KR20110130483A

KR20110130483A - 피라졸 화합물

Info

Publication number: KR20110130483A
Application number: KR1020117024240A
Authority: KR
Inventors: 하루유키 니시다; 이쿠오 후지모리
Original assignee: 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
Priority date: 2009-03-26
Filing date: 2010-03-25
Publication date: 2011-12-05
Also published as: AU2010228220A2; WO2010110378A1; CL2011002351A1; US20120095057A1; EP2412713B1; CR20110533A; UA107457C2; US8895588B2; EP2412713A1; KR101656906B1; CO6460700A2; PE20120618A1; NZ595890A; MA33214B1; EA019853B1; CN102448953A; DOP2011000296A; EA201171168A1; IL215235A0; CN102448953B

Abstract

산 분비 억제 작용, 항궤양 활성 등이 우수한 화합물을 제공한다.
하기 식으로 나타내는 화합물 또는 그 염:

[식 중, R¹ 은 치환기이고, R² 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 또는 (iii) 시아노기이고, R³ 은 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노기, (iv) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 또는 (v) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알콕시기이고, R² 및 R³ 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자 이외의 치환기임].

Description

피라졸 화합물 {PYRAZOLE COMPOUND}

본 발명은 산 분비 억제 활성을 갖는 피라졸 화합물에 관한 것이다.

소화성 궤양, 역류성 식도염 등의 치료를 위한, 위산의 분비를 억제하는 오메프라졸로 대표되는 프로톤 펌프 저해제가 임상 상황에서 널리 사용되고 있다. 그러나, 기존의 프로톤 펌프 저해제에는 효과 및 부작용 면에서 문제점을 수반한다. 상세하게는, 기존의 프로톤 펌프 저해제는 산성 조건하에서 불안정하므로, 장용제로서 제형화되는 경우가 종종 있고, 그 경우, 작용의 개시 전 수 시간을 필요로 하여, 연속 투여에 의해 최대 효능을 발휘하기까지 약 5 일을 필요로 한다. 또한, 기존의 프로톤 펌프 저해제는 대사 효소 다형성으로 인한 치료 효과의 편차 및 디아제팜 등과 같은 약제와의 약물 상호작용을 나타내므로, 개선이 요망되고 있다.

프로톤 펌프 저해 작용을 갖는 화합물로서, 특허문헌 1 에는 하기 식으로 나타내는 화합물이 기재되어 있다:

[식 중, 고리 A 는, 고리-구성 원자로서 탄소 원자 이외에 질소 원자, 산소 원자 및 황 원자로부터 선택되는 헤테로원자를 1 내지 4 개 임의로 포함하는, 포화 또는 불포화 5- 또는 6-원 고리기이고, 고리-구성 원자 X₁ 및 X₂ 는 각각 탄소 원자 또는 질소 원자이고, R¹ 은 임의 치환되는 아릴기 또는 임의 치환되는 헤테로아릴기이고, R² 는 임의 치환되는 알킬기, 임의 치환되는 아릴기 또는 임의 치환되는 헤테로아릴기이고, R³ 은 X₁, X₂ 및 X₃ 이외의 고리-구성 원자 상의 치환기로서, 저급 알킬기, 할로겐 원자, 시아노기 및 옥소로부터 선택되는 치환기(들)을 임의로 가짐].

WO 2007/114338

발명의 개요

공지의 프로톤 펌프 저해제와 마찬가지로 위산 분비를 효과적으로 억제하고, 공지의 프로톤 펌프 저해제의 문제점인, 산성 조건하에서의 불안정성, 대사 효소 다형성으로 인한 효과의 편차 및 약물 상호작용에 있어 개선된 약제는, 소화성 궤양, 역류성 식도염 등에 대해 보다 우수한 치료 효과를 나타내는 것으로 기대된다. 따라서, 본 발명의 목적은 우수한 산 분비 억제 효과 (특히, 프로톤 펌프 저해 효과) 를 갖는 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은 여러 연구를 수행하여, 하기 식 (I):

[식 중, R¹ 은 치환기이고, R² 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 또는 (iii) 시아노기이고, R³ 은 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노기, (iv) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 또는 (v) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알콕시기이고, R² 및 R³ 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자 이외의 치환기임]

으로 나타내는 화합물 또는 그 염 [이하, 화합물 (I) 로서 약기하기도 함] 이 예상외로 매우 강한 프로톤 펌프 저해 효과를 가져, 약제로서 충분히 만족스럽다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.

따라서, 본 발명은 다음을 제공한다:

[1] 하기 식 (I) 으로 나타내는 화합물 또는 그 염:

[식 중, R¹ 은 치환기이고, R² 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 또는 (iii) 시아노기이고, R³ 은 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노기, (iv) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 또는 (v) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알콕시기이고, R² 및 R³ 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자 이외의 치환기임],

[2] R¹ 이 수소 원자를 제외한 1 내지 7 개의 원자로 이루어진 치환기인, 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염,

[3] R¹ 이 할로겐 원자, 시아노기, 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬기 또는 임의 치환되는 C₁ _-6 알콕시기인, 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염,

[4] R² 가 수소 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 시아노기인, 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염,

[5] R³ 이 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시기인, 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염,

[6] 1-{5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그 염,

[7] 1-{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그 염,

[8] 1-{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그 염,

[9] 3-({1-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-[(메틸아미노)메틸]-1H-피라졸-5-일}술포닐)벤조니트릴 또는 그 염,

[10] 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염의 프로드러그,

[11] 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염 또는 그 프로드러그를 포함하는 약제,

[12] 산 분비 저해제인, 상기 [11] 의 약제,

[13] 칼륨-경합적 산 차단제인, 상기 [11] 의 약제,

[14] 소화성 궤양, 졸린저-엘리손 (Zollinger-Ellison) 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류증 (Symptomatic GERD), 바렛 (Barrett) 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증약으로 인한 궤양, 또는 수술후 스트레스에 의한 위산과다 또는 궤양의 예방 또는 치료제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습성 스트레스에 의한 상부 위장관 출혈의 억제제인, 상기 [11] 의 약제,

[15] 포유 동물에 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염 또는 그 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 소화성 궤양, 졸린저-엘리손 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류증 (Symptomatic GERD), 바렛 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증약으로 인한 궤양, 또는 수술후 스트레스에 의한 위산과다 또는 궤양의 예방 또는 치료 방법; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습성 스트레스에 의한 상부 위장관 출혈의 억제 방법, 및

[16] 소화성 궤양, 졸린저-엘리손 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류증 (Symptomatic GERD), 바렛 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증약으로 인한 궤양, 또는 수술후 스트레스에 의한 위산과다 또는 궤양의 예방 또는 치료제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습성 스트레스에 의한 상부 위장관 출혈의 억제제를 제조하기 위한, 상기 [1] 의 화합물 또는 그 염 또는 그 프로드러그의 용도.

본 발명의 화합물 (I) 은 우수한 프로톤 펌프 저해 효과를 나타낸다. 오메프라졸, 란소프라졸 등과 같은 종래의 프로톤 펌프 저해제는, 위벽 세포의 산성 환경에서 활성체로 변환되어, H⁺/K⁺-ATPase 의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하고, 비가역적으로 효소 활성을 저해한다. 반면, 화합물 (I) 은 프로톤 펌프 (H⁺/K⁺-ATPase) 활성을 가역적이면서 K⁺ 경합적 저해 방식으로 저해하여, 결과적으로 산 분비를 억제한다. 따라서, 이는 칼륨-경합적 산 차단제 (P-CAB), 또는 산 펌프 안타고니스트 (APA) 로 불리는 경우도 있다. 화합물 (I) 은 작용을 빠르게 발휘하고, 첫회 투여시부터 최대 효능을 나타내고, 유전 다형성에 의한 영향 (환자 간의 편차) 이 적다. 게다가, 치환기 R² 및 R³ 을 각각 페닐기의 m-위치 및 p-위치에 갖기 때문에, 종래의 프로톤 펌프 저해 작용을 갖는 화합물에 비해, 추가로 약물동태가 개선될 수 있고, 동시에 보다 강한 약리 작용 및 낮은 세포독성 작용을 부여하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 소화성 궤양 (예, 위 궤양, 십이지장 궤양, 문합성 궤양, 비스테로이드계 항염증약으로 인한 궤양, 수술후 스트레스에 의한 궤양 등), 졸린저-엘리손 증후군, 위염, 미란성 식도염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류증 (Symptomatic GERD), 바렛 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 임파종 또는 위산 과다의 임상상 유용한 예방 또는 치료제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습성 스트레스에 의한 상부 위장관 출혈의 억제제 등을 제공할 수 있다. 화합물 (I) 은 독성이 낮고, 수용성, 체내 동태 및 효능 발현 면에서 우수하므로, 약학 조성물로서 유용하다. 화합물 (I) 은, 산성 조건 하에서도 안정하기 때문에, 장용 제제로 제형화하지 않고 통상적인 정제 등으로서 경구 투여할 수 있다. 그 결과, 제제 (정제 등) 를 보다 작게 만들 수 있어, 삼키는 것이 곤란한 환자, 특히 노인 및 소인에 있어 삼키는 것이 쉬워질 수 있다는 이점을 가진다. 또한, 장용 제제에 의해 제공되는 서방 효과가 없기 때문에, 위산 분비 저해 작용의 개시가 빠르고, 통증 등과 같은 증상이 빠르게 개선될 수 있다.

본 명세서에서, "할로겐 원자" 또는 "할로겐" 으로서는, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 언급할 수 있다.

식 (I) 중, R¹ 은 치환기이다. 상기 "치환기" 란 수소 원자를 제외한 1 내지 7 개의 원자로 이루어진 치환기가 바람직하고, 할로겐 원자, 시아노기, 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬기 또는 임의 치환되는 C₁ _-6 알콕시기가 더욱 바람직하다.

R¹ 에 대한 "임의 치환되는 C₁ _-6 알킬기" 의 "C₁ _-6 알킬기" 로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, n-펜틸, sec-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 이소헥실 등을 언급할 수 있다.

