KR20070097405A - 이소인돌론 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체증강제로서 이들의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 R1이 고리이고, n이 정수 1 내지 8인 학식 I의 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 대사성 글루타메이트 수용체 증강제로서 치료, 특히 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료에 있어 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007010073451-PCT00615
mGluR, 글루타메이트 수용체, 신경학적 질환, 정신의학적 질환

Description

이소인돌론 화합물 및 대사성 글루타메이트 수용체 증강제로서 이들의 용도{ISOINDOLONE COMPOUNDS AND THEIR USE AS METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTOR POTENTIATORS}
본 발명은 2004년 8월 14일자로 출원된 미국 가출원 제60/601,125호 및 2005년 5월 27일자로 출원된 미국 가출원 제60/684,945호와 관련되어 있으며, 각각은 그 전체로서 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있다.
본 발명은 글루타메이트 수용체의 증강제로서 작용하는 신규한 화합물, 이들의 제조 방법, 이들을 함유하는 약제학적 조성물 및 이들의 치료적 용도에 관한 것이다.
대사성 글루타메이트 수용체(metabotropic glutamate receptors, mGluR)는 글루타메이트에 의해 활성화되는 일군의 GTP-결합-단백질(G-단백질) 커플링 수용체를 구성하고, 중추신경계에서 신경 가소성, 신경 발달 및 신경 퇴화를 포함하는 시냅스 활성에 중요한 역할을 한다.
손상되지 않은 포유류 뉴런에서 mGluR의 활성은 포스포리파아제 C의 활성, 포스포이노시타이드(PI) 가수분해의 증진, 세포내 칼슘 방출, 포스포리파아제 D의 활성화, 아데닐 시클라아제의 활성화 또는 억제, 시클릭 아데노신 모노포스페이트(cAMP) 형성의 증진 또는 저하, 구아닐릴 시클라아제의 활성화, 시클릭 구아노신 모노포스페이트(cGMP) 형성의 증진, 및 전압- 및 리간드-결합 이온 채널의 활성화 증진 또는 저하 반응 중 하나 이상을 이끌어 낸다(Schoepp et at, 1993, Trends Pharmacol. ScL, 14:13 ; Schoepp, 1994, Neurochem. Int., 24:439; Pin et al, 1995, Neuropharmacology 34:1; Bordi & Ugolini, 1999, Prog. Neurobiol. 59:55).
8 개의 mGluR 아형이 동정된 바 있으며, 이들은 프라이머리 시퀀스 상동성, 신호 변환 결합 및 약리학적 프로파일을 기준으로 3개의 군으로 나뉜다. I-군은 mGluR1 및 mGluR5을 포함하고, 이들은 포스포리파아제 C를 활성화시키고, 세포내 칼슘 신호의 생성을 활성화시킨다. II-군 mGluR (mGluR2 및 mGluR3) 및 III-군 mGluR (mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8)은 아데닐릴 시클라아제 활성 및 시클릭 AMP 수준의 억제를 매개한다(Pin et al, 1999, Eur. J. Pharmacol, 375:277-294 참조).
수용체의 mGluR 패밀리의 구성요소들은 포유류 CNS에 있어 다수의 통상의 과정에 연루되어 있고, 다양한 신경학적 및 정신의학적 질환을 치료하기 위한 화합물에 대하여 중요한 목적 물질이다. mGluR의 활성화에는 해마의 장기간 증진 및 대뇌의 장기간 저하를 유도하는 것이 필요하다 (Bashir et al, 1993, Nature, 363:347 ; Bortolotto et al, 1994, Nature, 368:740 ; Aiba et al, 1994, Cell, 79:365 ; Aiba et al, 1994, Cell, 79:377). 또한, 통증 및 무통증에 잇어서 mGluR 활성의 역할에 관하여도 문헌 (Meller et al, 1993, Neuroreport, 4: 879; Bordi & Ugolini, 1999, Brain Res., 871:223) 에 개시되어 있다. 또한, mGluR 활성이 시냅스 전달, 신경 발달, 세포사멸성 신경 사멸, 시냅스 가소성, 공간 지각, 후각 기억, 심장 활성의 중추 조절, 깨임, 운동 조절 및 전정안구반사의 조절을 포함하는 다양한 다른 통상의 과정에 있어서 조절적 역할을 한다고 제안되어 왔다 (Nakanishi, 1994, Neuron, 13:1031; Pin et al, 1995, Neuropharmacology, supra; Knopfel et al, 1995, J. Med. Chem., 38:1417). mGluR의 신경물리학적 역할을 밝히는데 있어 최근의 진보는 이들 수용체들을 급성 및 만성 신경학적 및 정신의학적 질환과 만성 및 급성 통증 질환의 치료에 있어 유망한 약물 목적 물질로서 확립된 바 있다. mGluR의 신경학적 및 정신의학적 현저성으로 인하여, mGluR 작용을 조절할 수 있는 신규한 약물 및 화합물이 요구하고 있다.
본 발명은, 일 목적으로, 상기와 같은 요구 및 다른 요구를 하기 화학식 I 화합물을 제공함으로서 충족시킨다.
<화학식 I>
Figure 112007010073451-PCT00001
상기 식에서,
R1은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 고리로서, 상기 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
R2 및 R3는 H, Cl -6-알킬, C2 -6- 알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬- 아릴, Cl -6-알킬-헤테로아릴, Cl -6-알킬-헤테로시클로알킬, 및 Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
R4 및 R6은 H, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, Cl -6-알킬, Cl -6-알킬할로, OCl - 6알킬, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, (CO)R10, O(CO)R10, O(CO)OR10, C(O)OR10, O(CNR10)OR11, Cl -6-알킬OR10, OC2 -6-알킬OR10, Cl-6-알킬(CO)R10, OCl -6-알킬(CO)R10, C0 -6-알킬CO2R10, OCl -6-알킬CO2R10, Cl -6-알킬시아노, OC2-6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR10R11, OC2 -6-알킬NR10R11, Cl -6- 알킬(CO)NR10R11, OCl -6-알킬(CO)NR10R11, C0 -6-알킬NR10(CO)R11, OC2 -6-알킬 NR10(CO)R11, C0 -6-알킬NR10(CO)NR10R11, C0-6-알킬SR10, OC2 -6-알킬SR10, C0 -6-알킬(SO)R10, OC2 -6-알킬(SO)R10, C0 -6-알킬SO2R10, OC2 -6-알킬SO2R10, C0 -6- 알킬(SO2)NR10R11, OC2 -6-알킬(SO2)NR10R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)R11, OC2 -6-알킬NR10(SO2)R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)NR10R11, OC2 -6-알킬NR10(SO2)NR10R11 , (CO)NR10R11, 0(CO)NR10R11, NR10OR11, C0 -6-알킬NR10(CO)OR11, OC2 -6- 알킬NR10(CO)OR11, SO3R10, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 하나 이상의 A로 치환될 수 있으며, 임의의 시클로알킬 또는 아릴이 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 또는 7-원 고리에 임의로 융합되고;
R5는 H, F, Cl, Br, I, 니트로, Cl -6-알킬, Cl -6-알킬할로, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl -6-알킬아릴, Cl -6-알킬헤테로아릴, OCl -6-알킬아릴, OCl -6-알킬헤테로아릴, Cl -6-알킬헤테로시클로알킬, O헤테로시클로알킬, OCl -6-알킬헤테로시클로알킬, C(O)H, (CO)R10, O(CO)R10, O(CO)OR10, C(O)OR10, 0(CN)OR10, Cl -6-알킬OR10, OC2 -6- 알킬OR10, Cl -6-알킬(CO)R10, OCl -6-알킬(CO)R10, C0 -6-알킬CO2R10, Cl -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR10R11, OC2 -6-알킬NR10R11, Cl -6-알킬(CO)NR10R11, OCl -6-알킬(CO)NR10R11, C0 -6-알킬NR10CCOR11, OC2 -6-알킬NR10(CO)R11, C0 -6-알킬NR10(CO)NR10R11, C0-6-알킬SR10OC2 -6-알킬SR10, C0 -6-알킬(SO)R10, OC2 -6-알킬(SO)R10, C0 -6-알킬SO2R10, OC2 -6-알킬SO2R10, C0 -6-알킬(SO2)NR10R11, OC2 -6-알킬(SO2)NR10R11, C0 -6-알킬NR10SQOR11, OC2 -6-알킬NR10(SO2)R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)NR10R11, OC2 -6-알킬NR10(SO2)NR10R11, (CO)NR10R11, O(CO)NR10R11, NR10OR11, Cl -6-알킬NR10(CO)OR11, OC2 -6-알킬NR10(CO)OR11, SO3R10 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 하나 이상의 A로 치환될 수 있으며, 임의의 시클릭 잔기는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리에 임의로 융합되고;
R7는 H, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, OCl -4-알킬, Cl -6-알킬, Cl -6-알킬할로, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OCl2 -6-알키닐, 및 C3 -8- 시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 H, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, Cl -6-알킬, Cl -6-알킬할로, OCl - 6알킬, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 및 OC2 -6-알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, n 이 1 이상인 경우, 인접한 탄소원자상의 두 개 이상의 R8 및(또는) R9가 결여되어 알케닐 또는 알키닐 잔기를 형성할 수 있고;
R10 및 R11는 H, 하이드록시, 옥소, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, Cl -6-알킬, Ci-6-알킬할로, OCl - 6알킬, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, C0 -6-알킬-헤테로시클로알킬, OCl -6-알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 및 Cl -6-알킬헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 시클릭 잔기는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리에 임의로 융합되고, 임의의 시클릭 잔기는 알킬, 할로, 하이드록실, O알킬, 할로알킬 및 O할로알킬로 부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고;
A는 H, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, 옥소, Cl -6- 알킬, Cl -6- 알킬할로, OCl - 6알킬, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, Cl-6-알킬-헤테로시클릴, Cl -6-알킬-헤테로시클로알킬, OC0 -6-알킬-헤테로시클로알킬, (CO)R10, O(CO)R10, 0(CO)OR10, O(CNR10)OR11, Cl -6-알킬OR10, OC2 -6-알킬OR10, Cl -6-알킬(CO)R10, OCl -6-알킬(CO)R10, C0 -6-알킬CO2R10, OCl -6-알킬CO2R10, Cl -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR10R11, OC2 -6-알킬NR10R11, C0 -6-알킬(CO)NR10R11, OCl -6-알킬(CO)NR10R11, C0 -6-알킬NR10(CO)R11, OC2 -6-알킬NR10(CO)R11, C0 -6-알킬NR10(CO)NR10R11, C0-6-알킬SR10, OC2 -6-알킬SR10, C0 -6-알킬(SO)R10, OC2 -6-알킬(SO)R10, Cl -6-알킬SO2R10, OC2 -6-알킬SO2R10, C0 -6-알릴(SO2)NR10R11, OC2 -6- 알킬(SO2)NR10R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)R11, OC2 -6-알킬NR10(SO2)R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)NR10R11, OC2-6-알킬NR10(SO2)NR10R11, (CO)NR10R11, O(CO)NR10R11, NR10OR11, C0 -6-알킬NR10(CO)OR11, OC2-6-알킬NR10(CO)OR11, SO3R10 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 5- 내지 7-원 고리는 하나 이상의 R10 and R11로 치환되고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 구성된 군으로부터 선택된다.
또한, 본 발명은 화학식 I의 화합물에 추가하여 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체 또는 이들의 조합을 제공한다.
화학식 I의 구조에도 불구하고 본 발명은 하기의 화합물은 포함하지 않는다는 점을 이해하여야 한다.
4-[(5-브로모-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카복실산,
1,1-디메틸에틸 에스테르,
5-브로모-2,3-디하이드로-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-1-온,
4-[(5-클로로-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카복실산,
5-클로로-2,3-디하이드로-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-1-온,
4-[(1,3-디하이드로-5-메톡시-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카복실산,
1,1-디메틸에틸 에스테르,
2,3-디하이드로-5-메톡시-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-1-온,
4-[(5-시아노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카 복실산,
1,1-디메틸에틸 에스테르, 2,3-디하이드로-1-옥소-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-5-카보니트릴,
4-[(5-플루오로-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카복실산,
1,1-디메틸에틸 에스테르,
5-플루오로-2,3-디하이드로-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-1-온, 2,3-디하이드로-5-(메톡시메틸)-2-(페닐메틸)-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-5-하이드록시-2-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-이소인돌-1-온,
2-[[(2R)-4,4-디에톡시-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2-피페리디닐]메틸]-2,3-디하이드로-7-메톡시-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-7-메톡시-2-[[(2R)-4-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2-피페리디닐]메틸]-1H-이소인돌-1-온,
[[7-클로로-2,3-디하이드로-1-옥소-2-(페닐메틸)-1H-이소인돌-5-일]옥시]-아세트산,
[[7-클로로-2,3-디하이드로-1-옥소-2-(페닐메틸)-1H-이소인돌-5-일]옥시]-아세트산 에틸 에스테르,
5-플루오로-2,3-디하이드로-2-[3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필]-1H-이소인돌-1-온,
[[2,3-디하이드로-2-[2-(4-모르폴리닐)에틸] 1-옥소-1H-이소인돌-5-일]옥 시]-아세트산 에틸 에스테르,
에틸-(2-벤질-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
에틸-(2-시클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
(5-페녹시메틸-2-(1-페닐-3-메틸-부틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세트산,
5,6-디메톡시-1-옥소-N-2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸-이소인돌,
5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시)벤질-3-옥소-2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸-이소인돌,
2,3-디하이드로-3-알릴-3-하이드록시-2-벤질-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-2-벤질-3-메틸-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-2,3-디벤질-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-3-알릴-2-벤질-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-2-벤질-3-((1-하이드록시)부틸)-3-메틸-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-2-벤질-3-((1-하이드록시-1-메틸)에틸)-3-메틸-1H-이소인돌-1-온,
메틸-(2,3-디하이드로-3-메틸-3-옥소-2-벤질-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
메틸-(2,3-디하이드로-3-페닐-3-옥소-2-벤질-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
메틸-(2,3-디하이드로-3-(푸란-2-일)-3-옥소-2-벤질-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
메틸-(2,3-디하이드로-3-메틸-3-옥소-2-((2-페닐)에틸)-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
메틸-(2,3-디하이드로-3-페닐-3-옥소-2-((2-페닐)에틸)-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
메틸-(2,3-디하이드로-3-(푸란-2-일)-3-옥소-2-((2-페닐)에틸)-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
2,3-디하이드로-3-페닐-2, 3-디벤질-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-2,3,3-트리벤질-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-2,3-디벤질-1H-이소인돌-1-온 또는
2,3-디하이드로-3,3-디메틸-2-벤질-1H-이소인돌-1-온.
본 발명의 또 다른 목적은 화학식 I에 따른 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 부형제를 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 신경학적 및 정신의학적 처치를 필요로 하는 동물의 글루타메이트 역기능과 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료 또는 예방 방법을 제공하는 것이다. 상기의 방법은 동물에게 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 목적은 본 발명에서 논의되는 임의의 증상 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 치료적 용도를 위한 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 I 화합물의 제조 방법을 추가로 제공한다. 일반적인 공정 및 특정한 공정에 대해 하기에서 보다 상세하게 논의한다.
본 발명은 약제로서, 특히 대사성 글루타메이트 수용체로서 활성을 나타내는 화합물의 발견에 기초한 것이다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 mGluR2 수용체의 증강제로서 활성을 나타내고, 치료, 특히 글루타메이트 역기능과 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료에 유용하다.
정의
본 명세서에서 다른 정의가 없으면, 일반적으로 본 명세서에서 사용된 명칭은 예시적인 화학 구조 명칭 및 화학 구조 명명 규칙에 대해 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있는 문헌(Nomenclature of Organic Chemistry, Sections A, B, C, D, E, F, and H, Pergamon Press, Oxford, 1979)에 언급되어 있는 예 및 규칙을 따른다. 임의로는, 화합물의 명칭은 화학 명명 프로그램(ACD/ChemSketch, Version 5.09/September 2001, Advanced Chemistry Development, Inc., Toronto, Canada)으로 생성시킬 수도 있다.
단독으로 또는 접두사로서 사용된 "Cm -n"또는 "Cm -n 기"란 용어는 m 및 n이 0 또는 양의 정수이고 n>m일 때 m 내지 n개의 탄소원자를 갖고, O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 n개의 다가 헤테로원자를 갖는 임의의 기를 의미한다. 예를 들어, C1-6은 1 내지 6개의 탄소원자를 갖고, O, S 및 N으로부터 선택된 0 내지 6개의 다가 헤테로원자를 갖는 화학기를 의미할 수 있다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "탄화수소"란 용어는 14 개의 탄소원자까지 탄소원자 및 수소원자만을 포함하는 임의의 구조를 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "탄화수소 라디칼" 또는 "하이드로카빌"이란 용어는 탄화수소에서 하나 이상의 수소를 제거하여 생성된 임의의 구조를 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알킬"이란 용어는 1 내지 12개의 탄소원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 다른 특정이 없으면, "알킬"은 일반적으로 포화 알킬 및 불포화 알킬 모두를 포함한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알킬렌"이란 용어는 두 개의 구조를 함께 연결시키는 역할을 하는 1 내지 12개의 탄소원자를 포함하는 2가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알케닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖고 2 내지 12개의 탄소원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "알키닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖고 2 내지 12개의 탄소원자를 포함하는 1가 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "시클로알킬"이란 용어는 3 내지 12개의 탄소원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "시클로알케닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 이중결합을 갖고, 3 내지 12개의 탄소원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "시클로알키닐"이란 용어는 하나 이상의 탄소-탄소 삼중결합을 갖고, 7 내지 12개의 탄소원자를 포함하는 1가 고리-함유 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "아릴"이란 용어는 방향적 특성(예를 들어, 4n+2 이동된 전자)을 갖는 하나 이상의 다중포화 탄소고리를 갖고, 5 내지 14개의 탄소원자를 포함하는 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "아릴렌"이란 용어는 방향적 특성(예를 들어, 4n+2 이동된 전자)을 갖는 하나 이상의 다중포화 탄소고리를 갖고, 5 내지 14개의 탄소원자를 포함하는 2가 탄화수소 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로사이클"이란 용어는 고리 구조의 일부로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다가 헤테로원자를 갖고, 고리내에 3 내지 20개의 원자를 포함하는 고리-함유 구조 또는 분자를 의미한다. 헤테로사이클은 하나 이상의 이중 결합을 함유하는 포화 또는 불포화된 것일 수도 있고, 하나 이상의 고리를 함유할 수도 있다. 헤테로사이클이 하나 이상의 고리를 함유할 경우, 이 고리들은 융합 또는 비융합된 것일 수 있다, 융합된 고리는 일반적으로 두 개 이상의 고리가 그들 사이에 두 개의 원자를 공유하고 있음을 의미한다. 헤테로사이클은 방향족 특성을 갖거나, 갖지 않을 수도 있다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로알킬"이란 용어는 알킬 중 하나 이상의 탄소 원자가 N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자로 치환되어 형성된 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로방향족"이란 용어는 고리 구조의 일부로서 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 다가 헤테로원자를 갖고, 고리내에 3 내지 20 개의 원자를 포함하는 고리-함유 구조 또는 분자로서, 방향적 특성(예를 들어, 4n+2 이동된 전자)을 갖는 것을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로시클릭 기", "헤테로시클릭 잔기", "헤테로시클릭" 또는 "헤테로시클로"란 용어는 헤테로사이클에서 하나 이상의 수소를 제거하여 유도된 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로사이클릴"이란 용어는 헤테로사이클로부터 하나의 수소를 제거하여 유도된 1가 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로사이클릴렌"이란 용어는 헤테로사이클로부터 두 개의 수소를 제거하여 유도된 두 구조를 함께 연결시키는 역할을 하는 2가 라디칼을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로아릴"이란 용어는 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클릴을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로사이클로알킬"이란 용어는 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로사이클릴렌을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로아릴렌"이란 용어는 방향족 특성을 갖는 헤테로사이클릴렌을 의미한다.
단독으로, 또는 접미사 또는 접두사로서 사용된 "헤테로사이클로알킬렌"이란 용어는 방향족 특성을 갖지 않는 헤테로사이클릴렌을 의미한다.
접두사로 사용된 "6-원"이란 용어는 6개의 고리 원자를 함유한 고리를 갖는 기를 의미한다.
접두사로 사용된 "5-원"이란 용어는 5개의 고리 원자를 함유한 고리를 갖는 기를 의미한다.
N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리는 기술한 바와 같이 포화, 부분적 불포화 또는 방향족일 수 있는 고리를 의미한다. 이러한 고리의 제한적이지 않는 예로는 피리딘, 피레라진, 티오펜, 디하이드로 피리딘 등을 포함할 수 있다. 유사하게, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리는 기술한 바와 같이 포화, 부분적 불포화 또는 방향족일 수 있는 고리를 의미한다. 이러한 고리의 제한적이지 않는 예로는 피리딘, 피레라진, 티오펜, 디하이드로 피리딘 등을 포함할 수 있다.
5-원 고리 헤테로아릴은 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로부터 독립적으로 선택되는, 5개의 고리 원자를 가진 고리를 갖는 헤테로아릴이다.
5-원 고리 헤테로아릴의 예는 티에닐, 푸릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-통사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴 및 1,3,4-옥사디아졸릴이다.
6-원 고리 헤테로아릴은 6 개의 고리 원자를 갖는 고리를 함유한 헤테로아릴로서, 1, 2 또는 3개의 고리 원자가 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된다. 예시적인 6-원 고리 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 트리아지닐 및 피리다지닐이다.
접두사로서 사용된 "치환된"이란 용어는 구조, 분자 또는 기를 의미하는 것으로, 여기서 하나 이상의 수소는 하나 이상의 Cl -12 탄화수소기, 또는 N, O, S, F, Cl, Br, I, 및 P로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 하나 이상의 화학기로 치환된다. 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 예시적인 화학기는 헤테로시클릴, -NO2, -OR, -R'OR, -Cl, -Br, -I, -F, -CF3, -C(=O)R, -C(=O)OH, -NH2, -SH, -NHR, -NR2, -SR, -SO3H, -SO2R, -S(=O)R, -CN, -OH, -C(=O)OR, -C(=O)NR2, -NRC(=O)R, -NRC(=O)OR, -R5NR2, 옥소(=O), 이미노(=NR), 티오(=S), 및 옥시미노(=N-OR)를 포함하고, 여기서 각각의 "R"은 수소 또는 Cl -12 하이드로카빌이고 "R'"는 Cl -12 하이드로카빌이다. 예를 들어, 치환된 페닐은 니트로페닐 피리딜페닐, 메톡시페닐, 클로로페닐, 아미노페닐 등이고, 여기서 니트로, 피리딜, 메톡시, 클로로, 및 아미노기는 페닐기 상에서 임의의 적절한 수소로 치환될 수 있다.
1차 구조, 분자 또는 기에서 접두사로 사용되고, 이어서 하나 이상의 화학기의 명칭으로 사용되는 "치환된"이란 용어는 2차 구조, 분자 또는 기를 의미하며, 이는 1차 구조, 분자 또는 기의 하나 이상의 수소가 하나 이상의 명명된 화학기로 치환된 결과이다. 예를 들어, "니트로 치환된 페닐"은 니트로페닐을 의미한다.
"임의로 치환된"이란 용어는 치환된 기, 구조 또는 분자 및 치환되지 않은 것들을 의미한다.
헤테로사이클은, 예를 들어, 모노시클릭 헤테로사이클, 예를 들어, 아지리딘, 옥시란, 티이란, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 필롤로딘, 필롤린, 이미다졸린, 피라졸리딘, 피라졸론, 디옥솔란, 술포란, 2,3-디하이드로푸란, 2,5-디하이드로푸란, 테트라하이드로푸란, 티오판, 피페리딘, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리딘, 피페라진, 모르폴린, 티오모르폴린, 피란, 티오피란, 2,3-디하이드로피란, 테트라하이드로피란, 1,4-디하이드로피리딘, 1,4-디옥산, 1,3-디옥산, 디옥산, 호모피페리딘, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제핀, 호모피페라진, 1,3-디옥세판, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세핀, 및 헥사메틸렌 옥사이드를 포함한다.
또한, 헤테로사이클은 방향종 헤테로사이클, 예를 들어, 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 푸란, 푸라진, 피롤, 이미다졸, 티아졸, 옥사졸, 피라졸, 이소티아졸, 이속사졸, 1,2,3-트리아졸, 테트라졸, 1,2,3-티아디아졸, 1,2,3-옥사디아졸, 1,2,4-트리아졸, 1,2,4-티아디아졸, 1,2,4-옥사디아졸, 1,3,4-트리아졸, 1,3,4-티아디아졸, 및 1,3,4-옥사디아졸을 포함한다.
