MX2011000460A - Derivados de benzazepina y su uso como antagonistas de histamina h3. - Google Patents

Derivados de benzazepina y su uso como antagonistas de histamina h3.

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Parminder Kaur Pooni
Kevin John Merchant
Catrina Morvern Kerr
Stuart Richard Crosby
Graham Andrew Showell
Tomohiro Okawa
Mitsuru Sasaki
Mika Gotou
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Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula: (ver fórmula) en donde; R1 es un grupo seleccionado de C3-8 cicloalquilo, C1-6 alquilo, C1-6 alquileno-C3-8 cicloalquilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo, halógeno, haloC1-6 alquilo o OR15, o R1 es heterociclilo, opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo, haloC1-6 alquilo o OR15; n es 0, 1, 2, 3 o 4, el grupo alquileno -(CH2)n- formado de ese modo, siendo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de C1-4 alquilo, C3-8 cicloalquilo y arilsulfonilo; A es un grupo seleccionado de -N(R2)CC-, -CON(R2)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -CO-, -C(R2) (OR3)-, -C(=N-O-R3)-, -C(=CR2R3)-, -C3-8 cicloalquileno-, -C(R2) (haloC1-6 alquilo)-, C1-4 alquileno y -C(OR3) (haloC1-6 alquilo)-; R2 y R3 cada uno son independientemente seleccionados de H, C1-6 alquilo, y C3-8 cicloalquilo, o cuando A es -N(R2)CO- y X está ausente, R2 puede formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y Z, un grupo heterociclilo que contiene N, el cual puede ser sustituido opcionalmente; X está. ausente o es C1-4 alquileno o C2-4 alquenileno, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos C1-4 alquilo, OR16, halógeno o haloC1-6 alquilo; Z es seleccionado de arilo, heteroarilo, cicloalquilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de -Y- arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3-8 cicloalquilo y -Y-heterociclilo, o cuando X está presente, Z puede ser H, o cuando X está ausente y A es -C(R2) (OR3)- o -N(R2)CO-, Z puede ser H, o cuando A es -N(R2)CO- y X está ausente, Z puede formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y R2, un grupo heterociclilo que contiene N, el cual puede ser opcionalmente sustituido, en donde, cuando A es -CO-, Z está ligado a X o A via un átomo de carbono y en donde, cuando A es -N(R2)CO- y Z es H, R1 es C3-8 cicloalquilo; y Y representa un enlace, C1-6 alquileno, CO, NR14, COC2-6 alquenileno, O, SO2 o NHCOC1-6 alquileno; en donde los grupos Z cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y los cuales son seleccionados de halógeno, haloC1-6 alquilo, hidroxi, ciano, nitro, =O, -R4, -CO2R4, -COR4, -NR5R6, -C1-6 alquilo-NR5R6, -C3-8 cicloalquilo-NR5R6, - CONR12R13, -NR12COR13, -NR5SO2R6, -OCONR5R6, -NR5CO2R6, - NR4CONR5R6 o -SO2NR5R6-SHR8, -alquilo-OR8, -SOR8, -OR9, - SO2R9, -OSO2R9, -alquilo-SO2R9, -alquilo-CONHR9, -alquilo- SONHR9, -alquilo-COR10, -CO-alquilo-R10, -O-alquilo-R11 (en donde R4, R5 y R6 representan hidrógeno independientemente, C1-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -C1-6 alquileno-C3-8 cicloalquilo, aril, heterociclilo o heteroaril, en donde R8 representa C1-6 alquilo, en donde R9 representa C1-6 alquilo o arilo, en donde R10 representa aril, en donde R11 representa C3-8 cicloalquilo o aril, R12, Rl3, R14, R15 y R16 cada uno independientemente representa H o C1-6 alquilo, y en donde -NR5R6 y -NR12R13 pueden representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno); en donde los grupos R4, RS, R6 R8, R9, R10 y R11 pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y los cuales se han seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, C1-6 alquilo, C1-6 alcoxi, ciano, amino, =O o trifluorometilo; y en donde los sustituyentes de Z seleccionados de -Y- arilo -Y-heteroarilo, -Y-C3-8cicloalquilo y -Y-heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =O, hidroxi, ciano, nitro, halógeno, haloC1-6 alquilo y C1-6 alquilo; y en donde, cuando A es C1-4 alquileno, el grupo Z cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo (como un grupo Z heterociclilo) es sustituido al menos con hidroxi, CF3, o =O; y en donde, cuando A es CON(R2) n es 1; o una sal aceptable para uso farmacéutico o un éster de la misma, siempre que: cuando A es -CO-, R1 es CH3, C3-8 cicloalquilo-sustituido C1-6 alquileno o n-butil, n es 0 y X es -CH2CH2-, Z no sea N-benzil sustituido 4-piperidinilo, N-(3-fluorobenzil)-sustituido 4-piperidinilo o N-acetil sustituido 4-piperidinilo; cuando A es -OC(O)-, R1 es ciclobutilo, n es 0 y X es -CH2CH2-, Z no sea H; cuando A es -OC(O)-, R1 es n-propilo, n es 0 y X es -CH2- Z no sea H; y cuando A es -CO-, R1 es CH3, n es 0 y X es CH2, Z no sea H.

Description

DERIVADOS DE BENZAZEPINA Y SU USO COMO ANTAGONISTAS DE HISTAMINA H3 Descripción de la invención La presente invención se refiere a los compuestos y sus usos, y en particular a los compuestos que tienen un esqueleto de benzazepina y su uso terapéutico en el tratamiento o prevención de las condiciones que tengan una asociación con el receptor H3 de histamina.
El receptor H3 fue identificado por primera vez farmacológicamente en 1983 como un autoreceptor que regula la producción de histamina (1) . El receptor luego fue clonado en 1999 (2) . Es un receptor constitutivamente activo acoplado a la proteína G, que se expresa predominantemente en el sistema nervioso central (SNC) y modula una variedad de funciones del SNC, ambas, central y periféricamente. Se expresa en los terminales presinápticos de las neuronas del SNC y actúa como un modulador negativo de liberación de neurotransmisores, como la histamina, acetilcolina, norepinefriña, serotonina y dopamina (3) . Como consecuencia, la habilidad del receptor H3 para regular la liberación de un amplio intervalo de neurotransmisores, ha impulsado la investigación del desarrollo de antagonistas / agonistas inversos, los cuales tienen potencial en las condiciones del comportamiento y fisiológicas y, por ejemplo los trastornos del SNC, tales como la narcolepsia, trastornos del sueño, trastornos de Ref.216502 cognición o atención, dolor y la supresión de la ingesta de alimentos .
Las neuronas histaminérgicas están localizadas en el núcleo tuberomamilar del hipotálamo posterior y proyectan sus axones a regiones del cerebro incluyendo el hipotálamo, tálamo, corteza cerebral, amígdalas y tabique. La actividad de las neuronas histaminérgicas está estrechamente ligada con el ciclo de sueño / vigilia y numerosos informes en la literatura han establecido que el receptor H3 juega un rol en los procesos relacionados con la cognición y el sueño / vigilia, basados en estudios con antagonistas de los receptores H3 conocidos y sus efectos en modelos animales (4, 5, 6) . El compuesto antagonista de H3 A-349821, actualmente está en desarrollo preclínico y ha sido probado en demostrar los efectos de aumento de cognición en la rata (7) .
El sistema histaminérgico es uno de los objetivos de la señalización de leptina en el hipotálamo. El conocido antagonista de H3 clobenpropit , aumenta la liberación de histamina en el hipotálamo de ratones y tiene el efecto de reducir el consumo de energía en ratones delgados y obesos (8) . El rol del receptor H3 en la obesidad ha sido además sustentado a través de estudios con los antagonistas tioperamida y ciproxifan y más recientemente con compuestos sin imidazol (10) · El antagonista no selectivo tioperamida tiene un efecto antinocicept ivo en una cantidad de modelos de dolor agudo (11) . Los antagonistas de H3 han sido sugeridos para el tratamiento del dolor neuropático (12) . Adicionalmente , GSK207040 y GSK334429 son compuestos antagonistas de H3 selectivos sin imidazol que muestran gran afinidad por ambos receptores H3 , de rata y humanos. Ambos compuestos reducen la alodinia táctil en la rata, lo que sugiere que los antagonistas de H3 tienen potencial terapéutico en el tratamiento de dolor neuropático (13) .
En un intento por identificar compuestos con propiedades farmacológicas mejoradas, los compuestos sin imidazol han estado al frente de las investigaciones, por ejemplo A-349821 (7) y GSK207040 / GSK334429 (13) . ABT-239 está actualmente siendo investigado para el uso en el trastorno de déficit de atención e hiperactividad, la enfermedad de Alzheimer y la esquizofrenia (14) .
WO05/123723, WO06/018260 y WO05/058837 divulgan derivados de benzazepina antagonistas de H3 reivindicados como útiles en el tratamiento de trastornos psiquiátricos y neurológicos . WO05/058328 divulga receptores D3 de dopamina derivados de benzazepina, reivindicados para ser útiles en el tratamiento de los trastornos del SNC, tales como la esquizofrenia y depresión. WO02/40471 también divulga derivados de benzazepina útiles como moduladores del receptor D3 de dopamina. US2003/0158177 divulga antagonistas de hormona que concentra la melanina, reivindicados como en el tratamiento de la obesidad.
Existe una necesidad clínica de generar más clases de antagonista de H3 y/o compuestos agonista inverso, que demuestren las propiedades farmacológicas mejoradas (9) .
De acuerdo a un primer aspecto de la presente invención, se proporciona un compuesto que tiene la Fórmula 1: Fórmula 1 en donde : Rl es un grupo seleccionado de C3-8 cicloalquilo, Ci-6 alquilo, y C3-8 cicloalquilo-sust ituido Ci-6 alquileno, cada uno de los grupos puede ser opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo (tal como metilo) , halógeno (tal como F) , haloCi-6 alquilo (tal como CH2F) o 0R15, o Rl es heterociclilo, opcionalmente sustituido con Ci-6 alquilo (como metilo) , haloCi-6 alquilo (como CH2F) o 0R15; n es O, 1, 2, 3 o 4, el grupo alquileno -(CH2)n- formado de ese modo es opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Ci-4 alquilo, C3-8 cicloalquilo y arilsulfonilo; A es un grupo seleccionado de -N(R2)C0-, -0C(0) -, -C(0)0- , -CON(R2)-7 -C0-, -C (R2 ) (0R3 ) - , -C ( =N-0-R3 ) - , -C(=CR2R3)-, -C3-8 cicloalquileno- , -C(R2) (haloCi-6 alquilo)-, Ci-4 alquileno y -C(0R3) (haloCi-6 alquilo) ; R2 y R3 cada uno son seleccionados independientemente de H, Ci-S alquilo (el cual puede ser de cadena recta o de cadena ramificada) y C3-8 cicloalquilo, o, cuando A es -N(R2)C0- X está ausente, R2 puede formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y Z, un grupo heterociclilo que contiene N, el cual puede ser opcionalmente sustituido; X está ausente o es Ci-4 alquileno o C2-4 alquenileno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo Ci_4, OR16, halógeno (tales como F) , o haloCi-6 alquilo (tales como CF3) ; Z es seleccionado de arilo, heteroarilo, C3-8 cicloalquilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3_8 cicloalquilo y -Y-heterociclilo, o cuando X está presente, Z puede ser H, o cuando X está ausente y A es -C(R2) (OR3) - o -N(R2)CO-, Z puede ser H, o cuando A es -N(R2)CO- y X está ausente, Z puede formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y R2 , un grupo heterociclilo que contiene N, el cual puede ser opcionalmente sustituido, en donde, cuando A es -CO-, Z está ligado a X o A via un átomo de carbono y en donde A es -N(R2)CO- y Z es H, Rl es C3-8 cicloalquilo; y Y representa un enlace, Ci-6 alquileno, CO, COC2-6 alquenileno, O, S02, NR14 , o NHCOCi-6 alquileno; en donde los grupos Z cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo, pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y los cuales son seleccionados de halógeno, haloCi-6 alquilo, tales como halometilo, hidroxi , ciano, nitro, =0, -R4, -C02R4, -C0R4, -NR5R6 , -Ci-6 alquilo-NR5R6 , -C3-8 cicloalquilo-NR5R6, -CONR12R13, -NR12C0R13, -NR5S02R6, -OCONR5R6, -NR5C02R6, -NR4C0NR5R6 o -S02NR5R6 -SHR8 , -Ci-6 alquilo-0R8, -S0R8, -0R9, -S02R9, -OS02R9, -Ci-6 alquilo-S02R9 , -Ci-6 alquilo-C0NHR9 , -C1-6 alquilo-S0NHR9 , -Ci-6 alquilo-CORlO , -C0-Ci-6 alquilo-R10, -0-Ci-6 alquilo-Rll (en donde R4 , R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, Ci-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -Ci-6 alquileno-C3-8 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde R8 representa -Ci-6 alquilo, en donde R9 representa C1-6 alquilo o arilo, en donde RIO representa arilo, en donde Rll representa C3-8 cicloalquilo o arilo, R12, R13, R14, R15 y R16 cada uno independientemente representa H o C1-6 alquilo, y en donde -NR5R6 y -NR12R13 pueden representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno); en donde los grupos R4 , R5 , R6 , R8, R9, RIO y Rll pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y los cuales son seleccionados del grupo consistente de halógeno, hidroxi, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, ciano, amino, =0 o trifluorometilo; en donde los sustituyentes de Z seleccionados de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3-8 cicloalquilo y -Y-heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, hidroxi, ciano, nitro, halógeno, haloC1-6 alquilo (tales como halometilo) y Ci_6 alquilo; en donde, cuando A es Ci-4 alquileno, el grupo Z cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo (como un grupo heterociclilo Z) es sustituido al menos con hidroxi, CF3 o =0; y en donde, cuando A es C0N(R2), n es 1; o una sal aceptable para uso farmacéutico o un éster de la misma, siempre que: cuando A es -C0-, Rl is CH3, C3-8 cicloalquilo-sustituido Ci-6 alquileno o n-butil, n es 0 y X es -CH2CH2-, Z no sea N-benzil sustituido 4 -piperidinil , N- (3-fluorobenzil ) -sustituido 4 -piperidinil o N-acetil sustituido 4 -piperidinil ; cuando A es -0C(0)-, Rl es ciclobutilo, n es 0 y X es - CH2CH2-, Z no sea licuando A es -0C(0)-, Rl es n-propilo, n es 0 y X es -CH2-, Z no sea H; y cuando A es -C0-, Rl es CH3, n es 0 y X es CH2, Z no sea H. g Se ha descubierto que los compuestos de la invención modulan el receptor H3 de histamina. En particular, los compuestos poseen propiedades de antagonista o agonista inverso en este receptor. Basados en la alta afinidad por el receptor, los compuestos pueden tener el potencial de exhibir selectividad útil por el receptor H3. Ha sido descubierto que los compuestos de la invención donde n es al menos 1, particularmente aquellos en los cuales A es -C0N(R2)-, y particularmente aquellos en los cuales n es 1, poseen propiedades de permeabilidad de la barrera de la sangre que va al cerebro, haciéndolos potencialmente apropiados para el tratamiento de los trastornos del SNC.
El término 1 Cx-y alquilo', según se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo saturado lineal o ramificado, que contiene de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, Ci-6 alquilo se refiere a un grupo de hidrocarbono saturado lineal o raminificado, que contiene de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos Ci-6 alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n- butilo, isobutilo, sec-butilo, tert butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo y hexilo .
El término 'Cx-y alquileno1, según se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo divalente obtenido removiendo un átomo de hidrógeno del ' Cx-y alquilo' mencionado anteriormente. Ejemplos de los grupos Ci-6 alquileno incluyen metileno, etileno y propileno.
El término 1 Cx-y alquenilo', según se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo lineal o ramificado que contiene uno o más enlaces doble carbono-carbono y que tiene de x a y átomos de carbono. Ejemplos de los grupos incluyen etenilo, propenilo, butenilo, pentenilo y hexenilo .
El término ' Cx-y alquenileno 1 , según se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo divalente obtenido removiendo un átomo de hidrógeno de 1 Cx-y alquenilo ' antes mencionado. Ejemplos de grupos C2-6 alquenileno incluyen vinileno- y propenileno.
El término ' Cx-y alcoxi 1 , según se usa en el presente documento, se refiere a un grupo -0-Cx-y alquilo en donde -O-Cx-y alquilo es según se define en el presente documento. Ejemplos de los grupos incluyen metoxi , etoxi, propoxi , butoxi , pentoxi y hexoxi .
El término 1 Cx-y cicloalquilo 1 , según se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de hidrocarbono monocíclico saturado de x a y átomos de carbono. Por ejemplo, C3-8 cicloalquilo se refiere a un anillo de hidrocarbono monocíclico saturado de 3 a 8 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos de C3-8 cicloalquilo incluyen ciclopropil, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexil, cicloheptil y ciclooctil.
El término 1 Cx-y cicloalquileno ' , según se usa en el presente documento, se refiere a un grupo hidrocarburo divalente obtenido removiendo un átomo de hidrógeno de 'Cx.y cicloalquilo 1 anterior. Ejemplos de los grupos C3-8 cicloalquileno incluyen ciclopropileno y ciclobutileno.
El término 'halógeno', según se usa en el presente documento, se refiere a un floruro, cloruro, bromuro o a un yoduro, a menos que se especifique lo contrario.
El término 'haloCi-6 alquilo', según se usa en el presente documento, se refiere al grupo Ci-6 alquilo, según es definido por el presente documento, en donde al menos un átomo de hidrógeno es reemplazado por halógeno. Ejemplos de los grupos incluyen fluoroetil, trifluorometilo y trifluoroetilo .
El término "arilo" , según se usa en el presente documento, se refiere a un anillo de hidrocarbono monocíclico o bicíclico, en donde al menos un anillo es aromático. Ejemplos de los grupos incluyen fenilo, naftilo y tetrahidronaftalenilo .
El término "heteroarilo" , según se usa en el presente documento, se refiere a un anillo aromático monocíclico de 5-6 miembros o a un anillo aromático bicíclico fusionado de 8-10 miembros, el anillo bíciclico o monocíclico contiene 1 a 4 héteroatomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno y azufre. Ejemplos de los anillos aromáticos monocíclicos incluyen tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, triazinilo, tetrazinilo y similares. Ejemplos de los anillos aromáticos bicíclicos incluyen quinolinilo) isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, furopiridinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, benzoimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y imidazopiridilo .
El término "heterociclilo" se refiere a un anillo monocíclico de 4-7 miembros o a un anillo bicíclico fusionado de 8-12 miembros, los cuales pueden ser saturados o parcialmente no saturados, cuyo anillo monocíclico o bicíclico contiene 1 a 4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, nitrógeno, silicio o azufre. Ejemplos de los anillos monocíclicos incluyen pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo , morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, dioxanilo, oxatiolanilo, oxatianilo, ditianilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, diazepanilo y azepanilo. Ejemplos de los anillos bicíclicos incluyen indolinilo, isoindolinilo, benzopiranilo, quinuclidinilo, 2,3,4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepina y tetrahidroisoquinolinilo .
El término "heterociclilo que contiene N" se refiere a un anillo que contiene al menos un átomo de nitrógeno y seleccionado de entre los grupos 'heterociclilo' mencionados anteriormente. Ejemplos preferidos de los anillos incluyen pirrolidinilo, azetidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo .
"Las sales aceptables para uso farmacéutico" de los compuestos de la Fórmula I de la presente invención, incluyen sales con bases inorgánicas, sales con bases orgánicas, sales con ácidos inorgánicos, sales con ácidos orgánicos y sales con aminoácidos básicos o ácidos. En particular, las sales con ácido pueden ser empleadas en algunas instancias. El compuesto de la Fórmula I de la presente invención puede estar en forma de hidrato o no hidrato.
"Los ésteres aceptables para uso farmacéutico" de los compuestos de la Fórmula I son derivados en los cuales, uno o más grupos carboxilo (es decir grupos -C(O)OH) de los compuestos son modificados por reacción con una fracción alcohólica W-OH, de manera de producir porciones -C(0)OW, en donde W puede ser Ci-i8 alquilo (por ejemplo Ci-6 alquilo) , arilo, heteroarilo, C3-8 cicloalquilo o combinaciones de los mismos .
Métodos generales para la preparación de las sales y ésteres son bien conocidos por los expertos. La aceptabilidad farmacéutica de las sales y ésteres dependerá de una variedad de factores, incluyendo las características de procesamiento de la formulación y el comportamiento in vivo, y el experto podría rápidamente ser capaz de evaluar los factores en relación a la presente divulgación.
Cuando los compuestos de la invención existen en diferentes formas enantioméricas y/o diastereoisoméricas (incluyendo isomerismo geométrico alrededor de un enlace doble) , estos compuestos se pueden preparar como mezclas isoméricas o racémicas, aunque la invención se refiere a todos los enantiómeros o isómeros, ya sea si están presentes en una forma ópticamente pura o como mezclas con otros isómeros. Los enantiómeros o isómeros individuales se pueden obtener mediante métodos conocidos en el arte, tales como la resolución óptica de productos o intermediarios (por ejemplo separación cromatográf ica quiral (como la HPLC quiral) ) , o un enfoque de síntesis enantiomérica . Semejantemente, cuando los compuestos de la invención puedan existir como una forma alternativa tautomérica (por ejemplo, keto/enol, ácido imídico/amida) , la invención se refiere a los tautómeros individuales en aislación, y a mezclas de los tautómeros en todas las proporciones.
En modalidades específicas del primer aspecto de la invención, cuando A es NHCO, Rl es ciclobutilo, etilo, n-propilo o isobutilo, n es 0 y X está ausente, Z no es l-[[5-cloro-2 ( 2 -metilopropoxi) fenil]metil] -5-metil-lH-pirazol-3 - il , y/o, cuando A es C2 alquileno, Rl es CH3, n es 0 y X está ausente, Z no es N- (4-carboxiciclohexil) - imidazolidinonilo sustituido .
En ciertas modalidades del primer aspecto de la invención: Rl es un grupo seleccionado de C3_8 cicloalquilo, Ci-s alquilo, y C3-8 cicloalquilo-sustituido Ci-6 alquileno, cada uno de los grupos puede ser opcionalmente sustituido con halógeno (como F) , haloCi-6 alquilo (como CF3) o OR2 ; n es 0, 1, 2, 3 o 4, el grupo alquileno -(CH2)n formado de ese modo, siendo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de C1-4 alquilo y C3-8 cicloalquilo; A es un grupo seleccionado de -N(R2)CO-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CON(R2)-, -CO-, -C (R2) (OR3) - , -C (=N-0-R3 ) - , -C(=CR2R3)-, -c3-8 cicloalquileno- , -C (R2 ) (haloCi-6 alquil ) - y -C (0R3 ) (haloCi-6 alquil) - ; R2 y R3 cada uno son independientemente seleccionados de H, Ci-6 alquilo (el cual puede ser una cadena recta o una cadena ramificada) , y C3-8 cicloalquilo, o cuando A es -N(R2)CO- y X está ausente, R2 puede formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y Z, un grupo heterociclilo que contiene N, el cual puede ser opcionalmente sustituido; X está ausente o es C1-4 alquileno o C2-4 alquenileno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ci-4 alquilo, 0R2 , halógeno (como F) o haloCi-6 alquilo (como CF3) ; Z es seleccionado de arilo, heteroarilo, C3-8 cicloalquilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3-8 cicloalquilo y -Y-heterociclilo, o, cuando X está presente, Z puede ser H, o, cuando A es -N(R2)CO- y X está ausente, Z puede formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y R2 , un grupo heterociclilo que contiene N, el cual puede ser opcionalmente sustituido, siempre que A sea -CO-, Z esté ligado a X o A vía un átomo de carbono; y Y representa un enlace, Ci- 6 alquileno, CO , CONH, COC2-6 alquenileno, O, S02 o NHCOCi- 6 alquileno; en donde los grupos Z alquileno, cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y los cuales son seleccionados de halógeno, haloCi-6 alquilo, tales como halometilo, hidroxi, ciano, nitro, =0, -R4, -C02R4, -C0R4, -NR5R6, - Ci -6 alquilo-NR5R6, -C3-8 cicloalquilo-NR5R6, -CONR5R6, -NR5CR6, -NR5S02R6, -OCONR5R6 , -NR5C02R6, -NR4CONR5R6 o -S02NR5R6 -SHR8 , C1-6 alquilo-0R8, -S0R8, -0R9, -S02R9, -OS02R9, Ci-6 alquilo-S02R9 , Ci-6 alquilo-C0NHR9, Ci-6 alquilo-S0NHR9 , Cx-6 alquilo-CORlO , -CO-C1-6 alquilo-R10, -0-Ci-6 alquilo-Rll (en donde R4 , R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, Ci-6 alquilo, -C3-3 cicloalquilo, -Ci-6 alquilo-C3-8 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde R8 representa Ci-5 alquilo, en donde R9 representa Ci_6 alquilo o arilo, en donde RIO representa arilo, en donde Rll representa C3-8 cicloalquilo o arilo, y en donde -NR5R6 puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno) ; en donde los grupos R4 , R5 , R6 , R8 , R9, RIO y Rll pueden ser opcionalmente sustituidos, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y los cuales son seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, ciano, amino, =0 o trifluorometilo; y en donde las condiciones del primer aspecto, aplican. En modalidades adicionales del primer aspecto de la invención, Rl es un grupo seleccionado de C3-8 cicloalquilo, Ci-6 alquilo, y C3-8 cicloalquilo-sustituido Ci-6 alquileno, cada uno de los grupos puede ser opcionalmente sustituido con halógeno (como F) , haloC1-6 alquilo (como CF3) o OR2 ; n es 0, 1, 2, 3 o 4, el grupo alquileno -(CH2)n- formado de ese modo, siendo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Ci_4 alquilo y C3-8 cicloalquilo; A es un grupo seleccionado de -N(R2)C0-, -0C(0)-, -C(0)0-, -C0N.(R2)-, -CO-, -C(R2) (OR3) -, -C (=N-0-R3) - , -C(=CR2R3)-, -C3-8 cicloalquileno- , -C(R2) (haloCi-6 alquil)-, Ci-4 alquileno y -C(0R3) (haloCi-6 alquil) -; R2 y R3 son cada uno independientemente seleccionados de H, Ci-6 alquilo (el cual puede ser una cadena recta o una cadena ramificada) , y C3-8 cicloalquilo o, cuando A es -N(R2)C0- y X está ausente, R2 puede formar, junto con el átomo de nitrógeno y Z, un grupo heterociclilo que contiene N, el cual puede ser opcionalmente sustituido; X está ausente o es Ci_4 alquileno o C2-4 alquenileno, opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ci-4 alquilo, OR2 , halógeno (tal como F) , o halo Ci-6 alquilo (tal como CF3) ; Z es seleccionado de arilo, heteroarilo, C3-8 cicloalquilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3-8 cicloalquilo y -Y-heterociclilo, o cuando X está presente, Z puede ser H o, cuando X está ausente y A es -C(R2) (OR3)- o -N(R2)CO-, Z puede ser H, o cuando A es -N(R2)C0- y X está ausente, Z puede formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y R2 , un grupo heterociclilo que contiene N, el cual puede ser opcionalmente sustituido, siempre y cuando A sea -CO-, Z esté ligado a X o A via un átomo de carbono; y Y representa un enlace, Ci-6 alquileno, CO, CONH, COC2-6 alquenileno, O, S02 o NHC0Ci-6 alquileno; en donde los grupos cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo de Z pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes , los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y los cuales son seleccionados de halógeno, haloCi-6 alquilo, tales como halometilo, hidroxi, ciano, nitro, =0, -R4, -C02R4, -C0R4, -NR5R6 , -C1-6 alquilo-NR5R6 , -C3-8 cicloalquilo-NR5R6, -CONR5R6, -NR5CR6 , -NR5S02R6, OCONR5R6 , -NR5C02 6, -NR4CONR5R6 O -S02NR5R6 -SHR8 , C1-6 alquilo-0R8, -S0R8, -0R9, -S02R9, -OS02R9, C1-6 alquilo-S02R9 , Ci- 6 alquilo-C0NHR9, Ci-6 alquilo-S0NHR9 , Ci-6 alquilo-CORlO , -CO - C1 - 6 alquilo-R10, -0- Ci-6 alquilo-Rll (en donde R4 , R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, Ci-6 alquilo, -G3 -8 cicloalquilo, - Ci- 6 alquil-C3-8 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde R8 representa Ci-6 alquilo, en donde R9 representa Ci-6 alquilo o arilo, en donde RIO representa arilo, en donde Rll representa C3-8 cicloalquilo o arilo, y en donde -NR5R6 puede representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno) ; en donde los grupos R4 , R5, R6, R8 , R9, RIO y Rll pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y los cuales son seleccionados del grupo consistente en halógeno, hidroxi, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, ciano, amino, =0 o trifluorometilo ; en donde los sustituyentes de Z seleccionados de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3-8 cicloalquilo y -Y-heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, hidroxi, ciano, nitro, halógeno, haloCi-6 (alquilo como halometilo) y Ci_6 alquilo; y en donde, cuando A es Ci-4 alquileno, el grupo Z cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo (como un grupo Z heterociclilo) es sustituido al menos con hidroxi; Y en donde las condiciones del primer aspecto, aplican. En ciertos compuestos de la invención, en los cuales Z es seleccionado de arilo, heteroarilo, C3-8 cicloalquilo, heterociclilo, -C3-8 cicloalquil-Y-C3-8 cicloalquilo, -C3-8 cicloalquil-Y-arilo, -C3-a cicloalquil-Y-heteroarilo, -C3-8 cicloalquil-Y-heterociclilo, -aril-Y-C3-8 cicloalquilo, -aril-Y-arilo, -aril -Y-heteroarilo, -aril-Y-heterociclilo, heteroaril-Y-C3-8 cicloalquilo, -heteroaril -Y-arilo, heteroaril-Y-heteroarilo, -heteroaril-Y-heterociclilo, heterociclil -Y-C3-8 cicloalquilo, -heterociclil-Y-arilo, heterociclil-Y-heteroarilo, y -heterociclil-Y-heterociclilo, Z puede estar ligado a A o X vía un átomo de carbono (esto es, un átomo de carbono del grupo Z) . Cuando A es -C0-, de modo que Z esté ligado a A o X via un átomo de carbono, esto significa que Z está ligado a A o X via un átomo de carbono de Z.
En ciertas modalidades de la invención, Y representa un enlace o Ci-6 alquileno (por ejemplo metileno) .
En ciertas modalidades de la invención, cuando A es -C0-, n es 0, Rl es Ci-6 alquilo (como CH3) , y X está presente (y puede ser Ci-4 alquilo, tal como -CH2CH2-), Z no es un grupo -heterociclil-Y-aril- que contiene una porción piperidinilo. En modalidades específicas dentro de este grupo, Z no es - heterociclil-Y-aril- En modalidades específicas, Z puede ser H cuando A es - CONH-(o -C0N(R2)-) o -NHCO- (o -N(R2)C0-).
En otras modalidades, por ejemplo, cuando A es -NHCO- (o -N(R2)CO-), y n es 0, Z puede ser cualquiera de los grupos que contienen arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo, definidas anteriormente, particularmente fracciones que contienen una combinación de dos o más de los grupos. Los grupos de Z, en ciertas instancias, no son sustituidos con halógeno y/o alcoxi (como butiloxi) . En ciertas instancias, cuando Z comprende dos o más los grupos, uno o ninguno de los grupos arilo, cicloalquilo, heterociclilo o heteroarilo de Z es además sustituido. En ciertas modalidades, Z no es aril-Y-heteroarilo, particularmente no aril-CH2-heteroarilo .
En compuestos específicos de la invención, A es seleccionado de -N(R2)C0-, -OC(O)-, -C(0)0-, -CON(R2)-, -• C (R2) (OR3) - , -C (=N-0-R3) - , -C(=CR2R3)-, -C3-8 cicloalquileno- , CO-, Ci-4 alquileno, -C (R2 ) (haloC1-6 alquil ) - y -C (OR3 ) (haloCi-6 alquil) - En aquellas modalidades en las cuales A es -N(R2)C0- y X está ausente, con R2 formando, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y Z, un grupo heterociclilo que contiene N, los posibles sustituyentes en el grupo heterociclilo que contiene N, incluyen halógeno y carbamoilo.
En ciertos compuestos de la invención, Rl es Ci-6 alquilo (como C1-3 alquilo) , C3-8 cicloalquilo (como C3-7 cicloalquilo) o heterociclilo (preferentemente tetrahidrofuranilo) . Los grupos específicas Ci-6 alquilo o C3-8 de Rl incluyen metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo y ciclopentilo .
Alternativamente, Rl puede ser Ci-6 alquilo (tal como Ci-3 alquilo) sustituido con C3-8 cicloalquilo (como C3-7 cicloalquilo) . In las modalidades, Rl puede por ejemplo, ser ciclopropiletilo o ciclopropilmetilo.
En todo caso, Ci-6 alquilo, C3-8 cicloalquileno-Ci-6 alquilo y C3-8 cicloalquilo para Rl pueden ser además sustituidos con uno o más grupos (por ejemplo 1 a 3) seleccionados de hidroxi, Ci-6 alcoxi (como metoxi) , Ci-6 alquilo (como metilo), halógeno (como F o Cl) y haloCi-6 alquilo, por ejemplo halometilo (como CH2F) , particularmente seleccionado de F y CH2F .
En modalidades específicas de la invención, Rl es C3-8 cicloalquilo sustituido con hidroxi o metoxi .
En ciertas modalidades de la invención, n es 0, 1 o 2. En modalidades específicas n es 0.
En modalidades específicas n es 1.
En ciertas modalidades de la invención, A es -N(R2)C0-, -OC(O)-, -C0N(R2)-, -C0-, -C(R2) (0R3) -# -C(=N-0-R3)- o -C (=CR2R3) - .
En modalidades específicas de la invención, A es -C(R2) (OR3)-, C1-4alquileno, -N(R2)C0-, o -C0N(R2)-.
En ciertas modalidades de la invención, A es -C(R2) (0R3)- En ciertas modalidades de la invención, A es -C0N(R2)-.
En modalidades específicas de la invención, n es 0 y A es -N(R2)C0- (como -NHCO-) en particular -N(R2)CO-. En otras modalidades, n es 0 y A es -C(R2) (OR3)- (tal como -C(R2)OH-) .
En otras modalidades específicas de la invención, n es 1 y A es -N(R2)CO- (tal como -NHCO-) o -CON(R2)- (tal como -CONH-), en particular -CON(R2)-. En otras modalidades, n es 1 y A es -C(R2) (OR3)- (tal como -C(R2)OH-) .
En ciertos compuestos de la invención R2 y R3 cada uno son independientemente H o Ci-6 alquilo, tal como metilo. En modalidades específicas, R2 es H. En modalidades específicas, R3 es H.
En ciertas modalidades de la invención, A es -NHCO-, - N(Me)CO-, -OC(O)-, -CONH-, -C0-, -CH(OH)-, -CH(OMe)-, -C(=N-O- e)-, -C(=N-0-H)-, -CH2- o -C(=CH2)-.
En ciertos compuestos de la invención, donde A es -C (R2 ) (haloCi-6 alquil)- o -C (OR3 ) (haloCi-6 alquilo), el grupo (haloCi- 6 alquilo) puede ser un alquilo fluorinado, tal como CF3- En ciertas modalidades de la invención, X está ausente o es C1-4 alquileno (por ejemplo, metileno, etileno) o C2-4 alquenileno (por ejemplo vinileno) , cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con un grupo Ci-4 alquilo (por ejemplo, metilo) .
En modalidades específicas, X es un grupo Ci-4 alquileno (preferentemente de cadena recta) , opcionalmente teniendo uno o. más sustituyentes (por ejemplo 1 a 3) metilo o etilo. En ciertos compuestos, X es metileno o etileno.
En ciertas modalidades de la invención, cuando A es -N(R2)CO- y X está ausente, R2 puede formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y Z, un grupo heterociclilo que contiene N (por ejemplo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo) , los cuales puede ser opcionalmente sustituidos por uno a tres átomos de halógeno (por ejemplo, F) o grupos carbamoilo.
En ciertos compuestos de la presente invención, Z es arilo, heteroarilo, C3-8 cicloalquilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido con uno o más (por ejemplo, 1 a 3) sustituyentes , seleccionados de Ci-6 alquilo (tales como metilo, etilo o isopropilo) , Ci-6 cicloalquilo (tal como ciclobutilo) , halógeno (tales como Cl, Br o F) , haloC1-6 alquilo (tal como halometilo (por ejemplo, trifluorometilo) ) , ciano, amino, Ci-6 alcoxi (tal como metoxi) , carbonil (tal como Ci_s alquil -carbonilo (por ejemplo, acetilo) , carboxilo, C1-6 alcoxi -carbonilo (por ejemplo, metoxicarbonilo) ) , amida (tales como carbamoilo, Ci-S alquil-carbamoilo (por ejemplo, metilcarbamoilo) ) , heterociclilo-amino (por ejemplo, ciclobutilamino, ciclopropilamino) , arilo (como fenilo) , y heteroarilo (como triazolilo, tiazolilo, pirazolilo, tiofenilo, pirrolidinilo, morfolinilo o piridinilo) .
En modalidades en las cuales Z es, o comprende, heteroarilo, el heteroarilo puede ser seleccionado de los grupos tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, piridilo, triazinilo, tetrazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo , fluropiridinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiazolilo, benzotiadiazolilo y imidazopiridilo . En particular, el heteroarilo puede ser seleccionado de los grupos pirazolilo, piridilo, pirimidilo, piridazinilo, pirazinilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, imidazopiridilo, imidazolilo, isoxazolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, imidazopiridilo y pirrolilo.
En modalidades en las cuales Z es, o comprende, arilo, el arilo puede ser en particular un grupo fenilo, naftilo, o tetrahidronaftalenilo, en particular un grupo fenilo.
En modalidades en las cuales Z es, o comprende heterociclilo, el heterociclilo puede ser seleccionado de pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo, hydantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, dioxanilo, oxatiolanilo, oxatianilo, ditianilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, diazepanilo, azepanilo, indolinilo, isoindolinilo, benzopiranilo, quinuclidinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepinilo y tetrahidroisoquinolinilo . En particular, el heterociclilo puede ser seleccionado de los grupos piperidinilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo, dioxanilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrotiofenilo, morfolinilo y tetrahidropiranilo.
En modalidades en las cuales Z es, o comprende C3_8 cicloalquilo, el C3-8 cicloalquilo puede en particular ser seleccionado de los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo, más en particular de los grupos ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo .
En modalidades específicas, Z es arilo (preferentemente fenilo) , heteroarilo (preferentemente pirazolilo, piridilo, indolilo, indazolilo, benzimidazolilo, benzotiazolilo, imidazopiridilo, imidazolilo, isoxazolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo o pirrolilo) , C3-8 cicloalquilo (preferentemente ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) o heterociclilo (preferentemente piperidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrotiofenilo , piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, dioxanilo o tetrahidropiranilo) , cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por (1) un grupo seleccionado de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, Y-heterociclilo, y -Y-C3-8 cicloalquilo, en donde Y representa un enlace, O, NR14 o Ci-6 alquileno (preferentemente metileno) , y el arilo es fenilo, el heteroarilo es seleccionado de triazolilo, tiazolilo, tienilo y pirazolilo, el heterociclilo es seleccionado de morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo, y el C3-8 cicloalquilo es seleccionado de ciclobutilo o ciclopropilo; o (2) uno a tres sustituyentes seleccionados de Ci_6 alquilo (preferentemente metilo, etilo o isopropilo) , C3-8 cicloalquilo (preferentemente ciclobutilo) halógeno (preferentemente F, Cl o Br) , haloCi-6 alquilo (preferentemente trifluorometilo) , ciano, hidroxi, amino, C1-6 alcoxi (preferentemente metoxi, etoxi o isopropoxi) , Ci-6 alquil-carbonilo (preferentemente acetilo) , carboxilo, Ci-6 alcoxi-carbonil (preferentemente metoxicarbonilo) , carbamoilo, hidroxi-sustituido Ci-6 alquil-carbonilo, C3-8 cicloalquil-carbonilo, Ci-6 alquil-carbamoilo (preferentemente metilcarbamoilo) , C1-6 alquilamino (preferentemente metilamino) , y =0, en donde los sustituyentes de Z seleccionados de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3-8 cicloalquilo y -Y-heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, hidroxi, ciano, nitro, halógeno, haloCi-6 alquilo (como halometilo) y Ci-6 alquilo.
En ciertas modalidades Y es un enlace o Ci-6 alquileno; en modalidades específicas, Y es un enlace.
En ciertos compuestos de la presente invención, Z es H cuando X está presente.
En ciertas modalidades del primer aspecto de la invención, A es -N(R2)C0- o -C0N(R2)-, y n es 0, 1 o 2. En ciertas modalidades, R2 es H. En modalidades específicas, A es -C0N(R2) - .
En modalidades alternativas del primer aspecto de la invención, A es -0C(0)- o -C(0)0-, y n es 0, 1 o 2.
En otras modalidades del primer aspecto de la invención, A es -C(R2) (OR3)- o -CO-, y n es 0, 1 o 2. En ciertas modalidades, R2 y/o R3 son H o C1-6 alquilo, como metilo.
Modalidades específicas del primer aspecto de la invención, incluyen compuestos en donde: Rl es Ci-6 alquilo (preferentemente metilo, etilo, isopropilo o isobutilo) , C3-8 cicloalquil-Ci-6 alquileno- (preferentemente ciclopropilmetilo) , o C3-8 cicloalquilo (preferentemente ciclobutilo o ciclopentilo) , cada uno de los cuales puede opcionalmente ser sustituido por hidroxi, Ci-6 alcoxi, o uno o dos halógenos (preferentemente F) , o Rl es heterociclilo (preferentemente tetrahidrofuranilo) , opcionalmente sustituido por hidroxi, Ci-6 alcoxi, o Ci-6 alquilo (como metilo) ; n es 0, 1 o 2; A es -N(R2)C0-, -0C(0)-, -C0N(R2)-, -CO-, -C (R2 ) (0R3 ) - , C1-4 alquileno, -C(=N-0-R3)- o -C(=CHR3)-; R2 y R3 son cada uno independientemente H o Ci-6 alquilo (preferentemente metilo) ; o cuando A es -N(R2)CO- y X está ausente, R2 puede formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y Z, un grupo heterociclilo que contiene N (opcionalmente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo o morfolinilo, y preferentemente azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, o morfolinilo) , el cual puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de halógeno (preferentemente F) , grupos alquil carbonilo o carbamoilo; X está ausente o es Ci-4 alquileno (preferentemente metileno o etileno) o C2-4 alquenileno (preferentemente vinileno) , cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con un grupo Ci-4 alquilo (preferentemente metilo) ; y Z es arilo (preferentemente fenilo) , heteroarilo (preferentemente pirazolilo, piridilo (tal como 3-piridil) , indolilo, indazolilo, benzimidazolil , benzotiazolilo, imidazopiridilo, imidazolilo, isoxazolilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, furilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo o pirrolilo) , C3-8 cicloalquilo (preferentemente ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo) o heterociclilo (preferentemente piperidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrotiofenilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, dioxanilo, o tetrahidropiranilo) , cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por (1) un grupo seleccionado de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, Y-heterociclilo, y -Y-C3-8 cicloalquilo, en donde Y representa un enlace, 0, NR14, o Ci-6 alquileno (preferentemente metileno) , y el arilo es seleccionado de fenilo, el heteroarilo es seleccionado de triazolilo, tiazolilo, tienilo y pirazolilo, el heterociclilo es seleccionado de morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo, y el C3-8 cicloalquilo es seleccionado de ciclobutilo y ciclopropilo ; o (2) uno a tres sustituyentes seleccionados de Ci-6 alquilo (preferentemente metilo, etilo o isopropilo) , halógeno (preferentemente F, Cl o Br) , haloCi-ß alquilo 0 (preferentemente trifluorometilo) , ciano, hidroxi, amino, Ci-6 alcoxi (preferentemente metoxi , etoxi o isopropoxi) , Ci-6 alquil -carbonilo (preferentemente acetilo) , hidoxi-sustituido Ci-6 alquil-carbonilo, C3-a cicloalquil-carbonilo, carboxilo, Ci-6 alcoxi-carbonilo (preferentemente metoxicarbonilo) , 5 carbamoilo, Ci-6 alquil-carbamoilo (preferentemente metilocarbamoilo) , Ci-6 alquilamino (como metilamino) , y =0; o Z puede ser H cuando X está presente, o Z puede ser H cuando X está ausente y A es -C(R2) (OR3)- o -N(R2)C0-, en donde los sustituyentes de Z seleccionados de -Y-0 arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3-8 cicloalquilo y -Y-heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más ~~¦ -sustituyentes seleccionados de =0, hidroxi, ciano, nitro, halógeno, haloCi-6 alquilo como halometilo y Ci-6 alquilo, en donde, cuando A es Ci-4 alquileno, el grupo Z 5 cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo (como un grupo Z heterociclilo) es sustituido al menos con hidroxi, CF3 o =0; y en donde, cuando A is C0N(R2) , n es 1.
Modalidades específicas del primer aspecto de la invención, incluyen compuestos en donde: Rl es Ci-6 alquilo (preferentemente metilo, etilo) o C3-3 cicloalquilo (preferentemente ciclobutilo o ciclopentilo) ; n es 1; A es -C(R2) (0R3) -; R2 y R3 son cada uno independientemente H o Ci-6 alquilo (preferentemente metilo) ; X está ausente o es Ci-4 alquileno (preferentemente metileno) ; Z es heteroarilo (preferentemente piridilo) , o heterociclilo (preferentemente piperidinilo, o tetrahidropiranilo) , cada uno de los cuales puede opcionalmente ser sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de Ci-6 alquilo (preferentemente metilo, etilo o isopropilo) , halógeno (preferentemente Cl o Br) , haloCi-6 alquilo (preferentemente trifluorometilo) , ciano, hidroxi, amino, Ci-6 alcoxi (preferentemente metoxi) , Ci-6 alquilo-carbonil (preferentemente acetilo o propionil) , hidroxi-sustituido Ci-6 alquil-carbonilo, carboxilo, Ci-6 alcoxi-carbonilo (preferentemente metoxicarbonil) , C3-8 cicloalquil-carbonilo, carbamoilo, Ci-6 alquil-carbamoilo (preferentemente metilcarbamoilo) .
Otras modalidades del primer aspecto de la, invención, incluyen compuestos en donde Rl es Ci-6 alquilo (preferentemente metilo o etilo) o C3-8 cicloalquilo (preferentemente ciclobutilo o ciclopentilo) ; n es 0, A es C1-4 alquileno (preferentemente metileno) ; R2 y R3 son cada uno independientemente H o Ci-6 alquilo (preferentemente metilo) ; X está ausente o es Ci-4 alquileno (preferentemente metileno) ; Z es heteroarilo (preferentemente piridilo o pirrolopiridinilo) , o heterociclilo (preferentemetne piperidinilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo) , cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de Ci-6 alquilo (preferentemente metilo, etilo o isopropilo) , halógeno (preferentemente Cl o Br) , haloCi-6 alquilo (preferentemente trifluorometilo) , ciano, hidroxi, amino, Ci-6 alcoxi (preferentemente metoxi) , C1-6 alquil-carbonilo (preferentemente acetilo o propionilo) , hidroxi-sustituido Ci-6 alquil-carbonilo, carboxilo, d-6 alcoxi -carbonilo (preferentemente metoxicarbonilo) , C3-8 cicloalquil-carbonilo, carbamoilo, Ci-6 alquil-carbamoilo (preferentemente metilcarbamoilo) . en donde el grupo Z heteroarilo o heterociclilo (como un grupo heterociclilo Z) es sustituido al menos con hidroxi, CF3 o =0.
En compuestos específicos definidos de acuerdo a los dos párrafos anteriores, Rl es C3_8 cicloalquilo (preferentemente ciclobutilo) . En ciertas modalidades, Z es heterociclilo (tales como piperidinilo, pirrolidinilo o tetrahidropiranilo) , el cual puede ser sustituido con uno a tres (preferentemente 1 o 2) de los sustituyentes que contienen carbonilo, definidos en los párrafos.
Las modalidades alternativas específicas del primer aspecto de la invención, incluyen compuestos en donde: Rl es Ci-6 alquilo (preferentemtente metilo o etilo) , C3-8 cicloalquilo (preferentemente ciclobutilo o ciclopentilo) , opcionalmente sustituido con halógeno (como F) o Ci-6 alcoxi (como metoxi) , o Rl es heterociclilo (preferentemente tetrahidrofuranilo) , opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo ; n es 1; A es -C0N(R2)- o -N(R2)C0-; R2 es seleccionado de H y C1-6 alquilo (preferentemente metilo o isobutilo) ; X está ausente o es Ci-4 alquileno (preferentemente metileno, etileno, propileno, isopropileno, t-butileno o isobutileno) , los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos con uno o más grupos Ci-4 alquilo (tal como metilo) o hidroxi; Z es arilo (preferentemente fenilo) , heteroarilo (preferentemente pirazolilo, piridilo (tal como 3-piridilo) , pirrolilo, isoxazolilo, piridazinilo, pirimidilo, pirazinilo, tiazolilo, oxazolilo o furilo) , . C3_8 cicloalquilo (preferentemente ciclohexilo) o heterociclilo (preferentemente piperidinilo, tetrahidrofuranilo, morfolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidropiridilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, dioxanilo o tetrahidropiranilo) , cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por (1) un grupo seleccionado de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, Y-heterociclilo, y -Y-C3-8 cicloalquilo, en donde Y representa un enlace, 0, NR14 (como NH) , o Ci-6 alquileno (preferentemente metileno) , y el arilo es seleccionado de fenilo, el heteroarilo es seleccionado de triazolilo, tiazolilo, tienilo y pirazolilo, el heterociclilo es seleccionado de morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo, y el C3-8 cicloalquilo es seleccionado de ciclobutilo y ciclopropilo ; o (2) uno a tres sustituyentes seleccionados de Ci-6 alquilo (preferentemente metilo, etilo o isopropilo) , halógeno (preferentemente F, Cl o Br) , haloCi-6 alquilo (preferentemente trifluorometilo) , ciano, amino, Ci-6 alquilamino (tal como metilamino) , N,N-C1-6 dialquilamino (tal como hidroxpropil (metil) amino) Ci-6 alcoxi (preferentemente metoxi, etoxi o isopropoxi) , Ci-5 alquil -carbonilo (preferentemente acetilo) , carboxilo, Ci-6 alcoxi-carbonilo (preferentemente metoxicarbonilo) , carbamoilo, Ci_6 alquil-carbamoilo (preferentemente metilcarbamoilo) , hidroxi Ci-6 alquilo y =0; o Z puede ser H cuando X está presente, en donde los sustituyentes de Z seleccionados de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3-8 cicloalquilo y -Y-heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, hidroxi, ciano, nitro, halógeno (como F) , haloCi-6 alquilo (como halometilo) y Ci-6 alquilo.