상기 "C₁ _-6 알킬기" 의 치환기로서는, (1) 할로겐 원자, (2) 니트로, (3) 시아노, (4) 히드록시, (5) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알콕시기 (예, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 플루오로메톡시 등), (8) 메르캅토, (9) 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬티오 (예, 메틸티오, 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 4,4,4-트리플루오로부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등), (10) C₆ _-14 아릴티오 (예, 페닐티오, 나프틸티오 등), (11) C₇ _-16 아르알킬티오 (예, 벤질티오, 페네틸티오, 디페닐메틸티오, 1-나프틸메틸티오, 2-나프틸메틸티오, 2,2-디페닐에틸티오, 3-페닐프로필티오, 4-페닐부틸티오, 5-페닐펜틸티오 등), (12) 아미노, (13) 모노-C₁ _-6 알킬아미노 (예, 메틸아미노, 에틸아미노 등), (14) 모노-C₆ _-14 아릴아미노 (예, 페닐아미노, 1-나프틸아미노, 2-나프틸아미노 등), (15) 모노-C₇ _-16 아르알킬아미노 (예, 벤질아미노 등), (16) 디-C₁ _-6 알킬아미노 (예, 디메틸아미노, 디에틸아미노 등), (17) 디-C₆ _-14 아릴아미노 (예, 디페닐아미노 등), (18) 디-C₇ _-16 아르알킬아미노 (예, 디벤질아미노 등), (19) 포르밀, (20) C₁ _-6 알킬-카르보닐 (예, 아세틸, 프로피오닐 등), (21) C_6-14 아릴-카르보닐 (예, 벤조일, 1-나프토일, 2-나프토일 등), (22) 카르복실, (23) C₁ _-6 알콕시-카르보닐 (예, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 등), (24) C₆ _-14 아릴옥시-카르보닐 (예, 페녹시카르보닐 등), (25) 카르바모일, (26) 티오카르바모일, (27) 모노-C₁ _-6 알킬-카르바모일 (예, 메틸카르바모일, 에틸카르바모일 등), (28) 디-C₁ _-6 알킬-카르바모일 (예, 디메틸카르바모일, 디에틸카르바모일, 에틸메틸카르바모일 등), (29) C₆ _-14 아릴-카르바모일 (예, 페닐카르바모일, 1-나프틸카르바모일, 2-나프틸카르바모일 등), (30) C₁ _-6 알킬술포닐 (예, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등), (31) C₆ _-14 아릴술포닐 (예, 페닐술포닐, 1-나프틸술포닐, 2-나프틸술포닐 등), (32) C₁ _-6 알킬술피닐 (예, 메틸술피닐, 에틸술피닐 등), (33) C₆ _-14 아릴술피닐 (예, 페닐술피닐, 1-나프틸술피닐, 2-나프틸술피닐 등), (34) 포르밀아미노, (35) C₁ _-6 알킬-카르보닐아미노 (예, 아세틸아미노 등), (36) C₆ _-14 아릴-카르보닐아미노 (예, 벤조일아미노, 나프토일아미노 등), (37) C₁ _-6 알콕시-카르보닐아미노 (예, 메톡시카르보닐아미노, 에톡시카르보닐아미노, 프로폭시카르보닐아미노, 부톡시카르보닐아미노 등), (38) C₁ _-6 알킬술포닐아미노 (예, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등), (39) C₆ _-14 아릴술포닐아미노 (예, 페닐술포닐아미노, 2-나프틸술포닐아미노, 1-나프틸술포닐아미노 등), (40) C₁ _-6 알킬-카르보닐옥시 (예, 아세톡시, 프로피오닐옥시 등), (41) C₆ _-14 아릴-카르보닐옥시 (예, 벤조일옥시, 나프틸카르보닐옥시 등), (42) C₁ _-6 알콕시-카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시, 프로폭시카르보닐옥시, 부톡시카르보닐옥시 등), (43) 모노-C₁ _-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 메틸카르바모일옥시, 에틸카르바모일옥시 등), (44) 디-C₁ _-6 알킬-카르바모일옥시 (예, 디메틸카르바모일옥시, 디에틸카르바모일옥시 등), (45) C_6-14 아릴-카르바모일옥시 (예, 페닐카르바모일옥시, 나프틸카르바모일옥시 등), (46) 탄소 원자 및 하나의 질소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자를 1 내지 4 개 임의로 포함하는, 5- 내지 7-원 포화 시클릭 아미노 (예, 피롤리딘-1-일, 피페리디노, 피페라진-1-일, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 헥사히드로아제핀-1-일 등), (47) 탄소 원자 이외에, 질소 원자, 황 원자 및 산소 원자로부터 선택되는 1 또는 2 종의 헤테로원자를 1 내지 4 개 포함하는, 5- 내지 10-원 방향족 헤테로시클릭기 (예, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 4-퀴놀릴, 5-퀴놀릴, 8-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 5-이소퀴놀릴, 1-인돌릴, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤조[b]티에닐, 3-벤조[b]티에닐, 2-벤조[b]푸라닐, 3-벤조[b]푸라닐 등), (48) C₁ _-3 알킬렌디옥시 (예, 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시 등), (49) C₃ _-7 시클로알킬 (예, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등) 등을 언급할 수 있으며, 치환기 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.

R¹ 에 대한 "임의 치환되는 C₁ _-6 알콕시기" 의 "C₁ _-6 알콕시기" 로서는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시 등을 언급할 수 있다.

상기 "C₁ _-6 알콕시기" 의 치환기로서는, 상기 "임의 치환되는 C₁ _-6 알킬기" 의 치환기로서 나열한 치환기와 유사한 것을 언급할 수 있으며, 치환기 수는 1 내지 5, 바람직하게는 1 내지 3 이다.

R² 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 또는 (iii) 시아노기이다.

R² 에 대한 "할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기" 의 "C₁ _-6 알킬기" 로서는, R¹ 에 대한 "임의 치환되는 C₁ _-6 알킬기" 의 "C₁ _-6 알킬기" 와 유사한 것을 언급할 수 있으며, 이는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가진다.

R³ 은 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노기, (iv) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 또는 (v) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알콕시기이다.

R³ 에 대한 "할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기" 로서는, R² 에 대한 "할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기" 와 유사한 것을 언급할 수 있다.

R³ 에 대한 "할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알콕시기" 의 "C₁ _-6 알콕시기" 로서는, R¹ 에 대한 "임의 치환되는 C₁ _-6 알콕시기" 의 "C₁ _-6 알콕시기" 와 유사한 것을 언급할 수 있으며, 이는 1 내지 5 개, 바람직하게는 1 내지 3 개의 할로겐 원자를 임의로 가진다.

R² 및 R³ 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자 이외의 치환기이다.

R¹ 은 보다 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기, 메틸기, 에틸기, 메톡시기 또는 에톡시기이며, 더욱 바람직하게는 할로겐 원자이며, 특히 불소 원자가 바람직하다.

R² 은 바람직하게는 수소 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 시아노기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 메틸기 또는 시아노기이다.

R³ 은 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 메톡시기이다.

다른 구현예에서, R³ 은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C₁ _-6 알콕시기이다. R³ 은 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 C₁ _-3 알콕시기이며, 더욱 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 메톡시기이다.

식 (I) 중, R¹ 은 바람직하게는 수소 원자를 제외한 1 내지 7 개의 원자로 이루어진 치환기이고, R² 는 바람직하게는 수소 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 시아노기이고, R³ 은 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시기이고, R² 및 R³ 중 하나는 바람직하게는 수소 원자이고 다른 하나는 수소 원자 이외의 치환기이고, 식 (I) 중, R¹ 은 더욱 바람직하게는 할로겐 원자, 시아노기, 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬기 또는 임의 치환되는 C₁ _-6 알콕시기이고, R² 는 더욱 바람직하게는 수소 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 시아노기이고, R³ 은 더욱 바람직하게는 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시기이고, R² 및 R³ 중 하나는 더욱 바람직하게는 수소 원자이고 다른 하나는 수소 원자 이외의 치환기이다.

본 발명에서는, 이하의 화합물이 특히 바람직하다.

1-{5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그 염.

1-{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그 염.

1-{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그 염.

3-({1-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-[(메틸아미노)메틸]-1H-피라졸-5-일}술포닐)벤조니트릴 또는 그 염.

화합물 (I) 의 염의 예로는, 금속염, 암모늄염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 포함한다. 금속염의 바람직한 예로는, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄 염 등을 포함한다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 2,6-루티딘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 시클로헥실아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 포함한다. 무기 산과의 염의 바람직한 예로는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 포함한다. 유기 산과의 염의 바람직한 예로는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산 등과의 염을 포함한다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 포함한다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로는, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 포함한다.

이들 중, 약학적으로 허용되는 염이 바람직하다. 예를 들어, 화합물이 산성 관능기를 포함하는 경우에는, 알칼리 금속염 (예, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토금속염 (예, 칼슘염, 마그네슘염, 바륨염 등) 등과 같은 무기 염, 암모늄염 등; 또한, 화합물이 염기성 관능기를 포함하는 경우에는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과 같은 무기 산과의 염, 또는 아세트산, 프탈산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산 등과 같은 유기 산과의 염을 포함한다.

본 발명의 화합물 (I) 의 제조 방법에 대해 설명한다.

반응식 중의 화합물 (Ia) 내지 (XII) 은 염을 형성할 수 있으며, 이와 같은 염으로서는, 예를 들어 화합물 (I) 의 염과 유사한 것을 언급할 수 있다.

식 중, p 는 0, 1 또는 2 의 정수이고, p 가 0 또는 1 일 때에는, 상기 화합물을 각각의 화합물에 대해 적절한 산화제 (예, 수성 과산화수소, 3-클로로퍼벤조산 등) 를 이용한 산화에 의해 p 가 2 인 화합물로 변환할 수 있다. 화합물 (I) 은 p 가 2 인 화합물 (Ia) 이다.

각 단계에서 수득한 화합물은 반응 혼합물 또는 미정제 생성물 형태로 다음 반응에 사용할 수 있지만, 또한 통상의 방법에 의해 반응 혼합물로부터 단리할 수 있고, 재결정화, 증류, 크로마토그래피 등과 같은 정제 수단에 의해 용이하게 정제할 수 있다.

화합물 (II) 에서 X 가 수소 원자; 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄 술포닐옥시 등과 같은 이탈기; 히드록시기; 아미노기 또는 메르캅토기이고, R⁴ 가 수소 원자, 포르밀기, 카르복실기, 에스테르기, 시아노기, 메틸아미노카르보닐기 등인 화합물은, 시판품일 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어 Heterocycles, vol. 46, page 489 (1997) 등에 기재된 방법, 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (V) (각 기호는 상기 정의된 바와 같음) 은, 화합물 (II) 에서의 X 가 수소 원자, 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 메탄술포닐옥시, p-톨루엔술포닐옥시, 트리플루오로메탄술포닐옥시 등인 경우, 화합물 (II) 과 하기 화합물 (III):

(식 중, R², R³ 및 p 는 상기 정의된 바와 같고, L¹ 은 수소 원자, 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자) 등, 또는 금속 원자, 예컨대 나트륨, 칼륨 등임)

을, 또는 화합물 (II) 의 X 가 메르캅토기인 경우, 화합물 (II) 과 하기 화합물 (IV):

(식 중, R² 및 R³ 은 상기 정의된 바와 같고, L² 는 수소 원자 또는 이탈기, 예컨대 할로겐 원자 (예, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자), 메탄술포닐, p-톨루엔술포닐 등임)

을 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

화합물 (III) 의 사용량은 화합물 (II) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

화합물 (IV) 의 사용량은 화합물 (II) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 상기 용매로서는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않는다. 그의 바람직한 예로는 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소류, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등과 같은 아미드류, 및 그 혼합 용매 등을 포함한다.

상기 반응은 염기를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 상기 염기의 예로는 수소화나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등과 같은 무기 염기; 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 탄산수소나트륨 등과 같은 염기성 염; 칼륨 에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 등과 같은 금속 염기; 피리딘, 루티딘 등과 같은 방향족 아민; 트리에틸아민, N-디이소프로필에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, 시클로헥실디메틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, N,N-디메틸아닐린, N-메틸피페리딘, N-메틸피롤리딘, N-메틸모르폴린 등과 같은 3 차 아민 등을 포함한다. 염기의 사용량은 화합물 (II) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.

본 반응은 또한 크라운 에테르 또는 할로겐화제의 존재하에 실시할 수 있다. 크라운 에테르의 예로는 15-크라운-5-에테르, 18-크라운-6-에테르 등을 포함하고, 할로겐화제의 예로는 N-요오도숙신이미드, N-브로모숙신이미드, N-클로로숙신이미드, 브롬 등을 포함한다. 크라운 에테르 또는 할로겐화제의 사용량은 화합물 (II) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다.

또한, 본 반응은 팔라듐 촉매 등과 같은 금속 촉매의 존재하에 실시할 수 있다. 팔라듐 촉매의 예로는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐, 아세트산팔라듐 등을 포함한다. 이 경우, 본 반응은 또한 경우에 따라 포스핀을 공존시켜 실시할 수도 있다. 포스핀의 예로는 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)잔틴 (XANTOPHOS), 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-바이나프틸 (BINAP) 등을 포함한다. 팔라듐 촉매 또는 포스핀의 사용량은 화합물 (II) 1 몰에 대해 약 0.01 내지 약 0.5 몰, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 0.3 몰이다.

반응 시간은 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 통상 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 18 시간이다.

반응 온도는 통상 약 0℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 10℃ 내지 약 120℃ 이다.

