JP5031565B2 - イソインドール化合物および代謝共役型グルタミン酸受容体増強剤としてのそれらの使用 - Google Patents

イソインドール化合物および代謝共役型グルタミン酸受容体増強剤としてのそれらの使用 Download PDF

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Description

発明の詳細な説明
関連出願への相互参照
本出願は、そのいずれもそのまま参照により本明細書に組み込まれる、米国仮特許出願６０／６０１，１２５（２００４年８月１３日出願）と米国仮特許出願６０／６８４，９４５（２００５年５月２７日出願）に関連する。
背景技術
本発明は、グルタミン酸受容体の増強剤として機能する新規化合物、それらの製造の方法、それらを含有する医薬組成物、及び療法におけるそれらの使用に関する。
代謝共役型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕＲ）は、グルタメートにより活性化されるＧＴＰ結合タンパク質（Ｇタンパク質）共役型受容体のファミリーを構成し、神経可塑性、神経発達、及び神経変性が含まれる、中枢神経系のシナプス活性に重要な役割を担う。
インタクトな哺乳動物ニューロンにおけるｍＧｌｕＲの活性化は、以下の応答の１以上を誘発する：ホスホリパーゼＣの活性化；ホスホイノシチド（ＰＩ）加水分解の増加；細胞内カルシウム放出；ホスホリパーゼＤの活性化；アデニルシクラーゼの活性化又は阻害；サイクリックアデノシン一リン酸（ｃＡＭＰ）の形成の増加又は減少；グアニリルシクラーゼの活性化；サイクリックグアノシン一リン酸（ｃＧＭＰ）の形成の増加；ホスホリパーゼＡ２の活性化；アラキドン酸放出の増加；並びに、電位及びリガンド依存性イオンチャネルの活性の増加又は減少（Schoepp et al., 1993, Trends Pharmacol. Sci., 14: 13; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24: 439; Pin et al., 1995, Neuropharmacology 34: 1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59 :55）。
これまでに８つのｍＧｌｕＲサブタイプが同定されて、これらは、一次配列類似性、シグナル伝達の連結、及び薬理学的プロフィールに基づいて、３つの群へ分けられている。Ｉ群には、ホスホリパーゼＣと細胞内カルシウムシグナルの産生を活性化する、ｍＧｌｕＲ１とｍＧｌｕＲ５が含まれる。ＩＩ群（ｍＧｌｕＲ２とｍＧｌｕＲ３）及びＩＩＩ群（ｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７、及びｍＧｌｕＲ８）のｍＧｌｕＲは、アデニリルシクラーゼ活性及びサイクリックＡＭＰのレベルの阻害に仲介する。概説には、Pin et al., 1999, Eur. J. Pharmacol., 375: 277-294 を参照のこと。
ｍＧｌｕＲファミリーの受容体のメンバーは、哺乳動物のＣＮＳ中のいくつかの正常プロセスに関与する可能性があり、多様な神経系及び精神医学系障害の治療用の化合物にとって重要な標的となっている。海馬の長期増強と小脳の長期抑制の誘導には、ｍＧｌｕＲの活性化が必要とされる（Bashir et al., 1993, Nature, 363: ３，４，７; Bortolotto et al., 1994, Nature, 368: 740; Aiba et al., 1994, Cell, 79: 365; Aiba et al., 1994, Cell, 79: 377）。疼痛感と痛覚消失でも、ｍＧｌｕＲ活性化の役割が実証されている（Meller et al., 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871: 223）。さらに、ｍＧｌｕＲ活性化は、シナプス伝達、ニューロン発達、アポトーシスのニューロン死、シナプス可塑性、空間学習、嗅覚記憶、心臓活動の中枢制御、覚醒、運動制御、及び前庭−眼球反射の制御が含まれる様々な他の正常プロセスに変調的な役割を担うことが示唆されている（Nakanishi, 1994, Neuron, 13: 1031; Pin et al., 1995, Neuropharmacology, 同上; Knopfel et al., 1995, J. Med. Chem., 38: 1417）。
ｍＧｌｕＲの神経生理学的な役割の解明における最近の進展により、これらの受容体は、急性及び慢性の神経系及び精神医学系障害と慢性及び急性の疼痛障害の治療における有望な薬物標的として確立されてきた。ｍＧｌｕＲｓの生理学的及び病態生理学的な意義のために、ｍＧｌｕＲ機能を変調させることができる新しい薬物及び化合物へのニーズがある。
発明の要約
本発明は、１つの目的として、式Ｉ：
Figure 0005031565
［式中：
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい３〜７員環であり、ここで前記環は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＲ２とＲ３は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ｒ４とＲ６は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、及びＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環からなる群より独立して選択され、ここでＲ４とＲ６は、１以上のＡにより置換されてよく、そしてここでどのシクロアルキル又はアリールも、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環へ縮合していてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ１−６−アルキルアリール、ＯＣ１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、及びＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環からなる群より選択され、ここでＲ５は、１以上のＡにより置換されてよく、そしてここでどの環式部分も、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環へ縮合していてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、及びＣ３−８−シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８とＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、及びＯＣ２−６−アルキニルからなる群より独立して選択されるか、又はｎが１より大きい場合、
隣接する炭素原子上の２以上のＲ８及び／又はＲ９は、非存在で、アルケニル又はアルキニル部分を形成してよく；
Ｒ１０とＲ１１は、Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ０−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣ１−６アルキルヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでどの環式部分も、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環へ縮合していてもよく、そしてどの環式部分も、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｏアルキル、ハロアルキル、及びＯハロアルキルより選択される置換基で置換されていてもよく；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、及びＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環からなる群より選択され、ここで前記５〜７員環は、Ｒ１０及びＲ１１の１以上により置換されていてもよく；そして
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、及び８からなる群より選択される］の化合物を提供することによって、上記や他のニーズに応ずる。
本発明はまた、式Ｉの化合物に加えて、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はそれらの組合せを提供する。
式Ｉの構造にもかかわらず、本発明には以下の化合物が含まれないことを理解すべきである：
４−［（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−［（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸、
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−［（１，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−２−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−［（５−シアノ−１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
２，３−ジヒドロ−１−オキソ−２−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル、
４−［（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−５−（メトキシメチル）−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［［（２Ｒ）−４，４−ジエトキシ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［（２Ｒ）−４−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン、 ［［７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５−イル］オキシ］−酢酸、
［［７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５−イル］オキシ］−酢酸エチルエステル、
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
［［２，３−ジヒドロ−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］オキシ］−酢酸エチルエステル、
エチル−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
エチル−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
（５−フェノキシメチル−２−（１−フェニル−３−メチル−ブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸、
５，６−ジメトキシ−１−オキソ−Ｎ−２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）エチル−イソインドール、
５，６−ジメトキシ−１−（３、４−ジメトキシ）ベンジル−３−オキソ−２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）エチル−イソインドール、
２，３−ジヒドロ−３−アリル−３−ヒドロキシ−２−ベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−２−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−２，３−ジベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−３−アリル−２−ベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−２−ベンジル−３−（（１−ヒドロキシ）ブチル）−３−メチル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−２−ベンジル−３−（（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
メチル−（２，３−ジヒドロ−３−メチル−３−オキソ−２−ベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
メチル−（２，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−オキソ−２−ベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
メチル−（２，３−ジヒドロ−３−（フラン−２−イル）−３−オキソ−２−ベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
メチル−（２，３−ジヒドロ−３−メチル−３−オキソ−２−（（２−フェニル）エチル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
メチル−（２，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−オキソ−２−（（２−フェニル）エチル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
メチル−（２，３−ジヒドロ−３−（フラン−２−イル）−３−オキソ−２−（（２−フェニル）エチル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
２，３−ジヒドロ−３−フェニル−２，３−ジベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−２，３，３−トリベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−２，３−ジベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、又は
２，３−ジヒドロ−３、３−ジメチル−２−ベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−オン。
本発明の別の目的は、式Ｉによる化合物を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる医薬組成物を提供することである。
本発明のなお別の目的は、そのような治療の必要な動物における、グルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系障害の治療又は予防への方法である。この方法は、式Ｉの化合物又はその医薬組成物の治療有効量を該動物へ投与する工程を含む。
本発明のなお別の目的は、式Ｉによる化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、本明細書に考察するあらゆる状態の治療用医薬品の製造への使用である。
本発明の別の目的は、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を療法における使用に提供する。
本発明は、さらに、式Ｉの化合物の製造の方法を提供する。全般的及び具体的な方法を以下により詳しく考察する。
好ましい態様の詳細な説明
本発明は、医薬品として、特に代謝共役型グルタミン酸受容体の変調剤としての活性を明示する化合物の発見に基づく。より特別には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤としての活性を明示して、療法において、特にグルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系障害の治療に有用である。
定義
本明細書内で他に特記しなければ、本明細書において使用する命名法は、全般に、「有機化学の命名法（Nomenclature of Organic Chemistry）」セクションＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ、Ｆ、及びＨ、ペルガモン・プレス、オックスフォード（1979）に述べられる例及び規則に従う。これは、その例示の化学構造名と化学構造の命名に関する規則について、参照により本明細書に組み込まれる。任意選択的に、化合物の名称は、化学品の命名プロプラム：ＡＣＤ／ＣｈｅｍＳｋｅｔｃｈ，バージョン５．０９／２００１年９月、Advanced Chemistry Development 社（トロント、カナダ）を使用して作成してよい。
単独で、又は接頭辞として使用する用語「Ｃｍ−ｎ」又は「Ｃｍ−ｎ基」は、ｍ〜ｎの炭素原子を有して、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される０〜ｎの多価ヘテロ原子を有するあらゆる基を意味する（ここでｍとｎは、０又は正の整数であり、そしてｎ＞ｍである）。例えば、「Ｃ１−６」は１〜６の炭素原子を有して、Ｏ、Ｓ及びＮより選択される０〜６の多価ヘテロ原子を有する化学基を意味するものである。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「炭化水素」は、炭素及び水素の原子だけを１４の炭素原子まで含んでなるあらゆる構造を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「炭化水素基」又は「ヒドロカービル」は、炭化水素より１以上の水素を除去した結果としてのあらゆる構造を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アルキル」は、１〜約１２の炭素原子を含んでなる、一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。他に特記しなければ、「アルキル」には、一般に、飽和アルキルと不飽和アルキルの両方が含まれる。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アルキレン」は、１〜約１２の炭素原子を含んでなり、２つの構造を一緒に連結するのに役立つ、二価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有して、少なくとも２〜約１２までの炭素原子を含んでなる、一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有して、少なくとも２〜約１２までの炭素原子を含んでなる、一価の直鎖又は分岐鎖炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「シクロアルキル」は、少なくとも３〜約１２までの炭素原子を含んでなる、一価の環含有炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有して、少なくとも３〜約１２までの炭素原子を含んでなる、一価の環含有炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「シクロアルキニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有して、約７〜約１２までの炭素原子を含んでなる、一価の環含有炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アリール」は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１以上の多価不飽和炭素環を有して、５〜約１４の炭素原子を含んでなる、一価の炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アリーレン」は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する１以上の多価不飽和炭素環を有して、５〜約１４の炭素原子を含んでなり、２つの構造を一緒に連結するのに役立つ、二価の炭化水素基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「複素環」は、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１以上の多価ヘテロ原子を環構造の一部として有して、少なくとも３〜約２０までの原子がその環に含まれる、環含有の構造又は分子を意味する。複素環は、飽和でも、１以上の二重結合を含有して、不飽和でもよく、そして複素環は、１より多い環を含有してよい。複素環が１より多い環を含有する場合、該環は、縮合しても、非縮合でもよい。縮合環は、一般に、その間に２つの原子が共有される、少なくとも２つの環を意味する。複素環は、芳香族特性を有しても、芳香族特性を有さなくてもよい。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「ヘテロアルキル」は、アルキルの１以上の炭素原子をＮ、Ｏ及びＳより選択される１以上のヘテロ原子に置き換える結果として形成される残基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「複素芳香族」は、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される１以上の多価ヘテロ原子を環構造の一部として有して、少なくとも３と約２０までの原子がその環に含まれる、環含有の構造又は分子を意味し、ここでその環含有の構造又は分子は、芳香族の特性（例えば、４ｎ＋２個の非局在化電子）を有する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「複素環式基」、「複素環式部分」、「複素環式」又は「ヘテロシクロ」は、複素環より１以上の水素をそれより除去することによって導かれる残基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「ヘテロシクリル」は、複素環より１つの水素をそれより除去することによって導かれる一価の残基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「ヘテロシクリレン」は、複素環より２つの水素をそれより除去することによって導かれる、２つの構造を一緒に連結するのに役立つ、二価の残基を意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「ヘテロアリール」は、芳香族の特性を有するヘテロシクリルを意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「ヘテロシクロアルキル」は、芳香族の特性を有さないヘテロシクリルを意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「ヘテロアリーレン」は、芳香族の特性を有するヘテロシクリレンを意味する。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「ヘテロシクロアルキレン」は、芳香族の特性を有さないヘテロシクリレンを意味する。
接頭辞として使用する用語「６員」は、６つの環原子を含有する環を有する基に関連する。
接頭辞として使用する用語「５員」は、５つの環原子を含有する環を有する基に関連する。
用語「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい３〜７員環」は、記載のように、飽和、一部不飽和、又は芳香族であってよい環を意味する。そのような環の非限定的な例には、ピリジン、ピペラジン、チオフェン、ジヒドロピリジン、等が含まれよう。同様に、用語「Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環」は、記載のように、飽和、一部不飽和、又は芳香族であってよい環を意味する。そのような環の非限定的な例には、ピリジン、ピペラジン、チオフェン、ジヒドロピリジン、等が含まれよう。
５員環ヘテロアリールは、５つの環原子を有する環のあるヘテロアリールであり、ここで１、２又は３の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される。
例示の５員環ヘテロアリールは、チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４−オキサジアゾリルである。
６員環ヘテロアリールは、６つの環原子を有する環のあるヘテロアリールであり、ここで１、２又は３の環原子は、Ｎ、Ｏ及びＳより独立して選択される。
例示の６員環ヘテロアリールは、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、トリアジニル、及びピリダジニルである。
接頭辞として使用する用語「置換（された）」は、１以上の水素が１以上のＣ１−１２炭化水素基、又はＮ、Ｏ、Ｓ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＰより選択される１以上のヘテロ原子を含有する１以上の化学基で置き換えられた構造、分子、又は基に関連する。１以上のヘテロ原子を含有する例示の化学基には、ヘテロシクリル、−ＮＯ２、−ＯＲ、−Ｒ’ＯＲ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−Ｆ、−ＣＦ３、−Ｃ（＝Ｏ）Ｒ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、−ＮＨ２、−ＳＨ、−ＮＨＲ、−ＮＲ２、−ＳＲ、−ＳＯ３Ｈ、−ＳＯ２Ｒ、−Ｓ（＝Ｏ）Ｒ、−ＣＮ、−ＯＨ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲ２、−ＮＲＣ（＝Ｏ）Ｒ、−ＮＲＣ（＝Ｏ）ＯＲ、−Ｒ’ＮＲ２、オキソ（＝Ｏ）、イミノ（＝ＮＲ）、チオ（＝Ｓ）、及びオキシミノ（＝Ｎ−ＯＲ）が含まれる（ここでそれぞれの「Ｒ」は、水素又はＣ１−１２ヒドロカービルであり、「Ｒ’」は、Ｃ１−１２ヒドロカービルである）。例えば、置換フェニルは、ニトロフェニル、ピリジルフェニル、メトキシフェニル、クロロフェニル、アミノフェニル、等を意味してよく、ここでニトロ、ピリジル、メトキシ、クロロ、及びアミノ基は、フェニル環上のどの好適な水素に置き換わってもよい。
化学基の１以上の名称が続く、第一の構造、分子、又は基の接尾辞として使用する用語「置換（された）」は、第一の構造、分子、又は基の１以上の水素を１以上の名称の化学基で置き換えることの結果である、第二の構造、分子、又は基に関連する。例えば、「ニトロにより置換されたフェニル」は、ニトロフェニルを意味する。
用語「置換されてもよい」は、置換される基、構造、又は分子と置換されないそれらに関連する。
複素環には、例えば：アジリジン、オキシラン、チイラン、アゼチジン、オキセタン、チエタン、ピロリジン、ピロリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ピラゾリン、ジオキソラン、スルホラン、２，３−ジヒドロフラン、２，５−ジヒドロフラン、テトラヒドロフラン、チオフェン、ピペリジン、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン、ピペラジン、モルホリン、チオモルホリン、ピラン、チオピラン、２，３−ジヒドロピラン、テトラヒドロピラン、１，４−ジヒドロピリジン、１，４−ジオキサン、１，３−ジオキサン、ジオキサン、ホモピペリジン、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピン、ホモピペラジン、１，３−ジオキセパン、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピン、及びヘキサメチレンオキシドのような単環系複素環が含まれる。
さらに、複素環には、芳香族の複素環、例えば、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、ピリダジン、チオフェン、フラン、フラザン、ピロール、イミダゾール、チアゾール、オキサゾール、ピラゾール、イソチアゾール、イソオキサゾール、１，２，３−トリアゾール、テトラゾール、１，２，３−チアジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４−トリアゾール、１，２，４−チアジアゾール、１，２，４−オキサジアゾール、１，３，４−トリアゾール、１，３，４−チアジアゾール、及び１，３，４−オキサジアゾールが含まれる。
追加的に、複素環には、多環系の複素環、例えば、インドール、インドリン、イソインドリン、キノリン、テトラヒドロキノリン、イソキノリン、テトラヒドロイソキノリン、１，４−ベンゾジオキサン、クマリン、ジヒドロクマリン、ベンゾフラン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、イソベンゾフラン、クロメン、クロマン、イソクロマン、キサンテン、フェノキサチイン、チアントレン、インドリジン、イソインドール、インダゾール、プリン、フタラジン、ナフチリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、フェナントリジン、ペリミジン、フェナントロリン、フェナジン、フェノチアジン、フェノキサジン、１，２−ベンゾイソオキサゾール、ベンゾチオフェン、ベンゾオキサゾール、ベンズチアゾール、ベンゾイミダゾール、ベンズトリアゾール、チオキサンチン、カルバゾール、カルボリン、アクリジン、ピロリジジン、及びキノリジジンが含まれる。
上記に記載の多環系複素環に加えて、複素環には、２以上の環の間の環縮合に両方の環に共通した１より多い結合と両方の環に共通した２より多い原子が含まれる、多環系複素環が含まれる。そのような架橋性複素環の例には、キヌクリジン、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプタン、及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプタンが含まれる。
ヘテロシクリルには、例えば：アジリジニル、オキシラニル、チイラニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ジオキソラニル、スルホラニル、２，３−ジヒドロフラニル、２，５−ジヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、チオファニル、ピペリジニル、１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピラニル、チオピラニル、２，３−ジヒドロピラニル、テトラヒドロピラニル、１，４−ジヒドロピリジニル、１，４−ジオキサニル、１，３−ジオキサニル、ジオキサニル、ホモピペリジニル、２，３，４，７−テトラヒドロ−１Ｈ−アゼピニル、ホモピペラジニル、１，３−ジオキセパニル、４，７−ジヒドロ−１，３−ジオキセピニル、及びヘキサメチレンオキシジルのような単環系ヘテロシクリルが含まれる。
さらに、ヘテロシクリルには、芳香族ヘテロシクリル又はヘテロアリール、例えば、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、チエニル、フリル、フラザニル、ピロリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、及び１，３，４オキサジアゾリルが含まれる。
追加的に、ヘテロシクリルには、多環系ヘテロシクリル（芳香族と非芳香族の両方が含まれる）、例えば、インドリル、インドリニル、イソインドリニル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、イソキノリニル、テトラヒドロイソキノリニル、１，４−ベンゾジオキサニル、クマリニル、ジヒドロクマリニル、ベンゾフラニル、２，３−ジヒドロベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、クロメニル、クロマニル、イソクロマニル、キサンテニル、フェノキサチイニル、チアントレニル、インドリジニル、イソインドリル、インダゾリル、プリニル、フタラジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、フェナントリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、１，２−ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、チオキサンチニル、カルバゾリル、カルボリニル、アクリジニル、ピロリジジニル、及びキノリジジニルが含まれる。
上記に記載の多環系ヘテロシクリルに加えて、ヘテロシクリルには、２以上の環の間の環縮合に両方の環に共通した１より多い結合と両方の環に共通した２より多い原子が含まれる、多環系ヘテロシクリルが含まれる。そのような架橋性ヘテロシクリルの例には、キヌクリジニル、ジアザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、及び７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプチルが含まれる。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アルコキシ」は、一般式：−Ｏ−Ｒ（ここでＲは、炭化水素基より選択される）の残基を意味する。例示のアルコキシには、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、ｔ−ブトキシ、イソブトキシ、シクロプロピルメトキシ、アリルオキシ、及びプロパルギルオキシが含まれる。
単独で、又は接尾辞又は接頭辞として使用する用語「アミン」又は「アミノ」は、一般式：−ＮＲＲ’（ここでＲとＲ’は、水素又は炭化水素基より独立して選択される）の残基を意味する。
単独で、又は接頭辞又は接尾辞として使用する「アシル」は、−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ（ここでＲは、置換されてもよいヒドロカービル、水素、アミノ、又はアルコキシである）を意味する。アシル基には、例えば、アセチル、プロピオニル、ベンゾイル、フェニルアセチル、カルボエトキシ、及びジメチルカルバモイルが含まれる。
「ハロゲン」には、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素が含まれる。
基の接頭辞として使用する「ハロゲン化」は、基の１以上の水素が１以上のハロゲンに置き換わっていることを意味する。
「ＲＴ」又は「ｒｔ」は、室温を意味する。
第一の環基が第二の環基と「縮合」していることは、第一の環と第二の環が少なくとも２つの原子をその間に共有することを意味する。
「連結」、「連結した」又は「連結させる」は、他に特記しなければ、共有的に連結又は結合していることを意味する。
化合物
本発明の化合物は、一般に、式Ｉ：
Figure 0005031565
［式中：
Ｒ１は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい３〜７員環であり、ここで前記環は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ｒ２とＲ３は、Ｈ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−アリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、及びＣ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキルからなる群より独立して選択され、ここでＲ２とＲ３は、１以上のＡにより置換されてよく；
Ｒ４とＲ６は、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、及びＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環からなる群より独立して選択され、ここでＲ４とＲ６は、１以上のＡにより置換されてよく、そしてここでどのシクロアルキル又はアリールも、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環へ縮合していてもよく；
Ｒ５は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロアリール、ＯＣ１−６−アルキルアリール、ＯＣ１−６−アルキルヘテロアリール、Ｃ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｏヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−６−アルキルヘテロシクロアルキル、Ｃ（Ｏ）Ｈ、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｃ（Ｏ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮ）ＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、及びＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環からなる群より選択され、ここでＲ５は、１以上のＡにより置換されてよく、そしてここでどの環式部分も、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環へ縮合していてもよく；
Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、ＯＣ１−４−アルキル、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、及びＣ３−８−シクロアルキルからなる群より選択され；
Ｒ８とＲ９は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、及びＯＣ２−６−アルキニルからなる群より独立して選択されるか、又はｎが１より大きい場合、
隣接する炭素原子上の２以上のＲ８及び／又はＲ９は、非存在で、アルケニル又はアルキニル部分を形成してよく；
Ｒ１０とＲ１１は、Ｈ、ヒドロキシ、オキソ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ０−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＯＣ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、及びＣ１−６アルキルヘテロアリールからなる群より独立して選択され、ここでどの環式部分も、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環へ縮合していてもよく、そしてどの環式部分も、アルキル、ハロ、ヒドロキシル、Ｏアルキル、ハロアルキル、及びＯハロアルキルより選択される置換基で置換されていてもよく；
Ａは、Ｈ、ヒドロキシ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ニトロ、シアノ、オキソ、Ｃ１−６−アルキル、Ｃ１−６−アルキルハロ、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ１−６−アルキルハロ、Ｃ２−６−アルケニル、ＯＣ２−６−アルケニル、Ｃ２−６−アルキニル、ＯＣ２−６−アルキニル、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ０−６−アルキルアリール、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクリル、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−ヘテロシクロアルキル、（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）Ｒ１０、Ｏ（ＣＯ）ＯＲ１０、Ｏ（ＣＮＲ１０）ＯＲ１１、Ｃ１−６−アルキルＯＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＯＲ１０、Ｃ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、ＯＣ１−６−アルキルＣＯ２Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルシアノ、ＯＣ２−６−アルキルシアノ、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ１−６−アルキル（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＳＲ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＲ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ）Ｒ１０、Ｃ１−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、ＯＣ２−６−アルキルＳＯ２Ｒ１０、Ｃ０−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキル（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）Ｒ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＳＯ２）ＮＲ１０Ｒ１１、（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、Ｏ（ＣＯ）ＮＲ１０Ｒ１１、ＮＲ１０ＯＲ１１、Ｃ０−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＯＣ２−６−アルキルＮＲ１０（ＣＯ）ＯＲ１１、ＳＯ３Ｒ１０、及びＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環からなる群より選択され、ここで前記５〜７員環は、Ｒ１０及びＲ１１の１以上により置換されていてもよく；そして
ｎは、１、２、３、４、５、６、７、及び８からなる群より選択される］、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、又はそれらの組合せに従うが；但し、該化合物は：
４−［（５−ブロモ−１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−［（５−クロロ−１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸、
５−クロロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−［（１，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−２−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
４−［（５−シアノ−１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
２，３−ジヒドロ−１−オキソ−２−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル、
４−［（５−フルオロ−１，３−ジヒドロ−１−オキソ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］−１−ピペリジンカルボン酸１，１−ジメチルエチルエステル、
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−（４−ピペリジニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−５−（メトキシメチル）−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２−［［（２Ｒ）−４，４−ジエトキシ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピペリジニル］メチル］−２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−７−メトキシ−２−［［（２Ｒ）−４−オキソ−１−［（１Ｓ）−１−フェニルエチル］−２−ピペリジニル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン、 ［［７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５−イル］オキシ］−酢酸、
［［７−クロロ−２，３−ジヒドロ−１−オキソ−２−（フェニルメチル）−１Ｈ−イソインドール−５−イル］オキシ］−酢酸エチルエステル、
５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−２−［３−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］プロピル］−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
［［２，３−ジヒドロ−２−［２−（４−モルホリニル）エチル］１−オキソ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］オキシ］−酢酸エチルエステル、
エチル−（２−ベンジル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
エチル−（２−シクロプロピルメチル−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
（５−フェノキシメチル−２−（１−フェニル−３−メチル−ブチル）−３−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−酢酸、
５，６−ジメトキシ−１−オキソ−Ｎ−２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）エチル−イソインドール、
５，６−ジメトキシ−１−（３、４−ジメトキシ）ベンジル−３−オキソ−２−（４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル）エチル−イソインドール、
２，３−ジヒドロ−３−アリル−３−ヒドロキシ−２−ベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−２−ベンジル−３−メチル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−２，３−ジベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−３−アリル−２−ベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−２−ベンジル−３−（（１−ヒドロキシ）ブチル）−３−メチル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−２−ベンジル−３−（（１−ヒドロキシ−１−メチル）エチル）−３−メチル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
メチル−（２，３−ジヒドロ−３−メチル−３−オキソ−２−ベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
メチル−（２，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−オキソ−２−ベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
メチル−（２，３−ジヒドロ−３−（フラン−２−イル）−３−オキソ−２−ベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
メチル−（２，３−ジヒドロ−３−メチル−３−オキソ−２−（（２−フェニル）エチル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
メチル−（２，３−ジヒドロ−３−フェニル−３−オキソ−２−（（２−フェニル）エチル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
メチル−（２，３−ジヒドロ−３−（フラン−２−イル）−３−オキソ−２−（（２−フェニル）エチル）−１Ｈ−イソインドール−１−イル）−アセテート、
２，３−ジヒドロ−３−フェニル−２，３−ジベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−２，３，３−トリベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、
２，３−ジヒドロ−２，３−ジベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−オン、又は
２，３−ジヒドロ−３、３−ジメチル−２−ベンジル−１Ｈ−イソインドール−１−オンではない。
本発明の他の化合物は、一般に、式Ｉ：
Figure 0005031565
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、Ｒ９、及びｎは、上記に定義される通りである］に従う。好ましい態様において、ｎは、１、２、又は３である。ｎが１より大きい場合、隣接炭素原子上の２以上のＲ８及びＲ９は、消失して、一部又は完全に不飽和の部分を形成してよい。従って、例えば、ｎが２であり、２つの隣接するＲ８及びＲ９が消失する場合、この部分は、アルケニル基になる。４つの隣接するＲ８及びＲ９が消失する場合、この部分はアルキニル基になる。これらの組合せのすべてが考慮される。最も好ましくは、ｎは１である。この文脈において、Ｒ８とＲ９は、好ましくは、それぞれＨである。
別の好ましい化合物のサブセットは、式ＩのＲ４とＲ６がそれぞれＨであるものである。従って、この態様でのイソインドロン核の芳香族部分は、多くても二置換であり得る。
別の態様では、Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、及びＯＣ０−６−アルキルアリールからなる群より選択される１以上のＡにより置換されてもよいアリール、Ｃ３−８−シクロアルキル、シクロアルケニル、及びヘテロシクリルからなる群より選択される５〜７員環である。この文脈における例示の環には、限定されないが、フェニル、ナフチル、Ｃ３−８−シクロアルキル、シクロアルケニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、キノリニル、ピペラジニル、及びテトラヒドロピラニルが含まれる。好ましくは、Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、及びＯＣ０−６−アルキルアリールからなる群より選択される１以上のＡにより置換されてもよいフェニルである。
別の態様では、Ｒ１が、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、及びＯＣ０−６−アルキルアリールからなる群より選択される１以上のＡにより置換されてもよいフェニルである。付言すると、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれＨであり、ｎは１である。Ｒ７に好ましい意義には、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキル、及びＯＣ１−４−アルキル、好ましくはＨ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、−ＣＨ３、及び−ＯＣＨ３、そして最も好ましくはＣｌ、Ｂｒ、Ｉ、及び−ＯＣＨ３が含まれる。
なお別の態様では、Ｒ１がＣ３−８−シクロアルキル基である。好ましくは、Ｒ１は、シクロプロピルである。この態様において、ｎは、好ましくは１、２、又は３であり、そして最も好ましくは、１である。
別の好ましい化合物のサブセットは、Ｒ５が、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ１−６−アルキルアリール、及びＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環からなる群より選択されるものである。この態様において、Ｒ５は、１以上のＡにより置換されてよく、そしてどのシクロアルキル又はアリールも、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環へ縮合していてもよい。好ましくは、Ｒ５は、Ｃ１−６−アルキルアリール、及びＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環より選択され、ここでＲ５は、１以上のＡにより置換されてよい。より好ましくは、Ｒ５は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環であり、該環は、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクリルとＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい及び５〜７員環からなる群より選択される１以上のＡにより置換される。
なお別の態様では、ｎが１、２、又は３であり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれＨであり；Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、及びＯＣ０−６−アルキルアリールからなる群より選択される１以上のＡにより置換されてもよいアリール、Ｃ３−８−シクロアルキル、シクロアルケニル及びヘテロシクリルからなる群より選択され；Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキル、及びＯＣ１−４−アルキルからなる群より選択され；そしてＲ５は、Ｃ３−８−シクロアルキル、Ｃ１−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、ＯＣ０−６−アルキル−Ｃ３−８−シクロアルキル、アリール、Ｃ１−６−アルキルアリール、ＯＣ１−６−アルキルアリール、及びＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環からなる群より選択され、ここでＲ５は、１以上のＡにより置換されてよく、そしてここでどの環式部分も、Ｃ、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環へ縮合していてもよい。
別の態様では、ｎが、１、２、又は３であり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれＨであり；Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、及びＯＣ０−６−アルキルアリールからなる群より選択される１以上のＡにより置換されてもよいフェニル、ナフチル、Ｃ３−８−シクロアルキル、シクロアルケニル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、ピリジル、オキサジアゾリル、キノリニル、ピペラジニル及びテトラヒドロピラニルより選択され；Ｒ７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及び−ＯＣＨ３より選択され；そしてＲ５は、Ｃ１−６−アルキルアリール、及びＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環より選択され、ここでＲ５は、１以上のＡにより置換されてよい。
なおさらなる態様において、ｎは、１、２、又は３であり；Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれＨであり；Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、及びＯＣ０−６−アルキルアリールからなる群より選択される１以上のＡにより置換されてもよいフェニルであり；Ｒ７は、Ｈ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、Ｃ１−６−アルキル、及び−ＯＣ１−４−アルキルからなる群より選択され；そしてＲ５は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環であり、ここで該５〜７員環は、Ｃ１−６−アルキル−ヘテロシクリルとＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい及び５〜７員環からなる群より選択される１以上のＡにより置換される。
別の態様では、ｎが１であり；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ｒ８、及びＲ９は、それぞれＨであり；Ｒ１は、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＣ１−６−アルキルハロ、及びＯＣ０−６−アルキルアリールからなる群より選択される１以上のＡにより置換されてもよいフェニルであり；Ｒ７は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及び−ＯＣＨ３より選択され、そしてＲ５は、Ｃ１−６−アルキルアリールとＮ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環より選択され、ここでＲ５は、１以上のＡにより置換されてよい。 当業者には、本発明の化合物が１以上のキラル中心を含有する場合、本発明の化合物は、エナンチオマー又はジアステレオマーの形態において、又はラセミ混合物として存在し得て、それとして単離され得ると理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のあらゆる可能なエナンチオマー、ジアステレオマー、ラセミ体、又はそれらの混合物が含まれる。本発明の化合物の光学活性型は、例えば、ラセミ体のキラルクロマトグラフィー分離により、光学的に活性な出発材料からの合成により、又は下記に記載する手順に基づいた不斉合成により製造することができる。
また、当業者には、本発明のある化合物が幾何異性体、例えば、アルケンのＥ及びＺ異性体として存在し得ることが理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のあらゆる幾何異性体が含まれる。本発明には、式Ｉの化合物の互変異性体が含まれることがさらに理解されよう。
また、当業者には、本発明のある化合物が、非溶媒和型だけでなく、溶媒和型、例えば水和型で存在し得ることが理解されよう。本発明には、式Ｉの化合物のそのようなすべての溶媒和型が含まれることがさらに理解されよう。
本発明の範囲内には、式Ｉの化合物の塩もある。一般に、本発明の化合物の医薬的に許容される塩は、当該技術分野でよく知られた標準手順を使用して、例えば、十分に塩基性の化合物、例えばアルキルアミンを、生理学的に許容されるアニオンを提供するにの適した酸、例えば、ＨＣｌ又は酢酸と反応させることによって得られる。好適に酸性のプロトンを有する、カルボン酸又はフェノールのような本発明の化合物を１当量のアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水酸化物又はアルコキシド（エトキシド又はメトキシドのような）、又は好適に塩基性の有機アミン（コリン又はメグルミンのような）で水性媒体において処理して、慣用の精製技術を続けることによって、対応するアルカリ金属（ナトリウム、カリウム、又はリチウムのような）又はアルカリ土類金属（カルシウムのような）の塩を作製することも可能である。
本発明の１つの態様では、式Ｉの化合物をその医薬的に許容される塩又は溶媒和物、特に、塩酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、又はｐ−トルエンスルホン酸塩のような酸付加塩へ変換してよい。
本発明の具体的な例には、以下の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、及びそれらの組合せが含まれる：
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
本発明の具体的な例には、以下の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、光学異性体、及びそれらの組合せが含まれる：
７−クロロ−５−（４−ピリジン−４−イル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−｛［（ピリジン−３−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−｛［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（ベンジルアミノ−メチル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（フェネチルアミノ−メチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−［（３−フェニル−プロピルアミノ）−メチル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（インダン−２−イルアミノメチル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
１−｛１−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ピペリジン−４−イル｝−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾール−２−オン；
７−メチル−５−［４−（３−フェニルプロピル）−ピペリジン−１−イルメチル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−｛４−［３−（４−イミダゾール−１−イル−フェニル）−プロピル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
３−メチル−８−［１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−１−フェニル−１，３，８−トリアザ−スピロ［４．５］デカン−４−オン；
５−［４−（３−フェニル−プロピル）−ピペリジン−１−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−［４−（２−メトキシ−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−モルホリン−４−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−［４−（２−オキソ−２−ピロリジン−１−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−ヨード−２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−ヨード−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−ブロモ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−ヨード−２−（４−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−ヨード−２−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−ヨード−２−（４−エチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−［１−（４−フェノキシフェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−ジベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−ヨード−２−（４−ブチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−フェニルスルファニル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−５−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
４−［２−（４−メチルベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２−（トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−ピリジン−４−イル−２−（トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−フェノキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−ブロモ−７−メチル−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−ブロモ−７−メチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−メチル−２−（４−フェノキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロベンジル）−５−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロベンジル）−５−（３−ジメチルアミノピロリジン−１−イル）−７−メチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（オクタヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロベンジル）−７−メチル−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
２−（４−クロロベンジル）−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（１，２，３，６−ピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
ブロモ−７−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（１−メチル−１，２，３，６−ピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メトキシ−５−ピリジン−４−イル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−メトキシ−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
４−［７−メトキシ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル；