En compuestos específicos definidos de acuerdo al párrafo anterior, Rl es C3-8 cicloalquilo (preferentemente ciclobutilo) . En ciertos compuestos, A es -C0N(R2)-. En i ciertas modalidades, Z es heteroarilo (como piridazinilo o piridilo) , el cual puede ser sustituido con uno a tres (preferentemente 1 o 2) sustituyentes seleccionados de -Y-heterociclilo (como morfolinilo o pirrolidinilo) , C1-6 alcoxi (como metoxi) y Ci-6 alquilamino (como metilamino) .
De acuerdo a un segundo aspecto de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto, de acuerdo al primer aspecto de la invención, junto con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico .
Las composiciones farmacéuticas de esta invención comprenden cualquiera de los compuestos del primer aspecto de la presente invención, o sales y ésteres aceptables para uso farmacéutico de los mismos, con cualquier portador, adyuvante o vehículo aceptable para uso farmacéutico. Los portadores, adyuvantes o vehículos aceptables para uso farmacéutico que se pueden usar en las composiciones farmacéuticas de esta invención, son aquellos empleados convencionalmente en el campo de la formulación farmacéutica e incluyen, pero no se limitan a, azúcares, alcoholes de azúcar, almidones, intercambiadores iónicos, alumina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas de suero, tales como albúmina de suero humano, sustancias buffer tales como fosfatos, glicerina, ácido sórbico, sorbato de potasio, mezclas glicéridas parciales de ácidos grasos vegetales saturados, agua, sales o electrolitos, tales como sulfato de protamina, hidrógeno fosfato disódico, hidrógeno fosfato de potasio, cloruro de sodio, sales de cinc, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, pirrolidona polivinílica, sustancias con base de celulosa, polietilen glicol, carboximetilcelulosa de sodio, poliacrilatos , ceras, polímeros en bloque de polioxipropileno-polietileno, polietile glicol y lanolina.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención, se pueden administrar oralmente, parenteralmente, por inhalación de spray, rectalmente, nasalmente, bucalmente, vaginalmente, o via un reservorio implantado. Se prefiere la administración oral. Las composiciones farmacéuticas de esta invención, pueden contener cualquier portador, adyuvante o vehículo no tóxico convencional aceptable para uso farmacéutico. El término parenteral, según es usado en el presente documento, incluye inyección subcutánea, intracutánea , intravenosa, intramuscular, intra-articular , intrasinovial , intraesternal , -intratecal, intralesional , e intracraneal, o técnicas de infusión .
Las composiciones farmacéuticas pueden estar en la forma de una preparación inyectable estéril, por ejemplo, una suspensión acuosa u oleaginosa inyectable estéril. Esta suspensión puede ser formulada de acuerdo a técnicas conocidas en el arte, usando agentes humectantes o de dispersión apropiados (tal como, por ejemplo, Tween 80) y agentes de suspensión. La preparación inyectable estéril puede también ser una solución o suspensión inyectable estéril en un diluyente o solvente no tóxico parenteralmente-aceptable, por ejemplo, como una solución en 1 , 3 -butanediol . Entre los vehículos y solventes aceptables que se pueden emplear están manitol, agua, solución de Ringer y solución de cloruro de sodio isotónico. Adicionalmente, los aceites no-volátiles estériles son convencioñalmente usados como solvente o medio de suspensión. Para este propósito, cualquier aceite no volátil suave puede ser usado, incluyendo monoglicéridos o diglicéridos sintéticos. Los ácidos grasos, como el ácido oleico y sus derivados glicéridos, son útiles en la preparación de inyectables, como lo son los aceites naturales aceptables para uso farmacéutico, tales como el aceite de oliva o el aceite de ricino, especialmente en sus versiones polioxietiladas . Estas soluciones o suspensiones oleosas pueden también contener un alcohol de cadena larga diluyente o dispersante, tales como los descritos en Ph. Helv, o un alcohol similar.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar oralmente en cualquier forma de dosificación aceptable oralmente, incluyendo, pero no limitado a, cápsulas, tabletas, polvos, gránulos y suspensiones y soluciones acuosas. Estas formas de dosificación son preparadas de acuerdo a técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica. En el caso de las tabletas para uso oral, los portadores que son comúnmente usados incluyen lactosa y almidón de maíz. Agentes lubricantes, como el estearato de magnesio, también son típicamente agregados. Para la administración oral en una forma de cápsula, los diluyentes útiles incluyen lactosa y almidón de maíz seco. Cuando las suspensiones acuosas son administradas oralmente, el ingrediente activo es combinado con agentes emulsionantes y de suspensión. Si se desea, se pueden agregar algunos agentes endulzantes y/o saborizantes y/o colorantes.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención, también pueden ser administradas en la forma de supositorios para administración rectal. Estas composiciones se pueden preparar mezclando un compuesto de esta invención con un excipiente no irritante apropiado, el cual es sólido a temperatura ambiente pero líquido a temperatura rectal y, por lo tanto, se derretirá en el recto para liberar los componentes activos. Los materiales incluyen, pero no están limitados, a la mantequilla de cacao, la cera de abeja y polietilen glicoles.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden administrar por aerosol nasal o inhalación. Las composiciones son preparadas de acuerdo a técnicas bien conocidas en el arte de la formulación farmacéutica y se pueden preparar como soluciones en solución salina, empleando alcohol bencílico u otros preservantes apropiados, promotores de absorción para aumentar la biodisponibilidad, los fluorocarbonos y/u otros agentes de dispersión o solubilizantes conocidos en el arte.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis de alrededor de 1 a aproximadamente 20,000 g/kg por dosis, dependiendo de la condición a ser tratada o prevenida, y de las características del sujeto a quien se le está administrando el compuesto. En. muchas instancias, la dosis puede ser alrededor de 1 a aproximadamente de 1500 pg/kg por dosis. El régimen de dosis para un compuesto dado, podría ser fácilmente determinado por el especialista que tiene acceso a esta divulgación.
En una modalidad en particular, la composición farmacéutica de la invención comprende adicionalmente uno o más ingredientes farmacéuticos activos adicionales. Estos ingredientes activos adicionales pueden ser agentes conocidos para los expertos, como útiles en el tratamiento o prevención de las enfermedades mencionadas en la presente invención.
En un tercer aspecto, la presente invención proporciona un compuesto de acuerdo al primer aspecto de la invención, o una composición de acuerdo al segundo aspecto, para uso en terapia.
En un cuarto aspecto, la invención proporciona un compuesto de acuerdo al primer aspecto de la invención, o a una composición de acuerdo al segundo aspecto, para uso en el tratamiento o prevención de una condición cuyo desarrollo o síntomas están ligados a la actividad del receptor H3 de histamina, en donde las condiciones del primer aspecto no aplican.
En ciertas modalidades del cuarto aspecto, la primera, segunda, tercera y/o cuarta condiciones del primer aspecto sí aplican.
El experto conoce una cantidad de condiciones cuyo desarrollo o síntomas están ligados a la actividad del receptor H3 de histamina.
En un quinto aspecto, la invención también proporciona un método de tratamiento o prevención de una condición, cuyo desarrollo o síntomas están ligados a la actividad del receptor H3 de histamina , el método consistiendo en la administración, a un sujeto en necesidad de el tratamiento o prevención, de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo al primer aspecto de la invención o de una composición de acuerdo al segundo aspecto, en donde las condiciones del primer aspecto no aplican.
En ciertas modalidades del quinto aspecto, la primera, segunda, tercera y/o cuarta condiciones del primer aspecto, sí aplican.
Un compuesto de acuerdo al cuarto aspecto, o un método de acuerdo al quinto aspecto, en donde la condición es un trastorno del Sistema Nervioso Central.
En ciertas modalidades, la condición a tratar puede ser seleccionada de los trastornos del sueño (como narcolepsia) , trastornos cognitivos (como demencia) , trastornos de la antención (como trastorno de déficit atencional e hiperactividad) , trastornos neurodegenerativos ' (como EA) , esquizofrenia, epilepsia, dolor (como dolor neuropático) y obesidad.
En modalidades preferidas, la condición puede ser seleccionada de la esquizofrenia, la enfermedad de Alzheimer (EA) y la demencia. En una modalidad alternativa, la condición puede ser seleccionada de la narcolepsia, el dolor y la obesidad.
En modalidades específicas, la condición se puede seleccionar de narcolepsia, dolor neuropático y obesidad.
En un sexto aspecto, la presente invención proporciona un compuesto intermediario que tiene la fórmula: en donde n, A, X y Z tienen el mismo significado que en la Fórmula 1 anterior, o Z-X-A- juntos representan C1-6 alquilsulfoniloxi , nitro, halógeno (tal como Br) , carbaldehído 0-Ci-6 alquil oxima, amino, amino unido a un grupo amino protector o arilsulfonilo, y en donde J es un grupo amino protector o H, siempre que Z esté ligado a X o A via un átomo de carbono cuando Z contiene una porción piperazinilo, y siempre que: cuando A es -0C(0)-, J es H, n es 0 y X es -CH2CH2-, Z no sea H; cuando A es. -0C(0)-, J es, tert-butoxicarbonilo, n es 0 y X es -CH2-, Z no sea licuando A is -NHCO-, J es tert-butoxicarbonilo, n es 0 y X es -isopropilo, Z no sea H; y cuando A es -NHCO-, J es tert-butoxicarbonilo o H, n es 0 y X es -CH2- o -CH2CH2-, Z no es pirrolidin-2 - ilo sustituido con oxo, fenilpropilo y sustituyentes ácidos acéticos.
En modalidades específicas del sexto aspecto, A, X y Z tienen el mismo significado que en la Fórmula I anterior. En ciertas modalidades del sexto aspecto, Z está ligado a X o A via un átomo de carbono (es decir, sin importar si Z contiene una porción piperazinilo o no) .
En ciertas modalidades del sexto aspecto, cuando A es -NHCO, J es H, n es 0 y X está ausente, Z no es 1- [ [5-cloro-2 (2 -metilpropoxi ) fenil] metil]-5-metil-lH-pirazol-3-ilo.
Un grupo amino protector preferido es tert-butoxicarbonilo (Boc) , aunque muchos otros grupos protectores serán conocidos para el experto. Los métodos de adición y remoción de los grupos protectores son aquellos que serían usados convencionalmente en relación al tipo de molécula en particular o al grupo siendo protegido, por ejemplo, los métodos descritos en trabajos estándar de referencia en metodología sintética, tales como Kocienski (2004) Protecting Groups . 4th Edn. Georg Tieme Verlag.
En un séptimo aspecto, la presente invención también proporciona un compuesto intermediario, que tiene la fórmula: en donde n y Rl tienen el mismo significado que en la Fórmula I anterior, y en donde Q es seleccionado de ciano, amino, amino unido a un grupo amino protector (tal como t-butiloxicarbonilo) , arilsulfonilo (tal como fenilsulfonilo) y halógeno (tal como Br) .
En un octavo aspecto relacionado, la invención también proporciona el uso de un compuesto intermediario, de acuerdo al sexto o séptimo aspecto, en la síntesis de un compuesto de acuerdo al primer aspecto, en donde las condiciones especificadas en el sexto aspecto no aplican. En ciertas modalidades del octavo aspecto, una o más de las condiciones especificadas en el sexto aspecto sí aplican.
El experto apreciará que después de la remoción del grupo protector (cuando está presente) en el intermediario, el nitrógeno del anillo de azepina se vuelve disponible para un ataque nucleofílico en un reactivo que contiene Rl apropiado (por ejemplo, en una reacción de alquilación o reacción de aminación reductiva) .
En un noveno aspecto, la presente invención proporciona el uso de un compuesto, de acuerdo al primer aspecto de la invención, en la preparación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición, cuyo desarrollo o síntomas están ligados a la actividad del receptor H3 de histamina, en donde las condiciones del primer aspecto no aplican .
Las condiciones ejemplares de relevancia del noveno aspecto, son mencionadas anteriormente.
En un décimo aspecto, la presente invención también proporciona un método de síntesis de un compuesto, de acuerdo al primer aspecto, en donde A es -N(R2)C0-, el método comprende la reacción de un intermediario, que tiene la fórmula : con un amina (Z-X) (R2)NH en la presencia de un catalizador, en donde n, Z, X, Rl y R2 tienen el mismo significado según el proporcionado en relación al primer aspecto, y en donde representa H o un catión metálico monovalente .
En ciertas modalidades del décimo aspecto, M es un catión metálico monovalente, tal como Li . El catalizador puede ser cloruro de tionilo, de manera que la reacción proceda vía la creación de un cloruro de acilo intermediario. El cloruro de acilo puede, si es necesario, ser aislado antes de la introducción de (Z-X) (R2)NH.
En un undécimo aspecto, la presente invención proporciona un método de síntesis de un compuesto, de acuerdo al primer aspecto, en donde A es -C0- o -C(R2) (0R3)- y X está presente, el método comprende la reacción de un intermediario protegido: con un aldehido Z-CHO en la presencia de un catalizador, seguido por la desprotección de la amina protegida y la sustitución de ésta con Rl y, opcionalmente , por hidrogenación catalítica, en donde n, Z, X, Rl, R2 y R3 tienen el mismo significado que se dio en relación al primer aspecto, y en donde Prot representa un grupo protector de amina.
El catalizador puede ser, por ejemplo, 1,8-Diazabiciclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU) . En compuestos en los cuales X es alquenileno, la etapa de hidrogenación catalítica puede ser omitida. La etapa (por ejemplo usando H2 gaseoso en la presencia de Pt(IV)02) satura el doble enlace que resulta de la reacción entre Z-CHO y el intermediario protegido. Grupos de protección de amina apropiados son descritos anteriormente .
De aquí en adelante, la invención será descrita en más detalle, por medio de ejemplo solamente. 1. Metodologías de Síntesis Los métodos usados para la síntesis de los compuestos de la invención, son ilustrados por los esquemas de reacción generales más abajo y los ejemplos preparativos que siguen. Todos los compuestos e intermediarios fueron caracterizados al menos por cromatografía líquida espectrometría de masas (LCMS) . Las materias primas y los reactivos usados al preparar estos compuestos, pueden encontrarse en proveedores comerciales. Estos esquemas de reacción generales son simplemente ilustrativos de los métodos por los cuales los compuestos de esta invención pueden ser sintetizados, y se pueden hacer varias modificaciones a estos esquemas de reacción y serán sugeridas al experto que se ha referido a esta divulgación .
El espectro de resonancia magnética nuclear (NMR) fue registrado a 400MHz; los cambios químicos (d) son informados en partes por millón.
El espectro de masa fue registrado usando un sistema LCMS (detector de espectro de masa ZQ) .
Los compuestos fueron purificados usando cromatografía de fase normal en sílice o alumina, o por métodos cromatográficos de fase reversa.
Temperatura ambiente en los siguientes esquemas de reacción significa que la temperatura oscila de 20°C a 25°C.
Los compuestos deseados de la Fórmula 1 se pueden preparar según lo explicado en los Esquemas de reacción 1-16, de la siguiente manera: Lista de Abreviaturas : Ac Acetilo AcOH Acido Acético (Boc) 20 Anhídrido de Boc DCM Diclorometano DMSO Dimetil Sulfóxido DMF Dimetil Formamida EtOAc Acetato de Etilo EtOH Etanol HC1 Acido Hidroclórico H2S04 Acido Sulfúrico IPE Diisopropileter KOH Hidróxido de Potasio LCMS Cromatografía de Líquidos acoplado Espectrometría de Masas MgS04 Sulfato de Magnesio MS Espectro de Masa MeOD Metanol Deuterizado MeOH Metanol Min Minuto NaOH Hidróxido de Sodio NMR Resonancia Nuclear Magnética RT Temperatura Ambiente THF Tetrahidrofurano TLC Cromatografía de Capa Fina En los siguientes esquemas de reacción, Ra representa Rl, Rb y Rc independientemente representan R2 o R3 , o Rb y Rc representan X-Z, y ¾ representa X-Z, en donde Rl, R2 , R3 , X y Z son según lo definido anteriormente. 1.1 Esquema de reacción 1 Este esquema de reacción puede ser utilizado para sintetizar los compuestos de los ejemplos 1-115 y los compuestos de los ejemplos 158-174. 7 8 (Formula 1) Reactivos y condiciones: a) MeCoCl, A1CI3, CH2Cl2; b)i. 2C03) H20, MeOH; ii. 2C03, Boc20, dioxano; c) NaOH aq, Br2; d) SOCl2, MeOH; e) RaI, K2C03, DMA; o RaCO o RaHCO, AcOH, Na(OAc)3BH, DCM; f) LiOH, THF, H20 g)i. SOCl2, MeOH; ii. RbRcNH 1 . 1 . 1 El intermediario benzazepina (1) se puede preparar por medio de los métodos explicados en O 2 005 / 058328 y WO 2005/094834. La benzazepina alcanoil (2) se puede preparar de la correspondiente (1) acilación de Friedel-Crafts , según lo explicado en US 2005/20616. La remoción del grupo trifluoroacetilo de (2) bajo condiciones básicas seguidos por la protección del nitrógeno de la benzazepina como un t-butil carbamato, usando condiciones estándar bien conocidas en el arte (por ejemplo, Bioorg . Med . Chem 13 (2005) 1901-1911) dieron el intermediario (3). La modificación del grupo acilo usando condiciones de la literatura estándares (por ejemplo US2003/207863 ) dio el ácido carboxílico intermediario (4) . El ácido carboxílico de (4) se puede convertir en un éster de metilo, utilizando condiciones bien conocidas. Estas condiciones también pueden remover el grupo protector t-butil oxi carbonilo. El grupo protector t-butil oxi carbonilo también se puede remover usando otras condiciones estándares bien conocidas en el arte, tales como el tratamiento con ácido trifluoroacético . La alquilación del nitrógeno de la benzazepina se puede hacer usando condiciones estándar bien conocidas de aminación reductiva o por el uso de halogenuros de alquilo. Otras modificaciones que utilizan condiciones estándares bien conocidas en el arte para la saponificación del éster, la conversión del ácido resultante en cloruro de ácido con la subsiguiente formación de la amida, proporcionan compuestos de la fórmula 1. 1.1.2 Intermediario 2 A una solución de 1- (4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepin-3 (2H) -il) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona (15.5g, 63.7mmol) (1) y cloruro de acetilo (lOeq, 50g, 637mmol) en diclorometano (300ml) se agregó cloruro de aluminio (34g, 255mmol) por porciones. La reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora. La reacción fue templada vertiéndola sobre una mezcla de hielo y solución saturada de bicarbonato de sodio. Luego, se agregó bicarbonato de sodio sólido adicional hasta que la solución acuosa se transformó en básica. La mezcla de reacción despúes fue filtrada a través de diatomita y diluida con diclorometano. Los orgánicos combinados luego fueron secados sobre sulfato de sodio y concentrados in vacuo para dar 1- (7-acetil-4, 5-dihidro- IH-benzo [d] azepin-3 (2H)-il)-2,2,2-trifluoroetanona (2) como un sólido rosado oscuro en 60mmol.
MS ES+ : 286 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 7.72 - 7.82 (m, 2H) , 7.29 -7.39 (m, 1H) , 3.72 (br. s., 4H) , 3.02 - 3.16 (m, 4H) , 2.56 (s, 3H) 1.1.3 Intermediario 3 A una suspensión de 1- (7-acetil-4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepin-3 (2H) -il) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona (2) (10g, 35mmol) en metanol (496ml) se le agregó agua (164ml) y solución saturada de carbonato de potasio (164 mi) y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y el residuo particionado entre acetato de etilo y agua. La capa acuosa fue lavada con acetato de etilo y los orgánicos combinados lavados con salmuera y secados sobre sulfato de magnesio. El residuo formó una mezcla azeotrópica con tolueno y el material fue usado directamente.
MS ES+ : 190 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6): d 7.64 - 7.70 (m, 2H) , 7.20 -7.26 (m, 1H) , 2.86 - 2.93 (m, 4H) , 2.73 - 2.80 (m, 4H) , 2.53 (s( 3H) ) .
A una solución de 1- (2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepin-7-il) etanona (10.44g, 35mmol) en dioxano (93ml) y agua (35ml) se agregó anhídrido de Boc (7.64g, 35mmol) y carbonato de potasio (4.84g, 35mmol) , y la reacción se dejó agitar a temperatura ambiente por 48 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y particionada entre acetato de etilo y una solución acuosa saturada de bicarbonato de sodio. Los orgánicos combinados fueron lavados con salmuera y secados sobre sulfato de magnesio. El aceite crudo fue cristalizado durante la noche para dar tert-butil 7-acetil-4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepin-3 (2H) -carboxilato (3) como un sólido crema en 16.8mmol .
MS ES+ : 189, ES: 216 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 7.66 - 7.74 (m, 2H) , 7.21 - 7.30 (m, 1H) , 3.37 - 3.48 (m, 4H) , 2.83 - 2.93 (m, 4H) , 2.50 (s, 3H) , 1.36 (s, 9H) 2.1.4 Intermediario 4 A una solución de tert-butil 7-acetil-4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepin-3 (2H) -carboxilato (3) (2g, 6.9mmol) en dioxano (23ml) se le agregó una solución acuosa de hidróxido de sodio (2.2g, 55.2mmol en 32ml de agua) por goteo. La mezcla de reacción fue luego enfriada hasta 0°C y se le agregó bromo (1.06ml, 20.7mmol) por goteo. La reacción se dejó agitar a 0°C durante 1 hora. La reacción fue cuidadosamente templada con acetona y la reacción redujo in vacuo. La capa acuosa remanente fue lavada con acetato de etilo y luego acidificada con ácido de clorhídrico 5N. La capa acuosa fue luego extraída con acetato de etilo y los orgánicos combinados lavados con salmuera y secados sobre sulfato de magnesio para dar 3 ( tert-butoxicarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7 -ácido carboxílico (4), como un sólido amarillo pálido en rendimiento cuantitativo.
MS ES+ : 192 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 7.60 - 7.80 (m, 2H) , 7.16 -7.32 (m, 1H) , 3.41 - 3.52 (m, 4H) , 2.84 - 2.97 (m, 4H) , 1.34 - 1.47 (m, 9H) 1.1.5 Intermediario 5 Se agregó cloruro de tionilo (60mL, 825mmol) por goteo a una solución agitada de metanol (1L) a -20°C y la reacción fue entibiada hasta temperatura ambiente. A esta solución se agregó ácido 3 - ( tert-butoxicarbonil) -2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxílico 25g, 85.8mmol) (4) por goteo para dar una solución naranja. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y se formó una mezcla azeotrópica con tolueno para dar metilo 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxilato (5) como un sólido café pálido en rendimiento cuantitativo.
MS ES+ : 206 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) : d 9.46 (br. s., 2H) , 7.71 - 7.87 (m, 2H) , 7.32 - 7.42 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.19 (br. s., 8H) 1.1.6 Síntesis del Intermediario 6 Método A Alquilación: A una solución de metil 2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxilato (5) (7.58g, 31.4mmol) in dimetilacetamida (75mL) se agregó carbonato de potasio (10.8g, 78.5mmol) y yodoetano (2.63mL, 32.9mmol), y la reacción fue agitada a temperatura ambiente por 18 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada con carbonato de potasio acuoso saturado y salmuera, secada sobre sulfato de magnesio y reducida in vacuo. La purificación por cromatografía de sílice, usando mezclas de metanol/diclorometano con amonio agregado, dió metil 3-etil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxilato (6) en 12.9mmol .
MS ES+ : 234 1H NMR (400 MHz , D SO-d6) : . d 7.66 - 7.75 (m, 2H) , 7.21 - 7.32 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.87 - 2.97 (m, 4H) , 2.43 - 2.60 (m, 6H) , 0.97 - 1.05 (m, 3H) Método B Aminación reductiva: A una solución de metil 2 , 3 ; 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxilato (5) (20g, 82.7mmol) en diclorometano (200mL) se agregó ciclobutanona (9.27mL, 124. lmmol ) , ácido acético (0.5mL) , triacetoxiborohidruro de sodio (26.3g, 124. lmmol) y trietilamina (11.5mL, 82.7mmol) . La reacción fue agitada por 18 horas y la mezcla de reacción fue concentrada in vacuo. Se agrego hidróxido de sodio acuoso y la fase acuosa fue extraída en diclorometano (2xl00mL) . Los orgánicos combinados fueron secados sobre sulfato de magnesio y concentrados in vacuo para dar metil 3-ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7 -carboxilato (6) como un sólido café en rendimiento cuantitativo.
MS ES+ : 260 XH NMR (400 MHz , DMS0-d6) : d 7.67 - 7.74 (m, 2H) , 7.23 -7.29 (m, 1H) , 3.83 (s, 3H) , 2.86 - 2.95 (m, 4H) , 2.71 - 2.82 (m, 1H) , 2.35 (br. s., 4H) , 1.95 - 2.05 (m, 2H) , 1.72 - 1.84 (m, 2H) , 1.51 - 1.66 (m, 2H) 1.1.7 Síntesis del Intermediario 7 A una solución de metil 3-ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-IH-benzo [d] azepina-7-carboxilato (6) (22.03g, 84.9mmol) en tetrahidrofurano (300mL) y agua (lOOmL) se agregó hidróxido de litio (2.44g, 101.9mmol) y la reacción sometida a reflujo por 18 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y se formó una mezcla azeotrópica con tolueno (x3) para dar una sal de litio de ácido 3-ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7 -carboxílico (7) como un sólido café pálido en rendimiento cuantitativo.
MS ES+ : 246 1H NMR (400 MHz , DMS0-d6) : d 7.60 - 7.70 (m, 2H) , 6.95 - 7.05 (m, 1H) , 2.81 (br. s., 4H) , 2.69 - 2.77 (m, 1H) , 2.33 (br. s., 4H) , 1.95 - 2.05 (m, 2H) , 1.71 - 1.84 (m, 2H) , 1.51 - 1.65 (m, 2H) 1.1.8 Síntesis del Compuesto 8 (Fórmula 1) /Ejemplo 1 La sal de litio de ácido 3-ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxílico (7) ( 0.502g, 2mmol) fue agitada en cloruro de tionilo (7.30mL, lOOmmol) durante 60 minutos y luego concentrada in vacuo, y se formó una mezcla azeotrópicacon tolueno para dar el cloruro del ácido como un sólido café. Este material fue suspendido en diclorometano (lOmL) y a esto se agregó C- (2-metilo-2H-pirazol-3-il) -metilamina (0.22g, 2mmol) y trietilamina (0.28mL, 8mmol) y la reacción fue agitada por 18 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y cargada en un cartucho SCX-2 (20g) eluyendo primero con metanol (lOmL x3) y luego con amoníaco/metanol 2M. Las fracciones correspondientes al producto fueron combinadas y concentradas in vacuo, y luego purificadas por cromatografía de sílice usando mezclas de metanol/diclorometano con amoníaco agregado para dar 3-ciclobutil-N- ( ( l-metil-lH-pirazol-5-il) metil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida (8) en 0.9mmol .
XH NMR (400 MHz, D S0-d6) : d 8.80 - 8.91 (m, 1H) , 7.57 -7.66 (m, 2H) , 7.26 - 7.33 (m, 1H) , 7.16 - 7.23 (m, 1H) , 6.11 - 6.18 (m, 1H) , 4.45 - 4.53 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.81 -2.94 (m, 4H) , 2.69 - 2.80 (m, 1H) , 2.34 (br. s., 4H) , 1.95 -2.06 (m, 2H) , 1.71 - 1.84 (m, 2H) , 1.49 - 1.65 (m, 2H) Los compuestos de la Fórmula 1 también pueden ser preparadas según lo ilustrado en el Esquema de reacción 2, usando condiciones estándares bien conocidas en el arte. 1.2 Esquema de reacción 2 8 (Formula 1 ) Reactivos y condiciones: a) RbRcNH, HATU, Et3N, MeCN; b) HCl 2M en dioxano; c) RaCO o RaHCO, NaB(OAc)3H, DCM 1.2.1 Síntesis de Intermediario 9 A una solución de ácido 3 ( ert-butoxicarbonil) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxílico (4.86g, 16.67mmol) (4) en acetonitrilo (20mL) se agregó trietilamina ( 5.5mL, 40.01mmol), benzilamina (2mL, 18.34mmol) y 2-(lH-7- Azabenzotriazol-l-il) --1,1,3, 3 -tetrametiluronio hexafluorofosfato (HATU) (7.61g, 20mmol) y la reacción fue agitada durante 16 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo, lavada con salmuera y extraída a acetato de etilo (3 x 50mL) y los orgánicos combinados secados sobre sulfato de magnesio. Los orgánicos fueron concentrados in vacuo y el material crudo purificado por cromatografía de sílice usando mezclas de metanol/diclorometano con amoníaco agregado para dar tert-butil 7- (benzilcarbamoil) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina- 3 (2H) -carboxilato como un sólido amarillo en 15.7mmol.
MS ES+ : 381, 324 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 8.98 - 9.05 (m, 1H) , 7.70 -7.78 (m, 2H) , 7.35 - 7.42 (m, 4H) , 7.27 - 7.34 (m, 2H) , 4.50 - 4.56 (m, 2H) , 3.50 - 3.57 (m, 4H) , 2.92 - 3.00 (m, 4H) , 1.48 (s, 9H) Se agitó Tert-butil 7- (benzilcarbamoil) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (5.95g, 15.64mmol) en HC1 metanólico saturado en reflujo por 2 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo para dar hidrocloruro de N-benzil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-IH-benzo [d] azepina-7-carboxamida (9) como un sólido pálido en rendimiento cuantitativo.
MS ES+ : 281 XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) : d 9.27 (br. s., 1H) , 8.93 - 9.06 (m, 1H) , 7.69 - 7.78 (m, 2H) , 7.17 - 7.39 (m, 6H) , 4.43 - 4.50 (m, 2H) , 3.61 - 3.88 (m, 8H) 1.2.2 Síntesis del Compuesto 8 (Fórmula 1) /Ejemplo 115 A una solución de hidrocloruro de N-benzil -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida (9) (0.28g, lmmol) en diclorometano (5mL) se agregó 3 -metilbutanal (0.18mL, 2mmol) y ácido acético (1 gota) . La reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 15 minutos previo a la adición de triacetoxiborohidruro de sodio (0.42g, 2mmol) . Después de 1 hora, el material crudo fue cargado en un cartucho SCX-2 eluyendo con metanol y luego con amoníaco/metanol 2M. Las fracciones correspondientes al producto fueron combinadas y concentradas in vacuo y luego purificadas por HPLC preparativo para dar N-benzil-3-isobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida (8) en 0.72mmol .
MS ES+ : 337 ¾ NMR (400 MHz , CDCl3) : d 7.49 - 7.57 (m, 2H) , 7.28 -7.40 (m, 5H) , 7.11 - 7.16 (m, 1H) , 4.63 - 4.68 (m, 2H) , 2.91 - 2.98 (m, 4H) , 2.55 - 2.64 (m, 4H) , 2.16 - 2.22 (m, 2H) , 1.74 - 1.86 (m, 1H) , 0.89 - 0.96 (m, 6H) 1.3 Esquema de reacción 3 Otros ejemplos de compuestos de fórmula 1 se pueden sintetizar según lo ilustrado en el Esquema de reacción 3, usando métodos estándares. Este esquema de reacción, o el Esquema de reacción 4 (ver más adelante) es apropiado para sintetizar los compuestos de los ejemplos 116-119. 10 11 (Formula 1) Reactivos y condiciones: a) RbOH, EDC, DMAP, CH2Cl2; b) HCl 2M en Et20; c) RaCO o RaHCO, AcOH, Na(OAc)3BH, THF 1.3.1 Síntesis de Intermediario 10 A una solución de l-benzilpiperidin-4-il)metanol (0.211g, lmmol) en diclorometano (15mL) se agregó ácido 3(tert-butoxicarbonil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxílico ( 4 ) (0.3g, lmmol), N- (3 -dimetilaminopropil ) -N-etilcarbodiimida (EDC) (575mg, 3mmol) , 4-dimetilaminopiridina (DMAP) (catalítico) y trietilamina (0.42mL, 3mmol) y la reacción fue agitada durante 18 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y particionada entre acetato de etilo y 5% de ácido cítrico/salmuera acuoso. Los orgánicos fueron lavados con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, secados sobre sulfato de magnesio y concentrados in vacuo. El material fue purificado por cromatografía de sílice, usando mezclas de acetato de etilo/gasolina para dar 7- (l-benzilpiperidin-4-il) metil 3-tert-butil 4 , 5 -dihidro- 1H-benzo [d] azepina- 3 , 7 (2H) -dicarboxilato (10) en 0.45mmol.
MS ES+ : 479 ? NMR (400 MHz, DMS0-d6) : d 7.70 - 7.76 (m, 2H) , 7.21 -7.34 (m, 6H) , 4.10 - 4.15 (m, 2H) , 3.42 - 3.49 (m, 6H) , 2.88 - 2.95 (m, 4H) , 2.79 - 2.86 (m, 2H) , 1.89 - 1.97 (m, 2H) , 1.66 - 1.78 (m, 3H) , 1.39 (s, 9H) , 1.22 - 1.35 (m, 2H) 1.3.2 Síntesis del Compuesto 11 (Fórmula 1) /Ejemplo 116 A una solución de dado 7- (l-benzilpiperidin-4-il) metil 3-tert-butil 4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 , 7 (2H) -dicarboxilato (10) (0.214g, 0.45mmol) en dietiléter (2mL) se agregó HCl 2M en dietiléter (2mL) para dar un sólido blanco. Se agregó metanol para dar una solución sin color que precipitó lentamente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo para dar hidrocloruro de (1-benzilpiperidin-4-il) metil 2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina-7-carboxilato en 0.39mmol. Éste fue usado sin más purificación en la siguiente etapa.
MS ES+ : 379 A una suspensión parcial de hidrocloruro de (1-benzilpiperidin-4-il) metil 2,3,4, 5 -tetrahidro-1H-benzo [d] azepina- 7 -carboxilato (0.162g, 0.39mmol) en tetrahidrofurano (8mL) se agregó acetaldehído (0.12mL, 2.14mmol), ácido acético (0.05mL, 0.86mmol), cernidores moleculares de 4Á y triacetoxiborohidruro de sodio (0.146g, 0.69mmol) y la mezcla de reacción fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción fue filtrada y concentrada in vacuo y el residuo particionado entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado y los orgánicos lavados con salmuera, secados sobre sulfato de magnesio y reducidos in vacuo. La purificación por cromatografía de sílice usando mezclas de metanol/diclorometano dio (1-benzilpiperidin-4-il)metil 3 -etil-2, 3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepina-7-carboxilato (11) en 0.32mmol .
MS ES+ : 407 XH N R (400 MHz, DMS0-d6) : d 7.60 - 7.67 (m, 2H) , 7.13 - 7.29 (m, 6H) , 4.01 - 4.08 (m, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 2.81 - 2.89 (m, 4H) , 2.72 - 2.79 (m, 2H) , 2.36 - 2.50 (m, 6H) , 1.81 - 1.91 (m, 2H) , 1.59 - 1.70 (m, 3H) , 1.15 - 1.29 (m, 2H) , 0.90 - 0.97 (m, 3H) 1.4 Esquema de reacción 4 Los compuestos de la invención también se pueden sintetizar usando el Esquema de reacción 4 via un intermediario pentafluorofenoxi como 12. El Intermediario 12 puede ser sintetizado usando métodos similares a aquellos bosquejados en la literatura (J Med. Chem. , 35, 15, 1992, 2843; J Org. Chem. , 70, 2, 2005, 489) . 12 11 (Formula 1) Reactivos y condiciones: a) C6FsOH, EDC, Et3N, CH2C12 ; b) RbOH, MeCN, reflujo 1.4.1 Síntesis del Intermediario 12 Una suspensión del derivado de litio de ácido 3-ciclobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxílico (7) ( 1.08g, 4.40mmol) en diclorometano (30mL) fue tratada com pentafluorofenol (0.81g, 4.4mmol), trietilamina ( 2.2mL, 15.4mraol) y N- (3 -dimetilaminopropil) -N-etilcarbodiimida (EDC) (l.Olg, 5.28mmol). La reacción fue agitada por 18 horas a temperatura ambiente, después de lo cual la reacción fue concentrada in vacuo, lavada con agua y extraída en diclorometano y secada sobre sulfato de magnesio. Los solventes fueron removidos in vacuo y el residuo fue purificado por cromatografía de sílice usando mezclas de metanol/acetato de etilo para dar perfluorofenil 3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxilato (12) en 1.94mmol .
XK NMR (400 MHz, MeOD) : d 7.94 - 7.99 (m, 2H) , 7.35 - 7.39 (m, 1H) , 3.03 - 3.09 (m, 4H) , 2.85 - 2.93 (m, 1H) , 2.48 -2.61 (m, 4H) , 2.08 - 2.17 (m, 2H) , 1.91 - 2.01 (m, 2H) , 1.65 - 1.77 (m, 2H) 1.4.2 Síntesis del Compuesto 11 (Fórmula 1) /Ejemplo 119 A una solución de acetonitrilo (lOmL) de perfluorofenil 3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxilato (12) (0.087g, 0.20mmol) se agregó (4-metoxifenil ) metanol (0.028g, 0.20mmol) y la reacción sometida a reflujo por 48 horas. La mezcla de reacción fue concentrada in vacuo y purificada por cromatografía de sílice, usando mezclas de metanol/acetato de etilo para dar 4 -metoxibenzil 3 -ciclobutil-2,3,4, 5-tet ahidro- ??-benzo [d] aze ina-7 -carboxilato (11) en 6. Ommol .
?? NMR (400 ???, CDCl3) d 7.81 - 7.87 (m, 1?) , 7.80 (s, 1H) , 7.35 - 7.41 (m, 2H) , 7.13 - 7.19 (m, 1H) , 6.88 - 6.94 (ra, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.08 (br. s., 4H) , 2.90 - 3.01 (m, 1H) , 2.67 (br. s., 4H) , 2.07 - 2.24 (m, 4H) , 1.56 - 1.81 (m, 2H) MS ES+: 366 1.5 Esquema de reacción 5 Otro ejemplo de los compuestos de la Fórmula 1, se puede sintetizar según lo expuesto en el Esquema de reacción 5, usando condiciones estándares bien conocidas en el arte.
Reactivos y condiciones: a)i. SOCl2; ii. NH4OH, thf; b)¡. LiAlH4, THF; ii. 2C03, RbCOCl, dioxano 1.5.1 Intermediario 13 Un matraz de fondo redondo de 100ml fue cargado con cloruro de 3-ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7 -carbonilo (2 g, 7.58 mmol) (preparado a partir del intermediario 7) en THF, para dar una suspensión naranja. Se agregó hidróxido de amonio concentrado y la mezcla de reacción fue agitada durante una hora. La mezcla de reacción fue extraída con diclorometano y secada y evaporada para producir 3 -ciclobutil -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida (6.14 mmol) .
MS ES+ : 245 XK NMR (400 MHz , MeOD) : d 7.61 (m, 2H) , 7.15 - 7.21 (m, 1H) , 2.96 (br. s., 4H) , 2.77 - 2.86 (m, 1H) , 2.47 (br. s., 4H) , 2.03 - 2.14 (m, 2H) , 1.86 - 1.98 (m, 2H) , 1.60 - 1.76 (m, 2H) . 1.5.2 Síntesis del Compuesto 14 (Fórmula 1) /Ejemplo 120 Un matraz de fondo redondo de 100ml fue cargado con 3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida (2 g, 8.19 mmol) en tetrahidrofurano (20raL) , para dar una suspensión color marrón claro. Se agregó hidruro de litio aluminio (16.37 mi, 16.37 mmol) y la reacción fue agitada a reflujo durante 2 horas. La reacción fue enfriada y cuidadosamente templada con sulfato de sodio saturado. La reacción fue secada con sulfato de magnesio, filtrada a través de diatomita y evaporada. El residuo fue llevado a dioxano y se agregó carbonato de potasio saturado, seguido por cloruro de nicotinoilo 1.159 g, 8.19 mmol) . La reacción fue agitada por 2 horas antes de extraerla dentro de diclorometano (x3) y de secarla y evaporarla. El residuo fue purificado por Biotage SNAP 50g eluyendo con amonio metanol diclorometano para producir N- ( (3 -ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7- il ) metil ) nicotinamida (0.626 mmol , ) .
MS ES+ : 336 XH NMR (400 MHz, MeOD) : 8 8.96 - 9.02 (m, 1H) , 8.65 - 8.71 (m, 1H) , 8.21 - 8.30 (m, 1H) , 7.50 - 7.58 (m, 1H) , 7.02 -7.14 (m, 3H) , 4.53 (s, 2H) , 2.87 - 2.96 (m, 4H) , 2.76 - 2.86 (m, 1H) , 2.36 - 2.53 (m, 4H) , 2.05 -...2.14 (m, 2H) , 1.86 -1.99 (m, 2H) , 1.61 - 1.78 (m, 2H) 1.6 Esquema de reacción 6 Otro ejemplo de compuestos de Fórmula 1 se puede preparar, según lo expuesto en el Esquema de reacción 6, usando condiciones estándares bien conocidas en el arte. 19 18 17 1.6.1 Intermediario 15 Un matraz de fondo redondo de 500 mi fue cargado con ácido 3 - ( tert -butoxicarbonil ) -2,3,4, 5 - tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina-7-carboxílico (5.83 g, 20 mmol) en tetrahidrofurano (100 mi), para dar una solución sin color. Se agregó un complejo de tetrahidrofurano-borano (30.4 mi, 30.4 mmol) por goteo a 0o C. La solución fue agitada a 0°C durante una hora y luego agitada a temperatura ambiente por 16 horas. La reacción fue templada por la adición de 100 mL de una solución saturada de bicarbonato y el THF fue removido por evaporación. El residuo fue llevado a acetato de etilo y lavado con agua (x2) . La capa orgánica fue evaporada y el residuo fue purificado por una columna de Biotage SNAP 50g, usando gasolina - acetato de etilo 1:1 para producir un aceite sin color tert-butil 7-(hidroximetil ) -4 , 5 -dihidro- ??-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (15.14 mmol) .
ES+ 278 (M+H) XH NMR (400 Hz, MeOD) : d 7.11 (s, 3H) , 4.54 (s, 2H) , 3.47 - 3.58 (m, 4H) , 2.85 - 2.92 (m, 4H) , 1.47 (s, 9H) 1.6.2 Intermediario 16 Un matraz de fondo redondo de 100 mL fue cargado con tert-butil 7- (hidroximetil) -4 , 5 -dihidro- 1H-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (4.2 g, 15.14 mmol) y trietilamina (2 mi, 15.14 mmol) en acetato de etilo (50 mi) para dar una solución sin color. Se agregó cloruro de metanosulfonilo y la reacción fue agitada durante 16 horas. La mezcla de reacción fue diluida con acetato de etilo y lavada con bicarbonato saturado, secada, filtrada y evaporada. El residuo fue purificado por una columna Biotage SNAP 50g de acetato de etilo / gasolina 1:1 para producir tert-butil 7 - ( (met ilsulfoniloxi ) met il ) - 4 , 5 -dihidro- IH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (11.25 mmol , ) .
MS ES+ : 378 1.6.3 Intermediario 17 Un matraz de fondo redondo de 100 mL fue cargado con cianuro de sodio (0.551 g, 11.25 mmol) y tert-butil 7- ( (metilsulfoniloxi ) metil ) -4, 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (4 g, 11.25 mmol) en Agua (2.500 mi) y Etanol (10 mi) para dar una solución sin color. La reacción fue calentada a reflujo durante 2 horas. Después de un tratamiento del acuoso y de la purificación por Biotage (20% EtOAc/ gasolina) se obtuvo tert-butil 7- (cianometil) -4 , 5 -dihidro- IH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (2.79 mmol,) .
MS ES+ : 213 XH NMR (400 MHz , MeOD) : d 7.06 - 7.16 (m, 3H) , 3.78 (s, 2H) , 3.50 (br. s., 4H) , 2.79 - 2.93 (m, 4H) , 1.45 (s, 9H) 1.6.4 Intermediario 18 tert-Butil 7- (cianometil) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (Intermediario 17) (2.5 mmol) fue agitado en HCl 4M en dioxano durante 2 horas y luego el solvente fue removido por evaporación.
MS ES+ : 187 A este residuo se le agregó triacetoxiborohidruro de sodio. (0.795 g, 3.75 mmol), ácido acético (0.215 mi, 3.75 mmol) y ciclobutanona (0.263 g, 3.75 mmol) en diclorometano (10ml) para dar una solución sin color. La reacción fue agitada durante 1 hora. La mezcla de reacción fue diluida con hidróxido de sodio acuoso al 5% y extraída con diclorometano (x3) secada y evaporada para producir un aceite, triturado con éter para producir un sólido blanco 2- (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5 - tetrahidro- IH-benzo [d] azepina-7-il ) acetonitrilo (2.351 mmol), el cual fue utilizado en la siguiente etapa sin más purificación. 1.6.5 Intermediario 19 Un matraz de fondo redondo de 25 mi fue cargado con hidruro de litio aluminio (0.134 g, 3.53 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi), para dar una solución sin color. Se agregó hidruro de litio aluminio (0.134 g, 3.53 mmol) en tetrahidrofurano (3.5mL) . La reacción fue sometida a reflujo durante 12 horas y luego enfriada y templada con sulfato de sodio saturado. La mezcla de reacción fue secada, filtrada y evaporada y usada sin más purificación en la siguiente etapa .2 - ( 3 - ciclobut il - 2 , 3 , 4 , 5 - tetrahidro-??-benzo [d] azepina-7-il) etanamina (1.179 mmol) . 1.6.6 Compuesto 20 (Fórmula 1) /Ejemplo 121 Un matraz de fondo redondo de 25 mi fue cargado con 2- (3 -ciclobutil- 2 ,3,4, 5 -tetrahidro- IH-benzo [d] azepina-7-il) etanamina (0.288 g, 1.179 mmol) y cloruro de nicotinoilo (0.250 g, 1.769 mmol) en piridina (10ml) para dar una solución sin color. La reacción fue agitada por una hora y luego se formó una mezcla azeotrópica con tolueno. El residuo fue llevado a acetato de etilo y lavado con una solución de hidróxido de sodio 1M. La capa orgánica fue secada y el residuo fue purificado usando metanol al 10% en diclorometano con 0.2% de hidróxido de amonio para producir un producto crudo, el cual fue purificado usando un HPLC preparativo para dar N-(2-(3-ciclobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il ) etil ) nicot inamida (0.086 mmol) .
MS ES+ : 350 ?? NMR (400 MHz, MeOD) : d 8.87 - 8.91 (m, 1H) , 8.64 -8.69 (m, 1H) , 8.15 - 8.20 (m, 1H) , 7.50 - 7.56 (m, 1H) , 6.97 - 7.05 (m, 3H) , 3.55 - 3.62 (m, 2H) , 2.77 - 2.96 (m, 7H) , 2.44 (br. s., 4H) , 2.05 - 2.14 (m, 2H) , 1.86 - 1.99 (m, 2H) , 1.61 - 1.77 (m, 2H) 1.7 Esquema de reacción 7 Otros compuestos de Fórmula 1 se pueden sintetizar según lo expuesto en el Esquema de reacción 7, usando condiciones estándares bien conocidas en el arte. Este esquema de reacción, así como los Esquemas de reacción 8 y 9 (ver más adelante) , son apropiados para preparar los compuestos de los Ejemplos 122-137.
Reactivos y condiciones: a) DBU, MeCN; b) Pt(IV)02, H2, EtOAc; c) NaH, Mel, NMP; d) HCl 4M; e) TEA, AcOH, NA(OAc)3BH, DCM, RaCO 1.7.1 Intermediario 21 Un matraz de fondo redondo de 25 mi fue cargado con cloruro de litio (0.366 g, 8.64 mmol) , l-metil-lH-pirazol-3-carbaldehído (0.951 g, 8.64 mmol), y tert-butil 7-acetil-4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (2.5 g, 8.64 mmol) en acetonitrilo (10 mi) para dar una solución sin color. Se agregó DBU (1.302 mi, 8.64 mmol) y cernidores moleculares 4A. La reacción fue agitada durante una hora. El solvente fue evaporado y el residuo fue llevado a acetato de etilo y lavado con ácido cítrico al 5% (x2) , bicarbonato de sodio saturado, y secado y evaporado. El residuo fue purificado por una columna de Biotage 50g SNAP, usando 50% EtOAc/ gasolina para producir (E) -tert-butil 7- (3- (1-metil-lH-pirazol-3-il) acriloil) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina- 3 (2H) -carboxilato (6.82 mmol) puro.
MS ES+ : 326 ¾ NMR (400 MHz , MeOD) : d 7.80 - 7.85 (m, 2H) , 7.64 - 7.66 (m, 2H) , 7.60 - 7.63 (m, 1H) , 7.27 - 7.32 (m, 1H) , 6.75 -6.78 (m, 1H) , 3.92 (s, 3H) , 3.56 (br. s., 4H) , 2.95 - 3.02 (m, 4H) , 1.44 (s, 9H) 1.7.2 Intermediario 22 Un matraz de fondo redondo de 100 mi fue cargado con (E) -tert-butil 7- (3- (l-metil-lH-pirazol-3-il) acriloil) -4,5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (2.6 g, 6.82 mmol) y óxido de platino (IV) (0.077 g, 0.341 mmol) en acetato de etilo (50ml) para dar una suspensión negra. La reacción fue hidrogenada a presión atmosférica monitoreada por LCMS . La reacción fue filtrada a través de diatomita y evaporada para producir un aceite, purificado por Biotage 50g usando acetato de etilo para eluír el producto tert-butil 7- (l-hidroxi-3- (l-metil-lH-pirazol-3-il)propil) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (6.23 mmol).
MS ES+ : 408 XH NMR (400 MHz, MeOD): d 7.41 - 7.45 (m, 1H) , 7.08 - 7.25 (m, 3H) , 5.97 - 6.10 (m, 1H) , 4.52 - 4.67 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.44 - 3.65 (m, 4H) , 2.82 - 2.99 (m, 4H) , 2.51 - 2.74 (m, 2H) , 1.87 - 2.13 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) 1.7.3 Intermediario 23 Un matraz de fondo redondo de 50 mi fue cargado con tert-butil 7- (l-hidroxi-3- (l-metil-lH-pirazol-3-il) ropil) -4, 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (1 g, 2.59 mmol) en N-metilopirrolidona (NMP) , para dar una solución sin color. Se agregó hidruro de sodio (0.125 g, 3.11 mmol) y la reacción fue agitada durante una hora y luego se agregó yodometano a la mezcla y la reacción fue agitada por 16 horas. La reacción fue diluida con agua y extraída con acetato de etilo. La capa orgánica fue lavada con agua (x3) secada y evaporada. El residuo fue purificado con Biotage SNAP 50g, usando gasolina - acetato de etilo (1:1) para producir tert-butil7- (l-metoxi-3- (l-metil-lH-pirazol-3-iDpropil) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (1.502 mmol) .