또한, 헤테로사이클은 폴리시클릭 헤테로사이클, 예를 들어, 인돌, 인돌린, 이소인돌린, 퀴놀린, 테트라하이드로퀴놀린, 이소퀴놀린, 테트라하이드로이소퀴놀린, 1,4-벤조디옥산, 쿠마린, 디하이드로쿠마린, 벤조푸란, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이소벤조포란, 크로멘, 크로만, 이소크로만, 크산텐, 페녹사틴, 티안트렌, 인돌리진, 이소인돌, 인다졸, 푸린, 프탈라진, 나프틸리딘, 퀴녹살린, 퀴나졸린, 신놀린, 프테리딘, 페난트리딘, 페리미딘, 페난트롤린, 페나진, 페노티아진, 페녹사진, 1,2-벤즈이속사졸, 벤조티오펜, 벤족사졸, 벤즈티아졸, 벤즈이미다졸, 벤조트리아졸, 티오크산틴, 카바졸, 카볼린, 아크리딘, 피롤리지딘, 및 퀴놀리지딘을 포함한다.
상기에 기술한 폴리시클릭 헤테로사이클에 부가하여, 헤테로사이클은 두 개 이상의 고리 사이의 고리 융합이 각 고리에 통상적인 하나 이상의 결합 및 각 고리에 통상적인 두 개 이상의 원자를 포함하는 폴리시클릭 헤테로사이클을 포함한다. 이러한 가교된 헤테로사이클은 퀴누클리딘, 디아자비시클로 [2.2.1]헵탄 및 7-옥사비시클로[2.2.1 ]헵탄을 포함한다.
헤테로시클릴은, 예를 들어, 모노시클릭 헤테로시클릴, 예를 들어, 아지리디닐, 옥시라닐, 티이라닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 필롤리디닐, 필롤리닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 디옥솔라닐, 술포라닐, 2,3-디하이드로푸라닐, 2,5-디하이드로푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오파닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로-피리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피라닐, 티오피라닐, 2,3-디하이드로피라닐, 테트라하이드로피라닐, 1,4-디하이드로피리디닐, 1,4-디옥사닐, 1,3-디옥사닐, 디옥사닐, 호모피페리디닐, 2,3,4,7-테트라하이드로-1H-아제피닐, 호모피페라지닐, 1,3-디옥세파닐, 4,7-디하이드로-1,3-디옥세피닐, 및 헥사메틸렌 옥시딜을 포함한다.
또한, 헤테로시클릴은 방향족 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴, 예를 들어, 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피라다지닐, 티에닐, 푸릴, 푸라자닐, 필롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 테트라졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아조릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-트리아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 및 1,3,4-옥사디아졸릴을 포함한다.
또한, 헤테로시클릴은 폴리시클릭 헤테로시클릴(각각 방향족 또는 비방향족을 포함함), 예를 들어, 인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 1,4-벤조디옥사닐, 쿠마리닐, 디하이드로쿠마리닐, 벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 크산테닐, 펙녹사티이닐, 티안트레닐, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 인다졸릴, 푸리닐, 프탈라지닐, 나프틸리디닐, 퀴녹살리닐, 퀴나졸리닐, 신놀리닐, 프테리디닐, 페난트리디닐, 페리미디닐, 페난트롤리닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 1,2-벤즈이속사졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 벤즈티아졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈트리아졸릴, 티오크산티닐, 카바졸릴, 카볼리닐, 아크리디닐, 피롤리지디닐, 및 퀴놀리지디닐을 포함한다.
상기에서 기술한 폴리시클릭 헤테로시클릴에 부가하여, 헤테로시클릴은 두 개 이상의 고리 사이의 고리 융합이 각 고리에 통상적인 하나 이상의 결합 및 각 고리에 통상적인 두 개 이상의 원자를 포함하는 폴리시클릭 헤테로시클릴을 포함한다. 이러한 가교된 헤테로시클릴은 퀴누클리디닐, 디아자비시클로 [2.2.1]헵틸 및 7-옥사비시클로[2.2.1 ]헵틸을 포함한다.
단독으로, 또는 접두사 또는 접미사로 사용되는 "알콕시"란 용어는 일반식 -O-R의 라디칼을 의미하고, 여기서, R은 탄화수소 라디칼로부터 선택된다. 예시적인 알콕시는 메톡시, 에톡옥시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 이소부톡시, 시클로프로필메톡시, 알킬옥시, 및 프로파르길옥시를 포함한다.
단독으로, 또는 접두사 또는 접미사로 사용되는 "아민" 또는 "아미노"란 용어는 일반식 -NRR'의 라디칼을 의미하며, 여기서 R 및 R'는수소 또는 탄화수소 라디칼로부터 독립적으로 선택된다.
단독으로, 또는 접두사 또는 접미사로 사용되는 "아실"이란 용어는 -C(=O)-R를 의미하고, 여기서 R은 임의로 치환된 하이드로카빌, 수소, 아미노 또는 알콕옥시이다. 아실기는, 예를 들어, 아세틸, 프로피오닐, 벤조일, 페닐 아세틸, 카보에톡시, 및 디메틸카바모일을 포함한다.
"할로겐"은 불소, 염소, 브롬, 요오드를 포함한다.
기의 접두사에 사용되는 "할로겐화된"은 기 상의 하나 이상의 탄화수소가 하나 이상의 할로겐으로 치환된 것을 의미한다.
"RT" 또는 "rt"는 실온을 의미한다.
2차 고리 기와 "융합된" 1차 고리기는 1차 고리 및 2차 고리가 그 내에 두 개 이상의 원자를 공유하는 것을 의미한다.
"결합", "결합된," 또는 "결합하고 있는"은, 다른 특정이 없는 한, 공유결합을 의미한다.
화합물
본 발명의 화합물은 일반적으로 화학식 I의 화합물,
<화학식 I>
Figure 112007010073451-PCT00002
상기 식에서,
R1은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 고리로서, 상기 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
R2 및 R3는 H, Cl -6-알킬, C2 -6- 알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬- 아릴, Cl -6-알킬-헤테로아릴, Cl -6-알킬-헤테로시클로알킬, 및 Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
R4 및 R6은 H, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, Cl -6-알킬, Cl -6-알킬할로, OCl - 6알킬, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl-6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, (CO)R10, O(CO)R10, O(CO)OR10, C(O)OR10, O(CNR10)OR11, Cl-6-알킬OR10, OC2 -6-알킬OR10, Cl -6-알킬(CO)R10, OCl -6-알킬(CO)R10, C0 -6-알킬CO2R10, OCl-6-알킬CO2R10, Cl -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR10R11, OC2 -6-알킬NR10R11, Cl -6- 알킬(CO)NR10R11, OCl -6-알킬(CO)NR10R11, C0 -6-알킬NR10(CO)R11, OC2 -6-알킬NR10(CO)R11, C0 -6-알킬NR10(CO)NR10R11, C0 -6-알킬SR10, OC2 -6-알킬SR10, C0 -6-알킬(SO)R10, OC2-6-알킬(SO)R10, C0 -6-알킬SO2R10, OC2 -6-알킬SO2R10, C0 -6- 알킬(SO2)NR10R11, OC2 -6-알킬(SO2)NR10R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)R11, OC2 -6-알킬NR10(SO2)R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)NR10R11, OC2-6-알킬NR10(SO2)NR10R11 , (CO)NR10R11, 0(CO)NR10R11, NR10OR11, C0 -6-알킬NR10(CO)OR11, OC2-6- 알킬NR10(CO)OR11, SO3R10, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 하나 이상의 A로 치환될 수 있으며, 임의의 시클로알킬 또는 아릴이 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 또는 7-원 고리에 임의로 융합되고;
R5는 H, F, Cl, Br, I, 니트로, Cl -6-알킬, Cl -6-알킬할로, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl -6-알킬아릴, Cl -6-알킬헤테로아릴, OCl-6-알킬아릴, OCl -6-알킬헤테로아릴, Cl -6-알킬헤테로시클로알킬, O헤테로시클로알킬, OCl -6-알킬헤테로시클로알킬, C(O)H, (CO)R10, O(CO)R10, O(CO)OR10, C(O)OR10, 0(CN)OR10, Cl -6-알킬OR10, OC2 -6- 알킬OR10, Cl -6-알킬(CO)R10, OCl -6-알킬(CO)R10, C0 -6-알킬CO2R10, Cl -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR10R11, OC2 -6-알킬NR10R11, Cl -6-알킬(CO)NR10R11, OCl -6-알킬(CO)NR10R11, C0 -6-알킬NR10CCOR11, OC2 -6-알킬NR10(CO)R11, C0 -6-알킬NR10(CO)NR10R11, C0 -6-알킬SR10OC2 -6-알킬SR10, C0 -6-알킬(SO)R10, OC2 -6-알킬(SO)R10, C0 -6-알킬SO2R10, OC2 -6-알킬SO2R10, C0 -6-알킬(SO2)NR10R11, OC2 -6-알킬(SO2)NR10R11, C0 -6-알킬NR10SQOR11, OC2 -6-알킬NR10(SO2)R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)NR10R11, OC2-6-알킬NR10(SO2)NR10R11, (CO)NR10R11, O(CO)NR10R11, NR10OR11, Cl -6-알킬NR10(CO)OR11, OC2-6-알킬NR10(CO)OR11, SO3R10 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 하나 이상의 A로 치환될 수 있으며, 임의의 시클릭 잔기는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리에 임의로 융합되고;
R7는 H, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, OCl -4-알킬, Cl -6-알킬, Cl -6-알킬할로, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OCl2 -6-알키닐, 및 C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
R8 및 R9는 H, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, Cl -6-알킬, Cl -6-알킬할로, OCl - 6알킬, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 및 OC2 -6-알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, n 이 1 이상인 경우, 인접한 탄소원자상의 두 개 이상의 R8 및(또는) R9가 결여되어 알케닐 또는 알키닐 잔기를 형성할 수 있고;
R10 및 R11는 H, 하이드록시, 옥소, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, Cl -6-알킬, Ci-6-알킬할로, OCl - 6알킬, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, C0 -6-알킬-헤테로시클로알킬, OCl -6-알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 및 Cl -6-알킬헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 임의의 시클릭 잔기는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리에 임의로 융합되고, 임의의 시클릭 잔기는 알킬, 할로, 하이드록실, O알킬, 할로알킬 및 O할로알킬로 부터 선택된 치환기로 임의로 치환되고;
A는 H, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, 옥소, Cl -6- 알킬, Cl -6-알킬할로, OCl - 6알킬, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, Cl -6-알킬-헤테로시클릴, Cl -6-알킬-헤테로시클로알킬, OC0 -6-알킬-헤테로시클로알킬, (CO)R10, O(CO)R10, 0(CO)OR10, O(CNR10)OR11, Cl -6-알킬OR10, OC2 -6-알킬OR10, Cl -6-알킬(CO)R10, OCl -6-알킬(CO)R10, C0 -6-알킬CO2R10, OCl -6-알킬CO2R10, Cl -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR10R11, OC2 -6-알킬NR10R11, C0-6-알킬(CO)NR10R11, OCl -6-알킬(CO)NR10R11, C0 -6-알킬NR10(CO)R11, OC2 -6-알킬NR10(CO)R11, C0 -6-알킬NR10(CO)NR10R11, C0 -6-알킬SR10, OC2 -6-알킬SR10, C0 -6-알킬(SO)R10, OC2-6-알킬(SO)R10, Cl -6-알킬SO2R10, OC2 -6-알킬SO2R10, C0 -6-알릴(SO2)NR10R11, OC2 -6- 알킬(SO2)NR10R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)R11, OC2 -6-알킬NR10(SO2)R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)NR10R11, OC2-6-알킬NR10(SO2)NR10R11, (CO)NR10R11, O(CO)NR10R11, NR10OR11, C0 -6-알킬NR10(CO)OR11, OC2-6-알킬NR10(CO)OR11, SO3R10 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 5- 내지 7-원 고리는 하나 이상의 R10 and R11로 치환되고;
n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 구성된 군으로부터 선택된다.
또는, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체 또는 이들의 조합으로 확증되나, 하기의 화합물은 포함하지 않는다.
4-[(5-브로모-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카복실산,
1,1-디메틸에틸 에스테르,
5-브로모-2,3-디하이드로-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-1-온,
4-[(5-클로로-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카복실산,
5-클로로-2,3-디하이드로-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-1-온,
4-[(1,3-디하이드로-5-메톡시-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카복실산,
1,1-디메틸에틸 에스테르,
2,3-디하이드로-5-메톡시-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-1-온,
4-[(5-시아노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카복실산,
1,1-디메틸에틸 에스테르, 2,3-디하이드로-1-옥소-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-5-카보니트릴,
4-[(5-플루오로-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카복실산,
1,1-디메틸에틸 에스테르,
5-플루오로-2,3-디하이드로-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-1-온, 2,3-디하이드로-5-(메톡시메틸)-2-(페닐메틸)-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-5-하이드록시-2-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-이소인돌-1-온,
2-[[(2R)-4,4-디에톡시-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2-피페리디닐]메틸]-2,3-디하이드로-7-메톡시-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-7-메톡시-2-[[(2R)-4-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2-피페리디닐]메틸]-1H-이소인돌-1-온,
[[7-클로로-2,3-디하이드로-1-옥소-2-(페닐메틸)-1H-이소인돌-5-일]옥시]-아세트산,
[[7-클로로-2,3-디하이드로-1-옥소-2-(페닐메틸)-1H-이소인돌-5-일]옥시]-아세트산 에틸 에스테르,
5-플루오로-2,3-디하이드로-2-[3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필]-1H-이소인돌-1-온,
[[2,3-디하이드로-2-[2-(4-모르폴리닐)에틸] 1-옥소-1H-이소인돌-5-일]옥시]-아세트산 에틸 에스테르,
에틸-(2-벤질-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
에틸-(2-시클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
(5-페녹시메틸-2-(1-페닐-3-메틸-부틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세트산,
5,6-디메톡시-1-옥소-N-2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸-이소인돌,
5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시)벤질-3-옥소-2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸-이소인돌,
2,3-디하이드로-3-알릴-3-하이드록시-2-벤질-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-2-벤질-3-메틸-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-2,3-디벤질-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-3-알릴-2-벤질-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-2-벤질-3-((1-하이드록시)부틸)-3-메틸-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-2-벤질-3-((1-하이드록시-1-메틸)에틸)-3-메틸-1H-이소인돌-1-온,
메틸-(2,3-디하이드로-3-메틸-3-옥소-2-벤질-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
메틸-(2,3-디하이드로-3-페닐-3-옥소-2-벤질-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
메틸-(2,3-디하이드로-3-(푸란-2-일)-3-옥소-2-벤질-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
메틸-(2,3-디하이드로-3-메틸-3-옥소-2-((2-페닐)에틸)-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
메틸-(2,3-디하이드로-3-페닐-3-옥소-2-((2-페닐)에틸)-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
메틸-(2,3-디하이드로-3-(푸란-2-일)-3-옥소-2-((2-페닐)에틸)-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
2,3-디하이드로-3-페닐-2, 3-디벤질-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-2,3,3-트리벤질-1H-이소인돌-1-온,
2,3-디하이드로-2,3-디벤질-1H-이소인돌-1-온 또는
2,3-디하이드로-3,3-디메틸-2-벤질-1H-이소인돌-1-온.
본 발명의 다른 화합물은 일반적으로 하기 화학식 I의 화합물로 확증된다.
<화학식 I>
Figure 112007010073451-PCT00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9 및 n은 상기에서 정의한 바와 같다. 바람직한 실시형태에 있어서, n은 1, 2 또는 3이다. n이 1 보다 크면, 인접한 탄소 원자 상의 R8 및 R9 중 두 개 이상이 결손되어 부분적으로 또는 완전하게 불포화된 잔기를 형성할 수 있다. 따라서, 예를 들어, n이 2이고, 인접합 R8 및 R9 가 결손된 경우, 잔기는 알케닐기이다. 4 개의 인접한 R8 및 R9 가 결손되면, 잔기는 알키닐기이다. 모든 이들 조합은 예상된 것이다. 가장 바람직하게는, n은 1이다. 이러한 관계에 있어서, R8 및 R9 는 바람직하게는 각각 H이다.
또 다른 바람직한 화합물의 일부분은 화학식 I에서 R4 및 R6가 각각 H인 것들이다. 따라서, 이러한 실시형태 중 이소인돌론 핵의 방향족 부분은 많아야 2-치환된 것일 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, R1은 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 A로 임의 치환된 아릴, C3 -8-시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택된 5- 내지 7-원 고리이다. 본 명세서에서 예시적인 고리는 페닐, 나프틸, C3 -8-사이클로알킬, 사이클로알케닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 피페라지닐 및 테트라하이드로피라닐을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, R1은 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 A로 임의 치환된 페닐이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R1은 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 A로 임의 치환된 페닐이다. 또한, R2, R3, R4, R6, R8 및 R9는 각각 H이고, n은 1이다. 바람직한 R7은 H, Cl, Br, I, Cl -6-알킬 및 OCl -4-알킬을 포함하고, 바람직하게는 H, Cl, Br, I, -CH3, 및 -OCH3이고, 가장 바람직하게는 Cl, Br, I, 및 -OCH3이다.
또 다른 실시형태에 있어서, R1은 C3 -8-사이클로알킬기이다. 바람직하게는, R1은 사이클로프로필이다. 이 실시형태에 있어서, n은 바람직하게는 1, 2, 또는 3이고, 가장 바람직하게는 1이다.
또 다른 바람직한 화합물의 일부분은 R5가 C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl -6-알킬아릴, OCl -6-알킬아릴, 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되는 것들이다. 이러한 실시형태에 있어, R5는 하나 이상의 A로 치환될 수도 있고, 임의의 시클로알킬 또는 아릴은 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리에 임의로 융합된다. R5는 is selected from Cl -6-알킬아릴 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로부터 선택되고, 여기서 R5는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다. 보다 바람직하게는, R5는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리이고, 이 고리는 Cl -6-알킬-헤테로시클릴 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 A로 치환된다.
또 다른 실시형태에 있어서, n은 1, 2, 또는 3이고; R4, R6, R8 및 R9가 각각 H이고; R1이 아릴, C3 -8-시클로알킬, 시클로알케닐, 및 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로, 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 A로 임의로 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고; R7이 H, Cl, Br, I, Cl -6-알킬, 및 OCl -4-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R5가 C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl -6-알킬아릴, OCl -6-알킬아릴, 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 R5는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고, 임의의 시클릭 잔기는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리에 임의로 융합된다.
또 다른 실시형태에 있어서, n은 1, 2, 또는 3이고; R4, R6, R8 및 R9가 각각 H이고; R1이 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로, 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 A로 임의로 치환된, 페닐, 나프틸, C3 -8-시클로알킬, 시클로알케닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 피페라지닐, 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고; R7이 Cl, Br, I, 및 -OCH3로부터 선택되고, R5가 Cl -6-알킬아릴 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로부터 선택되고, 여기서, R5는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다.
또 다른 실시형태에 있어서, n은 1, 2, 또는 3이고; R4, R6, R8 및 R9가 각각 H이고; R1이 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로, 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 A로 임의로 치환된 페닐이고; R7이 H, Cl, Br, I, Cl -6-알킬, 및 OCl -4-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R5가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리이고, 여기서, 5- 내지 7-원 고리는 Cl-6-알킬-헤테로시클릴 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 A로 치환된다.
또 다른 실시형태에 있어서, n은 1이고; R2, R3, R4, R6, R8 및 R9가 각각 H이고; R1이 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로, 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 A로 임의로 치환된 페닐이고; R7이 H, Cl, Br, I, 및 -OCH3로 구성된 군으로부터 선택되고, R5가 Cl -6-알킬아릴 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로부터 선택되고, 여기서, R5는 하나 이상의 A로 치환될 수 있다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 경우, 본 발명의 화합물은 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체 형태 또는 라세미 혼합물로서 존재하거나 분리될 수 있다는 사실은 당업계의 숙련자들에게 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I 화합물의 임의의 가능한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 라세미체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명 화합물의 광학 활성 형태는 라세미체의 키랄 크로마토그래피 분리법에 의하거나 광학 활성 출발 물질로부터 합성하거나, 하기에 기술한 과정을 기초로 한 비대칭 합성에 의해 제조될 수 있다.
또한, 본 발명의 특정 화합물은 기하이성질체, 예를 들어, 알켄의 E 및 Z 이성질체로서 존재할 수 있다는 사실이 당업계의 숙련자들에게 이해될 것이다. 본 발명은 화학식 I 화합물의 임의의 기하 이성질체를 포함한다. 또한, 본 발명이 화학식 I 화합물의 호변이성질체를 포함한다는 사실이 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 특정 화합물이 용매화된 형태, 예를 들어, 수화된 형태 뿐만 아니라 비용매화된 형태로 존재할 수 있다는 시실이 은 당업계의 숙련자들에게 이해될 것이다. 또한, 본 발명이 화학식 I 화합물의 모든 상기의 용매화된 형태를 포함한다는 사실이 이해될 것이다.
또한, 본 발명의 범위내에는 화학식 I 화합물의 염이 포함된다. 일반적으로, 본 발명 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염은 당업계에 잘 알려져 있는 표준 과정을 사용하여, 예를 들어, 알킬 아민과 같은 충분하게 염기성인 화합물을 HCL 또는 아세트산과 같은 적절한 산과 반응시켜 생리적으로 허용가능한 음이온을 생성시킴으로써 수득된다. 또한, 수성 매질중에서 카복실산 또는 페놀과 같은 적절하게 산성인 양성자를 갖는 본 발명의 화합물을 1 당량의 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 하이드록사이드 또는 알콕사이드(예를 들어, 에톡사이드 또는 메톡사이드), 또는 적절하게 염기성인 유기 아민(예를 들어, 클로라인 또는 메글루민)로 처리한 후, 통상적인 정제 기법으로 상응하는 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨 또는 리튬) 또는 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘) 염을 제조할 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에 있어서, 화학식 I 화합물은 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 특히 산 부가 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타트레이트, 시트레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트로 전환시킬 수 있다.
본 발명의 특정예는 하기의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체 및 이들의 조합을 포함한다.
Figure 112007010073451-PCT00004
Figure 112007010073451-PCT00005
Figure 112007010073451-PCT00006
Figure 112007010073451-PCT00007
Figure 112007010073451-PCT00008
Figure 112007010073451-PCT00009
Figure 112007010073451-PCT00010
Figure 112007010073451-PCT00011
Figure 112007010073451-PCT00012
Figure 112007010073451-PCT00013
Figure 112007010073451-PCT00014
본 발명의 특정예는 하기의 화합물, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체 및 이들의 조합을 포함한다.
