KR101559597B1 - ５―원 헤테로시클릭 화합물 - Google Patents
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Abstract
산의 분비에 대해 우수한 저해 활성을 가지며 항-궤양 작용 등을 갖는 화합물이 개시된다. 구체적으로 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염이 개시된다.
[식 중, 고리 A 는 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 갖는 포화 또는 불포화 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 고리 구성 원자 X1 및 X2 는 서로 동일 또는 상이하고, 독립적으로 C 또는 N 을 나타내고; 고리 구성 원자 X3 및 X4 는 서로 동일 또는 상이하고, 독립적으로 C, N, O 또는 S 를 나타내고(단, X1 으로서 N 을 갖는 피롤 고리는 고리 A 의 범위에서 제외됨), 고리 구성 원자 X3 및 X4 는 독립적으로 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 각각 C 또는 N 인 경우 치환될 수 있는 알킬, 아실, 치환될 수 있는 히드록시, 치환될 수 있는 메르캅토, 치환될 수 있는 아미노, 할로겐, 시아노 및 니트로로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있고; R1 및 R2 는 독립적으로 치환기를 가질 수 있는 환식 기를 나타내고; R3 및 R4 는 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내거나, 또는 인접한 N 과 함께, 질소화된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, Y 는 스페이서를 나타낸다].
[식 중, 고리 A 는 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1 개의 헤테로 원자를 고리 구성 원자로서 갖는 포화 또는 불포화 5-원 헤테로시클릭 고리를 나타내고; 고리 구성 원자 X1 및 X2 는 서로 동일 또는 상이하고, 독립적으로 C 또는 N 을 나타내고; 고리 구성 원자 X3 및 X4 는 서로 동일 또는 상이하고, 독립적으로 C, N, O 또는 S 를 나타내고(단, X1 으로서 N 을 갖는 피롤 고리는 고리 A 의 범위에서 제외됨), 고리 구성 원자 X3 및 X4 는 독립적으로 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 각각 C 또는 N 인 경우 치환될 수 있는 알킬, 아실, 치환될 수 있는 히드록시, 치환될 수 있는 메르캅토, 치환될 수 있는 아미노, 할로겐, 시아노 및 니트로로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있고; R1 및 R2 는 독립적으로 치환기를 가질 수 있는 환식 기를 나타내고; R3 및 R4 는 독립적으로 H 또는 알킬을 나타내거나, 또는 인접한 N 과 함께, 질소화된 헤테로시클릭 고리를 형성하고, Y 는 스페이서를 나타낸다].
Description
본 발명은 산 분비 억제 활성을 갖는 5-원 헤테로시클릭 화합물에 관한 것이다.
소화성 궤양, 역류성 식도염 등의 치료를 목적으로, 위산의 분비를 억제하는 오메프라졸 (omeprazole) 로 대표되는 양성자 펌프 저해제가 임상 현장에서 널리 사용되고 있다. 그러나, 기존의 양성자 펌프 저해제에는, 효과 및 부작용의 점에 있어서 문제점이 존재한다. 즉, 기존의 양성자 펌프 저해제는 산성 조건하에서 불안정하여, 장용 제제로서 제형화되는 것이 보통인데, 그 경우, 작용의 발현까지 수 시간을 필요로 하여, 연속 투여로 최대 약효를 나타내기까지 약 5 일을 필요로 한다. 또한, 기존의 양성자 펌프 저해제는 대사 효소 다형성으로 인해 치료 효과의 편차 및 디아제팜 (diazepam) 등의 약제와의 약물간 상호작용을 나타내어, 개량이 요망되고 있다.
양성자 펌프 저해 작용을 갖는 피롤 화합물로서 특허 문헌 1 에는, 하기 식으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다:
[식 중, X 및 Y 는 동일 또는 상이하고, 각각 결합 또는 주쇄의 원자수가 1 내지 20 인 스페이서 (spacer) 이고, r1 은 임의 치환된 탄화수소기 또는 임의 치환된 헤테로시클릭기이고, r2, r3 및 r4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 티에닐기, 임의 치환된 벤조[b]티에닐기, 임의 치환된 푸릴기, 임의 치환된 피리딜기, 임의 치환된 피라졸릴기, 임의 치환된 피리미디닐기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고, r5 및 r6 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 임의 치환된 탄화수소기임].
양성자 펌프 저해 작용을 갖는 피롤 화합물로서 특허 문헌 2 에는, 하기 식으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다:
[식 중, r7 은 치환기(들)를 임의로 가지며, 임의로 벤젠 고리 또는 헤테로사이클과 축합된 단환식 질소-포함 헤테로시클릭기이고, r8 은 임의 치환된 C6 -14 아릴기, 임의 치환된 티에닐기 또는 임의 치환된 피리딜기이고, r9 및 r10 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자이거나, 또는 r9 및 r10 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 임의 치환된 저급 알킬기, 아실기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고, r11 은 알킬기임].
신생물 질환 또는 자가면역 질환의 치료약으로서, 특허 문헌 3 에는, 하기 식으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다:
[식 중, r12 는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 등이고, r13 은 아릴, 헤테로아릴 등이고, r14 는 아릴, 헤테로아릴, 임의 치환된 아미노메틸 등임].
양성자 펌프 저해 작용을 갖는 화합물로서, 특허 문헌 4 에는 하기 식으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다:
[식 중,
고리 A 는 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 포함하는 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 고리기이고, 고리 구성 원자 X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이고,
R1 은 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고,
R2 는 임의 치환된 알킬기, 임의 치환된 아릴기 또는 임의 치환된 헤테로아릴기이고,
R3 은 X1, X2 및 X3 이외의 상기 고리 구성 원자 상의 치환기로서, 임의로 저급 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기 및 옥소로부터 선택되는 치환기(들)를 가짐].
또한, 탄산 탈수효소 (carbonic anhydrase) 저해 작용을 갖는 화합물로서, 특허 문헌 5 에는 하기 식으로 표시되는 화합물이 기재되어 있다:
[식 중, A 및 E 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 고리 구성 원자 X 가 탄소 원자인 경우, Y 는 질소 원자이고 Z 는 탄소 원자이고, 고리 구성 원자 X 가 질소 원자인 경우, Y 는 탄소 원자이고 Z 는 탄소 원자 또는 질소 원자이고, R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-6 알킬기 등이고, R3 은 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -6 알킬기, (CH2)tCN (t 는 0 내지 6 임) 등이고, R4, R5 및 R6 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C2 -12 알케닐기 등이고, R7 및 R8 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, (CH2)t(C3-C12)시클로알킬 (t 는 0 내지 6 임) 등이거나, 또는 R7 및 R8 은 임의로는 6-원 헤테로사이클을 형성함].
특허 문헌 1: WO 2006/036024
특허 문헌 2: WO 2007/026916
특허 문헌 3: WO 2004/103968
특허 문헌 4: WO 2007/114338
특허 문헌 5: WO 2008/017932
공지의 양성자 펌프 저해제와 마찬가지로 위산의 분비를 효과적으로 억제하여, 공지의 양성자 펌프 저해제의 문제점인, 산성 조건하에서의 불안정성, 대사 효소 다형성에 기인한 효과의 변동성 및 약물간 상호작용이 개선된 약제는, 소화성 궤양, 역류성 식도염 등에 대해 보다 우수한 치료 효과를 나타낼 것으로 기대된다. 그러나, 현 상황으로서는 이들 요건을 충분히 만족할 수 있는 양성자 펌프 저해제는 발견되지 않고 있다. 따라서, 본 발명의 목적은, 상기 문제점이 개선된 우수한 산 분비 억제 작용 (특히, 양성자 펌프 저해 작용) 을 갖는 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 다양한 연구를 수행하여, 식 (I) 로 표시되는 화합물:
[식 중,
고리 A 는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1 개의 헤테로원자를 포함한 포화 또는 불포화 5-원 헤테로사이클이고, 고리 구성 원자 X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 고리 구성 원자 X3 및 X4 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고(단, X1 이 질소 원자인 피롤 고리는 고리 A 에서 제외됨), 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우, 각 고리 구성 원자는 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 메르캅토기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 및 니트로기로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지고;
R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 각각 치환기(들)를 임의로 갖는 환식 기이고(단, R2 는 치환기로서 아미노술포닐기를 갖는 환식 기는 아님);
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 알킬기이거나, 또는 R3 및 R4 는 임의로는, 인접한 질소 원자와 함께, 임의 치환된 질소-포함 헤테로사이클을 형성하고;
Y 는 하기로부터 선택되는 스페이서임:
(1) 결합,
(2) 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기,
(3) -O-(R5)m-(R6)n- {식 중, R5 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기이고, R6 은 산소 원자, -S(O)w- (식 중, w 는 0, 1 또는 2 임), 또는
(식 중, R7 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐임) 이고, m 은 0 또는 1 이고, n 은 0 또는 1 임},
(4)
{식 중, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐이고, R9 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기이고, p 는 0 또는 1 임},
(5) -S(O)q- {식 중, q 는 0 또는 1 임}, 및
(6) -S(O)r-R10- {식 중, R10 은 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기, 산소 원자 또는
(식 중, R11 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐이고, R12 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기 또는 -SO2- 이고, s 는 0 또는 1 임) 이고, r 은 0, 1 또는 2 임}],
또는 그의 염 [이하, 간혹 화합물 (I) 로 약기됨] 이 예기치 않게 매우 강한 양성자 펌프 저해 작용을 가져, 약제로서 충분히 만족할 만하다는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
[1] 식 (I) 로 표시되는 화합물:
[식 중,
고리 A 는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1 개의 헤테로원자를 포함한 포화 또는 불포화 5-원 헤테로사이클이고, 고리 구성 원자 X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 고리 구성 원자 X3 및 X4 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고(단, X1 이 질소 원자인 피롤 고리는 고리 A 에서 제외됨), 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우, 각 고리 구성 원자는 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 메르캅토기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 및 니트로기로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지고;
R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 각각 치환기(들)를 임의로 갖는 환식 기이고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 알킬기이거나, 또는 R3 및 R4 는 임의로는, 인접한 질소 원자와 함께, 임의 치환된 질소-포함 헤테로사이클을 형성하고;
Y 는 하기로부터 선택되는 스페이서임:
(1) 결합,
(2) 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기,
(3) -O-(R5)m-(R6)n- {식 중, R5 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기이고, R6 은 산소 원자, -S(O)w- (식 중, w 는 0, 1 또는 2 임), 또는
(식 중, R7 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐임) 이고, m 은 0 또는 1 이고, n 은 0 또는 1 임},
(4)
{식 중, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐이고, R9 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기이고, p 는 0 또는 1 임},
(5) -S(O)q- {식 중, q 는 0 또는 1 임}, 및
(6) -S(O)r-R10- {식 중, R10 은 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기, 산소 원자 또는
(식 중, R11 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐이고, R12 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기 또는 -SO2- 이고, s 는 0 또는 1 임) 이고, r 은 0, 1 또는 2 임}] 로서, R2 에 있어서의 환식 기가 치환기로서 아미노술포닐기를 갖는 것, N-메틸-1-[1-페닐-2-(페닐티오)-1H-이미다졸-4-일]메탄아민 및 1-[4-페닐-5-(페닐티오)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민은 제외되는 화합물 또는 그의 염,
[2] 식 (I) 로 표시되는 화합물
[식 중, 고리 A 는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1 개의 헤테로원자를 포함한 포화 또는 불포화 5-원 헤테로사이클이고, 고리 구성 원자 X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 고리 구성 원자 X3 및 X4 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고(단, X1 이 질소 원자인 피롤 고리는 고리 A 에서 제외됨), 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우, 각 고리 구성 원자는 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 메르캅토기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 및 니트로기로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지고;
R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 각각 치환기(들)를 임의로 갖는 환식 기이고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 알킬기이고;
Y 는 하기로부터 선택되는 스페이서임:
(1) 결합,
(2) 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기,
(3) -O-(R5)m-(R6)n- {식 중, R5 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기이고, R6 은 산소 원자, 황 원자 또는
(식 중, R7 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐임) 이고, m 은 0 또는 1 이고, n 은 0 또는 1 임},
(4)
{식 중, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐이고, R9 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기이고, p 는 0 또는 1 임},
(5) -S(O)q- {식 중, q 는 0 또는 1 임}, 및
(6) -S(O)r-R10- {식 중, R10 은 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기, 산소 원자 또는
(식 중, R11 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐이고, R12 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기 또는 -SO2- 이고, s 는 0 또는 1 임) 이고, r 은 0, 1 또는 2 임}] 로서, R2 에 있어서의 환식 기가 치환기로서 아미노술포닐기를 갖는 것, N-메틸-1-[1-페닐-2-(페닐티오)-1H-이미다졸-4-일]메탄아민 및 1-[4-페닐-5-(페닐티오)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민은 제외되는 화합물, 또는 그의 염,
[3] 상기 언급한 [1] 에 있어서, R3 및 R4 가 각각 수소 원자 또는 알킬기인 화합물, 또는 그의 염,
[4] 상기 언급한 [1] 또는 [2] 에 있어서, 식 (I) 의 부분 구조
가 하기인 화합물, 또는 그의 염:
[식 중, R13 및 R14 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 메르캅토기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고, 나머지 기호는 상기 언급한 [1] 에 정의된 바와 같음],
[5] 상기 언급한 [1] 또는 [2] 에 있어서, X3 또는 X4 가 탄소 원자인 경우 탄소 원자가 임의로 갖는 치환기가 할로겐 원자인 화합물, 또는 그의 염,
[6] 상기 언급한 [1] 또는 [2] 에 있어서, Y 가 하기로부터 선택되는 스페이서인 화합물, 또는 그의 염:
(1) 결합,
(2) 치환기(들)를 임의로 갖는 메틸렌기,
(3) -O-,
(4) -S(O)q- {식 중, q 는 0 또는 1 임}, 및
(5) -S(O)r-R10- {식 중, R10 은 치환기(들)를 임의로 갖는 메틸렌기이고, r 은 0, 1 또는 2 임},
[7] 상기 언급한 [1] 또는 [2] 에 있어서, R2 가 하기로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 염:
[식 중, 고리 B 는 고리 구성 원자로서 X5 및 X6 을 갖는 환식 기이고, X5 는 탄소 원자 또는 질소 원자이고, X6 은 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고;
R15 는 X6 이 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우 X6 이 임의로 갖는 치환기이고;
R16 은 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 메르캅토기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고;
t 는 0 또는 1 이고;
u 는 0 내지 3 의 정수임],
[8] 1-[1-(4-플루오로벤질)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
[9] 1-[5-클로로-1-(4-플루오로벤질)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
[10] 1-{4-(2-플루오로페닐)-5-[(3-메톡시페닐)티오]-2-티에닐}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
[11] 1-{4-(2-플루오로페닐)-5-[(3-메톡시페닐)술피닐]-2-티에닐}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
[12] 1-{4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(1,3-티아졸-2-일)티오]티오펜-2-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
[13] 1-{4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(2-메틸푸란-3-일)티오]티오펜-2-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
[14] 1-{1-(2-클로로페닐)-5-[(6-클로로피리딘-3-일)티오]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염,
[15] 상기 언급한 [1] 또는 [2] 의 화합물 또는 그의 염의 전구약물,
[16] 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 전구약물을 포함한 약제:
[식 중,
고리 A 는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1 개의 헤테로원자를 포함한 포화 또는 불포화 5-원 헤테로사이클이고, 고리 구성 원자 X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 고리 구성 원자 X3 및 X4 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고(단, X1 이 질소 원자인 피롤 고리는 고리 A 에서 제외됨), 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우, 각 고리 구성 원자는 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 메르캅토기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 및 니트로기로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지고;
R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 각각 치환기(들)를 임의로 갖는 환식 기이고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 알킬기이거나, 또는 R3 및 R4 는 임의로는 인접한 질소 원자와 함께, 임의 치환된 질소-포함 헤테로사이클을 형성하고;
Y 는 하기로부터 선택되는 스페이서임:,
(1) 결합,
(2) 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기,
(3) -O-(R5)m-(R6)n- {식 중, R5 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기이고, R6 은 산소 원자, -S(O)w- (식 중, w 는 0, 1 또는 2 임), 또는
(식 중, R7 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐임) 이고, m 은 0 또는 1 이고, n 은 0 또는 1 임},
(4)
{식 중, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐이고, R9 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기이고, p 는 0 또는 1 임},
(5) -S(O)q- {식 중, q 는 0 또는 1 임}, 및
(6) -S(O)r-R10- {식 중, R10 은 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기, 산소 원자 또는
(식 중, R11 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐이고, R12 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기 또는 -SO2- 이고, s 는 0 또는 1 임) 이고, r 은 0, 1 또는 2 임},
[17] 상기 언급한 [16] 에 있어서, 산 분비 저해제인 약제,
[18] 상기 언급한 [16] 에 있어서, 칼륨 이온 경합형 산 차단제 (potassium-competitive acid blocker) 인 약제,
[19] 상기 언급한 [16] 에 있어서, 소화성 궤양, 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease; Symptomatic GERD), 바렛 식도 (Barrett’s esophagus), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 비(非)-스테로이드성 항염증제에 기인하는 궤양, 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 또는 궤양의 치료 또는 예방제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 억제제인 약제,
[20] 포유동물에 대해 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 전구약물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서의 소화성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 바렛 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 비(非)-스테로이드성 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 또는 궤양의 치료 또는 예방 방법; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈 억제 방법:
[식 중,
고리 A 는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1 개의 헤테로원자를 포함한 포화 또는 불포화 5-원 헤테로사이클이고, 고리 구성 원자 X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 고리 구성 원자 X3 및 X4 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고(단, X1 이 질소 원자인 피롤 고리는 고리 A 에서 제외됨), 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우, 각 고리 구성 원자는 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 메르캅토기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 및 니트로기로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지고;
R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 각각 치환기(들)를 임의로 갖는 환식 기이고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 알킬기이거나, 또는 R3 및 R4 는 임의로는, 인접한 질소 원자와 함께, 임의 치환된 질소-포함 헤테로사이클을 형성하고;
Y 는 하기로부터 선택되는 스페이서임:,
(1) 결합,
(2) 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기,
(3) -O-(R5)m-(R6)n- {식 중, R5 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기이고, R6 은 산소 원자, -S(O)w- (식 중, w 는 0, 1 또는 2 임), 또는
(식 중, R7 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐임) 이고, m 은 0 또는 1 이고, n 은 0 또는 1 임},
(4)
{식 중, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐이고, R9 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기이고, p 는 0 또는 1 임},
(5) -S(O)q- {식 중, q 는 0 또는 1 임}, 및
(6) -S(O)r-R10- {식 중, R10 은 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기, 산소 원자 또는
(식 중, R11 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐이고, R12 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기 또는 -SO2- 이고, s 는 0 또는 1 임) 이고, r 은 0, 1 또는 2 임}, 및
[21] 소화성 궤양, 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 바렛 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 비(非)-스테로이드성 항염증제에 기인하는 궤양 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 또는 궤양의 치료 또는 예방제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 억제제의 제조를 위한, 식 (I) 로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 전구약물의 용도:
[식 중,
고리 A 는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1 개의 헤테로원자를 포함한 포화 또는 불포화 5-원 헤테로사이클이고, 고리 구성 원자 X1 및 X2 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이고, 고리 구성 원자 X3 및 X4 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고(단, X1 이 질소 원자인 피롤 고리는 고리 A 에서 제외됨), 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우, 각 고리 구성 원자는 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 메르캅토기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 및 니트로기로부터 선택되는 치환기(들)를 임의로 가지고;
R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 각각 치환기(들)를 임의로 갖는 환식 기이고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 알킬기이거나, 또는 R3 및 R4 는 임의로는, 인접한 질소 원자와 함께, 임의 치환된 질소-포함 헤테로사이클을 형성하고;
Y 는 하기로부터 선택되는 스페이서임:,
(1) 결합,
(2) 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기,
(3) -O-(R5)m-(R6)n- {식 중, R5 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기이고, R6 은 산소 원자, -S(O)w- (식 중, w 는 0, 1 또는 2 임), 또는
(식 중, R7 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐임) 이고, m 은 0 또는 1 이고, n 은 0 또는 1 임},
(4)
{식 중, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐이고, R9 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기이고, p 는 0 또는 1 임},
(5) -S(O)q- {식 중, q 는 0 또는 1 임}, 및
(6) -S(O)r-R10- {식 중, R10 은 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기, 산소 원자 또는
(식 중, R11 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐이고, R12 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기 또는 -SO2- 이고, s 는 0 또는 1 임) 이고, r 은 0, 1 또는 2 임}].
본 발명의 화합물 (I) 은 뛰어난 양성자 펌프 저해 작용을 나타낸다. 오메프라졸, 란소프라졸 (lansoprazole) 등의 종래의 양성자 펌프 저해제는 위벽 세포의 산성 환경에서 활성 형태로 전환되어, H+/K+-ATPase 의 시스테인 잔기와 공유결합을 형성하여, 효소 활성을 비가역적으로 저해한다. 이와 대조적으로, 화합물 (I) 은 양성자 펌프 (H+/K+-ATPase) 활성을 가역적이고 K+ 경합적 저해 방식으로 저해하여, 결과적으로 산 분비를 억제한다. 따라서, 이는 간혹 칼륨 이온 경합형 산 차단제 (potassium-competitive acid blocker; P-CAB), 또는 산 펌프 길항제 (acid pump antagonist; APA) 로 불린다. 화합물 (I) 은 작용을 신속히 나타내고, 최초 투여시로부터 최대 약효를 나타낸다. 게다가, 이는 대사 다형성의 영향 (환자간 편차) 이 적고, 작용의 지속 시간도 긴 것이 특징이다. 따라서, 본 발명은 소화성 궤양 (예컨대, 위 궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 비(非)-스테로이드성 항염증제에 기인하는 궤양, 수술 후 스트레스에 의한 궤양 등), 졸링거-엘리슨 증후군, 위염, 미란성 식도염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD), 바렛 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종 또는 위산 과다에 대한 임상상 유용한 예방 또는 치료제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 억제제; 등을 제공할 수 있다. 화합물 (I) 은 독성이 낮고, 수-용해성 (water-solubility), 체내 동태 및 약효 발현이 우수하므로, 약학 조성물로 유용하다. 화합물 (I) 은 산성 조건 하에서도 안정하기 때문에, 장용 코팅 제제로 제형화하지 않고도 통상의 정제 등으로 경구 투여가능하다. 이로 인해, 제제 (정제 등) 를 더욱 소형화할 수 있고, 연하력이 약한 환자, 특히 노인 및 소아들이 복용하기 쉽게 될 수 있는 이로운 결과가 나타난다. 또한, 장용 코팅 제제에 의해 나타나는 서방 효과가 없기 때문에, 위산 분비 억제 작용의 발현이 신속하고, 통증 등의 증상이 신속히 완화될 수 있다.
식 (I) 에서, 고리 A 는, 고리 구성 원자로서 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 적어도 1 개의 헤테로원자를 포함한 포화 또는 불포화 5-원 헤테로사이클이다. 고리 A 의 구체예로서는 티오펜 고리, 푸란 고리, 피롤 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 이소티아졸 고리, 티아졸 고리, 이속사졸 고리, 옥사졸 고리, 옥사졸린 고리 (예컨대, 2-옥사졸린 고리, 3-옥사졸린 고리, 4-옥사졸린 고리), 옥사졸리딘 고리, 티아졸린 고리, 티아졸리딘 고리, 피롤리딘 고리, 피롤린 고리, 이미다졸리딘 고리, 이미다졸린 고리, 피라졸리딘 고리, 피라졸린 고리, 푸라잔 고리, 옥사디아졸 고리 (예컨대, 1,2,3-옥사디아졸 고리, 1,2,4-옥사디아졸 고리, 1,3,4-옥사디아졸 고리), 옥사디아졸린 고리 (예컨대, 1,2,3-옥사디아졸린 고리, 1,2,4-옥사디아졸린 고리, 1,3,4-옥사디아졸린 고리), 옥사디아졸리딘 고리 (예컨대, 1,2,3-옥사디아졸리딘 고리, 1,2,4-옥사디아졸리딘 고리, 1,3,4-옥사디아졸리딘 고리), 티아디아졸 고리 (예컨대, 1,2,3-티아디아졸 고리, 1,2,4-티아디아졸 고리, 1,3,4-티아디아졸 고리), 티아디아졸린 고리, 티아디아졸리딘 고리 (예컨대, 1,3,4-티아디아졸리딘 고리), 트리아졸 고리 (예컨대, 1,2,3-트리아졸 고리, 1,2,4-트리아졸 고리), 트리아졸리딘 고리 (예컨대, 1,2,3-트리아졸리딘 고리, 1,2,4-트리아졸리딘 고리), 트리아졸린 고리 (예컨대, 1,2,3-트리아졸린 고리, 1,2,4-트리아졸린 고리), 테트라졸 고리, 테트라히드로푸란 고리 등을 들 수 있다.
여기서, -Y-R1 로 나타나는 기가 결합하는 고리 A 의 고리 구성 원자 (X1), 및 R2 가 결합하는 고리 A 의 고리 구성 원자 (X2) 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이다.
고리 A 의 고리 구성 원자 X3 및 X4 는 동일 또는 상이하고, 각각 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이다.
고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우, 각 고리 구성 원자는 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 메르캅토기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 및 니트로기로부터 선택되는 치환기를 임의로 갖는다. 여기서, 고리 구성 원자 X3 상의 기를 R13 으로 표시하고, 고리 구성 원자 X4 상의 기를 R14 로 표시하면, 화합물 (I) 은 하기로 표시되는 화합물
[식 중, R13 및 R14 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 메르캅토기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고, a 는 0 내지 2 이고, b 는 0 내지 2 이고, 나머지 기호는 상기에서 정의된 바와 같고, 2 개의 R13 또는 R14 가 존재하는 경우, 이들은 동일 또는 상이할 수 있음],
또는 그의 염 (이하, 간혹 화합물 (I') 로 지칭함) 으로 나타낼 수 있다.
고리 A 와 관련하여, X1 이 질소 원자인 피롤 고리는 고리 A 로부터 제외된다.
즉, 화합물 (I) 또는 화합물 (I') 에는 하기 식으로 표시되는 화합물은 포함되지 않는다:
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
R13 또는 R14 에 있어서의 "임의 치환된 알킬기"의 알킬기 또는 각 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자일 때 가질 수 있는 "임의 치환된 알킬기"의 알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등의 C1 -6 알킬기를 들 수 있다.
상기 알킬기의 치환기의 예로서는 하기를 들 수 있다: (1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6 -14 아릴옥시 (예컨대, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7 -16 아르알킬옥시 (예컨대, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6 -14 아릴티오 (예컨대, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7 -16 아르알킬티오 (예컨대, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1 -6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6 -14 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7-16 아르알킬아미노 (예컨대, 벤질아미노 등), (16) 디-C1 -6 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6 -14 아릴아미노 (예컨대, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7 -16 아르알킬아미노 (예컨대, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1-6 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6 -14 아릴-카르보닐 (예컨대, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6 -14 아릴옥시-카르보닐 (예컨대, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6 -14 아릴-카르바모일 (예컨대, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) C1 -6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 등), (31) C6 -14 아릴술포닐 (예컨대, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C1 -6 알킬술피닐 (예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C6 -14 아릴술피닐 (예컨대, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노 등), (36) C6 -14 아릴-카르보닐아미노 (예컨대, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노 (예컨대, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1 -6 알킬술포닐아미노 (예컨대, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C6 -14 아릴술포닐아미노 (예컨대, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C1 -6 알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6 -14 아릴-카르보닐옥시 (예컨대, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1 -6 알콕시-카르보닐옥시 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6 -14 아릴-카르바모일옥시 (예컨대, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 탄소 원자 및 1 개의 질소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자 1 내지 4 개를 임의로 포함한 5- 내지 7-원 포화 환식 아미노 (예컨대, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자 1 내지 4 개를 포함한 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1 -3 알킬렌디옥시 (예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C3 -7 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등).
상기 치환기의 수는 1 내지 3 이다.