MS ES+ : 422 ? NMR (400 MHz, MeOD) : d 7.41 - 7.45 (m, 1H) , 7.10 - 7.15 (m, 1H) , 7.03 - 7.07 (m, 2H) , 6.01 - 6.06 (m, 1H) , 4.07 -4.13 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 3.54 (br. s., 4H) , 3.17 (s, 3H) , 2.86 - 2.92 (m, 4H) , 2.51 - 2.70 (m, 2H) , 2.00 - 2.12 (m, 1H) , 1.82 - 1.95 (ra, 1H) , 1.46 (s, 9H) 1.7.4 Intermediario 24 Un matraz de fondo redondo de 25 mi fue cargado con tert-butil 7- (l-metoxi-3- (l-metil-lH-pirazol-3-il) propil) -4,5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (.65 g, 1.627 mmol) en HC1 4M, para dar una solución sin color. La reacción fue agitada durante dos horas y luego evaporada para producir cloruro de 7- ( l-metoxi-3 - ( 1-metil-lH-pirazol -3 - il ) ropil ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepinium (1.548 mmol) . Este material fue utilizado sin más purificación.
MS ES+ : 268 1.7.5 Síntesis del Compuesto 25 (Fórmula 1) /Ejemplo 136 Un matraz de fondo redondo de 50 mi fue cargado con cloruro de 7- (l-metoxi-3- (l-metil-lH-pirazol-3-il)propil) -2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepinium (0.520 g, 1.548 mmol), ciclobutanona (0.217 g, 3.10 mmol), y trietilamina (0.216 mi, 1.548 mmol) en diclorometano (25mL) para dar una solución sin color. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (0.656 g, 3.10 mmol) y ácido acético (0.886 mi, 15.48 mmol), y la reacción fue agitada durante 16 horas antes de diluirla con diclorometano y lavarla con una solución de hidróxido de sodio al 5%. La fase orgánica fue secada y evaporada y el residuo fue purificado por Biotage SNAP 50g eluyendo con 2% de amoníaco metanol / diclorometano (1-20%) para producir cloruro de 3 -ciclobutil-7- (l-metoxi-3- (l-metil-lH-pirazol-3-il ) propil ) -2,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepinium después del tratamiento con HC1 etéreo.
MS ES+ : 322 XH NMR (400 MHz, MeOD) : d 7.85 - 7.90 (m, 1H) , 7.09 - 7.20 (m, 3H) , 6.35 - 6.41 (m, 1H) , 4.09 - 4.15 (m, 1H) , 3.96 (s, 3H) , 3.56 - 3.70 (m, 4H) , 3.27 - 3.39 (m, 2H) , 3.12 (s, 3H) , 2.97 - 3.08 (m, 2H) , 2.67 - 2.84 (m, 4H) , 2.26 - 2.45 (m, 4H) , 1.67 - 2.10 (m, 3?) 1.8 Esquema de reacción 8 b 24 (Formula 1 ) Reactivos y condiciones: a) HCl 4 , dioxano, b) RaCHO, AcOH, Na(OAc)3BH, DCM 1.8.1 Intermediario 23 Un matraz de fondo redondo de 25 mi fue cargado con tert-butil 7- (l-hidroxi-3- (l-metil-lH-pirazol-3-il) propil) -4,5-dihidro- ??-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (1.7 g, 4.41 mmol) en HCl 4M, para dar una solución sin color. La reacción fue agitada durante dos horas y luego evaporada para producir cloruro de 7- ( l-hidroxi-3 -( 1-metil-lH-pirazol-3 - il ) propil ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepinium (4.35 mmol).
MS ES+: 268 M-18 1.7.5 Síntesis del Compuesto 24 (Fórmula 1) /Ej emplo 135 Un matraz de fondo redondo de 100 mi fue cargado con ácido acético (2.490 mi, 43.5 mmol), triacetoxiborohidruro de sodio (1.844 g, 8.70 mmol), cloruro de 7- (l-hidroxi-3- (1-metil-lH-pirazol-3-il) ropil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- benzo [d] azepinium (1.4 g, 4.35 mmol) y trietilamina (0.606 ml , 4.35 mmol) en DCM (50ml) para dar una solución sin color. Se agregó ciclobutanone (0.610 g, 8.70 mmol) . La reacción fue agitada durante 16 horas y luego la mezcla de reacción fue lavada con una solución de NaOH al 5% y secada y evaporada. El residuo fue purificado por Biotage SNAP lOOg, usando Metanol al 10% / DCM con 2% de amonio para producir l-(3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -3- (1-metil- lH-pirazol -3 - il ) propan-l-ol (2.504 mmol).
MS ES+ : 323 Hí NMR (400 MHz, MeOD) : d 7.40 - 7.46 (m, 1H) , 7.03 - 7.13 (m, 3H) , 6.02 - 6.10 (m, 1H) , 4.53 - 4.62 (m, 1H) , 3.80 (s, 3H) , 2.77 - 2.97 (m, 5H) , 2.34 - 2.70 (m, 6H) , 1.87 - 2.15 (m, 6H) , 1.59 - 1.78 (m, 2H) 1 . 9 Esquema de reacción 9 Esquema de reacción 9 34 Reactivos y condiciones: a) Mn02, THF 1.9.1 Síntesis del Compuesto 25 (Fórmula 1) /Ej emplo 134 Un matraz de fondo redondo de 100 ml fue cargado con 1 (3-ciclobutil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -3- (l-metil-lH-pirazol-3-il)propan-l-ol (0.5 g, 1.473 mmol) dióxido de manganeso (1.280 g, 14.73 mmol) en tetrahidrofurano (50ml) para dar una suspensión negra. La reacción fue calentada bajo reflujo durante 2 horas, y luego filtrada y evaporada y purificada por SNAP lOOg eluyendo con metanol al 10% en diclorometano con amoníaco para producir 1-(3 -ciclobu il-2 ,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7 - il ) -3 -(l-metil-lH-pirazol-3-il) ropan-l-ona (0.504 mmol).
MS ES+ : 338 ¾ NMR (400 MHz, CDC13) : 6 7.71 - 7.78 (m, 2H) , 7.23 -7.26 (m, 1H) , 7.15 - 7.20 (m, 1H) , 6.05 - 6.11 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 3.30 - 3.39 (m, 2H) , 3.03 - 3.12 (m, 2H) , 2.97 (br. s., 4H) , 2.72 - 2.85 (m, 1H) , 2.45 (br. s., 4H) , 2.03 - 2.15 (m, 2H) , 1.84 - 1.99 (m, 2H) , 1.55 - 1.79 (m, 2H) . 1.10 Esquema de reacción 10 Este esquema de reacción es apropiado para preparar los compuestos de los ejemplos 138-141 27(Formula 1) 26 a)i. RdCOOH, SOCI2; ii. AICI3, CH2CI2; b)NaBH4, MeOH; c) RaCO or RaHCO, NaB(OAc)3H, DCM, AcOH 1.10.1 Intermediario 25 Un matraz de fondo redondo fue cargado con cloruro de tionilo (7.3 mi, 100 mmol) y ácido l-acetilpiperidina-4 -carboxílico (1.7 g, 10.00 mmol) para dar una solución sin color. Después de aproximadamente 15 minutos se formaron cristales. La reacción fue diluida con gasolina y la reacción fue filtrada y lavada con gasolina. Los cristales fueron secados y evaporados y se agregó 1- (4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepin-3 (2H) -il) -2 , 2 , 2 -trifluoroetanona (2.4 g, 10 mmol) y la mezcla fue disuelta en diclorometano (20 mL) . Se agregó cautelosamente por goteo tricloruro de aluminio (4 g, 30 mmol) y la mezcla fue agitada durante dos horas antes de verterla en hielo y extraerla con acetato de etilo. El extracto orgánico fue lavado con salmuera y secado y evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía de columna en sílice, usando metanol al 10% en diclorometano para producir 1- (7- (l-acetilpiperidina-4-carbonil) - , 5-dihidro- IH-benzo [d] azepin-3 (2H) -il) -2,2, 2 -trifluoroetanona (2.6 g, 6.6 mmol, 65.6 % de rendimiento) como un aceite.
¾ NMR (400 MHz, MeOD-d4) d 7.77 - 7.95 (m, 2H) , 7.32 - 7.45 (m, 1H) , 4.47 - 4.58 (m, 1H) , 3.95 - 4.09 (m, 1H) , 3.65 - 3.91 (m, 5H) , 3.35-3.40 (m, 1H) , 3.06 - 3.22 (m, 4H) , 2.83 - 3.02 (m, 1H) , 2.09 - 2.20 (m, 3H) , 1.84 - 2.02 (m, 2H) , 1.48 - 1.79 (m, 2H) MS ES+: 397 1.10.2 Intermediario 26 Un matraz fue cargado con 1- (7- ( 1 -acetilpiperidina-4 -carbonil) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepin-3 (2H) -il)-2,2,2-trifluoroetanona (2.6 g, 6.6 mmol) y borohidruro de sodio (0.76 g, 20 mmol) en metanol (20 mL) para dar una solución sin color. La reacción fue agitada durante 16 horas. El solvente fue removido y el producto fue usado crudo en la siguiente etapa. 1.10.3 Compuesto 27 (Fórmula 1) / Ejemplo 138 Un matraz fue cargado con 1- (4 - (hidroxi (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il) metil) iperidin-1-iDetanona) (2.0g, 6.6mmol) , ciclobutanona (0.25g, 13.2mmol) y trietilamina (0.69g, 6.6 mmol) en diclorometano (20 mL) para dar una solución sin color. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (2.1 g, 9.9 mmol) y la reacción fue agitada durante dos horas antes de diluirla con hidróxido de sodio 2M y extraerla con diclorometano. La capa orgánica fue secada y . evaporada y purificada por cromatografía de sílice, eluyendo con metanol al 10% en diclorometano para producir 1- (4 - ( (3 -ciclobutil -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il) (hidroxi) metil) piperidin-1-iDetanona (0.9 g, 2.6 mmol, 40% de rendimiento) como un sólido blanco después de la trituración con éter. 1.11 Esquema de reacción 11 Este esquema de reacción es apropiado para preparar los compuestos de los ejemplos 142-157, 227-228, 240-241, 244, 305-307 y 325. a) BH3 THF; b)CBr4, PPh3,CH2CI2; c)PhSOONa,DMF;d)HCI, DCM/MeOH e)RaCÓ or RaHCO, NaB(OAc)3H, DC ;f)n-Buü, THF g)¡.EtOH, sat NH4CI, AcOH, Zn;¡¡. 2 NaOH; h) NaBH4, eOH 1.11.1 Intermediario 4 Hecho utilizando un método previamente descrito (ver 1.1.4) . 1.11.2 Intermediario 28 Se agregó ácido 3- (tert-butoxicarbonil) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- -carboxílico (10 g, 34.32 mmol) por goteo a borano 1 en tetrahidrofurano (51.5 mi, 51.49 mmol) y la mezcla resultante fue agitada durante 16 horas a temperatura ambiente bajo nitrógeno. Se agregó lentamente bicarbonato de sodio hasta que cesó el burbujeo. La reacción fue luego extraída con EtOAc y la fase orgánica fue secada sobre sulfato- de magnesio, filtrada y concentrada in vacuo para producir tert-butil 7- (hidroximetil ) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato como un aceite sin color (9.34 g, 33.67 mmol, 98 %) .
XH NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 1.49 (s, 9 H) 2.84 - 2.96 (m, 4 H) 3.48 - 3.62 (m, 4 H) 4.50 - 4.59 (m, 2 H) 7.12 (s, 3 H) MS ES" 276 1.11.3 Intermediario 29 Tert-butil 7- (hidroximetil ) - , 5 -dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (19.85 g, 71.57 mmol) y trifenilfosfina (18.77 g, 71.57 mmol) en diclorometano (60 mL) fueron enfriadas ahasta 0°C y se agregó una solución de tetrabromuro de carbono (23.73 g, 71.57 mmol) en diclorometano (60 mL) por medio de un embudo de goteo por 1 hora. Después de completar la adición, la mezcla fue entibiada a RT y agitada durante la noche (LCMS indicó la mayor parte del producto después de este tiempo) . La mezcla de reacción fue vertida en gasolina (500 mL) y filtrada a través de Diatomita. El sólido residual remanente en el matraz fue triturado con gasolina (3 x 200 mL) y filtrada como anteriormente mencionado. El filtrado fue concentrado y se agregaron diclorometano y sílice . en gel. Después de la concentración a sequedad, el producto fue purificado por cromatografía flash seca en gel de. sílice, eluyéndolo con un gradiente por etapas de 0-30% de EtOAc / gasolina (producto eluído a 10-20% EtOAc) para dar 4 como un aceite, el cual cristalizó a tert-butil 7- (bromometil) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato como un sólido blanco al rasparlo / formar pepitas / fijarse (16.24 g, 47.73 mmol, 67%) .
¾ NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 1.48 (s, 9 H) 2.85 - 2.98 (m, 4 H) 3.48 - 3.64 (m, 4 H) 4.48 - 4.59 (m, 2 H) 7.08 - 7.25 (m, 3 H) MS ES+ 340 342 1.11.4 Intermediario 30 Tert-butil 7- (bromometil) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (10.00 g, 29.4 mmol) fue suspendida en DMF (30 mL) y se agregó bencenosulfinato de sodio (7.24 g, 44.1 mmol) . La reacción fue agitada durante 16 horas a temperatura ambiente .
La mezcla de reacción fue diluida con EtOAc (50 mL) y lavada con salmuera (5 x 50 mL) . La fase orgánica fue secada sobre sulfato de magnesio, filtrada y concentrada in vacuo para producir 12.097 g de polvo blanco. Ésta fue lavada con dietiléter y filtrada para producir tert-butil 7- ( fenilsulfonilmetil ) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (8.75 g, 21.79 mmol, 74 %) .
H NMR (400 ???, MeOD) d ppm 1.49 (s, 9 H) 2.72 - 2.84 (m, 2 H) 2.85 - 2.94 (m, 2 H) 3.41 - 3.61 (m, 4 H) 4.44 (s, 2 H) 6.75 - 7.00 (m, 2 H) 7.05 (s, 1 H) 7.56 (d, J=7.33 Hz, 2 H) 7.68 (d, J=7.58 Hz, 3 H) MS ES+ 402 1.11.5 Intermediario 31 Tert-butil 7- (fenilsulfonilmetil) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (8.75 g, 21.79 mmol) fue disuelto en 10 mL de DCM / MeOH (9:1) y se agregó HCl 4M en 1,4-Dioxano (25 mi, 25 mmol) y la mezcla fue agitada durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla fue concentrada in vacuo a sequedad para producir 7- ( fenilsulfonilmetil ) - 2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina (6.781 g, 22.50 mmol, 100%) como un sólido blanco.
? NMR (400 MHz , MeOD) d ppm 3.02 - 3.11 (m, 2 H) 3.12 -3.19 (m, 2 H) 3.23 - 3.30 (m, 4 H) 4.49 (s, 2 H) 6.97 - 7.08 (m, 2 H) 7.13 - 7.20 (m, 1 H) 7.53 - 7.63 (m, 2 H) 7.66 -7.78 (m, 3 H) MS ES+ 302 1.11.6 Intermediario 32 7- ( fenilsulfonilmetil ) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina (6.78 g, 22.49 mmol) fue suspendida en CH2C12 (20 mL) y se agregó trietilamina (3.43 mL, 24.74 mmol) y ciclobutanona (2.52 mL, 33.70 mmol). La mezcla fue agitada bajo nitrógeno y se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (7.15 g, 33.70 mmol) y ácido acético (1.93 mL, 33.70 ramol) . La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla fue templada con NaOH (2M, aq, 50 mL) y las fases fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con DCM (3 x 10 mL) y las capas orgánicas combinadas, fueron secadas sobre sulfato de magnesio, filtradas y concentradas in vacuo para producir un aceite sin color. El aceite fue triturado con dietiléter para producir 3-ciclobutil-7- ( fenilsulfonilmetil ) -2,3,4, 5-tetrahidro- IH-benzo [d] azepina (5.361 g, 15.08 mmol, 67 %) como un sólido blanco.
?? NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 1.59 - 1.83 (m, 2 H) 1.87 -2.02 (m, 2 H) 2.05 - 2.19 (m, 2 H) 2.23 - 2.61 (m, 4 H) 2.74 - 2.97 (m, 5 H) 4.44 (s, 2 H) 6.78 - 6.85 (m, 1 H) 6.87 -6.94 (m, 1 H) 6.98 - 7.07 (m, 1 H) 7.49 - 7.59 (m, 2 H) 7.66 (s, 3 H) MS ES+ 356 1.11.7 Intermediario 33 Un vial para microondas de 20 mL fue cargado con 1- (metilsulfonil) -IH-benzo [d] [1 , 2 , 3] triazolo (0.986 g, 5.00 mmol) y ácido 2- (l-propionilpiperidin-4-il) acético (0.996 g, 5 mmol) en THF (10 mi) para dar una solución sin color. Se agregó trietilamina (0.976 mL, 7.00 mmol) y la reacción fue puesta al microondas a 130°C durante 20 minutos. TLC 1:1 EtOAc / gasolina mostró una reacción completa. El solvente fue evaporado y el residuo fue purificado por cromatografía de sílice usando acetato de etilo /gasolina 0-100% para producir 1- (4- (2- (??-benzo [d] [1, 2 , 3] triazol-l-il) -2-oxoetil)piperidin-l-il)propan-l-ona (1.1 g, 3.66 mmol, 73.2 % de rendimiento) .
XH NMR (400 MHz , CDC13) d 8.28 - 8.35 (m, 1H) , 8.12 - 8.19 (m, 1H) , 7.66 - 7.73 (m, 1H) , 7.50 - 7.58 (m, 1H) , 3.55 -5.00 (bm, 2H) , 3.37 - 3.44 (m, 2H) , 2.50 - 3.33 (bm, 2H) , 2.32 - 2.44 (m, 3H) , 1.89 - 2.00 (m, 2H) , 1.31 - 1.45 (m, 2H) , 1.13 - 1.22 (m, 3H) 1.11.8 Intermediario 34 3-Ciclobutil-7- (fenilsulfonilmetil) -2,3,4, 5 -tetrahidro-??-benzo [d] azepina (1.422 g, 4 mmol) fue disuelta en THF (30mL) a 0°C y se agregó n-butilitio (5.00 mL de 1.6M, 8.00 mmol) por goteo. La reacción fue entibiada hasta temperatura ambiente por una hora y luego enfriada hasta -78°C. Se agregó por goteo 1- (4- (2- (ÍH-Benzo [d] [1 , 2 , 3] riazol-l-il) -2-oxoetil) piperidin-l-il) ropan-l-ona (1.201 g, 4.00 mmol) en THF (5mL) . La reacción fue dejada para entibiarse hasta temperatura ambiente durante el curso de 16 horas. La reacción fue templada con cloruro de amonio saturado, diluida con DCM y basificada con una solución de carbonato de sodio. La capa acuosa fue extraída (x3) con diclorometano, secada y evaporada. El residuo fue purificado por cartucho de sílice KPNH para producir 1- (4- (3- (3-Ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-??-benzo [d] azepin-7-il) -2-oxo-3- ( fenilsulfonil ) ropil ) iperidin- 1- il ) propan- 1-ona (1.6 g, 2.98 mmol, 74.5 % de rendimiento). 1 H NMR (400 MHz , MeOD) d 7.59 - 7.72 (ra, 3H) , 7.47 - 7.55 (m, 2H) , 6.96 - 7.13 (m, 3H) , 4.41 (br. s., 1H) , 3.86 (br. s., 1H) , 2.98 - 3.11 (m, 1H) , 2.76 - 2.98 (m, 5H) , 2.32 -2.70 (m, 8H) , 1.84 - 2.18 (m, 5H) , 1.51 - 1.81 (m, 4H) , 0.82 - 1.44 (ra, 7H) 1.11.9 Intermediario 35 Se disolvió 1- (4 - (3 - ( 3 -Ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -2-oxo-3- ( fenilsulfonil) propil) piperidin-1-il) propan- 1-ona (1.6 g, 2.98 mmol en etanol (50mL) y se agregó cloruro de amonio saturado y ácido acético (3.41 mL, 59.6 mmol) seguido por cinc (1.950 g, 29.8 mmol) y la reacción fue sometida a reflujo por 1.5 horas. LCMS mostró que la reacción se completó, y la mezcla de reacción fue enfriada, basificada con NaOH 2M y extraída con diclorometano (x3) , secada y evaporada. El residuo fue purificado por un cartucho KPNH (55g) eluyéndolo con gasolina acetato de etilo 0-100% para producir 1- (4- (3- (3 -Ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -2 -oxopropil ) piperidin-1-il) propan-1-ona (1.1 g, 2.77 mmol, 93 % de rendimiento) .
? NMR (400 MHz, MeOD) d 7.02 - 7.12 (m, 1H) , 6.97 (br. s., 2H) , 4.39 - 4.52 (m, 1H) , 3.82 - 3.94 (m, 1H) , 3.67 (s, 2H) , 3.00 - 3.13 (m, 1H) , 2.77 - 3.00 (m, 5H) , 2.31 - 2.69 (m, 9H) , 1.87 - 2.19 (m, 5H) , 1.59 - 1.81 (m, 4H) , 0.90 - 1.15 (m, 5H) MS ES+ 397 1.11.10 Compuesto 36 (Fórmula 1) / Ejemplo 147 1- (4- (3- (3-Ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -2-oxopropil) piperidin-l-il) propan-l-ona (1.1 g, 2.77 mmol) fue disuelta en metanol (30mL) y se agregó borohidruro de sodio (0.315 g, 8.32 mmol) a la solución agitada. La reacción fue agitada durante una hora antes de templarla con HC1 2M (lOmL) y evaporarla. El residuo fue llevado a diclorometano y basificado con NaOH 2M y extraído con más diclorometano. El extracto fue evaporado y el residuo fue purificado por sílice KPNH, usando acetato de etilo / gasolina para producir un sólido, el cual fue recristalizado de heptano acetato de etilo para producir l-(4-(3-(3-Ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -2-hidroxipropil) piperidin-l-il)propan-l-ona (.739 g, 1.854 mmol, 66.8 % de rendimiento ) como un primer cultivo. 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 6.90 - 7.07 (m, 3H) , 4.42 - 4.56 (m, 1H) , 3.82 - 3.98 (m, 2H) , 2.98 - 3.12 (m, 1H) , 2.79 -2.98 (m, 5H) , 2.31 - 2.77 (m, 9H) , 2.05 - 2.19 (m, 2H) , 1.89 - 2.05 (m, 2H) , 1.58 - 1.89 (m, 5H) , 1.27 - 1.49 (m, 2H) , 0.86 - 1.23 (m, 5H) MS ES+ 399 1.12 Esquema de reacción 12 Este esquema de reacción se puede utilizar para sintetizar los compuestos de ejemplos 175- 220, 248, 230, 234, 236-239, 242-243, 245-247, 249, 252, 254-257, 259-264, 265-276, 279-282, 284-285, 287-293, 295-302, 309-324 y como un método alternativo para sintetizar el Intermediario 13. a) H2S04, KN03, 0°C; b) NH4(HCOO)2, Pd(OH)2; c) HBr, NaN02; d) Pd(Ph3)4; Zn(CN)2, H20, DMF e) aq. NaOH, MeCN, EtOH; f) RaCO or RaHCO, NaB(OAc)3H, DCM; g) UAIH4, THF 1.12.1 Intermediario 39 Se disolvió 1- (4 , 5-Dihidro-lH-benzo [d] azepin-3 (2H) -il) - 2 , 2 , 2-trifluoroetanona (lOOg, 411 mmol) en ácido sulfúrico (400 mi) y la solución fue enfriada en un baño de hielo. Se agregó nitrato de potasio (45.7 g, 452 mmol) por goteo durante 20 minutos (no se observó exotermia, la solución se tornó amarillo pálido) . La solución fue agitada por 10 minutos más, tiempo después del cual la reacción fue completada por TLC (acetato de etilo en gasolina al 30%, tinción de permanganato de potasio) . La mezcla de reacción fue vertida lentamente en vasos precipitados de 2 x 2 litros, llenos de hielo con agitación. Se formó un precipitado blanco espeso y una vez que se hubo agregado aproximadamente la mitad de la solución producto, se agregó alrededor de 400 mi de DCM a los vasos precipitados para disolver esto. Se agregaron 20.0 mi de DCM adicionales a los vasos precipitados y las capas de frío-hielo fueron separadas y la capa acuosa fue extraída con DCM (1 x 200 mi) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas . con salmuera (500 mi) y secadas (MgS04) y el solvente fue removido bajo presión reducida. Se agregó acetato de etilo (200 mi) al aceite resultante, y el producto se dejó cristalizar durante la noche y luego se filtró para dar 2 , 2 , 2-trifluoro-1- (7-nitro-4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepin-3 (2H) -il) etanona como un sólido blanco, 50g, 42%.
¾ NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.95 - 8.16 (m, 2H) , 7.24 - 7.47 (m, 1H) , 3.62 - 4.01 (m, 4H) , 2.95 - 3.32 (m, 4H) 1.12.2 Intermediario 40 Se disolvió 2 , 2 , 2-Trifluoro-1- (7-nitro-4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepin-3 (2H) -il) etanona (50g, 174 mmol) en etanol (1 litro) y se agregó formiato de amonio (HOg, 10 eq. ) , seguido por Pd(OH)2 (20% en carbono, húmedo, 2 g) . La mezcla fue agitada vigorosamente bajo nitrógeno y la reacción se inició al entibiarla en un baño de agua caliente durante 5 minutos. La mezcla de reacción comenzó a burbujear vigorosamente. Después de 30 minutos, la reacción se completó por tic (30% EtOAc, gasolina) y la mezcla fue filtrada a través de diatomita con lavado de etanol . El etanol fue luego removido bajo presión reducida y un tratamiento con acetato de etilo / agua se llevó a cabo, y las capas orgánicas combinadas fueron secadas (MgS04) y el solvente se removió para dar un sólido color blanco marfil, el cual fue triturado con éter para dar 1- (7-Amino-4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepin-3 (2H) -il) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona como un sólido blanco 40g, 89%. 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 6.82 - 7.09 (m, 1H) , 6.44 - 6.61 (m, 2H) , 3.59 - 3.84 (m, 4H) , 2.66 - 2.99 (m, 4H) . 1.12.3 Intermediario 41 Se suspendió 1- (7-Amino-4 , 5 -dihidro- IH-benzo [d] azepin-3 (2H) -il) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona (70.3 g, 272 mmol) en ácido bromhídrico (210 mi) , y la mezcla fue enfriada en un baño de hielo y salmuera y se agregó una solución de nitrito de sodio en agua (20 mi) por goteo, durante 20 minutos para dar una suspensión espesa de color amarillo brillante. Mientras, se disolvió 1- (7-amino-4, 5 -dihidro- IH-benzo [d] azepin-3 (2H) -il) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona (70.3 g, 272 mmol) en ácido bromhídrico (210 mi) y la solución fue calentada hasta 85°C en un matraz de 2 bocas de 2 litros con condensador. Luego, se agregó la suspensión de sal de diazonio vertiéndola por goteo durante 20 minutos a través de un embudo, se observó efervescencia en cada adición. La sal de diazonio residual fue lavada con aproximadamente 20 mi de ácido bromhídrico y la solución se agitó por 1 hora más a 85° C. Después de este tiempo, el TLC (30% acetato de etilo / gasolina, tinción de permanganato de potasio, no uv) de un alícuota templada en agua y extraído con DCM, mostró conversión completa de la materia prima al producto deseado (mancha superior, y algo del fenol que se mostró brillante con tinción de permanganato de potasio. El espectro 1H NMR mostró aproximadamente 70% de producto + alguna impureza, probablemente el fenol. La mezcla fue enfriada hasta temperatura ambiente y diluida con agua (alrededor de 600 mi) y la mezcla fue extraída con DCM (2 x 500 mi) , y las capas orgánicas combinadas lavadas con NaHC03 (400 mi) saturado, secadas (MgS04) y el solvente se removió bajo presión reducida para dar un aceite café. Este material fue purificado por cromatografía de columna flash seca, eluyéndolo con acetato de etilo en gasolina al 10-30% para dar 1- (7-Bromo-4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepin-3 (2H) -il) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona como un sólido cristalino blanco, (40g, 56%) .
?? NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.85 - 7.07 (m, 1H) , 6.40 - 6.61 (m, 2H) , 3.62 - 3.87 (m, 4H) , 2.69 - 3.05 (m, 4H) . 1.12.4 Intermediario 42 Se disolvió 1- (7-Bromo-4 , 5 -dihidro-IH-benzo [d] azepin-3 (2H) -il) -2 , 2 , 2-trifluoroetanona (20 g, 62.1 mmol) en DMF (150 mi) y agua (0.50 mi), y se agregaron tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) (0.789 g, 0.683 mmol) y cianuro de cinc (5.04 g, 43.5 mmol) y la solución se calentó bajo reflujo bajo nitrógeno durante 3 horas. Después de este tiempo, todavía había algo de materia prima por tic (30% EtOAc /gasolina, tinción de permanganato de potasio, no uv) , por lo tanto se agregaron otros 500 mg de tetrakis (trifenilfosfina) paladio (0) y la solución fue calentada por una hora más, tiempo después del cual la reacción fue completada. La mayoría del DMF fue removido bajo presión reducida y se agregaron salmuera saturada y acetato de etilo y las capas fueron separadas. La capa orgánica fue lavada con salmuera (3 x 100 mi) , secada (MgS04) y el solvente fue removido para dar un aceite café-gris oscuro. Este producto crudo fue purificado por cromatografía de columna flash seca, eluyéndolo con acetato de etilo en gasolina al 30% para dar el producto como un aceite sin color, el cual cristalizó en reposo para dar 3- (2,2,2-Trifluoroacetil) -2,3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carbonitrilo como un sólido blanco, 12.8g, 77%.
¾ NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.50 (s, 2H) , 7.28 (s, 1H) , 3.57 - 3.93 (m, 4H) , 2.82 - 3.30 (m, 4H) . 1.12.5 Intermediario 43 Se disolvió 3 - (2 , 2 , 2 -Trifluoroacetil) -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepina- 7 -carbonitrilo (2g, 7.46 mmol) en etanol (50 mi) y acetonitrilo (10.0 mi) y se agregó hidróxido de sodio acuoso 2 M (7.5 mi, 14.91 mmol), y la solución fue agitada durante 30 minutos, tiempo después del cual la reacción se completó por TLC (EtOAc/gasolina al 30%) . El solvente fue removido bajo presión reducida y agua (50 mi) y se agregaron DCM (100 mi) y las capas fueron separadas y la capa orgánica fue lavada con salmuera (50 mi) y secada (MgS04) para dar 3-ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carbonitrilo como un aceite sin color, 1.1 g, 86%.
K NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.32 - 7.48 (m, 2H) , 7.13 - 7.24 (m, 1H) , 2.80 - 3.10 (m, 8H) . 1.12.6 Intermediario 44 Se disolvió 3-Ciclobutil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carbonitrilo (8.1 g, 35.8 mmol) en THF (50 mi) y la solución fue agregada por goteo durante 20 minutos a una solución agitada de LiAlH4 en THF 1.0 M (35.8 mi, 35.8 mmol), la cual fue entibiada hasta . aproximadamente de 30°C en un baño de agua. Después de 1 hora, la reacción fue completada por tic de una alícuota templada con agua y diluida con acetato de etilo (MeOH/DCM al 10% + NH3, ninhidrina) . De ahí la solución fue enfriada en un baño de hielo y templada por la adición por goteo de Na2S04 saturado y luego fue diluida con acetato de etilo (200 mi) y secada (MgS04) y la solución fue filtrada a través de diatomita y el solvente removido para dar (3-Ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-??-benzo [d] azepin-7-il)metanamina como un sólido color blanco marfil ceroso, 6.96g, 84%.
MS ES+ 231 XH NMR (400 MHz , CDCl3) d 6.95 (s, 3H) , 3.71 (s, 2H) , 2.75 - 2.91 (m, 4H) , 2.59 - 2.75 (m, 1H) , 2.16 - 2.51 (m, 4H) , 1.89 - 2.06 (m, 2H) , 1.68 - 1.88 (m, 2H) , 1.42 - 1.67 (m, 2H) . 1.13 Esquema de reacción 13 Este esquema de reacción es apropiado para preparar los compuestos de los ejemplos 221-226, 274, 294. 3 («) (46) (49) (50) (51) 52 / Example 221 a) S8, morfolina, Ti(OEt)4, 60 °C, 45 minutos, luego 90 °C, 30 minutos; b) KOH, H20, Etanol; c) HCl 4M en Dioxano; d) Ciclobutanona, NaBH(OAc)3, Et3N, AcOH, DCM; e) KOH, H20, Etanol, reflujo; f) H2S04, Etanol, reflujo; g) LiOH, THF, H20; h) SOCl2, reflujo; i) Amina, Piridina. 2- (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro- IH-benzo [d] azepin-7-il) -N- (l-metil-lH-pirazol-5-il) acetamida (Ejemplo 221) 1.13.1 Intermediario 45 A una lechada de tert-butil 7-acetil-4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (20.00 g, 69.12 mmol) en morfolina (9.1 mL, 9.03 g, 87.12 mmol) a RT, se le agregó polvo de azufre (3.32 g, 103.67 mmol) . La mezcla café fue agitada durante 5 minutos y luego se agregó etóxido de titanio (IV) (29.0 mL, 31.53 g, 138.24 mmol) . La reacción fue calentada hasta 60°C por 45 minutos y luego hasta 90°C por 30 minutos. LCMS indicó la reacción completa, y se agregaron EtOAc (100 mL) y salmuera (50 mL) , la mezcla fue agitada a RT durante 30 minutos y luego fue filtrada a través de diatomita y el sólido lavado con EtOAc . El filtrado fue lavado con salmuera (2 x 50 mL) , secado (MgS04) , filtrado y concentrado. Purificado en columna de gel de sílice Biotage, eluído con un gradiente de EtOAc / gasolina 10-50% para dar tert-butil 7- (2-morfolino-2-tioxoetil) -4 , 5 -dihidro- ??-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato como una goma café (18.60 g, 47.63 mmol, 69%) .
XH NMR (400 Hz, MeOD) d 7.05 - 7.21 (m, 3H) , 4.26 -4.38 (m, 4H) , 3.64 - 3.81 (m, 4H) , 3.45 - 3.64 (m, 4H) , 3.38 - 3.46 (m, 2H) , 2.78 - 3.01 (m, 4H) , 1.40 - 1.58 (m, 9H) MS ES+ 391 1.13.2 Intermediario 46 A una solución de tert-butil 7- (2-morfolino-2-tioxoetil) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (45) (18.60 g, 47.63 mmol) en etanol (200 mL) se agregó KOH (1M, aq., 95.3 mL, 95.30 mmol) . La mezcla fue agitada durante la noche a RT y luego se agregó más KOH (1M, aq. , 47.6 mL, 47.60 mmol) y la reacción fue agitada por 20 horas más a RT. La reacción fue vertida en agua (50 mL) y se agregó DCM (150 mL) . Las fases fueron separadas, y la fase acuosa extraída con DCM (3 x 100 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (2 x 100 mL) , secadas (MgS04) , filtradas y concentradas. Purificadas en gel de sílice, eluídas con un gradiente paso a paso de EtOAc / gasolina 20-40-60-80-100% para dar tert-butil 7- (2-morfolino-2-oxoetil) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato como un sólido amarillo claro (13.04 g, 34.82 mmol, 73%).
XH NMR (400 MHz, DMSO d 7.03 - 7.12 (m, 1H) , 6.92 - 7.03 (m, 2H) , 3.64 (s, 2H) , 3.38 - 3.57 (m, 12H) , 2.81 (d, J = 3.54 Hz, 4H) , 1.33 - 1.52 (m, 9H) MS ES+ 375 1.13.3 Intermediario 47 Una solución de tert-butil 7- (2-morfolino-2-oxoetil) -4 , 5-dihidro-lH-benzo [d] azepina-3 (2H) -carboxilato (13.00 g, 34.72 mmol) en dioxano (100 mL) fue tratada con HC1 en dioxano (4M, 40 mL) . La reacción fue tratada con más HC1 en dioxano (4M, 25 mL) y se dejó durante el fin de semana. La remoción del solvente bajo presión reducida dio el producto como la sal de HCl hidrocloruro de 1-morfolino-2 - (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7 - il ) etanona (47) en rendimiento cuantitativo, la cual fue usada inmediatamente en la próxima reacción.
XK NMR (400 ???, DMSO-d6) d 9.03 - 9.25 (m, 2 ?) , 7.09 -7.17 (m, 1 ?) , 6.98 - 7.09 (m, 2 ?) ,' 3.63 - 3.69 (m, 2 ?) , 3.38 - 3.55 (m, 8 ?) , 2.98 - 3.22 (m, 8 ?) MS ES+ 275 1.13.4 Intermediario 48 A una solución de hidrocloruro de 1-morfolino-2 - (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- IH-benzo [d] azepin-7-il) etanona (asume 34.72 mmol) en DCM (100 mL) se le agregó trietilamina (5.32 mL, 3.86 g, 38.19 mmol) y ciclobutanona (3.9 mL, 3.65 g, 52.08 mmol). La mezcla fue agitada por 5 minutos y luego se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (11.04 g, 52.08 mmol), seguido por AcOH (1 mL) . La mezcla fue agitada a RT durante 3 horas, LCMS indicó la completación y la mezcla de reacción fue vertida en NaOH (2M, aq. , 100 mL) . Las fases fueron separadas y la fase acuosa fue extraída con DCM (3 x 50 mL) . Las fases orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (2 x 50 mL) , secadas (MgS0 ) , filtradas y concentradas. Purificadas por columna de gel de sílice Biotage, eluídas con 1 - 10% de 2% NH3 / metanol en DCM. Las fracciones puras concentradas y el producto cristalizado por adición de éter para producir 2- (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro- IH-benzo [d] azepin-7-il) -1-morfolinoetanona (9.21 g, 28.04 mmol, 81%).
XH NMR (400 MHz , DMSO) d 6.99 - 7.07 (m, 1H) , 6.90 - 6.99 (m, 2H) , 3.63 (s, 2H) , 3.41 - 3.56 (m, 8H) , 2.65 - 2.85 (m, 5H) , 2.32 (br. s., 4H) , 1.92 - 2.08 (m, 2H) , 1.69 - 1.85 (m, 2H) , 1.49 - 1.67 (m, 2?) MS ES+ 329. 1.13.5 Intermediario 49 Una mezcla de 2 - (3 -ciclobutil -2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -1 -morfolinoetanona (5.16 g, 15.72 mmol) y KOH (4M, aq., 19.7 mL, 78.60 mmol) en etanol (100 mL) fue calentada a reflujo durante 6 horas, se enfrió hasta RT y se dejó agitar durante el fin de semana y luego fue calentada a reflujo por 7 horas más. La mezcla de reacción fue concentrada y utilizada directamente en la reacción de esterif icación .
A una solución de 2- (3-ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) acetato de potasio (49) (asume 17.24 mmol) en etanol (200 mL) se agregó H2S04 (conc. , 30 mL) . La mezcla fue calentada a reflujo .y etanol/agua son eliminados por destilación. Se agregó además etanol según lo necesario, así como también más H2S04 (10 mL) . Cuando se completó por LCMS, la mezcla de reacción fue vertida en hielo y se agregó DCM (100 mL) . Se agregó Na2C03 sólido para neutralizar el ácido y subir el pH hasta -10. El sólido fue removido por filtración, lavado con DCM (200 mL) y las fases de filtrado fueron separadas. La fase acuosa fue extraída con DCM (3 x 100 mL) y las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgS0 ) , filtradas y concentradas. La purificación por columna de gel de sílice Biotage, eluída con 0 - 10% de 2% NH3 / MeOH en DCM dio etil 2 - (3 -ciclobutil -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) acetato como un aceite amarillo (4.28 g, 14.89 mmol, 86% (2 etapas)).
XH NMR (400 MHz, MeOD) d 6.95 - 7.14 (m, 3H) , 4.07 - 4.24 (m, 2H) , 3.57 (s, 2H) , 2.80 - 3.01 (m, 5H) , 2.50 (br. s., 4H) , 2.06 - 2.22 (m, 2H) , 1.89 - 2.03 (m, 2H) , 1.61 - 1.82 (m, 2H) , 1.17 - 1.33 (m, 3H) MS ES+ 288. 1.13.6 Compuesto 52 / (Ejemplo 221) Se hidrolizó 2 - ( 3 -ciclobutil -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) acetato de etilo (1.4 g, 4.87 mmol) con hidróxido de litio (0.117 g, 4.87 mmol) en THF agua 5:1 sometida a reflujo durante 16 horas. La mezcla de reacción fue evaporada y se formó una mezcla azeotrópica con tolueno (x3) para producir ácido crudo. Este luego fue convertido alcloruro del ácido por medio del calentamiento a reflujo con exceso de cloruro de.tionilo. Los solventes fueron removidos y el residuo formó una mezcla azeotrópica con tolueno (x3) para producir 2 - (3 -ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) cloruro de acetilo (51), el cual fue usado impurificado en la próxima etapa.
Se disolvió 2- (3-Ciclobutil-2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) cloruro de acetilo (51) (0.895g, 3.2mmol) en piridina (3 mL) y se agregó l-metil-lHpirazol-5-ilamina y se agitaron juntos durante 65 horas. El solvente fue removido por evaporación y el residuo fue particionado entre acetato de etilo y NaOH 2M. El extracto orgánico fue secado y evaporado, y el residuo fue purificado por cromatografía de sílice, usando un 0-10% de Metanol DCM con amoníaco para producir 2- (3-ciclobutil-2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -N- (l-metil-lH-pirazol-5-il) acetamida (0.45g, 41%) .
XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.33 - 7.44 (m, 1H) , 7.07 - 7.19 (m, 3H) , 6.18 - 6.26 (m, 1H) , 3.60 - 3.74 (m, 5H) , 2.82 -3.01 (m, 5H) , 2.52 (br. s.( 4H) , 2.07 - 2.21 (m, 2H) , 1.87 -2.04 (m, 2H) , 1.59 - 1.83 (m, 2H) MS ES+ 339 1.14 Esquema de reacción 14 Este esquema de reacción es apropiado para preparar los compuestos de los ejemplos 255, 265, 277, 279, 283 y 286. a) DBU, DCM; b) Bis(triclorometil) carbonato; c) hidrocloruro de difluoropirrolidina 56 / Ejemplo 286 1.14.1 Compuesto 56 / (Ejemplo 286) Bis (triclorometil) carbonato (587 mg, 1.978 mmol) fue disuelto en 20 mi de diclorometano, y la solución fue enfriada en un baño de hielo. Se suspendió dihidrocloruro de (3 -Ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7- iDmetanamina (500 mg, 1.649 mmol) en 20 mi de DCM y se agregó DBU (lg, 6.6mmol) para dar una solución sin color, la cual fue agregada por goteo a la solución de bis (triclorometil) carbonato. Después de 10 minutos, se agregó hidrocloruro de 3 , 3-difluoropirrolidina (473 mg, 3.30 mmol) y la solución fue entibiada hastaa temperatura ambiente y agitada durante una hora y luego calentada a reflujo por 30 minutos. La mezcla de reacción fue lavada con una solución saturada de carbonato de sodio y el extracto orgánico fue secado y evaporado. El residuo fue purificado por cromatografía de sílice eluyendo con 0-12% de metanol / diclorometano con amoníaco para dar un aceite sin color, el cual fue convertido a la sal del hidrocloruro al disolverlo en etanol y agregarle ácido clorhídrico 2M en éter. El producto fue cristalizado usando ter -butilmetileter y etanol para dar hidrocloruro de N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro-??-benzo [d] azepin-7-il)metil) -3 , 3 -difluoropirrolidina- 1 -carboxamida como un sólido blanco.
¾ NMR (400 MHz, METANOL-d4) d 7.07 (s, 3H) , 4.21 (s, 2H) , 3.42 - 3.67 (m, 7H) , 3.06 - 3.17 (m, 2H) , 2.90 - 3.04 (m, 2H) , 2.61 - 2.76 (m, 2H) , 2.12 - 2.39 (m, 6H) , 1.60 - 1.91 (m, 2H) ES+ 364 1.15 Esquema de reacción 15 Este esquema de reacción es apropiado para preparar los compuestos de los ejemplos 153, 155, 231 y 235 a) n-BuLi, THF, -78 °C, 1.5 horas, 2. BF3-OEt2, -78 °C, 15 minutos, 3. epóxido, -78 °C hasta rt-, b) TMSOTf, CH2C12, 0 °C, 1 hora; c) EtCOCl, Et3N, THF, 0 °C, 15 minutos. 1.15.1 Intermediario 57 Se agregó ácido acético (2 mL) a una solución de 7-bromo- 2 , 3 , 4 , 5 - etrahidro- ??-benzo [d] azepina (3.73 g, 16.50 mmol) y ciclobutanona (6.16 mL, 82 mmol) en diclorometano (38 mL) a 0 °C. La mezcla fue agitada a 0 °C durante 1 hora. Se agregó triacetoxiborohidruro de sodio (10.49 g, 49.5 mmol) a 0°C y la mezcla de reacción se dejó entibiar lentamente hasta 20°C y y fue agitada durante 16 horas. Se agregó NaOH 2N (aq.) (200 mL) a la mezcla de reacción y la mezcla fue agitada durante 20 minutos. El producto fue extraído con diclorometano (3 x 150 mL) , y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado por un cartucho de intercambio catiónico fuerte (50g), cargándolo con diclorometano y lavádolo con metanol y eluyendo con amoníaco 2M en metanol. El solvente eluído fue removido bajo presión reducida para dar 7 -bromo- 3 -ciclobutil -2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepina (4.47 g, > 90%) como un sólido blanco.
MS ES+ 280, 282 X NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.29 - 7.35 (m, 1H) , 7.23 - 7.29 (m, 1H) , 7.03 - 7.09 (m, 1H) , 2.69 - 2.85 (m, 5H) , 2.32 (br. s., 4H) , 1.93 - 2.05 (m, 2H) , 1.68 - 1.82 (m, 2H) , 1.47 - 1.65 (m, 2H) 1.15.2 Intermediario 58 Se agregó una solución de n-butilitio en n-hexano (1.6 M, 3.35 mL) a una solución de 7 -bromo- 3 - ciclobutil -2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro- ??-benzo [d] azepina (1.5g) en tetrahidrofurano (20 mL) a -78 °C. La mezcla resultante fue agitada a -78°C durante 1.5 horas. Se agregó triofluoruro de boro eterato (0.68 mL) a -78 °C. La mezcla resultante fue agitada a -78°C durante 15 minutos. Se agregó una solución de tert-butil l-oxa-6-azaspiro [2.5] octano- 6 - carboxi lato (1.14 g) en tetrahidrofurano (10 mL) a -78°C. La mezcla fue agitada a -78°C duranate 2 horas y luego entibiada hasta temperatura ambiente por 16 horas. Se agregó una solución acuosa saturada de cloruro de amonio (5.0 mL) a 0°C. La mezcla de reacción fue particionada entre acetato de etilo y NaOH (aq.) 2N. La capa orgánica fue lavada con salmuera y secada (Na2S04) , y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado en sílice básica eluyendo con 15-50% de acetato de etilo en gasolina para dar tert-butil 4 - ( ( 3 -ciclobut il - 2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro- lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -4 -hidroxipiperidina-l-carboxilato (1.11 g, 50%) como un sólido blanco.
? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.39 - 1.49 (m, 13 H) 1.58 - 1.76 (m, 2 H) 1.81 - 1.94 (m, 2 H) 2.04 - 2.16 (m, 2 H) 2.34 - 2.52 (m, 4 H) 2.67 - 2.73 (m, 2 H) 2.75 -2.95 (m, 5 H) 3.01 - 3.28 (m, 2 H) 3.65 - 3.82 (m, 2 H) 4.41 (s, 1 H) 6.96 - 7.13 (m, 3 H) 1.15.3 Intermediario 59 Se agregó trimet ilosililtrifluorometano sulfonato (0.286 mL) a una solución de tert-butil 4 -(( 3 - ciclobut il -2,3,4,5- tet ahidro-lH-benzo [d]azepin-7-il)metil) -4 -hidroxipiperidina- 1-carboxilato (328 mg) en diclorometano (10 mL) a 0°C. La mezcla fue agitada a 0°C durante 1 hora. La mezcla de reacción fue particionada entre diclorometano y NaOH (aq.) 2N. La capa orgánica fue lavada con salmuera y secada (Na2S04) , y el solvente fue removido bajo presión reducida para dar 4- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5 - tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il ) metil ) piperidin-4 -ol (231 mg, 93%) como una espuma amarillo pálido. 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d ppm 1.11 - 1.38 (m, 4 H) 1.41 - 1.61 (m, 2 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.88 - 2.00 (m, 2 H) 2.20 - 2.35 (m, 4 H) 2.47 - 2.78 (m, 12 H) 3.93 (s, 1 H) 6.79 - 6.96 (m, 3 H) 1.15.4 Compuesto 60 / Ejemplo 153 Se agregó cloruro de propionilo (70 µ??) a una solución de 4 - ( ( 3 - c iclobut il - 2 , 3 , 4 , 5 - 1etrahidro- 1H-benzo [d] azepin- 7 - i 1 ) metil ) piperidin- 4 -ol (230 mg) y trietilamina (150 µ?.) en THF (7.5 mL) a 0°C. La mezcla fue agitada a 0°C durante 15 minutos. La mezcla de reacción fue particionada entre acetato de etilo y NaOH (aq.) 2N. La capa orgánica fue lavada con salmuera y secada (Na2S04) , y el solvente fue removido bajo presión reducida. El residuo fue purificado con sílice básico, eluyendo con 25-100% de acétate de etilo en gasolina) y por recristalización desde acetato de etilo para dar 1- ( 4 - ( (3 -ciclobutil - 2,3,4,5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il)metil) - 4 -hidroxipiperidina- 1 - il ) propan- 1 -ona ( 207 mg, 76%) como cristales blancos. 1.16 Esquema de reacción 16 Este esquema de reacción es apropiado para preparar el intermediario 44. (61) (65) 2HCI (44) a) CI2CHOMe, AlCl3 / PhN02, b) MeONH2 HCl, Na2C03 c) H2> Pd/C HCl d) (Boc)20,Et3N e) 1) NaOH 2) ciclobutanona, AcOH, NaBH(OAc)-, f) HCl 2M en EtOH 1.16.1 Intermediario 61 A una mezcla de compuesto 3- (trifluoroacetil) -2, 3, 4, 5 -tetrahidro-lH-3-benzazepina (24.3 g, 0.10 mol) y PhN02 (24 mL) , se agregó A1C13 (26.7 g, 0.20 mol) a 5°C (temperatura interna) en una porción, y se agitó durante 15 min. A la mezcla resultante, se agregó una solución de Cl2CHOCH3 (34.5 g, 0.30 mol) en Ph 02 (24 mL) por goteo a 5°C por durante 50 minutos y la mezcla fue agitada a r.t. por 8 horas. La mezcla de reacción fue diluida con AcOEt (100 mL) y vertida sobre hielo (150 g) cuidadosamente. La mezcla fue extraída con AcOEt (100 mL x 2) y fue lavada con agua (50 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (200 mL) , secadas sobre MgS04 y concentradas. El residuo fue purificado por cromatografía de columna en Si02 (350 g) (AcOEt/hexano =1/20 a 3/7) para dar un sólido crudo (25.0 g) . El sólido obtenido fue disuelto en IPE (30 mL) y se agregó hexano (90 mL) por goteo a la solución agitándola a 50°C. La mezcla fue enfriada hasta r.t. y fue agitada durante 30 min. El precipitado depositado fue filtrado y fue lavado (AcOEt/hexano =1/5, 50 mL) para dar 3- (Trifluoroacetil ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lfí-3-benzazepina-7-carbaldehído como un polvo amarillo pálido (20.3 g, 74.8%).