7-클로로-5-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-{[(피리딘e-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-{[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(벤질아미노-메틸)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(펜에틸아미노-메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-[(3-페닐-프로필아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(인단-2-일아미노메틸)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
1-{1-[7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페리딘-4-일}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
7-메틸-5-[4-(3-페닐프로필)-피페리딘-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
5-{4-[3-(4-이미다졸-1-일-페닐)-프로필]-피페리딘-1-일메틸}-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
3-메틸-8-[1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온;
5-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-모르폴린-4-일-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-[4-(2-옥소-2-필롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-아이오도-2-(3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-[3-(3-플루오로-페닐)-프로필]-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-아이오도-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-브로모-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-아이오도-2-(4-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-아이오도-2-(1-메틸-3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-아이오도-2-(4-에틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-[1-(4-페녹시페닐)-에틸]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
7-클로로-2-디벤조[1,4]디옥신-2-일메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-아이오도-2-(4-부틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-(4-페닐술파닐-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-페녹시-벤질)-5-(3-필롤리딘-1-일-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
4-[2-(4-메틸벤질)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
5-브로모-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(헥사하이드로필롤로[1,2-a]피라진-2-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
7-메틸-5-피리딘-3-일-2-(트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
7-메틸-5-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(4-메틸 피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(4-페닐옥시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
5-브로모-7-메틸-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-브로모-7-메틸-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
5-(헥사하이드로필롤로[1,2-a]피라진-2-일)-7-메틸-2-(4-페녹시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
2-(4-클로로벤질)-5-(헥사하이드로필롤로[1,2-a]피라진-2-일)-7-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
2-(4-클로로벤질)-5-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(옥타하이드로필롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
2-(4-클로로벤질)-7-메틸-5-피리딘-4-일-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
2-(4-클로로벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(1,2,3,6-피리딘-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
브로모-7-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(1-메틸-1,2,3,6-피리딘-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
7-메톡시-5-피리딘-4-일-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
7-메톡시-5-피리딘-3-일-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
4-[7-메톡시-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
5-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-브로모-7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-피리딘-4-일-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-2-(4-페녹시-벤질)-5-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-2-(4-페녹시-벤질)-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-7-메틸-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-인일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-피리딘-3-일-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(4-메틸-피페리진-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(헥사하이드로-필롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(헥사하이드로-필롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-카보닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-클로로-2-(4-에틸-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
5-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-(4-클로로-벤질)-7-메틸-5-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
6-클로로-3-옥소-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-카보니트릴;
7-메틸-5-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(4-아미노메틸-페닐)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
(S)-5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(6-아미노-피리딘-3-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-[4-(2-피리딘-2-일-에틸)-피페라진-1-일]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
4-[7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-피리딘-3-카브알데하이드;
7-메틸-5-(1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-인일)-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(1H-이미다졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(메틸-피리딘-4-일메틸-아미노)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡옥시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
4-{4-[7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페리딘-1-일메틸}-벤조니트릴;
5-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일메틸)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-피리딘-3-일아미노)-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(1-에틸-피페리딘-4-일메틸)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(1-벤질-필롤리딘-3-일아미노)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-피라졸-4-일]-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-에틸-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(3-디메틸아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(3-모르폴린-4-일메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-(3-디에틸아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(3-메틸아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5,7-디클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-에틸-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-메틸-2-(4-메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-벤질-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-(4-플루오로-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-시클로프로필메틸-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
4-[(7-메틸-1-옥소-5-피리딘-3-일-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]벤조니트릴;
7-클로로-5-에틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(1-피리딘-일메틸-피페리딘-4-일메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-플루오로-벤질)-5-(1-피리딘-일메틸-피페리딘-4-일메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
4-{4-[7-클로로-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페리딘-1-일메틸}-벤조니트릴;
7-클로로-2-시클로프로필메틸-5-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
4-[4-(7-클로로-2-시클로프로필메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
5-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-(5-클로로-2-플루오로-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-(4-디메틸아미노-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-(4-에틸-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(3-페닐프로프-2-인일)-5-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
5-플루오로-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-{4-[7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페라진-1-일메틸}-니코티노니트릴;
6-{4-[7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페라진-1-일메틸}-니코티노니트릴;
7-아이오도-5-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-{4-[7-클로로-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페라진-1-일메틸}-니코티노니트릴;
6-{4-[7-클로로-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페라진-1-일메틸}-니코티노니트릴;
7-클로로-5-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-(3-플루오로-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-(2-플루오로-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-(4-이소프로필-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페리딘-1-일메틸}-벤조니트릴;
4-{4-[7-클로로-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페라진-1-메틸}-니코티노니트릴;
7-클로로-2-(3-페닐프로필)-5-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
7-클로로-5-(피리딘-2-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
4-{4-[7-클로로-2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페리딘-1-일메틸}-벤조니트릴;
7-클로로-2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-5-(1-피리딘-일메틸-피페리딘-4-일메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-(4-클로로-2-메틸-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
2-벤질-5-브로모-7-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-브로모-2-(4-에틸-벤질)-7-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-브로모-2-(3-플루오로-벤질)-7-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-브로모-2-(2-플루오로-벤질)-7-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-브로모-2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-7-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-브로모-2-(4-이소프로필-벤질)-7-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
5-브로모-2-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-7-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온; 및
7-메틸-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온.
약제학적 조성물
본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 함께 포함하는 통상적인 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 담체는 고형 또는 액형일 수 있다. 액형 제제는 분말제, 정제, 분산성 과립, 캡슐, 카셰 및 좌제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
고형 담체는 희석제, 향미제, 가용화제, 윤활제, 현탁제, 결합제 또는 음식 분해제로서 작용할 수 있는 하나 이상의 물질일 수 있다. 또한, 고형 담체는 캡슐화 물질일 수도 있다.
분말제에 있어, 담체는 미세하게 분쇄된 본 발명의 화합물과의 혼합물중에 미세하게 분쇄된 고체, 또는 활성 성분이다. 정제에 있어, 활성 성분은 필수적 결합 특성을 갖는 담체와 적절한 비율로 혼합되고, 목적하는 모양 및 크기로 결속된다.
좌제 조성물을 제조하기 위하여, 저-융점 왁스, 예를 들어, 지방산 글리세라이트와 코코아 버터의 혼합물을 1 차로 용해시키고, 그안에 활성 성분을, 예를 들어, 교반에 의해 분산시킨다. 이어서, 용융된 균일한 혼합물을 편리한 크기의 모울드에 부어, 냉각 및 고형화시킨다.
적절한 담체는 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 락토오즈, 설탕, 펙틴, 덱스트린, 전분, 트라가간트, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈, 저-융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
또한, 조성물이란 용어는 활성 성분과, 캡슐을 제공하는 담체로서 캡슐화 물질의 제형을 포함하며, 여기서 활성 성분은(다른 담체와 함께 또는 없이) 담체로 둘러쌓여 결합되게 된다. 유사하게, 카셰도 포함된다.
정제, 분말제, 카셰 및 캡슐은 경구 투여에 적절한 고향 투여 형태로 사용될 수 있다.
액형 조성물은 용액제, 현탁제 및 유액제를 포함한다. 예를 들어, 활성 화하물의 프로필렌 글리콜 멸균 수용액 또는 수용액이 비경구 투여에 적절한 액형 제제일 수 있다. 또한, 액형 조성물은 수성 폴리에틸렌 글리콜 용액중에서 용액형태로 제형화될 수 있다.
경구 투여용 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요에 따라 적절한 착색제, 향미제, 안정화제 및 증점제를 가하여 제조될 수 있다. 경구용 수성 현탁액은 미세 분쇄된 활성 성분을 점성 물질, 예를 들어, 천연 합성 검, 수지, 메틸 셀룰로오즈, 나트륨 카복시메틸 셀룰로오즈 및 약제 제형화 업계에 알려진 다른 현택제와 함께 물에 분산시켜 제조될 수 있다. 예시적인 경구용 조성물은 하나 이상의 착색제, 감미제, 향미제 및(또는) 방부제를 포함할 수 있다.
투여 형태에 따라서, 약제학적 조성물은 본 발명 화합물을 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.05 내지 약 99 중량%, 보다 특별하게는 약 0.10 내지 50 중량% 함유할 것이다.
본 발명을 실시하기 위한 치료적 유효량은 당업계에서 통상의 지식을 가진자들이 개별 환자의 연령, 체중 및 반응을 포함하는 공지된 기준을 사용하여 결정되고, 치료 또는 예방하려고 하는 질병의 정도 내에서 판단될 수 있다.
의학적 용도
본 발명자들은 본 발명의 화합물이 약제로서, 특히 대사성 글루타메이트 수용체의 증강제로서 활성을 나타낸다는 사실을 밝혀내었다. 보다 구체적으로는, 본 발명의 화합물은 mGluR2 수용체의 증강제로서 활성을 나타내고, 치료, 특히 동물에서 글루타메이트 역기능과 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료에 유용하다.
보다 구체적으로는, 신경학적 및 정신의학적 질환은 심장 바이패스 수술 및 이식에 수반되는 대뇌 결손, 발작, 대뇌 허혈, 척수 장애, 뇌진탕, 주산기 저산소증, 심장 마비, 저혈당성 신경 장애, 치매(AIDS-유발성 치매), 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 시각 질환, 망막증, 인지 장애, 특발성 및 약물-유발성 파킨슨 질환, 진전을 포함한 근육 경련과 관련된 근육 경련 및 장애, 장기간 진행된 간질에 부차적인 대뇌 손상, 편두통(편두통성 두통을 포함함), 요실금, 물질 내성, 물질 제거(아편, 니코틴, 담배 생성물, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 수면제 등을 포함하는 물질), 정신이상, 스키조페레니아, 불안증(일반화된 불안 장애, 공황 장애, 사회 공포증, 강박 신경증 및 외상후 스트레스 장애(PTSD)를 포함함), 기분 장애(우울증, 조병, 양극성 장애를 포함함), 일주기 리듬 장애(시차로 인한 피로 및 교대근무 피로를 포함함), 삼차 신경통, 청각 손실, 이명, 눈의 시력 감퇴, 구토, 부종, 통증(급성 및 만성 통증 상태, 심각한 통증, 불치성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 외상후 통증을 포함함), 지발성 안면 마비, 수면 장애(기면 발작을 포함함), 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 행실장애를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 상기에서 논의한 임의의 증상 치료용 약제를 제조하기 위한 화학식 I에 따른 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물의 임의의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 유효량의 화학식 I 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 치료가 필요한 환자에게 투여함에 따른, 상기에서 논의한 임의의 증상을 겪고 있는 환자의 치료 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 치료에 사용하기 위해 상기에서 정의한 바와 같은 화학식 I의 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물을 제공한다.
또한, 본 명세서에 있어서, "치료"라는 용어는 다른 반대의 특정한 지시가 없으면 "예방"을 포함한다. 따라서, "치료적" 및 "치료적으로"란 용어도 그에 따라 해석되어야 한다. 본 명세서에서 "치료"라는 용어는 선재하는 질환 상태, 급성 및 만성 증상을 완화시키거나, 재발성 증상을 완화시키기 위하여 본 발명의 화합물을 유효량으로 투여하는 것을 추가로 포함한다. 또한, 이러한 정의는 재발성 증상의 예방을 위한 예방적 치료 및 만성 질환을 위한 지속적 치료를 포함한다.
인간과 같은 온혈 동물의 치료적 용도에 있어서, 본 발명의 화합물은 경구적, 근육내, 피하적, 국소적, 비강내, 복강내, 구강내, 정맥내, 경막외, 척수강내, 뇌실내를 포함하는 임의의 경로 및 관절내로 주사에 의해 통상적인 약제학적 조성물의 형태로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시형태에 있어, 투여 경로는 경구, 정맥내 또는 근육내 투여이다.
투여량은 투여 경로, 질환의 심각성, 환자의 연력 및 체중, 및 특정 환자에 대해 개별적인 처방안 및 투여량 수준을 결정하는 주치 의사에 의해 통상적으로 고려되는 다른 인자에 따를 것이다.
상기에서 언급한 바와 같이, 본 발명에서 기술한 화합물은 경구 용도에 적절한 형태, 예를 들어, 정제, 로젠지, 경질 및 연질 캡슐, 수용액, 오일상 용액, 유탁액 또는 현탁액의 형태로 제공되거나, 인도될 수 있다. 다른 방법으로는, 본 발명의 화합물은 국소적 투여를 위해 제형화, 예를 들어, 크림, 연고, 겔, 스프레이, 또는 수용액, 오일상 용액, 유탁액 또는 현탁액으로 제형화될 수도 있다.
또한, 본 발명에 기재된 화합물은 비강 투여에 적절한 형태, 예를 들어, 비강용 스프레이, 비강용 적제, 또는 건조 분말의 형태로 제공될 수 있다. 본 발명의 화합물은 좌약 형태로 질 또는 직장에 투여될 수 있다. 또한, 본 발명에 기재된 화합물은, 예를 들어, 정맥내, 복강내, 피하 또는 근육내 주사 또는 주입에 의해 근원적으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 흡입법(예를 들어, 미세 분쇄된 분말로서)으로 투여될 수도 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 경피적으로 또는 설하로 투여될 수도 있다.
화학식 I의 화합물, 또는 그들의 염은, 치료적 약제에서의 그들의 용도에 부가하여, 신규한 치료제 탐색의 일부로서의 실험용 동물에 있어 mGluR-관련 활성의 억제제로서 효과를 평가하기 위한 in vitro 및 in vivo 시험 시스템의 개발 및 표준화에서 약리학적 도구로서 유용하다. 이러한 동물에는, 예를 들어, 고양이, 개, 토끼, 원숭이, 래트 및 마우스가 포함된다.
제조 방법
본 발명의 화합물은 다양한 합성 방법으로 제조될 수 있다. 주어진 화합물을 제조하기 위하여 특정 방법을 선택하는 것은 당업계의 숙련자들의 범위내에 있다. 따라서, 특정한 구조적 특징 및(또는) 치환기의 선택은 한 방법에서 다른 방법을 선택하는데 영향을 미칠 수 있다.
이러한 일반적인 지침내에서, 예시적인 본 발명 화합물의 일부를 제조하는데 하기의 방법을 이용할 수 있다. 다른 지시가 없으면, 하기 반응식 및 방법에 기재된 변수는 상기의 화학식 I에 대해 주어진 것들과 동일한 의미를 갖는다.
하나의 방법에 있어서, 예를 들어, 화학식 Ia의 화합물은
<화학식 Ia>
Figure 112007010073451-PCT00015
화학식 R1(CR8CR9)nNH2의 아민의 존재하에 고리화되어 화학식 Ib의 화합물을 형성한다.
<화학식 Ib>
Figure 112007010073451-PCT00016
이어서, 화학식 Ib의 화합물은 R5를 함유한 적절한 작용제와 가교-커플링되어 화학식 Ic의 화합물을 생성시킨다.
<화학식 Ic>
Figure 112007010073451-PCT00017
이 방법의 일 실시형태에 있어서, 5-치환-7-메틸 이소인돌론은 하기 반응식 1에 묘사된 바와 같이 합성된다. 4-브로모-2,6-디메틸아닐린은 샌드메이어 반응 조건하에서 상응하는 니트릴로 전환된다. 이어서, 상기 니트릴은 단계적 방식으로 산으로 가수분해된다. 염기성 가수분해에 의해 아미드가 수득될 수 있다. 이어서, 상기 아미드는 디아조화되고, 니트로소황산에 의해 가수분해되어 벤조산이 제공되고, 이는 이어서 표준 조건이 사용되어 메틸 에스테르로서 보호된다. 벤질 메틸기는 라디칼 개시제로서 벤조일 퍼옥사이드가 사용되어 N-브로모숙신이미드에 의해 모노브롬화된다. 이렇게 생성된 중간체는 탄산 칼륨과 같은 염기의 존재하에 적절한 아민에 의해 이소인돌론으로 고리화된다. 최종적으로, 치환기 R5는 부흐발트, 스즈키 또는 스틸레 가교-커플링 반응 조건 및 작용제가 사용되어 이소인돌론의 C5에 도입되었다.
<반응식 1>
Figure 112007010073451-PCT00018
상기 방법의 또 다른 실시형태에 있어서, 5-치환-7-클로로 이소인돌론은 하기의 반응식 2에 묘사된 바와 같이 합성된다. 4-브로모-2-메틸벤조산은 N-클로로숙신이미드 및 팔라듐 촉매가 사용되어 산으로 오르쏘 염소화된다. 상기의 반응식 1에 기재된 바와 유사한 방식으로, 상기 산은 이어서 에스테르화, 브롬화 및 고리화되어 이소인돌론 중간체가 수득된다. 치환기 R5는 유사하게 도입된다.
<반응식 2>
Figure 112007010073451-PCT00019
상기 방법의 또 다른 실시형태에 있어서, C5에서 아미드로 치환된 이소인돌론은 하기 반응식 3에 묘사한 바와 같이 제조될 수 있다. 따라서, 적절하게 치환된 5-브로모이소인돌론은 팔라듐 촉매의 존재하에 시안화 아연이 사용되어 상응하는 니트릴로 전환된다. 이어서, 상기 니트릴은 염기성 조건하에서 가수분해되어 벤조산이 제공되고, 이어서 당업계에 자세하게 공지되어 있는 방법론이 사용되어 다양한 아민과 커플링됨으로써 최종 화합물이 제공된다.
<반응식 3>
Figure 112007010073451-PCT00020
상기 방법의 또다른 실시형태에 있어서, 상기에 기술된 방법을 아미노-프로파르길 및 아미노-알킬 이소인돌론의 제조에 적용할 수 있다. 따라서, 적절한 5-브로모이소인돌론은 우선 반응식 4에 나타난 바와 같이 다양한 프로파르길 아민과 함께 소노가시라(Sonogashira) 커플링 조건이 적용된다. 이어서, 생성된 알킨은 통상의 방법론이 사용되어 수소화됨으로써 아미노-알킬 치환 생성물이 제공될 수 있다. 반응식 4에 있어서 R 및 R'는 본 발명에서 R10 및 R11에 대해 정의한 바와 같은 치환기에 상응한다.
<반응식 4>
Figure 112007010073451-PCT00021
본 발명에 따른 또 다른 방법은 N-프로파르길 치환기를 함유한 화합물의 제조에 사용되는 상기의 합성 방법 중 몇 가지가 적용된다. 따라서, 화학식 Ia의 화합물은
<화학식 Ia>
Figure 112007010073451-PCT00022
프로파르길 아민의 존재하에 화학식 Id의 화합물로 고리화된다.
<화학식 Id>
Figure 112007010073451-PCT00023
화학식 Id의 화합물을 R1을 포함하는 작용제와 커플링시켜 화학식 Ie의 화합물이 될 수 있다.
<화학식 Ie>
Figure 112007010073451-PCT00024
R1은 바람직하게는 아릴기이다. 이어서, 화학식 Ie의 화합물은 R5를 포함하는 작용제와 가교-커플링되어 화학식 If에 따른 화합물을 생성시킨다.
<화학식 If>
Figure 112007010073451-PCT00025
상기 방법의 일 실시형태는 하기 반응식 5에 제시되어 있다. 말단 알킨은 표준 소노가시라 커플링 조건이 이용되어 다양한 아릴기와 커플링된다. 최종적으로, 치환기 R5는 반응식 5에서 제시된 바와 같은 전형적인 부흐발트, 스즈키 또는 스틸레 가교-커플링 반응 조건이 사용되어 C5에 도입된다.
<반응식 5>
Figure 112007010073451-PCT00026
본 발명의 또 다른 방법은 이소인돌론 방향족 고리상에서 비치환된 화학식 I 화합물의 제조 방법이 적용된다. 이러한 화합물 중 일부는 하기의 반응식 6에 묘사된 바와 같이 직접적으로 제조된 것이다. 따라서, 프탈이미드는, 예를 들어 산성 조건하에서 주석과 함께 환원되어 이소인돌리논이 제공된다. 이 중간체는 염기성 조건하에서 다양한 친전자체에 의해 알킬화되어 목적하는 최종 생성물이 제공된다. 반응식 6에 있어서, X는 임의의 적절한 이탈기, 예를 들어, 브로모 및 아이오도와 같은 할로, 및 토실레이트일 수 있다.
<반응식 6>
Figure 112007010073451-PCT00027
상기한 방법들의 다양한 변형 및 추가가 하기의 실시예 전체를 통해 보여진다. 따라서, 당업계에서 통상의 지식을 가진 자들에게는 본 발명에 개시된 방법들 중 하나 이상을 따르거나 적용함으로써 본 발명의 화합물을 제조할 수 있다는 사실이 이해될 것이다.
본 발명은 본 발명의 몇몇 실시형태를 상세히 설명하도록 의도된 하기의 실시예를 통해 추가로 예시된다. 이들 실시예는 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되거나 해석되도록 한 것은 아니다. 본 발명은 본 명세서에서 특정하게 기술된 것 보다 다르게 실시될 수도 있음이 명백할 것이다. 본 명세서에 교시된 내용의 관점에서 본 발명의 다양한 개량 및 변형이 가능하고, 따라서 이들은 본 발명의 범위내에 있는 것이다.
일반적인 방법
모든 출발 물질은 상업적으로 입수하거나 오래 전부터 문헌에 기재되어 있던 것들이다.
1H 및 13C NMR 스펙트럼은 다른 지시가 없으면 용매로서 중소수화 클로로포름중에서 비교로서 TMS 또는 잔류 용매 신호를 이용하여 1H NMR에 대해 각각 300, 400 및 400 MHz에서 작동되는 브루커 300, 브루커 DPX400 또는 배리언 +400 스펙트로미터 상에 기록하였다. 모든 기록된 화학적 이동은, 기록 중에 나타난 바와 같이, 델타-스케일에서 ppm 및 신호의 미세한 분할로 나타난다(s: 단일선, br s: 광폭 단일선, d: 이중선, t: 삼중선, q: 사중선, m: 다중선).
선형 액상 크로마토그래피 분리에 의한 분석에 이어 질량 스펙트럼 검출을 알리안스(Alliance) 2795(LC) 및 ZQ 단일 4극자 질량 스펙트로미터로 이루어진 워터스(Waters) LCMS상에 기록하였다. 질량 스펙트로미터는 양이온 및(또는) 음이온 모드에서 작동되는 전기분사 이온 공급원이 장착되어 있다. 이온 분사 전압은 50 kV였고, 질량 스펙트로미터는 0.8 초의 스캔 시산에서 m/z 100-700으로부터 스캔닝되었다. 컬럼, X-Terra MS, 워터스, C8, 2.1 x 50 mm에 10 mM 암모늄 아세테이트(aq.) 또는 0.1% TFA(aq.) 중의 5 내지 100% 아세토니트림 선형 구배가 적용되었다.
예비 역상 크로마토그래피를 컬럼으로서 Xterra MS C8, 19x300mm, 7mm를 이용하는 다이오드 어레이 디텍터가 장착된 길슨 오토프래퍼레이티브(Gilson autopreparative) HPLC상에 가동시켰다.
크로마토트론에 의한 정제를 TC 리서치 7924T 크로마트롬을 이용하여 1, 2 또는 4 mm의 코팅층을 갖는 회전 실리카겔/석고(Merck, 칼슘 설페이트를 갖는 60 PF-254) 코팅 유리 시이트상에서 수행하였다.
생성물의 정제 또한 켐 일루트 익스트렉션 컬럼(Chem Elute Extraction Columns)(Varian, cat #1219-8002), 메가(Mega) BE-SI(Bond Elut Silica) SPE 컬럼(Varian, cat # 12256018, 12256026, 12256034)을 이용하거나, 실리카-충전 글래스 컬럼중에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 실시하였다.
2450 MHz에서 연속적으로 조사되는 스미쓰 신떼사이저 싱글-모드(Smith Synthesizer Single-mode) 마이크로파 캐비티(Personal Chemistry AB, Uppsala, Sweden)에서 마이크로파 가열을 수행하였다.
본 발명 화합물의 약리학적 특성은 기능적 활성에 대한 표준 분석법을 이용하여 분석할 수 있다. 글루타메이트 수용체 분석의 예는 문헌(Aramori et ah, 1992, Neuron, 8:757; Tanabe et ah, 1992, Neuron, 8:169; Miller et ah, 1995, J. Neuroscience, 15:6103; Balazs, et ah, 1997, J. Neurochemistry, 1997,69 : 151)에 기재되어 있는 바와 같이 당업계에 잘 알려져 있다. 상기 문헌에 기재되어 있는 방법론은 본 명세서에 참고문헌으로 포함되어 있다. 통상적으로, 본 발명의 화합물은 mGluR2가 발현된 세포에서 세포내 칼슘[Ca2 +]의 이동을 측정한 분석을 사용하여 연구할 수 있다.
플루오로메트릭 이미징 플레이트 리더(FLIPR) 분석을 사용하여 칼슘 이동을 통한 알로스테릭한 mGluR2의 활성화제를 검출하였다. 불규칙적 키메릭 단백질 Gaqi5에 융합된, 인간 mGluR2의 세포외 및 막투과 영역과 인간 칼슘 수용체의 세포내 영역을 포함한 키메릭 mGluR2/CaR 구성체를 발현시키는 클론성 HEK 세포주를 사용하였다. 작동제 또는 알로스테릭 활성화제에 의한 이러한 구성의 활성화는 PLC 경로의 자극 및 이어지는 세포내 Ca2 +의 유동화를 가져오고, 이는 FLIPR 분석을 통해 측정된다. 분석 24 시간 전에, 세포들은 트립신화되고, MEM 중에서 블랙 사이드, 청정-바닥, 콜라겐 I 코팅된 96-웰 플레이트에 100,000 세포/웰로 플레이팅된다. 플레이트는 5% CO2 하에서 37 ℃로 밤새 배양된다. 세포에는 6μM 플루오-3 아세톡시메틸에스테르 (Molecular Probes, Eugene Oregon)가 실온에서 60 분 동안 로딩된다. AU 분석은 126mM NaCl, 5mM KCl, ImM MgCl2, 1mM CaCl2, 20mM Hepes, 0.06μM DCG-IV (II-군 mGluR 선택성 작동제)를 함유한 완충액내에서 수행되고, 1.0mg/ml D-글루코오스 및 1.0mg/ml BSA 분획 IV (pH 7.4)이 보충된다.
