细胞外蛋白。抗人MATN2 (R&D)抗体以1：100稀释度使用。使用DAPI(Sigma)染色DNA。
RNA干扰
为了产生稳定的LOX耗尽的MDA-MB-231和U87细胞系，使用了靶向人 LOX的shLOXA(TTGTTATTGAAAACAGTCC，V3LHS_406838，Dharmacon) 和靶向小鼠和人LOX的shLOXB(ACATCTGTAATATCAATCC，V3LHS_348880， Dharmacon)。使用Dharmacon的GIPZ非沉默shRNA作为MDA-MB-231和U87 细胞中的对照(shCt1)。通过使用含有人特异性LOX靶向shRNA(CGACAACCCTTATTACAACTA，TRCN0000045991，Sigma)的慢病毒 (shLOXC)实现了BJ成纤维细胞中稳定的LOX耗尽。对于BJ成纤维细胞， 使用Sigma的含有pLKO.1非靶向shRNA(shCt1)的慢病毒作为对照。
为了瞬时降低蛋白质表达，用Qiagen的特异性siRNA转染MDA-MB-231 或U87细胞。对于LOX降低，使用人特异性siLOX#1 (AAGCTGGCTACTCGACATC，SI00036120)或小鼠和人特异性siLOX#2 (CTGCACAATTTCACCGTAT，SI00036113)。为了降低MATN2蛋白表达，使 用siMATN2(ATGCCGAAGACTTCAGCACAA，SI04169795)。使用Qiagen的 AllStars阴性对照siRNA(siCt1)作为对照。
蛋白质印迹
使用加入了蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物(Pierce)的细胞裂解缓冲液(CellSignaling Technology)从培养的细胞中提取蛋白质。使用Pierce 660nm蛋白质测 定试剂和SpectaMax M5读板仪测量蛋白质浓度。然后使用NuPAGE 4-12％ Bis-Tris凝胶用NuPAGEMOPS SDS运行缓冲液(Life Technologies)分离等量 的蛋白质。使用Trans-Blot turbo转移系统(Bio-Rad)将分离的蛋白质转移到硝 酸纤维素膜上。用Odyssey封闭缓冲液(Li-COR)封闭后，将膜与不同物种的 两种一抗在4℃下孵育过夜。使用不同激发和发射波长的相应荧光二抗(Li-COR) 在Odyssey CLx红外成像系统(Li-COR)上可视化目标蛋白质。使用Li-COR ImageStudio实现条带荧光强度的定量。使用以下一抗，抗LOX(Sigma)、抗人 MATN2(R&D)、抗EGFR和抗pY1068EGFR(Cell Signalling Technology)和 抗GAPDH(Millipore)。
使用NativePAGE(Life Technologies)分离细胞培养基中的同源三聚体 HTRA1。首先使用Vivaspin蛋白质浓缩器旋转柱(GE Healthcare Life Sciences) 浓缩具有蛋白酶抑制剂的15ml无血清细胞培养基中的细胞外蛋白质。然后使用 NativePAGE 3-12％Bis-Tris胶和NativePAGE运行缓冲液(Life Technologies) 分离浓缩培养基中的蛋白质。使用Trans-Blot turbo转移系统(Bio-Rad)将分离 的蛋白质转移到硝酸纤维素膜上。然后如上所述进行标准印迹程序。然后使用 抗人HTRA1抗体(R&D)检测天然HTRA1蛋白。
定量实时PCR
根据制造商的说明书，用Trizol(Life Technologies)提取RNA。使用M-MLV 逆转录酶(Sigma)逆转录RNA以产生互补DNA。在Applied Biosystems 7900HT 快速实时仪器上用FastStart Universal Probe Master(Rox)(Roche)和TaqMan Gene Expression Assay探针进行实时qRT-PCR。使用ΔCt方法并以持家基因 (GAPDH)作为内部对照来计算相对MATN2(hs00242753_m1，Life Technologies)表达。
PathScan RTK信号传导抗体阵列
使用具有蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物(Pierce)的细胞裂解缓冲液(CellSignaling Technology)收集在塑料上或在3D胶原蛋白凝胶中培养的 MDA-MB-231细胞的细胞裂解物。然后根据制造商的说明书使用等量的蛋白质 进行PathScan RTK信号传导抗体阵列(Cell Signaling Technology)。在Odyssey CLx红外成像系统(Li-COR)上记录荧光读数。使用Li-COR ImageStudio实现 阵列荧光强度的定量。
表面EGFR的标记和检测