화합물 (VII) (각 기호는 상기 정의된 바와 같음) 은 시판품일 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 16, page 731 (2006), Chemical and Pharmaceutical Bulletin, vol. 31, page 1228 (1983), WO2004/98589 등에 기재된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 제조할 수 있다. 또한, Tetrahedron Letters, vol. 39, page 2941 (1998) 에 기재된 방법, 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 (II) 과 화합물 (VI) (또는 화합물 (VI) 의 각종 에스테르 유도체) 을 반응시킴으로써 제조할 수 있다:

(식 중, 각 기호는 상기 정의된 바와 같음).

화합물 (VI) 의 사용량은 화합물 (II) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 3 몰이다.

화합물 (VIII) 은, 화합물 (II) 로부터 화합물 (VII) 을 제조하는 방법과 유사한 방법, 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 (V) 로부터 제조할 수 있다. 또한, 이는 화합물 (II) 로부터 화합물 (V) 을 제조하는 방법과 유사한 방법, 또는 이에 준하는 방법에 의해 화합물 (VII) 로부터 제조할 수 있다.

화합물 (Ia) 은, 화합물 (VIII) 의 R⁴ 가 포르밀기인 경우, Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14-III, pages 1380-1385 (Maruzen Press) 등에 기재된 방법에 따라, 화합물 (IX) 을 이용하여 환원적 아미노화 반응에 의해 제조할 수 있다:

(식 중, Me 는 메틸기임).

화합물 (IX) 의 사용량은 화합물 (VIII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 20 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 10 몰이다.

화합물 (Ia) 은, 화합물 (VIII) 의 R⁴ 가 수소 원자인 경우, 예를 들어, Jikken Kagaku Kouza, 4^th ed. vol. 21, pages 106 ∼ 124 (1991) (Maruzen Press)에 기재된 방법, 또는 이에 준하는 방법에 의해 포르밀화한 후, 앞서 언급한 환원적 아미노화에 의해 제조할 수 있다.

또한, 화합물 (Ia) 은, 화합물 (VIII) 의 R⁴ 가 에스테르기인 경우, 리튬 알루미늄 히드라이드, 디이소부틸알루미늄 히드라이드, 나트륨 보로히드라이드, 칼슘 비스(보로히드라이드) 등과 같은 환원제를 이용해 에스테르기를 환원시키고, 생성된 히드록시기를 크롬산-피리딘 착물, 피리디늄 클로로크로메이트, 이산화망간, 삼산화황-피리딘 착물 또는 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 등과 같은 산화제와 반응시켜 포르밀기로 변환한 후, 앞서 언급한 환원적 아미노화에 의해 제조할 수 있다.

환원제로서는 특히 디이소부틸알루미늄 히드라이드가 바람직하다. 환원제의 사용량은 화합물 (VIII) 1 몰에 대해 약 0.75 내지 약 10 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 당량이다.

바람직한 산화제의 예로는, 이산화망간, 삼산화황-피리딘 착물 또는 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트를 포함한다. 산화제의 사용량은 화합물 (VIII) 1 몰에 대해 약 0.01 내지 약 30 당량, 바람직하게는 약 0.05 내지 약 10 당량이다. 상기 산화 반응은, 예를 들어, Synthesis, page 639 (1994) 에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.

본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않으며, 벤젠, 톨루엔 등과 같은 탄화수소류 및 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르 등과 같은 에테르류 또는 그의 혼합 용매 등이 바람직하다.

반응 시간은 사용하는 시약 및 용매에 따라 다르지만, 통상 약 30 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 8 시간이다.

반응 온도는 통상 약 -78℃ 내지 약 100℃, 바람직하게는 약 -78℃ 내지 약 25℃ 이다.

또한, 화합물 (Ia) 은, 화합물 (VIII) 의 R⁴ 가 시아노기인 경우, 디이소부틸알루미늄 히드라이드 등과 같은 환원제를 이용한 환원에 의해 포르밀기로 변환한 후, 앞서 언급한 환원적 아미노화에 의해 제조할 수 있다.

환원제로서는, 특히 디이소부틸 알루미늄 히드라이드가 바람직하다. 상기 환원제의 사용량은 화합물 (VIII) 1 몰에 대해 약 0.75 내지 약 10 당량, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 당량이다.

또한, 화합물 (Ia) 은, 화합물 (VIII) 의 R⁴ 가 메틸아미노카르보닐기인 경우, 환원제를 이용하여 환원함으로써 제조할 수 있다.

환원제로서는, 나트륨 보로히드라이드, 리튬 알루미늄 히드라이드 등과 같은 금속 수소화물, 보란 테트라히드로푸란 착물 등과 같은 보란 등이 사용된다. 환원제의 사용량은 화합물 (VIII) 1 몰에 대해 약 0.5 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1 내지 약 5 몰이다. 경우에 따라, 환원제와 함께 산 촉매를 첨가할 수 있다.

산 촉매로서는, 트리플루오로보란 디에틸 에테르 착물, 염화알루미늄 등과 같은 루이스산 등이 사용된다. 산 촉매의 사용량은 화합물 (VIII) 에 대해 약 0.5 내지 약 10 몰, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 5.0 몰이다.

본 반응은 용매 없이, 또는 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 이와 같은 용매로서는 반응이 진행되는 한 특별히 한정되지 않는다. 예를 들어, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올류, 시클로헥산, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌, 메시틸렌 등과 같은 탄화수소류, 포름산, 아세트산 등과 같은 유기 산류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필에테르 등과 같은 에테르류, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린 등과 같은 아닐린류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소류 또는 이의 혼합 용매 등이 사용된다.

반응 시간은 통상 약 10 분 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 12 시간이다. 반응 온도는 통상 약 0 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 100℃ 이다.

게다가, 화합물 (Ia) 은, 화합물 (VIII) 의 R⁴ 가 에스테르기 또는 카르복실기인 경우, 화합물 (IX) 과의 축합 후에, 앞서 언급한 환원에 의해 제조할 수 있다.

상기한 반응은 적절한 축합제의 존재하에 실시할 수 있다.

축합제의 예로는, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 (WSC) 염산염 등과 같은 N,N'-카르보디이미드류; N,N'-카르보닐디이미다졸 등과 같은 아졸리드류; N-에톡시카르보닐-2-에톡시-1,2-디히드로퀴놀린, 옥시염화인, 아세트산 무수물 등과 같은 탈수화제; 2-클로로메틸피리디늄 요오다이드, 2-플루오로-1-클로로메틸피리디늄 요오다이드 등과 같은 2-할로게노피리디늄 등을 포함한다. 축합제의 사용량은 화합물 (VIII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 2 내지 3 몰이다.

경우에 따라, 상기 반응은 축합제와 함께 염기의 존재하에 실시할 수 있다. 염기로서는, 아세트산칼륨, 아세트산나트륨 등과 같은 염기성 염, 1-히드록시-1H-벤조트리아졸 (HOBt) 1수화물 등을 언급할 수 있다. 염기의 사용량은 화합물 (VIII) 1 몰에 대해 약 1 내지 약 5 몰, 바람직하게는 약 2 내지 약 3 몰이다.

본 반응은 반응에 불활성인 용매를 이용하여 실시하는 것이 유리하다. 상기 용매의 바람직한 예로는 메탄올, 에탄올, 프로판올 등과 같은 알코올류, 시클로헥산, 헥산, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등과 같은 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르 등과 같은 에테르류, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 헥사메틸포스포릭 트리아미드 등과 같은 아미드류, 디메틸 술폭시드 등과 같은 술폭시드류, 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소, 1,2-디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소류, 아세트산 무수물 등과 같은 산 무수물 또는 이의 혼합 용매 등을 포함한다.

반응 시간은 통상 약 30 분 내지 약 48 시간, 바람직하게는 약 30 분 내지 약 24 시간이다. 반응 온도는 통상 약 0 내지 약 120℃, 바람직하게는 약 25 내지 약 100℃ 이다.

화합물 (X) (식 중, X 는 상기 정의된 바와 같음) 은 시판품일 수 있거나, 또는 자체 공지된 방법, 예를 들어, Journal of American Chemical Society, vol. 72, page 745 (1950) 등에 기재된 방법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 제조할 수 있다.

화합물 (XI) 은, 화합물 (II) 로부터 화합물 (V) 을 제조하는 방법과 유사한 방법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 화합물 (X) 로부터 제조할 수 있다.

화합물 (XII) 은, 화합물 (II) 로부터 화합물 (VII) 을 제조하는 방법과 유사한 방법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 화합물 (X) 로부터 제조할 수 있다.

다르게는, 화합물 (X) 은, 화합물 (VIII) 로부터 화합물 (Ia) 을 제조하는 방법과 유사한 방법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 화합물 (II) 로부터 제조할 수 있고, 화합물 (XI) 은, 화합물 (VIII) 로부터 화합물 (Ia) 을 제조하는 방법과 유사한 방법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 화합물 (V) 로부터 제조할 수 있고, 또한 화합물 (XII) 은, 화합물 (VIII) 로부터 화합물 (Ia) 을 제조하는 방법과 유사한 방법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 화합물 (VII) 로부터 제조할 수 있다.

화합물 (Ia) 은, 화합물 (II) 로부터 화합물 (VII) 을 제조하는 방법과 유사한 방법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 화합물 (XI) 로부터 제조할 수 있거나, 또는 화합물 (II) 로부터 화합물 (V) 을 제조하는 방법과 유사한 방법, 또는 이에 준하는 방법에 따라 화합물 (XII) 로부터 제조할 수 있다.

상기한 각 반응에 있어서, 출발 화합물이 치환기로서 아미노기, 카르복실기 또는 히드록시기를 갖는 경우, 이들 기에는 펩티드 화학 등에 일반적으로 사용되는 보호기가 도입될 수 있다. 반응 후 필요에 따라 보호기를 제거함으로써, 목적하는 화합물을 얻을 수 있다. 이들 보호기의 도입 또는 제거는, 자체 공지된 방법, 예를 들어, Theodora W. Greene and Peter G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd Ed.", Wiley-Interscience (1999) 등에 기재된 방법에 따라 실시할 수 있다.

식 중의 임의의 화합물 (Ia) 내지 (XII) 에 있어서, 경우에 따라서는, 보호-탈보호, 아실화 반응, 알킬화 반응, 수소화 반응, 산화 반응, 환원 반응, 탄소 사슬 연장 반응 및 치환기 교환 반응을 각각 단독으로 또는 2 종 이상을 조합하여 실시함으로써 화합물 (I) 을 합성할 수 있다.

식 중의 임의의 화합물 (Ia) 내지 (XII) 에 있어서, 당해 화합물이 유리 화합물로서 얻어진 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 목적하는 염으로 변환할 수 있다. 반대로, 당해 화합물이 염으로서 얻어진 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 유리체 또는 목적하는 다른 염으로 변환할 수 있다.

화합물 (I) 은 공지된 방법, 예를 들어, 상 전이, 농축, 용매 추출, 분류 (fractionation), 액체 변환 (liquid conversion), 결정화, 재결정화, 크로마토그래피 등에 의해 단리 및 정제할 수 있다.

화합물 (I) 이 유리 화합물로서 얻어진 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 원하는 염으로 변환할 수 있고; 반대로 화합물 (I) 이 염으로서 얻어진 경우에는, 자체 공지된 방법 또는 이에 준하는 방법에 의해 유리체 또는 원하는 다른 염으로 변환할 수 있다.

화합물 (I) 은 프로드러그로서 이용될 수 있다. 화합물 (I) 의 프로드러그란 체내에서의 생리 조건하에서 효소, 위산 등과의 반응에 의해 화합물 (I) 로 변환되는 화합물, 즉 효소적 산화, 환원, 가수분해 등에 의해 화합물 (I) 로 변환되는 화합물; 위산 등에 의한 가수분해에 의해 화합물 (I) 로 변환되는 화합물을 의미한다.