FLIPR 실험은 0.8 W 및 0.4 초의 CCD 카메라 셔터 속도로 세팅된 레이저가 이용되어 수행된다. 세포외 플루오-3는 세척되고, 세포들은 160 μL 완충액내에서 유지되고, FLIPR에 배치된다. 시험 화합물 (0.01 μM 내지 30 μM 2 본)은 베이스라인 형광값이 FLIPR 상에 기록되고 10초 후에 제조된다. 이어서, 형광 신호가 추가로 75초 동안 기록되고, 이때 DCG-IV (0.2μM)의 순간 첨가가 이루어지고, 형광 신호가 추가로 65 초 동안 기록된다. 형광 신호는 시료 구간 내에서 반응의 피크 높이고서 측정된다. 데이터는 에세이 익스플로러(Assay Explorer)로 분석되고, 이맥스 값(최대 DCG-IV 효과에 대해 상대적임)은 4 차원 방정식에 의해 계산된다.
mGluR2 수용체 활성화를 기능적으로 분석하기 위해 A[35S]-GTPγS 결합 분석이 사용된다. 인간 mGluR2 수용체에서 화합물의 알로스테릭한 활성화제의 활성은 인간 mGluR2를 안정적으로 발현시키는 CHO 세포로 제조된 멤브레인이 장착된 A[35S]-GTPγS 결합 분석으로 측정된다. 이러한 분석은 작동제가 G-단백질 커플링된 수용체에 결합되어 G-단백질에서 GDP-GTP 교환을 촉진시킨다는 원리를 기준으로 한다. 또한, [35S]-GTPγS이 비가수분해성 유사체이기 때문에, 이는 GDP- GTP 교환 지수를 제공하여 수용체를 활성화시키는데 사용될 수 있다. 따라서, GTPγS 결합 분석은 수용체 활성화의 정량적 측정을 제공한다.
멤브레인은 인간 mGluR2에 안정적으로 감염되는 CHO 세포로 제조된다. 글루타메이트 1 μL를 가하기 전에 멤브레인 (30 μg 단백질)이 시험 화합물(3nM 내지 300μM)과 함께 실온에서 15 분 동안 배양되고, 30 μM GDP 및 0.1 nM [35S]-GTPγS (1250 Ci/mmol)을 함유한 완충액 (20 mM HEPES, 100mM NaCl, 10mM MgCl2) 500 μL 내에서 30 ℃로 30 분 동안 배양된다. 반응은 2 mL 폴리프로필렌 96-웰 플레이트에서 3회 수행된다. 반응은 패커드(Packard) 96-웰 하베스터 및 유니필터-96, GF/B 필터 마이크로플레이트를 이용하는 진공 여과에 의해 중단된다. 필터 플레이트는 빙-냉 세척용 완충제(10mM 인산 나트륨 완충제, pH 7.4)로 4 x 1.5 mL로 세척된다. 필터 플레이트는 건조되고, 신틸레이션 유체(Microscint 20) 35 μL가 각 웰에 첨가된다. 방사능 바운드의 양을 패커드 탑카운트(Packard TopCount) 상에서 계수용 플레이트로 측정한다. 데이터는 그래프패드 프리즘(GraphPad Prism)으로 분석되고, 및 EC50 및 Emax 값(최고 글루타메이트 효과에 상대적임)은 비선형 역행을 이용하여 계산한다.
일반적으로, 본 발명의 화합물은 본 명세서에서 기술한 분석에 있어 10 μM 미만의 농도에서(또는 EC50 값으로써) 활성이었다.
실시예를 위한 중간체의 제조
실시예 1: 4- 플루오로 -2- 메틸벤조니트릴
Figure 112007010073451-PCT00028
5-플루오로-2-아이오도톨루엔(3g, 12.7 mmol)를 아르곤 및 Zn(CN)2 (1.94 g, 16.5 rnmol) 하의 DMF (40 mL)중에서 교반하고, Pd(PPh3)4 (1.47 g, 1.27 mmol)를 가하였다. 반응물을 80 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테 이트와 물 사이에 분획하고, 유기층을 함수로 세척하고, 무소 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 황색 고체를 수득하여 GC MS로 확인하였다.
실시예 2: 4- 브로모 -2,6- 디메틸벤조니트릴
Figure 112007010073451-PCT00029
4-브로모-2,6-디메틸페닐아민 (10 g, 500 mmol)을 농축된 HCl (10 mL)에 현탁시키고, 얼음 (41 g)을 분쇄하여 0 ℃까지 냉각시켰다. 물 (10 mL) 중의 NaNO2 (3.52 g, 51 mmol)를 가하고, 온도를 0 ℃로 유지시키고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 물 (2, mL) 중의 시안화 구리 (5.60 g, 62 mmol) 와 물 (12 mL) 중의 시안화 나트륨 (7.79 g, 159 mmol) 용액을 분별 플라스크에서 0 ℃ 까지 냉각시켰다.
농축된 HCl 혼합물을 탄산 나트륨으로 중화시키고, 생성된 디아조늄 염 혼합물을 격렬하게 교반하면서 시안화 구리와 시안화 나트륨 용액에 톨루엔 (100 mL)과 함께 가하고, 1 시간 동안 온도를 0 ℃로 유지한 후, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다.
반응 혼합물을 50 ℃까지 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 반응물을 물과 톨루엔 사이에 분획하고, 유기층을 결합시켜 물로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건 조하였다. 생성물을 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피(20% EtOAc/헥산)로 정제하여 갈색 고체 (8.10 g)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3):δ δ7.33 (s, 2H), 2.53 (s, 6H).
유사한 방식으로 하기의 화합물을 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00030
실시예 5: 4- 플루오로 -2- 메틸벤조산
Figure 112007010073451-PCT00031
4-플루오로-2-메틸벤조니트릴 (2.9g), 5N NaOH (50 mL), 및 MeOH (50 mL)를 100 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성물을 CH2Cl2로 세척하고, pH 1까지 산성화시켰다. 반응물을 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하고 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하여 백색 고체 (1.6 g)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.07-8.14 (m, 1H), 6.96-7.01 (m, 1H), 6.79-6.82 (m, 1H), 2.73 (br s, 3H).
실시예 6: 4- 브로모 -2,6-디메틸벤조산
Figure 112007010073451-PCT00032
4-브로모-2,6-디메틸벤조니트릴 (4.0 g, 19 mmol)를 100 ℃에서 12 시간 동안 MeOH (100mL) 및 5N NaOH (100 mL) 중에서 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, CH2Cl2와 물 사이에 분획하고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성된 생성물을 생성된 생성물을 H2PO3 (20 mL) 중에서 6 시간 동안 150 ℃에서 교반하였다. 반응 혼합물 6M KOH로 염기성화시키고, 여과한 후, 12M HCl로 산성화시켰다. 반응물을 CH2Cl2와 물 사이에 분획하고, 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다.. 용매를 감압하에서 제거하여 생성물 (2.81 g)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.22 (s, 2H), 6.17 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 2.36 (s, 6H).
실시예 7: 4- 브로모 -2- 클로로 -6- 메틸 -벤조산
Figure 112007010073451-PCT00033
물 (5mL)을 빙조에서 냉각하고, 니트로소황산을 적가하였다. 디클로로메탄 (10mL) 중의 4-브로모-2,6-디메틸-벤즈아미드 (1.30g, 5.23mmol) 현탁액을 가하였다. 유기상을 황산 마그네슘상에서 건조하고, 농축하였다. 이를 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화된 중황산 나트륨으로 3 회 추출하였다. 결합된 수성 추출물을 6M 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기 추출물을 함수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.14g, 88%). 1H NMR CDCl3: δ7.48 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 2.45 (s, 3H).
실시예 8 : 4- 브로모 -2- 메톡시 -6- 메틸벤조산
Figure 112007010073451-PCT00034
CH2Cl2에 용해된 4-브로모-2-메톡시-6-메틸벤즈아미드 (2.0g, 8.2 mmol)를 물 (6.0 mL) 중 0 ℃에서 니트로실 황산 (14.0 mL)에 적가하고, 2 시간 동안 교반 하였다. 반응 혼합물 얼음위에 붓고 CH2Cl2로 추출하고, 용매를 감압하에서 제거하여 엷은 분홍색 고체 (1.93 g, 96%)를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.07 (s, 1H), 7.00 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.46 (s, 3H).
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00035
실시예 10: 4- 플루오로 -2- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00036
4-플루오로-2-메틸벤조산 (1.6g, 10.3 mmol)을 CH2Cl2 (20 mL) 및 DMF (1 drop)에 용해시키고, 교반하고, 옥살릴 클로라이드 (10.3 mL, 20.8 mmol)를 가하였다. 반응물을 용매를 감압하에서 제거하기 전에 1, 분 동안 교반하였다. 생성물을 무수 CH2Cl2 및 MeOH (5mL)에 용해시키고, 추가로 1, 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 실리카상에서 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (2% EtOAc/헥산) 무색 오일 (1.33 g)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz3 CDCl3): δ7.9, (d, 1H), 6.96 (d, 1H), 6.75-6.77 (m, 1H), 3.86 (d, 3H), 2.62 (d, 3H).
하기의 생성물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00037
실시예 12: 4- 브로모 -2,6-디메틸벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00038
교반된 DMF (30 mL) 중의 4-브로모-2,6-디메틸벤조산 (2.81 g, 12.3 mmol) 용액에 아이오도메탄 (2.30 mL, 36.9 mmol) 및 탄산 칼슘 (5.09 g, 36.9 mmol)을 가하고, 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분획하고, 유기층을 함수로 세척하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 호박색 오일 (3.06g)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.22 (S, 2H), 3.92 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00039
실시예 14: 4- 브로모 -2- 클로로 -6- 메틸벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00040
4-브로모-2-클로로-6-메틸벤조산 (1.10g, 4.41mmol)을 에틸 아세테이트 (15mL)에 용해시켰다. 디에틸 에테르 중의 디아조메탄 용액을 황색이 잔존할 때까지 가하였다. 15분 후, 반응물을 아세트산으로 켄칭하였다. 1 시간 후, 혼합물을 포화된 중탄산 나트륨 및 함수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.31g, 113%). 1H NMR CDCl3: 7.43 (s, 1H), 7.31 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.33 (s, 3H).
실시예 15 : 4- 브로모 -2- 클로로 -6- 메틸페닐아민 하이드로브로마이드 염
Figure 112007010073451-PCT00041
2-클로로-6-메틸-페닐아민 (5.00g, 35.3mmol)을 메탄올 (15mL)에 용해시키고, 아세트산 (5mL)을 가하였다. 용액을 빙조에서 냉각시키고 아세트산 (15mL) 중의 브롬 (1.8mL) 용액을 적가하였다. 첨가를 완료한 후, MeOH (5mL)를 가하여 침전된 고체를 용해시켰다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔사를 헥산으로 분쇄하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (10.49g, 99%). 1H NMR (300 MHz, MeOD): δ7.42 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 2.42 (s, 3H).
실시예 16: 4- 브로모 -2- 메톡시 -6- 메틸 페닐아민
Figure 112007010073451-PCT00042
2-메톡시-6-메틸 페닐아민 (10g, 72.9 mmol)을 0 ℃에서 메탄올 (30 mL) 및 아세트산 (10 mL) 중에서 교반하였다. 브롬 (3.73 mL, 72.9 mmol)을 아세트산 (1, mL)에 용해시키고, 반응물에 적가하였다. 반응물을 2 시간 동안 교반하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 생성된 잔사를 1M NaOH로 염기성화시키고, EtOAc로 분획하였다. 유기층을 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/헥산)로 정제하여 적갈색 고체를 수득하였다 (6.86 g, 87%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.87 (d, 1H), 6.81 (d, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.16 (s, 3H).
실시예 17: 4- 브로모 -2- 메톡시 -6- 메틸 벤즈아미드
Figure 112007010073451-PCT00043
4-브로모-2-메톡시-6-메틸 벤조니트릴 (7.3 g, 32.4 mmol)을 100 ℃에서 12 시간 동안 MeOH (100mL) 및 5N NaOH (100 mL) 중에서 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, 감압하에서 메탄올을 제거하였다. 반응 혼합물 CH2Cl2로 추출하고, 용매를 감압하에서 제거하여 생성물을 수득하였다 (7.13 g, 90%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.03 (d, 1H), 6.94 (d, 1H), 5.83 (br s, 2H), 3.85 (s, 3H), 2.39 (s, 3H).
실시예 18: 4- 브로모 -2,6-디메틸- 벤즈아미드
Figure 112007010073451-PCT00044
4-브로모-2-클로로-6-메틸-벤조니트릴 (1.65g, 7.16mmol)을 메탄올 (20mL)에 용해시키고, 6M NaOH (20mL)를 가하였다. 혼합물을 가열하여 17 시간 동안 환류시 켰다. 이를 냉각시킨 후, 반응물을 디에틸 에테르와 물 사이에 분획하였다. 유기상을 물 및 함수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 10% EtOAc/헥산으로 분쇄하여 벽돌색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.35g, 76%). 1H NMR CDCl3: δ7.41 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.33 (br s, 1H), 5.90 (br s, 1H), 2.37 (s, 3H).
실시예 19: 2- 브로모메틸 -4- 메톡시벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00045
CCl4 (15 mL) 중의 4-플루오로-2-메틸-벤조산 메틸 에스테르 (600 mg, 3.6 mmol), N-브로모숙신이미드 (63, mg, 3.6 mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드 (43 mg, 1.79 mmol)를 90 ℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각하고, 여과하고, CCl4로 세척하고, 용매를 감압하에서 제거하여 백색 고체를 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.01 (d, 1H), 6.99 (d, 1H), 6.88 (dd, 1H), 4.98 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.89 (s, 3H).
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00046
Figure 112007010073451-PCT00047
실시예 Kl : 4-(피리딘-3- 일옥시 ) 벤조니트릴
Figure 112007010073451-PCT00048
NMP (20 mL) 중의 3-하이드록시피리딘 (2.1 g, 0.02 mmol) 용액에 실온에서 탄산 세슘 (7.2 g, 0.02 mmol), 4-브로모벤조니트릴 (2.0g, 0.01 mmol), 2,2,6,6-테트라메틸-3,5-헵탄디온 (0.23 mL, 0.001 mmol) 및 염화 구리 (0.54 g, 0.005 mmol)를 가하였다. 현탁액을 120 ℃에서 6.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 실온까지 냉각시키고, EtOAc (75 mL)로 희석하였다. 현탁액을 여과하고, 여과물을 H2O (4x100 mL)로 세척하였다. 결합된 수성 세척액을 EtOAc (100 mL)로 1회 추출하였다. 결합된 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (10-20 % 헥산중의 아세톤 ) 오렌지색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.53 g, 71 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.45-8.60 (m, 2H), 7.67 (d, 2H), 7.28-7.42 (m, 2H), 7.07 (d, 2H).
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00049
Figure 112007010073451-PCT00050
실시예 K4 : 4-(피리딘-3- 일옥시 )벤질아민 하이드로클로라이드
Figure 112007010073451-PCT00051
THF (24 mL) 중의 LiA1H4 (0.46 g, 11.6 mmol) 현탁액에 0 ℃에서 THF (13 mL) 중의 4-(피리딘-3-일옥시)벤조니트릴 용액을 적가하였다. 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0 ℃ 까지 냉각하고, Na2SO4.10H2O를 발포가 중단될 때까지 일부씩 가하였다. 현탁액을 60 ℃로 10 분 동안 가열하고, 실온까지 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과물을 0 ℃까지 냉각하고, Et2O 중의 1M HCl을 가하였다. 뿌연 용액을 감압하에서 농축하여 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. (2.32 g, 정량). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.75 (d, 1H), 8.65 (d, 1H), 8.23 (dd, 1H)3 8.03-8.10 (m, 1H), 7.65 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 4.02 (s, 2H).
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00052
Figure 112007010073451-PCT00053
제법 1
제1 단계 : 프탈이미드의 환원
실시예 24: 2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00054
AcOH (150mL) 중의 프탈이미드 (14.7g, 100.0 mmol) 현탁액에 Sn0 (29.7g, 250.0mmol) 및 농축된 HCl (70mL)를 가하였다. 혼합물을 가열하여 2 시간 동안 환류시켰다. 고온 혼합물을 여과하고 농축하였다. 잔사를 CH2Cl2에 용해시키고, 포화된 NaHCO3를 유기상에 가하였을 때 더 이상 침전물이 생기지 않을 때까지 1M HCl로 세척하였다. 유기층을 포화된 NaHCO3로 1회 세척하고, MgSO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 엷은 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (7.00g, 53%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ8.08 (d of d, 1H), 7.52 (m, 3H), 4.50 (s, 2H).
실시예 25 : 5- 브로모 -2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00055
4-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르 (3.70g)를 MeOH (36mL) 및 농축된 수산화 암모늄 (12mL) 중의 2M NH3에 18 시간 동안 현탁시켰다. 고형 생성물을 여과하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다. (2.30g, 90%). 1H NMR (300MHz, CDCl3): δ7.68 (m, 3H), 4.44 (s, 2H).
하기의 화합물을 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00056
실시예 26: 5- 메톡시 -2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00057
2-브로모메틸-4-메톡시-벤조산 메틸 에스테르, MeOH (4 mL) 중의 2% 암모니아 및 NH4OH (1.5 mL) 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 CH2Cl2와 물 사이에 분획하고, 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용 매를 감압하에서 제거하여 백색 고체를 수득하였다 (151 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.80 (d, 2H), 7.02 (dd, 1H), 6.97 (s, 1H), 4.44 (s, 2H), 3.90 (s, 3H).
실시예 27: 2- 프로프 -2-인일-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00058
아세토니트릴 (9mL) 중의 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (250.0mg, 1.85mmol)에 프로파르길 브로마이드 (308.μL, 2.77mmol) 및 탄산 세슘 (2.4g, 7.39mmol)을 가하고, 혼합물을 80 ℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 물로 마무리처리하여 표제 화합물을 수득하였다 (303.3mg, 96%).
실시예 28: 2-(4- 브로모메틸벤질 )-2,3- 디하이드로이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00059
아세토니트릴 (20 mL) 중의 2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (350 mg, 2.63 mmol), 1,4-비스-브로모메틸벤젠 (3.78 g, 14.3 mmol), Cs2CO3 (3.60 g, 11.1 mmol) 을 실온에서 5 시간 동안 함께 교반하고, 80 ℃에서 20 분 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하고, 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하여. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (30% EtOAc/헥산) 백색 고체를 수득하였다 (410 mg, 49%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.92 (d, 1H), 7.49-7.55 (m, 2H), 7.37-7.42 (m, 3H), 7.28-7.31 (m, 2H), 4.82 (s, 2.03), 4.49 (s, 2H), 4.31 (s, 2H).
하기의 화합물을 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00060
Figure 112007010073451-PCT00061
실시예 29: 5- 브로모 -7- 메틸 -2-(4- 페녹시벤질 )-2,3- 디하이드로이소인돌 -1- 온
Figure 112007010073451-PCT00062
4-브로모-2-브로모메틸-6-메틸벤조산 메틸 에스테르 (762 mg, 2.37 mmol), 4-페녹시 벤질아민 (0.543 mL, 3.56 mmol) 및 K2CO3 (981 mg, 7.10 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중에서 95 ℃로 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하고, 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (10-25% EtOAc/헥산) 황색 오일을 수득하였다 (650 mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.35-7.38 (m, 4H), 7.32 (s, 1H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.15 (t, 1H), 6.99 (t. 4H), 4.74 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 2.75 (s, 3H).
하기의 화합물을 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00063
Figure 112007010073451-PCT00065
Figure 112007010073451-PCT00066
Figure 112007010073451-PCT00067
Figure 112007010073451-PCT00068
Figure 112007010073451-PCT00069
Figure 112007010073451-PCT00070
Figure 112007010073451-PCT00071
Figure 112007010073451-PCT00072
실시예 35: 7- 메틸 -1-옥소-2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3- 디하이드로 -1H-이 소인 돌-5- 카보니트릴
Figure 112007010073451-PCT00073
제법 A
5-브로모-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,5-디하이드로-이소인돌-1-온 (500 mg, 1.2, mmol)를 DMF (1, mL) 중 아르곤 및 Zn(CN)2 (190mg, 1.63 mmol) 하에서 교반하고, Pd(PPh3)4 (289 mg, 0.2, mmol) 를 가하였다. 반응물을 80 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하고, 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하고. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (40% EtOAc/헥산) 황색 고체를 수득하였다 (356 mg, 82%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.53 (s, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.22 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.81 (s, 3H).
하기의 화합물을 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00074
Figure 112007010073451-PCT00075
제법 B
이 반응은 3 개의 동일한 배치에서 수행하였다. 3 개의 5-브로모-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (3 x 0.66 g, 총 5mmol) 부분을 N-메틸피롤리딘 (NMP) (3 x 5mL) 중의 브롬화 니켈 (3 x 0.43 g, 총 6mmol) 및 시안화 나트륨 (3 x 0.1g, 총 6mmol)과 혼합하였다. 혼합물을 각각 200℃에서 1 분 동안 마이크로파 처리하였다. 반응물을 HPLC로 모니터링하여, 잔류 출발 물질을 발견하였다. 반응물을 각각 200℃에서 추가로 1 분 동안 마이크로파 처리하였다. HPLC 분석은 출발 5-브로모-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온이 완전히 소비되었음을 지시하였다. 결합된 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 유기상을 함수로 5회 세척하고, 농축하였다. 수득한 1.9 g의 물질을 메틸렌 클로라이드로 용리시키는 40 g 실리카겔 카트리지상에서 크로마토그래피로 정제하여 황갈색 고체로서 1.2 g (77% 수율)의 5-카보니트릴-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 수득하였다.
실시예 36: 5- 아미노메틸 -7- 메틸 -2-(4- 트리플루오로메톡시벤질 )-2,3- 디하이 드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00076
5-카보니트릴-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (104 mg, 0.3 mmol)을 THF (10 mL), 메탄올 (10 mL) 및 농축된 수산화 암모늄 (5 mL)에 용해시켰다. 레이니(Raney) 니켈을 가하고, 혼합물을 10 psig에서 파르(Parr) 진탕기 상에서 시간 동안 수소화시켰다. 진공 여과에 의하여 촉매를 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔사를 0 내지 10% 구배의 메틸렌 클로라이드 중의 메탄올로 용리시키는 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 90 mg (86% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ7.35-7.29 (m, 2H), 7.20-7.13 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.91 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)
실시예 37: 5- 브로모메틸 -7- 메틸 -2-(4- 트리플루오로메톡시벤질 )-2,3- 디하이 드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00077
5-아미노메틸-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (0.5 g, 1.43 mmol) 물 (10 mL) 및 48% HBr (1 mL) 용액에 용해시켰다. 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 물 (5 mL) 중의 질산 나트륨 (0.17 g, 2.4 mmol) 용액을 적가하였다. 백색 고체가 형성되었다. 반응물을 30 분 동안 놓아둔 후, 물을 따라냈다. 고체를 실리카겔상에서 메틸렌 클로라이드로 용리시키는 크로마토그래피하여 백색 고체로서 0.42 g (70% 수율)의 표제 화합물을 수득하였다. 1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ7.23-7.15 (m, 4H), 7.35-7.30 (m, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.75 (s, 3H)
실시예 38: 5-[( 벤질메틸아미노 ) 메틸 ]-7- 메틸 -2-(4- 트리플루오로메톡시벤 질)-2,3- 디하이드로이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00078
아세토니트릴 (3 mL) 중의 5-브로모메틸-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (50 mg, 0.12 mmol) 용액을 아세토니트릴 (5 mL) 중의 N-메틸벤질아민 (24 mg, 0.2 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 (0.17 mL, 1 mmol)에 적가하였다. 4 시간 후, 반응물을 증발시켰다. 잔사를 메틸렌 클로라이드 중의 0 내지 25% 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 무색 오일로서 4, mg (83% 수율)의 5-[(벤질메틸아미노)메틸]-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 수득하였다. 1H NMR (300.132 MHz, CDCl3) δ7.37-7.28 (m, 6H), 7.25-7.14 (m, 5H), 4.75 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.53 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.18 (s, 3H).
Figure 112007010073451-PCT00079
하기 표의 화합물들을 최종 단계에서 적절한 아민을 사용하여 상기 실시예 38에 따른 과정과 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure 112007010073451-PCT00080
Figure 112007010073451-PCT00081
Figure 112007010073451-PCT00082
Figure 112007010073451-PCT00083
Figure 112007010073451-PCT00084
Figure 112007010073451-PCT00085
Figure 112007010073451-PCT00086
Figure 112007010073451-PCT00087
Figure 112007010073451-PCT00088
Figure 112007010073451-PCT00089
M39 5- Iodo -7- 메틸 -2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00090
부탄올 (3 ml) 중의 5-브로모-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (300mg, 0.713 mmol) 용액에 (IR,2R)-N5N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (20 mg, 0.142mmol), 요오드화 제1구리 (13.6mg, 0.07mmol) 및 요오드화 나트륨 (214 mg, 1.43 mmol)을 가하였다. 생성된 혼합물을 120 ℃에서 밤새도록 교반하였다. 이를 냉각시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (30% EtOAc/헥산)로 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (274mg, 85%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.55-7.57 (m, 2H), 7.30-7.3, (m, 2H), 7.16-7.20 (m, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.318 (s, 2H), 2.69 (s, 3H).