５−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−ピリジン−４−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−ピリジン−３−イル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−ピリジン−４−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（４−メチル−ピペリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロベンジル）−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−（ヘキサヒドロピロロ［１，２−ａ］ピラジン−２−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−［４−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−クロロ−２−（４−エチル−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（４−ピリジン−３−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−［４−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−ピペラジン−１−イル］−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−ベンジル）−７−メチル−５−（４−ピリジン−４−イルメチル−ピペラジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（３−ジメチルアミノメチル−フェニル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
６−クロロ−３−オキソ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル；
７−メチル−５−［（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（４−アミノメチル−フェニル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
（Ｓ）−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−（３−ジメチルアミノ−ピロリジン−１−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（４−ジメチルアミノメチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（１−ベンジル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（６−アミノ−ピリジン−３−イル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−［４−（２−ピリジン−２−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−［４−（２−ピリジン−４−イル−エチル）−ピペラジン−１−イル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
４−［７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−ピリジン−３−カルバルデヒド；
７−メチル−５−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（４−モルホリン−４−イルメチル−フェニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［（ピリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（１−ピリジン−４−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（１−イソブチル１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（メチル−ピリジン−４−イルメチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（１−ピリジン−３−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
４−｛４−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；
５−（１−シクロペンチル−ピペリジン−４−イルメチル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（メチル−ピリジン−３−イルメチル−アミノ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−ピリジン−３−イルアミノ）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（１−イソプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（１−エチル−ピペリジン−４−イルメチル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（１−ベンジル−ピロリジン−３−イルアミノ）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−［１−（２−ジメチルアミノ−エチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−（１−ピリジン−３−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（３−ジメチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（３−モルホリン−４−イルメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−（３−ジエチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（３−メチルアミノメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５，７−ジクロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−メチル−２−（４−メチル−ベンジル）−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−ベンジル−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−フルオロ−ベンジル）−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−シクロプロピルメチル−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
４−［（７−メチル−１−オキソ−５−ピリジン−３−イル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−イソインドール−２−イル）メチル］ベンゾニトリル；
７−クロロ−５−エチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−（１−ピリジン−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−５−（１−ピリジン−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
４−｛４−［７−クロロ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；
７−クロロ−２−シクロプロピルメチル−５−（１−ピリジン−４−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
４−［４−（７−クロロ−２−シクロプロピルメチル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル）−ピペリジン−１−イルメチル］−ベンゾニトリル；
５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（５−クロロ−２−フルオロ−ベンジル）−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−ジメチルアミノ−ベンジル）−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−エチル−ベンジル）−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（３−フェニルプロプ−２−イニル）−５−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−｛４−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ニコチノニトリル；
６−｛４−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ニコチノニトリル；
７−ヨード−５−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（４−ピリジン−２−イル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−｛４−［７−クロロ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ニコチノニトリル；
６−｛４−［７−クロロ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−イルメチル｝−ニコチノニトリル；
７−クロロ−５−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（３−フルオロ−ベンジル）−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（２−フルオロ−ベンジル）−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−イソプロピル−ベンジル）−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；
４−｛４−［７−クロロ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ピペラジン−１−メチル｝−ニコチノニトリル；
７−クロロ−２−（３−フェニルプロピル）−５−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン；
７−クロロ−５−（ピリジン−２−イルメトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
４−｛４−［７−クロロ−２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ピペリジン−１−イルメチル｝−ベンゾニトリル；
７−クロロ−２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−５−（１−ピリジン−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−（４−クロロ−２−メチル−ベンジル）−７−メチル−５−ピリジン−３−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
２−ベンジル−５−ブロモ−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−ブロモ−２−（４−エチル−ベンジル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−ブロモ−２−（３−フルオロ−ベンジル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−ブロモ−２−（２−フルオロ−ベンジル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−ブロモ−２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−ブロモ−２−（４−イソプロピル−ベンジル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；
５−ブロモ−２−（４−フルオロ−３−メチル−ベンジル）−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン；及び
７−メチル−５−［３−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−プロピル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン。
医薬組成物
本発明の化合物は、式Ｉの化合物、又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を医薬的に許容される担体又は賦形剤と一緒に含んでなる慣用の医薬組成物へ製剤化することができる。医薬的に許容される担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の調製物には、限定されないが、散剤、錠剤、分散顆粒剤、カプセル剤、カシェ剤、及び坐剤が含まれる。
固体の担体は、希釈剤、芳香剤、可溶化剤、滑沢剤、懸濁剤、結合剤、又は錠剤崩壊剤としても作用し得る、１以上の物質であってよい。固体の担体は、被包化材料であってもよい。
散剤では、担体は微細化した固体であり、これが微細化した本発明の化合物、又は有効成分と混合している。錠剤では、必要な結合特性を有する担体と有効成分を好適な比率で混合して、所望される形状及びサイズへ圧縮する。
坐剤組成物を調製するには、脂肪酸グリセリド及びココア脂の混合物のような低融点ワックスをはじめに融かして、そこに有効成分を、例えば撹拌によって分散させる。次いで、融けた均質混合物を簡便な大きさの型へ注いで、そのまま冷やして固まらせる。
好適な担体には、限定されないが、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、乳糖、糖、ペクチン、デキストリン、デンプン、トラガカント、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、低融点ワックス、ココア脂、等が含まれる。
用語「組成物」には、カプセルを提供する担体としての被包化材料と有効成分の製剤も含まれると企図される。カプセル中では、有効成分が（他の担体とともに、又はそれを伴わずに）担体により囲まれることで、それと結合する。同様に、カシェ剤が含まれる。
錠剤、散剤、カシェ剤、及びカプセル剤は、経口投与に適した固体剤形として使用することができる。
液体形態の組成物には、溶液剤、懸濁液剤、及び乳剤が含まれる。例えば、活性化合物の滅菌水溶液又は水−プロピレングリコール溶液が非経口投与に適した液体調製物であり得る。液体組成物は、水性ポリエチレングリコール溶液において溶液中で製剤化してもよい。
経口投与用の水溶液剤は、有効成分を水に溶かして、好適な着色剤、芳香剤、安定化剤、及び濃化剤を所望により加えることによって調製することができる。経口使用のための水懸濁液剤は、微細化した有効成分を、天然合成ゴム、樹脂、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、及び医薬製剤化技術の分野で知られた他の懸濁剤のような粘稠な材料と一緒に水中に分散させることによって作製することができる。経口使用に企図される例示の組成物は、１以上の着色剤、甘味剤、芳香剤、及び／又は保存剤を含有してよい。
投与の形式に依って、医薬組成物には、約０．０５％ｗ（重量百分率）〜約９９％ｗ、より特別には、約０．１０％ｗ〜５０％ｗの本発明の化合物が含まれる（重量百分率は、いずれも組成物の全体重量に基づく）。
本発明の実施のための治療有効量は、当業者により、個別の患者の年齢、体重、及び応答が含まれる既知の判断基準を使用して決定され、治療されるか又は予防される疾患のコンテクスト内で解釈され得る。
医学上の使用
我々は、本発明の化合物が医薬品として、特に代謝共役型グルタミン酸受容体の変調剤として活性を明示することを発見した。より特別には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２受容体の増強剤としての活性を明示して、療法において、特に、グルタメート機能不全と関連した神経系及び精神医学系障害の動物における治療に有用である。
より具体的には、神経系及び精神医学系障害には、限定されないが、心臓バイパス手術及び移植の後の脳性欠損、卒中、脳虚血、脊髄外傷、頭部外傷、分娩時低酸素、心停止、低血糖の神経損傷、認知症（ＡＩＤＳ誘発性認知症が含まれる）、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症、眼の損傷、網膜症、認知障害、突発性及び薬物起因性パーキンソン病、振戦、てんかん、痙攣が含まれる筋痙直に関連した筋の痙攣及び障害、てんかん、痙攣、長期のてんかん状態に続く脳性欠損、偏頭痛（片頭痛が含まれる）、尿失禁、物質耐性、物質禁断（オピエート、ニコチン、タバコ製品、アルコール、ベンゾジアゼピン、コカイン、鎮静薬、催眠薬、等が含まれる）、精神病、統合失調症、不安（一般的不安異常症、パニック障害、社会恐怖症、強迫異常症、及び外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）が含まれる）、情緒異常症（うつ病、躁病、双極性異常が含まれる）、日周期リズム障害（時差ボケ及び交代勤務含まれる）、三叉神経痛、脱毛症、耳鳴り、眼の黄斑変性、嘔吐、脳浮腫、疼痛（急性及び慢性の疼痛状態、激痛、難治性疼痛、ニューロパシー疼痛、炎症疼痛、及び外傷後疼痛が含まれる）、遅発性異常運動症、睡眠障害（睡眠発作が含まれる）、注意不足／活動亢進症、及び行状異常症が含まれる。
従って、本発明は、式Ｉによる化合物のいずれか又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の、上記に考察した状態のいずれかの治療用医薬品の製造への使用を提供する。
付言すると、本発明は、上記に考察した状態のいずれかに罹患している被検者の治療の方法を提供し、それによれば、式Ｉによる化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物の有効量をそのような治療の必要な患者へ投与する。本発明はまた、上記に定義されるような、式Ｉの化合物又はその医薬的に許容される塩又は溶媒和物を療法における使用に提供する。
本明細書の文脈において、用語「療法」には、反対のことへの具体的な指示がなければ、「予防」も含まれる。用語「療法上」及び「療法的に」は、それに従って解釈されるべきである。本発明の文脈内の用語「療法」には、急性又は慢性であれ、既存の疾患状態を軽減するか又は再発状態を軽減するための、本発明の化合物の有効量の投与が含まれる。この定義には、再発状態の予防のための予防療法と慢性障害の継続療法も含まれる。
ヒトのような温血動物における療法のための使用において、本発明の化合物は、慣用の医薬組成物の形態で、経口、筋肉内、皮下、局所、鼻腔内、腹腔内、胸郭内、静脈内、硬膜外、鞘内、脳室内、及び関節への注射が含まれる、どの経路により投与してもよい。本発明の好ましい態様において、投与の経路は、経口、静脈内、又は筋肉内である。
投与量は、投与の経路、疾患の重症度、患者の年齢及び体重、そして特別な患者について個別の方式及び投与量レベルを決定する、担当医が通常考慮する他の要因に依存するものである。
上記に述べたように、本明細書に記載の化合物は、経口使用に適した形態で、例えば、錠剤、甘味入り錠剤、硬及び軟カプセル剤、水溶液剤、油性溶液剤、乳剤、及び懸濁液剤で提供又は送達することができる。あるいは、本化合物は、例えば、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、スプレー剤、又は水溶液剤、油性溶液剤、乳剤、又は懸濁液剤として局所投与へ製剤化してよい。本明細書に記載の化合物は、経鼻投与に適した形態で、例えば、経鼻スプレー剤、点鼻剤、又は乾燥散剤として提供してもよい。本化合物は、坐剤の形態で膣又は直腸へ投与することができる。本明細書に記載の化合物は、非経口的に、例えば、静脈内、小胞内（intravesicular）、皮下、又は筋肉内の注射又は注入により投与してもよい。本化合物は、通気により（例えば、微細粉末として）投与することができる。本化合物は、経皮的又は舌下に投与してもよい。
治療用医薬品におけるその使用に加えて、式Ｉの化合物又はその塩は、新しい治療薬剤の探求の一環としてｍＧｌｕＲ関連活性の阻害剤の実験動物における評価のための in vitro 及び in vivo 試験系を開発及び標準化することの薬理学的ツールとして有用である。そのような動物には、例えば、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、及びマウスが含まれる。
製造の方法
本発明の化合物は、様々な合成法によって製造することができる。所与の化合物を製造するための特別な方法の選択は、当業者の技量の範囲内にある。故に、特別な構造上の特徴及び／又は置換基の選択は、別の方法に対するある方法の選別に影響を及ぼす場合がある。
上記の全般的なガイドラインの範囲内で、以下の方法を使用して、本発明の化合物の例示のサブセットを製造することができる。他に示さなければ、以下のスキーム及び方法に記載の変数は、上記の式Ｉについて示したものと同じ定義を有する。
１つの方法では、例えば、Ｉａ：
Figure 0005031565
の化合物を式：Ｒ１（ＣＲ８ＣＲ９）ｎＮＨ２の存在下に環化して、式Ｉｂ：
Figure 0005031565
の化合物を得る。
次いで、式Ｉｂの化合物を、Ｒ５を含有する好適な試薬と交差カップリングさせて、式Ｉｃ：
Figure 0005031565
による化合物を得る。
この方法の１つの態様では、５−置換−７−メチルイソインドロンを以下のスキーム１に図示されるように合成する。４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリンをＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応条件下に対応のニトリルへ変換する。次いで、このニトリルを段階的な形式で、酸へ加水分解する。アミドは、塩基性加水分解によって入手することができる。次いで、このアミドをジアゾ化して、ニトロソ硫酸で加水分解して安息香酸を得ることができて、引き続き、標準条件を使用して、これをメチルエステルとして保護する。このベンジルメチル基を、過酸化ベンゾイルをラジカルイニシエータとして使用して、Ｎ−ブロモスクシンイミドでモノ臭素化する。この生じる中間体を、炭酸カリウムのような塩基の存在下に適切なアミンとともにイソインドロンへ環化する。最後に、典型的なＢｕｃｈｗａｌｄ、Ｓｕｚｕｋｉ、又はＳｔｉｌｌ交差カップリング反応の条件及び試薬を使用して、置換基Ｒ５をイソインドロンのＣ５に導入した。
スキーム１
Figure 0005031565
この方法の別の態様では、５−置換−７−クロロイソインドロンを以下のスキーム２に図示されるように合成する。Ｎ−クロロスクシンイミドとパラジウム触媒を使用して、４−ブロモ−２−メチル安息香酸をこの酸に対してオルトで塩素化する。次いで、上記（スキーム１）の記載に類似したやり方で、この酸をエステル化、臭素化、及び環化して、イソインドロン中間体を得た。置換基Ｒ５を同様に導入する。
スキーム２
Figure 0005031565
本方法のさらに別の態様では、Ｃ５がアミドで置換されたイソインドロンを、以下のスキーム３に図示されるように製造することができる。このように、シアン化亜鉛をパラジウム触媒の存在下に使用して、好適に置換された５−ブロモイソインドロンを対応のニトリルへ変換する。ついで、このニトリルを塩基性条件の下で加水分解して安息香酸を得て、当該技術分野でよく知られた方法論を使用して様々なアミンとカップリングさせて、最終化合物を得た。
スキーム３
Figure 0005031565
なお別の態様では、上記に記載の方法をアミノ−プロパルギル及びアミノ−アルキルイソインドロンの製造に適用することができる。従って、好適な５−ブロモイソインドロンを、はじめに、スキーム４に示すように様々なプロパルギルアミンとのＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件へ処す。次いで、定型的な方法論を使用して、生じるアルキンを水素化して、アミノ−アルキル置換生成物を得ることができる。スキーム４では、ＲとＲ’が、Ｒ１０とＲ１１について本明細書で定義される置換基に対応する。
スキーム４
Figure 0005031565
本発明による別の方法は、Ｎ−プロパルギル置換基を担う化合物の製造について先述した合成の方法論のいくつかを採用する。従って、式Ｉａ：
Figure 0005031565
の化合物を式Ｉｄ：
Figure 0005031565
の化合物へプロパルギルアミンの存在下に環化する。
Ｒ１を含んでなる試薬と式Ｉｄの化合物をカップリングさせることによって、式Ｉｅ：
Figure 0005031565
の化合物を得る。Ｒ１は、好ましくは、アリール基である。次いで、Ｒ５を含んでなる試薬と式Ｉｅの化合物を交差カップリングさせ、それにより式Ｉｆ：
Figure 0005031565
による化合物を得る。
この方法の１つの態様を、以下のスキーム５に示す。標準のＳｏｎｏｇａｓｈｉｒａカップリング条件を使用して、末端アルキンを様々なアリール基とカップリングさせる。最後に、スキーム５に示すように、典型的なＢｕｃｈｗａｌｄ、Ｓｕｚｕｋｉ又はＳｔｉｌｌｅ交差カップリング反応条件を使用して、置換基Ｒ５をＣ５に導入した。
スキーム５
Figure 0005031565
本発明の別の方法は、イソインドロン芳香族環上で未置換である式Ｉの化合物の製造を考慮する。この化合物のサブセットは、以下のスキーム６に図示されるように、直接的に製造することができる。このように、フタルイミドを、例えば酸性条件下にスズで還元して、イソインドロンを得る。この中間体を塩基性条件下に様々な求電子試薬でアルキル化して、所望される最終生成物を得る。スキーム６において、Ｘは、例えば、ブロモ及びヨードのようなハロ；及びトシラートのようなどの好適な脱離基であってもよい。
スキーム６
Figure 0005031565
先述の方法とそれへの追加の多くのバリエーションが以下に続く実施例を通して現れる。従って、当業者は、本明細書に開示する１以上の方法に従うか又はそれを採用することによって本発明の化合物を製造することができることを理解されよう。
本発明を、本発明のいくつかの態様を詳述することを企図した、以下の実施例によりさらに例示する。これらの実施例は、本発明の範囲を制限することを企図せず、制限すると解釈されることを企図してもいない。本発明が本明細書に特に記載するもの以外のやり方で実施し得ることは明らかであろう。本発明の数多くの修飾及びバリエーションが本明細書の教示に照らして可能であり、それ故に、本発明の範囲内にある。
一般法
出発材料は、いずれも市販されているか、又は文献においてすでに記載されている。１Ｈ及び１３Ｃ ＮＭＲスペクトルは、１Ｈ ＮＭＲのためにそれぞれ３００、４００、及び４００ＭＨｚで作動する、Ｂｒｕｋｅｒ３００、Ｂｒｕｋｅｒ ＤＰＸ４００又はＶａｒｉａｎ＋４００分光計のいずれかで、他に示さなければ、溶媒としての重水素クロロホルム中のＴＭＳ又は残留溶媒シグナルを参照として使用して、記録した。報告する化学シフトは、いずれもデルタスケールのｐｐｍであり、記録に現れるシグナルの鋭敏な分離である（ｓ：一重項、ｂｒ ｓ：ブロード一重項、ｄ：二重項、ｔ：三重項、ｑ：四重項、ｍ：多重項）。
直結した分析用液体クロマトグラフィー分離に続く質量スペクトル検出は、Ａｌｌｉａｎｃｅ ２７９５（ＬＣ）及びＺＱ単一四重極質量分析計からなるＷａｔｅｒｓ ＬＣＭＳで記録した。質量分析計には、陽及び／又は陰イオン形式で作動するエレクトロスプレーイオン供給源が備わっていた。イオンスプレー電圧は±３ｋＶであり、質量分析計は、ｍ／ｚ １００−７００より０．８秒の走査時間で走査した。Ｘ−Ｔｅｒｒａ ＭＳ，Ｗａｔｅｒｓ，Ｃ８，２．１ｘ５０ｍｍ，３．５ｍｍのカラムへ１０ｍＭ酢酸アンモニウム（水溶液）又は０．１％ ＴＦＡ（水溶液）中５％〜１００％アセトニトリルの線形勾配を適用した。
分取用逆相クロマトグラフィーは、ＸＴｅｒｒａ ＭＳ Ｃ８，１９ｘ３００ｍｍ，７ｍｍをカラムとして使用する、ダイオードアレイ検出器付きのＧｉｌｓｏｎ自動分取用ＨＰＬＣで実施した。
クロマトトロン（chromatotoron）による精製は、ＴＣ Ｒｅｓｅａｒｃｈ ７９２４Ｔ クロマトトロンを使用して、１、２、又は４ｍｍのコーティング層のある、シリカゲル／ジプサム（Ｍｅｒｃｋ，硫酸カルシウム入り６０ＰＦ−２５４）被覆ガラスシートを回転して実施した。
生成物の精製はまた、Ｃｈｅｍ Ｅｌｕｔ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｃｏｌｕｍｎ（Ｖａｒｉａｎ，カタログ番号１２１９−８００２）、Ｍｅｇａ ＢＥ−ＳＩ（Ｂｏｎｄ Ｅｌｕｔ Ｓｉｌｉｃａ）ＳＰＥ Ｃｏｌｕｍｎｓ（Ｖａｒｉａｎ，カタログ番号１２２５６０１８；１２２５６０２６；１２２５６０３４）を使用して、又はシリカ充填ガラスカラム中のフラッシュクロマトグラフィーにより行った。
マイクロ波加熱は、２４５０ＭＨｚで連続照射を産生するＳｍｉｔｈ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｚｅｒ 単一モードマイクロ波洞（cavity）において実施した（Ｐｅｒｓｏｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＡＢ，ウプサラ、スウェーデン）。
本発明の化合物の薬理学的特性は、機能活性の標準アッセイを使用して分析することができる。グルタミン酸受容体アッセイの例は、例えば、Aramori et al., 1992, Neuron, 8: 757; Tanabe et al., 1992, Neuron, 8: 169; Milleretal., 1995, J. Neuroscience, 15: 6103; Balazs, et al., 1997, J. Neurochemistry, 1997, 69: 151 に記載のように当該技術分野でよく知られている。上記の公表文献に記載の方法論は、参照により本明細書に組み込まれる。簡便には、本発明の化合物は、ｍＧｌｕＲ２を発現する細胞における細胞内カルシウム［Ｃａ２＋］ｉの可動化を測定するアッセイの手段により試験することができる。
Ｆｌｕｏｒｏｍｅｔｒｉｃ Ｉｍａｇｉｎｇ Ｐｌａｔｅ Ｒｅａｄｅｒ（ＦＬＩＰＲ）分析を使用して、カルシウム可動化を介したｍＧｌｕＲ２のアロステリックアクチベータを検出した。乱雑なキメラタンパク質、Ｇαｑｉ５へ融合した、ヒトｍＧｌｕＲ２の細胞外及び膜貫通ドメインとヒトカルシウム受容体の細胞内ドメインを含んでなるキメラｍＧｌｕＲ２／ＣａＲ構築体を発現するクローンＨＥＫ２９３細胞系を使用した。この構築体をアゴニストやアロステリックアクチベータにより活性化すると、ＰＬＣ経路の刺激と、ＦＬＩＰＲ分析により測定する後続の細胞内Ｃａ２＋の可動化をもたらした。分析の２４時間前に、細胞をトリプシン処理して、ブラックサイドで底が澄明なコラーゲンＩコートした９６ウェルプレート中のウェルに１００，０００個の細胞でＤＭＥＭにおいてプレート処理した。このプレートを５％ ＣＯ２下に３７℃で一晩インキュベートした。細胞に６μＭ フルオ−３−アセトキシメチルエステル（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ，オレゴン州ユージーン）を室温で６０分間ロードした。アッセイは、いずれも、１．０ｍｇ／ｍｌ Ｄ−グルコースと１．０ｍｇ／ｍｌ ＢＳＡ分画ＩＶを補充した、１２６ｍＭ ＮａＣｌ，５ｍＭ ＫＣｌ，１ｍＭ ＭｇＣｌ２，１ｍＭ ＣａＣｌ２，２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ，０．０６μＭ ＤＣＧ−ＩＶ（第ＩＩ群のｍＧｌｕＲ選択アゴニスト）を含有する緩衝液（ｐＨ７．４）において実施した。
０．８Ｗのレーザー設定と０．４秒のＣＣＤカメラシャッター速度を使用して、ＦＬＩＰＲ実験を実施した。細胞外フルオ−３を洗い流して、細胞を１６０μＬの緩衝液に維持して、ＦＬＩＰＲに入れた。１０秒のベースライン蛍光読取りをＦＬＩＰＲで記録した後で、試験化合物（同一２検体で０．０１μＭ〜３０μＭ）の添加を行った。次いで、さらに７５秒の間蛍光シグナルを記録して、この時点でＤＣＧ−ＩＶ（０．２μＭ）の第二の追加を行って、蛍光シグナルをさらに６５秒間記録した。サンプル期間内の応答のピーク高さとして蛍光シグナルを測定した。Ａｓｓａｙ Ｅｘｐｌｏｒｅｒを使用してデータを解析して、４変数ロジスティック式を使用して、（最大のＤＣＧ−ＩＶ効果に対する）ＥＣ５０及びＥｍａｘ値を計算した。
［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して、ｍＧｌｕＲ２受容体活性化を機能的にアッセイした。ヒトｍＧｌｕＲ２受容体を安定的に発現するＣＨＯ細胞より調製した膜を用いた［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ結合アッセイを使用して、ヒトｍＧｌｕＲ２受容体での化合物のアロステリックアクチベータ活性を測定した。このアッセイは、アゴニストがＧタンパク質共役型受容体へ結合して、Ｇタンパク質でのＧＤＰ−ＧＴＰ交換を刺激するという原理に基づく。［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳは、加水分解不能なＧＴＰ類似体であるので、それを使用して、ＧＤＰ−ＧＴＰ交換、即ち、受容体活性化の指標を提供することができる。故に、ＧＴＰγＳ結合アッセイは、受容体活性化の定量的な尺度を提供する。
ヒトｍＧｌｕＲ２で安定的にトランスフェクトしたＣＨＯ細胞より膜を調製した。１μＭグルタメートの添加に先立って、膜（３０μｇタンパク質）を試験化合物（３ｎＭ〜３００μＭ）とともに室温で１５分間インキュベートして、３０μＭ ＧＤＰ及び０．１ｎＭ［３５Ｓ］−ＧＴＰγＳ（１２５０Ｃｉ／ミリモル）を含有する、５００μｌのアッセイ緩衝液（２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ，１００ｍＭ ＮａＣｌ，１０ｍＭ ＭｇＣｌ２）において３０℃で３０分間インキュベートした。反応は、２ｍｌポリプロピレン９６ウェルプレートにおいて同一３検体で行った。Ｐａｃｋａｒｄ ９６ウェルハーベスター及びＵｎｉｆｉｌｔｅｒ−９６、ＧＦ／Ｂフィルターマイクロプレートを使用する真空濾過により反応を止めた。フィルタープレートを４ｘ１．５ｍｌの氷冷洗浄緩衝液（１０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液、ｐＨ７．４）で洗浄した。フィルタープレートを乾燥させて、３５μｌのシンチレーション液（Ｍｉｃｒｏｓｃｉｎｔ ２０）を各ウェルへ加えた。プレートをＰａｃｋａｒｄ ＴｏｐＣｏｕｎｔで計数することによって、結合した放射活性の量を定量した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを使用してデータを解析し、非線形回帰を使用して（最大のグルタメート効果に対する）ＥＣ５０及びＥｍａｘ値を計算した。
全般に、本発明の化合物は、本明細書に記載のアッセイにおいて、１０μＭ未満の濃度で（又はＥＣ５０値で）活性があった。
実施例の中間体の製造
実施例１：４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル
Figure 0005031565
５−フルオロ−２−ヨードトルエン（３ｇ，１２．７ミリモル）をアルゴン下にＤＭＦ（４０ｍＬ）中で撹拌して、Ｚｎ（ＣＮ）２（１．９４ｇ，１６．５ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４７ｇ，１．２７ミリモル）を加えた。この反応物を８０℃で１．５時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと水の間に分画し、有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧で除去して黄色い固形物（２．９０ｇ）を得て、ＧＣ ＭＳにより確定した。
実施例２：４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル
Figure 0005031565
４−ブロモ−２，６−ジメチルフェニルアミン（１０ｇ，５００ミリモル）を濃ＨＣｌ（１０ｍＬ）と砕氷（４１ｇ）に懸濁させて、０℃へ冷やした。水（１０ｍＬ）中のＮａＮＯ２（３．５２ｇ，５１ミリモル）を加え、０℃の温度を維持して、この反応物を３０分間撹拌した。シアン化銅（５．６０ｇ，６２．５ミリモル）の水（２５ｍＬ）溶液と水（１２ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（７．７９ｇ，１５９ミリモル）を別々のフラスコにおいて０℃へ冷やした。先の濃ＨＣｌ混合物を炭酸ナトリウムで中和して、生じるジアゾニウム塩混合物を先のシアン化銅とシアン化ナトリウム溶液へトルエン（１００ｍＬ）とともに激しく撹拌しながら加え、０℃の温度を１時間維持して、室温で４時間撹拌することを続けた。この反応混合物を５０℃へ加熱してから、室温へ冷やした。この反応物を水とトルエンの間に分画し、有機層を合わせ、水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。生成物をシリカ（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶褐色の固形物（８．１０ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33 (s, 2H), 2.53 (s, 6H)。
同様のやり方で、以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例５：４−フルオロ−２−メチル安息香酸
Figure 0005031565
４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（２．９ｇ）、５Ｎ ＮａＯＨ（５０ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（５０ｍＬ）を１００℃で１８時間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄して、ｐＨ１へ酸性化した。この反応物を酢酸エチルと水の間に分画し、有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、白い固形物（１．６ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.07-8.14 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 2.73 (br s, 3H)。
実施例６：４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸
Figure 0005031565
４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル（４．０ｇ，１９ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）において１００℃で１２時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やし、ＣＨ２Ｃｌ２と水の間に分画して、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、生じる生成物をＨ２ＰＯ３（２０ｍＬ）において１５０℃で６時間撹拌した。この反応混合物を６Ｍ ＫＯＨで塩基性にし、濾過してから、１２Ｍ ＨＣｌで酸性化した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間に分画して、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、生成物（２．８１ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.22 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.36 (s, 6H)。
実施例７：４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−安息香酸
Figure 0005031565
水（５ｍＬ）を氷浴において冷やして、ニトロソ硫酸を滴下した。４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンズアミド（１．３０ｇ，５．２３ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）懸濁液を加えた。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させて、濃縮した。これを酢酸エチルに取り、飽和重炭酸ナトリウムで３回抽出した。合わせた水性抽出物を６Ｍ塩酸で酸性化して、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機抽出物を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．１４ｇ，８８％）を無色の固形物として得た。1H NMR CDCl3: δ 7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 2.45 (s, 3H)。
実施例８：４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチル安息香酸
Figure 0005031565
ＣＨ２Ｃｌ２に溶かした４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルベンズアミド（２．０ｇ，８．２ミリモル）を水（６．０ｍＬ）中のニトロシル硫酸（１４．０ｍＬ）へ０℃で滴下して、２時間撹拌した。この反応混合物を氷上へ注いで、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、溶媒を減圧で除去して、淡いピンク色の固形物（１．９３ｇ，９６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.07 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.46 (s, 3H)。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例１０：４−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル
Figure 0005031565
４−フルオロ−２−メチル安息香酸（１．６ｇ，１０．３ミリモル）をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）とＤＭＦ（１滴）に溶かして、塩化オキサリル（１０．３ｍＬ，２０．８ミリモル）を加えながら撹拌した。この反応物を１５分間撹拌した後で、溶媒を減圧で除去した。生成物を無水ＣＨ２Ｃｌ２とＭｅＯＨ（５ｍＬ）に溶かして、さらに１５分間撹拌した。溶媒を減圧で除去し、シリカ（２％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）のカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のオイル（１．３３ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.95 (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75-6.77 (m, 1H), 3.86 (d, 3H), 2.62 (d, 3H)。
同様のやり方で以下の生成物を作製した：
Figure 0005031565
実施例１２：４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸メチルエステル
Figure 0005031565
４−ブロモ−２，６−ジメチル安息香酸（２．８１ｇ，１２．３ミリモル）のＤＭＦ（３０ｍＬ）撹拌溶液へヨードメタン（２．３０ｍＬ，３６．９ミリモル）と炭酸カリウム（５．０９ｇ，３６．９ミリモル）を加えて、反応物を室温で１．５時間撹拌した。この反応混合物を水と酢酸エチルの間に分画して、有機層を塩水で洗浄した。溶媒を減圧で除去して、琥珀色のオイル（３．０６ｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.22 (S, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.30 (s, 6H)。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例１４：４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル安息香酸メチルエステル
Figure 0005031565
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル安息香酸（１．１０ｇ，４．４１ミリモル）を酢酸エチル（１５ｍＬ）に溶かした。ジアゾメタンのジエチルエーテル溶液を黄色が存続するまで加えた。１５分後、この反応物を酢酸で急冷した。１時間後、この混合物を飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．３１ｇ，１１３％）を黄色いオイルとして得た。1H NMR CDCl3: 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.33 (s, 3H)。
実施例１５：４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルフェニルアミン臭化水素酸塩
Figure 0005031565
２−クロロ−６−メチル−フェニルアミン（５．００ｇ，３５．３ミリモル）をメタノール（１５ｍＬ）に溶かして、酢酸（５ｍＬ）を加えた。この溶液を氷浴で冷やして、臭素（１．８ｍＬ）の酢酸（１５ｍＬ）溶液を滴下した。完全な添加後、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）を加えて、沈殿した固形物を溶かした。溶媒を減圧で除去して、残渣をヘキサンで摩砕して、表題化合物（１０．４９ｇ，９９％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, MeOD): δ 7.42 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.42 (s, 3H)。
実施例１６：４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルフェニルアミン
Figure 0005031565
２−メトキシ−６−メチルフェニルアミン（１０ｇ，７２．９ミリモル）をメタノール（３０ｍＬ）と酢酸（１０ｍＬ）において０℃で撹拌した。臭素（３．７３ｍＬ，７２．９ミリモル）を酢酸（１５ｍＬ）に溶かして、この反応物へ滴下した。この反応物を２時間撹拌して、溶媒を減圧で除去した。生じる残渣を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にして、ＥｔＯＡｃで分画した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、生成物をカラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、赤〜茶褐色の固形物（６．８６ｇ，８７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.87 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.16 (s, 3H)。
実施例１７：４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルベンズアミド
Figure 0005031565
４−ブロモ−２−メトキシ−６−メチルベンゾニトリル（７．３ｇ，３２．４ミリモル）をＭｅＯＨ（１００ｍＬ）と５Ｎ ＮａＯＨ（１００ｍＬ）において１００℃で１２時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やして、メタノールを減圧で除去した。この反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、溶媒を減圧で除去して、生成物（７．１３ｇ，９０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.03 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.83 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.39 (s, 3H)。
実施例１８：４−ブロモ−２，６−ジメチル−ベンズアミド
Figure 0005031565
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチルベンゾニトリル（１．６５ｇ，７．１６ミリモル）をメタノール（２０ｍＬ）に溶かして、６Ｍ ＮａＯＨ（２０ｍＬ）を加えた。この混合物を加熱して、１７時間還流させた。冷却後、この反応物をジエチルエーテルと水の間に分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。１０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの摩砕により、表題化合物（１．３５ｇ，７６％）を煉瓦色の固形物として得た。1H NMR CDCl3: δ 7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H)。
実施例１９：２−ブロモメチル−４−メトキシ安息香酸メチルエステル
Figure 0005031565
ＣＣｌ４（１５ｍＬ）中の４−フルオロ−２−メチル−安息香酸メチルエステル（６００ｍｇ，３．６ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンイミド（６３５ｍｇ，３．６ミリモル）、及び過酸化ベンゾイル（４３ｍｇ，１．７９ミリモル）を９０℃で３時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やし、濾過し、ＣＣｌ４で洗浄し、溶媒を減圧で除去して、白い固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H)。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例Ｋ１：４−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリル
Figure 0005031565
３−ヒドロキシピリジン（２．１ｇ，０．０２ミリモル）のＮＭＰ（２０ｍＬ）溶液へ炭酸セシウム（７．２ｇ，０．０２ミリモル）、４−ブロモベンゾニトリル（２．０ｇ，０．０１ミリモル）、２，２，６，６−テトラメチル−３，５−ヘプタンジオン（０．２３ｍＬ，０．００１ミリモル）、及び塩化銅（０．５４ｇ，０．００５ミリモル）を室温で加えた。この懸濁液を１２０℃で６．５時間撹拌した。この反応物を室温へ冷やして、ＥｔＯＡｃ（７５ｍＬ）で希釈した。この懸濁液を濾過して、濾液をＨ２Ｏ（４ｘ１００ｍＬ）で洗浄した。合わせた水洗液をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で１回抽出した。合わせた有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中１０〜２０％アセトン）により精製して、表題化合物（１．５３ｇ，７１％）を橙色のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.45-8.60 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.07 (d, 2H)。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例Ｋ４：４−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンジルアミン塩酸塩
Figure 0005031565
ＬｉＡｌＨ４（０．４６ｇ，１１．６ミリモル）のＴＨＦ（２４ｍＬ）懸濁液へ０℃で４−（ピリジン−３−イルオキシ）ベンゾニトリルのＴＨＦ（１３ｍＬ）溶液を滴下した。この懸濁液を室温で２時間撹拌した。この反応物を０℃へ冷やして、Ｎａ２ＳＯ４・１０Ｈ２Ｏを発泡が止むまで少量ずつ加えた。この懸濁液を６０℃で１０分間加熱し、室温へ冷やして、Ｃｅｌｉｔｅに通して濾過した。濾液を０℃へ冷やして、Ｅｔ２Ｏ中１Ｍ ＨＣｌを加えた。この濁った溶液を減圧で濃縮して、表題化合物（２．３２ｇ，定量的）を橙色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H), 8.03-8.10 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.02 (s, 2H)。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
方法１
工程１：フタルイミドの還元
実施例２４：２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
フタルイミド（１４．７ｇ，１００．０ミリモル）のＡｃＯＨ（１５０ｍＬ）懸濁液へＳｎ０（２９．７ｇ，２５０．０ミリモル）と濃ＨＣｌ（７０ｍＬ）を加えた。この混合物を加熱して２時間還流させた。この熱い混合物を濾過して、濃縮した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２に取り、１Ｍ ＨＣｌで４回洗浄すると、有機相へ飽和ＮａＨＣＯ３を加えるときに、もはや沈殿を観察しなかった。有機層を飽和ＮａＨＣＯ３で１回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（７．００ｇ，５３％）を薄黄色の固形物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 8.08 (dのd, 1H), 7.52 (m, 3H), 4.50 (s, 2H)。
実施例２５：５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
４−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（３．７０ｇ）をＭｅＯＨ（３６ｍＬ）中２Ｍ ＮＨ３と濃水酸化アンモニウム（１２ｍＬ）に１８時間懸濁させた。この固体生成物を濾過して、表題化合物（２．３０ｇ，９０％）を無色の固形物として得た。1H NMR (300MHz, CDCl3): 7.68 (m, 3H), 4.44 (s, 2H)。
同じやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例２６：５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
２−ブロモメチル−４−メトキシ−安息香酸メチルエステル、ＭｅＯＨ中２％アンモニア（４ｍＬ）、及びＮＨ４ＯＨ（１．５ｍＬ）を室温で１８時間撹拌した。この反応物をＣＨ２Ｃｌ２と水の間に分画し、有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、白い固形物（１５１ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (d, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H)。
実施例２７：２−プロプ−２−イニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトニトリル（９ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２５０．０ｍｇ，１．８５ミリモル）へ臭化プロパルギル（３０８．６μＬ，２．７７ミリモル）と炭酸セシウム（２．４ｇ，７．３９ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま８０℃で２時間撹拌した。水系の後処理を行って、表題化合物（３０３．３ｍｇ，９６％）を得た。
実施例２８：２−（４−ブロモメチルベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（３５０ｍｇ，２．６３ミリモル）、１，４−ビス−ブロモメチルベンゼン（３．７８ｇ，１４．３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．６０ｇ，１１．１ミリモル）を一緒に室温で５時間、そして８０℃で２０分間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと水の間に分画し、有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白い固形物（４１０ｍｇ，４９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.92 (d, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H), 4.82 (s, 2.03), 4.49 (s, 2H), 4.31 (s, 2H)。
同じやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例２９：５−ブロモ−７−メチル−２−（４−フェノキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルエステル（７６２ｍｇ，２．３７ミリモル）、４−フェノキシベンジルアミン（０．５４３ｍＬ，３．５６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（９８１ｍｇ，７．１０ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）において９５℃で１２時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと水の間に分画し、有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（１０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色いオイル（６５０ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35-7.38 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.99 (t. 4H), 4.74 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。
同じやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
実施例３５：７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
Figure 0005031565
方法Ａ
５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５００ｍｇ，１．２５ミリモル）をＤＭＦ（１５ｍＬ）中でアルゴン下に撹拌して、Ｚｎ（ＣＮ）２（１９０ｍｇ，１．６３ミリモル）とＰｄ（ＰＰｈ３）４（２８９ｍｇ，０．２５ミリモル）を加えた。この反応物を８０℃で１．５時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと水の間に分画し、有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色い固形物（３５６ｍｇ，８２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl-3): δ 7.53 (s, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.81 (s, 3H)。
同じやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
方法Ｂ
この反応は、３つの等しいバッチで行った。３分量の５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（３ｘ０．６６ｇ，正味５ミリモル）をＮ−メチルピロリジン（ＮＭＰ）（３ｘ５ｍＬ）中の臭化ニッケル（３ｘ０．４３ｇ，正味６ミリモル）及びシアン化ナトリウム（３ｘ０．１ｇ，正味６ミリモル）と混合した。この混合物をそれぞれ２００℃で１５分間マイクロ波処理した。この反応をＨＰＬＣによりモニタリングすると、残留の出発材料を見出した。この反応物をそれぞれ２００℃でさらに５分間マイクロ波処理した。ＨＰＬＣ分析は、出発の５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンの完全な消費を示した。合わせた反応物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機相を塩水で５回洗浄して、蒸発させた。１．９ｇの材料を入手して、これを塩化メチレンで溶出させる４０ｇのシリカゲルカートリッジのクロマトグラフィーにより精製して、１．２ｇ（収量７７％）の５−カルボニトリル−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを黄褐色の固形物として得た。
実施例３６：５−アミノメチル−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−カルボニトリル−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１０４ｍｇ，０．３ミリモル）をＴＨＦ（１０ｍＬ）、メタノール（１０ｍＬ）、及び濃水酸化アンモニム（５ｍＬ）に溶かした。ラネー・ニッケルを加えて、この混合物をＰａｒｒシェーカーにおいて１０ｐｓｉｇで５時間水素化した。触媒を真空濾過により除去して、濾液を蒸発させた。残渣を塩化メチレン中０〜１０％メタノールの勾配で溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、９０ｍｇ（収率８６％）の表題化合物を無色のオイルとして得た。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.35-7.29 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。
実施例３７：５−ブロモメチル−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−アミノメチル−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．５ｇ，１．４３ミリモル）を水（１０ｍＬ）及び４８％ ＨＢｒ（１ｍＬ）の溶液に溶かした。この溶液を氷浴で冷やした。硝酸ナトリウム（０．１７ｇ，２．４ミリモル）の水（５ｍＬ）溶液を滴下した。白い固形物が生成した。この反応物をそのまま３０分間静置してから、水をデカントして捨てた。この固形物を塩化メチレンで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、０．４２ｇ（収率７０％）の表題化合物を白い固形物として得た。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.23-7.15 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)。
実施例３８：５−［（ベンジルメチルアミノ）メチル］−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−ブロモメチル−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（５０ｍｇ，０．１２ミリモル）のアセトニトリル（３ｍＬ）溶液をアセトニトリル（５ｍＬ）中Ｎ−メチルベンジルアミン（２４ｍｇ，０．２ミリモル）及びジイソプロピルエチルアミン（０．１７ｍＬ，１ミリモル）へ滴下した。４時間後、この反応物を蒸発させた。残渣を塩化メチレン中０〜２５％酢酸エチルで溶出させるシリカゲルでクロマトグラフ処理して、４５ｍｇ（収率８３％）の５−［（ベンジルメチルアミノ）メチル］−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンを無色のオイルとして得た。1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ 7.37-7.28 (m, 6H), 7.25-7.14 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.18 (s, 3H)。
Figure 0005031565
以下の表中の化合物は、実施例３８に従う手順に類似したやり方で、最後の合成工程において適切なアミンを使用して合成した。
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Ｍ３９５−ヨード−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（３００ｍｇ，０．７１３ミリモル）のブタノール（３ｍｌ）溶液へ（１Ｒ，２Ｒ）−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミン（２０ｍｇ，０．１４２ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（１３．６ｍｇ，０．０７ミリモル）、及びヨウ化ナトリウム（２１４ｍｇ，１．４３ミリモル）を加えた。生じる混合物を１２０℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物（２７４ｍｇ，８５％）を黄色いオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.55-7.57 (m, 2H), 7.30-7.35 (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.318 (s, 2H), 2.69 (s, 3H)。
同じやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例５７：７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルバルデヒド
Figure 0005031565
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（４００．０ｍｇ，１．１６ミリモル）とＰｔＯ２（２６．０ｍｇ，０．１１５ミリモル）をギ酸（２ｍＬ）へ加えて、この混合物を６０℃で３時間加熱した。ＮＭＲスペクトルが４０％の変換を示したので、この混合物へＰｔＯ２（５０．０ｍｇ）を加えて、そのまま６０℃で一晩撹拌した。冷却後、この混合物をｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物（３５７．５ｍｇ，８８％）を白い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 10.08 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.35 (d, 3H), 7.19 (d, 3H), 4.80 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.83 (s, 3H)。
同じやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例５８：７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸
Figure 0005031565