在用100ng/ml EGF刺激后，用冰冷PBS洗涤细胞，然后在4℃下用冰冷 0.24mg/ml磺基-NHS-SS-生物素(Pierce)的PBS溶液孵育30分钟。然后使用 50mM NH4Cl的PBS溶液封闭过量的磺基-NHS-SS-生物素，并使用冰冷PBS洗 涤。随后使用加入了蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物(Pierce)的细胞裂解缓冲液 (Cell Signaling Technology)裂解细胞。如上所述测定蛋白质浓度。使用 NeutrAvidin琼脂糖珠(Pierce)使用等量的蛋白质在室温下进行免疫沉淀1小时。 将沉淀的表面蛋白质进行蛋白质印迹。
细胞活力测定
在第0天在96孔板中接种2000MDA-MB-231或U87细胞。在仅EGF培养 基中培养细胞。然后在指定日期使用CellTiter-Glo发光测定(Promage)根据制 造商的方案测试细胞活力。使用学生t检验计算统计学显著性。将数据标准化为 第1天的读数。
肺沉积测定
尾静脉注射雌性CD1裸鼠(Charles River)以研究对照或LOX耗尽的 MDA-MB-231细胞的肺沉积。每只动物尾静脉注射PBS中的1×105个 MDA-MB-231细胞。当动物体重减轻10％或出现呼吸困难时，收集肺。否则在 注射后50天收集肺。
组织学和免疫组织化学
将所有小鼠组织样品固定在10％福尔马林(Sigma)中并包埋在石蜡中。然 后将样品切片，并使用标准方案用苏木精和伊红(H&E)染色。用Leica DM4000 直立显微镜对H&E染色的样品成像。为了量化尾静脉注射MDA-MB-231细胞 后肺中的恶性沉积物，评估了肺实质所占据的比例，并根据占据的肺实质的比 例进行评分。对于用水或LOX抑制剂处理的MMTV-PyMT动物中的自发性肺 转移，我们按大小排列计算了肺实质中肺转移的数目，并相应地赋予肺转移评 分(表3)。
表3：
Figure BDA0001831831400004281
Figure BDA0001831831400004291
说明：
大小 评分
无 0 0
小 ＜100μm 1
中 100μm-200μm 2
大 ＞200μm 3
为了可视化小鼠组织样品中的MATN2和EGFR，如前所述处理切片样品 (Viros，2014)。抗鼠MATN2(R&D)以1：100的稀释度使用。抗EGFR(Abcam) 以1：200的稀释度使用。然后将相应的荧光二抗(Life Technologies)用于组织 样品的共聚焦成像。
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结果
LOX抑制降低EGFR通路信号传导
LOX耗尽降低EGFR磷酸化
为了探索LOX的新功能，我们检查了由短发夹RNA(shRNA)导致的LOX 耗尽是如何影响癌细胞信号传导的。使用受体酪氨酸激酶(RTK)抗体阵列， 我们发现，当在标准塑料(2D)培养条件下生长的MDA-MB-231乳腺癌细胞中 的LOX耗尽时，包括EGF受体在内的几种受体酪氨酸激酶(RTK)的磷酸化 (EGFR)降低(图1a)。我们在胶原蛋白凝胶(3D)中重复了该分析，并且当 LOX耗尽时再次观察到EGFR磷酸化的持续降低(图1b)。
胶原蛋白凝胶中的对照(shCt1)或LOX耗尽(shLOXA，shLOXB)的 MDA-MB-231细胞中的磷酸化-EGFR、EGFR和GAPDH的蛋白质印迹证实了 LOX耗尽在降低EGFR磷酸化中的作用(pY1068EGFR；图2)。
LOX通过将EGFR捕获在细胞表面上来驱动EGF信号传导
用ShLOX稳定地耗尽MDA-MB-231乳腺癌细胞和U87胶质母细胞瘤细胞 的LOX，用EGF刺激然后用生物素标记表面蛋白。LOX耗尽不影响 MDA-MB-231细胞或U87胶质母细胞瘤细胞中无血清条件下EGFR的细胞表面 水平，但当细胞受EGF刺激时，EGFR在LOX缺陷细胞中更快地内化(图3a、 b)。
关键的是，表面EGFR的稳定需要酶活性LOX。在LOX耗尽的细胞中， MDA-MB-231细胞质膜上的EGFR保留只能被siRNA不敏感的活性LOX-GFP 挽救，而无活性突变体LOXK314A-GFP和LOXΔBMP-1-GFP不能挽救EGFR 膜保留(图4a、b)。
EGFR信号通过许多信号级联(特别是PI3K/Akt)向下游传递信号。在EGF 刺激的MDA-MB-23乳腺癌细胞和U87胶质母细胞瘤细胞中，LOX耗尽降低了 Akt的磷酸化，这与细胞表面EGFR的快速流失一致，导致下游信号传导的抑制。 (图5a、b)。
本文所述的LOX抑制剂显示出抑制EGFR信号传导的类似效果。图6中示 出了LOX抑制剂降低EGF刺激的MDA-MB-231细胞系中的表面EGFR的实例。
类似地，与媒介物对照相比，LOX抑制剂降低了EGF刺激的MDA-MB-231细胞系的Akt磷酸化(图7，表A，化合物的细胞数据)。