화합물 (I) 의 프로드러그의 예로는, 화합물 (I) 의 아미노기가 아실, 알킬 또는 포스포릴로 개질된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 아미노기가 에이코사노일, 알라닐, 펜틸아미노카르보닐, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리딜메틸, 피발로일옥시메틸 또는 t-부틸로 개질된 화합물등); 화합물 (I) 의 히드록시기가 아실, 알킬, 인산 또는 붕산으로 개질된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 히드록시기가 아세틸, 팔미토일, 프로파노일, 피발로일, 숙시닐, 푸마릴, 알라닐 또는 디메틸아미노메틸카르보닐로 개질된 화합물 등); 화합물 (I) 의 카르복실기가 에스테르 또는 아미드로 개질된 화합물 (예, 화합물 (I) 의 카르복실기가 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 카복시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르 또는 메틸아미드로 개질된 화합물 등); 등을 포함한다. 이들 화합물은 자체 공지된 방법에 의해 화합물 (I) 로부터 제조할 수 있다.

또한, 화합물 (I) 의 프로드러그는, Pharmaceutical Research and Development, Vol. 7 (Molecule Design), pp. 163-198 (1990), published by Hirokawa Publishing Co. 에 기재된 바와 같이 생리 조건 하에 화합물 (I) 로 변환되는 화합물일 수 있다.

화합물 (I) 이 광학 이성체, 입체 이성체, 위치 이성체 또는 회전 이성체와 같은 이성체를 포함하는 경우에는, 어느 하나의 이성체 또는 이의 혼합물도 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 예를 들어, 화합물 (I) 이 광학 이성체를 갖는 경우에는, 라세미체로부터 분할된 광학 이성체도 또한 화합물 (I) 에 포함된다. 이들 이성체는 자체 공지된 합성 및 분리법 (농축, 용매 추출, 칼럼 크로마토그래피, 재결정화 등) 에 따라 단일 생성물로서 얻을 수 있다.

화합물 (I) 은 결정일 수 있으며, 단결정 및 결정 혼합물 둘 모두 화합물 (I) 에 포함된다. 결정은 자체 공지된 결정화법에 따라 결정화에 의해 제조할 수 있다.

화합물 (I) 은 용매화물 (예, 수화물 등) 또는 무용매화물일 수 있으며, 둘 모두 화합물 (I) 에 포함된다.

동위 원소 (예, ³H, ¹⁴C, ³⁵S, ¹²⁵I 등) 로 표지된 화합물 및 ¹H 가 ²H(D) 로 변환된 중수소 변환체도 또한 화합물 (I) 에 포함된다.

본 발명의 화합물 (I) 및 그 프로드러그 (이하, 본 발명의 화합물로 약기하기도 함) 는 프로톤 펌프 저해 효과를 가져, 효과적으로 위산의 분비를 억제한다. 또한, 이들은 독성 (예, 급성 독성, 만성 독성, 유전 독성, 생식 독성, 심독성, 약물 상호작용, 발암성 등) 이 낮고, 수용성이 높고, 안정성, 체내 동태 (흡수성, 분포, 대사, 배설 등), 및 효능 발현 면에서 우수하므로, 약제로서 유용하다.

본 발명의 화합물은 포유 동물 (예, 인간, 원숭이, 양, 소, 말, 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스 등) 에 있어서, 소화성 궤양 (예, 위 궤양, 십이지장 궤양, 문합성 궤양, 비스테로이드계 항염증약으로 인한 궤양, 수술후 스트레스에 의한 궤양 등); 졸린저-엘리손 증후군; 위염; 미란성 식도염; 미란성 역류성 식도염 등과 같은 역류성 식도염; 비미란성 식도 역류증, 식도염을 수반하지 않는 식도 역류증 등과 같은 증후성 위식도 역류증 (Symptomatic GERD)); 바렛 식도; 기능성 소화불량; 위암 (인터류킨-1 의 유전자 다형성에 의한 인터류킨-1β 의 신생 촉진에 수반되는 위암을 포함); 위 MALT 임파종; 위산 과다; 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염, 침습성 스트레스 (예, 수술후 집중 관리를 필요로 하는 대수술, 또는 집중 치료를 필요로 하는 뇌혈관 장애, 두부 외상, 다발성 장기 부전 또는 광범위 화상으로 인한 스트레스) 등에 의한 상부 위장관 출혈; 기도 장애; 천식; 등의 예방 또는 치료, 마취전 투여, 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) 의 박멸 또는 박멸의 보조 등에 유용하다. 본원에 사용된 바와 같이, 전술한 역류성 식도염 (미란성 식도염) 및 증후성 위식도 역류증 (Symptomatic GERD)) 은 총괄하여 단순히 GERD 로 칭하기도 한다.

본 발명의 약학 조성물 중의 본 발명의 화합물의 함유량은, 조성물 전체에 대해 약 0.01 내지 100 중량% 이다. 그 투여량은, 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환 등에 따라 달라지지만, 예를 들어, 상기 화합물을 항궤양제로서 성인 (60 kg) 에게 경구 투여하는 경우, 활성 성분을 기준으로, 약 0.5 내지 1,500 mg/일, 바람직하게는 약 5 내지 150 mg/일이다. 본 발명의 화합물은 1 일 1 회 또는 1 일 2 또는 3 회로 나누어 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 독성이 낮고, 그대로, 또는 자체 공지된 방법에 따라 혼합된 약리학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약학 조성물을 포함하는 제제, 예컨대, 정제 (당의정 및 필름코팅정 포함), 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트 캡슐 포함), 구강내 붕괴정, 구강내 붕괴 필름, 액체, 주사제, 좌제, 서방제, 플라스터 (plaster) 등으로서, 경구적 또는 비경구적 (예, 국소, 직장, 정맥 투여 등) 으로 안전하게 투여할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 정제, 과립제, 캡슐제 등의 형태의 경구 제제로서 바람직하게 투여된다.

본 발명의 약학 조성물의 제조에 이용될 수 있는 약리학적으로 허용되는 담체의 예로는, 의약 재료로서 통용되는 각종 유기 또는 무기 담체 물질을 포함하며, 고형 제제의 경우의 부형제, 윤활제, 결합제, 붕괴제, 수용성 고분자 및 염기성 무기 염; 및 액상 제제의 경우의 용매, 용해 보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제 및 무통화제 등을 포함한다. 또한, 필요에 따라, 통상적인 약학 첨가제, 예컨대 보존화제, 항산화제, 착색제, 감미제, 산미제, 발포제 (bubbling agent) 및 향료를 사용할 수 있다. "부형제" 의 예로는, 락토오스, 수크로오스, D-만니톨, 전분, 옥수수 전분, 결정성 셀룰로오스, 경질 무수 규산, 산화티탄 등을 포함한다. "윤활제" 의 예로는, 스테아르산마그네슘, 지방산의 수크로오스 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 활석, 스테아르산 등을 포함한다. "결합제" 의 예로는, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 결정성 셀룰로오스, 전분, 폴리비닐피롤리돈, 아라비아고무 분말, 젤라틴, 풀루란, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 등을 포함한다. "붕괴제" 의 예로는, (1) 크로스포비돈, (2) 크로스카멜로오스 나트륨 (FMC-Asahi Chemical 제조) 및 카멜로오스 칼슘 (GOTOKU CHEMICAL CO., LTD. 제조) 등과 같은 슈퍼-붕괴제 (super-disintegrant) 라 불리는 것, (3) 나트륨 카복시메틸 전분 (예, Matsutani Chemical 사 제품), (4) 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (예, Shin-Etsu Chemical 사 제품), (5) 옥수수 전분 등을 포함한다. 상기 "크로스포비돈" 은 폴리비닐폴리피롤리돈 (PVPP), 1-비닐-2-피롤리디논 단독중합체를 비롯한 1-에테닐-2-피롤리디논 단독중합체라는 화학명을 갖는 임의의 가교 중합체일 수 있으며, Colidon CL (BASF 사제), Polyplasdon XL (ISP 사제), Polyplasdon XL-10 (ISP 사제), Polyplasdon INF-10 (ISP 사제) 등을 예로 들 수 있다. "수용성 고분자" 의 예로는, 에탄올-가용성 수용성 고분자 [예, 히드록시프로필 셀룰로오스 (이하, HPC 라고 칭하기도 함) 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 폴리비닐피롤리돈 등], 에탄올-불용성 수용성 고분자 [예, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 (이하, HPMC 라고 칭하기도 함) 등, 메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 나트륨 폴리아크릴레이트, 폴리비닐 알코올, 알긴산나트륨, 구아검 등] 등을 포함한다. "염기성 무기 염" 의 예로는 나트륨, 칼륨, 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기 염을 포함한다. 바람직하게는 마그네슘 및/또는 칼슘의 염기성 무기 염이다. 더욱 바람직하게는 마그네슘의 염기성 무기 염이다. 나트륨의 염기성 무기 염의 예로는, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 인산수소2나트륨 등을 포함한다. 칼륨의 염기성 무기 염의 예로는 탄산칼륨, 탄산수소칼륨 등을 포함한다. 마그네슘의 염기성 무기 염의 예로는 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 마스네슘 알루미노메타실리케이트, 마그네슘 실리케이트, 마그네슘 알루미네이트, 합성 히드로탈사이트 [Mg₆Al₂(OH)₁₆·CO₃·4H₂O] 및 알루미늄 마그네슘 수산화물을 포함한다. 바람직하게는, 중질 탄산마그네슘, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 수산화마그네슘 등이다. 칼슘의 염기성 무기 염의 예로는, 침강 탄산칼슘, 수산화칼슘 등을 포함한다. "용매" 의 예로는 주사용수, 알코올, 프로필렌 글리콜, 마크로골, 참기름, 옥수수유, 올리브유 등을 포함한다. "용해 보조제" 의 예로는, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, D-만니톨, 벤질 벤조에이트, 에탄올, 트리스아미노메탄, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨 등을 포함한다. "현탁화제" 의 예로는 스테아릴트리에탄올아민, 나트륨 라우릴 술페이트, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 글리세릴 모노스테아레이트 등과 같은 계면활성제; 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 카복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 메틸 셀룰로오스, 히드록시메틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스 등과 같은 친수성 고분자 등을 포함한다. "등장화제" 의 예로는, 포도당, D-소르비톨, 염화나트륨, 글리세롤, D-만니톨 등을 포함한다. "완충제" 의 예로는 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액 등을 포함한다. "무통화제" 의 예로는 벤질 알코올 등을 포함한다. "보존화제" 의 예로는 p-옥시벤조산 에스테르, 클로로부탄올, 벤질 알코올, 페네틸 알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 포함한다. "항산화제" 의 예로는 아황산염, 아스코르브산, α-토코페롤 등을 포함한다. "착색제" 의 예로는, 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호, 식용 청색 2 호 등과 같은 식용 색소; 식용 레이크 색소, 적색 산화제2철 등을 포함한다. "감미제" 의 예로는 사카린 나트륨, 글리시리진산 2칼륨, 아스파탐, 스테비아, 소마틴 등을 포함한다. "산미제" 의 예로는 시트르산 (무수 시트르산), 타르타르산, 말산 등을 포함한다. "발포제" 의 예로는 중탄산나트륨 등을 포함한다. "향료" 는 합성물 또는 천연물일 수 있으며, 그 예로는 레몬, 라임, 오렌지, 멘톨, 딸기 등을 포함한다.

본 발명의 화합물은 통상 공지된 방법에 따라, 예를 들어, 부형제, 붕괴제, 결합제, 윤활제 등과 같은 담체와 압축 성형한 후, 필요에 따라 맛의 마스킹, 장용성 또는 서방성을 목적으로 통상 공지된 방법에 의해 제제를 코팅함으로써 경구 투여용 제제로서 제조할 수 있다. 장용제의 경우, 장용층과 약물-함유층 사이에 양층의 분리를 목적으로 통상 공지된 방법에 의해 중간층을 형성할 수 있다.