하기의 화합물을 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00091
Figure 112007010073451-PCT00092
Figure 112007010073451-PCT00093
실시예 57: 7- 메틸 -1-옥소-2-(4- 트리플루오로메톡시벤질 )-2,3- 디하이드로 -1H-이 소인 돌-5- 카브알데하이드
Figure 112007010073451-PCT00094
7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카보니트릴 (400.0mg, 1.16mmol) 및 PtO2 (26.0mg, 0.115mmol)를 포름산 (2mL)에 가하고, 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 가열하였다. NMR 스펙트럼은 40% 전환율을 나타내었고, 따라서 PtO2 (50.0mg)를 혼합물에 가하고, 60℃에서 밤새도록 교반하였다. 이를 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트(상표명)를 통해 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 (30% EtOAc/헥산) 백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (357.5mg, 88%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ10.08 (s, 1H), 7.71 (s, 2H), 7.3, (d, 3H), 7.19 (d, 3H), 4.80 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.83 (s, 3H).
하기의 화합물을 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00095
Figure 112007010073451-PCT00096
실시예 58: 7- 메틸 -1-옥소-2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3- 디하이드로 -1H-이 소인 돌-5- 카복실산
Figure 112007010073451-PCT00097
7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카보니트릴 (103 mg, 0.30 mmol) 를 100 ℃ 에서 MeOH (10 mL) 및 6N NaOH (10 mL) 중에서 2.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 1N HCl 로 산성화시키고, CH2Cl2 과 물 사이에 분획하고, 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하여 백색 고체를 수득하였다 (69.0 mg, 64%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.96 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.84 (s, 3H).
실시예 59: 7- 메틸 -1-옥소-2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,5- 디하이드로 -1H-이 소인 돌-5- 카복실산 메틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00098
7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실산 (170.0mg, 0.465mmol)을 DMF (2.0mL) 중에서 탄산 칼슘 (193.0mg, 1.40mmol) 및 요오드화 메틸 (199.0mg, 1.40mmol) 일주일에 걸쳐 혼합하였다. 반응 혼합물 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 함수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 60: 7- 메틸 -1-옥소-2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3- 디하이드로 - 1H-이 소인 돌-5- 카복실산 하이드라지드
Figure 112007010073451-PCT00099
7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실산 메틸 에스테르 (190.0mg, 0.5mmol)를 에탄올 (0.5mL) 중에서 하이드라진 (물중의) (125.0mg, 2.50mmol)과 혼합하고, 반응물을 , 시간 동안 환류시켰다. 반응물을 농축하여 회백색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (200.0mg, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.63 (s, 1H), 7.54 (broad s, 1H), 7.31 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.74 (s, 3H).
실시예 61: 5-(5- 클로로메틸 -[l,3,4] 옥사디아졸 -2-일)-7- 메틸 -2-(4- 트리플루 오로메톡시-벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00100
7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실산 하이드라지드 (200.0mg, 0.527mmol)를 트리메톡시 클로로에탄 (2.0mL)와 함께 120℃에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축하고, 컬럼 크로마토그래피하여 (50%EtOAc/헥산) 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (28.0mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.94 (s, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.81 (s, 4H), 4.34 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).
실시예 62: 5-(3- 클로로메틸 -[l,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-7- 메틸 -2-(4- 트리플루 오로메톡시-벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00101
7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실산 (180.0mg, 0.49mmol), EDCI (104.0mg, 0.54mmol), HOBT (73.0mg, 0.54mmol) 및 2-클로로-N-하이드록시아세트아미딘 (59.0mg, 0.54mmol)을 DMF (4.0mL) 중에서 일주일에 걸쳐 혼합하였다. 반응 혼합물 EtOAc로 희석하고, 물 및 함수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 생성물을 컬럼 크로마토그래피하였다(100% EtOAc). 생성물을 DMF 중에서 135℃까지 1.5 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물 냉각하고, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물 및 함수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (63.0mg, 33%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.01 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).
실시예 63 : 4- 트리플루오로메탄술포닐옥시 -3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1- 카 복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00102
디이소프로필아민 (8.4mL, 60.0mmol)을 무수 THF (250mL)에 용해시키고, 용액을 빙조에서 냉각시켰다. 용액에 헥산 (38mL, 60.0mmol) 중의 1.6M μL를 적가하였다. 15분 후, 빙조를 드라이아이스/아세톤 조로 대치하고, 무수 THF (120mL) 중의 N-Boc-피페리딘 (9.96g, 50.0mmol)을 적가하였다. 30분 후, 무수 THF (60mL) 중의 N-페닐트리플루오로메탄술폰아미드 (19.6g, 55.0mmol)을 적가하였다. 1 시간 후, 냉각 조를 제거하였다. 3 시간 후, 반응물을 포화된 중탄산 나트륨으로 켄칭하고, 에틸 아세테이트로 희석하고. 유기상을 1M 수산화 나트륨으로 2 회 세척하고, 함수로 1회 세척하였다. 이를 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 냉장고 에서 밤새 보관하였다. 다음날, 생성물을 농축하고, 2% Et3N/헥산으로 미리 세척된 SiO2 상에서 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (5% EtOAc/헥산) 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (11.86g, 75%).
실시예 64: 4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[l,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-3,6- 디하이드 로-2H-피리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00103
4-트리플루오로메탄술포닐옥시-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (11.86g, 37.6mmol)를 무수 1,4-디옥산 (120mL)에 용해시키고, 아세트산 나트륨 (9.25g, 113.0mmol), 비스(피나콜라토)디보론 (10.50g, 41.4mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.84g, 2.26mmol)를 가하였다. 혼합물을 80℃ 오일 조에 22 시간 침지시켰다. 냉각된 반응물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 유기상을 물 및 함수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 (5% EtOAc/헥산) 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.96g, 17%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ6.43 (broad s, 1H), 3.96 (s, 2H), 3.45 (t, 2H), 2.22 (broad s, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.28 (8, 12H).
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00104
실시예 65: 4-메틸렌-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00105
THF (100mL) 중의 메틸 트리페닐포스포늄 브로마이드 (5.4g, 15.05mmol) 용액에 부틸 리튬 (2M, 15.05mmol) -78℃에서 서서히 가하였다. 혼합물을1 시간 동안 교반하고, N-Boc-피페리디논 (2g, 10.03mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온까지 가온하고, 밤새 교반하였다. THF를 증발시키고, 잔사를 물과 에틸 아세테이트 사이에 분획하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 화합물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (30% 헥산/EtOAc) 표제 화합물을 수득하였다 (1.96g, 99%).
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00106
실시예 K42 : 3- 메틸피리딘 -5- 붕소산
Figure 112007010073451-PCT00107
Et2O (5 mL) 중의 5-브로모-3-피콜린 (0.25 g, 1.4, mmol) 용액에 -78 ℃에서 n-부틸 리튬 (1.6 M 1N 헥산, 0.92 mL, 1.48 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 트리이소프로필 보레이트를 빠르게 가하였다. 혼합물을 -78 ℃에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (2 mL)로 켄칭하였다. 혼합물을 밤새 실온까지 가온하였다. 감압하에서 용매를 제거하여 황색 고체를 수득하였다 (0.25 g).
실시예 K43 : 7- 메틸 -5-(5- 메틸 -피리딘-3-일)-2-(4- 페녹시 -벤질)-2,3- 디하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00108
5-브로모-7-메틸-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (100.0 mg, 0.24 mmol), 3-메틸피리딘-5-붕소산 (67.1 mg, 0.49 mmol), 2M 탄산 나트륨 (1 mL) 및 Pd(PPh3)4 (37.0mg, 0.045mmol)를 DME (1 mL)에 현탁시키고, 혼합물을 110℃가지 가열하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 결합된 유기상을 함수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (30-35 % EtOAc 1N 헥산) 회백색 검질로서 표제 화합물을 수득하였다 (64 mg, 62 %.) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.66 (d, 1H), 8.47 (d, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.28-7.41 (m, 6H), 7.12 (t, 1H), 6.98-7.03 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4.33 (s, 2H), 2.85 (s, 3H), 2.44 (s, 3H).
실시예 66: 4-[7- 클로로 -1-옥소-2-(4- 트리플루오로메톡시벤질 )-2,3- 디하이드 로-1H- 이소몰 -5-일]-3,6- 디하이드로 -2H-피리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00109
5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (190.0mg, 0.452mmol), 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]-디옥사보롤란-2-일)-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (140.0mg, 0.452mmol), 탄산 칼슘 (187.0mg, 1.36mmol), 및 PdCl2(dppf) (37.0mg, 0.045mmol)를 무수 디메틸 포름아미드(2mL)에 현탁시키고, 혼합물을 110℃까지 가열하였다. 19 시간 후, 가열을 중단하고, 냉각된 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 유기상을 물 및 함수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (30% EtOAc/헥산) 무색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (55.0mg, 23%.) 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.38 (m, 3H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 6.18 (broad s, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.11 (broad s, 2H), 3.65 (t, 2H), 2.55 (broad s, 2H), 1.49 (s, 9H).
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00110
Figure 112007010073451-PCT00111
Figure 112007010073451-PCT00112
실시예 67: 4-[7- 클로로 -1-옥소-2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3- 디하이 드로-1H- 이소인돌 -5- 일메틸 ]-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00113
아르곤으로 퍼징된 4-메틸렌-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (51.6mg, 0.26mmol) 시료에 9-BBN을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교 반하였다. 실온까지 냉각한 후, 이 용액을 5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (100.0mg, 0.24mmol), Pd(dppf)Cl2 (5.9mg, 0.0072mmol), DMF (2.0mL), 탄산 칼슘 943.1mg, 0.31mmol) 및 물 (0.2mL)에 가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (3mL)에 부었다. 수성 수산화 나트륨(3N)으로 pH를 11까지 적정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 3회 세척하고, 함수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(30% 에틸 아세테이트/헥산) 표제 화합물을 수득하였다 (54.9mg, 44%).
실시예 68: 7- 클로로 -5-피페리딘-4- 일메틸 -2-(4- 트리플루오로메톡시벤질 )-2,3-디 하이드로이소 인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00114
4-[7-클로로-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (54.90mg, 0.102 mmol)를 디클로로메탄 (2mL) 및 트리플루오로아세트산 (2mL) 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물 탄산 나트륨으로 pH=8-9까지 켄칭하고, 유리 염기를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 함수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (48.9mg, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.39 (d, 2H), 7.18 (d, 3H), 7.06 (s, 1H), 4.77 (s, 2H), 4.61 (broad s, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.16 (d, 2H), 2.62 (m, 4H), 1.61 (d, 3H), 1.29 (m, 2H).
J3 : 4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[l,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-벤질]-모르폴린
Figure 112007010073451-PCT00115
2-(4-브로모메틸-페닐)-454,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란 (200mg, 0.673mmol)을 THF (5mL)에 용해시키고, 모르폴린 (0.088mL, 1.01 mmol) 을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (223mg, 100%) . 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.79 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 3.73 (t, 4H), 3.55 (s, 2H), 2.47 (t, 4H).
J19 : 4-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[l,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 피라졸 -1- 일메 틸]-피리딘
Figure 112007010073451-PCT00116
4-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (750mg, 0.387mmol), 4-클로로메틸-피리딘 (740mg, 0.581mmol) 및 탄산 세슘 (3.77g, l1.16mmol)의 혼합물을 아세토니트릴 (15mL)에 용해시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 교반을 60℃에서 , 시간 동안 지속하고, 반응 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 (MeOH/CH2Cl2 중의 100% 에틸 아세테이트-4% 2M NH3) 표제 화합물을 수득하였다 (993mg, 90%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.59-8.57 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.07-7.05 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 1.33 (s, 12H).
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00117
Figure 112007010073451-PCT00118
J25 : 4- 트리부틸스타닐 -1- 트리틸 -1H- 이미다졸
Figure 112007010073451-PCT00119
디클로로메탄 (100 mL) 중의 4-아이오도-1-트리틸-1H-이미다졸 (5.0 g, 11.6 mmol) 용액에 에틸 마그네슘 브로마이드 (디에틸 에테르 중 3M) (4.6 mL, 13.9 mmol)을 가하였다. 반응물을 아르곤 분위기 하 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 시점에 트리부틸틴 클로라이드 (4.1 mL, 13.9 mmol)를 반응 혼합물에 가하고, 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄 (100 mL)으로 희석하고, 이어서 포화된 염화 암모늄 (100 mL), 물 (100 mL) 및 함수 (100 mL)로 세척하였다. 유기상을 건조하고 (황산 나트륨), 여과하고, 진공 농축하여 백색 왁스질 고체로서 조 표제 화합물을 수득하였다 (2.35 g).
J41 : l-(2- 클로로 -에틸)-4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[l,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-1H-피라졸
Figure 112007010073451-PCT00120
아세토니트릴 (20mL) 중의 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (560mg, 2.89mmol), 1-브로모-2-클로로-에탄 (0.36mL, 4.39mmol) 및 탄산 세슘 (2.81g, 8.67mmol) 혼합물을 62℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물 및 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (664mg, 90%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.84 (s, 1H), 7.79 (s, 1H), 4.45 (t, 2H), 3.90 (t, 2H), 1.34 (s, 12H).
J 42: 디메틸-{2-[4-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[l,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)- 피라졸 -1-일]-에틸}-아민
Figure 112007010073451-PCT00121
1-(2-클로로-에틸)-4-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸 (664mg, 2.59mmol)을 THF (15.32mL, 30.6mmol) 디메틸 아민 2M 용액에 용해시키고, 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 요오드화 칼륨 1 국자를 반응 플라스크에 가하고, 반응혼합물을 75℃에서 48 시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (519mg, 76%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.79 (d, 2H), 4.35 (t, 2H), 2.95 (t, 2H), 2.37 (s, 6H), 1.32 (s, 12H).
J95 : [5-(4,4,5,5- 테트라메틸 -[l,3,2] 디옥사보롤란 -2-일)-피리딘-3-일]-메탄올
Figure 112007010073451-PCT00122
10% Pd/c (100mg)을 플라스크에서 아르곤으로 플러슁하고, 에탄올을 조심스럽게 가하였다. 5(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-피리딘-3-카브알데하이드 (100mg, 0.429mmol) 및 디메틸아민 (429 μL, 0.858mmol)를 가하고, 혼합물을 수소하에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 여액을 농축하여 오렌지색 오일을 수득하였다 (81mg, 80%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.85 (d, 1H), 8.63 (d, 1H), 8.10 (d, 1H), 2.25 (s, 2H), 1.36 (s, 12H).
J97 : 메탄술폰산 5-[7- 메틸 -1-옥소-2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3- 디하 이드로-1H- 이소인돌 -5-일]-피리딘-3- 일메틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00123
5-(5-하이드록시메틸-피리딘-3-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (72mg, 0.168)를 디클로로메탄 (5mL)으로 희석하고, 용액을 빙조에서 0℃까지 냉각하였다. 트리에틸 아민 (47 μL, 0.168mmol) 및 메탄술포닐 클로라이드 (19 μL, 0.252mmol)를 가하고, 0℃에서 1 시간 동안 지속적으로 교반하였다. 혼합물을 냉 포화 중탄산 나트륨으로 켄칭하고, 유기물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 검정색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (70mg, 100%). 1R NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.01 (s, 1H), 7.43-7.37 (m, 5H), 7.23-7.20 (m, 3H), 5.37 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.09 (s, 3H), 2.86 (s, 3H).
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00124
J108 : 5-(5- 하이드록시메틸 -피리딘-3-일)-7- 메틸 -2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00125
에탄올 (10mL) 중의 5-[7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-피리딘-3-카브알데하이드 (91mg, 0.212mmol) 용액에 중수소 나트륨 (10mg, 0.212mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에테르로 추출하였다. 유기물을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 생성된 잔사를 헥산중에서 30-100% 에틸 아세테이트로 용리시키는 컬럼크로마토그래피로 정제하였다. 분리된 생성물을 HCl/MeOH에서 밤새 교반하고, NaOH로 중화시키고, 에테르로 추출하고, 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (62mg, 68%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.74 (s, 1H), 78.61 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.41-7.36 (m, 4H), 7.22 (d, 2H), 4.91 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.85 (s, 3H).
J 11, : 5- 브로모 -2- 메틸피리딘 -1- 옥사이드
Figure 112007010073451-PCT00126
클로로포름 (10mL) 중의 5-브로모-2-메틸-피리딘 (1.00g, 5.80mmol) 용액에 3-클로로-벤젠카보퍼옥소산 (1.004g, 6.98mmol)을 0℃에서 가하였다. 실온에서 2 시간 동안 교반을 지속하고, 혼합물을 클로로포름으로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨 및 물로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.14g, 100%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.46 (s, 1H), 7.36 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 2.49 (s, 3H).
J116 : (5- 브로모 -피리딘-2-일)-메탄올
Figure 112007010073451-PCT00127
아르곤으로 퍼징시킨5-브로모-2-메틸-피리딘 1-옥사이드 (1.14g, 6.20mmol)를 함유한 플라스크에 트리플루오로아세트산 (10mL)을 서서히 가하였다. 혼합물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반하고, 53℃에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각하고, 포화된 중탄산 나트륨으로 희석하였다. 수용액을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 농축하여 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (895mg, 77%). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ8.64 (s, 1H), 7.83 (d, 1H), 7.22 (d, 1H), 4.75 (s, 2H).
J127 : 4-{[7- 클로로 -1-옥소-2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3- 디하이드로 -1H-이 소인 돌-5- 일아미노 ]- 메틸 }-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00128
메탄올 (1.6mL) 중의 7-클로로-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카브알데하이드 (60mg, 0.162mmol) 용액에 포름산 (0.02mL), 4-아미노메틸-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (35mg, 0.162mmol), 및 나트륨 시아노보로하이드라이드 (0.2mL, THF 중 1M)를 각각 가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기물을 염수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 (56-60% 에틸 아세테이트 1N 헥산) 표제 화합물을 수득하였다 (47mg, 52%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.35 (d, 4H), 7.18 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.25 (s, 2H), 4.13 (br s, 1H), 3.86 (s, 2H), 2.65 (t, 4H), 2.54 (d, 2H), 1.70 (t, 4H), 1.45 (s, 9H).
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00129
Figure 112007010073451-PCT00130
최종 화합물의 제조
실시예 69: 2-[3-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )- 프로프 -2-인일]-2,3- 디하이드로 - 이 소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00131
2-프로프-2-인일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (50.0mg, 0.29mmol)을 트리에틸아민 (2mL)에 용해시켰다. 여기에 Pd(PPh3)4 (13mg, 0.012mmol), CuI (6.7mg, 0.035mmol) 및 2,4-디플루오로-1-아이오도-벤젠 (52.0μL, 0.438mmol)을 가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔사를 예비 TLC로 정제하여 (30% EtOAc/헥산) 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (20.0mg, 24%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.90 (d, 1H), 7.45 (m, 4H), 6.84 (t, 2H), 4.72 (s, 2H), 4.59 (s, 2H).
실시예 70: 2-[3-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-프로필]-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00132
2-[3-(2,4-디플루오로-페닐)-프로프-2-인일]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 EtOH (5mL)에 용해시키고, 소량의 10% Pd/C를 가하였다. 수소 풍선을 플라스크에 부착하고, 시스템을 탈기시키고, 3 회 플러슁하였다. 반응물을 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축하여 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (13.0mg).
실시예 71: 2-(4- 벤질옥시벤질 )-2,3- 디하이드로이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00133
,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (100 mg, 0.751 mmol)을 무수 아세토니트릴에 용해시키고, 탄산 세슘 (730 mg, 0.225 mmol) 및 1-벤질옥시-4-클로로메틸벤젠 (349 mg, 0.150 mmol)을 이 용액에 가하고, 실온에서 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하고, 유기물을 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 농축하였다. 화합물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (20% 에틸 아세테이트/헥산) 황색 고체를 수득하였다 (82 mg, 33%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.91 (d, 1H), 7.37-7.53 (m, 9H), 7.25-7.28 (m, 1H), 6.95 (d, 2H), 5.06 (d, 2H), 4.77 (d, 2H), 4.27 (d, 2H).
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00134
Figure 112007010073451-PCT00135
실시예 75: 5- 브로모 -2-(4- 메틸 -벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00136
5-브로모-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (1.00g, 4.72mmol), 1-브로모메틸-4-메틸-벤젠 (1.14g, 6.14mmol) 및 탄산 세슘 (3.08g, 9.44mmol)를 무수 NMP (10mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 60℃ 오일조에 16 시간 동안 침지시켰다. 냉각된 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 함수로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 (20% 내지 40% 에틸 아세테이트/헥산) 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (1.18g, 79%). 1H NMR CDCl3: 7.76 (d, 1H), 7.62 (d, 1H), 7.55 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 2.35 (s, 3H).
실시예 76: 5- 메톡시 -2-(4- 메틸벤질 )-2,3- 디하이드로이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00137
아세토니트릴 (4 mL) 중의 5-메톡시-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (40mg, 0.25 mmol), Cs2CO3 (239 mg, 0.74 mmol), 1-브로모메틸-4-메틸벤젠 (68 mg, 0.37 mmol)를 실온에서 18 시간 동안, 70 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하고, 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (30% EtOAc/헥산) 백색 고체를 수득하였다 (1 mg). 1B. NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.81 (d, 1H), 7.18 (q, 4H), 7.00 (dd, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.34 (S, 3H).
실시예 77: 5-(3-디메틸아미노- 프로프 -1-인일)-7- 메틸 -2-(4- 트리플루오로메 톡시-벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00138
5-브로모-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (50 mg, 0.12, mmol), l-디메틸아미노-2-프로핀 (194 μL, 0.14 mmol), 트리메틸아세틸렌 (20 μL, 0.14 mmol), Pd(PPh3)2Cl2 (1.9 mg, 0.003 mmol) 및 요오드화 구리 (1.0 mg, 0.006mmol)를 120 ℃에서 30 분 동안 함께 교반하였다. 반응물을 냉각하고, 수성 NaHCO3와 EtOAc 사이에 분획하고, 유기물을 1N HCl로 세척한 후, 1N NaOH로 염기성화 시키고, EtOAc로 추출하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 실리카 상에서 정제하여 (MeOH/EtOAc 중의 2% 암모니아) 황색 오일 2.8 mg (6%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.34 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.22 (s. 2H), 3.49 (s, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.38 (s, 6H).
실시예 78: 4-[2-(4- 메틸벤질 )-1-옥소-2,3- 디하이드로 -1H- 이소인돌 -5-일]-3,6-디 하이 드로-2H-피리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00139
5-브로모-2-(4-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (25 mg, 0.080 mmol), 4-보라네이트 에스테르-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (24 mg, 0.079 mmol), 탄산 칼슘 (32 mg, 0.24 mmol), PdCl2(dppf) (3.8 mg, 0.005 mmol)를 아르곤 하 DMF (3mL) 중에서 110 ℃로 18 시간 동안 교반하였다. 냉각된 반응물을 농축하고, 잔사를 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하였다. 유기상을 물 및 함수로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 (40% EtOAc/헥산) 황색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (8.1 mg, 25 %). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.85 (d, 1H), 7.49 (d, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.20 (q, 4H), 6.11 (br s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.10 (dd, 2H), 3.66 (t, 2H), 2.53 (br s, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.51 (s, 9 H).
하기 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00140
Figure 112007010073451-PCT00141
Figure 112007010073451-PCT00142
Figure 112007010073451-PCT00143
Figure 112007010073451-PCT00144
Figure 112007010073451-PCT00145
Figure 112007010073451-PCT00146
Figure 112007010073451-PCT00147
Figure 112007010073451-PCT00148
Figure 112007010073451-PCT00149
Figure 112007010073451-PCT00150
Figure 112007010073451-PCT00151
Figure 112007010073451-PCT00152
Figure 112007010073451-PCT00153
Figure 112007010073451-PCT00154
Figure 112007010073451-PCT00155
Figure 112007010073451-PCT00156
Figure 112007010073451-PCT00157
Figure 112007010073451-PCT00158
Figure 112007010073451-PCT00159
Figure 112007010073451-PCT00160
Figure 112007010073451-PCT00161
Figure 112007010073451-PCT00162
Figure 112007010073451-PCT00163
실시예 79: 4-[7- 클로로 -1-옥소-2-(4- 트리플루오로메톡시벤질 )-2,3- 디하이드 로-1H- 이소인돌 -5- 일메틸 ]-피페리딘-1- 카복실산 tert -부틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00164
아르곤으로 퍼징된 4-메틸렌-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (51.6mg, 0.26mmol) 시료에 9-BBN을 가하였다. 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 실온까지 냉각시킨 후, 이 용액을 5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오 로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (100.0mg, 0.24mmol), Pd(dppf)Cl2 (5.9mg, 0.0072mmol), DMF (2.0mL), 탄산 칼슘 943.1mg, 0.31mmol) 및 물 (0.2mL)에 가하였다. 혼합물을 75℃에서 밤새 교반하였다. 이어서, 혼합물을 실온까지 냉각시키고, 물 (3mL)에 부었다. 수성 수산화 나트륨 (3N)으로 pH를 11로 적정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 결합된 유기층을 물로 3회 세척하고, 함수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 (30% 에틸 아세테이트/헥산) 표제 화합물을 수득하였다 (54.9mg, 44%).