因此，LOX调节EGFR在细胞表面的保留，并且当LOX耗尽时，EGF信 号传导受损。关键的是，当内源性LOX被耗尽时，siRNA不敏感的LOX-GFP (数据未显示)挽救EGFR质膜保留，和EGFR和Akt活化，而LOX催化活性 突变体(LOXK314A-GFP)或缺乏成熟所必需的BMP1位点的LOX (LOXΔBMP-1-GFP)6则不挽救这些事件(图4a-b)。
因此，EGFR细胞表面保留依赖于LOX成熟和催化活性。
LOX抑制阻断乳腺癌和成胶质细胞瘤模型的增殖
当在具有EGF作为唯一生长因子的培养基中培养时，与未转染的细胞相比， LOX耗尽的MDA-MB-231或U87细胞的增殖显著降低(图8a、b)。
通过尾静脉在小鼠中注射LOX耗尽的或对照MDA-MB-231细胞。50天后， 与对照组7只动物存活2只相比，接受LOX耗尽细胞的动物全部存活并且肺肿 瘤负荷降低(图9a、b)。在LOX耗尽的肿瘤中，EGFR向质膜的定位被破坏(图 9c)。
在由多瘤病毒中间T(PyMT)驱动的转基因小鼠乳房模型中，实施例68 的LOX抑制剂还显示出显著的肿瘤生长延迟(图10)。体内治疗功效部分的表 2示出了处理组与对照组的肿瘤体积比。
本文所述的实施例68的化合物在0.89μM时抑制LOX。它比BAPN更具选 择性，因为尽管两个都不抑制胺氧化酶MAO-A或MAO-B，但实施例68的化 合物也不抑制血浆胺氧化酶DAO或hERG。此外，它在小鼠肝微粒体中显示出 优异的稳定性。它是口服生物可利用的，显示出良好的药代动力学性质并且以 150mg/kg/天在小鼠中良好耐受。
在许多癌症，例如肺癌、神经胶质瘤、结肠直肠癌、头颈癌、三阴性乳腺癌中，EGFR过表达并导致肿瘤进展。我们已经证明，LOX通过将EGFR捕获在细胞表面上而增加EGFR途径信号传导从而驱动肿瘤进展。我们还显示，LOX 抑制破坏EGFR膜定位、减少EGFR信号传导并抑制肿瘤生长和转移。我们预期，LOX抑制剂可用于治疗EGFR驱动的癌症。
LOX上调Matrilin2，Matrilin2捕获细胞表面上的EGFR
MATN2是一种分泌的蛋白，具有10个EGF样重复，我们发现，重组人 MATN2(rhMATN2)与细胞表面结合，但这种结合被EGF竞争，并且EGFR 中和rhMATN2会增加细胞表面上的EGFR水平。此外，耗尽内源性MATN2导 致EGFR从细胞表面流失，并且这通过向培养基中添加rhMATN2来挽救。虽然 rhMATN2本身不激活EGFR，但它强烈增强EGF诱导的EGFR。
LOX耗尽或抑制下调MATN2
我们已经发现，LOX耗尽还导致MATN2蛋白的显著下调(图11a)并降低 在胶原蛋白凝胶上生长的癌细胞(MDA-MB-231和U87细胞)的细胞外空间的 MATN2积累(图11b)。类似地，BJ真皮成纤维细胞中的LOX耗尽降低了从头 合成的细胞外基质中的细胞外MATN2积累(图11a、c)。进一步研究显示，LOX 耗尽下调了MATN2mRNA(图11e)。
在体内观察到类似的效果：与注射对照细胞的小鼠相比，在通过尾静脉注 射了LOX耗尽的MDA-MB-231细胞的小鼠的肺肿瘤样品中，MATN2水平显著 降低(图12)。
以20μM处理过夜，LOX抑制剂显著降低MDA-MB-231细胞中的MATN2。 与报道的LOX抑制剂BAPN所观察到的效果相同，但浓度高得多(图13)。
MATN2结合EGFR并使其稳定在细胞表面上
向MDA-MB-231细胞中加入多达1μg/mL的人重组MATN2(rhMATN2) 显著地增加EGF刺激的EGFR活化(图14a)。此外，rhMATN2将EGFR捕获 在MDA-MB-231细胞的表面上(图14b)，并且当LOX耗尽时，rhMATN2恢复 EGF刺激的细胞表面上的EGFR保留(图14c)。我们还表明，由siRNA导致的 MATN2耗尽足以降低细胞表面上的EGFR水平(图14d)。
我们已经显示，在用siRNA或小分子抑制剂抑制LOX后，MATN2表达显 著降低。MATN2可以通过来自肿瘤样品的免疫组织化学检测，因此是一种新的 且可能有用的用来评估体外或体内(包括在临床环境中)LOX抑制功效的生物 标志物。
LOX上调TGFβ信号传导
MATN2表达受TGFβ信号传导的负调节(图15a)。有趣的是，用实施例 68的化合物和BAPN抑制LOX增加了TGFβ信号传导，如pSMAD2导致MATN2 降低所示(图15b)。当在MDA-MB-231和U87细胞中重新表达LOX时，该观 察结果与增加的SMAD2磷酸化一致(图15c)。因此，TGFβ信号传导(即SMAD2 的磷酸化，pSMAD2水平)也可用作LOX抑制的生物标志物。
LOX耗尽降低HTRA1水平并抑制SMAD2活化
LOX与分泌的丝氨酸蛋白酶HTRA1结合(图16和17)。LOX耗尽降低细 胞外同源三聚体HTRA1(该酶的活性形式)的水平(图18和19)。此外，重组 人HTRA1(rhHRA1)抑制LOX耗尽细胞中的SMAD2活化并挽救MATN2表 达(图20、21和22)。
