JP2008525478A - 神経系及び精神医学系障害の治療のための代謝共役型グルタミン酸受容体アゴニストとしてのピラゾロン化合物 - Google Patents

神経系及び精神医学系障害の治療のための代謝共役型グルタミン酸受容体アゴニストとしてのピラゾロン化合物 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、及びｎは、本記載の式（Ｉ）に定義される通りである］の化合物、該化合物の製造の方法、並びに、製造に利用する新規中間体、該化合物を含有する医薬組成物、及びグルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系の障害の治療又は予防における該化合物の使用。

Description

背景技術
本発明は、グルタミン酸受容体の増強剤として機能する新規化合物、それらの製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び療法におけるそれらの使用に関する。
代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタメートにより活性化されるＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）共役型受容体のファミリーを構成し、神経可塑性、神経発達、及び神経変性が含まれる、中枢神経系のシナプス活性に重要な役割を担う。
インタクトな哺乳動物ニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、以下の応答の１以上を誘発する：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化又は阻害；サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成の増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；並びに、電位及びリガンド依存性イオンチャネルの活性の増加又は減少（Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14: 13; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24: 439; Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34: 1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59 :55）。
これまでに８つのｍＧｌｕＲサブタイプが同定されて、これらは、一次配列類似性、シグナル伝達の連結、及び薬理学的プロフィールに基づいて、３つの群へ分けられている。Ｉ群には、ホスホリパーゼＣと細胞内カルシウムシグナルの産生を活性化する、ｍＧｌｕＲ１とｍＧｌｕＲ５が含まれる。ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２とｍＧｌｕＲ３）及びＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、及びｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲは、アデニリルシクラーゼ活性及びサイクリックＡＭＰのレベルの阻害に仲介する。概説には、Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375: 277-294 を参照のこと。
ｍＧｌｕＲファミリーの受容体のメンバーは、哺乳動物のＣＮＳ中のいくつかの正常プロセスに関与する可能性があり、多様な神経系及び精神医学系障害の治療用の化合物にとって重要な標的となっている。海馬の長期増強と小脳の長期抑制の誘導には、ｍＧｌｕＲの活性化が必要とされる（Bashir et al., 1993, Nature, 363: ３，４，７; Bortolotto et al., 1994, Nature, 368: 740; Aiba et al., 1994, Cell, 79: 365; Aiba et al., 1994, Cell, 79: 377）。疼痛感と痛覚消失においても、ｍＧｌｕＲ活性化の役割が実証されている（Meller et al., 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871: 223）。さらに、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、ニューロン発達、アポトーシスのニューロン死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の中枢制御、覚醒、運動制御、及び前庭−眼球反射の制御が含まれる様々な他の正常プロセスに変調的な役割を担うことが示唆されている（Nakanishi, 1994, Neuron, 13: 1031; Pin et al., 1995, Neuropharmacology, 同上; Knopfel et al., 1995, J. Med. Chem., 38: 1417）。
ｍＧｌｕＲの神経生理学的な役割の解明における最近の進展により、これらの受容体は、急性及び慢性の神経系及び精神医学系障害と慢性及び急性の疼痛障害の治療における有望な薬物標的として確立されてきた。ｍＧｌｕＲｓの生理学的及び病態生理学的な意義のために、ｍＧｌｕＲ機能を変調させることができる新しい薬物及び化合物へのニーズがある。
発明の概要
本発明は、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はこれらの組合せを提供することによって、上記のニーズや他のニーズに応じる：
Figure 2008525478
［式中：
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロからなる群より選択され；
Ｑは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群より選択され、
ＱがＣであるとき、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つが存在し、
ＱがＮであるとき、Ｒ５及びＲ６の１つが存在し、そして
ＱがＯ又はＳであるとき、Ｒ５とＲ６は、ともに存在せず；
Figure 2008525478
は、５〜７員環を表し、ここで前記環は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子をそれぞれ含有する１以上の５〜７員環と縮合していてもよく、ここで前記環のそれぞれは、１以上のＡにより置換されてよく；
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＲ１は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、及びＣ２−６−アルキニルからなる群より選択され、ここでＲ２は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ｒ３とＲ４は、それぞれＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３とＲ４は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ｒ５とＲ６は、存在するとき、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ０−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（ＮＨ）ＯＲ７、Ｃ１−６−アルキルＯＲ７、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ７、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ７、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ７、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７Ｒ８、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ０−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＳＲ７、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ７、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ７、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ７、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ７、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ７、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ７（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＯＲ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、ＳＯ３Ｒ７、及びＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環からなる群より独立して選択され、ここでＲ５とＲ６は、１以上のＡにより置換されてよく、そしてここでどのシクロアルキル又はアリールも、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環へ縮合していてもよい；
又は、ＱがＣであるとき、Ｒ５とＲ６は、Ｑと一緒に、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する、不飽和であってよい５〜７員環を形成してもよく、ここで
ｉ）前記環は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子をそれぞれ含有する１以上の５〜７員環と縮合していてもよく、そしてここで
ｉｉ）前記環は、それぞれ、１以上のＡにより置換されてよい；
Ｒ７とＲ８は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでＲ７とＲ８は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ａは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリールヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ０−６−アルキルヘテロアリール、（ＣＯ）Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、ＯＣ（ＮＨ）ＯＲ９、Ｃ１−６−アルキルＯＲ９、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ９、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ９、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ９、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＲ９、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ９、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ９、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ９、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ９、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ９、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＯＲ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＯＲ１０、ＯＣ（ＮＨ）ＯＲ９、ＳＯ３Ｒ９からなる群より選択され、ここでどの環も、１以上のＢと、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環で置換されていてもよく、ここで前記環は、Ｒ９とＲ１０の１以上により置換されていてもよく；
Ｒ９とＲ１０は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そしてどの環も、１以上のＢで置換されていてもよく；
Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキル、及びＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され；そして
ｎは、１、２、３、４、５、及び６からなる群より選択される］。
本発明のさらなる側面は、式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はこれらの組合せを提供する：
Figure 2008525478
［式中：
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロからなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＲ１は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、及びＣ２−６−アルキニルからなる群より選択され、ここでＲ２は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３とＲ４は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１−６−アルキルＯＲ７、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−６−アルキルシアノ、Ｃ１−６−アルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ１−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキルＳＲ７、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ７、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ７、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、Ｃ０−６−アルキルＳＯ３Ｒ７、及びＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環からなる群より選択され、ここでＲ１１は、１以上のＡにより置換されてよく、そしてここでどのシクロアルキル又はアリールも、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環へ縮合していてもよく；
Ｒ７とＲ８は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでＲ７とＲ８は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ａは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリールヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ０−６−アルキルヘテロアリール、（ＣＯ）Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、ＯＣ（ＮＨ）ＯＲ９、Ｃ１−６−アルキルＯＲ９、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ９、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ９、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ９、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＲ９、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ９、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ９、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ９、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ９、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ９、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＯＲ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＯＲ１０、ＯＣ（ＮＨ）ＯＲ９、ＳＯ３Ｒ９からなる群より選択され、ここでどの環も、１以上のＢと、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環で置換されていてもよく、ここで前記環は、Ｒ９とＲ１０の１以上により置換されていてもよく；
Ｒ９とＲ１０は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そしてどの環も、１以上のＢで置換されていてもよく；
Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキル、及びＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、及び６からなる群より選択され；
ｎは、１、２、３、４、５、及び６からなる群より選択され；そして
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びＣ３−１０−シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＹは、１以上のＡにより置換されてよい］。
本発明はまた、グルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系障害の、そのような治療の必要な動物における治療又は予防の方法を提供する。該方法は、本発明による式Ｉ又は式ＩＩの化合物又はその医薬組成物の治療有効量を前記動物へ投与する工程を含む。
追加的に、本発明は、式Ｉ又は式ＩＩによる化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、本明細書に考察する状態のいずれも治療する医薬品の製造のための使用も考慮する。
本発明によりまた提供するのは、療法における使用のための、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物である。
本発明は、追加的に、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の製造の方法を提供する。全般的な方法と具体的な方法を以下により詳しく考察する。
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、医薬品として、特に代謝共役型グルタミン酸受容体の変調剤としての活性を明示する化合物の発見に基づく。より特別には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤としての活性を明示して、療法において、特にグルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系障害の治療に有用である。
定義
本明細書内で他に特記しなければ、本明細書において使用する命名法は、全般に、「有機化学の命名法（Nomenclature of Organic Chemistry）」セクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＨ、ペルガモン・プレス、オックスフォード（1979）に述べられる例及び規則に従う。これは、その例示の化学構造名と化学構造の命名に関する規則について、参照により本明細書に組み込まれる。任意選択的に、化合物の名称は、化学品の命名プロプラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，バージョン５．０９／２００１年９月、Advanced Chemistry Development 社（トロント、カナダ）を使用して作成してよい。
単独で、又は接頭辞として使用する用語「Ｃｍ−ｎ」又は「Ｃｍ−ｎ基」は、ｍ〜ｎ（を含む）の炭素原子を有して、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される０〜ｎの多価ヘテロ原子を有するあらゆる基を意味する（ここでｍとｎは、０又は正の整数であり、そしてｎ＞ｍである）。例えば、「Ｃ１−６」は１〜６の炭素原子を有して、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される０〜６の多価ヘテロ原子を有する化学基を意味するものである。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「炭化水素」は、炭素及び水素の原子だけを１４の炭素原子まで含んでなるあらゆる構造を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「炭化水素基」又は「ヒドロカービル」は、炭化水素より１以上の水素を除去した結果としてのあらゆる構造を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アルキル」は、１〜約１２の炭素原子を含んでなる、一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アルキレン」は、１〜約１２の炭素原子を含んでなり、２つの構造を一緒に連結するのに役立つ、二価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有して、少なくとも２〜約１２までの炭素原子を含んでなる、一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有して、少なくとも２〜約１２までの炭素原子を含んでなる、一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「シクロアルキル」は、少なくとも３〜約１２までの炭素原子を含んでなる、一価の環含有炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有して、少なくとも３〜約１２までの炭素原子を含んでなる、一価の環含有炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有して、約７〜約１２までの炭素原子を含んでなる、一価の環含有炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アリール」は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１以上の多価不飽和炭素環を有して、５〜約１４までの炭素原子を含んでなる、一価の炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アリーレン」は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１以上の多価不飽和炭素環を有して、５〜約１４までの炭素原子を含んでなり、２つの構造を一緒に連結するのに役立つ、二価の炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「複素環」は、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１以上の多価ヘテロ原子を環構造の一部として有して、少なくとも３〜約２０までの原子がその環に含まれる、環含有の構造又は分子を意味する。複素環は、飽和でも、１以上の二重結合を含有して、不飽和でもよく、そして複素環は、１より多い環を含有してよい。複素環が１より多い環を含有する場合、該環は、縮合しても、非縮合でもよい。縮合環は、一般に、その間に２つの原子が共有される、少なくとも２つの環を意味する。複素環は、芳香族特性を有しても、芳香族特性を有さなくてもよい。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１以上の炭素原子をＮ、Ｏ及びＳより選択される１以上のヘテロ原子に置き換える結果として形成される残基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「複素芳香族」は、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１以上の多価ヘテロ原子を環構造の一部として有して、少なくとも３と約２０までの原子がその環に含まれる、環含有の構造又は分子を意味し、ここでその環含有の構造又は分子は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」又は「ヘテロシクロ」は、複素環より１以上の水素をそれより除去することによって導かれる残基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「ヘテロシクリル」は、複素環より１つの水素をそれより除去することによって導かれる一価の残基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「ヘテロシクリレン」は、複素環より２つの水素をそれより除去することによって導かれる、２つの構造を一緒に連結するのに役立つ、二価の残基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特性を有するヘテロシクリルを意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、芳香族の特性を有さないヘテロシクリルを意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特性を有するヘテロシクリレンを意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特性を有さないヘテロシクリレンを意味する。
接頭辞として使用する用語「６員」は、６つの環原子を含有する環を有する基に関連する。
接頭辞として使用する用語「５員」は、５つの環原子を含有する環を有する基に関連する。
５員環ヘテロアリールは、５つの環原子を有する環のあるヘテロアリールであり、ここで１、２又は３の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される。
例示の５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルである。
６員環ヘテロアリールは、６つの環原子を有する環のあるヘテロアリールであり、ここで１、２又は３の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される。
例示の６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。
接頭辞として使用する用語「置換（された）」は、１以上の水素が１以上のＣ１−１２炭化水素基、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＰより選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の化学基で置き換えられた構造、分子、又は基に関連する。１以上のヘテロ原子を含有する例示の化学基には、ヘテロシクリル、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｒ’ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｒ’ＮＲ２、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、及びオキシミノ（＝Ｎ−ＯＲ）が含まれ、ここでそれぞれの「Ｒ」は、水素又はＣ１−１２ヒドロカービルであり、「Ｒ’」は、Ｃ１−１２ヒドロカービルである。例えば、置換フェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、等を意味してよく、ここでニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ、及びアミノ基は、フェニル環上のどの好適な水素に置き換わってもよい。
化学基の１以上の名称が続く、第一の構造、分子、又は基の接尾辞として使用する用語「置換（された）」は、第一の構造、分子、又は基の１以上の水素を１以上の名称の化学基で置き換えることの結果である、第二の構造、分子、又は基に関連する。例えば、「ニトロにより置換されたフェニル」は、ニトロフェニルを意味する。
用語「置換されてもよい」は、置換される基、構造、又は分子と置換されないそれらに関連する。
複素環には、例えば、アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロ−ピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドのような単環系複素環が含まれる。
さらに、複素環には、芳香族の複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、及び１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。
追加的に、複素環には、多環系の複素環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、及びキノリジジンが含まれる。
上記に記載の多環系複素環に加えて、複素環には、２以上の環の間の環縮合に両方の環に共通した１より多い結合と両方の環に共通した２より多い原子が含まれる、多環系複素環が含まれる。そのような架橋性複素環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。
ヘテロシクリルには、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロ−ピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、及びヘキサメチレンオキシジルのような単環系ヘテロシクリルが含まれる。
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルが含まれる。
追加的に、ヘテロシクリルには、多環系ヘテロシクリル（芳香族と非芳香族の両方が含まれる）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルが含まれる。
上記に記載の多環系ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２以上の環の間の環縮合に両方の環に共通した１より多い結合と両方の環に共通した２より多い原子が含まれる、多環系ヘテロシクリルが含まれる。そのような架橋性ヘテロシクリルの例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アルコキシ」は、一般式：−Ｏ−Ｒ（ここでＲは、炭化水素基より選択される）の残基を意味する。例示のアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、及びプロパルジルオキシが含まれる。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アミン」又は「アミノ」は、一般式：−ＮＲＲ’（ここでＲとＲ’は、水素又は炭化水素基より独立して選択される）の残基を意味する。
単独で、又は接頭辞又は接尾辞として使用する「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（ここでＲは、置換されてもよいヒドロカービル、水素、アミノ、又はアルコキシである）を意味する。アシル基には、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ、及びジメチルカルバモイルが含まれる。
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。
基の接頭辞として使用する「ハロゲン化」は、基の１以上の水素が１以上のハロゲンに置き換わっていることを意味する。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は、室温を意味する。
第一の環基が第二の環基と「縮合」していることは、第一の環と第二の環が少なくとも２つの原子をその間に共有することを意味する。
「連結」、「連結した」又は「連結させる」は、他に特記しなければ、共有的に連結又は結合していることを意味する。
化合物
本発明の化合物は、式Ｉ：
Figure 2008525478
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｘ、Ｑ、及びｎは、上記に定義される通りである］に概して従う。環式部分、
Figure 2008525478
は、上記に示す定義と一致して、少なくとも１つの窒素原子を含有する複素環を概して表す。この部分は、適宜、完全に飽和でも、一部飽和でも、芳香族でもよく、１以上の置換基：Ａにより置換されてよい。このように、本発明のいくつかの態様において、
Figure 2008525478
は、以下のコア構造：
Figure 2008525478
のいずれも表すことができる。他の態様において、
Figure 2008525478
は、
Figure 2008525478
であり、なお別の態様において、
Figure 2008525478
故に、当業者には、Ｒ５又はＲ６、又はその両方が存在するか、ともに存在しないかは、Ｑ原子の本体、従ってその原子価に依存することが理解されよう。このように、例えば、Ｑが炭素原子である態様では、Ｑが不飽和結合に関与していれば、Ｒ５及びＲ６の一方が存在してよい。あるいは、Ｑが完全に飽和した、即ち単一の結合だけを隣の原子と共有する炭素である場合、Ｒ５とＲ６の両方が存在する。他の態様は、Ｑが窒素原子であることを提供し、この場合は、Ｒ５とＲ６の多くとも１つが存在し得る。この文脈では、その窒素原子が芳香族の環系の一部を形成しても、あるいは不飽和結合に参画してもよい。必然的に、これらの化合物では、Ｒ５とＲ６は、ともに存在し得ない。なお別の態様において、Ｑは、酸素又はイオウ原子を表し、それにより、Ｒ５とＲ６の存在が予め排除される。
本明細書で考慮される環：
Figure 2008525478
は、Ｑにより表されるもの以外に、Ｎ、Ｏ、及びＳのようなヘテロ原子を含有して、本明細書に定義される複素環を形成してよい。上記に示す定義と一致して、
Figure 2008525478
は、１以上の他の適切な環式部分と縮合して、本明細書に定義される縮合環系を形成してよい。
本発明の他の態様は、ＸがＢｒ、Ｃｌ、又はＯＣ１−６−アルキルである、式Ｉによる化合物を考慮する。好ましくは、Ｘは、Ｂｒ又はＣｌである。ＸがＯＣ１−６−アルキルであるとき、Ｘは、例えば、メトキシ又はエトキシであり得る。
化合物の別の亜集合は、Ｒ１がアリール、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、及びＣ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルからなる群より選択されるものである。これらの基のそれぞれは、１以上のＡにより置換されてよい。いくつかの態様では、Ｒ１がアリール及びＣ３−８−シクロアルキル基より選択される。好ましくは、Ｒ１は、例えば、フェニルのようなアリール基である。あるいは、Ｒ１は、例えば、シクロヘキシルが含まれる、Ｃ３−８−シクロアルキル基であってよい。
本発明は、Ｒ２がＨ又はＣ１−６−アルキル基である別の態様を考慮する。好ましくは、Ｒ２は、例えば、メチル又はエチルのようなＣ１−６−アルキルである。
本発明の他の態様は、Ｒ５とＲ６が、少なくとも１つが存在するとき、Ｈ、アリール、及びＣ３−８−シクロアルキルからなる群より選択される、式Ｉの化合物を提供する。
好ましい化合物の亜集合は、ＱがＣであるものである。好ましくは、Ｒ５とＲ６の両方が存在する。このように、いくつかの態様は、Ｒ５とＲ６がＱと一緒に組み合って、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環を形成することを提供する。これに関連して好適な５〜７員環には、上記に定義されるどの適切な環式部分も含まれる。
これに関連して好ましい環には、限定されないが、構造：
Figure 2008525478
が含まれる。これに関連して、当業者は、点線が
Figure 2008525478
環との結合を表して、Ｑ原子が
Figure 2008525478
と
Figure 2008525478
に共通して、この２つの環の間にスピロ縮合をもたらすことを示すと理解されよう。置換基Ｒ３’及びＲ４’は、上記に示すように、それぞれＲ３及びＲ４と同じ定義を有する。いくつかの態様では、Ｒ３’とＲ４’が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、アリール、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでＲ３’とＲ４’は、１以上のＡにより置換されてよい。存在するとき、Ｒ４’に好ましい意義は、フェニルのようなアリールである。
本発明による別の好ましい態様は、ＸがＣｌ、Ｂｒ、及びＯＣ１−６−アルキルからなる群より選択され、環：
Figure 2008525478
が、１以上のＡにより置換されてよい
Figure 2008525478
である化合物を提供する。この態様において、Ｒ１は、アリール及びＣ３−８−シクロアルキルより選択され（ここでＲ１は、１以上のＡにより置換されてよい）；Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−６−アルキルより選択され；Ｒ５とＲ６は、１以上が存在するとき、Ｈ、アリール、及びＣ３−８−シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＲ５とＲ６は、１以上のＡにより置換されてよく；そしてｎは、１である。
別の態様において、Ｒ５とＲ６は、Ｑと一緒に組み合って、
Figure 2008525478
｛式中、Ｒ３’は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；Ｒ４’は、フェニルであり；そしてここで、Ｒ３’とＲ４’は、１以上のＡにより置換されてよい｝を形成する。
別の態様において、本発明の化合物は、式ＩＩ：
Figure 2008525478
［式中：
Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロからなる群より選択され；
Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＲ１は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、及びＣ２−６−アルキニルからなる群より選択され、ここでＲ２は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３とＲ４は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１−６−アルキルＯＲ７、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−６−アルキルシアノ、Ｃ１−６−アルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ１−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキルＳＲ７、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ７、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ７、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、Ｃ０−６−アルキルＳＯ３Ｒ７、及びＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環からなる群より選択され、ここでＲ１１は、１以上のＡにより置換されてよく、そしてここでどのシクロアルキル又はアリールも、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環へ縮合していてもよく；
Ｒ７とＲ８は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでＲ７とＲ８は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ａは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリールヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ０−６−アルキルヘテロアリール、（ＣＯ）Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、ＯＣ（ＮＨ）ＯＲ９、Ｃ１−６−アルキルＯＲ９、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ９、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ９、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ９、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＲ９、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ９、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ９、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ９、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ９、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ９、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＯＲ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＯＲ１０、ＯＣ（ＮＨ）ＯＲ９、ＳＯ３Ｒ９からなる群より選択され、ここでどの環も、１以上のＢと、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環で置換されていてもよく、ここで前記環は、Ｒ９とＲ１０の１以上により置換されていてもよく；
Ｒ９とＲ１０は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そしてどの環も、１以上のＢで置換されていてもよく；
Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキル、及びＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
ｍは、０、１、２、３、４、５、及び６からなる群より選択され；
ｎは、１、２、３、４、５、及び６からなる群より選択され；そして
Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びＣ３−１０−シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＹは、１以上のＡにより置換されてよい］による化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はこれらの組合せに概して一致する。
当業者には、本発明の化合物が１以上のキラル中心を含有する場合、本発明の化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態において、又はラセミ混合物として存在し得て、それとして単離され得ると理解されよう。本発明には、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又はそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物の光学活性型は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離により、光学的に活性な出発材料からの合成により、又は下記に記載する手順に基づいた不斉合成により製造してよい。
また、当業者には、本発明のある化合物が幾何異性体、例えば、アルケンのＥ及びＺ異性体として存在し得ることが理解されよう。本発明には、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のあらゆる幾何異性体が含まれる。本発明には、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の互変異性体が含まれることがさらに理解されよう。
また、当業者には、本発明のある化合物が、非溶媒和型だけでなく、溶媒和型、例えば水和型で存在し得ることが理解されよう。本発明には、式Ｉ又は式ＩＩの化合物のそのようなすべての溶媒和型が含まれることがさらに理解されよう。
本発明の範囲内には、式Ｉ又は式ＩＩの化合物の塩もある。一般に、本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学的に許容されるアニオンを提供することに適した酸、例えば、ＨＣｌ又は酢酸と反応させることによって得られる。好適に酸性のプロトンを有する、カルボン酸又はフェノールのような本発明の化合物を１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（エトキシド又はメトキシドのような）、又は好適に塩基性の有機アミン（コリン又はメグルミンのような）で水性媒体において処理して、慣用の精製技術を続けることによって、対応するアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、又はリチウムのような）又はアルカリ土類金属（カルシウムのような）の塩を作製することも可能である。
本発明の１つの態様では、式Ｉ又は式ＩＩの化合物をその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩へ変換してよい。
本発明の具体的な例には、以下の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、及びそれらの組合せが含まれる：
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
ある態様には、以下の例示の化合物が含まれる：
Figure 2008525478
医薬組成物
本発明の化合物は、式Ｉ又は式ＩＩの化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる慣用の医薬組成物へ製剤化してよい。医薬的に許容される担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物には、限定されないが、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。
固体の担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用し得る、１以上の物質であってよい。固体の担体は、被包化材料であってもよい。
散剤では、担体は微細化した固体であり、これが微細化した本発明の化合物、又は有効成分と混合している。錠剤では、必要な結合特性を有する担体と有効成分を好適な比率で混合して、所望される形状及びサイズへ圧縮する。
坐剤組成物を調製するには、脂肪酸グリセリド及びココア脂の混合物のような低融点ワックスをはじめに融かして、そこに有効成分を、例えば撹拌によって分散させる。次いで、融けた均質混合物を簡便な大きさの型へ注いで、そのまま冷やして固まらせる。
好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。
用語「組成物」には、カプセルを提供する担体としての被包化材料と有効成分の製剤も含まれると企図される。カプセル中では、有効成分が（他の担体とともに、又はそれを伴わずに）担体により囲まれることで、それと結合する。同様に、カシェ剤が含まれる。
錠剤、散剤、カシェ剤、及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
液体形態の組成物には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水又は水−プロピレングリコールの溶液剤は、非経口投与に適した液体調製物であり得る。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液中の溶液で製剤化してもよい。
経口投与用の水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、芳香剤、安定化剤、及び濃化剤を所望により加えることによって調製することができる。経口使用のための水懸濁液剤は、微細化した有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬製剤化技術の分野で知られた他の懸濁剤のような粘稠な材料と一緒に水中に分散させることによって作製することができる。経口使用に企図される例示の組成物は、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤を含有してよい。
投与の形式に依って、医薬組成物には、約０．０５％ｗ（重量百分率）〜約９９％ｗ、より特別には、約０．１０％ｗ〜５０％ｗの本発明の化合物が含まれる（重量百分率は、いずれも組成物の全体重量に基づく）。
本発明の実施のための治療有効量は、当業者により、個別の患者の年齢、体重、及び応答が含まれる既知の判断基準を使用して決定され、治療されるか又は予防される疾患のコンテクスト内で解釈され得る。
医学上の使用
我々は、本発明の化合物が医薬品として、特に代謝共役型グルタミン酸受容体の変調剤として活性を明示することを発見した。より特別には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤としての活性を明示して、療法において、特に、グルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系障害の動物における治療に有用である。本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ機能のアッセイにおいて約１０□ｍ未満のＥＣ５０値で活性がある。
より具体的には、神経系及び精神医学系障害には、限定されないが、心臓バイパス手術及び移植に続く脳性欠損、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩時低酸素、心停止、低血糖の神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発性認知症が含まれる）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の損傷、網膜症、認知障害、特発性及び薬物起因性パーキンソン病、振戦、てんかん、痙攣が含まれる筋痙直に関連した筋の痙攣及び障害、長期のてんかん状態に続く脳性欠損、偏頭痛（片頭痛が含まれる）、尿失禁、物質耐性、物質禁断（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬、等のような物質が含まれる）、精神病、統合失調症、不安（一般的不安異常症、パニック障害、社会恐怖症、強迫異常症、及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）が含まれる）、情緒異常症（うつ病、躁病、双極性異常が含まれる）、日周期リズム障害（ジェット機疲れ及びシフトワークが含まれる）、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性及び慢性の疼痛状態、激痛、難治性疼痛、ニューロパシー疼痛、炎症疼痛、及び外傷後疼痛が含まれる）、遅発性異常運動症、睡眠障害（睡眠発作が含まれる）、注意不足／活動亢進症、及び行状異常症が含まれる。
従って、本発明は、式Ｉ又は式ＩＩによる化合物のいずれか又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、上記に考察した状態のいずれかの治療用医薬品の製造への使用を提供する。
付言すると、本発明は、上記に考察した状態のいずれかに罹患している被検者の治療の方法を提供し、それによれば、式Ｉ又は式ＩＩによる化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の有効量をそのような治療の必要な患者へ投与する。本発明はまた、上記に定義されるような、式Ｉ又は式ＩＩの化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を療法における使用に提供する。
本明細書の文脈において、用語「療法」には、反対のことへの具体的な指示がなければ、「予防」も含まれる。用語「療法上」及び「療法的に」は、それに従って解釈されるべきである。本発明の文脈内の用語「療法」には、急性又は慢性であれ、既存の疾患状態を軽減するか又は再発状態を軽減するための、本発明の化合物の有効量の投与が含まれる。この定義には、再発状態の予防のための予防療法と慢性障害への継続療法も含まれる。
ヒトのような温血動物における療法への使用において、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸郭内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内、及び関節への注射が含まれる、どの経路により投与してもよい。本発明の好ましい態様において、投与の経路は、経口、静脈内、又は筋肉内である。
投与量は、投与の経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、そして担当医が通常考慮する他の要因に依存するものであり、彼らが特別な患者について個別の方式及び投与量レベルを決定する。
上記に述べたように、本明細書に記載の化合物は、経口使用に適した形態で、例えば、錠剤、甘味入り錠剤、硬及び軟カプセル剤、水溶液剤、油性溶液剤、乳剤、及び懸濁液剤で提供又は送達してよい。あるいは、本化合物は、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、又は水溶液剤、油性溶液剤、乳剤、又は懸濁液剤として局所投与へ製剤化してよい。本明細書に記載の化合物は、経鼻投与に適した形態で、例えば、経鼻スプレー剤、点鼻剤、又は乾燥散剤として提供してもよい。本化合物は、坐剤の形態で膣又は直腸へ投与することができる。本明細書に記載の化合物は、非経口的に、例えば、静脈内、小胞内（intravesicular）、皮下、又は筋肉内の注射又は注入により投与してもよい。本化合物は、通気により（例えば、微細粉末として）投与することができる。本化合物は、経皮的又は舌下に投与してもよい。
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式Ｉ又は式ＩＩの化合物又はその塩は、新しい治療薬剤の探求の一環としてｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤の実験動物における効果の評価用の in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化することの薬理学的ツールとして有用である。そのような動物には、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスが含まれる。
製造の方法
本発明の化合物は、様々な合成法によって製造することができる。所与の化合物を製造するための特別な方法の選択は、当業者の技量の範囲内にある。故に、特別な構造上の特徴及び／又は置換基の選択は、別の方法に対するある方法の選別に影響を及ぼす場合がある。
上記の全般的なガイドラインの範囲内で、以下の方法を使用して、本明細書に記載の化合物を製造することができる。他に示さなければ、以下のスキーム及び方法に記載する変数は、上記の式Ｉ又は式ＩＩについて示したものと同じ定義を有する。
最終化合物の合成
４−ハロピラゾロンの全体合成をスキーム１に図示する。モノ置換ヒドラジン（ｉ）を適切な□−ケトエステル（ｉｉ）とともに酸性条件下で加熱することによって環化して、ピラゾロン（ｉｉｉ）を得る。この中間体は、アルキル化剤の蒸発損失を防ぐためにオートクレーブ中で加熱して、アセトニトリル中の所望されるヨウ化アルキルで（ｉｖ）へＮ−アルキル化することができる。塩素化溶媒中のＮ−クロロスクシンイミド及び／又はＮ−ブロモスクシンイミドのいずれかで、穏やかに加熱しながらハロゲン化して、求電子体（ｖｉ）を得る。次いで、炭酸カリウムを塩基として使用して、所望されるアミン：
Figure 2008525478
でこれをアルキル化して、最終化合物（ｖｉｉ）を得ることができる。
Figure 2008525478
４−アルコキシピラゾロンの合成をスキーム２に図示する。４−ブロモピラゾロンをＫＯＨとＴｒｉｔｏｎ Ｂで４−ヒドロキシピラゾロン（ｖｉｉｉ）へ加水分解する。これを塩基性条件下に単純な求電子体でアルキル化すれば、中間体（ｉｘ）を得ることができる。ジフルオロメトキシ誘導体を合成するために、（ｖｉｉｉ）をはじめにブロモジフルオロ酢酸エチルでアルキル化した。同じポットにおいて、上記エステルを塩基性条件下で加水分解して、生じる酸を激しく加熱することによって脱カルボキシル化した。次いで、中間体（ｉｘ）と（ｘ）は、スキーム１に図示するように進めることができた。
Figure 2008525478
中間体アミンの合成
上記化合物の合成に使用するアミンの多くは、市販の供給元から入手可能でなかった。ある種のアリールピペラジンは、スキーム３に図示するように製造した。ニトロアレーン（ｘｉ）を鉄で還元して、このようにして生成したアニリン（ｘｉｉ）を塩基性条件下にビス（２−クロロエチル）アミンと環化して、所望されるアリールピペラジン（ｘｉｉｉ）を得た。
Figure 2008525478
置換アリールピペリジンの合成をスキーム４に図示する。Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドンを、トリフル酸ビニル（ｘｖ）を経由してボロン酸ビニル（ｘｖｉ）へ変換する。このボロン酸エステルを適切なハロゲン化アリールと反応させて、（ｘｖｉｉ）を生成する。これは、脱保護してテトラヒドロピリジン（ｘｘ）を生じ得るか、又ははじめに水素化してから脱保護して、完全に飽和したアリールピペリジン（ｘｉｘ）を得た。
Figure 2008525478
（フェノキシエチル）ピペリジンをスキーム５に図示するように製造した。アルコール（ｘｘｉ）をＮ−ブロモスクシンイミドで臭素化してから、この臭化物を塩基性条件下に適切なフェノールで置換した。Ｂｏｃ保護基の除去により、所望される中間体（ｘｘｉｖ）を得た。
Figure 2008525478
（アリールプロピル）ピペリジンをスキーム６に図示するように製造した。アルデヒド（ｘｘｖ）と適切な臭化（アリールメチル）トリフェニルホスホニウムでのウィッティッヒ反応により、アルケン（ｘｘｖｉ）を幾何異性体の混合物として得た。この化合物は、直接脱保護して（ｘｘｖｉｉ）を得るか、又ははじめに飽和アルカン（ｘｘｖｉｉｉ）へ水素化してから脱保護して、（ｘｉｘ）を得た。
Figure 2008525478
ピペラジンアミド化合物をスキーム７に図示するように製造した。臭化物（ｖｉ）をＮ−Ｂｏｃ−ピペラジンと縮合して、続いて脱保護して、アミン（ｘｘｘｉ）を得た。これを典型的な条件下に適切なカルボン酸でアシル化して、アミド（ｘｘｘｉｉ）を得た。
Figure 2008525478
スピロ環式ピペリジン（ｘｘｘｖｉｉｉ）をスキーム８に図示するように合成した。はじめに（ｘｘｘｉｉｉ）をアロイル化した。□−ケトエステル（ｘｘｘｉｖ）をヒドラジンと環化して、ピラゾロン（ｘｘｘｖ）を得た。この中間体は、直接脱保護してピペリジン（ｘｘｘｖｉ）を得るか、又ははじめに塩基性条件下に適切なハロゲン化ベンジルでアルキル化してから脱保護して、（ｘｘｘｖｉｉｉ）を得ることができた。
Figure 2008525478
スピロ環式ピペリジン（ｘｌｉｉ）をスキーム９に図示するように製造した。アミン（ｘｘｘｉｘ）をはじめにＢｏｃ基で保護してから、塩基性条件下に適切なベンジルでアルキル化した。脱保護化により、所望される化合物（ｘｌｉｉ）を得た。
Figure 2008525478
本発明を、本発明のいくつかの態様を詳述することを企図した、以下の実施例によりさらに例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを企図せず、制限すると解釈されることを企図してもいない。本発明が本明細書に特に記載するもの以外のやり方で実施し得ることは明らかであろう。本発明の数多くの修飾及びバリエーションが本明細書の教示に照らして可能であり、それ故に、本発明の範囲内にある。
一般法
出発材料は、いずれも市販されているか、又は文献においてすでに記載されている。
１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ ＮＭＲのためにそれぞれ３００、４００、及び４００ＭＨｚで作動する、Ｂｒｕｋｅｒ ３００、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００又はＶａｒｉａｎ＋４００分光計のいずれかで、他に示さなければ、溶媒としての重水素クロロホルム中のＴＭＳ又は残留溶媒シグナルを標準として使用して、記録した。報告する化学シフトは、いずれもデルタスケールのｐｐｍであり、シグナルの鋭敏な分離が記録に現れる（ｓ：一重項、ｂｒ ｓ：ブロード一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項）。
直結した分析用液体クロマトグラフィー分離に続く質量スペクトル検出を、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５（ＬＣ）及びＺＱ単一四重極質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ ＬＣＭＳで記録した。質量分析計には、陽及び／又は陰イオン形式で作動するエレクトロスプレーイオン供給源を取り付けた。イオンスプレー電圧は±３ｋＶであり、質量分析計は、ｍ／ｚ １００〜７００より０．８秒の走査時間で走査した。Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ，Ｗａｔｅｒｓ，Ｃ８，２．１ｘ５０ｍｍ，３．５ｍｍのカラムへ１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）又は０．１％ ＴＦＡ（水溶液）中５％〜１００％アセトニトリルの線形勾配を適用した。
分取用逆相クロマトグラフィーは、ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ８，１９ｘ３００ｍｍ，７ｍｍをカラムとして使用する、ダイオードアレイ検出器付きのＧｉｌｓｏｎ自動分取用ＨＰＬＣで操作した。
クロマトトロン（chromatotoron）による精製は、ＴＣ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７９２４Ｔ クロマトトロンを使用して、１、２、又は４ｍｍのコーティング層のある、シリカゲル／ジプサム（Ｍｅｒｃｋ，硫酸カルシウム入り６０ＰＦ−２５４）被覆ガラスシートを回転して実施した。
生成物の精製はまた、Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｖａｒｉａｎ，カタログ番号１２１９−８００２）、Ｍｅｇａ ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ Ｓｉｌｉｃａ）ＳＰＥ Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ，カタログ番号１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を使用して、又はシリカ充填ガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィーにより行った。
マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を産生するＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ 単一モードマイクロ波洞（cavity）において実施した（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ，ウプサラ、スウェーデン）。
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性の標準アッセイを使用して分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えば、Aramori et al., 1992, Neuron, 8: 757; Tanabe et al., 1992, Neuron, 8: 169; Milleretal., 1995, J. Neuroscience, 15: 6103; Balazs, et al., 1997, J. Neurochemistry, 1997, 69: 151 に記載のように当該技術分野でよく知られている。上記の公表文献に記載の方法論は、参照により本明細書に組み込まれる。簡便には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２を発現する細胞における細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの可動化を測定するアッセイの手段により試験することができる。
Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）分析を使用して、カルシウム可動化を介したｍＧｌｕＲ２のアロステリックアクチベータを検出した。乱雑なキメラタンパク質、Ｇαｑｉ５へ融合した、ヒトｍＧｌｕＲ２の細胞外及び膜貫通ドメインとヒトカルシウム受容体の細胞内ドメインを含んでなるキメラｍＧｌｕＲ２／ＣａＲ構築体を発現するクローンＨＥＫ２９３細胞系を使用した。この構築体をアゴニストやアロステリックアクチベータにより活性化すると、ＰＬＣ経路の刺激と、ＦＬＩＰＲ分析により測定する後続の細胞内Ｃａ２＋の可動化をもたらした。分析の２４時間前に、細胞をトリプシン処理して、ブラックサイドで底が澄明なコラーゲンＩコートした９６ウェルプレート中のウェルに１００，０００個の細胞でＤＭＥＭにおいてプレート処理した。このプレートを５％ ＣＯ２下に３７℃で一晩インキュベートした。細胞に６μＭ フルオ−３−アセトキシメチルエステル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，オレゴン州ユージーン）を室温で６０分間ロードした。アッセイは、いずれも、１．０ｍｇ／ｍｌ Ｄ−グルコースと１．０ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ分画ＩＶを補充した、１２６ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＣａＣｌ２，２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，０．０６μＭ ＤＣＧ−ＩＶ（第ＩＩ群のｍＧｌｕＲ選択アゴニスト）を含有する緩衝液（ｐＨ７．４）において実施した。
０．８Ｗのレーザー設定と０．４秒のＣＣＤカメラシャッター速度を使用して、ＦＬＩＰＲ実験を実施した。細胞外フルオ−３を洗い流して、細胞を１６０μＬの緩衝液に維持して、ＦＬＩＰＲに入れた。１０秒のベースライン蛍光読取りをＦＬＩＰＲで記録した後で、試験化合物（同一２検体で０．０１μＭ〜３０μＭ）の添加を行った。次いで、さらに７５秒の間蛍光シグナルを記録して、この時点でＤＣＧ−ＩＶ（０．２μＭ）の第二の追加を行って、蛍光シグナルをさらに６５秒間記録した。サンプル期間内の応答のピーク高さとして蛍光シグナルを測定した。Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒを使用してデータを解析して、４変数ロジスティック式を使用して、（最大のＤＣＧ−ＩＶ効果に対する）ＥＣ５０及びＥｍａｘ値を計算した。
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して、ｍＧｌｕＲ２受容体活性化を機能的にアッセイした。ヒトｍＧｌｕＲ２を安定的に発現するＣＨＯ細胞より調製した膜を用いた［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して、ヒトｍＧｌｕＲ２受容体での化合物のアロステリックアクチベータ活性を測定した。このアッセイは、アゴニストがＧタンパク質共役型受容体へ結合して、Ｇタンパク質でのＧＤＰ−ＧＴＰ交換を刺激するという原理に基づく。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳは、加水分解不能なＧＴＰ類似体であるので、それを使用して、ＧＤＰ−ＧＴＰ交換、即ち、受容体活性化の指標を提供することができる。故に、ＧＴＰγＳ結合アッセイは、受容体活性化の定量的な尺度を提供する。
ヒトｍＧｌｕＲ２で安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞より膜を調製した。１μＭグルタメートの添加に先立って、膜（３０μｇタンパク質）を試験化合物（３ｎＭ〜３００μＭ）とともに室温で１５分間インキュベートして、３０μＭ ＧＤＰ及び０．１ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１２５０Ｃｉ／ミリモル）を含有する、５００μｌのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）において３０℃で３０分間インキュベートした。反応は、２ｍｌポリプロピレン９６ウェルプレートにおいて同一３検体で行った。Ｐａｃｋａｒｄ ９６ウェルハーベスター及びＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６，ＧＦ／Ｂフィルターマイクロプレートを使用する真空濾過により反応を止めた。フィルタープレートを４ｘ１．５ｍｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４）で洗浄した。フィルタープレートを乾燥させて、３５μｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０）を各ウェルへ加えた。プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数することによって、結合した放射活性の量を定量した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してデータを解析し、非線形回帰を使用して（最大のグルタメート効果に対する）ＥＣ５０及びＥｍａｘ値を計算した。
中間体Ｉの製法
ピラゾロン環形成
一般手順Ａ
酢酸に溶かしたヒドラジン（１．０当量）をアセト酢酸エチル（１．０当量）で処理した。この混合物を室温で半時間、そして次いで５０℃で２時間撹拌し続けて、最後に８０℃で一晩放置した。酢酸を濃縮して、残渣を酢酸エチルと飽和重炭酸ナトリウム溶液に分画した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。場合により、メタノール及びジクロロメタンの溶媒混合物においてカラムクロマトグラフィーを使用して、この粗製混合物を精製した。ＮＭＲを使用して、単離化合物の純度を決定した。
ピラゾロン環形成の一般手順Ａに類似した方法を使用して、実施例１〜７２（を含む）の中間化合物を合成した。
実施例１：５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
酢酸（２００ｍＬ）中のフェニルヒドラジン（２１．６ｇ，０．２モル）とアセト酢酸エチル（２９ｍＬ，０．２３モル）より５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを茶褐色の粗製固形物として入手した。この粗生成物をヘキサン／エーテル（２０：１）で摩砕して、黄色い固体生成物（３０．５ｇ，８６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.87 (d, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.20 (t, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.22 (s, 3H)。
実施例２：２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
酢酸（１．５ｍＬ）中の（４−フルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（１ｇ，６．１５ミリモル）とアセト酢酸エチル（０．７８４ｍＬ，６．１５ミリモル）より２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを茶褐色の固形物として入手した。この粗生成物を１％メタノール及びジクロロメタンにおいてクロマトグラフ処理して、茶褐色の固形物（５００ｍｇ，４５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.84 (t, 2H), 7.10 (t, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.21 (s, 3H)。
実施例３：２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
（４−クロロ−フェニル）−ヒドラジン（２ｇ，１４．０ミリモル）、アセト酢酸エチル（１．８２６ｇ，１４．０ミリモル）、及び酢酸（５０ｍｌ）より２−（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、収率５５％の生成物を得た（この生成物は、互変異性現象により２つの異なる形態であり得る）。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.86 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 3.44 (s, 1H), 2.21 (s, 1H)。
実施例４：２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ヒドラジン（５ｇ，３１．１ミリモル）、アセト酢酸エチル（４．０５ｇ，３１．１ミリモル）、及びエタノール（８．０ｍｌ）より一般手順で２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、収率１０％の粗生成物を黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.98-8.01 (m, 1H), 7.78-7.83 (m, 1H), 7.12 (t, 1H), 3.45 (s, 2H), 2.24 (s, 3H)。
実施例５：５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
酢酸（９０ｍＬ）中の（４−トリフルオロメチルフェニル）ヒドラジン塩酸塩（５ｇ，２８．４ミリモル）とアセト酢酸エチル（３．６２ｍＬ，２８．４ミリモル）より５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを茶褐色の固形物として入手した。この粗生成物をジクロロメタンにおいてクロマトグラフ処理して、茶褐色の固形物（５．７６ｇ，８４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.91 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.13 (s, 3H)。