본 발명의 화합물을 구강내 붕괴정으로서 제조하는 경우, 이용가능한 방법으로는 결정성 셀룰로오스 및 락토오스를 함유하는 핵을, 본 발명의 화합물 및, 필요에 따라서는 염기성 무기 염으로 코팅한 후, 추가로 수용성 고분자-함유 코팅층으로 코팅하여 조성물을 수득하고, 이를 폴리에틸렌 글리콜-함유 장용성 코팅층으로 코팅하고, 추가로 트리에틸 시트레이트-함유 장용성 코팅층으로 코팅하고, 또 추가로 폴리에틸렌 글리콜-함유 장용성 코팅층으로 코팅하고, 마지막으로 만니톨로 코팅하여, 미립제를 수득하여 첨가제와 혼합하고 성형하는 방법을 포함한다.

상기한 "장용성 코팅층" 의 예로는 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 히드록시프로필메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시메틸 셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 메타크릴산 공중합체 (예, Eudragit L30D-55 (상품명; Rohm 사제), Colicoat MAE30DP (상품명; BASF 사제), Polyquid PA30 (상품명; San-yo Chemical 사제) 등), 카복시메틸에틸 셀룰로오스, 쉘락 등과 같은 수용성 장용성 고분자 기제; 메타크릴산 공중합체 (예, Eudragit NE30D (상품명), Eudragit RL30D (상품명), Eudragit RS30D (상품명) 등) 등과 같은 서방성 기제; 수용성 고분자; 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 아세틸화 모노글리세리드, 트리아세틴, 피마자유 등과 같은 가소화제 등의 1 종 이상의 혼합물 등으로 이루어진 층을 포함한다.

상기한 "첨가제" 의 예로는 수용성 당 알코올 (예, 소르비톨, 만니톨, 말티톨, 환원 전분 단당류, 자일리톨, 환원 팔라티노오스, 에리트리톨 등), 결정성 셀룰로오스 (예, Ceolas KG 801, Avicel PH 101, Avicel PH 102, Avicel PH 301, Avicel PH 302, Avicel RC-591 (결정성 셀룰로오스-카멜로오스 나트륨) 등), 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스 (예, LH-22, LH-32, LH-23, LH-33 (Shin-Etsu Chemical), 그 혼합물 등) 등을 포함한다. 나아가, 결합제, 산미제, 발포제, 감미제, 향료, 윤활제, 착색제, 안정화제, 부형제, 붕괴제 등도 또한 사용된다.

본 발명의 화합물은 1 내지 3 종의 다른 활성 성분과 병용될 수 있다. "다른 활성 성분" 의 예로는 항헬리코박터 파일로리 활성 물질, 이미다졸 화합물, 비스무트 염, 퀴놀론 화합물 등을 포함한다. "항헬리코박터 파일로리 활성 물질" 의 예로는 페니실린 항생물질 (예, 아목시실린 (amoxicillin), 벤질페니실린 (benzylpenicillin), 피페라실린 (piperacillin), 메실리남 (mecillinam), 암피실린 (ampicillin), 테모실린 (temocillin), 바캄피실린 (bacampicillin), 아스폭시실린 (aspoxicillin), 술타미실린 (sultamicillin), 레남피실린 (lenampicillin) 등), 세펨 항생물질 (예, 세픽심 (cefixime), 세파클로르 (cefaclor) 등), 마크로라이드 항생물질 (예, 에리트로마이신 (erythromycin), 클라리트로마이신 (Clarithromycin), 록시트로마이신 (roxithromycin), 로키타마이신 (rokitamycin), 플루리트로마이신 (flurithromycin), 텔리트로마이신 (telithromycin) 등), 테트라시클린 항생물질 (예, 테트라시클린 (tetracyclin), 미노시클린 (minocyclin), 스트렙토마이신 (streptomycin) 등), 아미노글리코시드 항생물질 (예, 젠타마이신 (gentamicin), 아미카신 (amikacin) 등), 이미페넴 (imipenem) 등을 포함한다. 그 중에서도, 페니실린 항생물질, 마크로라이드 항생물질 등이 바람직하다. "이미다졸 화합물" 의 예로는 메트로니다졸 (metronidazole), 미코나졸 (miconazole) 등을 포함한다. "비스무트 염" 의 예로는 비스무트 아세트산염, 비스무스 시트르산염, 비스무트 서브살리실레이트 (bismuth subsalicylate) 등을 포함한다. "퀴놀론 화합물" 의 예로는 오플록사신 (ofloxacin), 시플록사신 (ciploxacin) 등을 포함한다. 헬리코박터 파일로리의 박멸을 위해, 본 발명의 화합물 (I) 과 페니실린 항생물질 (예, 아목시실린 등) 및 에리트로마이신 항생물질 (예, 클라리트로마이신 등) 이 바람직하게 사용된다.

헬리코박터 파일로리 박멸을 목적으로, 본 발명의 화합물은 자체로 항-H. pylori 작용 (정균 작용 또는 박멸 작용) 을 가지면서, 위 내 pH 조절 작용 등에 근거하는 다른 항생물질의 항균 작용을 증강시킬 수 있고, 또한 병용하는 항생물질의 작용에 근거하는 박멸 효과 등의 보조적인 효과를 제공한다. "다른 활성 성분" 및 본 발명의 화합물 (I) 을 통상 공지된 방법에 따라 혼합하고, 단일 약학 조성물 [예, 정제, 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트 캡슐 포함), 액체, 주사제, 좌제, 서방제 등] 로서 제조하여 병용할 수 있고, 또한 개별 제제로서 제조하여 동일 대상에 대해 동시에 또는 시간차를 두어 투여할 수 있다.

또한, 본 발명의 화합물은 위 운동 증강제, 하부 식도 괄약근에 작용하는 약물 (예, 일과성 하부 식도 괄약근 이완 억제제 등), ClC-2 채널 개구제 (장액 분비 증진제), 히스타민 H₂ 수용체 안타고니스트, 제산제, 진정제, 건위 소화제 또는 비스테로이드계 항염증약 (NSAID) 과 병용할 수 있다. "위 운동 증강제" 의 예로는 돔페리돈 (domperidone), 메토클로프라미드 (metoclopramide), 모사프리드 (mosapride), 이토프리드 (itopride), 테가세로드 (tegaserod) 등을 포함한다. "하부 식도 괄약근에 작용하는 약물" 의 예로는 바클로펜 (baclofen), 그의 광학 활성체 등과 같은 GABA-B 수용체 아고니스트, 글루타민 수용체 안타고니스트 등을 포함한다. "ClC-2 채널 개구제 (장액 분비 증진제)" 의 예로는 루비프로스톤 (lubiprostone) 등을 포함한다. "히스타민 H₂ 수용체 안타고니스트" 의 예로는 시메티딘 (cimetidine), 라니티딘 (lanitidine), 파모티딘 (famotidine), 록사티딘 (roxatidine), 니자티딘 (nizatidine), 라푸티딘 (lafutidine) 등을 포함한다. "제산제" 의 예로는 탄산수소나트륨, 수산화알루미늄 등을 포함한다. "진정제" 의 예로는 디아제팜, 클로르디아제폭시드 등을 포함한다. "건위 소화제" 의 예로는 겐티아나 (gentiana), 쓴풀 (Swertia japonica), 디아스타제 등을 포함한다. "비스테로이드계 항염증약" 의 예로는 아스피린, 인도메타신, 이부프로펜, 메페남산, 디클로페낙, 에토도락 (etodorac), 피록시캄, 셀레콕시브 등을 포함한다.

위 운동 증진제, 하부 식도 괄약근에 작용하는 약물, ClC-2 채널 개구 제 (장액 분비 증진제), 히스타민 H₂ 수용체 안타고니스, 제산제, 진정제, 건위 소화제 또는 비스테로이드계 항염증약 및 본 발명의 화합물 (I) 을 자체 공지된 방법에 따라 혼합하여 단일 약학 조성물 [예, 정제, 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트 캡슐 포함), 액체, 주사제, 좌제, 서방제 등] 로서 제조하여 병용할 수 있거나, 또는 개별 제제로서 제조하여 동일 대상에 대해 동시에 또는 시간차를 두어 투여할 수 있다.

본 발명의 화합물은 이하의 약물과 병용할 수 있다.

(i) 프로톤 펌프 저해제, 예컨대, 오메프라졸 (omeprazole), 에소메프라졸 (esomeprazole), 판토프라졸 (pantoprazole), 라베프라졸 (rabeprazole), 테나토프라졸 (tenatoprazole), 일라프라졸 (ilaprazole) 및 란소프라졸 (lansoprazole);

(ii) 경구 제산 합제 (combination agent), 예컨대, 마록스 (Maalox), 알루드록스 (Aludrox) 및 가비스콘 (Gaviscon);

(iii) 점막 보호제, 예컨대, 폴라프레진크 (polaprezinc), 에카베 나트륨 (ecabe sodium), 레바미피드 (rebamipide), 테프레논 (teprenone), 세트라세이트 (cetraxate), 수크라플레이트 (sucralfate), 클로로필린-구리 (chloropylline-copper) 및 플라우노톨 (plaunotol);

(iv) 항위제 (antigastric agent), 예컨대, 항-가스트린 백신, 이트리글루미드 (itriglumide) 및 Z-360;

(v) 5-HT₃ 안타고니스트, 예컨대, 돌라세트론 (dolasetron), 팔로노세트론 (palonosetron), 알도세트론 (alosetron), 아자세트론 (azasetron), 라모세트론 (ramosetron), 미트라자핀 (mitrazapine), 그라니세트론 (granisetron), 트로피세트론 (tropisetron), E-3620, 온단세트론 (ondansetron) 및 인디세트론 (indisetron);

(vi) 5-HT₄ 아고니스트, 예컨대, 테가세로드 (tegaserod), 모사프리드 (mosapride), 시니타프리드 (cinitapride) 및 옥시트립탄 (oxtriptane);

(vii) 완하제, 예컨대, 트리피바 (Trifyba), 피보겔 (Fybogel), 콘실 (Konsyl), 이소겔 (Isogel), 레굴란 (Regulan), 셀레박 (Celevac) 및 노르마콜 (Normacol);

(viii) GABA_B 아고니스트, 예컨대, 바클로펜 (baclofen) 및 AZD-3355;

(ix) GABA_B 안타고니스트, 예컨대, GAS-360 및 SGS-742;

(x) 칼슘 채널 차단제, 예컨대, 아라니디핀 (aranidipine), 라시디핀 (lacidipine), 팔로디핀 (falodipine), 아젤니디핀 (azelnidipine), 클리니디핀 (clinidipine), 로메리진 (lomerizine), 딜티아젬 (diltiazem), 갈로파밀 (gallopamil), 에포니디핀 (efonidipine), 니솔디핀 (nisoldipine), 암로디핀 (Amlodipine), 레르카니디핀 (lercanidipine), 베반톨롤 (bevantolol), 니카르디핀 (nicardipine), 이스라디핀 (isradipine), 베니디핀 (benidipine), 베라파밀 (verapamil), 니트렌디핀 (nitrendipine), 바르니디핀 (barnidipine), 프로파페논 (propafenone), 마니디핀 (manidipine), 베프리딜 (bepridil), 니페디핀 (nifedipine), 닐바디핀 (nilvadipine), 니모디핀 (nimodipine) 및 파수딜 (fasudil);

(xi) 도파민 안타고니스트, 예컨대, 메토클로프라미드 (metoclopramide), 돔페리돈 (domperidone) 및 레보술피리드 (levosulpiride);

(xii) 타키키닌 (NK) 안타고니스트, 특히, NK-3, NK-2 및 NK-1 안타고니스트, 예컨대, 네파두탄트 (nepadutant), 사레두탄트 (saredutant), 탈네탄트 (talnetant), (αR,9R)-7-[3,5-비스(트리플루오로메틸)벤질]-8,9,10,11-테트라히드로-9-메틸-5-(4-메틸페닐)-7H-[1,4]디아조시노[2,1-g][1,7]나프티리딘-6-13-디온 (TAK-637), 5-[(2R,3S)-2-[(1R)-1-[3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐]에톡시-3-(4-플루오로페닐)-4-모르폴리닐]메틸]-1,2-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-온 (MK-869), 라네피탄트 (lanepitant), 다피탄트 (dapitant) 및 3-[[2-메톡시-5-(트리플루오로메톡시)페닐]메틸아미노]-2-페닐-피페리딘 (2S,3S);

(xiii) 일산화질소 신타아제 저해제, 예컨대, GW-274150, 틸라르기닌 (tilarginine), P54, 구아니디오에틸디술피드 및 니트로플루르비프로펜 (nitroflurbiprofen);

(xiv) 바닐로이드 수용체 1 안타고니스트, 예컨대, AMG-517 및 GW-705498;

(xv) 그렐린 아고니스트, 예컨대, 카프로모렐린 (capromorelin) 및 TZP-101;

(xvi) AchE 방출 자극제, 예컨대, Z-338 및 KW-5092.