因此，我们得出结论，LOX调节HTRA1稳定性以抑制TGFβ1信号传导并 诱导MATN2表达。因此，HTRA1表达可用作LOX抑制的生物标志物。
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Claims (27)

1.具有式II的化合物，或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003176563200000011
其中：
X是S；
Y选自由以下组成的组：N和CR；其中R选自由以下组成的组：H和卤素；
W和Z中的一个是碳并且与
Figure FDA0003176563200000012
残基键合，并且W和Z中的另一个是CH；
x是2；
环A为3元至15元环系，其具有0、1、2或3个选自N、O或S的杂原子，其中环系通过碳原子与式(I)化合物的其余部分连接，并且环系任选地被选自由以下组成的组的取代基取代：卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、被选自由卤素、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、-ORA1、＝O、-NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-N3、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基组成的组的取代基取代的C1-4烷基、6元芳基、有1、2或3个选自O、N或S的杂原子的5元或6元杂芳基、-ORA1、＝O、-NRA1RB1、-SRA1、-CN、-NO2、-N3、-NRA1C(O)RB1、-C(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)ORB1、-OC(O)NRA1RB1、-NRA1C(O)NRA1RB1、-NRA1SO2RB1、-SO2NRA1RB1、-SO2RA1、-C(O)RA1、-C(O)ORA1和C3-6环烷基；
RA1和RB1在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基和被选自由以下组成的组的取代基取代的C1-4烷基：-ORA5、-NRA5RB5、-CN、-NO2、-N3、-NRA5C(O)RB5、-C(O)NRA5RB5、-NRA5SO2RB5、-SO2NRA5RB5、-SO2RA5、-C(O)RA5、-C(O)ORA5和C3-6环烷基，其中RA5和RB5各自独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基；其中，在特定的基团-NRA1RB1中，RA1和RB1与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系；并且其中，在特定的基团-NRA5RB5中，RA5和RB5与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系；
条件是以下化合物被排除在外：
Figure FDA0003176563200000021
2.权利要求1所述的化合物，其中Y是CR。
3.权利要求2所述的化合物，其中R是H。
4.权利要求1所述的化合物，其中Y是N。
5.权利要求1-4任一项所述的化合物，其中W是碳并且与
Figure FDA0003176563200000022
残基键合，并且Z是CH。
6.权利要求1-4任一项所述的化合物，其具有根据式(VI)的结构：
Figure FDA0003176563200000023
其中：
R4选自由以下组成的组：C1-4烷基、C1-4卤代烷基、卤素、-ORA2、-C(O)NRA2RB2、-SO2RA2和-C(O)ORA2；
其中，RA2和RB2在每次出现时独立地选自由以下组成的组：H和C1-4烷基，其中C1-4烷基任选地被-OH取代；其中，在特定的基团-NRA2RB2中，RA2和RB2与它们所键合的氮原子一起可形成4元至7元环系；
“环E”选自由以下组成的组：苯基、吡咯烷基、吡唑基和吡啶基；
R5选自由以下组成的组：H、C1-4烷基和被-O-C1-4烷基取代的C1-4烷基。
7.权利要求6所述的化合物，其中R4在-S(O)x-基团的间位：
Figure FDA0003176563200000031
8.权利要求6所述的化合物，其中R4选自由以下组成的组：-CH2CH3、-OCH3、
Figure FDA0003176563200000032
-SO2Me、-C(O)NMe2和-C(O)OH。
9.权利要求6所述的化合物，其中环E是苯基。
10.权利要求6所述的化合物，其中环E是
Figure FDA0003176563200000033