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（１０３ｍｇ，０．３０ミリモル）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）と６Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）において１００℃で２．５時間撹拌した。この反応物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化して、ＣＨ２Ｃｌ２と水の間に分画し、有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧で除去して、白い固形物（６９．０ｍｇ，６４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.96 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.84 (s, 3H)。
実施例５９：７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル
Figure 0005031565
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（１７０．０ｍｇ，０．４６５ミリモル）をＤＭＦ（２．０ｍＬ）中の炭酸カリウム（１９３．０ｍｇ，１．４０ミリモル）及びヨウ化メチル（１９９．０ｍｇ，１．４０ミリモル）と週末にわたり混合した。この反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物を得た。
実施例６０：７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸ヒドラジド
Figure 0005031565
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸メチルエステル（１９０．０ｍｇ，０．５ミリモル）をエタノール（０．５ｍＬ）中でヒドラジン（水中、１２５．０ｍｇ，２．５０ミリモル）と混合して、この反応物を５時間還流させた。この反応物を濃縮して、表題化合物（２００．０ｍｇ，１００％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.63 (s, 1H), 7.54 (ブロード s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.74 (s, 3H)。
実施例６１：５−（５−クロロメチル−［１，３，４］オキサジアゾール−２−イル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸ヒドラジド（２００．０ｍｇ，０．５２７ミリモル）をトリメトキシクロロエタン（２．０ｍＬ）とともに１２０℃で２時間撹拌した。この反応物を濃縮して、カラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物（２８．０ｍｇ）を黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.94 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.81 (s, 4H), 4.34 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)。
実施例６２：５−（３−クロロメチル−［１，２，４］オキサジアゾール−５−イル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（１８０．０ｍｇ，０．４９ミリモル）、ＥＤＣＩ（１０４．０ｍｇ，０．５４ミリモル）、ＨＯＢＴ（７３．０ｍｇ，０．５４ミリモル）、及び２−クロロ−Ｎ−ヒドロキシアセトアミジン（５９．０ｍｇ，０．５４ミリモル）をＤＭＦ（４．０ｍＬ）において週末にわたり混合した。この反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ）へ処した。この生成物をＤＭＦにおいて１３５℃まで１．５時間加熱した。この反応混合物を冷やして、酢酸エチルで希釈し、水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、表題化合物（６３．０ｍｇ，３３％）を茶褐色のオイルとして得た。１H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.01 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)。
実施例６３：４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005031565
ジイソプロピルアミン（８．４ｍＬ，６０．０ミリモル）を無水ＴＨＦ（２５０ｍＬ）に溶かして、この溶液を氷浴で冷やした。この溶液へヘキサン中１．６Ｍ ｎＢｕＬｉ（３８ｍＬ，６０．０ミリモル）を滴下した。１５分後、氷浴をドライアイス／アセトン浴に交換して、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリドン（９．９６ｇ，５０．０ミリモル）の無水ＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液を滴下した。３０分後、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミド（１９．６ｇ，５５．０ミリモル）の無水ＴＨＦ（６０ｍＬ）溶液を滴下した。１時間後、冷却浴を外した。３時間後、この反応物を飽和重炭酸ナトリウムで急冷して、酢酸エチルで希釈した。有機相を１Ｍ水酸化ナトリウムで２回、そして塩水で１回洗浄した。これを硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、フリーザーに一晩保存した。翌日、生成物を濃縮して、２％ Ｅｔ３Ｎ／ヘキサンで予め洗浄したＳｉＯ２でのカラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、過マンガン酸塩染色を使用して、表題化合物（１１．８６ｇ，７５％）を黄色いオイルとして得た。
実施例６４：４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル
Figure 0005031565
４−トリフルオロメタンスルホニルオキシ−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１１．８６ｇ，３７．６ミリモル）を無水１，４−ジオキサン（１２０ｍＬ）に溶かして、酢酸ナトリウム（９．２５ｇ，１１３．０ミリモル）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１０．５０ｇ，４１．４ミリモル）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．８４ｇ，２．２６ミリモル）を加えた。この混合物を８０℃の油浴に２２時間浸けた。冷やした反応物を濃縮して、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物（１．９６ｇ，１７％）を無色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 6.43 (ブロード s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.22 (ブロード s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (s, 12H)。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例６５：４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005031565
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（５．４ｇ，１５．０５ミリモル）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液へブチルリチウム（２Ｍ，１５．０５ミリモル）を−７８℃でゆっくり加えた。この混合物をそのまま１時間撹拌して、Ｎ−Ｂｏｃ−ピペリジノン（２ｇ，１０．０３ミリモル）を加えた。この混合物を室温へ温めて、一晩撹拌した。ＴＨＦを蒸発させて、残渣を水と酢酸エチルの間に分画した。有機層を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー（３０％ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（１．９６ｇ，９９％）を得た。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例Ｋ４２：３−メチルピリジン−５−ボロン酸
Figure 0005031565
５−ブロモ−３−ピコリン（０．２５ｇ，１．４５ミリモル）のＥｔ２Ｏ（５ｍＬ）溶液へ−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ヘキサン中１．６Ｍ，０．９２ｍＬ，１．４８ミリモル）を滴下した。この混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、ホウ酸トリイソプロピルを素早く加えた。この混合物を−７８℃で１時間撹拌してから、水（２ｍＬ）で急冷した。この混合物を室温まで一晩温めた。溶媒を減圧で除去して、黄色い固形物（０．２５ｇ）を得た。
実施例Ｋ４３：７−メチル−５−（５−メチル−ピリジン−３−イル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−ブロモ−７−メチル−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１００．０ｍｇ，０．２４ミリモル）、３−メチルピリジン−５−ボロン酸（６７．１ｍｇ，０．４９ミリモル）、２Ｍ炭酸ナトリウム（１ｍＬ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７．０ｍｇ，０．０４５ミリモル）をＤＭＥ（１ｍＬ）に懸濁させて、この混合物を１１０℃へ加熱した。１５時間後、この反応混合物を室温へ冷やした。冷やした反応混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。水相を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、減圧で濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０〜３５％ ＥｔＯＡｃ）により精製して、表題化合物（６４ｍｇ，６２％）をオフホワイトのゴムとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.66 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.28-7.41 (m, 6H), 7.12 (t, 1H), 6.98-7.03 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.44 (s, 3H)。
実施例６６：４−［７−クロロ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005031565
５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１９０．０ｍｇ，０．４５２ミリモル）、４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔブチルエステル（１４０．０ｍｇ，０．４５２ミリモル）、炭酸カリウム（１８７．０ｍｇ，１．３６ミリモル）、及びＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３７．０ｍｇ，０．０４５ミリモル）を無水ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）に懸濁させ、この混合物を１１０℃へ加熱した。１９時間後、加熱を止めて、冷やした反応混合物を酢酸エチルと水の間に分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（５５．０ｍｇ，２３％）を無色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl-3): δ 7.38 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.18 (ブロード s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.11 (ブロード s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.5 (ブロード s, 2H), 1.49 (s, 9H)。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Figure 0005031565
実施例６７：４−［７−クロロ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005031565
（アルゴン）パージした４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１．６ｍｇ，０．２６ミリモル）の試料へ９−ＢＢＮを加えた。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温へ冷却後、この溶液を５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１００．０ｍｇ，０．２４ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．９ｍｇ，０．００７２ミリモル）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、炭酸カリウム（９４３．１ｍｇ，０．３１ミリモル）、及び水（０．２ｍＬ）へ加えた。この混合物をそのまま７５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を室温へ冷やして、水（３ｍＬ）へ注いだ。ｐＨを水酸化ナトリウム水溶液（３Ｎ）で１１へ調整した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水で３回、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（５４．９ｍｇ，４４％）を得た。
実施例６８：７−クロロ−５−ピペリジン−４−イルメチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
４−［７−クロロ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４．９０ｍｇ，０．１０２ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）とトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中で一晩撹拌した。この反応混合物を炭酸ナトリウムで急冷してｐＨ＝８〜９として、遊離塩基をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４８．９ｍｇ，１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.39 (d, 2H), 7.18 (d, 3H), 7.06 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.61 (ブロード s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.61 (d, 3H), 1.29 (m, 2H)。
Ｊ３：４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ベンジル］−モルホリン
Figure 0005031565
２−（４−ブロモメチル−フェニル）−４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン（２００ｍｇ，０．６７３ミリモル）をＴＨＦ（５ｍＬ）に溶かして、モルホリン（０．０８８ｍＬ，１．０１ミリモル）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌してから、濾過し、濃縮して、表題化合物（２２３ｍｇ，１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.73 (t, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.47 (t, 4H)。
Ｊ１９：４−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イルメチル］−ピリジン
Figure 0005031565
４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（７５０ｍｇ，０．３８７ミリモル）、４−クロロメチル−ピリジン（７４０ｍｇ，０．５８１ミリモル）、及び炭酸セシウム（３．７７ｇ，１．１６ミリモル）の混合物をアセトニトリル（１５ｍＬ）に溶かして、室温で一晩撹拌した。撹拌を６０℃で５時間続けて、この反応混合物を冷やし、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。この有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル〜４％ ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物（９９３ｍｇ，９０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.59-8.57 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 1.33 (s, 12H)。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Ｊ２５：４−トリブチルスタンニル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール
Figure 0005031565
４−ヨード−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（５．０ｇ，１１．６ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍｌ）溶液へ臭化エチルマグネシウム（ジエチルエーテル中３Ｍ）（４．６ｍｌ，１３．９ミリモル）を加えた。この反応物をアルゴン雰囲気下に室温で１時間撹拌した。この時点で、この反応混合物へ塩化トリブチルスズ（４．１ｍｌ，１３．９ミリモル）を加えて、生じる混合物を室温で一晩撹拌し続けた。この反応混合物をジクロロメタン（１００ｍｌ）で希釈し、飽和塩化アンモニウム（１００ｍｌ）、水（１００ｍｌ）、及び塩水（１００ｍｌ）で連続的に洗浄した。有機相を乾燥（硫酸ナトリウム）させ、濾過し、真空で濃縮して、粗製の表題化合物（２．３５ｇ）を白いロウ状の固形物として得た。
Ｊ４１：１−（２−クロロ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
Figure 0005031565
アセトニトリル（２０ｍＬ）中の４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（５６０ｍｇ，２．８９ミリモル）、１−ブロモ−２−クロロ−エタン（０．３６ｍＬ，４．３９ミリモル）、及び炭酸セシウム（２．８１ｇ，８．６７ミリモル）の混合物を６２℃で４時間撹拌した。この混合物を冷やし、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。この有機物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（６６４ｍｇ，９０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 1.34 (s, 12H)。
Ｊ４２：ジメチル−｛２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピラゾール−１−イル］−エチル｝−アミン
Figure 0005031565
１−（２−クロロ−エチル）−４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（６６４ｍｇ，２．５９ミリモル）をジメチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液（１５．３２ｍＬ，３０．６ミリモル）に溶かして、室温で４８時間撹拌した。この反応フラスコへひとすくいのヨウ化カリウムを加えて、この混合物を７５℃で４８時間撹拌した。この混合物を冷やし、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。この有機物を水と塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（５１９ｍｇ，７６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.79 (d, 2H), 4.35 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.32 (s, 12H)。
Ｊ９５：［５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−イル］−メタノール
Figure 0005031565
フラスコにおいて１０％ Ｐｄ／ｃ（１００ｍｇ）にアルゴンを流して、エタノールを慎重に加えた。５−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］ジオキサボロラン−２−イル）−ピリジン−３−カルバルデヒド（１００ｍｇ，０．４２９ミリモル）とジメチルアミン（４２９μＬ，０．８５８ミリモル）を加えて、この混合物を水素下に３時間撹拌した。この反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、濾液を濃縮して、橙色の固形物（８１ｍｇ，８０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.85 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.36 (s, 12H)。
Ｊ９７：メタンスルホン酸５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−ピリジン−３−イルメチルエステル
Figure 0005031565
５−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（７２ｍｇ，０．１６８）をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈して、この溶液を氷浴において０℃へへ冷やした。トリエチルアミン（４７μＬ，０．１６８ミリモル）とメタンスルホニルクロリド（１９μＬ，０．２５２ミリモル）を加えて、撹拌を０℃で１時間続けた。この混合物を冷たい飽和重炭酸ナトリウムで急冷し、この有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（７０ｍｇ，１００％）を黒いオイルとして得た。1H NMR (300MHz, CDCl3)：δ 8.01 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.23-7.20 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (s, 3H)。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Ｊ１０８：５−（５−ヒドロキシメチル−ピリジン−３−イル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−ピリジン−３−カルバルデヒド（９１ｍｇ，０．２１２ミリモル）のエタノール（１０ｍＬ）溶液へホウ水素化ナトリウム（１０ｍｇ，０．２１２ミリモル）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、水へ注いで、エーテルで抽出した。この有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。生じる残渣をヘキサン中３０〜１００％酢酸エチルで溶出させるカラムクロマトグラフィーにより精製した。単離した生成物を１Ｎ ＨＣｌ／ＭｅＯＨにおいて一晩撹拌し、１Ｎ ＮａＯＨで中和し、エーテルで抽出し、濃縮して、表題化合物（６２ｍｇ，６８％）を黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.74 (s, 1H), 78.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 4H), 7.22 (d, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)。
Ｊ１１５：５−ブロモ−２−メチルピリジン−１−オキシド
Figure 0005031565
５−ブロモ−２−メチル−ピリジン（１．００ｇ，５．８０ミリモル）のクロロホルム（１０ｍＬ）溶液へ３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキシ酸（１．００４ｇ，６．９８ミリモル）を０℃でゆっくり加えた。撹拌を室温で２時間続けて、この混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．１４ｇ，１００％）を黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.46 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 2.49 (s, 3H)。
Ｊ１１６：（５−ブロモ−ピリジン−２−イル）−メタノール
Figure 0005031565
アルゴンでパージした５−ブロモ−２−メチル−ピリジン１−オキシド（１．１４ｇ，６．２０ミリモル）を含有するフラスコへトリフルオロ酢酸（１０ｍＬ）をゆっくり加えた。この混合物を室温で０．５時間、そして５３℃で０．５時間撹拌した。この混合物を冷やして、飽和重炭酸ナトリウムで希釈した。この水溶液を室温で一晩撹拌して、酢酸エチルで抽出し、濃縮して、表題化合物（８９５ｍｇ，７７％）を茶褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.64 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.75 (s, 2H)。
Ｊ１２７：４−｛［７−クロロ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005031565
７−クロロ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルバルデヒド（６０ｍｇ，０．１６２ミリモル）のメタノール（１．６ｍＬ）溶液へギ酸（０．０２ｍｌ）、４−アミノメチル−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（３５ｍｇ，０．１６２ミリモル）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（０．２ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）をそれぞれ加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してから、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。この有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ヘキサン中５６〜６０％酢酸エチル）により、表題化合物（４７ｍｇ，５２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (7.35 (d, 4H), 7.18 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.65 (t, 4H), 2.54 (d, 2H), 1.70 (t, 4H), 1.45 (s, 9H)。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
最終化合物の製造
実施例６９：２−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロプ−２−イニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
２−プロプ−２−イニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５０．０ｍｇ，０．２９ミリモル）をトリエチルアミン（２ｍＬ）に溶かした。これへＰｄ（ＰＰｈ３）４（１３ｍｇ，０．０１２ミリモル）、ＣｕＩ（６．７ｍｇ，０．０３５ミリモル）、及び２，４−ジフルオロ−１−ヨード−ベンゼン（５２．０μＬ，０．４３８ミリモル）を加えて、この反応物をそのまま一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣を分取用ＴＬＣ（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（２０．０ｍｇ，２４％）を茶褐色のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.90 (d, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.84 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.59 (s, 2H)。
実施例７０：２−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
２−［３−（２，４−ジフルオロ−フェニル）−プロプ−２−イニル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンをＥｔＯＨ（５ｍＬ）に溶かして、少量の１０％ Ｐｄ／Ｃを加えた。このフラスコへ水素バルーンを付けて、この系を真空にして、３回フラッシュした。この反応物をそのまま２２時間撹拌した。この反応混合物を濾過し、濃縮して、表題化合物（１３．０ｍｇ）を無色のオイルとして得た。
実施例７１：２−（４−ベンジルオキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１００ｍｇ，０．７５１ミリモル）を無水アセトニトリルに溶かして、この溶液へ炭酸セシウム（７３０ｍｇ，０．２２５ミリモル）と１−ベンジルオキシ−４−クロロメチルベンゼン（３４９ｍｇ，０．１５０ミリモル）を加えて、室温で１２時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと水の間に分画し、有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー（２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して、黄色い固形物（８２ｍｇ，３３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.91 (d, 1H), 7.37-7.53 (m, 9H), 7.25-7.28 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.06 (d, 2H), 4.77 (d, 2H), 4.27 (d, 2H)。
同様のやり方で以下の化合物を作製した:
Figure 0005031565
実施例７５：５−ブロモ−２−（４−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１．００ｇ，４．７２ミリモル）、１−ブロモメチル−４−メチル−ベンゼン（１．１４ｇ，６．１４ミリモル）と炭酸セシウム（３．０８ｇ，９．４４ミリモル）を無水ＮＭＰ（１０ｍＬ）に懸濁させた。この混合物を６０℃の油浴に１６．５時間浸した。冷やした反応混合物を水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％〜４０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（１．１８ｇ，７９％）を黄色い固形物として得た。1H NMR CDCl3: 7.76 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)。
実施例７６：５−メトキシ−２−（４−メチルベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−メトキシ−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（４０ｍｇ，０．２５ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（２３９ｍｇ，０．７４ミリモル）、１−ブロモメチル−４−メチルベンゼン（６８ｍｇ，０．３７ミリモル）をそのまま室温で１８時間、そして７０℃で４時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと水の間に分画し、有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（３０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、白い固形物（１５ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.81 (d, 1H), 7.18 (q, 4H), 7.00 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.34 (S, 3H)。
実施例７７：５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５０ｍｇ，０．１２５ミリモル）、１−ジメチルアミノ−２−プロピン（１９４μＬ，０．１４ミリモル）、トリメチルアセチレン（２０μＬ，０．１４ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．９ｍｇ，０．００３ミリモル）、及びヨウ化銅（１．０ｍｇ，０．００６ミリモル）を一緒に１２０℃で３０分間撹拌した。この反応物を冷やし、ＮａＨＣＯ３水溶液とＥｔＯＡｃの間に分画し、有機物を１Ｎ ＨＣｌで洗浄してから、１Ｎ ＮａＯＨで塩基性にして、ＥｔＯＡｃで抽出した。溶媒を減圧で除去して、シリカ（ＭｅＯＨ中２％アンモニア／ＥｔＯＡｃ）で精製して、２．８ｍｇ（６％）の黄色いオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl-3): δ 7.34 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.22 (s. 2H), 3.49 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.38 (s, 6H)。
実施例７８：４−［２−（４−メチルベンジル）−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005031565
５−ブロモ−２−（４−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（２５ｍｇ，０．０８０ミリモル）、４−ボラン酸エステル−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２４ｍｇ，０．０７９ミリモル）、炭酸カリウム（３２ｍｇ，０．２４ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（３．８ｍｇ，０．００５ミリモル）をＤＭＦ（３ｍＬ）中で、アルゴン下に１１０℃で１８時間撹拌した。冷やした反応物を濃縮して、残渣を酢酸エチルと水の間に分画した。有機相を水と塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、表題化合物（８．１ｍｇ，２５％）を黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.85 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (q, 4H), 6.11 (br s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (dd, 2H, 3.66 (t, 2H, 2.53 (br s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。
同じやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
実施例７９：４−［７−クロロ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル
Figure 0005031565
４−メチレン−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５１．６ｍｇ，０．２６ミリモル）の（アルゴン）パージした試料へ９−ＢＢＮを加えた。この混合物を６０℃で１時間撹拌した。室温へ冷却後、この溶液を５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１００．０ｍｇ，０．２４ミリモル）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５．９ｍｇ，０．００７２ミリモル）、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）、炭酸カリウム（９４３．１ｍｇ，０．３１ミリモル）、及び水（０．２ｍＬ）へ加えた。この混合物をそのまま７５℃で一晩撹拌した。次いで、この混合物を室温へ冷やして、水（３ｍＬ）へ注いだ。水酸化ナトリウム水溶液（３Ｎ）でｐＨを１１へ調整した。生成物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で３回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（３０％酢酸エチル／ヘキサン）により、表題化合物（５４．９ｍｇ，４４％）を得た。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
実施例８０：７−クロロ−５−ピペリジン−４−イルメチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
４−［７−クロロ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルメチル］−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４．９０ｍｇ，０．１０２ミリモル）をジクロロメタン（２ｍＬ）及びトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中で一晩撹拌した。この反応混合物を炭酸ナトリウムでｐＨ＝８〜９へ急冷して、遊離塩基をジクロロメタンで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（４８．９ｍｇ，１００％）を得た。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
実施例８１：７−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
酢酸パラジウム（０．５４ｍｇ，００２４ミリモル）、ラセミの２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（１．２ｍｇ，０．００３ミリモル）、及び炭酸セシウム（５８．６ｍｇ，０．１８ミリモル）をバイアルへ加えて、このバイアルをアルゴンで満たした。トルエン（１．５ｍＬ）を加えて、このバイアルをポンプで脱気して、再びアルゴンで満たした。５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５０．０ｍｇ，０．１２ミリモル）と４−メトキシ−ベンジルアルコール（３３．２ｍｇ，０．２４ミリモル）を加えて、この混合物を９５℃で４５時間撹拌した。次いで、冷やした混合物をジエチルエーテルで希釈して、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過した。カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１００％ ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（２１．１ｍｇ，３７％）を得た。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Ｍ４０：７−メチル−５−（ピリジン−４−イルメトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−ヨード−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１００ｍｇ，０．２２ミリモル）のトルエン（３ｍｌ）溶液へピリジン−４−イル−メタノール（２６．４ｍｇ，０．２４ミリモル）、ヨウ化銅（Ｉ）（４０ｍｇ，０．０２２ミリモル）、炭酸セシウム（１４３ｍｇ，０．４４ミリモル）、及び１，１０−フェナントロリン（７．９ｍｇ，０．０４４ミリモル）を加えた。生じる混合物を一晩還流させた。冷却後、この混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）に通して濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（８０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン〜１０％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（４４．３ｍｇ，４７％）を黄色いオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (br, 2H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.74 (s, 3H)。GTPγS (0.0645)。
実施例８３：７−クロロ−５−ヒドロキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
７−クロロ−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５．０ｍｇ）をトリフルオロ酢酸及びジクロロメタンの１：１混合物に溶かした。この反応物を週末にわたり撹拌した。次いで、この混合物を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１．８７ｍｇ）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.36 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.19 (s, 2H)。
実施例８４：ブロモ−７−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−メチル安息香酸メチルエステル（７６２ｍｇ，２．３７ミリモル）、４−トリフルオロメトキシベンジルアミン（０．５４３ｍＬ，３．５６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（９８１ｍｇ，７．１０ミリモル）をトルエン（１０ｍＬ）において９５℃で１２時間撹拌した。この反応物を酢酸エチルと水の間に分画し、有機層を塩水で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（１０〜２５％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、黄色いオイル（６５０ｍｇ，６６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.33-7.36 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.00 (s, 3H)。
実施例８８：７−メチル−５−（１−メチル−１，２，３，６−ピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
７−メチル−５−（１，２，３，６−ピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２０ｍｇ，０．０５ミリモル）、ホルムアルデヒド（２ｍＬ）、及びギ酸（１ｍＬ）を一緒に室温で１時間、そして１２０℃で４時間撹拌した。この反応混合物をＮａＨＣＯ３（水溶液）で中和して、ＣＨ２Ｃｌ２と水で分画した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。溶媒を減圧で除去し、生成物をカラムクロマトグラフィー（１００％ ＥｔＯＡｃ〜ＭｅＯＨ中２％アンモニア）により精製して、黄色いオイル（７．４ｍｇ，３７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.37 (m, 2H), 7.20 (t, 4H), 6.12-6.15 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.68-2.71 (m, 2H), 2.60 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H)。
同じやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例９１：７−メチル−５−（１，２，３，６−ピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
４−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４４５ｍｇ，０．８８ミリモル）をギ酸（１０ｍＬ）に溶かして、室温で４時間撹拌した。ギ酸を減圧で除去し、生成物をＮａＨＣＯ３で中和して、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を１Ｎ ＨＣｌで洗浄してから、水層を塩基性にして、酢酸エチルで抽出した。有機層を塩水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた、濾過し、濃縮して、１２７ｍｇ（３６％）の黄色いオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, 2H), 7.21 (t, 4H), 6.21 (br s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.51 (q, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (m, 2H)。
同じやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例９３：２−（４−メチル−ベンジル）−５−ピリジン−２−イル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
４−トリブチルスタンナニルピリジン（３７ｍｇ，０．０３２ミリモル）、５−ブロモ−２−（４−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５０．０ｍｇ，０．１６ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３７ｍｇ，０．０３２ミリモル）を無水トルエン（４ｍＬ）に溶かした。この混合物を１００℃の油浴に浸した。１８時間後、この反応物を冷やして、溶媒を減圧で除去した。この化合物をカラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（１７．０ｍｇ，３５％）を茶褐色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.72 (br s, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (br s, 2H), 7.20 (q, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)。
上記の一般手順を使用して、以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
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Figure 0005031565
実施例１０９：７−メチル−５−（４−メチルピペラジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
１−メチル−ピペラジン（１５μＬ，０．１６ミリモル）、５−ブロモ−２−（４−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（４３．０ｍｇ，０．１１ミリモル）、ＮａＯｔＢｕ（１４．０ｍｇ，０．１５ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（６．７ｍｇ，ミリモル）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４．８ｍｇ，０．００５ミリモル）を無水トルエン（２ｍＬ）に溶かした。この混合物を１１０℃の油浴に浸した。１８時間後、この反応物を冷やし、水へ注いで、酢酸エチルで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この化合物をカラムクロマトグラフィー（５０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（３５．０ｍｇ，７８％）を橙色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.32-7.35 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.31 (t, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (t, 4H), 2.37 (s, 3H)。
上記の一般手順を使用して、以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
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Figure 0005031565
Figure 0005031565
実施例１５７：７−メトキシ−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
７−メトキシ−５−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−ピリジン−４−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１７ｍｇ，０．０４０ミリモル）をメタノール中でアルゴン下に２０分間撹拌した後で、少量のパラジウム担持カーボンを加えて、反応の雰囲気を水素へ変えた。この反応物をそのまま水素下に１８時間撹拌した。この反応物を濾過して、溶媒を減圧で除去して、７．２ｍｇ（４２％）の黄色いオイルを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl-3): δ 7.35 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.98-3.01 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 5H)。
同じやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例１６０：７−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−カルボニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボン酸（３５ｍｇ，０．０９６ミリモル）、１−メチルピペラジン（１２μＬ，０．１１ミリモル）、ＥＤＣＩ（２０ｍｇ，０．１１ミリモル）、ＨＯＢＴ（１４ｍｇ，０．１１ミリモル）をＤＭＦ（５ｍＬ）において室温で１８時間撹拌した。この反応混合物をＥｔＯＡｃと水の間に分画して、有機層を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、２５ｍｇ（７０％）の茶褐色の固形物を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.34-7.37 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.55 (br s, 2H), 2.36 (s, 5H)。
同じやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
実施例１６４：７−メチル−５−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
７−メチル−５−ピペリジン−４−イルメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５０．０ｍｇ，０．１２４ミリモル）をメタノール（０．２ｍＬ）と酢酸（０．２ｍＬ）に溶かして、３７％ホルムアルデヒド（０．２ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を１０分間撹拌し、シアノホウ水素化ナトリウム（ＴＨＦ中１Ｍ，０．２ｍＬ，０．２０ミリモル）を加えて、この混合物をそのまま室温で一晩撹拌した。この反応物をジクロロメタンで希釈し、重炭酸ナトリウム（飽和）と塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物（２３．８ｍｇ，４４％）をオフホワイトの泡沫として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.37 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.91 (d, 1H), 2.77 (m, 4H), 2.58 (d, 2H), 2.30 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.67-1.27 (m, 6H)。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Figure 0005031565
実施例１６５：７−メチル−５−モルホリン−４−イルメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
モルホリン（８．２ｍｇ，０．０９４ミリモル）をジクロロメタン（２．０ｍＬ）に溶かして、７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルバルデヒド（３０．０ｍｇ，０．０８５ミリモル）を加えた。この混合物を１０分間撹拌して、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム（２９．７ｍｇ，０．１４ミリモル）を加えて、この反応物をそのまま一晩撹拌した。次いで、この反応物をジクロロメタンで希釈し、飽和重炭酸ナトリウムと塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（２０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（１３．３ｍｇ，３７％）を無色のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl-3): δ 7.35 (d, 2H), 7.19 (d, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.72 (t, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (t, 4H)。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
実施例１６８：７−メチル−５−（１−ピリジン−２−イルメチル−ピペリジン−４−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
２−クロロメチルピリジン塩酸塩（１６．９ｍｇ，０．１０３ミリモル）、７−メチル−５−ピペリジン−４−イルメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（５０．０ｍｇ，０．１２０ミリモル）、及び炭酸カリウム（７１．２ｍｇ，０．５１５ミリモル）の混合物へアセトニトリル（３．０ｍＬ）を加えた。この混合物をそのまま室温で一晩撹拌した。水（２．０ｍＬ）を加えて、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィーにより、表題化合物（３４．１ｍｇ，６５％）を黄色いオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.56 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.57 (d, 2H), 2.03 (t, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.35 (m, 3H)。
同様のやり方で以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
Figure 0005031565
実施例１８３〜１９３の中間体（置換フェニルプロピルアミン）の製造
実施例１８３：３−（２−フルオロフェニル）アクリロニトリル
Figure 0005031565
撹拌子、栓、及び窒素供給源を取り付けた５００ｍＬ丸底フラスコにおいて、ジメチルホルムアミド（１００ｍＬ）中２．４ｇの６０％混合物（オイル）の水素化ナトリウム（１．４ｇ，６０ミリモル）を（シアノメチル）ホスホン酸ジエチル（１２ｍＬ，１３．１ｇ，７４ミリモル）で処理して、この反応物を周囲温度で２時間撹拌した。この時間の後で、２−フルオロベンズアルデヒド（６ｍＬ，７．２ｇ，５８ミリモル）を加て、この混合物を周囲温度で１６時間撹拌した。この時間の後で、この反応物を水（１００ｍＬ）の添加により急冷した。ジエチルエーテル（５００ｍＬ）を使用して、この混合物を分液漏斗へ移して、相を平衡させた。水層を除去して、残る有機層を水（４ｘ１００ｍｌ）と塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（２−フルオロフェニル）アクリロニトリルのｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物（９．３６ｇ）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）147(M+,100) 及び 120(34)。
実施例１８４：３−（２−フルオロフェニル）プロピオニトリル
Figure 0005031565
３−（２−フルオロフェニル）アクリロニトリル（９．３６ｇ）のｃｉｓ／ｔｒａｎｓ混合物のエタノール（１００ｍＬ）溶液をＰｅａｒｌｍａｎ触媒（水酸化パラジウム、１ｇ，２０％Ｐｄ，乾燥重量による）で処理して、この混合物を６０ｐ．ｓ．ｉ．水素下で３０分間激しく振り混ぜた。この混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３−（２−フルオロフェニル）プロピオニトリル（９．１１ｇ）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）149(M+,19), 109(100), 及び 83(15)。
実施例１８５：３−（２−フルオロフェニル）プロピルアミン
Figure 0005031565
３−（２−フルオロフェニル）プロピオニトリル（９．１１ｇ）のテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）溶液を加熱して還流させて、ボラン−メチルスルフィド錯体（約１０Ｍの６ｍＬ，６０ミリモル）で処理した。次いで、この反応物のほぼ半分を蒸留して除去した。次いで、この混合物を−１５℃浴へ冷やして、氷水（１００ｍＬ）で滴下処理した。次いで、この混合物を濃縮して、固形物とした。次いで、この固形物を水（１００ｍＬ）に溶かして、濃（１２Ｎ）ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理した。この混合物を還流で１時間加熱し、周囲温度へ冷やして、ジエチルエーテル（１００ｍＬ）と平衡化した。有機溶液を除去して、生じる水性の混合物を氷の添加により冷やしてから、１０Ｎ ＮａＯＨ（７０ｍＬ）での処理により塩基性（ｐＨ＞１０）にした。生じる溶液をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で抽出した。ジエチルエーテル抽出物を取り出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、３−（２−フルオロフェニル）プロピルアミン（３．６２ｇ（２−フルオロベンズアルデヒドより４１％））を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）153(M+,10), 136(100), 109(50), 及び 83(22)。
実施例１８６：３−（３−フルオロフェニル）プロピルアミン
Figure 0005031565
３−（３−フルオロフェニル）プロピオニトリル（９．４３ｇ）のボラン−メチルスルフィド錯体（約１０Ｍの６ｍＬ，６０ミリモル）での還元に続く後処理によって、３−（３−フルオロフェニル）プロピルアミン（２．１４ｇ（３−フルオロベンズアルデヒドより２４％））を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）153(M+,9), 136(100), 109(55), 及び 83(23)。
実施例１８７：３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミン
Figure 0005031565
３−（４−フルオロフェニル）プロピオニトリル（９．０５ｇ）のボラン−メチルスルフィド錯体（約１０Ｍの６ｍＬ，６０ミリモル）での還元に続く後処理によって、３−（４−フルオロフェニル）プロピルアミン（８．１４ｇ（４−フルオロベンズアルデヒドより９１％））を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）153(M+,4), 136(100), 109(51), 及び 83(18)。
実施例１８８：３−（２−ブロモフェニル）プロピルアミン
Figure 0005031565
３−（２−ブロモフェニル）プロピオニトリル（１９．９２ｇ）のボラン−メチルスルフィド錯体（約１０Ｍの１２ｍＬ，１２０ミリモル）での還元に続く後処理によって、３−（２−ブロモフェニル）プロピルアミン（１８．１ｇ，９３％）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）214(M+,0.5), 198(2), 196(2), 171(6), 169(6), 134(100), 117(21), 106(18), 及び77(18)。
実施例１８９：３−（３−ブロモフェニル）プロピルアミン
Figure 0005031565
３−（３−ブロモフェニル）プロピオニトリル（１４ｇ，６５．４ミリモル）のボラン−メチルスルフィド錯体（約１０Ｍの８ｍＬ，８０ミリモル）での還元に続く後処理によって、３−（３−ブロモフェニル）プロピルアミン（７．８６ｇ，５７％）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）215(M+,15), 213(M+16), 198(97), 196(98), 171(19), 169(17), 117(100), 103(34), 91(59) 及び 77(41)。
実施例１９０：３−（４−ブロモフェニル）プロピルアミン
Figure 0005031565
３−（４−ブロモフェニル）プロピオニトリル（１４．２３ｇ，６７．７ミリモル）のボラン−メチルスルフィド錯体（約１０Ｍの８ｍＬ，８０ミリモル）での還元に続く後処理によって、３−（４−ブロモフェニル）プロピルアミン（６．２１ｇ，４３％）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）215(M+,5), 213(M+5), 198(63), 196(66), 171(14), 169(15), 117(100), 104(25), 91(29), 及び 77(30)。
実施例１９１：Ｓ−２−［１−（４−クロロフェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の１−（４−クロロフェニル）−エチルアミン（１１７ｍｇ，０．７５ミリモル）、２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１７２ｍｇ，０．７５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２０７ｍｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン〜酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、３８ｍｇの２−［１−（４−クロロフェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンをラセミ混合物として得た。この材料の、ヘキサン中５％イソプロパノールを使用する、ＣｈｒｉａｌＣｅｌ ＯＤ（２５０ｘ２０ｍｍ内径、１０μｍ）を通したクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、１１．６ｍｇのＲ−２−［１−（４−クロロフェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンと８．３ｍｇのＳ−２−［１−（４−クロロフェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを得た。Ｓ−２−［１−（４−クロロフェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オンのＧＣ／ＭＳにより、以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）274(M+,9), 272(M+,56), 258(26), 256(57), 160(20), 138(32), 119(100), 103(50), 91(65), 及び 77(61)。