R13 또는 R14 에 있어서의 "아실기" 또는 각 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자일 때 가질 수 있는 "아실기"의 예로서는 유기 카르복실산에서 유도된 탄소수 1 내지 20 의 아실기를 들 수 있다. 예를 들어, C1 -7 알카노일기 (예컨대, 포르밀; 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등의 C1 -6 알킬-카르보닐 등), C6 -14 아릴-카르보닐기 (예컨대, 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등), C1 -6 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), C6 -14 아릴옥시-카르보닐기 (예컨대, 페녹시카르보닐 등), C7 -19 아르알킬-카르보닐기 (예컨대, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등의 페닐-C1 -4 알킬-카르보닐; 벤즈히드릴카르보닐; 나프틸에틸카르보닐 등의 나프틸-C1 -4 알킬-카르보닐 등), C7 -19 아르알킬옥시-카르보닐기 (예컨대, 벤질옥시카르보닐 등의 페닐-C1 -4 알킬옥시-카르보닐 등), 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 이의 축합 헤테로시클릴-카르보닐기 (예컨대, 2- 또는 3-피롤릴카르보닐 등의 피롤릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-피라졸릴카르보닐 등의 피라졸릴카르보닐; 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴카르보닐 등의 이미다졸릴카르보닐; 1,2,3-트리아졸-4-일카르보닐, 1,2,4-트리아졸-3-일카르보닐 등의 트리아졸릴카르보닐; 1H- 또는 2H-테트라졸-5-일카르보닐 등의 테트라졸릴카르보닐; 2- 또는 3-푸릴카르보닐 등의 푸릴카르보닐; 2- 또는 3-티에닐카르보닐 등의 티에닐카르보닐; 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴카르보닐 등의 옥사졸릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴카르보닐 등의 이속사졸릴카르보닐; 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-옥사디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-옥사디아졸-2-일카르보닐 등의 옥사디아졸릴카르보닐; 2-, 4- 또는 5-티아졸릴카르보닐 등의 티아졸릴카르보닐; 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴카르보닐 등의 이소티아졸릴카르보닐; 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일카르보닐, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일카르보닐, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 4-일카르보닐, 1,3,4-티아디아졸-2-일카르보닐 등의 티아디아졸릴카르보닐; 2- 또는 3-피롤리디닐카르보닐 등의 피롤리디닐카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피리딜카르보닐 등의 피리딜카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시도카르보닐 등의, 질소 원자가 산화된 피리딜카르보닐; 3- 또는 4-피리다지닐카르보닐 등의 피리다지닐카르보닐; 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시도카르보닐 등의, 질소 원자 1 개 또는 둘 다가 산화된 피리다지닐카르보닐; 2-, 4- 또는 5-피리미디닐카르보닐 등의 피리미디닐카르보닐; 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시도카르보닐 등의, 질소 원자 1 개 또는 둘 다가 산화된 피리미디닐카르보닐; 피라지닐카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피페리딜카르보닐 등의 피페리딜카르보닐; 피페라지닐카르보닐; 3H-인돌-2- 또는 3-일카르보닐 등의 인돌릴카르보닐; 2-, 3- 또는 4-피라닐카르보닐 등의 피라닐카르보닐; 2-, 3- 또는 4-티오피라닐카르보닐 등의 티오피라닐카르보닐; 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴카르보닐 등의 퀴놀릴카르보닐; 이소퀴놀릴카르보닐; 피리도[2,3-d]피리미디닐카르보닐 (예컨대, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일카르보닐); 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐카르보닐 등의 나프티리디닐카르보닐 (예컨대, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일카르보닐); 티에노[2,3-d]피리딜카르보닐 (예컨대, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일카르보닐); 피라지노퀴놀릴카르보닐 (예컨대, 피라지노[2,3-b]퀴놀린-2-일카르보닐); 질소 원자 (임의로 산화된 것), 산소 원자, 황 원자 (일- 또는 이-산화된 것) 등의 헤테로 원자 1 내지 4 개를 포함한 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기, 예를 들어, 크로메닐카르보닐 (예컨대, 2H-크로멘-2- 또는 3-일카르보닐 등) 등), 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기 (예를 들어, 질소 원자 (임의로 산화된 것), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화된 것) 등에서 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로 원자를 포함한 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기 (예컨대, 2-피롤릴아세틸, 3-이미다졸릴아세틸, 5-이소옥사졸릴아세틸 등)) 등이 사용될 수 있다.
상기 아실기의 치환기에 있어서, 예를 들어, 상기 언급한 아실기가 C1 -7 알카노일기 또는 C1 -6 알콕시-카르보닐기인 경우, 이는 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다: 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오 등의 C1 -4 알킬티오 등), 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등의 C1 -6 알콕시 등), 니트로기, 알콕시-카르보닐기 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, n-프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, n-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등의 C1 -6 알콕시-카르보닐 등), 알킬아미노기 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, n-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, n-헥실아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸에틸아미노, 디-(n-프로필)아미노, 디-(n-부틸)아미노 등의 모노- 또는 디-C1 -6 알킬아미노 등), 알콕시이미노기 (예컨대, 메톡시이미노, 에톡시이미노, n-프로폭시이미노, tert-부톡시이미노, n-헥실옥시이미노 등의 C1 -6 알콕시이미노 등) 및 히드록시이미노.
또한, 상기 언급한 아실기가 C6 -14 아릴-카르보닐기, C6 -14 아릴옥시-카르보닐기, C7 -19 아르알킬-카르보닐기, C7 -19 아르알킬옥시-카르보닐기, 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 이의 축합 헤테로시클릴-카르보닐기 또는 5- 또는 6-원 헤테로시클릴-아세틸기인 경우, 이는 하기로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기로 치환될 수 있다: 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등의 C1 -6 알킬 등), 시클로알킬기 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 C3 -6 시클로알킬 등), 알케닐기 (예컨대, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등의 C2 -6 알케닐 등), 알키닐기 (예컨대, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등의 C2 -6 알키닐 등), 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, tert-부톡시, n-헥실옥시 등의 C1 -6 알콕시 등), 아실기 [예컨대, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 헥사노일, 헵타노일 등의 C1 -7 알카노일; 벤조일, 나프탈렌카르보닐 등의 C6 -14 아릴-카르보닐; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐, sec-부톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등의 C1 -6 알콕시-카르보닐; 페녹시카르보닐 등의 C6 -14 아릴옥시-카르보닐; 페닐-C1 -4 알킬-카르보닐 (예컨대, 벤질카르보닐, 페네틸카르보닐, 페닐프로필카르보닐 등) 등의 C7 -19 아르알킬-카르보닐; 페닐-C1 -4 알킬옥시-카르보닐 (예컨대, 벤질옥시카르보닐 등) 등의 C7 -19 아르알킬옥시-카르보닐 등], 니트로, 아미노, 히드록시, 시아노, 술파모일, 메르캅토, 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 및 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소부틸티오 등의 C1 -4 알킬티오 등).
R13 또는 R14 에 있어서의 "임의 치환된 히드록시기" 또는 각 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자일 때 가질 수 있는 "임의 치환된 히드록시기"의 예로서는 -OR17 (식 중, R17 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 아실기임) 로 표시되는 기를 들 수 있다.
R17 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"의 예로서는 사슬 또는 환식 탄화수소기 (예컨대, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 아릴, 아르알킬 등) 를 들 수 있다. 이들 중, 탄소수 1 내지 16 의 사슬 또는 환식 탄화수소기 등이 바람직하다.
상기 언급한 "알킬"의 예로서는 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 등을 들 수 있다.
상기 언급한 "알케닐"의 예로서는 C2 -6 알케닐 (예컨대, 비닐, 알릴, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 2-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐 등) 등을 들 수 있다.
상기 언급한 "알키닐"의 예로서는 C2 -6 알키닐 (예컨대, 에티닐, 프로파르길, 1-부티닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-헥시닐 등) 등을 들 수 있다.
상기 언급한 "시클로알킬"의 예로서는 C3 -7 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 등을 들 수 있다.
상기 언급한 "아릴"의 예로서는 C6 -14 아릴 (예컨대, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 2-안트릴 등) 등을 들 수 있다.
상기 언급한 "아르알킬"의 예로서는 C7 -16 아르알킬 (예컨대, 벤질, 페네틸, 디페닐메틸, 1-나프틸메틸, 2-나프틸메틸, 2,2-디페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 5-페닐펜틸 등의 페닐-C1 -6 알킬, 나프틸-C1 -6 알킬, 디페닐-C1 -4 알킬 등) 등을 들 수 있다.
상기 언급한 "탄화수소기"가 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우, 이는 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 치환될 수 있다: (1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6-14 아릴옥시 (예컨대, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7 -16 아르알킬옥시 (예컨대, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6 -14 아릴티오 (예컨대, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7 -16 아르알킬티오 (예컨대, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1 -6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6 -14 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7 -16 아르알킬아미노 (예컨대, 벤질아미노 등), (16) 디-C1 -6 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6 -14 아릴아미노 (예컨대, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7 -16 아르알킬아미노 (예컨대, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1 -6 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6 -14 아릴-카르보닐 (예컨대, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6 -14 아릴옥시-카르보닐 (예컨대, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6 -14 아릴-카르바모일 (예컨대, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) C1 -6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (31) C6 -14 아릴술포닐 (예컨대, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C1 -6 알킬술피닐 (예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C6 -14 아릴술피닐 (예컨대, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노 등), (36) C6 -14 아릴-카르보닐아미노 (예컨대, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노 (예컨대, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1 -6 알킬술포닐아미노 (예컨대, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C6 -14 아릴술포닐아미노 (예컨대, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C1 -6 알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6 -14 아릴-카르보닐옥시 (예컨대, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1 -6 알콕시-카르보닐옥시 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6 -14 아릴-카르바모일옥시 (예컨대, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 탄소 원자 및 하나의 질소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자 1 내지 4 개를 임의로 포함한 5- 내지 7-원 포화 환식 아미노 (예컨대, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자 1 내지 4 개를 포함한 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1 -3 알킬렌디옥시 (예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C3 -7 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (50) 옥소 등.
또한, 상기 언급한 "탄화수소기"가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우, 이는 하기로부터 선택되는 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 치환기로 치환될 수 있다: (1) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1 -6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (6) C6 -14 아릴옥시 (예컨대, 페닐옥시, 나프틸옥시 등), (7) C7 -16 아르알킬옥시 (예컨대, 벤질옥시, 페네틸옥시, 디페닐메틸옥시, 1-나프틸메틸옥시, 2-나프틸메틸옥시, 2,2-디페닐에틸옥시, 3-페닐프로필옥시, 4-페닐부틸옥시, 5-페닐펜틸옥시 등), (8) 메르캅토, (9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬티오 (예컨대, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C6 -14 아릴티오 (예컨대, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C7 -16 아르알킬티오 (예컨대, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C1 -6 알킬아미노 (예컨대, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C6 -14 아릴아미노 (예컨대, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C7-16 아르알킬아미노 (예컨대, 벤질아미노 등), (16) 디-C1 -6 알킬아미노 (예컨대, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C6 -14 아릴아미노 (예컨대, 디페닐아미노 등), (18) 디-C7 -16 아르알킬아미노 (예컨대, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C1-6 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C6 -14 아릴-카르보닐 (예컨대, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C1 -6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C6 -14 아릴옥시-카르보닐 (예컨대, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C6-14 아릴-카르바모일 (예컨대, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C1 -6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐 등), (31) C6 -14 아릴술포닐 (예컨대, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C1 -6 알킬술피닐 (예컨대, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C6 -14 아릴술피닐 (예컨대, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노 등), (36) C6 -14 아릴-카르보닐아미노 (예컨대, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C1 -6 알콕시-카르보닐아미노 (예컨대, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C1 -6 알킬술포닐아미노 (예컨대, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C6 -14 아릴술포닐아미노 (예컨대, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C1 -6 알킬-카르보닐옥시 (예컨대, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C6 -14 아릴-카르보닐옥시 (예컨대, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C1 -6 알콕시-카르보닐옥시 (예컨대, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C1 -6 알킬-카르바모일옥시 (예컨대, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C6 -14 아릴-카르바모일옥시 (예컨대, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 탄소 원자 및 하나의 질소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자 1 내지 4 개를 임의로 포함한 5- 내지 7-원 포화 환식 아미노 (예컨대, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자 1 내지 4 개를 포함한 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C1 -3 알킬렌디옥시 (예컨대, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C3 -7 시클로알킬 (예컨대, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), (50) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 또는 히드록시기를 임의로 갖는 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등), (51) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 임의로 갖는 C2 -6 알케닐 (예컨대, 알릴, 이소프로페닐, 이소부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 2-헥세닐 등), (52) C2 -6 알키닐 (예컨대, 프로파르길, 2-부티닐, 3-부티닐, 3-펜티닐, 3-헥시닐 등), (53) 모노-C3 -7 시클로알킬-카르바모일 (예컨대, 시클로프로필카르바모일, 시클로부틸카르바모일 등), (54) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자 1 내지 4 개를 포함한 5- 또는 10-원 헤테로시클릴-카르보닐 (예컨대, 4-모르폴리노카르보닐 등), 등.
R17 에 있어서의 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 "헤테로시클릭기"의 예로서는 하기를 들 수 있다: 질소 원자 (임의로 산화된 것), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화된 것) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함한 3- 내지 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기); 및 질소 원자 (임의로 산화된 것), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화된 것) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함한 3- 또는 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기) 가 벤젠 고리 또는 질소 원자 (임의로 산화된 것), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화된 것) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 포함한 3- 내지 8-원 헤테로시클릭기 (바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기) 와 축합된 기, 바람직하게는 5- 또는 6-원 헤테로시클릭기가 질소 원자 (임의로 산화된 것), 산소 원자, 황 원자 (임의로 일- 또는 이-산화된 것) 등으로부터 선택되는 1 내지 4 개의 헤테로원자를 임의로 포함한 5- 또는 6-원 고리와 축합된 기.
이들의 구체예로서는 하기를 들 수 있다: 아지리디닐 (예컨대, 1- 또는 2-아지리디닐), 아지리닐 (예컨대, 1- 또는 2-아지리닐), 아제틸 (예컨대, 2-, 3- 또는 4-아제틸), 아제티디닐 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-아제티디닐), 퍼히드로아제피닐 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-퍼히드로아제피닐), 퍼히드로아조시닐 (예컨대, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 5-퍼히드로아조시닐), 피롤릴 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (예컨대, 1,2,3-트리아졸-1-, 4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, 3-, 4- 또는 5-일), 테트라졸릴 (예컨대, 테트라졸-1-, 2- 또는 5-일), 푸릴 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 티에닐 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 황 원자가 산화된 티에닐 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐-1,1-디옥시드), 옥사졸릴 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예컨대, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예컨대, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아졸릴 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예컨대, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴), 티아디아졸릴 (예컨대, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 피롤리디닐 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐), 피리딜 (예컨대, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 질소 원자가 산화된 피리딜 (예컨대, 2-, 3- 또는 4-피리딜-N-옥시드), 피리다지닐 (예컨대, 3- 또는 4-피리다지닐), 질소 원자 중 하나 또는 둘 다가 산화된 피리다지닐 (예컨대, 3-, 4-, 5- 또는 6-피리다지닐-N-옥시드), 피리미디닐 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐), 질소 원자 중 하나 또는 둘 다가 산화된 피리미디닐 (예컨대, 2-,4-,5- 또는 6-피리미디닐-N-옥시드), 피라지닐, 피페리딜 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜), 피페라지닐 (예컨대, 1- 또는 2-피페라지닐), 인돌릴 (예컨대, 3H-인돌-2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-일), 피라닐 (예컨대, 2-, 3- 또는 4-피라닐), 티오피라닐 (예컨대, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐), 황 원자가 산화된 티오피라닐 (예컨대, 2-, 3- 또는 4-티오피라닐-1,1-디옥시드), 모르폴리닐 (예컨대, 2-, 3- 또는 4-모르폴리닐), 티오모르폴리닐, 퀴놀릴 (예컨대, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴), 이소퀴놀릴, 피리도[2,3-d]피리미디닐 (예컨대, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일), 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐 등의 나프티리디닐 (예컨대, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일), 티에노[2,3-d]피리딜 (예컨대, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일), 피라지노퀴놀릴 (예컨대, 피라지노[2,3-d]퀴놀린-2-일), 크로메닐 (예컨대, 2H-크로멘-2- 또는 3-일), 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등.
상기 "헤테로시클릭기"의 "치환기"의 예로서는 상기 언급한 R17 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬일 때 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들을 들 수 있다. 상기 치환기의 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R17 에 있어서의 "아실기"의 예로서는 상기 언급한 R13 또는 R14 에 있어서의 "아실기" 또는 각 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자일 때 가질 수 있는 "아실기"와 유사한 기들을 들 수 있다.
R13 또는 R14 에 있어서의 "임의 치환된 메르캅토기" 또는 각 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자일 때 가질 수 있는 "임의 치환된 메르캅토기"의 예로서는 -SR18 (식 중, R18 는 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 아실기임) 로 표시되는 기를 들 수 있다.
R18 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"의 예로서는 상기 언급한 R17 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 기를 들 수 있다.
R18 에 있어서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 예로서는 상기 언급한 R17 에 있어서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"와 유사한 기를 들 수 있다.
R18 에 있어서의 "아실기"의 예로서는 상기 언급한 R13 또는 R14 에 있어서의 "아실기" 또는 각 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자일 때 가질 수 있는 "아실기"와 유사한 기를 들 수 있다.
R13 또는 R14 에 있어서의 "임의 치환된 아미노기" 또는 각 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자일 때 가질 수 있는 "임의 치환된 아미노기"의 예로서는 -NR19R20 (식 중, R19 및 R20 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 헤테로시클릭기 또는 아실기임) 로 표시되는 기를 들 수 있다.
R19 또는 R20 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"의 예로서는 상기 언급한 R17 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 기를 들 수 있다.
R19 또는 R20 에 있어서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"의 예로서는 상기 언급한 R17 에 있어서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"와 유사한 기를 들 수 있다.
R19 또는 R20 에 있어서의 "아실기"의 예로서는 상기 언급한 R13 또는 R14 에 있어서의 "아실기" 또는 각 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자일 때 가질 수 있는 "아실기"와 유사한 기를 들 수 있다.
R13 또는 R14 에 있어서의 "할로겐 원자" 또는 각 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자일 때 가질 수 있는 "할로겐 원자"의 예로서는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 들 수 있다.
R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 각각 치환기(들)를 임의로 갖는 환식 기이다.
R1 또는 R2 에 있어서의 "환식 기"의 예로서는 아릴기, 지환식 탄화수소기 및 헤테로시클릭기를 들 수 있다.
상기 언급한 "아릴기"의 예로서는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸, 2-비페닐릴, 3-비페닐릴, 4-비페닐릴, 2-안트릴 등의 C6 -14 아릴기를 들 수 있다.
상기 언급한 "지환식 탄화수소기"의 예로서는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 퍼히드로나프틸, 퍼히드로안트라닐, 비시클로[2,2,1]헵틸 등의 C3 -14 시클로알킬기 (바람직하게는, C3 -7 시클로알킬기), 시클로프로페닐, 시클로부텐-1- 또는 3-일, 시클로펜텐-1-, 3- 또는 4-일, 시클로헥센-1- 또는 3-일 등의 C3 -14 시클로알케닐기 (바람직하게는, C3 -7 시클로알케닐기) 등을 들 수 있다.
상기 언급한 "헤테로시클릭기"의 예로서는 하기를 들 수 있다: 질소 원자, 산소 원자, 황 원자 등의 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함한 4- 내지 7-원 비(非)방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 옥시라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸릴, 티올라닐, 피페리딜, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피페라지닐, 호모모르폴리닐, 호모피페라지닐 등); 헤테로아릴기 (바람직하게는, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 이의 융합 고리기), 예컨대 피롤릴 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 이미다졸릴 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 트리아졸릴 (예컨대, 1,2,3-트리아졸-4-일, 1,2,3-트리아졸-1-일, 1,2,3-트리아졸-5-일, 1,2,4-트리아졸-1-일, 1,2,4-트리아졸-3-일, 1,2,4-트리아졸-4-일, 1,2,4-트리아졸-5-일), 테트라졸릴 (예컨대, 테트라졸-1-, 2- 또는 5-일), 푸릴 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 티에닐 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 옥사졸릴 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 이속사졸릴 (예컨대, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴), 옥사디아졸릴 (예컨대, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일, 1,3,4-옥사디아졸-2-일), 티아졸릴 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이소티아졸릴 (예컨대, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴), 티아디아졸릴 (예컨대, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일, 1,3,4-티아디아졸-2-일), 피리딜 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피리다지닐 (예컨대, 1-, 3- 또는 4-피리다지닐), 피리미디닐 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐), 피라지닐 (예컨대, 1- 또는 2-피라지닐), 벤조푸릴 (예컨대, 2- 또는 3-벤조푸릴), 벤조티에닐 (예컨대, 2- 또는 3-벤조티에닐), 이소인돌릴 (예컨대, 1- 또는 3-이소인돌릴), 벤즈이미다졸릴 (예컨대, 2-벤즈이미다졸릴), 벤족사졸릴 (예컨대, 2-벤족사졸릴), 벤조이소옥사졸릴 (예컨대, 3-벤조이소옥사졸릴), 벤조티아졸릴 (예컨대, 2-벤조티아졸릴), 벤조이소티아졸릴 (예컨대, 3-벤조이소티아졸릴), 신놀리닐 (예컨대, 3- 또는 4-신놀리닐), 퀴나졸리닐 (예컨대, 2- 또는 4-퀴나졸리닐), 퀴녹살리닐 (예컨대, 2- 또는 3-퀴녹살리닐), 프탈라지닐 (예컨대, 1- 또는 4-프탈라지닐), 프테리디닐, 인돌릴 (예컨대, 3H-인돌-2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-일), 퀴놀릴 (예컨대, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴놀릴), 이소퀴놀릴 (예컨대, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴), 피리도[2,3-d]피리미디닐 (예컨대, 피리도[2,3-d]피리미딘-2-일), 1,5-, 1,6-, 1,7-, 1,8-, 2,6- 또는 2,7-나프티리디닐 등의 나프티리디닐 (예컨대, 1,5-나프티리딘-2- 또는 3-일), 티에노[2,3-d]피리딜 (예컨대, 티에노[2,3-d]피리딘-3-일), 피라지노퀴놀릴 (예컨대, 피라지노[2,3-d]퀴놀린-2-일), 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[2,1-b]티아졸릴, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]이미다졸릴, 이미다조[2,1-b](1.3.4)티아디아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리미디닐, 피라졸로[5,1-b]티아졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딜 등.
R1 또는 R2 에 있어서의 "환식 기"가 가질 수 있는 치환기의 예로서는, 상기 언급한 R17 에 있어서의 "탄화수소기"가 시클로알킬, 아릴 또는 아르알킬인 경우 가질 수 있는 치환기와 유사한 치환기를 들 수 있다.
상기 치환기는 치환가능한 위치들에 존재할 수 있다. 치환기의 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R2 로서, 특히 하기로 표시되는 기가 바람직하다:
[식 중, 고리 B 는 고리 구성 원자로서 X5 및 X6 을 갖는 환식 기이고, X5 는 탄소 원자 또는 질소 원자이고, X6 은 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고;
R15 는 X6 이 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우 가질 수 있는 치환기이고;
R16 은 임의 치환된 알킬기, 아실기, 임의 치환된 히드록시기, 임의 치환된 메르캅토기, 임의 치환된 아미노기, 할로겐 원자, 시아노기 또는 니트로기이고;
t 는 0 또는 1 이고;
u 는 0 내지 3 의 정수임].
고리 B 에 있어서의 "환식 기"의 예로서는 상기 언급한 R1 또는 R2 에 있어서의 "치환기(들)를 임의로 갖는 환식 기"의 "환식 기"와 유사한 기를 들 수 있다.
R15 에 있어서의 "치환기"의 예로서는 상기 언급한 R1 또는 R2 에 있어서의 "환식 기"가 가질 수 있는 치환기와 유사한 것들을 들 수 있다.
R15 의 일 양태는 전자유인기 (electron withdrawing group) 또는 전자공여기이며, 전자유인기가 특히 바람직하다.
본 발명의 일 양태에서, 특히, X5 가 탄소 원자이고, 고리 B 가 염기성 환식 기 (예컨대, 이미다졸릴, 피라졸릴 등의 염기성 5-원 헤테로시클릭기; 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 등의 염기성 6-원 헤테로시클릭기, 등) 인 경우, R15 에 있어서의 "치환기"는 바람직하게는 전자유인기이다.
한편, X5 가 질소 원자인 경우, 또는 고리 B 가 염기성 환식 기가 아닌 경우에는, R15 는 전자유인기일 수도 있고 아닐 수도 있다.
전자유인기의 예로서는 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 시아노기, 아실기, 할로게노알킬기 (예컨대, 플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 요오도메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸 등의 할로게노(C1-3)알킬기, 등) 등을 들 수 있다.
상기 언급한 "아실기"의 예로서는 임의 치환된 카르복실산, 임의 치환된 옥시카르복실산, 임의 치환된 술폰산, 임의 치환된 술핀산 등에서 유래한 아실기, 등을 들 수 있다. 이들의 예로서는 하기를 들 수 있다: 식 -S(O)v-R21 (식 중, v 는 1 또는 2 이고, R21 는 히드록시기, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기임) 로 표시되는 기; 식 -COOR22 (식 중, R22 는 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기임) 로 표시되는 기; 식 -CONR23R24 (식 중, R23 및 R24 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기임) 로 표시되는 기; 식 -SO2NH-R25 (식 중, R25 는 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기임) 로 표시되는 기; 식 -CO-R26 (식 중, R26 은 수소 원자, 치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기 또는 치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기임) 로 표시되는 기, 등.
R21, R22, R23, R24, R25 또는 R26 에 있어서의 "치환기(들)를 임의로 갖는 탄화수소기"의 예로서는 상기 언급한 R17 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 것들을 들 수 있다.
R21, R22, R23, R24, R25 또는 R26 에 있어서의 "치환기(들)를 임의로 갖는 헤테로시클릭기"의 예로서는 상기 언급한 R17 에 있어서의 "임의 치환된 헤테로시클릭기"와 유사한 것들을 들 수 있다.
상기 언급한 기들 중, 전자유인기는 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기, 아실기 또는 트리플루오로메틸기이다.
상기 전자공여기의 예로서는 하기를 들 수 있다: C1 -6 알킬기 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), C1 -6 알킬티오기 (예컨대, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), C1 -6 알콕시기 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), 식 -NR27R28 (식 중, R27 및 R28 은 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 알킬기임) 로 표시되는 기, 등. R27 또는 R28 에 있어서의 알킬기의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등의 C1 -6 알킬기를 들 수 있으며, C1-3 알킬기가 특히 바람직하다.
상기 언급한 기들 중, 전자공여기는 바람직하게는 C1 -3 알킬기, C1 -3 알킬티오기 또는 식 -NR27R28 (식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음) 로 표시되는 기이다.
상기 언급한 기들 중, R15 에 있어서의 "치환기"는 바람직하게는, 예를 들어, 각각 원자수가 7 이하이고, 비교적 저분자량인 전자유인기 또는 전자공여기이다.
t 는 0 또는 1 이다. 고리 B 가 아릴기 또는 헤테로아릴기인 경우, t 는 바람직하게는 1 이다.
본 명세서에서, t=1 인 경우, 이는 R15 의 치환기가 존재함을 의미하고, t=0 인 경우, 이는 R15 의 치환기가 부재함 (X6 이 비치환이거나 또는 R15=H) 을 의미한다. t=1 인 경우, 화합물 (I) 은 하나의 R15 치환기를 가질 수 있고, X6 이 2 개의 치환기를 가질 수 있는 경우, 화합물 (I) 은 2 개의 R15 치환기를 가질 수 있다.
즉, 본 명세서에서, 화합물 (I) 또는 (I') 의 부분 구조:
는
[식 중, (3) 의 경우의 2 개의 R15 는 동일 또는 상이할 수 있음] 이고,
바람직하게는
바람직한 고리 B 는 X6 이 탄소 원자 또는 질소 원자인 아릴기 또는 헤테로아릴기로서, 고리 구성 원자 X6 상에 치환기 R15 를 갖는 것이다.