^- MR (300MHz, CDCl3) d: 3.05-3.10 (4H, m) , 3.72-3.82 (4H, m) , 7.31-7.72 (2H, m) , 9.981 (1H, s) . MS (POS/ESI), m/z 272.00 (M+l) + . 1.16.2 Intermediario 62 A una solución de Na2C03 (6.36 g, 0.060 mol) en agua (140 mL) se agregó MeONH2 HCl (10.0 g, 0.120 mol) por goteo a 5°C (temperatura interna) y fue agitada durante 30 min. A la mezcla, se agregó una solución de 3- (Trifluoroacetil) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-ltf-3-benzazepina-7-carbaldehído 1 (27.1 g, 0.100 mol) en THF (140 mL) por goteo a 5°C y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción fue diluida con AcOEt (280 mL) y el material no disuelto fue filtrado. La capa acuosa separada fue extraída con AcOEt (140 mL) y las capas orgánicas fueron combinadas y lavadas con salmuera (140 mL) , y luego secadas sobre MgS04. El solvente fue evaporado bajo presión reducida para dar un aceite amarillo (31 g) , el cual fue disuelto en IPE (62 mL) y luego se agregó hexano (124 m) por goteo con agitación. El precipitado que apareció fue recolectado por filtración y lavado con IPE-hexano (1:2, 50 mL) , y luego fue secado bajo presión reducida para dar 3 - (Trifluoroacetil ) -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-lH-3-benzazepina-7-carbaldehído O-metiloxima como un polvo amarillo pálido (23.0 g, 76.6%) .
¦"¦H-NMR (400MHz, CDCl3) d: 2.97-3.02 (4H, m) , 3.68-3.71 (2H, m) , 3.76-3.78 (2H, m) , 3.97 (3H, s) , 7.13-7.18 (1H, m) , 7.33-7.36 (1H, m) , 7.41-7.44 (1H, m) , 8.03 (1H, s) . MS (POS/ESI), m/z 300.98 M+ . 1.16.3 Intermediario 63 A una solución de 3 - (Trifluoroacetil) -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-1H-3 -benzazepina-7-carbaldehído O-metiloxima 2 (21.0 g, 0.070 mol) en MeOH (420 mL) y HCl 12N acuoso (5.3 mL, 175 mmol), se agregó 10% Pd/C (húmedo 50%, 2.1 g) y la mezcla fue hidrogenada bajo presión atmosférica a temperatura ambiente durante 1 hora. El catalizador fue removido por filtración y el filtrado fue concentrado bajo presión reducida. El sólido resultante fue tratado con IPE (200 mL) y fue recolectado por filtración, y luego fue secado bajo presión reducida para dar hidrocloruro de 1- [3- (Trifluoroacetil) -2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3 -benzazepin-7 - il] metanamina (20.1 g, 92.8%) como un sólido blanco . 1H-NMR (400MHz, DMSO-d6) d: 2.96-3.02 (4H, m) , 3.66-3.71 (4H, m) , 3.96 (2H, s) , 7.21-7.30 (3H, m) , 8.33 (3H, brs) . 1.16.4 Intermediario 64 A una solución de hidrocloruro de 1- [3- (Trifluoroacetil ) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] metanamina (18.5 g, 60 mmol) en THF (90 mL) y agua (82 mL) , se agregó (Boc)20 (13.1 g, 60 mmol) en una porción a 5°C (temperatura interna), y luego se agregó la solución acuosa NaOH 8N (7.5 mL, 60 mL) por goteo a la misma temperatura. La mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue extraída con AcOEt (90 mL x 2) y las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (90 mL) , y luego secadas sobre MgS04. El solvente fue evaporado bajo presión reducida para dar un jarabe café claro, el cual fue tratado con hexano (70 mL) para dar un precipitado blanco. El precipitado obtenido fue recolectado por filtración y lavado con hexano (20 mL) , y luego fue secado bajo presión reducida para dar tert-Butil { [3 - (trifluoroacetil) -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il] metil } carbamato (21.0 g, 94%) como un polvo blanco. 1H-NMR (400MHz, CDCl3) d: 1.46 (9H, s), 2.94-2.99 (4H, m) , 3.67-3.69 (2H, m) , 3.74 3.78 (2H, m) , 4.27-4.29 (2H, m) , 4.83 (1H, brs) , 7.06-7.14 (3H, m) . 1.16.5 Intermediario 65 A una solución de tert-Butil { [3 - (trifluoroacetil ) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-3 -benzazepin-7-il] metil } carbamato (16.8 g, 45.0 mmol) en MeOH (170 raL) , se agregó una solución acuosa deNaOH 8N (6.2 mL, 49.5 mmol) a 5°C (temperatura interna) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. A la mezcla resultante, se le agregó AcOH (3.9 mL, 67.5 mmol), ciclobutanona (4.7 g, 67.5 mmol), y NaBH(OAc)3 (14.3 g, 67.5 mmol) a 5°C y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 3 horas. A la mezcla, se le agregó nuevamente ciclobutanona (4.7 g, 67.5 mmol) y NaBH(0Ac)3 (14.3 g, 67.5 mmol) y la mezcla fue agitada a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el residuo fue tratado con agua (150 mL) . La mezcla acuosa fue basificada (pH = 9) con una solución acuosa de NaOH bajo enfriamiento y fue extraída con AcOEt (150 mL x 2) . Las capas orgánicas combinadas fueron lavadas con salmuera (150 mL) y secadas sobre MgS04. La solución fue sometida a una almohadilla corta de gel-sílice (40 g) y el solvente fue evaporado bajo presión reducida. El sólido obtenido fue tratado con hexano-IPE (1:1, 100 mL) y fue recolectado por filtración. El sólido fue lavado con hexano (10 mL) y fue secado bajo presión reducida para dar tert-Butil [ (3-ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) metil] carbamato .(12.4 g, 83.3 %) como un sólido blanco.
Hí-NMR (400MHz, CDCl3) d: 1.55-1.75 (2H, m) , 1.85-1.97 (2H, m) , 2.03-2.12 (2H, m) , 2.35-2.50 (4H, m) , 2.72-2.81 (1H, m) , 2.87-2.94 (4H, m) , 4.25-4.27 (2H, m) , 4.78 (1H, brs) , 7.01-7.07 (3H, m) . MS (POS/ESI), m/z 331.22 (M+l)+.
La desprotección del nitrógeno de la benzazepina del intermediario 64 (etapa (e) (1) del Esquema de reacción 17) conduce a tert-butil (2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metilcarbamato. ^- MR (400MHz, CDC13) d 1.55-1.75 (2H, m) , 1.85-1.97 (2H, m) , 2.03-2.12 (2H, m) , 2.35-2.50 (4H, m) , 2.72-2.81 (1H, m) , 2.87-2.94 (4H, m) , 4.25-4.27 (2H, m) , 4.78 (1H, brs), 7.01-7.07 (3H, m) . 1.16.6 Intermediario 44 Una mezcla de tert-Butil [ (3-ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) metil] carbamato (11.6 g, 35.0 mmol) y solución de HCl 2M etanólica (87.5 mL, 175 mmol) fue entibiada a 50 °C por 30. minutos. La mezcla de reacción fue enfriada en un baño de agua con hielo y tratada con IPE (100 mL) . El precipitado depositado fue recolectado por filtración y fue lavado con IPE (20 mL) , y luego fue secado bajo presión reducida para dar dihidrocloruro de 1- (3-Ciclobutil-2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il)metanamina (9.5 g, 90.0%) como un polvo blanco.
^-NMR (400MHz, DMSO-d6) d: 1.58-1.74 (2H, m) , 2.15-2.17 (2H, m) , 2.49-2.54 (2H, m) , 2.68-2.71 (2H, m) , 2.94-3.00 (2H, m) , 3.50-3.52 (4H, m) , 3.64-3.66 (1H, m) , 7.23-7.26 (1H, m) , 7.33-7.34 (2H, m) , 8.56 (3H, brs) , 11.94 (1H, brs) . MS (POS/ESI), m/z 231.15 (M+l)+. 2. Compuestos de Ejemplo 2.1 Ejemplo 1 3-Ciclobutil-N- ( (l-metil-lH-pirazol-5-il)metil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH MR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.79 - 8.96 (m, 1H) , 7.56 - 7.68 (m, 2H) , 7.27 - 7.34 (m, 1H) , 7.15 - 7.25 (m, 1H) , 6.11 - 6.20 (m, 1H) , 4.43 - 4.55 (m, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 2.81 -2.96 (m, 4H) , 2.69 - 2.80 (m, 1H) , 2.34 (br. s., 4H) , 1.91 -2.08 (m, 2H) , 1.70 - 1.85 (m, 2H) , 1.47 - 1.67 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 339 2.2 Ejemplo 2 N- ( (l-Benzilpiperidin-4-il)metil) -3-etil-2, 3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] aze ina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.38 - 7.53 (m, 2H) , 7.17 - 7.35 (m, 6H) , 7.03 - 7.17 (m, 1H) , 6.13 (t, J = 5.43 Hz, 1H) , 3.46 (s, 2H) , 3.31 (t, J = 6.32 Hz , 2H) , 2.79 - 3.03 (m, 5H) , 2.47 - 2.73 (m, 5H) , 1.85 - 2.01 (m, 2H) , 1.51 - 1.76 (m, 3H) , 1.16 - 1.42 (m, 3H) , 1.01 - 1.11 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 406 2.3 Ejemplo 3 Hidrocloruro de 3 -Etil-N- (piperidin-4 - ilmetil ) -2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.69 - 7.78 (m, 2H) , 7.33 - 7.41 (m, 1H) , 3.76 - 3.86 (m, 2H) , 3.27 - 3.49 (m, 9H) , 3.14 -3.26 (m, 2H) , 2.94 - 3.13 (m, 4H) , 1.93 - 2.09 (m, 3H) , 1.38 - 1.59 (m, 5H) Espectro de Masa: ES+ 316 2.4 Ej emplo 4 3-Etil-N-metil-N- (piperidin-4 - ilmetil ) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH MR (400 MHz, MeOD) d 7.08 - 7.28 (m, 3H) , 3.43 - 3.53 (m, 1H) , 3.23 - 3.31 (m, 1H) , 3.11 - 3.22 (m, 1H) , 3.08 (br. s., 1H) , 3.01 (br s., 4H) , 2.49 - 2.76 (m, 8H) , 1.95 - 2.09 (m, 1H) , 1.74 - 1.91 (ra, 3H) , 1.53 - 1.62 (m, 1H) , 1.25 -1.42 (m, 2H) , 1.10 - 1.19 (m, 3H) , 0.82 - 0.97 (m, 1H) Espectro de Masa: ES+ 330 2.5 Ej emplo 5 3-Ciclobutil-N- (piperidin-4 -ilmetil) -2,3,4, 5-tetrahidro ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, D20) d 7.43 - 7.60 (ra, 2H) , 7.19 - 7. (ra, 1H) , 3.37 - 3.46 (m, 1H) , 3.24 - 3.37 (ra, 4H) , 3.06 - 3.21 (m, 1H) , 2.88 - 3.06 (m, 7H) , 2.73 (br. s.f 4H) , 2.08 - 2.22 (m, 1H) , 1.87 - 2.07 (m, 5H) , 1.56 - 1.80 (m, 2H) , 1.35 - 1.53 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 342 2.6 Ejemplo 6 N- ( (l-Acetilpiperidin-4-il) metil) -3-etil-2,3,4,5- tetrahidro- lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida ?? NMR (400 MHz , MeOD) d 7.41 - 7.67 (m, 2H) , 7.00 - 7.34 (m, 1H) , 4.34 - 4.66 (m, 1H) , 3.82 - 4.04 (m, 1H) , 2.92 - 3.18 (m, 7H) , 2.48 - 2.84 (m, 8H) , 2.09 (s, 3H) , 1.67 - 2.00 (m, 3H) , 1.01 - 1.37 (m, 5H) Espectro de Masa: ES+ 358 2.7 Ejemplo 7 3-Etil-N- ( (l-metilpiperidin-4-il) metil) -2,3,4,5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida 1H NMR (400 MHz, MeOD) d7.52 - 7.62 (m, 2H) , 7.14 - 7.28 (m, 1H) , 3.24 - 3.28 (m, 1H) , 2.94 - 3.10 (m, 4H) , 2.79 - 2.94 (m, 2H) , 2.46 - 2.79 (m, 6H) , 2.17 - 2.37 (m, 3H) , 1.92 - 2.14 (m, 2H) , 1.51 - 1.89 (m, 4H) , 1.23 - 1.44 (m, 2H) , 1.01 - 1.22 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 330 2 . 8 Ej emplo 8 3-Etil-N- ( (l-etilpiperidin-4-il)metil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida ?? NMR (400 MHz, MeOD) d7.52 - 7.62 (m, 2H) , 7.15 - 7.24 (m, 1H) , 3.25 - 3.2.9 (m, 2H) , 2.90 - 3.10 (m, 6H) , 2.53 -2.82 (m, 6H) , 2.38-2.45, 2H) , 1.87 - 2.08 (m, 2H) , 1.59 -1.85 (m, 3H) , 1.23 - 1.45 (m, 2H) , 0.99 - 1.23 (m, 6H) Espectro de Masa: ES+ 344 2 . 9 Ej emplo 9 3-Etil-N- ( (l-isopropilpiperidin-4-il) metil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7 -carboxamida ?? NMR (400 MHz, MeOD) d 7.51 - 7.63 (m, 2H) , 7.16 - 7.25 (m, 1H) , 3.26 (d, J = 6.57 Hz, 2H) , 2.84 - 3.12 (m, 6H) , 2.48 - 2.80 (m, 7H) , 2.07 - 2.30 (m, 2H) , 1.56 - 1.87 (m, 3H) , 1.22 - 1.45 (m, 2H) , 0.97 - 1.21 (m, 9H) Espectro de Masa: ES+ 358 2.10 Ejemplo 10 N- ( (l-Ciclobutilpiperidin-4-il) metil) -3-etil-2 , 3,4,5 tetrahidro-lH-benzo [d] zepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, eOD) d 7.51 - 7.63 (ra, 2H) , 7.16 -(ra, 1H) , 3.24 - 3.29 (m, 2H) , 2.88 - 3.10 (m, 6H) , 2 2.88 (m, 7H) , 1.99 - 2.16 (m, 2H) , 1.59 - 2.00 (ra, 9H) , - 1.45 (ra, 2H) , 1.05 - 1.21 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 370 2.11 Ejemplo 11 3-Ciclobutil-N- ( (l-ciclobutilpiperidin-4-il)raetil) 2,3,4, 5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida ? NMR (400 MHz, MeOD) d 7.45 - 7.68 (m, 2H) , 7.14 - 7.28 (m, 1H) , 3.25 - 3.29 (m, 2H) , 2.98 (br. s., 6H) , 2.78 - 2.93 (ra, 2H) , 2.51 (br. s., 4H) , 2.03 - 2.19 (m, 4H) , 1.86 - 2.03 (ra, 6H) , 1.61 - 1.86 (m, 7H) , 1.25 - 1.46 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 396 2.12 Ejemplo 12 3-Etil-N-fenil-2 , 3,4, 5- tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7 carboxamida K NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 10.12 (s, 1H) , 7.76 (d, 7.83 Hz, 2H) , 7.65 - 7.73 (m, 2H) , 7.29 - 7.41 (m, 2H) , - 7.29 (m, 1H) , 7.00 - 7.17 (m, 1H) , 2.83 - 3.02 (m, 2.41 - 2.67 (m, 8H) , 0.95 - 1.08 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 295 2.13 Ejemplo 13 N-Benzil-3 -etil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7 -carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.53 - 7.69 (m, 2H) , 7.15 - 7.44 (m, 6H) , 4.49 - 4.65 (m, 2H) , 2.90 - 3.08 (m, 4H) , 2.47 -2.79 (m, 6H) , 1.04 - 1.20 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 309 2.14 Ejemplo 14 3-Etil-N-fenetil-2 , 3,4, 5 -tetrahidro- lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida ? NMR (400 MHz, MeOD) d 7.45 - 7.64 (m, 2H) , 7.03 - 7.36 (m, 6H) , 3.48 - 3.65 (m, 2H) , 2.83 - 3.07 (m, 6H) , 2.45 -2.75 (m, 6H) , 0.98 - 1.29 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 323 2.15 Ejemplo 15 3 -Etil-N- (piridin-2-ilmetil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida *H NMR (400 MHz, MeOD) d 8.49 (d, 1H) , 7.76 - 7.85 (m, 1H) , 7.63 - 7.69 (m, 2H) , 7.39-7.42, 1H) , 7.27 - 7.35 (m, 1H) , 7.19 - 7.27 (m, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 2.92 - 3.13 (m, 4H) , 2.45 - 2.81 (m, 6H) , 1.05 - 1.22 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 310 2.16 Ejemplo 16 N-Benzil-3- (2,2 , 2 -trifluoroetil ) -2,3,4, 5 -tetrahidro benzo [d] azepina- 7 -carboxamida 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.49 - 7.65 (m, 2H) , 7.24 (m, 5H) , 7.10 - 7.20 (m, 1H) , 6.48 (br. s., 1H) , 4.35 (m, 2H) , 3.11 - 3.27 (m, 2H) , 2.82 - 3.03 (m, 8H) Espectro de Masa: ES+ 2.17 Ejemplo 17 N-Benzil-3-metil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida XK NMR (400 MHz , CDCl3) 57.49 - 7.66 (m, 2H) , 7.24 - 7.45 (m, 5H) , 7.01 - 7.21 (m, 1H) , 6.51 (br. s., 1H) , 4.64 (d, J = 5.56 Hz, 2H) , 2.97 (br. s., 4H) , 2.47 2.70 (ra, 4H) , 2.36 (s, 3H) Espectro de Masa: ES+ 295 2.18 Ejemplo 18 N-Benzil-3 -isopropil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.48 - 7.60 (m, 2H) , 7.28 - 7.41 (ra, 5H) , 7.12 - 7.18 (m, 1H) , 6.37 (br. s.f 1H) , 4.57 - 4.73 (m, 2H) , 2.85 - 3.06 (m, 5H) , 2.53 - 2.74 (m, 4H) , 0.90 -1.11 (m, 6H) Espectro de Masa: ES+ 323 2.19 Ejemplo 19 N-Benzil-3 -ciclopentil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida 1H NMR (400 MHz , CDCl3) d 7.47 - 7.60 (m, 2H) , 7.28 - 7.44 (m, 5H) , 7.10 - 7.18 (m, 1H) , 6.33 (br. s., 1H) , 4.49 - 4.80 (m, 2H) , 2.91 - 3.04 (m, 4H) , 2.79 - 2.91 (m, 1H) , 2.62 - 2.77 (m, 4H) , 1.80 - 1.93 (m, 2H) , 1.61 1.76 (m, 2H) , 1.39 - 1.62 (m, 4H) Espectro de Masa: ES+ 349 2.20 Ejemplo 20 3-Ciclopentil-N- (piridin-3 -ilmetil) -2,3,4, 5 -tetrahidro-??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 8.52 - 8.58 (m, 1H) , 8.41 - 8.49 (m, 1H) , 7.82 - 7.89 (m, 1H) , 7.67 - 7.76 (m, 2H) , 7.38 -7.46 (m, 1H) , 7.29 - 7.36 (m, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.57 (br. s.( 1H) , 3.15 - 3.27 (m, 8H) , 2.08 - 2.22 (m, 2H) , 1.61 -1.90 (m, 6H) Espectro de Masa: ES+ 350 2.21 Ejemplo 21 3-Ciclopentil-N- (piridin-4 - ilmetil) -2,3,4, 5 -tetrahidro-??-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida ?? NMR (400 MHz , DMS0-d6) d 8.80 - 8.96 (m, 1H) , 8.44 -8.56 (m, 2H) , 7.57 - 7.70 (m, 2H) , 7.24 - 7.35 (m, 2H) , 7.15 - 7.24 (m, 1H) , 4.39 - 4.55 (m, 2H) , 2.90 (br. s., 4H) , 2.64 (br. s., 4H) , 1.69 - 1.88 (m, 2H) , 1.28 - 1.69 (m, 6H) Espectro de Masa: ES+ 315 2.22 Ejemplo 22 N-Benzil-3- (ciclopropilmetil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 8.41 (s, 1H) , 7.44 - 7.57 (m, 2H) , 7.19 - 7.32 (m, 3H) , 7.18 (s, 1H) , 7.04 - 7.13 (m, 1H) , 6.37 - 6.53 (m, 1H) , 4.47 - 4.63 (m, 2H) , 2.98 - 3.30 (m, 8H) , 2.63 - 2.85 (m, 2H) , 0.85 - 1.10 (m, 1H) , 0.55 - 0.66 (m, 2H) , 0.12 - 0.30 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 335 2.23 Ejemplo 23 N-Benzil-3-ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida H NMR (400 MHz , MeOD) d 7 .60 - 7.65 (m, 2H) , 7.29 - 7. (m, 4H) , 7.17 - 7.28 (m, 2H) , 4.46 - 4.67 (m, 2H) , 2.90 3.10 (m, 4H) , 2.75 - 2.91 (m, 1H) , 2.49 (br. s. , 4H) , 2.02 2.21 (m, 2H) , 1.85 - 2.03 (m, 2H) , 1.58 - 1.82 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 335 2.24 Ejemplo 24 3-Ciclobutil-N-metil-2 , 3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.54 - 7.59 (m, 2H) , 7.17 - 7.22 (m, 1H) , 2.94 - 3.04 (m, 4H) , 2.91 (s, 3H) , 2.80 - 2.88 (m, 1H) , 2.49 (br. s., 4H) , 2.06 - 2.16 (m, 2H) , 1.88 - 2.01 (m, 2H) , 1.62 - 1.79 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 259 2.25 Ejemplo 25 3-Ciclobutil-N-etil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-1H-benzo [d] azepina-7-carboxamida 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.58 (m, 2H) , 7.09 -1H) , 3.36 - 3.49 (m, 2H) , 2.93 - 3.08 (m, 4H) , 2. (m, 1H) , 2.50 (br. s., 4H) , 2.02 - 2.22 (m, 2H) , 1 (m, 2H) , 1.60 - 1.82 (m, 2H) , 1.12 - 1.36 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 273 2.26 Ejemplo 26 3-Ciclobutil-N-isopropil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro-1H benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.57 (d, 2H) , 7. 1H) , 4.07 - 4.29 (m, 1H) , 2.99 (br. s., 4H) , 2 1H) , 2.49 (br. s., 4H) , 2.03 - 2.21 (m, 2H) , 1 2H) , 1.56 - 1.82 (ra, 2H) , 1.15 - 1.36 (m, 6H) Espectro de Masa: ES+ 287 2.27 Ejemplo 27 N, 3-Diciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.46 - 7.68 (m, 2H) , 7.09 - 7.29 (m, 1H) , 4.40 - 4.60 (m, 1H) , 2.91 - 3.06 (m, 4H) , 2.77 -2.91 (m, 1H) , 2.39 - 2.61 (m, 4H) , 2.28 - 2.38 (m, 2H) , 2.03 - 2.19 (m, 4H) , 1.86 - 2.02 (m, 2H) , 1.60 - 1.84 (ra, 4H) Espectro de Masa: ES+ 299 2.28 Ejemplo 28 Azetidin-l-il (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7 - il ) metanona *H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 7.29 - 7.41 (m, 2H) , 7.12 -7.22 (m, 1H) , 4.18 - 4.37 (m, 2H) , 3.93 - 4.13 (m, 2H) , 2.81 - 2.94 (m, 4H) , 2.68 - 2.82 (m, 1H) , 2.34 (br. s., 4H) , 2.18 - 2.29 (m, 2H) , 2.01 (q, J = 7.8 Hz, 2H) , 1.70 - 1.86 (m, 2H) , 1.49 - 1.67 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 285 2.29 Ejemplo 29 3-Ciclobutil-N-ciclopentil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.44 - 7.65 (m, 2H) , 7.11 - 7.26 (m, 1H) , 4.20 - 4.41 (m, 1H) , 2.90 - 3.05 (m, 4H) , 2.76 -2.91 (m, 1H) , 2.35 - 2.61 (m, 4H) , 1.48 - 2.20 (m, 14H) Espectro de Masa: ES+ 313 2.30 Ejemplo 30 3-Ciclobutil-N- (ciclopentilmetil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.21 - 8.48 (m, 1H) , 7.47 -7.71 (m, 2H) , 7.07 - 7.30 (m, 1H) , 3.11 - 3.22 (m, 2H) , 2.68 - 2.98 (m, 4H) , 2.22 - 2.45 (m, 4H) , 2.07 - 2.21 (m, 1H) , 1.95 - 2.07 (m, 2H) , 1.72 - 1.89 (m, 2H) , 1.42 - 1.71 (m, 9H) , 1.17 - 1.31 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 327 2.31 Ejemplo 31 (3-Ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) (pirrolidin-l-il) metanona 1?? NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 7.04 - 7.42 (m, 3H) , 3.39 s., 4H) , 2.81 - 3.13 (m, 4H) , 2.47-2.52 (b . s . , 4H) , (br. s., 2H), 1.75 - 1.96 (m, 6H) , 1.53 - 1.74 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 299 2.32 Ejemplo 32 ( 3 -Ciclobutil -2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7 -il) (morfolino) metanona XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.06 - 7.35 (m, 3H) , 3.54 - 3.85 (m, 6H) , 3.40 - 3.53 (m, 2H) , 2.97 - 3.16 (m, 5H) , 2.58 -2.83 (m, 4H) , 2.13 - 2.25 (m, 2H) , 1.98 - 2.13 (m, 2H) , 1.64 - 1.86 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 315 2.33 Ejemplo 33 (3 -Ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) (4 , 4 -difluoropiperidin- 1 - il ) metanona 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 7.04 - 7.29 (m, 3H) , 3.57 (br. s., 4H) , 2.88 (br. s., 6H) , 2.40 (br. s., 3H) , 2.02 (br. s., 6H) , 1.71 - 1.92 (m, 2H) , 1.50 - 1.68 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 2.34 Ejemplo 34 3 -Ciclobutil-N- (ciclohexilmetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida 1H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.52 - 7.62 (m, 3H) , 7.17 - 7.23 (m, 1H) , 6.24 - 6.35 (m, 1H) , 3.72 - 3.84 (m, 2H) , 3.53 -3.65 (m, 2H) , 3.27 - 3.41 (m, 3H) , 2.92 - 3.06 (m, 2H) , 2.58 - 2.73 (m, 2H) , 2.42 - 2.57 (m, 2H) , 2.22 - 2.35 (m, 2H) , 1.88 - 2.00 (m, 1H) , 1.65 - 1.84 (m, 6H) , 1.54 - 1.65 (m, 1H) , 1.12 - 1.33 (m, 2H) , 0.94 - 1.08 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 341 2.35 Ejemplo 35 3 -Ciclobutil-N- ( ( tetrahidro- 2H-piran-4-il)metil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida ? NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.18 - 8.27 (m, 1H) , 7.53 -7.63 (m, 2H) , 7.12 - 7.21 (m, 1H) , 3.78 - 3.89 (m, 2H) , 3.22 - 3.31 (m, 2H) , 3.11 - 3.17 (m, 2H) , 2.75 - 2.92 (m, 5H) , 2.37 (br. s., 4H) , 1.95 - 2.06 (m, 2H) , 1.72 - 1.86 (m, 3H) , 1.51 - 1.68 (m, 4H) , 1.10 - 1.28 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 350 2.36 Ejemplo 36 3-ciclobutil-N- ( (tetrahidrofuran-2-il) metil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida XH NMR (400 MHz , MeOD) d 7.49 - 7.77 (m, 2H) , 7.13 - 7.39 (m, 1H) , 4.00 - 4.18 (m, 1H) , 3.84 - 3.95 (m, 1H) , 3.71 -3.82 (m, 1H) , 3.36 - 3.53 (m, 2H) , 2.93 - 3.13 (m, 5H) , 2.66 (br. s., 4H) , 2.11 - 2.26 (m, 2H) , 1.84 - 2.11 (m, 5H) , 1.59 - 1.84 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 329 2.37 Ejemplo 37 3-Ciclobutil-N-fenil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida XH NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 10.13 (s, 1H) , 7.74 - 7.81 (m, 2H) , 7.68 - 7.73 (m, 2H) , 7.31 - 7.38 (m, 2H) , 7.23 - 7.29 (m, 1H) , 7.06 - 7.13 (m, 1H) , 2.86 - 2.98 (m, 4H) , 2.72 -2.83 (m, 1H) , 2.38 (br. s., 4H) , 1.96 - 2.07 (m, 2H) , 1.73 -1.87 (m, 2H) , 1.51 - 1.68 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 321 2.38 Ejemplo 38 3-Ciclobutil-N-fenetil-2 , 3 , 4 , 5 -tetrahidro- 1?- benzo [d] azepina- 7 -carboxamida XH N R (400 MHz , MeOD) d 7.45 - 7.59 (m, 2H) , 7.13 - 7.34 (m, 6H) , 3.52 - 3.63 (m, 2H) , 2.74 - 3.04 (m, 7H) , 2.47 (br. s., 4H) , 2.03 - 2.17 (m, 2H) , 1.85 - 2.02 (m, 2H) , 1.60 -1.81 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 349 2.39 Ejemplo 39 3-Etil-N- (piridin-4 -ilmetil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina-7-carboxamida H NMR (400 MHz , MeOD) d 8.44 - 8.51 (m, 2H) , 7.62 - 7.70 (m, 2H) , 7.36 - 7.44 (m, 2H) , 7.20 - 7.29 (m, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 3.03 (br. s., 4H) , 2.56 - 2.80 (m, 6H) , 1.15 (m, 3H) Espectrode Masa: ES+ 310 2.40 Ejemplo 40 3-Ciclobutil-N- (piridin-4-ilmetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida ¾ NMR (400 MHz, MeOD) d 8.40 - 8.50 (m, 2H) , 7.58 - 7.69 (m, 2H) , 7.34 - 7.45 (m, 2H) , 7.17 - 7.30 (m, 1H) , 4.61 (s, 2H) , 2.99 (br. s., 4H) , 2.77 - 2.90 (m, 1H) , 2.48 (br. s., 4H) , 2.05 - 2.17 (m, 2H) , 1.85 - 2.02 (m, 2H) , 1.60 - 1.81 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 336 2.41 Ejemplo 41 3-Etil-N- (piridin-3 -ilmetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- benzo [d] azepina- 7 -carboxamida ¾ NMR (400 MHz, MeOD) d 8.54 - 8.60 (m, 1H) , 8.42 - 8.49 (m, 1H) , 7.82 - 7.92 (m, 1H) , 7.59 - 7.68 (m, 2H) , 7.39 - 7.48 (m, 1H) , 7.19 - 7.29 (m, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 2.96 - 3.10 (m, 4H) , 2.52 - 2.78 (m, 6H) , 1.07 - 1.23 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 310 2.42 Ejemplo 42 3-Ciclobutil-N- (piridin-3 -ilmetil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH- benzo [d] azepina- 7 -carboxamida ¾ NMR (400 MHz, MeOD) d 8.55 (s, 1H) , 8.37 - 8.50 (m, 1H) , 7.78 - 7.94 (m, 1H) , 7.56 - 7.67 (m, 2H) , 7.35 - 7.50 (m, 1H) , 7.13 - 7.31 (m, 1H) , 4.59 (s, 2H) , 2.99 (br. s., 4H) , 2.77 - 2.91 (m, 1H) , 2.50 (br. s., 4H) , 2.05 - 2.18 (m, 2H) , 1.85 - 2.03 (m, 2H) , 1.60 - 1.81 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 336 2.43 Ejemplo 43 3 -ciclobutil -N-metil -N- (piridin-3 -ilraetil ) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 8.93 (br. s., 1H) , 8.78 - 8.86 (m, 1H) , 8.62 - 8.72 (m, 1H) , 8.05 - 8.18 (m, 1H) , 7.29 -7.47 (m, 3H) , 4.94 (br. s., 2H) , 3.64 - 3.79 (m, 4H) , 3.06 -3.22 (m, 5H) , 2.77 - 2.90 (m, 2H) , 2.31 - 2.44 (m, 4H) , 1.75 - 1.99 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 350 2.44 Ejemplo 44 N- ( (2-Aminopiridin-3-il)metil) -3 -ciclobutil -2 , 3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.77 - 7.91 (m, 1H) , 7.53 - 7.65 (m, 2H) , 7.40 - 7.52 (m, 1H) , 7.15 - 7.29 (m, 1H) , 6.53 -6.72 (m, 1H) , 4.44 (s, 2H) , 2.98 (br. s., 4H) , 2.77 - 2.92 (m, 1H) , 2.50 (br. s., 4H) , 2.04 - 2.20 (m, 2H) , 1.84 - 2.03 (m, 2H) , 1.57 - 1.82 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 351 2.45 Ejemplo 45 3-Ciclobutil-N- (piridin-2-ilmetil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida XH MR (400 MHz , MeOD) d 8.36 - 8.55 (m, 1H) , 7.73 - 7.87 (m, 1H) , 7.55 - 7.72 (m, 2H) , 7.36 - 7.51 (m, 1H) , 7.26 -7.36 (m, 1H) , 7.16 - 7.26 (m, 1H) , 4.68 (s, 2H) , 2.99 (br. s., 4H) , 2.76 - 2.90 (m, 1H) , 2.49 (br. s., 4H) , 2.05 - 2.18 (m, 2H) , 1.86 - 2.00 (m, 2H) , 1.59 - 1.82 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 336 2.46 Ejemplo 46 3-Etil-N- (2-metoxibenzil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida ¾ NMR (400 MHz, MeOD) d 7.56 - 7.64 (m, 2H) , 7.16 - 7.27 (m, 3H) , 6.93 - 6.99 (m, 1H) , 6.86 - 6.93 (m, 1H) , 4.56 (s, 2H) , 3.86 (s, 3H) , 2.93 - 3.06 (m, 4H) , 2.52 - 2.75 (m, 6H) , 1.07 - 1.19 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 339 2.47 Ej em lo 47 3-Etil-N- ( 3 -metoxibenzil) -2,3,4, 5 - tet rahidro- 1H-benzo [d] azepina - 7 - carboxamida 1U NMR (400 MHz , MeOD) d 7.56 - 7.65 (ra, 2H) , 7.18 - 7.26 (m, 2H) , 6.88 - 6.95 (m, 2H) , 6.77 - 6.85 (m, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.89 - 3.12 (m, 4H) , 2.49 - 2.79 (m, 6H) , 1.03 - 1.27 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 339 2.48 Ejemplo 48 3-Etil-N- (4- metoxibenzil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida 1K NMR (400 MHz, MeOD) d 7.54 - 7.64 (m, 2H) , 7.58 (nuno, 2H) , 7.21 - 7.31 (m, 2H) , 7.13 - 7.20 (m, 1H) , 6.81 - 6.92 (m, 2H) , 4.48 (s, 2H) , 3.75 (s, 3H) , 2.89 - 3.05 (m, 4H) , 2.48 - 2.73 (m, 6H) , 1.03 - 1.19 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 336 2.49 Ejemplo 49 3-Ciclobutil-N- (4-metoxibenzil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.47 - 7.56 (m, 2H) , 7.24 - 7. (m, 2H) , 7.09 - 7.18 (m, 1H) , 6.85 - 6.93 (m, 2H) , 6.29 (b s., 1H) , 4.53 - 4.63 (m, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 2.95 (br. s 4H) , 2.78 (t, J = 7.71 Hz , 1H) , 2.44 (br. s., 4H) , 2.02 2.15 (m, 2H) , 1.83 - 1.98 (m, 2H) , 1.57 - 1.77 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 356 2.50 Ejemplo 50 Metil 4- ( (3-ciclobutil-2, 3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina-7-carboxamido) metil) benzoato XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.97 - 8.08 (m, 2H) , 7.49 - 7.62 (m, 2H) , 7.38 - 7.47 (m, 2H) , 7.11 - 7.21 (m, 1H) , 6.25 -6.59 (m, 1H) , 4.63 - 4.79 (m, 2H) , 3.92 (s, 3H) , 2.97 (br. s., 4H) , 2.72 - 2.85 (m, 1H) , 2.45 (br. s., 4H) , 2.01 - 2.16 (m, 2H) , 1.82 - 1.97 (m, 2H) , 1.55 - 1.78' (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 393 2.51 Ejemplo 51 Ácido 4- ( (3-Ciclobutil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7 -carboxamido) metil) benzoico 1H NM (400 MHz, MeOD) d 7.89 - 7.96 (m, 2H) , 7.65 - 7.71 (m, 2H) , 7.32 - 7.39 (m, 2H) , 7.23 - 7.31 (m, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.11 (br. s., 4H) , 2.91 (br. s., 4H) , 2.09 - 2.32 (m, 4H) , 1.67 - 1.88 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 379 2.52 Ejemplo 52 1- ( 3 -Ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7-carbonil ) iperidina-4 -carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.03 - 7.31 (m, 7H) , 4.49 - 4.75 (m, 2H) , 3.78 (br. s., 2H) , 2.77 - 3.03 (m, 5H) , 2.34 - 2.62 (m, 4H) , 2.04 - 2.19 (m, 2H) , 1.84 - 2.02 (m, 2H)., 1.57 -1.82 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 356 2.53 Ejemplo 53 3-Ciclobutil-N- (4- (metilcarbamoil) benzil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.85 - 9.13 (m, 1H) , 8.28 -8.53 (m, 1H) , 7.68 - 7.89 (m, 2H) , 7.54 - 7.71 (m, 2H) , 7.29 - 7.47 (m, 2H) , 7.08 - 7.28 (m, 1H) , 4.42 - 4.59 (m, 2H) , 2.88 (br. s., 4H) , 2.71 - 2.83 (m, 4H) , 2.36 (br. s., 4H) , 1.94 - 2.06 (m, 2H) , 1.72 - 1.87 (m, 2H) , 1.50 - 1.68 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 392 2.54 Ejemplo 54 N- (2-Bromobenzil) -3-ciclobutil-2 , 3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina-7-carboxamida H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.45 - 7.62 (m, 4H) , 7.28 - 7.34 (m, 1H) , 7.12 - 7.21 (m, 2H) , 6.57 (br. s., 1H) , 4.65 - 4.79 (m, 2H) , 2.90 - 3.07 (m, 4H) , 2.74 - 2.86 (m, 1H) , 2.47 (br. s., 4H) , 2.03 - 2.15 (m, 2H) , 1.87 - 2.00 (m, 2H) , 1.55 - 1.78 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 413, 415 2.55 Ejemplo 55 N- (2-Cianobenzil) -3-ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida 2H NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.51 - 7.74 (m, 5H) , 7.33 - 7.43 (m, 1H) , 7.11 - 7.19 (m, 1H) , 6.72 - 6.90 (m, 1H) , 4.73 -4.89 (m, 2H) , 2.96 (br. s., 4H) , 2.70 - 2.84 (m, 1H) , 2.44 (br. s.( 4H) , 2.01 - 2.14 (m, 2H) , 1.82 - 1.99 (m, 2H) , 1.56 - 1.79 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 360 2.56 Ejemplo 56 3-Etil-N- (2- (tri luorometil) benzil) -2,3,4, 5 - tetrahidro-??-benzo [d] azepina-7-carboxamida ?? NMR (400 MHz, MeOD) d 7.68 - 7.74 (m, 1H) , 7.62 - 7. (m, 2H) , 7.50 - 7.62 (m, 2H) , 7.39 - 7.48 (m, 1H) , 7.19 7.27 (m, 1H) , 4.75 - 4.81 (m, 2H) , 3.01 (br. s., 4H) , 2.54 2.75 (m, 6H) , 1.09 - 1.17 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ .377 2.57 Ejemplo 57 3-Cíclobut il-N- (2 - (trif luorometil ) benzil ) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d] azepina- 7 - carboxamida 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.67 - 7.73 (m, 1H) , 7.62 -7.67 (m, 2H) , 7.50 - 7.61 (m, 2H) , 7.38 - 7.47 (m, 1H) , 7.18 - 7.25 (m, 1H) , 4.74 - 4.81 (m, 2H) , 2.98 (d, J = 4.04 Hz, 4H) , 2.76 - 2.90 (m, 1H) , 2.48 (br. s., 4H) , 2.05 - 2.16 (m, 2H) , 1.86 - 2.00 (m, 2H) , 1.59 - 1.78 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 403 2.58 Ejemplo 58 3-Etil-N- (3- (trif luorometil) benzil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina- 7 - carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.58 - 7.68 (m, 4H), 7.49 -7.58 (m, 2H) , 7.18 - 7.26 (m, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 3.00 (br. s., 4H) , 2.54 - 2.75 (m, 6H) , 1.06 - 1.19 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 377 2.59 Ejemplo 59 3 -Ciclobutil -N- ( 3 - (trifluorometil ) benzil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.58 - 7.68 (m, 4H) , 7.49 -7.58 (m, 2H) , 7.17 - 7.25 (m, 1H) , 4.62 (s, 2H) , 2.98 (br. s., 4H) , 2.77 - 2.91 (m, 1H) , 2.49 (br. s., 4H) , 2.03 -2.18 (m, 2H) , 1.85 - 2.01 (m, 2H) , 1.60 - 1.80 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 403 2.60 Ejemplo 60 3-Etil-N- (4- (trifluorometil) benzil) -2,3,4, 5 - tetrahidro-??-benzo [d] azepina-7-carboxamida ^•H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 10.13 (s, 1H) , 7.74 - 7.81 (m, 2H) , 7.68 - 7.73 (m, 2H) , 7.31 - 7.38 (m, 2H) , 7.23 -7.29 (m, 1H) , 7.06 - 7.13 (m, 1H) , 2.86 - 2.98 (m, 4H) , 2.72 - 2.83 (m, 1H) , 2.38 (br. s., 4H) , 1.96 - 2.07 (m, 2H) , 1.73 - 1.87 (m, 2H) , 1.51 - 1.68 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 377 2.61 Ejemplo 61 3-Ciclobutil-N- (4- (trifluorometil) benzil) -2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz , MeOD) d 7.58 - 7.66 (m, 4H) , 7.48 - 7.57 (m, 2H) , 7.17 - 7.25 (m, 2H) , 4.63 (s, 2H) , 2.98 (br. s., 4H) , 2.76 - 2.89 (m, 1H) , 2.48 (br. s., 4H) , 2.04 t 2.17 (m, 2H) , 1.86 - 2.01 (m, 2H) , 1.60 - 1.78 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 2.62 Ejemplo 62 N- (2-Clorobenzil) -3-etil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida ?? NMR (400 MHz, MeOD) d 7.58 - 7.69 (m, 2H) , 7.34 - 7.44 (m, 2H) , 7.19 - 7.32 (m, 3H) , 4.65 (s, 2H) , 3.01 (br. s., 4H) , 2.54 - 2.77 (m, 6H) , 1.08 - 1.19 (m, 3H) Espectro de Mas 2.63 Ejemplo 63 N- (2 -Clorobenzil) - 3 - ciclobut il - 2 ,3,4, 5 - tetrahidro-benzo [d] azepina-7-carboxamida ?? NMR (400 Hz, MeOD) d 7.59 - 7.67 (m, 2H) , 7 7.43 (m, 2H) , 7.17 - 7.31 (m, 3H) , 4.65 (s, 2H) , 2 3.05 (m, 4H) , 2.76 - 2.88 (m, 1H) , 2.47 (br. s., 4H) , - 2.16 (m, 2H) , 1.86 - 2.00 (m, 2H) , 1.61 - 1.78 (m, Espectro de Masa: ES+ 369 2.64 Ejemplo 64 N- (3 -Clorobenzil) -3-etil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida ?? NMR (400 MHz, MeOD) d 7.58 - 7.66 (m, 2H) , 7.18 - 7.40 (m, 5H) , 4.54 (s, 2H) , 3.01 (br. s., 4H) , 2.54 - 2.75 (m, 6H) , 1.09 - 1.18 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 343 2.65 Ejemplo 65 N- (3 -Clorobenzil) - 3 -ciclobut il -2 , 3,4, 5 - tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina-7-carboxamida 1H NMR (400 MHz , MeOD) d 7.57 - 7.65 (m, 2H) , 7.15 -7.37 (m, 5H) , 4.56 (s, 2H) , 2.89 - 3.04 (m, 4H) , 2.75 -2.87 (m, 1H) , 2.46 (br. s., 4H) , 2.02 - 2.15 (m, 2H) , 1.84 - 2.00 (m, 2H) , 1.581 - 1.78 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 369 2.66 Ejemplo 66 N- (4-Clorobenzil) -3-etil-2,3,4, 5 - tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina- 7 - carboxamida XH NMR (400 MHz , MeOD) d 7.57 - 7.64 (ra, 2H) , 7.27 -7.36 (m, 4H) , 7.16 - 7.23 (m, 1H) , 4.52 (s, 2H) , 2.90 -3.04 (m, 4H), 2.53 - 2.72 (m, 6H) , 1.06 - 1.16 (m, 3H) Espectro de Masa:. ES+ 343 2.67 Ejemplo 67 N- (4 -Clorobenzil) -3-ciclobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.55 - 7.64 (m, 2H) , 7.27 -7.37 (ra, 4H), '7.17 - 7.24 (ra, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 2.98 (br. s., 4H) , 2.76 - 2.89 (m, 1H) , 2.48 (br. s., 4H) , 2.02 -2.17 (m, 2H) , 1.86 - 2.00 (ra, 2H) , 1.58 - 1.80 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 369 2.68 Ejemplo 68 N- (3- (lH-l,2,4-Triazol-l-il)benzil) - 3 - ciclobutil -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.28 (s, 1H) , 8.95 - 9.07 (m, 1H) , 8.17 - 8.28 (m, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 7.70 - 7.78 (m, 1H) , 7.62 - 7.70 (m, 2H) , 7.47 - 7.56 (m, 1H) , 7.32 -7.42 (m, 1H) , 7.16 - 7.26 (m, 1H) , 4.50 - 4.60 (m, 2H) , 2.89 (br. s., 4H) , 2.71 - 2.82 (m, 1H) , 2.36 (br. s., 4H) , 2.01 (d, J" = 6.57 Hz, 2H) , 1.71 - 1.89 (m, 2H) , 1.50 -1.69 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 402 2.69 Ejemplo 69 3 -Ciclobuti1-N- (3 - (tiazol - 2 - il ) benzil ) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.95 (s, 1H) , 7.81 - 7.88 (ra, 2H) , 7.61 - 7.66 (m, 2H) , 7.58 - 7.61 (m, 1H) , 7.43 - 7.50 (m, 2H) , 7.18 - 7.25 (m, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 2.98 (br. s., 4H) , 2.77 - 2.89 (m, 1H) , 2.48 (br. s., 4H) , 2.05 - 2.16 (m, 2H) , 1.87 - 2.00 (m, 2H) , 1.62 - 1.78 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 418 2.70 Ejemplo 70 N- (3- ( (lH-Pirazol-l-il)metil)benzil) - 3 - ciclobuti 1 -2,3,4, 5 - tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida 1H NMR (400 MHz , DMS0-d6) d 8.85 - 8.97 (m, 1H) , 7.76 -7.85 (m, 1H) , 7.58 - 7.68 (m, 2H) , 7.39 - 7.49 (m, 1H) , 7.13 - 7.32 (m, 4H) , 7.03 - 7.10 (m, 1H) , 6,21 - 6.34 (m, 1H) , 5.31 (s, 2H) , 4.35 - 4.51 (m, 2H) , 2.68 - 3.04 (m, 5H) , 2.37 (br. s., 4H) , 1.94 - 2.10 (m, 2H) , 1.71 - 1.89 (m, 2H) , 1.49 - 1.69 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 415 2.71 Ejemplo 71 N- ( (lH-Indol-2-il) metil) - 3 - c iclobuti 1 - 2 , 3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.63 (br. s., 3H) , 7.41 - 7.48 (m, 1H) , 7.28 - 7.34 (m, 1H) , 7.16 - 7.24 (m, 1H) , 7.01 -7.08 (m, 1H) , 6.92 - 6.99 (m, 1H) , 6.34 (s, 1H) , 4.70 (s, 2H) , 2.98 (br. s., 4H) , 2.80 - 2.92 (m, 1H) , 2.51 (br. s., 4H) , 2.05 - 2.17 (m, 2?) , 1.88 - 2.01 (m, 2?) , 1.60 - 1.79 (m, 2?) Espectro de Masa: ES+ 374 2.72 Ejemplo 72 N- ( (lH-Indol-3-il) metil) - 3 -ciclobutil - 2 , 3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida X NMR (400 MHz, MeOD) 6 7.61 - 7.67 (m, 1H) , 7.53 -7.58 (m, 2H) , 7.32 - 7.36 (m, 1H) , 7.24 (s, 1H) , 7.13 -7.17 (m, 1H) , 7.07 - 7.12 (m, 1H) , 6.97 - 7.04 (m, 1H) , 4.73 (s, 2H) , 2.93 (br. s., 4H) , 2.75 - 2.85 (m, 1H) , 2.44 (br. s., 4H) , 2.02 - 2.13 (m, 2H) , 1.85 - 1.98 (m, 2H) , 1.60 - 1.76 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 374 2.73 Ejemplo 73 3 -Ciclobut il -N- ( (l-metil-lH-indazol-3-il)metil) -2,3,4,5 - tetrahidro- ??