実施例１９２：２−ナフタレン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（２ｍＬ）中のナフタレン−２−イル−メチルアミン（４７．２ｍｇ，０．３ミリモル）、２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（６８．７ｍｇ，０．３ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（８３ｍｇ，０．６ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン〜ヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ナフタレン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（５７ｍｇ，７０％）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）273(M+,45), 141(100), 119(27), 115(27), 及び 91(25)。
実施例１９３：２−［３−（２−フルオロフェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の３−（２−フルオロフェニル）−プロピルアミン（３０６ｍｇ，２ミリモル）、２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（４５８ｍｇ，２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ，１．４５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。後処理とヘキサン〜ヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（２−フルオロフェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（２７５ｍｇ，５１％）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）269(M+,32), 147(89), 146(100), 119(29), 109(25) 及び 91(40)。
実施例１９４：２−［３−（３−フルオロフェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の３−（３−フルオロフェニル）−プロピルアミン（３０６ｍｇ，２ミリモル）、２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（４５８ｍｇ，２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ，１．４５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。後処理とヘキサン〜ヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（３−フルオロフェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（３９１ｍｇ，７３％）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）269(M+,32), 147(100), 146(100), 119(37), 109(26) 及び 91(45)。
実施例１９５：２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の３−（４−フルオロフェニル）−プロピルアミン（３０６ｍｇ，２ミリモル）、２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（４５８ｍｇ，２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（２００ｍｇ，１．４５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で１６時間加熱した。後処理とヘキサン〜ヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（４−フルオロフェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（４３２ｍｇ，８０％）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）269(M+,32), 147(100), 146(76), 119(43), 109(30), 及び 91(39)。
実施例１９６：２−［３−（２−ブロモフェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１００ｍＬ）中の３−（２−ブロモフェニル）−プロピルアミン（６．９ｇ，３０ミリモル）、２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（６．４２ｇ，３０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（６．９１ｇ，５０ミリモル）の混合物を還流で撹拌しながら２時間加熱した。後処理とヘキサン〜ヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（２−ブロモフェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（５．７ｇ，５８％）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）331(M+,3), 329(M+,3), 250(42), 147(82), 146(100), 119(27), 及び91(47)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.00 (dt, 2H), 2.80 (t, 2H), 3.74 (t, 2H), 4.40 (s, 2H), 7.04 (dt, 1H), 7.19-7.27 (m, 3H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.76 (dd, 1H)。13C NMR (300 MHz, CDCl3): δ 28.7, 33.7, 42.1, 50.0, 122.8, 123.8, 124.4, 127.7, 127.9, 128.1, 130.6, 131.3, 132.9, 133.1, 140.8, 141.3, 168.7。
実施例１９７：２−［３−（３−ブロモフェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１００ｍＬ）中の３−（３−ブロモフェニル）−プロピルアミン（７．８６ｇ，３６．７ミリモル）、２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（８．４５ｇ，３６．７ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（６．９１ｇ，５０ミリモル）の混合物を還流で撹拌しながら１．５時間加熱した。後処理とヘキサン〜ヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（３−ブロモフェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（８．８１ｇ，７３％）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：m/z (相対強度）331 (M+, 10), 329 (M+, 10), 147 (100), 146 (72), 119 (25), 及び 91 (38)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 2.00 (dt, 2H), 2.67 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.14 (dd, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.35 (br s, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.51 (dt, 1H), 7.85 (d, 1H)。13C NMR (300 MHz, CDCl3): δ 29.9, 32.8, 42.0, 49.9, 122.4, 122.7, 123.6, 127.1, 128.0, 129.1, 130.0, 131.2, 131.3 132.8, 141.1, 143.7, 168.6。
実施例１９８：２−［３−（４−ブロモフェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１００ｍＬ）中の３−（４−ブロモフェニル）−プロピルアミン（６．２１ｇ，２９ミリモル）、２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（６．５７ｇ，２９ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（６．９１ｇ，５０ミリモル）の混合物を還流で撹拌しながら１．５時間加熱した。後処理とヘキサン〜ヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（４−ブロモフェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（７．２４ｇ，８８％）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）331 (M+, 9), 329 (M+, 9), 147 (100), 146 (54) 119 (34), 及び 91 (33)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.97 (dt, 2H), 2.64 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.35 (s, 2H), 7.08 (dd, 2H), 7.38 (dd, 2H), 7.46 (m, 2H), 7.51 (dt, 1H), 7.85 (d, 1H)。13C NMR (300 MHz, CDCl3): δ 29.9, 32.5, 41.9, 49.9, 119.7, 122.7, 123.6, 128.0, 130.2 (2C), 131.2, 131.4 (2C) 132.9, 140.3, 141.1, 168.5。
実施例１９９：２−（４−ベンゾイルベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（１０ｍＬ）中の４−（ブロモメチル）ベンゾフェノン（１３８ｍｇ，０．５ミリモル）、イソインドロン（６７ｍｇ，０．５ミリモル）、炭酸セシウム（４０７ｍｇ，１．２５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（１３ｍｇ，０．０５ミリモル）の混合物を還流で撹拌しながら３時間撹拌した。後処理とヘキサン〜ヘキサン中５０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（４−ベンゾイルベンジル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１４９ｍｇ，９１％）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）327 (M+, 97), 250 (5), 222 (42), 196 (20) 165 (31), 146 (31), 133 (53), 119 (94), 105 (71), 91 (100), 及び 77 (98)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4.33 (s, 2H), 4.89 (s, 2H), 7.42 (d, 2H), 7.45-7.59 (m, 6H), 7.77 (dd, 4H), 7.91 (dd, 1H)。
実施例２００：２−［１−（４−フェノキシフェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の１−（４−フェノキシフェニル）エチルアミン（２１３ｍｇ，１ミリモル）、２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（２５０ｍｇ，１．１ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１ｇ，７．２ミリモル）の混合物を還流で撹拌しながら１６時間加熱した。後処理とヘキサン〜ヘキサン中３０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［１−（４−フェノキシフェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１４６ｍｇ，４４％）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）329 (M+, 46), 314 (100), 196 (8) 及び 77 (8)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.68 (d, 3H), 4.03 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 5.80 (q, 1H), 6.98 (br t, 4H), 7.10 (t, 1H), 7.49 (dt, 2H), 7.33 (br m, 5H), 7.88 (dd, 1H)。
実施例２０１：７−クロロ−２−［１−（４−フェノキシフェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の１−（４−フェノキシフェニル）エチルアミン（１２１ｍｇ，０．５７ミリモル）、２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（１５０ｍｇ，０．５７ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１ｇ，７．２ミリモル）の混合物を還流で撹拌しながら１６時間加熱した。後処理とヘキサン〜ヘキサン中３０％酢酸エチルの勾配を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−［１−（４−フェノキシフェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（７０ｍｇ，３４％）を得た。ＧＣ／ＭＳにより以下を得た：ｍ／ｚ（相対強度）365 (M+, 9), 363 (M+ 23), 350 (25), 348 (63), 211 (32), 196 (65), 168 (33), 152 (54), 141 (27), 124 (27), 115 (27), 89 (35), 及び 77 (100)。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.68 (d, 3H), 3.99 (d, 1H), 4.15 (d, 1H), 5.79 (q, 1H), 6.98 (br t, 4H), 7.13 (t, 1H), 7.26-7.10 (br m, 7H)。
実施例２０３〜２７８の中間化合物
方法１
工程１：フタルイミドの還元
Figure 0005031565
実施例２０２：２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
氷酢酸（１５ｍＬ）、濃塩酸（７ｍＬ）、及びスズ粉末（２．９７ｇ）の混合物へフタルイミド（１．４７ｇ，１０ミリモル）を加えた。このスラリーを還流で２時間加熱した。この時間の後で、ＧＣ−ＭＳは、この反応が完了していることを示した。残留スズを濾過により除去して、大部分の酢酸を蒸発させた。生じるクリーム状の材料をジクロロメタン（６０ｍＬ）に溶かして、水（１０ｍＬ）と飽和ＮａＣｌ水溶液（１５ｍＬ）で洗浄した。生じる有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。酢酸エチルを使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１ｇ，７５％）をオフホワイトの固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.48 (s, 2H), 6.98 (s, 1H), 7.42-7.61 (m, 3H), 7.88 (d, 1H)。
工程２：イソインドロンのベンジル化
Figure 0005031565
一般手順
密閉バイアルにおいて、アセトン中の適切に置換されたハロゲン化ベンジル（１当量）、イソインドロン（１当量）、炭酸セシウム（２．５当量）、及び１８−クラウン−６（０．１当量）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。この時間の後で、この反応物を冷やして、残留する固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチルの組合せを使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
以下の最終化合物は、上記に記載の一般法１を使用して合成した。
実施例２０３：２−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（５ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１３３ｇ，１ミリモル）、１−ブロモメチル−４−フルオロ−ベンゼン（０．２２７ｇ，１．２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８１６ｇ，２．５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０２６ｇ，０．１ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１９８ｇ，８２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.26 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.04 (t, 2H), 7.35-7.54 (m, 5H), 7.90 (d, 1H)。GC-MS: m/z 241 (M)+。
実施例２０４：２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（５ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１３３ｇ，１ミリモル）、１−ブロモメチル−２，４−ジフルオロ−ベンゼン（０．２４８ｇ，１．２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８１６ｇ，２．５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０２６ｇ，０．１ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（２，４−ジフルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１９９ｇ，７７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.34 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.85 (m, 2H), 7.35-7.54 (m, 4H), 7.86 (d, 1H)。
実施例２０５：２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（５ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１３３ｇ，１ミリモル，），１−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゼン（０．２４６ｇ，１．２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８１６ｇ，２．５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０２６ｇ，０．１ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２５ｇ，９７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.22-7.54 (m, 7H), 7.90 (d, 1H)。
実施例２０６：２−（４−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（５ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１３３ｇ，１ミリモル）、１−ブロモメチル−４−メチル−ベンゼン（０．２２２ｇ，１．２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８１６ｇ，２．５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０２６ｇ，０．１ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（４−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，８４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.36 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.15-7.54 (m, 7H), 7.90 (d, 1H)。
実施例２０７：２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（５ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１３３ｇ，１ミリモル），１−ブロモメチル−４−メトキシ−ベンゼン（０．２２２ｇ，１．２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８１６ｇ，２．５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０２６ｇ，０．１ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８０ｇ，６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.80 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.88 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.36-7.52 (m, 3H), 7.90 (d, 1H)。
実施例２０８：２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（５ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１３３ｇ，１ミリモル）、１−ブロモメチル−４−トリフルオロメチル−ベンゼン（０．２８７ｇ，１．２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８１６ｇ，２．５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０２６ｇ，０．１ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１３５ｇ，９３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.86 (s, 2H), 7.39-7.62 (m, 7H), 7.90 (d, 1H)。
実施例２０９：２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（５ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１３３ｇ，１ミリモル）、１−ブロモメチル−４−トリフルオロメトキシ−ベンゼン（０．３０６ｇ，１．２ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．８１６ｇ，２．５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０２６ｇ，０．１ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２５ｇ，８１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.32-7.52 (m, 5H), 7.90 (d, 1H)。
実施例２１０：２−（３−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（３ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６６ｇ，０．５ミリモル）、１−ブロモメチル−３−クロロ−ベンゼン（０．１２３ｇ，０．６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４０８ｇ，１．２５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０１３ｇ，０．０５ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（３−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１０７ｇ，８５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.16-7.52 (m, 7H), 7.90 (d, 1H)。
実施例２１１：２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（３ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６６ｇ，０．５ミリモル）、３−ブロモ−プロピル−ベンゼン（０．１１９ｇ，０．６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４０８ｇ，１．２５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０１３ｇ，０．０５ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，８０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.99 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.68 (t, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.18-7.56 (m, 8H), 7.92 (d, 1H)。
実施例２１２：２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゾニトリル
Figure 0005031565
アセトン（３ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６６ｇ，０．５ミリモル）、２−ブロモメチルベンゾニトリル（０．１１７ｇ，０．６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４０８ｇ，１．２５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０１３ｇ，０．０５ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゾニトリル（０．０５５ｇ，４４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.22 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.28-7.70 (m, 7H), 7.92 (d, 1H)。
実施例２１３：２−（２−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（３ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６６ｇ，０．５ミリモル）、１−ブロモメチル−２−クロロ−ベンゼン（０．１２３ｇ，０．６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４０８ｇ，１．２５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０１３ｇ，０．０５ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（２−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３５ｇ，２７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.16 - 7.52 (m, 7H), 7.90 (d, 1H)。
実施例２１４：２−（３−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（５ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６６ｇ，０．５ミリモル）、１−クロロメチル−３−メトキシ−ベンゼン（０．０９４ｇ，０．６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４０８ｇ，１．２５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０１３ｇ，０．０５ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（３−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５３ｇ，４２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.80 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.88 (d, 3H), 7.22- 7.52 (m, 4H), 7.90 (d, 1H)。
実施例２１５：５−クロロ−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロ−イソインドール−２−イルメチル）−ベンゾニトリル
Figure 0005031565
アセトン（３ｍＬ）中の２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６６ｇ，０．５ミリモル）、２−ブロモメチル−４−クロロ−ベンゾニトリル（０．１１６ｇ，０．６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４０８ｇ，１．２５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０１３ｇ，０．０５ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−クロロ−２−（１−オキソ−１，３−ジヒドロイソインドール−２−イルメチル）ベンゾニトリル（０．０５７ｇ，４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.48 (s, 2H), 5.08 (s, 2H), 7.42-7.65 (m, 6H), 7.92 (d, 1H)。GC-MS: m/z 282 (M)+。
実施例２１６：２−（２−フェノキシエチル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（３ｍＬ）中の２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．０６６ｇ，０．５ミリモル）、２−（ブロモエトキシ）ベンゼン（０．１２１ｇ，０．６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４０８ｇ，１．２５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０１３ｇ，０．０５ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（２−フェノキシ−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０９９ｇ，７８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.05 (t, 2H), 4.26 (t, 2H), 4.64 (s, 2H), 6.92 (m, 3H), 7.22-7.60 (m, 5H), 7.88 (d, 1H)。GC-MS: m/z 253 (M)+。
実施例２１７：２−（２−フェニル−アリル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（３ｍＬ）中の２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（０．０６６ｇ，０．５ミリモル）、３−ブロモ−プロペニル−ベンゼン（０．１１８ｇ，０．６ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．４０８ｇ，１．２５ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．０１３ｇ，０．０５ミリモル）の混合物を７０℃で１６時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（２−フェニル−アリル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.42 (m, 4H), 6.22 (m, 1H), 6.60 (d, 1H), 7.22 - 7.60 (m, 8H), 7.88 (d, 1H)。GC-MS: m/z 249 (M)+。
方法２
工程１：カルボン酸のエステル化
Figure 0005031565
一般手順
適切に置換されたカルボン酸（１当量）のジクロロメタン撹拌溶液を塩化オキサリルの２Ｍジクロロメタン溶液（１．２〜１．５当量）で慎重に処理し、続いてジメチルホルムアミド（数滴）を慎重に加えた。生じる溶液を周囲温度で２時間撹拌した。カルボン酸クロリドの生成を（メタノールでの急冷後に）ＧＣ−ＭＳによりモニタリングした。反応の完了後、溶媒を蒸発させた。残渣をメタノールに溶かして、生じる溶液をトリエチルアミン（２当量）で処理した。この反応混合物をそのまま周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を水とジクロロメタン（５０ｍＬ）の間に平衡化した。有機溶液を除去して、残る水溶液をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、所望される生成物を得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
上記の一般法２、工程１を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例２１８：２−メチル−安息香酸メチルエステル
Figure 0005031565
２−メチル−安息香酸（１．３６ｇ，１０ミリモル）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（６ｍＬ，１２ミリモル）とジメチルホルムアミド（数滴）で処理して、メタノール（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（２．７８ｍＬ，２０ミリモル）での処理を続けた。後処理によって、２−メチル−安息香酸メチルエステルを得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
実施例２１９：２−クロロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル
Figure 0005031565
２−クロロ−６−メチル−安息香酸（１．７０ｇ，１０ミリモル））のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（６ｍＬ，１２ミリモル）とジメチルホルムアミド（数滴）で処理して、メタノール（１０ｍＬ）とトリエチルアミン（２．７８ｍＬ，２０ミリモル）での処理を続けた。後処理によって、２−クロロ−６−メチル−安息香酸メチルエステルを得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
実施例２２０：２−ヨード−６−メチル−安息香酸メチルエステル
Figure 0005031565
２−ヨード−６−メチル−安息香酸（３．４２ｇ，１３ミリモル）のジクロロメタン（２５ｍＬ）溶液を塩化オキサリル（７．５ｍＬ，１５ミリモル）とジメチルホルムアミド（数滴）で処理して、メタノール（３０ｍＬ）とトリエチルアミン（２．７８ｍＬ，２０ミリモル）での処理を続けた。後処理によって、２−ヨード−６−メチル−安息香酸メチルエステルを得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
工程２：臭素化
Figure 0005031565
一般手順
四塩化炭素中の適切に置換されたカルボン酸エステル（１当量）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（１．１当量）、及び過酸化ベンゾイル（０．０２当量）の混合物をほとんどの出発材料が消費されるまで（ＧＣ／ＭＳにより分析されるように）還流させた。生じる混合物を濾過し、濾液を濃縮して、所望される生成物を得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
上記の一般法２、工程２を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例２２１：２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル
Figure 0005031565
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の２−メチル−安息香酸メチルエステル（１．５３ｇ，１０ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（１．９５ｇ，１１ミリモル）、及び過酸化ベンゾイル（０．０５６ｇ，０．２１ミリモル）の混合物を還流で出発材料がほとんど消費されるまで加熱した。後処理とヘキサン中５％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（２．０ｇ，８７％）を得た。GC-MS: m/z 230 (M+1)+。
実施例２２２：２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル
Figure 0005031565
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の２−クロロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（１．８４ｇ，１０ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（１．９５ｇ，１１ミリモル）、及び過酸化ベンゾイル（０．０５６ｇ，０．２１ミリモル）の混合物を還流で出発材料がほとんど消費されるまで加熱した。後処理によって、２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステルを得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
実施例２２３：２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル
Figure 0005031565
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の２−ヨード−６−メチル−安息香酸メチルエステル（３．５９ｇ，１３ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（２．３ｇ，１３ミリモル）、及び過酸化ベンゾイル（０．０５６ｇ，０．２１ミリモル）の混合物を還流で出発材料がほとんど消費されるまで加熱した。後処理によって、２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステルを得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
工程３：ブロモエステル及びアミンからのイソインドロンの生成
Figure 0005031565
一般手順
トルエン中の適切に置換されたベンジルアミン（１．２当量）、適切に置換されたブロモ−エステル（１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濾液を濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチルの組合せ（典型的には、ヘキサン中３０％酢酸エチル）を使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法２、工程３を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例２２４：２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．１１５ｇ，０．５ミリモル）、４−フェノキシ−ベンジルアミン（０．１０６ｍＬ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０９５ｇ，６１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 6.98-7.54 (m, 12H), 7.89 (d, 1H)。GC-MS: m/z 315 (M)+。
実施例２２５：２−（３−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．１１５ｇ，０．５ミリモル）、３−フェノキシ−ベンジルアミン（０．１０６ｍＬ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（３−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６４ｇ，４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.26 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.90-7.56 (m, 12H), 7.89 (d, 1H)。GC-MS: m/z 315 (M)+。
実施例２２６：２−ビフェニル−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．１１５ｇ，０．５ミリモル）、Ｃ−ビフェニル−４−イルメチルアミン（０．１１０ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ビフェニル−４−イルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７９ｇ，５３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.26 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.32-7.56 (m, 12H), 7.89 (d, 1H)。GC-MS: m/z 299 (M)+。
実施例２２７：２−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．１１５ｇ，０．５ミリモル）、１−メチル−３−フェニル−プロピルアミン（０．０９０ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７２ｇ，５４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.32 (d, 3H), 1.92 (m, 2H), 2.64 (m, 2H), 4.34 (dd, 2H), 4.62 (m, 1H), 7.14-7.58 (m, 8H), 7.89 (d, 1H)。GC-MS: m/z 265 (M)+。
実施例２２８：２−［３−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．１１５ｇ，０．５ミリモル）、３−（２−クロロ−フェニル）−プロピルアミン（０．１０２ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（２−クロロ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７６ｇ，５１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.99 (m, 2H), 2.79 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.14-7.58 (m, 7H), 7.88 (d, 1H)。GC-MS: m/z 285 (M)+。
実施例２２９：２−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．１１５ｇ，０．５ミリモル）、３−（４−クロロ−フェニル）−プロピルアミン（０．１０２ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（４−クロロ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３１ｇ，２３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.96 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.14-7.58 (m, 7H), 7.84 (d, 1H)。GC-MS: m/z 285 (M)+。
実施例２３０：２−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．１１５ｇ，０．５ミリモル）、３−（３−クロロ−フェニル）−プロピルアミン（０．１０２ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（３−クロロ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１０５ｇ，７１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.96 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.12-7.58 (m, 7H), 7.84 (d, 1H)。GC-MS: m/z 285 (M)+。
実施例２３１：２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．１１５ｇ，０．５ミリモル）、３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピルアミン（０．１１０ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１１４ｇ，８１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.98 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.76 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6.78 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.52 (m, 3H), 7.82 (d, 1H)。GC-MS: m/z 281 (M)+。
実施例２３２：２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．１１５ｇ，０．５ミリモル）、３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピルアミン（０．１１０ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（３−メトキシ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８８ｇ，６２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.0 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.82 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 6.78 (m, 2H), 7.16-7.58 (m, 5H), 7.84 (d, 1H)。GC-MS: m/z 281 (M)+。
実施例２３３：２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．１３ｇ，４．９ミリモル）、３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミン（１ｇ，４．９ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１．１３ｇ，８．１７ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．６５８ｇ，４９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.02 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.36-7.56 (m, 7H), 7.84 (d, 1H)。GC-MS: m/z 319 (M)+。
実施例２３４：２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．１３ｇ，４．９ミリモル）、３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピルアミン（１ｇ，４．９ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１．１３ｇ，８．１７ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（４−トリフルオロメチル−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．３１４ｇ，２０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.02 (m, 2H), 2.76 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.29-7.56 (m, 7H), 7.83 (d, 1H)。GC-MS: m/z 319 (M)+。
実施例２３５：２−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．２３ｇ，１．０ミリモル）、３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピルアミン（０．２１９ｇ，１．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２５ｇ，１．８ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１５３ｇ，４６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.02 (m, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.02-7.56 (m, 7H), 7.84 (d, 1H)。GC-MS: m/z 335 (M)+。
実施例２３６：２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．４６０ｇ，２．０ミリモル）、３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピルアミン（０．４３８ｇ，２．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．５００ｇ，３．６ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２４８ｇ，３７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.97 (m, 2H), 2.70 (t, 2H), 3.69 (t, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.09 (d, 2H), 7.23 (t, 2H), 7.42-7.56 (m, 3H), 7.86 (d, 1H)。GC-MS: m/z 335 (M)+。
実施例２３７：２−（２−メチル−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．４６０ｇ，２．０ミリモル）、２−メチル−３−フェニル−プロピルアミン（０．２９８ｇ，２．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．５００ｇ，３．６ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（２−メチル−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２６５ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.93 (d, 3H), 2.19 (m, 1H), 2.46 (m, 1H), 2.73 (m, 1H) 3.56 (d, 2H), 4.36 (dd, 2H), 7.14-7.56 (m, 8H), 7.86 (d, 1H)。GC-MS: m/z 265 (M)+。
実施例２３８：２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．１０８ｇ，０．５ミリモル）、４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジルアミン（０．１１５ｇ，０．５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２３５ｇ，１．７ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，６０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.29 (s, 2H), 4.78 (s, 2H) 6.83-7.56 (m, 11H), 7.89 (d, 1H)。GC-MS: m/z 333 (M)+。
実施例２３９：２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．１１５ｇ，０．５ミリモル）、４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジルアミン（０．１３３ｇ，０．５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２３５ｇ，１．７ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［４−（４−トリフルオロメチル−フェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１１６ｇ，６０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.01-7.56 (m, 11H), 7.91 (d, 1H)。GC-MS: m/z 383 (M)+。
実施例２４０：２−（４−フェニルスルファニル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（６ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．２３０ｇ，１ミリモル）、４−フェニルスルファニル−ベンジルアミン（０．２１５ｇ，１ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２３０ｇ，１．６７ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（４−フェニルスルファニル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１７５ｇ，５３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.27 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.22-7.49 (m, 12H), 7.88 (d, 1H)。GC-MS: m/z 331 (M)+。
実施例２４１：２−シクロヘキシルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（６ｍＬ）中の２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．２３０ｇ，１ミリモル）、Ｃ−シクロヘキシル−メチルアミン（０．１９０ｇ，１ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２３０ｇ，１．６７ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−シクロヘキシルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８５ｇ，３７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.18 (m, 5H), 1.72 (m, 6H), 3.46 (d, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.85 (d, 1H)。GC-MS: m/z 229 (M)+。
実施例２４２：２−ベンジル−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．１３２ｇ，０．５ミリモル）、ベンジルアミン（０．０６５ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−７−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２６ｇ，９９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.28-7.46 (m, 8H)。GC-MS: m/z 257 (M)+。
実施例２４３：７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．１３２ｇ，０．５ミリモル）、４−クロロ−ベンジルアミン（０．０７３ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１１６ｇ，７９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.24-7.46 (m, 7H)。GC-MS: m/z 291 (M)+。
実施例２４４：７−クロロ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．１３２ｇ，０．５ミリモル）、１−（４−クロロフェニル）−エチルアミン（０．１１７ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１３２ｇ，８６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.66 (d, 3H), 3.95 (d, 1H), 4.34 (d, 1H), 5.84 (q, 1H) 7.26-7.46 (m, 7H)。GC-MS: m/z 306 (M)+。
実施例２４５：（Ｓ）−７−クロロ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
及び（Ｒ）−７−クロロ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ヘキサン中５％イソプロパノールを溶出液として使用する、ＣｈｒｉａｌＣｅｌ ＯＤ（２５０ｘ２０ｍｍ内径、１０μｍ）を通した７−クロロ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１．２ｇ）のラセミ混合物のクロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって、（Ｓ）−７−クロロ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４４ｇ）と（Ｒ）−７−クロロ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５８ｇ）を得た。
実施例２４６：７−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．１３２ｇ，０．５ミリモル）、４−フェノキシベンジルアミン（０．１２４ｇ，０．７ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１５２ｇ，１．１ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６ｇ，３４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.98-7.46 (m, 12H)。GC-MS: m/z 349 (M)+。
実施例２４７：７−クロロ−２−（４−メチル−ベンジル）２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．１３２ｇ，０．５ミリモル）、４−メチルベンジルアミン（０．１０２ｍＬ，０．８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２７６ｇ，２．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−（４−メチル−ベンジル）２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６ｇ，３４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.12-7.46 (m, 7H)。GC-MS: m/z 271 (M)+。
実施例２４８：７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．１０５ｇ，０．４ミリモル）、４−メチルベンジルアミン（０．０９２ｍＬ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ，１．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６ｇ，３４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.31 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.15-7.46 (m, 7H)。GC-MS: m/z 341 (M)+。
実施例２４９：７−クロロ−２−ジベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．１４８ｇ，０．６ミリモル）、Ｃ−ジベンゾ［１，４］ジオキシン２−イル−メチルアミン（０．２１３ｇ，１．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−ジベンゾ［１，４］ジオキシン−２−イルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０２３ｇ，１３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.34 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 6.85 (m, 8H), 7.40 (t, 2H)。GC-MS: m/z 363 (M)+。
実施例２５０：７−クロロ−２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．１３２ｇ，０．５ミリモル）、３−フェニル−プロピルアミン（０．０８１ｍＬ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２０ｇ，８４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.01(m, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.14-7.44 (m, 8H)。GC-MS: m/z 285 (M)+。
実施例２５１：２−ベンジル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−４−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．１２０ｇ，０．４６ミリモル）、ベンジルアミン（０．１０６ｍＬ，１．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−５−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４７ｇ，４０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.26 (m, 2H), 4.80 (m, 2H), 7.32 (m, 7H), 7.83 (m, 1H)。GC-MS: m/z 257 (M)+, 180 (M-77)+。
実施例２５２：２−ベンジル−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−５−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．２００ｇ，０．７６ミリモル）、ベンジルアミン（０．１３５ｍＬ，１．２５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２７６ｇ，３．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−６−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１１８ｇ，６０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.23 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.29 (m, 7H), 7.76 (d, 1H)。GC-MS: m/z 257 (M)+, 180 (M-77)+。
実施例２５３：２−ベンジル−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−３−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．１３２ｇ，０．５ミリモル）、ベンジルアミン（０．０６５ｍＬ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−４−クロロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２９ｇ，１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 7.27-7.48 (m, 7H), 7.80 (d, 1H)。GC-MS: m/z 257 (M)+, 180 (M-77)+。