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00165
Figure 112007010073451-PCT00166
Figure 112007010073451-PCT00167
Figure 112007010073451-PCT00168
Figure 112007010073451-PCT00169
실시예 80: 7- 클로로 -5-피페리딘-4- 일메틸 -2-(4- 트리플루오로메톡시벤질 )-2,3-디 하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00170
4-[7-클로로-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (54.90mg, 0.102 mmol)를 디클로로메탄 (2mL) 및 트리플루오로아세트산 (2mL) 중에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 탄산 나트륨으로 pH=8-9까지 켄칭하고, 유리 염기를 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 물 및 함수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (48.9mg, 100%).
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00171
Figure 112007010073451-PCT00172
Figure 112007010073451-PCT00173
Figure 112007010073451-PCT00174
Figure 112007010073451-PCT00175
실시예 81: 7- 클로로 -5-(4- 메톡시 - 벤질옥시 )-2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00176
아세트산 팔라듐 (0.54mg, .0024mmol), 라세미-2-(디-t-부틸포스피노)-1,1 '-비나프틸 (1.2mg, 0.003mmol), 및 탄산 세슘 (58.6mg, 0.18mmol)을 바이알에 가하고, 바이알을 아르곤을 충전하였다. 톨루엔 (1.5mL)을 가하고, 바이알을 펌프로 탈기시키고, 재차 아르곤으로 충전하였다. 5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (50.0mg, 0.12mmol) 및 4-메톡시-벤질 알코올 (33.2mg, 0.24mmol)을 가하고, 혼합물을 95℃에서 45 시간 동안 교반하였다. 이어서, 냉각된 혼합물을 디에틸 에테르로 희석하고, 셀라이트로 여과하였다. 컬럼 크로마토그래피로 (20% EtOAc/헥산 내지 100% EtOAc) 표제 화합물을 수득하였다 (21.1mg, 37%).
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00177
Figure 112007010073451-PCT00178
Figure 112007010073451-PCT00179
M40 7- 메틸 -5-(피리딘-4- 일메톡시 )-2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3- 디하 이드로- 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00180
톨루엔 (3ml) 중의 5-아이오도-7-메틸-2-(4-트리플루오로메틸옥시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (100mg, 0.22mmol) 용액에 피리딘-4-일-메탄올 (26.4mg, 0.24mmol), 요오드화 제1구리 (40mg, 0.022mmol), 탄산 세슘 (143mg, 0.44mmol), 및 1,10-페난트롤린 (7.9mg, 0.044mmol)를 가하였다. 생성된 혼합물을 밤새 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 셀라이트로 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 (80% EtOAc/헥산 내지 10% MeOH/EtOAc) 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (44.3mg, 47%). 1HNMR (300 MHz, CDCl3): δ8.56 (br, 2H), 7.31-7.36 (m, 3H), 7.16-7.20 (m, 3H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 4.19 (s, 2H), 2.74 (s, 3H). GTPγS (0.0645).
실시예 83: 7- 클로로 -5- 하이드록시 -2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3- 디하 이드로- 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00181
7-클로로-5-(4-메톡시-벤질옥시)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (5.0mg)을 트리플루오로아세트산과 디클로로메탄의 혼합물에 용해시켰다. 반응물을 일주일에 걸쳐 교반하였다. 이어서, 물 및 함수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 표제 화합물을 수득하였다 (1.87mg). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.36 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 6.94 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 4.76 (s, 2H), 4.19 (s, 2H).
실시예 84: 브로모 -7- 메톡시 -2-(4- 트리플루오로메톡시벤질 )-2,3- 디하이드로 이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00182
4-브로모-2-브로모메틸-6-메틸벤조산 메틸 에스테르 (762 mg, 2.37 mmol), 4-트리플루오로메톡시 벤질아민 (0.543 mL, 3.56 mmol) 및 K2CO3 (981 mg, 7.10 mmol)를 톨루엔 (10 mL) 중에서 90 ℃로 12 시간 동안 교반하였다. 반응물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분획하고, 유기층을 함수로 세척하고, 무수 Na2SO4상에서 건조하여. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (10-25% EtOAc/헥산) 황색 오일을 수득하였다 (650 mg, 66%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.33-7.36 (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.07 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
실시예 88: 7- 메틸 -5-(1- 메틸 -l,2,3,6-피리딘-4-일)-2-(4- 트리플루오로메톡 시벤질)-2,3- 디하이드로이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00183
7-메틸-5-(1,2,3,6-필롤리딘-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온 (20 mg, 0.05 mmol), 포름알데하이드 (2 mL), 및 포름산 (1 mL)을 실온에서 1 시간 동안, 120 ℃에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 NaHCO3 (aq.)로 중화시키고, CH2Cl2과 물 사이에 분획하였다. 유기층을 무수 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, 생성물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (MeOH 중의 100% EtOAc-2% 암모니아) 황색 오일을 수득하였다 (7.4 mg, 37%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.32-7.37 (m, 2H), 7.20 (t, 4H), 6.12-6.15 (m, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.13-3.16 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.68-2.71 (m, 2H), 2.60 (br s, 2H), 2.43 (s, 3H).
하기 화합물을 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00184
실시예 91: 7- 메틸 -5-(l,2,3,6-피리딘-4-일)-2-(4- 트리플루오로메톡시벤질 )- 2,3-디 하이드로이소 인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00186
4-[7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르 (445 mg, 0.88 mmol)를 포름산 (10 mL)에 용해시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 포름산을 감압하에서 제거하고, 생성물을 NaHCO3로 중화시키고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 1N HCl로 세척하고, 수성층을 염기성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 함수로 세척하고,, 무수 Na2SO4상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 황색 오일 127 mg (36%)을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.35 (d, 2H), 7.21 (t, 4H), 6.21 (br s, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.51 (q, 2H), 3.13 (t, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.43 (m, 2H).
하기의 화합물을 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00187
실시예 93 : 2-(4- 메틸 -벤질)-5-피리딘-2-일-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -l-온
Figure 112007010073451-PCT00188
4-트리부틸스타닐 피리딘 (37 mg, 0.032 mmol), 5-브로모-2-(4-메틸-벤질)- 2,3-디히드로-이소인돌-1-온 (50.0mg, 0.16 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (37 mg, 0.032 mmol)를 무수 톨루엔 (4 mL)에 용해시켰다. 혼합물을 100℃ 오일조에 침지시켰다. 18 시간 후, 반응물을 냉각하고, 용매를 감압하에서 제거하였다. 화합물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (50% EtOAc/헥산) 갈색 고체로서 표제 화합물을 수득하였 다 (17.0mg, 35%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.72 (br s, 2H), 8.01 (d, 1H), 7.75 (dd, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.53 (br s, 2H), 7.20 (q, 4H), 4.81 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 2.35 (s, 3H)
하기의 화합물들을 상기의 일반 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00189
Figure 112007010073451-PCT00190
Figure 112007010073451-PCT00191
Figure 112007010073451-PCT00192
Figure 112007010073451-PCT00193
Figure 112007010073451-PCT00194
Figure 112007010073451-PCT00195
Figure 112007010073451-PCT00196
Figure 112007010073451-PCT00197
Figure 112007010073451-PCT00198
Figure 112007010073451-PCT00199
Figure 112007010073451-PCT00200
Figure 112007010073451-PCT00201
Figure 112007010073451-PCT00202
Figure 112007010073451-PCT00203
Figure 112007010073451-PCT00204
실시예 109 : 7- 메틸 -5-(4- 메틸 피페라진-1-일)-2-(4- 트리플루오로메톡시벤 질)-2,3- 디하이드로이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00205
1-메틸-피페라진 (15 μL, 0.16 mmol), 5-브로모-2-(4-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (43.0mg, 0.11 mmol), NaOtBu (14.0mg, 0.15 mmol), BINAP (6.7 mg, mmol) 및 Pd2(dba)3 (4.8 mg, 0.005 mmol)을 무수 톨루엔 (2mL)에 용해시켰다. 혼합물을 110℃ 오일조에 침지시켰다. 18 시간 후, 반응물을 냉각하고, 물에 따르고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 함수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 화합물을 컬럼크로마토그래피로 정제하여 (50% EtOAc/헥산) 오렌지색 고체로서 표제 화합물을 수득하였다 (35.0mg, 78%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.32-7.3, (m, 2H), 7.18 (d, 2H), 6.70 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.31 (t, 4H), 2.71 (s, 3H), 2.58 (t, 4H), 2.37 (s, 3H)
하기의 화합물들을 상기의 일반 과정을 사용하여 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00206
Figure 112007010073451-PCT00207
Figure 112007010073451-PCT00208
Figure 112007010073451-PCT00209
Figure 112007010073451-PCT00210
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Figure 112007010073451-PCT00237
Figure 112007010073451-PCT00238
실시예 157: 7- 메톡시 -5-(l- 메틸 -피페리딘-4-일)-2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00239
탄소상의 팔라듐을 작은 국자로 가하기 전에 7-메톡시-5-(1-메틸-l,2,3,6-테트라하이드로-피리딘-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인 돌-1-온 (17 mg, 0.040 mmol)을 메탄올에서 아르곤 하에 20 분 동안 교반하고, 반응물 환경을 수소로 바꾸었다. 반응물을 수소하에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 여과하고, 용매를 감압하에서 제거하여 7.2 mg (42%)의 황색 오일을 수득하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.35 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 6.74 (d, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.50 (s, 2H), 2.98-3.01 (m, 2H), 2.53-2.60 (m, 1H), 2.04-2.11 (m, 2H), 1.75-1.87 (m, 5H).
하기의 화합물들을 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00240
실시예 160: 7- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1- 카보닐 )-2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,52, 5하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00241
7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실산 (35 mg, 0.096 mmol), 1-메틸피페라진 (12 μL, 0.11 mmol), EDCI (20 mg, 0.11 mmol), HOBT (14 mg, 0.11 mmol)를 DMF (5 mL)에서 실온으로 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물 EtOAc와 물 사이에 분획하고, 유기층을 함수로 세척하고, 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 25 mg의 갈색 고체를 수득하였다 (70%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.34-7.37 (m, 2H), 7.19-7.24 (m, 4H), 4.79 (s, 2H), 4.24 (s, 2H), 3.84 (br s, 2H), 3.44 (br s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.55 (br s, 2H), 2.36 (s, 5H).
하기의 화합물을 동일한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00242
Figure 112007010073451-PCT00243
실시예 164: 7- 메틸 -5-(l- 메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00244
7-메틸-5-피페리딘-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (50.0mg, 0.124 mmol)을 메탄올 (0.2mL)에 용해시키고, 아세트산 (0.2mL) 및 37% 포름알데하이드 (0.2mL)를 실온에서 가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 나트륨 시아노보로하이드라이드 (THF 중 1M, 0.2mL, 0.20mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 중탄산 나트륨 (포화) 및 염수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 회백색 발포체로서 표제 화합물을 수득하였다 (23.8mg, 44%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.37 (d, 2H), 7.21 (d, 2H), 6.99 (d, 2H), 4.77 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 2.91 (d, 1H), 2.77 (m, 4H), 2.58 (d, 2H), 2.30 (m, 3H), 1.99 (m, 1H), 1.67-1.27 (m, 6H).
하기의 화합물을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00245
Figure 112007010073451-PCT00246
Figure 112007010073451-PCT00247
Figure 112007010073451-PCT00248
실시예 165: 7- 메틸 -5-모르폴린-4- 일메틸 -2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3-디 하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00249
모르폴린 (8.2mg, 0.094mmol)을 디클로로메탄 (2.0mL)에 용해시키고, 7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카브알데하이드 (30.0mg, 0.085mmol)를 가하였다. 혼합물을 10 분 동안 교반하고, 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드 (29.7mg, 0.14mmol) 를 가하고, 반응물을 밤새 교반 하였다. 이어서, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 포화된 중탄산 나트륨 및 함수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 (20% MeOH/EtOAc) 무색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (13.3mg, 37%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.35 (d, 2H), 7.19 (d, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 3.72 (t, 4H), 3.53 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.45 (t, 4H).
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00250
Figure 112007010073451-PCT00251
Figure 112007010073451-PCT00253
Figure 112007010073451-PCT00254
Figure 112007010073451-PCT00255
Figure 112007010073451-PCT00256
Figure 112007010073451-PCT00257
실시예 168: 7- 메틸 -5-(1-피리딘-2- 일메틸 -피페리딘-4- 일메틸 )-2-(4- 트리플 루오로메톡시-벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00258
2-클로로메틸 피리딘 하이드로클로라이드 염 (16.9mg, 0.103mmol), 7-메틸-5-피페리딘-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (50.0mg, 0.120mmol) 및 탄산 칼슘 (71.2mg, O.515mmol)의 혼합물에 아세토니트릴 (3.0mL)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (2.0mL)을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물 및 함수로 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하고, 여과하고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피로 황색 오일로서 표제 화합물을 수득하였다 (34.1mg, 65%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.56 (d, 1H), 7.65 (t, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.18 (m, 3H), 6.98 (d, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 3.64 (s, 2H), 2.90 (d, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.57 (d, 2H), 2.03 (t, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.35 (m, 3H).
하기의 화합물들을 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure 112007010073451-PCT00259
Figure 112007010073451-PCT00260
Figure 112007010073451-PCT00261
Figure 112007010073451-PCT00262
Figure 112007010073451-PCT00263
Figure 112007010073451-PCT00264
Figure 112007010073451-PCT00265
Figure 112007010073451-PCT00266
Figure 112007010073451-PCT00267
Figure 112007010073451-PCT00268
Figure 112007010073451-PCT00269
Figure 112007010073451-PCT00270
실시예 183-193에 기재된 중간물질(치환된 페닐프로필 아민류)의 제조
실시예 183: 3-(2-플루오로페닐)아크릴로나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00271
스터링바(stir bar), 셉타(septa) 및 질소원을 넣은 500mL-둥근바닥 플라스크(round-bottom flask)에 디메틸포름아마이드(100mL)에 소듐 하이드라이드(1.4g, 60mmol)를 녹인 60% 혼합액(오일) 2.4g과 디에틸(시아노메틸)포스포네이트(12mL, 13.1g, 74mmol)을 넣고, 실온에서 2시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 이 후, 2-플루오로벤즈알데하이드(6mL, 7.2g, 58mmol)를 첨가하고, 상기 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(100mL)을 첨가하여 반응을 종결하였다. 상기 혼합물을 디에틸 에테르(500mL)를 이용하여 분별 깔때기로 옮기고 층들이 평형을 유지하도록 하였다. 수용층을 버리고, 남아있는 유기층은 물(4x100mL)과 브린(100mL)으로 세척하고, 무수 MgSO4로 탈수시키고, 여과 및 농축하여3-(2-플루오로페닐)아크릴로나이트릴의 시스/트랜스 혼합물을 얻었다(9.36g). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 147(M+, 100) 및 120(34).
실시예 184: 3-(2-플루오로페닐)프로피오나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00272
에탄올(100mL)에 3-(2-플루오로페닐)아크릴로나이트릴의 시스/트랜스 혼합물(9.36g)을 넣은 용액과 펄맨스 촉매제(팔라디움 하이드록사이드, 1g, 20% Pd/건중량)를 혼합하고 60p.s.i. 수소 하에서 30분 동안 격렬하게 흔들었다. 상기 혼합물을 여과하고, 여과물을 농축하여 3-(2-플루오로페닐)프로피오나이트릴을 얻었다(9.11g). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 149(M+, 19) 및 83(15)
실시예 185: 3-(2-플루오로페닐)프로필아민
Figure 112007010073451-PCT00273
테트라하이드로푸란(200mL)에 3-(2-플루오로페닐)프로피오나이트릴(9.11g)을 넣은 용액을 환류하기 위해 가열하고, 보란-메틸 설파이드 콤플렉스(6mL, ~10M, 60mmol)을 첨가하였다. 상기 반응액의 약1/2을 증발하였다. 상기 혼합액은 -15℃ 수조에서 냉각시키고, 얼음물(100mL)을 방울방울 떨어뜨렸다. 이 후, 상기 혼합물은 고체로 농축하였다. 상기 고체를 물(100mL)에 녹인 다음 농축된12N HCl(50mL)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 환류장치에서 1시간 동안 가열하고, 실온에서 식힌 다 음 디에틸 에테르(100mL)로 평형화하였다. 유기용액을 버리고, 남아있는 수용성 혼합물에 얼음을 첨가하여 식힌 다음10N NaOH(70mL)를 첨가하여 염기성화하였다(pH>10). 상기로부터 생긴 용액을 디에틸 에테르(100mL)로 추출하였다. 디에틸 에테르 추출물을 옮겨 무수 MgSO4로 탈수시키고, 여과 및 농축하여3-(2-플루오로페닐)프로필아민(3.62g, 2-플루오로벤즈알데하이드에서 41% 산출)을 얻었다. GC/MS gave: m/z(rel.int.) 153(M+, 10), 136(100), 109(50) 및 83(22).
실시예 186: 3-(3-플루오로페닐)프로필아민
Figure 112007010073451-PCT00274
보란-메틸 설파이드 콤플렉스(6mL, ~10M, 60mmol)로 3-(3-플루오로페닐)프로피오나이트릴(9.43g)을 환원시켜 3-(3-플루오로페닐)프로필아민을 생성하였다(2.14g, 3-플루오로벤즈알데하이드에서 24% 산출). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 153(M+, 9), 136(100), 109(50) 및 83(22).
실시예 187: 3-(4-플루오로페닐)프로필아민
Figure 112007010073451-PCT00275
보란-메틸 설파이드 콤플렉스(6mL, ~10M, 60mmol)로 3-(4-플루오로페닐)프로피오나이트릴(9.05g)을 환원시켜 3-(4-플루오로페닐)프로필아민을 생성하였다(8.14g, 4-플루오로벤즈알데하이드에서 91% 산출). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 153(M+, 4), 136(100), 109(51) 및 83(18).
실시예 188: 3-(2-브로모페닐)프로필아민
Figure 112007010073451-PCT00276
보란-메틸 설파이드 콤플렉스(12mL, ~10M, 120mmol)로 3-(2-브로모페닐)프로피오나이트릴(19.92g)을 환원시켜 3-(2-브로모페닐)프로필아민을 생성하였다(18.1g, 93%). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 214(M+, 0.5), 198(2), 196(2), 171(6) 169(6), 134(100), 117(21), 106(18) 및 77(18).
실시예 189: 3-(3-브로모페닐)프로필아민
Figure 112007010073451-PCT00277
보란-메틸 설파이드 콤플렉스(8mL, ~10M, 80mmol)로 3-(3-브로모페닐)프로피오나이트릴(14g, 65.4mmol)을 환원시켜 3-(3-브로모페닐)프로필아민을 생성하였 다(7.86g, 57%). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 215(M+, 15), 213(M+, 16), 198(97), 196(98), 171(19), 169(17), 117(100), 103(34), 91(59) 및 77(41).
실시예 190: 3-(4-브로모페닐)프로필아민
Figure 112007010073451-PCT00278
보란-메틸 설파이드 콤플렉스(8mL, ~10M, 80mmol)로 3-(4-브로모페닐)프로피오나이트릴(14.23g, 67.7mmol)을 환원시켜 3-(4-브로모페닐)프로필아민을 생성하였다(6.21g, 43%). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 215(M+, 5), 213(M+, 5), 198(63), 196(66), 171(14), 169(15), 117(100), 104(25), 91(29) 및 77(30).
실시예 191: S-2-[1-(4-클로로페닐)-에틸]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00279
톨루엔(5mL)에1-(4-클로로페닐)-에틸아민(117mg, 0.75mmol), 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(172mg, 0.75mmol) 및 K2CO3(207mg, 1.5mmol)을 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 에틸 아세테이트에 대한 헥산 농도구배를 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 라세믹 혼합물로서38mg의 2-[1-(4-클로로페닐)-에틸]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 얻었다. 헥산 내5% 이소프로판올을 이용하여 ChrialCel OD(250x20 mm i.d., 10㎛)을 통해 상기 물질에 대해 크로마토그래피(HPLC)를 실시하여 11.6mg의 R-2-[1-(4-클로로페닐)-에틸]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온과8.3mg의 S-2-[1-(4-클로로페닐)-에틸]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 얻었다. GC/MS gave: m/z(rel.int.) 274(M+, 9), 272(M+, 56), 258(26), 256(57), 160(20), 138(32), 119(100), 103(50), 91(65) 및 77(61).
실시예 192: 2-나프탈렌-2-일메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00280
톨루엔(2mL)에 나프탈렌-2-일-메틸아민(47.2mg, 0.3mmol), 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(68.7mg, 0.3mmol) 및 K2CO3(83mg, 0.6mmol)을 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 헥산 내50% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 농도구배를 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-나프탈렌-2-일메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 얻었다(57mg, 70%). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 273(M+, 45), 141(100), 119(27), 115(27) 및 91(25).
실시예 193: 2-[3-(2-플루오로페닐)-프로필]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00281
톨루엔(10mL)에3-(2-플루오로페닐)-프로필아민(306mg, 2mmol), 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(458mg, 2mmol) 및 K2CO3(200mg, 1.45mmol)을 넣고 100℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 헥산 내50% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 농도구배를 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-[3-(2-플루오로페닐)-프로필]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 얻었다(275mg, 51%). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 269(M+, 32), 147(89), 146(100), 119(29), 109(25) 및 91(40).
실시예 194: 2-[3-(3-플루오로페닐)-프로필]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00282
톨루엔(10mL)에3-(3-플루오로페닐)-프로필아민(306mg, 2mmol), 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(458mg, 2mmol) 및 K2CO3(200mg, 1.45mmol)을 넣고 100℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 헥산 내 50% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 농도구배를 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-[3-(3-플루오로페닐)-프로필]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 얻었다(391mg, 73%). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 269(M+, 32), 147(100), 146(100), 119(37), 109(26) 및 91(45).
실시예 195: 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00283
톨루엔(10mL)에3-(4-플루오로페닐)-프로필아민(306mg, 2mmol), 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(458mg, 2mmol) 및 K2CO3(200mg, 1.45mmol)을 넣고 100℃에서 16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 헥산 내 50% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 농도구배를 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-[3-(4-플루오로페닐)-프로필]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 얻었다(432mg, 80%). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 269(M+, 32), 147(100), 146(76), 119(43), 109(30) 및 91(39).
실시예 196: 2-[3-(2-브로모페닐)-프로필]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00284
톨루엔(100mL)에3-(2-브로모페닐)-프로필아민(6.9g, 30mmol), 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(6.42g, 30mmol) 및 K2CO3(6.91g, 50mmol)을 넣고 환류장치에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 헥산 내50% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 농도구배를 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-[3-(2-브로모페닐)-프로필]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 얻었다(5.7g, 58%). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 331(M+, 3), 329(M+, 3), 250(42), 147(82), 146(100), 119(27) 및 91(47). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ2.00(dt, 2H), 2.80(t, 2H), 3.74(t, 2H), 4.40(s, 2H), 7.04(dt, 1H), 7.19-7.27(m, 3H), 7.43-7.53(m, 3H), 7.76(dd, 1H). 13C NMR(300MHz, CDCl3): δ28.7, 33.7, 42.1, 50.0, 122.8, 123.8, 124.4, 127.7, 127.9, 128.1, 130.6, 131.3, 132.9, 133.1, 140.8, 141.3, 168.7.