-benzo [d] azepina- 7 - carboxaraida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.79 - 7.85 (m, 1H) , 7.57 - 7.62 (m, 2H) , 7.45 - 7.51 (m, 1H) , 7.36 - 7.44 (m, 1H) , 7.15 -7.21 (m, 1H) , 7.08 - 7.15 (m, 1H) , 4.02 (s, 3H) , 2.89 - 3.01 (m, 4H) , 2.76 - 2.87 (m, 1H) , 2.46 (br. s., 4H) , 2.03 - 2.15 (m, 2H) , 1.84 - 2.01 (m, 2H) , 1.61 - 1.78 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 389 2.74 Ejemplo 74 N- ( (lH-Indol-5-il) metil) - 3 -ciclobutil - 2 , 3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz , MeOD) d 7.58 - 7.64 (m, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 7.31 - 7.37 (m, 1H) , 7.17 - 7.24 (m, 2H) , 7.09 - 7.15 (m, 1H) , 6.38 - 6.43 (m, 1H) , 4.63 (s, 3H) , 2.97 (br. s., 4H) , 2.78 - 2.88 (m, 1H) , 2.47 (br. s., 4H) , 2.05 - 2.15 (m, 2H) , 1.86 - 2.00 (m, 2H) , 1.62 - 1.77 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 374 2.75 Ejemplo 75 3- Ciclobuti 1-N- ( (l-metil-lH-indol-5-il) metil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida XH NMR (400 MHz , MeOD) d 7.56 - 7.64 (m, 2H) , 7.52 (br. s., 1H) , 7.29 - 7.36 (m, 1H) , 7.19 (m, 2H) , 7.09 - 7.14 (m, 1H) , 6.34 - 6.41 (m, 1H) , 4.64 (s, 2H) , 3.79 (s, 3H) , 2.91 - 3.03 (m, 4H) , 2.76 - 2.89 (m, 1H) , 2.47 (br. s.( 4H) , 2.04 - 2.15 (m, 2H) , 1.86 - 1.99 (m, 2H) , 1.60 - 1.77 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 388 2.76 Ejemplo 76 3-Ciclobutil-N- ( (l-metil-lH-indol-6-il)metil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida 1H NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 8.85 - 8.98 (m, 1H) , 7.60 -7.70 (m, 2H) , 7.44 - 7.53 (m, 1H) , 7.36 (s, 1H) , 7.25 - 7.31 (m, 1H) , 7.15 - 7.23 (m, 1H) , 6.98 - 7.08 (m, 1H) , 6.34 -6.42 (m, 1H) , 4.52 - 4.64 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 2.87 (br. s., 4H) , 2.67 - 2.80 (m, 1H) , 2.34 (br. s., 4H) , 1.96-2.10 (ra, 2H) , 1.69 - 1.86 (m, 2H) , 1.48 - 1.69 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 388 2.77 Ejemplo 77 3-Ciclobutil-N- ( (l-metil-lH-indol-4-il)raetil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.80 - 8.94 (m, 1H) , 7.58 -7.74 (m, 2H) , 7.27 - 7.37 (m, 2H) , 7.15 - 7.23 (m, 1H) , 7.06 - 7.14 (m, 1H) , 6.91 - 6.99 (m, 1H) , 6.52 - 6.60 (m, 1H) , 4.66 - 4.77 (m, 2H) , 3.35 (s, 3H) , 2.87 (br. s., 4H) , 2.75 (br. s., 1H) , 2.26 - 2.42 (m, 4H) , 1.94 - 2.07 (m, 2H) , 1.71 - 1.86 (m, 2H) , 1.50 - 1.66 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 388 2.78 Ejemplo 78 N- (Benzo [d] t iazol - 2 - ilmeti 1 ) -3 -ciclobutil - 2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxaraida ?? NMR (400 MHz, MeOD) d 7.92 - 7.98 (m, 2H) , 7.65 -7.70 (m, 2H) , 7.47 - 7.54 (m, 1H) , 7.38 - 7.45 (m, 1H) , 7.22 - 7.28 (m, 1H) , 4.96 (s, 2H) , 2.96 - 3.06 (m, 4H) , 2.81 - 2.91 (m, 1H) , 2.51 (br. s., 4H) , 2.07 - 2.17 (m, 2H) , 1.88 - 2.02 (m, 2H) , 1.62 - 1.79 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 392 2.79 Ejemplo 79 3 -Ciclobutil -N- ( (1-metil-lH-benzo [d] imidazol-2 il ) metil ) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina-7 -carboxamida ?? NMR (400 ???, DMSO-d6) d 8.93 - 9.05 (m, 1?) , 7.62 - .71 (m, 2H) , 7.55 - 7.61 (m, 1H) , 7.49 - 7.55 (m, 1H) , .13 - 7.29 (m, 3H) , 4.69 - 4.82 (m, 2H) , 3.32 (s, 3H) , .88 (br. s., 4H) , 2.70 - 2.82 (ra, 1H) , 2.35 (br. s., 4H) , 1.93 - 2.07 (m, 2H) , 1.70 - 1.86 (m, 2H) , 1.48 - 1.68 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 389 2.80 Ejemplo 80 N- ( (??-Benzo [d] imidazol- 2 - il ) meti 1 ) - 3 -ciclobutil -2,3,4, 5- tetrahidro- ??-benzo [d] azepina- 7 - carboxamida XH NMR (400 MHz , MeOD) d 7.63 - 7.78 (m, 2H) , 7.52 (br. s., 2H) , 7.13 - 7.31 (m, 4H) , 4.81 (s, 2H) , 2.99 (br. s., 4H) , 2.77 - 2.91 (m, 1H) , 2.50 (br. s., 4H) , 2.05 - 2.19 (m, 2H) , 1.84 - 2.03 (m, 2H) , 1.58 - 1.81 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 375 2.81 Ejemplo 81 3 -Ciclobuti1 -N- (imidazo [1, 2 -a] piridin-6-ilmetil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepina- - carboxamida XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.89 - 9.00 (m, 1H) , 8.46 (s, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.59 - 7.70 (m, 2H) , 7.49 - 7.57 (m, 2H) , 7.16 - 7.26 (m, 2H) , 4.38 - 4.52 (m, 2H) , 2.88 (br. s., 4H) , 2.70 - 2.81 (m, 1H) , 2.35 (br. s., 4H) , 1.93 - 2.07 (m, 2H) , 1.70 - 1.86 (m, 2H) , 1.47 - 1.68 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 375 2.82 Ejemplo 82 3-Ciclobutil-N- ( (l-metil-lH-imidazol-4-il)metil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.57 - 7.62 (m, 2H) , 7.53 (s, 1H) , 7.17 - 7.22 (m, 1H) , 6.99 (s, 1H) , 4.45 (s, 2H) , 3.68 (s, 3H) , 2.98 (br. s., 4H) , 2.78 - 2.89 (m, 1H) , 2.48 (br. s., 4H) , 2.05 - 2.18 (m, 2H) , 1.87 - 2.01 (m, 2H) , 1.62 -1.78 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 338 2.83 Ejemplo 83 3-Ciclobutil-N- ( (5-metilisoxazol-3-il) metil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida ¾ NMR (400 MHz, MeOD) d 7.58 - 7.64 (m, 2H) , 7.18 - 7.25 (m, 1H) , 6.12 (s, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 2.99 (br. s., 4H) , 2.81 - 2.93 (m, 1H) , 2.44 - 2.61 (m, 4H) , 2.39 (s, 3H) , 2.06 -2.18 (m, 2H) , 1.88 - 2.02 (m, 2H) , 1.63 - 1.79 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 340 2.84 Ejemplo 84 3-Ciclobutil-N- ( (5- (tiofen-2-il) isoxazol -3 - il ) metil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7 -carboxaraida ¾ NMR (400 MHz, MeOD) d 7.60 - 7.66 (m, 3H) , 7.56 - 7.59 (m, 1H) , 7.20 - 7.25 (m, 1H) , 7.14 - 7.19 (m, 1H) , 6.60 (s, 1H) , 4.63 (s, 2H) , 2.99 (br. s., 4H) , 2.81 - 2.92 (m, 1H) , 2.51 (br. s.( 4H) , 2.07 - 2.17· (m, 2H) , 1.88 - 2.01 (m, 2H) , 1.60 - 1.79 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 408 2.85 Ejemplo 85 3-Ciclobutil-N- ( (5-metil-2-feniloxazol-4-il) metil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida ¾ NMR (400 MHz, MeOD) d 7.94 - 8.01 (m, 2H) , 7.61 (br. s., 2H) , 7.41 - 7.52 (m, 3H) , 7.15 - 7.24 (m, 1H) , 4.46 (s, 2H) , 2.98 (br. s., 4H) , 2.78. - 2.91 (m, 1H) , 2.47 (s, 7H) , 2.05 - 2.17 (m, 2H) , 1.86 - 2.01 (m, 2H) , 1.60 - 1.79 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 416 2.86 Ejemplo 86 3-Ciclobutil-N- (tiazol-2-ilmetil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina-7-carboxamida ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6)5 9.21 - 9.33 (m, 1H) , 7.69 -7.78 (m, 1H) , 7.58 - 7.70 (m, 3H) , 7.18 - 7.28 (m, 1H) , 4.67 - 4.79 (m, 2H) , 2.89 (br. s., 4H) , 2.78 (br. s., 1H) , 2.37 (br. s., 4H) , 1.94 - 2.08 (m, 2H) , 1.70 - 1.87 (m, 2H) , 1.46 - 1.69 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 342 2.87 Ejemplo 87 3 -Ciclobutil -N- (tiofen-2-ilmetil) -2,3,4, 5 -tetrahidro benzo [d] azepina-7-carboxamida ?? NMR (400 MHz, MeOD) d 7.55 - 7.62 (m, 2H) , 7.25 - (m, 1H) , 7.16 - 7.22 (m, 1H) , 7.01 - 7.04 (m, 1H) , 6 6.96 (m, 1H) , 4.71 (s, 2H) , 2.92 - 3.02 (m, 4H) , 2.77 - (m, 1H) , 2.47 (br. s., 4H) , 2.05 - 2.15 (m, 2H) , 1.86 - (m, 2H) , 1.61 - 1.77 (ra, 2H) Espectro de Masa: ES+ 341 2.88 Ejemplo 88 3-Ciclobutil-N- (tiofen-3-ilmetil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.55 - 7.63 (m, 2H) , 7.33 - 7.37 (m, 1H) , 7.22 - 7.27 (m, 1H) , 7.17 - 7.22 (m, 1H) , 7.06 -7.11 (m, 1H) , 4.55 (s, 2H) , 2.97 (br. s., 4H) , 2.77 - 2.87 (m, 1H) , 2.38 - 2.58 (m, 4H) , 2.02 - 2.16 (m, 2H) , 1.86 -2.00 (m, 2H) , 1.59 - 1.78 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 341 2.89 Ejemplo 89 3-Ciclobutil-N- (furan-3-ilmetil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.54 - 7.61 (m, 2H) , 7.47 (s, 1H) , 7.43 (s, 1H) , 7.15 - 7.24 (m, 1H) , 6.45 (s, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 2.97 (br. s., 4H) , 2.77 - 2.88 (m, 1H) , 2.47 (br. s., 4H) , 2.04 - 2.15 (m, 2H) , 1.87 - 2.00 (m, 2H) , 1.61 -1.78 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 2.90 Ejemplo 90 3-ciclobutil-N- ( (2-metilfuran-3-il) metil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida 1H NMR (400 MHz , DMS0-d6) d 8.60 - 8.73 (m, 1H) , 7.55 -7.64 (m, 2H) , 7.37 - 7.44 (m, 1H) , 7.15 - 7.23 (m, 1H) , 6.31 - 6.38 (m, 1H) , 4.15 - 4.25 (ra, 2H) , 2.87 (br. s., 5H) , 2.22 - 2.45 (m, 7H) , 1.94 - 2.07 (m, 2H) , 1.72 - 1.87 (m, 2H) , 1.48 - 1.67 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 339 2.91 Ejemplo 91 3-ciclobutil-N- ( (2 , 5-dimetilfuran-3-il) metil) -2,3,4,5 tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.58 - 8.65 (m, 1H) , 7. 7.62 (m, 2H) , 7.15 - 7.20 (m, 1H) , 5.93 (s, 1H) , 4.10 - (m, 2H) , 2.82 - 2.90 (m, 4H) , 2.72 - 2.79 (m, 1H) , 2.34 s., 4H) , 2.21 (s, 3H) , 2.16 (s, 3H) , 1.96 - 2.05 (m, 1.72 - 1.84 (m, 2H) , 1.51 - 1.66 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 353 2.92 Ejemplo 92 3-ciclobutil-N- ( (5- (trifluorometil) furan-2-il) metil) - 2,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7 -carboxamida ¾ NMR (400 MHz , DMS0-d6) d 8.95 - 9.04 (m, 1H) , 7.57 -7.67 (m, 2H) , 7.18 - 7.25 (m, 1H) , 7.13 - 7.18 (m, 1H) , 6.48 - 6.53 (m, 1H) , 4.46 - 4.56 (m, 2H) , 2.88 (br. s., 4H) , 2.70 - 2.82 (m, 1H) , 2.26 - 2.43 (m, 4H) , 2.00 (br. s., 2H) , 1.70 - 1.88 (m, 2H) , 1.49 - 1.67 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 393 2.93 Ejemplo 93 3-ciclobutil-N- ( (2 , 5-dimetiloxazol-4-il) metil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida ?? NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.65 - 8.75 (m, 1H) , 7.54 - 7.66 (m, 2H) , 7.12 - 7.22 (m, 1H) , 4.15 - 4.25 (m, 2H) , 2.81 - 2.93 (m, 4H) , 2.69 - 2.80 (m, 1H) , 2.22 - 2.43 (m, 10H) , 1.94 - 2.07 (m, 2H) , 1.71 - 1.86 (m, 2H) , 1.50 - 1.67 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 354 2.94 Ejemplo 94 3-Ciclobutil-N- ( ( 1-metil- lH-pirazol-4 - il) metil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida ? NMR (400 MHz, MeOD) d 7.54 - 7.59 (m, 3H) , 7.45 (s, 1H) , 7.16 - 7.22 (m, 1H) , 4.39 (s, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.97 (br. s., 4H) , 2.77 - 2.89 (m, 1H) , 2.47 (br. s., 4H) , 2.05 -2.15 (m, 2H) , 1.87 - 2.00 (m, 2H) , 1.62 - 1.78 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 339 2.95 Ejemplo 95 3-Ciclobutil-N- ( (l-etil-lH-pirazol-4-il)metil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida ?? NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 8.62 - 8.72 (m, 1H) , 7.55 -7.65 (m, 3H) , 7.34 (s, 1H) , 7.14 - 7.20 (m, 1H) , 4.21 - 4.31 (m, 2H) , 4.00 - 4.12 (m, 2H) , 2.80 - 2.91 (m, 4H) , 2.68 -2.79 (m, 1H) , 2.33 (br. s., 4H) , 1.94 - 2.05 (m, 2H) , 1.70 -1.84 (m, 2H) , 1.49 - 1.66 (m, 2H) , 1.32 (t, 3H) Espectro de Masa: ES+ 353 2.96 Ejemplo 96 3-Ciclobutil-N- ((1,3, 5-trimetil-lH-pirazol-4-il) metil) - 3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) 5 8.39 - 8.50 (m, 1H) , 7.53 - 63 (m, 2H) , 7.12 - 7.21 (m, 1H) , 4.12 - 4.22 (m, 2H) , 3.35 , 3H) , 2.80 - 2.92 (m, 4H) , 2.67 - 2.79 (m, 1H) , 2.33 (br. , 4H) , 2.20 (s, 3H) , 2.10 (s, 3H) , 1.94 - 2.05 (m, 2H) , 70 - 1.84 (m, 2H) , 1.47 - 1.67 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 367 2.97 Ejemplo 97 3-Ciclobutil-N- ( (1 , 5-dimetil-lH-pirazol-4-il) metil) - ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida XK NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.54 - 8.65 (m, 1H) , 7.52 - .65 (m, 2H) , 7.25 (s, 1H) , 7.12 - 7.21 (m, 1H) , 4.16 - 4.26 (m, 2H) , 3.34 (s, 3H) , 2.86 (br. s., 4H) , 2.68 - 2.79 (m, H) , 2.39 (br. s., 4H) , 2.19 - 2.25 (m, 3H) , 1.94 - 2.07 (m, H) , 1.69 - 1.85 (m, 2H) , 1.50 - 1.67 (m, 2H) Espectro de Masa: ES* 353 2.98 Ejemplo 98 3-Ciclobutil-N- ( (1, 3-dimetil-lH-pirazol-4-il) metil) - ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.54 - 8.63 (m, 1H) , 7.54 - .66 (m, 2H) , 7.46 (s, 1H) , 7.13 - 7.20 (m, 1H) , 4.16 - 4.26 (m, 2H) , 3.69 (s, 3H) , 2.81 - 2.95 (m, 4H) , 2.68 - 2.80 (m, H) , 2.24 - 2.43 (m, 4H) , 2.09 (s, 3H) , 1.94 - 2.06 (m, 2H) , .71 - 1.85 (m, 2H) , 1.49 - 1.67 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 353 2.99 Ejemplo 99 3-Ciclobutil-N- ( (l-etil-3-metil-lH-pirazol-4-il)metil) - ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida ¾ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.53 - 8.64 (m, 1H) , 7.57 - 7.66 (m, 2H) , 7.51 (s, 1H) , 7.17 (d, J = 7.58 Hz, 1H) , 4.18 - 4.26 (m, 2H) , 3.92 - 4.03 (m, 2H) , 2.87 (br. s., 4H) , 2.70 - 2.81 (m, 1H) , 2.27 - 2.43 (m, 4H) , 2.13 (s, 3H) , 1.95 - 2.07 (m, 2H) , 1.78 (br. s., 2H) , 1.49 - 1.68 (m, 2H) , 1.26 - 1.34 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 367 2.100 Ejemplo 100 3-ciclobutil-N- ( (l-etil-lH-pirazol-5-il) metil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.82 - 8.93 (m, 1H) , 7.55 -7.70 (m, 2H) , 7.29 - 7.38 (m, 1H) , 7.15 - 7.23 (m, 1H) , 6.09 - 6.18 (m, 1H) , 4.46 - 4.55 (m, 2H) , 4.09 - 4.19 (m, 2H) , 2.81 - 2.95 (m, 4H) , 2.68 - 2.80 (m, 1H) , 2.34 (br. s., 4H) , 1.93 - 2.10 (m, 2H) , 1.70 - 1.85 (m, 2H) , 1.49 - 1.67 (m, 2H) , 1.24 - 1.34 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 353 2.101 Ejemplo 101 3-Ciclobutil-N- ( (1 , 3-dimetil-lH-pirazol-5-il) metil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.77 - 8.89 (m, 1H) , 7.54 7.71 (m, 2H) , 7.17 - 7.27 (m, 1H) , 5.92 (s, 1H) , 4.36 - 4. (m, 2H) , 3.71 (s, 3H) , 2.89 (br. s., 4H) , 2.70 - 2.83 ( 1H) , 2.34 (br. s., 4H) , 1.96 - 2.11 (m, 5H) , 1.80 (br. s 2H) , 1.49 - 1.69 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 353 2.102 Ejemplo 102 N- ( (4-cloro-l-metil-lH-pirazol-5-il) metil) -3-ciclobutil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7 -carboxamida XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.76 - 8.92 (m, . 1H) , 7.58 -7.65 (m, 2H) , 7.49 (s, 1H) , 7.17 - 7.22 (m, 1H) , 4.47 - 4.54 (m, 2H) , 3.84 (s, 3H) , 2.88 (br. s., 4H) , 2.70 - 2.81 (m, 1H) , 2.34 (br. s., 4H) , 1.95 - 2.07 (m, 2H) , 1.78 (br. s., 2H) , 1.51 - 1.67 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 373 2.103 Ejemplo 103 3-Ciclobutil-N- ( (l-metil-lH-pirazol-3-il)metil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.70 - 8.82 (m> 1H) , 7.50 -7.70 (m, 3H) , 7.12 - 7.24 (m, 1H) , 6.07 - 6.14 (m, 1H) , 4.32 - 4.44 (m, 2H) , 3.78 (s, 3H) , 2.66 - 2.98 (m, 5H) , 2.24 -2.44 (m, 4H) , 2.01 (br. s., 2H) , 1.79 (br. s., 2H) , 1.48 -1.69 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 339 2.104 Ejemplo 104 3-ciclobutil-N- (1- (l-etil-lH-pirazol-3-il) etil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d?.45 - 8.61 (m, 1H) , 7.53 -7.67 (m, 3H) , 7.11 - 7.21 (m, 1H) , 6.08 - 6.19 (m, 1H) , 5.13 - 5.26 (m, 1H) , 3.99 - 4.10 (m, 2H) , 2.86 (br. s.( 4H) , 2.66 - 2.78 (m, 1H) , 2.33 (br. s., 4H) , 1.98 (d, J = 7.33 Hz , 2H) , 1.70 - 1.84 (m, 2H) , 1.48 - 1.66 (m, 2H) , 1.39 - 1.47 (m, 3H) , 1.33 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 367 2.105 Ejemplo 105 3-Ciclobutil-N- ( (l-etil-lH-pirazol-3-il)metil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida XK NMR (400 MHz, DMS0-d6) 6 8.69 - 8.84 (m, 1H) , 7.55 -7.70 (m, 3H) , 7.13 - 7.23 (m, 1H) , 6.06 - 6.16 (m, 1H) , 4.33 - 4.46 (tn, 2H) , 4.02 - 4.11 (m, 2H) , 2.87 (br. s., 4H) , 2.69 - 2.82 (m, 1H) , 2.35 (br. s., 4H) , 1.93 - 2.09 (m, 2H) , 1.70 - 1.87 (ra, 2H) , 1.48 - 1.68 (m, 2H) , 1.28 - 1.39 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 353 2.106 Ejemplo 106 N- ( (4-Cloro-l-etil-lH-pirazol-3-il)metil) -3 -ciclobutil -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida 1H NMR (400 MHz , DMS0-d6) d 8.64 - 8.75 (m, 1H) , 7.95 (s, 1H) , 7.58 - 7.69 (m, 2H) , 7.14 - 7.22 (m, 1H) , 4.37 - 4.48 (m, 2H) , 3.99 - 4.12 (m, 2H) , 2.87 (br. s., 5H) , 2.36 (br. s., 4H) , 1.95 - 2.07 (m, 2H) , 1.79 (br. s., 2H) , 1.48 - 1.68 (m, 2H) , 1.28 - 1.39 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 387 2.107 Ejemplo 107 3-Ciclobutil-N- ( (1, 5 -dimetil-lH-pirazol-3 - il) metil ) -2,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 8.67 - 8.80 (m, 1H) , 7 7.68 (m, 2H) , 7.13 - 7.25 (m, 1H) , 5.90 (s, 1H) , 4.24 - (m, 2H) , 3.63 (s, 3H) , 2.70 - 2.81 (m, 1H) , 2.88 (br 4H) , 2.34 (br. s., 4H) , 2.19 (s, 3H) , 2.02 (br. s., 2H) , (br. s., 2H) , 1.60 (br. s., 2H) Espectro de Masa: ES+ 353 2.108 Ejemplo 108 3-Ciclobutil-N- ( (l-metil-5-fenil-lH-pirazol-3-il) metil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida ½ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.77 - 8.86 (m, 1H) , 7.58 -7.70 (m, 2H) , 7.36 - 7.55 (m, 5H) , 7.14 - 7.23 (m, 1H) , 6.26 - 6.33 (m, 1H) , 4.36 - 4.49 (m, 2H) , 3.80 (s, 3H) , 2.87 (br. s., 4H) , 2.68 - 2.79 (m, 1H) , 2.34 (br. s., 4H) , 1.93 - 2.08 (m, 2H) , 1.70 - 1.86 (m, 2H) , 1.49 - 1.67 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 415 2.109 Ejemplo 109 3-Ciclobutil-N- ( (l-metil-3- (tiofen-2-il) - lH-pirazol - 5 -il) metil) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.87 - 8.97 (m, 1H) , 7.58 -V.69 (m, 2H) , 7.37 - 7.44 (m, 1H) , 7.30 - 7.37 (m, 1H) , 7.17 - 7.26 (m, 1H) , 7.00 - 7.08 (m, 1H) , 6.49 (s, 1H) , 4.45 - 4.57 (m, 2H) , 3.83 (s, 3H) , 2.88 (br. s., 4H) , 2.70 - 2.82 (m, 1H) , 2.35 (br. s., 4H) , 1.93 - 2.08 (tn, 2H) , 1.70 - 1.88 (m, 2H) , 1.49 - 1.68 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 421 2.110 Ejemplo 110 3-Ciclobutil-N- ( (3 , 5-dimetil-l-fenil-lH-pirazol-4-il ) metil ) -2,3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7 -carboxamida XH NMR (400 MHz , MeOD) d 7.55 - 7.60 (m, 2H) , 7.47 - 7.55 (m, 2H) , 7.37 - 7.47 (m, 3H) , 7.16 - 7.22 (m, 1H) , 4.43 (s, 2H) , 2.91 - 3.03 (m, 4H) , 2.77 - 2.88 (m, 1H) , 2.38 - 2.56 (m, 4H) , 2.27 - 2.35 (m, 6H) , 2.05 - 2.16 (m, 2H) , 1.86 -1.99 (m, 2H) , 1.60 - 1.78 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 429 2.111 Ejemplo 111 3-Ciclobutil-N- ( (l-metil-lH-pirrol-2-il)metil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) 6 7.51 - 7.60 (m, 2H) , 7.11 - 7.25 (m, 1H) , 6.56 - 6.66 (m( 1H) , 6.02 - 6.09 (m, 1H) , 5.91 -5.99 (m, 1H) , 4.53 (s, 2H) , 3.61 (s, 3H) , 2.89 - 3.04 (m, 4H) , 2.76 - 2.88 (m, 1H) , 2.47 (br. s., 4H) , 2.04 - 2.16 (m, 2H) , 1.84 - 2.00 (m, 2H) , 1.59 - 1.78 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 338 2.112 Ejemplo 112 3-ciclobutil-N- ( (1, 5-dimetil- lH-pirrol-2 - il ) metil ) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina- 7 -carboxamida ¾ NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.52 - 8.62 (m, 1H) , 7.56 -7.68 (m, 2H) , 7.14 - 7.21 (m, 1H) , 5.81 - 5.88 (m, 1H) , 5.64 - 5.70 (m, 1H) , 4.34 - 4.45 (m, 2H) , 3.41 (s, 3H) , 2.81 -2.94 (m, 4H) , 2.70 - 2.81 (m, 1H) , 2.34 (br. s., 4H) , 2.14 (s, 3H) , 1.95 - 2.07 (m, 2H) , 1.70 - 1.85 (m, 2H) , 1.51 -1.67 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 352 2.113 Ejemplo 113 N- ( (lH-Imidazol-2-il)metil) -3-ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7 -carboxamida XH NMR (400 MHz , MeOD) d 7.58 - 7.69 (m, 2H) , 7.17 - 7.24 (m, 1H) , 6.97 (s, 2H) , 4.60 (s, 2H) , 2.98 (br. s.( 4H) , 2.77 - 2.89 (m, 1H) , 2.48 (br, s., 4H) , 2.06 - 2.16 (m, 2H) , 1.87 - 2.00 (m, 2H) , 1.62 - 1.78 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 325 2.114 Ejemplo 114 3-Ciclobutil-N- ( (l-metil-lH-imidazol-5-il)metil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) 6 7.57 - 7.63 (m, 3H) , 7.18 - 7.25 (m, 1H) , 6.96 (s, 1H) , 4.60 (s, 2H) , 3.72 (s, 3H) , 2.94 -3.04 (m, 4H) , 2.79 - 2.91 (m, 1H) , 2.50 (br. s., 4H) , 2.07 -2.18 (m, 2H) , 1.88 - 2.02 (m, 2H) , 1.62 - 1.80 (m, 2H) Espectro de Masa : ES 2.115 Ejemplo 115 N-benzil-3-isobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida .
MS ES+ : 337 (M+H) XH NMR (400 MHz, CDCl3) : 5 7.49 - 7.57 (m, 2H) , 7.28 -7.40 (m, 5H) , 7.11 - 7.16 (m, 1H) , 4.63 - 4.68 (m, 2H) , 2.91 - 2.98 (m, 4H) , 2.55 - 2.64 (m, 4H) , 2.16 - 2.22 (m, 2H) , 1.74 - 1.86 (m, 1H) , 0.89 - 0.96 (m, 6H) 2.116 Ejemplo 116 ( l-Benzilpiperidin-4 -il) metil 3-etil-2,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxilato ¾ NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 7.60 - 7.67 (ra, 2H) , 7.14 - 7.29 (m, 6H) , 4.01 - 4.08 (m, 2H) , 3.38 (s, 2H) , 2.81 - 2.89 (m, 4H) , 2.71 - 2.79 (m, 2H) , 2.37 - 2.49 (m, 6H) , 1.81 - 1.91 (m, 2H) , 1.58 - 1.69 (m, 3H) , 1.15 - 1.29 (m, 2H) , 0.89 ' - 0.97 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 407 2.117 Ejemplo 117 Piperidin-4-ilmetil 3-etil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH- benzo [d] azepina- 7 -carboxilato ¾ NMR (400 MHz, D20) d 7.84 - 7.92 (m, 2H) , 7.34 - 7.42 (m, 1H) , 4.21 - 4.30 (m, 2H) , 3.70 - 3.82 (m, 2H) , 3.43 - 3.51 (ra, 2H) , 3.13 - 3.34 (t?, 6H) , 2.98 - 3.12 (m, 4H) , 2.13 - 2.26 (m, 1H) , 2.02 - 2.11 (m, 2H) , 1.52 - 1.66 (m, 2H) , 1.28 - 1.37 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 316 2.118 Ejemplo 118 Metil 3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxilato ¾ MR (400 MHz, MeOD) 67.71 - 7.81 (m, 2H) , 7.17 - 7.25 (m, 1H) , 3.88 (s, 3H) , 2.98 (br. s., 4H) , 2.78 - 2.89 (m, 1H) , 2.39 - 2.59 (m, 4H) , 2.05 - 2.16 (m, 2H) , 1.87 - 2.00 (m, 2H) , 1.60 - 1.78 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 260 2.119 Ejemplo 119 4-Metoxibenzil 3 -ciclobu il-2 , 3,4, 5 -tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxilato 1H NMR (400 MHz, CDC13) d 7.81 - 7.87 (m, 1H) , 7.80 (s, 1H) , 7.35 - 7.41 (m, 2H) , 7.13 - 7.19 (m, 1H) , 6.88 - 6.94 (m, 2H) , 5.28 (s, 2H) , 3.82 (s, 3H) , 3.08 (br. s., 4H) , 2.90 - 3.01 (m, 1H) , 2.67 (br. s., 4H) , 2.07 - 2.24 (m, 4H) , 1.56 - 1.81 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 366 2.120 Ejemplo 120 N- ( (3-Ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il ) metil ) nicotinaraida MS ES+ : 336 (M+H) ¾ NMR (400 MHz , MeOD) : d 8.96 - 9.02 (m, 1H) , 8.65 - 8.71 (m, 1H) , 8.21 - 8.30 (m, 1H) , 7.50 - 7.58 (m, 1H) , 7.02 - .14 (m, 3H) , 4.53 (s, 2H) , 2.87 - 2.96 (m, 4H) , 2.76 - 2.86 (m, 1H) , 2.36 - 2.53 (m, 4H) , 2.05 - 2.14 (m, 2H) , 1.86 - .99 (m, 2H) , 1.61 - 1.78 (m, 2H) 2.121 Ejemplo 121 N- ( 2 - (3 -Ciclobutil -2 ,3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il)etil) nicotinamida XH NMR (400 MHz , MeOD) d 8.78 - 8.98 (m, 1H) , 8.58 - 8.71 (m, 1H) , 8.08 - 8.27 (m, 1H) , 7.39 - 7.64 (m, 1H) , 6.92 -7.14 (m, 3H) , 3.49 - 3.72 (m, 2H) , 2.71 - 3.01 (m, 7H) , 2.44 (br. s., 4H) , 2.01 - 2.19 (m, 2H) , 1.82 - 2.01 (m, 2H) , 1.54 - 1.82 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 350 2.122 Ejemplo 122 Hidrocloruro de 1- (3-etil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro- enzo [d]azepin-7-il) -3- (piperidin-4 - il ) ropan-l-ona NMR: XH NMR (400 MHz , D20) d 7.74 - 7.86 (m, 2H) , 7.31 -7.39 (m, 1H) , 3.65 - 3.78 (m, 2H) , 3.31 - 3.41 (m, 2H) , 2.85 - 3.31 (m, 12H) , 1.86 - 1.99 (m, 2H) , 1.55 - 1.70 (m, 3H) , 1.33 (ninguno, 6H) , 1.22 - 1.44 (m, 5H) Espectro de Masa: ES+ 315 2.123 Ejemplo 123 Forraiato de 1- (3-etil-2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d]azepin-7-il) -3- (piperidin-4 - il) ropan- l-ol NMR: XH NMR (400 MHz , MeOD) d 8.47 (br. s., 2H) , 7.11 -7.29 (m, 3H) , 4.50 - 4.65 (m, 1H) , 3.43 - 3.55 (m, 2H) , 3.06 - 3.41 (m, 10H) , 2.89 - 2.99 (m, 2H) , 1.83 - 2.01 (m, 2H) , 1.63 - 1.83 (m, 2H) , 1.51 - 1.66 (m, 1H) , 1.12 - 1.50 (m, 9H) Espectro de Masa: ES+ 317 2.124 Ejemplo 124 1- (4- (3- (3-etil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- -3-hidroxipropil) piperidin-l-il) etanona NMR: XH NMR (400 MHz, MeOD) d 6.98 - 7.15 (m, 3H) , 4. 4.63 (m, 2H) , 3.76 - 3.95 (m, 3.00 - 3.13 (ra, 1H) , 2.85 - 2.99 (m, 4H) , 2.48 - 2.75 7H) , 2.05 (s, 3H) , 1.61 -1.89 (m, 4H) , 1.43 - 1.58 (m, 1.29 - 1.44 (m, 1H) , 0.91 - 1.26 (m, 6H) Espectro de Masa: ES+ 359 2.125 Ejemplo 125 1- (4- (3- (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-il) -3-hidroxipropil)piperidina-l-il ) etanouno NM : XH MR (400 MHz , DMSO-d6) d 6.95 - 7.08 (m, 3H) , 4.99 - 5.10 (ra, 1H) , 4.22 - 4.47 (m, 2H) , 3.64 - 3.82 (m, 1H) , 2.85 - 3.02 (m, 1H) , 2.65 - 2.86 (m, 5H) , 2.21 - 2.47 (m, 5H) , 1.88 - 2.06 (m, 5H) , 1.69 - 1.86 (ra, 2H) , 1.47 - 1.68 (m, 6H) , 1.35 - 1.45 (m, 1H) , 1.20 - 1.34 (m, 1H) , 1.05 -1.19 (ra, 1H) , 0.90 - 1.04 (m, 1H) , 0.74 - 0.90 (m, 1H) Espectro de Masa: ES+ 385 2.126 Ejemplo 126 1- (3-ciclobutil-2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -3- (piperidin-4-il)propan-l-ol N R: ?? NMR (400 MHz , DMSO-d6) d 6.86 (br. s., 1H) , 4.28 - 4.45 (m, 1H) , 2.59 - 2.44 (m, 5H) , 1.88 - 2.12 (m, 2H) , 1 1.40 - 1.66 (m, 7H) , 1.14 - 1.36 (m, 2 2H) , 0.76 - 0.98 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 343 2.127 Ejemplo 127 (E) -1- (3-etil-2 , 3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il) -3 - fenilpro - 2 - en- 1 - ona NMR: XH NMR (400 MHz , MeOD) d 7.83 - 7.93 (m, 2H) , 7.70 -7.81 (m, 4H) , 7.40 - 7.50 (m, 3H) , 7.31 (d, J = 7.83 Hz , 1H) , 2.99 - 3.16 (m, 4H) , 2.53 - 2.86 (m, 6H) , 1.07 - 1.22 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 306 2.128 Ejemplo 128 Hidrocloruro de 1- ( 3 -etil-2 , 3 , 4 , 5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7 - il ) - 3 - fenilpropan- 1 -ona NMR: XH NMR (400 MHz, D20) d 7.65 - 7.73 (m, 1H) , 7.62 (s, 1H) , 7.13 - 7.33 (m, 6H) , 3.60 - 3.76 (m, 4H) , 2.83 - 3.33 (m, 10H) , 1.23 - 1.39 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 308 2.129 Ejemplo 129 1- (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il) -3-fenilpropan-l-ona NMR: ¾ NMR (400 MHz , CDCl3) d ppm 1.55 - 1.79 (m, 2 H) 1.82 - 2.01 (m, 2 H) 2.01 - 2.15 (m, 2 H) 2.46 (br. s., 4 H) 2.72 - 2.86 (m, 1 H) 2.92 - 3.03 (m, 4 H) 3.01 - 3.14 (m, 2 H) 3.20 - 3.36 (ra, 2 H) 7.09 - 7.42 (m, 6 H) 7.64 - 7.80 (m, 2 H) Espectro de Masa: ES+ 334 2.130 Ejemplo 130 Formiato de 1- (3-ciclobutil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -3-fenilpropan-l-ol NMR: ? NMR (400 MHz, MeOD) 5 8.52 (s, 1H) , 6.98 - 7.42 (ra, 8H) , 4.49 - 4.67 (ra, 1H) , 3.51 - 3.69 (m, 1H) , 2.92 -3.26 (m, 8H) , 2.51 - 2.80 (m, 2H) , 2.19 - 2.42 (m, 4H) , 1.66 - 2.13 (m, 4H) Espectro de Masa: ES+ 336 2.131 Ejemplo 131 1- (3 -ciclobuti1-2 ,3,4, 5 -tetrahidro-??-benzo [d] azepina-7-il) -3-fenilpropan-l-ona O-metil oxima NMR: XH NMR (400 MHz, CDGl3) d ppm 1.54 - 1.81 (m, 4 H) 1.93 (br. s., 2 H) 2.01 - 2.18 (m, 2 H) 2.45 (br. s., 3 H) 2.73 - 3.06 (m, 6 H) 3.07 - 3.22 (ra, 2 H) 3.61 (s, 3 H) 6.69 (s, 1 H) 6.76 - 6.90 (m, 1 H) 7.04 - 7.13 (m, 1 H) 7.13 -7.21 (m, 3 H) 7.21 - 7.34 (m, 2 H) Espectro de Masa: ES+ 363 2.132 Ejemplo 132 1- ( 3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro-??-benzo [d] azepin- 7-il) -3-fenilpropan-l-ona oxima NMR: XH NMR (400 MHz, CDC13) 57.03 - 7.61 (m, 9H) , 3.02 -3.12 (m, 2H) , 2.85 - 3.01 (m, 6H) , 2.73 - 2.85 (ra, 1H) , 2.47 (br. s., 4H) , 2.02 - 2.17 (m, 2H) , 1.84 - 2.02 (m, 2H) , 1.48 - 1.79 (ra, 2H) Espectro de Masa: ES+ 349 2.133 Ejemplo 133 3-ciclobutil-7- (4-fenilbut-l-en-2-il) -2,3,4, 5 - tetrahidro- ??-benzo [d] azepina NMR: 1H NMR (400 MHz , CDC13) d 7.13 - 7.40 (m, 7H) , 7.02 - 7.13 (m, 1H) , 5.22 - 5.38 (m, 1H) , 5.04 (s, 1H) , 2.93 (br. s., 4H) , 2.68 - 2.86 (m, 5H) , 2.47 (br. s., 4H) , 1.99 - 2.17 (m, 2H) , 1.82 - 2.00 (ra, 2H) , 1.51 - 1.79 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 332 2.134 Ejemplo 134 1- (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7- il) -3- (l-metil-lH-pirazol-3-il) propan-l-ona NMR: ¾ NMR (400 MHz, CDC13) d 7.67 - 7.82 (m, 2H) , 7.22 - 7.31 (m, 1H) , 7.12 - 7.22 (m, 1H) , 6.04 - 6.14 (m, 1H) , 3.85 (s, 3H) , 3.29 - 3.41 (m, 2H) , 3.07 (t, J = 7.58 Hz, 2H) , 2.97 (br. s., 4H) , 2.71 - 2.84 (m, 1H) , 2.45 (br. s., 4H) , 2.02 - 2.16 (m, 2H) , 1.82 - 2.01 (m, 2H) , 1.53 - 1.79 (m, 2H) Espectro de Masa: ES+ 338 2.135 Ejemplo 135 1- (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -3- (l-metil-lH-pirazol-3-il)propan-l-ol NMR: ¾ NMR (400 MHz , MeOD) d 7.35 - 7.54 (m, 1H) , 6.94 -7.24 (m, 3H) , 5.94 - 6.21 (m, 1H) , 4.46 - 4.71 (m, 1H) , 3.69 - 3.90 (m, 3H) , 2.75 - 3.04 (m, 5H) , 2.29 - 2.73 (m, 6H) , 1.84 - 2.28 (m, 5H) , 1.55 - 1.82 (m, 3H) Espectro de Masa: ES+ 323 (M-16) 2.136 Ejemplo 136 Hidrocloruro de 3 -ciclobutil -7 - ( 1 -metoxi - 3 - ( 1 -raetil - 1H-pirazol-3-il) propil) -2,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepina NMR: K NMR (400 MHz, MeOD) d 7.74 - 8.08 (m, 1H) , 6.98 -7.38 (m, 3H) , 6.31 - 6.53 (m, 1H) , 4.10 - 4.26 (m, 1H) , 3.93 - 4.09 (m, 3H) , 3.60 - 3.85 (m, 4H) , 3.33 - 3.50 (m, 2H) , 2.98 - 3.24 (m, 4H) , 2.65 - 2.96 (m, 4H) , 2.26 - 2.62 (m, 4H) , 1.68 - 2.22 (m, 4H) Espectro de Masa: ES+ 322 (M-32) 2.137 Ejemplo 137 1- (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7- il) -3- (l-metil-lH-pirazol-5-il) propan-l-ol XH R: (400 MHz , MeOD) d 7.34 (s, 1H) , 7.06 - 7.18 (m, 3H) , 6.09 (s, 1H) , 4.52 - 4.70 (m, 1H) , 3.66 - 3.79 (m, 3H) , 2.79 - 3.01 (m, 5H) , 2.61 - 2.79 (m, 2H) , 2.49 (br. s., 4H) , 1.87 - 2.19 (m, 6H) , 1.59 - 1.82 (m, 2H) MS ES+ : 340 2.138 Ejemplo 138 1- (4- ( (3-ciclobutil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7-il) (hidroxi) metil) piperidin-l-il) etanona ¾ NMR: (400 MHz , MeOD) d 7.00 - 7.16 (m, 3H) , 4.42 - 4.64 (m, 1H) , 4.27 - 4.34 (m, 1H) , 3.80 - 4.01 (m, 1H) , 2.78 - 3.12 (m, 6H) , 2.36 - 2.63 (m, 5H) , 1.61 - 2.21 (m, 10H) , 1.05 - 1.44 (m, 4H) MS ES+ : 357 2.139 Ejemplo 139 1- (4- (2- (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -2-hidroxietil)piperidin-l-il) etanona ¾ NMR: (400 MHz, MeOD) d 7.00 - 7.18 (m, 3H) , 4.66 -4.74 (m, 1H) , 4.42 - 4.55 (m, 1H) , 3.84 - 3.96 (m, 1H) , 3.01 - 3.16 (m, 1H) , 2.86 - 3.01 (m, 5H) , 2.46 - 2.69 (m, 5H) , 2.05 - 2.20 (m, 5H) , 1.91 - 2.05 (m, 2H) , 1.62 - 1.91 (m, 6H) , 1.48 - 1.62 (m, 1H) , 1.03 - 1.31 (m, 2H) MS ES+ : 371 2.140 Ejemplo 140 (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il ) metanol ?? NMR: ¾ NMR (400 MHz, MeOD) d 7.01 - 7.15 (m, 3H) , 4.55 (s, 2H) , 2.72 - 3.03 (m, 5H) , 2.30 - 2.61 (m, 4H) , 2.05 -2.19 (m, 2H) , 1.86 - 2.04 (m, 2H) , 1.59 - 1.81 (m, 2H) MS ES+ : 232 2.141 Ejemplo 141 1- (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il ) etanol ¾ NMR: XH NMR (400 MHz, MeOD) 57.04 - 7.16 (m, 3H) , 4.75 - 4.81 (m, 1H) , 2.81 - 2.98 (m, 5H) , 2.41 - 2.59 (m, 4H) , 2.07 - 2.17 (m, 2H) , 1.89 - 2.03 (m, 2H) , 1.63 - 1.79 (m, 2H) , 1.39 - 1.46 (m, 3H) MS ES+ : 246 2.142 Ejemplo 142 racémico 1- (4- (3- (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-??-benzo [d] azepin-7-il ) -2-hidroxipropil ) piperidin-1- il ) etanona XH NMR (400 MHz, MeOD) d 6.92 - 7.09 (m, 3H) , 4.38 - 4.54 (m, 1H) , 3.81 - 3.96 (m, 2H) , 3.01 - 3.17 (m, 1H) , 2.81 -2.98 (m, 5H) , 2.38 - 2.76 (m, 7H) , 2.05 - 2.18 (m, 5H) , 1.90 - 2.04 (m, 2H) , 1.61 - 1.89 (m, 5H) , 1.28 - 1.48 (m, 2H) , 0.83 - 1.27 (m, 2H) MS ES+ :385 2.143 Ejemplo 143 2- (3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro- lH-benzo [d] azepin-7 -il) -1-(piridin-2-il) etanol ¾ N R (400 MHz , MeOD) d 8.41 - 8.53 (m, 1H) , 7.75 - 7.87 (m, 1H) , 7.41 - 7.57 (m, 1H) , 7.26 - 7.37 (m, 1H) , 6.85 -7.02 (m, 3H) , 4.86 - 4.97 (m, 1H) , 3.04 - 3.14 (m, 1H) , 2.77 - 2.98 (m, 6H) , 2.46 (br. s., 4H) , 2.04 - 2.20 (m, 2H) , 1.87 - 2.03 (m, 2H) , 1.57 - 1.82 (ra, 2H) MS ES+ :323 2.144 Ejemplo 144 racémico 1- (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -3- (piridin-4-il)propan-2-ol K NMR (400 MHz, MeOD) d 8.29 - 8.36 (m, 2H) , 7.19 - 7.28 (m, 2H) , 6.88 - 7.02 (m, 3H) , 3.94 - 4.03 (m, 1H) , 2.75 -2.91 (m, 6H) , 2.59 - 2.73 (m, 3H) , 2.43 (br. s., 4H) , 1.99 -2.12 (m, 2H) , 1.82 - 1.98 (m, 2H) , 1.55 - 1.75 (m, 2H) MS ES+ :337 2.145 Ejemplo 145 2- (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -1- (piridin-3-il)etanol XH NMR: (400 MHz , CDCl3) d 8.61 - 8.62 (m, 1H) , 8.53 -8.55 (m, 1H) , 7.73 - 7.75 (ra, 1H) , 7.28 - 7.31 (m, 1H) , 7.03 - 7.05 (m, 1H) , 6.96 - 6.98 (m, 2H) , 4.92 - 4.95 (m, 1H) , 2.88 - 3.04 (m, 2H) , 2.86 (s, 4H) , 2.78 (s, 1H) , 2.53 (s, 1H) , 2.44 (s, 4H) , 2.04 - 2.10 (m, 2H) , 1.63 (s, 2H) , 1.58 -1.72 (m, 2H) .
MS ES+ : 323 2.146 Ejemplo 146 racémico 1- (4- (2- (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -1-hidroxietil) iperidin- 1-il) etanona XH NMR (400 MHz, MeOD) d 6.95 - 7.09 (m, 3H) , 4.51 - 4.66 (m, 1H) , 3.97 (br. s., 1H) , 3.54 - 3.69 (m, 1H) , 3.01 - 3.13 (m, 1H) , 2.73 - 2.99 (m, 6H) , 2.34 - 2.69 (m, 6H) , 2.05 - 2.20 (m, 5H) , 1.84 - 2.05 (m, 3H) , 1.56 - 1.82 (m, 4H) , 1.16 - 1.56 (m, 2H) MS ES+ :371 2.147 Ejemplo 147 1- (4- (3- (3-ciclobutil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -2-hidroxipropil) piperidin-l-il)propan-l-ona - racémico 1H NMR: (400 MHz , MeOD) d 6.92 - 7.06 (m, 3 H) , 4.42 -4.53 (m, 1 H) , 3.80 - 3.98 (m, 2 H) , 2.98 - 3.17 (m, 1 H) , 2.79 - 2.97 (m, 5 H) , .2.34 - 2.76 (m, 9 H) , 2.06 - 2.18 (m, 2 H) , 1.89 - 2.04 (m, 2 H) , 1.59 - 1.89 (m, 5 H) , 1.26 - 1.48 (m, 2 H) , 1.11 (ra, 5 H) MS ES+ : 399 2.148 Ejemplo 148 1- (4- (3- (3-ciclobutil-2,3,4, 5-tetrahidro- 1H-benzo [d] azepin-7-il) -2 -hidroxipropil) piperidin-l-il) etanona -enantiómero único ? NMR: (400 MHz, MeOD) d MS ES+ : 2.149 Ejemplo 149 1- (4- (3- (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -2 -hidroxipropil) piperidin-l-il) etanona -enantiómero único H NMR: (400 MHz, MeOD) d MS ES+ 2.150 Ejemplo 150 (racémlco) 1- (4- (2- (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -1-hidroxietil) iperidin-1 -il) ropan-1-ona 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 6.72 - 6.88 (m, 3H) , 4.38 (br. s.# 1H) , 3.79 (br. s., 1H) , 3.32 - 3.44 (m, 1H) , 2.76 - 2.90 (tn, 1H) , 2.52 - 2.76 (m, 6H) , 2.12 - 2.48 (m, 8H) , 1.90 (br. s., 2H) , 1.63 - 1.84 (m, 3H) , 1.33 - 1.59 (m, 4H) , 1.13 (br. s. , 2H) , 0.85 - 0.96 (m, 3H) MS ES+ :385 2.151 Ejemplo 151 racémico 2 - (3 -ciclobutil -2 ,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7 -il) -1- (tetrahidro-2H-p ran-4-il) etanol ?? NMR (400 MHz, MeOD) d 6.92 - 7.08 (m, 3H) , 3.90 - 4.06 (m, 2H) , 3.49 - 3.62 (m, 1H) , 3.37 - 3.45 (m, 1H) , 2.75 -2.99 (m, 7H) , 2.32 - 2.66 (m, 5H) , 2.05 - 2.19 (m, 2H) , 1.87 - 2.04 (m, 2H) , 1.38 - 1.85 (m, 7H) MS ES+ : 330 2.152 Ejemplo 152 1- ( (3S) -3- (3- (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7 - il ) -2 -hidroxipropil ) piperidin- 1- il ) etanona *H NM (400 MHz, CDCl3) d ppm 1.11 - 1.31 (m, 1 H) 1.58 (br. s., 13 H) 2.01 - 2.25 (m, 5 H) 2.77 (d, J=2.02 Hz, 11 H) 3.61 - 4.04 (m, 2 H) 4.25 - 4.49 (m, 1 H) 6.96 (br. s., 2 H) 7.05 (d, J=7.83 Hz, 1 H) MS ES+ :385 2.153 Ejemplo 153 1- (4- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- il) metil) -4 -hidroxipiperidin- 1-il) propan-l-ona XR NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.81 - 0.96 (m, 3 H) 1.15 1.40 (m, 4 H) 1.42 - 1.61 (m, 2 H) 1.62 - 1.80 (m, 2 H) 86 - 2.03 (m, 2 H) 2.11 - 2.35 (m, 6 H) 2.54 (s, 2 H) 2.60 2.87 (ra, 6 H) 3.11 - 3.22 (m, 1 H) 3.44 - 3.57 (m, 1 H) 93 - 4.08 (m, 1 H) 4.29 (s, 1 H) 6.80 - 6.96 (m, 3 H) MS ES+ :371 2.154 Ejemplo 154 ciclobutil (3- (2- (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -1-hidroxietil) piperidin-1 -il) metanona XH NMR (400 MHz, MeOD) d 6.84 - 7.09 (m, 3 H) 4.43 - 4.66 (m, 1 H) 3.76 - 3.94 (m, 1 H) 3.52 - 3.66 (m, 1 H) 3.35 -3.47 (m, 1 H) 2.93 - 3.02 (m, 1 H) 2.85 - 2.93 (m, 4 H) 2.76 - 2.83 (m, 1 H) 2.57 - 2.65 (m, 1 H) 2.52 - 2.59 (m, 1 H) 2.47 (s, 4 H) 2.06 - 2.35 (m, 6 H) 1.78 - 2.05 (m, 5 H) 1.52 - 1.78 (m, 4 H) 1.16 - 1.43 (m, 3 H) .