実施例２５４：２−ベンジル−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（１．０７ｇ，３．０ミリモル）、ベンジルアミン（０．３４ｍＬ，３．１ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．８３ｇ，６ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン０．５８６ｇ，５６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.16 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.18-7.40 (m, 7H), 7.90(d, 1H)。GC-MS: m/z 349 (M)+。
実施例２５５：７−ヨード−２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１０７ｇ，０．３ミリモル）、３−フェニル−プロピルアミン（０．０７１ｍＬ，０．５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ，１ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５４ｇ，４８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.01(m, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 7.14-7.42 (m, 7H), 7.90 (d, 1H)。
実施例２５６：２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１５０ｇ，０．４２ミリモル）、３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピルアミン（０．０９１ｍＬ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ，１ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１１０ｇ，６９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.01(m, 2H), 2.72 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 6.82-7.24 (m, 5H), 7.41 (d, 1H), 7.92 (d, 1H)。
実施例２５７：２−（４−フルオロ−ベンジル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．２００ｇ，０．５６ミリモル）、４−フルオロ−ベンジルアミン（０．７ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１６６ｇ，１．２ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（４−フルオロ−ベンジル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８２ｇ，４０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.16 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.01 (t, 2H), 7.28-7.40 (m, 4H), 7.89 (d, 1H)。GC-MS: m/z 367 (M)+。
実施例２５８：２−（４−クロロ−ベンジル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．２００ｇ，０．５６ミリモル）、４−クロロ−ベンジルアミン（０．７ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１６６ｇ，１．２ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（４−クロロ−ベンジル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８４ｇ，３９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.16 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.16-7.40 (m, 6H), 7.92 (d, 1H)。GC-MS: m/z 367 (M)+。
実施例２５９：７−ヨード−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．２００ｇ，０．５６ミリモル）、４−フェノキシ−ベンジルアミン（０．７ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１６６ｇ，１．２ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１０８ｇ，４４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.19 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.94-7.40 (m, 11H), 7.92 (d, 1H)。GC-MS: m/z 441 (M)+。
実施例２６０：７−ヨード−２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１０６ｇ，０．３ミリモル）、３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピルアミン（０．１３６ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１１０ｇ，０．８ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−［３−（４−フェノキシ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０２５ｇ，１８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.01 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.28 (s, 2H), 6.86-7.42 (m, 11H), 7.88 (d, 1H)。
実施例２６１：２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．２４５ｇ，０．７ミリモル）、３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）フェニル］−プロピルアミン（０．１９３ｇ，０．８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−｛３−［４−（４−フルオロ−フェノキシ）−フェニル］−プロピル｝−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８６ｇ，２５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.01 (m, 2H), 2.65 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.26 (s, 2H), 6.84-7.42 (m, 10H), 7.90 (d, 1H)。GC-MS: m/z 487 (M)+。
実施例２６２：７−ヨード−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．２４５ｇ，０．７ミリモル）、３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピルアミン（０．１３２ｇ，０．８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−［３−（４−メトキシ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２５ｇ，４４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.01 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 3.64 (t, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.24 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.08-7.44 (m, 4H), 7.90 (d, 1H)。GC-MS: m/z 407 (M)+。
実施例２６３：７−ヨード−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．２４５ｇ，０．７ミリモル）、４−メトキシ−ベンジルアミン（０．１０４ｍＬ，０．８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８４ｇ，３１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.78 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.14-7.40 (m, 4H), 7.91 (d, 1H)。GC-MS: m/z 379 (M)+。
実施例２６４：７−ヨード−２−（３−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１０７ｇ，０．３ミリモル）、３−メトキシ−ベンジルアミン（０．０５２ｍＬ，０．４ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ，１．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−（３−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３１ｇ，２７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.78 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.79 (m, 3H), 7.14-7.38 (m, 3H), 7.91 (d, 1H)。GC-MS: m/z 379 (M)+。
実施例２６５：７−ヨード−２−（４−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．２４５ｇ，０．７ミリモル）、４−メチル−ベンジルアミン（０．１０２ｍＬ，０．８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−（４−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８０ｇ，３１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.35 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.11-7.38 (m, 6H), 7.91 (d, 1H)。GC-MS: m/z 363 (M)+。
実施例２６６：７−ヨード−２−（２−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１０７ｇ，０．３ミリモル）、２−メチル−ベンジルアミン（０．０６３ｍＬ，０．５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ，１．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−（２−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５６ｇ，５１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.35 (s, 3H), 4.14 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.11-7.38 (m, 6H), 7.91 (d, 1H)。GC-MS: m/z 363 (M)+。
実施例２６７：７−ヨード−２−（３−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１０７ｇ，０．３ミリモル）、３−メチル−ベンジルアミン（０．０６３ｍＬ，０．５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ，１．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−（３−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３７ｇ，３４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.35 (s, 3H), 4.08 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.12-7.38 (m, 6H), 7.93 (d, 1H)。GC-MS: m/z 363 (M)+。
実施例２６８：７−ヨード−２−（４−エチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１０７ｇ，０．３ミリモル）、４−エチル−ベンジルアミン（０．０７２ｍＬ，０．５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ，１．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−（４−エチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３２ｇ，２８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.24 (t, 3H), 2.51 (q, 2H), 4.14 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.14-7.38 (m, 6H), 7.86 (d, 1H)。GC-MS: m/z 377 (M)+, 348 (M-29)+。
実施例２６９：７−ヨード−２−（４−ブチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１０７ｇ，０．３ミリモル）、４−ブチル−ベンジルアミン（０．０８８ｍＬ，０．５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８３ｇ，０．６ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−（４−ブチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６３ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.88 (t, 3H), 1.34 (m, 2H), 1.56 (m, 2H), 2.58 (t, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.14-7.36 (m, 6H), 7.85 (d, 1H)。GC-MS: m/z 405 (M)+, 348(M-57)+。
実施例２７０：７−ヨード−２−（２−ｐ−トリル−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１０７ｇ，０．３ミリモル）、２−ｐ−トリル−エチルアミン（０．０７２ｍＬ，０．５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８３ｇ，０．６ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−（２−ｐ−トリル−エチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６０ｇ，５３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.28 (s, 3H), 2.94 (t, 2H), 3.81 (t, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.12-7.36 (m, 6H), 7.86 (d, 1H)。GC-MS: m/z 377 (M)+, 272(M-105)+。
実施例２７１：７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．２４５ｇ，０．７ミリモル）、４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン（０．１２２ｍＬ，０．８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０９５ｇ，３１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.21 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 6.84 (d, 2H), 7.14-7.40 (m, 4H), 7.92 (d, 1H)。GC-MS: m/z 433 (M)+。
実施例２７２：７−ヨード−２−［３−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１７８ｇ，０．５ミリモル）、３−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンジルアミン（０．１６０ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ，１．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−［３−（２−メトキシ−フェノキシ）−ベンジル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５６ｇ，２４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.82 (s, 3H), 4.16 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.84-7.40 (m, 10H), 7.92 (d, 1H)。GC-MS: m/z 471 (M)+。
実施例２７３：７−ヨード−２−（３−フェニル−ブチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１７８ｇ，０．５ミリモル）、３−フェニル−ブチルアミン（０．０９０ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１６６ｇ，１．２ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−（３−フェニル−ブチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４６ｇ，２３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.32 (d, 3H), 1.96 (m, 2H), 2.78 (m, 1H), 3.54 (m, 2H) 4.16 (s, 2H), 7.14-7.38 (m, 7H), 7.88 (d, 1H)。GC-MS: m/z 391 (M)+。
実施例２７４：７−ヨード−２−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１０７ｇ，０．３ミリモル）、１−メチル３−フェニル−プロピルアミン（０．０６５ｇ，０．４ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８３ｇ，０．６ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−２−（１−メチル−３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０９８ｇ，８４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.32 (d, 3H), 1.94 (m, 2H), 2.54-2.78 (m, 2H), 4.21 (dd, 2H), 4.64 (q, 1H), 7.12 -7.24 (m, 6H), 7.41 (d, 1H), 7.88 (d, 1H)。GC-MS: m/z 391 (M)+。
実施例２７５：２−ベンジル−４−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（６ｍＬ）中の２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．７０８ｇ，２．０ミリモル）、ベンジルアミン（０．２１８ｍＬ，２．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．６９ｇ，５．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−４−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．３２５ｇ，４７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.18 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.21-7.38 (m, 6H), 7.86 (m, 2H)。GC-MS: m/z 349 (M)+, 272 (M-77)+。
実施例２７６：２−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（６ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（０．３０８ｇ，１．０ミリモル）、ベンジルアミン（０．２１８ｍＬ，２．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．５５３ｇ，４．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１５０ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.21-7.38 (m, 5H), 7.52 (s, 1H), 7.61 (d, 1H), 7.76 (d, 1H)。GC-MS: m/z 302 (M)+, 226 (M-76)+。
実施例２７７：２−ベンジル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロイソインド−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモメチル−５−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．０８８ｇ，０．３ミリモル）、ベンジルアミン（０．０５５ｍＬ，０．５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８３ｇ，０．６ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−６−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロイソインド−１−オンを得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.34 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.30 (m, 5H), 7.51 (d, 1H), 7.76 (d, 1H), 8.17 (s, 1H)。
実施例２７８：２−ベンジル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−５−フルオロ−安息香酸メチルエステル（０．０９４ｇ，０．５ミリモル）、ベンジルアミン（０．０７６ｍＬ，０．７ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−６−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８５ｇ，７０．７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.18-7.39 (m, 7H), 7.55 (m, 1H)。GC-MS: m/z 241 (M)+, 164 (M-77)+。
実施例２７９：２−ベンジル−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−３−メトキシ−安息香酸メチルエステル（０．１１９ｇ，０．５ミリモル）、ベンジルアミン（０．０６５ｍＬ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−４−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７８ｇ，６１．４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.83 (s, 3H), 4.21 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.98 (d, 1H), 7.25-7.51 (m, 7H). GC-MS: m/z 253 (M)+, 176 (M-77)+。
方法３
７−ブロモイソインドロンの製造
Figure 0005031565
一般手順
適切に置換された７−ヨード−イソインドロン（１当量）のＤＭＦ撹拌溶液へ臭化銅（Ｉ）（５当量）を加えた。この混合物をＮ２雰囲気下に１４０℃で１〜２時間加熱した。出発材料が完全に消費された（ＧＣ−ＭＳ及びＴＬＣを使用してモニタリングする）後で、この反応混合物を酢酸エチルで希釈した。固形物を濾過により除去して、濾液を濃縮した。生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（典型的には、ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する）によって、生成物を得た。
上記の一般法３を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例２８０：２−ベンジル−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の２−ベンジル−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６９ｇ，０．２ミリモル）及びＣｕＢｒ（０．１４３ｇ，１ミリモル）の混合物をＮ２雰囲気下に１４０℃で１〜２時間加熱した（出発材料の消費をＧＣ−ＭＳ及びＴＬＣによって測定する）。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−７−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３０ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.21 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.34 (m, 7H), 7.61 (d, 1H)。GC-MS: m/z 302 (M)+, 225 (M-77)+。
実施例２８１：７−ブロモ−２−（４−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ヨード−２−（４−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５ｇ，０．１４ミリモル）及びＣｕＢｒ（０．１００ｇ，０．７ミリモル）の混合物をＮ２雰囲気下に１４０℃で１〜２時間加熱した（出発材料の消費をＧＣ−ＭＳ及びＴＬＣによって測定する）。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ブロモ−２−（４−メチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４１ｇ，９３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.34 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.15-7.34 (m, 6H), 7.61 (d, 1H)。GC-MS: m/z 317 (M)+, 302 (M-15)+。
実施例２８２：７−ブロモ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ヨード−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２３ミリモル）及びＣｕＢｒ（０．１３１ｇ，０．９２ミリモル）の混合物をＮ２雰囲気下に１４０℃で１〜２時間加熱した（出発材料の消費をＧＣ−ＭＳ及びＴＬＣによって測定する）。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ブロモ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７７ｇ，８５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.92-7.38 (m, 11H), 7.61 (m, 1H)。GC-MS: m/z 395 (M+1)+, 302 (M-93)+。
実施例２８３：７−ブロモ−２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ヨード−２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６ｇ，０．１５ミリモル）及びＣｕＢｒ（０．０９３ｇ，０．６５ミリモル）の混合物をＮ２雰囲気下に１４０℃で１〜２時間加熱した（出発材料の消費をＧＣ−ＭＳ及びＴＬＣによって測定する）。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ブロモ−２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３ｇ，５９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.01 (m, 2H), 2.69 (t, 2H), 3.67 (t, 2H), 4.30 (s, 2H), 7.12-7.38 (m, 7H), 7.59 (m, 1H)。GC-MS: m/z 331 (M+1)+, 227 (M-104)+。
実施例２８４：７−ブロモ−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ヨード−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６ｇ，０．１５ミリモル）及びＣｕＢｒ（０．１１４ｇ，０．８ミリモル）の混合物をＮ２雰囲気下に１４０℃で１〜２時間加熱した（出発材料の消費をＧＣ−ＭＳ及びＴＬＣによって測定する）。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ブロモ−２−［３−（３−フルオロ−フェニル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３ｇ，５８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.01 (m, 2H), 2.68 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.24 (s, 2H), 6.82-7.38 (m, 6H), 7.61 (m, 1H)。GC-MS: m/z 349 (M+1)+, 227 (M-122)+。
方法４
７−トリフルオロメチルイソインドロンの合成
実施例２８５：２−ベンジル−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
２−ベンジル−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８９ｇ，０．２５ミリモル）及びクロロ−ジフルオロ−酢酸メチルエステル（０．０５３ｍＬ，０．５ミリモル）のＤＭＦ（３ｍＬ）撹拌溶液へＣｕＩ（０．０５７ｇ，０．３ミリモル）とフッ化カリウム（０．０１７ｇ，０．３ミリモル）をＮ２雰囲気下に加えた。この混合物を１４０℃で５〜８時間加熱した。この反応物を冷やして、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３ｇ，４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.59 (m, 2H), 7.76 (d, 1H)。GC-MS: m/z 291 (M)+, 270 (M-20)+。
方法５
工程１：置換フタルイミドの製造
Figure 0005031565
一般手順
適切に置換されたイソベンゾフラン−１，３−ジオン（１当量）のＴＨＦ氷冷溶液をホウ水素化ナトリウム（０．８〜１．１当量）で処理して、０〜−１０℃で２時間撹拌した。この反応物を水の添加により急冷して、この混合物をエーテルで抽出した。有機層を分離し、塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。この混合物のＧＣ−ＭＳは、２つの異性体の１：１混合物の生成を示した。この生成物を精製せずに使用した。
工程２：イソインドロンの合成
Figure 0005031565
一般手順
適切に置換されたフタルイミド（１当量）と適切に置換されたベンジルアミン（５〜１０当量）の混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。この反応混合物を冷やして、氷と１０％ ＨＣｌ水溶液の混合物へ注いだ。生じる溶液をエーテルで抽出した。有機層を取り出し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。残渣のシリカゲルカラムクロマトグラフィー（典型的には、３：１ ヘキサン−酢酸エチル）によって、所望される生成物を得た。
上記の一般法５を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例２８６：２−（４−クロロ−ベンジル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
フルオロ置換フタルイミド（０．２２８ｇ，１．５ミリモル）及び４−クロロ−ベンジルアミン（２．１２ｇ，１５ミリモル）の混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。後処理とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン−酢酸エチル）によって、２−（４−クロロ−ベンジル）−４−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４０ｇ，１９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.31 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.18-7.52 (m, 6H), 7.72 (d, 1H)。
実施例２８７：６−ブロモ−２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
臭素置換フタルイミド（０．６４２ｇ，３．０ミリモル）及び３−フェニル−プロピルアミン（２．１２ｇ，１５ミリモル）の混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。後処理とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３：１ ヘキサン−酢酸エチル）によって、６−ブロモ−２−（３−フェニル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４０ｇ，１６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.01 (m, 2H), 2.66 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.16-7.35 (m, 6H), 7.64 (d, 1H), 7.96 (s, 1H)。
実施例２８８：２−（４−フェニル−ブチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
フタルイミド（０．２６８ｇ，２ミリモル）及び４−フェニル−ブチルアミン（０．３１６ｍＬ，２ミリモル）の混合物を１５０℃で１６時間撹拌した。後処理とシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２：１ ヘキサン−酢酸エチル）によって、２−（４−フェニル−ブチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５５ｇ，１１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.70 (m, 4H), 2.71 (t, 2H), 3.66 (t, 2H), 4.31 (s, 2H), 7.14-7.56 (m, 8H), 7.82 (s, 1H)。
方法６
実施例２８９：２−ベンジル−４−メチル−イソインドール−１，３−ジオン
Figure 0005031565
４−メチル−イソベンゾフラン−１，３−ジオン（０．８１ｇ，５ミリモル）の乾燥ベンゼン（２０ｍＬ）撹拌溶液へベンジルアミン（０．６５５ｍＬ，６ミリモル）のベンゼン（５ｍＬ）溶液を加えた。この添加の間に、発熱反応が観察された。生じる溶液をさらに１時間撹拌した。この時間の後で、ヨウ化亜鉛（１．９２ｇ，６ミリモル）を１分量で加えて、生じる混合物を８０℃へ加熱した。この懸濁液へベンゼン（１０ｍＬ）中のＨＭＤＳ（１．４８ｍＬ，７ミリモル）をゆっくり加えて、８０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やして、０．５Ｎ ＨＣｌ（１５ｍＬ）で処理した。有機相を分離して、水相を酢酸エチル（２ｘ２５ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、２−ベンジル−４−メチル−イソインドール−１，３−ジオン（１ｇ，８０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.69 (s, 3H), 4.83 (s, 2H), 7.26-7.59 (m, 7H), 7.67 (d, 1H)。
実施例２９０：２−ベンジル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンと２−ベンジル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
イソプロパノール（１０ｍＬ）中の２−ベンジル−４−メチル−イソインドール−１，３−ジオン（０．５００ｇ，２ミリモル）、スズ（０．５９ｇ，５ミリモル）、及び濃ＨＣｌ（２ｍＬ）の混合物を還流で２．５時間加熱した。この時間の後で、この反応混合物を周囲温度へ冷やし、固形物を濾過により除去して、濾液を濃縮した。生じる材料をジクロロメタン（２０ｍＬ）に溶かして、この溶液を塩水（７ｍＬ）で洗浄した。この有機溶液を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、位置異性体の混合物を得た。ヘキサン中２５％酢酸エチルを使用する、この混合物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−７−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０２ｇ，９％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.68 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.15-7.40 (m, 8H) 及び GC-MS: m/z 237 (M)+, 160 (M-77)+；及び２−ベンジル−４−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０２ｇ，９％）；1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.68 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.15-7.40 (m, 8H) 及び GC-MS: m/z 237 (M)+, 160 (M-77)+ を得た。
方法７
プロパルギルアミン置換イソインドロンの製造
Figure 0005031565
実施例２９１：５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．００９ｇ，０．０１３ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００２５ｇ，０．０１３ミリモル）の混合物をジメチル−２−プロピニル−アミン（０．０３２ｍＬ，０．３ミリモル）で処理した。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。ブロモ−イソインドロンの完全な消費（ＧＣ−ＭＳを使用してモニタリングする）の後で、この反応混合物を周囲温度へ冷やして、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過により除去して、濾液を濃縮した。クロロホルム−メタノールの組合せ（典型的には、１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）を使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６１ｇ，６２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.36 (s, 6H), 3.47 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.94-7.54 (m, 11H), 7.80 (d, 1H)。GC-MS: 396 (M)+, 353 (M-43)+。
アルキンの水素化
実施例２９２：５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５５ｇ，０．１４ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を１０％パラジウム担持カーボン（１５ｍｇ）で処理した。この混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に３時間激しく振り混ぜた。生じる反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、濾液を減圧で濃縮した。５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０，０５１ｇ，８３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.85 (m, 2H), 2.27 (s, 6H), 2.36 (t, 2H), 2.74 (t, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.92-7.36 (m, 11H), 7.80 (d, 1H)。GC-MS: 400 (M)+。
方法８
工程１：安息香酸のｏ−塩素化
Figure 0005031565
実施例２９３：４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−安息香酸
乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−メチル−安息香酸（６．４５ｇ，３０ミリモル）、Ｎ−クロロスクシンアミド（４．６７ｇ，３５ミリモル）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．６７５ｇ，３ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下に１００℃で３６時間加熱した。この時間の後で、この反応混合物を周囲温度へ冷やして、水へ注いだ。この水溶液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に次いで塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。残る有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−安息香酸を得た。この生成物をさらに精製せずに使用した。
工程２：カルボン酸のエステル化
Figure 0005031565
実施例２９４：４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−安息香酸（７．５ｇ，３０ミリモル）のジクロロメタン（１００ｍＬ）撹拌溶液を塩化オキサリルの２Ｍジクロロメタン溶液（２５ｍＬ，５０ミリモル）で慎重に処理し、続いてジメチルホルムアミド（数滴）を慎重に加えた。生じる溶液を周囲温度で２時間撹拌した。ＧＣ−ＭＳを使用して、酸クロリドの生成を（メタノールでの急冷後に）モニタリングした。反応の完了後、溶媒を蒸発させた。
残渣をメタノール（１００ｍＬ）に溶かして、生じる溶液をトリエチルアミン（８．８ｍＬ，６０ミリモル）で処理した。この反応混合物をそのまま周囲温度で２時間撹拌した。溶媒を蒸発させて、残渣を水（２０ｍＬ）とジクロロメタン（１００ｍＬ）の間に平衡化した。有機溶液を除去して、残る水溶液をジクロロメタン（２ｘ５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（２．４５ｇ，３１％）を得た。
GC-MS: m/z 264 (M+1)+。
工程３：臭素化
Figure 0005031565
実施例２９５：４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル
四塩化炭素（３０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（２．４４７ｇ，９．２７ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（１．８１５ｇ，１０．２ミリモル）、及び過酸化ベンゾイル（０．０５１ｇ，０．２２ミリモル）の混合物をほとんどの出発材料が消費されるまで（ＧＣ／ＭＳにより分析する）還流させた。生じる混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステルを得た。この生成物をさらに精製せずに使用した。
工程４：ブロモ−エステル及びアミンからイソインドロンの生成
Figure 0005031565
一般手順
トルエン中の適切に置換されたベンジルアミン（１．２当量）、適切に置換された−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濾液を濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチルの組合せ（典型的には、ヘキサン中３０％酢酸エチル）を使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法８を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例２９６：５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．４９２ｇ，１．６ミリモル）、４−フェノキシ−ベンジルアミン（０．２５６ｍＬ，２．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．４１４ｇ，３ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２００ｇ，３２％）を得た。GC-MS: m/z 429 (M)+, 336 (M-93)+。
実施例２９７：５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．５４ｇ，４．５ミリモル）、４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン（０．９１６ｍＬ，６．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１．２４ｇ，９．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．７８１ｇ，４１％）を得た。GC-MS: m/z 421 (M)+, 336 (M-85)+。
実施例２９８：５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．９００ｇ，２．６５ミリモル）、４−クロロ−ベンジルアミン（０．３９１ｍＬ，３．２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．６９ｇ，５．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．３９１ｇ，４１％）を得た。GC-MS: m/z 371 (M)+, 336 (M-35)+。
実施例２９９：５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．４ｇ，４．０ミリモル）、４−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（０．７７０ｍＬ，５．４ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１．１ｇ，８．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．５５３ｇ，３５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.23 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.28-7.64 (m, 6H)。GC-MS: m/z 405 (M+1)+, 336 (M-68)+。
実施例ＵＲ６：５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．０６ｇ，３．００ミリモル）、４−フルオロ−ベンジルアミン（０．４５７ｍＬ，４．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．９６７ｇ，７．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２１ｇ，２０％）を得た。GC-MS: m/z 355 (M)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.20 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.02 (t, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H)。
実施例ＵＲ−８：５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−エチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．０６ｇ，３．００ミリモル）、４−エチル−ベンジルアミン（０．５７５ｍＬ，４．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．９６７ｇ，７．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−エチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．４４２ｇ，４１％）を得た。GC-MS: m/z 364 (M)+, 336 (M-28)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.24 (t, 3H), 2.64 (q, 2H) 4.20 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.21 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H)。
実施例ＵＲ−１４：５−ブロモ−７−クロロ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．６８４ｇ，２．００ミリモル）、エチルアミンの２Ｍ ＴＨＦ溶液（１．３ｍＬ，２．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．５５２ｇ，４．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−７−クロロ−２−エチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２０３ｇ，３７％）を得た。GC-MS: m/z 275 (M)+, 258 (M-27)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.24 (t, 3H), 3.64 (q, 2H) 4.34 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (s, 1H)。
実施例ＵＲ１５：５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（７ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（１．０６ｇ，３．００ミリモル）、４−メトキシ−ベンジルアミン（０．５２１ｍＬ，４．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．９６７ｇ，７．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．３６５ｇ，３３％）を得た。GC-MS: m/z 367 (M)+, 336 (M-31)+。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.79 (S, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.85 (d, 2H), 7.27 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H)。
実施例ＵＲ−２３：５−ブロモ−７−クロロ−２−シクロプロピルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．６８４ｇ，２．００ミリモル）、シクロプロピルメチルアミン（２２ｍＬ，２．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．５５２ｇ，４．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−７−クロロ−２−シクロプロピルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１７３ｇ，２９％）を得た。GC-MS: m/z 301 (M)+, 286 (M-15)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.34 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 3.47 (d, 2H) 4.44 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (s, 1H)。
実施例ＵＲ−６３：５−ブロモ−７−クロロ−２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−クロロ−安息香酸メチルエステル（０．４０９ｇ，１．２ミリモル）、１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル−アミン（０．２８８ｇ，１．４ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．３３１ｇ，２．４ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−７−クロロ−２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２０２ｇ，３９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.67 (d, 3H), 3.96 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 5.77 (q, 1H) 7.21 (d, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.58 (s, 1H)。GC-MS: m/z 434 (M)+, 420 (M-14)+。 工程５：プロパルギルアミン置換イソインドロンの製造
Figure 0005031565
一般手順
ジイソプロピルアミン中の適切に置換されたイソインドロン（１当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５モル％）、及びＣｕＩ（５モル％）の混合物へ適切に置換されたプロパルギルアミン（１．３当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。ブロモ−イソインドロンの完全な消費（ＧＣ−ＭＳを使用してモニタリングする）の後で、この反応混合物を周囲温度へ冷やして、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過により除去して、濾液を濃縮した。クロロホルム−メタノールの組合せ（典型的には、１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）を使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法８、工程５を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３００：７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）中のジメチル−プロプ−２−イニル−アミン（０．０３６ｍＬ，０．３２ミリモル）、５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２０ｇ，０．２８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１１ｇ，０．０１５ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００２８ｇ，０．０１５ミリモル）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。後処理と１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０９５ｇ，７９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.36 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.93-7.38 (m, 10H), 7.43 (s, 1H)。
実施例３０１：７−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−５−（３−ピロリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）中の１−プロプ−２−イニル−ピロリジン（０．０２４ｍＬ，０．２２ミリモル）、５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８６ｇ，０．２０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１１ｇ，０．０１５ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００２８ｇ，０．０１５ミリモル）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。後処理と１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−５−（３−ピロリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６１ｇ，６６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.83 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.93-7.38 (m, 10H), 7.43 (s, 1H)。
実施例３０２：７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）中の１−メチル−４−プロプ−２−イニル−ピペラジン（０．０４６ｍＬ，０．３ミリモル）、５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１１ｇ，０．０１５ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００２８ｇ，０．０１５ミリモル）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。後処理と１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７５ｇ，７１％）を得た。
実施例３０３：７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）中のジメチル−プロプ−２−イニル−アミン（０．０３６ｍＬ，０．３２ミリモル）、５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２０ｇ，０．２８ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１１ｇ，０．０１５ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００２８ｇ，０．０１５ミリモル）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。後処理と１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２２ｇ，７９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.36 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.14-7.36 (m, 5H), 7.43 (s, 1H)。
実施例３０４：７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）中の１−メチル−４−プロプ−２−イニル−ピペラジン（０．０６１ｍＬ，０．４ミリモル）、５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１１１ｇ，０．３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１１ｇ，０．０１５ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００２８ｇ，０．０１５ミリモル）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。後処理と１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０９０ｇ，７０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.31 (s, 3H), 2.32-2.74 (m, 8H), 3.54 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.44 (s, 1H)。
実施例３０５：７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）中の１−メチル−４−プロプ−２−イニル−ピペラジン（０．１２２ｍＬ，０．７９ミリモル）、５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２４０ｇ，０．６ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０２３ｇ，０．０３ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００６ｇ，０．０３ミリモル）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。後処理と１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２５０ｇ，９０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.34 (s, 3H), 2.32-2.54 (m, 8H), 3.57 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.41-7.63 (m, 5H)。
工程６：アルキンの水素化
Figure 0005031565
一般手順
プロパルギル−アミン置換イソインドロンのエタノール溶液を１０％パラジウム担持カーボン（１０ｍｇ〜５０ｍｇ）で処理して、４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に２〜３時間激しく振り混ぜた。生じる反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、濾液を減圧で濃縮した。クロロホルム−メタノールの組合せ（典型的には、５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）を使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法８、工程６を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３０６：７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４７ｇ，０．１１ミリモル）及び１０％パラジウム−カーボン（０．０１５ｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０２０ｇ，４２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.78 (m, 2H), 2.2 (m, 6H), 2.31 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.88-7.38 (m, 11H)。