実施例６：５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
酢酸（４０ｍＬ）中の（４−トリフルオロメトキシフェニル）ヒドラジン塩酸塩（２．２５５ｇ，９．８６ミリモル）とアセト酢酸エチル（１．２９４ｇ，９．８６ミリモル）より５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンをオフホワイトの固形物として入手した。この粗生成物をジクロロメタンにおいてクロマトグラフ処理して、オフホワイトの固形物（１．０６ｇ，４２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.94 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.23 (s, 3H)。
実施例７：５−エチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
フェニルヒドラジン（５．０ｇ，３４．７ミリモル）、プロピオニル酢酸エチル（３．７５ｇ，３４．７ミリモル）、及び酢酸（５０ｍｌ）より一般手順を使用して５−エチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、６．５ｇの粗製の茶褐色固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.88 (d, 2H), 7.40 (t, 2H), 7.18 (t, 1H), 3.42 (s, 2H), 2.52 (q, 2H), 1.27 (t, 3H)。
実施例８：２−シクロヘキシル−１−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
シクロヘキシルヒドラジンＨＣｌ（５．０ｇ，３３．２ミリモル）、アセト酢酸エチル（４．３２ｇ，３３．２ミリモル）、及び酢酸（５０ｍｌ）より一般手順で２−シクロヘキシル−１−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、５．７９ｇ（９７％）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.96-4.07 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.09 (s, 3H), 1.65-1.87 (m, 6H), 1.21-1.43 (m, 4H)。
実施例９：２−シクロペンチル−１−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
シクロペンチルヒドラジンＨＣｌ（５．０ｇ，３６．６ミリモル）、アセト酢酸エチル（４．７６ｇ，３６．６ミリモル）、及び酢酸（５０ｍｌ）より一般手順で２−シクロペンチル−１−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、５．５０ｇ（９０％）を茶褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.51-4.62 (m, 1H), 3.22 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.81-2.01 (m, 5H), 1.62-1.79 (m, 3H)。
実施例１０：２−イソプロピル−１−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
イソプロピル−ヒドラジン（５．０２７３ｇ，４５．４６ミリモル）、アセト酢酸エチル（５．９２ｇ，４５．４６ミリモル）、及び酢酸（６０ｍｌ）より一般手順で２−イソプロピル−１−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.89 (q, 1H), 2.03 (d, 2H), 1.86 (s, 3H), 1.20 (m, 6H)。
一般手順Ｂ
ヒドラジン（２ミリモル）、アセト酢酸メチル（２ミリモル）、分子ふるい（４Ａ）、及びトルエン（４ｍＬ）を含有する反応混合物を１１０℃で撹拌した。１７時間後、この反応混合物を室温へ冷やした。この混合物へアセトニトリル（１ｍＬ）とヨードメタン（６ミリモル）を連続的に加えて、１１０℃でさらに１７時間撹拌した。ＴＬＣ（シリカゲル，２０：１ ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）は生成物の生成を示した。この溶液をジクロロメタンに取り、飽和ＮａＣｌ水溶液で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー（シリカゲル，２０：１ ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ）へ処して、生成物を得た。
ピラゾロン環形成の一般手順Ｂに類似した方法を使用して、実施例１１及び１２の中間化合物を合成した。
実施例１１：２−（２−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
２−クロロフェニルヒドラジン（２ミリモル，０．３６６ｇ）、アセト酢酸メチル（２ミリモル，０．２１５ｍＬ）、トルエン（４ｍＬ）、ヨードメタン（５ミリモル，０．３０７ｍＬ）、及びアセトニトリル（２ｍＬ）より２−（２−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。カラムクロマトグラフィーを使用して生成物を精製して、固体生成物（０．３１７ｇ，７６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.39-7.60 (m, 4H), 5.38 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
実施例１２：２−（４−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２ミリモル，０．３５８ｇ）、アセト酢酸メチル（２ミリモル，０．２１５ｍＬ）、トルエン（４ｍＬ）、ヨードメタン（５ミリモル，０．３０７ｍＬ）、及びアセトニトリル（２ｍＬ）より２−（４−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。カラムクロマトグラフィーを使用して生成物を精製して、固体生成物（０．２５０ｇ，５７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.44 (dd, 2H), 7.29 (dd, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
実施例１３：２−（３−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３−クロロフェニルヒドラジン塩酸塩（２ミリモル，０．３５８ｇ）、アセト酢酸メチル（２ミリモル，０．２１５ｍＬ）、トルエン（４ｍＬ），ヨードメタン（５ミリモル，０．３０７ｍＬ）、及びアセトニトリル（２ｍＬ）より、２−（３−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。カラムクロマトグラフィーを使用して生成物を精製して、固体生成物（０．２０３ｇ，４６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.22-7.44 (m, 4H), 5.41 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
実施例１４：２−（３−メトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２ミリモル，０．３４９ｇ）、アセト酢酸メチル（２ミリモル，０．２１５ｍＬ）、トルエン（４ｍＬ）、ヨードメタン（５ミリモル，０．３０７ｍＬ）、及びアセトニトリル（２ｍＬ）より、２−（３−メトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。カラムクロマトグラフィーを使用して生成物を精製して、固体生成物（０．１２０ｇ，２８％）を得た。この生成物には、１Ｈ ＮＭＲを記録しなかった。
実施例１５：２−（４−メトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−メトキシフェニルヒドラジン塩酸塩（２ミリモル，０．３４９ｇ）、アセト酢酸メチル（２ミリモル，０．２１５ｍＬ）、トルエン（４ｍＬ）、ヨードメタン（５ミリモル，０．３０７ｍＬ）、及びアセトニトリル（２ｍＬ）より、２−（４−メトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。カラムクロマトグラフィーを使用して生成物を精製して、固体生成物（０．１８ｇ，４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.32 (d, 2H), 6.98 (d, 2H), 5.41 (s, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.04 (s, 3H), 2.24 (s, 3H)。
アルキル化
Figure 2008525478
一般手順
ステンレス鋼の圧力ボンベにおいて、アセトニトリル中のピラザロン（１．０当量）をヨードメタン（５．０当量）とともに１２０℃油浴中で一晩撹拌し続けた。この粗生成物を飽和重炭酸ナトリウムへ加えてから、酢酸エチル中へ４回抽出した。濃縮後、この粗生成物をジクロロメタン及びメタノールの混合物においてクロマトグラフ処理した。ＮＭＲを使用して、単離化合物の純度を定量した。
メチル化の上記一般手順に類似した方法を使用して、実施例１６〜２８の中間化合物を合成した。
実施例１６：１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３．５２ｇ，２０ミリモル）及びヨードメタン（３．３８ｍＬ，６０ミリモル）より１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２．２ｇ，５８％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.26-7.49 (m 5H), 5.41 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
実施例１７：１−エチル−５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３．５２ｇ，２０ミリモル）及びヨードエタン（４．８ｍＬ，６０ミリモル）より１−エチル−５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．６ｇ，３５％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.26-7.49 (m, 5H), 5.44 (s, 1H), 3.58 (q, 2H), 2.25 (s, 3H), 0.89 (t, 3H)。
実施例１８：２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２．７７ｇ，１４．４１ミリモル）とヨードメタン（４．４９ｍＬ，７２．０６ミリモル）より２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンをオフホワイトの固形物として入手した。この粗生成物を５％メタノール及びジクロロメタンにおいてクロマトグラフ処理して、オフホワイトの固形物（２．２３ｇ，７５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.39-7.33 (m, 2H), 7.20-7.14 (m, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.25 (s, 3H)。
実施例１９：２−（４−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．５ｇ，７．１８９ミリモル）、ヨードメタン（１０．２ｇ，７１．８９ミリモル）、及びアセトニトリル（３０ｍｌ）より２−（４−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを収率８４．９％で入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.44 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 5.44 (s, 1H), 3.09 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
実施例２０：２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．７３５ｇ，３．２ミリモル）、ヨードメタン（２．３ｇ，１６．２ミリモル）、及びアセトニトリル（７ｍｌ）より２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを収率４６％で入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.37 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 5.32 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
実施例２１：２−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
（４−クロロ−フェニル）−５−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．５ｇ，４．７９２ミリモル）、ヨードエタン（３．７３７ｇ，２３．９６５ミリモル）、及びアセトニトリル（２０ｍｌ）より２−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、収率４３．２％の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.33 (m, 4H), 5.34 (s, 1H), 3.49 (q, 2H), 2.17 (s, 3H), 0.79 (t, 3H)。
実施例２２：１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の５−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３．４７ｇ，１４．３ミリモル）とヨードメタン（４．４６ｍＬ，７１．６ミリモル）より１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを茶褐色の固形物として入手した。この粗生成物を５％メタノール及びジクロロメタンにおいてクロマトグラフ処理して、茶褐色の固形物（２．２８ｇ，６２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.74 (d, 2H), 7.55 (d, 2H), 5.50 (s, 1H), 3.11 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例２３：１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（４０ｍＬ）中の５−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．０ｇ，３．８７ミリモル）とヨードメタン（１．２０７ｍＬ，１９．４ミリモル）より１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンをオフホワイトの固形物として入手した。この粗生成物を１％メタノール及びジクロロメタンにおいてクロマトグラフ処理して、オフホワイトの固形物（３０２．５ｍｇ，２９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.32 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 5.27 (s, 1H), 2.96 (s, 3H), 2.13 (s, 3H)。
実施例２４：５−エチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（５０ｍＬ）中の５−エチル−２−フェニル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（６．５ｇ，３４．５ミリモル）とヨードメタン（１６ｍＬ，２５９ミリモル）より５−エチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。この粗生成物を５％メタノール及びジクロロメタンにおいてクロマトグラフ処理して、茶褐色のオイル（５．９５ｇ，７３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.36-7.48 (m, 4H), 7.27 (t, 1H), 5.42 (s, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.54 (q, 2H), 1.30 (t, 3H)。
実施例２５：２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
シクロヘキシル−１−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２．７５ｇ，１５．２６ミリモル）、ヨードメタン（１６．２５ｇ，１１４．５ミリモル）、及びアセトニトリル（３０ｍｌ）より２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成し、５０％酢酸エチルとヘキサンでクロマトグラフ処理して、５７０ｍｇ（２０％）の赤茶〜茶褐色のオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.19 (s, 1H), 4.00-4.10 (m, 1H), 3.16 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 1.78-1.89 (m, 6H), 1.63 (d, 1H), 1.13-1.35 (m, 3H)。
実施例２６：２−シクロヘキシル−１−エチル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
シクロヘキシル−１−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．０ｇ，５．５５ミリモル）、ヨードエタン（８．６６ｇ，５５．５ミリモル）、及びテトラヒドロフラン（１４ｍｌ）より２−シクロヘキシル−１−エチル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成し、３％メタノールと酢酸エチルでクロマトグラフ処理して、７０ｍｇ（６％）の茶褐色の固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.28 (s, 1H), 3.97-4.06 (m, 1H), 3.68 (q, 2H), 2.11 (s, 3H), 1.66-1.94 (m, 6H), 1.56 (d, 1H), 1.17-1.42 (m, 3H), 0.99 (t, 3H)。
実施例２７：２−シクロペンチル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
シクロペンチル−１−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３．４ｇ，２０．４５ミリモル）、ヨードメタン（２９．０３ｇ，２０４．５ミリモル）、及びアセトニトリル（３０ｍｌ）より２−シクロペンチル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成し、５０％酢酸エチルとヘキサンでクロマトグラフ処理して、１．４２ｇ（３８％）のオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 5.23 (s, 1H), 4.64 (q, 1H), 3.20 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.92-1.97 (m, 3H), 1.83-1.87 (m, 2H), 1.60-1.63 (m, 2H)。
実施例２８：２−イソプロピル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
イソプロピル−１−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２．５ｇ，１７．８３３ミリモル）、ヨードメタン（１２．６５６ｇ，８９．１６ミリモル）、及びアセトニトリル（３５ｍｌ）より２−イソプロピル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを収率４８％で合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 5.24 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 3.19 (s, 3H), 1.39 (t, 6H)。
塩素化
Figure 2008525478
一般手順
クロロホルム中のピラゾロン（１．０当量）とＮ−クロロスクシンイミド（１．１当量）を５０℃で３０分間還流させた。この溶液を真空で濃縮した。この粗製混合物をジクロロメタンに溶かして、水で３回洗浄した。カラムクロマトグラフィーをメタノール及びジクロロメタンの混合物において使用して、所望される化合物を精製した。ＮＭＲを使用して、単離した試料の純度を確定した。
塩素化の上記一般手順に類似した方法を使用して、実施例２９〜３９の中間化合物を合成した。
実施例２９：４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
クロロホルム（４２ｍＬ）中の２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２．２３ｇ，１０．８１ミリモル）とＮ−クロロスクシンアミド（１．５９ｇ，１１．８９ミリモル）より４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンをオフホワイトの固形物として入手した。この粗生成物を２％メタノールとジクロロメタンにおいてクロマトグラフ処理して、オフホワイトの固形物（２．３３ｇ，８９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.41-7.35 (m, 2H), 7.20-7.15 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.30 (s,3H)。
実施例３０：４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
（４−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．３６ｇ，６．１０７ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．８９７ｇ，６．７７８ミリモル）、及びクロロホルム（３５ｍｌ）より４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを収率６７％で合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.44 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.31 (s, 3H)。
実施例３１：４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．３６ｇ，１．５ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．２２０ｇ，１．６５ミリモル）、及びクロロホルム（１０ｍｌ）より４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、１７６ｍｇ（４３％）のオフホワイトの固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.44-7.47 (m, 1H), 7.22-7.32 (m, 2H), 3.06 (s, 3H), 2.29 (s, 3H)。
実施例３２：４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．４９ｇ，２．０７ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．３０４ｇ，２．２７ミリモル）より４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを収率％６４．６で合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.46 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 3.59 (q, 2H), 2.30 (s, 3H), 0.87 (t, 3H)。
実施例３３：４−クロロ−１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
クロロホルム（４０ｍＬ）中の１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２．２８ｇ，８．９１ミリモル）とＮ−クロロスクシンイミド（１．３０ｍｇ，９．８ミリモル）より４−クロロ−１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンをオフホワイトの固形物として入手した。この粗生成物を２％メタノールとジクロロメタンにおいてクロマトグラフ処理して、オフホワイトの固形物（１．３６ｇ，５２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.75 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.34 (s, 3H)。
実施例３４：４−クロロ−１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
クロロホルム（２０ｍＬ）中の１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０２ｍｇ，１．１０９ミリモル）とＮ−クロロスクシンアミド（１６３ｍｇ，１．２２ミリモル）より４−クロロ−１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを黄色い粘着性の固形物として入手した。この粗生成物を２％メタノールとジクロロメタンにおいてクロマトグラフ処理して、オフホワイトの固形物（２５０ｍｇ，７４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.42 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 3.04 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
実施例３５：４−クロロ−５−エチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−エチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５．９５ｇ，２５．１３ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３．６９ｇ，２７．６４ミリモル）、及びクロロホルム（６０ｍｌ）より４−クロロ−５−エチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。ヘキサン中の酢酸エチルの混合物を使用してこれをクロマトグラフ処理して、４．７５ｇ（８５％）を黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.32-7.50 (m, 5H), 3.08 (t, 3H), 2.71 (q, 2H), 1.31 (t, 3H)。
実施例３６：４−クロロ−２−イソプロピル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
クロロホルム（３５ｍＬ）中の２−イソプロピル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．１９ｇ，７．７２ミリモル）及びＮ−クロロスクシンイミド（１．１３ｇ，８．４９ミリモル）より４−クロロ−２−イソプロピル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。この粗生成物を１％メタノールとジクロロメタンにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、３５９．９ｍｇ（２６％）の生成物を濃赤色のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.51 (sept, 1H), 3.19 (s, 3H), 2.178 (s, 3H), 1.43 (d, 6H)。
実施例３７：４−クロロ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．５７ｇ，２．９３ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド（０．４３ｇ，３．２２ミリモル）、及びクロロホルム（１０ｍｌ）より４−クロロ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、０．６５０ｇ（９７％）を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.91-4.01 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 1.74-1.88 (m, 6H), 1.63 (d, 1H), 1.16-1.32 (m, 3H)。
実施例３８：４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−エチル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
２−シクロヘキシル−１−エチル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（７０ｍｇ，０．２２２ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンイミド（３３ｍｇ，０．２４４ミリモル）、及びクロロホルム（３ｍｌ）より４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−エチル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、５９ｍｇ（７３％）をオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.92-4.00 (m, 1H), 3.69 (q, 2H), 2.20 (s, 3H), 1.82-1.98 (m, 6H), 1.67 (d, 1H), 1.20-1.35 (m, 3H), 0.95 (t, 3H)。
実施例３９：４−クロロ−２−シクロペンチル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
クロロホルム（１２ｍｌ）中の２−シクロペンチル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．７ｇ．３．８ミリモル）及びＮ−クロロスクシンイミド（０．５６ｇ．４．１８ミリモル）より４−クロロ−２−シクロペンチル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。この粗生成物を１０％アセトン、ＣＨ２Ｃｌ２におけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２５６ｍｇ（３１．３８％）の生成物を黄色いオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.62 (m, 2H), 1.87-2.00 (m, 6H), 2.02 (s, 3H), 3.22 (s, 3H), 4.57 (五重項, 1H)。
臭素化
Figure 2008525478
一般手順
クロロホルム中のピラゾロン（１．０当量）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．１当量）を５０℃で３０分間還流させた。この溶液を真空で濃縮した。この粗製混合物をジクロロメタンに溶かして、水で３回洗浄した。カラムクロマトグラフィーをメタノール及びジクロロメタンの混合物において使用して、所望される化合物を精製した。ＮＭＲを使用して、単離した試料の純度を確定した。
臭素化の上記一般手順に類似した方法を使用して、実施例４０及び４１の中間化合物を合成した。
実施例４０：４−ブロモ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．４９ｇ，７．６７ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．５０ｇ，８．４４ミリモル）、及びクロロホルム（３０ｍＬ）より４−ブロモ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、１．９７ｇ（９４％）のベージュ色の固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 3.99-4.10 (m, 1H), 3.22(s, 3H), 2.19 (s, 3H), 1.96 (qd, 2H), 1.72 (t, 4H), 1.69 (d, 1H), 1.22-1.39 (m, 3H)。
実施例４１：４−ブロモ−２−シクロペンチル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
クロロホルム（１４ｍＬ）中の２−シクロペンチル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．７２７６ｇ，４．０４ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（０．７１９ｇ，４．０４ミリモル）より４−ブロモ−２−シクロペンチル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。この粗生成物を３０％アセトンとヘキサンの溶液におけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、１．０４７ｇ（９０％）の生成物を黄色いオイルとして得た．1H NMR (300 MHz, CDCl3) d ppm: 1.53-1.50 (m, 2H), 1.91-1.77 (m, 6H), 2.09 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 4.47 (五重項, 1H)。
α−ブロモピラゾロンのヒドロキシル化
Figure 2008525478
一般手順
トルエン中のブロモピラゾロン（１．０当量）、３．０Ｍ水酸化カリウム（水溶液、２０当量）、及び水酸化アンモニウムベンジルトリメチル（４０％水溶液、４．５当量）を１２０℃で４８時間撹拌した。この反応物のｐＨをＨＣｌで６へ調整して、ジクロロメタンと水の間に分画した。有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、シリカゲルでのカラムクロマトグラフィーにより精製した。１Ｈ−ＮＭＲを使用して、単離した試料の純度を確定した。
α−ブロモピラゾロンのヒドロキシル化の上記一般手順に類似した方法を使用して、実施例４２及び４３の中間化合物を合成した。
実施例４２：２−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−ブロモ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５００ｍｇ，１．８３ミリモル）、水酸化アンモニウムベンジルトリメチル（１．５ｍＬ，８．２２ミリモル）、及び水酸化カリウム（１２．２ｍＬ，３６．６ミリモル）より２−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、３８ｍｇ（１０％）の薄黄色い半固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 9.21 (s, 1H), 3.89-3.99 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 1.81-1.98 (m, 7H), 1.67 (d, 1H), 1.22-1.36 (t, 3H)。
実施例４３：２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−ブロモ−２−シクロペンチル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．９４３ｇ，３．６３９ミリモル）、水酸化カリウム（７２．７８ミリモル，６．０Ｍ溶液の１２．１３ｍＬ）、及びＴｒｉｔｏｎ Ｂ（７．２７８ミリモル，１．１２ｍＬ）を１４ｍＬのメタノールに撹拌して、２−シクロペンチル−４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。この反応より、５８６．４ｍｇ（６８．１％）の粗生成物を得た。
α−ヒドロキシルピラゾロンのメチル化
Figure 2008525478
一般手順
アセトン中のヒドロキシピラゾロン（１．０当量）、ヨードメタン（２．５当量）、及び炭酸カリウム（５．０当量）をそのまま還流（６５℃）で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去して、残る混合物を酢酸エチルに溶かし、水で３回、そして塩水で１回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。生成物を６０％酢酸エチルとヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製する。１Ｈ−ＮＭＲを使用して、単離した試料の純度を確定した。
α−ヒドロキシルピラゾロンのアルキル化の上記一般手順に類似した方法を使用して、実施例４４〜４６の中間化合物を合成した。
実施例４４：４−メトキシ−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトン（３０ｍＬ）中の４−ヒドロキシアンチピリン（１．０ｇ，４．８９６ミリモル）、ヨードメタン（１．７４ｇ，１２．２４ミリモル）、及び炭酸カリウム（３．３８ｇ，２４．４８ミリモル）より４−メトキシ−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（６９７．７ｍｇ，６５％）を薄黄色の固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.45(m, 4H), 7.28(m, 1H), 3.94(s, 3H), 2.93(s, 3H), 2.20(s, 3H)。
実施例４５：２−シクロヘキシル−４−メトキシ−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトン中の２−シクロヘキシル−４−ヒドロキシ−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３８ｍｇ，０．１８１ミリモル）、ヨードメタン（６４ｍｇ，０．４５３ミリモル）、及び炭酸カリウム（１２５ｍｇ，０．９０５ミリモル）より２−シクロヘキシル−４−メトキシ−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０．３ｍｇ，５０％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.89-3.98 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.99 (s,3H), 2.05 (s, 3H), 1.80-1.96 (m, 7H), 1.66(d, 1H), 1.21-1.37 (m, 3H)。
実施例４６：２−シクロペンチル−４−メトキシ−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトン（１２ｍＬ）中の２−シクロペンチル−４−ヒドロキシル−１．５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．４８７ｇ，２．４８ミリモル），ヨードメタン（０．８８ｇ，６．２０ミリモル）、及び炭酸カリウム（１．７１３ｇ，１２．４ミリモル）より２−シクロペンチル−４−メトキシ−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。この粗製材料を１５％アセトンとヘキサンの溶液におけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、２０４．４ｍｇ（４０％）の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.54-1.53 (m, 2H), 1.98-1.79 (m, 6H), 1.99 (s, 3H), 2.93 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 4.42 (五重項, 1H)。
α−ヒドロキシルピラゾロンのエチル化
Figure 2008525478
一般手順
アセトン中のヒドロキシピラゾロン（１．０当量）、ヨードエタン（２．５当量）、及び炭酸カリウム（５．０当量）をそのまま還流（６５℃）で一晩撹拌した。溶媒を真空で除去して、残る混合物を酢酸エチルに溶かし、水で３回、そして塩水で１回洗浄する。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させる。生成物を６０％酢酸エチルとヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィーにより精製する。１Ｈ−ＮＭＲを使用して、単離した試料の純度を確定した。
α−ヒドロキシルピラゾロンのアルキル化の上記一般手順に類似した方法を使用して、実施例４７の中間化合物を合成した。
実施例４７：４−エトキシ−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトン（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシアンチピリン（１．０ｇ，４．９ミリモル）、ヨードエタン（１．９１ｇ，１２．２５ミリモル）、及び炭酸カリウム（３．３８ｇ，２４．５ミリモル）より４−エトキシ−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．０９ｇ，９６％）を黄色い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.44 (d, 4H), 7.25-7.29 (m, 1H), 4.21 (q, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.20 (s, 3H) 1.32 (q, 3H)。
α−ジフルオロメトキシピラザロンの合成
Figure 2008525478
実施例４８：４−ジフルオロメトキシ−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−ジフルオロメトキシ−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを以下の手順により合成した。ＤＭＦ（１５ｍＬ）中の４−ヒドロキシアンチピリン（１．００ｇ，４．９０ミリモル，１．０当量）、及び炭酸セシウム（１．６０ｇ，４．９０ミリモル，１．０当量）をそのまま室温で１５分間、続いて９５℃で１５分間撹拌した。この混合物をそのまま室温へ冷やして、その温度でブロモジフルオロ酢酸エチル（７８９μＬ，６．１２ミリモル，１．２５当量）を１０分にわたりゆっくり加えた。生じる反応混合物をそのまま９５℃で撹拌した。４−ヒドロキシアンチピリンの消費されたことをＴＬＣが示すまで、追加量のブロモジフルオロ酢酸エチルを１５分ごとに加えた。この混合物を酢酸エチルと蒸留水の間に分画した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を真空で除去した。メタノール（１０ｍＬ）を加えて、ＤＭＦを置き換えた。この溶液へ１Ｍ水酸化ナトリウム（１．８３ｍＬ，１．８３ミリモル）を加えて、生じる反応混合物をそのまま室温で１時間撹拌した。メタノールを真空で除去して、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に置き換えた。この溶液をそのまま１００℃で１時間に続いて１２５℃で１時間撹拌した。この溶液を酢酸エチルで希釈して、蒸留水で３回洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を真空で除去した。生成物（１３５．１ｍｇ，２９％）を５０％酢酸エチルとヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィーにより黄色いオイルとして単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.32-7.51 (m, 5H), 6.89 (t, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.27 (s, 3H)。
臭素化
Figure 2008525478
一般手順
四塩化炭素中のピラゾロン（１当量）とＮ−ブロモスクシンイミド（１．１当量）を４５分間還流させた。この粗製の反応混合物をジクロロメタンに溶かして、水で３回洗浄した。次いで、生成物をメタノール及びジクロロメタン又は酢酸エチル及びヘキサンの混合物におけるカラムクロマトグラフィーにより単離した。ＮＭＲを使用して、単離生成物の純度を確定した。
塩素化及び臭素化についての上記の合わせた一般手順に類似した方法を使用して、実施例４９及び５０の中間化合物を合成した。
実施例４９：５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
（１）クロロホルム（２５ｍｌ）中の１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．５６ｇ，８．２ミリモル）及びＮ−クロロスクシンイミド（１．１ｇ，８．２ミリモル）（２）四塩化炭素（５０ｍＬ）中の塩素化中間体及びＮ−ブロモスクシンイミド（１．４２ｇ，８ミリモル）より、２つの工程で５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。生成物（１．８ｇ，７４％）を５０％酢酸エチルとヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィーによりオフホワイトの固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.37-7.54 (m, 5H), 3.21 (s, 3H), 4.41 (s, 2H)。
実施例５０：５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
（１）クロロホルム（２５ｍｌ）中の１−エチル−５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．６ｇ，７．８ミリモル）及びＮ−クロロスクシンイミド（１．１ｇ，８．２ミリモル）、（２）四塩化炭素（５０ｍＬ）中の塩素化中間体及びＮ−ブロモスクシンイミド（１．３ｇ，７．３ミリモル）より２つの工程によって５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。生成物（１．４５ｇ，６０％）を５０％酢酸エチルとヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィーによりオフホワイトの固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.37-7.51 (m, 5H), 4.39 (s, 2H), 3.74 (q, 2H), 0.93 (t, 3H)。
臭素化の上記一般手順に類似した方法を使用して、実施例５１〜６７の中間化合物を合成した。
実施例５１：５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（８２ｍＬ）中の４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２．３３ｇ，９．６４ミリモル）とＮ−ブロモスクシンアミド（１．８９ｇ，１０．６０ミリモル）より５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。生成物（２．０９ｇ，６８％）を５０％酢酸エチルとヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィーによりオフホワイトの固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.42-7.38 (m, 2H), 7.28-7.17 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.19 (s, 3H)。
実施例５２：５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．５ｇ，１．９４５ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．３８０ｇ，２．１３ミリモル）、及び四塩化炭素（１５ｍｌ）より５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、所望される生成物の８３．５％を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.47 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.18 (s, 3H)。
実施例５３：５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１７５ｇ，０．６４ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．１２５ｇ，０．７ミリモル）、及び四塩化炭素（５ｍｌ）より５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、１６５ｍｇ（７３％）の所望される生成物を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.40-7.43 (m, 1H), 7.20-7.27 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.15 (s, 3H)。
実施例５４：５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．３６３ｇ，１．３３６ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．２６２ｇ，１．４９ミリモル）、及び四塩化炭素（１５ｍｌ）より５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを収率６８％で合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.48 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.71 (q, 2H), 1.57 (s, 3H), 0.95 (t, 3H)。
実施例５５：５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（４５ｍＬ）中の４−クロロ−１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．３６ｇ，４．６８ミリモル）とＮ−ブロモスクシンイミド（９１６ｍｇ，５．１４ミリモル）より５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。生成物（４３７．４ｍｇ，２４％）を１％メタノールとジクロロメタンにおけるカラムクロマトグラフィーにより黄色い固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.78 (d, 2H), 7.60 (d, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.23 (s, 3H)。
実施例５６：５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（８ｍＬ）中の４−クロロ−１，５−ジメチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２５０ｍｇ，０．８２ミリモル）とＮ−ブロモスクシンイミド（１６０ｍｇ，０．８９７ミリモル）より５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。生成物（１７９ｍｇ，５７％）を２％メタノールとジクロロメタンにおけるカラムクロマトグラフィーによりオフホワイトの固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.47-7.42 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.19 (s, 3H)。
実施例５７：５−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−５−エチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．５ｇ，６．３ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．２３ｇ，６．９３ミリモル）、及び四塩化炭素（３０ｍｌ）より５−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。ヘキサン中の酢酸エチルの混合物を使用して、これをクロマトグラフ処理して、１．６ｇ（８０％）を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.34-7.53 (m, 5H), 5.24 (q, 1H), 3.23 (s, 3H), 2.14 (d, 3H)。
実施例５８：５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−２−シクロヘキシル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．６７０ｇ，２．９ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（０．５７４ｇ，３．２ミリモル）、及び四塩化炭素（１０ｍｌ）より５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、所望される生成物の７５％を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.26 (s, 2H), 3.99-4.13 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.82-2.02 (m, 6H), 1.79 (d, 1H), 1.20-1.35 (m, 3H)。
実施例５９：５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−エチル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５９ｍｇ，０．２４３ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（４８ｍｇ，０．２６７ミリモル）、及び四塩化炭素（２ｍｌ）より５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、７２ｍｇ（９２％）の所望される生成物を黄色いフォームとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 4.26 (s, 2H), 3.81 (q, 2H), 2.01-2.09 (m, 3H), 1.86 (s, 4H), 1.69 (d, 1H), 1.22-1.36 (m, 3H), 1.08 (t, 3H)。
実施例６０：４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−ブロモ−２−シクロヘキシル−１−エチル−５−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３００ｍｇ，１．０９ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２１３ｍｇ，１．２０ミリモル）、及び四塩化炭素（５ｍｌ）より４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、２９１ｍｇ（７６％）の所望される生成物をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 4.28 (s, 2H), 4.00-4.13 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.01 (qd, 2H), 1.89 (t, 4H), 1.80 (d, 1H), 1.22-1.37 (m, 3H)。
実施例６１：５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（５．０ｍＬ）中の４−クロロ−２−シクロペンチル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２５６ｍｇ，１．１９ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（０．２３３ｍｇ，１．３１ミリモル）より５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。生成物（２８１ｍｇ，８０．５％）を１０％アセトンとジクロロメタンにおけるカラムクロマトグラフィーにより単離して、黄色いオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.66-1.62 (m, 2H), 2.18-1.89 (m, 6H), 3.37 (s, 3H), 4.57 (五重項, 1H)。
実施例６２：５−ブロモメチル−４−クロロ−２−イソプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−イソプロピル−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３５９．９ｍｇ，１．９１ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（３７３．５ｍｇ，２．１０ミリモル）よりアルゴン下で５−ブロモメチル−４−クロロ−２−イソプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。生成物（２７６．１ｍｇ，５４％）を７０％酢酸エチルとヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィーにより単離して、黄色いオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.51 (m, 1H), 4.27 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 1.43 (s, 6H)。
実施例６３：５−ブロモメチル−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の４−メトキシ−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（６９７．７ｍｇ，３．２０ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（６２６ｍｇ，３．５２ミリモル）より５−ブロモメチル−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。生成物（３９４．９ｍｇ，４２％）を４０％酢酸エチルとヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィーにより白い固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.45(m, 4H), 7.32 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.07 (s, 3H), 3.02 (s, 3H)。
実施例６４：５−ブロモメチル−４−エトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の４−エトキシ−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．０９，４．７０ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１．００ｇ，５．６４ミリモル）より５−ブロモメチル−４−エトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。生成物（０．９４０ｇ，６４％）を５０％酢酸エチルとヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィーにより茶褐色の固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.44-7.49 (m, 4H), 7.29-7.34 (m, 1H), 4.35-4.42 (s, 4H), 3.02 (s, 3H), 1.37 (t, 3H)。
実施例６５：５−ブロモメチル−２−シクロヘキシル−４−メトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（２ｍＬ）中の２−シクロヘキシル−４−メトキシ−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０８９ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１７ｍｇ，０．０９８ミリモル）より５−ブロモメチル−２−シクロヘキシル−４−メトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。生成物（３９４．９ｍｇ，４２％）を４０％酢酸エチルとヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィーにより白い固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.30(s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.94-3.97 (m, 1H), 3.10 (s, 3H), 2.00 (qd, 3H), 1.85 (t, 4H), 1.67 (d, 1H), 1.23-1.38 (m, 3H)。
実施例６６：５−ブロモメチル−２−シクロペンチル−４−メトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５．０ｍＬの四塩化炭素中の２−シクロペンチル−４−メトキシ−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．２０４ｇ，０．９７０ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（０．２２４５ｇ，１．２６ミリモル）より５−ブロモメチル−２−シクロペンチル−４−メトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。この粗生成物（０．２０４４ｇ，４０．０％）を１０％アセトンとジクロロメタンの溶液におけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、橙色のオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.60-1.57 (m, 2H), 2.03-1.85 (m, 6H) 3.09 (s, 3H), 3.95 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.48 (五重項, 1H)。
実施例６７：５−ブロモメチル−４−ジフルオロメトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（４ｍＬ）中の４−ジフルオロメトキシ−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１３５．１ｍｇ，０．５３ミリモル）及びＮ−ブロモスクシンイミド（１０４ｍｇ，０．５８ミリモル）より５−ブロモメチル−４−ジフルオロメトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。生成物（１０８．８ｍｇ，６２％）を３０％酢酸エチルとヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィーにより単離して、オフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.38-7.54 (m, 5H), 7.09 (t, 1H, CF2-H), 4.39 (s, 2H), 3.16 (s, 3H)。
二臭素化
Figure 2008525478
一般手順
四塩化炭素（１５ｍＬ）中のピラザロン（１当量）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．３当量）を１時間還流させた。固形の副生成物を濾過し、濾液を濃縮して、生成物を得た。プロトンＮＭＲを使用して、構造を同定した。
臭素化の一般手順に類似した方法を使用して、実施例６８〜７２の中間化合物を合成した。
実施例６８：４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（１５ｍＬ）中の２−（２−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．３６ミリモル，０．２８４ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（３．１２ミリモル，０．５５６ｇ）より４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１ 酢酸エチル：ヘキサン）を使用して生成物を精製して、０．０９３ｇ（１５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.36-7.63 (m, 4H), 4.41 (s, 2H), 3.04 (s, 3H)。
実施例６９：４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（１５ｍＬ）中の２−（４−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．１５ミリモル，０．２４ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（２．７ミリモル，０．４８０ｇ）より４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル、３：１ 酢酸エチル：ヘキサン）を使用して生成物を精製して、０．１４６ｇ（３０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.47 (s, 2H), 7.35 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.21 (s, 3H)。
実施例７０：４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（１０ｍＬ）中の２−（３−クロロ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．９２ミリモル，０．２０６ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．９ミリモル，０．３３８ｇ）より４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。入手した粗生成物（０．１６５ｇ，４７％）を次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.26-7.43 (m, 4H), 4.38 (s, 2H), 3.21 (s, 3H)。
実施例７１：４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（１０ｍＬ）中の２−（４−メトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．８１ミリモル，０．１７５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７ミリモル，０．３０２ｇ）より４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。入手した粗生成物（０．１４２ｇ，４７％）を次の工程に使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.28 (d, 2H), 7.04 (d, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.21 (s, 3H)。
実施例７２：４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（１０ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−フェニル）−１，５−ジメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．８１ミリモル，０．１７５ｇ）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７ミリモル，０．３０２ｇ）より４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（３−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。入手した粗生成物（０．１４２ｇ，４７％）を次の工程に使用した。
実施例７３の中間化合物を以下のように合成した。
５−フルオロ−２−ニトロフェノールのメチル化
Figure 2008525478
実施例７３：４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン
Figure 2008525478
密封した圧力フラスコ内で５−フルオロ−２−ニトロフェノール（５．０ｇ，３１．８ミリモル，１．０当量）、炭酸カリウム（６．５９ｇ，４７．７ミリモル，１．５当量）、及びヨードメタン（２．９８ｍＬ，４７．７ミリモル，１．５当量）をＤＭＦ（５０ｍＬ）に懸濁させて、生じる反応混合物をそのまま１４０℃で一晩撹拌することによって、４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼンを合成した。この反応混合物を酢酸エチルと蒸留水の間に３回分画した。有機層を塩水で１回洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶媒を真空で除去した。３０％酢酸エチルとヘキサンにおけるカラムクロマトグラフィーにより生成物（１．４４ｇ，２６％）を黄色い固形物として単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.98 (dd, 1H), 6.77 (m, 2H), 3.99 (s, 3H)。
ニトロの鉄還元によるアミンの生成
Figure 2008525478
一般手順
鉄（５．０当量）、塩化アンモニウム（０．６５当量）、及び蒸留水の懸濁液を１５分間還流させた。ニトロ化合物（１．０当量）を加えて、生じる反応混合物をそのまま還流で撹拌した。反応がすでに終了したことをＴＬＣが示したとき、この混合物を重炭酸ナトリウムの５％水溶液の滴下により中和して、これをＣｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を酢酸エチルで３回洗浄した。合わせた有機層を塩水で１回、そして塩酸の５％水溶液で１回洗浄した。合わせた水層を２０％水酸化ナトリウム水溶液で中和して、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を真空で除去した。カラムクロマトグラフィーを酢酸エチルとヘキサンにおいて使用して純粋な生成物を入手したが、生成物が粗製のままである場合もあった。１Ｈ−ＮＭＲを使用して、生成物の純度を決定した。
ニトロを還元してアミンを生成する上記の一般手順に類似した方法を使用して、実施例７４の中間化合物を合成した。
実施例７４：４−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミン
Figure 2008525478
鉄（２．２３ｇ，４０ミリモル）、塩化アンモニウム（２７８ｍｇ，５．２ミリモル）、水（４８ｍＬ）、及び５−クロロ−２−ニトロアニソール（１．５ｇ，８．０ミリモル）より４−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミン（１．１５ｇ，９１％）を、濃紫色のオイルである粗製の混合物として入手した。この反応は、１．５時間で完了した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6.78 (m, 2H), 6.65 (d, 1H), 3.86 (s, 3H)。
鉄（４．４７ｇ，８０．０ミリモル）、塩化アンモニウム（５５６ｍｇ，１０．４ミリモル）、水（８０ｍＬ）、及び５−クロロ−２−ニトロアニソール（３．０ｇ，１６．０ミリモル）より４−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミン（２．３５ｇ，９３％）を、濃紫色のオイルである粗製の混合物として入手した。この反応は、２時間で完了した。１Ｈ−ＮＭＲは実施しなかった。
実施例７５：４−フルオロ−２−メトキシ−フェニルアミン
Figure 2008525478
鉄（２．３５ｇ，４２．１ミリモル）、塩化アンモニウム（２８３ｍｇ，５．４７ミリモル）、水（４５ｍＬ）、及び４−フルオロ−２−メトキシ−１−ニトロ−ベンゼン（１．４４ｇ，８．４２ミリモル）より、カラムクロマトグラフィーの後で、４−フルオロ−２−メトキシ−フェニルアミン（１５１．５ｍｇ，１３％）を黒ずんだオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6.49-6.67 (m, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.64 (ブロード s, 2H)。
ピペラジン合成
Figure 2008525478
一般手順
ヨウ化ナトリウムの非存在
密封した圧力フラスコにおいて、フェニルアミン（１．０当量）、塩酸ビス（２−クロロエチル）アミン（１．５当量）、及び炭酸カリウム（１．５当量）をジグライムに懸濁させた。生じる混合物をそのまま２２０℃で３．５時間撹拌した。この混合物を２時間にわたり室温へ冷やして、さらに０℃へ冷やした。次いで、これをジクロロメタンと蒸留水の間に分画した。水層のｐＨを５％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性のｐＨ（９〜１０）へ調整した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を真空で除去した。生成物を２Ｍアンモニウム／メタノール及びジクロロメタン混合物におけるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ヨウ化ナトリウムの存在