상기한 약물 (i) 내지 (xvi) 및 본 발명의 화합물 (I) 을 자체 공지된 방법에 따라 혼합하고, 단일의 약학 조성물 [예, 정제, 분말제, 과립제, 캡슐제 (소프트 캡슐 포함), 액체, 주사제, 좌제, 서방제 등] 로 제조하여 병용할 수 있거나, 또는 개별 제제로서 제조하여 동일 대상에 대해 동시에 또는 시간차를 두어 투여할 수 있다.

실시예

이하에 참고예, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하지만, 이는 제한적인 것으로 간주되지 않는다.

이하의 참고예 및 실시예 중, "실온" 은 통상 약 10℃ 내지 약 35℃ 를 의미하지만, 특별히 엄밀하게 한정되는 것은 아니다. 액체의 혼합비는 체적비를 나타낸다. "%"는 특별히 명시하지 않는 한 중량% 를 의미한다. 수율은 mol/mol% 이다. 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피는 MERCK 사제 실리카 겔 60 (0.063-0.200 mm), Fuji Silysia Chemical Ltd. Chromatorex (상품명) NH (염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 기재) 또는 MORITEX 사제 Purif-Pack (실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 또는 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 기재) 를 이용해 실시했다. 융점은 Yanagimoto 미량 융점 측정 장치 또는 Buechi 미량 융점 측정 장치 (B-545) 를 이용해 측정하고, 보정 없이 나타냈다. ¹H-NMR 스펙트럼에 대해서는, 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 이용하고, Varian Gemini-200 (200 MHz), Mercury-300 (300 MHz) 분광계, Bruker AVANCE AV300 (300 MHz) 및 JNM-AL400 (400 MHz) 핵자기 공명 장치 JEOL DATUM (JEOL DATUM LTD.) 을 이용해 측정했다. 이하의 약호를 사용하여 측정 결과를 나타낸다.

s: 싱글렛 (singlet), d: 더블렛 (doublet), dd: 더블 더블렛 (double doublet), ddd: 트리플 더블렛 (triple doublet), dt: 더블 트리플렛 (double triplet), t: 트리플렛 (triplet), q: 쿼르텟 (quartet), dq: 더블 쿼르텟 (double quartet), m: 멀티플렛 (multiplet), br: 브로드 (broad), brs: 브로드 싱글렛 (broad singlet), J: 커플링 상수 (coupling constant), Hz: 헤르쯔 (Hertz).

참고예 1

에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실레이트

2-플루오로-3-히드라지노피리딘 (30.0 g) 의 에탄올 (472 mL) 중의 용액에 탄산나트륨 (65.2 g) 및 디에틸 부트-2-인디오에이트 (40.2 g) 를 첨가하였다. 18 시간 환류 후, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2 mol/L 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출하였다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 디에틸 에테르에 현탁시키고, 수득한 고체를 여과에 의해 수합하고, 감압 하에 건조하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 20.0 g, 수율 34%).

¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 1.28 (3H, t, J=7.2Hz), 4.23 (2H, q, J=7.2Hz), 5.94 (1H, s), 7.57 (1H, ddd, J=7.6, 4.8, 1.2Hz), 7.49 (1H, ddd, J=9.6, 7.6, 1.6Hz), 8.39 (1H, dt, J=4.8, 1.6Hz), 12.3 (1H, brs).

참고예 2

에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1H-피라졸-3-카르복실레이트

에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-히드록시-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (2.0 g) 의 테트라히드로푸란 (20 mL) 중의 용액에 트리에틸아민 (966 mg) 및 N-페닐비스(트리플루오로메탄술폰이미드) (3.1 g) 를 첨가하였다. 실온에서 15 분간 교반 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→9:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율 2.1 g, 수율 70%).

¹H-NMR CDCl₃) δ: 1.43 (3H, t, J=7.2Hz), 4.46 (2H, q, J=7.2Hz), 6.88 (1H, s), 7.40-7.45 (1H, m), 7.99-8.06 (1H, m), 8.40-8.43 (1H, m).

참고예 3

에틸 5-[(4-플루오로페닐)술파닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트

에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (353 mg), 4-플루오로벤젠티올 (130 mg) 및 탄산나트륨 (146 mg) 의 톨루엔 (5 mL) 중의 용액을 충분히 탈기시켰다. 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (8.4 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (11 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 탈기시켰다. 혼합물을 아르곤 분위기 하에 110℃ 에서 3 시간 교반하고, 실온으로 방냉시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액의 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→2:1) 로 처리하여 표제 화합물을 미정제 황색 오일로서 수득하였다 (수율 203 mg).

참고예 4

에틸 5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트

미정제 에틸 5-[(4-플루오로페닐)술파닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (203 mg) 의 에틸 아세테이트 (3 mL) 중의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (596 mg) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 2 시간 교반하고, 포화 티오황산나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 171 mg, 2 단계 수율 47%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 4.44 (2H, q, J=7.2Hz), 7.10-7.20 (2H, m), 7.40 (1H, ddd, J=7.8, 4.9, 0.9Hz), 7.54-7.65 (3H, m), 7.93 (1H, ddd, J=9.2, 7.5, 1.9Hz), 8.41 (1H, dt, J=4.9, 1.5Hz).

참고예 5

{5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}메탄올

에틸 5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (170 mg) 의 테트라히드로푸란 (2.5 mL) 중의 용액을 -78℃ 로 냉각하고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 중의 1.5 mol/L 용액 (1.2 mL) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하고, 1 mol/L 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 고체로서 수득하였다 (수율 135 mg, 수율 89%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 4.77 (2H, s), 7.05-7.19 (3H, m), 7.32-7.43 (1H, m), 7.52-7.63 (2H, m), 7.91 (1H, ddd, J=9.1, 7.6, 1.9Hz), 8.35-8.41 (1H,m), 1H 미검출.

참고예 6

5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르브알데히드

{5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}메탄올 (135 mg) 을 톨루엔 (2 mL) 에 용해하고, 이산화망간 (167 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 100℃ 에서 42 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 108 mg, 수율 80%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.11-7.21 (2H, m), 7.45 (1H, ddd, J=7.8, 4.9, 0.9Hz), 7.53 (1H, s), 7.55-7.64 (2H, m), 7.98 (1H, ddd, J=9.1, 7.6, 1.9Hz), 8.45 (1H, dt, J=4.9, 1.5Hz), 10.00 (1H, s).

참고예 7

tert-부틸 ({5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카르바메이트

5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (108 mg) 의 메탄올 (2 mL) 중의 용액에 메틸암모늄 클로라이드 (23 mg), 무수 황산마그네슘 (56 mg) 및 트리에틸아민 (34 mg) 을 첨가하였다. 3 시간 실온에서 교반 후, 나트륨 보로히드라이드 (14 mg) 를 빙냉하에 첨가하였다. 용매를 감압하에 증발시키고, 잔사에 물 및 에틸 아세테이트, 및 이어서 디-tert-부틸 바이카르보네이트 (101 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 유기층과 수층으로 층 분리하고, 분리된 수층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 132 mg, 수율 93%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 2.89 (3H, brs), 4.45 (2H, brs), 7.03 (1H, brs), 7.08-7.18 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J=7.4, 5.2Hz), 7.50-7.63 (2H, m), 7.85-7.97 (1H, m), 8.31-8.40 (1H, m).

참고예 8

에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(4-메톡시페닐)술파닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트

에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (351 mg), 4-메톡시벤젠티올 (141 mg) 및 탄산나트륨 (146 mg) 의 톨루엔 (5 mL) 중의 용액을 충분히 탈기시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (17 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (21 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 탈기시켰다. 아르곤 분위기 하 110℃ 에서, 혼합물을 13 시간 교반하고, 실온으로 방냉시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액의 유기층을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 미정제 황색 오일로서 수득하였다.

참고예 9

에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트

미정제 에틸 5-[(4-플루오로페닐)술파닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 대신 미정제 에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(4-메톡시페닐)술파닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 이용하여 참고예 4 의 방법에 따라, 상기 화합물을 합성하였다 (2 단계 수율 46%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.41 (3H, t, J=6.9Hz), 3.87 (3H, s), 4.44 (2H, q, J=7.3Hz), 6.85-6.95 (2H, m), 7.38 (1H, dd, J=7.6, 4.8Hz), 7.44-7.51 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.86-8.00 (1H, m), 8.39(1H,d,J=5.0Hz).

참고예 10

{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}메탄올

에틸 5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 대신 에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트를 이용하여 참고예 5 의 방법에 따라, 상기 화합물을 합성하였다 (수율 97%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.97-2.05 (1H, m), 3.86 (3H, s), 4.76 (2H, d, J=5.8Hz), 6.84-6.92 (2H, m), 7.08 (1H, s), 7.36 (1H, ddd, J=7.7, 5.0, 1.1Hz), 7.43-7.50 (2H, m), 7.91 (1H, ddd, J=9.2, 7.6, 1.9Hz), 8.35 (1H, dt, J=4.8, 1.4Hz).

참고예 11

1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-카르브알데히드

{5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}메탄올 대신 {1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}메탄올을 이용하여 참고예 6 의 방법에 따라, 상기 화합물을 합성하였다 (수율 91%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 3.87 (3H, s), 6.86-6.95 (2H, m), 7.39-7.53 (4H, m), 7.94-8.05 (1H, m), 8.43 (1H, d, J=5.0Hz), 9.99 (1H, s).

참고예 12

에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술파닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트

에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (575 mg), 3-메틸벤젠티올 (224 mg) 및 탄산나트륨 (238 mg) 의 톨루엔 (7.5 mL) 중의 용액을 충분히 탈기시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (41 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (52 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 탈기시켰다. 아르곤 분위기 하 130℃ 에서, 혼합물을 28 시간 교반하고, 실온으로 방냉시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 염기성 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 수득한 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 미정제 황색 오일로서 수득하였다 (수율 334 mg).

참고예 13

에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트

미정제 에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술파닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (334 mg) 의 에틸 아세테이트 (7.5 mL) 중의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (1.59 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 포화 티오황산나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 384 mg, 2 단계 수율 62%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 2.35 (3H, s), 4.44 (2H, q, J=6.9Hz), 7.29 (1H, s), 7.32-7.41 (3H, m), 7.41-7.48 (1H, m), 7.60 (1H, s), 7.92 (1H, ddd, J=9.1, 7.6, 1.9Hz), 8.39 (1H, dt, J=4.6, 1.5Hz).