MS ES+ 411 2.155 Ejemplo 155 ciclobutil (4- ( ( 3 -ciclobutil -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7 - il ) metil ) -4 -hidroxipiperidin-l-il ) metanona ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.12 - 1.36 (m, 4 H) 1.42 - 1.85 (m, 6 H) 1.87 - 2.10 (m, 6 H) 2.15 - 2.39 (m, 4 H) 2.53 (s, 2 H) 2.59 - 2.89 (m, 6 H) 3.03 - 3.23 (m, 2 H) 3.28 - 3.39 (m, 1 H) 3.87 - 4.03 (m, 1 H) 4.27 (s, 1 H) 6.75 -6.99 (m, 3 H) MS ES+ :397 2.156 Ejemplo 156 1- ( (3R) -3- (3- (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) - 2 -hidroxipropil ) iperidin- 1- il ) etanona ¾ NMR (400 MHz , MeOD) d 6.85 - 7.11 (m, 3 H) 4.19 - 4.43 (m, 1 H) 3.68 - 3.98 (m, 2 H) 2.58 - 3.19 (m, 9 H) 2.28 -2.57 (m, 5 H) 1.55 - 2.18 (m, 9 H) 1.01 - 1.55 (m, 8 H) MS ES+ 399 2.157 Ejemplo 157 1- (4- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- 7-il)metil) -4-hidroxipiperidin-l-il) -2-hidroxi-2-metilpropan-1-ona R NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.28 (s, 6 H) 1.31 - 1.47 (m, 4 H) 1.49 - 1.68 (m, 2 H) 1.68 - 1.86 (m, 2 H) 1.91 -2.07 (m, 2 H) 2.23 - 2.43 (m, 4 H) 2.60 (s, 2 H) 2.67 - 2.86 (m, 5 H) 4.33 (s, 1 H) 5.27 (s, 1 H) 6.84 - 7.06 (m, 3 H) 4H no fueron asignados.
MS ES+ :401 2.158 Ejemplo 158 N- ( ( l-acetilpiperidin-4 -il) metil) -3 -ciclobutil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7 -carboxamida XK NMR (400 MHz , CLOROFORMO-d) d 7.36 - 7.49 (m, 2H) , 7.04 - 7.14 (m, 1H) , 6.06 - 6.18 (m, 1H) , 4.48 - 4.64 (m, 1H) , 3.69 - 3.83 (m, 1H) , 3.30 - 3.41 (m, 1H) , 3.17 - 3.29 (m, 1H) , 2.81 - 3.04 (m, 5H) , 2.64 - 2.79 (m, 1H) , 2.23 - 2.56 (m, 5H) , 1.94 - 2.08 (m, 6H) , 1.43 - 1.90 (m, 4H) , 0.98 -1.27 (m, 4H) MS ES+ 384 2.159 Ejemplo 159 1- (3 -ciclobutil -2 ,3,4, 5 -tet ahidro- ??-benzo [d] azepina-7 -carbonil ) -N-metilpiperidina-3 -carboxamida NMR: XH NMR (400 MHz, METAN0L-d4) d 7.00 - 7.47 (m, 3H) , 4.38 - 4.65 (m, 1H) , 3.61 - 3.86 (m, 1H) , 2.25 - 3.21 (m, 15H) , 2.06 - 2.22 (m, 2H) , 1.40 - 2.04 (m, 8H) MS ES+ 370 2.160 Ejemplo 160 3-ciclobutil-N- ( (5-oxopirrolidin-3-il) metil) -2,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida ?? NMR (400 MHz, MeOD) d 7.52 - 7.68 (m, 2H) , 7.17 - 7.29 (m, 1H) , 3.39 - 3.59 (m, 3H) , 3.18 - 3.28 (m, 1H) , 2.93 -3.08 (m, 4H) , 2.76 - 2.92 (m, 2H) , 2.36 - 2.63 (m, 5H) , 2.06 - 2.26 (m, 3H) , 1.87 - 2.04 (m, 2H) , 1.61 - 1.82 (ra, 2H) MS ES+ 342 2. 161 Ejemplo 161 N- ( (1 , 4-dioxan-2-il) metil) -3 -ciclobutil-2 , 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.38 - 7.54 (m, 2H) , 7.02 - 7.16 (m, 1H) , 3.53 - 3.76 (m, 5H) , 3.41 - 3.52 (m, 1H) , 3.23 -3.34 (m, 3H) , 2.81 - 2.96 (m, 4H) , 2.67 - 2.80 (ra, 1H) , 2.25 - 2.51 (m, 4H) , 1.93 - 2.07 (m, 2H) , 1.76 - 1.90 (m, 2H) , 1.50 - 1.69 (m, 2H) MS ES+ 345 2.162 Ejemplo 162 3-ciclobutil-N- ( (l-metil-5-oxopirrolidin-3-il)metil) - 2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7 -carboxamida ?? NMR (400 MHz, MeOD) d 7.43 - 7.57 (m, 2H) , 7.12 - 7.21 (m, 1H) , 6.24 - 6.39 (m, 1H) , 3.40 - 3.65 (m, 3H) , 3.19 -3.28 (m, 1H) , 2.90 - 3.03 (m, 4H) , 2.67 - 2.89 (m, 5H) , 2.35 - 2.64 (m, 5H) , 2.15 - 2.28 (m, 1H) , 2.03 - 2.15 (m, 2H) , 1.85 - 1.99 (m, 2H) , 1.58 - 1.77 (m, 2H) MS ES+ 356 2.163 Ejemplo 163 3-ciclobutil-N- ( (tetrahidro-2H-piran-3-il)metil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7 -carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) 5 7.52 - 7.64 (m, 2H) , 7.16 - 7.26 (m, 1H) , 3.77 - 3.94 (m, 2H) , 3.37 - 3.52 (m, 2H) , 3.21 -3.29 (m, 2H) , 2.94 - 3.05 (m, 4H) , 2.78 - 2.92 (m, 1H) , 2.36 - 2.61 (m, 4H) , 2.06 - 2.19 (m, 2H) , 1.84 - 2.01 (m, 4H) , 1.54 - 1.80 (m, 5H) MS ES+ 343 2.164 Ejemplo 164 N- ( (l-acetilpiperidin-3-il)metil) -3 -ciclobu il-2 ,3,4 tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida t? NMR (400 MHz, MeOD) d 7.53 - 7.69 (m, 2H) , 7.16 -(m, 1H) , 4.23 - 4.41 (m, 1H) , 3.74 - 3.92 (m, 1H) , 3 3.27 (m, 2H) , 2.74 - 3.09 (m, 6H) , 2.39 - 2.73 (m, 4H) , - 2.18 (m, 5H) , 1.64 - 2.05 (m, 7H) , 1.28 - 1.61 (m, 0.83 - 0.95 (m, 1H) MS ES+ 384 2.165 Ejemplo 165 3-ciclobutil-N- ( tetrahidrofuran- 3 -il) -2,3,4, 5 - tetrahidro-??-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.53 - 7.67 (ra, 2H) , 7.16 - 7.26 (m, ' 1H) , 4.52 - 4.65 (m, 1H) , 3.92 - 4.07 (m, 2H) , 3.78 -3.91 (m, 1H) , 3.65 - 3.77 (m, 1H) , 2.93 - 3.07 (m, 4H) , 2.79 - 2.93 (m, 1H) , 2.38 - 2.67 (m, 4H) , 2.24 - 2.38 (m, 1H) , 2.06 - 2.20 (m, 2H) , 1.87 - 2.07 (m, 3H) , 1.59 - 1.82 (m, 2H) MS ES+ 315 2.166 Ejemplo 166 1- (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carbonil) -N-metilpiperidina-4-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.14 - 7.25 (m, 3H) , 4.53 - 4.76 (m, 1H) , 3.74 - 3.91 (m, 1H) , 2.79 - 3.21 (m, 7H) , 2.67 -2.78 (m, 4H) , 2.36 - 2.63 (m, 4H) , 2.06 - 2.21 (m, 2H) , 1.83 - 2.03 (m, 3H) , 1.55 - 1.82 (m, 5H) MS ES+ 370 2.167 Ejemplo 167 3-cíclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida xlí NMR (400 MHz, MeOD) d 7.64 (br. s., 2H) , 7.22 (d, J = 7.83 Hz, 1H) , 2.76 - 3.09 (m, 5H) , 2.50 (br. s., 4H) , 2.12 (br. s., 2H) , 1.86 - 2.04 (m, 2H) , 1.57 - 1.86 (m, 2H) MS ES+ 245 2.168 Ejemplo 168 3 -ciclobutil-N- ( ( tetrahidrofuran-3-il) metil) -2,3,4,5 tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-carboxamida ¾ NMR (400 MHz, MeOD) d 7.48 - 7.67 (m, 2H) , 7.12 -(m, 1H) , 3.66 - 3.96 (m, 3H) , 3.53 - 3.66 (m, 1H) , 3 3.45 (m, 2H) , 2.91 - 3.06 (m, 4H) , 2.74 - 2.92 (m, 1H) , - 2.68 (m, 5H) , 1.84 - 2.19 (m, 5H) , 1.57 - 1.81 (m, 3H) MS ES+ 329 2.169 Ejemplo 169 3 -ciclobutil-N- ( (5-oxopirrolidin-2-il) metil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 7.42 - 7.54 (m, 2H) , 7.02 - 7.16 (m, 1H) , 3.74 - 3.86 (m, 1H) , 3.26 - 3.43 (m, 2H) , 2.81 -2.93 (m, 4H) , 2.64 - 2.80 (m, 1H) , 2.28 - 2.51 (m, 4H) , 2.10 - 2.29 (m, 3H) , 1.92 - 2.05 (m, 2H) , 1.74 - 1.90 (m, 3H) , 1.50 - 1.68 (m, 2H) MS ES+ 342 2.170 Ejemplo 170 3-Ciclobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-ácido carboxílico (1, l-dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-il) -amida XH NMR (400 MHz, CDCl3) d 7.46 - 7.58 (m, 2H) , 7.09 - 7.22 (m, 1H) , 6.64 - 6.80 (m, 1H) , 4.95 - 5.09 (m, 1H) , 3.39 -3.53 (m, 1H) , 3.05 - 3.36 (m, 3H) , 2.87 - 3.03 (ra, 4H) , 2.72 - 2.87 (m, 1H) , 2.56 - 2.69 (m, 1H) , 2.31 - 2.54 (m, 4H) , 2.02 - 2.15 (m, 2H) , 1.81 - 1.99 (m, 2H) , 1.65 - 1.78 (m, 2H) MS ES+ 363 2.171 Ejemplo 171 3-Ciclobutil-2 , 3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepina-7-ácido carboxílico (1, l-dioxo-tetrahidro-llambda*6*-tiofen-3-ilmetil) -amida ¾ NMR (400 MHz, MeOD) d 7.55 - 7.66 (m, 2H) , 7.19 - 7.26 (m, 1H) , 3.45 - 3.60 (ra, 2H) , 3.18 - 3.29 (m, 2H) , 3.05 -3.17 (m, 1H) , 2.95 - 3.05 (m, 4H) , 2.74 - 2.95 (m, 3H) , 2.31 - 2.62 (m, 5H) , 2.06 - 2.19 (m, 2H) , 1.88 '- 2.04 (m, 3H) , 1.62 - 1.80 (m, 2H) MS ES+ 377 2.172 Ejemplo 172 1- (4 - (3 -ciclobutil -2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina-7-carbonil) piperazin- 1 - il ) etanona XH NMR (400 MHz , MeOD) 8 ppm 1.67 - 2.01 (m, 2 H) 2.07 -2.28 (m, 3 H) 2.40 (br. s., 4 H) 2.70 - 2.95 (m, 2 H) 3.04 -3.27 (m, 2 H) 3.41 - 4.00 (m, 13 H) 7.17 - 7.45 (m, 3 H) MS ES+ 356 2.173 Ejemplo 173 1 , 1-Dioxo-tetrahidro-llambda*6* -tiopiran-4 -ácido carboxílico (3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro- 1H-benzo [d] azepin-7-ilmetil) -amida *H NMR (400 MHz, MeOD) d 7.00 - 7.11 (m, 3H) , 4.27 - 4.35 (m, 2H) , 3.06 - 3.23 (m, 5H) , 2.86 - 3.00 (m, 5H) , 2.42 -2.62 (m, 4H) , 2.08 - 2.36 (m, 6H) , 1.90 - 2.06 (m, 2H) , 1.63 - 1.81 (m, 2H) MS ES+ 391 2.174 Ejemplo 174 3 -ciclobutil -N- (2,4 -dimetoxibenzil) -2,3,4, 5-tetrahidro-??-benzo [d] azepina-7-carboxamida H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.63 (t, 1H) , 7.64 (d, 1H) , 7.62 (d, 1H) , 7.19 (d, 1H) , 7.07 (d, 1H) , 6.55 (d, 1H) , 6.47 (dd, 1H) , 4.35 (d, 2H) , 3.81 (s, 3H) , 3.74 (s, 3H) , 2.81-2.91 (m, 4H) , 2.71-2.81 (m, 1H) , 2.28-2.43 (bs, 4H) , 1.96-2.05 (m, 2H) , 1.71-1.84 (m, 2H) , 1.51-1.66 (m, 2H) MS ES+ 395 2.175 Ejemplo 175 N- ( (3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-??-benzo [d] azepin-7 -il) metil) tetrahidrofuran-3 -carboxamida XH NMR : (400 MHz , MeOD) d 6.96 - 7.13 (ra, 3H) , 4.25 - 4.39 (m, 2H) , 3.85 - 4.02 (m, 2H) , 3.74 - 3.85 (m, 2H) , 3.00 -3.13 (m, 1H) , 2.79 - 2.99 (m, 5H) , 2.49 (br. s., 4H) , 2.05 -2.21 (m, 4H) , 1.87 - 2.04 (m, 2H) , 1.59 - 1.84 (m, 2H) MS ES+ 329 2.176 Ejemplo 175 N- ( (3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il ) metil ) tetrahidro-2H-piran-4 -carboxamida 1H NMR: (400 MHz , MeOD) d 6.99 - 7.12 (m, 3H) , 4.31 (s, 2H) , 3.95 - 4.02 (m, 2H) , 3.39 - 3.53 (m, 2H) , 2.77 - 3.01 (m, 5H) , 2.33 - 2.59 (m, 4H) , 2.06 - 2.20 (m, 2H) , 1.88 -2.04 (m, 2H) , 1.64 - 1.87 (m, 6H) MS ES+ 343 2.177 Ejemplo 177 N- ( (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida 1H MR: (400 MHz , MeOD) d 7.39 - 7.55 (m, 1H) , 7.04 - 7.19 (m, 3H) , 6.76 - 6.86 (m, 1H) , 4.48 (s, 2H) , 4.09 - 4.21 (m, 3H) , 2.79 - 3.00 (m, 5H) , 2.50 (br. s., 4H) , 2.06 - 2.22 (m, 2H) , 1.86 - 2.04 (m, 2H) , 1.58 - 1.84 (m, 2H) MS ES+ 339 2.178 Ejemplo 178 1- (4- (2- (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -2-hidroxietil) piperidin-l-il) etanona XH NMR: (400 MHz, MeOD) d 6.93 - 7.24 (m, 3H) , 4.30 (br. s., 2H) , 2.77 - 3.03 (m, 5H) , 2.48 (br. s., 4H) , 2.06 - 2.21 (m, 2H) , 1.88 - 2.05 (m, 5H) , 1.61 - 1.82 (m, 2H) MS ES+ 273 2.179 Ejemplo 2.179 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) isonicotinamida XH NMR: 1H NMR (400 MHz , MeOD) d 8.55 - 8.80 (m, 2H) , 7.74 - 7.90 (m, 2H) , 7.01 - 7.22 (m, 3H) , 4.40 - 4.65 (ra, 2H) , 2.71 - 3.03 (m, 5H) , 2.25 - 2.68 (m, 4H) , 2.03 - 2.18 (m, 2H) , 1.85 - 2.02 (m, 2H) , 1.59 - 1.80 (m, 2H) MS ES+ 336 2.180 Ejemplo 180 N- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) tetrahidrofuran-2-carboxamida XH NMR: XH NMR (400 MHz, MeOD) d 6.93 - 7.12 (m, 3H) , 4.24 - 4.41 (m, 3H) , 3.93 - 4.07 (m, 1H) , 3.78 - 3.93 (m, 1H) , 2.70 - 3.00 (m, 5H) , 2.19 - 2.59 (m, 5H) , 2.03 - 2.18 (m, 2H) , 1.79 - 2.04 (m, 5H) , 1.58 - 1.80 (m, 2H) MS ES+ 329 2.181 Ejemplo 181 N- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7 - il) metil) irazina-2 -carboxamida *H NMR: XH NMR (400 MHz , MeOD) d 9.20 - 9.34 (m, 1H) , 8.76 - 8.87 (m, 1H) , 8.61 - 8.74 (m, 1H) , 7.12 - 7.27 (m, 3H) , 4.50 - 4.69 (m, 2H) , 3.22 - 3.61 (m, 5H) , 3.02 - 3.18 (m, 4H) , 2.09 - 2.43 (m, 4H) , 1.71 - 1.96 (m, 2H) MS ES+ 337 2.182 Ejemplo 182 N- ( (3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7 -il)metil) isobutiramida E NMR: ? NMR (400 MHz, CDCl3) d 6.84 - 6.99 (m, 3H) , 5.43 - 5.62 (m, 1H) , 4.21 - 4.34 (m, 2H) , 2.73 - 2.88 (m, 4H) , 2.60 - 2.73 (m, 1H) , 2.19 - 2.45 (m, 4H) , 1.89 - 2.02 (m, 2H) , 1.73 - 1.88 (m, 2H) , 1.44 - 1.65 (m, 3H) , 1.01 -1.12 (m, 6H) MS ES+ 301 2.183 Ejemplo 183 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il ) metil ) propionamida K NMR: ?? NMR (400 MHz, MeOD) d6.98 - 7.11 (m, 3H) , 4.28 - 4.36 (m, 2H) , 2.77 - 2.98 (m, 5H) , 2.37 - 2.57 (m, 4H) , 2.21· - 2.30 (m, 2H) , 2.05 - 2.18 (m, 2H) , 1.87 - 2.02 (m, 2H) , 1.63 - 1.80 (m, 2H) , 1.10 - 1.21 (m, 3H) MS ES+ 287 2.184 Ejemplo 184 N- ( (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) pivalamida XH MR: XH NMR (400 MHz , MeOD) 56.95 - 7.11 (m, 3H) , 4.26 - 4.35 (m, 2H), 2.80 - 2.96 (m, 5H) , 2.39 - 2.57 (m, 4H) , 2.06 - 2.18 (m, 2H) , 1.89 - 2.02 (m, 2H) , 1.61 - 1.81 (m, 2H) , 1.22 (s, 9H) MS ES+ 315 2.185 Ejemplo 185 N- ( (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) -5-oxopirrolidina-2-carboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 1.59 - 1.81 (m, 2 H) 1.85 -2.03 (m, 2 H) 2.05 - 2.20 (m, 3 H) 2.24 - 2.62 (m, 7 H) 2.76 -3.05 (m, 5 H) 4.21 (s, 1 H) 4.28 - 4.41 (m, 2 H) 7.07 (d, 3 H) MS ES+ 342 2.186 Ejemplo 186 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro- lfí-benzo [d] azepin-7-il)metil) -l-metil-5-oxopirrolidina-2-carboxamida H MR (400 MHz, MeOD) d ppm 1.50 - 1.85 (m, 2 H) 1.87 -2.21 (m, 4 H) 2.49 (br. s., 6 H) 2.78 (s, 3 H) 2.93 (br. s., 5 H) 4.05 - 4.25 (m, 1 H) 4.37 (s, 2 H) 7.01 - 7.20 (m, 3 H) MS ES+ 326 2.187 Ejemplo 187 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il)metil) -N- isobutilacetamida XE NMR (400 MHz , MeOD) d 7.04 - 7.15 (m, 1H) , 6.92 - 7.02 (m, 2H) , 4.56 - 4.62 (m, 2H) , 3.19 - 3.23 (m, 1H) , 3.10 -3.16 (m, 1H) , 2.81 - 2.99 (m, 5H) , 2.49 (br. s., 4H) , 2.19 (s, 2H) , 2.07 - 2.17 (m, 6H) , 1.88 - 2.07 (m, 5H) , 1.61 -1.79 (m, 3H) MS ES+ 329 2.188 Ejemplo 188 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il ) metil ) picolinamida XH NMR (400 MHz, DMSO) d ppm 1.41 - 1.83 (m, 2 H) 1.86 -2.27 (m, 3 H) 2.53 - 2.76 (m, 4 H) 2.75 - 3.13 (m, 3 H) 4.33 - 4.56 (m, 2 H) 6.97 - 7.24 (m, 3 H) 7.51 - 7.69 (m, 1 H) 7.89 - 8.14 (m, 2 H) 8.56 - 8.72 (m, 1 H) 9.09 - 9.33 (m, 1 H) MS ES+ 336 2.189 Ejemplo 189 5-Cloro-N- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5 - tetrahidro- 1H-benzo [d] azepin-7-il) metil) nicotinamida XH NMR (400 MHz , DMSO) d ppm 1.44 - 1.68 (m, 2 H) 1.69 -1.87 (m, 2 H) 1.93 - 2.08 (m, 2 H) 2.18 - 2.45 (m, 4 H) 2.82 (br. s., 5 H) 4.44 (d, 2 H) 6.98 - 7.17 (m, 3 H) 8.34 (t, 1 H) 8.79 (d, 1 H) 8.99 (d, 1 H) 9.17 - 9.30 (m, 1 H) MS ES+ 370 2.190 Ejemplo 190 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -5- (trifluorometil) nicotinamida XH NMR (400 MHz, DMSO d ppm 1.47 - 1.70 (m, 2 H) 1.70 -1.93 (m, 2 H) 1.93 - 2.12 (m, 2 H) 2.18 - 2.46 (m, 4 H) 2.63 - 3.03 (m, 5 H) 4.39 - 4.54 (m, 2 H) 7.10 (br. s., 3 H) 8.61 (br. s., 1 H) 9.14 (s, 1 H) 9.32 (s, 2 H) MS ES+ 404 2.191 Ejemplo 191 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-??-benzo [d] azepin-7-il)metil) -5-fluoronicotinamida XH NMR (400 MHz, DMSO) d ppm 1.56 (m, 2 H) 1.69 - 1.87 ( 2 H) 1.92 - 2.08 (m, 2 H) 2.17 - 2.43 (m, 4 H) 2.82 (br. s 5 H) 4.41 (s, 2 H) 7.00 - 7.16 (m, 3 H) 7.42 - 7.51 (m, 1 8.12 - 8.26 (m, 1 H) 8.29 - 8.42 (m, 1 H) 8.95 - 9.11 (tn, H) MS ES+ 354 2.192 Ejemplo 192 N- ( (3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-iDmetil) -2- (trifluorometil) nicotinamida ¾ NMR (400 MHz, DMSO) d???t? 1.44 - 1.68 (m, 2 H) 1.69 -1.87 (m, 2 H) 1.92 - 2.07 (m, 2 H) 2.22 - 2.43 (m, 4 H) 2.66 - 2.90 (m, 5 H) 4.32 - 4.46 (m, 2 H) 6.99 - 7.15 (m, 3 H) 7.72 - 7.86 (m, 1 H) 7.98 - 8.12 (m, 1 H) 8.75 - 8.85 (m, 1 H) 9.06 - 9.19 (m, 1 H) MS ES+ 404 2.193 Ejemplo 193 N- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -2 -metoxinicotinamida 1H NMR (400 MHz , DMSO) d ppm 1.49 - 1.66 (m, 2 H) 1.69 -1.86 (m, 2 H) 1.93 - 2.05 (m, 2 H) 2.20 - 2.43 (m, 4 H) 2.67 - 2.86 (m, 5 H) 3.97 (s, 3 H) 4.38 - 4.48 (m, 2 H) 7.02 -7.08 (m, 3 H) 7.09 - 7.16 (m, 1 H) 8.09 - 8.16 (m, 1 H) 8.27 - 8.34 (m, 1 H) 8.67 - 8.81 (m, 1 H) MS ES+ 366 2.194 Ejemplo 194 N- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) pirrolidine-l-carboxamida ¾ NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.43 - 1.69 (m, 2 H) 1.79 (t, 5 H) 1.92 - 2.10 (m, 2 H) 2.13 - 2.47 (m, 4 H) 2.81 (br. s., 5 H) 3.22 (t, 4 H) 3.28 - 3.55 (m, 1 H) 4.16 (d, 2 H) 6.51 - 6.67 (m, 1 H) 7.00 (br. s., 3 H) MS ES+ 328 2.195 Ejemplo 195 N- ( (3-ciclobutil-2, 3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepin- 7-il)metil) -3 -metilbutanamida. t? NMR (400 MHz, METANOL-d4 ) d ppm 0.96 (d, 6 H) 1.55 -1.81 (m, 2 H) 1.84 - 2.01 (m, 2 H) 2.03 - 2.19 (m, 5 H) 2.27 - 2.62 (ra, 4 H) 2.72 - 3.03 (m, 5 H) 4.26 - 4.38 (m, 2 H) 7.05 (s, 3 H) MS ES+ 315 2.196 Ejemplo 196 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7 il) metil) -2-hidroxi-2-metilpropanamida XH NMR (400 MHz, METANOL-d4 ) d ppm 1.15 (s, 6 H) 1.35 1.57 (m, 2 H) 1.61 - 1.79 (m, 2 H) 1.79 - 1.96 (m, 2 H) 2. - 2.38 (m, 4 H) 2.50 - 2.75 (m, 5 H) 4.05 - 4.14 (m, 2 6.81 (d, 3 H) MS ES+ 317 2.197 Ejemplo 197 N- ( 1- (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin- 1 ) etil ) acetamida Hl NMR (400 MHz, METANOL-d4 ) d 7.01 - 7.11 (m, 3H) , 2.79 .97 (m, 5H) , 2.36 - 2.58 (m, 4H) , 2.06 - 2.18 (m, 3H) , 2.01 (m, 5H) , 1.61 - 1.78 (m, 2H) , 1.37 - 1.46 (m, 3H) MS ES+ 287 2.198 Ejemplo 198 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -6-metoxinicotinamida ?? MR (400 MHz , META OL-d4) d ppm 1.72 (nuno, 2 H) 1.87 - 2.10 (m, 2 H) 2.08 - 2.28 (m, 2 H) 2.35 - 2.76 (m, 4 H) 2.95 (br. s., 5 H) 3.98 (s, 3 H) 4.53 (s, 2 H) 6.87 (d, 1 H) 7.05 - 7.21 (m, 3 H) 8.06 - 8.19 (m, 1 H) 8.67 (d, 1 H) MS ES+ 366 2.199 Ejemplo 199 N- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -6- (trifluorometil ) nicotinamida XH NMR (400 MHz, METANOL- d4) d ppm 1.55 (nuno, 2 H) 1.75 -1.91 (m, 2 H) 1.93 - 2.12 (m, 2 H) 2.18 - 2.60 (m, 4 H) 2.82 (d, 5 H) 4.45 (S, 2 H) 7.01 (d, 3 H) 7.75 - 7.91 (m, 1 H) 8.26 - 8.44 (m, 1 H) 9.02 (s, 1 H) MS ES+ 404 2.200 Ejemplo 200 N- ( (3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7 -il)metil) -3 -fluorobenzamida ¾ NMR (400 MHz, DMSO) d ppm 1.49 - 1.65 (m, 2 H) 1.69 -1.84 (m, 2 H) 1.92 - 2.05 (m, 2 H) 2.17 - 2.44 (m, 4 H) 2.68 - 2.86 (m, 5 H) 4.34 - 4.49 (m, 2 H) 6.98 - 7.11 (m, 3 H) 7.34 - 7.43 (m, 1 H) 7.48 - 7.57 (m, 1 H) 7.64 - 7.72 (m, 1 H) 7.72 - 7.79 (m, 1 H) 9.02 - 9.15 (m, 1 H) MS ES+ 353 2.201 Ejemplo 201 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -3 , 4 -difluorobenzamida ?? NMR (400 MHz, METANOL- d4 ) d ppm 1.69 (nuno, 2 H) 1.95 (br. s., 2 H) 2.11 (br. s., 2 H) 2.49 (br. s., 4 H) 2.93 (br. s., 5 H) 4.52 (s, 2 H) 7.11 (br. s., 3 H) 7.30 - 7.52 (m, 1 H) 7.65 - 7.88 (m, 2 H) MS ES+ 371 2.202 Ejemplo 202 N- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7- il)metil) -3 , 5 -difluorobenzamida XH NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 1.55 - 1.86 (m, 2 H) 1.86 - 2.07 (m, 2 H) 2.07 - 2.27 (m, 2 H) 2.33 - 2.75 (m, 4 H) 2.95 (br. s., 5 H) 4.52 (s, 2 H) 7.04 - 7.27 (m, 4 H) 7.48 (dd, 2 H) MS ES+ 371 2.203 Ejemplo 203 N- ( (3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7 - il ) metil ) -4 , 4 -difluorociclohexanocarboxamida ? NMR (400 MHz, DMSO-ds) d ppm 1.61 (br. s., 4 H) 1.79 (t, 6 H) 2.01 (br. s., 4 H) 2.33 (d, 4 H) 2.80 (br. s., 5 H) 4.19. (d, 2 H) 6.87 - 7.00 (m, 2 H) 7.04 (d, J=7.33 Hz , 1 H) 8.30 (br . s . , 1 H) MS ES+ 377 2.204 Ejemplo 204 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7- il)metil) -4-fluorobenzamida *H NMR (400 MHz, METANOL- d4 ) d ppm 1.70 (nuno, 2 H) 1.83 - .04 (m, 2 H) 2.05 - 2.18 (m, 2 H) 2.34 - 2.65 (m, 4 H) 2.93 (br. s., 5 H) 4.53 (s, 2 H) 7.02 - 7.16 (m, 3 H) 7.16 - 7.26 (m, 2 H) 7.92 (d, 2 H) MS ES+ 353 2.205 Ejemplo 205 N- ( 1- (3 -ciclobutil -2 ,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7 - il ) etil ) acetamida NMR: K NMR (400 MHz, METANOL-d4) d 7.00 - 7.15 (m, 3H) , .90 - 5.03 (m, 1H) , 2.81 - 2.98 (m, 5H) , 2.42 - 2.57 (m, H) , 2.05 - 2.19 (m, 2H) , 1.90 - 2.03 (m, 5H) , 1.62 - 1.79 (m, 2H) , 1.37 - 1.48 (m, 3H) MS ES+ 287 2.206 Ejemplo 206 N- ( (3 -ciclobutil -2 ,3,4, 5-tetrahidro-??-benzo [d] azepina-7 -il ) metil ) -N-metilacetamida NMR: 1H NMR (400 MHz , META OL-d4) d 7.04 - 7.17 (m, 1H) , 6.92 - 7.04 (m, 2H) , 4.49 - 4.60 (m, 2H) , 2.80 - 3.01 (m, 8H) , 2.38 - 2.57 (m, 4H) , 2.07 - 2.20 (m, 5H) , 1.88 - 2.03 (m, 2H) , 1.60 - 1.80 (m, 2H) ES+ 287 207 Ejemplo 207 N- ( (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il ) metil ) -2 -metoxipirimidina- 5 -carboxamida NMR: 1H NMR (400 MHz , DMSO) d 9.11 (t, 1H) , 9.03 (s, 2H) , 7.03-7.10 (m, 3H) , 4.43 (d, 2H) , 3.98 (s, 3H) , 2.70-2.85 (m, 5H) , 2.28-2.40 (m, 4H) , 1.96-2.04 (m, 2H) , 1.72-1.84 (m, 2H) , 1.48-1.66 (m, 2H) MS ES+ 367 2.208 Ejemplo 208 N- ( (3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) piridazina-4 -carboxamida XK NMR (400 MHz, DMSO) d 9.56-9.60 (m, 1H) , . 9.41-9.50 (m, 2H) , 8.03 (dd, 1H) , 7.04-7.11 (m, 3H) , 4.46 (d, 2H) , 2.70-2.87 (m, 5H) , 2.26-2.42 (m, 4H) , 1.95-2.05 (m, 2H) , 1.71-1.84 (m, 2H) , 1.48-1.66 (m, 2H) MS ES+ 337 2.209 Ejemplo 209 N- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il ) metil ) -2 -fluoroisonicotinamida ¾ NMR (400 MHz , DMSO) d 9.40 (s, 1H) , 8.47 (d, 1H) , 7.84 (d, 1H) , 7.63 (s, 1H) , 7.09-7.17 (m, 3H) , 4.50 (d, 2H) , 2.87 (bs, 4H) , 2.76-2.86 (m, 1H) , 2.32-2.47 (bs, 4H) , 2.02-2.12 (m, 2H) , 1.77-1.90 (m, 2H) , 1.57-1.72 (m, 2H) MS ES+ 354 2.210 Ejemplo 210 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il) metil) -6-fluoronicotinamida XH NMR (400 MHz, DMSO) d 9.12-9.21 (m, 1H) , 8.74 (d, 1H) , 8.42 (td, 1H) , 7.31 (dd, 1H) , 7.03-7.09 (m, 3H) , 4.43 (d, 2H) , 2.70-2.84 (m, 5H) , 2.28-2.39 (bs, 4H) , 1.95-2.04 (m, 2H) , 1.72-1.83 (m, 2H) , 1.50-1.66 (m, 2H) MS ES+ 354 2.211 Ejemplo 211 N- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) -2-metilpirimidina-5-carboxaraida XH MR (400 MHz, DMSO) d 9.23 (t, 1H) , 9.09 (s, 2H) , 7.03-7.11 (m, 3H) , 4.44 (d, 2H) , 2.71-2.86 (m, 5H) , 2.68 (s, 3H) , 2.27-2.42 (m, 4H) , 1.95-2.05 (m, 2H) , 1.72-1.85 (m, 2H) , 1.48-1.66 (m, 2H) MS ES+ 351 2.212 Ejemplo 212 1-acetil-N- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) piperidina-4 -carboxamida XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8.10-8.18 (m, 1H) , 7.00-7.06 (m 1H) , 6.91-7.00 (m, 2H) , 4.28-4.40 (m, 1H) , 4.20 (d, 2H) 3.76-3.87 (m, 1H) , 2.99-3.09 (m 1H) , 2.73-2.86 (m, 5H) , 2.53 2.64 (m, 1H) , 2.29-2.48 (m, 5H) , 1.95-2.07 (m, 5H) , 1.67-1.8 (m, 4H) , 1.48-1.67 (m, 3H) , 1.34-1.49 (m, 1H) MS ES+ 384 2.213 Ejemplo 213 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il ) metil) -2 -etoxipirimidina-5-carboxamida 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.09 (t, 1H) , 9.01 (s, 2H) , 7.02-7.11 (m, 3H) , 4.38-4.47 (m, 4H) , 2.66-2.86 (m, 5H) , 2.24-2.40 (m, 4H) , 1.95-2.04 (m, 2H) , 1.71-1.84 (m, 2H) , 1.48-1.65 (m, 2H) , 1.35 (t, 3H) MS ES+ 381 2.214 Ejemplo 214 N- ( (3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-??-benzo [d] azepin- 7 -il)metil) -6- (2-oxopirrolidin-l-il) nicotinamida 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 9.04 (t, 1H) , 8.87 (d, 1H) , 8.37 (d, 1H) , 8.26 (dd, 1H) , 7.01-7.10 (m, 3H) , 4.43 (d, 2H) , 4.03 (t, 2H) , 2.66-2.85 (m, 5H) , 2.61 (t, 2H) , 2.25-2.41 (m, 4H) , 1.93-2.12 (m, 4H) , 1.70-1.83 (m, 2H) , 1.48-1.66 (m, 2H) MS ES+ 419 2.215 Ejemplo 215 N- ( (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il) metil) -6 -isopropoxinicotinamida 1H NMR (400 MHz , DMSO) d 8.94 (t, 1H) , 8.68 (d, 1H) , 8.13 (dd, 1H) , 7.00-7.09 (ra, 3H) , 6.80 (d, 1H) , 5.31 (septet, 1H) , 4.41 (d, 2H) , 2.72-2.87 (ra, 5H) , 2.28-2.44 (m, 4H) , 1.95-2.05 (m, 2H) , 1.73-1.86 (m, 2H) , 1.48-1.66 (m, 2H) , 1.31 (d, 6H) MS ES+ 394 2.216 Ejemplo 216 N- ( (3-ciclobutil-2, 3,4, 5 - tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il) metil) -3-hidroxi-3-metilbutanamida XH NMR: (400 MHz, MeOD) d 6.95 - 7.12 (m, 3 H) 4.34 (s, 2 H) 3.55 (s, 2 H) 2.88 - 2.94 (m, 4 H) 2.78 - 2.88 (m, 1 H) 2.46 (br. S., 4 H) 2.04 - 2.17 (m, 2 H) 1.87 - 2.01 (m, 2 H) 1.58 - 1.79 (m, 2 H) 1.14 - 1.19 (m, 6 H) MS ES+ : 331 2.217 Ejemplo 217 N- ( (3 -ciclobutil -2 ,3,4, 5 - tetrahidro- ??-benzo [d] azepin- 7-il)metil) -6 -etoxinicotinamida ¾ NMR (400 MHz, DMSO) d 8.95 (t, 1H) , 8.68 (d, 1H) , 8.14 (dd, 1H) , 7.01-7.09 (m, 3H) , 6.85 (d, 1H) , 4.41 (d, 2H) , 4.36 (quart, 2H) , 2.71-2.86 (m, 5H) , 2.26-2.45 (m, 4H) , 1.94-2.05 (m, 2H) , 1.70-1.86 (m, 2H) , 1.47-1.67 (m, 2H) , 1.33 (t, 3H) MS ES+ 380 2.218 Ejemplo 218 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -6- (metilamino) nicotinamida XH NMR: (400 MHz, DMSO-d6) d8.43 - 8.58 (m, 2 H) 1 H) , 6.85 - 7.03 (m, 4 H) , 6.36 (m, 1 H) , 4.22 2 H) , 2.73 (m, 8 H) , 2.13 - 2.34 (m, 4 H) , 1.85 2 H) , 1.61 - 1.79 (m, 2 H) , 1.49 (m, 2 H) MS ES+ : 365 2.219 Ejemplo 219 N- ( (3 -ciclobutil -2 ,3,4, 5-tetrahidrp- ??-benzo [d] azepin- 7-il) me il ) -6 -morfolinonicotinamida XH NMR (400 MHz, DMSO) d 8.72 - 8.85 (m, 1H) , 8.67 (s, 1H) , 7.92 - 8.11 (m, 1H) , 6.95 - 7.14 (m, 3H) , 6.79 - 6.92 (m, 1H) , 4.17 - 4.77 (m, 2H) , 3.64 - 3.81 (m, 4H) , 3.46 -3.62 (m, 4H) , 2.67 - 2.90 (m, 5H) , 2.19 - 2.44 (m, 4H) , 1.90 - 2.09 (m, 2H) , 1.68 - 1.89 (m, 2H) , 1.46 - 1.68 (m, 2H) MS ES+ 421 2.220 Ejemplo 220 N- ( (3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il)metil) -6- (pirrolidin-l-il) nicotinamida XK NMR: (400 MHz , DMS0-d6) 58.51 - 8.75 (m, 2 H) , 7.95 (m, 1 H), 7.03 (br. s., 3 H) , 6.45 (m, 1 H) , 4.28 - 4.44 (m, 2 H) , 3.38 - 3.53 (m, 4 H) , 2.65 - 2.89 (m, 5 H) , 2.19 - 2.42 (m, 4 H) , 1.95 (br. s., 6 H) , 1.66 - 1.85 (m, 2 H) , 1.57 (m, 2 H) MS ES+ : 404 2.221 Ejemplo 2- (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il) -N- (l-metil-lH-pirazol-5-il) acetamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 1.60 - 1.81 (m, 2 H) 1.87 -2.05 (m, 2 H) 2.06 - 2.20 (m, 2 H) 2.36 - 2.63 (m, 4 H) 2.81 - 3.02 (m, 5 H) 3.62 - 3.71 (m, 5 H) 6.21 (d, 1 H) 7.12 (d, 3 H) 7.34 - 7.44 (m, 1 H) MS ES+ 339 2.222 Ejemplo 222 2- (3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin- 7-il) -N-metilacetamida 1H NMR (400 MHz, MeOD) d ppm 1.59 - 1.81 (m, 2 H) 1.86 2.03 (m, 2 H) 2.05 - 2.20 (m, 2 H) 2.35 - 2.60 (m, 4 H) 2. (s, 3 H) 2.80 - 2.99 (m, 5 H) 3.44 (s, 2 H) 7.04 (s, 3 H) MS ES+ 273 2.223 Ejemplo 223 2- (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il) -N- (tetrahidro-2H-piran-4-il) acetamida XH NMR: (400 MHz , MeOD) d 7.05 (s, 3 H) , 3.79 - 4.00 (m, 3 H) , 3.43 (s, 4 H) , 2.77 - 2.98 (m, 5 H) , 2.34 - 2.59 (m, 4 H) , 2.03 - 2.19 (m, 2 H) , 1.86 - 2.04 (m, 2 H) , 1.59 - 1.88 (m, 4 H) , 1.40 - 1.60 (m, 2 H) MS ES+ : 365 2.224 Ejemplo 224 2- (3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il) -N- (piridin-3-il) acetamida ? NMR: (400 MHz, MeOD) d 8. (m, 1 H) , 8.22 - 8.30 (m, 1 H) , 8.08 - 8.17 (m, 1 H) , 7.35 7.44 (m, 1 H) , 7.03 - 7.19 (m, 3 H) , 3.67 (s, 2 H) , 2.77 3.00 (m, 5 H) , 2.30 - 2.66 (m, 4 H) , 2.04 - 2.19 (m, 2 H) 1.85 - 2.04 (m, 2 H) , 1.71 (m, 2 H) MS ES+ : 336 2.225 Ejemplo 225 2- (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -N- isobut ilacetamida K NMR: (400 MHz , MeOD) d 7.06 (s, 3 H) , 3.42 - 3.48 (m, 2 H) , 2.97 - 3.04 (m, 2 H) , 2.79 - 2.96 (m, 5 H) , .2.35 - 2.62 (m, 4 H) , 2.06 - 2.19 (m, 2 H) , 1.89 - 2.06 (m, 2 H) , 1.60 -1.86 (m, 3 H) , 0.89 (m, 6 H) MS ES+ : 337 2.226 Ejemplo 226 2- (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) - 1-morfolinoetanona XH NMR (400 MHz, MeOD) d 6.95 - 7.15 (m, 3H) , 3.74 (s, 2H) , 3.57 - 3.68 (m, 4H) , 3.45 - 3.56 (m, 4H) , 2.77 - 2.98 (m, 5H) , 2.48 (br. s., 4H) , 2.06 - 2.23 (m, 2H) , 1.87 - 2.05 (m, 2H) , 1.60 - 1.85 (m, 2H) MS ES+: 329 2.227 Ejemplo 227 Ciclobutil (4- (2- (3-ciclobutil-2,3,4, 5 -tetrahidro- 1H-benzo [d] azepin-7-il) -1-hidroxietil) -4-metilpiperidina-l-il ) metanona 1H NMR (400 MHz, DICL0R0METAN0-d2 ) d 6.93 (br. s., 3H) , 4.13 - 4.32 (m, 1H) , 3.46 - 3.59 (m, 1H) , 3.36 - 3.46 (m, 1H) , 3.06 - 3.33 (m, 2H) , 2.66 - 3.02 (m, 7H) , 2.21 - 2.51 (m, 7H) , 1.83 (br. s., 8H) , 1.42 - 1.76 (m, 6H) , 1.30 - 1.43 (m, 1H) , 1.05 (s, 3H) MS ES+ : 425 2.228 Ejemplo 228 (racémico) 1- (4- (2- (3 -ciclobutil -2 , 3,4, 5-tetrahidro- 1H-benzo [d] azepin-7-il) -1-hidroxietil) -4 -metilpiperidin-1-il) propan-l-ona XH NMR (400 MHz, CLOROFORMO- d) d ppm 1.09 (s, 3 H) 1.12, -1.21 (m, 3 H) 1.35 - 1.46 (m, 1 H) 1.46 - 1.52 (m, 1 H) 1.52 - 1.79 (m, 7 H) 1.83 - 2.01 (m, 1 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.29 - '2.56 (m, 6 H) 2.72 - 3.04 (ra, 6 H) 3.18 - 3.33 (m, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 4.29 - 4.42 (m, 1 H) 6.95 (br. s., 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) MS ES+: 399 2.229 Ejemplo 229 1- (1- (ciclobutanocarbonil) -4-metilpiperidin-4-il) -2- (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) etanona ¾ MR (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) d 7.00 - 7.05 (m, 1H) , 6.85 - 6.91 (ra, 2H) , 3.77 - 3.86 (m, 1H) , 3.66 - 3.76 (ra, 2H) , 3.31 - 3.41 (ra, 1H) , 3.22 (quin, J = 8.59 Hz, 1H) , 3.06 - 3.17 (m, 2H) , 2.71 - 2.92 (m, 5H) , 2.39 (br. s., 4H) , 2.18 - 2.33 (m, 2H) , 2.00 - 2.16 (m, 6H) , 1.74 - 1.99 (m, 3H) , 1.53 - 1.73 (ra, 2H) , 1.42 - 1.53 (m, 1H) , 1.31 - 1.42 (m, 1H) , 1.22 (s, 3H) MS ES+: 423 2.230 Ejemplo 230 1- (ciclobutanocarbonil) -N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4,5-tetrahidro- ??-benzo [d]azepin-7-il)metil) -1,2,3,6-tetrahidropiridina-4-carboxamida ? NMR (400 ??, DMSO-d6) d pm 8.24 - 8.44 (ra, 1H) , 6.90 - 7.06 (m, 3H) , 6.46 - 6.58 (m, 1H) , 4.20 - 4.30 (m, 2.H) , 3.93 - 4.08 (m, 2H) , 3.48 - 3.58 (ra, 1H) , 3.33 - 3.44 (m, 2H) , 2.64 - 2.86 (m, 5H) , 2.20 - 2.40 (ra, 6H) , 2.04 - 2.20 (m, 4H) , 1.83 - 2.04 (m, 3H) , 1.67 - 1.83 (ra, 3H) , 1.49 -1.66 (m, 2H) MS ES+: 422 2.231 Ejemplo 231 4- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -N-etil-4 -hidroxiciclohexanocarboxamida XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.72 - 0.85 (ra, 3 H) 0.98 - 1.08 (m, 2 H) 1.11 - 1.32 (m, 4 H) 1.33 - 1.74 (m, 7 H) 1.76 - 1.89 (m, 2 H) 2.05 - 2.23 (m, 4 H) 2.35 - 2.41 (m, 2 H) 2.48 - 2.68 (m, 5 H) 2.75 - 2.92 (m, 2 H) 3.73 - 3.82 (m, 1 H) 6.59 - 6.88 (m, 3 H) 7.29 - 7.45 (m, 1 H) MS ES+: 385 2.232 Ejemplo 232 (enantiómero del Ejemplo 142) 1- (4- (3- (3-ciclobutil-2, 3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il) -2-hidroxipropil) piperidin-l-il) propan-l-ona XK NMR (400 MHz , MeOD) d 6.92 - 7.09 (m, 3H) , 4.38 - 4.54 (m, 1H) , 3.81 - 3.96 (m, 2H) , 3.01 - 3.17 (m, 1H) , 2.81 .-2.98 (m, 5H) , 2.38 - 2.76 (m, 7H) , 2.05 - 2.18 (m, 5H) , 1.90 - 2.04 (m, 2H) , 1.61 - 1.89 (m, 5H) , 1.28 - 1.48 (m, 2H) , 0.83 - 1.27 (m, 2H) MS ES+: 385 2.233 Ejemplo 233 (enantiómero del Ejemplo 142) 1- (4- (3- (3-ciclobutil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7 - il ) -2 -hidroxipropil ) iperidin-1- il ) propan- 1 -ona 1H NMR (400 MHz , MeOD) d 6.92 - 7.09 (m, 3H) , 4.38 - 4.54 (m, 1H) , 3.81 - 3.96 (m, 2H) , 3.01 - 3.17 (m, 1H) , 2.81 -2.98 (m, 5H) , 2.38 - 2.76 (m, 7H) , 2.05 - 2.18 (m, 5H) , 1.90 - 2.04 (m, 2H) , 1.61 - 1.89 (m, 5H) , 1.28 - 1.48 (m, 2H) , 0.83 - 1.27 (m, 2H) MS ES+: 385 2.234 Ejemplo 234 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -6- (etilamino) nicotinamida ¾ NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm 8.56 - 8.66 (m, 1H) , 8.49 8.56 (m, 1H) , 7.75 - 7.87 (m, 1H) , 6.92 - 7.08 (m, 4H) , 6.37 6.46 (m, 1?) , 4.29 - 4.42 (m, 2H) , 3.23 - 3.29 (m, 2H) , 2.64 2.88 (m, 5H) , 2.32 (br. s., 4H) , 1.91 - 2.06 (m, 2H) , 1.67 1.84 (m, 2H) , 1.45 - 1.66 (m, 2H) , 1.03 - 1.19 (m, 3H) MS ES+: 379 2.235 Ejemplo 235 N- (4- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin 7-il) metil) -4 -hidroxiciclohexil ) propionamida XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0 .77 - 0. 85 (m, 3 H) 1. .08 - 1.20 (ra, 2 H) 1. .23 - 1.51 (m, 8 H) 1 .57 - 1. 70 (m, 2 H) 1. .80 - 1.92 (m, 4 H) 2 , .12 - 2.26 (m, 4 H) 2 .38 - 2. 44 (m, 2 H) 2. .53 - 2.70 (m, 5 H) 3 .18 ¦ - 3.29 (m, 1 H) 3.85 (s , i H) 6. .72 - .6.78 (m, 2 H) 6. 79 - 6.87 (m, 1 H) 7.36 - 7.47 (m , i H) MS ES+: 385 2.236 Ejemplo 236 6-acetil-N- ( (3 -ciclobutil -2 ,3,4, 5-tetrahidro-benzo [d] azepin- 7-il) metil) nicotinamida XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.47 - 1.66 (m, 2 H) 1.69 - 1.88 (m, 2 H) 1.93 - 2.09 (m, 2 H) 2.23 - 2.41 (m, 4 2.62 - 2.70 (m, 3 H) 2.71 - 2.92 (m, 5 H) 4.34 - 4.56 (m, H) 6.98 - 7.17 (m, 3 H) 7.98 - 8.10 (m, 1 H) 8.32 - 8.45 ( 1 H) 9.08 - 9.20 (m, 1 H) 9.26 - 9.40 (m, 1 H) MS ES+: 378 2.237 Ejemplo 237 N- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5- tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7 il)metil) -6- (1-hidroxietil) nicotinamida E NMR (400 MHz , DMSO-d6) d ppm'l.34 - 1.41 (m, 3 H) 1.51 - 1.65 (m, 2 H) 1.71 - 1.84 (m, 2 H) 1.94 - 2.06 (m, 2 H) 2.26 - 2.39 (m, 4 H) 2.71 - 2.84 (m,' 5 H) 4.40 - 4.47 (m, 2 H) 4.73 - 4.83 (m, 1 H) 5.44 - 5.49 (m, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 3 H) 7.56 - 7.64 (m, 1 H) 8.19 - 8.27 (m, 1 H) 8.92 - 8.97 (m, 1 H) 9.03 - 9.16 (m, 1 H) MS ES+: 380 2.238 Ejemplo 238 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-iDmetil) -6- (1-hidroxiciclobutil) nicotinamida ? NMR (400 ???, DMSO-d6) d ppm 1.51 - 1.68 (m, 2 H) 1.72 - 2.06 (m, 6 H) 2.18 - 2.44 (m, 6 H) 2.52 - 2.60 (m, 2 H) 2.75 - 2.90 (m, 5 H) 4.39 - 4.48 (m, 2 H) 5.84 (s, 1 H) 7.02 - 7.10 (m, 3 H) 7.62 - 7.69 (m, 1 H) 8.15 - 8.23 (m, 1 H) 8.98 - 9.04 (m, 1 H) 9.06 - 9.15 (m, 1 H) MS ES+: 406 2.239 Ejemplo 239 N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il)metil) -6- (2-hidroxipropan-2-il) nicotinamida t? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.45 (s, 6 H) 1.51 - 1.66 (m, 2 H) 1.68 - 1.84 (m, 2 H) 1.93 - 2.06 (m, 2 H) 2.23 -2.42 (m, 4 H) 2.68 - 2.87 (m, 5 H) 4.36 - 4.50 (m, 2 H) 5.31 (s, 1 H) 7.00 - 7.11 (m, 3 H) 7.71 - 7.79 (m, 1 H) 8.15 -8.25 (m, 1 H) 8.90 - 8.99 (m, 1 H) 9.02 - 9.15 (m, 1 H) MS ES+: 394 2.240 Ejemplo 240 1- (4- (2- (3-ciclobutil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) cetil) -4-fluoropiperidin-l-il) propan-l-ona 27 ¾ MR (400 MHz, DICLOROMETANO-d2) d ppm 0.96 - 1.07 (m, 3 H) 1.43 - 2.03 (m, 11 H) 2.20 - 2.42 (m, 5 H) 2.72 - 2.90 (m, 6 H) 3.17 - 3.34 (ra, 1 H) 3.62 - 3.75 (m, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 2 H) 4.35 - 4.48 (m, 1 H) 6.78 - 6.89 (m, 2 H) 6.92 - 7.02 (m, 1 H) MS ES+: 401 2.241 Ejemplo 241 1- (4- (2- (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -1-hidroxietil) -4-fluoropiperidin-1-i1 ) propan- 1 -ona ¾ N R (400 MHz , DICLOROMETANO-d2) d ppm 1.09 - 1.19 (m, 3 H) 1.53 - 2.17 (m, 12 H) 2.30 - 2.51 (m, 5 H) 2.51 - 2.62 (m, 1 H) 2.72 - 3.00 (m, 6 H) 3.30 - 3.44 (m, 1 H) 3.66 - 3.90 (m, 2 H) 4.52 - 4.67 (m, 1 H) 6.95 - 7.15 (m, 3 H) 1H was not determined MS ES+: 403 2.242 Ejemplo 242 N- ( (3- (3-fluorociclobutil) -2 , 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) -6- (pirrolidin-l-il) nicotinamida 1H NMR (400 MHz, CD3OD) d 8.50 - 8.62 (m, 1 H) 7.89 -8.02 (m, 1 H) 7.00 - 7.14 (m, 3 H) 6.43 - 6.56 (m, 1 H) 4.97 - 5.23 (m, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 3.41 - 3.57 (m, 4 H) 3.11 -3.25 (m, 1 H) 2.84 - 2.99 (m, 4 H) 2.48 (br. s., 4 H) 2.19 -2.41 (m, 4 H) 1.97 - 2.12 (m, 4 H) .