水冷却器を付けたフラスコにおいて、フェニルアミン（１．０当量）、塩酸ビス（２−クロロエチル）アミン（１．５当量）、炭酸カリウム（１．５当量）、及びヨウ化ナトリウム（０．４当量）をジグライムに懸濁させた。生じる反応混合物をそのまま加熱して１時間の時間にわたり還流させて、そのまま還流でさらに２．５時間撹拌した。次いで、それをジクロロメタンと蒸留水の間に分画した。水層のｐＨを５％水酸化ナトリウム水溶液で塩基性のｐＨ（９〜１０）へ調整した。水相をジクロロメタンで３回抽出した。合わせた有機層を１０％チオ硫酸ナトリウム水溶液で１回洗浄してヨウ素を除去し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、溶媒を真空で除去した。生成物を２Ｍアンモニウム／メタノール及びジクロロメタン混合物におけるカラムクロマトグラフィーにより精製した。
ヨウ化ナトリウムの非存在時におけるピペラジン合成の一般手順に類似して、実施例７６の中間化合物を合成した。
実施例７６：１−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
Figure 2008525478
ジグライム中の４−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミン（１．１５ｇ，７．３０ミリモル）、塩酸ビス（２−クロロエチル）アミン（１．９５ｇ，１０．９５ミリモル）、及び炭酸カリウム（１．５１ｇ，１０．９５ミリモル）より１−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを合成した。ジクロロメタン中２．５％の２Ｍアンモニア／メタノールでのカラムクロマトグラフィーにより、生成物（１８７．９ｍｇ，１１％）を茶褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6.93 (d, 1H), 6.84 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.12 (ブロード m, 4H), 2.88 (ブロード t, 4H)。
ヨウ化ナトリウムの存在時におけるピペラジン合成の一般手順に類似したやり方で、実施例７７及び７８の中間化合物を合成した。
実施例７７：１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
Figure 2008525478
ジグライム中の４−フルオロ−２−メトキシ−フェニルアミン（１５１．５ｍｇ，１．０７ミリモル）、塩酸ビス（２−クロロエチル）アミン（２８７．４ｍｇ，１．６１ミリモル）、炭酸カリウム（２２２．５ｍｇ，１．６１ミリモル）、及びヨウ化ナトリウム（６４．５ｍｇ，０．４３ミリモル）より１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを合成した。ジクロロメタン中１０％の２Ｍアンモニア／メタノールでのカラムクロマトグラフィーにより、生成物（８９．８ｍｇ，４０％）を濃褐色のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6.78-6.90 (m, 1H), 6.57-6.65 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.14 (ブロード t, 2H), 3.05 (ブロード t, 4H), 2.95 (t, 1H), 2.72 (ブロード t, 2H)。
実施例７８：１−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン
Figure 2008525478
ジグライム中の４−クロロ−２−メトキシ−フェニルアミン（１．１５ｇ，７．３０ミリモル）、塩酸ビス（２−クロロエチル）アミン（１．９５ｇ，１０．９５ミリモル）、炭酸カリウム（１．５１ｇ，１０．９５ミリモル）、及びヨウ化ナトリウム（８９４．９ｍｇ，５．９７ミリモル）より１−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジンを合成した。ジクロロメタン中１０％の２Ｍアンモニア／メタノールでのカラムクロマトグラフィーにより、生成物（１．４４６ｇ，４３％）を茶褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6.70-6.84 (m, 3H), 3.87 (ブロード s, 1H ), 3.83 (s, 3H), 3.00-3.13 (ブロード m, 4H), 2.70-2.84 (ブロード m, 4H)。
アリールピペリジンを作製する方法
Figure 2008525478
一般手順：
脱酸素ＤＭＦの溶液へボロン酸エステル（１．０当量）、ヨードベンゼン（１．０当量）、パラジウム触媒（０．１当量）、及び炭酸カリウム（３．０当量）を加えた。このフラスコをアルゴンで１５分間満たし、乾燥管を取り付けて、１１０℃で一晩操作した。この反応物を水へ注ぎ、酢酸エチルで３回抽出した。有機層を塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。この反応物を酢酸エチル及びヘキサンの混合物中の１０ｇ ＳＰＥ管に通して精製した。１Ｈ ＮＭＲを使用して、生成物の純度を確定した。
ボロン酸エステルのヨードフェニル基へのカップリングについての上記一般手順に類似した方法を使用して、実施例７９〜８２の中間化合物を合成した。
実施例７９：４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
２０．０ｍＬのＤＭＦ中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２００ｇ，０．６４７ミリモル）、４−クロロ−２−ヨード−１−メチル−ベンゼン（０．１６３ｍｇ，０．６４７ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０５３ｇ，０．０６４７ミリモル）、及び炭酸カリウム（０．２６８ｇ，１．９４ミリモル）より４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。１０％酢酸エチル及びヘキサンの溶液を使用して１０ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによってこの反応物を精製して、茶褐色の液体（０．２３６ｇ，１２４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDC3) δ ppm: 1.54 (s, 9H), 2.02 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 3.66 (br, 2H), 4.15-4.06 (br, 2H), 5.52 (br, 1H), 7.78-7.07 (m, 3H)。
実施例８０：４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
３０．０ｍＬのＤＭＦ中の４−（４，４，５，−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．８８４ｇ，２．８ミリモル）、４−クロロ−２−ヨード−１−メトキシ−ベンゼン（０．７５２ｇ，２．８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．２２８ｇ，０．２８ミリモル）、及び炭酸カリウム（１．１６ｇ，８．４ミリモル）より４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。粗製の反応物を１２％酢酸エチル及びヘキサンの溶液におけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色いオイル（０．４３４ｇ，４７．９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.49 (s, 9H), 2.45 (br, 2H), 3.57 (t, 2H), 4.03 (br, 2H), 5.8 (br, 1H), 6.78 (d, 1H), 7.11-7.18 (m, 2H)。
実施例８１：４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
３０．０ｍＬのＤＭＦ中の４−（４，４，５，−テトラメチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３００ｇ，０．９７ミリモル）、４−クロロ−２−ヨード−１−ジフルオロメトキシ−ベンゼン（０．２９６ｇ，０．９７ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（０．０８０ｇ，０．０９７ミリモル）、及び炭酸カリウム（０．４０２ｇ，２．９２ミリモル）より４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。粗製の反応物を１２％酢酸エチル及びヘキサンの溶液におけるカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色いオイル（０．２０１ｇ，５７．６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 7.17-7.25 (m, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 6.42 (t, 1H), 5.84 (s, 1H), 4.06(d, 2H), 3.60 (t, 2h), 2.45 (s, 2H), 1.51 (s, 9H)。
アルケンの水素化
Figure 2008525478
一般手順：
丸底フラスコにｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）を入れて、アルゴンで満たしながら、メタノールに溶かした。この反応物へ対応量の白金担持活性炭を加えた。最後に、この反応物に、水素で満たしたバルーンを取り付けた。この反応物をそのまま一晩操作した。生成物をセライトとともに撹拌して、セライトのプラグに通した。生成物の同一性及び純度を１Ｈ ＮＭＲにより観測した。
アルケンの水素化についての上記一般手順に類似した方法を使用して、実施例８２及び８３の中間化合物を合成した。
実施例８２：４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
５ｍＬのメタノール中の４−（５−クロロ−２−メチル−ｐｈｎｅｙｌ）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．１７０ミリモル）、及び白金担持カーボン（５０ｍｇ）より４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。次いで、水素ガスで満たしたバルーンを反応物へ付けた。この反応により無色のオイル（４８．２ｍｇ，９５．８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.51 (s, 9H), 1.61 (d, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.83 (td, 2H), 4.15 (br, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.15 (s, 1H)。
実施例８３：４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
２０ｍＬのメタノール中の４−（２−メトキシ−５−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（２００ｍｇ，０．６１７６ミリモル）及び白金担持カーボン（２００ｍｇ）より４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。次いで、水素で満たしたバルーンを反応フラスコへ付けた。この反応により無色のオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.51 (s, 9H), 1.76 (t, 2H), 2.0 (br, 2H), 2.86 (t, 2H), 3.21 (br, 2H), 4.27 (br, 1H) 6.77-6.80 (d, 1H), 7.20-7.17 (m, 2H)。
フェノキシ−エチルピペリジンを作製する手順
Figure 2008525478
一般手順：
４−（２−ブロモ−エチル）−ピペリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）のアセトン溶液へフェノール（１．０当量）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０６当量）、及び炭酸カリウム（２．０当量）を加えた。この反応混合物を一晩還流させた。アセトンを除去後、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液、水、塩水で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中２０％酢酸エチル）で精製した。１Ｈ ＮＭＲを使用して、生成物の純度を確定した。
フェノキシ−エチルピペリジンを作製する上記の一般手順に類似した方法を使用して、中間化合物８４〜８７を合成した。
実施例８４：４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
アセトン（１０ｍｌ）中の４−フルオロ−フェノール（１．３７ミリモル，０．１５３ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０８１ミリモル，０．０３ｇ）、４−（２−ブロモ−エチル）−ピペリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３７ミリモル，０．４ｇ）、及び炭酸カリウム（２．７４ミリモル，０．９４６ｇ）より４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２３ｇ，９５．８％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm) 6.88-6.94 (m, 2H), 6.75-6.79 (m, 2H), 4.01-4.06 (m, 2H), 3.90(t, 2H), 2.62 (t, 2H), 1.59-1.67 (m, 5H), 1.42 (s, 9H), 1.12-1.15(m, 2H)。
実施例８５：４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
アセトン（１０ｍｌ）中の４−クロロ−フェノール（１．３７ミリモル，０．１７６ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０８１ミリモル，０．０３ｇ）、４−（２−ブロモ−エチル）−ピペリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．３７ミリモル，０．４ｇ）、及び炭酸カリウム（２．７４ミリモル，０．９４６ｇ）より４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４２８ｇ，９２％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300MHz, CDCl3): d(ppm) 7.19-7.22 (m, 2H), 6.78-6.82 (m, 2H), 4.02-4.06 (m, 2H), 3.95(t, 2H), 2.65 (t, 2H), 1.68-1.72 (m, 5H), 1.46 (s, 9H), 1.06-1.10(m, 2H)。
実施例８６：４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
アセトン（１０ｍＬ）中の３，４−ジフルオロ−フェノール（１．０３ミリモル，０．１３４ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０６１ミリモル，０．０２３ｇ）、４−（２−ブロモ−エチル）−ピペリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０３ミリモル，０．３ｇ）、及び炭酸カリウム（２．０６ミリモル，０．２８５ｇ）より４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３６ｇ，１０１％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm) 6.69-7.05 (m, 1H), 6.63-6.69 (m, 1H), 6.52-6.57 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 2H), 3.91(t, 2H), 2.68 (t, 2H), 1.66-1.75 (m, 5H), 1.43 (s, 9H), 1.08-1.15(m, 2H)。
実施例８７：４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
アセトン（１０ｍＬ）中の３，４−ジクロロ−フェノール（１．０３ミリモル，０．１６８ｇ）、ヨウ化テトラブチルアンモニウム（０．０６１ミリモル，０．０２３ｇ）、４−（２−ブロモ−エチル）−ピペリン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０３ミリモル，０．３ｇ）、及び炭酸カリウム（２．０６ミリモル，０．２８５ｇ）より４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４５ｇ，１０５％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.18 (d, 1H), 6.95-6.96 (m, 1H), 6.69-6.73 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 2H), 3.94(t, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.67-1.71 (m, 5H), 1.45 (s, 9H), 1.08-1.17(m, 2H)。
フェニル−アリルピペリジンを作製する手順
Figure 2008525478
一般手順：
臭化ホスホニウムトリフェニルベンジル（１．０当量）の乾燥ＴＨＦ懸濁液へペンタン中２Ｍブチルリチウム（１．３５当量）を−１０℃で加えた。３０分間撹拌後、ピペリジニルアセトアルデヒド（１．０５当量）のＴＨＦ溶液を滴下した。この混合物をそのまま室温へ温めて、さらに６時間撹拌した。ＴＨＦを除去後、残渣をエーテルと水の間に分画した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。生成物をシリカゲルのフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％酢酸エチル）で精製した。１Ｈ ＮＭＲを使用して、生成物の純度を確定した。
フェニル−アリルピペリジンを作製する上記の一般手順に類似した方法を使用して、中間化合物８８〜９１を合成した。
実施例８８：４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の臭化４−フルオロ−ベンジルトリフェニルホスホニウム（２．２０ミリモル，１ｇ）、ペンタン中２Ｍブチルリチウム（２．９８ミリモル，１．５ｍｌ）、１−（２−オキソ−エチル）−ピペリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．３０ミリモル，０．５３ｇ）より４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．７１２ｇ，９６．９％）を黄色いフォームとして入手した。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.11-7.26 (m, 2H), 6.87-6.97 (m, 2H), 6.20-6.38 (m, 1H), 5.96-6.06 及び 5.56-5.62 (m, 1H), 4.00-4.08 (m, 2H), 2.61(t, 2H),2.04-2.16 (m, 2H), 1.57-1.64 (m, 3H), 1.41 (s, 9H), 1.08-1.17(m, 2H)。
実施例８９：４−（３−ピリジン−４−イル−アリル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
ＴＨＦ（３０ｍｌ）中の臭化トリフェニル−ピリジン−４−イルメチルホスホニウム（２．１３ミリモル，０．８３４ｇ）、ペンタン中２Ｍブチルリチウム（２．８７ミリモル，１．４５ｍｌ）、１−（２−オキソ−エチル）−ピペリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２．２３ミリモル，０．５０８ｇ）より４−（３−ピリジン−４−イル−アリル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．４０ｇ，６２％）を黄色いフォームとして入手した。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.39-8.46 (m, 1H), 7.54-7.61 (m, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.04-7.12 (m, 1H), 6.20-6.42 and 5.71-5.81 (m, 1H), 3.97-4.05 (m, 2H), 2.61(t, 2H), 2.11-2.19 (m, 2H), 1.57-1.62 (m 3H), 1.37 (s, 9H), 1.02-1.12 (m, 2H)。
実施例９０：４−（３−ピリジン−３−イル−アリル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の臭化トリフェニル−ピリジン−３−イルメチルホスホニウム（０．３３ミリモル，０．１３０ｇ）、ペンタン中２Ｍブチルリチウム（０．４５ミリモル，０．２３ｍｌ）、１−（２−オキソ−エチル）−ピペリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３５ミリモル，０．０８０ｇ）より４−（３−ピリジン−３−イル−アリル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８ｇ，８０％）を黄色いフォームとして入手した。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.41-8.55 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 6.20-6.45 及び 5.75-5.82 (m, 2H), 4.08-4.10 (m, 2H), 2.68(t, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 1.48-1.70 (m 3H), 1.44 (s, 9H), 1.11-1.17(m, 2H)。
実施例９１：４−（３−ピリジン−２−イル−アリル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
ＴＨＦ（１０ｍｌ）中の臭化トリフェニル−ピリジン−２−イルメチルホスホニウム（３．２９ミリモル，１．２９ｇ）、ペンタン中２Ｍブチルリチウム（４．４４ミリモル，２．２２ｍｌ）、１−（２−オキソ−エチル）−ピペリン−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３．４５ミリモル，０．７８６ｇ）より４−（３−ピリジン−２−イル−アリル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．１９ｇ，１０１％）を黄色いフォームとして入手した。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.28-8.29 (m, 1H), 7.32-7.38 (m, 1H), 6.97-6.99 (m, 1H), 6.82-6.86 (m, 1H), 6.22-6.27 (m, 1H), 6.48-6.53 及び 5.45-5.55 (m, 1H), 3.83-3.90 (m, 2H), 2.40(t, 2H), 1.94-1.99 (m, 2H), 1.30-1.49 (m 3H), 1.22 (s, 9H), 0.89-1.09(m, 2H)。
フェニル−プロピルピペリジンを作製する手順
Figure 2008525478
一般手順：
丸底フラスコにフェニル−アリルピペリジン（１．０当量）を入れて、アルゴンで満たしながら、メタノールに溶かした。この反応物へ対応量の白金担持活性炭をへ加えた。最後に、水素で充満したバルーンを反応物に付けた。反応物をそのまま一晩操作した。生成物をセライトとともに撹拌して、セライトのプラグに通した。生成物の同一性及び純度を１Ｈ ＮＭＲにより観測した。
フェニルプロピルピペリジンを作製する水素化の上記一般手順に類似した方法を使用して、中間化合物９２〜９５を合成した。
実施例９２：４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
１０ｍＬのメタノール中の４−［２−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３００ｍｇ，０．９４ミリモル）及び白金担持カーボン（１５０ｍｇ）より４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。次いで、水素ガスで満たしたバルーンを反応物へ付けた。この反応により黄色いオイル（２５０．７ｍｇ，８２．９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCL3): δ (ppm) 7.08-7.13 (m, 2H), 6.91-6.97 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 2.52-2.61(m, 4H), 1.59-1.65 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.24-1.27(m, 3H), 0.95-1.05 (m, 2H)。
実施例９３：４−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
６ｍＬのメタノール中の４−（３−ピリジン−４−イル−アリル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２３８ｍｇ，０．７８７ミリモル）及び白金担持カーボン（１４０ｍｇ）より４−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。次いで、水素ガスで満たしたバルーンを反応物へ付けた。この反応により黄色いオイル（２３０ｍｇ，９６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCL3): δ (ppm) 8.40-8.48 (m, 1H), 7.56-7.63 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 3.01-4.09 (m, 2H), 2.85(t, 2H), 2.13-2.65 (m, 2H), 1.45-1.81(m 5H), 1.41 (s, 9H), 1.02-1.12(m, 2H)。
実施例９４：４−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
６ｍＬのメタノール中の４−（３−ピリジン−３−イル−アリル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（８０ｍｇ，０．２６ミリモル）及び白金担持カーボン（４０ｍｇ）より４−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。次いで、水素ガスで満たしたバルーンを反応物へ付けた。この反応により黄色いオイル（７５ｍｇ，９５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.45-8.55 (m, 2H), 7.45-7.54 (m, 1H), 7.18-7.25 (m, 1H), 4.08-4.10 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 2.16-2.27 (m, 2H), 1.48-1.70 (m 5H), 1.44 (s, 9H), 1.11-1.17(m, 2H)。
実施例９５：４−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
６ｍＬのメタノール中の４−（３−ピリジン−２−イル−アリル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２８０ｍｇ，０．９２５ミリモル）及び白金担持カーボン（１４０ｍｇ）より４−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを合成した。次いで、水素ガスで満たしたバルーンを反応物へ付けた。この反応により黄色いオイル（２６５ｍｇ，９４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.45-8.47 (m, 1H), 7.60-7.61 (m, 1H), 7.11-7.14 (m, 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 2.74(t, 2H), 2.57(t, 2H), 1.54-1.69 (m 5H), 1.36 (s, 9H), 0.98-1.15 (m, 2H)。
最終化合物とさらなる中間体
ピペラジン、ピペリジン、及びピロリジンとピラザロンのカップリング
Figure 2008525478
一般手順Ａ
アセトニトリル中の炭酸カリウム（５当量）及び５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（１当量）の混合物へ上記アミン（１．５当量）を加えた。これをそのまま一晩撹拌した。生じる反応混合物を水とジクロロメタンの間に分画した。有機層より溶媒を除去した。次いで、生じる粗生成物を、５０％ヘキサンと酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。溶媒を真空で除去した。ＮＭＲを使用して、単離化合物の純度を決定した。
ピペラジン及びピラゾロンのカップリングの上記一般手順Ａに類似した方法を使用して、実施例９６〜２８２の化合物を合成した。
実施例９６：４−クロロ−５−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（４−クロロフェニル）ピペラジン二塩酸塩（４０ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（６９ｍｇ，０．５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（４−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３８．４ｍｇ，９１％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.52-7.28 (m, 5H), 7.26-7.22 (d, 2H), 6.89-6.85 (d, 2H) 3.65 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.27-3.08 (br s, 4H), 2.74 (br s, 4H)。
実施例９７：４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（ｏ−トリル）ピペラジン塩酸塩（３２ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，６５％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.51-7.41 (m, 5H), 7.28-7.20 (t, 2H), 7.06-7.02 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.99 (s, 4H), 2.76 (s, 4H), 2.33 (s, 3H)。
実施例９８：４−クロロ−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（４−フルオロフェニル）ピペラジン（２８ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（４−フルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２７ｍｇ，４５％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.53-7.35 (m, 5H), 7.02-6.91 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.25-3.16 (br s, 4H), 2.76 (s, 4H)。
実施例９９：５−［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（４−ブロモフェニル）ピペラジン塩酸塩（３４ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より５−［４−（４−ブロモフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５５ｍｇ，７９％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.52-7.47 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 5H), 6.83-6.80 (d, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.27-3.20 (br s, 4H), 3.24 (s, 3H), 2.78-2.72 (br s, 4H)。
実施例１００：４−クロロ−５−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（２−エトキシフェニル）ピペラジンモノ塩酸塩（３１ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（６４ｍｇ，１００％）を粘着性の黄色いゴムとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.52-7.28 (m, 5H), 6.97-6.86 (m, 4H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.16-3.07 (br s, 4H), 2.79 (br s, 4H), 1.51-1.46 (t, 3H)。
実施例１０１：４−クロロ−５−［４−（２−エチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（２７ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２−エチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，６４％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.53-7.41 (m, 5H), 7.38-7.10 (m, 4H), 3.67 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.97-2.96 (br s, 4H), 2.78-2.70 (br s, 4H), 2.75 (q, 2H), 1.28 (t, 3H)。
実施例１０２：４−クロロ−５−［４−（４−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（４−エトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（３１ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（４−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（７２ｍｇ，１１６％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.52-7.42 (m, 2H), 7.40-7.35 (m,3H), 6.87 (q, 4H), 4.00 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.14 (s, 4H), 2.75 (s, 4H), 1.41 (t, 3H)。
実施例１０３：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（３１ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５２ｍｇ，７７％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.50-7.36 (m, 5H), 6.99-6.77 (m, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.78 (s, 4H)。
実施例１０４：４−クロロ−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン塩酸塩（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２，４−ジフルオロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン生成物（３４ｍｇ，５４％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.53-7.35 (m, 5H), 6.92-6.80 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.77 (s, 4H)。
実施例１０５：４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−ピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（３４ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（６０ｍｇ，９０％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.67 (d, 1H), 7.64-7.26 (m, 8H), 3.66 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.02-2.98 (br s, 4H), 2.74 (s, 4H)。
実施例１０６：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（３１ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２６ｍｇ，４０％）を白い綿毛状の固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.53-7.36 (m, 5H), 7.12 (d, 1H), 6.99 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.95 (s, 4H), 2.75 (s, 4H), 2.28 (s, 3H)。
実施例１０７：４−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（２１ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（３，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（６７ｍｇ，１２４％）を黄色〜白色の固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.53-7.35 (m, 7H), 6.62 (d, 1H), 3.86 (d, 6H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.76 (s, 4H)。
実施例１０８：５−（４−ベンゾチアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−ピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、２−ピペラジン−１−イルベンゾチアゾール（３３ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より５−（４−ベンゾチアゾール−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（８１ｍｇ，１２２％）を黄色いゴムとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.65-7.33 (m, 8H), 7.09 (m, 1H), 3.73-3.69 (br s, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.75-2.72 (br s, 4H)。
実施例１０９：４−クロロ−５−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（３−クロロフェニル）ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（３−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，５５％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.50-7.35 (m, 5H), 7.22-7.17 (m, 1H), 6.90-6.83 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (s, 7H), 2.31 (s, 4H)。
実施例１１０：４−クロロ−５−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（２７ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（４−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２８ｍｇ，４７％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.61-7.41 (m, 5H), 6.92 (d, 2H), 6.73 (d, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.12-3.08 (br s, 4H), 2.78-2.75 (br s, 4H)。
実施例１１１：４−クロロ−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２，５−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４６ｍｇ，７５％）をオフホワイトのゴムとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.54-7.33 (m, 5H), 7.36 (d, 1H), 6.86 (d, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.96 (s, 4H), 2.69 (s, 4H), 2.32 (d, 6H)。
実施例１１２：４−クロロ−５−［５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、（１Ｓ，４Ｓ）−（−）−（４−クロロフェニル）−２−５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン臭化水素酸塩（３８ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−５−［５−（４−クロロフェニル）−２，５−ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４７ｍｇ，６７％）を白い綿毛状の固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.51-7.32 (s, 5H), 7.18 (d, 2H), 6.52 (d, 2H), 3.59 (q, 2H), 3.49 (s, 1H), 3.46 (d, 1H), 3.27-3.22 (m, 4H), 2.97-2.85 (q, 2H)。
実施例１１３：４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−［４−（トリフルオロメチル）ピリミド−２−イル］ピペラジン（３５ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４９ｍｇ，０．３５ミリモル）より４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（５−トリフルオロメチルピリミジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４３ｍｇ，６３％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8.52 (d,1H), 7.53-7.33 (m, 5H), 6.80 (d, 1H), 3.93 (s, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.65 (s, 4H)。
実施例１１４：４−クロロ−５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（２，４−ジメチル−フェニル）ピペラジン（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４１ｍｇ，１００％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.38-7.53(m, 5H), 6.96-7.04 (m, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.95 (t, 4H), 2.74 (t, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。
実施例１１５：４−クロロ−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（３，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３７ｍｇ，９０％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.36-7.53(m, 5H), 7.16 (d, 1H), 6.71-6.79 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.20 (t, 4H), 2.75 (t, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。
実施例１１６：４−クロロ−５−［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（２，４−ジクロロ−フェニル）ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２，４−ジクロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３２ｍｇ，６５％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.37-7.49(m, 6H), 7.19 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.08 (t, 4H), 2.77 (t, 4H)。
実施例１１７：４−クロロ−５−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（２，３−ジメチル−フェニル）ピペラジン（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３７ｍｇ，９０％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.35-7.53(m, 5H), 7.10 (d, 1H), 6.94 (d, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.96 (t, 4H), 2.77 (t, 4H), 2.31 (s, 3H), 2.26 (s, 3H)。
実施例１１８：４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３７ｍｇ，９０％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm):7.34 - 7.49(m, 5H), 7.19 (d, 2H), 6.96 (d, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (t, 4H), 2.78 (t, 4H)。
実施例１１９：４−クロロ−５−［４−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（３，５−ジメチル−フェニル）ピペラジン（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，１００％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.35-7.53 (m, 5H), 6.59 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3h), 3.23 (t, 4H), 2.74 (t, 4H), 2.30 (s, 6H)。
実施例１２０：２−［４−（４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より２−［４−（４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（４０ｍｇ，１００％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.35-7.58 (m, 7H),7.02-7.06 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.29 (t, 4h), 3.25 (s, 3H), 2.82 (t, 4H)。
実施例１２１：４−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン（２７ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（３−ヒドロキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３９．９ｍｇ，１０３％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, MeOD): δ (ppm): 7.41-7.62 (m, 5H), 7.06 (t, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.43 (t, 1H), 6.34 (dd, 1H), 3.34 (s, 2H), 3.32 (t, 3H), 3.18 (t, 4H), 2.72 (t, 4H)。
実施例１２２：４−クロロ−１−メチル−５−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−ナフタレン−１−イルピペラジン（３７ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−１−メチル−５−（４−ナフタレン−１−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４３．３ｍｇ，１０７％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8.21-8.22 (m, 1H), 7.84-7.85 (m, 1H), 7.36-7.58 (m, 9H), 7.13 (dd, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.90 (s, 4H)。
実施例１２３：４−クロロ−１−メチル−５−（３−メチル−４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、２−メチル−１−ｍ−トリル−ピペラジン（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−１−メチル−５−（３−メチル−４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４１．１ｍｇ，９５％）を固形物として入手した。．1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.35-7.53 (m, 5H), 7.18 (t, 1H), 6.72 (t, 3H), 3.94-3.98 (m, 1H), 3.61 (s, 2H0, 3.30 (s, 3H), 3.18 (td, 2H), 2.94 (d, 1H), 2.64 (dd, 2H), 2.50 (td, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.11 (d, 3H)。
実施例１２４：４−クロロ−１−メチル−５−（３−メチル−４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、２−メチル−１−フェニル−ピペラジン（２６ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−１−メチル−５−（３−メチル−４−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３９．７ｍｇ，９８％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.48-7.51 (m, 2H), 7.27-7.48 (m, 5H), 6.92-6.94 (m, 3H), 3.97-3.99 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.28 (s, 4H), 3.19 (td, 2H), 2.95 (d, 1H), 2.65 (dd, 2H), 2.51 (td, 1H), 1.11 (d, 3H)。
実施例１２５：５−（４−ビフェニル−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−ビフェニル−４−イル−ピペラジン（３６ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ミリモル）より５−（４−ビフェニル−４−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４５．９ｍｇ，９３％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.34-7.61 (m, 14H), 7.03 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.31 (t, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.78 (t, 4H)。
実施例１２６：４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（３−フェニル１［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン（３７ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４６．７ｍｇ，６４％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 8.20-8.23 (m, 2H),7.39-7.51 (m, 8H), 3.65-3.69 (m, 6H), 3.25 (s, 2H), 2.74 (t, 1H)。
実施例１２７：５−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペラジン（３３ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ミリモル）より５−［４−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４３．９ｍｇ，９７％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.31-7.51 (m, 7H), 6.91 (d, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.21-3.25 (m, 7H), 2.75 (t, 4H), 1.32 (s, 9H)。
実施例１２８：５−［４−（２−アセチル−４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（５−フルオロ−２−ピペラジン−１−イル−フェニル）エタノン（３３ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４１ｍｇ，０．３０ミリモル）より５−［４−（２−アセチル−４−フルオロフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０．９ｍｇ，９２％）を薄黄色の固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.48 (d, 2H), 7.35-7.41 (m, 3H), 7.10 -7.15 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.00 (t, 4H), 2.70-2.78 (m, 7H)。
実施例１２９：４−クロロ−１−エチル−５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，０．１２６７ミリモル）と１−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン（３４．２６ｍｇ，０．１９０１ミリモル）を使用して、一般手順＃５で４−クロロ−１−エチル−５−［４−（４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.47 (m, 5), 6.95 (m, 4H), 3.78 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.16 (t, 4H), 2.76 (t, 4H), 0.89 (t, 3H)。
実施例１３０：４−クロロ−５−［４−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，０．１２６７ミリモル）と１−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジン（３８．８４ｍｇ，０．１９０１ミリモル）を使用して、一般手順＃５で４−クロロ−５−［４−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.45 (m, 5H), 6.93 (m, 4H), 4.10 (q, 2H), 3.81 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.16 (ブロード, 4H), 2.8 (ブロード, 4H), 1.49 (t, 3H), 0.88 (t, 3H)。
実施例１３１：５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，０．１２６７ミリモル）と１−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン（４５．８３ｍｇ，０．１９０１ミリモル）を使用して、５−［４−（４−ブロモ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.44 (m, 7H), 6.80 (m, 2H), 3.78 (q, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.21 (t, 4H), 2.75(t, 4H), 0.89 (s, 3H)。
実施例１３２：４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−５−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，０．１２６７ミリモル）と１−ｏ−トリル−ピペラジン（３３．５ｍｇ，０．１９０１ミリモル）を使用して、４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−５−（４−ｏ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.45 (m, 5H), 7.06 (m, 2H), 7.03 (m, 2H), 3.82 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.98 (ブロード, 4H), 2.77 (ブロード, 4H), 2.34 (s, 3H), 0.93 (t, 3H)。
実施例１３３：４−クロロ−エチル−２−フェニル−５−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，０．１２６７ミリモル）と１−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン（４６．９ｍｇ，０．１９０１ミリモル）を用いて、一般手順＃５で４−クロロ−エチル−２−フェニル−５−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 0.91 (t, 5H), 2.77 (t, 4H), 3.71 (m, 9H), 7.45 (m, 9H), 8.21 (m, 2H)。
実施例１３４：８−（４−クロロ−２−エチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，０．１２６７ミリモル）と１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−４−オン（４３．５ｍｇ，０．１９０１ミリモル）を使用して、一般手順＃５で８−（４−クロロ−２−エチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デカン−４−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.43 (m, 7H), 6.86 (m, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.87 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.06 (m, 2H), 2.91 (ブロード, 2H), 2.73 (m, 2H), 1.80 (d, 2H), 0.96 (m, 3H)。
実施例１３５：６−［４−（４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９９５ミリモル）と６−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（２８．０８ｍｇ，０．１４９ミリモル）を使用して、６−［４−（４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリルを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.43 (s, 1H), 7.63 (m, 1H), 7.45 (m, 5H), 6.63 (d, 1H), 3.74 (t, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.25 (s, 2H), 2.68 (t, 4H)。
実施例１３６：４−クロロ−１−メチル−５−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９９５ミリモル）と６−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（２６．４４ｍｇ，０．１４９２ミリモル）を使用して、４−クロロ−１−メチル−５−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42 (m, 5H), 6.52 (m, 2H), 3.63 (s, 2H0, 3.59 (t, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.69 (t, 4H), 2.45 (s, 3H)。
実施例１３７：４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９９５ミリモル）と１−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（３４．４９ｍｇ，０．１４９２ミリモル）を使用して、４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（３−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.46 (d, 1H), 7.90 (q, 1H), 7.42 (m, 5H), 7.05 (m, 1H), 3.67 (s, 1H), 3.35 (t, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.74 (s, 4H)。
実施例１３８：４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９９５ミリモル）と１−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（３４．４９ｍｇ，０．１４９２ミリモル）を使用して、４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.42 (m, 1H), 7.50 (q, 1H), 7.42 (m, 5H), 6.68 (d, 1H), 3.71 (t, 4H), 3.64 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 2.69 (t, 4H)。
実施例１３９：４−クロロ−１−メチル−５−［４（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９９５ミリモル）と１−（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（２６．４４ｍｇ，．１４９２ミリモル）を使用して、４−クロロ−１−メチル−５−［４（３−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.17 (m, 1H), 7.41 (m, 6H), 6.90 (q, 1h), 3.67 (s, 2H), 3.23 (m, 7H), 2.75 (t, 4H), 2.30 (s, 3H), 2.18 (s, 1H)。
実施例１４０：４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９９５ミリモル）と１−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（３９．６３ｍｇ，０．１４９２ミリモル）を使用して、一般手順で４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−５−トリフルオロメチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.42 (d, 1H), 7.79 (d, 1H), 7.43 (m, 5H), 3.67 (s, 2H), 3.58 (s, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.76 (s, 4H)。
実施例１４１：２−［４−（４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリル
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９９５ミリモル）と２−ピペラジン−１−イル−ニコチノニトリル（２８．０８ｍｇ，０．１４９２ミリモル）を使用して、一般手順で２−［４−（４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ニコチノニトリルを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.37 (q, 1H), 7.80 (q, 1H), 7.40 (m, 5H), 6.85 (q, 1H), 3.78 (t, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.74 (s, 4H)。
実施例１４２：４−クロロ−１−メチル−５−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９９５ミリモル）と１−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（２６．４４ｍｇ，０．１４９２ミリモル）を用いて４−クロロ−１−メチル−５−［４−（４−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.07 (q, 1H), 7.47 (m, 5H), 6.52 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.58 (t, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.69 (t, 4H), 2.29 (s, 3H)。
実施例１４３：４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９９５ミリモル）と１−ｍ−トリル−ピペラジン（２６．３ｍｇ，０．１４９２ミリモル）を使用して、４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−（４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.40 (m, 6H), 6.75 (q, 3H0, 3.65 (s, 2H), 2.83 (m, 7H), 2.75 (t, 4H), 2.35 (s, 3H)。
実施例１４４：４−クロロ−５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９９５ミリモル）と１−（２−フルオロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（２６．８９ｍｇ，０．１４９２ミリモル）を使用して、４−クロロ−５−［４−（２−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.43 (m, 5H), 7.06 (m, 4H), 3.66 (s, 2H0, 3.26 (s, 3H), 3.16 (d, 4H), 2.79 (s, 4H)。
実施例１４５：４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９９５ミリモル）と１−（２−クロロ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（２９．３ｍｇ，０．１４９２ミリモル）を使用して、一般手順で４−クロロ−５−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.38 (m, 7H), 7.05 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (s, 4H0, 2.79 (s, 4H)。
実施例１４６：４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９９５ミリモル）と１−ｐ−トリル−ピペラジン（２６．３ｍｇ，０．１４９２ミリモル）を使用して、一般手順で４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−（４−ｐ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42 (m, 5H), 7.11 (d, 2H), 6.89 (d, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.20 (t, 4H), 2.76 (t, 4H), 2.30 (s, 3H)。
実施例１４７：８−（４−クロロ−５−オキソ−１−フェニル−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０６ミリモル）、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２１．０４ｍｇ，０．０９１ミリモルｓ）、Ｋ２ＣＯ３（４１．９２ｍｇ，０．３０１ミリモル）、及び３ｍＬのアセトニトリルを使用して、一般手順に従うことによって８−（４−クロロ−５−オキソ−１−フェニル−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを作製して、３２ｍｇの生成物を作製する。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.37 (m, 8H), 6.88 (t, 3H), 4.77 (s, 2H), 3.71 (q, 4H), 3.07 (t, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.80 (d, 3H), 1.45 (m, 2H), 0.80 (t, 3H)。
実施例１４８：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９１ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン（２８．８ｍｇ，０．１３６５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６２．９ｍｇ，０．４５５ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.42 (m, 5H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (t, 2H), 3.68 (m, 4H), 2.94 (t, 4H), 2.75 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.36 (m, 2H), 0.77 (m, 3H)。
実施例１４９：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９１ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（３５．９５ｍｇ，０．１３６５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６２．９ｍｇ，０．４５５ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) d (ppm): 7.38 (m, 5H), 6.96 (t, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (m, 4H), 3.09 (s, 4H), 2.78 (d, 4H), 1.30 (m, 2H), 0.75 (t, 3H)。
実施例１５０：５−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９１ミリモル）、１−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−エタノン（３２．７５ｍｇ，０．１３６５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６２．９ｍｇ，０．４５５ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.36 (m, 10H), 3.63 (q, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.78 (t, 2H), 2.46 (t, 4H), 2.09 (t, 2H), 1.94 (s, 3H), 1.29 (m, 2H), 0.74 (t, 3H)。