R16 에 있어서의 "임의 치환된 알킬기", "아실기", "임의 치환된 히드록시기", "임의 치환된 메르캅토기", "임의 치환된 아미노기" 및 "할로겐 원자"의 예로서는 상기 언급한 R13 또는 R14 에 있어서의 "임의 치환된 알킬기", "아실기", "임의 치환된 히드록시기", "임의 치환된 메르캅토기", "임의 치환된 아미노기" 및 "할로겐 원자" 및 상기 언급한 각 고리 구성 원자 X3 또는 X4 가 탄소 원자 또는 질소 원자일 때 가질 수 있는 "임의 치환된 알킬기", "아실기", "임의 치환된 히드록시기", "임의 치환된 메르캅토기", "임의 치환된 아미노기" 및 "할로겐 원자"와 유사한 것들을 들 수 있다.
R16 은 고리 B 상의 치환가능한 임의의 위치에 존재할 수 있다. 상기 치환기 R16 의 수 (즉, u) 는 0 내지 3 이다. u 가 2 또는 3 인 경우, 각 R16 은 동일 또는 상이할 수 있다. u 는 바람직하게는 0 또는 1 이고, 더욱 바람직하게는 0 이다.
본 명세서에서, u=0 은 치환기 R16 이 존재하지 않음 (비치환 또는 R16=H) 을 의미한다.
식 (I) 또는 (I') 에서, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 알킬기이거나, 또는 R3 및 R4 는 임의로는, 인접한 질소 원자와 함께, 임의 치환된 질소-포함 헤테로사이클을 형성한다.
R3 또는 R4 에 있어서의 "알킬기"의 예로서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등의 C1 -6 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 C1 -3 알킬기, 특히 바람직하게는 메틸이다.
R3 및 R4 가 인접한 질소 원자와 함께 임의로 형성하는 "임의 치환된 질소-포함 헤테로사이클"의 예로서는 3-히드록시아제티딘을 들 수 있다.
바람직하게는, R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 알킬기이다.
식 (I) 또는 (I') 의 부분 구조:
은 바람직하게는 하기이다:
[식 중, R3 은 알킬기임].
상기 부분 구조는 고리 A 의 고리 구성 원자 X1-X4 이외의 탄소 원자에 결합하는 기이다.
Y 는 하기로부터 선택되는 스페이서이다:
(1) 결합 (단일결합을 의미함),
(2) 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기,
(3) -O-(R5)m-(R6)n- {식 중, R5 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기이고, R6 은 산소 원자, -S(O)w- (식 중, w 는 0, 1 또는 2 임), 또는
(식 중, R7 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐임) 이고, m 은 0 또는 1 이고, n 은 0 또는 1 이고, R6 은 바람직하게는 산소 원자, 황 원자 또는
(식 중, R7 은 상기 정의된 바와 같음) 임},
(4)
{식 중, R8 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐이고, R9 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기이고, p 는 0 또는 1 임},
(5) -S(O)q- {식 중, q 는 0 또는 1 임}, 및
(6) -S(O)r-R10- {식 중, R10 은 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기, 산소 원자 또는
(식 중, R11 은 수소 원자, 임의 치환된 탄화수소기, 임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐 또는 임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐이고, R12 는 치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기 또는 -SO2- 이고, s 는 0 또는 1 임) 이고, r 은 0, 1 또는 2 임}.
여기서, -Y- 가 소유한 2 개의 결합 (이하, (a) 및 (b) 결합으로 지칭됨) 에 관해서, 상기 (a) 및 (b) 결합 중 하나는 R1 에 결합할 수 있다.
즉, 본 명세서에서, 하기에서 Y 의 (a) 및 (b) 결합:
은 상호교환가능하고, 하기
및
모두 포함된다.
Y 에 있어서의 "치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기"의 "2 가의 C1 -6 탄화수소기"의 예로서는 "2 가의 C1 -6 지방족 탄화수소기"를 들 수 있다. "2 가의 C1 -6 지방족 탄화수소기"의 예로서는 알킬렌기, 알케닐렌기 및 알키닐렌기를 들 수 있다. 예를 들어, 하기를 언급할 수 있다:
(i) C1 -6 알킬렌 (예컨대, -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -(CH(CH3))2-, -(CH2)2C(CH3)2-, -(CH2)3C(CH3)2- 등);
(ii) C2 -6 알케닐렌 (예컨대, -CH=CH-, -CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-, -C(CH3)2-CH=CH-, -CH2-CH=CH-CH2-, -CH2-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH=CH-, -CH=CH-CH2-CH2-CH2- 등);
(iii) C2 -6 알키닐렌 (예컨대, -C≡C-, -CH2-C≡C-, -CH2-C≡C-CH2-CH2- 등) 등.
"치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기"에서 "치환기(들)"의 예로서는 상기 언급한 R17 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"의 "탄화수소기"가 알킬, 알케닐 또는 알키닐인 경우 임의로 갖는 치환기와 유사한 것들을 들 수 있으며, 특히, 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 히드록시, C1 -6 알콕시-카르보닐, 옥소 등이 바람직하다. 상기 "치환기(들)"의 수는, 예를 들어, 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.
R5, R9, R10 또는 R12 에 있어서의 "치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기"의 예로서는 상기 언급한 Y 에 있어서의 "치환기(들)를 임의로 갖는 2 가의 C1 -6 탄화수소기"와 유사한 것들을 들 수 있다.
R7, R8 또는 R11 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"의 예로서는 상기 언급한 R17 에 있어서의 "임의 치환된 탄화수소기"와 유사한 것들을 들 수 있다.
R7, R8 또는 R11 에 있어서의 "임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐"의 예로서는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 치환가능한 위치들에 임의로 갖는 C1 -6 알킬-카르보닐 등을 들 수 있다. "임의 치환된 C1 -6 알킬-카르보닐"의 예로서는 아세틸, 모노클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 트리클로로아세틸, 프로파노일, 부타노일, 펜타노일, 헥사노일 등을 들 수 있다.
R7, R8 또는 R11 에 있어서의 "임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐"의 예로서는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 를 치환가능한 위치들에 임의로 갖는 C1 -6 알킬술포닐 등을 들 수 있다. "임의 치환된 C1 -6 알킬술포닐"의 예로서는 메틸술포닐, 디플루오로메틸술포닐, 트리플루오로메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 4,4,4-트리플루오로부틸술포닐, sec-부틸술포닐, tert-부틸술포닐, 펜틸술포닐, 헥실술포닐 등을 들 수 있다.
Y 의 바람직한 예로서는 하기를 들 수 있다.
(1) 결합,
(2) 할로겐 원자, 히드록시, 옥소 및 C1 -6 알콕시-카르보닐 (예컨대, 메톡시카르보닐) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬렌기 (바람직하게는, 할로겐 원자, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬렌기):
예를 들어,
-CH2-,
-CH(OH)-,
-C(=O)-,
-(CH2)2-,
-(CH2)3-,
-CH(OH)-(CH2)2-,
-(CH2)4-,
-(CH2)5-,
-(CH2)6-,
-CH(CH3)-,
-CH(CH2OH)-,
-CH(COOCH3)-,
-C(CH3)2-,
-CH(CF3)-,
-(CH(CH3))2-,
-(CF2)2-,
-C(=O)-CH2-,
-(CH2)2C(CH3)2-,
-(CH2)3C(CH3)2- 등;
(3) (i) -O-;
(ii) -O-R5'- (식 중, R5' 는 할로겐 원자, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬렌기임):
예를 들어,
-O-CH2-,
-O-C(=O)-,
-O-CH(OH)-,
-O-CF2-,
-O-(CH2)2-,
-O-CH(CH3)-,
-O-CH(CF3)-,
-O-C(CH3)2- 등;
(iii) -O-R5'-O- (식 중, R5' 는 상기 정의된 바와 같음):
예를 들어,
-O-CH2-O-,
-O-C(=O)-O-,
-O-CH(OH)-O-,
-O-CF2-O-,
-O-(CH2)2-O-,
-O-CH(CH3)-O-,
-O-CH(CF3)-O-,
-O-C(CH3)2-O- 등;
(iv) -O-R5'-S- (식 중, R5' 는 상기 정의된 바와 같음):
예를 들어,
-O-CH2-S-,
-O-C(=O)-S-,
-O-CH(OH)-S-,
-O-CF2-S-,
-O-(CH2)2-S-,
-O-CH(CH3)-S-,
-O-CH(CF3)-S-,
-O-C(CH3)2-S- 등;
(v) -O-R5'-NR7'- (식 중, R5' 는 상기 정의된 바와 같고, R7' 는 (a) 수소 원자, (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 히드록시로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (c) C1-6 알킬-카르보닐 또는 (d) C1 -6 알킬술포닐:
예를 들어,
-O-CH2-NH-,
-O-CH(OH)-NH-,
-O-CF2-NH-,
-O-C(=O)-NH-,
-O-(CH2)2-NH-,
-O-CH(CH3)-NH-,
-O-CH(CF3)-NH-,
-O-C(CH3)2-NH-,
-O-CH2-N(CH3)-,
-O-CF2-N(CH3)-,
-O-C(=O)-N(CH3)-,
-O-CH2-N(CF3)-,
-O-CH2-N(COCH3)-,
-O-CH2-N(SO2CH3)- 등;
(vi) -O-NR7'- (식 중, R7' 는 상기 정의된 바와 같음):
예를 들어,
-O-NH-,
-O-N(CH3)-,
-O-N(CF3)-,
-O-N(OH)-,
-O-N(COCH3)-,
-O-N(SO2CH3)- 등,
(4) (i) -N(R8')- (식 중, R8' 는 (a) 수소 원자, (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 히드록시로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (c) C1 -6 알킬-카르보닐 또는 (d) C1 -6 알킬술포닐임);
예를 들어,
-NH-,
-N(CH3)-,
-N(CF3)-,
-N(CH2OH)-,
-N(COCH3)-,
-N(SO2CH3)- 등;
(ii) -N(R8')-R9'- (식 중, R8' 는 상기 정의된 바와 같고, R9' 는 할로겐 원자, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬렌기임);
예를 들어,
-NH-CH2-,
-NH-CF2-,
-NH-CH(OH)-,
-NH-CH(CH3)-,
-NH-C(CH3)2-,
-NH-C(=O)-,
-N(CH3)-CH2-,
-N(CH3)-CF2-,
-N(CH3)-CH(OH)-,
-N(CH3)-C(=O)-,
-N(CF3)-CH2-,
-N(CH2OH)-CH2-,
-N(COCH3)-CH2-,
-N(SO2CH3)-CH2- 등;
(5) -S-;
-SO-;
(6) (i) -S-R10'- (식 중, R10' 는 할로겐 원자, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬렌기임);
예를 들어,
-S-CH2-,
-S-C(=O)-,
-S-CH(OH)-,
-S-CF2-,
-S-(CH2)2-,
-S-CH(CH3)-,
-S-CH(CF3)-,
-S-C(CH3)2- 등;
(ii) -S-N(R11')- (식 중, R11' 는 (a) 수소 원자, (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 히드록시로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (c) C1 -6 알킬-카르보닐 또는 (d) C1 -6 알킬술포닐임);
예를 들어,
-S-NH-,
-S-N(CH3)-,
-S-N(CF3)-,
-S-N(CH2OH)-,
-S-N(COCH3)-,
-S-N(SO2CH3)- 등;
(iii) -S-N(R11')-R12'- (식 중, R11' 는 상기 정의된 바와 같고, R12' 는 할로겐 원자, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1-6 알킬렌기임);
예를 들어,
-S-NH-CH2-,
-S-NH-CF2-,
-S-NH-CH(OH)-,
-S-NH-CH(CH3)-,
-S-NH-C(CH3)2-,
-S-NH-C(=O)-,
-S-N(CH3)-CH2-,
-S-N(CH3)-CF2-,
-S-N(CH3)-CH(OH)-,
-S-N(CF3)-CH2-,
-S-N(CH3)-C(=O)-,
-S-N(CH2OH)-CH2-,
-S-N(CH2OH)-CF2-,
-S-N(CH2OH)-C(=O)-,
-S-N(COCH3)-CH2-,
-S-N(SO2CH3)-CH2- 등;
(iv) -SO-R10'- (식 중, R10' 는 상기 정의된 바와 같음);
예를 들어,
-SO-CH2-,
-SO-C(=O)-,
-SO-CH(OH)-,
-SO-CF2-,
-SO-(CH2)2-,
-SO-CH(CH3)-,
-SO-CH(CF3)-,
-SO-C(CH3)2- 등;
(v) -SO-N(R11')- (식 중, R11' 는 상기 정의된 바와 같음);
예를 들어,
-SO-NH-,
-SO-N(CH3)-,
-SO-N(CF3)-,
-SO-N(CH2OH)-,
-SO-N(COCH3)-,
-SO-N(SO2CH3)- 등;
(vi) -SO-N(R11')-R12'- (식 중, R11' 및 R12' 는 각각 상기 정의된 바와 같음);
예를 들어,
-SO-NH-CH2-,
-SO-NH-CF2-,
-SO-NH-CH(OH)-,
-SO-NH-CH(CH3)-,
-SO-NH-C(CH3)2-,
-SO-NH-C(=O)-,
-SO-N(CH3)-CH2-,
-SO-N(CH3)-CF2-,
-SO-N(CH3)-CH(OH)-,
-SO-N(CF3)-CH2-,
-SO-N(CH3)-C(=O)-,
-SO-N(CH2OH)-CH2-,
-SO-N(CH2OH)-CF2-,
-SO-N(CH2OH)-C(=O)-,
-SO-N(COCH3)-CH2-,
-SO-N(SO2CH3)-CH2- 등;
(vii) -SO2-R10'- (식 중, R10' 는 상기 정의된 바와 같음);
예를 들어,
-SO2-CH2-,
-SO2-C(=O)-,
-SO2-CH(OH)-,
-SO2-CF2-,
-SO2-(CH2)2-,
-SO2-CH(CH3)-,
-SO2-C(CH3)2-,
-SO2-CH(CF3)- 등;
(viii) -SO2-N(R11')- (식 중, R11' 는 상기 정의된 바와 같음);
예를 들어,
-SO2-NH-,
-SO2-N(CH3)-,
-SO2-N(CF3)-,
-SO2-N(CH2OH)-,
-SO2-N(COCH3)-,
-SO2-N(SO2CH3)- 등;
(ix) -SO2-N(R11')-R12'- (식 중, R11' 및 R12' 는 각각 상기 정의된 바와 같음);
예를 들어,
-SO2-NH-CH2-,
-SO2-NH-CF2-,
-SO2-NH-CH(OH)-,
-SO2-NH-CH(CH3)-,
-SO2-NH-C(CH3)2-,
-SO2-NH-C(=O)-,
-SO2-N(CH3)-CH2-,
-SO2-N(CH3)-CF2-,
-SO2-N(CH3)-CH(OH)-,
-SO2-N(CF3)-CH2-,
-SO2-N(CH3)-C(=O)-,
-SO2-N(CH2OH)-CH2-,
-SO2-N(CH2OH)-CF2-,
-SO2-N(CH2OH)-C(=O)-,
-SO2-N(COCH3)-CH2-,
-SO2-N(SO2CH3)-CH2- 등;
(x) -SO2-O-;
(xi) -SO2-N(R11')-SO2- (식 중, R11' 는 상기 정의된 바와 같음);
예를 들어,
-SO2-NH-SO2-,
-SO2-N(CH3)-SO2-,
-SO2-N(CF3)-SO2-,
-SO2-N(CH2OH)-SO2-,
-SO2-N(COCH3)-SO2-,
-SO2-N(SO2CH3)-SO2- 등.
이들 중, Y 의 바람직한 양태는 하기이다:
(1) 결합;
(2) 할로겐 원자, 히드록시, 옥소 및 C1 -6 알콕시-카르보닐로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬렌기 (C1 -6 알킬렌로서, 이들 중, 메틸렌기가 바람직함);
(3) -O-;
(4) -N(R8')- (식 중, R8' 는 (a) 수소 원자, (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 히드록시로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (c) C1 -6 알킬-카르보닐 또는 (d) C1 -6 알킬술포닐임); -N(R8')R9'- (식 중, R8' 는 상기 정의된 바와 같고, R9' 는 할로겐 원자, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬렌기임);
(5) -S-;
-SO-; 또는
(6) -SO2-R10'- (식 중, R10' 는 할로겐 원자, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬렌기임);
-SO2-N(R11')- (식 중, R11' 는 (a) 수소 원자, (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 히드록시로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (c) C1 -6 알킬-카르보닐 또는 (d) C1 -6 알킬술포닐임).
Y 의 더욱 바람직한 양태는 하기이다:
(1) 결합;
(2) 할로겐 원자, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬렌기;
(3) -O-;
(4) -N(R8')- (식 중, R8' 는 (a) 수소 원자, (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 히드록시로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (c) C1 -6 알킬-카르보닐 또는 (d) C1 -6 알킬술포닐임);
(5) -S-;
-SO-; 또는
(6) -SO2-R10'- (식 중, R10' 는 할로겐 원자, 히드록시 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬렌기임);
-SO2-N(R11')- (식 중, R11' 는 (a) 수소 원자, (b) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 히드록시로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (c) C1 -6 알킬-카르보닐 또는 (d) C1 -6 알킬술포닐임).
Y 는 특히 바람직하게는 결합, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(OH)-, -CH(CO2CH3)-, -CH(CH2OH)-, -CO-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -NH-CO-, -N(COCH3)-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 이다.
Y 는 더욱 특히 바람직하게는 결합, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -S-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 이다.
다른 양태에서, Y 는 바람직하게는 하기이다:
(1) 결합;
(2) 히드록시, C1 -6 알콕시-카르보닐 및 옥소로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 C1 -6 알킬렌기;
(3) -O-;
(4) -N(R8')- (식 중, R8' 는 (a) 수소 원자, (b) C1 -6 알킬 또는 (c) C1 -6 알킬-카르보닐임);
-N(R8')-R9' (식 중, R8' 는 상기 정의된 바와 같고, R9' 는 옥소로 임의 치환된 C1 -6 알킬렌기임);
(5) -S-;
-SO-; 또는
(6) -S-R10'- (식 중, R10' 는 C1 -6 알킬렌기임);
-SO2-R10'- (식 중, R10' 는 상기 정의된 바와 같음);
-SO2-N(R11')- (식 중, R11' 는 (a) 수소 원자 또는 (b) C1 -6 알킬임).
이들 중, Y 는 바람직하게는 결합, -CH2-, -CH(OH)-, -CH(CH2OH)-, -CH(CO2CH3)-, -CO-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -NH-CO-, -N(COCH3)-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -SO2-CH2- 또는 -SO2-N(CH3)- 이다.
화합물 (I) 또는 (I') 에서 Y 이외의 각 기의 바람직한 양태를 하기에 나타낸다.
고리 A 는 바람직하게는 티오펜 고리, 푸란 고리, 피롤 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리, 이소티아졸 고리, 티아졸 고리, 이속사졸 고리, 옥사졸 고리, 옥사졸린 고리, 옥사졸리딘 고리, 티아졸린 고리, 티아졸리딘 고리, 피롤리딘 고리, 피롤린 고리, 이미다졸리딘 고리, 이미다졸린 고리, 피라졸리딘 고리, 피라졸린 고리, 푸라잔 고리, 테트라히드로푸란 고리 등이고, 더욱 바람직하게는 티오펜 고리, 이미다졸 고리, 피라졸 고리 또는 티아졸 고리이다.
R1 은 바람직하게는 C6 -14 아릴기, 4- 내지 7-원 비(非)방향족 헤테로시클릭기, 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 이의 융합 고리기 (예컨대, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기가 벤젠 고리 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클과 축합된 융합 고리기) (예컨대, 페닐, 1- 또는 2-나프틸 등의 C6 -14 아릴기; 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜 등의 4- 내지 7-원 비(非)방향족 헤테로시클릭기; 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 1-, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 1-, 3- 또는 4-피리다지닐, 1- 또는 2-피라지닐 등의 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기; 2- 또는 3-벤조푸릴, 2- 또는 3-벤조티에닐, 1- 또는 3-이소인돌릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤족사졸릴, 3-벤조이소옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 3-벤조이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 3- 또는 4-신놀리닐, 2- 또는 4-퀴나졸리닐, 2- 또는 3-퀴녹살리닐, 1- 또는 4-프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 등의 융합 고리기 등) 로서, 각각 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 것이다: (i) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) 임의로 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vii) 옥소, (viii) 카르바모일, (ix) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (x) 디-C1-6 알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (xi) C1 -6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등) 및 (xii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노 등).
이들 중, R1 은 바람직하게는 페닐기, 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐), 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴기), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴) 또는 피리미디닐기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐) [이들 중, 페닐기, 피롤리디닐기, 피페리딜기, 피리딜기, 피라졸릴기, 푸릴기 또는 티에닐기] 로서, 각각 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 것이고: (i) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등), (v) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의 치환된 C1 -6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등), (vi) 임의로 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vii) 옥소, (viii) 카르바모일, (ix) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (x) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (xi) C1 -6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등) 및 (xii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노 등),
특히 바람직한 것은 페닐기, 피리딜기, 푸릴기, 티아졸릴기 또는 피리미디닐기 [이들 중, 페닐기 또는 피리딜기] 로서, 각각 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 것이다: (i) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 및 (iii) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의 치환된 C1-6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등).
또 다른 양태에서, R1 은 바람직하게는 C6 -14 아릴기 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기로서, 각각 (i) 할로겐 원자, (ii) C1 -6 알킬 및 (iii) C1 -6 알콕시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 것이다.
이들 중, R1 은 바람직하게는 페닐, 2- 또는 3-푸릴, 2-, 3-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 또는 1-, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐로서, 각각 (i) 할로겐 원자 (특히 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자), (ii) C1 -6 알킬 (특히 메틸) 및 (iii) C1 -6 알콕시 (특히 메톡시) 로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 것이다.
R2 는 바람직하게는 (1) C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐기 등), (2) C3 -7 시클로알킬기 (예컨대, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등), (3) 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 이의 융합 고리기 (예컨대, 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기가 벤젠 고리 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로사이클과 축합된 융합 고리기) (예컨대, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 1-, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 1-, 3- 또는 4-피리다지닐, 1- 또는 2-피라지닐 등의 5 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기; 2- 또는 3-벤조푸릴, 2- 또는 3-벤조티에닐, 1- 또는 3-이소인돌릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤족사졸릴, 3-벤조이소옥사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 3-벤조이소티아졸릴, 2-, 3- 또는 4-퀴놀릴, 1-, 3- 또는 4-이소퀴놀릴, 3- 또는 4-신놀리닐, 2- 또는 4-퀴나졸리닐, 2- 또는 3-퀴녹살리닐, 1- 또는 4-프탈라지닐, 나프티리디닐, 프테리디닐 등의 융합 고리기 등) 또는 (4) 4- 내지 7-원 비(非)방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐기, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜기 등) 로서, 각각 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 것이다: (i) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), (iv) C1 -6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등), (v) 임의로 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (viii) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (ix) C1 -6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (x) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노 등) 및 (xi) C1 -6 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸 등).
이들 중, R2 는 바람직하게는 C6 -14 아릴기 (예컨대, 페닐기) 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 1-, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 1-, 3- 또는 4-피리다지닐, 1- 또는 2-피라지닐 등) 로서, 각각 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 것이다: (i) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), (iv) C1 -6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등), (v) 임의로 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (viii) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (ix) C1 -6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (x) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노 등) 및 (xi) C1 -6 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸 등).
R2 는 특히 바람직하게는 각각 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환된 페닐 또는 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜이다: (i) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), (iv) C1 -6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등), (v) 임의로 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (viii) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (ix) C1 -6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (x) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노 등) 및 (xi) C1 -6 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸 등).
R2 의 바람직한 양태는
R15 는 바람직하게는 하기로부터 선택되는 기이다: (i) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), (iv) C1 -6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등), (v) 임의로 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (viii) 디-C1-6 알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (ix) C1 -6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (x) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노 등) 및 (xi) C1 -6 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸 등).
이들 중, R15 는 바람직하게는 (i) 할로겐 원자, (ii) 시아노 및 (iii) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬로부터 선택되는 기이다.
R16 은 바람직하게는 하기로부터 선택되는 기이다: (i) 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 로 임의 치환된 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필 등), (iv) C1 -6 알콕시 (예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시 등), (v) 임의로 C1 -6 알킬 (예컨대, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등) 로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (viii) 디-C1 -6 알킬-카르바모일 (예컨대, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (ix) C1 -6 알킬술포닐 (예컨대, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (x) C1 -6 알킬-카르보닐아미노 (예컨대, 아세틸아미노 등) 및 (xi) C1 -6 알킬-카르보닐 (예컨대, 아세틸 등).
R3 은 특히 바람직하게는 (i) 할로겐 원자, (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 (바람직하게는 1 내지 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬 및 (iv) C1 -6 알콕시로부터 선택되는 기이다.
화합물 (I) 또는 (I') 의 부분 구조:
는 바람직하게는 하기이다:
[식 중, R15 , 는 수소 원자 또는 R15 이고, R16 , 는 수소 원자 또는 R16 이다. 여기서, R15 및 R16 은 상기 정의된 바와 같다].
상기 부분 구조는 더욱 바람직하게는 하기이다:
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
또 다른 양태에서, R2 로서, 각각 1 내지 3 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C6-14 아릴기 또는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기가 바람직하다.
특히, 각각 1 내지 3 개의 할로겐 원자 (특히, 불소 원자, 염소 원자) 로 임의 치환된 페닐 및 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜이 바람직하다.
R3 및 R4 는 바람직하게는 각각 독립적으로 수소 원자 또는 C1 -6 알킬, 특히 바람직하게는 수소 원자 또는 메틸이다.
화합물 (I) 중의 부분 구조:
의 바람직한 양태는 아미노메틸기 (-CH2-NH2), 메틸아미노메틸기 (-CH2-NH(CH3)), 디메틸아미노메틸기 (-CH2-N(CH3)2) 또는 히드록시로 임의 치환된 질소-포함 헤테로시클릴-메틸기 (예컨대, 3-히드록시-1-아제티디닐메틸) 이고, 아미노메틸기 및 메틸아미노메틸기가 특히 바람직하다.
다르게는, R3 및 R4 는, 인접한 질소 원자와 함께, 임의 치환된 질소-포함 헤테로사이클을 형성할 수 있다.
R3 및 R4 가 인접한 질소 원자와 함께 형성하는 "임의 치환된 질소-포함 헤테로사이클"로서는, 3-히드록시아제티딘이 바람직하다.
화합물 (I') 에서, 바람직한 R13 및 R14 는 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1 -3 알킬기 또는 시아노기이다. 이들 중, 수소 원자 및 할로겐 원자 (특히, 염소 원자) 가 바람직하다. 또한, 화합물 (I') 에서, a 및 b 는 각각 바람직하게는 0 또는 1 이다.
상기 언급한 Y 및 각 치환기의 바람직한 양태는 임의로 조합될 수 있다.
화합물 (I) 의 구체예로서, 바람직한 양태가 하기 화합물 (Ia-1) - (Ia-42) 로 나타나 있다.
[이 때, 상기 언급한 화합물 (Ia-1) 내지 (Ia-42) 의 식의 각 기호는 상기 정의된 바와 같다].
식 (I) 중의 부분 구조
가
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음] 인 화합물 (I) 이 바람직하다.
상기 언급한 화합물 중, 화합물 (Ia-1), (Ia-9), (Ia-13), (Ia-20), (Ia-30), (Ia-31), (Ia-33) 및 (Ia-34) 가 바람직하다. 특히, 부분 구조
가
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음] 인 식 (I) 의 화합물 (즉, 화합물 (Ia-9), (Ia-13), (Ia-20), (Ia-30) 및 (Ia-34)) 가 바람직하고,
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음] 인 식 (I) 의 화합물 (즉, 화합물 (Ia-9), (Ia-13), (Ia-30) 및 (Ia-34)) 이 특히 바람직하다.