MS ES+ : 423. 2.243 Ejemplo 243 (S) -N- ( (3-ciclobutil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) -6- (3-fluoropirrolidin-1-il) nicotinamida ?? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.53 - 8.83 (m, 2H) , 7.84 -8.07 (m, 1H) , 6.88 - 7.20 (m, 3H) , 6.27 - 6.65 (m, 1H) , 5.27 - 5.58 (m, 1H) , 4.24 - 4.50 (m, 2H) , 3.40 - 3.98 (m, 4H) , 2.66 - 2.90 (m, 5H) , 1.91 (nuno, 12H) MS ES+: 423 2.244 Ejemplo 244 1- (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-il) -3- (6-metoxipiridin-3-il)propan-2-ona 1H NMR (400 MHz, DICLOROMETANO- d2 ) d ppm 1.52 - 1.82 (m, 2 H) 1.77 - 2.00 (m, 2 H) 2.01 - 2.21 (m, 2 H) 2.31 - 2.61 ( 4 H) 2.74 - 3.02 (m, 5 H) 3.69 (s, 2 H) 3.73 (s, 2 H) 3. (s, 3 H) 6.67 - 6.76 (m, 1 H) 6.89 - 7.01 (m, 2 H) 7.04 7.14 (m, 1 H) 7.31 - 7.43 (m, 1 H) 7.87 - 7.96 (m, 1 H) MS ES+: 365 2.245 Ejemplo 245 N- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7 il)metil) -6- (3-hidroxipirrolidin-l-il)nicotinamida XH NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 8.48 - 8.78 (m, 2H) , 7.84 -8.12 (m, 1H) , 6.83 - 7.15 (m, 3H) , 6.22 - 6.58 (m, 1H) , 4.81 - 5.08 (m, 1H) , 4.17 - 4.54 (m, 3H) , 3.33 - 3.65 (m, 4H) , 2.64 - 2.90 (m, 5H) , 2.16 - 2.41 (m, 4H) , 1.76 (nuno, 9H) MS ES+: 421 2.246 Ejemplo 246 {R) -N- ( (3-ciclobutil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) -6- (3-fluoropirrolidin-1-il) nicotinamida ?? NMR (400 MHz, DMS0-d6) d 8.53 - 8.83 (m, 2H) , 7.84 -8.07 (m, 1H) , 6.88 - 7.20 (m, 3H) , 6.27 - 6.65 (m, 1H) , 5.27 - 5.58 (m, 1H) , 4.24 - 4.50 (m, 2H) , 3.40 - 3.98 (m, 4H) , 2.66 - 2.90 (m, 5H) , 1.91 (nuno, 12H) MS ES+: 423 2.247 Ejemplo 247 N- ( (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7-iDmetil) -2- (pirrolidin-l-il)pirimidina-5-carboxamida XH NM (400 MHz, DMSO-d6) 8 8.79 (s, 3H) , 6.82 - 7.23 , 4.24 - 4.59 (m, 2H) , 3.41 - 3.65 (m, 4H) , 2.63 - 3 4H) , 2.6-2.4 (6H, solapado por solvente punta) 2.13 42 (m, 2H) , 1.77 (nuno, 7H) MS ES+: 407 2.248 Ejemplo 248 1- (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5 -tetrahidro- ??-benzo [d] azepin-7- ) -3- (6 -metoxipiridin-3 - il) ropan-2 -ol ¾ NMR (400 MHz, DICLOROMETANO- d2) d ppm 1.59 - 1.78 (m, 5 H) 2.00 - 2.21 (m, 2 H) 2.29 - 2.57 (m, 4 H) 2.60 - 2.95 (m, 9 H) 3.92 (s, 3 H) 3.95 - 4.06 (m, 1 H) 6.68 - 6.76 (m, 1 H) 6.95 - 7.11 (m, 3 H) 7.47 - 7.57 (m, 1 H) 7.97 - 8.09 (m, 1 H) S ES+: 367 2.249 Ejemplo 249 N- ( (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin- l)metil) -6- (pirrolidin-l-il) iridazina-3-carboxamida 1H MR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.47 - 1.66 (m, 2 H) 1.69 - 1.85 (m, 2 H) 1.91 - 2.08 (m, 6 H) 2.22 - 2.42 (m, 4 H) 2.66 - 2.85 (m, 5 H) 3.42 - 3.62 (m, 4 H) 4.36 - 4.49 (ra, 2 H) 6.91 - 6.98 (m, 1 H) 7.00 - 7.11 (m, 3 H) 7.77 - 7.88 (m, 1 H) 9.11 - 9.26 (m, 1 H) MS ES+: 406 2.250 Ejemplo 250 (diastereómero del Ejemplo 325) (3R) -3- (3- (3-ciclobutil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -2-hidroxipropil) piperidin-1-il) propan-1-ona 1H NMR (400 MHZ, CD30D) d 6.89 - 7.06 (m, 3 H) 4.20 1 H) 3.69 - 3.97 (m, 2 H) 3.01 - 3.15 (m, 1 H) 2.77 5 H) 2.56 - 2.75 (m, 3 H) 2.21 - 2.56 (m, 6 H) 2.03 2 H) 1.88 - 2.03 (m, 2 H) 1.76 - 1.88 (m, 1 H) 1.56 4 H) 1.18 - 1.57 (m, 4 H) 1.02 - 1.16 (m, 3 H) .
MS ES+: 399 2.251 Ejemplo 251 (diastereómero del Ejemplo 325) 1- ( (3R) -3- (3- (3-ciclobutil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -2-hidroxipropil) piperidin-l-il) ropan-1-ona 1H MR (400 MHz, CD3OD) d 6.87 - 7.07 (m, 3 H) 4.20 - 4.35 (m, 1 H) 3.71 - 3.91 (m, 2 H) 2.98 - 3.11 (m, 1 H) 2.57 -2.94 (m, 8 H) 2.28 - 2.54 (m, 6 H) 2.01 - 2.18 (m, 2 H) 1.81 - 2.01 (m, 3 H) 1.53 - 1.78 (m, 4 H) 1.25 - 1.53 (m, 3 H) 1.02 - 1.17 (m, 4 H) .
MS ES+: 399 2.252 Ejemplo 252 N- ( (3-ciclobutil-2, 3,4, 5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -6- (2 -hidroxipropilamino) nicotinamida ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.03 - 1.12 (m, 3 H) 1.48 - 1.67 (m, 2 H) 1.69 - 1.86 (m, 2 H) 1.91 - 2.08 (m, 2 H) 2.23 - 2.42 (m, 4 H) 2.67 - 2.85 (m, 5 H) 3.16 - 3.29 (m, 2 H) 3.71 - 3.86 (m, 1 H) 4.32 - 4.44 (m, 2 H) 4.70 - 4.79 (m, 1 H) 6.47 - 6.58 (m, 1 H) 6.97 - 7.08 (m, 4 H) 7.77 - 7.86 (m, 1 H) 8.49 - 8.55 (m, 1 H) 8.56 - 8.66 (m, 1 H) MS ES+: 409 2.253 Ejemplo 253 N- ( (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -6- (ciclobutilamino) nicotinamida XH R (400 MHz, MeOD-dJ d 8.44 - 8.52 (m, 1 H) , 7.78 -7.89 (m, 1 H) , 6.99 - 7.14 (m, 3 H) , 6.40 - 6.51 (m, 1 H) , 4.42 - 4.53 (m, 2 H) , 4.24 - 4.38 (m, 1 H) , 2.71 - 2.99 (m, 5 H) , 2.33 - 2.55 (m, 6 H) , 2.04 - 2.17 (m, 2 H) , 1.85 - 2.04 (m, 4 H) , 1.54 - 1.85 (m, 4 H) MS ES+: ES+ 2.254 Ejemplo 254 N- ( (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) -6- (ciclopropilamino) nicotinamida 1H NMR (400 MHz, MeOD-d4) d 8.48 - 8.60 (m, 1 H) , 7.91 -8.01 (m, 1 H) , 7.03 - 7.15 (m, 3 H) , 6.69 - 6.79 (m, 1 H) , 4.51 (s, 2 H) , 2.93 (br. s., 5 H) , 2.30 - 2.67 (m, 4 H) , 2.06 - 2.18 (m, 2 H) , 1.86 - 2.07 (m, 2 H) , 1.60 - 1.81 (m, 2 H) , 0.76 - 0.91 (m, 2 H) , 0.47 - 0.62 (m, 2 H) MS ES+: ES+ 2.255 Ejemplo 255 N- ( (3-ciclobutil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil)morfolina-4-carbaxandda ¾ NMR (400 MHz, CLOROPORMO-d) d 6.85 (s, 3H) , 4.33 - 4.67 (m, 1H) , 4.05 - 4.31 (m, 2H) , 3.37 - 3.62 (m, 4H) , 3.03 - 3.28 (m, 4H) , 1.66 -3.01 (m, 16H) .
MS ES+: 345 2.256 Ejemplo 256 N- ( (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -2- (pirrolidin-l-il)pirirtddim-5-carboxamida NMR: ? NM (400 MHz, EMSO) d 8.65 (t, 1H) , 8.53 (s, 1H) , 7.82 (s, 1H) , 6.90-7.01 (m, 3H) , 4.30 (d, 2H) , 3.37-3.49 (m, 4H) , 2.57-2.79 (m, 5H) , 2.11-2.33 (m, 4H), 1.82-1.98 (m, 6H) , 1.61-1.78 (m, 2H) , 1.39-1.57 (m, 2H) MS ES+: 406 2.257 Ejemplo 257 (Enantiómero del Ejemplo 228) l-{4- [2- (3-ciclobutil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -1- idroxietil] -4-metilpiperidin-1-ilJpropan-1-ona 1H NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d ppm 1.09 (s, 3 H) 1.12 - 1.21 (m, 3 H) 1.35 - 1.46 (m, 1 H) 1.46 - 1.52 (m, 1 H) 1.52 - 1.79 (m, 7 H) 1.83 - 2.01 (m, 1 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.29 - 2.56 (m, 6 H) 2.72 -3.04 (m, 6 H) 3.18 - 3.33 (m, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 4.29 - 4.42 (m, 1 H) 6.95 (br. s., 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) MS ES+: 399 2.258 Ejemplo 258 (eriantiómero del Ejemplo 228) l-{4- [2- (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra dro-lH-3-benzazepin-7-il) -1-hidroxietil] -4-metilpiperidin-1-il}propan-1-ona 1H NMR (400 MHz, CLOROPORMO-d) d ppm 1.09 (s, 3 H) 1.12 - 1.21 (m, 3 H) 1.35 - 1.46 (m, 1 H) 1.46 - 1.52 (m, 1 H) 1.52 - 1.79 (m, 7 H) 1.83 - 2.01 (m, 1 H) 2.02 - 2.18 (m, 2 H) 2.29 - 2.56 (m, 6 H) 2.72 -3.04 (m, 6 H) 3.18 - 3.33 (m, 1 H) 3.39 - 3.48 (m, 1 H) 3.63 - 3.76 (m, 1 H) 4.29 - 4.42 (m, 1 H) 6.95 (br. s., 2 H) 7.03 - 7.09 (m, 1 H) MS ES+: 399 2.259 Ejemplo 259 Hidrocloruro de (S) -N- ( (3-ciclobutil-2, 3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) tetrahidrofiiran-2-carboxamida ¾ NMR (400 MHz, EMSO-ds) d 10.60 - 10.88 (m, 1 H) , 8.20 - 8.38 (m, 1 H) , 7.07 (s, 3 H) , 4.23 (m, 3 H) , 3.84 - 3.99 (m, 1 H) , 3.71 - 3.84 (m, 1 H) , 3.55 - 3.72 (m, 1 H) , 3.43 - 3.56 (m( 2 H) , 3.19 - 3.30 (m, 2 H) , 2.87 - 3.02 (m, 2 H) , 2.64 - 2.83 (ra, 2 H) , 2.28 - 2.45 (m, 2 H) , 2.04 - 2.26 (m, 3 H) , 1.73 (m, 5 H) MS ES~:327 2.260 Ejemplo 260 Hidrocloruro de (R) -N- ( (3-ciclobutil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) etrahidrofuran-2-carboxamida ¾ NMR (400 MHz, DMSO-<½) d 10.59 - 10.90 (m, 1 H) , 8.21 - 8.38 (m, 1 H) , 7.07 (s, 3 H) , 4.23 (s, 3 H) , 3.83 - 3.98 (m, 1 H) , 3.72 - 3.84 (m, 1 H) , 3.55 - 3.72 (m, 1 H) , 3.43 - 3.55 (m, 2 H) , 3.20 - 3.29 (m, 2 H) , 2.85 - 3.03 (m, 2 H) , 2.62 - 2.84 (m, 2 H) , 2.29 - 2.45 (m, 2 H) , 2.03 - 2.27 (m, 3 H) , 1.51 - 1.95 (m, 5 H) MS ES+:329 2.261 Ejemplo 261 (S) -N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidrO-lH-benzo [d]azepin-7-il)metil) -6- (2-metilpirrolidin-l-il)nicotinamida NMR: ¾ MR (400 MHz, DMSO) d 8.60-8.72 (ra, 2H) , 7.95 (d, 1H) , .96-7.09 (m, 3H) , 6.45 (d, 1H) , 4.39 (d, 2H) , 4.13-4.24 (m, 1H) , 3.45-.56 (m, 1H), 3.25-3.35 (ra, 1H) , 2.61-2.87 (m, 5H) , 2.20-2.40 (m, 4H) , .86-2.11 (m, 5H), 1.39-1.85 (m, 5H) , 1.15 (d, 3H) MS ES+: 419 2.262 Ejemplo 262 N- ( (3- (3-hidroxiciclobutil) -2, 3,4, 5-tetra idro-lH-benzo [d] azepin--il)metil) -6-metoxiriicotinaitiida 1H MR (400 MHz, O¾0D) d 8.60 - 8.69 (m, 1 H) 8.04 - 8.14 (m, 1 H) .02 - 7.19 (m, 3 H) 6.78 - 6.89 (m, 1 H) 4.50 (s, 2 H) 3.94 (s, 3 H) .86 - 3.95 (m, 1 H) 2.94 (br. s., 4 H) 2.41 - 2.73 (m, 7 H) 1.76 -.92 (m, 2 H) .
MS ES+: 382. 2.263 Ejemplo 263 N- [ (3-ciclobutil-2i3,4,5-tetra dro-lH-3-benzazepin-7-il)metil] -, 5-dimetil-l, 2-oxazol-4-carboxamida MR: ¾ MR (400 MHz, CLOROP0RM0-d) d 7.03 - 7.18 (m, 3H) , 5.69 -.89 (m, 1H) , 4.48 - 4.65 (m, 2H) , 2.86 - 3.02 (m, 4H) , 2.71 - 2.86 (m, H), 2.55 - 2.68 (m, 4H) , 2.33 - 2.55 (m, 6H) , 2.02 - 2.17 (m, 2H) , .83 - 2.00 (m, 2H) , 1.59 - 1.79 (ra, 2H) MS ES+: 353 2.264 Ejemplo 264 (R) -N- ( (3-ciclobutil-2, 3,4, 5-tetra dro-lH-benzo[d]azepin-7-iDmetil) -6- (2-metilpirroli(±ua-l-il)nicotinamida VR: (400 MHz, EM3D) 58.57-8.69 (m, 2H) , 7.94 (dd, 1H) , 6.98-7.07 (m, 3H) , 6.46 (d, IH), 4.38 (d, 2H) , 4.15-4.24 (m, 1H) , 3.47-3.55 (m, 1H) , 3.25-3.35 (m, 1H) , 2.63-2.85 (m, 5H) , 2.24-2.40 (m, 4H) , 1.89-2.11 (m, 5H) , 1.48-1.84 (m, 5H) , 1.16 (d, 3H) MS ES+: 419 2.265 Ejemplo 265 (R) -N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d]azepin-7-il)metil) -2-metilpirrOlidim-l-carbcxxBmida d 6.97 - 7.22 (m, 3H) , 6.34 - 6.72 (m, 1H) , 4.11 -4.44 (m, 2H), 3.85 - 4.04 (m, 1H), 3.47 - 3.78 (m, 1H) , 3.31 - 3.45 (m, 1H) , 3.25 (1H, bajo solvente punta) 2.84 - 3.19 (m, 4H) , 2.09 - 2.42 (ra, 5H) , 1.45 - 2.09 (m, 8H), 1.14 (nuno, 4H) MS ES+: 342 2.266 Ejenplo 266 Hidrocloruro de N- ( (3-ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -2-metiltetra <±irofuran-2-carbc£xarnida ?? NMR (400 MHz, DMSO-c¾) d 10.69 - 10.97 (m, 1 ?) , 8.06 - 8.26 (m, 1 ?) , 7.07 (S, 3 ?) , 4.23 (m, 2 ?) , 3.80 - 3.97 (m, 2 ?) , 3.58 - 3.79 (m, 1 ?) , 3.42 - 3.58 (m, 2 ?) , 3.27 - 3.42 (m, 2 ?) , 2.87 - 3.03 (m, 2 ?) , 2.63 - 2.85 (m, 2 ?) , 2.30 - 2?6 (m, 2 ?) , 2.08 - 2.30 (m, 3 ?) , 1.83 - 1.97 (m, 1 ?) , 1.56 - 1.83 (m, 4 ?) , 1.33 (s, 3 ?) S ES+: ES+ 2.267 Ejemplo 267 ?- ( (3-ciclobutil-2í3,4,5-tetra idro-lH-benzo [d] azepin-7-il)raetil) -2 , 2-<lLii^tiltetra d_-ri-2H-piran-4-carbaxamida XH NMR (400 MHz, MeOD-c¾) d 6.80 - 6.94 (m, 3 H) , 4.13 (s, 2 H) , 3.49 - 3.62 (m, 2 H) , 2.60 - 2.80 (m, 5 H) , 2.43 - 2.59 (m, 1 H) , 2.31 (br. s., 4 H), 1.94 (m, 2 H) , 1.78 (br. s., 2 H) , 1.48 (ra, 6 H) , 1.07 (ra, 6 H) MS ES+: 371 2.268 Ejemplo 268 N-i( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -2 , 4-dimetiltiazol-5-carboxamida ¾ NMR (400 MHz, MeOD-<¾) d 6.87 - 6.99 (m, 3 H) , 4.30 (s, 2 H) , 2.62 - 2.83 (m, 5 H) , 2.51 (s, 3 H) , 2.41 (s, 3 H) , 2.21 - 2.39 (m, 4 H) , 1.90 - 2.01 (m, 2 H) , 1.71 - 1.85 (m, 2 H) , 1.54 (m, 2 H) MS ES+: 370 2.269 Ejemplo 269 6- (pirrolidin-l-il) -N- ( (3- (tetrahidrofuran-3-il) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) nicotinamida ¾ NMR (400 MHz, DMSO-c¾) d ppm 1.66 - 1.82 (ra, 1 H) 1.86 - 2.03 (m, 5 H) 2.53 - 2.64 (m, 2 H) 2.75 - 2.89 (m, 4 H) 3.13 - 3.25 (m, 1 H) 3.38 - 3.47 (m, 4 H) 3.47 - 3.55 (m, 1 H) 3.56 - 3.66 (m, 1 H) 3.69 -3.86 (m, 2 H) 4.31 - 4.45 (m, 2 H) 6.41 - 6.50 (m, 1 H) 6.97 - 7.09 (m, 3 H) 7.90 - 8.02 (m, 1 H) 8.58 - 8.72 (m, 2 H) 2H solapados con DMSO residual MS ES+: 421 2.270 Ejemplo 270 N- ( (3-ciclobutil-2, 3,4, 5- etrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)raetil) -6- ( (2-hidroxipropil) (metil) amino) nicotinamida ¾ NMR (400 MHz, DMSO-<½) d ppm 1.05 - 1.10 (m, 3 H) 1.50 - 1.68 (m, 2 H) 1.71 - 1.85 (m, 2 H) 1.94 - 2.09 (m, 2 H) 2.24 - 2.43 (m, 4 H) 2.68 - 2.86 (m, 5 H) 3.11 (s, 3 H) 3.37 - 3.48 (m, 1 H) 3.51 - 3.62 (m, 1 H) 3.85 - 4.00 (m, 1 H) 4.34 - 4.45 (m, 2 H) 4.69 - 4.76 (m, 1 H) 6.60 - 6.70 (m, 1 H) 6.97 - 7.11 (m, 3 H) 7.91 - 8.00 (m, 1 H) 8.59 -8.63 (m, 1 H) 8.64 - 8.73 (m, 1 H) MS ES+: 423 2.271 Ejemplo 271 N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)raetil) -5-metilisoxazol-3-carbaxamida ¾ NMR (400 MHz, DS0-c¾) d ppm 1.49 - 1.66 (m, 2 H) 1.69 - 1.84 (m, 2 H) 1.93 - 2.07 (m, 2 H) 2.21 - 2.41 (m, 4 H) 2.43 - 2.48 (m, 3 H) 2.69 - 2.85 (m, 5 H) 4.27 - 4.43 (m, 2 H) 6.50 - 6.58 (m, 1 H) 6.96 -7.10 (m, 3 H) 9.08 - 9.22 (m, 1 H) MS ES+: 340 2.272 Ejemplo 272 N- ( (3-ciclobutil-2(3>4,5-tetra dro-lH-benzo [d] azepin-7-iljmetil) isoxazol-5-carboxamida NMR (400 MHz, DMS0-<¾) d ppm 1.40 (m, 2 H) 1.85 - 2.01 (m, 2 H) 2.26 (br. s., 4 H) 2.62 - 2.80 (m, 5 H) 4.24 - 4.39 (m, 2 H) 6.91 - 7.08 (m, 4 H) 8.61 - 8.74 (m, 1 H) 9.24 -9.46 (m, 1 H) S ES+: 326 2.273 Ejemplo 273 N- [ (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra dro-lH-3-benzazepin-7-il)metil] -6-(dimetilamino) piridina-3-carboxamida ISM : ¾ 1SMR (400 MHz, OiaCiKItfO-d) d 8.40 - 8.54 (m, 1H) , 7.72 - 7.86 (m, IH), 6.92 - 7.02 (m, 3H) , 6.34 - 6.44 (m, 1H) , 5.95 - 6.11 (m, 1H) , 4.47 (d, 2H), 2.97 - 3.11 (m, 6H) , 2.74 - 2.87 (m, 4H) , 2.61 - 2.73 (m, 1H) , 2.23 - 2.45 (m, 4H), 1.89 - 2.03 (m, 2H) , 1.73 - 1.86 (m, 2H) , 1.50 - 1.65 (m, 2H) MS ES+: 379, ES" :377 2.274 Ejemplo 274 2- (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra ci-X)-lH-benzo[d]azepin-7-il) -N- (6-metoxipiridin-3-il) acet amida ¾ NMR (400 MHz, DMSO-dg) d 10.14 (s, 1H) , 8.31 - 8.39 (m, 1H) , 7.84 - 7.95 (m, 1H) , 7.05 (br. s., 3H) , 6.74 - 6.82 (m, 1H) , 3.81 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.82 (br. s., 5H) , 2.34 (br. s., 4H) , 2.00 (d, J = 5.81 Hz, 2H) , 1.79 (br. s., 2H) , 1.48 - 1.69 (m, 2H) MS ES+: 366 2.275 Ejemplo 275 N- ( (3-ciclobutil-2i3,4,5-tetra dro-lH-benzo[d]azepin-7-il)metil) -2-metoxi-4-meti1tiazol-5-carbaxamida ^HNYR (400 Miz, M=CD) d 6.94 (s, 3 H) , 4.30 (s, 2 H) , 3.94 (s, 3 H) , 2.79 (br. s., 5 H) , 2.35 (s, 7 H) , 1.91 - 2.06 (m, 2 H), 1.71 - 1.91 (m, 2 H) , 1.44 - 1.66 (m, 2 H) MS ES+: 386 2.276 Ejemplo 276 N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -3 -metilisaxazol-4 -carboxamida ¾M (400 ?-??, M=CD) d 9.14 (s, 1 H) , 7.23 (s, 3 H) , 4.59 (s, 2 H) , 2.90 - 3.14 (m, 5 H) , 2.60 (s, 7 H) , 2.25 (m, 2 H) , 2.09 (br. s., 2 H) , 1.70 - 1.96 (m, 2 H) MS ES+: 340 2.277Ejemplo 277 N- ( (3-ciclobutil-2,3,4<5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -3 , 3-dif luoropirrolidina-l-carboxamida ¾MR (400 Miz, ???Fa- ¾) d 7.07 (s, 3H) , 4.21 (s, 2H) , 3.42 - 3.67 (m, 7H) , 3.06 - 3.17 (m, 2H) , 2.90 - 3.04 (m, 2H) , 2.61 - 2.76 (m, 2H) , 2.12 - 2.39 (m, 6H) , 1.60 - 1.91 (m, 2H) MS ES+: 364 2.278 Ejenplo 278 (S) -N- ( (3-ciclobutil-2, 3, 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -2-metilpirrolidina-l-carboxamida ¾ NMR (400 MHz, METANOL-dj) d 6.97 - 7.22 (m, 3H) , 6.34 - 6.72 (m, 1H), 4.11 - 4.44 (m, 2H) , 3.85 - 4.04 (m, 1H) , 3.47 - 3.78 (m, 1H) , 3.31 - 3.45 (m, 1H) , 3.25 (1H, bajo solvente punta) 2.84 - 3.19 (m, 4H) , 2.09 - 2.42 (m, 5H) , 1.45 - 2.09 (m, 8H) , 1.14 (nuno, 4H) MS ES+: 342 2.279 Ejemplo 279 N- ( (3 -ciclobutil-2 , 3,4, 5- tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) -3 -metilisoxazol- 5 -carboxamida ? NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 1.43 - 1.61 (ra, 2 H) 1.64 - 1.79 (m, 2 H) 1.89 - 2.01 (m, 2 H) 2.19 - 2.34 (m, 7 H) 2.62 - 2.81 (m, 5 H) 4.27 - 4.36 (m, 2 H) 6.86 - 6.91 (m, 1 H) 6.93 - 7.05 (m, 3 H) 9.24 - 9.37 (ra, 1 H) MS ES+: 340 2.280 Ejemplo 280 N- [ (3-ciclobutil-2 , 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) metil] -6- [ (ciclopropilraetil) amino] iridina-3 -carboxamida NMR: XH NMR (400 MHz, CLOROFORMO-d) d 8.25 - 8.31 (m, 1H) , 7.61 - 7.69 (ra, 1H) , 6.82 - 6.91 (m, 3H) , 6.10 - 6.19 (m, 1H) , 5.83 - 5.94 (m, 1H) , 4.70 - 4.80 (m, 1H) , 4.30 - 4.38 (ra, 2H) , 2.91 - 2.99 (m, 2H) , 2.61 - 2.75 (ra, 4H) , 2.48 - 2.62 (m, 1H) , 2.11 - 2.30 (m, 4H) , 1.79 - 1.90 (m, 2H) , 1.59 - 1.77 (m, 2H) , 1.37 - 1.52 (m, 2H) , 0.81 - 0.93 (m, 1H) , 0.29 - 0.38 (m, 2H) , -0.01 - 0.10 (m, 2H) MS ES+: 405, ES~ : 403 2.281 Ejemplo 281 N- [ (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il)metil] -6-[ (3S) -tetra drofTjran-3-iloxi] piridina-3-carboxamida NMR: ¾ MMR (400 MHz, CLOROPORMO-d) d 8.55 - 8.61 (m, 1H) , 7.95 -8.06 (m, 1H) , 7.08 - 7.15 (m, 3H) , 6.74 - 6.83 (m, 1H) , 6.16 - 6.26 (m, 1H), 5.58 - 5.66 (m, 1H) , 4.55 - 4.64 (m, 2H) , 3.97 - 4.10 (m, 2H) , 3.86 - 3.97 (m, 2H) , 2.88 - 3.01 (m, 4H) , 2.73 - 2.85 (m, 1H) , 2.37 -2.55 (m, 4H) , 2.21 - 2.36 (m, 1H) , 2.04 - 2.20 (m, 3H) , 1.85 - 2.00 (m, 2H) , 1.62 - 1.79 (m, 2H) MS ES+: 422, ES": 420 2.282 Ejemplo 282 N- [ (3-ciclobutil-2i3,4,5-tetra idro-lH-3-benzazepin-7-il)metil] -6-(tetraidrofuran-3-ilamino) piridina-3-carboxamida MR: ¾ MR (400 MHz, CLOROPORMO-d) d 8.39 - 8.49 (m, 1H) , 7.74 -7.86 (m, 1H) , 6.94 - 7.09 (m, 3H) , 6.24 - 6.36 (m, 1H) , 5.96 - 6.12 (m, 1H), 4.76 - 4.88 (m, 1H) , 4.44 - 4.56 (m, 2H) , 4.33 - 4.44 (m, 1H) , 3.84 - 3.94 (m, 2H) , 3.70 - 3.82 (m, 1H) , 3.58 - 3.68 (m, 1H) , 2.76 -2.87 (m, 4H) , 2.59 - 2.76 (m, 1H) , 2.18 - 2.46 (m, 5H) , 1.90 - 2.06 (m, 2H), 1.70 - 1.91 (m, 3H) , 1.52 - 1.68 (m, 2H) MS ES+: 421, ES" : 419 2.283 Ejemplo 283 N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra idro-lH-benzo [d]azepin-7-il)metil)piperidina-1-carboxamida XH NMR (400 MHz, METANOL-d,) d 7.11 - 7.24 (m, 3H) , 4.32 (s, 2H) , 3.59 - 3.81 (m, 3H) , 3.37 - 3.46 (m, 4H) , 3.18 - 3.30 (m, 2H) , 3.02 -3.13 (m, 2H), 2.73 - 2.86 (m, 2H) , 2.27 - 2.47 (m, 4H) , 1.75 - 2.00 (m, 2H), 1.62 - 1.72 (m, 2H) , 1.51 - 1.60 (m, 4H) MS ES+: 342 2.284 Ejemplo 284 N- ( (3-ciclobutil-2(3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)raetil) -2, 5-dimetiloxazol-4-carboxamida ¾ NMR (400 MHz, MeOD) 87.09 (m 3 H) , 4.47 (s, 2 H) , 2.93 (br. s., 5 H) , 2.34 - 2.64 (m, 10 H) , 2.05 - 2.20 (m, 2 H) , 1.86 - 2.04 (m, 2 H) , 1.58 - 1.84 (m, 2 H) MS ES+: 354 2.285 Ejemplo 285 N- [ (3-ciclobutil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il)metil] -6-(tetrahidro-2H-piran-4-ilamino)piridina-3-carboxamida M R: ¾ NMR (400 Hz, MEIANOL-cL,) d 8.36 - 8.44 (m, 1H) , 7.70 - .78 (m, 1H), 6.94 - 7.04 (m, 3H) , 6.38 - 6.47 (m, 1H) , 4.38 (s, 2H) , .81 - 3.95 (m, 3H) , 3.40 - 3.50 (m, 2H) , 2.75 - 2.92 (m, 5H) , 2.31 - .59 (m, 4H) , 1.97 - 2.09 (m, 2H) , 1.78 - 1.93 (m, 4H) , 1.52 - 1.71 (m, H) , 1.37 - 1.52 (m, 2H) MS ES+: 435 2.286 Ejemplo 286 N- [ (3-ciclobutil-2( 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il)metil] - , 4-difluoropiperidin -1-carboxamida NMR: ¾ NMR (400 MHz, METANOL-dj) d 7.17 - 7.30 (ra, 3H) , 4.41 - .50 (m, 2H) , 3.65 - 3.76 (m, 4H) , 3.05 - 3.33 (m, 5H) , 2.67 - 2.97 (m, H) , 2.28 - 2.41 (m, 2H) , 2.03 - 2.26 (m, 6H) , 1.81 - 1.99 (m, 2H) MS ES+: 378 2.287 Ejemplo 287 N- ( (3- (3- droxiciclobutil) -2, 3, 4, 5-tetrahidro-IH-benzo [d] azepin- -il)metil) -6- (pirrolidin-l-il)nicotinamida H MR (400 MHz, CD3OD) d 8.55 - 8.59 (m, 1 H) 7.91 - 7.98 (m, 1 H) 7.03 - 7.12 (m, 3 H) 6.48 - 6.53 (ra, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 3.85 - 3.96 (m, 1 H) 3.44 - 3.55 (m, 4 H) 2.87 - 2.97 (m, 4 H) 2.30 - 2.60 (m, 7 H) 2.01 - 2.08 (m, 4 H) 1.75 - 1.87 (ra, 2 H) .
MS ES+: 421. 2.288 Ejemplo 288 N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra dro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -3-metoxiciclobutanocarboxamida XH NMR (400 MHz, MeOD) d 6.96 - 7.15 (m, 3 H) , 4.31 (m, 2 H) , 4.05 - 4.19 (m, 0.3 H) , 3.73 - 3.89 (m, 0.7 H) , 3.25 (s, 3 H) , 2.97 - 3.10 (m, 0.3 H), 2.92 (m, 5 H) , 2.56 - 2.70 (m, 0.7 H) , 2.33 - 2.56 (m, 6 H) , 2.04 - 2.25 (m, 4 H) , 1.84 - 2.05 (m, 2 H) , 1.55 - 1.82 (m, 2 H) MS ES+: 343 (dos picos cis y trans isómeros) 2.289 Ejemplo 289 N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -6- (tetra dro-2H-piran-4-iloxi) nicotinamida 4. NMR (400 MHz, EMSO-c¾) d 8.95 (s, 1 H) , 8.62 - 8.72 (m, 1 H) , 8.08 - 8.21 (m, 1 H) , 7.05 (br. s., 3 H) , 6.80 - 6.93 (ra, 1 H) , 5.18 -5.32 (m, 1 H) , 4.41 (m, 2 H) , 3.79 - 3.88 (m, 2 H) , 3.45 - 3.61 (m, 2 H) , 2.81 (br. s., 5 H) , 2.34 (m, 4 H) , 1.92 - 2.09 (m, 4 H) , 1.71 -1.91 (m, 2 H) , 1.46 - 1.71 (m, 4 H) MS ES+: 436 2.290 Ejemplo 290 (S) -N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d]azepin-7-il)metil) -6- (2-hiciraxipropilamno) nicotinamida ¾ NMR (400 MHz, DMSO-<¾) d ppm 0.81 - 0.92 (m, 3 H) 1.25 - 1.47 (m, 2 H) 1.47 - 1.67 (m, 2 H) 1.70 - 1.89 (m, 2 H) 1.99 - 2.23 (m, 4 H) 2.45 - 2.75 (ra, 5 H) 2.95 - 3.09 (m, 2 H) 3.50 - 3.65 (ra, 1 H) 4.11 -4.22 (m, 2 H) 4.49 - 4.59 (m, 1 H) 6.27 - 6.36 (m, 1 H) 6.71 - 6.97 (m, 4 H) 7.54 - 7.68 (m, 1 H) 8.28 - 8.34 (m, 1 H) 8.35 - 8.49 (ra, 1 H) MS ES+: 409 2.291 Ejemplo 291 N- [ (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra idro-lH-3-benzazepin-7-il)metil] -6-[ (3R) -tetra drofuran-3-iloxi]piridim-3-carboxaniida NMR: NMR: ¾ MR (400 MHz, METANOL-d d 8.80 - 8.87 (m, 1H) , 8.27 - 8.33 (m, 1H), 7.24 - 7.34 (m, 3H) , 6.99 - 7.08 (m, 1H) , 5.77 - 5.84 (ra, 1H), 4.66 - 4.75 (m, 2H) , 4.03 - 4.25 (m, 4H) , 2.97 - 3.16 (m, 5H) , 2.57 - 2.74 (m, 4H) , 2.43 - 2.57 (m, 1H) , 2.24 - 2.37 (ra, 3H) , 2.06 -2.22 (ra, 2H) , 1.81 - 1.97 (m, 2H) MS ES+: 422, ES" : 420 2.292 Ejemplo 292 N- [(3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra dro-lH-3-benzazepin-7-il)metil] -6-[ (3S) -tetra drofuran-3-ilamino] piridina-3-carboxamida 1HN¾ (400 Miz, mXIj- A) d 8.51 - 8.60 (m, 1H) , 7.84 - 7.92 (m, 1H) , 7.05 -7.18 (m, 3H), 6.53 - 6.60 (m, 1H) , 4.45 - 4.56 (m, 3H) , 3.94 - 4.03 (m, 2H) , 3.79 -3.91 (m, 1H), 3.64 - 3.72 (m, 1H) , 2.86 - 3.04 (m, 5H) , 2.44 - 2.72 (m, 4H) , 2.25 -2.37 (m, 1H), 2.10 - 2.21 (m, 2H) , 1.88 - 2.07 (m, 3H) , 1.64 - 1.81 (m, 2H) MS ES+: 421 2.293 Ejemplo 293 3-cloro-N- [ (3-ciclobutil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) metil] ciclobutanocarboxamida 1H KM (400 MHz, M=CD) d 6.97 - 7.11 (m, 3 H) , 4.57 - 4.69 (m, 0.3 H) , 4.34 -4.46 (m, 0.7 H), 4.31 (m, 2 H) , 3.23 - 3.30 (m, 0.3 H) , 2.62 - 3.00 (ra, 7.7 H) , 2.31 - 2.65 (m, 6 H) , 2.05 - 2.19 (m, 2 H) , 1.86 - 2.04 (m, 2 H) , 1.57 - 1.83 (m, 2 H) MS ES+: 347 2.294 Ejemplo 294 2- (3 -ciclobutil-2 ,3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il) -N- [6- (pirrolidin-l-il) piridin-3-il] acetamida 1H NMR (400 Hz, MeOD) d 8.11 - 8.20 (m, 1 H) , 7.65 -7.76 (m, 1 H) , 7.05 - 7.18 (m, 3 H) , 6.42 - 6.53 (ra, 1 H) , 3.61 (s, 2 H) , 3.42 (m, 4 H) , 2.96 (m, 5 H) , 2.57 (br. s., 4 H) , 2.15 (m, 2 H) , 1.90 - 2.10 (ra, 6 H) , 1.75 (br. s., 2 H) MS ES+: 405 2.295 Ejemplo 295 N- [ (3-ciclobutil-2/3,4í5-tetra dro-lH-3-benzazepin-7-il)metil] -6-{ [ (2S) -2-hidroxipropil] (metil) aniino}piridina-3-carboxainida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 1.03 - 1.17 (m, 3 H) 1.52 - 1.70 (m, 2 H) 1.73 - 1.90 (m, 2 H) 1.96 - 2.13 (m, 2 H) 2.21 - 2.48 (m, 4 H) 2.71 - 2.89 (m, 5 H) 3.15 (s, 3 H) 3.41 - 3.50 (m, 1 H) 3.54 - 3.66 (m, 1 H) 3.89 - 4.05 (m, 1 H) 4.36 - 4.50 (m, 2 H) 4.71 - 4.81 (m, 1 H) 6.64 - 6.74 (m, 1 H) 6.98 - 7.15 (m, 3 H) 7.93 - 8.06 (m, 1 H) 8.62 -8.67 (m, 1 H) 8.67 - 8.76 (m, 1 H) MS ES+: 423 2.296 Ejemplo 296 6-metcfxi-N-{ [3- (tetrahidrofuran-3-il) -2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il]metil} iridina-3-carbaxamida 1H NMR (400 MHz, CL0R0P0RM0-d) d 8.56 - 8.63 (m, 1H) , 7.97 - 8.05 (m, 1H), 7.06 - 7.15 (m, 3H) , 6.74 - 6.82 (m, 1H) , 6.14 - 6.28 (m, 1H) , 4.55 - 4.65 (m, 2H), 3.91 - 4.04 (m, 4H) , 3.83 - 3.91 (m, 1H) , 3.67 -3.81 (m, 2H) , 3.23 - 3.33 (m, 1H) , 2.86 - 2.99 (m, 4H) , 2.66 - 2.78 (m, 2H), 2.50 - 2.65 (m, 2H) , 1.99 - 2.11 (m, 1H) , 1.82 - 1.96 (m, 1H) MS ES+: 382 2.297 Ejemplo 297 N-{ [3- (3-metoxiciclobutil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-3-benzazepin-7-il]me il}-6- (pirrolidin-1-il)piridina-3-carboxamida 1H NMR (400 MHz, CD30D) d 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d ppm 8.52 - 8.63 (m, 1 H) 7.88 - 8.00 (m, 1 H) 6.99 - 7.13 (m, 3 H) 6.48 - 6.55 (m, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 3.54 - 3.67 (m, 1 H) 3.45 - 3.54 (m, 4 H) 3.24 (s, 3 H) 2.85 - 2.96 (m, 4 H) 2.37 - 2.58 (m, 7 H) 1.97 - 2.10 (m, 4 H) 1.70 - 1.86 (m, 2 H) MS ES+: 435 2.298 Ejemplo 298 N- [ (3-ciclobutil-2,3,4,5-tet.3 dro-lH-3-benzazepin-7-il)metil] -3 , 3-dimetilciclobutanocarboxamida 1H NMR (400 MHz, MeOD) d 6.96 - 7.13 (m, 3 H) , 4.30 (s, 2 H) , 2.99 - 3.14 (m, 1 H) , 2.92 (m, 5 H) , 2.23 - 2.66 (m, 4 H) , 1.84 - 2.21 (m, 8 H) , 1.58 - 1.81 (m, 2 H) , 1.20 (s, 3 H) , 1.10 (s, 3 H) MS ES+: 341 2.299 Ejerrplo 299 N- [ (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra dro-lH-3-benzazepin-7-il)metil] -6-[ (3R) -tet:ra drofuran-3-ilanúno]ptó 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) d 8.49 - 8.59 (m, 1H) , 7.81 - 7.92 (m, 1H) , 7.05 - 7.15 (m, 3H) , 6.51 - 6.61 (m, 1H) , 4.44 - 4.56 (m, 3H) , 3.94 - 4.03 (m, 2H) , 3.81 - 3.91 (m, 1H) , 3.65 - 3.74 (m, 1H) , 2.80 -2.99 (m, 5H) , 2.40 - 2.60 (m, 4H) , 2.26 - 2.37 (m, 1H) , 2.06 - 2.17 (m, 2H), 1.88 - 2.03 (m, 3H) , 1.63 - 1.79 (m, 2H) MS ES+: 421 2.300 Ejenplo 300 6- ( (S) -3-fluoropirrolidin-l-il) -N- ( (3- (tetraMdrofuran-3-il) -2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) nicotinamida 1H NMR (400 MHz, CD30D-d4) d 8.49 - 8.59 (m, 1H) , 7.81 - 7.92 (m, 1H), 7.05 - 7.15 (m, 3H) , 6.51 - 6.61 (m, 1H) , 4.44 - 4.56 (m, 3H) , 3.94 - 4.03 (m, 2H) , 3.81 - 3.91 (m, 1H) , 3.65 3.74 (ra( 1H) , 2.80 -2.99 (m, 5H) , 2.40 - 2.60 (m, 4H) , 2.26 - 2.37 (m, 1H) , 2.06 - 2.17 (m, 2H), 1.88 - 2.03 (m, 3H) , 1.63 - 1.79 (ra, 2H) MS ES+: 439 2.301Ejemplo 301 N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -2- (etilairdno)pirimidim-5-carboxamida 1H MR (400 MHz, CD30D) d 8.34 - 8.94 (m, 2H) , 6.73 - 7.32 (m, 3H) , 4.12 - 4.45 (m, 2H) , 3.23 - 3.48 (m, 2H) , 2.53 - 2.88 (m, 5H) , 1.34 - 2.49 (m, 10H) , 1.12 (m, 3H) MS ES+: 380 2.302 Ejerrplo 302 N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra dro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -2- (metilainino)pirinddina-5-carboxamida 1H NMR (400 MHz, CD30D) d 8.28 - 8.88 (m, 2H) , 6.73 - 7.26 (m, 3H) , 4.10 - 4.45 (m, 2H) , 2.52 - 2.93 (m, 8H) , 1.88 (m, 10H) MS ES+: 365 2.303 Ejemplo 303 3-ciclobutil-7- ( (2- (trifluorometil)pirrolidin-l-il)metil) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepina 1H NMR (400 MHz, CDCl3-d) d 7.07 (s, 3H) , 4.01 - 4.28 (m, 1H) , 3.49 - 3.71 (m, 1H) , 3.17 - 3.41 (m, 1H) , 2.69 - 3.11 (m, 6H) , 2.25 -2.66 (m, 5H) , 1.88 (ninguno, 10H) MS ES+: 354 2.304 Ejemplo 304 1- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d]azepin-7-il)metil)pirrolidin-2-ona 1H NMR (400 MHz, CDC13-d) d 6.94 - 7.15 (m, 3H) , 4.31 - 4.52 (m, 2H) , 3.19 - 3.40 (m, 2H) , 2.84 - 3.00 (m, 4H) , 2.69 - 2.84 (m, 1H) , 2.33 - 2.58 (m, 5H) , 1.81 - 2.19 (m, 6H) , 1.68 (ninguno, 3H) MS ES+: 299 2.305 Ejemplo 305 6-ciclobutoxi-N- ( (3-ciclobutil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil)nicotinamida NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.94 (t, 1H) , 8.66 (d, 1H) , 8.14 (dd, 1H) , 7.00-7.07 (m, 3H) , 6.84 (dd, 1H) , 5.18 (quint, 1H) , 4.41 (d, H), 2.68-2.84 (m, 5H) , 2.23-2.46 (m, 6H) , 1.94-2.13 (m, 4H) , 1.70-1.84 (m, 3H), 1.48-1.70 (m, 3H) MS ES+: 406 2.306 Ejemplo 306 N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra idro-lH-benzo [d] zepin-7-il)metil) - -propoxynicotinamida NMR: 1H NMR (400 MHz, DMSO) d 8.84 (s, 1H) , 8.69 (s, 1H) , 8.15 (dd, 1H) , 7.05 (s, 3H) , 6.85 (dd, 1H) , 4.35-4.51 (m, 2H) , 4.16-4.35 (m, H), 2.70-2.92 (m, 5H) , 2.25-2.45 (m, 4H) , 1.91-2.10 (m, 2H) , 1.68-1.90 (m, 4H), 1.48-1.68 (ra, 2H) , 0.78-1.16 (m, 3H) MS ES+: 394 2.307 Ejemplo 307 N- ( (3-ciclobutil-2,3,4J5-tet-a dro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) - - ( di «imetil)rdcotinamida 1H MR (400 MHz, CLOROPORMO-d) d 8.72 - 9.13 (m, 1H) , 7.90 - 8.28 (m, 1H) , 7.31 - 7.48 (m, 1H) , 7.01 - 7.20 (m, 3H) , 6.19 - 6.51 (m, 1H) , .73 - 5.03 (m, 2H) , 4.46 - 4.73 (m, 2H) , 3.41 - 3.65 (m, 1H) , 2.69 - .07 (m, 5H) , 2.25 - 2.68 (m, 3H) , 1.87 (ninguno, 6H) MS ES+: 366 2.308 Ejeitplo 308 2- (pirrolidin-l-il) -N- ( (3- (tetrahidrofuran-3-il) -2, 3 , 4, 5-tetrahidro-lH- enzo [d] azepin-7-il) metil) pirimdina-5-carboxamida NYR: 1H KNR (400 NHz, OXPCECRO-d) d 8.64 - 8.82 (m, 2H) , 7.03 - 7.17 (m, 3H) , 6.05 - 6.19 (m, 1H) , 4.51 - 4.67 (m, 2H) , 3.93 - 4.03 (m, 1H) , 3.84 - 3.92 (m, 1H) , 3.69 - 3.82 (m, 2H) , 3.56 - 3.69 (m, 4H) , 3.22 - 3.35 (m, 1H) , 2.85 - 3.02 (m, 4H) , 2.66 - 2.79 (m, 2H) , 2.51 - 2.65 (m, 2H) , 1.97 - 2.12 (m, 5H) , 1.83 - 1.97 (m, 1H) MS ES+: 422 2.309 Ejemplo 309 6-metoxi-N- ( (3- (3-metoxiciclobutil) -2, 3, 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) nicotinamida 1H N R (400 MHz, CD3CD) d 8.61 - 8.70 (m, 1 H) 8.05 - 8.13 (m, 1 H) 7.02 -7.12 (m, 3 H) 6.79 - 6.87 (m, 1 H) 4.50 (s, 2 H) 3.96 (s, 3 H) 3.62 (m, 1 H) 3.24 (s, 3 H) 2.87 - 2.96 (m, 4 H) 2.34 - 2.62 (m, 7 H) 1.72 - 1.86 (m, 2 H) .