実施例３０７：７−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−５−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−５−（３−ピロリジン−１−イル−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４９ｇ，０．１１ミリモル）及び１０％パラジウム−カーボン（０．０１５ｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−５−（３−ピロリジン−１−イル−プロピル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０２５ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.80 (m, 6H), 2.5 (m, 6H), 2.68 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.88-7.38 (m, 11H)。
実施例３０８：７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７３ｇ，０．１５ミリモル）及び１０％パラジウム−カーボン（０．０１５ｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ水素下に還元した。後処理と５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３５ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.79 (m, 2H), 2.22-2.60 (m, 13H), 2.66 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.86-7.38 (m, 11H)。
実施例３０９：７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロプ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１０２ｇ，０．２４ミリモル）及び１０％パラジウム−カーボン（０．０１５ｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−（３−ジメチルアミノ−プロピル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５０ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.84 (m, 2H), 2.4 (s, 6H), 2.48 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.15-7.39 (m, 6H)。
実施例３１０：７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５７ｇ，０．１２ミリモル）及び１０％パラジウム−カーボン（０．０１５ｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３６ｇ，６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.79 (m, 2H), 2.22-2.60 (m, 13H), 2.66 (t, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.08-7.38 (m, 6H)。
実施例３１１：７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７８ｇ，０．１８ミリモル）及び１０％パラジウム−カーボン（０．０１５ｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６５ｇ，８３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.79 (m, 2H), 2.31-2.72 (m, 15H), 4.18 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.28 (m, 5H)。
実施例３１２：７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２５ｇ，０．２７ミリモル）及び１０％パラジウム−カーボン（０．０１５ｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３４ｇ，３０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.79 (m, 2H), 2.23-2.60 (m, 13H), 2.64 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (d, 2H)。
方法９
工程１：安息香酸のｏ−ヨウ素化
Figure 0005031565
実施例３１３：４−クロロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸
乾燥ＤＭＦ（３５ｍＬ）中の４−クロロ−２−メチル−安息香酸（３．４０ｇ，２０ミリモル）、Ｎ−ヨードスクシンアミド（４．４ｇ，２２ミリモル）、及び酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．４４８ｇ，２ミリモル）の混合物を窒素雰囲気下に１００℃で３６時間加熱した。この時間の後で、この反応混合物を周囲温度へ冷やして、水へ注いだ。この水溶液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出して、合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）と塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−クロロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸を得た。この生成物をさらに精製せずに使用した。
工程２：エステル化
Figure 0005031565
実施例３１４：４−クロロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸メチルエステル
４−クロロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸（５．９ｇ，２０．０ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ，３０ミリモル）に続きヨウ化メチル（１．５ｇ，２４ミリモル）で処理した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＧＣ−ＭＳとＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。固形物を濾過により除去して、濾液を減圧で蒸発させた。ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、４−クロロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸メチルエステル（２．９１ｇ，４７％）を得た。GC-MS: m/z 310 (M)+, 279 (M-31)+。
臭素化
Figure 0005031565
２−ブロモメチル−４−クロロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸メチルエステル（４．１９ｇ，１３．５ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（２．６７ｇ，１５．０ミリモル）、及び過酸化ベンゾイル（０．０７２ｇ，０．２９０ミリモル）の混合物を還流でエステルの大部分が消費される（ＧＣ−ＭＳにより分析する）まで加熱した。生じる混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２−ブロモメチル−４−クロロ−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
ブロモ−エステル及びアミンからのイソインドロンの生成
一般手順
Figure 0005031565
トルエン中の適切に置換されたベンジルアミン（１．２当量）、４−クロロ−２−ブロモメチル−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチルの組合せ（典型的には、ヘキサン中３０％酢酸エチル）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例ＵＲ−１１：５−クロロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．７８ｇ，２．０ミリモル）、４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン（０．４５８ｍＬ，３．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．５５２ｇ，４．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−クロロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．３５６ｇ，３８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.17 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.37 (t, 3H), 7.93 (s, 1H)。GC-MS: m/z 467 (M)+, 382 (M-85)+。
実施例ＵＲ−１９：５−クロロ−７−ヨード−２−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．３８９ｇ，１．０ミリモル）、４−フルオロ−ベンジルアミン（０．１３７ｍＬ，１．２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２７６ｇ，２．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−クロロ−７−ヨード−２−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１４９ｇ，３７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.15 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.02 (t, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H)。GC-MS: m/z 401 (M)+。
実施例ＵＲ−２４：５−クロロ−７−ヨード−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．３８９ｇ，１．０ミリモル）、４−メトキシ−ベンジルアミン（０．１６９ｍＬ，１．２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２７６ｇ，２．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−クロロ−７−ヨード−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１１１ｇ，２７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.79 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.71 (s, 2H) 6.86 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)。GC-MS: m/z 413 (M)+, 382 (M-31)+。
実施例ＵＲ−２５：５−クロロ−７−ヨード−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の４−クロロ−２−ブロモメチル−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．３８９ｇ，１．０ミリモル）、４−クロロ−ベンジルアミン（０．１５８ｍＬ，１．２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２７６ｇ，２．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−クロロ−７−ヨード−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１１５ｇ，２８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.15 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.22-7.38 (m, 5H), 7.92 (s, 1H)。GC-MS: m/z 417 (M-1)+, 382 (M-36)+。
実施例ＵＲ−２９：２−シクロプロピルメチル−５−クロロ−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中のシクロプロピル−メチルアミン（１．３ミリモル、０．１１１ｍＬ）、２−ブロモメチル−４−クロロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．３８９ｇ，１．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２７７ｇ，２ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−シクロプロピルメチル−５−クロロ−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２３ｇ，３５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.32 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.90 (s, 1H)。GC-MS: m/z 347 (M)+ , 332 (M-15)+。
実施例３１５：７−トリフルオロメチルイソインドロンの合成
Figure 0005031565
実施例３１６：４−クロロ−２−トリフルオロメチル−６−メチル−安息香酸メチルエステル
４−クロロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸メチルエステル（２．９ｇ，９．４ミリモル）及びクロロ−ジフルオロ−酢酸メチルエステル（１．２ｍＬ，１１ミリモル）のＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液へＣｕＩ（１．９ｇ，１０ミリモル）とフッ化カリウム（０．５８ｇ，１０ミリモル）をＮ２雰囲気下に加えた。この混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。この反応物を冷やして、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、４−クロロ−２−トリフルオロメチル−６−メチル−安息香酸メチルエステル（１．６ｇ，６７％）を得た。GC-MS: m/z 252 (M-1)+, 221 (M-31)+。
臭素化
Figure 0005031565
実施例３１７：２−ブロモメチル−４−クロロ−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の４−クロロ−２−トリフルオロメチル−６−メチル−安息香酸メチルエステル（１．６ｇ，６．３ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（１．２３ｇ，６．９３ミリモル）、及び過酸化ベンゾイル（０．０５０ｇ，０．２０ミリモル）の混合物を還流でエステルの大部分が消費される（ＧＣ／ＭＳにより分析する）まで加熱した。生じる混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２−ブロモメチル−４−クロロ−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
ブロモ−エステル及びアミンからのイソインドロンの生成
一般手順
Figure 0005031565
トルエン中の適切に置換されたベンジルアミン（１．２当量）、４−クロロ−２−ブロモメチル−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチルの組合せ（典型的には、ヘキサン中３０％酢酸エチル）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法９を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３１８：５−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ブロモメチル−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．３３ｇ，４．０ミリモル）、４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン（０．６１０ｍＬ，４．１ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．６９１ｇ，５．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．７７０ｇ，４７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.34 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)。GC-MS: m/z 409 (M)+, 388 (M-21)+。
実施例３１９：５−クロロ−２−（４−エチル−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ブロモメチル−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．９９５ｇ，３．０ミリモル）、４−エチル−ベンジルアミン（０．５２０ｍＬ，３．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．６２１ｇ，４．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−クロロ−２−（４−エチル−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．３０ｇ，２８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.24 (t, 3H), 2.63 (q, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.20 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)。GC-MS: m/z 353 (M)+, 338 (M-15)+, 324 (M-29)+。
実施例ＵＲ−５２：５−フルオロ−２−（４−エチル−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ブロモメチル−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．３２ミリモル）、４−エチル−ベンジルアミン（０．０６ｍＬ，０．４２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８８ｇ，０．６４ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−２−（４−エチル−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．３６ｇ，３３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.22 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.20-7.56 (m, 6H). GC-MS: m/z 337 (M)+, 318 (M-19)+。
実施例ＵＲ−５３：５−フルオロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ブロモメチル−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．３２ミリモル）、４−クロロ−ベンジルアミン（０．０５１ｍＬ，０．４２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８８ｇ，０．６４ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４８ｇ，４４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.28 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.24-7.51 (m, 6H)。GC-MS: m/z 343 (M)+, 322 (M-21)+。
実施例ＵＲ−５４：５−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ブロモメチル−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．３２ミリモル）、４−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（０．０６ｍＬ，０．４２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８８ｇ，０．６４ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．３９ｇ，３３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.34 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.20-7.50 (m, 6H)。GC-MS: m/z 377 (M)+, 356 (M-21)+。
実施例ＵＲ−５５：５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ブロモメチル−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．３２ミリモル）、３−フルオロ−４−メチル−ベンジルアミン（０．０６０ｍＬ，０．４２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８８ｇ，０．６４ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−２−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３４ｇ，３１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.74 (s, 2H) 6.98 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.51 (d, 1H)。GC-MS: m/z 341 (M)+, 320 (M-21)+。
実施例ＵＲ−５６：２−［１−（４−クロロ−フェニル−エチル］−５−フルオロ−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ブロモメチル−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．３２ミリモル）、１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン（０．０５９ｍＬ，０．４２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８８ｇ，０．６４ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［１−（４−クロロ−フェニル−エチル］−５−フルオロ−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３１ｇ，２７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.65 (d, 3H), 3.97-4.38 (dd, 2H), 5.78 (q, 1H) 7.34-7.51 (m, 6H)。GC-MS: m/z 357 (M)+, 342 (M-15)+。
実施例ＵＲ−７８：２−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ−ベンジル）］−５−フルオロ−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ブロモメチル−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．３２ミリモル）、４−（２，２−ジフルオロエトキシ）−ベンジルアミン（０．０６５ｇ，０．３５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８８ｇ，０．６４ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［４−（２，２−ジフルオロエトキシ−ベンジル）］−５−フルオロ−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３３ｇ，２７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.98 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.54 (s, 2H) 5.70-6.07 (m, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.30 (d, 1H)。GC-MS: m/z 389 (M)+, 368 (M-21)+。
方法
トリフルオロメチル置換イソインドロンの製造
Figure 0005031565
一般手順：
適切に置換された−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１４９ｇ，０．３７ミリモル）及びクロロ−ジフルオロ−酢酸メチルエステル（０．０４６ｍＬ，０．４３ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へＣｕＩ（０．０７６ｇ，０．４ミリモル）とフッ化カリウム（０．０２３ｇ，０．４ミリモル）をＮ２雰囲気下に加えた。この混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。この反応物を冷やして、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、適切に置換された−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを得た。
上記の一般法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例ＵＲ−２０：５−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１４９ｇ，０．３７ミリモル）及びクロロ−ジフルオロ−酢酸メチルエステル（０．０４６ｍＬ，０．４３ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へＣｕＩ（０．０７６ｇ，０．４ミリモル）とフッ化カリウム（０．０２３ｇ，０．４ミリモル）をＮ２雰囲気下に加えた。この混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。この反応物を冷やして、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０２５ｇ，２０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.37 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.05 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.78 (s, 1H)。GC-MS: m/z 343 (M)+, 322 (M-21)+。
実施例ＵＲ−２６：５−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２４ミリモル）とクロロ−ジフルオロ−酢酸メチルエステル（０．０３１ｍＬ，０．２９ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へＣｕＩ（０．０７６ｇ，０．４ミリモル）とフッ化カリウム（０．０５５ｇ，０．２９ミリモル）をＮ２雰囲気下に加えた。この混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。この反応物を冷やして、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４２ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.79 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.72 (s, 2H) 6.86 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.73 (s, 1H)。GC-MS: m/z 355 (M)+, 334 (M-21)+。
実施例ＵＲ−３０：５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２３ｇ，０．３５ミリモル）及びクロロ−ジフルオロ−酢酸メチルエステル（０．０４６ｍＬ，０．４２ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へＣｕＩ（０．０８０ｇ，０．４２ミリモル）とフッ化カリウム（０．０２４ｇ，０．４２ミリモル）をＮ２雰囲気下に加えた。この混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。この反応物を冷やして、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−クロロ−２−シクロプロピルメチル−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０２０ｇ，２０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.33 (s, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 3.48 (d, 2H) 4.53 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (s, 1H)。GC-MS: m/z 289 (M)+, 274 (M-15)+。
実施例：ＵＲ−４：５−フルオロ−７−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２６０ｇ，０．５８ミリモル）及びクロロ−ジフルオロ−酢酸メチルエステル（０．０７２ｍＬ，０．０９８ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へＣｕＩ（０．１２９ｇ，０．６８ミリモル）とフッ化カリウム（０．０３９ｇ，０．６８ミリモル）をＮ２雰囲気下に加えた。この混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。この反応物を冷やして、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７０ｇ，３１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.41 (s, 2H), 4.85 (s, 2H), 7.23-7.58 (m, 6H)。
実施例ＵＲ−６５：２−（３−トリフルオロ−４−メチル−ベンジル）−７−メチル−５−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
２−（３−トリフルオロ−４−メチル−ベンジル）−７−メチル−５−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０９６ｇ，０．２４ミリモル）及びクロロ−ジフルオロ−酢酸メチルエステル（０．０５１ｍＬ，０．４８ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へＣｕＩ（０．０６８ｇ，０．３６ミリモル）とフッ化カリウム（０．０２１ｇ，０．３６ミリモル）をＮ２雰囲気下に加えた。この混合物を１４０℃で１８時間撹拌した。この反応物を冷やして、溶媒を蒸発させた。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（３−トリフルオロ−４−メチル−ベンジル）−７−メチル−５−トリフルオロメチル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４９ｇ，６０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.25 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.74 (s, 2H) 6.99 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.45 (d, 2H)。GC-MS: m/z 337 (M)+, 322 (M-15)+。
方法１０
工程１：ベンゾニトリル誘導体の製造
Figure 0005031565
実施例３２０：４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル
４−ブロモ−２，６−ジメチルアニリン（１０．１ｇ，５０ミリモル）を濃ＨＣｌ（５０ｍＬ）で処理し、この混合物を氷浴において撹拌して、５℃未満の温度を維持した。亜硝酸ナトリウム（６．９ｇ，１００ミリモル）の水（２０ｍＬ）溶液を加えた。氷浴中で２０分間撹拌後、この反応混合物を炭酸ナトリウムで慎重に中和して、ジアゾ化アニリンを得た。
シアン化銅（５．４ｇ，６０ミリモル）を水（４０ｍＬ）中のシアン化ナトリウム（７．２ｇ，１５０ミリモル）へ加えることによってシアン化第一銅の溶液を調製した。この溶液を５℃未満（氷浴）へ冷やして、この水溶液へトルエン（２５ｍＬ）を加えた。次いで、この二相溶液を上記のジアゾ化アニリンでゆっくり処理した。生じる混合物を氷浴中で３０分間撹拌してから、そのまま室温へ温めた。室温で３時間の撹拌後、この反応混合物を撹拌せずに６０℃で３０分間加熱した。生じる溶液を周囲温度へ冷やして、酢酸エチル（２ｘ４００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル（８．０ｇ，７６％）を得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
工程２：シアン化物の加水分解
Figure 0005031565
実施例３２１：４−ブロモ−２，６−ジメチル−安息香酸
４−ブロモ−２，６−ジメチルベンゾニトリル（８．０ｇ，３８ミリモル）、５Ｎ ＮａＯＨ（６０ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（６０ｍＬ）の溶液を８０℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、メタノールを蒸発させた。生じる溶液をジクロロメタン（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。ＧＣ−ＭＳは、７０％のベンゾニトリルがベンズアミド誘導体へ変換されたことを示した。この材料（７．０ｇ）を８５％リン酸（２０ｍＬ）で処理して、１５０℃で１８時間撹拌した。この時間の後で、この反応混合物を周囲温度へ冷やして、水（３０ｍＬ）で処理した。生じる溶液を酢酸エチル（２ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−ブロモ−２，６−ジメチル−安息香酸を得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
工程３：エステル化
Figure 0005031565
実施例３２２：４−ブロモ−２，６−ジメチル−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−２，６−ジメチル−安息香酸（４．０４ｇ，１７．６ミリモル）のアセトン（５０ｍＬ）溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（４．１４ｇ，３０ミリモル）に続きヨウ化メチル（１．４３ｇ，２１ミリモル）で処理した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＧＣ−ＭＳとＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。固形物を濾過により除去して、濾液を減圧で蒸発させた。ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、４−ブロモ−２，６−ジメチル−安息香酸メチルエステル（３．４４ｇ，８０％）を得た。GC-MS: m/z 244 M+。
工程４：臭素化
Figure 0005031565
実施例３２３：４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−メチル−安息香酸メチルエステル
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の４−ブロモ−２，６−ジメチル−安息香酸メチルエステル（３．４ｇ，１４．２ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（２．５ｇ，１４．２ミリモル）、及び過酸化ベンゾイル（０．０６０ｇ，０．２５ミリモル）の混合物を還流でエステルの大部分が消費される（ＧＣ−ＭＳにより分析する）まで加熱した。生じる混合物を濾過し、濾液を濃縮して、４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−メチル−安息香酸メチルエステルを得た。得られた生成物をさらに精製せずに使用した。
工程５：ブロモ−エステル及びアミンからのイソインドロンの生成
Figure 0005031565
一般手順
トルエン中の適切に置換されたベンジルアミン（１．２当量）、４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−メチル−安息香酸メチルエステル（１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチルの組合せ（典型的には、ヘキサン中３０％酢酸エチル）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法１０を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３２４：５−ブロモ−７−メチル−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−メチル−安息香酸メチルエステル（０．５００ｇ，１．６ミリモル）、４−フェノキシ−ベンジルアミン（０．３４２ｍＬ，１．９２ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．４８４ｇ，３．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−７−メチル−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２１２ｇ，３２％）を得た。GC-MS: m/z 407 (M)+, 314 (M-93)+。
実施例３２５：５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−メチル−安息香酸メチルエステル（１．６１ｇ，５．０ミリモル）、４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン（０．９１６ｍＬ，６．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（１．２４ｇ，９．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１．２１ｇ，６０％）を得た。GC-MS: m/z 399 (M)+, 316 (M-83)+。
実施例３２６：５−ブロモ−７−メチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１０ｍＬ）中の４−ブロモ−２−ブロモメチル−６−メチル−安息香酸メチルエステル（０．９６６ｇ，３．０ミリモル）、４−クロロ−ベンジルアミン（０．４６２ｍＬ，３．８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．８２９ｇ，６．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ブロモ−７−メチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．７２５ｇ，６９％）を得た。GC-MS: m/z 350 (M)+, 314 (M-36)+。
工程６：プロパルギルアミン置換イソインドロンの製造
Figure 0005031565
一般手順
ジイソプロピルアミン中の適切に置換されたイソインドロン（１当量）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（５モル％）、及びＣｕＩ（５モル％）の混合物へ適切に置換されたプロパルギルアミン（１．３当量）を加えた。この反応混合物を１００℃で２時間撹拌した。ブロモ−イソインドロンの完全な消費（ＧＣ−ＭＳを使用してモニタリングする）の後で、この反応混合物を周囲温度へ冷やして、酢酸エチル（２０ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過により除去して、濾液を濃縮した。クロロホルム−メタノールの組合せ（典型的には、１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）を使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３２７：７−メチル−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）中の１−メチル−４−プロプ−２−イニル−ピペラジン（０．０３３ｍＬ，０．３３ミリモル）、５−ブロモ−７−メチル−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１０２ｇ，０．２５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１１ｇ，０．０１５ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００２８ｇ，０．０１５ミリモル）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。後処理と１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−メチル−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５ｇ，４３％）を得た。
実施例３２８：７−メチル−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）中の１−メチル−４−プロプ−２−イニル−ピペラジン（０．０３３ｍＬ，０．３３ミリモル）、５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１１ｇ，０．０１５ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００２８ｇ，０．０１５ミリモル）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。後処理と１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−メチル−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７６ｇ，６７％）を得た。
実施例３２９：７−メチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）中の１−メチル−４−プロプ−２−イニル−ピペラジン（０．０６１ｍＬ，０．４ミリモル）、５−ブロモ−７−メチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１０５ｇ，０．３ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１１ｇ，０．０１５ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００２８ｇ，０．０１５ミリモル）の混合物を１００℃で２時間撹拌した。後処理と１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−メチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，８１％）を得た。
工程７：アルキンの水素化
Figure 0005031565
一般手順
プロパルギル置換イソインドロンのエタノール溶液を１０％パラジウム担持カーボン（１０ｍｇ〜５０ｍｇ）で処理して、４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に２〜３時間激しく振り混ぜた。生じる反応混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、濾液を減圧で濃縮した。クロロホルム−メタノールの組合せ（典型的には、５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３３０：７−メチル−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−メチル−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５６ｇ，０．１１ミリモル）及び１０％パラジウム−カーボン（０．０１５ｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−メチル−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５６ｇ，１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.79 (m, 2H), 2.23-2.66 (m, 18H), 4.18 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.88-7.38 (m, 11H)。
実施例３３１：７−メチル−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−メチル−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７６ｇ，０．１７ミリモル）及び１０％パラジウム−カーボン（０．０１５ｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−メチル−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７４ｇ，９５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.79 (m, 2H), 2.22-2.78 (m, 18H), 4.20 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.36 (d, 2H)。
実施例３３２：７−メチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−メチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロプ−１−イニル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２４ミリモル）及び１０％パラジウム−カーボン（０．０１５ｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−メチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−［３−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−プロピル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６３ｇ，６４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.79 (m, 2H), 2.24-2.77 (m, 18H), 4.15 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.28 (m, 5H)。
方法１１
ピペラジン含有イソインドロンの製造
Figure 0005031565
一般手順
密閉バイアルにおいて、トルエン中の適切に置換されたブロモ−イソインドロン（１当量）、１−メチルピペラジン（１．２当量）、Ｐｄ２・ｄｂａ３（３モル％）、ＢＩＮＡＰ（６モル％）、及びナトリウム三級ブトキシド（１．５当量）の混合物を加熱して２〜３時間還流させた。ＧＣ−ＭＳを使用して、この反応物について出発材料の消失をモニタリングした。反応の完了後、この混合物を周囲温度へ冷やして、溶媒を蒸発させた。典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を入手した。
上記の一般法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３３３：６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の６−ブロモ−２−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１３４ｇ，０．３３ミリモル）、１−メチルピペラジン（０．０４８ｍＬ，０．４３ミリモル）、Ｐｄ２・ｄｂａ３（０．００９ｇ，０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．０１２ｇ，０．０２ミリモル）及びナトリウム三級ブトキシド（０．０４８ｇ，０．５ミリモル）の混合物を加熱して３時間還流させた。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３ｇ，４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.36 (s, 3H), 2.57 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.81 (t, 2H), 4.16 (s, 2H),6.82- 7.35 (m, 11H), 7.68 (d, 1H)。
実施例３３４：５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２８ｇ，０．３１ミリモル）、１−メチルピペラジン（０．０４６ｍＬ，０．４１ミリモル）、Ｐｄ２・ｄｂａ３（０．００９ｇ，０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．０１２ｇ，０．０２ミリモル）、及びナトリウム三級ブトキシド（０．０４８ｇ，０．５ミリモル）の混合物を加熱して３時間還流させた。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−［２−（４−フェノキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３９ｇ，２９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.36 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.81 (t, 2H), 4.16 (s, 2H),6.82- 7.35 (m, 11H), 7.69 (d, 1H)。
実施例３３５：５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３９ｇ，０．１ミリモル）、１−メチルピペラジン（０．０２２ｍＬ，０．２ミリモル）、Ｐｄ２・ｄｂａ３（０．００９ｇ，０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．０１２ｇ，０．０２ミリモル）、及びナトリウム三級ブトキシド（０．０３０ｇ，０．３ミリモル）の混合物を加熱して３時間還流させた。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０１７ｇ，４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.37 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.83- 7.36 (m, 11H), 7.75 (d, 1H)。
実施例３３６：５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１０４ｇ，０．２７ミリモル）、１−メチルピペラジン（０．０４７ｍＬ，０．４ミリモル）、Ｐｄ２・ｄｂａ３（０．００９ｇ，０．０１ミリモル）、ＢＩＮＡＰ（０．０１２ｇ，０．０２ミリモル）、及びナトリウム三級ブトキシド（０．０４０ｇ，０．４ミリモル）の混合物を加熱して３時間還流させた。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０１７ｇ，４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.36 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.83- 7.32 (m, 6H), 7.73 (d, 1H)。
実施例３３７：５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ピリジン（２ｍＬ）中の５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１１０ｇ，０．２５ミリモル）、１−メチルピペラジン（０．０３７ｍＬ，０．３３ミリモル）、Ｎｉ（ＣＯＤ）２（０．０１３ｇ，０．００４ミリモル）、１，１０−フェナントロリン（０．００５ｇ，０．０２５ミリモル）、及びナトリウム三級ブトキシド（０．０３４ｇ，０．３５ミリモル）の混合物を加熱して３時間還流させた。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３７ｇ，３１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3/CD3OD): δ (ppm) 2.26 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.20- 7.52 (m, 6H)。
方法１２
工程１：イソインドロンのニトリル誘導体の製造
Figure 0005031565
一般手順
アセトニトリル（１０ｍＬ）中の適切に置換されたブロモ−イソインドロン（１当量）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１０モル％）、シアン化ナトリウム（２〜５当量）、及びＣｕＩ（１０モル％）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。ブロモ−イソインドロンの完全な消費（ＧＣ−ＭＳによりモニタリングする）後、この混合物を周囲温度へ冷やして、酢酸エチル（２５ｍＬ）で希釈した。固形物を濾過により除去して、濾液を濃縮した。２：１ ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法１２、工程１を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３３８：２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
Figure 0005031565
アセトニトリル（４ｍＬ）中の５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．０６５ｇ，０．２２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２５ｇ，０．０２ミリモル）、シアン化ナトリウム（０．０２３ｇ，０．５ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００４ｇ，０．０２ミリモル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。後処理と２：１ ヘキサン−酢酸エチル（典型的には、２：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（０．０４７ｇ，８５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.98(d, 1H)。GC-MS: m/z 248 (M)+, 171 (M-77)+。
実施例３３９：ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−７−カルボニトリル
Figure 0005031565
アセトニトリル（４ｍＬ）中の７−ヨード−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１−オン（０．０８７ｇ，０．２５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３１ｇ，０．０２５ミリモル）、シアン化ナトリウム（０．０２８ｇ，０．６ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００６ｇ，０．０２５ミリモル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。後処理と２：１ ヘキサン−酢酸エチル（典型的には、２：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−１−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−７−カルボニトリル（０．０４２ｇ，６８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.61 (d, 2H), 7.78 (t, 1H)。
実施例３４０：７−クロロ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
Figure 0005031565
５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．３４９ｇ，０．８３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．３１７ｇ，０．２５ミリモル）、シアン化ナトリウム（０．０４８ｇ，０．９４６ミリモル）、ＣｕＩ（０．０１６ｇ，０．０８６ミリモル）、アセトニトリル（４ｍＬ）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。後処理と２：１ ヘキサン−酢酸エチル（典型的には、２：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（０．１００ｇ，３３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.70 (s, 1H)。GC-MS: m/z 366 (M-1)+, 281 (M-85)+。
実施例３４１：７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
Figure 0005031565
アセトニトリル（６ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．６００ｇ，１．５ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１７５ｇ，０．１４ミリモル）、シアン化ナトリウム（０．１６３ｇ，３．４ミリモル）、及びＣｕＩ（０．０２９ｇ，０．１５ミリモル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。後処理と２：１ ヘキサン−酢酸エチル（典型的には、２：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（０．４９１ｇ，９５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.78 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.52 (s, 2H)。
実施例３４２：７−メチル−１−オキソ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
Figure 0005031565
アセトニトリル（３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２０５ｇ，０．５９ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０７０ｇ，０．０６ミリモル）、シアン化ナトリウム（０．０３８ｇ，０．８ミリモル）、及びＣｕＩ（０．０１３ｇ，０．０７ミリモル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した．後処理と２：１ ヘキサン−酢酸エチル（典型的には、２：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−メチル−１−オキソ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（０．９３ｇ，５４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.78 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.52 (d, 2H). GC-MS: m/z 296 (M)+, 261 (M-35)+。
実施例３４３：６−クロロ−３−オキソ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
Figure 0005031565
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−クロロ−７−ヨード−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．６７５ｇ，１．４２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．１６２ｇ，０．１４ミリモル）、シアン化ナトリウム（０．０８９ｇ，１．８５ミリモル）、及びＣｕＩ（０．０２７ｇ，０．１４ミリモル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。後処理と２：１ ヘキサン−酢酸エチル（典型的には、２：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−クロロ−３−オキソ−２−（４−フェノキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（０．３０７ｇ，５８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.95-7.38 (m, 9H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (s, 1H)。GC-MS: m/z 374 (M)+, 297 (M-77)+, 281 (M-93)+。
実施例ＵＲ−９：６−フルオロ−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
Figure 0005031565
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２２ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０２２ｇ，０．２４ミリモル）、シアン化ナトリウム（０．０１４ｇ，０．２８５ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００４ｇ，０．０２２ミリモル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。後処理と２：１ ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−フルオロ−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（０．０３５ｇ，４５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.49 (d, 1H)。GC-MS: m/z 350 (M)+。
実施例ＵＲ−１０：６−メトキシ−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
Figure 0005031565
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−メトキシ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６０ｇ，０．１３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０１５ｇ，０．０１３ミリモル）、シアン化ナトリウム（０．０１３ｇ，０．２６ミリモル）、及びＣｕＩ（０．００３ｇ，０．０１３ミリモル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。後処理と２：１ ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−メトキシ−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（０．０３２ｇ，６８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.89 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.36 (d, 2H)。GC-MS: m/z 362 (M)+。
実施例ＵＲ−１２：６−クロロ−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
Figure 0005031565