화합물 (Ia-1), (Ia-9), (Ia-13), (Ia-20), (Ia-30), (Ia-31), (Ia-33) 및 (Ia-34) 의 더욱 바람직한 양태는 하기에 나타나 있다.
(1) 화합물 (Ia-1)
하기로 표시되는 화합물:
[식 중, R1 은 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고: (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (v) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알콕시, (vi) 임의로 C1 -6 알킬로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vii) 옥소, (viii) 카르바모일, (ix) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일, (x) 디-C1 -6 알킬-카르바모일, (xi) C1 -6 알킬술포닐 및 (xii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노;
R2 는 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 메틸기이고;
R13 및 R14 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 시아노기이고;
Y 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -S-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 임] 또는 그의 염.
(2) 화합물 (Ia-9)
하기로 표시되는 화합물:
[식 중, R1 은 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐), 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 또는 피리미디닐기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐) 이고, 각각은 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고: (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (v) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알콕시, (vi) 임의로 C1 -6 알킬로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vii) 옥소, (viii) 카르바모일, (ix) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일, (x) 디-C1 -6 알킬-카르바모일, (xi) C1 -6 알킬술포닐 및 (xii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노;
R2 는 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 메틸기이고;
R14 는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 시아노기이고;
Y 는 결합, -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(CH2OH)-, -CH(CO2CH3)-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 임] 또는 그의 염.
(2') 화합물 (Ia-9) 의 특히 바람직한 양태는, 예를 들어, 하기로 표시되는 화합물
[식 중, R1 은 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고: (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (v) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알콕시, (vi) 임의로 C1 -6 알킬로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vii) 옥소, (viii) 카르바모일, (ix) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일, (x) 디-C1 -6 알킬-카르바모일, (xi) C1 -6 알킬술포닐 및 (xii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노;
R2 는 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 메틸기이고;
R14 는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 시아노기이고;
Y 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -S-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 임] 또는 그의 염이다.
(3) 화합물 (Ia-13)
하기로 표시되는 화합물
[식 중, R1 은 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고: (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (v) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알콕시, (vi) 임의로 C1 -6 알킬로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vii) 옥소, (viii) 카르바모일, (ix) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일, (x) 디-C1 -6 알킬-카르바모일, (xi) C1 -6 알킬술포닐 및 (xii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노;
R2 는 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 메틸기이고;
R13 은 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 시아노기이고;
Y 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -S-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 임] 또는 그의 염.
(4) 화합물 (Ia-20)
하기로 표시되는 화합물
[식 중, R1 은 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고: (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (v) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알콕시, (vi) 임의로 C1 -6 알킬로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vii) 옥소, (viii) 카르바모일, (ix) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일, (x) 디-C1 -6 알킬-카르바모일, (xi) C1 -6 알킬술포닐 및 (xii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노;
R2 는 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 메틸기이고;
R14 는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 시아노기이고;
Y 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CO-NH-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -N(CO(CH3))-, -S-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 임] 또는 그의 염.
(4') 화합물 (Ia-20) 의 더욱 바람직한 양태는, 예를 들어, 하기로 표시되는 화합물
[식 중, R1 은 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고: (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (v) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알콕시, (vi) 임의로 C1 -6 알킬로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vii) 옥소, (viii) 카르바모일, (ix) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일, (x) 디-C1 -6 알킬-카르바모일, (xi) C1 -6 알킬술포닐 및 (xii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노;
R2 는 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 메틸기이고;
R14 는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 시아노기이고;
Y 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -S-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 임] 또는 그의 염이다.
(5) 화합물 (Ia-30)
하기로 표시되는 화합물
[식 중, R1 은 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고: (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (v) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알콕시, (vi) 임의로 C1 -6 알킬로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vii) 옥소, (viii) 카르바모일, (ix) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일, (x) 디-C1 -6 알킬-카르바모일, (xi) C1 -6 알킬술포닐 및 (xii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노;
R2 는 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 메틸기이고;
Y 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -S-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 임] 또는 그의 염.
(6) 화합물 (Ia-31)
하기로 표시되는 화합물
[식 중, R1 은 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고: (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (v) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알콕시, (vi) 임의로 C1 -6 알킬로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vii) 옥소, (viii) 카르바모일, (ix) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일, (x) 디-C1 -6 알킬-카르바모일, (xi) C1 -6 알킬술포닐 및 (xii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노;
R2 는 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 메틸기이고;
R14 는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 시아노기이고;
Y 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -S-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 임] 또는 그의 염.
(7) 화합물 (Ia-33)
하기로 표시되는 화합물
[식 중, R1 은 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고: (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (v) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알콕시, (vi) 임의로 C1 -6 알킬로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vii) 옥소, (viii) 카르바모일, (ix) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일, (x) 디-C1 -6 알킬-카르바모일, (xi) C1 -6 알킬술포닐 및 (xii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노;
R2 는 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 메틸기이고;
R14 는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 시아노기이고;
Y 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -S-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 임] 또는 그의 염.
(8) 화합물 (Ia-34)
하기로 표시되는 화합물
[식 중, R1 은 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고: (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (v) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알콕시, (vi) 임의로 C1 -6 알킬로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vii) 옥소, (viii) 카르바모일, (ix) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일, (x) 디-C1 -6 알킬-카르바모일, (xi) C1 -6 알킬술포닐 및 (xii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노;
R2 는 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 메틸기이거나, 또는 R3 및 R4 는, 인접한 질소 원자와 함께, 히드록시로 임의 치환된 질소-포함 헤테로사이클 (예컨대, 3-히드록시-1-아제티디닐) 을 형성할 수 있고;
R13 은 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 시아노기이고;
Y 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CO-, -CH(OH)-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -S-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 임] 또는 그의 염.
(8') 화합물 (Ia-34) 의 특히 바람직한 양태는, 예를 들어, 하기로 표시되는 화합물
[식 중, R1 은 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 하기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고: (i) 할로겐 원자, (ii) 히드록시, (iii) 시아노, (iv) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알킬, (v) 1 - 5 (바람직하게는 1 - 3) 개의 할로겐 원자로 임의 치환된 C1 -6 알콕시, (vi) 임의로 C1 -6 알킬로 단일 또는 이중 치환된 아미노, (vii) 옥소, (viii) 카르바모일, (ix) 모노-C1 -6 알킬-카르바모일, (x) 디-C1 -6 알킬-카르바모일, (xi) C1 -6 알킬술포닐 및 (xii) C1 -6 알킬-카르보닐아미노;
R2 는 페닐기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 피롤릴기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤릴), 피라졸릴기 (예컨대, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴), 티아졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴), 이미다졸릴기 (예컨대, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴), 옥사졸릴기 (예컨대, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴), 티에닐기 (예컨대, 2- 또는 3-티에닐), 푸릴기 (예컨대, 2- 또는 3-푸릴), 피리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피리딜), 피롤리디닐기 (예컨대, 1-, 2- 또는 3-피롤리디닐) 또는 피페리딜기 (예컨대, 1-, 2-, 3- 또는 4-피페리딜) 이고, 각각은 할로겐 원자, 시아노기, 트리플루오로메틸기, 메틸기, 에틸기 및 메톡시기로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기로 임의 치환되고;
R3 및 R4 는 각각 수소 원자 또는 메틸기이고;
R13 은 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 시아노기이고;
Y 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -S-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 임] 또는 그의 염이다.
화합물 (I) 의 염의 예로서는, 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등이 있다. 금속염의 바람직한 예로서는 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리토금속염; 알루미늄염 등이 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로서는 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염이 있다. 무기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염이 있다. 유기 산과의 염의 바람직한 예로서는 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염이 있다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염이 있다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염이 있다.
이들 중, 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 작용기를 가진 경우에는, 무기 염, 예컨대 알칼리금속염 (예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리토금속염 (예컨대, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등, 암모늄염 등을; 화합물이 염기성 작용기를 가진 경우에는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염, 또는 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등의 유기 산과의 염을 언급할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 의 제조 방법을 설명한다.
하기 반응식 중의 화합물 (II)-(XX) 은 염을 형성할 수 있으며, 이러한 염으로서는, 예를 들어, 화합물 (I) 의 염과 유사한 것들을 언급할 수 있다.
각 단계에서 수득된 화합물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물의 형태로 다음 반응에 사용될 수 있는 한편, 이들은 반응 혼합물로부터 재결정, 증류, 크로마토그래피 등의 공지의 분리 및 정제 수단에 의해 용이하게 단리 및 정제될 수 있다.
[식 중, Q1 및 Q2 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 트리플루오로메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등, 또는 작용기, 예컨대 히드록시기, 아미노기, 메르캅토기 등이고; Z 는 수소 원자, 포르밀기, 카르복실기, 에스테르기, 시아노기 또는 알킬아미노카르보닐기 등이고; L1 은 수소 원자, 히드록시기, 알콕시기, 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 등이고; 나머지 기호는 상기에서 정의된 바와 같다].
화합물 (II) 는 시판 제품일 수 있고, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Heterocycles, vol.38, 959 페이지 (1994)], WO2004/7504 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조가능하다.
화합물 (III) 은 화합물 (II) 를 식 (VIIIa) 로 표시되는 화합물
[식 중, L2 는 수소 원자, 또는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (예컨대, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 나트륨, 칼륨 등의 금속, 디알킬아미노기, 트리플루오로메탄술포닐옥시기, p-톨루엔술포닐옥시기 등이고, 나머지 기호는 상기에서 정의된 바와 같다] 과 반응시키거나, 또는 문헌 [Synlett, vol.15, 2331 페이지 (2007)] 에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조가능하다.
상기 반응은 당해 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 상기 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 제한되지 않는다. 이들의 바람직한 예로서는 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 피리딘, 루티딘 등의 방향족 아민류, 등, 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
당해 반응은 염기를 사용하여 실시하는 것이 유리하다. 염기의 예로서는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기류, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등의 염기성 염류, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등의 금속 염기류, 피리딘, 루티딘 등의 방향족 아민류, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등의 3 차 아민류, n-부틸리튬, sec-부틸리튬 등의 유기 리튬류, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드 등의 금속 아미드류를 들 수 있다. 상기 염기의 사용량은 화합물 (II) 1 몰에 대해 0.8 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
반응 시간은 사용하는 시약이나 용매에 따라 상이하지만, 통상 약 1 분 내지 약 48 hr, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 24 hr 이다.
반응 온도는 통상 약 -78℃ 내지 약 180 ℃, 바람직하게는 약 -78 ℃ 내지 약 100 ℃ 이다.
다르게는, 화합물 (III) 은 문헌 [Synthetic Communications, vol. 11, 513 페이지 (1981)], [Synthesis, vol.7, 564-565 페이지 (1986)], 또는 [Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol.68, 2861 페이지 (2003)] 에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 화합물 (II) 를 하기 식 (VIIIb) 로 표시되는 화합물:
또는
또는
[식 중, R1 및 Y 는 상기 정의된 바와 같고, R 은 알킬기 또는 알릴기임], (화합물 VIIIb1-3 을 집합적으로 화합물 VIIIb 로 약기하는 경우가 있음) 과 반응시켜 제조가능하다.
다르게는, 화합물 (III) 은 후술하는 화합물 (IV) 를 하기 식으로 표시되는 화합물 (IX)
또는
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음]
과 치환 반응, 축합 반응 또는 환원성 아미노화 반응시켜 제조가능하다.
(화합물 IX-1 및 2 를 집합적으로 화합물 IX 로 약기하는 경우가 있음).
치환 반응에서는, 염기를 사용하는 것이 효과적이다. 염기의 예로서는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 무기 염기류, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등의 염기성 염류, 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등의 금속 염기류, 피리딘, 루티딘 등의 방향족 아민류, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등의 3 차 아민류, 등을 들 수 있다. 상기 염기의 사용량은 화합물 (IV) 1 몰에 대해 0.8 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 5 몰이다.
상기 반응은 당해 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 상기 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 제한되지 않는다. 이들의 바람직한 예로서는 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 등, 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응 시간은 사용하는 시약이나 용매에 따라 상이하지만, 통상 1 분 내지 48 hr, 바람직하게는 10 분 내지 24 hr 이다.
반응 온도는 통상 -20℃ 내지 180℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃ 이다.
축합 반응에서, 사용되는 축합제의 예로서는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드, 카르보닐디이미다졸 등을 들 수 있다. 축합제의 사용량은 화합물 (IV) 1 몰에 대해 1 내지 10 몰, 바람직하게는 1 내지 3 몰이다. 또한, 상기 반응에 염기를 사용하는 것도 효과적이다. 염기의 예로서는 1-히드록시벤조트리아졸 수화물, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있다. 상기 염기의 사용량은 화합물 (IV) 1 몰에 대해 0.1 내지 10 몰, 바람직하게는 0.1 내지 5 몰이다.
상기 반응은 당해 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 상기 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 제한되지 않는다. 이들의 바람직한 예로서는 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등의 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 아미드류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 등, 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응 시간은 사용하는 시약이나 용매에 따라 상이하지만, 통상 1 분 내지 48 hr, 바람직하게는 10 분 내지 24 hr 이다.
반응 온도는 통상 -20℃ 내지 180℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 100℃ 이다.
환원성 아미노화 반응에서, 화합물 (III) 은 문헌 [Shinjikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.14-III, 1380-1385 페이지 (Maruzen Press)] 등에 기재된 방법에 따라 제조가능하다.
화합물 (IV) 는 화합물 (II) 를 n-부틸리튬, sec-부틸리튬 등의 유기 리튬, 또는 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 헥사메틸 디실라지드 등의 금속 아미드와 반응시킨 후, N,N-디메틸포름아미드, 이산화탄소 기체, 술푸릴 클로라이드, 에틸 시아노포르메이트 등의 친전자체를 반응시켜 제조가능하다. 상기 친전자체의 사용량은, 화합물 (II) 1 몰에 대해 1 내지 100 몰, 바람직하게는 1 내지 10 몰이다.
상기 반응은 당해 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 상기 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 제한되지 않는다. 이들의 바람직한 예로서는 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등의 에테르류, 디클로로메탄 등의 할로겐화 탄화수소류, 등, 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응 시간은 사용하는 시약이나 용매에 따라 상이하지만, 통상 1 분 내지 48 hr, 바람직하게는 10 분 내지 16 hr 이다.
반응 온도는 통상 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 25℃ 이다.
화합물 (V) 는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters (Bioorg. Med. Chem. Lett.), vol.16, 731 페이지 (2006)], [Chemical and Pharmaceutical Bulletin (Chem. Pharm. Bull.), vol.31, 1228 페이지 (1981)], WO2004/98589 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조가능하다.
다르게는, 화합물 (V) 는 화합물 (II) 와 하기 식 (X) 로 표시되는 화합물
또는
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음]
(화합물 X-1 및 2 를 집합적으로 화합물 X 로 약기하는 경우가 있음) 을 문헌 [Synthetic Communications, vol.11, 513 페이지 (1981), 또는 [Synthesis, vol.7, 564-565 페이지 (1986)] 에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 반응시켜 제조가능하다.
화합물 (VI) 는, 화합물 (II) 로부터 화합물 (IV) 를 제조하는 방법과 동일한 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 화합물 (V) 로부터 제조가능하다.
화합물 (VII) 는 화합물 (II) 로부터 화합물 (V) 를 제조하는 방법과 동일한 방법으로 화합물 (III) 으로부터, 화합물 (II) 로부터 화합물 (III) 을 제조하는 방법과 동일한 방법으로 화합물 (V) 로부터, 또는 화합물 (IV) 로부터 화합물 (III) 을 제조하는 방법과 동일한 방법으로 화합물 (VI) 로부터, 또는 이와 유사한 방법으로 제조가능하다.
화합물 (VII) 의 Z 기가 수소 원자, 에스테르기, 카르복실기 또는 시아노기인 경우, 화합물 (I) 은, 상기 기를 포르밀기로 변환시킨 후, 수득한 화합물에 대해 하기 식 (XI) 로 표시되는 화합물
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음]
과 함께, 문헌 [Shinjikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.14-III, 1380-1385 페이지 (Maruzen Press)] 등에 기재된 방법에 따라 환원성 아미노화 반응을 실시함에 의해 제조가능하다.
Z 기가 수소 원자인 경우에는, 상기 기를 문헌 [Bioorg. Med. Chem., vol. 12, 1221 페이지 (2004)], [Heterocycles, vol.40, 925 페이지 (1995)] 등에 기재된 방법에 따라 포르밀기로 변환할 수 있다.
Z 기가 에스테르기 또는 카르복실기인 경우에는, 화합물 (VII) 를 수소화알루미늄리튬, 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화붕소나트륨, 수소화붕소칼슘, 디보란 등의 환원제를 이용하여 환원함으로써 상기 기를 히드록시기로 변환할 수 있다. 상기 환원제의 사용량은 화합물 (VII) 에 대해 0.75 내지 10 당량, 바람직하게는 1 내지 5 당량이다.
상기 반응은 당해 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 상기 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 제한되지 않는다. 이들의 바람직한 예로서는 벤젠, 톨루엔 등의 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등의 에테르류, 등, 및 이들의 혼합 용매 등을 들 수 있다.
반응 시간은 사용하는 시약이나 용매에 따라 상이하지만, 통상 10 분 내지 24 hr, 바람직하게는 30 분 내지 8 hr 이다.
반응 온도는 통상 -78℃ 내지 100℃, 바람직하게는 -78℃ 내지 25℃ 이다.
변환된 히드록시기는 화합물 (VII) 을 크롬산-피리딘 착물, 피리디늄 클로로크로메이트, 이산화망간, 삼산화황-피리딘 착물, 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 (tetra-n-propylammonium perruthenate) 등의 산화제와 반응시킴으로써 포르밀기로 변환가능하다. 상기 산화제의 바람직한 예로서는 이산화망간, 삼산화황-피리딘 착물 및 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트를 들 수 있다. 상기 산화 반응은, 예를 들어, 문헌 [Synthesis, 639 페이지 (1994)] 에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.
Z 기가 시아노기인 경우에는, 화합물 (VII) 을 수소화디이소부틸알루미늄 또는 라니-니켈 (Raney-nickel) 을 이용하여 환원함으로써 상기 기를 포르밀기로 변환할 수 있다. 본 환원 반응은 문헌 [Shinjikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14-II, 652-656 페이지 (Maruzen Press)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
다르게는, 화합물 (I) 은 Z 기가 알킬아미노카르보닐기인 화합물 (VII) 을 보란, 수소화알루미늄리튬 등으로 환원함으로써 제조가능하다. 본 환원 반응은 문헌 [Shinjikken Kagaku Koza (Courses in Experimental Chemistry), vol.20, 431-436 페이지 (Maruzen Press)] 에 기재된 방법 등에 따라 실시된다.
화합물 (I) 은 또한 이하의 방법에 따라 제조할 수도 있다.
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (XII) 는 화합물 (VII) 로부터 화합물 (I) 을 제조하는 방법과 동일한 방법, 또는 이와 유사한 방법으로 화합물 (II) 로부터 제조가능하다.
화합물 (XIII) 은 화합물 (II) 로부터 화합물 (III) 을 제조하는 방법과 동일한 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 화합물 (XII) 로부터 제조가능하다. 다르게는, 화합물 (XIII) 은 화합물 (IV) 로부터 화합물 (III) 을 제조하는 방법과 동일한 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 후술하는 화합물 (XIV) 로부터, 또는 화합물 (VII) 로부터 화합물 (I) 을 제조하는 방법과 동일한 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 화합물 (III) 으로부터 제조가능하다.
화합물 (XIV) 은 화합물 (II) 로부터 화합물 (IV) 를 제조하는 방법과 동일한 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 화합물 (XII) 로부터 제조가능하다. 다르게는, 화합물 (XIV) 은 화합물 (VII) 로부터 화합물 (I) 을 제조하는 방법과 동일한 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 화합물 (IV) 로부터 제조가능하다.
화합물 (XV) 는 화합물 (II) 로부터 화합물 (V) 를 제조하는 방법과 동일한 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 화합물 (XII) 로부터 제조가능하다. 다르게는, 화합물 (XV) 는 화합물 (VII) 로부터 화합물 (I) 을 제조하는 방법과 동일한 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 화합물 (V) 로부터 제조가능하다.
화합물 (XVI) 는 화합물 (II) 로부터 화합물 (IV) 를 제조하는 방법과 동일한 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 화합물 (XV) 로부터 제조가능하다. 다르게는, 화합물 (XVI) 는 화합물 (VII) 로부터 화합물 (I) 을 제조하는 방법과 동일한 방법, 또는 이와 유사한 방법에 의해 화합물 (VI) 로부터 제조가능하다.
화합물 (I) 은 화합물 (II) 로부터 화합물 (V) 를 제조하는 방법과 동일한 방법에 의해 화합물 (XIII) 로부터, 화합물 (II) 로부터 화합물 (III) 을 제조하는 방법과 동일한 방법에 의해 화합물 (XV) 로부터, 또는 화합물 (IV) 로부터 화합물 (III) 을 제조하는 방법과 동일한 방법에 의해 화합물 (XVI) 로부터, 또는 이들과 유사한 방법으로 제조가능하다.
화합물 (I) 은 또한 이하의 방법에 따라 제조할 수도 있다.
[식 중, Hal 은 할로겐 (예컨대, 불소, 염소, 브롬, 요오드) 등의 이탈기이고, 나머지 기호는 상기에서 정의된 바와 같다].
화합물 (XVII) 는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Journal of Organic Chemistry (J. Org. Chem.), vol.46, 2596 페이지 (1981)], [Organic Letters (Org. Lett), vol.3, 1261 페이지 (2001)] 등에 기재된 방법, 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조가능하다.
화합물 (XVIII) 는 화합물 (XVII) 를 할로겐 (예컨대, 염소, 브롬, 요오드 등), 금속 할로겐화물 (예컨대, 브롬화구리(II), 염화구리(II) 등) 등과 반응시켜 수득할 수 있다. 상기 할로겐 또는 금속 할로겐화물의 사용량은 화합물 (XVII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 2 몰이다.
상기 반응은 용매 부재 하에서 또는 당해 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 유리하다. 상기 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 제한되지 않는다. 이들의 예로서는 에테르류, 에스테르류, 방향족 탄화수소류, 지방족 탄화수소, 아미드류, 할로겐화 탄화수소류, 니트릴류, 술폭시드류, 유기 산류, 방향족 아민류, 및 2 종 이상의 용매의 혼합물, 등을 들 수 있다.
또한, 본 반응은 산 또는 염기의 존재 하에서 실시가능하다.
상기 산의 예로서는 염산, 브롬화수소산 등의 무기 산류, 등을 들 수 있다. 염기의 예로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬 등의 금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨 등의 염기성 염류, 피리딘, 루티딘 등의 방향족 아민류, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등의 3 차 아민류, 등을 들 수 있다. 상기 산의 사용량은 화합물 (XVII) 1 몰에 대해 약 0.01 내지 약 3 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 1 몰이다. 상기 염기의 사용량은 화합물 (XVII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.
반응 시간은 사용하는 시약이나 용매에 따라 상이하지만, 통상 약 5 분 내지 약 24 hr, 바람직하게는 약 10 분 내지 약 5 hr 이다.
반응 온도는 통상 약 -20℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 100℃ 이다.
화합물 (VII) 은 화합물 (XVIII) 을 하기 식 (XIX) 로 표시되는 화합물과 축합함에 의해 제조가능하다:
[식 중, Z 는 상기 정의된 바와 같고, X 는 산소 원자, 황 원자 또는 =NH 임].
화합물 (XIX) 는 시판 제품일 수도 있고, 또는 자체 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조한 것일 수도 있다. 화합물 (XIX) 의 사용량은 화합물 (XVIII) 1 몰에 대해 약 0.5 내지 약 3 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 2 몰이다.
상기 반응은 용매 부재 하에서 또는 당해 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 유리하다. 상기 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 제한되지 않는다. 이들의 예로서는 할로겐화 탄화수소류, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 아미드류, 알콜류, 니트릴류, 및 2 종 이상의 용매의 혼합물, 등을 들 수 있다.
본 반응은 희망하는 경우 또한 염기의 존재 하에서 실시가능하다. 염기의 예로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨 등의 염기성 염류, 피리딘, 루티딘 등의 방향족 아민류, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등의 3 차 아민류, 등을 들 수 있다. 상기 염기의 사용량은 화합물 (XVIII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
반응 시간은 사용하는 시약이나 용매에 따라 상이하지만, 통상 약 5 분 내지 약 72 hr, 바람직하게는 약 0.5 hr 내지 약 30 hr 이다.
반응 온도는 통상 약 -5℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 150℃ 이다.
화합물 (I) 은 상기 언급한 제조 방법과 동일한 방법에 의해 화합물 (VII) 로부터, 또는 화합물 (XVIII) 를 하기 식 (XX) 로 표시되는 화합물과 축합함에 의해 제조가능하다:
[식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음].
화합물 (XX) 는 시판 제품일 수도 있고, 또는 자체 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 따라 제조가능하다.
화합물 (XX) 의 사용량은 화합물 (XVIII) 1 몰에 대해 약 0.5 내지 약 3 몰, 바람직하게는 약 0.8 내지 약 2 몰이다.
상기 반응은 용매 부재 하에서 또는 당해 반응에 불활성인 용매 중에서 실시하는 것이 유리하다. 상기 용매로서는, 반응이 진행하는 한 특별히 제한되지 않는다. 이들의 예로서는 할로겐화 탄화수소류, 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소류, 에테르류, 아미드류, 알콜류, 니트릴류, 및 2 종 이상의 용매의 혼합물, 등을 들 수 있다.
본 반응은 희망하는 경우 또한 염기의 존재 하에서 실시가능하다. 염기의 예로서는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨 등의 염기성 염류, 피리딘, 루티딘 등의 방향족 아민류, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등의 3 차 아민류, 등을 들 수 있다. 상기 염기의 사용량은 화합물 (XVIII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 30 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.
반응 시간은 사용하는 시약이나 용매에 따라 상이하지만, 통상 약 5 분 내지 약 72 hr, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 30 hr 이다.
반응 온도는 통상 약 -5℃ 내지 약 200℃, 바람직하게는 약 5℃ 내지 약 150℃ 이다.
상기 언급한 각 반응에서, 출발 화합물이 치환기로서 아미노기, 카르복실기 또는 히드록실기를 갖는 경우, 이들 기에 펩티드 화학 등에서 통상 사용되는 보호기를 도입할 수 있다. 반응 후에, 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 목적 화합물을 수득할 수 있다. 이들 보호기의 도입 또는 제거는 자체 공지된 방법, 예를 들어, 문헌 [Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed.", Wiley-Interscience (1999)] 에 개시된 방법 등에 따라 실시할 수 있다.
모든 경우에, 희망하는 경우, 탈보호화, 아실화 반응, 알킬화 반응, 수소첨가 반응, 산화 반응, 환원 반응, 탄소 사슬 연장 반응 및 치환기 교환 반응을, 각각 단독으로 또는 이들 중 둘 이상을 조합하여 실시함에 의해 화합물 (I) 을 제조할 수 있다.
상기 언급한 반응에 의해 목적 생성물이 유리 형태로 수득되는 경우에는, 이를 통상적인 방법에 따라 염으로 변환할 수도 있고, 염으로서 수득되는 경우에는, 이를 통상적인 방법에 따라 유리 형태 또는 다른 염으로 변환할 수도 있다. 이렇게 수득한 화합물 (I) 은 공지된 수단, 예를 들어, 상전이, 농축, 용매 추출, 분류 (fractionation), 결정화, 재결정, 크로마토그래피 등에 의해 반응 용액으로부터 단리 및 정제할 수 있다.
화합물 (I) 이 유리 화합물로서 수득된 경우에는, 이를 자체 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 목적하는 염으로 변환할 수 있고; 반대로, 화합물 (I) 이 염으로 수득된 경우에는, 이를 자체 공지된 방법 또는 이와 유사한 방법에 의해 유리 형태 또는 또 다른 희망하는 염으로 변환할 수 있다.