실시예 197: 2-[3-(3-브로모페닐)-프로필]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00285
톨루엔(100mL)에3-(3-브로모페닐)-프로필아민(7.86g, 36.7mmol), 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(8.45g, 36.7mmol) 및 K2CO3(6.91g, 50mmol)을 넣고 환류장치에서1.5시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 헥산 내 50% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 농도구배를 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-[3-(3-브로모페닐)-프로필]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 얻었다(8.81g, 73%). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 331(M+, 10), 329(M+, 10), 147(100), 146(72), 119(25) 및 91(38). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ2.00(dt, 2H), 2.67(t, 2H), 3.67(t, 2H), 4.36(s, 2H), 7.14(dd, 2H), 7.31(m, 1H), 7.35(br s, 1H), 7.45(m, 2H), 7.51(dt, 1H), 7.85(d, 1H). 13C NMR(300MHz, CDCl3): δ29.9, 32.8, 42.0, 49.9, 122.4, 122.7, 123.6, 127.1, 128.0, 129.1, 130.0, 131.2, 131.3, 132.8, 141.1, 143.7, 168.6.
실시예 198: 2-[3-(4-브로모페닐)-프로필]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00286
톨루엔(100mL)에3-(4-브로모페닐)-프로필아민(6.21g, 29mmol), 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(6.57g, 29mmol) 및 K2CO3(6.91g, 50mmol)을 넣고 환류장치에서1.5시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 헥산 내50% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 농도구배를 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-[3-(4-브로모페닐)-프로필]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 얻었다(7.24g, 88%). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 331(M+, 9), 329(M+, 9), 147(100), 146(54), 119(34) 및 91(33). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.97(dt, 2H), 2.64(t, 2H), 3.66(t, 2H), 4.35(s, 2H), 7.08(dd, 2H), 7.38(dd, 2H), 7.46(m, 2H), 7.51(dt, 1H), 7.85(d, 1H). 13C NMR(300MHz, CDCl3): δ29.9, 32.5, 41.9, 49.9, 119.7, 122.7, 123.6, 128.0, 130.2(2C), 131.2, 131.4(2C), 132.9, 140.3, 141.1, 168.5.
실시예 199: 2-(4-벤조일벤질))-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00287
아세톤(10mL)에4-(브로모메틸)벤조페논(138mg, 0.5mmol), 이소인돌론(67mg, 0.5mmol), 세슘 카보네이트(407mg, 1.25mmol) 및 18-크라운-6(13mg, 0.05mmol)을 넣고 환류장치에서3시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 헥산 내 50% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 농도구배를 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(4-벤조일벤질))-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 얻었다(149mg, 91%). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 327(M+, 97), 250(5), 222(42), 196(20), 165(31), 146(31), 133(53), 119(94), 105(71), 91(100) 및 77(98). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ4.33(s, 2H), 4.89(s, 2H), 7.42(d, 2H), 7.45-7.59(m, 6H), 7.77(dd, 4H), 7.91(dd, 1H).
실시예 200: 2-[1-(4-페녹시페닐)-에틸]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00288
톨루엔(10mL)에1-(4-페녹시페닐)에틸아민(213mg, 1mmol), 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(250mg, 1.1mmol) 및 K2CO3(1g, 7.2mmol)을 넣고 환류장치에서16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 헥산 내30% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 농도구배를 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-[1-(4-페녹시페닐)-에틸]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 얻었다(146mg, 44%). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 329(M+, 46), 314(100), 196(8) 및 77(8). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.68(d, 3H), 4.03(d, 1H), 4.34(d, 1H), 5.80(q, 1H), 6.98(br t, 4H), 7.10(t, 1H), 7.49(dt, 2H), 7.33(br m, 5H), 7.88(dd, 1H).
실시예 201: 7-클로로-2[1-(4-페녹시페닐)-에틸]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00289
톨루엔(10mL)에1-(4-페녹시페닐)에틸아민(121mg, 0.57mmol), 2-브로모메틸- 6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(150mg, 0.57mmol) 및 K2CO3(1g, 7.2mmol)을 넣고 환류장치에서16시간 동안 교반하면서 가열하였다. 그 후, 헥산 내30% 에틸 아세테이트에 대한 헥산 농도구배를 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여7-클로로-2[1-(4-페녹시페닐)-에틸]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 얻었다(70mg, 34%). GC/MS gave: m/z(rel.int.) 365(M+, 9), 363(M+, 23), 350(25), 348(63), 211(32), 196(65), 168(33), 152(54), 141(27), 124(27), 115(27), 89(35) 및 77(100). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ1.68(d, 3H), 3.99(d, 1H), 4.15(d, 1H), 5.79(q, 1H), 6.98(br t, 4H), 7.13(t, 1H), 7.26-7.10(br m, 7H).
실시예 202-278의 중간 화합물
방법1
제1단계: 프탈이미드의 환원
Figure 112007010073451-PCT00290
실시예 202: 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
빙초산(15mL), 농축 하이드로클로르산(7mL) 및 주석분말(2.97g)의 혼합물에 프탈이미드(1.47g, 10mmol)를 첨가하였다. 상기 현탁액은 환류장치에서 2시간 동안 가열하였다. 이후, GC-MS에서 반응이 완성되었음을 나타냈다. 남아있는 주 석은 여과하여 버리고, 대다수의 아세트산은 증발시켰다. 결과적으로 남아있는 크림 같은 물질을 디클로로메탄(60mL)에 녹이고, 물(10mL)로 세척한 다음 NaCl 용액(15mL)로 포화하였다. 결과적으로 생긴 유기용액은 무수 MgSO4로 탈수시키고, 여과하여 농축하였다. 결과적으로 생긴 물질은 에틸 아세테아트를 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여, 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(1g, 75%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.48(s, 2H), 6.98(s, 1H), 7.42-7.61(m, 3H), 7.88(d, 1H).
제2단계: 이소인돌론의 벤질화
Figure 112007010073451-PCT00291
생성과정
치환된 벤질 할라이드(1 equiv.), 이소인돌론(1 equiv.), 세슘 카보네이트(2.5equiv.) 및 18-크라운-6(0.1equiv.)을 아세톤에 첨가한 혼합물을 밀봉 바이알에 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이 후, 상기 반응을 냉각시키고, 남아있는 고체는 여과를 통해 제거하였다. 상기 여과물을 농축하였다. 결과적으로 생긴 물질은 헥산과 에틸 아세테이트를 이용한 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 바라던 생성물을 얻었다.
아래의 최종 화합물은 상기의 생산방법 1에 따라 합성하였다.
실시예 203: 2-(4-플루오로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00292
아세톤(5mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.133g, 1mmol), 1-브로모메틸-4-플루오로-벤젠(0.227g, 1.2mmol), Cs2CO3(0.816g, 2.5mmol) 및 18-크라운-6(0.026g, 0.1mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(4-플루오로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.198g, 82%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.26(s, 2H), 4.68(s, 2H), 7.04(t, 2H), 7.35-7.54(m, 5H), 7.90(d, 1H). GC-MS:m/z 241(M)+.
실시예 204: 2-(2,4-디플루오로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00293
아세톤(5mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.133g, 1mmol), 1-브로모메틸- 2,4-디플루오로-벤젠(0.248g, 1.2mmol), Cs2CO3(0.816g, 2.5mmol) 및 18-크라운-6(0.026g, 0.1mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(2,4-디플루오로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.199g, 77%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.34(s, 2H), 4.84(s, 2H), 6.85(m, 2H), 7.35-7.54(m, 4H), 7.86(d, 1H).
실시예 205: 2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00294
아세톤(5mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.133g, 1mmol), 1-브로모메틸-4-클로로-벤젠(0.246g, 1.2mmol), Cs2CO3(0.816g, 2.5mmol) 및 18-크라운-6(0.026g, 0.1mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.125g, 97%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.24(s, 2H), 4.76(s, 2H), 7.22-7.54(m, 7H), 7.90(d, 1H).
실시예 206: 2-(4-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00295
아세톤(5mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.133g, 1mmol), 1-브로모메틸-4-메틸-벤젠(0.222g, 1.2mmol), Cs2CO3(0.816g, 2.5mmol) 및 18-크라운-6(0.026g, 0.1mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(4-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.100g, 84%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.36(s, 3H), 4.24(s, 2H), 4.76(s, 2H), 7.15-7.54(m, 7H), 7.90(d, 1H).
실시예 207: 2-(4-메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00296
아세톤(5mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.133g, 1mmol), 1-브로모메틸-4-메톡시-벤젠(0.222g, 1.2mmol), Cs2CO3(0.816g, 2.5mmol) 및 18-크라운- 6(0.026g, 0.1mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(4-메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.080g, 63%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 3.80(s, 3H), 4.24(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.88(d, 2H), 7.25(d, 2H), 7.36-7.52(m, 3H), 7.90(d, 1H).
실시예 208: 2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00297
아세톤(5mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.133g, 1mmol), 1-브로모메틸-4-트리플루오로메틸-벤젠(0.287g, 1.2mmol), Cs2CO3(0.816g, 2.5mmol) 및 18-크라운-6(0.026g, 0.1mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.135g, 93%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.28(s, 2H), 4.86(s, 2H), 7.39-7.62(m, 7H), 7.90(d, 1H).
실시예 209: 2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00298
아세톤(5mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.133g, 1mmol), 1-브로모메틸-4-트리플루오로메톡시-벤젠(0.306g, 1.2mmol), Cs2CO3(0.816g, 2.5mmol) 및 18-크라운-6(0.026g, 0.1mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.125g, 81%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.28(s, 2H), 4.82(s, 2H), 7.16(d, 2H), 7.32-7.52(m, 5H), 7.90(d, 1H).
실시예 210: 2-(3-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00299
아세톤(5mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.066g, 0.5mmol), 1-브로모메틸-3-클로로-벤젠(0.123g, 0.6mmol), Cs2CO3(0.408g, 1.25mmol) 및 18-크라운-6(0.013g, 0.05mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(3-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.107g, 85%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.28(s, 2H), 4.78(s, 2H), 7.16-7.52(m, 7H), 7.90(d, 1H).
실시예 211: 2-(3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00300
아세톤(3mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.066g, 0.5mmol), 1-브로모-프로필-벤젠(0.119g, 0.6mmol), Cs2CO3(0.408g, 1.25mmol) 및 18-크라운-6(0.013g, 0.05mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.100g, 80%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 1.99(m, 2H), 2.66(t, 2H), 3.68(t, 2H), 4.38(s, 2H), 7.18-7.56(m, 8H), 7.92(d, 1H).
실시예 212: 2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-벤조나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00301
아세톤(3mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.066g, 0.5mmol), 1-브로모메틸-벤조나이트릴(0.117g, 0.6mmol), Cs2CO3(0.408g, 1.25mmol) 및 18-크라운-6(0.013g, 0.05mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-벤조나이트릴을 얻었다(0.055g, 44%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.22(s, 2H), 5.08(s, 2H), 7.28-7.70(m, 7H), 7.92(d, 1H).
실시예 213: 2-(2-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00302
아세톤(3mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.066g, 0.5mmol), 1-브로모메틸-2-클로로-벤젠(0.123g, 0.6mmol), Cs2CO3(0.408g, 1.25mmol) 및 18-크라운-6(0.013g, 0.05mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(2-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.035g, 27%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.28(s, 2H), 4.94(s, 2H), 7.16-7.52(m, 7H), 7.90(d, 1H).
실시예 214: 2-(3-메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00303
아세톤(5mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.066g, 0.5mmol), 1-클로로메틸-3-메톡시-벤젠(0.094g, 0.6mmol), Cs2CO3(0.408g, 1.25mmol) 및 18-크라운-6(0.013g, 0.05mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(3-메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.053g, 42%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 3.80(s, 3H), 4.26(s, 2H), 4.80(s, 2H), 6.88(d, 3H), 7.22-7.52(m, 4H), 7.90(d, 1H).
실시예 215: 5-클로로-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-벤조나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00304
아세톤(3mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.066g, 0.5mmol), 2-브로모메틸-4-클로로-벤조나이트릴(0.116g, 0.6mmol), Cs2CO3(0.408g, 1.25mmol) 및 18-크라운-6(0.013g, 0.05mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 5-클로로-2-(1-옥소-1,3-디하이드로-이소인돌-2-일메틸)-벤조나이트릴을 얻었다(0.057g, 41%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.48(s, 2H), 5.08(s, 2H), 7.42-7.65(m, 6H), 7.92(d, 1H). GC-MS: m/z 282(M)+.
실시예 216: 2-(2-페녹시에틸)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00305
아세톤(3mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.066g, 0.5mmol), 2-(브로모에톡시) 벤젠(0.121g, 0.6mmol), Cs2CO3(0.408g, 1.25mmol) 및 18-크라운-6(0.013g, 0.05mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(2-페녹시에 틸)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 얻었다(0.099g, 78%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.05(t, 2H), 4.26(t, 2H), 4.64(s, 2H), 6.92(m, 3H), 7.22-7.60(m, 5H), 7.88(d, 1H). GC-MS: m/z 253(M)+.
실시예 217: 2-(2-페닐-알릴)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00306
아세톤(3mL)에2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.066g, 0.5mmol), 3-브로모-프로페닐-벤젠(0.118g, 0.6mmol), Cs2CO3(0.408g, 1.25mmol) 및 18-크라운-6(0.013g, 0.05mmol)을 넣고 70℃에서 16시간 동안 교반하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(2-페닐-알릴)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온을 얻었다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.42(m, 4H), 6.22(m, 1H), 6.60(d, 1H), 7.22-7.60(m, 8H), 7.88(d, 1H). GC-MS: m/z 249(M)+.
방법2
제1단계: 카르복실산의 에스테르화
Figure 112007010073451-PCT00307
생산공정
디클로로메탄에 치환된 카르복실산(1equiv.)을 넣어 교반한 용액에 디클로로메탄(1.2-1.5 eqivalent)에 녹인 2M옥살릴 클로라이드 용액을 주의하여 첨가한 다음, 디메틸포름아마이드를 몇 방울 조심스럽게 첨가하였다. 결과적으로 생긴 용액은 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 메탄올로 반응을 종결시킨 후, GC-MS로 카르복실산 클로라이드의 형성을 모니터하였다. 반응이 완성된 후, 용매를 증발하였다. 잔여물은 메탄올로 녹이고, 결과적으로 생긴 용액에 트리에틸아민(2 equiv.)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매는 증발시키고 잔여물은 물과 디클로로메탄(50mL) 사이에서 평형화시켰다. 상기 유기용액은 버리고, 남은 수용액은 디클로로메탄(2x50mL)으로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물은 무수 MgSO4로 탈수하고, 여과한 다음 농축하여 바라던 생성물을 얻었다. 상기 물질은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
아래의 화합물은 상기 생산방법2, 제1단계를 이용하여 합성하였다.
실시예 218: 2-메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00308
2-메틸-벤조산(1.36g, 10mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 넣은 용액에 옥살릴 클로라이드(6mL, 12mmol)과 디메틸포름아마이드(몇 방울)을 첨가하고, 다음으로 메탄올(10mL)과 트리에틸아민(2.78mL, 20mmol)을 첨가하였다. 작업 후, 2-메틸-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. 상기 물질은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 219: 2-클로로-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00309
2-클로로-6-메틸-벤조산(1.70g, 10mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 넣은 용액에 옥살릴 클로라이드(6mL, 12mmol)과 디메틸포름아마이드(몇 방울)을 첨가하고, 다음으로 메탄올(10mL)과 트리에틸아민(2.78mL, 20mmol)을 첨가하였다. 작업 후, 2-클로로-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. 상기 물질은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 220: 2-아이오도-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00310
2-아이오도-6-메틸-벤조산(3.42g, 13mmol)을 디클로로메탄(25mL)에 넣은 용액에 옥살릴 클로라이드(7.5mL, 15mmol)과 디메틸포름아마이드(몇 방울)을 첨가하고, 다음으로 메탄올(30mL)과 트리에틸아민(2.78mL, 20mmol)을 첨가하였다. 작업 후, 2-아이오도-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. 상기 물질은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
브롬화
Figure 112007010073451-PCT00311
생산공정
카본 테트라클로라이드에 치환된 카르복실 에스테르(1equiv.), N-브로모석신아마이드(1.1 equiv.) 및 벤조일 페록사이드(0.02 equiv.)를 넣고 시작물질의 대부분이 소비될 때까지 환류시켰다(GC/MS로 분석함). 상기 혼합물을 여과하고, 상기 여과물을 농축하여 바라던 생성물을 얻었다. 상기 물질은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
아래의 화합물은 상기 생산방법2, 제2단계를 이용하여 합성하였다.
실시예 221: 2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00312
카본 테트라클로라이드(20mL)에2-메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.53g, 10mmol), N-브로모석신아마이드(1.95g, 11mmol) 및 벤조일 페록사이드(0.056g, 0.21mmol)를 넣고 시작물질의 대부분이 소비될 때까지 환류장치에서 가열하였다. 헥산 내5% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다(2.0g, 87%). GC-MS:m/z 230(M+1)+.
실시예 222: 2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00313
카본 테트라클로라이드(20mL)에2-클로로-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.84g, 10mmol), N-브로모석신아마이드(1.95g, 11mmol) 및 벤조일 페록사이드(0.056g, 0.21mmol)를 넣고 시작물질의 대부분이 소비될 때까지 환류장치에서 가열하였다. 헥산 내5% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. 상기 물질은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
실시예 223: 2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르
Figure 112007010073451-PCT00314
카본 테트라클로라이드(20mL)에2-아이오도-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(3.59g, 13mmol), N-브로모석신아마이드(2.3g, 13mmol) 및 벤조일 페록사이드(0.056g, 0.21mmol)를 넣고 시작물질의 대부분이 소비될 때까지 환류장치에서 가열하였다. 헥산 내5% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. 상기 물질은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제3단계: 브로모-에스테르와 아민으로부터 이소인돌론의 생성
Figure 112007010073451-PCT00315
생산공정
톨루엔에 치환된 벤질 아민(1.2equiv.), 치환된 브로모-에스테르(1.0 equiv.) 및 K2CO3(2 equiv.)을 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 상기 혼합물은 여과하고, 여과물은 농축하였다. 헥산과 에틸 아세테이트(일반적으로 헥산에 녹인30% 에틸 아세테이트)를 이용하여 상기 최종 물질을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 바라던 생성물을 얻었다.
아래의 화합물은 상기 생산방법2, 제3단계를 이용하여 합성하였다.
실시예 224: 2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00316
톨루엔(3mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.115g, 0.5mmol), 4-페녹시-벤질아민(0.106mL, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.095g, 61%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.28(s, 4H), 4.79(s, 2H), 6.98-7.54(m, 2H), 7.89(d, 1H). GC-MS: m/z 315(M)+.
실시예 225: 2-(3-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00317
톨루엔(3mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.115g, 0.5mmol), 3-페녹 시-벤질아민(0.106mL, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-(3-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.064g, 41%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.26(s, 2H), 4.82(s, 2H), 6.90-7.56(m, 12H), 7.89(d, 1H). GC-MS: m/z 315(M)+.
실시예 226: 2-바이페닐-4-일메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00318
톨루엔(3mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.115g, 0.5mmol), C-바이페닐-4-일-메틸아민(0.110g, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-바이페닐-4-일메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.079g, 53%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.26(s, 2H), 4.84(s, 2H), 7.32-7.56(m, 12H), 7.89(d, 1H). GC-MS: m/z 299(M)+.
실시예 227: 2-(1-메틸-3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00319
톨루엔(3mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.115g, 0.5mmol), 1-메틸-3-페닐-프로필아민(0.090g, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-(1-메틸-3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.072g, 54%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 1.32(d, 3H), 1.92(m, 2H), 2.64(m, 2H), 4.34(dd, 2H), 4.62(m, 1H), 7.14-7.58(m, 8H), 7.89(d, 1H). GC-MS: m/z 265(M)+.
실시예 228: 2-[3-(2-클로로-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00320
톨루엔(3mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.115g, 0.5mmol), 3-(2-클로로-페닐)-프로필아민(0.102g, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-[3-(2-클로로-페닐)-프로필]-2,3-디 하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.076g, 51%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 1.99(m, 2H), 2.79(t, 2H), 3.69(t, 2H), 4.41(s, 2H), 7.14-7.58(m, 7H), 7.88(d, 1H). GC-MS: m/z 285(M)+.
실시예 229: 2-[3-(4-클로로-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00321
톨루엔(3mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.115g, 0.5mmol), 3-(4-클로로-페닐)-프로필아민(0.102g, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-[3-(4-클로로-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.031g, 23%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 1.96(m, 2H), 2.69(t, 2H), 3.64(t, 2H), 4.36(s, 2H), 7.14-7.58(m, 7H), 7.84(d, 1H). GC-MS: m/z 285(M)+.
실시예 230: 2-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00322
톨루엔(3mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.115g, 0.5mmol), 3-(3-클로로-페닐)-프로필아민(0.102g, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-[3-(3-클로로-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.105g, 71%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 1.96(m, 2H), 2.69(t, 2H), 3.66(t, 2H), 4.36(s, 2H), 7.12-7.58(m, 7H), 7.84(d, 1H). GC-MS: m/z 285(M)+.
실시예 231: 2-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00323
톨루엔(3mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.115g, 0.5mmol), 3-(4-메톡시-페닐)-프로필아민(0.110g, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-2,3-디 하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.031g, 23%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 1.98(m, 2H), 2.63(t, 2H), 3.64(t, 2H), 3.76(s, 3H), 4.36(s, 2H), 6.78(d, 2H), 7.18(d, 2H), 7.52(m, 3H), 7.82(d, 1H). GC-MS: m/z 281(M)+.
실시예 232: 2-[3-(3-메톡시-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00324
톨루엔(3mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.115g, 0.5mmol), 3-(3-메톡시-페닐)-프로필아민(0.110g, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-[3-(3-메톡시-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.088g, 62%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.0(m, 2H), 2.66(t, 2H), 3.64(t, 2H), 3.82(s, 3H), 4.36(s, 2H), 6.78(m, 2H), 7.16-7.58(m, 5H), 7.84(d, 1H). GC-MS: m/z 281(M)+.
실시예 233: 2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00325
톨루엔(10mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.13g, 4.9mmol), 3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필아민(1g, 4.9mmol) 및 K2CO3(1.13g, 8.17mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-[3-(3-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.658g, 49%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.02(m, 2H), 2.76(t, 2H), 3.69(t, 2H), 4.36(s, 2H), 7.36-7.56(m, 7H), 7.84(d, 1H). GC-MS: m/z 319(M)+.
실시예 234: 2-[3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00326
톨루엔(10mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.13g, 4.9mmol), 3-(4-트리플루오로메틸-페닐)-프로필아민(1g, 4.9mmol) 및 K2CO3(1.13g, 8.17mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-[3-(4-트리플루오로메틸-페 닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.314g, 20%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.02(m, 2H), 2.76(t, 2H), 3.69(t, 2H), 4.36(s, 2H), 7.29-7.56(m, 7H), 7.83(d, 1H). GC-MS: m/z 319(M)+.
실시예 235: 2-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00327
톨루엔(10mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.23g, 1.0mmol), 3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필아민(0.219g, 1.0mmol) 및 K2CO3(0.25g, 1.8mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-[3-(3-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.153g, 46%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.02(m, 2H), 2.72(t, 2H), 3.69(t, 2H), 4.36(s, 2H), 7.02-7.56(m, 7H), 7.84(d, 1H). GC-MS: m/z 335(M)+.
실시예 236: 2-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이 소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00328
톨루엔(10mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.460g, 2.0mmol), 3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필아민(0.438g, 2.0mmol) 및 K2CO3(0.500g, 3.6mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-[3-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.248g, 37%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 1.97(m, 2H), 2.70(t, 2H), 3.69(t, 2H), 4.36(s, 2H), 7.09(d, 2H), 7.23(t, 2H), 7.42-7.56(m, 3H), 7.86(d, 1H). GC-MS: m/z 335(M)+.
실시예 237: 2-(2-메틸-3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00329
톨루엔(10mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.460g, 2.0mmol), 2-메틸-3-페닐-프로필아민(0.298g, 2.0mmol) 및 K2CO3(0.500g, 3.6mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실 리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-(2-메틸-3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.265g, 50%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 0.93(d, 3H), 2.19(m, 1H), 2.46(m, 1H), 2.73(m, 1H), 3.56(d, 2H), 4.36(dd, 2H), 7.14-7.56(m, 8H), 7.86(d, 1H). GC-MS: m/z 265(M)+.
실시예 238: 2-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00330
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.108g, 0.5mmol), 4-(4-플루오로-페녹시)-벤질아민(0.115g, 0.5mmol) 및 K2CO3(0.235g, 1.7mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-[4-(4-플루오로-페녹시)-벤질]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.100g, 60%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.29(s, 2H), 4.78(s, 2H), 6.83-7.56(m, 11H), 7.89(d, 1H). GC-MS: m/z 333(M)+.
실시예 239: 2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤질]-2,3-디하이드로-이소 인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00331
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.115g, 0.5mmol), 4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤질아민(0.133g, 0.5mmol) 및 K2CO3(0.235g, 1.7mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-[4-(4-트리플루오로메틸-페녹시)-벤질]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.116g, 60%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.32(s, 2H), 4.81(s, 2H), 7.01-7.56(m, 11H), 7.91(d, 1H). GC-MS: m/z 383(M)+.