アセトニトリル（５ｍＬ）中の５−クロロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．３３９ｇ，０．７３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０８４ｇ，０．０７３ミリモル）、シアン化ナトリウム（０．０４６ｇ，０．９５ミリモル）、及びＣｕＩ（０．０１７ｇ，０．０７３ミリモル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。後処理と２：１ ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−クロロ−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（０．１８４ｇ，６９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.31 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.76 (s, 1H)。GC-MS: m/z 366 (M)+。
実施例ＵＲ−３８：５−フルオロ−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
Figure 0005031565
ＤＭＦ（５ｍＬ）中の６−フルオロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２２ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．００８ｇ，０．０１１ミリモル）、シアン化亜鉛（０．０５１ｇ，０．４４ミリモル）、及び亜鉛（０．００７ｇ，０．０１１ミリモル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。後処理と２：１ ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（０．０１５ｇ，１９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.31 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.64 (m, 1H)。GC-MS: m/z 350 (M)+。
実施例３４４：１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル
Figure 0005031565
ＨＭＰＡ（３ｍＬ）中の５−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２３ｇ，０．３ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．０３５ｇ，０．０３ミリモル）、ＫＣＮ（０．０５７ｇ，０．８８ミリモル）、及びＫＩ（０．１２５ｇ，０．７５ミリモル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。後処理と２：１ ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（０．１１２ｇ，９３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.39 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H)。GC-MS: m/z 400 (M)+, 379 (M-21)+。
上記の実施例３０８に記載の方法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３４５：３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４，６−ジカルボニトリル
Figure 0005031565
ＨＭＰＡ（８ｍＬ）中の５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．７８１，１．８６ミリモル）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．６３５ｇ，０．５５ミリモル）、ＫＣＮ（０．３５７ｇ，５．５ミリモル）、及びＫＩ（０．７７ｇ，４．６５ミリモル）の混合物を８０℃で１８時間撹拌した。後処理と２：１ ヘキサン−酢酸エチル（典型的には、２：１ ヘキサン−ＥｔＯＡｃ）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４，６−ジカルボニトリル（０．３００ｇ，４４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.41 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H)。GC-MS: m/z 357 (M)+, 272 (M-85)+。
工程２：ニトリルのアミンへの還元
実施例３４６：５−アミノメチル−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−カルボニトリル（０．１０４ｇ，０．３ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）及びエタノール（４ｍＬ）溶液をラネー・ニッケルの水（１ｍＬ）懸濁液とＮＨ４ＯＨ水溶液（０．５ｍＬ）で処理した。この混合物を水素雰囲気（１気圧）下に周囲温度で１２時間撹拌した。この時間の後で、ＧＣ−ＭＳは、出発材料がすべて消費されていることを示した。この反応混合物を濾過し、濃縮して、所望される生成物を得た。この材料を精製せずに使用した。
工程３：還元アルキル化
Figure 0005031565
一般手順
適切に置換されたイソインドロン（１当量）のメタノール（１０ｍＬ）撹拌溶液へ適切なカルボニル化合物（２当量）、ＮａＣＮＢＨ３（１．８当量）、及び無水ＭｇＳＯ４（５０〜１００ｍｇ）を加えた。この混合物を６時間撹拌してから、１Ｍ ＨＣｌで滴下処理した。この溶液をさらに１時間撹拌して、ジエチルエーテルで希釈した。有機層を分離し、１Ｎ ＮａＯＨで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（典型的には、１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用する）によって、所望される生成物を得た。
上記の一般法１２、工程３を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３４７：５−ジメチルアミノメチル−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
メタノール（１０ｍＬ）中の５−アミノメチル−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７０ｇ，０．２ミリモル）、パラホルムアルデヒド（０．０２５ｇ）、ＮａＣＮＢＨ３（０．０２３ｇ，０．３６ミリモル）、及び無水ＭｇＳＯ４（０．０５０ｇ）の混合物を６時間撹拌した。後処理と、典型的には１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ジメチルアミノメチル−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４０ｇ，５３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.24 (s, 6H), 2.73 (s, 3H), 3.42 (s, 2H) 4.21 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.35 (d, 2H). GC-MS: m/z 378 (M)+, 335 (M-43)+。
実施例３４８：７−メチル−５−［（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の５−アミノメチル−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５３ｇ，０．１５ミリモル）、アセトフェノン（０．０３６ｇ，０．３０ミリモル）、Ｔｉ（ｉ−ＯＰｒ）４（１ｍＬ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（０．１ｇ，１．６ミリモル）の混合物を６時間撹拌した。後処理と１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−メチル−５−［（１−フェニル−エチルアミノ）−メチル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３０ｇ，４４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.38 (d, 3H), 1.64 (bs, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.62 (dd, 2H), 3.82 (q, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.08- 7.39 (m, 11H)。GC-MS: m/z 439 (M-15)+。
実施例３４９：５−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の５−アミノメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４０ｇ，０．１ミリモル）、パラホルムアルデヒド（０．０２５ｇ）、アセトン（０．５ｍＬ）、ＮａＣＮＢＨ３（０．０１３ｇ，０．２ミリモル）、及び無水ＭｇＳＯ４（０．０５０ｇ）の混合物を６時間撹拌した．後処理と１０：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−［（イソプロピル−メチル−アミノ）−メチル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０１７ｇ，３９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.02 (d, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.88 (q, 1H), 3.61 (s, 2H) 4.24 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.71 (s, 1H)。GC-MS: m/z 445 (M-15)+, 367 (M-93)+。
ピペラジン誘導体の合成
実施例３５０：７−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
密閉バイアルにおいて、ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−アミノメチル−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１０４ｇ，０．３ミリモル）、ビス（２−クロロ−エチル）−メチル−アミン（０．０７７ｇ，０．４ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８３ｇ，０．６ミリモル）の混合物を１１０℃で１６時間撹拌した。この時間の後で、この反応混合物のＧＣ−ＭＳは、反応の完了を示した。この反応物を周囲温度へ冷やして、固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮した。５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−メチル−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イルメチル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４０ｇ，３１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.24 (s, 3H), 2.34-2.52 (m, 8H), 2.74 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.15-7.37 (m, 6H)。GC-MS: m/z 433 (M)+。
エトキシアミン−イソインドロン誘導体の製造
Figure 0005031565
一般手順
エトキシアミン−イソインドロンは、既報の方法（JACS, 2001, 123, 10770）を使用して製造した。トルエン中の適切に置換されたイソインドロン（１当量）、適切に置換されたエタノールアミン（２当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（１モル％）、炭酸セシウム（２当量）、及び［１，１’］−ビナフタレニル−２−イル−ジｔｅｒｔ−ブチル−ホスフェート（２モル％）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。ＧＣ−ＭＳとＴＬＣを使用して、この反応をモニタリングした。出発材料の完全な消費後、この反応混合物をクロロホルムで希釈し、濾過して、濾液を濃縮した。典型的には５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３５１：５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７８ｇ，０．２ミリモル）、２−ジメチルアミノ−エタノール（０．０４ｍＬ，０．４ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００１ｇ，０．００４ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．１３０ｇ，０．４ミリモル）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。後処理と５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０２０ｇ，２５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.32 (s, 6H), 2.70 (m, 5H), 4.06 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.70 (d, 2H), 7.15 -7.37 (m, 4H)。
実施例３５２：５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−トリフルオロメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２３ｇ，０．３ミリモル）、２−ジメチルアミノ−エタノール（０．０５ｍＬ，０．５ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２ｇ，０．００６ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．１９５ｇ，０．６ミリモル）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。後処理と５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−（２−ジメチルアミノ−エトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−７−トリフルオロメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５０ｇ，３６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.35 (s, 6H), 2.73 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.04 -7.38 (m, 6H)。
実施例３５３：７−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２０ｇ，０．３ミリモル）、２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エタノール（０．０７４ｍＬ，０．６ミリモル）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（０．００２ｇ，０．００６ミリモル）、及びＣｓ２ＣＯ３（０．１９５ｇ，０．６ミリモル）の混合物を１００℃で２４時間撹拌した。後処理と５：１ ＣＨＣｌ３−ＭｅＯＨを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−メチル−５−［２−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−エトキシ］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０２５ｇ，１８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.49 (bs, 8H), 2.75 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 4.16 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 6.70 (d, 2H), 7.13 -7.37 (m, 4H)。
方法１３
工程１：シアン化物の加水分解
Figure 0005031565
実施例３５４：４−フルオロ−２−メチル−安息香酸
４−フルオロ−２−メチルベンゾニトリル（５．０ｇ，３７ミリモル）、Ｈ２ＳＯ４（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１５ｍＬ）の溶液を８０℃で１７時間撹拌した。この反応混合物を周囲温度へ冷やして、中間体のカルボキサミドを沈殿として採取した。この材料を精製せずに使用した。この中間体のカルボキサミド（５．７ｇ）を８５％リン酸（２０ｍＬ）で処理して、１５０℃で１８時間撹拌した。この時間の後で、この反応混合物を周囲温度へ冷やして、水（３０ｍＬ）で処理した。生じる溶液を酢酸エチル（２Ｘ２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、４−フルオロ−２−メチル−安息香酸を得た。この材料は、さらに精製しなかった。
工程２：安息香酸のｏ−ヨウ素化
Figure 0005031565
実施例３５５：４−フルオロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸
４−フルオロ−２−メチル−安息香酸（４．９０ｇ，３１．８ミリモル）、Ｎ−ヨードスクシンアミド（７．８７ｇ，３５ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．７１４ｇ，３．１８ミリモル）、及び乾燥ＤＭＦ（４０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下に１００℃で１５〜３６時間加熱した。この時間の後で、この反応混合物を周囲温度へ冷やして、水へ注いだ。この水溶液を酢酸エチル（２ｘ１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機抽出物をチオ硫酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）に次いで塩水（３０ｍＬ）で洗浄した。残る有機溶液を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、生成物とした。この生成物をさらに精製せずに使用した。
工程３：エステル化
Figure 0005031565
実施例３５６：４−フルオロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸メチルエステル
４−フルオロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸（８．８７ｇ，３１．８ミリモル）のアセトン（８０ｍＬ）溶液を無水Ｋ２ＣＯ３（６．９１ｇ，５０ミリモル）に続きヨウ化メチル（２．７２ｍＬ，４０ミリモル）で処理した。この反応混合物を７０℃で２時間撹拌した。ＧＣ−ＭＳとＴＬＣは、この反応が完了していることを示した。固形物を濾過により除去して、濾液を減圧で蒸発させた。ヘキサン中１０％酢酸エチルを使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、４−フルオロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸メチルエステル（１．１ｇ，１２％）を得た。
工程４：臭素化
Figure 0005031565
実施例３５７：２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−ヨード−６−メチル−安息香酸メチルエステル（１．１４ｇ，３．７４ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（０．７９６ｇ，４．５ミリモル）、及び過酸化ベンゾイル（０．０２４ｇ，０．１４６ミリモル）の混合物を還流で大部分のエステルが消費される（ＧＣ／ＭＳにより分析する）まで加熱した。生じる混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステルを得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
工程５：ブロモ−エステル及びアミンからのイソインドロンの生成
Figure 0005031565
一般手順
トルエン中の適切に置換されたベンジルアミン（１．２当量）、適切に置換された２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濾液を濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチルの組合せ（典型的には、ヘキサン中３０％酢酸エチル）を使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３５８：５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン中の４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン（０．０９２ｍＬ，０．６ミリモル）、２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．１８１ｇ，０．４９ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ，１ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８０ｇ，３６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.19 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.06-7.38 (m, 5H), 7.67 (d, 1H)。GC-MS: m/z 451 (M)+, 382 (M-69)+。
実施例ＵＲ−３１：５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の４−クロロ−ベンジルアミン（１．３ミリモル）、２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．３７４ｇ，１．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２７７ｇ，２ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２０４ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.15 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.67 (d, 1H)。GC-MS: m/z 401 (M)+。
実施例ＵＲ−３２：５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−エチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の４−エチル−ベンジルアミン（１．３ミリモル）、２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．３７４ｇ，１．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２７７ｇ，２ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−エチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１８４ｇ，４７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.20 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.63 (d, 1H)。GC-MS: m/z 395 (M)+。
実施例ＵＲ−３３：２−シクロプロピルメチル−５−フルオロ−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中のシクロプロピル−メチルアミン（１．３ミリモル）、２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．３７４ｇ，１．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２７７ｇ，２ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−エチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０９０ｇ，２７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.32 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.64 (d, 1H)。GC-MS: m/z 331 (M)+, 316 (M-15)+。
実施例ＵＲ−４１：５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−シアノ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の４−シアノ−ベンジルアミン（０．２１８ｇ，１．３ミリモル）、２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．３７４ｇ，１．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２７７ｇ，２ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−シアノ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１６０ｇ，４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.19 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.64 (m, 3H)。GC-MS: m/z 392 (M)+。
実施例ＵＲ−４３：５−フルオロ−７−ヨード−２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（３ｍＬ）中の１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン（０．２４６ｍＬ，１．２ミリモル）、２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．３７２ｇ，１．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２７６ｇ，２ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−ヨード−２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１９２ｇ，４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.68 (d, 3H), 3.88-4.26 (dd, 2H), 5.78 (q, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.67 (d, 1H)。GC-MS: m/z 465 (M)+, 450 (M-15)+。
実施例ＵＲ−４５：５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の４−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（０．１４２ｍＬ，１．０ミリモル）、２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．２７０ｇ，０．７３ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１１０ｇ，３５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.18 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.60 (m, 2H), 7.66 (d, 1H)。GC-MS: m/z 435 (M)+, 416 (M-19)+。
実施例ＵＲ−４６：５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の４−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミン（０．１７３ｇ，１．０ミリモル）、２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．２７０ｇ，０．７３ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２０７ｇ，１．５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１１０ｇ，３５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.18 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.52 (t, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.64 (d, 1H)。GC-MS: m/z 433 (M)+。
ブロモ−エステル及びアミンからのイソインドロンの生成
Figure 0005031565
実施例ＵＲ−１７：５−ニトロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
トルエン（７ｍＬ）中の４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン（０．５８６ｍＬ，３．８４ミリモル）、２−ブロモメチル−４−ニトロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（１．１８ｇ，２．９５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．８１５ｇ，０．８１５ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−ニトロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１４４ｇ，１０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.31 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.78 (s, 1H)。GC-MS: m/z 478 (M)+, 409 (M-69)+。
ブロモ−エステル及びアミンからのイソインドロンの生成
Figure 0005031565
一般手順
トルエン中の適切に置換されたベンジルアミン（１．２当量）、適切に置換された−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濾液を濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチルの組合せ（典型的には、ヘキサン中３０％酢酸エチル）を使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例ＵＲ−２８：６−フルオロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（７ｍＬ）中の４−トリフルオロメトキシ−ベンジルアミン（０．７６３ｍＬ，５．０ミリモル）、２−ブロモメチル−５−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（１．４９ｇ，４．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．８２８ｇ，１ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−フルオロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．７１７ｇ，４０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.18 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.14-7.38 (m, 6H)。GC-MS: m/z 451 (M)+, 366 (M-85)+。
実施例ＵＲ−３９：６−フルオロ−７−ヨード−２−（４−シアノ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の４−シアノ−ベンジルアミン塩酸塩（０．２１８ｇ，５．０ミリモル）、２−ブロモメチル−５−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．３７３ｇ，１．０ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．２７６ｇ，２ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−フルオロ−７−ヨード−２−（４−シアノ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，２６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.19 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.22-7.68 (m, 6H)。GC-MS: m/z 392 (M)+。
方法：ブロモエステル及び水酸化アンモニウムの反応によるイソインドロンの生成
Figure 0005031565
実施例：６−フルオロ−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
２−ブロモメチル−５−フルオロ−６−ヨード−安息香酸メチルエステル（０．３７３ｇ，１．０ミリモル）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を３０％水酸化アンモニウム水溶液（０．２５６ｍＬ，２．２ミリモル）で処理して、撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。この時間の後で、生じる混合物を濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−フルオロ−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７０ｇ，２５％）を得た。GC-MS: m/z 277 (M)+, 249 (M-28)+。
実施例ＵＲ−４０：６−フルオロ−７−ヨード−２−（２−シアノ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
アセトン（５ｍＬ）中の６−フルオロ−７−ヨード−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７０ｇ，０．２５ミリモル）、１−ブロモメチル−２−シアノ−ベンゼン（０．０５９ｇ，０．３ミリモル）、Ｃｓ２ＣＯ３（０．０９８ｇ，０．３ミリモル）、及び１８−クラウン−６（０．００７ｇ，０．０２５ミリモル）の混合物を７０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−フルオロ−７−ヨード−２−（２−シアノ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４０ｇ，４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.33 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.04-7.71 (m, 6H), GC-MS: m/z 392 (M)+。
方法
ジフルオロ及びトリフルオロエトキシ置換イソインドロン
Figure 0005031565
一般法：
トルエン中の適切に置換されたイソインドロン（１当量）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．０２当量）、ｒａｃ−２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．０２５当量）、及び炭酸セシウム（１．５当量）の混合物を適切に置換されたエタノール（２当量）で処理して、１１０℃で８〜１２時間撹拌した。この時間の後で溶媒を蒸発させて、典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例ＵＲ−６６：５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．４００ｇ，１ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ，０．０２ミリモル）、ｒａｃ−２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００９ｇ，０．０２５ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．４８８ｇ，１．５ミリモル）の混合物を２，２−ジフルオロエタノール（０．１６４ｍＬ，２ミリモル）で処理して、１１０℃で８〜１２時間撹拌した。この時間の後で溶媒を蒸発させて、典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物（０．０８２ｇ，２０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.74 (s, 3H), 4.22 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 5.94-6.32 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.35 (d, 2H)。GC-MS: m/z 401 (M)+, 316 (M-85)+。
実施例ＵＲ−６８：５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２６ｇ，１ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ，０．０２ミリモル）、ｒａｃ−２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００９ｇ，０．０２５ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．１６３ｇ，０．５ミリモル）の混合物を２，２−ジフルオロエタノール（０．０５ｍＬ，０．６ミリモル）で処理して、１１０℃で１２時間撹拌した。この時間の後で溶媒を蒸発させて、典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物（０．０６ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.21 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 5.94-6.32 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.35 (d, 2H)。GC-MS: m/z 421 (M)+。
実施例ＵＲ−６９：５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２６ｇ，０．３ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ，０．０２ミリモル）、ｒａｃ−２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００９ｇ，０．０２５ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．１６３ｇ，０．５ミリモル）の混合物を２，２，２−トリフルオロエタノール（０．０４５ｍＬ，０．４５ミリモル）で処理して、１１０℃で１２時間撹拌した。この時間の後で溶媒を蒸発させて、典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物（０．０４８ｇ，３７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.21 (s, 2H), 4.39 (q, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.34 (d, 2H)。GC-MS: m/z 439 (M)+.354, (M-85)+。
実施例ＵＲ−７０：５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１１０ｇ，０．２９７ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ，０．０２ミリモル）、ｒａｃ−２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００９ｇ，０．０２５ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．１６３ｇ，０．５ミリモル）の混合物を２，２−ジフルオロエタノール（０．０５ｍＬ，０．６ミリモル）で処理して、１１０℃で１２時間撹拌した。この時間の後で溶媒を蒸発させて、典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物（０．０５５ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.14-4.26 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 5.92-6.32 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.23-7.33 (m, 4H)。GC-MS: m/z 371 (M)+, 336 (M-35)+。
実施例ＵＲ−７１：５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１１０ｇ，０．２９８ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ，０．０２ミリモル）、ｒａｃ−２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００９ｇ，０．０２５ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．１６３ｇ，０．５ミリモル）の混合物を２，２，２−トリフルオロエタノール（０．０６１ｍＬ，０．６ミリモル）で処理して、１１０℃で１２時間撹拌した。この時間の後で溶媒を蒸発させて、典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物（０．０４０ｇ，３４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.19 (s, 2H), 4.39 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.34 (d, 2H)。GC-MS: m/z 389 (M)+.354, (M-35)+。
実施例ＵＲ−７５：５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−７−クロロ−２−（４−ブロモ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の５，７−ジクロロ−２−（４−ブロモ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１４８ｇ，０．４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ，０．０２ミリモル）、ｒａｃ−２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００９ｇ，０．０２５ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．２２８ｇ，０．７ミリモル）の混合物を２，２，２−トリフルオロエタノール（０．０８２ｍＬ，０．８ミリモル）で処理して、１１０℃で１２時間撹拌した。この時間の後で溶媒を蒸発させて、典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物（０．１１０ｇ，６４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.02 (s, 2H), 4.53 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.37 (d, 2H)。GC-MS: m/z 435 (M)+。
実施例ＵＲ−７６：５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−７−メチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の５−ヨード−７−メチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１４８ｇ，０．４ミリモル）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．００４ｇ，０．０２ミリモル）、ｒａｃ−２−（ジｔ−ブチルホスフィノ）−１，１’−ビナフチル（０．００９ｇ，０．０２５ミリモル）、及び炭酸セシウム（０．１５６ｇ，０．４８ミリモル）の混合物を２，２−ジフルオロエタノール（０．０３ｇ，０．３６ミリモル）で処理して、１１０℃で１２時間撹拌した。この時間の後で溶媒を蒸発させて、典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物（０．０４７ｇ，５６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.12-4.26 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 5.86-6.24 (m, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.16-7.37 (m, 4H)。GC-MS: m/z 351 (M)+, 316 (M-35)+。
方法１４
メトキシル化
Figure 0005031565
一般手順
適切に置換されたイソインドロン（１当量）のメタノール溶液を３０％ナトリウムメトキシド−メタノール及びＤＭＦの溶液で処理した。この混合物を１００℃で１時間撹拌した。冷却後、この反応混合物を酢酸エチルで希釈して、水で洗浄した。有機層を分離し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過して、濃縮した。典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法１４を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３５９：７−ヨード−５−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２２６ｇ，０．５ミリモル）、３０％ナトリウムメトキシド−メタノール（０．７ｍＬ）、及びＤＭＦ（０．１２ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−ヨード−５−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７１ｇ，３１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.83 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.87 (bs, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.44 (bs, 1H)。GC-MS: m/z 463 (M)+, 394 (M-69)+, 378 (M-85)+。
実施例３６０：２−ベンジル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
メタノール（４ｍＬ）中の２−ベンジル−５−ブロモ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６５ｇ，０．２２ミリモル）、３０％ナトリウムメトキシド−メタノール（０．０６ｍＬ，０．３３ミリモル）、及びＣｕＢｒ（０．００４ｇ，０．０３ミリモル）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−ベンジル−５−メトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３ｇ，５４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.86 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.82-7.29 (m, 7H), 7.79 (d, 1H)。
実施例ＵＲ−２：７−メチル−５−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
メタノール（４ｍＬ）中の７−メチル−５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２５ミリモル）、３０％ナトリウムメトキシド−メタノール（０．５ｍＬ）、及びＣｕＢｒ（０．００５ｇ，０．０４ミリモル）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−メチル−５−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３５ｇ，４１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.80 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.42 (d, 2H)。
実施例ＵＲ−５：７−トリフルオロメチル−５−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
メタノール（４ｍＬ)中の７−トリフルオロメチル−５−ブロモ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６０ｇ，０．１５ミリモル）及び３０％ナトリウムメトキシド−メタノール（０．２１ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−トリフルオロメチル−５−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４３ｇ，７０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.88 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.37 (d, 2H)。
実施例ＵＲ−７２：５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−７−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
メタノール（４ｍＬ）中の７−クロロ−５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５７ｇ，０．１４ミリモル）及び３０％ナトリウムメトキシド−メタノール（０．１２ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−（２，２−ジフルオロ−エトキシ）−７−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３０ｇ，５１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.96 (s, 3H), 4.22 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 5.94-6.32 (m, 1H), 6.45 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.35 (d, 2H)。GC-MS: m/z 417 (M)+, 399 (M-18)+。
実施例ＵＲ−７３：５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−７−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
メタノール（４ｍＬ）中の７−クロロ−５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０２５ｇ，０．０６ミリモル）及び３０％ナトリウムメトキシド−メタノール（０．０６ｍＬ）の混合物を１００℃で１時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−（２，２，２−トリフルオロ−エトキシ）−７−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３０ｇ，５１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.73 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.32 (m, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.17 (d, 2H)。GC-MS: m/z 435 (M)+, 417 (M-18)+。
方法１５
クロロ−イソインドロンの製造
Figure 0005031565
一般手順
適切に置換されたイソインドロン（１当量）のＤＭＦ溶液をＣｕＣｌ（４当量）で処理して、１４０℃で１〜２時間撹拌した。この時間の後で、この反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈して、固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮した。典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３６１：５，７−ジクロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２４ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．０９９ｇ，１ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５，７−ジクロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０９０ｇ，１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.17-7.44 (m, 6H)。GC-MS: m/z 376 (M)+。
実施例３６２：５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６５ｇ，０．１４ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．０４９ｇ，０．５６ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３０ｇ，６０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.23 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.34 (d, 2H)。GC-MS: m/z 359 (M)+, 274 (M-85)+。
実施例３６３：７−クロロ−５−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ヨード−５−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５５ｇ，０．１２ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．０５９ｇ，０．６ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０１８ｇ，４０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.83 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.34 (d, 2H)。GC-MS: m/z 371 (M)+, 302 (M-69)+。
実施例ＵＲ−２２：５，７−ジクロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２７ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．１１２ｇ，１．１３ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５，７−ジクロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６２ｇ，７０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.21 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.23-7.44 (m, 6H). GC-MS: m/z 326 (M)+, 290 (M-36)+。
実施例ＵＲ−１８：５，７−ジクロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１７８ｇ，０．４９ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．１８８ｇ，１．９ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５，７−ジクロロ−２−（４−メトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７９ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.78 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.25 (d, 3H), 7.41 (s, 1H)。
実施例ＵＲ−２７：５，７−ジクロロ−２−シクロプロピルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−クロロ−２−シクロプロピルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１５０ｇ，０．５ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．１９６ｇ，２．０ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５，７−ジクロロ−２−シクロプロピル−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０９９ｇ，７７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.30 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 3.45 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.42 (s, 1H)。GC-MS: m/z 256 (M)+, 240 (M-16)+。
実施例ＵＲ−３５：５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−エチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−エチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１６４ｇ，０．４１ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．１５１ｇ，１．６ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−エチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７９ｇ，６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.22 (t, 3H), 2.62 (q, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.99-7.32 (m, 6H)。GC-MS: m/z 303 (M)+, 274 (M-29)+。
実施例ＵＲ−３４：５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１８０ｇ，０．４５ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．１７８ｇ，１．８ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７３ｇ，５２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.23 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.99-7.32 (m, 6H)。GC-MS: m/z 399 (M-1)+, 274 (M-35)+。
実施例ＵＲ−３６：５−フルオロ−７−クロロ−２−シクロプロピルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−７−ヨード−２−シクロプロピルメチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７５ｇ，０．２３ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．０９１ｇ，０．９２ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−クロロ−２−シクロプロピル−メチル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３４ｇ，６２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.32 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 3.44 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (d, 1H)。GC-MS: m/z 239 (M)+, 224 (M-15)+。
実施例ＵＲ−３７：６−フルオロ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の６−フルオロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１０ｇ，０．２２ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．０９９ｇ，１．０ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−フルオロ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４０ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.20-7.37 (m, 6H)。GC-MS: m/z 359 (M)+。
実施例ＵＲ−４２：５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−シアノ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−シアノ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１３６ｇ，０．３５ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．１７３ｇ，１．７５ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−シアノ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.25 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.65 (d, 2H)。GC-MS: m/z 300 (M-1)+。
実施例ＵＲ−２１：７−クロロ−５−ニトロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ヨード−５−ニトロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２１ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．０８３ｇ，０．８４ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−ニトロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４０ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.37 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.31 (s, 1H)。GC-MS: m/z 385 (M)+。