화합물 (I) 은 전구약물로 사용할 수 있다. 화합물 (I) 의 전구약물은 신체 내에서의 생리적 조건 하에서 효소, 위산, 등과 반응하여 화합물 (I) 로 변환하는 화합물, 즉, 효소적 산화, 환원, 가수분해, 등에 의해 화합물 (I) 로 변환하는 화합물; 위산, 등에 의한 가수분해에 의해 화합물 (I) 로 변환하는 화합물을 의미한다.
화합물 (I) 의 전구약물의 예로서는 화합물 (I) 의 아미노기가 아실화, 알킬화 또는 포스포릴화되는 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 의 아미노기가 에이코사노일화, 알라닐화, 펜틸아미노카르보닐화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐화, 테트라히드로푸라닐화, 피롤리딜메틸화, 피발로일옥시메틸화 또는 t-부틸화된 화합물 등); 화합물 (I) 의 히드록시기가 아실화, 알킬화, 인산화 또는 붕산화된 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 의 히드록시기가 아세틸화, 팔미토일화, 프로파노일화, 피발로일화, 숙시닐화, 푸마릴화, 알라닐화 또는 디메틸아미노메틸카르보닐화된 화합물, 등); 화합물 (I) 의 카르복실기가 에스테르화 또는 아미드화된 화합물 (예컨대, 화합물 (I) 의 카르복실기가 에틸 에스테르화, 페닐 에스테르화, 카르복시메틸 에스테르화, 디메틸아미노메틸 에스테르화, 피발로일옥시메틸 에스테르화, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르화, 프탈리딜 에스테르화, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르화, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르화 또는 메틸아미드화된 화합물, 등); 등을 들 수 있다. 이들 화합물은 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조가능하다.
또한, 화합물 (I) 의 전구약물은 Hirokawa Publishing Co. 에서 출판한 문헌 [Pharmaceutical Research and Development, Vol. 7 (Molecule Design), pp. 163-198 (1990)] 에 기재된 것과 같은, 생리적 조건 하에서 화합물 (I) 로 변환하는 화합물일 수도 있다.
화합물 (I) 이 광학 이성질체, 입체이성질체, 위치이성질체 또는 회전이성질체 등의 이성질체를 갖는 경우, 이성질체 중 하나 또는 이들의 혼합물도 화합물 (I) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성질체를 갖는 경우, 라세미체로부터 분할된 광학 이성질체도 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성질체들은 자체 공지된 합성 및 분리 방법 (농축, 용매 추출, 컬럼 크로마토그래피, 재결정, 등) 에 따라 단일 생성물로 수득할 수 있다.
화합물 (I) 은 결정일 수도 있는데, 단일 결정 및 결정 혼합물 모두 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정화 방법에 따라 결정화하여 제조가능하다.
화합물 (I) 은 용매화물 (예컨대, 수화물 등) 또는 비(非)-용매화물일 수 있고, 이들은 모두 화합물 (I) 에 포함된다.
동위원소 (예컨대, 3H, 14C, 35S, 125I 등) 로 표지된 화합물 및 1H 를 2H(D) 로 변환한 중수소 변환체도 또한 화합물 (I) 에 포함된다.
본 발명의 화합물 (I) 및 그의 전구약물 (이하, 본 발명의 화합물로 약기하는 경우가 있음) 은 양성자 펌프 저해 작용을 가져, 효과적으로 위산 분비를 억제한다. 또한, 이들은 독성 (예컨대, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심장 독성, 약물간 상호작용, 발암성 등) 이 낮고, 수-용해성이 높으며, 안정성, 체내 동태 (흡수성, 분포, 대사, 배설 등), 및 약효 발현에 있어서도 우수하므로, 약제로서 유용하다.
본 발명의 화합물은, 포유동물 (예컨대, 인간, 원숭이, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등) 에서의 소화성 궤양 (예컨대, 위 궤양, 십이지장 궤양, 문합부 궤양, 비(非)-스테로이드성 항염증제에 기인하는 궤양, 수술 후 스트레스에 의한 궤양 등); 졸링거-엘리슨 증후군; 위염; 미란성 식도염; 미란성 역류성 식도염 등의 역류성 식도염; 비(非)미란성 식도 역류, 식도염을 수반하지 않는 식도 역류 등의 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD); 바렛 식도; 기능성 소화불량; 위암 (인터루킨-1 의 유전자 다형성에 기인한 인터루킨-1β 의 생성 촉진에 수반된 위암 포함); 위 MALT 림프종; 위산 과다; 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염, 침습 스트레스 (예컨대, 수술 후 집중 관리를 필요로 하는 대수술, 또는 집중 치료를 필요로 하는 뇌혈관 장애, 두부 외상, 다장기 부전 또는 광범위 화상으로부터 유발되는 스트레스) 등에 의해 유발되는 상부 소화관 출혈; 기도 질환 (airway disorder); 천식; 등의 예방 또는 치료, 마취전 투여, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 의 제균 또는 제균의 보조 등에 유용하다.
본원에서, 상기 언급한 역류성 식도염 및 증후성 위식도 역류 질환 (증후성 GERD) 은 집합적으로 단순히 GERD 로 지칭하는 경우가 있다.
본 발명의 약학 조성물 중의 본 발명의 화합물의 함량은 전체 조성물에 대해 약 0.01 내지 100 중량%이다. 그 투여량은, 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환 등에 따라 상이하지만, 예를 들어, 상기 화합물을 항궤양제로서 성인 (60 kg) 에 대해 경구적으로 투여하는 경우, 활성 성분으로서 약 0.5 내지 약 1500 mg/일, 바람직하게는 약 5 내지 약 150 mg/일이다. 본 발명의 화합물은, 1 일 1 회 또는 1 일 2 또는 3 회로 나누어 투여가능하다.
본 발명의 화합물은, 독성이 낮아, 그대로 혹은 자체 공지된 방법에 따라 약리학적으로 허용되는 담체를 부가혼합한 약학 조성물, 예컨대, 정제 (당의정 및 필름 코팅정 포함), 분말제, 과립제, 캡슐제 (연질 캡슐 포함), 구강 붕괴정, 구강 붕괴 필름, 액제, 주사제, 좌제, 서방성 제제, 첩부제 (plaster) 등을 포함한 제제로서 경구적 또는 비경구적 (예컨대, 국소, 직장, 정맥내 투여 등) 으로 안전하게 투여할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 정제, 과립제, 캡슐제 등의 형태로 경구 제제로서 바람직하게 투여된다.
본 발명의 약학 조성물의 제조에 이용될 수 있는 약리학적으로 허용되는 담체의 예로서는, 약학 재료로서 관용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 들 수 있으며, 이에는, 고형 제제에 있어서의 부형제, 활택제, 결합제, 붕괴제, 수용성 중합체, 염기성 무기 염; 액상 제제에 있어서의 용매, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 무통화제 등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라, 방부제, 항산화제, 착색제, 감미제, 산미제, 발포제 (bubbling agent) 및 향료 등의 기타 통상적인 약학 첨가물을 사용할 수도 있다.
"부형제"의 예로서는 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수전분, 결정성 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 산화티탄 등을 들 수 있다.
"활택제"의 예로서는 스테아르산 마그네슘, 수크로오스 지방산 에스테르류, 폴리에틸렌 글리콜, 탈크, 스테아르산 등을 들 수 있다.
"결합제"의 예로서는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아고무 분말, 젤라틴, 풀루란, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 들 수 있다.
"붕괴제"의 예로서는 (1) 크로스포비돈, (2) 크로스카르멜로오스 나트륨 (FMC-Asahi Chemical) 및 카르멜로오스 칼슘 (Gotoku Yakuhin) 등의 슈퍼-붕괴제로 불리는 것, (3) 나트륨 카르복시메틸 전분 (예컨대, Matsutani Chemical 사 제품), (4) 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (예컨대, Shin-Etsu Chemical 사 제품), (5) 옥수수 전분, 등을 들 수 있다. 상기 "크로스포비돈"은 폴리비닐피롤리돈 (PVPP) 및 1-비닐-2-피롤리디논 단일중합체를 포함하는 1-에테닐-2-피롤리디논 단일중합체라는 화학명을 가진 임의의 가교된 중합체일 수 있으며, Colidon CL (BASF 사제), Polyplasdon XL (ISP 사제), Polyplasdon XL-10 (ISP 사제), Polyplasdon INF-10 (ISP 사제) 등을 예로 들 수 있다.
"수용성 중합체"의 예로서는 에탄올-가용성 수용성 중합체 [예컨대, 히드록시프로필 셀룰로오스 (이하, 또한 HPC 로도 지칭됨) 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 등], 에탄올-불용성 수용성 중합체 [예컨대, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (이하, 또한 HPMC 로도 지칭됨) 등, 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등의 셀룰로오스 유도체, 폴리아크릴산 나트륨, 폴리비닐 알콜, 알긴산 나트륨, 구아 검 등] 등을 들 수 있다.
"염기성 무기 염"의 예로서는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기 염을 들 수 있다. 바람직한 것은 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기 염이다. 더욱 바람직한 것은 마그네슘의 염기성 무기 염이다. 나트륨의 염기성 무기 염의 예로서는 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산수소이나트륨 등을 들 수 있다. 칼륨의 염기성 무기 염의 예로서는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등을 들 수 있다. 마그네슘의 염기성 무기 염의 예로서는 중질 탄산 마그네슘, 탄산 마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 메타규산알루민산 마그네슘, 규산 마그네슘, 알루민산 마그네슘, 합성 히드로탈사이트 [Mg6Al2(OH)16 ㆍ CO3 ㆍ 4H2O], 및 수산화알루미늄마그네슘을 들 수 있다. 바람직한 것은 중질 탄산 마그네슘, 탄산 마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등이다. 칼슘의 염기성 무기 염의 예로서는 침전 탄산칼슘, 수산화칼슘 등을 들 수 있다.
"용매"의 예로서는 주사용수, 알콜, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참깨유, 옥수수유, 올리브유 등을 들 수 있다.
"용해 보조제"의 예로서는 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤조산 벤질, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 들 수 있다.
"현탁화제"의 예로서는 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴 황산 나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화 벤즈알코늄, 염화 벤제토늄, 글리세릴 모노스테아레이트 등의 계면활성제; 폴리비닐 알콜, 폴리비닐피롤리돈, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등의 친수성 중합체, 등을 들 수 있다.
"등장화제"의 예로서는 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨 등을 들 수 있다.
"완충제"의 예로서는, 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액 등을 들 수 있다.
"무통화제"의 예로서는, 벤질 알콜 등을 들 수 있다.
"방부제"의 예로서는, p-옥시벤조산 에스테르류, 클로로부탄올, 벤질 알콜, 페네틸 알콜, 데히드로아세트산, 소르빈산 등을 들 수 있다.
"항산화제"의 예로서는, 아황산염, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.
"착색제"의 예로서는, 식용 황색 5호, 식용 적색 2호, 식용 청색 2호 등의 식용 색소; 식용 레이크 (lake) 색소, 적색 산화제이철 등을 들 수 있다.
"감미제"의 예로서는, 사카린 나트륨, 글리시리진산이칼륨, 아스파탐, 스테비아 (stevia), 토마틴 (thaumatin) 등을 들 수 있다.
"산미제"의 예로서는, 시트르산 (시트르산 무수물), 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.
"발포제"의 예로서는, 중탄산나트륨 등을 들 수 있다.
"향료"는 합성물 및 천연물일 수 있는데, 이들의 예로서는, 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨, 딸기의 향료 등을 들 수 있다.
본 발명의 화합물은, 통상 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제 등의 담체와 함께 압축 성형하고, 이어서 상기 제제를 필요에 따라, 맛 차폐, 장 용해성 또는 서방성의 목적을 위해 통상 공지된 방법으로 코팅 함으로써 경구 투여용 제제로 조제할 수 있다. 장용성 제제를 위해서는, 장용층과 약물 함유층 사이에 상기 양 층의 분리를 목적으로 통상 공지된 방법에 의해 중간층을 생성할 수도 있다.
본 발명의 화합물을 구강 붕괴정으로 조제하는 경우, 이용가능한 방법으로는, 결정성 셀룰로오스 및 락토오스를 함유하는 핵을, 본 발명의 화합물 및 필요한 경우 염기성 무기 염으로 피복한 후, 수용성 중합체 함유 피복층으로 추가로 피복하여 조성물을 수득하고, 이를 폴리에틸렌 글리콜 함유의 장용성 피복층으로 피복하고, 시트르산 트리에틸 함유의 장용성 피복층으로 추가로 피복하고, 폴리에틸렌 글리콜 함유의 장용성 피복층으로 추가로 피복하고, 마지막으로 만니톨로 피복하여 세립을 수득하고, 이를 첨가제와 혼합하여 성형하는 방법을 들 수 있다.
상기 언급한 "장용성 피복층"의 예로서는, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체(예컨대, Eudragit L30D-55 (상품명; Rohm 사제), Colicoat MAE30DP (상품명; BASF 사제), Polyquid PA30 (상품명; San-yo Chemical 사제) 등), 카르복시메틸에틸 셀룰로오스, 쉘락 (shellac) 등의 수성 장용성 중합체 기제; 메타크릴산 공중합체 (예컨대, Eudragit NE30D (상품명), Eudragit RL30D (상품명), Eudragit RS30D (상품명), 등) 등의 서방성 기제; 수용성 중합체; 시트르산 트리에틸, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴, 피마자유 등의 가소제; 등으로부터의 1 종 이상의 혼합물 등으로 이루어지는 층을 들 수 있다.
상기 언급한 "첨가제"의 예로서는, 수용성 당 알콜 (예컨대, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 환원 전분 당류, 자일리톨, 환원 팔라티노스, 에리트리톨 등), 결정성 셀룰로오스 (예컨대, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (결정성 셀룰로오스-카르멜로오스 나트륨) 등), 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (예컨대, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical), 이들의 혼합물 등) 등을 들 수 있다. 나아가, 결합제, 산미제, 발포제, 감미제, 향료, 활택제, 착색제, 안정화제, 부형제, 붕괴제 등도 사용된다.
본 발명의 화합물은, 다른 1 내지 3 종의 활성 성분과 병용가능하다.
"다른 활성 성분"의 예로서는, 항-헬리코박터 파일로리 활성 물질, 이미다졸 화합물, 비스무트 염, 퀴놀론 화합물 등을 들 수 있다.
"항-헬리코박터 파일로리 활성 물질"의 예로서는 페니실린계 항생 물질 (예컨대, 아목시실린 (amoxicillin), 벤질페니실린 (benzylpenicillin), 피페라실린 (piperacillin), 메실리남 (mecillinam), 암피실린 (ampicillin), 테모실린 (temocillin), 바캄피실린 (bacampicillin), 아스폭시실린 (aspoxicillin), 술타미실린 (sultamicillin), 렌암피실린 (lenampicillin) 등), 세펨계 항생 물질 (예컨대, 세픽심 (cefixime), 세파클로 (cefaclor) 등), 마크로라이드계 항생 물질 (예컨대, 에리트로마이신 (erythromycin), 클라리트로마이신 (clarithromycin), 록시트로마이신 (roxithromycin), 로키타마이신 (rokitamycin), 플루리트로마이신 (flurithromycin), 텔리트로마이신 (telithromycin) 등), 테트라사이클린계 항생 물질 (예컨대, 테트라사이클린 (tetracycline), 미노사이클린 (minocycline) 등), 아미노글리코시드계 항생 물질 (예컨대, 겐타마이신 (gentamicin), 아미카신 (amikacin), 스트렙토마이신 (streptomycin) 등), 이미페넴 (imipenem) 등을 들 수 있다. 이들 중, 페니실린계 항생 물질, 마크로라이드계 항생 물질 등이 바람직하다.
"이미다졸 화합물"의 예로서는, 메트로니다졸 (metronidazole), 미코나졸 (miconazole) 등을 들 수 있다.
"비스무트 염"의 예로서는, 비스무트 아세트산염, 비스무트 시트르산염, 비스무트 아살리실산염 (bismuth subsalicylate) 등을 들 수 있다.
"퀴놀론 화합물"의 예로서는 오플록사신 (ofloxacin), 시플록사신 (ciploxacin) 등을 들 수 있다.
헬리코박터 파일로리의 제균을 위해서, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염과 페니실린계 항생 물질 (예컨대, 아목시실린 등) 및 마크로라이드계 항생 물질 (예컨대, 클라리트로마이신 등) 이 바람직하게 사용된다.
헬리코박터 파일로리의 제균을 위해서는, 본 발명의 화합물이 그 자체로 항-H. 파일로리 작용 (정균 작용 또는 제균 작용) 을 갖지만, 위 내 pH 조절 작용 등에 기초하여 다른 항생 물질의 항균 작용을 증강할 수 있어, 이는 병용되는 항생 물질의 작용에 근거하는 제균 효과 등의 보조적인 효과도 제공한다.
"다른 활성 성분" 및 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염을 통상의 공지된 방법에 따라 혼합하여, 단일 약학 조성물 [예컨대, 정제, 분말제, 과립제, 캡슐제 (연질 캡슐 포함), 액제, 주사 제제, 좌제, 서방성 제제, 등] 로 제제화하여 병용할 수도 있고, 또한 별개의 제제로 제제화하여, 동일 대상에 대해 동시에 또는 시간차를 두고 투여할 수도 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 위 운동 촉진제, 하부 식도 괄약근에 작용하는 약물 (예컨대, 일과성 하부 식도 괄약근 이완 억제제 등), ClC-2 채널 개구약 (ClC-2 channel opener) (장액분비 촉진제), 히스타민 H2 수용체 길항제, 제산제, 진정제, 건위 소화제 또는 비(非)-스테로이드성 항염증약 (NSAID) 와 병용가능하다.
"위 운동 촉진제"의 예로서는 돔페리돈 (domperidone), 메토클로프라미드 (metoclopramide), 모사프리드 (mosapride), 이토프리드 (itopride), 테가세로드 (tegaserod) 등을 들 수 있다.
"하부 식도 괄약근에 작용하는 약물"의 예로서는 바클로펜 (baclofen), 이의 광학 활성 형태 등의 GABA-B 수용체 작동제 (agonist), 글루타민 수용체 길항제 등을 들 수 있다.
"ClC-2 채널 개구약 (장액 분비 촉진제)"의 예로서는 루비프로스톤 (lubiprostone) 등을 들 수 있다.
"히스타민 H2 수용체 길항제"의 예로서는 시메티딘 (cimetidine), 라니티딘 (ranitidine), 파모티딘 (famotidine), 록사티딘 (roxatidine), 니자티딘 (nizatidine), 라푸티딘 (lafutidine) 등을 들 수 있다.
"제산제"의 예로서는 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄 등을 들 수 있다.
"진정제"의 예로서는 디아제팜, 클로르디아제폭시드 (chlordiazepoxide) 등을 들 수 있다.
"건위 소화제"의 예로서는 겐티아나 (gentiana), 쓴풀 (swertia japonica), 디아스타아제 (diastase) 등을 들 수 있다.
"비(非)-스테로이드성 항염증약"의 예로서는 아스피린, 인도메타신 (indomethacin), 이부프로펜 (ibuprofen), 메페남산 (mefenamic acid), 디클로페낙 (diclofenac), 에토도락 (etodorac), 피록시캄 (piroxicam), 셀레콕시브 (celecoxib) 등을 들 수 있다.
위 운동 촉진제, 하부 식도 괄약근에 작용하는 약물, ClC-2 채널 개구약 (장액 분비 촉진제), 히스타민 H2 수용체 길항제, 제산제, 진정제, 건위 소화제 또는 비(非)-스테로이드성 항염증약 및 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염을 자체 공지된 방법에 따라 혼합하여, 단일 약학 조성물 [예컨대, 정제, 분말제, 과립제, 캡슐제 (연질 캡슐 포함), 액제, 주사제, 좌제, 서방성 제제, 등] 로 제제화하여 병용할 수도 있고, 또한 별개의 제제로 제제화하여, 동일 대상에 대해 동시에 또는 시간차를 두고 투여할 수도 있다.
본 발명의 화합물은 이하의 약물과 병용가능하다.
(i) 양성자 펌프 저해제, 예를 들어, 오메프라졸, 에소메프라졸 (esomeprazole), 판토프라졸 (pantoprazole), 라베프라졸 (rabeprazole), 테나토프라졸 (tenatoprazole), 일라프라졸 (ilaprazole) 및 란소프라졸;
(ii) 경구 제산 조합제, 예를 들어, Maalox, Aludrox 및 Gaviscon;
(iii) 점막 보호제, 예를 들어, 폴라프레진크 (polaprezinc), 에카베 나트륨 (ecabe sodium), 레바미피드 (rebamipide), 테프레논 (teprenone), 세트락세이트 (cetraxate), 수크랄페이트 (sucralfate), 클로로필린(chloropylline)-구리 및 플라우노톨 (plaunotol);
(iv) 항위제 (antigastric agent), 예를 들어, 항-가스트린 (anti-gastrin) 백신, 이트리글루미드 (itriglumide) 및 Z-360;
(v) 5-HT3 길항제, 예를 들어, 돌라세트론 (dolasetron), 팔로노세트론 (palonosetron), 알로세트론 (alosetron), 아자세트론 (azasetron), 라모세트론 (ramosetron), 미트라자핀 (mitrazapine), 그라니세트론 (granisetron), 트로피세트론 (tropisetron), E-3620, 온단세트론 (ondansetron) 및 인디세트론 (indisetron);
(vi) 5-HT4 작동제, 예를 들어, 테가세로드, 모사프리드, 시니타프리드 (cinitapride) 및 옥스트리프탄 (oxtriptane);
(vii) 완하제 (laxative agent), 예를 들어, Trifyba, Fybogel, Konsyl, Isogel, Regulan, Celevac 및 Normacol;
(viii) GABAB 작동제, 예를 들어, 바클로펜 및 AZD-3355;
(ix) GABAB 길항제, 예를 들어, GAS-360 및 SGS-742;
(x) 칼슘 채널 차단제, 예를 들어, 아라니디핀 (aranidipine), 라시디핀 (lacidipine), 팔로디핀 (falodipine), 아젤니디핀 (azelnidipine), 클리니디핀 (clinidipine), 로메리진 (lomerizine), 딜티아젬 (diltiazem), 갈로파밀 (gallopamil), 에포니디핀 (efonidipine), 니솔디핀 (nisoldipine), 암로디핀 (amlodipine), 레르카니디핀 (lercanidipine), 베반톨롤 (bevantolol), 니카르디핀 (nicardipine), 이스라디핀 (isradipine), 베니디핀 (benidipine), 베라파밀 (verapamil), 니트렌디핀 (nitrendipine), 바르니디핀 (barnidipine), 프로파페논 (propafenone), 마니디핀 (manidipine), 베프리딜 (bepridil), 니페디핀 (nifedipine), 닐바디핀 (nilvadipine), 니모디핀 (nimodipine) 및 파수딜 (fasudil);
(xi) 도파민 길항제, 예를 들어, 메토클로프라미드, 돔페리돈 및 레보술피리드 (levosulpiride);
(xii) 타키키닌 (NK) 길항제, 특히, NK-3, NK-2 및 NK-1 길항제, 예를 들어, 네파두탄트 (nepadutant), 사레두탄트 (saredutant), 탈네탄트 (talnetant), (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 라네피탄트 (lanepitant), 다피탄트 (dapitant) 및 (2S,3S)-3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘;
(xiii) 일산화질소 신타아제 (synthase) 저해제, 예를 들어, GW-274150, 틸라르기닌 (tilarginine), P54, 구아니디오에틸디술피드 (guanidioethyldisulfide) 및 니트로플루르비프로펜 (nitroflurbiprofen);
(xiv) 바닐로이드 (vanilloid) 수용체 1 길항제, 예를 들어, AMG-517 및 GW-705498;
(xv) 그렐린 (ghrelin) 작동제, 예를 들어, 카프로모렐린 (capromorelin) 및 TZP-101;
(xvi) AchE 방출 자극제, 예를 들어, Z-338 및 KW-5092.
상기 언급한 (i)-(xvi) 약물 및 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염을 자체 공지된 방법에 따라 혼합하여, 단일 약학 조성물 [예컨대, 정제, 분말제, 과립제, 캡슐제 (연질 캡슐 포함), 액제, 주사제, 좌제, 서방성 제제, 등] 로 제제화하여 병용할 수도 있고, 또한 별개의 제제로 제제화하여, 동일 대상에 대해 동시에 또는 시간차를 두고 투여할 수도 있다.
실시예
이하에 참조예, 실시예 및 실험예를 들어, 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 이로써 본 발명이 한정되는 것은 아니다.
이하의 참조예 및 실시예에서, "실온"은 통상 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 나타내지만, 특히 엄밀하게 한정되는 것은 아니다. 액체의 혼합비는 체적비를 나타낸다. 특기하지 않는 한, "%"는 중량%를 나타낸다. 수율은 몰/몰% 를 나타낸다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 MERCK 사제 실리카 겔 60 (0.063-0.200 mm), Fuji Silysia Chemical Ltd. Chromatorex (상품명) NH (염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 기재) 또는 MORITEX 사제 Purif-Pack (실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 또는 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피로 기재) 를 이용하여 실시하였다. 융점은 Yanagimoto 미량 융점 측정 장치 또는 Buechi 미량 융점 측정 장치 (B-545) 를 이용하여 측정하였고, 보정없이 나타내었다. 1H-NMR 스펙트럼에 있어서는, 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 이용하였고, Varian Gemini-200 (200MHz), Mercury-300 (300MHz) 분광계, Bruker AVANCE AV300 (300MHz) 및 JNM-AL400 (400MHz) 핵 자기 공명 장치 JEOL DATUM (JEOL DATUM LTD.) 를 이용하여 측정하였다. 측정 결과의 표시에는 하기 약어를 사용한다.
s: 단일항, d: 이중항, dd: 이중 이중항, ddd: 삼중 이중항, dt: 이중 삼중항, t: 삼중항, q: 사중항, dq: 이중 사중항, m: 다중항, br: 넓은, brs: 넓은 단일항, J: 커플링 상수, Hz: 헤르츠 (Hertz).
참조예 1
에틸 1-(4-니트로페닐)-2-[(4-니트로페닐)티오]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
에틸 2-메르캅토-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1.00 g), 1-플루오로-4-니트로벤젠 (2.05 g) 및 무수 탄산칼륨 (4.00 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 와 혼합한 후, 혼합물을 100℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 디이소프로필 에테르를 첨가하고, 결정을 여과로 채취하여 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득하였다(산출 2.06 g, 수율 86%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.43(3H,t,J=7.2Hz), 4.46(2H,q,J=7.2Hz), 7.21-7.26(2H,m), 7.46-7.51(2H,m), 8.01(1H,s), 8.07-8.11(2H,m), 8.31-8.36(2H,m).
참조예 2
에틸 1-(4-아미노페닐)-2-[(4-아미노페닐)티오]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
에틸 1-(4-니트로페닐)-2-[(4-니트로페닐)티오]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (3.00 g) 를 에탄올 (120 mL) 에 현탁하고, 철 분말 (4.05 g), 무수 염화칼슘 (0.81 g) 및 물 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 환류 하에 4 hr 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각되도록 방치한 후 여과하고, 수득한 여과액에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 메탄올 (30 mL) 을 첨가하고, 결정을 여과로 채취하여 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득하였다(산출 2.00 g, 수율 78%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.25(3H,t,J=7.1Hz), 4.21(2H,q,J=7.1Hz), 5.40(2H,s), 5.49(2H,s), 6.46-6.51(2H,m), 6.59-6.64(2H,m), 6.93-6.97(2H,m), 6.99-7.04(2H,m), 7.95(1H,s).
참조예 3
에틸 1-페닐-2-(페닐티오)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트
에틸 1-(4-아미노페닐)-2-[(4-아미노페닐)티오]-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1.90 g) 를 진한 염산 (30 mL) 에 용해시키고, 아질산나트륨 (1.00 g) 의 물 (5 mL) 중의 용액을 5-10℃ 에서 적가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 1 hr 동안 교반하고, 수득한 반응 혼합물을 50% 차아인산 용액 (30 mL) 에 소량씩 적가하였다. 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 1.17 g, 수율 67%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.1Hz), 4.41(2H,q,J=7.1Hz), 7.08-7.17(7H,m), 7.35-7.43(3H,m), 7.85(1H,s).