実施例１５１：４−クロロ−２−フェニル−５−（４−フェニル−４−プロピオニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−２−フェニル−５−（４−フェニル−４−プロピオニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９１ミリモル）、１−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オン（３４．６ｍｇ，０．１３６５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６２．９ｍｇ，０．４５５ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.37 (m, 10H), 3.60 (t, 2H), 3.49 (d, 2H), 2.77 (t, 2H), 2.48 (q, 4H), 2.27 (q, 2H), 2.09 (t, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.91 (q, 3H), 0.71 (t, 3H)。
実施例１５２：５−（４−ブチリル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−（４−ブチリル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９１ミリモル）、１−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−１−オン（３６．５５ｍｇ，０．１３６５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６２．９ｍｇ，０．４５５ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.38 (m, 10H), 3.63 (t, 2H), 3.49 (d, 2H), 2.76 (ブロード, 2H), 2.48 (d, 4H), 2.17 (ブロード, 4H), 1.44 (q, 2H), 1.28 (m, 2H), 0.69 (m, 6H)。
実施例１５３：１−（４−クロロ−５−オキソ−１−フェニル−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2008525478
１−（４−クロロ−５−オキソ−１−フェニル−２−プロピル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリルを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９１ミリモル）、４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル（３０．４０ｍｇ，０．１４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６２．９ｍｇ，０．４５５ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.46 (m, 10H), 3.65 (m, 4H), 3.09 (d. 2H), 2.74 (m, 2H), 2.11 (m, 4H), 1.29 (m, 2H), 0.76 (t, 3H)。
実施例１５４：４−クロロ−５−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（３，４−ジメチル−フェニル）ピペラジン（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（３，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，７０％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.35 - 7.51 (m, 5H), 7.06 (d, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (d, 1H), 4.13 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.19 (t, 4H), 2.77 (t, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 0.90 (t, 3H)。
実施例１５５：４−クロロ−５−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（２，４−ジクロロ−フェニル）ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２，４−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３８ｍｇ，８３％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.35-7.50 (m, 6H), 7.20 (d, 1H), 6.97 (d, 1H), 3.81 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.08 (t, 4H), 2.79 (t, 4H), 0.91 (t, 3H)。
実施例１５６：４−クロロ−５−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（２，３−ジメチル−フェニル）ピペラジン（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２，３−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３７ｍｇ，８８％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.35-7.51 (m, 5H), 7.04 (d, 1H), 6.72-6.80 (m, 2H), 3.80 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.20 (t, 4H), 2.77 (t, 4H), 2.26 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 0.89 (t, 3H)。
実施例１５７：４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（２，３−ジクロロ−フェニル）ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２，３−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３５ｍｇ，７６％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.36-7.50 (m, 5H), 7.16-7.19 (m, 2H), 6.97 (d, 1H), 3.80 (q, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.11 (t, 4H), 2.81 (t, 4H), 0.91 (t, 3H)。
実施例１５８：４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（３，５−ジクロロ−フェニル）ピペラジン（４０ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３５ｍｇ，７６％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.36-7.53(m, 5H), 6.88 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 4.13 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (t, 4H), 2.74 (t, 4H), 0.90 (t, 3H)。
実施例１５９：４−クロロ−５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（２，４−ジメチル−フェニル）ピペラジン（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３７．８ｍｇ，８８％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.35-7.53(m, 5H), 6.94-7.04 (m, 3H), 4.13 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.95 (t, 4H), 2.76 (t, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 0.91 (t, 3H)。
実施例１６０：４−クロロ−５−［４−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（３，５−ジメチル−フェニル）ピペラジン（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３0 ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（３，５−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３９．６ｍｇ，９２％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): d(ppm) 7.33 - 7.53(m, 5H), 6.60 (s, 2H), 6.57 (s, 1H), 3.79 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.23 (t, 4H), 2.75 (t, 4H), 2.30 (s, 6H), 0.91 (t, 3H)。
実施例１６１：２−［４−（４−クロロ−２−エチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、２−ピペラジン−１−イル−ベンゾニトリル（２９ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より２−［４−（４−クロロ−２−エチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペラジン−１−イル］−ベンゾニトリル（３５．２ｍｇ，８３％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.45-7.60 (m, 7H), 7.03-7.06 (m, 2H), 3.78 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.28 (t, 4H), 2.82 (t, 4H), 0.91 (t, 3H)。
実施例１６２：４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−５−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−ピラゾリジン−３−オン（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（３５ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−５−［４−（２−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４６ｍｇ，１００％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.25-7.63 (m, 9H), 3.81 (q, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.99 (t, 4H), 2.76 (t, 4H), 0.91 (t, 3H)。
実施例１６３：４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−ピラゾリジン−３−オン（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン（３６ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−５−［４−（４−トリフルオロメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３６ｍｇ，７８％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.36-7.53 (m, 7H), 6.95 (d, 2H), 3.81 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.34 (t, 4H), 2.76 (t, 4H), 0.91 (t, 3H)。
実施例１６４：４−クロロ−５−［５−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）ピペラジン（３８ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−５−［５−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４２ｍｇ，８５％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.35-7.49(m, 5H), 6.98 (s, 1H), 6.89 (S, 1h), 6.80 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.79 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.10 (t, 4H), 2.79 (t, 4H), 0.90 (t, 3H)。
実施例１６５：４−クロロ−１−エチル−５−［４−（４−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（３１ｍｇ，０．１ミリモル）、１−（４−エトキシ−フェニル）ピペラジン（３１ｍｇ，０．１５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．３０ミリモル）より４−クロロ−１−エチル−５−［４−（４−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３１ｍｇ，７０％）を固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.33-7.52 (m, 5H), 6.84-6.94 (m, 4H), 3.99 (q, 2H0, 3.78 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.14 (t, 4H), 2.77 (t, 4H), 1.40 (t, 3H), 0.91 (t, 3H)。
実施例１６６：４−クロロ−１−エチル−５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
以下の手順により４−クロロ−１−エチル−５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（９６ｍｇ，０．３ミリモル）、ピペリジン−４，４−ジオール塩酸塩（７０ｍｇ，０．４５ミリモル）、炭酸カリウム（１３８ｍｇ，１ミリモル）、及びアセトニトリル（３ｍＬ）の混合物を室温で４時間撹拌した。生じる混合物をシリカゲルカラムへ直接処して、中間体１−（４−クロロ−２−エチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−オン（８６ｍｇ，８６％）を固形物として得た。この中間体のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へＰｈＭｇＢｒのＴＨＦ溶液（１Ｍ，０．６ｍＬ）を０℃で１０分にわたりゆっくり加えて、室温で一晩撹拌した。標準の後処理の後で、粗製の残渣をシリカゲルカラムで精製して、最終生成物（４２ｍｇ，４０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.26-7.54 (m, 10H), 3.80 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.71-2.86 (m, 4H), 2.13 (m, 2H), 1.83 (m, 2H), 0.92 (t, 3H)。
実施例１６７：４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
以下の手順により４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−５−（４−フェニル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。４−クロロ−１−エチル−５−（４−ヒドロキシ−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１７ｍｇ，０．０４ミリモル）、五酸化リン（５ｍｇ，０．０３５ミリモル）、及びトルエン（１ｍＬ）の混合物を加熱して、４時間還流させた。生じる混合物をシリカゲルカラムへ直接処して、純粋な生成物（０．７ｍｇ，５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.29-7.50 (m, 10H), 6.11 (d, 1H), 3.85 (q, 2H), 3.78 (s, 2H), 3.41 (d, 2H), 2.90 (t, 2H), 2.65 (t, 2H), 0.89 (t, 3H)。
実施例１６８：４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
以下の手順により４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを入手した。１−ベンジル−ピペリジン−４−オン（１１４ｍｇ，０．６ミリモル）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液へＰｈＬｉのＴＨＦ溶液（１Ｍ，１．５ｍＬ）を−７０℃で加えた。この反応混合物をそのまま室温へ２時間にわたり温めて、室温で１時間撹拌し続けた。標準の後処理の後で、粗製の黄色い固形物をヘキサン中で摩砕して１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−オール（１１０ｍｇ，６４％）を得て、これをトルエン（２ｍＬ）中の五酸化リン（４２ｍｇ，０．３ミリモル）とともに１１０℃で一晩撹拌した。生じる混合物をシリカゲルカラムで直接精製して、１−ベンジル−４−フェニル１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（２７ｍｇ，２８％）を得た。１−ベンジル−４−フェニル１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（２７ｍｇ，０．１１ミリモル）、Ｐｄ／Ｃ（１０％，１０ｍｇ）、及びエタノール（１．５ｍＬ）の混合物を水素（１気圧）下に室温で２０時間撹拌した。エタノールを減圧で除去して、残留物をアセトニトリル（３ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニルピラゾリジン−３−オン（２５ｍｇ，０．０８ミリモル）、炭酸カリウム（２０ｍｇ，０．１４ミリモル）で、室温で一晩処理した。生じる混合物をシリカゲルカラムへ直接処して、最終生成物（２０ｍｇ，２工程で４５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.23-7.50 (m, 10H), 3.82 9q, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.08 (m, 2H), 2.57 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 1.77-1.94 (m, 4H), 0.91 (t, 3H)。
実施例１６９：４−ブロモ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−エチル−２−フェニルピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８３ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（２８ｍｇ，０．１２５ミリモル）、及び炭酸カリウム（３４ｍｇ，０．２４９ミリモル）より４−ブロモ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４７ｍｇ，１１０％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.35-7.50 (m, 5H), 6.99 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.11 (s, 4H), 2.79 (t, 4H), 0.92 (t, 3H)。
実施例１７０：４−クロロ−５−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（３１．４ｍｇ，０．１４９ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９９ミリモル）、及び炭酸カリウム（６８．４ｍｇ，０．４９８ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２９．２ｍｇ，６８％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.50 (t, 2H), 7.42 (dd, 2H), 7.35 (t, 1H), 6.88 (t, 1H), 6.63 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.66(s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.07 (ブロード s, 4H), 2.78 (ブロード t, 4H)。
実施例１７１：４−クロロ−１−エチル−５−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の１−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（３０．１ｍｇ，０．１４３ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９５ミリモル）、及び炭酸カリウム（６５．７ｍｇ，０．４７５ミリモル）より４−クロロ−１−エチル−５−［４−（４−フルオロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３３．４ｍｇ，７９％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.50 (t, 2H), 7.42 (dd, 2H), 7.36 (t, 1H), 6.87 (t, 1H), 6.62 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.80 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.07 (ブロード s, 4H), 2.78 (ブロード t, 4H), 1.28 (t, 3H)。
実施例１７２：４−クロロ−５−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（３３．８ｍｇ，０．１４９ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．０ｍｇ，０．０９９ミリモル）、及び炭酸カリウム（６８．４，０．４９５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５．１ｍｇ，１２％）を白い薄膜として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.42-7.52 (m, 4H), 7.38 (t, 1H), 6.91 (d, 1H), 6.85 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.09 (ブロード s, 4H), 2.80 (ブロード t, 4H), 0.91 (t, 3H)。
実施例１７３：４−クロロ−１−メチル−５−（３−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の３−メチル−３−フェニル−ピロリジン（２４．０３ｍｇ，０．１４９ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９９ミリモル）、及び炭酸カリウム（６８．６９ｍｇ，０．４９７ミリモル）より４−クロロ−１−メチル−５−（３−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３７．４ｍｇ，９９％）を薄黄色の固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.34-7.52 (m, 9H), 7.23 (m, 1H), 3.76 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.99 (q, 2H), 2.81 (q, 2H), 2.31 (m, 1H), 2.05 (m, 1H), 1.48 (s, 3H)。
実施例１７４：４−クロロ−１−エチル−５−（３−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の３−メチル−３−フェニル−ピロリジン（２３．０６ｍｇ，０．１４３ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９５ミリモル）、及び炭酸カリウム（６５．６５ｍｇ，０．４７５ミリモル）より４−クロロ−１−エチル−５−（３−メチル−３−フェニル−ピロリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３３．０ｍｇ，８８％）を無色のオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.23-7.52 (m, 10H), 3.84 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.01 (q, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.29 (q, 1H), 2.04 (m, 1H), 1.48 (s, 3H), 0.89 (t, 3H)。
実施例１７５：１−［１−（４−クロロ−２−エチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１−ピペリジン−４−イル−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３０．９３ｍｇ，０．１４３ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９５ミリモル）、及び炭酸カリウム（６５．６５ｍｇ，０．４７５ミリモル）より１−［１−（４−クロロ−２−エチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イル］−１，３−ジヒドロ−インドール−２−オン（３５．２ｍｇ，８２％）を無色のオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm): 7.34-7.54 (m, 5H), 7.26(d, 2H), 7.04 (m, 2H), 4.23 (tt, 1H), 3.84 (q, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.13 (d, 2H), 2.53 (qd, 2H), 2.35 (t, 2H), 1.78 (d, 2H), 0.94 (t, 3H)。
実施例１７６：スピロ［インダン−Ｎ−４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルピロリジン］
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中のスピロ［インダンピロリジン］（４３．１４ｍｇ，０．２４９ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５０．０ｍｇ，０．１６６ミリモル）、及び炭酸カリウム（１１４．７ｍｇ，０．８３ミリモル）よりスピロ［インダン−Ｎ−４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルピロリジン］（６３．８ｍｇ，９８％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.49 (m, 2H), 7.37 (dd, 2H), 7.32 (dd, 2H), 7.22 (m, 3H), 3.76 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.92 (m, 4H), 2.77 (m, 2H), 2.06-2.21 (m, 4H)。
実施例１７７：スピロ［インダン−Ｎ−４−クロロ−２−エチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルピロリジン］
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中のスピロ［インダンピロリジン］（４１．１ｍｇ，０．２４ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５０．０ｍｇ，０．１５８ミリモル）、及び炭酸カリウム１０９．２ｍｇ，０．７９０ミリモル）よりスピロ［インダン−Ｎ−４−クロロ−２−エチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルピロリジン］（６２．０ｍｇ，９６％）を黄色い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.49 (m, 2H), 7.39 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.22 (m, 3H), 3.86 (m, 2H), 3.74 (s, 2H), 2.90 (m, 4H), 2.79 (q, 2H), 2.06-2.21 (m, 4H), 0.92 (t, 3H)。
実施例１７８：４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９３ミリモル）、１−（ｏ−トリル）ピペラジン塩酸塩（３０ｍｇ，０．１４ミリモル）、及び炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２７ミリモル）より４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−ｏ−トリルピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２２ｍｇ，３９％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.38 (p, 2H), 7.20 (q, 4H), 7.03 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.53 (s, 3H), 2.98 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 2.34 (s,3H)。
実施例１７９：４−クロロ−５−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９３ミリモル）、１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（３８ｍｇ，０．１４ミリモル）、及び炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３３ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４５ｍｇ，７３％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.38 (m, 3H), 7.19 (m, 3H), 7.04 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.78 (s, 4H)。
実施例１８０：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９３５ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（２９ｍｇ，０．１４ミリモル）、及び炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２７ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２６ｍｇ，４１％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.39 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 2.78 (s, 4H)。
実施例１８１：４−クロロ−５−［４−（３−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９３ミリモル）、１−（２−エトキシフェニル）ピペラジンモノ塩酸塩（３４ｍｇ，０．１４ミリモル）、及び炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２７ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（３−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３９ｍｇ，６５％）を赤いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.39 (1m, 2H), 7.19 (t, 2H), 6.93 (m, 4H), 4.10 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 1.27 (m, 3H)。
実施例１８２：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９３ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（３０ｍｇ，０．１４ミリモル）、及び炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２７ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３５ｍｇ，５６％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.39 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 7.10 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.97 (s, 4H), 2.77 (s, 4H), 2.28 (s, 3H)。
実施例１８３：４−クロロ−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．９３ミリモル）、１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン（２７ｍｇ，０．１４ミリモル）、及び炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２７ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３１ｍｇ，５２％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.40 (m, 2H), 7.20 (q, 2H), 6.98 (p, 3H), 3.63 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.95 (s, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.30 (s, 6H)。
実施例１８４：４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９３ミリモル）、１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン（３２ｍｇ，０．１４ミリモル）、及び炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４５ｍｇ，６４％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.22 (s, 2H), 7.38 (p, 2H), 7.19 (t, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.42 (s, 4H), 3.28 (s, 3H), 2.73 (s, 4H)。
実施例１８５：８−［４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９３５ミリモル）、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（４２ｍｇ，０．１４ミリモル）、及び炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２ミリモル）より８−［４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（４４ｍｇ，５８％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.40 (m, 2H), 7.28 (m, 2H), 7.19 (m, 2H), 6.91 (t, 4H), 4.78 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.92 (t, 2H), 2.68 (m, 2H), 1.28 (d, 2H)。
実施例１８６：１−［４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９３６ミリモル）、４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（３１ｍｇ，０．１４０ミリモル）、及び炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２８ミリモル）より１−［４−クロロ−１−（４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（４２ｍｇ，９８％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.52 (d, 2H), 7.51-7.36 (m, 5H), 7.19 (t, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.06 (d, 2H), 2.74 (t, 2H), 2.12 (q, 4H)。
実施例１８７：５−（４−ブチリル−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９３６ミリモル）、４−フェニル−４−プロピオニルピペリジン塩酸塩（３６ｍｇ，０．１４０ミリモル）、及び炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２８ミリモル）より５−（４−ブチリル−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，４５％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.38-7.29 (m, 8H), 7.20 (t, 1H), 3.51 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.42 (q, 4H), 2.27 (q, 2H), 2.10 (m, 2H), 0.90 (t, 3H)。
実施例１８８：４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−５−（４−フェニル−４−プロピオニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９３６ミリモル）、４−ブチル−４−フェニルピペリジン塩酸塩（３８ｍｇ，０．１４０ミリモル）、及び炭酸カリウム（４５ｍｇ，０．３２８ミリモル）より４−クロロ−２−（４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−（４−フェニル−４−プロピオニルピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１２ｍｇ，２７％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.38-7.29 (m, 7H), 7.17 (t, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.48 (q, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.44 (q, 4H), 0.68 (t, 3H)。
実施例１８９：４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
２．０ｍＬのアセトニトリル中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０４０ｇ，０．１２５ミリモル）、４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン（０．０３８ｇ，０．１８７ミリモル）、及び炭酸カリウム（０．０５２ｇ，０．１８７ミリモル）より４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。１０％アセトン及びジクロロメタンの溶液を使用して２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによってこの粗製材料を精製して、白い固形物（５４．９ｍｇ，９９．３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCL3): δ (ppm) 1.33-1.20 (m, 5H), 1.70 (m, 4H), 2.07 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.88 (d, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 7.22-7.15 (m, 5H), 7.40-7.29 (m, 4H)。
実施例１９０：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−トリフルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０７８ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（２８ｍｇ，０．１１７ミリモル）、及び炭酸カリウム（３８ｍｇ，０．２７４ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４４ｍｇ，７０％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.77 (d, 2H), 7.56 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.81 (d, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.13 (s, 4H), 2.79 (s, 4H)。
実施例１９１：４−クロロ−５−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−トリフルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０７８ミリモル）、１−（２−エトキシフェニル）ピペラジンモノ塩酸塩（２９ｍｇ，０．１１７ミリモル）、及び炭酸カリウム（３８ｍｇ，０．２７４ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３２ｍｇ，５２％）を黒ずんだオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.77 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 6.97 (m, 4H), 4.11 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.17 (s, 4H), 2.80 (s, 4H), 1.46 (m, 3H)。
実施例１９２：４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−トリフルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０７８ミリモル）、１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン（２９ｍｇ，０．１１７ミリモル）、及び炭酸カリウム（３８ｍｇ，０．２７４ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメチルフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３３ｍｇ，５０％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.37 (s, 2H), 7.76 (d, 2H), 7.58 (d, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.44 (m, 4H), 3.29 (s, 3H), 2.75 (s, 4H)。
実施例１９３：８−［４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−トリフルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０７８ミリモル）、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（３５ｍｇ，０．１１７ミリモル）、及び炭酸カリウム（３８ｍｇ，０．２７４ミリモル）より８−［４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメチルフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２３ｍｇ，３３％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.78 (d, 2H), 7.54 (t, 2H), 6.89 (t, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 3.11-3.02 (t, 2H), 2.88 (d, 2H), 2.71 (t, 2H), 1.81 (d, 3H)。
実施例１９４：４−クロロ−５−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０５２ミリモル）、２−メトキシフェニルピペラジン（１５ｍｇ，０．０７８２ミリモル）、及び炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８３ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，７７％）を黄色いゴムとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.48-7.45 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 6.94 (t, 3H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.09 (s, 4H), 2.79 (s, 4H)。
実施例１９５：４−クロロ−５−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０５２ミリモル）、１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（１７ｍｇ，０．０７８２ミリモル）、及び炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８３ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２−クロロフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１７ｍｇ，６２％）を黄色いゴムとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.48 (d, 2H), 7.37 (t, 3H), 7.36 (t, 1H), 7.04 (q, 2H)。
実施例１９６：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０５２ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン塩酸塩（１６ｍｇ，０．０７８２ミリモル）、及び炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８３ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２２ｍｇ，７４％）を黄色いゴムとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 6.99 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.77 (s, 4H)。
実施例１９７：４−クロロ−５−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０５２ミリモル）、１−（２−エトキシフェニル）ピペラジンモノ塩酸塩（１９ｍｇ，０．０７８２ミリモル）、及び炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８３ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（２−エトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２１ｍｇ，７５％）を黄色いゴムとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.46 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.02-6.87 (m, 4H), 4.11 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 1.48 (t, 3H)。
実施例１９８：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０５２ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（１８ｍｇ，０．０７８２ミリモル）、及び炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８３ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，７２％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.46 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 6.98 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.89 (s, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.27 (s, 3H)。
実施例１９９：４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０５２ミリモル）、１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン（１９ｍｇ，０．０７８２ミリモル）、及び炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８３ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３１ｍｇ，１００％）を黄色いゴムとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.36 (s, 2H), 7.47 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.30 (s, 4H), 3.27 (s, 3H), 2.72 (s, 4H)。
実施例２００：８−［４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０５２ミリモル）、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（２３ｍｇ，０．０７８２ミリモル）、及び炭酸カリウム（２５ｍｇ，０．１８３ミリモル）より８−［４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−（４−トリフルオロメトキシフェニル）−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２７ｍｇ，８６％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.47 (d, 2H), 7.45-7.27 (m, 6H), 6.90 (t, 3H), 4.78 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.05 (t, 2H), 2.87 (d, 2H), 2.70 (t, 2H), 1.44 (d, 3H)。
実施例２０１：４−クロロ−１−メチル−５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３ｍＬのアセトニトリル中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０７８ミリモル）、４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン（２３．８ｍｇ，０．１１７ミリモル）、及び炭酸カリウム（３１．７８ｍｇ，０．２３ミリモル）より４−クロロ−１−メチル−５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。１５％アセトン及びヘキサンの溶液においてこの粗生成物を２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによって、所望される生成物（４０．８ｍｇ，１００．３％）を単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.21-1.33 (m, 5H), 1.64-1.74 (m, 4H), 2.12 (d の t, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.89 (d, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 7.18-7.21 (m, 3H), 7.30-7.44 (m, 4H), 7.45-7.47 (m, 2H)。
実施例２０２：４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２５ｍｇ，０．０７１ミリモル）、１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン（２５ｍｇ，０．１１０ミリモル）、及び炭酸カリウム（２９ｍｇ，０．２１ミリモル）より４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３４ｍｇ，９６％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.37 (s, 2H), 7.36-7.49 (m, 1H), 7.28-7.36 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.42 (t, 4H), 3.26 (s, 3H), 2.73 (t, 4H)。
実施例２０３：４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２５ｍｇ，０．０７１ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン（２９ｍｇ，０．１１０ミリモル）、及び炭酸カリウム（２９ｍｇ，０．２１ミリモル）より４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２，４−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３４ｍｇ，９７％）を琥珀色のオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.48-7.49 (m, 1H), 7.24-7.47 (m, 2H), 6.98 (dd, 1H), 6.89 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 3.25 (t, 3H), 3.14 (s, 4H), 2.80 (s, 4H)。
実施例２０４：４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２５ｍｇ，０．０７１ミリモル）、１−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）ピペラジン（２７ｍｇ，０．１１０ミリモル）、及び炭酸カリウム（２９ｍｇ，０．２１ミリモル）より４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−５−［４−（３−フェニル−［１，２，４］チアジアゾール−５−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３３ｍｇ，９０％）を薄黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.18-8.22 (m, 2H), 7.43-7.49 (m, 4H), 7.28-7.34 (m, 2H), 3.68 (t, 6H), 3.23 (s, 3H), 2.75 (t, 4H)。
実施例２０５：８−［４−クロロ−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２５ｍｇ，０．０７１ミリモル）、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２５ｍｇ，０．１１０ミリモル）、及び炭酸カリウム（２９ｍｇ，０．２１ミリモル）より８−［４−クロロ−１−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（３４ｍｇ，９６％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.44 (d, 1H), 7.21-7.28 (m,4H), 6.81-6.86 (m, 3H), 4.68 (s, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.26 (d, 6H), 2.98 (t, 2H), 2.80 (d, 2H), 2.56 (td, 2H), 1.73 (d, 2H)。
実施例２０６：４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３３ｍｇ，０．０９３ミリモル）、１−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン（２７ｍｇ，０．１４０ミリモル）、及び炭酸カリウム（３９ｍｇ，０．２８ミリモル）より４−クロロ−２−（３−クロロ−４−フルオロフェニル）−５−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１５ｍｇ，３４％）を無色のオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.48 (dd, 1H), 7.27-7.34 (m, 3H), 6.91-7.02 (m, 4H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.79 (s, 4H)。
実施例２０７：４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９５ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（３７ｍｇ，０．１４３ミリモル）、及び炭酸カリウム（５３ｍｇ，０．３８ミリモル）より４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３３．７ｍｇ，５１％）をベージュ色の固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.49-7.50 (m, 3H), 7.34-7.47 (m, 2H), 6.95 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.87 (s, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.83 (s, 2H), 2.71 (d, 2H), 1.52 (d, 3H)。
実施例２０８：４−クロロ−５−｛１−［４−（２−クロロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９５ミリモル）、１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（３３ｍｇ，０．１４３ミリモル）、及び炭酸カリウム（５３ｍｇ，０．３８ミリモル）より４−クロロ−５−｛１−［４−（２−クロロ−フェニル）ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４３．０ｍｇ，７０％）をオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.28-7.49 (m, 7H), 7.00-7.07 (m, 2H), 3.91 (q, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.72 (d, 2H), 1.53 (d, 3H)。
実施例２０９：４−クロロ−５−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９５ミリモル）、１−（２−メトキシｙフェニル）ピペラジン（２７ｍｇ，０．１４３ミリモル）、及び炭酸カリウム（５３ｍｇ，０．３８ミリモル）より４−クロロ−５−｛１−［４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３７．４ｍｇ，６１％）をオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.34-7.49 (m, 5H), 6.88-7.00 (m, 4H), 3.89 (s, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.72 (d, 2H), 1.52 (d, 3H)。
実施例２１０：４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９５ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（３０ｍｇ，０．１４３ミリモル）、及び炭酸カリウム（５３ｍｇ，０．３８ミリモル）より４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４６．０ｍｇ，７２％）をオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.49-7.52 (m, 2H), 7.35-7.47 (m, 3H), 7.09 (d, 1H), 6.97 (d, 2H), 3.89 (q, 4H), 3.37 (s, 3H), 2.95 (s, 4H), 2.80 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.53 (d, 3H)。
実施例２１１：４−クロロ−５−｛１−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９５ミリモル）、１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン（２７ｍｇ，０．１４３ミリモル）、及び炭酸カリウム（５３ｍｇ，０．３８ミリモル）より４−クロロ−５−｛１−［４−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３９．０ｍｇ，６４％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.35-7.52 (m, 5H), 6.93-7.03 (d, 3H), 3.89 (q, 4H), 3.39 (s, 3H), 2.93 (s, 4H), 2.81 (s, 2H), 2.68 (s, 2H), 2.30 (s, 6h), 1.53 (d, 3H)。
実施例２１２：４−クロロ−１−メチル−５−［１−（３−メチル−４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）−エチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９５ミリモル）、２−メチル−１−ｍ−トリルピペラジン（２７ｍｇ，０．１４３ミリモル）、及び炭酸カリウム（５３ｍｇ，０．３８ミリモル）より４−クロロ−１−メチル−５−［１−（３−メチル−４−ｍ−トリルピペラジン−１−イル）−エチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３９．７ｍｇ，６５％）をオイルとして入手した．1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.36-7.51 (m, 5H), 7.23 (t, 1H), 6.71-6.75 (m, 3H), 4.13 (s, 1H), 3.81 (qu, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.12-3.22 (m, 2H), 2.87-2.91 (m, 2H), 2.36-2.60 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.53 (t, 3H), 1.10 (dd, 3H)。
実施例２１３：１−［１−（４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３２ｍｇ，０．０９５ミリモル）、４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（３２ｍｇ，０．１４３ミリモル）、及び炭酸カリウム（５３ｍｇ，０．３８ミリモル）より１−［１−（４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（４０．３ｍｇ，６７％）をオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.36-7.50 (m, 10H), 3.94 (q, 1H), 3.30 (s, 4H), 3.06 (d, 1H), 2.65 (dd, 2H), 2.06-2.24 (m, 4H), 1.56 (d, 3H)。
実施例２１４：８−［１−（４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３２ｍｇ，０．０９５ミリモル）、１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（３３ｍｇ，０．１４３ミリモル）、及び炭酸カリウム（５３ｍｇ，０．３８ミリモル）より８−［１−（４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（４９ｍｇ）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.81 (s, 1H), 7.24-7.49 (m, 7H), 6.85-6.89 (m, 3h), 4.76 (s, 2H), 3.95 (q, 1H), 3.42 (s, 3H), 2.87- 3.42 (m, 4H), 2.67-2.75 (m, 2H), 1.75 (q, 2H), 1.53 (d, 3H)。
実施例２１５：４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３ｍＬのアセトニトリル中の５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．ｍｇ，０．０７４８ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（２９．５２ｍｇ，０．１１２２ミリモル）、及び炭酸カリウム（３０．９５ｍｇ，０．２２４ミリモル）より４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。４０％酢酸エチル及びヘキサンの溶液を使用するカラムクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、薄黄色い固形物（４１．３ｍｇ，１０１．１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.53 (d, 3H), 2.73 (br, 2H), 2.85 (br, 2H), 3.12 (br, 4H), 3.37 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.90 (四重項, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.99(d of d, 1H), 7.33-7.45 (m, 2H)。
実施例２１６：４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３ｍＬのアセトニトリル中の５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．ｍｇ，０．０７４８ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン（２３．６４ｍｇ，０．１１２２ミリモル）、及び炭酸カリウム（３０．９５ｍｇ，０．２２４ミリモル）より４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。４０％酢酸エチル及びヘキサンの溶液を使用するカラムクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、薄黄色い固形物（３９．２ｍｇ，１０１．５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.53 (d, 3H), 2.28 (s, 3H), 2.69 (br, 2H), 2.91 (br, 4H), 3.91 (四重項, 1H), 6.99 (d, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.34-7.46 (m, 4H)。
実施例２１７：４−クロロ−１−メチル−５−｛１−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３ｍＬのアセトニトリル中の５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．ｍｇ，０．０７４８ミリモル）、４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン（２２．８１ｍｇ，０．１１２２ミリモル）、及び炭酸カリウム（３０．９５ｍｇ，０．２２４ミリモル）より４−クロロ−１−メチル−５−｛１−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。４０％酢酸エチル及びヘキサンの溶液を使用するカラムクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、薄黄色いオイル（３１．１ｍｇ，７９．７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.18-1.32 (m, 6H), 1.44 (d, 3H), 1.64 (m, 5H), 2.00 (五重項, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.62 (dd, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.76 (四重項, 1H), 7.18-7.21 (m, 3H), 7.30-7.34 (m, 4H), 7.40-7.44 (m, 2H)。
実施例２１８：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，０．１３ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジンＨＣｌ（５１ｍｇ，０．１９５ミリモル）、及び炭酸カリウム（７２ｍｇ，０．５２０ミリモル）を使用して４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、５３．８ｍｇ（９１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.96 (dd, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.06-4.14 (m 1H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.85 (t, 4H), 1.70 (d, 1H), 1.25-1.40 (m, 3H)。
実施例２１９：４−クロロ−５−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９８ミリモル）、１−（２−クロロフェニル）ピペラジン（３５ｍｇ，０．１４６ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．２９ミリモル）を使用して４−クロロ−５−［４−（２−クロロフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、３３．３ｍｇ（８０％）のオフホワイトの固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.37 (dd, 1H), 7.20 -7.28 (m, 1H), 6.98-7.05 (m, 2H), 4.07-4.12 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 1.96-2.06 (m, 2H), 1.84 (t, 4H), 1.70 (d, 1H), 1.20-1.40 (m, 3H)。