11.权利要求6所述的化合物，其中环E是
Figure FDA0003176563200000034
12.权利要求6所述的化合物，其中环E是
Figure FDA0003176563200000035
13.权利要求6所述的化合物，其中R5选自由以下组成的组：H、-CH3和-CH2OCH3。
14.选自由以下组成的组的化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003176563200000036
Figure FDA0003176563200000041
Figure FDA0003176563200000051
Figure FDA0003176563200000061
Figure FDA0003176563200000071
Figure FDA0003176563200000081
Figure FDA0003176563200000091
Figure FDA0003176563200000101
Figure FDA0003176563200000111
Figure FDA0003176563200000121
Figure FDA0003176563200000131
Figure FDA0003176563200000141
Figure FDA0003176563200000151
Figure FDA0003176563200000161
Figure FDA0003176563200000171
Figure FDA0003176563200000181
Figure FDA0003176563200000191
Figure FDA0003176563200000201
Figure FDA0003176563200000211
Figure FDA0003176563200000221
Figure FDA0003176563200000231
Figure FDA0003176563200000241
Figure FDA0003176563200000251
Figure FDA0003176563200000261
15.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自由以下组成的组：
Figure FDA0003176563200000262
Figure FDA0003176563200000271
Figure FDA0003176563200000281
16.权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗由赖氨酰氧化酶介导的疾病或医学病况的药物中的用途。
17.权利要求1至15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
18.权利要求17所述的用途，其中所述增殖性疾病是癌症。
19.权利要求18所述的用途，其中所述癌症选自胰腺癌、结肠直肠癌、乳腺癌和肺癌。
20.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物在制备用于治疗或预防与EGFR过表达相关的癌症的药物中的用途，其中所述化合物是赖氨酰氧化酶抑制剂。
21.根据权利要求20所述的用途，其中所述癌症选自由以下组成的组：NSCLC、胰腺癌、鳞状细胞癌、皮肤癌、甲状腺、结肠直肠癌、前列腺癌、肾癌、乳腺癌、头颈癌、神经胶质瘤、间皮瘤、卵巢上皮癌、宫颈癌、膀胱癌和食道癌以及胆管癌。
22.根据权利要求21所述的用途，其中所述胆管癌为胆管细胞癌。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的用途，其中所述赖氨酰氧化酶抑制剂抑制赖氨酰氧化酶的成熟。
24.根据权利要求20至22中任一项所述的用途，其中所述赖氨酰氧化酶抑制剂抑制赖氨酰氧化酶的催化活性。
25.根据权利要求20至22中任一项所述的用途，其中所述赖氨酰氧化酶抑制剂不抑制MAO-A和/或MAO-B。
26.根据权利要求1-15中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗纤维化病症的药物中的用途。
27.根据权利要求26所述的用途，其中所述纤维化病症选自：
(i)影响肺的纤维化病况；或者
(ii)影响肝的纤维化病况；或者
(iii)影响肾脏的纤维化病况；或者
(iv)影响心脏或血管系统的纤维化病况；或者
(v)影响纵隔的纤维化病况；或者
(vi)影响骨骼的纤维化病况；或者
(vii)影响腹膜后腔的纤维化病况；或者
(viii)影响皮肤的纤维化病况；或者
(ix)影响胃肠道的纤维化病况；或者
(x)影响结缔组织的纤维化病况；或者
(xi)影响眼睛的纤维化病况。
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