참조예 4
[1-페닐-2-(페닐티오)-1H-이미다졸-4-일]메탄올
에틸 1-페닐-2-(페닐티오)-1H-이미다졸-4-카르복실레이트 (1.17 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액 (30 mL) 을 -70℃ 로 냉각시키고, 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 중의 1.5 몰/L 용액 (12 mL) 을 소량씩 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4 hr 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 수득한 겔에 테트라히드로푸란을 첨가하고, 혼합물을 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 에틸 아세테이트-디이소프로필 에테르 (1:1) 의 혼합 용액을 첨가하고, 불용성 결정을 여과로 채취하여 표제 화합물을 담황색 결정으로서 수득하였다(산출 797 mg, 수율 78%).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.59(1H,br), 4.69(2H,s), 7.08-7.24(8H,m), 7.37-7.41(3H,m).
참조예 5
1-페닐-2-(페닐티오)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
1-페닐-2-(페닐티오)-1H-이미다졸-4-일]메탄올 (740 mg) 의 아세토니트릴 (50 mL) 중의 용액에 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트 (185 mg), N-메틸모르폴린 N-옥시드 (1.42 g) 및 분자체 4A 분말 (5 g) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:2) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(산출 400 mg, 수율 54%).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.18-7.25(7H,m), 7.41-7.49(3H,m), 7.85(1H,s), 9.96(1H,s).
참조예 6
메틸 (4-포르밀-2-페닐-1H-이미다졸-1-일)(페닐)아세테이트
2-페닐-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (1.73 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (35 mL) 중의 용액에 탄산칼륨 (2.78 g) 및 메틸 브로모(페닐)아세테이트 (2.53) 를 첨가하고, 혼합물을 85℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→3:7) 로 정제하고, 디이소프로필 에테르로부터 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 814 mg, 수율 25%).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.80(3H,s), 6.10(1H,s), 7.21-7.26(2H,m), 7.42-7.44(3H,m), 7.53(5H,s), 7.84(1H,s), 9.91(1H,s).
참조예 7
2-페닐-1-피리미딘-2-일-1H-이미다졸-4-카르브알데히드
2-페닐-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (700 mg) 의 디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60%, 180 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 2-클로로피리미딘 (489 mg) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 15 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→2:3) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 160 mg, 수율 16%).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.30-7.49(6H,m), 8.45(1H,s), 8.69(2H,d,J=4.9Hz), 10.03(1H,s).
참조예 8
N-메틸-1-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄아민 디히드로클로라이드
2-페닐-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (1.73 g) 의 에탄올 (30 mL) 중의 용액에 40% 메틸아민-메탄올 용액 (2.36 g) 을 첨가하고, 혼합물을 65℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 수소화붕소나트륨 (571 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 몰/L 염산을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→4:1) 로 정제하고, 메탄올 (10 mL) 에 용해시켰다. 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 1.06 g, 수율 41%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.62(3H,s), 4.33(2H,s), 7.55-7.73(3H,m), 7.83(1H,s), 8.21(2H,br), 9.64(2H,br), 2H 검출되지 않음.
참조예 9
tert-부틸 메틸[(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메틸]카르바메이트
N-메틸-1-(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄아민 디히드로클로라이드 (430 mg) 및 트리에틸아민 (502 mg) 의 아세토니트릴 (10 mL) 중의 용액에 디-tert-부틸 중탄산염 (541 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 45℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 1 몰/L 수산화나트륨 수용액 (20 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 30 분간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:4) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(산출 350 mg, 수율 74%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.49(9H,s), 2.69-3.08(3H,m), 4.19-4.58(2H,m), 7.02(1H,br), 7.29-7.51(3H,m), 7.73-7.86(2H,m), 1H 검출되지 않음.
참조예 10
4-브로모-5-[(3-메톡시페닐)티오]티오펜-2-카르브알데히드
4,5-디브로모티오펜-2-카르브알데히드 (1.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 용액에 탄산칼륨 (665 mg) 및 3-메톡시벤젠티올 (571 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 미정제 오일로서 수득하였다(산출 1.30 g).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.81(3H,s), 6.92-6.96(1H,m), 7.06-7.10(2H,m), 7.28-7.34(1H,m), 7.61(1H,s), 9.68(1H,s).
참조예 11
tert-부틸 ({4-브로모-5-[(3-메톡시페닐)티오]-2-티에닐}메틸)메틸카르바메이트
미정제 4-브로모-5-[(3-메톡시페닐)티오]티오펜-2-카르브알데히드 (1.3 g) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민-메탄올 용액 (3.8 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 3 hr 동안 교반한 후, 수소화붕소나트륨 (840 mg) 을 추가로 첨가하고, 혼합물을 3 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 mL) 에 용해시키고, 디-tert-부틸 중탄산염 (888 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→6:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(산출 1.28 g, 2 단계의 수율 78%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s), 2.87(3H,brs), 3.75(3H,s), 4.45(2H,br), 6.71-6.79(3H,m), 6.91(1H,brs), 7.13(1H,t,J=7.8Hz).
참조예 12
tert-부틸 ({4-(2-플루오로페닐)-5-[(3-메톡시페닐)티오]-2-티에닐}메틸)메틸카르바메이트
tert-부틸 ({4-브로모-5-[(3-메톡시페닐)티오]-2-티에닐}메틸)메틸카르바메이트 (596 mg), (2-플루오로페닐)보론산 (225 mg), 탄산나트륨 (341 mg) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (155 mg) 을 1,2-디메톡시에탄 (10 mL) 및 물 (4 mL) 의 혼합물에 현탁시키고, 현탁액을 105℃ 에서 4 hr 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→9:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(산출 459 mg, 수율 75%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s), 2.91(3H,brs), 3.71(3H,s), 4.52(2H,br), 6.63-6.72(3H,m), 7.04-7.15(4H,m), 7.25-7.39(2H,m).
참조예 13
tert-부틸 ({4-(2-플루오로페닐)-5-[(3-메톡시페닐)술피닐]-2-티에닐}메틸)메틸카르바메이트
tert-부틸 ({4-(2-플루오로페닐)-5-[(3-메톡시페닐)티오]-2-티에닐}메틸)메틸카르바메이트 (277 mg) 의 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (144 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 6 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 티오황산나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(산출 231 mg, 수율 81%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(9H,s), 2.85(3H,s), 3.84(3H,s), 4.45(2H,brs), 6.92-7.00(2H,m), 7.12-7.44(6H,m), 7.54-7.59(1H,m).
참조예 14
5-페녹시-4-페닐티오펜-2-카르브알데히드
5-브로모-4-페닐티오펜-2-카르브알데히드 (652 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 mL) 중의 용액에 나트륨 페놀레이트 (425 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=99:1→9:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(산출 152 mg, 수율 22%).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.18-7.45(8H,m), 7.67-7.70(2H,m), 7.84(1H,s), 9.76(1H,s).
참조예 15
tert-부틸 메틸[(4-페닐-2-티에닐)메틸]카르바메이트
4-페닐티오펜-2-카르브알데히드 (3.0 g) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (5 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민-메탄올 용액 (16.5 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 3 hr 동안 교반한 후, 과잉의 메틸아민을 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 로 희석하고, 수소화붕소나트륨 (3.6 g) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 3 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 mL) 에 용해시키고, 디-tert-부틸 중탄산염 (3.8 g) 을 실온에서 첨가하였다. 10 분간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→9:1) 로 정제하여 미정제 형태의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(산출 4.77 g).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.53(9H,s), 2.89(3H,brs), 4.55(2H,brs), 7.20(1H,brs), 7.26-7.40(4H,m), 7.53-7.57(2H,m).
참조예 16
tert-부틸 [(5-브로모-4-페닐-2-티에닐)메틸]메틸카르바메이트
tert-부틸 메틸[(4-페닐-2-티에닐)메틸]카르바메이트 (4.77 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 mL) 중의 용액에 N-브로모숙신이미드 (2.83 g) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 4 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=99:1→19:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(산출 4.1 g, 2 단계의 수율 67%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s), 2.89(3H,s), 4.47(2H,s), 6.86(1H,s), 7.34-7.44(3H,m), 7.50-7.54(2H,m).
참조예 17
tert-부틸 ({5-[히드록시(페닐)메틸]-4-페닐-2-티에닐}메틸)메틸카르바메이트
tert-부틸 [(5-브로모-4-페닐-2-티에닐)메틸]메틸카르바메이트 (1.0 g) 의 테트라히드로푸란 중의 용액을 -78℃ 로 냉각시키고, 1.6 몰/L n-부틸리튬-헥산 용액 (1.96 mL) 을 적가하였다. 동일 온도에서 1 hr 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 (3 mL) 중의 벤즈알데히드 (334 mg) 를 적가하였다. 혼합물을 서서히 실온으로 가온시킨 후, 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→9:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(산출 607 mg, 수율 57%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.47(9H,s), 2.36(1H,brt), 2.87(3H,s), 4.46(2H,brs), 6.09(1H,d,J=3.3Hz), 6.86(1H,brs), 7.25-7.41(10H,m).
참조예 18
tert-부틸 [(5-벤조일-4-페닐-2-티에닐)메틸]메틸카르바메이트
tert-부틸 ({5-[히드록시(페닐)메틸]-4-페닐-2-티에닐}메틸)메틸카르바메이트 (385 mg) 의 톨루엔 (5 mL) 중의 용액에 이산화망간 (1.1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 120℃ 에서 8 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 셀라이트로 여과하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(산출 236 mg, 수율 62%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.51(9H,s), 2.95(3H,brs), 4.59(2H,br), 7.04(1H,brs), 7.11-7.21(7H,m), 7.28-7.33(1H,m), 7.57-7.61(2H,m).
참조예 19
2-브로모-1-(2-플루오로페닐)에타논
1-(2-플루오로페닐)에타논 (15.1 g) 의 아세트산 (150 mL) 중의 용액에 브롬 (5.8 mL) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(산출 22.9 g, 수율 97%).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.53(2H,d,J=2.4Hz), 7.13-7.20(1H,m), 7.27-7.30(1H,m), 7.54-7.61(1H,m), 7.91-7.96(1H,m).
참조예 20
1-페닐-2-(페닐티오)에타논
2-브로모아세토페논 (10 g) 및 탄산칼륨 (7.1 g) 의 에탄올 (150 mL) 중의 현탁액에 티오페놀 (5.2 mL) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=15:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 결정으로서 수득하였다(산출 11 g, 수율 98%).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.28(2H,s), 7.20-7.32(3H,m), 7.37-7.41(1H,m), 7.44-7.50(4H,m), 7.56-7.62(1H,m), 7.93-7.97(1H,m).
참조예 21
1-(2-플루오로페닐)-2-(페닐티오)에타논
2-브로모-1-(2-플루오로페닐)에타논 (3.0 g) 및 탄산칼륨 (2.0 g) 의 에탄올 (30 mL) 중의 현탁액에 티오페놀 (1.4 mL) 을 0℃에서 적가하였다. 혼합물을 실온에서 8 hr 동안 교반하고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=15:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(산출 2.2 g, 수율 64%).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.26(2H,d,J=2.1Hz), 7.10-7.35(7H,m), 7.50-7.57(1H,m), 7.79-7.85(1H,m).
참조예 22
2-브로모-1-페닐-2-(페닐티오)에타논
1-페닐-2-(페닐티오)에타논 (2.1 g) 의 아세트산 (20 mL) 중의 용액에 브롬 (0.5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 2.9 g, 수율 약 100%).
1H-NMR(CDCl3)δ:6.48(1H,s), 7.40-7.44(5H,m), 7.48-7.53(3H,m), 8.04-8.07(2H,m).
참조예 23
2-브로모-1-(2-플루오로페닐)-2-(페닐티오)에타논
1-(2-플루오로페닐)-2-(페닐티오)에타논 (413 mg) 의 에틸 아세테이트 (6 mL) 중의 용액에 브롬화구리(II) (419 mg) 및 브롬화수소의 아세트산 중의 47% 용액 (2 방울) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 갈색 오일로서 수득하였다(산출 503 mg, 수율 92%).
1H-NMR(CDCl3)δ:6.61(1H,d,J=3.0Hz), 7.08-7.63(8H,m), 7.88-7.96(1H,m).
참조예 24
(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아세토니트릴
브로모아세토니트릴 (22 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (200 mL) 중의 용액에 칼륨 프탈이미드 (34 g) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(산출 27 g, 수율 80%).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.59(2H,s), 7.79-7.85(2H,m), 7.90-7.97(2H,m).
참조예 25
2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에탄티오아미드
(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)아세토니트릴 (15 g), 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (40 mL) 및 테트라히드로푸란 (50 mL) 의 혼합물에 O,O-디에틸 디티오포스페이트 (15 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 염수 및 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 2 회 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에탄올로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(산출 9.0 g, 수율 51%).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.69(2H,s), 7.25(1H,brs), 7.47(1H,brs), 7.75-7.79(2H,m), 7.88-7.92(2H,s).
참조예 26
2-{[4-페닐-5-(페닐티오)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
2-브로모-1-페닐-2-(페닐티오)에타논 (3.2 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (25 mL) 중의 용액에 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에탄티오아미드 (2.3 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 백색 결정으로서 수득하였다(산출 3.0 g, 수율 71%).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.19(2H,s), 7.15-7.28(5H,m), 7.33-7.40(3H,m), 7.75-7.79(2H,m), 7.88-7.93(4H,m).
참조예 27
2-{[4-(2-플루오로페닐)-5-(페닐티오)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온
2-브로모-1-(2-플루오로페닐)-2-(페닐티오)에타논 (496 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 용액에 2-(1,3-디옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에탄티오아미드 (357 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(산출 351 mg, 수율 51%).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.19(2H,s), 7.08-7.24(7H,m), 7.31-7.39(1H,m), 7.43-7.49(1H,m), 7.72-7.77(2H,m), 7.86-7.92(2H,m).
참조예 28
4-(2-플루오로피리딘-3-일)티오펜-2-카르브알데히드
4-브로모티오펜-2-카르브알데히드 (10.0 g), 2-플루오로-3-피리딘보론산 (9.1 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (3.1 g) 및 탄산나트륨 (13.7 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (100 mL) 및 물 (50 mL) 중의 현탁액을 80℃ 에서 20 hr 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(산출 5.8 g, 수율 53%).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.28-7.32(1H,m), 7.96-8.11(3H,m), 8.19-8.22(1H,m), 9.99(1H,d,J=1.2Hz).
참조예 29
5-브로모-4-(2-플루오로피리딘-3-일)티오펜-2-카르브알데히드
4-(2-플루오로피리딘-3-일)티오펜-2-카르브알데히드 (3.35 g) 를 아세트산 (20 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 mL) 에 용해시키고, 브롬 (7.77 g) 을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 약염기화하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 티오황산나트륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산:에틸 아세테이트=6:1→3:1) 로 정제하고, 수득한 고체를 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다(산출 1.79 g, 39%).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.30-7.35(1H,m), 7.71(1H,d,J=2.1Hz), 7.92-7.99(1H,m), 8.28-8.31(1H,m), 9.83(1H,s).
참조예 30
4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(피리딘-2-일)티오]티오펜-2-카르브알데히드
5-브로모-4-(2-플루오로피리딘-3-일)티오펜-2-카르브알데히드 (297 mg), 탄산칼륨 (171 mg) 및 2-메르캅토피리딘 (129 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 현탁액을 실온에서 2 일간 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세정하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(산출 281 mg, 수율 85%).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.06-7.11(2H,m), 7.19-7.24(1H,m), 7.52-7.57(1H,m), 7.89-7.97(2H,m), 8.19-8.22(1H,m), 8.40-8.43(1H,m), 9.91(1H,s).
참조예 31
4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(티아졸-2-일)티오]티오펜-2-카르브알데히드
5-브로모-4-(2-플루오로피리딘-3-일)티오펜-2-카르브알데히드 (250 mg) 를 출발 물질로서 이용하고, 2-메르캅토티아졸 (134 mg) 및 탄산칼륨 (193 mg) 을 이용하여, 참조예 1 과 동일한 조작을 실시하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(산출 282 mg, 수율 100%).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.27-7.33(1H,m), 7.34(1H,d,J=3.4Hz), 7.74(1H,d,J=3.2Hz), 7.87(1H,d,J=2.3Hz), 7.98-8.05(1H,m), 8.26-8.30(1H,m), 9.92(1H,s).
참조예 32
4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(2-메틸푸란-3-일)티오]티오펜-2-카르브알데히드
5-브로모-4-(2-플루오로피리딘-3-일)티오펜-2-카르브알데히드 (250 mg) 를 출발 물질로서 이용하고, 2-메틸-3-푸란티올 (0.114 mL) 및 탄산칼륨 (193 mg) 을 이용하여, 참조예 1 과 동일한 조작을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(산출 271 mg, 수율 97%).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.37(3H,s), 6.38(1H,d,J=1.9Hz), 7.31-7.37(1H,m), 7.39(1H,d,J=1.9Hz), 7.74(1H,d,J=2.3Hz), 7.98-8.06(1H,m), 8.25-8.30(1H,m), 9.74(1H,s).
참조예 33
4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-(페닐티오)티오펜-2-카르브알데히드
5-브로모-4-(2-플루오로피리딘-3-일)티오펜-2-카르브알데히드 (2.86 g) 를 출발 물질로서 이용하고, 티오페놀 (1.33 mL) 및 탄산칼륨 (2.21 g) 을 이용하여, 참조예 1 과 동일한 조작을 실시하여, 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(산출 3.11 g, 수율 99%).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.27-7.31(1H,m), 7.32-7.43(5H,m), 7.79(1H,d,J=2.3Hz), 7.90-7.99(1H,m), 8.23-8.27(1H,m), 9.80(1H,s).
참조예 34
4,5-비스(2-플루오로페닐)티오펜-2-카르브알데히드
4,5-디브로모티오펜-2-카르브알데히드 (2.0 g), (2-플루오로페닐)보론산 (1.6 g), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (855 mg) 및 탄산나트륨 (2.0 g) 의 1,2-디메톡시에탄 (32 mL) 및 물 (8 mL) 중의 현탁액을 80℃ 에서 6 hr 동안 질소 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=99:1→9:1→17:3) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 비결정질로서 수득하였다(산출 310 mg, 수율 14%).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.04-7.13(5H,m), 7.26-7.40(3H,m), 8.87(1H,d,J=1.5Hz), 9.96(1H,s).
참조예 35
에틸 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실레이트
(2,5-디플루오로페닐)히드라진 히드로클로라이드 (25.0 g) 의 에탄올 (500 mL) 중의 용액에 탄산칼륨 (38.3 g) 및 디에틸 부트-2-인디오에이트 (23.6 g) 를 첨가하였다. 18 hr 동안 환류 후, 혼합물을 0℃ 로 냉각시키고, 6 몰/L 염산으로 산성화하였다. 에탄올을 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 디이소프로필 에테르의 혼합 용매로 세정하고, 수득한 고체를 여과로 채취하고, 감압 하에서 건조하여, 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득하였다(산출 22.7 g, 수율 61%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.28(3H,t,J=7.2Hz), 4.26(2H,q,J=7.2Hz), 5.91(1H,s), 7.40-7.56(3H,m), 12.05(1H,br).
참조예 36
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1H-피라졸-3-카르복실레이트
US2004/214855 의 방법에 따라 합성한 에틸 1-(2-클로로페닐)-5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2.0 g) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 용액에 트리에틸아민 (917 mg) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (3.2 g) 를 첨가하였다. 실온에서 1 hr 동안 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 2.85 g, 수율 95%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz), 4.44(2H,q,J=7.2Hz), 6.84(1H,s), 7.25-7.58(4H,m).
참조예 37
에틸 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1H-피라졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2.0 g) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 용액에 트리에틸아민 (905 mg) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (3.2 g) 를 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→9:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 3.4 g, 수율 정량적).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz), 4.45(2H,q,J=7.2Hz), 6.85(1H,s), 7.23-7.42(3H,m).
참조예 38
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-({3-[(2-에틸헥실)옥시]-3-옥소프로필}티오)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2.85 g), 2-에틸헥실 3-메르캅토프로피오네이트 (2.34 g) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1.85 g) 의 톨루엔 (30 mL) 중의 용액을 충분히 탈기한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (327 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (414 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 탈기하였다. 아르곤 대기 하에서, 반응 혼합물을 110℃ 에서 4 hr 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 2.87 g, 수율 86%).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.85-0.91(6H,m), 1.23-1.38(8H,m), 1.41(3H,t,J=7.2Hz), 1.50-1.60(1H,m), 2.57(2H,t,J=7.5Hz), 2.93(2H,t,J=7.5Hz), 3.92-4.02(2H,m), 4.43(2H,q,J=7.2Hz), 7.04(1H,s), 7.36-7.55(4H,m).
참조예 39
에틸 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-({3-[(2-에틸헥실)옥시]-3-옥소프로필}티오)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (3.4 g), 2-에틸헥실 3-메르캅토프로피오네이트 (2.4 g) 및 N-에틸디이소프로필아민 (1.9 g) 의 톨루엔 (30 mL) 중의 용액을 충분히 탈기한 후, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (342 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (432 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 탈기하였다. 아르곤 대기 하에서, 반응 혼합물을 110℃ 에서 2 hr 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액의 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 1.8 g, 수율 53%).
1H-NMR(CDCl3)δ:0.85-0.91(6H,m), 1.24-1.43(11H,m), 1.50-1.60(1H,m), 2.57(2H,t,J=7.2Hz), 2.97(2H,t,J=7.2Hz), 3.93-4.03(2H,m), 4.43(2H,q,J=7.2Hz), 7.04(1H,s), 7.04(1H,s), 7.17-7.26(3H,m).
참조예 40
에틸 5-[(3-브로모페닐)티오]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-({3-[(2-에틸헥실)옥시]-3-옥소프로필}티오)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.21 g), 나트륨 에톡시드 (362 mg), 1-브로모-3-요오도벤젠 (775 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (97 mg), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔틴 (123 mg) 및 N-에틸디이소프로필아민 (0.88 mL) 의 혼합물을 에탄올 (10 mL) 및 톨루엔 (15 mL) 중에서 80℃ 에서 12 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 감압 하에서 농축하였다. 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 689 mg, 수율 61%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz), 4.44(2H,q,J=7.2Hz), 6.98-7.33(7H,m), 7.38-7.49(2H,m).
참조예 41
에틸 5-[(3-브로모페닐)티오]-1-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(2,5-디플루오로페닐)-5-({3-[(2-에틸헥실)옥시]-3-옥소프로필}티오)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.95 g) 의 에탄올 (20 mL) 중의 용액에 나트륨 에톡시드 (569 mg) 를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물, 1-브로모-3-요오도벤젠 (1.20 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (38 mg) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (49 mg) 의 혼합물을 톨루엔 (20 mL) 중에서 80℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=6:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 2.04 g, 수율 정량적).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz), 4.44(2H,q,J=7.2Hz), 6.98-7.19(7H,m), 7.32-7.35(1H,m).
참조예 42
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-[(6-메틸피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-({3-[(2-에틸헥실)옥시]-3-옥소프로필}티오)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.09 g) 의 에탄올 (10 mL) 중의 용액에 나트륨 에톡시드 (320 mg) 를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물, 2-브로모-6-메틸피리딘 (456 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (86 mg) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (108 mg) 의 혼합물을 톨루엔 (10 mL) 중에서 80℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→3:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 645 mg, 수율 74%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz), 2.42(3H,s), 4.45(2H,q,J=7.2Hz), 6.68(1H,d,J=7.8Hz), 6.86(1H,d,J=7.8Hz), 7.21-7.26(2H,m), 7.32-7.39(3H,m), 7.44-7.47(1H,m).
참조예 43
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-[(6-메톡시피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-({3-[(2-에틸헥실)옥시]-3-옥소프로필}티오)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.06 g) 의 에탄올 (10 mL) 중의 용액에 나트륨 에톡시드 (314 mg) 를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물, 2-브로모-6-메톡시피리딘 (462 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (83 mg) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (106 mg) 의 혼합물을 톨루엔 (10 mL) 중에서 80℃ 에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 599 mg, 수율 68%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz), 3.75(3H,s), 4.45(2H,q,J=7.2Hz), 6.44-6.50(2H,m), 7.22-7.41(5H,m), 7.46-7.49(1H,m).
참조예 44
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-[(5-메틸피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-({3-[(2-에틸헥실)옥시]-3-옥소프로필}티오)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (1.15 g) 의 에탄올 (15 mL) 중의 용액에 나트륨 에톡시드 (337 mg) 를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물, 2-브로모-5-메틸피리딘 (452 mg), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (92 mg) 및 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔텐 (115 mg) 의 혼합물을 톨루엔 (10 mL) 중에서 90℃ 에서 6 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 668 mg, 수율 73%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz), 2.25(3H,s), 4.44(2H,q,J=7.2Hz), 6.81-6.84(1H,m), 7.20-7.39(5H,m), 7.40-7.47(1H,m), 8.16-8.17(1H,m).
참조예 45
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-[(6-클로로피리딘-3-일)티오]-1H-피라졸-3-카르복실레이트
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-({3-[(2-에틸헥실)옥시]-3-옥소프로필}티오)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2.87 g) 의 에탄올 (30 mL) 중의 용액에 나트륨 에톡시드 (1.67 g) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 약 절반 양의 에탄올을 감압 하에서 증발시키고, 반응 혼합물을 톨루엔 (10 mL) 에 용해시켰다. 2-클로로-5-요오도피리딘 (1.62 g) 을 첨가하고, 혼합물을 탈기하였다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (282 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (356 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 탈기하였다. 아르곤 대기 하에서, 혼합물을 110℃ 에서 2 hr 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→7:1) 로 정제하여 표제 화합물을 자주색 유성 물질로서 수득하였다(산출 2.06 g, 수율 85%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz), 4.43(2H,q,J=7.2Hz), 7.16-7.26(2H,m), 7.30-7.52(5H,m), 8.03-8.04(1H,m).
참조예 46
5-[(3-브로모페닐)티오]-1-(2-클로로페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
에틸 5-[(3-브로모페닐)티오]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (687 mg) 의 메탄올 (8 mL) 중의 용액에 40% 메틸아민-메탄올 용액 (1.6 mL) 을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 600 mg, 수율 90%).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.97(3H,d,J=5.1Hz), 6.86(1H,brs), 6.98-7.33(7H,m), 7.38-7.51(2H,m).
참조예 47
5-[(3-브로모페닐)티오]-1-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
에틸 5-[(3-브로모페닐)티오]-1-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2.04 g) 의 메탄올 (2 mL) 중의 용액에 40% 메틸아민-메탄올 용액 (4 mL) 을 0℃에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 1.35 g, 수율 76%).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.99(3H,d,J=5.1Hz), 6.86(1H,brs), 6.98-7.10(3H,m), 7.14-7.20(4H,m), 7.30-7.34(1H,m).
참조예 48
1-(2-클로로페닐)-5-[(6-메틸피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-카르브알데히드
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-[(6-메틸피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (640 mg) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액에 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 중의 1.5 몰/L 용액 (4.6 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 몰/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 불용성 물질을 여과 제거하고, 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물의 톨루엔 (7 mL) 중의 용액에 이산화망간 (968 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 420 mg, 수율 74%).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s), 6.71(1H,d,J=7.8Hz), 6.88(1H,d,J=7.8Hz), 7.22-7.43(5H,m), 7.49-7.52(1H,m), 10.05(1H,s).
참조예 49
1-(2-클로로페닐)-5-[(6-메톡시피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-카르브알데히드
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-[(6-메톡시피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (594 mg) 의 테트라히드로푸란 (6 mL) 중의 용액에 1.5 몰/L 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 중의 용액 (3 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 및 -30℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 몰/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물의 톨루엔 (8 mL) 중의 용액에 이산화망간 (1.79 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 406 mg, 수율 77%).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.73(3H,s), 6.45-6.53(2H,m), 7.27-7.45(5H,m), 7.51-7.54(1H,m), 10.04(1H,s).