実施例２２０：４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９８ミリモル），１−（２−メトキシフェニル）ピペラジン（２８ｍｇ，０．１４６ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．２９ミリモル）を使用して４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−［４−（２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、３８ｍｇ（９２％）のオフホワイトの固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.98-7.27 (m, 1H), 6.86-6.93 (m, 3H), 4.06-4.12 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.38 (s, 3H), 3.08 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 1.96-2.06 (m, 2H), 1.86 (t, 3H), 1.70 (d, 1H), 1.24-1.39 (m, 3H)。
実施例２２１：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，０．１３０ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（４１ｍｇ，０．１９５ミリモル）、及び炭酸カリウム（７２ｍｇ，０．５２０ミリモル）を使用して４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、５８ｍｇ（１０３％）の固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.09 (d, 1H), 6.94-6.98 (m, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.90 (t, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.25 (s, 3H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.86 (t, 4H), 1.71 (d, 1H), 1.25-1.40 (m, 3H)。
実施例２２２：４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−［４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，０．１３０ミリモル）、１−（２−エトキシフェニル）ピペラジン（４７ｍｇ，０．１９５ミリモル）、及び炭酸カリウム（７２ｍｇ，０．５２０ミリモル）を使用して４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−［４−（２−エトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、５２ｍｇ（９３％）の固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.84-7.01 (m, 4H), 4.04-4.12 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 3.39 (s, 3H), 2.70 (s, 4H), 2.68 (s, 4H), 1.97-2.06 (m, 2H), 1.86 (t, 4H), 1.70 (d, 1H), 1.46 (t, 2H), 1.24-1.39 (m, 3H)。
実施例２２３：４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，０．１３０ミリモル），１−（２，４−ジメチルフェニル）ピペラジン（３７ｍｇ，０．１９５ミリモル）、及び炭酸カリウム（７２ｍｇ，０．５２０ミリモル）を使用して４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−［４−（２，４−ジメチルフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、５０ｍｇ（９３％）の固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.91-7.02 (m, 3H), 4.05-4.13 (m, 1H), 3.53 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 2.90 (t, 4H), 2.65 (t, 4H), 2.90 (t, 4H), 2.28 (s, 6H), 1.97-2.07 (m, 2H), 1.87 (t, 4H), 1.70 (d, 1H), 1.26-1.40 (m, 3H)。
実施例２２４：４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９７５ミリモル）、１−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）ピペラジン（３４ｍｇ，０．１４６ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．２９０ミリモル）を使用して４−クロロ−２−シクロヘキシル−５−［４−（３，５−ジクロロピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、４２．５ｍｇ（９５％）の固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.34 (s, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.53-3.42 (m, 7H), 2.63 (t, 4H), 1.96-2.05 (m, 2H), 1.86 (t, 4H), 1.70 (d, 1H), 1.24-1.39 (m, 3H)。
実施例２２５：８−（４−クロロ−１−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，０．１３０ミリモル）、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（４５ｍｇ，０．１９５ミリモル）、及び炭酸カリウム（７２ｍｇ，０．５２０ミリモル）を使用して８−（４−クロロ−１−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを合成して、４７．６ｍｇ（８０％）の固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.58 (s, 1H), 7.28 (t, 2H), 6.86-6.91 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.77 (td, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.63 (td, 2H), 1.73-2.05 (m, 7H), 1.25-1.40 (m, 3H)。
実施例２２６：１−（４−クロロ−１−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９７５ミリモル）、１−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（３３ｍｇ，０．１４６ミリモル）、及び炭酸カリウム（５４ｍｇ，０．３９０ミリモル）を使用して１−（４−クロロ−１−シクロヘキシル−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルを合成して、４０．７ｍｇ（１０１％）の白い固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.28-7.52 (m, 5H), 4.06-4.09 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.37 (s, 3H), 2.98 (d, 2H), 2.70 (s, 2H), 2.66 (td, 2H), 1.59-2.00 (m, 11H), 1.24-1.39 (m, 3H)。
実施例２２７：４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−５−（４−フェニル−４−プロピオニルピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９７５ミリモル）、１−（４−フェニルピペリジン−４−イル）プロパン−１−オン（３７ｍｇ，０．１４６ミリモル）、及び炭酸カリウム（５４ｍｇ，０．３９０ミリモル）を使用して４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−５−（４−フェニル−４−プロピオニルピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、４０．２ｍｇ（９３％）のオフホワイトの固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.24-7.38 (m, 5H), 4.01-4.09 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.32 (s, 3H), 2.65 (d, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.22 (q, 2H), 1.96-2.01 (m, 3H), 1.83 (t, 3H), 1.70 (d, 1H), 1.26-1.39 (m, 3H), 0.87 (t, 3H)。
実施例２２８：５−（４−ブチリル−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０ｍｇ，０．１３０ミリモル）、１−（４−フェニルピペリジン−４−イル）ブタン−１−オン（５２ｍｇ，０．１９５ミリモル）、及び炭酸カリウム（７２ｍｇ，０．５２０ミリモル）を使用して５−（４−ブチリル−４−フェニルピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、５８ｍｇ（９７％）の固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.24-7.38 (m, 5H), 4.04-4.09 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 2.64 (s, 2H), 2.36-2.44 (m, 4H), 2.17 (t, 2H), 1.97-2.05 (m, 5H), 1.83 (t, 3H), 1.70 (d, 1H), 1.24-1.48 (m, 5h), 0.66 (t, 3H)。
実施例２２９：４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−５−（３−メチル−４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９７５ミリモル）、２−メチル−１−ｍ−トリル−ピペラジン（２８ｍｇ，０．１４６ミリモル）、及び炭酸カリウム（５４ｍｇ，０．３９０ミリモル）を使用して４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−５−（３−メチル−４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、３５．９ｍｇ（８８％）の黄色いオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.15 (t, 1H), 6.69 (t, 3H), 4.09-4.12 (m, 1H), 3.88-4.92 (m, 1H), 3.48 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 3.22 (dt, 1H), 3.10 (td, 1H), 2.82 (d, 1H), 2.58 (qd, 2H), 2.40 (td, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.99-2.06 (m, 6H), 1.72 (d, 1H), 1.25-1.40 (m, 3H), 1.05 (d, 3H)。
実施例２３０：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３５ｍｇ，０．１０９ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（４３ｍｇ，０．１６３ミリモル）、及び炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４３６ミリモル）を使用して４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、３８ｍｇ（７５％）のオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.87-7.05 (m, 3H), 3.88 (s, 6H), 3.08 (s, 4H), 2.70 (s, 4H), 2.01-2.05 (m, 3H), 1.83 (s, 4H), 1.69 (d, 1H), 0.95-1.05 (m, 2H), 0.87 (t, 3H)。
実施例２３１：１−（４−クロロ−１−シクロヘキシル−２−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３５ｍｇ，０．１０９ミリモル）、４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリル（３８ｍｇ，０．１６３ミリモル）、及び炭酸カリウム（６０ｍｇ，０．４３６ミリモル）を使用して１−（４−クロロ−１−シクロヘキシル−２−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニルピペリジン−４−カルボニトリルを合成して、３１ｍｇのオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.35-7.52 (m, 5H), 3.89-4.01 (m, 1H), 3.85 (q, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.00 (d, 2H), 2.66 (td, 2H), 2.04-2.14 (m, 6H), 1.89 (s, 4H), 1.85 (d, 1H), 1.25-1.37 (m, 3H), 1.02 (t, 3H)。
実施例２３２：４−ブロモ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８５ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（３４ｍｇ，０．１２８ミリモル）、及び炭酸カリウム（３５ｍｇ，０．１２８ミリモル）を使用して４−ブロモ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、４４．３ｍｇのベージュ色の固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.95 (dd, 1H), 6.86 (d, 1H), 6.77 (d, 1H), 4.07-4.14 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.41 (s, 3H), 2.69 (s, 4H), 2.66 (t, 4H), 1.96-2.01 (m, 3H), 1.85 (t, 3H), 1.70 (d, 1H), 1.24-1.40 (m, 3H)。
実施例２３３：４−ブロモ−５−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８５ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メチルフェニル）ピペラジン（２７ｍｇ，０．１２８ミリモル）、及び炭酸カリウム（３５ｍｇ，０．１２８ミリモル）を使用して４−ブロモ−５−［４−（５−クロロ−２−メチルフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、４２．３ｍｇの黄色いオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.10 (d, 1H), 6.95-6.98 (m, 2H), 4.05-4.14 (m, 1H), 3.54 (s, 2H), 3.42 (s, 2H), 2.91 (t, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.97-2.02 (m, 3H), 1.83 (t, 4H), 1.71 (d, 1H), 1.25-1.40 (m, 3H)。
実施例２３４：５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−ブロモ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８５ミリモル）、４−ベンジルピペリジン（２２ｍｇ，０．１２８ミリモル）、及び炭酸カリウム（３５ｍｇ，０．１２８ミリモル）を使用して５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−ブロモ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、３７．２ｍｇのベージュ色の固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.13-7.31 (m, 5H), 4.05-4.11 (m, 1H), 3.39 (d, 5H), 2.81 (d, 2H), 2.53 (d, 2H), 2.01 (t, 4H), 1.89 (t, 4H), 1.54-1.72 (m, 4H), 1.18-1.39 (m, 5H)。
実施例２３５：４−ブロモ−２−シクロヘキシル−１−メチル−５−［４−（３−フェニルプロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８５ミリモル）、４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（２５ｍｇ，０．１２８ミリモル）、及び炭酸カリウム（３５ｍｇ，０．１２８ミリモル）を使用して４−ブロモ−２−シクロヘキシル−１−メチル−５−［４−（３−フェニルプロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、３０．１ｍｇのベージュ色の固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.26-7.32 (m, 2H), 7.17-7.21 (m, 3H), 4.06-4.11 (m, 1H), 3.40 (d, 5H), 2.81 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 2.00-2.07 (m, 4H), 1.85 (t, 5H), 1.60-1.69 (m, 5H), 1.19-1.39 (m, 7H)。
実施例２３６：５−［４−（４−クロロ−２メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−４−メトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２１ｍｇ，０．０７０ミリモル）、１−（４−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（２４ｍｇ，０．１０５ミリモル）、及び炭酸カリウム（４４ｍｇ，０．３１５ミリモル）を使用して５−［４−（４−クロロ−２メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−４−メトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、４．１ｍｇの黄色いオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.82-6.93 (m, 3H), 3.96-4.05 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.05 (s, 4H), 2.66 (s, 4H), 2.20 (qd, 2H), 1.85 (t, 1H), 1.66 (s, 4H), 1.24-1.39 (m, 3H)。
実施例２３７：５−［４−（５−クロロ−２メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−４−メトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９８ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）ピペラジン（３３ｍｇ，０．１４８ミリモル）、及び炭酸カリウム（４１ｍｇ，２９７ミリモル）を使用して５−［４−（５−クロロ−２メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロヘキシル−４−メトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、３７．９ｍｇの黄色いオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.95 (dd, 1H), 6.87 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 3.91-3.96 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.44 (s, 2H), 3.17 (s, 3H), 3.07 (s, 4H), 2.65 (s, 4H), 2.01 (qd, 2H), 1.83 (t, 4H), 1.67 (d, 1H), 1.24-1.37 (m, 3H)。
実施例２３８：２−シクロヘキシル−４−メトキシ−１−メチル−５−［４−（３−フェニルプロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の５−ブロモメチル−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９８ミリモル）、４−（３−フェニルプロピル）ピペリジン（３０ｍｇ，０．１４８ミリモル）、及び炭酸カリウム（４１ｍｇ，２９７ミリモル）を使用して２−シクロヘキシル−４−メトキシ−１−メチル−５−［４−（３−フェニルプロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、３１．９ｍｇ（７６％）の黄色いオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.27-7.31 (m, 2H), 7.17-7.27 (m, 3H), 3.91-3.95 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 3.13 (s, 3H), 2.82 (d, 2H), 2.60 (t, 2H), 1.97-2.01 (m, 4H), 1.88 (t, 5H), 1.61-1.68 (m, 5H), 1.19-1.33 (m, 7H)。
実施例２３９：５−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロヘキシル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９７５ミリモル）、１−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−エタノン（３５．０９ｍｇ，０．１４６２ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６７．３７ｍｇ，０．４８７５ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.31 (m, 5H), 4.04 (m,1H), 3.41 (d, 2H), 3.35 (s, 3H), 2.65 (ブロード, 2H), 2.40 (m, 4H), 1.87 (ブロード, 15H), 1.33 (ブロード, 4H)。
実施例２４０：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（４０．３ｍｇ，０．１５３ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．１０２ミリモル）、及び炭酸カリウム（４２．３ｍｇ，０．３０６ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。１０％アセトン及びジクロロメタンの溶液で２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによってこの粗製材料を精製して、橙色のゴム（３２．５ｍｇ，６６．８％）を生じた。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.66-1.62 (m, 2H), 2.06-1.88 (m, 2H), 2.67 (br, 4H), 3.06 (br, 4H), 3.39 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 4.63 (五重項, 1H), 6.75 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.97 (d, 1H)。
実施例２４１：４−クロロ−５−［４−（クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン（３２．３ｍｇ，０．１５３ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．１０２ミリモル）、及び炭酸カリウム（４２．３ｍｇ，０．３０６ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。１０％アセトン及びジクロロメタンの溶液を使用して２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによってこの粗製材料を精製して、無色のオイル（１８．９ｍｇ，４３．７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm: 1.67-1.63 (m, 2H), 2.19-1.80 (m, 6H), 2.26 (s, 3H), 2.66 (br, 4H), 2.91 (br, 4H), 3.40 (s, 3H), 4.65 (五重項, 1H), 6.96 (br, 2H), 7.10 (br, 1H)。
実施例２４２：４−クロロ−２−シクロペンチル−１−メチル−５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．０ｍＬ）中の４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン（３１．１ｍｇ，０．１５３ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．１０２ミリモル）、及び炭酸カリウム（４２．３ｍｇ，０．３０６ミリモル）より４−クロロ−２−シクロペンチル−１−メチル−５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。１０％アセトン及びジクロロメタンの溶液を使用して２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによってこの粗製材料を精製して、無色のオイル（１９．６ｍｇ，４６．１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDC3): δ ppm 1.26 (m, 6H), 1.66 (m, 6H), 1.91 (m, 6H), 2.03 ( t, 2H), 2.07 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.60 (t, 2H), 2.84 (d, 2H), 3.39 (s, 2H), 4.63 (五重項, 1H), 7.32-7.17 (m, 5H)。
実施例２４３：５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロペンチル−４−メトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（４７．７ｍｇ，０．１８１５ミリモル）、５−ブロモメチル−２−シクロペンチル−４−メトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３５ｍｇ，０．１２１ミリモル）、及び炭酸カリウム（５０．０ｍｇ，０．３６３ミリモル）より５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロペンチル−４−メトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。１２％アセトン及びジクロロメタンの溶液を使用して２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによってこの粗製材料を精製して、黄色い生成物（４５ｍｇ，８５．６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.62-1.59 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 6H), 2.65 (br, 4H), 2.98 (br, 4H), 3.16 (s, 3H), 3.43 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.52 (五重項, 1H), 6.76 (d, 1H), 6.85 (d, 1H), 6.94 (dd, 1H)。
実施例２４４：５−［４−（クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロペンチル−４−メトキシ−１−メチル−１，２，−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３．０ｍＬ）中１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン（３８ｍｇ，０．１８１５ミリモル）、５−ブロモメチル−２−シクロペンチル−４−メトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３５ｍｇ，０．１２１ミリモル）、及び炭酸カリウム（５０．０ｍｇ，０．３６３ミリモル）より５−［４−（クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−シクロペンチル−４−メトキシ−１−メチル−１，２，−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。１２％アセトン及びジクロロメタンの溶液を使用して２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによってこの粗製材料を精製して、黄色い生成物（３６．１ｍｇ，７１．２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDC3): δ ppm 1.65-1.61 (m, 2H), 2.04-1.89 (m. 6H), 2.24 (s, 3H), 2.63 (4H), 2.90 (br, 4H), 3.18 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.538 (五重項, 1H), 6.94 (m, 2H), 7.07 (d, 1H)。
実施例２４５：２−シクロペンチル−４−メトキシ−１−メチル−５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３．０ｍＬ）中の４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン（３７ｍｇ，０．１８１５ミリモル）、５−ブロモメチル−２−シクロペンチル−４−メトキシ−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３５ｍｇ，０．１２１ミリモル）、及び炭酸カリウム（５０．０ｍｇ，０．３６３ミリモル）より２−シクロペンチル−４−メトキシ−１−メチル−５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。１２％アセトン及びジクロロメタンの溶液を使用して２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによってこの粗製材料を精製して、黄色い生成物（３６．３ｍｇ，７２．９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.27-1.19 (m, 6H), 1.68-1.60 (m, 6H), 2.04-1.88 (m, 8H), 2.06 (m, 1H), 2.59 (t, 2H), 2.81 (d, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.53 (五重項, 1H), 7.31-7.16 (m, 5H)。
実施例２４６：４−クロロ−５−［４−２（−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０６０３ミリモル）と１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン（１７．７８ｍｇ，０．０９０４ミリモル）を使用して、４−クロロ−５−［４−２（−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.33 (m, 5H), 7.02 (m, 4H), 3.86 (d, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.12 (s, 3H), 3.06 (s, 4H), 2.79 (s, 4H)。
実施例２４７：４−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０６０３ミリモル）と１−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジン（１８．６５ｍｇ，０．０９０ミリモル）を使用して、一般手順で４−クロロ−５−［４−（２−ヒドロキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.29 (m, 3H), 6.97 (m, 6H), 4.11 (q, 2H), 3.86 (t, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.16 (s, 3H0, 3.05 (s, 4H), 2.78 (s, 4H), 1.27 (t, 3H)。
実施例２４８：４−クロロ−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０６０３ミリモル）と１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（２０．４９ｍｇ，０．０９０４ミリモル）を使用して、一般手順で４−クロロ−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.30 (m, 3H), 7.00 (m, 3H), 6.89 (d, 1H0, 6.79 (d, 1H), 3.85 (t, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.11 (s, 3H0, 3.06 (s, 4H), 2.77 (s, 4H)。
実施例２４９：８−［４−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０６０３ミリモル）と１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２０．９０ｍｇ，０．０９０４ミリモル）を使用して、一般手順で８−［４−クロロ−１−（４−メトキシ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.31 (m, 5H), 7.01 (t, 2H), 6.88 (t, 3H), 4.76 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.88 (m, 2H), 2.74 (d, 2H), 2.69 (t, 2H), 1.79 (d, 2H)。
実施例２５０：４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０６０３ミリモル）と１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン（２０．８９ｍｇ，０．０９０４ミリモル）を使用して、一般手順で４−クロロ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.38 (s, 2H), 7.30 (m, 3H), 7.00 (m, 2H), 3.85 (d, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.42 (s, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.74 (s, 4H)。
実施例２５１：４−クロロ−５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２０ｍｇ，０．０６０３ミリモル）と１−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン（１７．２０ｍｇ，０．０９０４ミリモル）を使用して、一般手順で４−クロロ−５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.31 (q, 3H), 7.00 (m, 6H), 3.86 (s, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.26 (d, 3H), 2.95 (s, 4H), 2.74 (s, 4H), 2.30 (s, 7H)。
実施例２５２：４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
一般手順に従うことによって、４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを作製する。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８９８ミリモル）、１−（２−クロロ−フェニル）−ピペラジン（２６．３１ｍｇ，０．１３３８ミリモルｓ）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６４ｍｇ，０．４４５９ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用して、収率６０％の生成物を入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.48 (m, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.35 (m, 1H), 7.04 (m, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.79 (d, 4H)。
実施例２５３：４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製する。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８９８ミリモル）、１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（２５．７２ｍｇ，０．１３３８ミリモルｓ）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６４ｍｇ，０．４４５９ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用して、収率６１．６％の生成物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.46 (q, 2H), 7.36 (q, 2H), 6.94 (m, 4H), 3.89 (s, 3H), 3.65 (s, 3H), 3.24 (s, 3H), 3.13 (s, 4H), 2.78 (t, 4H)。
実施例２５４：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製する。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８９８ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（３０．３３ｍｇ，０．１３３８ミリモルｓ）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６４ｍｇ，０．４４５９ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用して、収率６４．０７％の生成物を入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): 7.46 (q, 4H), 6.97 (q, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.64(s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.77 (d, 4H)。
実施例２５５：８−［４−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
８−［４−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０９０ミリモル）、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（３０．９４ｍｇ，０．１４ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６４ｍｇ，０．４６ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用して、収率５４．２４％で入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.67 (s,1H), 7.46 (m, 5H), 6.89 (m, 3H), 4.77 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.29 (s, 3H), 3.05 (m, 2H), 2.87 (t, 2H), 2.66 (s, 2H), 1.80 (d, 2H)。
実施例２５６：４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８９８ミリモル）、１−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン（３０．９２ｍｇ，０．１３３８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６４ｍｇ，０．４４５９ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用して、収率６５．６％の生成物を入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.36 (s, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.37 (m , 2H), 4.07 (s, 2H), 3.41 (t, 4H), 3.25 (s, 3H), 2.72 (t, 4H)。
実施例２５７：４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル−メチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８９８ミリモル）、１−（２，４−ジメチル−フェニル）−ピペラジン（２５．４６ｍｇ，０．１３３８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６４ｍｇ，０．４６ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用して、収率５４．４％の生成物を入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.48 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 6.99 (m, 3H), 3.65 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.94 (t, 4H), 2.73 (s, 4H), 2.30 (s, 6H)。
実施例２５８：４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］１−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８９８ミリモル）、１−（２−エトキシ−フェニル）−ピペラジン（２７．６ｍｇ，０．１３３８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６４ｍｇ，０．４４５９ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用して、収率７６．１％の生成物を入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.47 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 6.92 (m, 4H), 4.09 (q, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.16 (s, 4H), 2.78 (t, 4H), 1.48 (t, 3H)。
実施例２５９：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８９８ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン（３０ｍｇ，０．１３３８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６４ｍｇ，０．４４５９ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用して、収率７５．７％の生成物を入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.47 (m, 2H), 7.38 (m, 2H), 7.11 (q, 1H), 6.965 (t, 2H), 0.65 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.95 (t, 4H), 2.73 (s, 4H), 2.27 (s, 3H)。
実施例２６０：１−［４−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2008525478
１−［４−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリルを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８９８ミリモル）、４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル（２９．７９ｍｇ，０．１３３８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６４ｍｇ，０．４４５９ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用して、収率８３％の生成物を入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.45 (m, 9H), 3.69 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.08 (d, 2H), 2.73 (s, 2H), 2.14 (m, 4H)。
実施例２６１：４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−５−（４−フェニル−４−プロピオニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−５−（４−フェニル−４−プロピオニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８９８ミリモル）、１−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−プロパン−１−オン（３３．９５ｍｇ，０．１３３８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６４ｍｇ，０．４４５９ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用して、収率７１．５％の生成物を入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.35 (m, 9H), 3.53 (s, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.75 (m, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.25 (q, 2H), 2.11 (m, 2H), 0.92 (m, 3H)。
実施例２６２：５−（４−ブチリル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−（４−ブチリル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８９８ミリモル）、１−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−ブタン−１−オン（３５．８３ｍｇ，０．１３３８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６４ｍｇ，０．４４５９ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用して、収率７１．７％の生成物を入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.34 (m, 9H), 3.52 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.73 (t, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.14 (m, 4H), 1.45 (q, 2H), 0.68 (t, 3H)。
実施例２６３：４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−５−（３−メチル−４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−５−（３−メチル−４−ｍ−トリル−ピペラジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８９８ミリモル）、２−メチル−１−ｍ−トリル−ピペラジン（２５．４６ｍｇ，０．１３３８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６４ｍｇ，０．４４５９ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用して、収率７１．７％の生成物を入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.48 (m, 2H), 7.36 (m, 2H), 7.28 (t, 1H), 6.72 (t, 3H), 3.60 (d, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.19 (m, 1H), 2.92 (d, 1H), 2.66 (m, 2H), 2.51 (m, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.10 (d, 3H)。
実施例２６４：５−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−（４−アセチル−４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８９８ミリモル）、１−（４−フェニル−ピペリジン−４−イル）−エタノン（３２．２９ｍｇ，０．１３３８ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（６１．６４ｍｇ，０．４４５９ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用して、収率９４．５％の生成物を入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.34 (m, 10H), 3.53 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 2.76 (t, 2H), 2.48 (m, 4H), 2.07 (m, 2H), 1.93 (s, 3H)。
実施例２６５：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８５７ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−メチル−ピペラジン（３３．８３ｍｇ，０．１２８５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５９．２２ｍｇ，０．４２８５ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.44 (m, 4H), 6.97 (q, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.78 (d, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.80 (q, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.10 (s, 4H), 2.78 (t, 4H), 0.89 (t, 3H)。
実施例２６６：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−（４−クロロ−フェニル）−１−エチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８５７ミリモル）、１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン（２７．０９ｍｇ，０．１２８５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５９．２２ｍｇ，０．４２８５ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.45 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 6.97 (t, 2H), 3.80 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.95 (t, 4H), 2.75 (s, 4H), 2.28 (s, 3H), 0.90 (t, 3H)。
実施例２６７：１−［４−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2008525478
１−［４−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリルを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８５７ミリモル）、４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル（２８．６３ｍｇ，０．１２８５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５９．２２ｍｇ，０．４２８５ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.44 (m, 9H), 3.76 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.09 (d, 2H), 2.74 (m, 2H), 2.15 (m, 4H), 0.89 (t, 3H)。
実施例２６８：３−アミノ−８−［４−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
３−アミノ−８−［４−クロロ−１−（４−クロロ−フェニル）−２−エチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを一般手順で作製した。５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０８５７ミリモル）、３−アミノ−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（３４．４２ｍｇ，０．１２８５ミリモル）、Ｋ２ＣＯ３（５９．２２ｍｇ，０．４２８５ミリモル）、及び４ｍＬのアセトニトリルを使用した。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ (ppm): 7.45 (m, 7H), 6.87 (q, 3H), 4.76 (d, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.05 (m, 2H), 2.89 (t, 2H), 2.71 (m, 2H), 1.79 (d, 2H), 0.95 (t, 3H)。
実施例２６９：８−（４−クロロ−１−イソプロピル−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（３９．３ｍｇ，０．１７ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−２−イソプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．１１３ミリモル）、及び炭酸カリウム（７８．１ｍｇ，０．５６５ミリモル）より８−（４−クロロ−１−イソプロピル−２−メチル−５−オキソ−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（４４．３７ｍｇ，９４％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.32 (d, 2H), 6.91 (m, 3H), 6.70 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.56 (m, 1H), 3.57 (s, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.98 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 2.63 (m, 2H), 1.48 (d, 6H)。
実施例２７０：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−イソプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（３８．５４ｍｇ，０．１７０ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−２−イソプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．１１３ミリモル）、及び炭酸カリウム（７８．１ｍｇ，０．５６５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−イソプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４４．４ｍｇ，９５％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 6.97 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.79 (d, 1H), 4.58 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.40 (s, 3H), 3.07 (ブロード s, 4H), 2.72 (ブロード t, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.47 (d, 6H)。
実施例２７１：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−イソプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン（３５．８２ｍｇ，０．１７０ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−２−イソプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．１１３ミリモル）、及び炭酸カリウム（７８．１ｍｇ，０．５６５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−２−イソプロピル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４６．５ｍｇ，１０４％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.11 (d, 1H), 6.98 (m, 2H), 4.58 (m, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.42 (s, 3H), 2.92 (ブロード t, 4H), 2.66 (ブロード s, 4H), 2.26 (s, 3H), 1.47 (d, 6H)。
実施例２７２：５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（５７．１３ｍｇ，０．２５２ミリモル）、５−ブロモメチル−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５０．０ｍｇ，０．１６８ミリモル）、及び炭酸カリウム（１１６．１ｍｇ，０．８４ミリモル）より５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（７５．１ｍｇ，１０１％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.46 (m, 4H), 7.28 (m, 1H), 6.97 (d, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.79 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.12 (ブロード t, 4H), 3.08 (s, 3H), 2.76 (ブロード s, 4H)。
実施例２７３：５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン（５３．１ｍｇ，０．２５２ミリモル）、５−ブロモメチル−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５０．０ｍｇ，０．１６８ミリモル）、及び炭酸カリウム（１１６．１ｍｇ，０．８４ミリモル）より５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（７２．０ｍｇ，１００％）を無色のオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.47 (m, 4H), 7.29 (m, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.98 (d, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.96 (ブロード s, 4H), 2.73 (ブロード s, 4H), 2.28 (s, 3H)。
実施例２７４：２−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デク−３−エン−１−オン
Figure 2008525478
２．０ｍＬのアセトニトリル中の５−ブロモメチル−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１１．９ｍｇ，０．０４０ミリモル）、２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−フェニル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デク−３−エン−１−オン（１８．５ｍｇ，０．０５９ミリモル）、及び炭酸カリウムより２−（４−フルオロ−ベンジル）−８−（４−メトキシ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デク−３−エン−１−オンを合成した。１０％アセトン及びジクロロメタンの溶液においてこの粗生成物を２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによって、所望される生成物（２１．６ｍｇ，９７．６％）を単離した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.79 (d, 2H), 2.48 (ｄのｔ, 2H), 2.85 (d, 2H), 3.08 (s, 3H), 3.15 (td, 2H), 3.63 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 4.90 (s, 2H), 7.04-7.07 (m, 2H), 7.28-7.47 (m, 10H), 7.80-7.83 (m, 2H)。
実施例２７５：８−（４−エトキシ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−フェニル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デク−３−エン−１−オン
Figure 2008525478
２．０ｍＬのアセトニトリル中の５−ブロモメチル−４−エトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１２．５ｍｇ，０．０４０ミリモル）、２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−フェニル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デク−３−エン−１−オン（１８．５ｍｇ，０．０５９ミリモル）、及び炭酸カリウムより８−（４−エトキシ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−フェニル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４，５］デク−３−エン−１−オンを合成した。１０％アセトン及びジクロロメタンの溶液においてこの粗生成物を２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによって、所望される生成物（２２．７ｍｇ，７７．５％）を無色のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.32 (t, 3H), 1.75 (d, br, 2H), 2.44 (td, 2H), 2.82 (d, br, 2H), 3.09 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 4.28 (dd, 2H), 4.91 (s, 2H), 7.02-7.07 (m. 2H), 7.29-7.48 (m, 10H), 7.80-7.83 (m, 2H)。
実施例２７６：５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−エトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン（３０ｍｇ，０．１４４ミリモル）、５−ブロモメチル−４−エトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．０ｍｇ，０．０９６ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．２９０ミリモル）より５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−エトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４２．０ｍｇ，９３％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.46-7.50 (m, 4H), 7.27-7.31 (m, 1H), 7.11 (d, 1H), 6.95-7.00 (s, 2H), 4.28 (q, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.96 (ブロード s, 4H), 2.72 (ブロード s, 4H), 2.28 (s, 3H), 1.36 (t, 3H)。
実施例 ２７７：５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−エトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン（３３ｍｇ，０．１４４ミリモル）、５−ブロモメチル−４−エトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．０ｍｇ，０．０９６ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．２９０ミリモル）より５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−エトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４１．０ｍｇ，９３％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.44-7.47 (m, 4H), 7.27-7.31 (m, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.76 (d, 1H), 4.27 (q, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.12 (ブロード s, 4H), 3.07 (s, 3H), 2.76 (ブロード s, 4H), 1.34 (t, 3H)。
実施例２７８：４−エトキシ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（３−フェニルプロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−（３−フェニルプロピル）−ピペリジン（２９ｍｇ，０．１４４ミリモル）、５−ブロモメチル−４−エトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．０ｍｇ，０．０９６ミリモル）、及び炭酸カリウム（４０ｍｇ，０．２９０ミリモル）より４−エトキシ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（３−フェニルプロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを黄色いオイルとして入手した（３７．７ｍｇ，９４％）。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.45-7.47 (m, 4H), 7.26-7.33 (m, 3H), 7.19-7.22 (m, 3H), 4.25 (q, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.05 (q, 3H), 2.93 (d, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.06 (t, 2H), 1.64-1.73 (m, 4H), 1.22-1.36 (m, 8H)。
実施例２７９：５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−ジフルオロメトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（３１．７ｍｇ，０．１４ミリモル）、５−ブロモメチル−４−ジフルオロメトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．０ｍｇ，０．０９３ミリモル）、及び炭酸カリウム（６４．５ｍｇ，０．４７ミリモル）より５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−ジフルオロメトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３９．８ｍｇ，８９％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.51 (dd, 2H), 7.41 (dd, 2H), 7.36 (t, 1H), 7.03 (t, 1H), 6.97 (dd, 1H), 6.90 (d, 1H), 6.78 (s, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.12 (ブロード s, 4H), 2.77 (ブロード t, 4H)。
実施例２８０：８−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（３２．４ｍｇ，０．１４ミリモル）、５−ブロモメチル−４−ジフルオロメトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．０ｍｇ，０．０９３ミリモル）、及び炭酸カリウム（６４．５ｍｇ，０．４７ミリモル）より８−（４−ジフルオロメトキシ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（３８．８ｍｇ，８７％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.51 (m, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.31 (m, 3H), 7.03 (t, 1H), 6.93 (m, 3H), 6.68 (ブロード s, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.03 (td, 2H), 2.87 (ブロード d, 2H), 2.70 (td, 2H), 1.80 (ブロード d, 2H)。