実施例ＵＲ−４７：７−クロロ−５−フルオロ−２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ヨード−５−フルオロ−２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１８５ｇ，０．４ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．１９８ｇ，２．０ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−クロロ−５−フルオロ−２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０９８ｇ，６６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.68 (d, 3H), 3.99-4.33 (dd, 2H), 5.78 (q, 1H), 7.01 (d, 1H), 7.14-7.42 (m, 5H)。GC-MS: m/z 373 (M)+, 358 (M-15)+。
実施例ＵＲ−４８：５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１１０ｇ，０．２６ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．１２５ｇ，１．２７ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４ｇ，４５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.61 (d, 2H)。GC-MS: m/z 343 (M)+, 324 (M-19)+。
実施例ＵＲ−４９：５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１０７ｇ，０．２８ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．１３６ｇ，１．３８ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５ｇ，６１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.95-7.35 (m, 6H)。GC-MS: m/z 293 (M)+。
実施例ＵＲ−５０：５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−フルオロ−７−ヨード−２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２０ｇ，０．２８ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．１３８ｇ，１．４ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−フルオロ−７−クロロ−２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３６ｇ，３８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.49 (t, 1H), 7.01-7.34 (m, 6H)。GC-MS: m/z 341 (M)+。
実施例ＵＲ−６４：７−クロロ−２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−エチル］−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の７−ヨード−２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−エチル］−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０７５ｇ，０．１８ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．０９ｇ，０．９１ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−［１−（４−クロロ−ベンジル）−エチル］−５−フルオロ−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０２５ｇ，４３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.67 (d, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 5.75 (q, 1H), 6.97-7.32 (m, 6H)。GC-MS: m/z 323 (M-1)+, 308 (M-15)+。
実施例ＵＲ−５１：５−クロロ−７−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−ブロモ−７−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２５０ｇ，０．６ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．２９７ｇ，３．０ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−クロロ−７−メトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８０ｇ，３６％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.97 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.15-7.39 (m, 4H)。GC-MS: m/z 371 (M)+。
実施例ＵＲ−３：５−クロロ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
ＤＭＦ（３ｍＬ）中の５−クロロ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１２０ｇ，０．３ミリモル）及びＣｕＣｌ（０．１１８ｇ，１．２０ミリモル）の混合物を１４０℃で２時間撹拌した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５−クロロ−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１０６ｇ，１００％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.83 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.24-7.44 (m, 6H)。GC-MS: m/z 355 (M)+, 270 (M-85)+。
方法
工程１：クロロ−安息香酸エステルの製造
Figure 0005031565
２，４−ジクロロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル
４−ブロモ−２−クロロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（１．３１ｇ，５ミリモル）のＤＭＦ溶液をＣｕＣｌ（１．９６ｇ，２０ミリモル）で処理して、１４０℃で１〜２時間撹拌した。この時間の後で、この反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈して、固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮した。典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２，４−ジクロロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（０．７２ｇ，６５％）を得た。
工程２：臭素化
Figure 0005031565
実施例：２−ブロモメチル−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の２，４−ジクロロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（０．７１ｇ，３．２３ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（０．６９３ｇ，３．９ミリモル）、及び過酸化ベンゾイル（０．０１２ｇ，０．０５ミリモル）の混合物を還流で大部分のエステルが消費される（ＧＣ／ＭＳにより分析する）まで加熱した。生じる混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２−ブロモメチル−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステルを得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
工程３：ブロモ−エステル及びアミンからのイソインドロンの生成
Figure 0005031565
一般手順
トルエン中の適切に置換されたベンジルアミン（１．２当量）、適切に置換された２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濾液を濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチルの組合せ（典型的には、ヘキサン中３０％酢酸エチル）を使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例ＵＲ−５７：（Ｓ）−５，７−ジクロロ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（０．１１９ｇ，０．４ミリモル）、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン（０．０６７ｍＬ，０．４８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１０４ｇ，０．８ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、（Ｓ）−５，７−ジクロロ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０４７ｇ，３５％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.64 (d, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 5.74 (q, 1H) 7.22-7.42 (m, 6H). GC-MS: m/z 340 (M)+。
実施例ＵＲ−６７：５，７−ジクロロ−２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモメチル−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（０．１５０ｇ，０．５ミリモル）、４−ジフルオロメトキシ−ベンジルアミン（０．１０１ｇ，０．６ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１３８ｇ，１．０ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５，７−ジクロロ−２−（４−ジフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３６ｇ，２０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.49 (t, 1H) 7.11 (d, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.42 (s, 1H)。GC-MS: m/z 357 (M)+。
実施例ＵＲ−７７：５，７−ジクロロ−２−（４−ジフルオロ−エトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモメチル−４，６−ジクロロ−安息香酸メチルエステル（０．０９６ｇ，０．３２ミリモル）、４−ジフルオロ−エトキシ−ベンジルアミン（０．０７１ｇ，０．３８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．０８８ｇ，０．６４ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、５，７−ジクロロ−２−（４−ジフルオロ−エトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６３ｇ，５３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.09-4.21 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 5.86-6.25 (m, 1H) 6.85 (d, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.39 (s, 1H)。GC-MS: m/z 371 (M)+, 306 (M-65)+。
方法
工程１：シアノ誘導体の製造
Figure 0005031565
実施例：２−シアノ−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル
２−ヨード−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（０．２９４ｇ，１．０ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．０１８ｇ，０．０２５ミリモル）、亜鉛（０．００２ｇ，０．０３ミリモル）、シアン化亜鉛（０．２３４ｇ，２ミリモル）及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を１５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かして、水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。１０：１ ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−シアノ−４−フルオロ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（０．１７５ｇ，９１％）を得た。
工程２：臭素化
Figure 0005031565
実施例３５７：２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−シアノ−安息香酸メチルエステル
四塩化炭素（５０ｍＬ）中の４−フルオロ−２−シアノ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（１．０４ｇ，５．３８ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（１．２５ｇ，７．０ミリモル）、及び過酸化ベンゾイル（０．０２４ｇ，０．１４６ミリモル）の混合物を還流で大部分のエステルが消費される（ＧＣ／ＭＳにより分析する）まで加熱した。生じる混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−シアノ−安息香酸メチルエステルを得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
工程３：ブロモ−エステル及びアミンからのイソインドロンの生成
Figure 0005031565
一般手順
トルエン中の適切に置換されたベンジルアミン（１．２当量）、適切に置換された２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濾液を濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチルの組合せ（典型的には、ヘキサン中３０％酢酸エチル）を使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
上記の一般法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例ＵＲ−５８：２−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドロン−４−カルボニトリル
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−シアノ−安息香酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．３７ミリモル）、４−クロロベンジルアミン（０．０５８ｍＬ，０．４８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１０３ｇ，０．７４ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（４−クロロ−ベンジル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドロン−４−カルボニトリル（０．０３８ｇ，３４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.29 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.22-7.53 (m, 6H)。GC-MS: m/z 300 (M)+, 265 (M-35)+。
実施例ＵＲ−５９：２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドロン−４−カルボニトリル
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−シアノ−安息香酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．３７ミリモル）、４−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（０．０６７ｍＬ，０．４８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１０３ｇ，０．７４ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドロン−４−カルボニトリル（０．０４０ｇ，３４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.31 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.34-7.53 (m, 4H), 7.71 (d, 1H)。GC-MS: m/z 334 (M)+。
実施例ＵＲ−６０：２−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドロン−４−カルボニトリル
Figure 0005031565
トルエン（４ｍＬ）中の２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−シアノ−安息香酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．３７ミリモル）、４−トリフルオロメチル−ベンジルアミン（０．０６６ｇ，０．４８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１０３ｇ，０．７４ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−（３−フルオロ−４−メチル−ベンジル）−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドロン−４−カルボニトリル（０．０３１ｇ，２８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.24 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.01(t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (d, 1H)。GC-MS: m/z 298 (M)+, 283 (M-15)+。
実施例ＵＲ−６１：（Ｓ）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドロン−４−カルボニトリル
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−シアノ−安息香酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．３７ミリモル）、（Ｓ）−１−（４−クロロ−フェニル）−エチルアミン（０．０６７ｍＬ，０．４８ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１０４ｇ，０．８ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、（Ｓ）−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドロン−４−カルボニトリル（０．０３１ｇ，２７％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.69 (d, 3H), 3.98 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 5.76 (q, 1H) 7.32 (m, 5H), 7.46 (d, 1H)。GC-MS: m/z 314 (M)+, 299 (M-15)+。
実施例ＵＲ−６２：２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドロン−４−カルボニトリル
Figure 0005031565
トルエン（５ｍＬ）中の２−ブロモメチル−４−フルオロ−６−シアノ−安息香酸メチルエステル（０．１００ｇ，０．３７ミリモル）、１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチルアミン（０．０９２ｇ，０．４５ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（０．１０２ｇ，０．７４ミリモル）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。後処理とヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、２−［１−（４−トリフルオロメトキシ−フェニル）−エチル］−６−フルオロ−３−オキソ−２，３−ジヒドロイソインドロン−４−カルボニトリル（０．０７９ｇ，５９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.71 (d, 3H), 4.04 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 5.78 (q, 1H) 7.19-7.50 (m, 6H)。
方法１６
工程１：アルキニル−イソインドロンの製造
Figure 0005031565
実施例３６４：７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−５−トリメチルシラニルエチニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
ジイソプロピルアミン（４ｍＬ）中の５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２１０ｇ，０．５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ＰＰｈ３）２（０．０１９ｇ，０．０５ミリモル）、及びＣｕＩ（０．０１０ｇ，０．０５ミリモル）の混合物をトリメチル−プロプ−２−イニル−シラン（０．１４１ｍＬ，１ミリモル）で処理して、周囲温度で１６時間撹拌した。この反応混合物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、濾過して、濃縮した。３：１ ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−５−トリメチルシラニルエチニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，４６％）を得た。GC-MS: 437 (M)+, 356 (M-81)+。
工程２：トリメチルシリル基の除去
Figure 0005031565
実施例３６５：７−クロロ−５−エチニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−５−トリメチルシラニルエチニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２２ミリモル）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液を三級ブチルアミノフルオリド−ＴＨＦの１Ｍ溶液（１ｍＬ）で処理した。この反応混合物を周囲温度で２時間撹拌した。この時間の後で、ＧＣ−ＭＳは、この反応が完了していることを示した。この反応溶液を水（７ｍＬ）へ注ぎ、ジエチルエーテル（２ｘ２０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を無水ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮して、７−クロロ−５−エチニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オンを得た。この材料を精製せずに使用した。
工程３：アルキンの水素化
実施例３６６：７−クロロ−５−エチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
７−クロロ−５−エチニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８０ｇ，０．２２ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）溶液を１０％パラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）で処理して、４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に２〜３時間激しく振り混ぜた。生じる混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、濾液を減圧で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチルの組合せ（典型的には、３：１ ヘキサン−酢酸エチル）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−エチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５１ｇ，６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.28 (t, 3H), 2.74 (q, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.12-7.39 (m, 6H)。GC-MS: m/z 369 (M)+, 300 (M-69)+。
上記に記載のような一般法１６、工程３を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例３６７：７−クロロ−５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−クロロ−５−エチニル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３５ｇ，０．１ミリモル）及び１０％パラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と３：１ ヘキサン−酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−エチル−２−（４−トリフルオロメチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０１５ｇ，４３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.23 (t, 3H), 2.69 (q, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (d, 2H)。GC-MS: m/z 353 (M)+, 334 (M-29)+, 284 (M-50)+。
方法
工程１：アルケンの製造
Figure 0005031565
適切に置換されたイソインドロン（１当量）、トリブチルビニルスズ（１．２当量）、Ｐｄ２ｄｂａ３（１モル％）、ｔｒｉｓ−ｔ−ブチル−ホスフィン（０．００５ｍＬ，０．０２ミリモル）、及びトルエン（３ｍＬ）の混合物をバイアルへ加えて、１００℃で２４時間撹拌した。この時間の後で、この反応混合物を室温へ冷やして、フッ化カリウム（２００ｍｇ）とともに４５分間撹拌した。固形物を濾過して、濾液を濃縮した。３：１ ヘキサン−酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−ビニル−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン誘導体を得た。
工程２：アルケンのアルカンへの還元
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の適切に置換されたイソインドロン（１当量）及び１０％パラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と３：１ ヘキサン−酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を得た。
上記の一般法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例ＵＲ−７：７−クロロ−５−エチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−クロロ−５−エテニル−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３２ｇ，０．１ミリモル）及び１０％パラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と３：１ ヘキサン−酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−エチル−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０２０ｇ，６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.23 (t, 3H), 2.68 (q, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H)。GC-MS: m/z 319 (M-1)+, 284 (M-35)+。
実施例ＵＲ−１３：７−クロロ−５−エチル−２−（４−エチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−クロロ−５−エテニル−２−（４−エチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６２ｇ，０．２ミリモル）及び１０％パラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と３：１ ヘキサン−酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−エチル−２−（４−エチル−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３１ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.23 (t, 6H), 2.68 (q, 4H), 4.18 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.14-7.36 (m, 5H)。GC-MS: m/z 313 (M)+, 284 (M-29)+。
実施例ＵＲ−１６：７−クロロ−５−エチル−２−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−クロロ−５−エテニル−２−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１３４ｇ，０．４５ミリモル）及び１０％パラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と３：１ ヘキサン−酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−エチル−２−（４−フルオロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０６８ｇ，５０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.24 (t, 3H), 2.68 (q, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.98-7.32 (m, 6H)。GC-MS: m/z 303 (M)+。
実施例ＵＲ−１：７−クロロ−５−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
エタノール（２５ｍＬ）中の７−クロロ−５−プロピニル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８２ｇ，０．１９ミリモル）及び１０％パラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）の混合物を４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に還元した。後処理と３：１ ヘキサン−酢酸エチルの組合せを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−５−プロピル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０５０ｇ，６９％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.94 (t, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.14-7.38 (m, 5H)。GC-MS: m/z 383 (M)+, 354 (M-29)+。
方法
アルケンの還元
実施例ＵＲ−４４：７−エチル−５−フルオロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
７−エチル−５−フルオロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２８ミリモル）のエタノール（２５ｍＬ）、ジクロロメタン（５ｍＬ）溶液を１０％パラジウム担持カーボン（２０ｍｇ）で処理して、４５ｐ．ｓ．ｉ．水素下に２〜３時間激しく振り混ぜた。生じる混合物をＣｅｌｉｔｅに通して濾過して、濾液を減圧で濃縮した。ヘキサン−酢酸エチルの組合せ（典型的には、３：１ ヘキサン−酢酸エチル）を使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−エチル−５−フルオロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０８７ｇ，８８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.28 (t, 3H), 3.22 (q, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.95 (dd, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.35 (d, 2H)。GC-MS: m/z 353 (M)+。
方法
工程２：臭素化
Figure 0005031565
実施例：３−ブロモ−２−ブロモメチル−４，６−ジメトキシ−安息香酸メチルエステル
四塩化炭素（２０ｍＬ）中の２，４−ジメトキシ−６−メチル−安息香酸メチルエステル（１．９０ｇ，８．５ミリモル）、Ｎ−ブロモスクシンアミド（１．８１ｇ，１０．２ミリモル）、及び過酸化ベンゾイル（０．１２ｇ，０．５ミリモル）の混合物を還流でエステルの大部分が消費される（ＧＣ−ＭＳにより分析する）まで加熱した。生じる混合物を濾過し、濾液を濃縮して、２−ブロモメチル−４−クロロ−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステルを得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
ブロモ−エステル及びアミンからのイソインドロンの生成
一般手順
Figure 0005031565
トルエン中の適切に置換されたベンジルアミン（１．２当量）、４−クロロ−２−ブロモメチル−６−トリフルオロメチル−安息香酸メチルエステル（１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濾液へ過酸化ベンゾイル（０．１２ｇ，０．５ミリモル）を加えて、ＵＶランプ（６０Ｈｚ）の存在下に１２時間還流した。この時間の後で、反応混合物を濾過し、濾液を濃縮して、３−ブロモ−２−ブロモメチル−４，６−ジメトキシ−安息香酸メチルエステルを得た。この材料をさらに精製せずに使用した。
工程２：ブロモ−エステル及びアミンからのイソインドロンの生成
一般手順
トルエン中の適切に置換されたベンジルアミン（１．２当量）、適切に置換された３−ブロモ−２−ブロモメチル−安息香酸メチルエステル（１．０当量）、及びＫ２ＣＯ３（２当量）の混合物を撹拌しながら１００℃で２時間加熱した。生じる混合物を濾過して、濾液を濃縮した。ヘキサン及び酢酸エチルの組合せ（典型的には、ヘキサン中３０％酢酸エチル）を使用する、生じる材料のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、所望される生成物を得た。
工程３：アリールブロミドの還元
Figure 0005031565
一般手順
適切に置換されたイソインドロン（１当量）のベンゼン溶液へＮ２雰囲気下に２，２’−アゾビス（２−メチルプロポニトリル）ＡＩＢＮ（５．０ｍｇ）に続き水素化トリブチルスズ（２当量）を加えた。生じる混合物を油浴で２時間還流させた。この反応物について、ＧＣ−ＭＳにより出発材料の消失をモニタリングした。この反応混合物を室温へ冷やして、フッ化カリウム（２００ｍｇ）とともに４５分間撹拌した。固形物を濾過して、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（典型的には、ヘキサン中４０％酢酸エチル）を使用して、生成物を精製した。
上記に記載の手順を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例ＵＲ−８１：５，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
４−ブロモ−５，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．２００ｇ，０．４５ミリモル）のベンゼン溶液へＮ２雰囲気下に２，２’−アゾビス（２−メチルプロポニトリル）ＡＩＢＮ（５．０ｍｇ）に続き水素化トリブチルスズ（０．２３８ｍＬ，０．９ミリモル）を加えた。生じる混合物を油浴で２時間還流させた。この反応物について、ＧＣ−ＭＳにより出発材料の消失をモニタリングした。この反応混合物を室温へ冷やして、フッ化カリウム（２００ｍｇ）とともに４５分間撹拌した。固形物を濾過して、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（典型的には、ヘキサン中４０％酢酸エチル）を使用して、生じる材料を精製して、５，７−ジメトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１０６ｇ，６４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.82 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.43 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.32 (d, 2H)。GC-MS: m/z 367 (M)+, 349 (M-18)+。
実施例ＵＲ−８２：５，７−ジメトキシ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
４−ブロモ−５，７−ジメトキシ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．１００ｇ，０．２５ミリモル）のベンゼン溶液へＮ２雰囲気下に２，２’−アゾビス（２−メチルプロポニトリル）ＡＩＢＮ（５．０ｍｇ）に続き水素化トリブチルスズ（０．１３２ｍＬ，０．５ミリモル）を加えた。生じる混合物を油浴で２時間還流させた。この反応物について、ＧＣ−ＭＳにより出発材料の消失をモニタリングした。この反応混合物を室温へ冷やして、フッ化カリウム（２００ｍｇ）とともに４５分間撹拌した。固形物を濾過して、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（典型的には、ヘキサン中４０％酢酸エチル）を使用して、生じる材料を精製して、５，７−ジメトキシ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（０．０３５ｇ，４４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.82 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.43 (d, 2H), 7.25 (m, 4H)。GC-MS: m/z 317 (M)+, 299 (M-18)+。
実施例ＵＲ−８３：５，７−ジメトキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール１−オン
Figure 0005031565
４−ブロモ−５，７−ジメトキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール１−オン（０．１１２ｇ，０．２７ミリモル）のベンゼン溶液へＮ２雰囲気下に２，２’−アゾビス（２−メチルプロポニトリル）ＡＩＢＮ（５．０ｍｇ）に続き水素化トリブチルスズ（０．１４５ｍＬ，０．５５ミリモル）を加えた。生じる混合物を油浴で２時間還流させた。この反応物について、ＧＣ−ＭＳにより出発材料の消失をモニタリングした。この反応混合物を室温へ冷やして、フッ化カリウム（２００ｍｇ）とともに４５分間撹拌した。固形物を濾過して、濾液を濃縮した。カラムクロマトグラフィー（典型的には、ヘキサン中４０％酢酸エチル）を使用して、生じる材料を精製して、５，７−ジメトキシ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−２，３−ジヒドロ−イソインドール１−オン（０．０５６ｇ，６３％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.43 (d, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.99 (d, 1H), 5.53 (q, 1H), 6.23 (dd, 2H), 7.15 (m, 4H). GC-MS: m/z 331 (M)+, 316 (M-15)+。
方法
工程１：脱メチル化
Figure 0005031565
一般手順：
適切に置換された５−メトキシ−７−ヨード−イソインドロン（１当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）溶液を−７８℃にトリブロモボランの１Ｍ溶液（３当量）で処理した。この反応混合物をそのまま室温へゆっくり温めて、室温で２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ、濃縮して、適切に置換された５−ヒドロキシ−７−ヨード−イソインドロンを得た。
工程２：ヨード−ジフルオロメトキシイソインドロンの合成
Figure 0005031565
一般手順
適切に置換された５−ヒドロキシ−７−ヨード−イソインドロン（１当量）、ブロモ−ジフルオロ−酢酸−エチルエステル（１．５当量）、炭酸カリウム（２当量）、及びＤＭＦの混合物を１００℃で６時間撹拌した。出発材料の完全な消費後、固形物を濾過して除き、濾液を濃縮した。ヘキサン中３０％酢酸エチルを使用する生成物のシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を得た。
工程３：クロロ−ジフルオロメトキシ−イソインドロンの合成
Figure 0005031565
一般手順
適切に置換された５−ジフルオロメトキシ−７−ヨード−イソインドロン（１当量）のＤＭＦ溶液をＣｕＣｌ（５当量）で処理して、１４０℃で１〜２時間撹拌した。この時間の後で、この反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈して、固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮した。典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、生成物を得た。
上記の一般法を使用して、以下の化合物を合成した。
実施例ＵＲ−７９：７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドロン
Figure 0005031565
７−ヨード−５−ジフルオロメトキシ−２−（４−ブロモ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドロン（０．０７２ｇ，０．１５ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＣｕＣｌ（０．１０１ｇ，１．０２ミリモル）で処理して、１４０℃で１〜２時間撹拌した。この時間の後で、この反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈して、固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮した。典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドロン（０．０４ｇ，７４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.02 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.37 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.01-7.16 (m, 5H)。GC-MS: m/z 357 (M-1)+, 322 (M-35)+。
実施例ＵＲ−８０：７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−５−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドロン
Figure 0005031565
７−ヨード−５−ジフルオロメトキシ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドロン（０．０８２ｇ，０．１６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＣｕＣｌ（０．０６４ｇ，０．６５ミリモル）で処理して、１４０℃で１〜２時間撹拌した。この時間の後で、この反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈して、固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮した。典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−５−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドロン（０．０２ｇ，３１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.08 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.37 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.17 (d, 2H). GC-MS: m/z 407 (M)+, 322 (M-85)+。
実施例ＵＲ−８５：７−クロロ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドロン
Figure 0005031565
７−ヨード−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドロン（０．１２２ｇ，０．２６ミリモル）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液をＣｕＣｌ（０．１３０ｇ，１．３１ミリモル）で処理し、１４０℃で１〜２時間撹拌した。この時間の後で、この反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）で希釈して、固形物を濾過により除去した。濾液を濃縮した。典型的にはヘキサン中３０％酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、７−クロロ−２−［１−（４−クロロ−フェニル）−エチル］−５−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドロン（０．０５ｇ，５２％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.66 (d, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 5.74 (q, 1H), 6.54 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.31 (m, 4H)。GC-MS: m/z 371 (M)+, 356 (M-15)+。
実施例ＵＲ−８４：６−ジフルオロメトキシ−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル
Figure 0005031565
７−ヨード−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−５−ジフルオロメトキシ−２，３−ジヒドロ−イソインドロン（０．１２５ｇ，０．２５ミリモル）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）２（０．００９ｇ，０．０１２ミリモル）、亜鉛（０．００２ｇ，０．０３ミリモル）、シアン化亜鉛（０．０３５ｇ，０．３ミリモル）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）の混合物を１５０℃で１時間撹拌した。この反応混合物を室温へ冷やし、酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶かして、水で洗浄した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。１０：１ ヘキサン−酢酸エチルを使用するシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって、６−ジフルオロメトキシ−３−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−４−カルボニトリル（０．０２ｇ，２０％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.53 (s, 1H)。GC-MS: m/z 398 (M)+, 313 (M-85)+。
Ｊ２６：７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
トルエン（１５ｍＬ）中の５−ブロモ−７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１２７ｍｇ，０．３４３ミリモル）、４−トリブチルスタンナニル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール（３００ｍｇ，０．５１４ミリモル）、及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（７９ｍｇ，０．０５１４ミリモル）の混合物を１１０℃で一晩撹拌した。この混合物を冷やし、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。この有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。生じる残渣（７−クロロ−２−（４−クロロ−ベンジル）−５−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン）をギ酸（５ｍＬ）に溶かして、室温で１８時間撹拌した。溶媒を真空で除去して、残渣を酢酸エチルに溶かした。この有機物を３Ｎ ＨＣｌ（２ｘ３０ｍｌ）で洗浄し、水洗液を合わせ、１Ｎ ＮａＯＨで中和して、酢酸エチルで抽出した。この有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（１００％酢酸エチル〜５％ ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物（２２ｍｇ，１８％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 2H), 7.7.75 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.27 (s, 2H)。
Ｊ９８：５−（５−ジメチルアミノメチル−ピリジン−３−イル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
メタンスルホン酸５−［７−メチル−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イル］−ピリジン−３−イルメチルエステル（７０ｍｇ，０．１３８ミリモル）をＴＨＦ中２Ｍジメチルアミン（５ｍＬ）に溶かして、５０℃で１８時間撹拌した。この混合物を冷やし、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。この有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（５％ ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３／ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物（３７ｍｇ，５９％）を茶褐色のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.75 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.30 (s, 6H)。
上記の一般手順を使用して、以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Ｊ１１４：７−メチル−５−（６−メチル−１−オキシ−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
７−メチル−５−（６−メチル−ピリジン−３−イル）−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１１７ｍｇ，０．２８４ミリモル）のクロロホルム（７ｍＬ）溶液を氷浴において０℃へ冷やして、３−クロロ−ベンゼンカルボペルオキシ酸（１２０ｍｇ，０．６８０ミリモル）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌して、飽和重炭酸ナトリウムと水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２中４％ ＭｅＯＨ）により、表題化合物（１２０ｍｇ，１００％）を無色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.55 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 6H), 7.21 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.50 (s, 3H)。
Ｊ１２８：７−クロロ−５−［（ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
４−｛［７−クロロ−１−オキソ−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イソインドール−５−イルアミノ］−メチル｝−ピペリジン−１−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４７ｍｇ，０．０８４８ミリモル）をギ酸（４ｍＬ）中に一晩室温で撹拌して、溶媒を真空で除去した。生じる残渣をエーテルで摩砕して、表題化合物（２９ｍｇ，７４％）を無色の固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 8.44 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.77 (d, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H)。
上記の一般手順を使用して、以下の化合物を作製した：
Figure 0005031565
Ｊ１３２：７−メチル−５−｛［メチル−（１−メチル−ピペリジン−４−イルメチル）−アミノ］−メチル｝−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
７−メチル−５−［（メチル−ピペリジン−４−イルメチル−アミノ）−メチル］−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（３０ｍｇ，０．０６５ミリモル）のメタノール（１．５ｍＬ）溶液へギ酸（０．０２ｍｌ）、ホルムアルデヒド（０．１ｍＬ）、及びシアノホウ水素化ナトリウム（０．２ｍＬ，ＴＨＦ中１Ｍ）をそれぞれ加えた。この混合物を室温で１時間撹拌してから、水で希釈して、酢酸エチルで抽出した。この有機物を塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、表題化合物（１５ｍｇ，３８％）を無色のオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.35 (d, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (d, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (t, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, 1H), 1.25-1.20 (m, 2H)。
Ｍ５５：５−（１−シクロプロピル−ピペリジン−４−イルメチル）−７−メチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン
Figure 0005031565
７−メチル−５−ピペリジン−４−イルメチル−２−（４−トリフルオロメトキシ−ベンジル）−２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン（１００ｍｇ，０．２４７ミリモル）のＭｅＯＨ（１０ｍｌ）溶液へ酢酸（１４８．２ｍｇ，２．４７ミリモル）を０℃で加え、５分後、［（１−エトキシシクロプロピル）オキシ］トリメチルシラン（８６ｍｇ，０．４９４ミリモル）に続きシアノホウ水素化ナトリウム（０．５ｍｌ，０．４９４ミリモル）を０〜１０℃で滴下した。生じる混合物をそのまま２８日間還流させた。ＭｅＯＨの除去後、残渣を飽和重炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ＝９〜１０へ急冷した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を水、塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４％ ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ〜２０％ ＭｅＯＨ中２Ｍアンモニア／ＥｔＯＡｃ）により、表題化合物（３１ｍｇ，２７．４％）を黄色い固形物として得た。1H NMR (300 MHz, CDCl-3): δ 7.33-7.36 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.55-2.66 (m, 3H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 3H), 0.43-0.46 (m, 4H)。GTPγS 0.0715。
Ｉ２：５−ブロモ−７−クロロ−２−（３−フェニルプロプ−２−イニル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−ブロモ−７−クロロ−２−プロプ−２−イニル−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（１００ｍｇ，０．３５２ミリモル）、ヨードベンゼン（０．５２７ミリモル）、及びＣｕＩ（８．０３ｍｇ，０．０４２ミリモル）のトリエチルアミン（４ｍＬ）溶液へテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（１６．３ｍｇ，０．０１４ミリモル）を加えた。４時間後、この混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（２０％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、表題化合物（６４ｍｇ，５１％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)。
Ｉ３：７−クロロ−２−（３−フェニルプロプ−２−イニル）−５−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
５−ブロモ−７−クロロ−２−（３−フェニルプロプ−２−イニル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（６０ｍｇ，０．１６７ミリモル）のＤＭＦ（４ｍＬ）溶液へ２−［４−（４，４，５，５−テトラメチル−［１，３，２］−ジオキサボロラン−２−イル）ピラゾール−１−イルメチル］ピリジン（６１．７１ｍｇ，０．２１６ミリモル）、ＰｄＣｌ２（１３．５７ｍｇ，０．０１７ミリモル）、及びＫ２ＣＯ３（７０ｍｇ，０．５ミリモル）を加えた。この混合物を１１０℃で一晩加熱してから、水へ注いで、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機相を塩水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濾過して、濃縮した。カラムクロマトグラフィー（４％（ＭｅＯＨ中２Ｍ ＮＨ３）／ＣＨ２Ｃｌ２）により、表題化合物（４６．９ｍｇ，６４％）を得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.61 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.32 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.53 (s, 2H)。
Ｉ４：７−クロロ−２−（３−フェニルプロピル）−５−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン
Figure 0005031565
７−クロロ−２−（３−フェニルプロプ−２−イニル）−５−（１−ピリジン−２−イルメチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２，３−ジヒドロイソインドール−１−オン（３０ｍｇ，０．０７ミリモル）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液へ１０％ Ｐｄ担持カーボン（１６．５ｍｇ）を加えた。このフラスコへＨ２バルーンを取り付けた。１６時間、この反応物を濾過し、濃縮して、表題化合物（２９．７ｍｇ，９８％）を黄色いオイルとして得た。1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 8.61 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.23 (m, 8H), 5.49 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.00 (tt, 2H)。

Claims (3)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0005031565
    ［式中：
    Ｒ１は、１以上のＡにより置換されたフェニル環であり；
    Ｒ２とＲ３は、Ｈであり；
    Ｒ４とＲ６は、Ｈであり；
    Ｒ５は、Ｎ、Ｏ及びＳからなる群より独立して選択される１以上のヘテロ原子を含有してよい５〜７員環からなる群より選択され、ここでＲ５は、１以上のＡにより置換されてよく；
    Ｒ７は、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、及びＣ１−６−アルキルからなる群より選択され；
    Ｒ８とＲ９は、Ｈ、又はＣ１−６−アルキルからなる群より独立して選択され；
    Ａは、ヘテロシクリル−Ｃ１−６アルキル、又はＣ１−６ハロアルキルオキシであり；そして
    ｎは１である］の化合物、又はその医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
  2. ７−クロロ−５−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソインドリン−１−オン；
    ７−クロロ−５−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソインドリン−１−オン；
    ７−クロロ−５−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソインドリン−１−オン；
    ７−メチル−５−（１−（ピリジン−４−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソインドリン−１−オン；
    ７−メチル−５−（１−（ピリジン−３−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソインドリン−１−オン；
    ７−メチル−５−（１−（ピリジン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−２−（４−（トリフルオロメトキシ）ベンジル）イソインドリン−１−オン；
    からなる群から選択される請求項１に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体。
  3. 請求項１又は２に記載の化合物、その医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、又は光学異性体と、医薬的に許容される担体又は賦形剤を含んでなる医薬組成物。
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