참조예 50
1-(2-클로로페닐)-5-[(5-메틸피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-카르브알데히드
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-[(5-메틸피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (642 mg) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액에 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 중의 1.5 몰/L 용액 (3.4 mL) 을 -78℃ 에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 1 몰/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물의 톨루엔 (8 mL) 중의 용액에 이산화망간 (1.38 g) 을 첨가하고, 혼합물을 80℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 426 mg, 수율 80%).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.25(3H,s), 6.85-6.87(1H,m), 7.24-7.43(5H,m), 7.49-7.52(1H,m), 8.17-8.18(1H,m), 10.03(1H,s).
참조예 51
1-(2-클로로페닐)-5-[(6-클로로피리딘-3-일)티오]-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드
에틸 1-(2-클로로페닐)-5-[(6-클로로피리딘-3-일)티오]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2.06 g) 의 메탄올 (4 mL) 중의 용액에 40% 메틸아민-메탄올 용액 (6 mL) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 비결정질 형태로서 수득하였다(산출 1.75 g, 수율 88%).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.97(3H,d,J=5.1Hz), 6.85(1H,br), 7.16-7.26(2H,m), 7.33-7.53(5H,m), 7.99-8.01(1H,m).
참조예 52
tert-부틸 ({1-(2-클로로페닐)-5-[(6-클로로피리딘-3-일)티오]-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카르바메이트
수소화알루미늄리튬 (350 mg) 의 테트라히드로푸란 (40 mL) 중의 현탁액에 염화알루미늄 (3.69 g) 을 빙냉하에서 첨가하였다. 동일 온도에서 15 분간 교반한 후, 1-(2-클로로페닐)-5-[(6-클로로피리딘-3-일)티오]-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (1.75 g) 의 테트라히드로푸란 (30 mL) 중의 용액을 빙냉하에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 다시 빙냉하고, 8 몰/L 수산화나트륨 수용액으로 처리하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 여과하였다. 여과액을 감압 하에서 농축하고, 에틸 아세테이트 및 포화 탄산수소나트륨 수용액을 잔류물에 첨가하였다. 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.21 g) 를 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 에틸 아세테이트층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(산출 1.32 g, 수율 62%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.50(9H,s), 2.88(3H,br), 4.45(2H,br), 6.60(1H,brd),7.14-7.50(6H,m), 7.99-8.00(1H,m).
참조예 53
에틸 1-페닐-5-[(페닐카르보닐)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실레이트
WO2004/98589 에 기재된 방법에 따라 합성한 에틸 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (498 mg) 의 N,N-디메틸아세트아미드 (10 mL) 중의 용액에 N-에틸디이소프로필아민 (417 mg) 및 벤조일 클로라이드 (453 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 동일 온도에서 18 hr 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=6:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 550 mg, 수율 76%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.42(3H,t,J=7.2Hz), 4.44(2H,q,J=7.2Hz), 7.36(1H,s), 7.43-7.59(8H,m), 7.69-7.73(2H,m), 7.95(1H,brs).
참조예 54
에틸 1-페닐-5-[(페닐술포닐)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실레이트
WO2004/98589 에 기재된 방법에 따라 합성한 에틸 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (498 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘 (21 mg) 을 피리딘 (10 mL) 에 용해시키고, 벤젠술포닐 클로라이드 (461 mg) 를 실온에서 첨가하였다. 85℃ 에서 8 hr 동안 교반한 후, 1 몰/L 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1 몰/L 염산, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→에틸 아세테이트) 로 정제하고, 수득한 고체를 디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로 세정하여, 표제 화합물을 갈색 분말로서 수득하였다(산출 445 mg, 수율 69%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.40(3H,t,J=7.2Hz), 4.40(2H,q,J=7.2Hz), 5.29(1H,s), 6.79(1H,s), 7.07-7.10(2H,m), 7.35-7.49(5H,m), 7.60-7.65(1H,m), 7.68-7.72(2H,m).
참조예 55
에틸 1-페닐-5-(페닐아미노)-1H-피라졸-3-카르복실레이트
WO2004/98589 에 기재된 방법에 따라 합성한 에틸 5-아미노-1-페닐-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (443 mg), 요오도벤젠 (469 mg), 탄산세슘 (1.2 g), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐 (0) (87 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (111 mg) 을 톨루엔 (10 mL) 및 테트라히드로푸란 (2 mL) 에 현탁시키고, 혼합물을 충분히 탈기한 후, 120℃ 에서 18 hr 동안 아르곤 대기 하에서 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각되도록 방치하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액의 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=7:1→3:1) 로 정제하고, 수득한 고체를 디이소프로필 에테르 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로 세정하여, 표제 화합물을 담적색 고체로서 수득하였다(산출 345 mg, 수율 59%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.41(3H,t,J=7.2Hz), 4.43(2H,q,J=7.2Hz), 5.54(1H,br), 6.69(1H,s), 6.94-6.99(3H,m), 7.25-7.31(2H,m), 7.42-7.51(3H,m), 7.56-7.60(2H,m).
참조예 56
N-[3-(히드록시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]벤즈아미드
에틸 1-페닐-5-[(페닐카르보닐)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (550 mg) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액을 -78℃ 로 냉각시키고, 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 중의 1.5 몰/L 용액 (5.5 mL) 을 적가하였다. 0℃에서 1 hr 동안 교반한 후, 혼합물을 1.0 몰/L 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1 몰/L 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(산출 384 mg, 수율 80%).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.04(1H,t,J=6.0Hz), 4.76(2H,q,J=6.0Hz), 6.87(1H,s), 7.42-7.58(8H,m), 7.70-7.73(2H,m), 7.97(1H,brs).
참조예 57
N-[3-(히드록시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드
에틸 1-페닐-5-[(페닐술포닐)아미노]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (445 mg) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액을 -78℃ 로 냉각시키고, 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 중의 1.5 몰/L 용액 (4 mL) 을 적가하였다. 0℃에서 1 hr 동안 교반한 후, 혼합물을 1 몰/L 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 수합한 추출물을 1.0 몰/L 염산, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:3) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(산출 379 mg, 수율 96%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.59(1H,br), 4.65(2H,s), 6.23(1H,s), 7.09-7.12(2H,m), 7.35-7.37(3H,m), 7.42-7.48(2H,m), 7.57-7.62(1H,s), 7.69-7.72(2H,m), 1H 검출되지 않음.
참조예 58
[1-페닐-5-(페닐아미노)-1H-피라졸-3-일]메탄올
에틸 1-페닐-5-(페닐아미노)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (345 mg) 의 테트라히드로푸란 (10 mL) 중의 용액을 -78℃ 로 냉각시키고, 수소화디이소부틸알루미늄의 톨루엔 중의 1.5 몰/L 용액 (3.7 mL) 을 적가하였다. 0℃에서 1 hr 동안 교반한 후, 혼합물을 1 몰/L 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 1 몰/L 염산, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=2:1→1:2) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(산출 318 mg, 수율 정량적).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.22(1H,br), 4.70(2H,brd,J=3.9Hz), 5.55(1H,brs), 6.19(1H,s), 6.90-6.97(3H,m), 7.23-7.28(2H,m), 7.33-7.38(1H,m), 7.43-7.48(2H,m), 7.53-7.56(2H,m).
참조예 59
N-(3-포르밀-1-페닐-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드
N-[3-(히드록시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]벤즈아미드 (384 mg) 및 트리에틸아민 (2 mL) 을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 삼산화황·피리딘 착물 (417 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 18 hr 동안 교반한 후, 삼산화황·피리딘 착물 (417 mg) 을 추가로 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 2-프로판올로 세정하여, 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다(산출 303 mg, 수율 79%).
1H-NMR(CDCl3)δ:7.34(1H,s), 7.44-7.49(2H,m), 7.53-7.62(6H,m), 7.70-7.73(2H,m), 7.95(1H,brs), 10.00(1H,s).
참조예 60
N-(3-포르밀-1-페닐-1H-피라졸-5-일)벤젠술폰아미드
N-[3-(히드록시메틸)-1-페닐-1H-피라졸-5-일]벤젠술폰아미드 (379 mg) 및 트리에틸아민 (1 mL) 을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 삼산화황·피리딘 착물 (549 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 18 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 1 몰/L 염산을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 다시 추출하고, 수합한 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:3) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(산출 331 mg, 수율 88%).
1H-NMR(CDCl3)δ:6.67(1H,s), 7.21-7.26(2H,m), 7.41-7.52(5H,m), 7.61-7.75(3H,m), 9.89(1H,s), 1H 검출되지 않음.
참조예 61
N-(3-포르밀-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-N-메틸벤젠술폰아미드
N-(3-포르밀-1-페닐-1H-피라졸-5-일)벤젠술폰아미드 (331 mg) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 용액에 탄산칼륨 (182 mg) 및 요오도메탄 (215 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 1 hr 동안 교반한 후, 혼합물을 추가로 80℃ 에서 1 hr 동안 교반하고, 실온으로 냉각되도록 방치하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=7:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 비결정질로서 수득하였다(산출 297 mg, 수율 86%).
1H-NMR(CDCl3)δ:3.07(3H,s), 6.40(1H,s), 7.49-7.59(5H,m), 7.64-7.73(5H,m), 9.94(1H,s).
참조예 62
1-페닐-5-(페닐아미노)-1H-피라졸-3-카르브알데히드
[1-페닐-5-(페닐아미노)-1H-피라졸-3-일]메탄올 (318 mg) 및 트리에틸아민 (1 mL) 을 디메틸 술폭시드 (5 mL) 에 용해시키고, 삼산화황·피리딘 착물 (535 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 실온에서 18 hr 동안 교반한 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=7:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담황색 분말로서 수득하였다(산출 238 mg, 수율 81%).
1H-NMR(CDCl3)δ:5.60(1H,brs), 6.64(1H,s), 6.96-7.00(3H,m), 7.25-7.31(2H,m), 7.45-7.62(5H,m), 9.94(1H,s).
참조예 63
tert-부틸 메틸{[1-페닐-5-(페닐아미노)-1H-피라졸-3-일]메틸}카르바메이트
1-페닐-5-(페닐아미노)-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (238 mg) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (2 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민-메탄올 용액 (0.4 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 18 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (103 mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 몰/L 염산으로 처리하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 염기성화하고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 디-tert-부틸 중탄산염 (237 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(산출 290 mg, 수율 85%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s), 2.92(3H,br), 4.41(2H,br), 5.51(1H,brs), 6.10(1H,br), 6.90-6.95(3H,m), 7.23-7.28(2H,m), 7.33-7.37(1H,m), 7.43-7.48(2H,m), 7.51-7.56(2H,m).
참조예 64
tert-부틸 메틸({5-[메틸(페닐)아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-일}메틸)카르바메이트
수소화나트륨 (16 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.5 mL) 중의 현탁액에 tert-부틸 메틸{[1-페닐-5-(페닐아미노)-1H-피라졸-3-일]메틸}카르바메이트 (100 mg) 를 첨가하였다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 요오도메탄 (75 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 담갈색 오일로서 수득하였다(산출 67 mg, 수율 65%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.48(9H,s), 2.94(3H,br), 3.01(3H,s), 4.43(2H,br), 6.11(1H,br), 6.73-6.75(2H,m), 6.80-6.85(1H,m), 7.18-7.25(3H,m), 7.29-7.35(2H,m), 7.45-7.47(2H,m).
참조예 65
tert-부틸 ({5-[아세틸(페닐)아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카르바메이트
수소화나트륨 (17 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL) 중의 현탁액에 tert-부틸 메틸{[1-페닐-5-(페닐아미노)-1H-피라졸-3-일]메틸}카르바메이트 (108 mg) 를 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반한 후, 아세틸 클로라이드 (45 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 추가로 1 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=7:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다(산출 83 mg, 수율 69%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.49(9H,s), 2.00(3H,brs), 2.92(3H,br), 4.45(2H,br), 6.11(1H,br), 6.39(1H,br), 7.00(2H,br), 7.18-7.29(3H,m), 7.30-7.41(5H,m).
실시예 1
N-메틸-1-[1-페닐-2-(페닐티오)-1H-이미다졸-4-일]메탄아민 디히드로클로라이드
1-페닐-2-(페닐티오)-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (400 mg) 의 메탄올 (10 mL) 중의 용액에 40% 메틸아민 메탄올 용액 (554 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (108 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 물을 첨가하고, 혼합물을 추가로 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 로 정제하고, 메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란으로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 347 mg, 수율 66%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.58(3H,t,J=5.5Hz), 4.11(2H,t,J=5.5Hz), 7.07-7.10(2H,m), 7.19-7.39(5H,m), 7.47-7.54(3H,m), 7.87(1H,s), 8.75(1H,br), 9.40(2H,br).
실시예 2
N-메틸-1-[1-페닐-2-(페닐술피닐)-1H-이미다졸-4-일]메탄아민 디히드로클로라이드
N-메틸-1-[1-페닐-2-(페닐티오)-1H-이미다졸-4-일]메탄아민 디히드로클로라이드 (70 mg) 의 아세톤 (20 mL) 및 물 (10 mL) 중의 용액에 옥손 (176 mg) 의 물 (10 mL) 중의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 5수화물 (1 g) 을 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1) 의 혼합 용액으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→7:3) 로 정제하고, 메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올-테트라히드로푸란의 혼합 용액에 용해시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 침전된 불용성 물질을 여과로 채취하여, 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다(산출 34 mg, 수율 47%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.56(3H,t,J=5.3Hz), 4.09(2H,t,J=5.5Hz), 7.36-7.60(10H,m), 7.85(1H,s), 9.16(2H,brs), 1H 검출되지 않음.
실시예 3
1-[1-(4-플루오로벤질)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드
2-페닐-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (0.35 g) 의 디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 용액에 탄산칼륨 (843 mg) 및 1-(브로모메틸)-4-플루오로벤젠 (462 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 75℃ 에서 2 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 40% 메틸아민-메탄올 용액 (474 mg) 및 메탄올 (5 mL) 의 혼합물에 용해시키고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (154 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→4:1) 로 정제하고, 메탄올에 용해시켰다. 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올-테트라히드로푸란 (1:4) 의 혼합 용액으로부터 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 450 mg, 수율 60%). 융점: 169-171℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.59(3H,t,J=5.1Hz), 4.25(2H,t,J=4.9Hz), 5.49(2H,s), 7.13-7.30(4H,m), 7.53-7.68(3H,m), 7.70-7.76(2H,m), 7.83(1H,s), 9.72(2H,brs), 1H 검출되지 않음.
실시예 4
2-{4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-이미다졸-1-일}-2-페닐에탄올 디히드로클로라이드
메틸 (4-포르밀-2-페닐-1H-이미다졸-1-일)(페닐)아세테이트 (200 mg) 의 메탄올 (10 mL) 중의 용액에 40% 메틸아민 메탄올 용액 (243 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (71 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 몰/L 염산을 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1) 으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→3:2) 로 정제하고, 메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 채취하여, 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다(산출 63 mg, 수율 27%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.63(3H,t,J=5.3Hz), 3.91-4.23(2H,m), 4.25(2H,br), 5.59(1H,dd,J=8.1,4.1Hz), 7.25(2H,dd,J=7.4,1.8Hz), 7.32-7.48(3H,m), 7.63(5H,br), 8.16(1H,brs), 9.58(2H,brs), 2H 검출되지 않음.
실시예 5
메틸 {4-[(메틸아미노)메틸]-2-페닐-1H-이미다졸-1-일}(페닐)아세테이트 디히드로클로라이드
메틸 (4-포르밀-2-페닐-1H-이미다졸-1-일)(페닐)아세테이트 (200 mg) 의 메탄올 (10 mL) 중의 용액에 40% 메틸아민 메탄올 용액 (243 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 15 분간 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (24 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 몰/L 염산을 첨가하고, 혼합물을 5 분간 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1) 으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트) 로 정제하고, 메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 채취하여, 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다(산출 101 mg, 수율 40%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.54(3H,t,J=5.4Hz), 3.66(3H,s), 4.10(2H,t,J=5.5Hz), 6.42(1H,s), 7.34-7.70(11H,m), 9.22(2H,br), 1H 검출되지 않음.
실시예 6
1-[5-클로로-1-(4-플루오로벤질)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸메탄아민 옥살레이트
1-[1-(4-플루오로벤질)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸메탄아민 디히드로클로라이드 (100 mg) 의 디메틸포름아미드 중의 용액에 N-클로로숙신이미드 (43 mg) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 물 및 포화 탄산수소나트륨 용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=19:1→3:2) 로 정제하고, 옥살산 (25 mg) 의 에틸 아세테이트 (5 mL) 중 의 용액을 첨가하고, 혼합물을 결정화하여, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 20 mg, 수율 18%).
융점: 172-174℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.64(3H,s), 4.10(2H,s), 5.34(2H,s), 7.00-7.06(2H,m), 7.16-7.22(2H,m), 7.46-7.56(5H,m), 3H 검출되지 않음.
실시예 7
N-메틸-1-[2-페닐-1-(피리미딘-2-일)-1H-이미다졸-4-일]메탄아민 디히드로클로라이드
2-페닐-1-피리미딘-2-일-1H-이미다졸-4-카르브알데히드 (150 mg) 의 메탄올 (15 mL) 중의 용액에 40% 메틸아민-메탄올 용액 (233 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 수소화붕소나트륨 (68 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 10 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 1 몰/L 염산을 첨가하고, 혼합물을 30 분간 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액으로 중화시키고, 테트라히드로푸란으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=19:1→7:3) 로 정제하고, 메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 테트라히드로푸란을 첨가하고, 불용성 물질을 여과로 채취하여, 표제 화합물을 무색 분말로서 수득하였다(산출 55 mg, 수율 27%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.62(3H,t,J=5.5Hz), 4.16(2H,t,J=5.5Hz), 7.38-7.43(5H,m), 7.59(1H,t,J=4.9Hz), 8.07(1H,s), 8.85(2H,d,J=4.9Hz), 9.30(2H,br), 1H 검출되지 않음.
실시예 8
N-메틸-1-(1-{[(4-메틸페닐)티오]메틸}-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 메틸[(2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메틸]카르바메이트 (350 mg) 의 디메틸포름아미드 (5 mL) 중의 용액에 수소화나트륨 (오일 중 60%, 421 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 1 hr 동안 교반하였다. 1-[(클로로메틸)티오]-4-메틸벤젠 (316 mg) 을 적가하고, 혼합물을 80℃ 에서 15 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 3% 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염수의 순서로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1→1:4) 로 정제하고, 메탄올 (10 mL) 에 용해시켰다. 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 75℃ 에서 30 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 31 mg, 수율 6.4%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.28(3H,s), 2.54(3H,t,J=5.4Hz), 4.17(2H,br), 5.59(2H,s), 6.96-7.18(4H,m), 7.38-7.59(5H,m), 7.71(1H,brs), 9.47(2H,brs), 1H 검출되지 않음.
실시예 9
N-메틸-1-(1-{[(4-메틸페닐)술포닐]메틸}-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄아민 디히드로클로라이드
N-메틸-1-(1-{[(4-메틸페닐)티오]메틸}-2-페닐-1H-이미다졸-4-일)메탄아민 디히드로클로라이드 (250 mg) 의 물 (10 mL) 및 아세톤 (10 mL) 중의 용액에 옥손 (700 mg) 의 물 (20 mL) 중의 용액을 적가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 티오황산나트륨 5수화물 (783 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 24 hr 동안 교반하였다. 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1) 의 혼합 용액으로 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 에틸 아세테이트-메탄올=1:0→7:3) 로 정제하고, 메탄올 (5 mL) 에 용해시켰다. 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 테트라히드로푸란으로부터 결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 55 mg, 수율 20%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.38(3H,s), 2.56(3H,t,J=5.5Hz), 4.10(2H,t,J=5.3Hz), 5.82(2H,s), 7.18-7.46(9H,m), 7.48(1H,s), 9.10(2H,brs), 1H 검출되지 않음.
실시예 10
1-{4-(2-플루오로페닐)-5-[(3-메톡시페닐)티오]-2-티에닐}-N-메틸메탄아민 푸마레이트
tert-부틸 ({4-(2-플루오로페닐)-5-[(3-메톡시페닐)티오]-2-티에닐}메틸)메틸카르바메이트 (182 mg) 를 에틸 아세테이트 (3 mL) 및 에탄올 (1 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 6 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물의 유리 염기 (149 mg) 를 수득하였다. 푸마르산 (48 mg) 의 에탄올 (10 mL) 중의 용액에 수득한 유리 염기의 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 용액을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 미정제 결정을 에틸 아세테이트 및 2-프로판올의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 118 mg, 수율 63%).
융점: 138-141℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.40(3H,s), 3.67(3H,s), 4.03(2H,s), 6.54(2H,s), 6.55-6.57(1H,m), 6.61-6.64(1H,m), 6.72-6.76(1H,m), 7.16-7.45(6H,m), 3H 검출되지 않음.
실시예 11
1-{4-(2-플루오로페닐)-5-[(3-메톡시페닐)술피닐]-2-티에닐}-N-메틸메탄아민 푸마레이트
tert-부틸 ({4-(2-플루오로페닐)-5-[(3-메톡시페닐)술피닐]-2-티에닐}메틸)메틸카르바메이트 (231 mg) 를 에틸 아세테이트 (3 mL) 및 에탄올 (1 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 4 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:9) 로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 (155 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다. 푸마르산 (50 mg) 의 에탄올 (10 mL) 중의 용액에 수득한 유리 염기의 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 용액을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 미정제 결정을 에틸 아세테이트 및 2-프로판올의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(산출 118 mg, 수율 50%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.33(3H,s), 3.79(3H,s), 3.95(2H,s), 6.56(2H,s), 7.11-7.14(4H,m), 7.35-7.63(5H,m), 3H 검출되지 않음.
실시예 12
N-메틸-1-(5-페녹시-4-페닐-2-티에닐)메탄아민 푸마레이트
5-페녹시-4-페닐티오펜-2-카르브알데히드 (152 mg) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (2 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민-메탄올 용액 (0.536 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (62 mg) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 추가로 4 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:9) 로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 (산출 123 mg, 수율 76%) 를 수득하였다. 푸마르산 (48 mg) 의 에탄올 (10 mL) 중의 용액에 수득한 유리 염기의 에틸 아세테이트 (5 mL) 중의 용액을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 수득한 미정제 결정을 에탄올로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 122 mg, 수율 72%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.41(3H,s), 3.97(2H,s), 6.53(2H,s), 7.06-7.15(3H,m), 7.22-7.27(2H,m), 7.33-7.39(4H,m), 7.58-7.61(2H,m), 3H 검출되지 않음.
실시예 13
{5-[(메틸아미노)메틸]-3-페닐-2-티에닐}(페닐)메타논 히드로클로라이드
tert-부틸 [(5-벤조일-4-페닐-2-티에닐)메틸]메틸카르바메이트 (236 mg) 를 에틸 아세테이트 (3 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 1 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 114 mg, 수율 57%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.61(3H,s), 4.44(2H,s), 7.17-7.29(7H,m), 7.41-7.45(1H,m), 7.47-7.57(3H,m), 9.34(2H,brs).
실시예 14
{5-[(메틸아미노)메틸]-3-페닐-2-티에닐}(페닐)메탄올 0.5 푸마레이트
실시예 13 에서 수득한 {5-[(메틸아미노)메틸]-3-페닐-2-티에닐}(페닐)메타논 (274 mg) 의 유리 염기를 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (2 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (51 mg) 을 실온에서 첨가하였다. 3 hr 동안 교반한 후, 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→1:9) 로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기 (106 mg) 를 담황색 오일로서 수득하였다. 푸마르산 (40 mg) 의 에탄올 (3 mL) 중의 용액에 수득한 유리 염기의 에틸 아세테이트 (4 mL) 중의 용액을 첨가하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 2-프로판올의 혼합 용매로부터 결정화하고 에탄올로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 40 mg, 수율 32%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.34(3H,s), 3.88(2H,s), 5.92(1H,s), 6.22(1H,br), 6.48(1H,s), 6.96(1H,s), 7.18-7.47(10H,m), 2H 검출되지 않음.
실시예 15
1-[4-페닐-5-(페닐티오)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민
2-{[4-페닐-5-(페닐티오)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (0.53 g) 의 에탄올 (5 mL) 중의 현탁액에 히드라진 1수화물 (0.1 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 0.36 g, 97%).
1H-NMR(CDCl3)δ:1.72(2H,brs), 4.21(2H,s), 7.16-7.30(5H,m), 7.35-7.43(3H,m), 7.88-7.92(2H,m).
실시예 16
1-[4-(2-플루오로페닐)-5-(페닐티오)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민
2-{[4-(2-플루오로페닐)-5-(페닐티오)-1,3-티아졸-2-일]메틸}-1H-이소인돌-1,3(2H)-디온 (345 mg) 의 에탄올 (5 mL) 중의 용액에 히드라진 1수화물 (0.05 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 209 mg, 수율 86%).
1H-NMR(CDCl3)δ:4.20(2H,s), 7.10-7.27(7H,m), 7.33-7.40(1H,m), 7.44-7.49(1H,m), 2H 검출되지 않음.
실시예 17
1-{4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(피리딘-2-일)티오]티오펜-2-일}-N-메틸메탄아민
4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(피리딘-2-일)티오]티오펜-2-카르브알데히드 (270 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 용액에 40% 메틸아민-메탄올 용액 (0.9 mL) 및 메탄올 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 일간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 테트라히드로붕산나트륨 (222 mg) 을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 일간 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 담황색 오일로서 수득하였다(산출 286 mg, 수율 정량적).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.54(3H,s), 4.00(2H,d,J=1.2Hz), 6.86-6.88(1H,m), 6.96-7.01(1H,m), 7.13-7.18(2H,m), 7.44-7.50(1H,m), 7.85-7.91(1H,m), 8.12-8.15(1H,m), 8.35-8.37(1H,m), 1H 검출되지 않음.
실시예 18
1-{4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(1,3-티아졸-2-일)티오]티오펜-2-일}-N-메틸메탄아민 푸마레이트
4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(1,3-티아졸-2-일)티오]티오펜-2-카르브알데히드 (282 mg) 를 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민-메탄올 용액 (0.899 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 18 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (166 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:1→1:9) 로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다(산출 132 mg). 수득한 유리 염기 (120 mg) 를 에틸 아세테이트 (2 mL) 에 용해시키고, 푸마르산 (41.3 mg) 의 에탄올 (2 mL) 중의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 50 mg, 수율 31%).
융점 :140-143℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.38(3H,s), 4.00(2H,s), 6.57(2H,s), 7.31-7.35(1H,m), 7.41-7.49(1H,m), 7.61-7.69(2H,m), 8.02-8.12(1H,m), 8.24-8.30(1H,m), 3H 검출되지 않음.
실시예 19
1-{4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(2-메틸푸란-3-일)티오]티오펜-2-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(2-메틸푸란-3-일)티오]티오펜-2-카르브알데히드 (279 mg) 를 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민-메탄올 용액 (0.899 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 18 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (5 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (166 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:1→2:3) 로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다(산출 88 mg). 수득한 유리 염기 (68.5 mg) 를 에틸 아세테이트 (1 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 0.5 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에탄올 및 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 67.6 mg, 수율 89%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.21(3H,s), 2.53(3H,s), 4.28(2H,brs), 6.38(1H,d,J=2.1Hz), 7.33(1H,d,J=1.3Hz), 7.48-7.56(1H,m), 7.62(1H,d,J=2.1Hz), 8.01-8.11(1H,m), 8.29-8.36(1H,m), 8.96(2H,brs).