참고예 14

{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}메탄올

에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (384 mg) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액을 -78℃ 로 냉각시키고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 중의 1.5 mol/L 용액 (2.6 mL) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 동안 0℃ 에서 교반하고, 1 mol/L 염산으로 처리하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 320 mg, 수율 94%)

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.00 (1H, brs), 2.34 (3H, s), 4.77 (2H, d, J=4.2Hz), 7.15 (1H, s), 7.28 (1H, s), 7.30-7.45 (4H, m), 7.91 (1H, ddd, J=9.2, 7.5, 1.9Hz), 8.35 (1H, dt, J=4.9, 1.5Hz).

참고예 15

1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-카르브알데히드

{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}메탄올 (320 mg) 을 톨루엔 (5 mL) 에 용해하고, 이산화망간 (802 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 4 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 266 mg, 수율 83%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.35 (3H, s), 7.30 (1H, s), 7.32-7.39 (2H, m), 7.39-7.49 (2H, m), 7.53 (1H, s), 7.98 (1H, ddd, J=9.1, 7.6, 1.9Hz), 8.43 (1H, dt, J=4.9, 1.5Hz), 10.00 (1H, s).

참고예 16

tert-부틸 ({1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카르바메이트

1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (265 mg) 의 메탄올 (4 mL) 중의 용액에 메틸암모늄 클로라이드 (57 mg), 무수 황산마그네슘 (139 mg) 및 트리에틸아민 (85 mg) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후, 나트륨 보로히드라이드 (35 mg) 를 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사에 물 및 에틸 아세테이트, 및 이어서 디-tert-부틸 바이카르보네이트 (251 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 유기층과 수층으로 층 분리하고, 분리된 수층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 302 mg, 수율 85%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.90 (3H, brs), 4.45 (2H, brs), 7.03 (1H, brs), 7.22-7.48 (5H, m), 7.85-7.97 (1H, m), 8.34 (1H, dt, J=3.3, 1.6Hz).

참고예 17

에틸 5-[(3-브로모페닐)술파닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트

에틸 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-{[(트리플루오로메틸)술포닐]옥시}-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (767 mg), 3-브로모벤젠티올 (567 mg) 및 탄산나트륨 (424 mg) 의 톨루엔 (10 mL) 중의 용액을 충분히 탈기시키고, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) (92 mg) 및 4,5-비스(디페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐 (116 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 탈기시켰다. 아르곤 분위기 하 110℃ 에서, 반응 혼합물을 16 시간 교반하고, 실온으로 방냉시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 염기성 실리카 겔 패드를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 미정제 황색 오일로서 수득하였다 (수율 869 mg).

참고예 18

에틸 5-[(3-브로모페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트

미정제 에틸 5-[(3-브로모페닐)술파닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (869 mg) 의 에틸 아세테이트 (10 mL) 중의 용액에 3-클로로퍼벤조산 (2.73 g) 을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3 시간 교반하고, 포화 티오황산나트륨 수용액으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 염기성 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→4:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 410 mg, 2 단계 수율 45%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.41 (3H, t, J=7.2Hz), 4.45 (2H, q, J=6.9Hz), 7.31-7.46 (2H, m), 7.49-7.55 (1H, m), 7.60 (1H, t, J=1.7Hz), 7.63 (1H, s), 7.77 (1H, dq, J=8.0, 1.0Hz), 7.90 (1H, ddd, J=9.1, 7.6, 1.9Hz), 8.43 (1H, dt, J=4.7, 1.6Hz).

참고예 19

{5-[(3-브로모페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}메탄올

에틸 5-[(3-브로모페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르복실레이트 (467 mg) 의 테트라히드로푸란 (5 mL) 중의 용액을 -78℃ 로 냉각하고, 디이소부틸알루미늄 히드라이드의 톨루엔 중의 1.5 mol/L 용액 (2.7 mL) 을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2 시간 교반하고, 1 mol/L 염산으로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율 371 mg, 수율 88%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 2.19 (1H, brs), 4.77 (2H, brs), 7.19 (1H, s), 7.29-7.43 (2H, m), 7.50 (1H, dq, J=8.0, 1.0Hz), 7.60 (1H, t, J=1.9Hz), 7.69-7.79 (1H, m), 7.88 (1H, ddd, J=9.1, 7.6, 1.9Hz), 8.39 (1H, dt, J=4.7, 1.6Hz).

참고예 20

5-[(3-브로모페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르브알데히드

{5-[(3-브로모페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}메탄올 (371 mg) 을 톨루엔 (5 mL) 에 용해하고, 이산화망간 (626 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 90℃ 에서 5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액을 감압 하에 농축하고, 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=19:1→3:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 고체로서 수득하였다 (수율 280 mg, 수율 76%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 7.32-7.42 (1H, m), 7.42-7.49 (1H, m), 7.53 (1H, dt, J=7.9, 1.3Hz), 7.57-7.63 (2H, m), 7.78 (1H, dq, J=7.9, 1.0Hz), 7.96 (1H, ddd, J=9.1, 7.6, 2.1Hz), 8.47 (1H, dt, J=4.9, 1.5Hz), 10.01 (1H,s).

참고예 21

tert-부틸 ({5-[(3-브로모페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카르바메이트

5-[(3-브로모페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-카르브알데히드 (270 mg) 의 메탄올 (3.5 mL) 중의 용액에 메틸암모늄 클로라이드 (49 mg), 무수 황산마그네슘 (119 mg) 및 트리에틸아민 (73 mg) 을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 교반 후, 나트륨 보로히드라이드 (37 mg) 을 빙냉하에 첨가하고, 혼합물을 추가로 실온에서 1 시간 교반하였다. 용매를 감압하에 증발시켰다. 잔사에 물 및 에틸 아세테이트, 및 이어서 디-tert-부틸 바이카르보네이트 (215 mg) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 유기층과 수층으로 층 분리하고, 분리된 수층을 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (수율 315 mg, 수율 91%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.49 (9H, s), 2.90 (3H, brs), 4.46 (2H, brs), 7.08 (1H, brs), 7.30-7.43 (2H, m), 7.50 (1H, d, J=8.0Hz), 7.58 (1H, t, J=1.9Hz), 7.74 (1H, dq, J=8.2, 0.8Hz), 7.89 (1H, ddd, J=9.2, 7.5, 1.9Hz), 8.38 (1H, dt, J=4.9, 1.5Hz).

참고예 22

tert-부틸 ({5-[(3-시아노페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카르바메이트

tert-부틸 ({5-[(3-브로모페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (315 mg) 및 시안화아연 (107 mg) 의 디메틸포름아미드 (3 mL) 중의 용액을 충분히 탈기시키고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) (138 mg) 을 첨가하고, 혼합물을 추가로 탈기시켰다. 아르곤 분위기 하 110℃ 에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 실온으로 방냉시키고, 물 및 포화 염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 감압 하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용리액: 헥산-에틸 아세테이트=9:1→2:1) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (수율 247 mg, 수율 87%).

¹H-NMR(CDCl₃) δ: 1.50 (9H, s), 2.91 (3H, brs), 4.47 (2H, brs), 7.13 (1H, brs), 7.42 (1H, dd, J=7.9, 4.9Hz), 7.57-7.67 (1H, m), 7.70-7.83 (2H, m), 7.85-8.00 (2H, m), 8.41 (1H, dt, J=4.9, 1.3Hz).

실시예 1

1-{5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드

tert-부틸 ({5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (132 mg) 를 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 2-프로판올 (1 mL) 에 용해하고, 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 에탄올과 에틸 아세테이트의 혼합 용매로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 83 mg, 수율 73%). 융점 211-214℃.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 2.59 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.41-7.51 (2H, m), 7.52 (1H, s), 7.56-7.70 (3H, m), 8.11 (1H, ddd, J=9.5, 7.8, 1.9Hz), 8.51 (1H, dt, J=4.9, 1.5Hz), 9.24 (2H, brs).

실시예 2

1-{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드

참고예 7 과 유사한 방법을 이용하여, 1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-카르브알데히드를 환원적 아미노화하고, 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액을 이용하여 상기 화합물을 합성하였다. 융점 222-225℃.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 2.58 (3H, s), 3.85 (3H, s), 4.23 (2H, s), 7.06-7.15 (2H, m), 7.41-7.52 (3H, m), 7.60 (1H, dd, J=7.7, 5.0Hz), 8.07 (1H, ddd, J=9.6, 7.7, 1.9Hz), 8.44-8.58 (1H, m), 9.27 (2H, brs).

실시예 3

1-{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 히드로클로라이드

tert-부틸 ({1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (302 mg) 를 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 2-프로판올 (1 mL) 에 용해하고, 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 216 mg, 수율 83%). 융점 202-205℃.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 2.32 (3H, s), 2.59 (3H, s), 4.25 (2H, s), 7.25 (1H, s), 7.34-7.41 (1H, m), 7.46-7.53 (2H, m), 7.54-7.67 (2H, m), 8.09 (1H, ddd, J=9.5, 7.8, 1.9Hz), 8.51 (1H, dt, J=4.9, 1.5Hz), 9.24 (2H, brs).

실시예 4

3-({1-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-[(메틸아미노)메틸]-1H-피라졸-5-일}술포닐)벤조니트릴 히드로클로라이드

tert-부틸 ({5-[(3-시아노페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}메틸)메틸카르바메이트 (247 mg) 를 에틸 아세테이트 (2 mL) 및 2-프로판올 (1 mL) 에 용해하고, 4 mol/L 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (3 mL) 을 첨가하였다. 실온에서 3 시간 교반 후, 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고, 잔사를 에탄올과 물의 혼합 용매로부터 재결정화하여 표제 화합물을 무색 결정으로서 수득하였다 (수율 184 mg, 수율 86%). 융점 237-240℃.

¹H-NMR(DMSO-d₆) δ: 2.60 (3H, s), 4.26 (2H, s), 7.58-7.67 (2H, m), 7.79-7.88 (1H, m), 7.88-7.96 (1H, m), 8.04 (1H, t, J=1.7Hz), 8.14 (1H, ddd, J=9.6, 7.7, 2.1Hz), 8.28 (1H, dt, J=7.6, 1.3Hz), 8.47-8.58 (1H, m), 9.25 (2H, brs).

시험예 1

프로톤 칼륨-아데노신 트리포스파타아제 (H⁺, K⁺-ATPase) 저해 활성 시험

Wallmark 등의 방법 [Biochim. Biophys. Acta, 728, 31 (1983)] 에 따라, 위점막의 미크로솜 획분을 돼지의 위로부터 제조했다. 먼저, 위를 제거하고, 수도물로 세정하여, 3 mol/L 염화나트륨에 담그고, 페이퍼 타올로 점막 표면을 닦았다. 위점막을 제거하고, 잘게 썰어, 1 mmol/L EDTA 및 10 mmol/L 트리스-염산을 포함하는 0.25 mol/L 수크로오스 용액 (pH 6.8) 에서 폴리트론 (Kinematica) 을 이용해 균질화했다. 얻어진 호모제네이트를 20,000×g 로 30 분간 원심분리하고, 상청액을 100,000×g 로 90 분간 원심분리했다. 침전물을 0.25 mol/L 수크로오스 용액에 현탁시키고, 7.5% 피콜 (Ficoll) 을 포함하는 0.25 mol/L 수크로오스 용액 상에 겹쳐 놓고, 100,000×g 로 5 시간 원심분리했다. 양층 사이의 계면을 포함하는 획분을 회수하여, 0.25 mol/L 수크로오스 용액으로 원심 세정을 실시했다.

얻어진 미크로솜 획분을 프로톤, 칼륨-아데노신 트리포스파타아제 제제로서 사용하였다.