MS ES+: 396 2.310 Ejemplo 310 6- ( (R) -3-fluoropirrolidin-l-il) -N- ( (3- (tetra drofuran-3-il) -2, 3 , 4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) metil) nicotinamida 1H NVR (400 Miz, ????? -¾) d 8.57 - 8.69 (m, 1H) , 7.94 - 8.05 (m, 1H), 7.03 - 7.16 (m, 3H), 6.54 - 6.62 (m, 1H) , 5.31 - 5.52 (m, 1H) , 4.45 - 4.56 (m, 2H) , 3.92 - 4.00 (m, 1H), 3.82 - 3.91 (m, 2H) , 3.65 - 3.80 (m, 5H) , 3.52 - 3.63 (m, 1H), 2.87 -3.00 (m, 4H), 2.54 - 2.79 (m, 4H) , 2.06 - 2.45 (m, 3H) , 1.83 - 1.96 (m, 1H) MS ES+: 439 2.311 Ejenplo 311 N- ( (3- (2-raetiltetrahidrofuran-3-il) -2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d] azepin-7-il)metil) -6- (pirrolidin-l-il)riicotiriainida 1H ISMR (400 MHz, EM30-d6) d ppn 1.06 - 1.19 (m, 3 H) 1.79 - 2.03 (m, 6 H) 2.54 - 2.67 (m, 2 H) 2.77 - 2.89 (m, 4 H) 2.93 - 3.03 (m, 1 H) 3.37 - 3.49 (m, 4 H) 3.54 - 3.69 (m, 1 H) 3.79 - 3.89 (m, 1 H) 3.93 - 4.05 (m, 1 H) 4.34 - 4.44 (m, 2 H) 6.40 - 6.52 (m, 1 H) 6.97 - 7.10 (m, 3 H) 7.89 - 8.01 (m, 1 H) 8.57 - 8.73 (m, 2 H) , 2H V S hidden ith the residiré of EM30.
MS ES+: 435 2.312 Ejemplo 312 N- [ (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra dro-lH-3-benzazepin-7-il)metil] -2- [ (ciclopropilmetil) amino] pirimidina-5-carboxamida 1H M (400 NHz, OO O D-d) d 8.70 (br. s., 2H) , 7.02 - 7.17 (m, 3H) , 6.12 (br. s., 1H), 5.58 (br. s., 1H) , 4.57 (d, J = 5.31 Hz, 2H) , 3.33 (t, J = 6.32 Hz, 2H), 1.43 - 3.11 (m, 15H) , 0.98 - 1.19 (m, 1H) , 0.49 - 0.67 (m, 2H) , 0.27 (q, J = 4.88 Hz, 2H) MS ES+: 406 2.313 Ejerrplo 313 N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra idro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -N-metil-2- (pirrolidin-1-il) pirimidina-5-carbaxamida 1H NMR (400 MHz, DICL0R0MErANO-d2) 6 8.38 (s, 2H) , 6.83 - 7.11 (m, 3H), 4.51 (s, 2H) , 3.30 - 3.59 (m, 5H) , 2.90 (s, 8H) , 2.34 (br. s., 3H) , 1.36 - 2.14 (m, 10H) MS ES+: 421 2.314 Ejenplo 314 N- [ (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra dro-lH-3-benzazepin-7-il)metil] -2-etil-4-metil-l, 3-oxazol-5-carboxamida 1H NMR (400 MHz, META OL-d4) d 6.98 - 7.16 (m, 3H) , 4.45 (s, 2H) , 2.74 - 3.00 (m, 7H), 2.30 - 2.59 (m, 7H) , 2.03 - 2.15 (m, 2H) , 1.85 -2.01 (m, 2H), 1.58 - 1.84 (m, 2H) , 1.25 - 1.48 (ra, 3H) MS ES+: 368 2.315 Ejerrplo 315 N- [ (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra drx)-lH-3-benzazepin-7-il)raetil] -6- [ (l-metCKi-2-metilpropan-2-il) oxy] piridina-3-carboxamida 1H NMR (400 MHz, CD3CD) d 8.55 - 8.67 (m, 1 H) 7.98 - 8.07 (m, 1 H) 7.00 - 7.13 (m, 3 H) 6.69 - 6.78 (ra, 1 H) 4.50 (s, 2 H) 3.72 (s, 2 H) 3.36 (s, 3 H) 2.88 - 2.95 (m, 4 H) 2.76 - 2.87 (m> 1 H) 2.46 (br. s., 4 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 1.86 - 2.00 (m, 2 H) 1.61 - 1.77 (m, 2 H) 1.57 (s, 6 H) .
MS ES+: 438 2.316 Ejemplo 316 (R) -N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -6- ( (2-hidroxipropil) (metil) amino) nicotinamida 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) d ppm 0.98 - 1.12 (m, 3 H) 1.47 - 1.66 (m, 2 H) 1.69 - 1.85 (m, 2 H) 1.93 - 2.08 (m, 2 H) 2.21 - 2.42 (m, 4 H) 2.66 - 2.86 (m, 5 H) 3.10 (s, 3 H) 3.36 - 3.46 (m, 1 H) 3.49 - 3.61 (m, 1 H) 3.85 - 3.98 (m, 1 H) 4.32 - 4.45 (m, 2 H) 4.67 - 4.76 (m, 1 H) 6.58 - 6.70 (m, 1 H) 6.96 - 7.09 (m, 3 H) 7.90 - 7.99 (m, 1 H) 8.58 -8.62 (m, 1 H) 8.62 - 8.72 (m, 1 H) MS ES+: 423 2.317 Ejemplo 317 (S) -N- ( (3-ciclobutil-2, 3 , 4 , 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -6- (l-metoxipropan-2-iloxi) nicotinamida 1H MR (400 MHz, CD30D) d 8.61 - 8.64 (m, 1 H) 8.06 - 8.10 (m, 1 H) 7.04 - 7.12 (m, 3 H) 6.77 - 6.82 (m, 1 H) 5.38 - 5.48 (m, 1 H) 4.50 (s, 2 H) 3.50 - 3.64 (m, 2 H) 3.37 (s, 3 H) 2.87 - 2.95 (m, 4 H) 2.77 -2.87 (m, 1 H) 2.46 (br. s., 4 H) 2.04 - 2.15 (m, 2 H) 1.87 - 1.99 (m, 2 H) 1.60 - 1.77 (ra, 2 H) 1.29 - 1.34 (m, 3 H) .
MS ES+: 424 2.318 Ejemplo 318 (S) -N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetra dro-lH-benzo [d]azepin-7-il)metil) -6- (2-metcKipropox:i)nicotinandda 1H NVR (400 IVHz, CTBCD) d 8.61 - 8.67 (m, 1 H) 8.07 - 8.14 (m, 1 H) 7.02 - 7.13 (m, 3 H) 6.83 - 6.89 (m, 1 H) 4.50 (s, 2 H) 4.27 - 4.39 (m, 2 H) 3.71 - 3.80 (m, 1 H) 3.41 (s, 3 H) 2.88 - 2.96 (m, 4 H) 2.78 - 2.88 (m, 1 H) 2.46 (br. s., 4 H) 2.05 -2.15 (m, 2 H) 1.87 - 2.00 (m, 2 H) 1.60 - 1.77 (m, 2 H) 1.20 - 1.27 (m, 3 H) .
MS ES+: 424 2.319 Ejemplo 319 cis-N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d]azepin-7-il)metil) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) ciclobutancxiarbaxamida 1H NMR (400 MHz, DICLOROMETi¾ O-d2) Shift 6.84 - 7.06 (m, 3H) , 5.68 (br. s., 1H) , 4.19 - 4.31 (m, 2H) , 3.72 - 3.94 (m, 3H) , 3.39 (tt, J = 4.23, 8.91 Hz, 1H) , 3.22 - 3.34 (m, 2H) , 2.79 (br. s. , 4H) , 1.32 - 2.52 (m, 20H) MS ES+: 413 2.320 Ejemplo 320 trans-N- ( (3-ciclobutil-2, 3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -3- (tetrahidro-2H-piran-4-iloxi) ciclobutanocarboxamida 1H NMR (400 MHz, DICnjORCMETTANO-d2) conversión 6.94 - 7.18 (m, 3H) , 5.77 (br. s., 1H) , 4.28 - 4.49 (m, 3H) , 3.81 - 3.99 (m, 2H) , 3.44 - 3.61 (m, 1H), 3.32 - 3.46 (m, 2H) , 2.65 - 3.11 (m, 5H) , 2.28 - 2.59 (m, 5H) , 2.15 - 2.28 (m, 2H) , 2.01 - 2.15 (m, 2H) , 1.31 - 2.01 (m, 10H) MS ES+: 413 3.321 Ejemplo 321 N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo[d] azepin-7-iDmetil) -2-metiloxazol-4-carboxamida IHIWR (400 z, =CD) 88.21 - 8.31 (m, 1 H), 7.04 - 7.13 (m, 3 H) , 4.49 (s, 2 H), 2.76 - 2.99 (m, 5 H) , 2.48 (s, 7 H) , 2.05 - 2.19 (m, 2 H) , 1.87 - 2.03 (m, 2 H), 1.58 - 1.82 (m, 2 H) M3 ES": 340 3.322 Ejemplo 322 (R) -N- ( (3-ciclobutil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo [d]azepin-7-il)metil) -2- (3-fluo:.x>pirrolidin-l-il)piri^ 1H I\NR (400 MHz, CD3CD / CD2CL2) d 8.79 (s, 2 H) 7.00 - 7.14 (m, 3 H) 5.26 -5.48 (m, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 3.58 - 4.05 (m, 4 H) 2.75 - 2.98 (m, 5 H) 2.17 - 2.60 (m, 6 H) 2.03 - 2.17 (m, 2 H) 1.84 - 2.01 (m, 2 H) 1.57 - 1.77 (m, 2 H) .
MS ES+: 424 3.323 Ejemplo 323 (S) -N- ( (3-ciclobutil-2,3,4, 5-tetrahidro-lH-benzo[d]azepin-7-il)metil) -2- (3-fluoropirrolidin-l-il)piri^ 1H WR (400 MHz, CD3CD / CD2CL2) d 8.79 (s, 2 H) 7.01 - 7.13 (m, 3 H) 5.29 - 5.48 (m, 1 H) 4.49 (s, 2 H) 3.58 - 4.03 (m, 4 H) 2.75 - 3.01 (m, 5 H) 2.16 -2.67 (m, 6 H) 2.03 - 2.14 (m, 2 H) 1.86 - 2.03 (m, 2 H) 1.58 - 1.78 (m, 2 H) .
MS ES+: 424 3.324 Ejemplo 324 N- ( (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il)metil) -2 - (dimetilamino) pirimidina- 5 -carboxamida 1H tMl (400 NHz, CD3CD) d 8.76 (s, 2 H) 7.02 - 7.15 (m, 3 H) 4.48 (s, 2 H) 3.23 (s, 6 H) 2.76 - 2.98 (m, 5 H) 2.48 (br. s., 4 H) 2.03 - 2.18 (m, 2 H) 1.85 - 2.01 (m, 2 H) 1.56 - 1.80 (m, 2 H) .
MS ES+: 380 3.325 Ejerrplo 325 1- ( (3R) -3- (3- (3-ciclobutil-2,3,4,5-tetrahidro-lH-benzo [d] azepin-7-il) -2-hidroxipropil) piperidin-l-il)prcpan-l-ona 1H NMR (400 MHz, CD30D) d 6.85 - 7.11 (ra, 3 H) 4.19 - 4.43 (m, 1 H) 3.68 - 3.98 (m, 2 H) 2.58 - 3.19 (m, 9 H) 2.28 - 2.57 (m, 5 H) 1.55 - 2.18 (m, 9 H) 1.01 - 1.55 (m, 8 H) MS ES+: 399 3. Eficacia biológica de los compuestos de la invención 3.1 Análisis de Unión a H3 In Vitro La capacidad de los compuestos para unirse al receptor H3 fue determinada al medir la reducción en el enlace tritiado N-cc-metil-histamina (3H-NaMH) en un ensayo de unión competitiva. Se monitorearon cambios en los niveles del radio-marcador unido por conteo de centelleo con un Microbeta Trilux (Perkin Elmer) .
Las membranas fueron preparadas a partir de células CHO-K1 expresando establemente el receptor H3 humano, cultivadas rutinariamente como monocapas en el medio Ham's F12 (Invitrogen) suplementado con 10% Foetal Clone III (Hyclone) , 500µ9/p?1 de G418 (Invitrogen) , 5 µg/ml de blasticidina S (Invivogen) y 50 g/ml de Gentamicina (Sigma) en C02 al 5% a 37°C. Las células fueron cultivadas hasta un 80-95% de confluencia, enjuagadas una vez con lx PBS (Invitrogen) y separadas por incubación con lx PBS conteniendo 0.02% de EDTA (Sigma) durante 10 minutos a temperatura ambiente. Las células fueron recolectadas por centrifugación a 900 xg, 4°C por 10 minutos. Las células fueron enjuagadas una vez con lx PBS y re-suspendidas en un buffer de homogenización a temperatura de hielo (50mM de Tris-HCl (pH 7.4), 2.5mM de EDTA, 5mM de MgCl2, 200mM de Sucrosa) a lxlO7 células/ml y mantenidas en hielo. Las células fueron homogenizadas sobre hielo y el debris fue removido por centrifugación a 500 x g, 4°C durante 5 minutos. El sobrenadante resultante fue centrifugado a 75,600 xg, 4°C por 60 minutos. Las membranas fueron suspendidas en un buffer de homogenización, se determinó la concentración de proteína (BCA Protein Assay kit (Pierce) ) , fueron diluidas a 2.2 mg/ml, dispensadas en alícuotas de 1 mi y almacenadas a -80 °C.
Las membranas fueron descongeladas sobre hielo, sonicadas con 4 ciclos de 20 pulsos (50% amplitud, 0.5 pulso) (UP200S Hielscher) sobre hielo, diluidas en un bufer de ensayo (50mM de Tris-HCl (pH7.4), 5mM de MgCl2) para 62.5 µg/ml. El compuesto fue diluido serialmente en DMSO antes de ser diluido 1:10 en buffer de ensayo. Se agregaron 5µg de membrana en 80 µ? de buffer de ensayo por cadapocillo de una placa de 96 pocilios de poliestireno (Corning) . Se agregó 10 µ? de compuesto por pocilio. El ensayo fue iniciado por la adición de 10 µ? de 20nM 3H-NaMH por pocilio e incubado durante una hora a temperatura ambiente con agitación. La unión total se determinó en la presencia de 1% DMSO y la unión no específica fue determinada por la inclusión de 1 µ? de R-oc-metilo-histamina (RaMH) . Las incubaciones fueron luego filtradas a través de un filtro tipo filtermat A (Perkin Elmer) y lavadas tres veces con buffer de ensayo. Los filtros tipo filtermats fueron secados a 42°C por dos horas, se agregó centelleante y se determinó el nivel de radioactividad fijada.
Los valores IC50 para los compuestos fueron determinados a partir de estudios de dosis-respuesta en escala logarítmica de siete puntos y representan la concentración de compuesto requerida para inhibir el 50% de la unión específica de 3H-NaMH 2nM (diferencia entre la unión total y la unión no específica) . Las curvas fueron generadas usando el promedio de pocilios duplicados para cada punto de información y fueron analizadas utilizando regresión no lineal de una curva de dosis respuesta sigmoidea. (pendiente variable) . 3.2 Ensayo Funcional H3 In Vitro La actividad funcional de los compuestos en el receptor H3 fue determinada midiendo los cambios en el nivel de cAMP intracelular, utilizando un ensayo del reportero luciferasa llevando un elemento de respuesta a cAMP. Los cambios en la expresión de luciferasa fueron monitoreados por un lector de placa de luminiscencia, Analyst HT (MDS Analítica) . Los aumentos en cAMP intracelular fueron detectados fácilmente al activar la proteína cinasa A por forskolina (Sigma) y la supresión de esta respuesta fue observada con la aplicación del agonista RoMH (Sigma) del receptor H3 .
Células CHO(dhfr+) -cre-luc expresando establemente los receptores H3 humanos fueron cultivadas rutinariamente como monocapas en Miniwal Essential Médium a (???a) (Invitrogen) suplementadas con 10% FBS dializado (Hyclone) , en 5% C02 a 37°C. 48 horas previas al ensayo, las células fueron sembradas en placas de 384 pocilios de pared blanca y base clara (Corning) a una densidad de 5000 células/pocilio. En el día del ensayo, el medio de cultivo fue removido y reemplazado por 15 µ? de buffer de ensayo (MEMa, 5 mg/ml de BSA libre de ácido graso (Sigma)) por pocilio. Luego, las células fueron incubadas durante 30 minutos a 37°C, 5% C02. El compuesto fue diluido serialmente en DMSO antes de ser diluido 1:10 con buffer del ensayo. Se agregaron 2.5 µ? de compuesto diluido en buffer de ensayo y las células fueron incubadas por 5 minutos a 37°C, 5% C02. Luego, 2.5 µ? de cada reactivo fueron agregados en el siguiente orden: Roc H (10 nM) , isobutilmetilxantina (l-metil-3- (2-metilpropil) -7H-purina-2, 6-diona; IBMX) (500 µ?) (Sigma) y forskolina (1 µ?) . Las células luego fueron incubadas durante 90 minutos a 37°C, 5% C02, seguido por 30 minutos a temperatura ambiente. Al final de la incubación, se agregaron 25 µ? de reactivo Steadylite (Perkin Elmer) , las placas fueron selladas y colocadas en un agitador por 5 minutos. Luego fue medido el nivel de la salida de luz para determinar el nivel de expresión de luciferasa.
Los valores IC50 de los compuestos fueron determinados a partir de estudios de dosis-respuesta en escala semi-logarítmica de diez puntos y representan la concentración del compuesto requerido para prevenir el 50% de inhibición de células estimuladas por forskolina, en la presencia de RocMH solo. Las curvas se generaron usando el promedio de pocilios duplicados para cada punto de información y fueron analizadas usando regresión no lineal de una curva de dosis respuesta de cuatro parámetros . 3.3 Resultados Los resultados de los ensayos biológicos llevados a cabo en 3.1 y 3.2 anteriores, fueron los siguientes: Compuesto Ejemplo Unión de hH3 IC50/nM hH3 funcional IC50/nM Ejemplo 1 1 0.7 Ejemplo 5 22 31 Ejemplo 11 30 Ejemplo 19 20 Ejemplo 20 11 3 Ejemplo 21 13 Ejemplo 23 11 2 Ejemplo 24 44 16 Ejemplo 25 37 Ejemplo 26 36 Ejemplo 27 21 Ejemplo 29 13 8 Ejemplo 30 5 Ejemplo 35 11 1 Ejemplo 36 12 2 Ejemplo 38 9 Ejemplo 40 3 2 E emplo 42 9 30 Ejemplo 44 14 3 Ejemplo 45 13 Ejemplo 49 34 Ejemplo 50 24 Compuesto Ejemplo Unión de hH3 IC50/nM hH3 funcional IC50/nM Ejemplo 53 51 6 Ejemplo 54 10 Ejemplo 55 12 Ejemplo 57 12 Ejemplo 59 6 3 Ejemplo 63 6 Ejemplo 65 4 Ejemplo 67 11 Ejemplo 68 1 3 Ejemplo 69 2 0.5 Ejemplo 70 5 3 Ejemplo 72 1 2 Ejemplo 73 12 1 Ejemplo 74 3 1 Ejemplo 75 15 Ejemplo 77 3 1 Ejemplo 78 4 2 Ejemplo 79 6 3 Ejemplo 81 0.4 0.8 Ejemplo 85 14 Ejemplo 86 3 1 Ejemplo 87 4 Ejemplo 88 5 2 Ejemplo 89 18 Ejemplo 90 10 Ejemplo 91 6 Ejemplo 92 4 1 Ejemplo 93 29 Ejemplo 95 18 Compuesto Ejemplo Unión de hH3 IC50/nM hH3 funcional IC50/nM Ejemplo 96 18 Ejemplo 97 9 2 Ejemplo 98 15 Ejemplo 99 18 Ejemplo 100 2 0.5 Ejemplo 102 18 Ejemplo 103 11 1 Ejemplo 106 13 Ejemplo 107 9 4 Ejemplo 108 1 4 Ejemplo 109 2 Ejemplo 110 17 Ejemplo 111 7 7 Ejemplo 113 13 Ejemplo 114 12 19 Ejemplo 120 1 Ejemplo 131 30 Ejemplo 132 6 Ejemplo 137 26 Ejemplo 143 24 7 Ejemplo 146 10 10 Ejemplo 155 24 Ejemplo 164 10 5 Ejemplo 167 22 71 Ejemplo 171 14 4 Ejemplo 181 21 4 Ejemplo 191 13 2 Ejemplo 194 26 7 Ejemplo 211 6 9 Compuesto Ejemplo Unión de hH3 IC50/nM hH3 funcional IC50/n Ejemplo 216 41 20 Ejemplo 221 11 3 Ejemplo 224 2 4 Ejemplo 231 23 15 Ejemplo 233 2 16 Ejemplo 239 16 1 Ejemplo 242 0.6 3 Ejemplo 244 10 6 Ejemplo 251 11 6 Ejemplo 253 1 4 Ejemplo 256 0.3 3 Ejemplo 257 25 7 Ejemplo 262 25 10 Ejemplo 263 18 6 Ejemplo 265 6 4 Ejemplo 268 4 Ejemplo 269 2.5 Ejemplo 275 7 Ejemplo 276 19 Ejemplo 280 0.3 Ejemplo 281 0.8 Ejemplo 282 1 Ejemplo 287 1 Ejemplo 290 3 Ejemplo 294 8 Ejemplo 300 5 Ejemplo 302 3 Ejemplo 304 61 34 Ejemplo 306 18 2 Compuesto Ejemplo Unión de hH3 ICS0/nM hH3 funcional IC50/nM Ejemplo 313 1 Ejemplo 315 2 Ejemplo 316 0.9 Ejemplo 319 62 Estos resultados indican que los compuestos de la invención tienen una potente actividad antagonista o agonista inverso en el receptor H3, arribos, en téririinos de unión y en teñidnos de inhibición de la respuesta funcional causada por la activación del receptor. Los compuestos probados anteriormente muestran valores IC50 de menos de 1 µ?, y varios compuestos muestran afinidad nanomolar baja en el receptor de H3. En consecuencia, se espera que los compuestos de la invención tengan utilidad en la prevención o tratamiento de las condiciones, tales como las mencionadas anteriormente, en las cuales la actividad del receptor H3 está implicada.
REFERENCIAS 1. J.-M. Arrang, M. Garbarg and J.-C. Schvartz. Nature, 1983, 302, 832 2. T. W. 1-ovenberg, B. L. Roland, S. J. ilsan, X. Jiang, J. Pati, A. Huvar, M. R. Jackson and M. G. Erlander. Nbl. Pharmacol., 1999, 55, 1101. 3. S. J. Hill, C. Ganellin, H. Timrermans, J. C. Schwartz, N. Snankley, J. . Young, W. Schunack, R. Levi and and H. L. Haas. Pharmacol. Rev., 1997, 49, 253. 4. Passani MB, Lin J-S, Hancock A, Crochet S, Blandina P. Ihe st mine H3 receptor as a novel therapeutic target for cognitive and sleep disorders. Trends Pharmacol. Sci. 2004;25:618-25. 5. Witkin JM, slsan DL. Selective Mstamine H3 receptor antagonists for treatment of cognitive deficiencies and other disorders of the central nervous system. Pharmacol. Iher. 2004;103:1-20 6. Monti J.M et al. Effect of Selective activation or blockade of the hitamine H3 receptor on sleep and wakefulness. 1991 Eur. J. Pharmacol.205, 283-287. 7. Esbsnshade T.A. et al. Bicchemical Pharnacology 68 (2004) 933-945. 8. Nbrimoto T, Yartiamoto Y, Yaratodani A. Leptin facilitates stamine reléase frcm the hypothalamus in rats. Brain Res. 2000; 868:367-9 9. A. A. Hancock. Biochem. Pharmacol., 2006, 71, 1103. 10. A. A. Hancock and M. E. Bruñe. Expert Cpin. Investig. Drugs, 2005, 14, 223 11. D. Farzin, L. Asghari and M. Nowrouzi. Pharmacol. Biochem. Behav. , 2002, 72, 751. 12. WO 04/089410 13. Msófturst A.D. et al. Biochemical Pharmacology 73 (2007) 1182-94 14. Esbenshade T.A et al. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2005313(1) 165-75 Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para lleva a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (35)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :
1. Un compuesto que tiene la fórmula: caracterizado porque: l es un grupo seleccionado de C3-8 cicloalquilo, Ci- 6 alquilo, QL-6 alquileno-C3-8 cicloalquilo, cada uno de los grupos pueden ser opcionalmente sustituidos con Ci- 6 alquilo, halógeno, haloCi-6 alquilo o OR15, o Rl es heterociclilo , opcionalmente sustituido con Ci- 6 alquilo, haloCi-6 alquilo o 0R15; n es 0, 1, 2, 3 o 4, el grupo alquileno -(CH2)n- formado de este modo siendo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Ci- 4 alquilo, C3-8 cicloalquilo y arilsulfonilo; A es un grupo seleccionado de -N(R2)CO-, -CON(R2)-, OC(O)-, -C(0)0-, -CO-, -C(R2) (OR3) - , -C (=N-0-R3 ) - , C(=CR2R3)-, -C3-8 cicloalquileno- , -C(R2) (haloCi-6 alquilo)-, Ci- alquileno y -C(OR3) (haloCi-6 alquilo)-; R2 y R3 cada uno son independientemente seleccionados de H, Ci-6 alquilo y C3-8 cicloalquilo, o cuando A es -N(R2)CO- y X está ausente, R2 puede formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y Z, un grupo heterociclilo que contiene N, el cual puede ser sustituido opcionalmente; X está ausente o es C1-4 alquileno o C2-4 alquenileno, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ci-4 alquilo, 0R16, halógeno o haloCo.^ alquilo. Z es seleccionado de arilo, heteroarilo, C3-8 cicloalquilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3-8 cicloalquilo y -Y-heterociclilo, o cuando X está presente, Z puede ser H, o cuando X está ausente y A es -C(R2)(OR3)- o -N(R2)CO-, Z puede ser H, o cuando A es -N(R2)CO- y X está ausente, Z puede formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y R2 , un grupo heterociclilo que contiene N, el cual puede ser opcionalmente sustituido, en donde, cuando A es -CO-, Z está ligado a X o A via un átomo de carbono y en donde, cuando A es -N(R2)CO- y Z es H, Rl es C3-8 cicloalquilo; y Y representa un enlace, Ci-6 alquileno, CO, NR14 , COC2-6 alquenileno, O, S02 o NHCOCi-6 alquileno; en donde los grupos Z cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y los cuales son seleccionados de halógeno, haloCi-6 alquilo, hidroxi, ciano, nitro, =0, -R4, -C02R4, -C0R4, -NR5R6, -C1-5 alquil-NR5R6 , -C3-8 cicloalquil-NR5R6 , -CONR12R13, -NR12COR13, -NR5S02R6, -OCONR5R6, -NR5C02R6, -NR4CONR5R6 o -S02NR5R6 -SHR8 , -alquil-0R8, -S0R8, -0R9, -S02R9, -OS02R9, -alquil-S02R9, -alquil-C0NHR9 , -alquil-S0NHR9 , -alquil-CORlO , -CO-alquil-R10 , -O-alquilo-Rll (en donde R4 , R5 y R6 independientemente representan hidrógeno, C1-6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -Ci-6 alquileno-C3-8 cicloalquilo, arilo, heterociclilo o heteroarilo, en donde R8 representa d-6 alquilo, en donde R9 representa Ci-6 alquilo o arilo, en donde RIO representa arilo, en donde Rll representa C3.8 cicloalquilo o arilo, R12 , R13 , R14 , R15 y R16, cada uno representa independientemente H o Ci-6 alquilo, y en donde -NR5R6 y -NR12R13 pueden representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno); en donde los grupos R4, R5, R6 R8 , R9, RIO y Rll pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y los cuales están seleccionados del grupo que consiste de halógeno, hidroxi, Ci-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, ciano, amino, =0 o trifluorometilo; y en donde los sustituyentes de Z seleccionados de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3-8 cicloalquilo y -Y-heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, hidroxi, ciano, nitro, halógeno, haloC1-6 alquilo y Ci-6 alquilo ,- y en donde, cuando A es Ci_4 alquileno, el grupo Z cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo (como un grupo heterociclilo Z) es sustituido al menos con hidroxi, CF3, o =0; y en donde, cuando A es C0N(R2) n es i; o una sal aceptable para uso farmacéutico, o un éster de la misma, siempre que: cuando A es -C0-, Rl es CH3, C3-8 cicloalquilo-sustituido Ci-6 alquileno o n-butilo, n es 0 y X es -CH2CH2-, Z no sea N-benzil sustituido 4 -piperidinil , N-(3-fluorobenzil) -sustituido 4-piperidinil o N-acetil sustituido, 4 -piperidinil ,- cuando A es -0C(0)-, Rl es ciclobutilo, n es 0 y X es -CH2CH2-, Z no sea H; cuando A es'-OC(O)-, Rl es n-propilo, n es 0 y X es -CH2-, Z no sea H; y cuando A es -C0-, Rl es CH3, n es 0 y X es CH2, Z no sea H.
2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Rl es Ci-6 alquilo, C3-8 cicloalquil-Ci-6 alquileno, o C3-8 cicloalquilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno o dos halógenos, hidroxi o Ci-6 alcoxi (tal como metoxi) , o Rl es heterociclilo, opcionalmente sustituido por hidroxi, Ci-6 alcoxi o Ci-6 alquilo; n es 0, 1 o 2; A es -N(R2)C0-, -0C(0)-, -C0N(R2)-, -CO-, -C (R2 ) (OR3 ) - , Ci_4alquileno, -C(=N-0-R3)- o -C(=CHR3)-; R2 y R3 son cada uno independientemente H o Ci-6 alquilo; o, cuando A es -N(R2)C0- y X está ausente, R2 puede formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y Z, un grupo heterociclilo que contiene N, el cual puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres átomos de halógeno o grupos carbamoilo; X está ausente o es C1-4 alquileno o C2-4 alquenileho, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con un grupo Ci-4 alquilo; y Z es arilo, heteroarilo, C3-8 cicloalquilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por (1) un grupo seleccionado de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-heterociclilo, y -Y-C3-8 cicloalquilo, en donde Y representa un enlace, 0, NR14 , o C1-6 alquileno, y el arilo es seleccionado de feniol, el heteroarilo es seleccionado de triazolilo, tiazolilo, tienilo y pirazolilo, el heterociclilo es seleccionado de morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo y pirrolidinilo, y el C3-8 cicloalquilo es seleccionado de ciclobutilo o ciclopropilo; o (2) uno a tres sustituyentes seleccionados de Ci-6 alquilo, halógeno, haloC1-6 alquilo, ciano, amino, Ci-6 alcoxi, Ci-6 alquil-carbonilo, hidroxi-sustituido Ci-6 alquil-carbonilo, C3-8 cicloalquil-carbonilo, carboxilo, Ci-6 alcoxi-carbonilo, carbamoilo, C1-6 alquil-carbamoilo Ci-6 alquiloamino, y =0; o Z puede ser H cuando X está presente, o Z puede ser H cuando X está ausente y A es -C(R2) (0R3)- o -N(R2)C0-, en donde los sustituyentes de Z son seleccionados de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3-8cicloalquilo y -Y-heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, hidroxi, ciano, nitro, halógeno, haloCi-6 alquilo y Ci-6 alquilo; en donde, cuando A es Ci-4 alquileno, el grupo Z cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo (como un grupo Z heterociclilo) es sustituido al menos con hidroxi, CF3 O =0; y en donde, cuando A es C0N(R2) , n es 1.
3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Rl es Ci-6 alquilo o C3-8 cicloalquilo, opcionalmente sustituido con halógeno o Ci-6 alcoxi, o Rl es heterociclilo, opcionalmente sustituido con Ci-6 alquilo; n es 1; A es -CON(R2)- o -N(R2)C0-; R2 es seleccionado de H y Ci-6 alquilo; X está ausente o es Ci-4 alquileno, el cual puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ci-4 alquilo o hidroxi ; Z es arilo, heteroarilo, C3-8 cicloalquilo o' heterociclilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por (1) un grupo seleccionado de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, Y-heterociclilo, y -Y-C3-8 cicloalquilo, en donde Y representa un enlace, O, NR14 , o Ci-6 alquileno, y el arilo es seleccionado de fenilo, el heteroarilo es seleccionado de triazolilo, tiazolilo, tienilo y pirazolilo, el heterociclilo es seleccionado de morfolinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, y pirrolidinilo, y el C3-8 cicloalquilo es seleccionado de ciclopropilo y ciclobutilo; o (2) uno a tres sustituyentes seleccionados de Ci-6 alquilo, halógeno, haloCi-6 alquilo) , ciano, amino, x. 6 alquilamino, N,N-C1-6 dialquilamino, Ci-6 alcoxi, C1-6 alquil-carbonilo, carboxilo, Ci-6 alcoxi-carbonilo, carbamoilo, Ci-6 alquil-carbamoilo, hidroxi Ci-6 alquilo y =0; o Z puede ser H cuando X está presente, en donde los sustituyentes de Z seleccionados de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3-8cicloalquilo y -Y-heterociclilo pueden ser opcionamente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, hidroxi, ciano, nitro, halógeno, haloC1-6 alquilo y Ci-6 alquilo.
4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Rl es Ci-6 alquilo o C3-8 cicloalquilo; n es 1; A es -C(R2) (0R3) - ; R2 y R3 son cada uno independientemente H o C1-6 alquilo; X está ausente o es Ci-4 alquileno; Z es heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de Ci-e alquilo, halógeno, haloCi-6 alquilo, ciano, hidroxi, amino, Ci-6 alcoxi, Ci-6 alquil-carbonilo, hidroxi-sustituido Ci-6 alquil-carbonilo, carboxilo, Ci-6 alcoxi-carbonilo, C3-8 cicloalquil-carbonilo, carbamoilo, Ci-6 alquil-carbamoilo .
5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque: Rl es Ci-6 alquilo o C3-8 cicloalquilo; n es 0 ; A es C1-4 alquileno; R2 y R3 son cada uno independientemente H o Ci-6 alquilo; X está ausente o es Ci- alquileno; Z es heteroarilo, o heterociclilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados de Ci-6 alquilo, halógeno), haloCi-6 alquilo, ciano, hidroxi, amino, Ci-6 alcoxi, Ci-6 alquil-carbonilo, hidroxi-sustituido Ci-6 alquil-carbonilo, carboxilo, Ci-6 alcoxi-carbonilo, C3-8 cicloalquil-carbonilo, carbamoilo, Ci-6 alquil-carbamoilo, en donde el grupo Z heteroarilo o heterociclilo es sustituido al menos con hidroxi, CF3 o =0.
6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque Rl es Ci-3 alquilo, heterociclilo o C3-8 cicloalquilo.
7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado porque Rl es Ci-3 alquilo sustituido con C3-8 cicloalquilo.
8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o a la reivindicación 2, caracterizado porque Rl is ciclopropiletilo o ciclopropilmetilo .
9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o a la reivindicación 2, caracterizado porque Rl es seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo, ciclobutilo, tetrahidrofuranilo y ciclopentilo .
10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rl es además sustituido con un grupo seleccionado de F, metilo, hidroxi, Ci-6 alcoxi y CH2F.
11. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R2 es H.
12. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque R3 es H.
13. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, caracterizado porque X es un grupo Ci-4 alquileno de cadena recta, opcionalmente teniendo uno o más sustituyentes metilo o etilo.
14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque X es metileno o etileno.
15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es arilo, heteroarilo, C3-8 cicloalquilo o heterociclilo, cada uno de los cuales puede ser sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados de Ci-6 alquilo, halógeno, haloCi-6 alquilo, ciano, amino, Ci_6 alcoxi, -COR4, -CONR12R13, arilo, y heteroarilo.
16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es heteroarilo, el heteroarilo siendo seleccionado de los grupos tienilo, furilo, furazanilo, pirrolilo, triazolilo, tetrazolilo, imidazolilo, imidazopiridilo, oxazolilo, tiazolilo, oxadiazolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, tiadiazolilo, piranilo, pirazolilo, pirimidilo, piridazinilo , pirazinilo, piridilo, triazinilo, tetrazinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pteridinilo, cinnolinilo, ftalazinilo, naftiridinilo, indolilo, isoindolilo, azaindolilo, indolizinilo, indazolilo, purinilo, pirrolopiridinilo, fluropiridinilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo, benzimidazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, benzotiazolilo, benzoisotiazolilo, benzoxadiazolilo, y benzotiadiazolilo .
17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o a la reivindicación 2, caracterizado porque Z es arilo, el arilo es seleccionado de los grupos fenilo, naftilo y tetrahidronaftalenilo .
18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es heterociclilo, el heterociclilo siendo seleccionado de los grupos pirrolidinilo, azetidinilo, pirazolidinilo, oxazolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo, thiomorfolinilo, tiazolidinilo, hidantoinilo, valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, dioxolanilo, dioxanilo, oxatiolanilo, oxatianilo, ditianilo, dihidrofuranilo, tetrahidrofuranilo, dihidropiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo, diazepanilo, azepanilo, indolinilo, isoindolinilo, benzopiranilo, quinuclidinilo, 2,3,4,5-tetrahidro-lH-3 -benzazepina y tetrahidroisoquinolinilo.
19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Z es cicloalquilo, el cicloalquilo siendo seleccionado de los grupos ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo.
20. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones de la 1 a la 3 , caracterizado porque A es -CON(R2) -, y n es O, 1 o 2.
21. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque A es -OC(0)- o - C (O) O- , y n es 0, 1 o 2.
22. Un compuesto de conformidad con las reivindicaciones 1 o 2, caracterizado porque A es -C(R2) (OR3) - o -CO-, y n es 0, 1 o 2.
23. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 20 o a la reivindicación 22, caracterizado porque R2 es H.
24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 22 o a la reivindicación 23, caracterizado porque R3 es H o Ci-4 alquilo.
25. Una composición farmacéutica caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones precedentes, junto con uno o más excipientes aceptables para uso farmacéutico .
26. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizados porque son para uso en terapia.
27. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, o una composición de conformidad con la reivindicación 25, caracterizados porque son para uso en el tratamiento o prevención de una condición, cuyo desarrollo, o síntomas están ligados a la actividad del receptor H3 de histamina, en donde las condiciones para la reivindicación 1 no aplican.
28. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, en donde las condiciones a la reivindicación 1 no aplican, para la manufactura de un medicamento para el tratamiento o prevención de una condición, cuyo desarrollo o síntomas están ligados a la actividad del receptor H3 de histamina.
29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 27, o un método de conformidad con la reivindicación 28, caracterizados porque la condición es un trastorno del sistema nervioso central .
30. Un compuesto o un método de conformidad con la reivindicación 29, caracterizados porque el trastorno es seleccionado de la esquizofrenia, trastornos neurodegenerativos (como la enfermedad de Alzheimer) , trastornos cognitivos (como la demencia) , trastornos del sueño, dolor, obesidad, trastornos de la atención y epilepsia.
31. Un compuesto intermediario que tiene la fórmula: caracterizado porque n, A, X y Z son de conformidad con la reivindicación 1, o 2-X-A- juntos representan Ci-6 alquilsulfoniloxi , nitro, halógeno (como Br) , carbaldehído 0-Ci-6 alquil oxima, amino, amino ligado a un grupo amino protector o arilsulfonilo, y en donde J es un grupo amino protector o H, siempre que Z esté unido a X o A via un átomo de carbono cuando Z contiene una grupo piperazinilo, y siempre que: cuando A es -0C(0)-, J es H, n es 0 y X es -CH2CH2-, Z no es licuando A es -0C(0)-, J es tert-butoxicarbonilo, n es 0 y X es -CH2-, Z no es licuando A es -NHCO-, J es tert-butoxicarbonilo, n es 0 y X es -isopropilo, Z no es H; y cuando A es -NHCO-, J es tert-butoxicarbonilo, aminoiminometilo o H, n es 0 y X es -CH2- o -CH2CH2-, Z no es pirrolidin-2-il sustituido con oxo, fenilpropilo y sustituyentes de ácido acético.
32. Un compuesto intermediario que tiene la fórmula: caracterizado porque n y Rl son de conformidad con la reivindicación 1, y en donde Q es seleccionado de ciano, amino, amino ligado a un grupo protector de amino, arilsulfonilo y halógeno (como Br) .
33. Uso de un compuesto intermediario de conformidad con la reivindicación 31 o reivindicación 32 en la síntesis de un compuesto, de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 24, en donde las condiciones para la reivindicación 31, no aplican.
34. Un método de síntesis de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde A es -N(R2)CO-, caracterizado porque comprende la reacción de un intermediario que tiene la fórmula: con una amina (Z-X) (R2)NH en la presencia de un catalizador, en donde n, Z, X, Rl y R2 son de conformidad con la reivindicación 1, y en donde M representa H o un catión metálico monovalente.
35. Un método de síntesis de un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, en donde A es -CO- o -C(R2) (OR3)- y X está presente, caracterizado porque comprende la reacción de un intermediario protegido: con un aldehido Z-CHO en la presencia de un catalizador, seguido de desprotección de la amina protegida y sustitución del mismo con Rl y opcionalmente, por hidrogenación catalítica, en donde n, Z, X, Rl, R2 y R3 tienen el mismo significado que en la reivindicación 1, y en donde Prot representa un grupo protector de amina. RESUMEN DE LA INVENCION Un compuesto que tiene la fórmula: en donde : Rl es un grupo seleccionado de C3-8 cicloalquilo, Ci-6 alquilo, Ci-6 alquileno-C3-8 cicloalquilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con Ci-s alquilo, halógeno, haloCi-6 alquilo o OR15, o Rl es heterociclilo, opcionalmente sustituido con C1-6 alquilo, haloCi-6 alquilo o ORI5; n es 0, 1, 2, 3 o 4, el grupo alquileno -(CH2)n- formado de ese modo, siendo opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado de Ci-4 alquilo, C3-8 cicloalquilo y arilsulfonilo; ? es un grupo seleccionado de -N(R2)CO-, -CON(R2)-; OC(O)-, -C(0)0-, -C0-, -C(R2) (0R3) -, -C ( =N-0-R3 ) - , C(=CR2R3)-, -C3_8 cicloalquileno- , -C (R2) (haloCi-6 alquilo)-, Ci-4 alquileno y -C(OR3) (haloCi-6 alquilo)-; R2 y R3 cada uno son independientemente seleccionados de H, Ci- 6 alquilo, y C3-8 cicloalquilo, o cuando A es -N(R2)CO- y X está ausente, R2 puede formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y Z, un grupo heterociclilo que contiene N, el cual puede ser sustituido opcionalmente; X está ausente o es C1-4 alquileno o C2_4 alquenileno, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido con uno o más grupos Ci-4 alquilo, 0R16, halógeno o haloCi-6 alquilo,. Z es seleccionado de arilo, heteroarilo, C3-8 cicloalquilo, y heterociclilo, cada uno de los cuales puede ser opcionalmente sustituido por un grupo seleccionado de -Y-arilo, -Y-heteroarilo, -Y-C3-8 cicloalquilo y -Y-heterociclilo, o cuando X está presente, Z puede ser H, o cuando X está ausente y A es -C(R2) (OR3)- o -N(R2)C0-, Z puede ser H, o cuando A es -N(R2)CO- y X está ausente, Z puede formar, junto con el átomo de nitrógeno adyacente y R2 , un grupo heterociclilo que contiene N, el cual puede ser opcionalmente sustituido, en donde, cuando A es -C0-, Z está ligado a X o A via un átomo de carbono y en donde, cuando A es -N(R2)C0- y Z es H, Rl es C3-8 cicloalquilo; y Y representa un enlace, Ci-6 alquileno, CO, NR14, COC2-e alquenileno, 0, S02 o NHC0C1-6 alquileno; en donde los grupos Z cicloalquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y los cuales son seleccionados de halógeno, haloCi-6 alquilo, hidroxi, ciano, nitro, =0, -R4, -C02R4, -C0R4, -NR5R6, -Ci-6 alquilo-NR5R6, -C3-8 cicloalquilo-NR5R6 , CONR12R13, -NR12COR13, -NR5S02R6, -OCONR5R6, -NR5C02R6, . -NR4CONR5R6 o -S02NR5R6-SHR8 , -alquilo-0R8 , -S0R8, -0R9, -S02R9, -OS02R9, -alquilo-S02R9, -alquilo-C0NHR9 , -alquilo-S0NHR9 , -alquilo-CORlO, -CO-alquilo-R10 , -O-alquilo-Rll (en donde R4, R5 y R6 representan hidrógeno independientemente, CiT6 alquilo, -C3-8 cicloalquilo, -Ci-6 alquileno-C3-8 cicloalquilo, aril, heterociclilo o heteroaril, en donde R8 representa C1-6 alquilo, en donde R9 representa Ci-6 alquilo o arilo, en donde RIO representa aril, en donde Rll representa C3-8 cicloalquilo o aril, R12, R13, R14 , R15 y R16 cada uno independientemente representa H o Ci-6 alquilo, y en donde -NR5R6 y -NR12R13 pueden representar un grupo heterociclilo que contiene nitrógeno); en donde los grupos R4 , R5 , R6 R8 , R9, RIO y Rll pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes, y los cuales se han seleccionado del grupo que consiste en halógeno, hidroxi, C1-6 alquilo, Ci-6 alcoxi, ciano, amino, =0 o trifluorometilo; y en donde los sustituyentes de Z seleccionados de -Y-arilo -Y-heteroarilo, -Y-C3-8cicloalquilo y -Y-heterociclilo pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes seleccionados de =0, hidroxi, ciano, nitro, halógeno, haloCi-6 alquilo y C1-6 alquilo; y en donde, cuando A es C1-4 alquilen©, el grupo Z cicloalquilo, arilo, heteroarilo o heterociclilo (como un grupo Z heterociclilo) es sustituido al menos con hidroxi, CF3( o =0; y en donde, cuando A es C0N(R2) n es 1 ; o una sal aceptable para uso farmacéutico o un éster de la misma, siempre que: cuando A es -C0-, Rl es CH3, C3.8 cicloalquilo-sustituido Ci-6 alquileno o n-butil, n es 0 y X es -CH2CH2-, Z no sea N-benzil sustituido 4-piperidinilo, N- (3-fluorobenzil) -sustituido 4-piperidinilo o N-acetil sustituido 4-piperidinilo; cuando A es -0C(0)-, Rl es ciclobutilo, n es 0 y X es -CH2CH2-, Z no sea licuando A es -OC(O)-, Rl es n-propilo, n es 0 y X es -CH2- , Z no sea H; y cuando A es -CO-, Rl es CH3 , n es 0 y X es CH2, Z no sea H.
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