실시예 20
1-{[4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-(페닐티오)티오펜-2-일]메틸}아제티딘-3-올 푸마레이트
4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-(페닐티오)티오펜-2-카르브알데히드 (158 mg) 를 메탄올 (0.1 mL) 및 에틸 아세테이트 (1 mL) 의 혼합 용매에 용해시키고, 3-아제티디놀 (183 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드 (265 mg) 를 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 0.5 hr 동안 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=7:3→에틸 아세테이트→메탄올-에틸 아세테이트=1:9) 로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다(산출 98 mg). 수득한 유리 염기 (98 mg) 를 에틸 아세테이트 (1 mL) 에 용해시키고, 푸마르산 (31 mg) 의 에탄올 (1 mL) 중의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 디이소프로필 에테르로 고화 (solidification) 하여 표제 화합물을 백색 분말로서 수득하였다(산출 109 mg, 수율 84%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.84-2.92(2H,m), 3.54-3.63(2H,m), 3.84-4.08(1H,m), 4.16-4.27(1H,m), 5.34(1H,brs), 6.62(2H,s), 7.01-7.10(2H,m), 7.12-7.34(5H,m), 7.36-7.43(1H,m), 7.91-8.00(1H,m), 8.20-8.26(1H,m), 2H 검출되지 않음.
실시예 21
1-[4,5-비스(2-플루오로페닐)티오펜-2-일]-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
4,5-비스(2-플루오로페닐)티오펜-2-카르브알데히드 (140 mg) 를 테트라히드로푸란 (3 mL) 및 메탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민-메탄올 용액 (0.48 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 5 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨 (141 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 24 hr 동안 교반하였다. 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:3) 로 정제하여 표제 화합물의 유리 염기를 무색 오일로서 수득하였다(산출 140 mg). 수득한 유리 염기 (140 mg) 를 디에틸 에테르 (30 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1.4 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 2 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과하고, 수득한 고체를 디에틸 에테르로 세정하여, 표제 화합물을 무색 비결정질 형태로서 수득하였다(산출 154 mg, 94%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.62(3H,s), 4.40(2H,s), 7.10-7.42(9H,m), 8.85(2H,br).
실시예 22
1-{5-[(3-브로모페닐)티오]-1-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
염화알루미늄 (763 mg) 의 테트라히드로푸란 (8 mL) 중의 현탁액에 수소화알루미늄리튬 (217 mg) 을 0℃에서 서서히 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 30 분간 교반하였다. 수득한 현탁액에 5-[(3-브로모페닐)티오]-1-(2-클로로페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (595 mg) 의 테트라히드로푸란 (2 mL) 중의 용액을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 8 몰/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 522 mg, 91%).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.51(3H,s), 3.86(2H,s), 6.63(1H,s), 6.96-7.29(6H,m), 7.32-7.39(1H,m), 7.44-7.47(1H,m), 1H 검출되지 않음.
실시예 23
1-{5-[(3-브로모페닐)티오]-1-(2,5-디플루오로페닐)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
염화알루미늄 (1.28 g) 의 테트라히드로푸란 (15 mL) 중의 현탁액에 수소화알루미늄리튬 (364 mg) 을 0℃에서 서서히 가하고, 혼합물을 동일 온도에서 15 분간 교반하였다. 수득한 현탁액에 5-[(3-브로모페닐)티오]-1-(2,5-디플루오로페닐)-N-메틸-1H-피라졸-3-카르복스아미드 (1.35 g) 의 테트라히드로푸란 (7 mL) 중의 용액을 0℃에서 적가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 8 몰/L 수산화나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 1.18 g, 90%).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.51(3H,s), 3.84(2H,s), 6.63(1H,s), 6.94-7.17(6H,m), 7.25-7.30(1H,m), 1H 검출되지 않음.
실시예 24
1-{1-(2-클로로페닐)-5-[(6-메틸피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
1-(2-클로로페닐)-5-[(6-메틸피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (415 mg) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 용액에 40% 메틸아민-메탄올 용액 (1.5 mL) 및 메탄올 (4 mL) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 수소화붕소나트륨 (905 mg) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 450 mg, 수율 정량적).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.42(3H,s), 2.53(3H,s), 3.89(2H,s), 6.66(1H,d,J=7.8Hz), 6.72(1H,s), 6.83(1H,d,J=7.8Hz), 7.20-7.26(1H,m), 7.30-7.36(3H,m), 7.42-7.46(1H,m), 1H 검출되지 않음.
실시예 25
1-{1-(2-클로로페닐)-5-[(6-메톡시피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
1-(2-클로로페닐)-5-[(6-메톡시피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (404 mg) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 용액에 40% 메틸아민-메탄올 용액 (1.5 mL) 및 메탄올 (4 mL) 을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 14 hr 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (4 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (76 mg) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 436 mg, 수율 정량적).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.52(3H,s), 3.78(3H,s), 3.89(2H,s), 6.41-6.47(2H,m), 6.72(1H,s), 7.21-7.37(4H,m), 7.45-7.48(1H,m), 1H 검출되지 않음.
실시예 26
1-{1-(2-클로로페닐)-5-[(5-메틸피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민
1-(2-클로로페닐)-5-[(5-메틸피리딘-2-일)티오]-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (422 mg) 의 테트라히드로푸란 (4 mL) 중의 용액에 40% 메틸아민-메탄올 용액 (1.3 mL) 및 메탄올 (4 mL) 을 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 hr 동안 교반하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (4 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (60 mg) 을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 탄산수소나트륨 수용액, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다(산출 433 mg, 98%).
1H-NMR(CDCl3)δ:2.23(3H,s), 2.52(3H,s), 3.88(2H,s), 6.70(1H,s), 6.79-6.81(1H,m), 7.19-7.35(4H,m), 7.43-7.46(1H,m), 8.15-8.16(1H,m), 1H 검출되지 않음.
실시예 27
1-{1-(2-클로로페닐)-5-[(6-클로로피리딘-3-일)티오]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드
tert-부틸 ({1-(2-클로로페닐)-5-[(6-클로로피리딘-3-일)티오]-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (350 mg) 를 에틸 아세테이트 (3 mL) 및 메탄올 (2 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (5 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화하고, 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 252 mg, 83%).
융점: 175-178℃.
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.53(3H,s), 4.21(2H,s), 7.05(1H,s), 7.44-7.52(3H,m), 7.56-7.69(3H,m), 8.09(1H,s), 9.19(2H,br).
실시예 28
N-{3-[(메틸아미노)메틸]-1-페닐-1H-피라졸-5-일}벤즈아미드 0.5 푸마레이트
N-(3-포르밀-1-페닐-1H-피라졸-5-일)벤즈아미드 (303 mg) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민-메탄올 용액 (1.1 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 18 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (118 mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 물을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=1:1→에틸 아세테이트) 로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기 담황색 비결정질 형태로서 수득하였다(산출 248 mg). 수득한 유리 염기를 테트라히드로푸란 (5 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 푸마르산 (94 mg) 의 에탄올 (10 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에탄올로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 137 mg, 수율 37%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.44(3H,s), 3.86(2H,s), 6.42(1H,s), 6.50(1H,s), 7.31-7.36(1H,m), 7.43-7.61(7H,m), 7.84-7.86(2H,m), 2H 검출되지 않음.
실시예 29
N-메틸-N-{3-[(메틸아미노)메틸]-1-페닐-1H-피라졸-5-일}벤젠술폰아미드 히드로클로라이드
N-(3-포르밀-1-페닐-1H-피라졸-5-일)-N-메틸벤젠술폰아미드 (297 mg) 를 테트라히드로푸란 (5 mL) 및 메탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 40% 메틸아민-메탄올 용액 (0.9 mL) 을 실온에서 첨가하였다. 18 hr 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (3 mL) 에 용해시키고, 수소화붕소나트륨 (99 mg) 을 빙냉하에서 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 1 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1 몰/L 염산으로 처리하고, 용매를 감압 하에서 증발시켰다. 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 염기성 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=3:1→1:4) 로 정제하여, 표제 화합물의 유리 염기를 담황색 오일로서 수득하였다. 수득한 유리 염기를 에틸 아세테이트 (5 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (4 mL) 을 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 175 mg, 수율 51%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.57(3H,s), 3.05(3H,s), 4.12(2H,s), 6.28(1H,s), 7.45-7.59(5H,m), 7.63-7.80(4H,m), 7.81-7.83(1H,m), 9.25(2H,br).
실시예 30
3-[(메틸아미노)메틸]-N,1-디페닐-1H-피라졸-5-아민 디히드로클로라이드
tert-부틸 메틸{[1-페닐-5-(페닐아미노)-1H-피라졸-3-일]메틸}카르바메이트 (90 mg) 를 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 메탄올 (1 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 62 mg, 수율 75%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.61(3H,t,J=5.4Hz), 4.12(2H,t,J=5.4Hz), 6.41(1H,s), 6.75-6.80(1H,m), 6.86-6.89(2H,m), 7.15-7.20(2H,m), 7.34-7.39(1H,m), 7.46-7.51(2H,m), 7.57-7.60(2H,m), 8.22(1H,s), 9.15(3H,br).
실시예 31
N-메틸-3-[(메틸아미노)메틸]-N,1-디페닐-1H-피라졸-5-아민 히드로클로라이드
tert-부틸 메틸({5-[메틸(페닐)아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-일}메틸)카르바메이트 (67 mg) 를 에틸 아세테이트 (1 mL) 및 메탄올 (0.5 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합 용매로부터 결정화하고, 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 25 mg, 수율 45%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:2.63(3H,s), 3.08(3H,s), 4.17(2H,s), 6.50(1H,s), 6.65-6.68(2H,m), 6.75-6.80(1H,m), 7.13-7.19(2H,m), 7.29-7.35(1H,m), 7.39-7.48(4H,m), 9.07(2H,br).
실시예 32
N-{3-[(메틸아미노)메틸]-1-페닐-1H-피라졸-5-일}-N-페닐아세트아미드 0.5 푸마레이트
tert-부틸 ({5-[아세틸(페닐)아미노]-1-페닐-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (83 mg) 를 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 에탄올 (1 mL) 에 용해시키고, 4 몰/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 hr 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에서 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (3 mL) 에 용해시키고, 혼합물을 푸마르산 (23 mg) 의 에탄올 (5 mL) 중의 용액에 첨가하였다. 용매를 감압 하에서 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 에탄올의 혼합 용매로부터 재결정함으로써, 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다(산출 32 mg, 수율 43%).
1H-NMR(DMSO-d6)δ:1.99(3H,br), 2.41(3H,s), 3.81(2H,s), 6.43(1H,s), 6.68(1H,br), 7.01-7.03(2H,m), 7.10-7.50(8H,m), 2H 검출되지 않음.
참조예들에 기재된 화합물들의 구조를 표 1 - 8 에 나타낸다.
실시예들에 기재된 화합물들의 구조는 표 9 - 14 에 나타나 있다.
실험예 1
프로톤 칼륨-아데노신 트리포스파타제 (H+,K+-ATPase) 저해 활성 시험
Wallmark 등의 방법 [Biochim. Biophys. Acta, 728, 31 (1983)] 에 따라, 위 점막의 마이크로솜 분획을 돼지의 위로부터 조제하였다. 먼저, 위를 적출한 후, 수돗물로 세정하고, 3 몰/L 염화나트륨에 침지시키고, 점막의 표면을 종이 타월 (paper towel) 로 닦았다. 위 점막을 절제하여, 잘게 자른 후, 1 mmol/L EDTA 및 10 mmol/L 트리스-염산을 함유한 0.25 몰/L 수크로오스 용액 (pH 6.8) 내로 폴리트론 (polytron; Kinematica) 을 이용하여 균질화하였다. 수득한 균질 현탁액을 20,000×g 로 30 분간 원심분리하고, 상청액을 100,000×g 로 90 분간 원심분리하였다. 침전물을 0.25 몰/L 수크로오스 용액에 현탁시키고, 현탁액을 7.5% Ficoll 을 함유한 0.25 몰/L 수크로오스 용액 상에 중첩시키고, 100,000×g 로 5 hr 동안 원심분리하였다. 양 층 간의 계면을 포함한 분획을 회수하고, 0.25 몰/L 수크로오스 용액으로 원심방식으로 세정하였다.
수득한 마이크로솜 분획을 H+/K+-ATPase 조제물로 사용하였다.
단백질 농도로 환산하여 2.5 μg/mL 효소 조제물을 함유한 50 mmol/L HEPES-트리스 완충액 (5 mmol/L 염화마그네슘, 10 mmol/L 염화칼륨, 10 μmol/L 발리노마이신 (valinomycin), pH=6.5, 40 μL) 에 10% 디메틸 술폭시드 용액에 용해시킨 시험 화합물 (5 μL) 을 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 30 분간 인큐베이션하였다. 2 mmol/L 아데노신 트리포스페이트 트리스 염 용액 (50 mmol/L HEPES-트리스 완충액 (5 mmol/L 염화마그네슘, pH 6.5), 5 μL) 을 첨가하여 효소 반응을 개시하였다. 37℃ 에서 20 분간 효소 반응을 실시한 후, 말라카이트 그린 용액 (malachite green solution) (0.12% 말라카이트 그린 황산염 (2.5 몰/L) 용액, 7.5% 몰리브덴산 암모늄 및 11% Tween 20 의 100:25:2 의 비율의 혼합물, 15 μL) 을 첨가하여, 반응을 중지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 방치하고, 생성된 무기 인과 말라카이트 그린의 반응 생성물을 610 nm 의 파장에서의 비색 정량으로 측정하였다. 또한, 염화칼륨이 존재하지 않는 반응 용액 중의 무기 인산의 양도 동일한 방식으로 측정하여, 그 값을 염화칼륨 존재 하에서의 값에서 공제하여, H+,K+-ATPase 활성을 측정하였다. 대조군의 활성 값 및 시험 화합물의 각 농도에서의 활성 값으로부터 저해율 (%) 을 측정하고, H+,K+-ATPase 에 대한 50% 저해 농도 (IC50) 를 결정하였다. 결과는 표 15 에 나타나 있다.
표 15 의 결과로부터, 본 발명의 화합물 (I) 은 뛰어난 H+,K+-ATPase 저해 활성을 갖는다는 것이 명백하다.
본 출원은, 일본에서 출원된 특허 출원 제 2007-256275 호 및 제 2008-218852 호를 기초로 하며, 이들에 개시된 내용은 전체가 본원에 참조로 포함된다. 또한, 본 명세서에서 인용한 특허 문헌 및 비(非)특허 문헌은 그들의 전문이, 본 명세서에서 개시된 것과 동일한 정도로 본 명세서 중에 참조로 포함된다.
Claims (21)
- 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
[식 중,
R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 각각 (i) C6-14 아릴기, (ⅱ) C3-14 시클로알킬기, (ⅲ) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함한 4- 내지 7-원 비(非)방향족 헤테로시클릭기, 및 (iv) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 - 4 개의 헤테로원자를 포함한 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 이의 융합 고리기로부터 선택되는 환식 기이고, 상기 환식기는 (1) 할로겐 원자, (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C1-6 알콕시, (6) C6-14 아릴옥시, (7) C7-16 아르알킬옥시, (8) 메르캅토, (9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C1-6 알킬티오, (10) C6-14 아릴티오, (11) C7-16 아르알킬티오, (12) 아미노, (13) 모노-C1-6 알킬아미노, (14) 모노-C6-14 아릴아미노, (15) 모노-C7-16 아르알킬아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 디-C7-16 아르알킬아미노, (19) 포르밀, (20) C1-6 알킬-카르보닐, (21) C6-14 아릴-카르보닐, (22) 카르복실, (23) C1-6 알콕시-카르보닐, (24) C6-14 아릴옥시-카르보닐, (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1-6 알킬-카르바모일, (28) 디-C1-6 알킬-카르바모일, (29) C6-14 아릴-카르바모일, (30) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C1-6 알킬술포닐, (31) C6-14 아릴술포닐, (32) C1-6 알킬술피닐, (33) C6-14 아릴술피닐, (34) 포르밀아미노, (35) C1-6 알킬-카르보닐아미노, (36) C6-14 아릴-카르보닐아미노, (37) C1-6 알콕시-카르보닐아미노, (38) C1-6 알킬술포닐아미노, (39) C6-14 아릴술포닐아미노, (40) C1-6 알킬-카르보닐옥시, (41) C6-14 아릴-카르보닐옥시, (42) C1-6 알콕시-카르보닐옥시, (43) 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, (44) 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, (45) C6-14 아릴-카르바모일옥시, (46) 탄소 원자들 및 1 개의 질소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자 1 내지 4 개를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 포화 환식 아미노, (47) 탄소 원자들 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자 1 내지 4 개를 포함한 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기, (48) C1-3 알킬렌디옥시, (49) C3-7 시클로알킬, (50) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 히드록시기를 가질 수 있는 C1-6 알킬, (51) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C2-6 알케닐, (52) C2-6 알키닐, (53) 모노-C3-7 시클로알킬-카르바모일, 및 (54) 탄소 원자들 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자 1 내지 4 개를 포함한 5- 내지 10-원 헤테로시클릴-카르보닐로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
R13 및 R14 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-3 알킬기 또는 시아노기이고;
Y 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(OH)-, -CH(CO2CH3)-, -CH(CH2OH)-, -CO-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -NH-CO-, -N(COCH3)-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 임]
으로서, N-메틸-1-[1-페닐-2-(페닐티오)-1H-이미다졸-4-일]메탄아민 및 1-[4-페닐-5-(페닐티오)-1,3-티아졸-2-일]메탄아민은 제외되는, 화합물 또는 그의 염. - 제 1 항에 있어서, 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염:
또는
[식 중, 각 기호는 제 1 항에 정의된 바와 같음]. - 제 1 항에 있어서, R13 및 R14 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 할로겐 원자인 화합물, 또는 그의 염.
- 제 1 항에 있어서, R2 가 하기 식으로 표시되는 기인 화합물 또는 그의 염:
[식 중, 고리 B 는 고리 구성 원자로서 X5 및 X6 을 갖는 환식 기이고, X5 는 탄소 원자 또는 질소 원자이고, X6 은 탄소 원자, 질소 원자, 산소 원자 또는 황 원자이고;
R15 는 X6 이 탄소 원자 또는 질소 원자인 경우 X6 이 가질 수 있는 치환기이고, (i) 할로겐 원자, (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, (iv) C1-6 알콕시, (v) C1-6 알킬로 단일 또는 이중 치환될 수 있는 아미노, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1-6 알킬-카르바모일, (viii) 디-C1-6 알킬-카르바모일, (ix) C1-6 알킬술포닐, (x) C1-6 알킬-카르보닐아미노 및 (xi) C1-6 알킬-카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R16 은 (i) 할로겐 원자, (ii) 시아노, (iii) 1 내지 5 개의 할로겐 원자로 치환될 수 있는 C1-6 알킬, (iv) C1-6 알콕시, (v) C1-6 알킬로 단일 또는 이중 치환될 수 있는 아미노, (vi) 카르바모일, (vii) 모노-C1-6 알킬-카르바모일, (viii) 디-C1-6 알킬-카르바모일, (ix) C1-6 알킬술포닐, (x) C1-6 알킬-카르보닐아미노 및 (xi) C1-6 알킬-카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택된 기이고;
t 는 0 또는 1 이고;
u 는 0 내지 3 의 정수임]. - 1-[1-(4-플루오로벤질)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸메탄아민 또는 그의 염.
- 1-[5-클로로-1-(4-플루오로벤질)-2-페닐-1H-이미다졸-4-일]-N-메틸메탄아민 또는 그의 염.
- 1-{4-(2-플루오로페닐)-5-[(3-메톡시페닐)티오]-2-티에닐}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염.
- 1-{4-(2-플루오로페닐)-5-[(3-메톡시페닐)술피닐]-2-티에닐}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염.
- 1-{4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(1,3-티아졸-2-일)티오]티오펜-2-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염.
- 1-{4-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(2-메틸푸란-3-일)티오]티오펜-2-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염.
- 1-{1-(2-클로로페닐)-5-[(6-클로로피리딘-3-일)티오]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그의 염.
- 하기 식으로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 포함한, 소화성 궤양, 졸링거-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류 질환 (Symptomatic Gastroesophageal Reflux Disease; Symptomatic GERD), 바렛 식도 (Barrett’s esophagus), 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 림프종, 비(非)-스테로이드성 항염증제에 기인하는 궤양, 또는 수술 후 스트레스에 의한 위산 과다 또는 궤양의 치료 또는 예방제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습 스트레스에 의한 상부 소화관 출혈의 억제제인 약제:
[식 중,
R1 및 R2 는 동일 또는 상이하고, 각각 (i) C6-14 아릴기, (ⅱ) C3-14 시클로알킬기, (ⅲ) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 - 3 개의 헤테로원자를 포함한 4- 내지 7-원 비(非)방향족 헤테로시클릭기, 및 (iv) 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 1 - 4 개의 헤테로원자를 포함한 5- 또는 6-원 방향족 헤테로시클릭기 또는 이의 융합 고리기로부터 선택되는 환식 기이고, 상기 환식기는 (1) 할로겐 원자, (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C1-6 알콕시, (6) C6-14 아릴옥시, (7) C7-16 아르알킬옥시, (8) 메르캅토, (9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C1-6 알킬티오, (10) C6-14 아릴티오, (11) C7-16 아르알킬티오, (12) 아미노, (13) 모노-C1-6 알킬아미노, (14) 모노-C6-14 아릴아미노, (15) 모노-C7-16 아르알킬아미노, (16) 디-C1-6 알킬아미노, (17) 디-C6-14 아릴아미노, (18) 디-C7-16 아르알킬아미노, (19) 포르밀, (20) C1-6 알킬-카르보닐, (21) C6-14 아릴-카르보닐, (22) 카르복실, (23) C1-6 알콕시-카르보닐, (24) C6-14 아릴옥시-카르보닐, (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C1-6 알킬-카르바모일, (28) 디-C1-6 알킬-카르바모일, (29) C6-14 아릴-카르바모일, (30) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C1-6 알킬술포닐, (31) C6-14 아릴술포닐, (32) C1-6 알킬술피닐, (33) C6-14 아릴술피닐, (34) 포르밀아미노, (35) C1-6 알킬-카르보닐아미노, (36) C6-14 아릴-카르보닐아미노, (37) C1-6 알콕시-카르보닐아미노, (38) C1-6 알킬술포닐아미노, (39) C6-14 아릴술포닐아미노, (40) C1-6 알킬-카르보닐옥시, (41) C6-14 아릴-카르보닐옥시, (42) C1-6 알콕시-카르보닐옥시, (43) 모노-C1-6 알킬-카르바모일옥시, (44) 디-C1-6 알킬-카르바모일옥시, (45) C6-14 아릴-카르바모일옥시, (46) 탄소 원자들 및 1 개의 질소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자 1 내지 4 개를 포함할 수 있는 5- 내지 7-원 포화 환식 아미노, (47) 탄소 원자들 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자 1 내지 4 개를 포함한 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기, (48) C1-3 알킬렌디옥시, (49) C3-7 시클로알킬, (50) 1 내지 3 개의 할로겐 원자 또는 히드록시기를 가질 수 있는 C1-6 알킬, (51) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 가질 수 있는 C2-6 알케닐, (52) C2-6 알키닐, (53) 모노-C3-7 시클로알킬-카르바모일, 및 (54) 탄소 원자들 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자 1 내지 4 개를 포함한 5- 내지 10-원 헤테로시클릴-카르보닐로부터 선택된 1 내지 5 개의 치환기를 가질 수 있고;
R3 및 R4 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자 또는 C1-6 알킬기이고;
R13 및 R14 는 동일 또는 상이하고, 각각 수소 원자, 할로겐 원자, C1-3 알킬기 또는 시아노기이고;
Y 는 -CH2-, -CH(CH3)-, -C(CH3)2-, -CH(OH)-, -CH(CO2CH3)-, -CH(CH2OH)-, -CO-, -O-, -NH-, -N(CH3)-, -NH-CO-, -N(COCH3)-, -S-, -S-CH2-, -SO-, -SO2-CH2-, -SO2-C(CH3)2-, -SO2-NH- 또는 -SO2-N(CH3)- 임].
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| GB201602934D0 (en) | 2016-02-19 | 2016-04-06 | Cancer Res Inst Royal | Compounds |
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Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4020082A (en) * | 1970-02-21 | 1977-04-26 | Enzo Marchetti | 2-Aminomethyl- and 2-(2-aminoethyl)-substituted 4,5-diphenyloxazoles |
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| US20040132788A1 (en) * | 1999-10-11 | 2004-07-08 | Chabrier De Lassauniere Pierre-Etienne | Derivatives of heterocycles with 5 members, their preparation and their use as medicaments |
| TWI320039B (en) * | 2001-09-21 | 2010-02-01 | Lactam-containing compounds and derivatives thereof as factor xa inhibitors | |
| US7214800B2 (en) * | 2002-05-09 | 2007-05-08 | Cytokinetics, Inc. | Compounds, compositions, and methods |
| CA2492673A1 (en) | 2002-07-17 | 2004-01-22 | Pharmacia Italia S.P.A. | Heterobicyclic pyrazole derivatives as kinase inhibitors |
| US7145012B2 (en) | 2003-04-23 | 2006-12-05 | Pfizer Inc. | Cannabinoid receptor ligands and uses thereof |
| ATE410161T1 (de) | 2003-05-02 | 2008-10-15 | Elan Pharm Inc | 4-bromo-5-(2-chloro-benzoylamino)-1h-pyrazol-3- carbonsäureamid-derivate und verwandte verbindungen als bradykinin b1 rezeptor antagonisten zur behandlung von entzündlichen erkrankungen |
| DE602004029355D1 (de) | 2003-05-26 | 2010-11-11 | Takeda Pharmaceutical | Sulfopyrrolderivate |
| JP2007084437A (ja) * | 2003-12-26 | 2007-04-05 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | アミノアルキルピラゾール誘導体 |
| JP2007527920A (ja) | 2004-03-08 | 2007-10-04 | ワイス | イオンチャンネルモジュレーター |
| KR20060017929A (ko) * | 2004-08-04 | 2006-02-28 | 동화약품공업주식회사 | 티아졸 유도체가 치환된 신규한 벤즈아미딘 유도체, 그의제조방법 및 이를 유효성분으로 하는 약학 조성물 |
| CA2582777A1 (en) | 2004-09-30 | 2006-04-06 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Proton pump inhibitors |
| FR2881744B1 (fr) * | 2005-02-09 | 2007-04-27 | Sanofi Aventis Sa | Derives de n-[(4,5-diphenyl-2-thienyl)methyl]amine, leur preparation et leur application en therapeutique |
| ES2391757T3 (es) | 2005-08-30 | 2012-11-29 | Akeda Pharmaceutical Company Limited | Derivados de 1-H-pirrol sustituidos con 1-heterociclilsulfonilo, 2-aminometilo, 5-heteroarilo como inhibidores de la secreción de ácido |
| US20090221488A1 (en) * | 2005-12-08 | 2009-09-03 | Wood Kenneth W | Certain Compositions and Methods of Treatment |
| FR2894578B1 (fr) * | 2005-12-12 | 2008-02-01 | Sanofi Aventis Sa | Derives heterocycliques, leur preparation et leur application en therapeutique. |
| US20070202607A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-08-30 | Revesz Robert N | Filtration apparatus and associated method for microwave-assisted chemistry |
| JP5207964B2 (ja) | 2006-03-31 | 2013-06-12 | 武田薬品工業株式会社 | 酸分泌抑制薬 |
| EP2051966A2 (en) | 2006-08-09 | 2009-04-29 | Pfizer Products Inc. | Heterocycles useful as inhibitors of carbonic anhydrase |
| KR101101675B1 (ko) * | 2006-10-02 | 2011-12-30 | 노파르티스 아게 | 단백질 키나제 억제제로서의 화합물 및 조성물 |
| JP5153164B2 (ja) | 2007-03-07 | 2013-02-27 | ルネサスエレクトロニクス株式会社 | 半導体装置の製造方法 |
| CL2008002834A1 (es) * | 2007-09-28 | 2009-09-11 | Takeda Pharmaceuticals Co | Compuestos heterociclicos de 5 miembros, composicion farmaceutica, util para el tratamiento de la ulcera peptidica, sindrome de zollinger-ellison, gastritis, esofagitis por reflujo, enfermedad sintomatica por reflujo gastroesofagico, esofago de barrett, cancer gastrico, hiperacidez gastrica o ulcera debido a estres posquirurgico. |
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2008
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|---|
| Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2004, vol. 12, pp. 5515~5524* |
| Journal of Medicinal Chemistry, 2002, vol. 45, pp. 4655~4688* |
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