단백질 농도를 기준으로 2.5 μg/mL 의 효소 제제를 포함하는 50 mmol/L HEPES-트리스 완충액 (5 mmol/L 염화마그네슘, 10 mmol/L 염화칼륨, 10 μmol/L 발리노마이신, pH=6.5, 40 μL) 에 10% 디메틸 술폭시드 용액에 용해한 시험 화합물 (5μL) 을 첨가하고, 혼합물을 37℃ 에서 30 분간 인큐베이션했다. 2 mmol/L 아데노신 트리포스페이트 트리스 염 용액 (50 mmol/L HEPES-트리스 완충액 (5 mmol/L 염화마그네슘, pH 6.5), 5 μL) 을 첨가하여 효소 반응을 개시했다. 37℃ 에서 20 분간 효소 반응을 실시한 후, 말라카이트 그린 (malachite green) 용액 (0.12% 말라카이트 그린 술페이트 (2.5 mol/L) 용액, 7.5% 몰리브덴산암모늄 및 11% Tween 20 을 100:25:2 의 비율로 혼합한 것, 15 μL) 을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 15 분간 정치하고, 생성된 무기 인과 말라카이트 그린의 반응 생성물을 610 nm 의 파장으로 비색 정량화하여 측정했다. 또한, 염화칼륨이 존재하지 않는 반응액 중의 무기 인산량도 또한 동일하게 측정하고, 그 값을 염화칼륨의 존재하에서의 무기 인산량으로부터 뺌으로써, 프로톤, 칼륨-아데노신 트리포스파타아제 활성을 측정했다. 대조군의 활성 값 및 시험 화합물의 각 농도에서의 활성 값으로부터 저해율 (%) 을 구하고, 프로톤, 칼륨-아데노신 트리포스파타아제에 대한 50% 저해 농도 (IC₅₀) 를 구했다. 결과를 표 1 에 나타낸다.

시험예 2

Advanced Chemistry Development, Inc. 의 Physchem Batch (Ver.10) 을 이용하여 pKa 값을 산출하였다. 결과를 표 1 에 나타낸다.

시험예 3

ATP 함량 시험

인간 간세포 간암 세포주 HepG2 (ATCC No.HB-8065) 를, 10% 소 태아 혈청 (FBS; TRACE SCIENTIFIC LTD.), 1 mmol/L 피루브산나트륨 (Invitrogen), 2 mmol/L L-글루타민 (Invitrogen), 50 IU/mL 페니실린 (Invitrogen), 50 μg/mL 스트렙토마이신 (Invitrogen) 을 포함하는 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM); Invitrogen) 의 배지에서 5% CO₂, 37℃ 에서 유지 및 계대배양했다. 시험 시약을, DMSO 를 이용해 10 mM 로 제조하고, 0.5% FBS, 1 mmol/L 피루브산나트륨, 2 mmol/L L-글루타민, 50 IU/mL 페니실린, 50 μg/mL 스트렙토마이신을 포함하는 DMEM 배지를 이용해 DMSO 최종 농도 0.1% 로 희석했다. 96 웰 백색 플레이트 (Costar) 상에서 HepG2 (2x10⁴ 세포/웰) 를 시험 시약과 함께 5% CO₂, 37℃ 에서 배양했다. 1 일간 배양 후, 세포내 ATP 함량을 ATPLite^TM (PerkinElmer Life Sciences) 를 이용해 측정했다. 결과를 100 μM 에서의 대조군 (화합물 부재) 에 대한 상대값 (%) 으로서 표 1 에 나타낸다 (n≥3, 평균치±SD).

시험예 4

Caspase-3/7 활성 시험

시험예 3 의 방법과 동일한 방법에 따라 1 일간 세포를 배양하여, 세포내 Caspase-3/7 활성을 Caspase-Glo 3/7 Assay (Promega) 에 의해 측정했다. 결과를, 스타우로스포린에 노출 시의 Caspase-3/7 활성의 최대값을 100%, 시험 시약 무첨가시의 활성을 0% 로 했을 때의 각 시험 시약의 상대적 활성 (%) 으로서 표 1 에 나타낸다 (n≥3, 평균치±SD).

시험예 5

마취 래트를 사용한 히스타민-자극 산 분비 억제 시험

7 주령의 Jcl:웅성 SD 래트를 약 24 시간 절식하여 시험에 사용하였다. 우레탄 (1.2 g/kg, i.p.) 마취하에, 복부를 중앙 척수선을 따라 절개하고, 유문 고리를 결찰했다. 시험 화합물 (1 mg/kg) 을 정맥내 투여하고, 복부 절개부를 봉합하고, 생리 식염액에 용해한 히스타민 2염산염 (30 mg/kg/10 mL) 을 피하 투여했다. 히스타민 투여 3 시간 후, 래트를 이산화탄소 가스로 치사시켰다. 위를 단리하여 축적된 위액을 채취했다. 위액량을 측정하고, 산 적정 장치 COM-555 (HIRANUMA SANGYO Co., Ltd.) 를 이용해 산 수준을 측정하고, 그 결과를 산 분비 수준으로 했다. 대조군과의 비교로부터 시험 화합물의 산 분비 억제율을 구했다. 결과를 표 1 에 나타낸다.

시험예	H⁺/K⁺-ATPase 저해 활성 (IC₅₀, nM)	pKa 값 (산출치)	ATP 함량 (%, 100 μM)	Caspase-3/7 활성 (%, 100 μM)	산 분비 저해율 (%, 1 mg/kg, 정맥내 투여, 래트)
1	120	7.46	98.9	0.1	98
2	350	7.52	-	-	82
3	88	7.50	90.1	-0.2	95
4	230	7.40	98.5	1.0	99

표 1 의 결과로부터, 본 발명의 화합물 (I) 은 우수한 H⁺/K⁺-ATPase 저해 활성 및 낮은 pKa 값을 갖고, 고농도에 있어서도 세포독성이 매우 낮다는 것이 명백하다. 또한, 래트에 대한 정맥내 투여에 의해, 강한 산 분비 억제 작용이 확인되었다.

산업상 이용 가능성

본 발명의 화합물 (I) 은 우수한 프로톤 펌프 저해 효과를 나타낸다. 오메프라졸, 란소프라졸 등과 같은 종래 프로톤 펌프 저해제는 위벽 세포의 산성 환경에서 활성체로 변환되어 H⁺/K⁺-ATPase 의 시스테인 잔기와 공유 결합을 형성하고, 비가역적으로 효소 활성을 저해한다. 반면, 화합물 (I) 은 프로톤 펌프 (H⁺/K⁺-ATPase) 활성을 가역적이면서 K⁺ 경합적 저해 방식으로 저해하여, 결과적으로 산 분비를 억제한다. 따라서, 이는 칼륨-경합적 산 차단제 (P-CAB), 또는 산 펌프 안타고니스트 (APA) 로 불리는 경우도 있다. 화합물 (I) 은 작용을 빠르게 발휘하고, 첫회 투여시부터 최대 효능을 나타내고, 유전 다형성에 의한 영향 (환자 간의 편차) 이 적다. 게다가, 치환기 R² 및 R³ 을 각각 페닐기의 m-위치 및 p-위치에 갖기 때문에, 종래의 프로톤 펌프 저해 작용을 갖는 화합물에 비해, 추가로 약물동태가 개선될 수 있고, 동시에 보다 강한 약리 작용 및 낮은 세포독성 작용을 부여하는 것이 가능하다. 따라서, 본 발명은 소화성 궤양 (예, 위 궤양, 십이지장 궤양, 문합성 궤양, 비스테로이드계 항염증약으로 인한 궤양, 수술후 스트레스에 의한 궤양 등), 졸린저-엘리손 증후군, 위염, 미란성 식도염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류증 (Symptomatic GERD), 바렛 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 임파종 또는 위산 과다의 임상상 유용한 예방 또는 치료제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습성 스트레스에 의한 상부 위장관 출혈의 억제제 등을 제공할 수 있다. 화합물 (I) 은 독성이 낮고, 수용성, 체내 동태 및 효능 발현 면에서 우수하므로, 약학 조성물로서 유용하다. 화합물 (I) 은, 산성 조건 하에서도 안정하기 때문에, 장용 제제로 제형화하지 않고 통상적인 정제 등으로서 경구 투여할 수 있다. 그 결과, 제제 (정제 등) 를 보다 작게 만들 수 있어, 삼키는 것이 곤란한 환자, 특히 노인 및 소인에 있어 삼키는 것이 쉬워질 수 있다는 이점을 가진다. 또한, 장용 제제에 의해 제공되는 서방 효과가 없기 때문에, 위산 분비 저해 작용의 개시가 빠르고, 통증 등과 같은 증상이 빠르게 개선될 수 있다.

본 출원은, 일본에서 출원된 일본특허출원 제2009-077078호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본원에 모두 포함된다.

Claims

하기 식 (I) 으로 나타내는 화합물 또는 그 염:

[식 중, R¹ 은 치환기이고, R² 는 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 또는 (iii) 시아노기이고, R³ 은 (i) 수소 원자, (ii) 할로겐 원자, (iii) 시아노기, (iv) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알킬기 또는 (v) 할로겐 원자를 임의로 갖는 C₁ _-6 알콕시기이고, R² 및 R³ 중 하나는 수소 원자이고, 다른 하나는 수소 원자 이외의 치환기임].
제 1 항에 있어서, R¹ 이 수소 원자를 제외한 1 내지 7 개의 원자로 이루어진 치환기인 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서, R¹ 이 할로겐 원자, 시아노기, 임의 치환되는 C₁ _-6 알킬기 또는 임의 치환되는 C₁ _-6 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서, R² 가 수소 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 시아노기인 화합물 또는 그 염.
제 1 항에 있어서, R³ 이 수소 원자, 할로겐 원자, C₁ _-6 알킬기 또는 C₁ _-6 알콕시기인 화합물 또는 그 염.
1-{5-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1-(2-플루오로피리딘-3-일)-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그 염.
1-{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(4-메톡시페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그 염.
1-{1-(2-플루오로피리딘-3-일)-5-[(3-메틸페닐)술포닐]-1H-피라졸-3-일}-N-메틸메탄아민 또는 그 염.
3-({1-(2-플루오로피리딘-3-일)-3-[(메틸아미노)메틸]-1H-피라졸-5-일}술포닐)벤조니트릴 또는 그 염.
제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염의 프로드러그.
제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염 또는 그 프로드러그를 포함하는 약제.
제 11 항에 있어서, 산 분비 저해제인 약제.
제 11 항에 있어서, 칼륨-경합적 산 차단제인 약제.
제 11 항에 있어서, 소화성 궤양, 졸린저-엘리손 (Zollinger-Ellison) 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류증 (Symptomatic GERD), 바렛 (Barrett) 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증약으로 인한 궤양, 또는 수술후 스트레스에 의한 위산과다 또는 궤양의 예방 또는 치료제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습성 스트레스에 의한 상부 위장관 출혈의 억제제인 약제.
포유 동물에 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염 또는 그 프로드러그의 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 소화성 궤양, 졸린저-엘리손 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류증 (Symptomatic GERD), 바렛 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증약으로 인한 궤양, 또는 수술후 스트레스에 의한 위산과다 또는 궤양의 예방 또는 치료 방법; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습성 스트레스에 의한 상부 위장관 출혈의 억제 방법.
소화성 궤양, 졸린저-엘리손 증후군, 위염, 역류성 식도염, 증후성 위식도 역류증 (Symptomatic GERD), 바렛 식도, 기능성 소화불량, 위암, 위 MALT 임파종, 비스테로이드계 항염증약으로 인한 궤양, 또는 수술후 스트레스에 의한 위산과다 또는 궤양의 예방 또는 치료제; 또는 소화성 궤양, 급성 스트레스 궤양, 출혈성 위염 또는 침습성 스트레스에 의한 상부 위장관 출혈의 억제제를 제조하기 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그 염 또는 그 프로드러그의 용도.