実施例２８１：５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−ジフルオロメトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン（５３．５ｍｇ，０．２５４ミリモル）、５−ブロモメチル−４−ジフルオロメトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．０ｍｇ，０．１７０ミリモル）、及び炭酸カリウム（１１７．５ｍｇ，０．８５ミリモル）より５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−ジフルオロメトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３２．３ｍｇ，４１％）を白い粉末として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.52 (t, 2H), 7.42 (dd, 2H), 7.40 (t, 1H), 7.12 (d, 1H), 7.04 (t, 1H), 7.99 (d, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.96 (ブロード t, 4H), 2.74 (ブロード s, 4H), 2.28 (s, 3H)。
実施例２８２：５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
２．０ｍＬのアセトニトリル中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（４１．１ｍｇ，０．１５６ミリモル）、５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３８ｍｇ，０．１０４ミリモル）、及び炭酸カリウム（４３．１ｍｇ，０．３１２ミリモル）より５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−４−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。２０％アセトン及びヘキサンの溶液を使用して２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによってこの粗製材料を精製して、無色のオイル（４１．２ｍｇ，７８．８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.77 (br, 4H), 3.13 (br, 4H), 3.13 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 4.75-4.66 (dd, 2H), 6.80-6.77 (d, 1H), 6.90-6.90 (d, 1H), 6.99-6.95 (dd, 1H), 7.35-7.32 (m, 1H), 7.52-7.41 (m, 4H)。
ＢＯＣ基の脱保護とピラザロンへのカップリング
Figure 2008525478
一般手順：
ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．０当量）をそのままギ酸（２．０ｍＬ）中で２時間撹拌した。ギ酸を濃縮して除去して、ジクロロメタンと共蒸発させた。この脱保護したピペリジン（１．５当量）を３．０ｍＬのアセトニトリルにおいて、対応するピラザロン（１．０当量）と炭酸カリウム（４．０当量）と１日間反応させた。反応物を水で３回抽出して、アセトン及びジクロロメタンの溶液において２ｇ ＳＰＥ管を使用するカラムクロマトグラフィーにより生成物を精製した。生成物の同一性を１Ｈ ＮＭＲにより証明した。
ピペラジン及びピラザロンのカップリングについての上記一般手順に類似した方法を使用して、実施例２８３〜２９６の化合物を合成した。
実施例２８３：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３．０ｍＬのアセトニトリル中の４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．１９０ｇ，０．６４７ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（８７ｍｇ，０．２８７ミリモル）、及び炭酸カリウム（１５９ｍｇ，１．１４８ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。３０％アセトン及びヘキサンの溶液を使用して５ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによって粗生成物を精製して、茶褐色のゴム（１７０ｍｇ，９６．５９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 7.50-7.12 (m, 8H), 5.58 (br, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.30 (s, 2H), 3.27 (br, 2H), 2.83 (br, 2H), 2.40 (br, 2H) 2.27 (br, 3H)。
実施例２８４：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３．０ｍＬのアセトニトリル中の４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０９６ｇ，０．４３ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（８７ｍｇ，０．２９０ミリモル）、及び炭酸カリウム（１６０ｍｇ，１．１５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシフェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。３０％アセトン及びヘキサンの溶液を使用して５ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによって生成物を精製して、無色の固形物（１００ｍｇ，７８％）を得た。
実施例２８５：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３ｍＬのアセトニトリル中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２９．１５ｍｇ，０．０９６ミリモル）、４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９．１ｍｇ，０．１４１ミリモル）、及び炭酸カリウム（３８．８ｍｇ，０．２８１ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、澄明なオイル（３１．６ｍｇ，７５．２ミリモル）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.27 (s, 3H), 2.37-2.41 (br, 2H), 2.81-2.85 (t, 2H), 3.24-3.29 (br, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 5.57-5.59 (br, 1H), 7.11-7.22 (m, 5H), 7.38-7.42 (m, 2H)。
実施例２８６：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３．０ｍＬのアセトニトリル中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２，−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４３．９ｍｇ，０．１３７ミリモル）、４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６．６ｍｇ，０．２１ミリモル）、及び炭酸カリウム（７５．５ｍｇ，０．５４８ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。３０％酢酸エチル及びヘキサンの溶液を使用して２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによって粗製の反応物を精製して、黄色いゴム（２５．３ｍｇ，３９．９％）を得た。
実施例２８７：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３ｍＬのアセトニトリル中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０７８ミリモル）、４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．２ｍｇ，０．１１７ミリモル）、及び炭酸カリウム（３１．７８ｍｇ，０．２３ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、薄黄色い固形物（３８．９ｍｇ，９７．３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.74 (s, 3H), 2.39 (br, 2H), 2.83 (t, 2H), 3.27 (t, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.73 (s, 2H), 4.59 (br, 1H), 7.10-7.17 (m, 3H), 7.34-7.47 (m, 2H), 7.46-7.51 (dt, 2H)。
実施例２８８：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３．０ｍＬのアセトニトリル中の４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６．６ｍｇ，０．２１ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン９４０．２ｍｇ，０．１３７ミリモル）、及び炭酸カリウム（７５．５ｍｇ，０．５４８ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。３０％酢酸エチル及びヘキサンの溶液を使用して２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによって粗生成物を精製して、黄色いゴム（３５．６ｍｇ，７５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.89-1.62 (m, 2H), 2.03-1.89 (m, 6H), 2.50 (br, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.18 (br, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.60 (五重項, 1H), 5.79 (br, 1H), 6.79-6.76 (m, 1H), 7.19-7.12 (m, 2H)。
実施例２８９：５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３．０ｍＬのアセトニトリル中の４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６６．６ｍｇ，０．２１ミリモル）、５−ブロモメチル−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０．８ｍｇ，０．１３７ミリモル）、及び炭酸カリウム（７５．５ｍｇ，０．５４８ミリモル）より５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。３０％酢酸エチル及びヘキサンの溶液を使用して２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによって粗製の反応物を精製して、黄色いゴム（３９．５ｍｇ，６５．５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 2.56 (br, 2H), 2.77 (t, 2H), 3.07 (3H), 3.26 (br, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 5.85 (br, 1H), 6.81-6.78 (m, 1H), 7.20-7.16 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 1H), 7.51-7.43 (m. 4H)。
実施例２９０：４−クロロ−５−［４−（クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３ｍＬのアセトニトリル中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３３．５ｍｇ，０．１１１ミリモル）、４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．１６７ミリモル）、及び炭酸カリウム（４６．１６ｍｇ，０．３３４ミリモル）より、４−クロロ−５−［４−（クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、黄色いゴム（１２．５ｍｇ，２６．１６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.81-1.67 (m, 6H), 2.34-2.26 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.74 (五重項, 1H), 3.08 (d, (br), 2H), 3.28 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 7.10 (s, 2H), 7.22 (s, 1H), 7.36-7.54 (m, 5H)。
実施例２９１：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３ｍＬのアセトニトリル中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２９．１５ｍｇ，０．０９６ミリモル）、４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２９．５ｍｇ，１４１ミリモル）、及び炭酸カリウム（３８．８ｍｇ，０．２８１ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、澄明なオイル（１０．３ｍｇ，２５．０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.77 (td, 2H) 1.81 (br, 2H), 2.321 (s, H), 2.29-2.34 (td, 2H), 2.34 (5, 1H), 2.74 (d (br), 2H), 3.06 (s, 3H), 3.61 (s, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.10-7.23 (m, 3H), 7.39-7.43 (m, 2H)。
実施例２９２：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３ｍＬのアセトニトリル中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２９．１５ｍｇ，０．０９６ミリモル）、４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３４．０ｍｇ，０．４１４ミリモル）、及び炭酸カリウム（３８．８ｍｇ，０．２８１ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、澄明なオイル（１０．６ｍｇ，２４．５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.70 (td, 2H), 1.84 (d (br), 2H), 2.31 (td, 2H), 3.03 (d (br), 2H), 3.25 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (d, 1H), 7.14-7.23 (m, 4H), 7.37-7.42 (m, 2H)。
実施例２９３：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３ｍＬのアセトニトリル中の５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０ｍｇ，０．０７８ミリモル）、４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４．５ｍｇ，０．１１７ミリモル）、及び炭酸カリウム（３１．７８ｍｇ，０．２３ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−シクロヘキシルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成して、薄黄色い固形物（４０．６ｍｇ，１００．１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.73-1.84 (m, 2H), 2.26-2.35 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.74 (五重項, 1H), 3.07 (d, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 7.09 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.38 (d, 2H), 7.45-7.49 (m, 2H)。
実施例２９４：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２，−シクロペンチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３ｍＬのアセトニトリル中の５−ブロモメチル−４−クロロ−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３３．１ｍｇ，０．１１２６ミリモル）、４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５０ｍｇ，０．１６９ミリモル）、及び炭酸カリウム（４６．７１ｍｇ，０．３３８ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−シクロペンチル−１−メチル−１，２，−シクロペンチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。３０％酢酸エチル及びヘキサンの溶液を使用して２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによって粗製の反応物を精製して、黄色いゴム（３７．８ｍｇ，％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.63-1.75 (m, 6H), 2.01-2.18 (m, 8H), 2.33 (s, 3H), 2.96-3.00 (d, (br), 2H), 3.41 (s, H), 3.48 (s, 2H), 4.62-4.68 (五重項, 1H), 7.07-7.10 (m, 2H), 7.18 (s, 1H)。
実施例２９５：４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
２ｍＬのＴＨＦ中の４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２１．２ｍｇ，０．０４４ミリモル）及びＴＦＡ（０．６８ｍＬ，０．００８８ミリモル）より４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。１００％酢酸エチルの溶液を使用してから、１００％アセトンの溶液へ切り換えるカラムクロマトグラフィーによりこの粗生成物を精製して、澄明なオイル（３．２ｍｇ，１５．９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm ~1.6 (m, 1H) 1.99 (d, 3H), 2.24 (t, 2H), 2.62 (t, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.54 (br, 3H) 3.59 (s, 3H), 4.99 (br, 1H), 6.91 (d, 1H), 7.28-7.31 (m, 2H), 7.31-7.51 (m, 3H), 7.46-7.56 (m, 2H)。
実施例２９６：４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４ｍＬのＴＨＦ中の２−ブロモ−４−クロロ−１−メトキシ−ベンゼン（０．１８８ｇ，０．８５ミリモル）、及びマグネシウム（２０．７ｍｇ，０．８５ミリモル）、及び１−［１−（４−クロロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−エチル］−ピペリジン−４−オン（６０ｍｇ，０．１７ミリモル）より４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。８０％酢酸エチル及びヘキサンの溶液を使用して２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによってこの粗生成物を精製して、澄明なオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 11.53 (d, 3H), 2.10 (m, 4H), 2.75 (m, 4H), 3.36 (s, 3H), 3.83 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 6.82-7.55 (m, 8H)。
一般手順Ｂ
アセトン中の炭酸カリウム（２当量）及び４−ブロモ−５−ブロモメチルピラザロン（１当量）の混合物へ１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（１．２当量）を加えた。これを７０℃で一晩撹拌し続けた。生じる反応混合物を水とジクロロメタンの間に分画した。溶媒を有機層より除去した。次いで、生じる粗生成物を、５０％ヘキサンと酢酸エチルでのカラムクロマトグラフィーを使用して精製した。溶媒を真空で除去した。ＮＭＲを使用して、単離化合物の純度を決定した。
ピペラジン及びピラゾロンのカップリングについての上記一般手順Ｂに類似した方法を使用して、実施例２９７〜３５１の化合物を合成した。
実施例２９７：４−ブロモ−２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトン（４ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（０．４３ミリモル，０．０８３ｇ）、４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（２−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．４１ミリモル，０．１５５ｇ）、及び炭酸カリウム（０．８ミリモル，０．１１１ｇ）より４−ブロモ−２−（２−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１９０ｇ，９５％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.40-7.58 (m, 4H), 6.92 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (d, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.78 (s, 4H)。
実施例２９８：４−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトン（２ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（０．１３ミリモル，０．０２５ｇ）、４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（４−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１１ミリモル，０．０４０ｇ）、及び炭酸カリウム（０．３ミリモル，０．０４１ｇ）より４−ブロモ−２−（４−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０４９ｇ，９２％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.44 (d, 2H), 7.34 (d, 2H0, 6.89-7.04 (m, 4H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.12 (s, 4H), 2.78 (s, 4H)。
実施例２９９：４−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトン（４ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（０．６ミリモル，０．１１５ｇ）、４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（３−クロロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．５ミリモル，０．１９０ｇ）、及び炭酸カリウム（１．５ミリモル，０．２０７ｇ）より４−ブロモ−２−（３−クロロ−フェニル）−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１８９ｇ，７７％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.28-7.42 (m, 4H), 6.89-7.04 (m, 4H), 3.88 (s, 3H0, 3.64 9d, 2H), 3.26 (s, 3H), 3.13 (s, 4h), 2.79 (s, 4H)。
実施例３００：４−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトン（５ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（０．４２ミリモル，０．０８１ｇ）、４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．３８１ミリモル，０．１４２ｇ）、及び炭酸カリウム（１．５ミリモル，０．２０７ｇ）より４−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１５１ｇ，８２％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.24-7.30 (m, 2H), 6.87-7.04 (m, 6H), 3.88 9s, 3H), 3.84 (s, 3H0, 3.64 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.76 (s, 4H)。
実施例３０１：４−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトン（５ｍＬ）中の１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（０．４２ミリモル，０．０８１ｇ）、４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−（４−メトキシ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．３８１ミリモル，０．１４２ｇ）、及び炭酸カリウム（１．５ミリモル，０．２０７ｇ）より４−ブロモ−２−（４−メトキシ−フェニル）−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１５１ｇ，８２％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.24-7.30 (m, 2H), 6.87-7.04 (m, 6H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.64 (d, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.10 (s, 4H), 2.76 (s, 4H)。
実施例３０２：４−クロロ−５−｛１−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニルジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトン（５ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン（０．１９９ミリモル，０．０５１ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１３８ミリモル，０．００４０ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６６３ミリモル，０．０９２ｇ）より４−クロロ−５−｛１−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニルジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５２７ｇ，９０％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.33-7.53 (m, 5H), 6.79-7.08 (m, 2H) 6.77-6.79 (m, 1H), 3.86 (q, 1H), 3.34 (s, 3H), 2.65-2.83 (m, 4H), 2.75 (d, 4H), 1.53 (d, 3H)。
実施例３０３：４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の１−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）−ピペラジン（０．１９９ミリモル，０．０５１ｇ）、５−ブロモエチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１３３ミリモル，０．０４０ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６６３ミリモル，０．０９１６ｇ）より４−クロロ−５−［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５８４ｇ，９８％）を淡黄色の固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.36-7.52 (m, 5H), 6.95-7.09 (m, 2H), 6.65-6.81 (m, 1H), 3.65 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.15-3.19 (m, 4H), 2.72-2.76 (m, 4H)。
実施例３０４：４−クロロ−１−メチル−５−｛１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２−フェニルジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトン（５ｍＬ）中の１−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン（０．１９９ミリモル，０．０３５ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１３８ミリモル，０．０．０４０ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６６３ミリモル，０．０９２ｇ）より４−クロロ−１−メチル−５−｛１−［４−（６−メチル−ピリジン−２−イル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２−フェニルジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５０８ｇ，９４％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.33-7.52 (m, 6H), 6.46-6.55 (m, 2H), 3.86 (q, 1H), 3.37 (s, 3H), 2.62-2.79 (m, 4H), 2.42 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)。
実施例３０５：４−クロロ−５−｛１−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン（０．２０ミリモル，０．０６１ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１２８ミリモル，０．０４０ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６６３ミリモル，０．０９１６ｇ）より４−クロロ−５−｛１−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５９３ｇ，９８％）を淡黄色の固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.26-7.53 (m, 6H), 6.96-7.02 (m, 2H) 3.86-3.93 (q, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.75 (dd, 4H), 1.54 (d, 3H)。
実施例３０６：４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の１−（２，５−ジクロロ−フェニル）−ピペラジン（０．２０ミリモル，０．０６１ｇ）、５−ブロモエチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１３３ミリモル，０．０４０ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６６３ミリモル，０．０９１６ｇ）より４−クロロ−５−［４−（２，５−ジクロロ−フェニル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５８８ｇ，９８％）を淡黄色の固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.31-7.52 (m, 6H), 6.96-7.02 (m, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.79 (s, 4H)。
実施例３０７：４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン塩酸塩（０．１４ミリモル，０．０３７ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−２（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０９ミリモル，０．０３０ｇ）、及び炭酸カリウム（０．４５ミリモル，０．０６２ｇ）より４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０４０５ｇ，８９％）を白いフォームとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.33-7.38 (m, 2H), 7.19 (t, 2H), 6.97 (dd, 1H), 6.88 (d, 1H), 6.75 (d, 1H), 4.13 (q, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.34 (s, 3H), 3.11 (s, 4H), 2.84 (s, 2H), 2.69 (s, 2H), 1.52(d, 3H)。
実施例３０８：４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の１−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン（０．１４ミリモル，０．０３０ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−２（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０９ミリモル，０．０３０ｇ）、及び炭酸カリウム（０．４５ミリモル，０．０６２ｇ）より４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−ピペラジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０４３２ｇ，９９％）を白いフォームとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.34-7.38 (m, 2H), 7.10-7.22 (m, 3H), 6.96-6.98 (m, 2H), 3.88 (q, 1H), 3.36 (s, 3H), 2.65-2.94 (m, 8H), 2.28 (s, 3H), 1.53 (d, 3H)。
実施例３０９：４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．２９ミリモル，０．０６５ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−２（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１９ミリモル，０．０６３ｇ）、及び炭酸カリウム（０．９５ミリモル，０．１３１ｇ）より４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５２９ｇ，５８％）を茶褐色のオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.34-7.41 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 4H), 6.89 (m, 1H), 5.86 (s, 1H), 3.93 (q, 1H), 3.79 (S, 3H), 3.36-3.42 (m, 3H), 3.15-3.22 (m, 2H), 2.54-2.82 (m, 4H), 2.14(d, 3H)。
実施例３１０：４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．１５ミリモル，０．１１０ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１０ミリモル，０．０４０ｇ）、及び炭酸カリウム（０．５０ミリモル，０．０６９ｇ）より４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５２９ｇ，９１％）を茶褐色のオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.35-7.39 (m, 4H), 7.10-7.22 (m, 3H), 5.58 (s, 1H), 3.96 (q, 1H), 3.38 (s, 3H), 3.10-3.23 (m, 2H), 2.77-2.86 (m, 2H), 2.32-2.41 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 1.56 (d, 3H)。
実施例３１１：４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．１５３ミリモル，０．１１０ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１０ミリモル，０．０４０ｇ）、及び炭酸カリウム（０．１０２ミリモル，０．０４０８ｇ）より４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メチル−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０１９６ｇ，３７％）を黄色いオイルとし入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.34-7.51 (m, 4H), 7.10-7.14 (m, 3H), 5.60 (s, 1H), 3.97 (q, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.22-3.28 (m, 2H), 2.77-2.85 (m, 2H), 2.33-2.50 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.57 (d, 3H)。
実施例３１２：４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．１６７ミリモル，０．１２０ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１１ミリモル，０．０４４ｇ）、及び炭酸カリウム（０．５５ミリモル，０．０７６ｇ）より４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０３４８ｇ，５８％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.32-7.50 (m, 4H), 7.16-7.22 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.95 (q, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.98-3.22 (m, 2H), 2.50-2.85 (m, 4H), 1.53 (d, 3H)。
実施例３１３：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−エチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．１６７ミリモル，０．１２０ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１１ミリモル，０．０４３ｇ）、及び炭酸カリウム（０．５５ミリモル，０．０７６ｇ）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル−エチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０４５９ｇ，７９％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.33-7.50 (m, 4H), 7.17-7.23 (m, 2H), 6.81 (d, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.28-3.30 (m, 5H), 2.82 (t, 2H), 2.56 (s, 2H)。
実施例３１４：４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−｛１−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
３ｍＬのアセトニトリル中の５−（１−ブロモエチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．０ｍｇ，０．０８８ミリモル）、４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン（２６．９ｍｇ，０．１３２ミリモル）、及び炭酸カリウム（３６．６ｍｇ，０．２７ミリモル）より４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−｛１−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを合成した。２０％アセトン及びヘキサンの溶液においてこの粗生成物を２ｇ ＳＰＥ管に通して溶出させることによって、所望される生成物を単離して、黄色いオイル（３２．６ｍｇ，８４．５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ ppm 1.189-1.32 (m, 5H), 1.46 (d, 3H), 1.64-1.75 (m, 4H), 1.89-2.02 (五重項, 2H), 2.59 (t, 2H) 2.62 (dのd, 2H), 3.34 (s, 3H), 7.18-7.22 (m, 3H), 7.28-7.46 (m, 5H), 7.49-7.52 (m, 2H)。
実施例３１５：４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン（０．１５６ミリモル，０．０３４ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１０４ミリモル，０．０３３ｇ）、及び炭酸カリウム（０．５２ミリモル，０．０７２ｇ）より４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン［０．０３６４ｇ，７６％（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：１）］を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.29-7.40 (m, 4H), 7.15-7.21 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 6.33-6.42 (m, 1H), 6.03-6.19 及び 5.60-5.63 (m 1H), 3.52-3.54 (m, 2H), 3.19-3.21 (m, 3H), 2.89-2.93 (m, 2H), 2.06-2.29 (m, 4H), 1.70-1.79 (m, 2H), 1.25-1.35 (m, 3H)。
実施例３１６：ｃｉｓ−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（１−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン（０．１５６ミリモル，０．０３４ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１０４ミリモル，０．０３５ｇ）、及び炭酸カリウム（０．５２ミリモル，０．０７２ｇ）よりｃｉｓ−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（１−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン［０．００５ｇ，１１％（１００％ ｃｉｓ）］を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.31-7.35 (m, 4H), 7.15-7.22 (m, 2H), 7.00-7.03 (m, 2H), 6.43-6.47 (m, 1H), 5.62-5.69 (m 1H), 3.76 (q, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.16-3.19 ( m, 1H), 2.82-2.91 (m, 1H), 1.99-2.25 (m, 4H), 1.68-1.82 (m, 2H), 1.47 (d, 3H), 1.24-1.30 (m, 3H)。
実施例３１７：ｃｉｓ−４−クロロ−５−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン（０．１５６ミリモル，０．０３４ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１０４ミリモル，０．０４０ｇ）、及び炭酸カリウム（０．５２ミリモル，０．０７２ｇ）よりｃｉｓ−４−クロロ−５−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．００４ｇ，９％，１００％ ｃｉｓ）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.43-7.47 (m, 2H), 7.22-7.35 (m, 4H), 6.98-7.07 (m, 2H), 6.44-6.48 (m, 1H), 5.63-5.72 (m 1H), 3.54-3.55 (s, 2H), 3.21 ( s, 3H), 2.90-2.93 (m, 2H), 2.10-2.29 (m, 4H), 1.75-1.79 (m, 2H), 1.22-1.30 (m, 3H)。
実施例３１８：４−クロロ−５−（１−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン（０．１５６ミリモル，０．０４２ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１０４ミリモル，０．０４２ｇ）、及び炭酸カリウム（０．５２ミリモル，０．０７２ｇ）より４−クロロ−５−（１−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン［０．０５１ｇ，９１％，（ｃｉｓ：ｔｒａｎｓ＝３：７）］を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.16-7.47 (m, 6H), 6.97-7.05 (m, 2H), 6.33-6.43 (m, 1H), 6.08-6.18 and 5.62-5.69 (m 1H), 3.78 (m, 1H), 3.32-3.39 (m, 3H), 3.08-3.19 ( m, 1H), 2.82-2.91 (m, 1H), 1.98-2.29 (m, 4H), 1.68-1.88 (m, 2H), 1.44-1.49 (m, 3H), 1.24-1.30 (m, 3H)。
実施例３１９：４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン（０．１９５ミリモル，０．０５３ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１３ミリモル，０．０４２ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６５ミリモル，０．０９０ｇ）より４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０３６４ｇ，７８％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.34-7.39 (m, 2H), 7.11- 7.21 (m, 4H), 6.94-6.99 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.88-2.92 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 4H), 1.19-1.27 (m, 5H)。
実施例３２０：４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（１−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン（０．１９５ミリモル，０．０５３ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１３ミリモル，０．０４４ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６５ミリモル，０．０９０ｇ）より４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−５−（１−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５２５ｇ，８５％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.32-7.36 (m, 2H), 7.10-7.20 (m, 4H), 6.94-6.99 (m, 2H), 3.77 (q, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.08-3.18 ( m, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.57 (t, 2H), 1.93-2.19 (m, 2H), 1.55-1.80 (m, 4H), 1.45 (d, 3H), 1.09-1.29 (m, 5H)。
実施例３２１：４−クロロ−５−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン（０．１９５ミリモル，０．０５３ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１３ミリモル，０．０５０ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６５ミリモル，０．０９０ｇ）より４−クロロ−５−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０４５５ｇ，６７％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.43-7.46 (m, 2H), 7.32- 7.35 (m, 2H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.94-7.00 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.22 ( s, 3H), 2.88-2.92 (m, 2H), 2.56 (t, 2H), 2.06-2.15 (m, 2H), 1.60-1.73 (m, 4H), 1.19-1.30 (m, 5H)。
実施例３２２：４−クロロ−５−（１−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−アリル］−ピペリジン（０．１９５ミリモル，０．０５３ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１３ミリモル，０．０５１ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６５ミリモル，０．０９０ｇ）より４−クロロ−５−（１−｛４−［３−（４−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０６５８ｇ，９４％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.32-7.44 (m, 4H), 7.11-7.16 (m, 2H), 6.95-7.00 (m, 2H), 3.79 (q, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.11-3.19 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 2.58 (t, 2H), 2.00-2.14 (m, 2H), 1.58-1.88 (m, 4H), 1.47 (d, 3H), 1.17-1.30 (m, 5H)。
実施例３２３：４−クロロ−５−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（０．１９８ミリモル，０．０５６ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１３ミリモル，０．０４２ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６５ミリモル，０．０９０ｇ）より４−クロロ−５−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０３３２ｇ，５４％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.35-7.40 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H), 6.95-7.01 (m, 2H), 6.82-6.86 (m 2H), 3.98 (t, 2H), 3.54 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.91-2.95 (m, 2H), 2.11-2.19 (m 2H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.20-1.37 (m, 2H)。
実施例３２４：４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（０．１９８ミリモル，０．０５６ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１３ミリモル，０．０４４ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６５ミリモル，０．０９０ｇ）より４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５２５ｇ，８５％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.32-7.37 (m, 2H), 7.15-7.21 (m, 2H), 6.98-7.01 (m, 2H), 6.81-6.86 (m 2H), 3.97 (t, 2H), 3.77 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.08-3.18 ( m, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.06-2.11 (m 2H), 1.65-1.85 (m, 4H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.15-1.37 (m, 2H)。
実施例３２５：４−クロロ−５−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（０．１９８ミリモル，０．０５６ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１３ミリモル，０．０５０ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６５ミリモル，０．０９０ｇ）より４−クロロ−５−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０３９８ｇ，５６％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.44-7.47 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 2H), 6.82-6.86 (m 2H), 3.98 ( t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.25 ( s, 3H), 2.58 (t, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 1.72-1.86 (m, 4H), 1.50-1.67 (m, 1H), 1.27-1.38 (m, 2H)。
実施例３２６：４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（０．１９８ミリモル，０．０５６ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１３ミリモル，０．０５１ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６５ミリモル，０．０９０ｇ）より４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５１２ｇ，７３％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.40-7.44 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 2H), 6.96-7.01 (m, 2H), 6.82-6.86 (m 2H), 3.98 (t, 2H), 3.78 (q, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.11-3.19 ( m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 1.98-2.20 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.46 (d, 3H), 1.19-1.39 (m, 2H)。
実施例３２７：４−クロロ−５−｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（０．１８５ミリモル，０．０４４ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１２４ミリモル，０．０４１ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６２ミリモル，０．０８５ｇ）より４−クロロ−５−｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５０８ｇ，８６％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.43-7.47 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.22-7.26 (m, 2H), 6.82-6.86 (m, 2H), 3.99 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.92-2.95 (m, 2H), 2.13-2.19 (m 2H), 1.72-1.80 (m, 4H), 1.58-1.69 (m, 1H), 1.21-1.39 (m, 2H)。
実施例３２８：４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（０．１８５ミリモル，０．０４４ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１２４ミリモル，０．０４０ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６２ミリモル，０．０８５ｇ）より４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５２５ｇ，８５％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.32-7.37 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 4H), 6.81-6.84 (m 2H), 3.98 (t, 2H), 3.76 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.08-3.16 (m, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.03-2.11 (m 2H), 1.68-1.88 (m, 4H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.47(d, 3H), 1.19-1.37 (m, 2H)。
実施例３２９：４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（０．１８５ミリモル，０．０４４ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１２４ミリモル，０．０４９６ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６２ミリモル，０．０８５ｇ）より４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０６５３ｇ，９４％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.40-7.44 (m, 2H), 7.22-7.35 (m, 4H), 6.76-6.84 (m 2H), 3.98 (t, 2H), 3.78 (q, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.16-3.22 ( m, 1H), 2.88-2.92 (m, 1H), 1.98-2.20 (m, 2H), 1.63-1.90 (m, 4H), 1.55-1.62 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.19-1.39 (m, 2H)。
実施例３３０：４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［２−（３，４−フルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（０．１７８ミリモル，０．０４３ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１１８ミリモル，０．０３９ｇ）、及び炭酸カリウム（０．５９３ミリモル，０．０８２ｇ）より４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−エチル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０４９６ｇ，８５％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.32-7.37 (m, 2H), 7.05-7.23 (m, 3H), 6.63-6.73 (m, 1H), 6.52-6.60 (m 1H), 3.96 (t, 2H), 3.78 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.14-3.17 (m, 1H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.04-2.11 (m 2H), 1.69-1.81 (m, 4H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.47(d, 3H), 1.23-1.32 (m, 2H)。
実施例３３１：４−クロロ−５−｛４−［２−３，（４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（０．１７８ミリモル，０．０４３ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１１８ミリモル，０．０４６ｇ）、及び炭酸カリウム（０．６５ミリモル，０．０９０ｇ）より４−クロロ−５−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５０７ｇ，７９％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.44-7.47 (m, 2H), 7.33-7.36 (m, 2H), 7.02-7.09 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.52-6.60 (m, 1H), 3.97 (t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 2.92-2.96 (m, 2H), 2.13-2.20 (m, 2H), 1.68-1.80 (m, 4H), 1.50-1.67 (m, 1H), 1.30-1.35 (m, 2H)。
実施例３３２：４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（０．１７８ミリモル，０．０４３ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１１８ミリモル，０．０４７ｇ）、及び炭酸カリウム（０．５９３ミリモル，０．０８２ｇ）より４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５５２ｇ，８３％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.40-7.44 (m, 2H), 7.31-7.35 (m, 2H), 7.01-7.08 (m, 1H), 6.68-6.72 (m, 1H), 6.52-6.60 (m, 1H), 3.96 (t, 2H), 3.78 (q, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.11-3.19 (m, 1H), 2.86-2.93 (m, 1H), 1.98-2.20 (m, 2H), 1.65-1.90 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.19-1.39 (m, 2H)。
実施例３３３：４−クロロ−１−メチル−５−｛１−［４−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピリジン（０．１９７ミリモル，０．０４０ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１３１ミリモル，０．０５１ｇ）、及び炭酸カリウム（０．９２ミリモル，０．１２７ｇ）より４−クロロ−１−メチル−５−｛１−［４−（３−ピリジン−４−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０２６１ｇ，３８％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.65-7.71 (m, 2H), 7.41-7.55 (m, 4H), 7.35-7.40 (m, 2H), 3.77 (q, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.13-3.21 (m, 1H), 2.90-2.98 (m, 1H), 2.15 (t, 2H), 1.58-1.88 (m, 5H), 1.47 (d, 3H), 1.25-1.30 (m, 6H)。
実施例３３４：４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−５−｛１−［４−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の２−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピリジン（０．２３１ミリモル，０．０４７ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１５４ミリモル，０．０５１ｇ）、及び炭酸カリウム（１．２３ミリモル，０．１７０ｇ）より４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−５−｛１−［４−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０５５０ｇ，７８％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.52-8.53 (m, 1H), 7.59-7.61 (m, 1H), 7.31-7.36 (m, 2H), 7.11-7.19 (m, 4H), 3.74 (q, 1H), 3.31 (s, 3H), 3.08-3.12 ( m, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 1.96-2.11 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.09-1.33 (m, 5H)。
実施例３３５：４−クロロ−１−メチル−５−［４−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の２−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピリジン（０．２３１ミリモル，０．０４７ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１５４ミリモル，０．０５９ｇ）、及び炭酸カリウム（０．１２３ミリモル，０．１７０ｇ）より４−クロロ−１−メチル−５−［４−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０７３ｇ，９３％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.53-8.55 (m, 1H), 7.58-7.64 (m, 1H), 7.42- 7.46 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 2H), 7.12-7.17 (m, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.22 ( s, 3H), 2.88-2.92 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 2.07-2.14 (m, 2H), 1.72-1.77 (m, 4H), 1.21-1.36 (m, 5H)。
実施例３３６：４−クロロ−１−メチル−５−｛１−［４−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の２−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピリジン（０．２３１ミリモル，０．０４７ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１５４ミリモル，０．０６２ｇ）、及び炭酸カリウム（０．１２３ミリモル，０．１７０ｇ）より４−クロロ−１−メチル−５−｛１−［４−（３−ピリジン−２−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０３１４ｇ，３９％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.53-8.54 (m, 1H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.31-7.43 (m, 4H), 7.09-7.17 (m, 2H), 3.76 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.11-3.15 ( m, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.77 (t, 2H), 1.98-2.11 (m, 2H), 1.62-1.84 (m, 4H), 1.44 (d, 3H), 1.18-1.34 (m, 5H)。
実施例３３７：４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［２−（３，４−クロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（０．１４６ミリモル，０．０４０ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０９７ミリモル，０．０３２ｇ）、及び炭酸カリウム（０．４８７ミリモル，０．０７０ｇ）より４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０２３３ｇ，４６％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.31-7.37 (m, 3H), 7.15-7.21 (m, 2H), 6.78-6.99 (m, 1H), 6.74-6.78 (m 1H), 3.98 (t, 2H), 3.88 (q, 1H), 3.33 (s, 3H), 3.14-3.17 ( m, 1H), 2.88-2.92 (m, 1H), 2.04-2.11 (m 2H), 1.69-1.81 (m, 4H), 1.55-1.63 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 1.24-1.33 (m, 2H)。
実施例３３８：４−クロロ−５−｛４−［２−３，（４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（０．１４６ミリモル，０．０４０ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０９７ミリモル，０．０３７ｇ）、及び炭酸カリウム（０．４８７ミリモル，０．０７０ｇ）より４−クロロ−５−｛４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０４４６ｇ，８０％）を黄色い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.44-7.47 (m, 2H), 7.32-7.36 (m, 3H), 6.99-7.00 (m, 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 3.99 ( t, 2H), 3.55 (s, 2H), 3.24 ( s, 3H), 2.92-2.96 (m, 2H), 2.12-2.20 (m, 2H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.50-1.67 (m, 1H), 1.27-1.35 (m, 2H)。
実施例３３９：４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−［２−（３，４−ジクロロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン（０．１４６ミリモル，０．０４０ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０９７ミリモル，０．０３９ｇ）、及び炭酸カリウム（０．４８７ミリモル，０．０７０ｇ）より４−クロロ−５−（１−｛４−［２−（３，４−ジフルオロ−フェノキシ）−エチル］−ピペリジン−１−イル｝−エチル）−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０２３７ｇ，４１％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.41-7.44 (m, 2H), 7.32-7.35 (m, 3H), 6.99-7.00 (m, 1H), 6.74-6.78 (m, 1H), 3.98 (t, 2H), 3.78 (q, 1H), 3.35 (s, 3H), 3.11-3.19 ( m, 1H), 2.89-2.94 (m, 1H), 2.04-2.12 (m, 2H), 1.67-1.90 (m, 4H), 1.55-1.65 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 1.27-1.45 (m, 2H)。
実施例３４０：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（５ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．１０４ミリモル，０．０２７ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０７ミリモル，０．０２２ｇ）、及び炭酸カリウム（０．３５ミリモル，０．０４８ｇ）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０３４９ｇ，９９％）を茶褐色のオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.37-7.42 (m, 2H), 7.16-7.28 (m, 4H), 7.06-7.09 ( m, 1H), 6.43 (t, 1H), 5.84 (s, 1H), 3.71 (s, 2H), 3.25-3.28 (m, 5H), 2.81 (t, 2H), 2.53 (s, 2H)。
実施例３４１：４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−ｄｉフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．１０４ミリモル，０．０２７ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０７ミリモル，０．０２７ｇ）、及び炭酸カリウム（０．５５ミリモル，０．０７６ｇ）より４−クロロ−５−［４−（５−クロロ−２−ｄｉフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０３３９ｇ，８５％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.09-7.50 (m, 6H), 7.091-7.093 (m, 1H), 6.41 (t, 1H), 5.85 (s, 1H), 3.73 (s, 2H), 3.27-3.30 (m, 5H), 2.82 (t, 2H), 2.53 (s, 2H)。
実施例３４２：４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン（０．１０４ミリモル，０．０２７ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０７ミリモル，０．０２８ｇ）、及び炭酸カリウム（０．０７ミリモル，０．０２７ｇ）より４−クロロ−５−｛１−［４−（５−クロロ−２−ジフルオロメトキシ−フェニル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−イル］−エチル｝−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０１６９ｇ，４２％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.08-7.50 (m, 6H), 7.07-7.08 (m,1H), 6.42 (t, 1H), 5.87 (s, 1H), 3.97 (q, 1H), 3.37 (s, 3H), 3.22-3.23 (m, 2H), 2.82 (t, 2H), 2.53 (s, 2H), 1.56 (d, 3H)。
実施例３４３：４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−５−［４−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の３−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピリジン（０．０６５ミリモル，０．０１３３ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０４４ミリモル，０．０１４ｇ）、及び炭酸カリウム（０．４４ミリモル，０．０６１ｇ）より４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−５−［４−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．００９６ｇ，４９％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.48 (s, 2H), 7.35-7.55 (m, 3H), 7.15-7.25 (m, 3H), 3.53 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.89-2.93 (m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.07-2.15 (m, 2H), 1.64-1.73 (m, 4H), 1.20-1.32 (m, 5H)。
実施例３４４：４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−５−｛１−［４−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の３−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピリジン（０．０６５ミリモル，０．０１３３ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０４４ミリモル，０．０１５ｇ）、及び炭酸カリウム（０．４４ミリモル，０．６１ｇ）より４−クロロ−２−（４−フルオロ−フェニル）−１−メチル−５−｛１−［４−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０１０５ｇ，５２％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.46 (s, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.32-7.37 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 3H), 3.74 (q, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.08-3.12 (m, 1H), 2.89-2.92 (m, 1H), 2.62 (t, 2H), 1.99-2.06 (m, 2H), 1.63-1.78 (m, 4H), 1.46 (d, 3H), 1.17-1.29 (m, 5H)。
実施例３４５：４−クロロ−１−メチル−５−［４−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の３−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピリジン（０．０６５ミリモル，０．０１３３ｇ）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０４４ミリモル，０．０１７ｇ）、及び炭酸カリウム（０．４４ミリモル，０．０６１ｇ）より４−クロロ−１−メチル−５−［４−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０１１６ｇ，５２％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.48 (s, 2H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.33-7.36 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.89-2.32 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 2.07-2.16 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, 4H), 1.21-1.33 (m, 5H)。
実施例３４６：４−クロロ−１−メチル−５−｛１−［４−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の３−（３−ピペリジン−４−イル−プロピル）−ピリジン（０．０６５ミリモル，０．０１３３ｇ）、５−（１−ブロモ−エチル）−４−クロロ−１−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０４４ミリモル，０．０１８ｇ）、及び炭酸カリウム（０．４４ミリモル，０．０６１ｇ）より４−クロロ−１−メチル−５−｛１−［４−（３−ピリジン−３−イル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−エチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．００９１ｇ，４０％）を黄色いオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.46 (m, 2H), 7.40-7.52 (m, 3H), 7.32-7.35 (m, 3H), 3.77 (q, 1H), 3.34 (s, 3H), 3.11-3.15 ( m, 1H), 2.82-2.89 (m, 1H), 2.62 (t, 2H), 2.00-2.17 (m, 2H), 1.62-1.79 (m, 4H), 1.47 (d, 3H), 1.18-1.32 (m, 5H)。
実施例３４７：４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン（２９．１μＬ，０．１５２ミリモル）、５−ブロモメチル−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．０ｍｇ，０．１０１ミリモル）、及び炭酸カリウム（６９．８ｍｇ，０．５０５ミリモル）より４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４１．９ｍｇ，９９％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.43-7.52 (m, 4H), 7.27-7.33 (m, 3H), 7.18-7.22 (m, 3H), 3.95 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.94 (ブロード d, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.01-2.18 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 4H), 1.23-1.32 (m, 4H)。
実施例３４８：４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン（２８．５μＬ，０．１４９ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．０ｍｇ，０．０９９ミリモル）、及び炭酸カリウム（６８．４ｍｇ，０．４９５ミリモル）より４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４０．９ｍｇ，９７％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.46-7.52 (m, 2H), 7.27-7.42 (m, 5H), 7.18-7.22 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.92 (ブロード m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.07-2.12 (ブロード m, 2H), 1.59-1.75 (m, 4H), 1.19-1.33 (m, 4H)。
実施例３４９：４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン（２７．４μＬ，０．１４３ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．０ｍｇ，０．０９５ミリモル）、及び炭酸カリウム（６５．７ｍｇ，０．４７５ミリモル）より４−クロロ−１−エチル−２−フェニル−５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（４７．５ｍｇ，１１４％）を黄色い透明なオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.27-7.50 (m, 7H), 7.19 (m, 3H), 3.78 (q, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.91-3.00 (ブロード m, 2H), 2.62 (t, 2H), 2.15 (m, 2H), 1.60-1.80 (m, 4H), 1.18-1.39 (m, 4H), 0.87 (t, 3H)。
実施例３５０：５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
無水アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の４−ベンジルピペリジン（２６．５２μＬ，０．１４９ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．０ｍｇ，０．０９９ミリモル）、及び炭酸カリウム（６８．４ｍｇ，０．４９５ミリモル）より５−（４−ベンジル−ピペリジン−１−イルメチル）−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３３．９ｍｇ，８７％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.45-7.55 (m, 2H), 7.29-7.42 (m, 5H), 7.15-7.22 (m, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.22 (s, 3H, N-CH3), 2.89-2.95 (ブロード m, 2H), 2.56 (d, 2H), 2.10 (m, 2H), 1.57-1.78 (m, 2H), 1.22-1.39 (m, 2H)。
実施例３５１：４−クロロ−５−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１．５ｍＬ）中の１−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（３３．８ｍｇ，０．１４９ミリモル）、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３０．０ｍｇ，０．０９９ミリモル）、及び炭酸カリウム（６８．４，０．４９５ミリモル）より４−クロロ−５−［４−（４−クロロ−２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５．１ｍｇ，１２％）を白い薄膜として入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.42-7.52 (m, 4H), 7.38 (t, 1H), 6.91(d, 1H), 6.85 (d, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.79 (q, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.09 (ブロード s, 4H), 2.80 (ブロード t, 4H), 0.91(t, 3H)。
以下のＨＰＬＣ／ＭＳプレート分析の実験条件は、以下の実施例における化合物の特性決定に関する。
方法Ａ．試料をＤＭＳＯ（０．５ｍｌ）に溶かして、９６深穴プレートフォーマットにおいて０．５ｍｌ ＭｅＯＨで希釈した。これらを、Ｗａｔｅｒｓ ＱＴＯＦ１質量分析計及びＡｇｉｌｅｎｔ １１００ ｈｐｌｃを使用して、陽イオン化形式において、エレクトロスプレー勾配ＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）により分析した。以下の実験条件を利用した：
ＨＰＬＣ
カラム：Ｓｕｐｅｌｃｏ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ ＨＳ Ｃ１８，５０ｘ２．１ｍｍ，５μｍ
移動相Ａ：水／アセトニトリル／ギ酸（９８：２：０．１％ ｖ／ｖ）
移動相Ｂ：水／アセトニトリル／ギ酸（２：９８：０．１％ ｖ／ｖ）
流速：０．５ｍｌ／分
ＵＶ−ＤＡＤ：２１０〜３３０ｎｍ
カラム温度：３０℃
注入量：１μｌ
勾配（時間（分）（％Ｂ））：線形−０（２）；４（９５）；５（９５）；５．２（２）；７（２）
ＱＴＯＦ１
質量範囲：１３０〜８００Ｄａ
走査速度：０．５秒
インタスキャン遅れ：０．０５秒
コーン電圧：３５ｖ
イオン化形式：ＥＳＰ（＋）
方法Ｂ：イオン化のエレクトロスプレー形式へ設定したＡｇｉｌｅｎｔ Ｇ１９４６Ａ質量検出器を取り付けたＨＰ１１００ ＨＰＬＣで試料を操作した。ＬＣ条件：Ａｇｉｌｅｎｔ Ｃ８−Ｓｙｍｍｅｔｒｙ（登録商標）カラム（５μｍ），３．９ｘ５０ｍｍ。移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ。５分にわたり１００％ Ｈ２Ｏ（０．０２５％ ＴＦＡ含有）〜１００％ ＣＨ３ＣＮ（０．０２５％ ＴＦＡ含有）。
方法Ｃ：ＡＰＣＩ検出、Ｚｏｒｂａｘ Ｃ８−安定結合カラム（５０ｘ２．１ｍｍ）。移動相：ＣＨ３ＣＮ／Ｈ２Ｏ。５分にわたり９８％ Ｈ２Ｏ（０．１％ギ酸含有）〜９８％ ＣＨ３ＣＮ（０．１％ギ酸含有）。
実施例３５２：５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
トルエン（１００ｍＬ）中のフェニルヒドラジン（５．４１ｇ，５０．０ミリモル）をアセト酢酸エチル（６．４ｍＬ，５０．０ミリモル）で処理して、２４時間還流させた。この混合物を濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕して、生成物（６．１８ｇ，７１％）をオフホワイトの固形物として得た。
実施例３５３：１−エチル−５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．０ｇ，５．７４ミリモル）とヨードエタン（５．０ｍＬ，６２．５ミリモル）を密封管において１００℃で２４時間加熱した。この混合物を濃縮し、メタノール及びジクロロメタン中５％の２．０Ｍアンモニアでクロマトグラフ処理して、生成物（６９５ｍｇ，５９％）を琥珀色のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ (ppm) 7.53-7.42 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 5.32 (s, 1H), 3.56 (q, 2H), 2.23 (s, 3H), 0.78 (t, 3H)。
実施例３５４：４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（３５ｍＬ）中の１−エチル−５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（６９５ｍｇ，３．４４ミリモル）をＮ−ブロモスクシンイミド（１．２３ｇ，６．９１ミリモル）で処理して、５０℃で２時間加熱した。この混合物をジクロロメタンで希釈し、洗浄（１Ｎ ＮａＯＨ，水、塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて粗製オイルとした。この材料をジクロロメタン中２０％アセトニトリルでクロマトグラフ処理して、生成物（１．０６ｇ，８５％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.53-7.28 (m, 5H), 4.37 (s, 2H), 3.74 (q, 2H), 0.96 (s, 3H)。
実施例３５５：４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１００ｍｇ，０．２８ミリモル）、１−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）ピペラジン（７２ｍｇ，０．３１ミリモル）、及びトリエチルアミン（１００μＬ，０．７２ミリモル）の混合物を５０℃で４．５時間加熱した。追加の１−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）ピペラジン（２０ｍｇ，０．０９ミリモル）及びアセトニトリル（２ｍＬ）を加えて、加熱を５０℃で２時間続けた。この混合物を濃縮して、残渣を水とジクロロメタンの間に分画した。有機部分を洗浄（水、塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して粗製のオイルとして、これをジクロロメタン中２０％アセトニトリルとジクロロメタン中３５％アセトニトリルでクロマトグラフ処理した。生じる固形物を１９：１ ヘキサン／酢酸エチルで摩砕して、生成物（７６ｍｇ，５３％）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.35 (s, 2H), 7.54-7.29 (m, 5H), 3.83 (q, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.44-3.35 (m, 4H), 2.80-2.69 (m, 4H), 0.92 (t, 3H)。LC/MS (方法Ａ): 4.63分で510 (M+H)。
４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンと適切なアミンを使用して、実施例３５５の手順に類似した方法によって、実施例３５６〜３６１の化合物を合成した。
Figure 2008525478
実施例３６２：４−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−５−ピペラジン−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ−３−オン塩酸塩
Figure 2008525478
４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．２ｇ，０．５８ミリモル）、１−ｂｏｃ−ピペラジン０．１１ｇ，０．５８ミリモル）、及びトリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．５８ミリモル）のアセトニトリル（２ｍＬ）溶液を８０℃まで２時間加熱した。この溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、有機層を分離させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に溶かして、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌで、室温で処理した。１２時間後、溶媒を蒸発させ、残渣をＣＨ２Ｃｌ２より再結晶させて、４−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−５−ピペラジン−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ−３−オン塩酸塩（０．１７ｇ，８５％）を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.5 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 6.0 (bs, 1H), 3.9 (s, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 4H), 2.8 (m, 4H)。
実施例３６３：４−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−５−ピペラジン−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ−３−オン塩酸塩（２０ｍｇ，０．０６ミリモル）、ｔｒａｎｓ−２−フェニル−シクロプロパンカルボン酸（１４ｍｇ，０．０８５ミリモル）、及びＰＳ−カルボジイミド（８０ｍｇ，１．３３ミリモル／ｇ，０．１１ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２溶液を室温で１２時間撹拌した。反応物を濾過して、溶媒を減圧で除去した。クロマトグラフィー（シリカ、５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）により、４−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−５−［４−（（１Ｓ，２Ｓ）−２−フェニル−シクロプロパンカルボニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２１ｍｇ，７５％）を固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.5-7.1 (m, 10H), 3.9 (s, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 4H), 2.8 (m, 4H) 2.2 (m, 1H), 2.0 (m, 1H), 0.9 (m, 2H)。LC/MS (方法Ａ): 4.36分で495 (M+H)。
４−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−５−ピペラジン−１−イルメチル−１，２−ジヒドロ−ピラゾロ−３−オン塩酸塩と適切なカルボン酸を使用して、実施例３６４の手順に類似した方法によって、実施例３６５〜３６７の化合物を合成した。
Figure 2008525478
実施例３６８：４−フェニル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−１−オン
Figure 2008525478
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（０．２ｇ，０．８２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をカリウムヘキサメチルジシラザン（２．４５ｍＬ，１．２ミリモル）で、シリンジより室温で処理した。３０分後、この反応物へ塩化ベンゾイル（０．１１５ｍＬ，０．９８ミリモル）を加えた。３０分後、反応物をＭｅＯＨで急冷し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、有機物を分離させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を減圧で除去した。残渣をｎ−ＢｕＯＨ（２ｍＬ）に溶かし、ヒドラジン水和物（０．１４ｍＬ，２．４６ミリモル）で処理して、１１５℃まで４時間加熱した。冷却後、反応物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌで洗浄し、有機物を分離させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、溶媒を減圧で除去して、４−オキソ−１−フェニル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルをオイルとして得て、これをさらに精製せずに使用した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かして、４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で、室温で処理した。３時間後、溶媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチルより再結晶させて、４−フェニル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−１−オン（１２０ｍｇ，６５％）を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 11.8 (bs, 1H), 8.0 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 3.6 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 1.8 (m, 4H); LC/MS (方法 A): 0.89分で230 (M+H)。
実施例３６９：２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−フェニル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−１−オン
Figure 2008525478
４−オキソ−１−フェニル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−１−エン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．０８ｇ，０．２４ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をカリウムヘキサメチルジシラザン（０．７２ｍＬ，０．３６ミリモル）で、シリンジより室温で処理した。３０分後、この反応物へ臭化ｐ−フルオロベンジル（０．０４ｍＬ，０．３ミリモル）を加えた。３０分後、反応物をＭｅＯＨで急冷し、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、有機物を分離させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を減圧で除去した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）に溶かして、４Ｎ ＨＣｌ（２ｍＬ）で、室温で処理した。３時間後、溶媒を減圧で除去し、残渣を酢酸エチルより再結晶させて、２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−フェニル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−１−オン（５０ｍｇ，６３％）を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.0 (m, 2H), 7.4 (m, 5H), 7.1 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 3.6 (m, 2H), 3.2 (m, 1H), 2.8 (m, 2H), 1.8 (m, 4H); LC/MS (方法Ａ): 1.67分で338 (M+H)。
実施例３７０：８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−（４−フルオロベンジル）−４−フェニル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−１−オン
Figure 2008525478
４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．０２１ｇ，０．０６ミリモル）及び２−（４−フルオロ−ベンジル）−４−フェニル−２，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デク−３−エン−１−オン（０．０２ｇ，０．０６ミリモル）のアセトニトリル（１．５ｍＬ）溶液をトリエチルアミン（０．０１６ｍＬ，０．０６ミリモル）で処理して、加熱して２時間還流させた。この反応物を冷やし、酢酸エチルで希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液で洗浄し、有機相を分離させ、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて、溶媒を減圧で除去した。クロマトグラフィー（シリカ、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨ）により、生成物（０．０３１ｇ，８４％）を固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.5-7.1 (m, 12H), 6.8 (m, 2H), 4.8 (s, 2H), 3.6 (s, 2H), 3.2 (s, 3H), 3.1 (m, 2H), 2.8 (m, 1H), 2.3 (m, 1H), 1.8-1.6 (m, 4H); LC/MS (方法 A): 3.71分で603 (M+H)。
４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン、又は４−クロロ−５−ブロモメチル−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンのいずれか１つと適切なアミンを使用して、実施例３７０の手順に類似した方法によって、実施例３７１〜３８６の化合物を合成した。
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
実施例３８７：４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
テトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）及びアセトニトリル（５０ｍＬ）中の１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２．３ｇｍ，１０ミリモル）、二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．２ｇ，１０ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（２．５ｍＬ，１５ミリモル）の混合物をそのまま周囲温度で１８時間反応させた。揮発物質を蒸発させ、残渣をジエチルエーテル（３０ｍＬ）で摩砕して、生成物（３．０ｇ，９１％）を白い固形物として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.75 (s, 1H), 7.18 (t, J=8Hz, 2H), 6.78-6.68 (m, 3H), 5.60 (s, 2H), 3.80-3.95 (m, 2H), 3.5-3.3 (m, 2H), 2.44-2.34 (m, 2H), 1.59 (d, J=13.8Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)。
実施例３８８：３−ベンジル−８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
４−オキソ−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（７５ｍｇ，０．２３ミリモル）のＮＭＰ（４ｍＬ）溶液へ水素化ナトリウム（４０ｍｇ，１ミリモル）を加えた。５分後、臭化ベンジル（３６μＬ，０．３ミリモル）を加えた。この混合物を１８時間撹拌した。反応物を水の添加により急冷して、酢酸エチルで抽出した。有機相を水に次いで塩水で洗浄し、蒸発させ、塩化メチレン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。ＴＨＦ（５ｍｌ）中のトリフルオロ酢酸（１ｍｌ）での処理によりＢｏｃ保護基を外してから、蒸発させた。生じるアミン中間体（６６ｍｇ，０．１５ミリモル）をアセトニトリル（３ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５２ｍｇ，０．１５ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ）と混合した。反応物をＥｍｒｙｓ Ｏｐｔｉｍｉｚｅｒマイクロ波反応器において１５０℃まで１０分間加熱した。溶媒を蒸発させて、残渣を、塩化メチレン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させる４グラムシリカゲルカートリッジでクロマトグラフ処理した。表題化合物（３０ｍｇ，２２％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.55-7.23 (m, 12H), 6.95-6.71 (m, 3H), 4.60 (s, 2H), 4.57 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.0-2.8 (m, 4H), 2.7-2.5 (m, 2H), 1.8-1.6 (m, 2H)。
実施例３８９：８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−３−（４−フルオロ−ベンジル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（２００ｍｇ，０．４ミリモル）を温ＮＭＰ（６ｍＬ）に溶かした。この溶液を室温へ冷やして、水素化ナトリウム（４０ｍｇ，１ミリモル）を加えた。１５分後、１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼン（５０μＬ，０．４ミリモル）を加えて、１８時間撹拌した。反応物を水の添加により急冷して、酢酸エチルで抽出した。有機相を水で４回、次いで塩水で洗浄した。有機相を蒸発させて、塩化メチレン中０〜２５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲル（４グラムカラム）でクロマトグラフ処理した。表題化合物（２８ｍｇ，１２％）を黄色いフォームとして入手した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.54 (t, J = 7.5Hz, 2H), 7.43-7.34 (m, 5H), 7.25-7.18 (m, 4H), 6.83-6.74 (m, 3H), 4.59 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 2.97-2.85 (m, 4H), 2.63-2.53 (m, 2H), 1.70-1.63 (m, 2H)。
８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンと適切なアルキル化試薬を使用して、実施例３８９の手順に類似した方法によって実施例３９０〜３９８の化合物を合成した。
Figure 2008525478
Figure 2008525478
実施例３９９：１−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル
Figure 2008525478
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１７３ｍｇ，０．５ミリモル）、４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホネート（１８９ｍｇ，０．５ミリモル）、及び炭酸カリウム（２１０ｍｇ，１．５ミリモル）を加熱して、１８時間撹拌してから、塩化メチレンと水の間に分画した。有機相を蒸発させ、塩化メチレン中０〜１０％メタノールで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、生成物（１３０ｍｇ，３５％）を白い固形物として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.55-7.32 (m, 13H), 7.14 (d, J = 7.5Hz, 2H), 5.20 (s, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.21 (s,3H), 2.89-2.83 (m, 5H), 2.59-2.54 (m, 2H), 2.38-2.30 (m, 2H), 2.05-1.90 (m, 2H)。
実施例４００：４−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
４−フェニル−４−ピペリジンカルボン酸４−メチルベンゼンスルホネート（７．５５ｇ，２０ミリモル）を１Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）及びジオキサン（２５ｍＬ）の迅速に撹拌した混合物に溶かした。この反応物へ二炭酸ジｔ−ブチル（４．４ｇｍ，２０ミリモル）を加えた。反応物を９０分間撹拌した。この反応混合物を分液漏斗へ移して、塩化メチレンで洗浄した。１Ｍ塩酸（６０ｍＬ）の添加により水相を酸性にした。次いで、生成物を水相より酢酸エチルで抽出して、生じる有機相を蒸発させて、無色のオイル（４．３ｇ，７０％）とした。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 12.66 (s, 1H), 7.41-7.24 (m, 5H), 3.82-3.77 (m, 2H), 3.05-2.90 (m, 2H), 2.38-2.33 (m, 2H), 1.76-1.66 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
実施例４０１：４−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
アセトニトリル（３ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３４６ｍｇ，１ミリモル）、４−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０５ｍｇ，１ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１ミリモル）を１２０℃で１０分間マイクロ波処理した。この反応物を塩化メチレンと飽和塩化アンモニウムの間に分画した。有機相を蒸発させて、黄褐色のフォーム（５６０ｍｇ，９８％）とした。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.55-7.32 (m, 8H), 7.13 (d, J = 7.5Hz), 5.20 (s, 2H), 3.81-3.76 (m, 2H), 3.12-3.01 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.50-2.45 (m, 2H), 1.89-1.79 (m, 2H), 1.40 (s, 9H)。
実施例４０２：１−ベンジル−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチルエステル
Figure 2008525478
４−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）エステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４０ｍｇ，０．９５ミリモル）を塩化メチレン及びトリフルオロ酢酸（５ｍＬ）に溶かして、そのまま１時間反応させた。揮発物質を蒸発させ、残渣をエーテルに取ると、結晶が生じた。この黄褐色の固形物（５１０ｍｇ，８７％）を真空濾過により採取した。この材料の一部（１１７ｍｇ，０．２ミリモル）をアセトニトリル（４ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１ミリモル）に溶かした。臭化ベンジル（０．０２４ｍＬ，０．２ミリモル）を加えた。１０分後、反応物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機相を蒸発させた。塩化メチレン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理して、生成物（５０ｍｇ，４３％）を白い固形物として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.55-7.14 (m, 15H), 5.17 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 2.75-2.70 (m, 2H), 2.6-2.5 (m, 2H), 2.20-2.12 (m, 2H), 1.99-1.92 (m, 2H)。
実施例４０３：ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
Figure 2008525478
ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル（３．１４ｇ，２０ミリモル）をアセトニトリル（２５ｍＬ）に溶かした。二炭酸ジｔ−ブチル（５．２３ｇ，２４ミリモル）を加えて、この反応物を３０分間撹拌した。ポリアミンスカベンジャー樹脂を加えて、反応混合物をそのまま１８時間静置させた。樹脂を濾過して除き、揮発物質を蒸発させた。ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルでのシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理した。表題化合物（４．８８ｇ，９４％）を無色のオイルとして単離した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 4.06 (q, J = 7.0Hz, 2H), 3.85-3.80 (m, 2H), 2.86-2.78 (m, 2H), 2.54-2.46 (m, 2H), 1.80-1.76 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.18 (t, J = 7.0Hz, 3H)。
実施例４０４：４−ベンジル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル
Figure 2008525478
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（１．４８ｇ，５．７６ミリモル）を乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）に溶かした。反応物をドライアイス／アセトン温度へ冷却した。カリウムヘキサメチルジシルアミド（６ミリモル）を滴下した。３０分後、臭化ベンジル（１．５ｍＬ，１２ミリモル）を加えた。１時間後、冷却浴を外して、この反応物を３日間撹拌した。反応物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機相を希ＨＣｌと塩水で洗浄してから、蒸発させた。ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理した。表題化合物（１．５９ｇ，８０％）を無色のオイルとして入手した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.28-7.18 (m, 3H), 7.05 (d, J = 6.8Hz, 2H), 4.04 (q, J = 7.1Hz, 2H), 3.80-3.75 (m, 2H), 2.80-2.50 (m, 4H), 1.92-1.85 (m, 2H), 1.38 (s, 9H), 1.13 (t, J = 7.0Hz, 3H)。
実施例４０５：４−ベンジル−１−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸エチルエステル
Figure 2008525478
４−ベンジル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（１３５ｍｇ，０．３９ミリモル）を塩化メチレン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）に溶かした。１時間後、揮発物質を蒸発させた。残渣をアセトニトリル（２ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ）に溶かした。４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１１８ｍｇ，０．３４ミリモル）を加えた。この混合物を１６０℃で１０分間マイクロ波処理した。この反応混合物を塩化メチレンと水の間に分画した。有機相を蒸発させて、塩化メチレン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルで残渣をクロマトグラフ処理した。表題化合物（３０ｍｇ，１７％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.56-7.51 (m, 2H), 7.42-7.21 (m, 6H), 7.05 (d, J = 6.2Hz, 2H), 4.05 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.19 (s, 3H), 2.70-2.85 (m, 2H), 2.12-1.96 (m, 4H), 1.60-1.50 (m, 2H), 1.14 (t, J = 7.1Hz, 3H)。
実施例４０６：４−ベンジル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
４−ベンジル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−エチルエステル（５００ｍｇ，１．４４ミリモル）を６Ｍ水酸化ナトリウム（２ｍＬ，１２ミリモル）とメタノール（１ｍＬ）に懸濁させることによって加水分解して、１３０℃で１０分間マイクロ波処理した。生じる溶液を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌ（２５ｍＬ，２５ミリモル）の間に分画した。有機相を蒸発させて、真空で乾燥させた。生じるカルボン酸の一部（５３ｍｇ，０．１７ミリモル）をアセトニトリル（１０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ，０．５ミリモル）に溶かした。臭化ベンジル（２１μＬ，０．１７ミリモル）を加えて、反応物を７０℃で２時間、次いで室温で１８時間加熱した。ポリアミン樹脂とともに３時間撹拌することによって、過剰の臭化ベンジルを除去した。樹脂を濾過して取り、溶媒を蒸発させた。無色のオイル（０．３４ｇ，８５％）を入手した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.39-7.18 (m, 8H), 7.02-6.98 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.78-3.73 (m, 2H), 2.80-2.70 (m, 4H), 1.95-1.89 (m, 2H), 1.37 (s, 9H), 1.50-1.45 (m, 2H)。
実施例４０７：４−ベンジル−１−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2008525478
塩化メチレン（５ｍＬ）中のＴＦＡ（２ｍＬ）において１時間撹拌することによって、Ｂｏｃ保護基を外した。この反応物を蒸発させた。生じる残渣（７７ｍｇ，０．１８ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（６３ｍｇ，０．１８ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ，０．５ミリモル）と混合した。この反応物を１５０℃で１０分間マイクロ波処理した。溶媒を蒸発させて、残渣を塩化メチレン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。生成物（６０ｍｇ，６０％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.55-7.50 (m, 2H), 7.42-7.20 (m, 11H), 7.10-7.00 (m, 2H), 5.08 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.82-2.75 (m, 5H), 2.10-1.97 (m, 4H), 1.65-1.50 (m, 2H)。
実施例４０８：４−ベンジル−１−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸フェニルエステル
Figure 2008525478
この化合物は、４−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステルを使用して、実施例４０７に類似した方法で作製した。LC/MS（方法Ａ）：4.55分で560 (M+H)。
実施例４０９：４−ベンジルカルバモイル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
４−フェニル−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３１０ｍｇ，１ミリモル）を塩化メチレン（１０ｍＬ）及びジイソプロピルエチルアミン（３５０μＬ，２ミリモル）に溶かした。撹拌した反応物を氷浴温度へ冷却して、塩化チオニル（８８μＬ，１．２ミリモル）を加えた。３０分後、ベンジルアミン（１４２μＬ，１．３ミリモル）を加えた。この反応物をそのまま１８時間にわたり温めた。この反応物を酢酸エチルと１Ｍ ＨＣｌの間に分画した。有機相を蒸発させて、残渣を塩化メチレン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。表題化合物（０．３２ｇ，８２％）を黄色いフォームとして入手した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.15 (t, J = 5.8Hz, 1H), 7.39-7.15 (m, 8H), 7.02 (d, J = 6.2Hz, 2H), 4.24 (d, J = 5.8Hz, 2H), 3.73-3.68 (m, 2H), 3.10-2.90 (m, 2H), 2.49-2.44 (m, 2H), 1.80-1.71 (m, 2H), 1.39 (s, 9H)。
実施例４１０：１−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルアミド
Figure 2008525478
４−ベンジルカルバモイル−４−フェニル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３２０ｍｇ，０．８１ミリモル）を塩化メチレン及びＴＦＡ（３ｍＬ）に溶かした。３時間後、揮発物質を蒸発させた。このアミンの一部（８２ｍｇ，０．２ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（６９ｍｇ，０．２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（９０μＬ，０．５ミリモル）と混合した。この反応物を１５０℃で５分間マイクロ波処理した。揮発物質を蒸発させて、残渣を塩化メチレン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。表題化合物（３２ｍｇ，２９％）をオフホワイトのフォームとして入手した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.15 (m, 1H), 7.52-7.02 (m, 15H), 4.30-4.20 (m, 2H), 3.55 (s,2H), 3.20 (s,3H), 2.80-2.70 (m, 2H), 2.62-2.50 (m, 2H), 2.45-2.25 (m, 2H), 2.00-1.83 (m, 2H)。
実施例４１０の手順に類似した方法によって、実施例４１１及び４１２の化合物を合成した。
Figure 2008525478
実施例４１３：１−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル
Figure 2008525478
アセトニトリル（２ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１７３ｍｇ，０．５ミリモル）、４−シアノ−４−フェニルピペリジン塩酸塩（１１２ｍｇ，０．５ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．５ｍＬ，２．８ミリモル）を１７０℃で１０分間マイクロ波処理した。揮発物質を蒸発させて、残渣を塩化メチレン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。表題化合物（１７０ｍｇ，７４％）を黄色いフォームとして入手した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.57-7.35 (m, 10H), 3.73 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.11-3.06 (m, 2H), 2.53-2.46 (m, 2H), 2.21-1.97 (m, 4H)。
実施例４１３の手順に類似した方法によって、実施例４１４〜４２１の化合物を合成した。
Figure 2008525478
Figure 2008525478
実施例４１６ｂ：４−ブロモ−１−メチル−５−（３−メチル−３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンの分割
４−ブロモ−１−メチル−５−（３−メチル−３−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５０ｍｇ）をイソプロパノール（０．７５ｍＬ）に溶かして、ヘキサン（１．５ｍＬ）で希釈した。この溶液を、４．５ｍＬ／分の流速のヘキサン中４０％イソプロパノールで平衡化して溶出させる１”Ｃｈｉｒａｃｅｌ ＯＤカラムで分離させた。２つのエナンチオマーのベースライン分離を入手した。溶媒を蒸発させて、生じるオイルをエーテルに溶かした。かき取って結晶として、蒸発させた。第一の溶出エナンチオマー（１０ｍｇ）を標識した。第二の溶出エナンチオマー（１０ｍｇ）を標識した。これらのエナンチオマーに対して回転を操作しなかった。それぞれ４．５７分でＬＣ／ＭＳ（方法Ａ）（ｍ＋Ｈ）４４０を有した。
実施例４２２：１−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボン酸アミド
Figure 2008525478
１−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニル−ピペリジン−４−カルボニトリル（９６ｍｇ，０．２１ミリモル）を濃硫酸（１０ｍＬ）に溶かして、５５℃まで１８時間加熱した。塩化メチレンと１Ｍ水酸化ナトリウムの間に分画した。有機相を蒸発させて、残渣を塩化メチレン中０〜１０％メタノールで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。表題化合物（８０ｍｇ，８０％）を白い固形物として入手した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.55-7.50 (m, 2H), 7.41-7.31 (m, 8H), 7.24-7.20 (m,1H), 7.14 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.56 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 3.82-3.75 (m, 2H), 2.55-2.45 (m, 2H), 2.37-2.30 (m, 2H), 1.90-1.79 (m, 2H)。
実施例４２３：ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
速やかに撹拌したジオキサン（１００ｍＬ）及び１Ｍ水酸化ナトリウム（３００ミリモル）の混合物にピペリジン−４−カルボン酸（１２．９ｇ，１００ミリモル）を溶かした。二炭酸ジｔ−ブチル（２２ｇ，１００ミリモル）を加えた。１８時間後、揮発物質を蒸発させた。水性の残渣を１Ｍ塩酸で酸性化して、塩化メチレンで抽出した。有機相を蒸発させて、中間体のピペリジン−１，４−ジカルボン酸モノｔｅｒｔ−ブチルエステル（１９．６ｇ，８５％）を白い固形物として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 12.20 (s, 1H), 3.85-3.80 (m, 2H), 2.85-2.77 (m, 2H), 2.44-2.35 (m, 2H), 1.80-1.75 (m, 2H), 1.44-1.31 (m, 11H)。この中間体の一部（２．２９ｇ，１０ミリモル）をアセトニトリル（２０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１．７ｇ，１２ミリモル）及び臭化ベンジル（１．２ｍＬ，１０ミリモル）と混合した。この反応物を６０℃まで１８時間加熱した。反応物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機相を水と塩水で洗浄してから、硫酸マグネシウムで乾燥させて、蒸発させた。残渣を塩化メチレン中０〜２５％酢酸エチルでのシリカゲルでクロマトグラフ処理した。表題化合物（２．３ｇ，７２％）を無色のオイルとして入手した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7.41-7.30 (m, 5H), 5.10 (s, 2H), 3.86-3.81 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H), 2.64-2.55 (m, 1H), 1.85-1.80 (m, 2H), 1.49-1.38 (m, 11H)。
実施例４２４：１−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸ベンジルエステル
Figure 2008525478
ピペリジン−１，４−ジカルボン酸４−ベンジルエステル１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２００ｍｇ，０．６３ミリモル）を塩化メチレン（５ｍＬ）に溶かして、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で処理した。３時間後、揮発物質を蒸発させた。残渣を塩化メチレンと１Ｍ水酸化ナトリウムの間に分画した。有機相を蒸発させて、残渣を塩化メチレン中０〜１０％メタノールで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。生じる中間体（６９ｍｇ，０．３２ミリモル）をアセトニトリル（１ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１０９ｍｇ，０．３２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（１７０μＬ，１ミリモル）と混合した。この反応物を１５０℃で５分間マイクロ波処理した。揮発物質を蒸発させて、残渣を塩化メチレン中０〜２５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。生成物をエーテル（１５ｍＬ）より再結晶させて、表題化合物（５８ｍｇ，１９％）を白い固形物として得た。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm): 7.55-7.50 (m, 2H), 7.41-7.33 (m, 8H), 5.11 (s, 2H), 3.58 (s, 2H), 3.20 (s, 3H), 2.88-2.84 (m, 2H), 2.50-2.40 (m, 1H), 2.20-2.13 (m, 2H), 1.89-1.85 (m, 2H), 2.70-2.55 (m, 2H)。
実施例４２５：１−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−カルボン酸フェニルエステル
Figure 2008525478
この化合物は、実施例４２４に類似した方法で作製した。LC/MS (方法Ａ): 3.76分で470 (m+H)。
実施例４２６：５−ブロモメチル−４−フルオロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−フルオロ−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２９０ｍｇ，１．４ミリモル）を熱い四塩化炭素（１００ｍＬ）に溶かした。Ｎ−ブロモスクシンアミド（２５０ｍｇ，１．４ミリモル）と過酸化ベンゾイル（５０ｍｇ）を加えた。この反応物をタングステンランプで光分解／加熱した。１５分後、固形物を濾過して取り、揮発物質を蒸発させた。残渣を塩化メチレン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。表題生成物（２５０ｍｇ，６３％）をオフホワイトの固形物として入手した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.63-7.52 (m, 2H), 7.43-7.26 (m, 2H), 4.80 (s, 2H), 3.05 (s, 3H)。
実施例４２７：８−（４−フルオロ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−フルオロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３５０ｍｇ，０．１ミリモル）、１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（３５０ｍｇ，０．０８ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（１２０μＬ，０．７ミリモル）を１５０℃で５分間マイクロ波処理した。表題化合物は、静置時に、黄褐色の固形物として結晶した。この固形物（１１０ｍｇ，７３％）を真空濾過により採取して、アセトニトリル（２ｍＬ）で洗浄した。1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.63 (s, 1H), 7.56-7.51 (m, 2H), 7.40-7.36 (m, 3H), 7.23 (t, J = 8.1Hz, 2H), 6.86 (d, J = 8.4Hz, 2H), 6.76 (t, J = 7.2Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.10 (s, 3H), 2.95-2.80 (m, 4H), 2.62-2.52 (m, 2H), 1.65-1.61 (m, 2H)。
実施例４２８：４−（２−フェノキシエチル）−ピペリジン・トリフルオロ酢酸塩
Figure 2008525478
４−（２−ヒドロキシエチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．２２ｍＬ，１ミリモル）、フェノール（０．０９４ｇ，１ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（０．２６ｇ，１ミリモル）の乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へアゾジカルボン酸ジイソプロピル（０．２ｍＬ，１ミリモル）を滴下した。この混合物を１時間撹拌してから、蒸発させた。残渣をヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。この中間体を塩化メチレン（５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１ｍＬ）で１時間の処理により脱保護した。この反応物を蒸発させて、生じる固形物（０．１９ｇ，５９％）を真空で乾燥させた。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 8.5 (bs,1H), 8.22 (bs, 1H), 7.28 (t, J=7.9hz, 2H), 6.95-6.90 (m, 3H), 4.01 (t, J=6.2hz, 2H), 3.28-3.23 (m, 2H), 2.90-2.85 (m, 2H), 1.90-1.67 (m, 5H), 1.40-1.25 (m, 2H)。
実施例４２９：４−ブロモ−１−メチル−５−［４−（２−フェノキシエチル）ピペリジン−１−イルメチル］−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１ｍＬ）中の４−（２−フェノキシエチル）−ピペリジントリフルオロ酢酸塩（０．０９ｇ，０．２８ミリモル）、４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１ｇ，０．２８ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１ミリモル）の混合物を１５０℃で３分間マイクロ波処理した。揮発物質を蒸発させて、残渣をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。表題化合物（０．０７３ｇ，５６％）を白いフォームとして単離した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.54 (t, J=7.6hz, 2H), 7.42-7.24 (m, 5H), 6.94-6.88 (m, 3H), 4.00 (t, J=6.4hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.21 (s, 3H), 2.93-2.88 (m, 2H), 2.07 (t, J=11hz, 2H), 1.75-1.63 (m, 4H), 1.55-1.40 (m, 1H), 1.30-1.15 (m, 2H)。
実施例４２９の手順に類似した方法によって、実施例４３０〜４４４の化合物を合成した。
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
実施例４４５：４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
ピペリジン−４−イル−メタノール（１．１５ｇ，１０ミリモル）を塩化メチレン（２０ｍｌ）とジイソプロピルエチルアミン（１．８ｍＬ，１０ミリモル）に溶かした。二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチル（２．１８ｇ，１０ミリモル）を加えて、１時間撹拌した。揮発物質を蒸発させた。残渣を酢酸エチルと飽和塩化アンモニウムの間に分画した。有機相を塩水で洗浄し、蒸発させて、静置時に結晶する無色のオイル（２．１１ｇ，９８％）とした。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 4.42 (t, J=5.3hz, 1H), 4.00-3.90 (m, 2H), 3.27-3.16 (m, 4H), 3.75-3.60 (m, 2H), 1.63-1.59 (m, 2H), 1.55-1.45 (m, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.03-0.98 (2H)。
実施例４４６：４−（４−フルオロベンジルオキシメチル）ピペリジントリフルオロ酢酸塩
Figure 2008525478
４−ヒドロキシメチルピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（０．３４ｇ，１．５８ミリモル）をＮＭＰ（５ｍＬ）に溶かした。水素化ナトリウム（０．１２ｇ，３ミリモル）を加えて、１０分間撹拌した。臭化４−フルオロベンジル（．２４ｍＬ，２ミリモル）を加えて、３時間撹拌した。この反応物を水の添加により急冷した。この混合物を酢酸エチルで抽出し、有機相を塩水で５回洗浄して、蒸発させた。残渣を塩化メチレンに溶かして、ポリアミンスカベンジャー樹脂で１６時間処理することによって、過剰の臭化フルオロベンジルを除去した。生じる粗生成物を塩化メチレン中０〜２５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでのクロマトグラフィーによりさらに精製した。塩化メチレン（５ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）で３０分間の処理によりｂｏｃ基を外した。この反応物を蒸発させ、真空で乾燥させて、黄色いオイル（０．２ｇ，３８％）を得た。
実施例４４７：４−ブロモ−５−［４−（４−フルオロ−ベンジルオキシメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１ｍＬ）中の４−（４−フルオロベンジルオキシメチル）ピペリジン・トリフルオロ酢酸塩（０．１ｇ，０．３ミリモル）、４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１１ｇ，０．３ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ，１ミリモル）の混合物を１５０℃で３分間マイクロ波処理した。揮発物質を蒸発させ、残渣を塩化メチレン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。表題化合物（５６ｍｇ，４０％）を無色のオイルとして入手した。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ (ppm) 7.53 (t, J=7.6hz, 2H), 7.41-7.30 (m, 5H), 7.16 (t, J=8.9hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 3.57 (s, 2H), 3.27 (不明瞭), 3.19 (s, 3H), 2.92-2.88 (m, 2H), 2.07 (t, J=19.6hz, 2H), 1.70-1.50 (m, 3H), 1.35-1.20 (m, 2H)。LC/MS (方法Ａ) M/z (M+H) 3.68分で485。
実施例４４７の手順に類似した方法によって、実施例４４８〜４５１の化合物を合成した。
Figure 2008525478
実施例４５１：４−（２−ヨード−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
４−（２−ヒドロキシ−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１４．３ｇ，６２．６ミリモル）、イミダゾール（４．３５ｇ，６４ミリモル）、及びトリフェニルホスフィン（１７．６ｇ，６７ミリモル）をアセトニトリル（５０ｍＬ）とエーテル（５０ｍＬ）に溶かした。ヨウ素（１７ｇ，６７ミリモル）を少量ずつ３０分にわたり加えた。２時間後、反応物をエーテル（５００ｍＬ）で希釈した。副生成物の酸化トリフェニルホスフィンが沈殿し、濾過して取った。濾液を蒸発させて、残渣をエーテルに溶解／懸濁させた。固形物を濾過して取り、濾液を蒸発させて、生じるオイルをヘキサン中０〜２５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。表題化合物（１５．３ｇ，７２％）を黄色いオイルとして入手した。
実施例４５２：ヨウ化４−（２−トリフェニルホスホニウム−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
４−（２−ヨード−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１５．３ｇ，４５．１ミリモル）とトリフェニルホスフィン（１１．８ｇ，４５．１ミリモル）をアセトニトリル（１００ｍＬ）に溶かして、１６時間還流させた。この時点で、冷却器を外し、反応物を蒸留して、白い固形物とした。この固形物をＴＨＦ（２５ｍＬ）で洗浄して、真空で乾燥させた（２３．２ｇ，８５％）。
実施例４５３：４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン
Figure 2008525478
ヨウ化４−（２−トリフェニルホスホニウム−エチル）−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（６ｇ，１０ミリモル）を乾燥ＴＨＦに溶かした。この溶液を氷浴温度へ冷やした。ｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液（１０ｍＬ，１６ミリモル）を５分にわたり加えた。この反応物を加熱して、還流させた。３−フルオロベンズアルデヒド（１．１７ｍＬ，１０ミリモル）を加えた。この反応物を５時間還流させた。この反応物を蒸発させて、飽和塩化アンモニウムと塩化メチレンの間に分画した。有機相を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。ヘキサン中０〜２５％酢酸エチルでのシリカゲルクロマトグラフィーにより、オレフィン中間体（２．５：１ Ｅ：Ｚ比）（１．６ｇ，５０％）を黄色いオイルとして得た。この材料の一部（１ｇ，３．１ミリモル）をエタノール（５０ｍＬ）に溶かして、５０ｐｓｉ水素で、Ｐｄ／Ｃ上で水素化した。１時間後、触媒を濾過して取り、濾液を蒸発させて、黄色いオイル（０．８５ｇ，８５％）とした。このオイルを塩化メチレン（１０ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）に溶かした。１時間後、この反応物を蒸発させた。残渣を１Ｍ水酸化ナトリウムと塩化メチレンの間に分画した。有機相を塩水で洗浄して、硫酸マグネシウムで乾燥させた。蒸発により、表題化合物（０．５４ｇ，９２％）を黄色いオイルとして得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.25-7.18 (m,1H), 6.95-6.83 (m, 3H), 3.70-3.50 (m, 4H), 1.70-1.55 (m, 4H), 1.40-1.20 (m, 4H), 1.15-1.00 (m, 2H)。
実施例４５４：４−ブロモ−５−｛４−［３−（３−フルオロフェニル）プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１ｍＬ）中の４−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−ピペリジン（０．０６６ｇ，０．３ミリモル）、４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（０．１０４ｇ，０．３ミリモル）、及びジイソプロピルエチルアミン（０．７４ｍＬ，１ミリモル）の混合物を１５０℃で５分間マイクロ波処理した。揮発物質を蒸発させ、残渣をヘキサン中０〜１００％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理した。表題化合物（０．０９ｇ，６２％）を、静置時に結晶する無色のオイルとして入手した。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.49-7.19 (m, 6H), 6.96-6.85 (m, 3H), 3.52 (s, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.95-2.83 (m, 2H), 2.60 (t, J=7.5Hz, 2H), 2.11 (t, J=10.2Hz, 2H), 1.72-1.55 (m, 3H), 1.30-1.10 (m, 6H)。
実施例４５４の手順に類似した方法によって、実施例４５５〜４６６の化合物を合成した。
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
実施例４６７：４−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−５（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２００ｍｇ，０．５７ミリモル）、４−フェニル−ピペリジン（９１ｍｇ，０．５７ミリモル）、及びトリエチルアミン（７９μｌ，．０５７ミリモル）の混合物を５０℃まで数時間加熱した。反応物を、ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して、Ｈ２Ｏで数回洗浄することによって後処理した。有機物をＭｇＳＯ４で乾燥させてから、濾過した。濾液をロータリーエバポレーター（rotovap）で濃縮してからＳｉＯ２カラムに置いて、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨで溶出させた。泡状の白い固形物（２２９ｍｇ，９４％）を入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.50-7.41 (m, 2H), 7.40-7.38 (d, 2H), 7.35-7.31 (m, 3H), 7.24-7.18 (m, 3H), 3.82 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 3.08-3.04 (d, 2H), 2.59-2.50 (m, 1H), 2.31-2.25 (t, 2H), 1.91-1.83 (m, 2H), 1.84-1.72 (m, 2H)。LC/MS (方法Ａ): 3.63分で426 (M+H)。
４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンと適切なアミンを使用して、実施例４６７の手順に類似した方法により、実施例４６８〜４８７の化合物を合成した。
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
実施例４８８：５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アンチピリン（１．０ｇ，５．３ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）溶液へＮ−クロロスクシンイミド（７０９ｍｇ，５．３ミリモル）を加えた。生じる混合物を１時間撹拌してから、１Ｎ ＮａＯＨ（１ｘ４０ｍＬ）、水（１ｘ４０ｍＬ）、及び塩水（１ｘ４０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒の蒸発により材料を得て、ヘキサン〜１：１ ヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでこれをクロマトグラフ処理して、白い固形物、４−クロロ−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（９７１ｍｇ，４．３６ミリモル，８２％）を得た。この材料をＣＣｌ４（１５ｍＬ）に取り、Ｎ−ブロモスクシンイミド（７７６ｍｇ，４．３６ミリモル）を加えてから、反応物を５０℃まで１時間加熱して、この時点でそれを室温へ冷やした。次いで、それを１Ｎ ＮａＯＨ、水、及び塩水で洗浄してから、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過と濃縮により黄色い液体を得て、ヘキサン〜１：１ ヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルでこれをクロマトグラフ処理して、白い固形物、５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（６２１ｍｇ，２．０５ミリモル，４７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.51-7.46 (m, 2H), 7.41-7.35 (m, 3H), 4.38 (s, 2H), 3.17 (s, 3H)。
実施例４８９：４−クロロ−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（６４ｍｇ，０．３３ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へ５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１００ｍｇ，０．３３ミリモル）とトリエチルアミン（４６μＬ，０．３３ミリモル）を加えた。この溶液を５０℃まで２時間加熱して、この時点でそれを室温へ冷やして、水（５ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加えた。層を分離させ、有機分画を蒸発させて生成物を得て、ＣＨ２Ｃｌ２〜５％ ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーによりこれを精製して、４−クロロ−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンを白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.50-7.39 (m, 4H), 7.33 (t, 1H), 7.05-6.98 (m, 1H), 6.94-6.86 (m, 3H), 3.88 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.24 (s, 3H), 3.12 (m, 4H), 2.77 (m, 4H); LC/MS (方法Ａ): 3.68分で413 (M+H)。
５−ブロモメチル−４−クロロ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンと適切なアミンを使用して、実施例４８９の手順に類似した方法により、実施例４９０〜４９３の化合物を合成した。
Figure 2008525478
実施例４９４：５−メチル−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．０ｇ，５．７ミリモル）とヨードプロパン（７．０ｍＬ，７１．８ミリモル）を密封管において１００℃で２４時間加熱した。この混合物を濃縮し、メタノール中５％ ２．０Ｍアンモニアとジクロロメタンでクロマトグラフ処理して、生成物（３２６ｍｇ，２６％）を薄黄色いオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ (ppm) 7.52-7.41 (m, 2H), 7.35-7.25 (m, 3H), 5.25 (s, 1H), 3.51 (t, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.33-1.17 (m, 2H), 0.67 (s, 3H)。
実施例４９５：４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−フェニル−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（３０ｍＬ）中の５−メチル−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３２６ｍｇ，１．５ミリモル）をＮ−ブロモスクシンイミド（５３７ｍｇ，３．０ミリモル）で処理して、５０℃で２時間加熱した。この混合物をジクロロメタンで希釈して、洗浄（１Ｎ ＮａＯＨ，水、塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて、茶褐色のオイルとした。このオイルをジクロロメタン中２０％アセトニトリルでクロマトグラフ処理して、生成物（４９１ｍｇ，８７％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): 7.60-7.50 (m, 2H), 7.47-7.33 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 3.69 (t, 2H), 1.38-1.21 (m, 2H), 0.67 (s, 3H)。
実施例４９６：４−ブロモ−５−［４−（３，５−ジクロロ−ピリジン−４−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
テトラヒドロフラン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（８０ｍｇ，０．２１ミリモル）、１−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）ピペラジン（５５ｍｇ，０．２４ミリモル）、及びトリエチルアミン（１００μＬ，０．７２ミリモル）の混合物を５０℃で２．５時間加熱した。追加の１−（３，５−ジクロロ−４−ピリジル）ピペラジン（２０ｍｇ，０．０９ミリモル）及びアセトニトリル（２ｍＬ）を加えて、加熱を５０℃で２時間に続いて７０℃で１時間続けた。この混合物を濃縮して、残渣を水とジクロロメタンの間に分画した。有機部分を洗浄（水、塩水）し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮して粗製のオイルとして、これをジクロロメタン中２０％アセトニトリルでクロマトグラフ処理した。生じる固形物をジエチルエーテルで摩砕して、生成物（４３ｍｇ，３８％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.36 (s, 2H), 7.55-7.29 (m, 5H), 3.78-3.60 (m, 4H), 3.45-3.33 (m, 4H), 2.82-2.68 (m, 4H), 1.43-1.27 (m, 2H), 0.77 (t, 3H)。LC/MS (方法Ａ): 4.95分で524 (m+H)。
４−ブロモ−５−ブロモメチル−２−フェニル−１−プロピル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンとアミンを使用して、実施例４９６の手順に類似した方法により、実施例４９７及び４９８の化合物を合成した。
Figure 2008525478
実施例４９９：５−ブロモメチル−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
４−ヒドロキシアンチピリン（２．０４ｇ，１０．０ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）溶液へＫ２ＣＯ３（２．７１ｇ，１９．６ミリモル）とヨードメタン（９１５μＬ，１４．７ミリモル）を加えた。この反応物を加熱して１時間還流させ、室温へ冷やし、この混合物を珪藻土に通して濾過して、濾液を濃縮した。次いで、この材料をＣＨ２Ｃｌ２とＥｔ２Ｏに溶かして、コットンプラグに通して濾過し、濾液を濃縮して黄色い液体として、２０：１ ＣＨ２Ｃｌ２：ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３を溶出液として使用するシリカゲルのクロマトグラフィーによりこれを精製して、４−メトキシ−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２．０９ｇ，９６％）を黄色い固形物として得た。この材料をＣＣｌ４（４０ｍＬ）に溶かして、Ｎ−ブロモスクシンイミド（１．７０ｇ，９．５８ミリモル）に続いて、追加のＣＣｌ４（１０ｍＬ）を加えた。この反応物を５０℃まで１８時間加熱し、室温へ冷やし、追加のＮ−ブロモスクシンイミド（９００ｍｇ，５．０７ミリモル）を加えて、加熱を３０分間再開した。この反応物を室温へ冷やし、珪藻土に通して濾過し、濾液を濃縮し、１：１ ヘキサン：酢酸エチルを溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、５−ブロモメチル−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（８１４ｍｇ，２８％）を固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.49-7.44 (m, 4H), 7.30-7.27 (m, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.00 (s, 3H)。
実施例５００：４−メトキシ−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
１−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン（６５ｍｇ，０．３４ミリモル）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液へトリエチルアミン（４７μＬ，０．３４ミリモル）と５−ブロモメチル−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１００ｍｇ，０．３４ミリモル）を加えた。この反応物を５０℃まで１時間加熱し、室温へ冷やし、水（３ｍＬ）とＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加え、層を分離させて、有機層を濃縮した。入手した材料を、２％ ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２〜１０％ ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２を溶出液として使用するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、４−メトキシ−５−［４−（２−メトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（９９ｍｇ，７２％）を黄色い液体として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.45-7.44 (m, 4H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.02-6.96 (m, 1H), 6.96-6.92 (m, 1H), 6.88-6.86 (m, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.87 (s, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.12 (m, 4H), 3.06 (s, 3H), 2.75 (m, 4H)。
５−ブロモメチル−４−メトキシ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンと適切なアミンを使用して、実施例５００の手順に類似した方法により、実施例５０１〜５０６の化合物を合成した。
Figure 2008525478
Figure 2008525478
実施例５０７：４，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
トルエン（３７ｍＬ）中のフェニルヒドラジン（２．１１ｇ，１９．５ミリモル）を２−メチルアセト酢酸エチル（２．８５ｇ，１９．８ミリモル）で処理し、７０℃で４．５時間に続いて１１０℃で２時間加熱した。この混合物を濃縮し、ジクロロメタン２０％アセトニトリルでクロマトグラフ処理して、生成物（２．８６ｇ，７８％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ (ppm) 10.46 (br s, 1H), 7.78-7.66 (m, 2H), 7.47-7.36 (m, 2H), 7.22-7.12 (m, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.90-1.62 (br s, 3H)。
実施例５０８：１，４，５−トリメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（１７ｍＬ）中の４，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２．８６ｇ，１５．２ミリモル）をヨードメタン（３．０ｍＬ，４８．２ミリモル）で処理して、８０℃で８時間加熱した。この混合物を濃縮し、メタノール及びジクロロメタン中５％ ２．０Ｍアンモニアでクロマトグラフ処理し、ジエチルエーテルでのクロマトグラフィーを続けて、生成物（１．１４ｇ，３７％）を固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ (ppm) 7.52-7.42 (m, 2H), 7.39-7.22 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.18 (s, 3H), 1.72 (s, 3H)。
実施例５０９：５−ブロモメチル−１，４−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の１，４，５−トリメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（２３０ｍｇ，１．１ミリモル）をＮ−ブロモスクシンイミド（１９８ｍｇ，１．１ミリモル）で処理して、２０分間還流させた。この混合物を濃縮し、ジエチルエーテルでクロマトグラフ処理して、生成物（２７２ｍｇ，８５％）を無色のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ (ppm) 7.55-7.46 (m, 2H), 7.40-7.26 (m, 3H), 4.73 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 1.81 (s, 3H)。
実施例５１０：５−［４−（２，４−ジメトキシ−フェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−１，４−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
テトラヒドロフラン（７ｍＬ）中の５−ブロモメチル−１，４−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（８２ｍｇ，０．２９ミリモル）、１−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン（８０ｍｇ，０．３６ミリモル）、及びトリエチルアミン（９０μＬ，０．６５ミリモル）の混合物を５０℃で１時間加熱した。この混合物を濾過し、濃縮し、メタノール中５％ ２．０Ｍアンモニアとジクロロメタンでクロマトグラフ処理して、生成物（１０３ｍｇ，８３％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ (ppm) 7.53-7.43 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 6.46-6.40 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.97-2.83 (br s, 4H), 2.68-2.53 (br s, 4H), 1.80 (s, 3H)。LC/MS (方法Ａ): 3.48分で423 (M+H)。
５−ブロモメチル−１，４−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンと適切なピペラジンを使用して、実施例５１０の手順に類似した方法により、実施例５１１〜５１４の化合物を合成した。
Figure 2008525478
実施例５１５：４−エチル−５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
トルエン（２０ｍＬ）中のフェニルヒドラジン（１．０７ｇ，９．９ミリモル）を２−エチルアセト酢酸エチル（１．５８ｇ，１０．０ミリモル）で処理して、１１０℃で２時間に続いて１００℃で１７時間加熱した。このフラスコにディーン・スターク（Dean-Stark）トラップを取り付けて、加熱を１４０℃で３．５時間続けた。この混合物を濃縮して橙色のオイルとし、これを１：１ ジエチルエーテル／ヘキサン、２：１ ジエチルエーテル／ヘキサン、及び１００％ジエチルエーテルでそれぞれクロマトグラフ処理した。この材料をジエチルエーテル／ヘキサンで摩砕して、生成物（１．２５ｇ，６２％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ (ppm) 10.42 (br s, 1H), 7.76-7.65 (m, 2H), 7.45-7.35 (m, 2H), 7.20-7.12 (m, 1H), 2.37-2.07 (m, 5H), 1.03 (t, 3H)。
実施例５１６：４−エチル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
アセトニトリル（７ｍＬ）中の４−エチル−５−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１．２４ｇ，６．１３ミリモル）をヨードメタン（１．２ｍＬ，１９．３ミリモル）で処理して、８０℃で１５時間加熱した。追加のヨードメタン（１．０ｍＬ，１６．１ミリモル）を加えて、この混合物を３．５時間還流させた。この混合物を濃縮し、残渣をジクロロメタン中２０％アセトニトリルとジクロロメタン中５０％アセトニトリルでクロマトグラフ処理した。ジエチルエーテルでのさらなるクロマトグラフィーにより、生成物（６２０ｍｇ，４６％）を薄黄色いオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ (ppm) 7.52-7.42 (m, 2H), 7.38-7.21 (m, 3H), 2.95 (s, 3H), 2.25-2.13 (m, 5H), 1.02 (t, 3H)。
実施例５１７：５−ブロモメチル−４−エチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
四塩化炭素（１２５ｍＬ）中の４−エチル−１，５−ジメチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（６１８ｍｇ，２．８６ミリモル）をＮ−ブロモスクシンイミド（５０９ｍｇ，２．８６ミリモル）で処理して、２０分間還流させた。この混合物を濃縮した。残渣をジエチルエーテルに取り、洗浄（１Ｎ ＮａＯＨ，Ｈ２Ｏ，塩水）し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、蒸発させて、粗製の固形物とした。この粗製材料をジクロロメタン中５％メタノールでクロマトグラフ処理し、１：１ ジエチルエーテル／ヘキサンでの摩砕を続けて、生成物（５２８ｍｇ，６２％）を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ (ppm) 7.55-7.45 (m, 2H), 7.39-7.28 (m, 3H), 4.74 (s, 2H), 3.05 (s, 3H), 2.31 (q, 2H), 1.08 (t, 3H)。
実施例５１８：５−［４−（２，４−ジメトキシフェニル）−ピペラジン−１−イルメチル］−４−エチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
テトラヒドロフラン（８ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−エチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１０５ｍｇ，０．３６ミリモル）、１−（２，４−ジメトキシフェニル）ピペラジン（１０１ｍｇ，０．４５ミリモル）、及びトリエチルアミン（１００μＬ，０．７２ミリモル）の混合物を５０℃で１．５時間加熱した。この混合物を濾過し、濃縮し、メタノール中５％ ２．０Ｍアンモニアとジクロロメタンでクロマトグラフ処理して、生成物（１１１ｍｇ，７１％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, d6-DMSO): δ (ppm) 7.53-7.43 (m, 2H), 7.38-7.25 (m, 3H), 6.83 (d, 1H), 6.55-6.50 (m, 1H), 6.47-6.40 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 3.08 (s, 3H), 2.97-2.85 (br s, 4H), 2.67-2.56 (br s , 4H), 2.28 (q, 2H), 1.05 (t, 3H)。LC/MS (方法Ａ): 3.59分で437 (M+H)。
５−ブロモメチル−４−エチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンと適切なピペラジンを使用して、実施例５１８の手順に類似した方法により、実施例５１９〜５２２の化合物を合成した。
Figure 2008525478
実施例５２３：４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−５−（４−フェニル−ピペリジン−１−イルメチル）−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
テトラヒドロフラン（５ｍＬ）中の５−ブロモメチル−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１６０ｍｇ，０．５２ミリモル）、４−フェニル−ピペリジン（１１８ｍｇ，０．５２ミリモル）、及びトリエチルアミン（１８０μｌ，１．３ミリモル）の混合物を５０℃まで数時間加熱した。次いで、この反応物を濃縮して、オイルとした。次いで、このオイルをＣＨ２Ｃｌ２に取り、Ｈ２Ｏで数回洗浄した。有機物を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させてから、濾過した．濾液をロータリーエバポレーターで濃縮してから、ＳｉＯ２カラム上に置いて、ＣＨ２Ｃｌ２中５％ ＭｅＯＨで溶出させた。淡黄色の固形物（１７０ｍｇ，８４％）を入手した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.44-7.42 (d, 2H), 7.37-7.31 (m,2H), 7.23-7.18 (m,5H), 3.47 (s, 2H), 3.14 (s, 3H), 3.09-3.05 (d, 2H), 2.93-2.84 (m, 1H), 2.57-2.49 (m, 1H), 2.26-2.13 (m, 2H), 1.90-1.73 (m, 4H), 1.53-1.43 (d, 6H)。LC/MS (方法Ａ): 3.77分で390 (M+H)。
５−ブロモメチル−４−イソプロピル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンと適切なアミンを使用して、実施例５２３の手順に類似した方法により、実施例５２４及び５２５の化合物を合成した。
Figure 2008525478
実施例５２６：８−（４−ブロモ−２−エチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
ＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中にＤＩＰＥＡ（０．２ｍＬ）を含有する４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−エチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１８０ｍｇ，０．５ミリモル）及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（１３０ｍｇ，０．５５ミリモル）の混合物を１００℃で８分間マイクロ波処理した。室温へ冷却時に結晶する生成物を採取し、ＣＨ３ＣＮ（２ｘ１ｍＬ）で濯ぎ、高真空で乾燥させて、８−［４−ブロモ−２−エチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２５５ｍｇ，５０％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm) 8.64 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.2 (m, 2H), 6.83 (d, 2H), 6.73 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.85 (q, 2H), 3.67 (s, 2H), 2.87 (m, 4H), 2.56 (m, 2H), 1.62 (d, 2H), 0.92 (t, 3H)。LC/MS (方法Ｂ): 1.55分で510 (M+1)。
実施例５２７：８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中に対称コリジン（０．２ｍＬ）を含有する４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１７３ｍｇ，０．５ミリモル）及び１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４，５］デカン−４−オン（２３１ｍｇ，１ミリモル）の混合物を１４０℃で８分間マイクロ波処理した。逆相ＨＰＬＣにより生成物を精製した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm) 8.66 (s, 1H), 7.54 (m, 2H), 7.39 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 6.87 (d, 2H), 6.64 (t, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.87 (m, 4H), 2.59 (m, 2H), 1.65 (d, 2H)。LC/MS (方法Ｂ): 2.57分で497 (M+1)。
実施例５２７の手順を採用することによって、実施例５２８〜５４４の化合物を製造した。
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
Figure 2008525478
実施例５４５：スピロ（１Ｈ−インデン−１，４−ピペリジン）−２−（３Ｈ）−オン
Figure 2008525478
スピロ（２，３−ジヒドロ−３−オキソ−１Ｈ−インデン−１，４−ピペリジン）−１−カルボン酸−１，１−ジメチルエチルエステル（１５０ｍｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液をＴＦＡ（２ｍＬ）とともに撹拌した。１時間後、揮発物質を蒸発させ、スピロ（１Ｈ−インデン−１，４−ピペリジン）−２−（３Ｈ）−オンのＴＦＡ塩の粗製残渣をＤＭＦに溶かして、一般手順に記載のように、ブロモピラゾロンと１００℃で反応させた。
実施例５４５の手順に類似したやり方で、以下の表に収載する実施例５４６〜５４９の化合物に使用するスピロピペリジンよりＮ−ｂｏｃ基を外した。
Figure 2008525478
実施例５５０：５−（２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−イルメチル）−４−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
２−アザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（４５９ｍｇ，３ミリモル）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液を３．０ｍＬのＬＡＨ溶液（ＴＨＦ中１Ｍ，３ミリモル）で処理した。室温で一晩撹拌後、加熱して１５分間還流させ、室温へ冷やして、ＥｔＯＡｃと飽和Ｎａ２ＳＯ４水溶液で連続的に急冷した。エーテルで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させて、蒸発させた。この粗生成物を、一般手順に記載のように、５−（２−アザ−スピロ［４．５］デク−２−イルメチル）−４−ブロモ−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンへ変換した。LC/MS (方法Ｂ): 2.44分で404 (M+1)。
実施例５５１：８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2008525478
１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３０ｍｇ）をＴＦＡ（２ｍＬ）及びＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）とともに撹拌した。１時間後、揮発物質を蒸発させ、残渣を高真空で（１時間）乾燥させた。この粗製の脱保護材料をそのまま８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを作製するのに使用した。このようにして、ＤＩＰＥＡ（０．２５ｍＬ）を含有するＣＨ３ＣＮ（２ｍＬ）中の粗製の４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン及び４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（３５ｍｇ）の混合物を１００℃で５分間マイクロ波処理した。冷やした反応混合物を蒸発させて、残渣をシリカゲル（３％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でクロマトグラフ処理した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.38-7.28 (m, 10H), 6.02 (s, 1H), 3.8-3.66 (m, 1H), 3.5 (s, 2H), 3.39 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 3 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.98 (m, 1H), 1.25 (m, 1H)。LC/MS (方法Ｂ): 2.29分で495 (M+1)。
実施例５５２：１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを以下に記載のように製造した：
４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
Figure 2008525478
Ｎ−ｂｏｃ−（イソニペコチン酸メチル）（４８６ｍｇ，２ミリモル）［これは、対応する酸をＭｅＯＨ中のＴＭＳＣＨＮ２でエステル化することにより容易に製造した］の冷（−７８℃）ＴＨＦ（５ｍＬ）溶液へＫＨＭＤＳの溶液（０．５Ｍトルエン溶液の４．８ｍＬ，２．４ミリモル，１．２当量）を、シリンジを使用して加えた。１０分後、４−ブロモ−□−ニトロスチレン（４５０ｍｇ，２ミリモル）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を１〜２分にわたり加えて、ゆっくり室温へ一晩で達せしめた。ｐＨ７の水性緩衝液で慎重に急冷して、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。この粗生成物を、３０％ ＥｔＯＡｃ−ヘキサンを使用するシリカゲルカラムでクロマトグラフ処理した。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.61 (d, 2H), 6.94 (d, 2H), 4.84 (d, 2H), 3.72 (s, 3H), 3.55 (dd, 1H), 2.6 (m, 2H), 2.5 (m, 1H), 2.45 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.85 (m, 2H), 1.6 (m, 1H)。LC/MS (方法Ｂ): 4.72分で493 (M+Na)。
実施例５５３：１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中の４−［１−（４−ブロモ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル（１１０ｍｇ，０．２３ミリモル）及びギ酸アンモニウム（１３０ｍｇ，２ミリモル）の混合物へ１０％ Ｐｄ−Ｃ（２０ｍｇ）を加えた。生じる懸濁液を１２０℃で１５分間マイクロ波処理した。濾過、濃縮、そしてシリカゲルカラム（５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２）でのクロマトグラフィーにより、１−オキソ−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステルを得た。1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.36-7.11 (m, 5H), 6.38 (br s, 1H), 4.03-3.28 (m, 7H), 1.82 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.12 (m, 1H)。LC/MS (方法Ｂ): 3.71分で353 (M+Na)。
実施例５５４：８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2008525478
８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンについて記載の手順に従う、４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オンと４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンの反応により、８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オンを得た。LC/MS (方法Ｂ): 1.85分で538 (M+1)。
この合成の中間化合物は、８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例５４９）の中間体の製造に類似して製造した。
実施例５５５：４−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−１−オキソ−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−８−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 2008525478
LC/MS (方法Ｂ): 2.46分で396 (M+Na)。
実施例５５６：４−［１−（４−ジメチルアミノ−フェニル）−２−ニトロ−エチル］−ピペリジン−１，４−ジカルボン酸−１−ｔｅｒｔ−ブチルエステル４−メチルエステル
Figure 2008525478
LC/MS (方法Ｂ): 3.42分で458 (M+Na)。
実施例５５７：８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−２−ヒドロキシ−４−ピリジン−３−イル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン
Figure 2008525478
この化合物は、８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−４−フェニル−２，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−１−オン（実施例５４９）の合成について先に記載のように製造した。LC/MS (方法 C): 0.83分で526 (M+1)。
実施例５５８：８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）中の１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン（４６ｍｇ，０．２ミリモル）、４−ブロモ−５−ブロモメチル−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（７０ｍｇ，０．２ミリモル）、及びＤＩＰＥＡ（１００μＬ）の混合物を室温で一晩、そして５０℃で１５分間撹拌した。揮発物質を蒸発させ、残渣を２．５％ ＭｅＯＨ／ＣＨ２Ｃｌ２のシリカゲルでクロマトグラフ処理した。超臨界流体クロマトグラフィーによりさらに精製した。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.48 (m, 2H), 7.44-7.25 (m, 5H), 7.1 (d, 2H), 6.95 (t, 1H), 3.6 (s, 2H), 3.56-3.6 (m, 2H), 3.2 (s, 3H), 2.89-2.8 (m, 4H), 2.67 (t, 2H), 2.25 (m, 2H), 1.64 (m, 2H)。LC/MS (方法Ｂ): 2.66分で495 (M+1)。
実施例５５９：８−（４−ブロモ−２−エチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
LC/MS (方法Ｃ): 1.79分で510 (M+1)。Vandewalle et al (Bull. Soc. Chim. Belges, 1981, 90, 749) の公知の経路に従って、１−フェニル−１，８−ジアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オンを製造した。
実施例５６０：８−（４−ヨード−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン（２５０ｍｇ，０．５ミリモル）、ＣｕＩ（５ｍｇ）、ＮａＩ（１５０ｍｇ）、及びｔｒａｎｓ−Ｎ，Ｎ’−ジメチル−シクロヘキサン−１，２−ジアミン（８ｍｇ）の１，４−ジオキサン懸濁液をＮ２でパージして、密封管において加熱した。２０時間後、この反応混合物を室温へ冷やし、アンモニア水を加えて、ＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で抽出した。抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、蒸発させて固体の残渣を得て、これをＣＨ３ＣＮで摩砕して、白い固形物（５０ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm) 8.65 (br s, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.4 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 6.85 (d, 2H), 6.73 (t, 1H), 4.58 (s, 2H), 3.67 (br s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.9 (m, 4H), 2.57 (m, 2H), 1.64 (m, 2H)。LC/MS (方法Ｂ): 2.52分で543 (M+1)。
実施例５６１：８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−（４−ヨード−フェニル）−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オン
Figure 2008525478
８−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−１−フェニル−１，３，８−トリアザスピロ［４．５］デカン−４−オンのＭｅＯＨ（２ｍＬ）及び１０％ ＨＣｌ水溶液（２ｍＬ）懸濁液へＩＣｌ（１００ｍｇ）を加えた。生じる黄色がかった懸濁液を室温で撹拌した。２時間後、濾過し、ＭｅＯＨで濯ぎ、真空で乾燥させた。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm) 9.08 (br s, 1H), 7.6-6.8 (m, 9H), 4.6 (s, 2H), 4.5 (br s, 2H), 3.9 (m, 2H), 3.68 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.77 (m, 2H), 2 (m, 2H)。LC/MS (方法Ｂ): 2.91分で622 (M+1)。
実施例５６２：ｐ−トリル−カルバミン酸１−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2008525478
４−ブロモ−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（５５ｍｇ，０．１５ミリモル）のＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）溶液へ２５μＬのｐ−トリルイソシアネート（０．２ミリモル）を、シリンジを使用して加えて、室温で３時間撹拌した。ＰＳ−トリスアミン樹脂とともに撹拌してから、逆相ＨＰＬＣにより精製した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm) 9.51 (br s, 1H), 7.58-7.06 (m, 9H), 4.8 (br s, 1H), 3.78 (br s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.23(s, 3H), 2.08 (m, 4H), 1.83 (m, 4H)。LC/MS (方法Ｂ): 2.75分で499 (M+1)。
実施例５６２の手順に類似したやり方で、以下の実施例５６３〜５６６のカルバメートを製造した。
Figure 2008525478
実施例５６７：４−ブロモ−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン
Figure 2008525478
この化合物は、上記に記載のマイクロ波アミノ化の手順に従うことによって製造した。LC/MS (方法Ｂ): 1.7分で366 (M+Na)。
実施例５６８：メチル−フェネチルカルバミン酸１−（４−ブロモ−２−メチル−５−オキソ−１−フェニル−２，５−ジヒドロ−１Ｈ−ピラゾール−３−イルメチル）−ピペリジン−４−イルエステル
Figure 2008525478
アセトニトリル（２．５ｍＬ）中の４−ブロモ−５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イルメチル）−１−メチル−２−フェニル−１，２−ジヒドロ−ピラゾール−３−オン（１４６ｍｇ，０．４ミリモル）、カルボニルジイミダゾール（７０ｍｇ，０．４４ミリモル）、ＤＭＡＰ（１０ｍｇ）の混合物を加熱して、３．５時間還流させた。室温へ冷やし、シリンジを使用してフェネチルアミン（６５μＬ）を加えて、約１５時間還流させた。この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー（２５％ ＥｔＯＡｃ−７５％ヘキサン）により精製した。1H NMR (300 MHz, DMSO): δ (ppm) 7.75-7.2 (m, 10H), 4.6 (br s, 1H), 3.6 (s, 2H), 3.43 (brs, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.85-2.75 (m, 5H), 2.6 (m, 2H), 2.4 (m, 2H), 1.79 (m, 2H), 1.56 (m, 2H)。LC/MS (方法Ｃ): 1.76分で499 (M+1)。
実施例５６８の手順に類似した方法により、実施例５６９及び５７０の化合物を合成した：
Figure 2008525478

Claims (36)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2008525478
     ［式中：
    Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロからなる群より選択され；
    Ｑは、Ｃ、Ｏ、Ｓ、及びＮからなる群より選択され、
    ＱがＣであるとき、Ｒ５及びＲ６の少なくとも１つが存在し、
    ＱがＮであるとき、Ｒ５及びＲ６の１つが存在し、そして
    ＱがＯ又はＳであるとき、Ｒ５とＲ６は、ともに存在せず；
    Figure 2008525478
     は、５〜７員環を表し、ここで前記環は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子をそれぞれ含有する１以上の５〜７員環と縮合していてもよく、ここで前記環のそれぞれは、１以上のＡにより置換されてよく；
    Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＲ１は、１以上のＡにより置換されてよく；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、及びＣ２−６−アルキニルからなる群より選択され、ここでＲ２は、１以上のＡにより置換されてよく；
    Ｒ３とＲ４は、それぞれＨ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３とＲ４は、１以上のＡにより置換されてよく；
    Ｒ５とＲ６は、存在する場合、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ０−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）Ｒ７、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、ＯＣ（ＮＨ）ＯＲ７、Ｃ１−６−アルキルＯＲ７、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ７、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ７、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ７、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７Ｒ８、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ０−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＳＲ７、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ７、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ７、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ７、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ７、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ７、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ７（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、ＮＲ７ＯＲ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、ＳＯ３Ｒ７、及びＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環からなる群より独立して選択され、ここでＲ５とＲ６は、１以上のＡにより置換されてよく、そしてここでどのシクロアルキル又はアリールも、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環へ縮合していてもよく；
    又は、ＱがＣである場合、Ｒ５とＲ６は、Ｑと一緒に、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する、不飽和であってよい５〜７員環を形成してもよく、ここで
    ｉ）前記環は、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子をそれぞれ含有する１以上の５〜７員環と縮合していてもよく、そしてここで
    ｉｉ）前記環は、それぞれ、１以上のＡにより置換されてよく；
    Ｒ７とＲ８は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでＲ７とＲ８は、１以上のＡにより置換されてよく；
    Ａは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリールヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ０−６−アルキルヘテロアリール、（ＣＯ）Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、ＯＣ（ＮＨ）ＯＲ９、Ｃ１−６−アルキルＯＲ９、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ９、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ９、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ９、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＲ９、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ９、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ９、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ９、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ９、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ９、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＯＲ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＯＲ１０、ＯＣ（ＮＨ）ＯＲ９、ＳＯ３Ｒ９からなる群より選択され、ここでどの環も、１以上のＢと、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環で置換されていてもよく、ここで前記環は、Ｒ９とＲ１０の１以上により置換されていてもよく；
    Ｒ９とＲ１０は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そしてどの環も、１以上のＢで置換されていてもよく；
    Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキル、及びＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され；そして
    ｎは、１、２、３、４、５、及び６からなる群より選択される］による化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はこれらの組合せ。
  2. Figure 2008525478
     が、
    Figure 2008525478
     からなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  3. Figure 2008525478
     が、
    Figure 2008525478
     である、請求項２に記載の化合物。
  4. Figure 2008525478
     が、
    Figure 2008525478
     である、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｘが、Ｂｒ、Ｃｌ、及びＯＣ１−６−アルキルからなる群より選択される、請求項３に記載の化合物。
  6. ＸがＢｒ又はＣｌである、請求項５に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、アリール、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、及びＣ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＲ１は、１以上のＡにより置換されてよい、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１がアリール及びＣ３−８−シクロアルキルより選択され、ここでＲ１は、１以上のＡにより置換されてよい、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が１以上のＡにより置換されてよいアリールである、請求項８に記載の化合物。
  10. Ｒ１が１以上のＡにより置換されてよいフェニルである、請求項９に記載の化合物。
  11. Ｒ１が１以上のＡにより置換されてよいＣ３−８−シクロアルキルである、請求項８に記載の化合物。
  12. Ｒ１が１以上のＡにより置換されてよいシクロヘキシルである、請求項１１に記載の化合物。
  13. Ｒ２がＨ及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択される、請求項１に記載の化合物。
  14. Ｒ２がＣ１−６−アルキルである、請求項１３に記載の化合物。
  15. Ｒ２がメチル及びエチルより選択される、請求項１４に記載の化合物。
  16. Ｒ５とＲ６が、一方又は両方が存在するとき、Ｈ、アリール、及びＣ３−８−シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＲ５とＲ６は、１以上のＡにより置換されてよい、請求項１に記載の化合物。
  17. ＱがＣである、請求項１に記載の化合物。
  18. Ｒ５とＲ６がともに存在する、請求項１７に記載の化合物。
  19. Ｒ５、Ｒ６、及びＱが組み合って、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環を形成する、請求項１８に記載の化合物。
  20. 環が
    Figure 2008525478
     ｛式中、点線は、Ｑを介した
    Figure 2008525478
     へのスピロ縮合を示し、ここでＲ３’及びＲ４’は、それぞれＲ３及びＲ４と同じ定義を有し、そしてここでＲ３’とＲ４’は、１以上のＡより置換されてよい｝である、請求項１９に記載の化合物。
  21. 環が
    Figure 2008525478
     である、請求項２０に記載の化合物。
  22. 環が
    Figure 2008525478
     である、請求項２０に記載の化合物。
  23. Ｒ３’とＲ４’が、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、アリール、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでＲ３とＲ４は、１以上のＡにより置換されてよい、請求項２０に記載の化合物。
  24. Ｒ４’が、１以上のＡにより置換されてよいアリールである、請求項２３に記載の化合物。
  25. Ｒ４’が、１以上のＡにより置換されてよいフェニルである、請求項２４に記載の化合物。
  26. 環が
    Figure 2008525478
     であり、Ｒ３’は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、アリール、及びヘテロアリールからなる群より選択され；Ｒ４’は、フェニルであり；そしてここでＲ３とＲ４は、１以上のＡにより置換されてよい、請求項２０に記載の化合物。
  27. Ｘが、Ｃｌ、Ｂｒ、及びＯＣ１−６−アルキルからなる群より選択され；
    Figure 2008525478
     は、１以上のＡにより置換されてよい
    Figure 2008525478
     であり；
    Ｒ１は、アリール及びＣ３−８−シクロアルキルより選択され、ここでＲ１は、１以上のＡにより置換されてよく；
    Ｒ２は、Ｈ及びＣ１−６−アルキルより選択され；
    Ｒ５とＲ６は、１以上が存在する場合、Ｈ、アリール、及びＣ３−８−シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＲ５とＲ６は、１以上のＡにより置換されてよく；そして
    ｎは、１である、請求項１に記載の化合物。
  28. 式ＩＩ：
    Figure 2008525478
     ［式中：
    Ｘは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、シアノ、ＯＣ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロからなる群より選択され；
    Ｒ１は、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＲ１は、１以上のＡにより置換されてよく；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、及びＣ２−６−アルキニルからなる群より選択され、ここでＲ２は、１以上のＡにより置換されてよく；
    Ｒ３、Ｒ４、Ｒ１２、及びＲ１３は、それぞれ、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＲ３とＲ４は、１以上のＡにより置換されてよく；
    Ｒ１１は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−ヘテロシクロアルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＯＲ７、Ｃ１−６−アルキルＯＲ７、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ７、Ｃ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ７、Ｃ１−６−アルキルシアノ、Ｃ１−６−アルキルＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）Ｒ８、Ｃ１−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ１−６−アルキルＳＲ７、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ７、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ７、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＳＯ２）Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＳＯ２）ＮＲ７Ｒ８、（ＣＯ）ＮＲ７Ｒ８、Ｃ０−６−アルキルＮＲ７（ＣＯ）ＯＲ８、Ｃ０−６−アルキルＳＯ３Ｒ７、及びＣ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環からなる群より選択され、ここでＲ１１は、１以上のＡにより置換されてよく、そしてここでどのシクロアルキル又はアリールも、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環へ縮合していてもよく；
    Ｒ７とＲ８は、水素、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６−アルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでＲ７とＲ８は、１以上のＡにより置換されてよく；
    Ａは、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリールヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ０−６−アルキルヘテロアリール、（ＣＯ）Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）Ｒ９、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ９、ＯＣ（ＮＨ）ＯＲ９、Ｃ１−６−アルキルＯＲ９、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ９、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ９、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ９、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ９、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ９、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＲ９、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ９、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ９、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ９、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ９、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ９、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＳＯ２）ＮＲ９Ｒ１０、（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ９Ｒ１０、ＮＲ９ＯＲ１０、Ｃ０−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ９（ＣＯ）ＯＲ１０、ＯＣ（ＮＨ）ＯＲ９、ＳＯ３Ｒ９からなる群より選択され、ここでどの環も、１以上のＢと、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される原子を含有する５〜７員環で置換されていてもよく、ここで前記環は、Ｒ９とＲ１０の１以上により置換されていてもよく；
    Ｒ９とＲ１０は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、ヘテロシクロアルキル、及びヘテロアリールからなる群より独立して選択され、そしてどの環も、１以上のＢで置換されていてもよく；
    Ｂは、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキル、及びＯＣ１−６アルキルからなる群より選択され；
    ｍは、０、１、２、３、４、５、及び６からなる群より選択され；
    ｎは、１、２、３、４、５、及び６からなる群より選択され；そして
    Ｙは、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、及びＣ３−１０−シクロアルキルからなる群より選択され、ここでＹは、１以上のＡにより置換されてよい］による化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はこれらの組合せ。
  29. 以下の表に示すものより選択される化合物：
    Figure 2008525478
    Figure 2008525478
    Figure 2008525478
    Figure 2008525478
    Figure 2008525478
    Figure 2008525478
    Figure 2008525478
    Figure 2008525478
  30. Figure 2008525478
     からなる群より選択される、請求項２９に記載の化合物。
  31. 請求項１又は２８に記載の化合物と医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
  32. グルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系障害の、そのような治療の必要な動物における治療又は予防の方法であって、請求項１又は２８に記載の化合物の治療有効量を前記動物へ投与する工程を含んでなる、前記方法。
  33. グルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系障害の、そのような治療の必要な動物における治療又は予防の方法であって、請求項３１に記載の医薬組成物の治療有効量を前記動物へ投与する工程を含んでなる、前記方法。
  34. 神経系及び精神医学系障害が、心臓バイパス手術及び移植に続く脳性欠損、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩時低酸素、心停止、低血糖の神経損傷、認知症、ＡＩＤＳ誘発性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の損傷、網膜症、認知障害、特発性及び薬物起因性パーキンソン病、振戦、てんかん、痙攣が含まれる筋痙直に関連した筋の痙攣及び障害、偏頭痛、尿失禁、物質耐性、物質禁断、精神病、統合失調症、不安、情緒異常症、日周期リズム障害、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性異常運動症、睡眠障害、注意不足／活動亢進症、及び行状異常症より選択される、請求項３２又は３３に記載の方法。
  35. 式Ｉ又は式ＩＩによる化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、心臓バイパス手術及び移植に続く脳性欠損、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩時低酸素、心停止、低血糖の神経損傷、認知症、ＡＩＤＳ誘発性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の損傷、網膜症、認知障害、特発性及び薬物起因性パーキンソン病、振戦、てんかん、痙攣が含まれる筋痙直に関連した筋の痙攣及び障害、偏頭痛、尿失禁、物質耐性、物質禁断、精神病、統合失調症、不安、情緒異常症、日周期リズム障害、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性異常運動症、睡眠障害、注意不足／活動亢進症、及び行状異常症の治療用医薬の製造のための使用。
  36. 心臓バイパス手術及び移植に続く脳性欠損、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩時低酸素、心停止、低血糖の神経損傷、認知症、ＡＩＤＳ誘発性認知症、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の損傷、網膜症、認知障害、特発性及び薬物起因性パーキンソン病、振戦、てんかん、痙攣が含まれる筋痙直に関連した筋の痙攣及び障害、偏頭痛、尿失禁、物質耐性、物質禁断、精神病、統合失調症、不安、情緒異常症、日周期リズム障害、三叉神経痛、聴力損失、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛、遅発性異常運動症、睡眠障害、注意不足／活動亢進症、及び行状異常症の療法に使用のための、式Ｉ又は式ＩＩによる化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物。
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