실시예 240: 2-(4-페닐설파닐-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00332
톨루엔(6mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.230g, 1mmol), 4-페닐설파닐-벤질아민(0.215g, 1mmol) 및 K2CO3(0.230g, 1.67mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼 럼 크로마토그래피를 실시하여2-(4-페닐설파닐-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.175g, 53%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.27(s, 2H), 4.77(s, 2H), 7.22-7.49(m, 12H), 7.88(d, 1H). GC-MS: m/z 331(M)+.
실시예 241: 2-사이클로헥실메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00333
톨루엔(6mL)에2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.230g, 1mmol), C-사이클로헥실-메틸아민(0.190g, 1mmol) 및 K2CO3(0.230g, 1.67mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-사이클로헥실메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.085g, 37%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 1.18(m, 5H), 1.72(m, 6H), 3.46(d, 2H), 4.38(s, 2H), 7.42-7.53(m, 3H), 7.85(d, 1H). GC-MS: m/z 229(M)+.
실시예 242: 2-벤질-7-클로로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00334
톨루엔(4mL)에2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.132g, 0.5mmol), 벤질아민(0.065g, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여2-벤질-7-클로로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.126g, 99%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.22(s, 2H), 4.76(s, 2H), 7.28-7.45(m, 8H). GC-MS: m/z 257(M)+.
실시예 243: 7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00335
톨루엔(4mL)에2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.132g, 0.5mmol), 4-클로로-벤질아민(0.073g, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디 하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.116g, 79%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.24(s, 2H), 4.74(s, 2H), 7.24-7.46(m, 7H). GC-MS: m/z 291(M)+.
실시예 244: 7-클로로-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00336
톨루엔(4mL)에2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.132g, 0.5mmol), 1-(4-클로로페닐)-에틸아민(0.117g, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여7-클로로-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.132g, 86%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 1.66(d, 3H), 3.95(d, 1H), 4.34(d, 1H), 5.84(q, 1H), 7.26-7.46(m, 7H). GC-MS: m/z 306(M)+.
실시예 245: (S)-7-클로로-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 및 (R)-7-클로로-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00337
Figure 112007010073451-PCT00338
용리액(溶離液, eluent)으로서 헥산 내5% 이소프로필 알코올을 이용한 ChrialCel OD(250x20mm i.d., 10㎛)]를 통한 7-클로로-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(1.2g)의 라세믹 혼합물의 크로마토그래피(HPLC) 결과, (S)-7-클로로-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.044g) 및 (R)-7-클로로-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.058g)을 얻었다.
실시예 246: 7-클로로-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00339
톨루엔(4mL)에2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.132g, 0.5mmol), 4-페녹시 벤질아민(0.124g, 0.7mmol) 및 K2CO3(0.152g, 1.1mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여7-클로로-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디 하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.06g, 34%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.24(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.98-7.46(m, 12H). GC-MS: m/z 349(M)+.
실시예 247: 7-클로로-2-(4-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00340
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.132g, 0.5mmol), 4-메틸 벤질아민(0.102mL, 0.8mmol) 및 K2CO3(0.276g, 2.0mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-클로로-2-(4-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.06g, 34%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.22(s, 2H), 4.78(s, 2H), 7.12-7.46(m, 7H). GC-MS: m/z 271(M)+.
실시예 248: 7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00341
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.105g, 0.4mmol), 4-메틸 벤질아민(0.092mL, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.138g, 1.0mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.06g, 34%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.31(s, 2H), 4.78(s, 2H), 7.15-7.46(m, 7H). GC-MS: m/z 341(M)+.
실시예 249: 7-클로로-2-디벤조[1,4]디옥신-2-일메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00342
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.148g, 0.6mmol), C-디벤조[1,4]디옥신-2-일-메틸아민(0.213g, 1.0mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-클로로-2-디벤조[1,4]디옥신-2-일메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.023g, 13%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.34(s, 2H), 4.65(s, 2H), 6.85(m, 8H), 7.40(t, 2H). GC-MS: m/z 363(M)+.
실시예 250: 7-클로로-2-(3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00343
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.132g, 0.5mmol), 3-페닐-프로필아민(0.081mL, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-클로로-2-(3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.120g, 84%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.01(m, 2H), 2.68(t, 2H), 3.66(t, 2H), 4.28(s, 2H), 7.14-7.44(m, 8H). GC-MS: m/z 285(M)+.
실시예 251: 2-벤질-5-클로로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00344
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-4-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.120g, 0.46mmol), 벤질아민(0.106mL, 1.0mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-벤질-5-클로로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.047g, 40%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.26(m, 2H), 4.80(m, 2H), 7.32(m, 7H), 7.83(m, 1H). GC-MS: m/z 257(M)+,180(M-77)+.
실시예 252: 2-벤질-6-클로로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00345
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-5-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.220g, 0.76mmol), 벤질아민(0.135mL, 1.25mmol) 및 K2CO3(0.276g, 3.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-벤질-6-클로로-2,3-디하이드로-이소인 돌-1-온을 얻었다(0.188g, 60%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.23(s, 2H), 4.68(s, 2H), 7.29(m, 7H), 7.76(d, 1H). GC-MS: m/z 257(M)+,180(M-77)+.
실시예 253: 2-벤질-4-클로로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00346
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-3-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.132g, 0.5mmol), 벤질아민(0.065mL, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-벤질-4-클로로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.129g, 100%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.24(s, 2H), 4.70(s, 2H), 7.27-7.48(m, 7H), 7.80(d, 1H). GC-MS: m/z 257(M)+,180(M-77)+.
실시예 254: 2-벤질-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00347
톨루엔(10mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(1.07g, 3.0mmol), 벤질아민(0.34mL, 3.1mmol) 및 K2CO3(0.83g, 6mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-벤질-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.586g, 56%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.16(s, 2H), 4.82(s, 2H), 7.18-7.40(m, 7H), 7.90(d, 1H). GC-MS: m/z 349(M)+.
실시예 255: 7-아이오도-2-(3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00348
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.107g, 0.3mmol), 3-페닐-프로필아민(0.071mL, 0.5mmol) 및 K2CO3(0.138g, 1mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-(3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.054g, 48%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.01(m, 2H), 2.72(t, 2H), 3.66(t, 2H), 4.25(s, 2H), 7.14-7.42(m, 7H), 7.90(d, 1H).
실시예 256: 2-[3-(3-플루오로-페닐)-프로필]-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00349
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.150g, 0.42mmol), 3-(3-플루오로-페닐)-프로필아민(0.091mL, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.138g, 1mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-[3-(3-플루오로-페닐)-프로필]-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.110g, 69%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.01(m, 2H), 2.72(t, 2H), 3.66(t, 2H), 4.25(s, 2H), 6.82-7.24(m, 5H), 7.41(d, 1H), 7.92(d, 1H).
실시예 257: 2-(4-플루오로-벤질)-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00350
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.200g, 0.56mmol), 4-플루오로-벤질아민(0.7mmol) 및 K2CO3(0.166g, 1.2mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(4-플루오로-벤질)-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.082g, 40%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.16(s, 2H), 4.75(s, 2H), 7.01(t, 2H), 7.28-7.40(m, 4H), 7.89(d, 1H). GC-MS: m/z 367(M)+.
실시예 258: 2-(4-클로로-벤질)-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00351
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.200g, 0.56mmol), 4-클로로-벤질아민(0.7mmol) 및 K2CO3(0.166g, 1.2mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-(4-클로로-벤질)-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.084g, 39%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.16(s, 2H), 4.75(s, 2H), 7.16-7.40(m, 6H), 7.92(d, 1H). GC-MS: m/z 367(M)+.
실시예 259: 7-아이오도-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00352
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.200g, 0.56mmol), 4-페녹시-벤질아민(0.7mmol) 및 K2CO3(0.166g, 1.2mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.108g, 44%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.19(s, 2H), 4.75(s, 2H), 6.94-7.40(m, 11H), 7.92(d, 1H). GC-MS: m/z 441(M)+.
실시예 260: 7-아이오도-2-[3-(4-페녹시-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00353
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.106g, 0.3mmol), 3-(4-페녹시-페닐)-프로필아민(0.136g, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.110g, 0.8mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-[3-(4-페녹시-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.025g, 18%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.01(m, 2H), 2.68(t, 2H), 4.28(s, 2H), 6.86-7.42(m, 11H), 7.88(d, 1H).
실시예 261: 2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-프로필}-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00354
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.245g, 0.7mmol), 3-[4-(4-플루오로-페녹시)페닐]-프로필아민(0.193g, 0.8mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-{3-[4-(4-플루오로-페녹시)-페닐]-프로필}-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.086g, 25%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.01(m, 2H), 2.65(t, 2H), 3.67(t, 2H), 4.26(s, 2H), 6.84-7.42(m, 10H), 7.90(d, 1H). GC-MS: m/z 487(M)+.
실시예 262: 7-아이오도-2-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00355
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.245g, 0.7mmol), 3-(4-메톡시-페닐)-프로필아민(0.132g, 0.8mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-[3-(4-메톡시-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.125g, 44%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.01(m, 2H), 2.63(t, 2H), 3.64(t, 2H), 3.79(s, 3H), 4.24(s, 2H), 6.80(d, 2H), 7.08-7.44(m, 4H), 7.90(d, 1H). GC-MS: m/z 407(M)+.
실시예 263: 7-아이오도-2-(4-메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00356
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.245g, 0.7mmol), 4-메톡시-벤질아민(0.104g, 0.8mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-(4-메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.084g, 31%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 3.78(s, 3H), 4.14(s, 2H), 4.74(s, 2H), 6.84(d, 2H), 7.14-7.40(m, 4H), 7.91(d, 1H). GC-MS: m/z 379(M)+.
실시예 264: 7-아이오도-2-(3-메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00357
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.107g, 0.3mmol), 3-메톡시-벤질아민(0.052mL, 0.4mmol) 및 K2CO3(0.138g, 1.0mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-(3-메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.031g, 27%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 3.78(s, 3H), 4.16(s, 2H), 4.74(s, 2H), 6.79(m, 3H), 7.14-7.38(m, 3H), 7.91(d, 1H). GC-MS: m/z 379(M)+.
실시예 265: 7-아이오도-2-(4-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00358
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.245g, 0.7mmol), 4-메틸-벤질아민(0.102mL, 0.8mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-(4-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.080g, 31%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.35(s, 3H), 4.14(s, 2H), 4.76(s, 2H), 7.11-7.38(m, 6H), 7.91(d, 1H). GC-MS: m/z 363(M)+.
실시예 266: 7-아이오도-2-(2-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00359
톨루엔(4mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.107g, 0.3mmol), 2-메틸-벤질아민(0.063mL, 0.5mmol) 및 K2CO3(0.138g, 1.0mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-(2-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.056g, 51%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.35(s, 3H), 4.14(s, 2H), 4.82(s, 2H), 7.11-7.38(m, 6H), 7.91(d, 1H). GC-MS: m/z 363(M)+.
실시예 267: 7-아이오도-2-(3-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00360
톨루엔(4mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.107g, 0.3mmol), 3-메틸-벤질아민(0.063mL, 0.5mmol) 및 K2CO3(0.138g, 1.0mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-(3-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.037g, 34%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.35(s, 3H), 4.08(s, 2H), 4.82(s, 2H), 7.12-7.38(m, 6H), 7.93(d, 1H). GC-MS: m/z 363(M)+.
실시예 268: 7-아이오도-2-(4-에틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00361
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.107g, 0.3mmol), 4-에틸-벤질아민(0.072mL, 0.5mmol) 및 K2CO3(0.138g, 1.0mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-(4-에틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.032g, 28%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 1.24(t, 3H), 2.51(q, 2H), 4.14(s, 2H), 4.76(s, 2H), 7.14-7.38(m, 6H), 7.86(d, 1H). GC-MS: m/z 377(M)+, 348(M-29)+.
실시예 269: 7-아이오도-2-(4-부틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00362
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.107g, 0.3mmol), 4-부틸-벤질아민(0.088mL, 0.5mmol) 및 K2CO3(0.083g, 0.6mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-(4-부틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.063g, 50%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 0.88(t, 3H), 1.34(m, 2H), 1.56(m, 2H), 2.58(t, 2H), 4.16(s, 2H), 4.76(s, 2H), 7.14-7.36(m, 6H), 7.85(d, 1H). GC-MS: m/z 405(M)+, 348(M-57)+.
실시예 270: 7-아이오도-2-(2-p-톨일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00363
톨루엔(4mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.107g, 0.3mmol), 2-p-톨일-에틸아민(0.072mL, 0.5mmol) 및 K2CO3(0.083g, 0.6mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-(2-p-톨일-에틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.060g, 53%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.28(s, 3H), 2.94(s, 3H), 2.94(t, 2H), 3.81(t, 2H), 4.76(s, 2H), 7.12-7.36(m, 6H), 7.86(d, 1H). GC-MS: m/z 377(M)+, 272(M-105)+.
실시예 271: 7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00364
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.245g, 0.7mmol), 4-트리플루오로에톡시-벤질아민(0.122mL, 0.8mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.095g, 31%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.21(s, 2H), 4.82(s, 2H), 6.84(d, 2H), 7.14-7.40(m, 4H), 7.92(d, 1H). GC-MS: m/z 433(M)+.
실시예 272: 7-아이오도-2-[3-(2-메톡시-페녹시)-벤질]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00365
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.178g, 0.5mmol), 3-(2-메톡시-페녹시)-벤질아민(0.160g, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.138g, 1.0mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-[3-(2-메톡시-페녹시)-벤질]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.056g, 24%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 3.82(s, 3H), 4.16(s, 2H), 4.74(s, 2H), 6.84-7.40(m, 10H), 7.92(d, 1H). GC-MS: m/z 471(M)+.
실시예 273: 7-아이오도-2-(3-페닐-부틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00366
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.178g, 0.5mmol), 3-페닐-부틸아민(0.090g, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.166g, 1.2mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-(3-페닐-부틸)-2,3- 디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.046g, 23%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 1.32(s, 3H), 1.96(m, 2H), 2.78(m, 1H), 3.54(m, 2H), 4.16(s, 2H), 7.14-7.38(m, 7H), 7.88(d, 1H). GC-MS: m/z 391(M)+.
실시예 274: 7-아이오도-2-(1-메틸-3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00367
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.107g, 0.3mmol), 1-메틸-3-페닐-프로필아민(0.065g, 0.4mmol) 및 K2CO3(0.083g, 0.6mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-아이오도-2-(1-메틸-3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.098g, 84%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 1.32(s, 3H), 1.94(m, 2H), 2.54-2.78(m, 2H), 4.21(dd, 2H), 4.64(q, 1H), 7.12-7.24(m, 6H), 7.41(d, 1H), 7.88(d, 1H). GC-MS: m/z 391(M)+.
실시예 275: 2-벤질-4-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00368
톨루엔(6mL)에2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.708g, 2.0mmol), 벤질아민(0.218g, 2.0mmol) 및 K2CO3(0.69g, 5.0mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-벤질-4-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.325g, 47%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.18(s, 2H), 4.84(s, 2H), 7.21-7.38(m, 6H), 7.86(m, 2H). GC-MS: m/z 349(M)+, 272(M-77)+.
실시예 276: 2-벤질-5-브로모-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00369
톨루엔(6mL)에4-브로모-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.308g, 1.0mmol), 벤질아민(0.218g, 2.0mmol) 및 K2CO3(0.553g, 4.0mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-벤질-5-브로모-2,3-디하이드로-이소인돌- 1-온을 얻었다(0.150g, 50%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.22(s, 2H), 4.76(s, 2H), 7.21-7.38(m, 5H), 7.52(s, 1H), 7.61(d, 1H), 7.76(d, 1H). GC-MS: m/z 302(M)+, 226(M-76)+.
실시예 277: 2-벤질-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00370
톨루엔(4mL)에2-브로모메틸-5-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.088g, 0.3mmol), 벤질아민(0.055mL, 0.5mmol) 및 K2CO3(0.083g, 0.6mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-벤질-6-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.22(s, 2H), 4.34(s, 2H), 4.79(s, 2H), 7.30(m, 5H), 7.51(d, 1H), 7.76(d, 1H), 8.17(s, 1H).
실시예 278: 2-벤질-6-플루오로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00371
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-5-플루오로-벤조산 메틸 에스테르(0.094g, 0.5mmol), 벤질아민(0.076mL, 0.7mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-벤질-6-플루오로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다. 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.24(s, 2H), 7.18-7.39(m, 7H), 7.55(m, 1H). GC-MS: m/z 241(M)+, 164(M-77)+.
실시예 279: 2-벤질-4-메톡시-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00372
톨루엔(5mL)에2-브로모메틸-3-메톡시-벤조산 메틸 에스테르(0.119g, 0.5mmol), 벤질아민(0.065mL, 0.6mmol) 및 K2CO3(0.207g, 1.5mmol)를 넣고 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-벤질-4-메톡시-2,3-디하이드로-이소인돌 -1-온을 얻었다(0.078g, 61.4%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 3.83(s, 3H), 4.21(s, 2H), 4.69(s, 2H), 6.98(d, 1H), 7.25-7.51(m, 7H). GC-MS: m/z 253(M)+, 176(M-77)+.
방법3
7-브로모이소인돌론의 제조
Figure 112007010073451-PCT00373
생산공정
치환된7-아이오도-이소인돌론을 DMF에 첨가하여 교반한 용액(1equiv.)에 브롬화구리I(copper(I) bromide)(5 equiv.)를 첨가하였다. 상기 혼합물은 140℃에서1-2시간 동안N2가스 하에서 가열하였다. 시작물질이 완전히 소비된 후(GC-MS및 TLC를 이용하여 모니터함) 후, 상기 반응 혼합물ㅇ르 에틸 아세테이트로 희석하였다. 여과 후 고체는 버리고, 여과물은 농축하였다. 최종 물질의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(보통 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용함)를 실시하여 생생물을 얻었다.
아래의 화합물은 상기 생산방법3을 이용하여 합성하였다.
실시예 280: 2-벤질-7-브로모-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00374
DMF(3mL)에2-벤질-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.069g, 0.2mmol)과CuBr(0.143g, 1mmol)을 넣고 140℃에서1-2시간 동안 N2가스 하에서 가열하였다(GC-MS및 TLC에서 시작물질의 소비를 측정함). 작업 후 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 2-벤질-7-브로모-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.030g, 50%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.21(s, 2H), 4.77(s, 2H), 7.34(m, 7H), 7.61(d, 1H). GC-MS: m/z 302(M)+, 225(M-77)+.
실시예 281: 7-브로모-2-(4-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00375
DMF(3mL)에 7-아이오도-2-(4-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.05g, 0.14mmol)과CuBr(0.100g, 0.7mmol)을 넣고 140℃에서1-2시간 동안 N2가스 하에서 가열하였다(GC-MS및 TLC에서 시작물질의 소비를 측정함). 작업 후 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-브로모-2-(4-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.041g, 93%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.34(s, 3H), 4.19(s, 2H), 4.74(s, 2H), 7.15-7.34(m, 6H), 7.61(d, 1H). GC-MS: m/z 317(M)+, 302(M-15)+.
실시예 282: 7-브로모-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00376
DMF(3mL)에 7-아이오도-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.100g, 0.23mmol)과CuBr(0.131g, 0.92mmol)을 넣고 140℃에서1-2시간 동안 N2가스 하에서 가열하였다(GC-MS및 TLC에서 시작물질의 소비를 측정함). 작업 후 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-브로모-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.077g, 85%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.24(s, 2H), 4.75(s, 2H), 6.92-7.38(m, 1H), 7.61(m, 1H). GC-MS: m/z 395(M+1)+, 302(M-93)+.
실시예 283: 7-브로모-2-(3-페닐-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00377
DMF(3mL)에 7-아이오도-2-(3-페닐-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.06g, 0.15mmol)과CuBr(0.093g, 0.65mmol)을 넣고 140℃에서1-2시간 동안 N2가스 하에서 가열하였다(GC-MS및 TLC에서 시작물질의 소비를 측정함). 작업 후 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-브로모-2-(3-페닐-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.03g, 59%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.01(m, 2H), 2.69(t, 2H), 3.67(t, 2H), 4.30(s, 2H), 7.12-7.38(m, 7H), 7.59(m, 1H). GC-MS: m/z 331(M+1)+, 227(M-104)+.
실시예 284: 7-브로모-2-[3-(3-플루오로-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00378
DMF(3mL)에 7-아이오도-2-[3-(3-플루오로-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.06g, 0.15mmol)과CuBr(0.114g, 0.8mmol)을 넣고 140℃에서1-2시간 동안 N2가스 하에서 가열하였다(GC-MS및 TLC에서 시작물질의 소비를 측정함). 작업 후 헥산 내30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시하여 7-브로모-2-[3-(3-플루오로-페닐)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.03g, 58%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.01(m, 2H), 2.68(t, 2H), 3.66(t, 2H), 4.24(s, 2H), 6.82-7.38(m, 6H), 7.61(m, 1H). GC-MS: m/z 349(M+1)+, 227(M-122)+.
방법 4
7-트리플루오로메틸 이소인돌론의 합성
실시예 285: 2-벤질-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00379
DMF(3mL)에 2-벤질-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.089g, 0.25mmol)과 클로로-디플루오로-아세트산 메틸 에스테르(0.053mL, 0.5mmol)를 첨가하여 교반한 용액에 CuI(0.057g, 0.3mmol)과 포타슘 플루오라이드(0.017g, 0.3mmol)를N2가스 하에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 140℃에서5-8시간 동안 가열하였다. 상기 반응을 냉각시키고, 용매는 증발시켰다. 헥산 내30% 에틸아세테이트를 이용한 최종 물질의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 결과, 2-벤질-7-트리플루오로메 틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.03g, 41%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.28(s, 2H), 4.79(s, 2H), 7.33(m, 5H), 7.59(m, 2H), 7.76(d, 1H). GC-MS: m/z 291(M)+, 270(M-20)+.
방법5
제1단계: 치환된 프탈라이드의 제조
Figure 112007010073451-PCT00380
생산공정
THF에 치환된 이소벤조푸란-1,3-디온(1 equiv.)을 넣고 얼음에서 차갑게 한 용액에 소듐 보로하이드라이드(0.8-1.1 equiv.)를 첨가하고0-10℃에서 2시간 동안 교반하였다. 물을 첨가하여 상기 반응을 완성하고, 상기 혼합물은 에테르로 추출하였다. 유기물층을 분리하고, 브린으로 세척하고, 무수 MgSO4로 탈수시키고, 여과 후 농축하였다. 혼합물의 GC-MS 결과, 두 종류의 이성질체가 반반씩 형성되었다. 생성물은 정제없이 사용하였다.
제2단계: 이소인돌론의 합성
Figure 112007010073451-PCT00381
생산 공정
치환된 프탈라이드(1 equiv.)와 치환된 벤질아민(5-10equiv.)의 혼합물은 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음과 10% HC1용액의 혼합물에 부었다. 이로부터 생기는 용액은 에테르에서 추출하였다. 유기물층은 버리고, 무수 MgSO4로 탈수시키고, 여과하여 농축하였다. 잔여물의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(보통, 헥산:에틸 아세테이트=3:1) 결과, 바라던 생성물을 얻었다.
아래의 화합물은 상기 생산 방법5를 이용하여 합성하였다.
실시예 286: 2-(4-클로로-벤질)-4-플루오로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00382
플루오로 치환된 프탈라이드(0.228g, 1.5mmol)과4-클로로-벤질아민(2.12g, 15mmol)의 혼합물을 150℃에서16시간 동안 교반하였다. 작업 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)를 실시하여 2-(4-클로로-벤질)-4-플루오 로-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.040g, 19%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 4.31(s, 2H), 4.76(s, 2H), 7.18-7.52(m, 6H), 7.72(d, 1H).
실시예 287: 6-브로모-2-(3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00383
브로마인 치환된 프탈라이드(0.642g, 3.0mmol)과3-페닐-프로필아민(2.12g, 15mmol)의 혼합물을 150℃에서16시간 동안 교반하였다. 작업 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에틸 아세테이트=3:1)를 실시하여 6-브로모-2-(3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.040g, 16%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.01(m, 2H), 2.66(t, 2H), 3.66(t, 2H), 4.31(s, 2H), 7.16-7.35(m, 6H), 7.64(d, 1H), 7.96(s, 1H).
실시예 288: 2-(4-페닐-부틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00384
프탈라이드(0.268g, 2mmol)과4-페닐-부틸아민(0.316g, 2mmol)의 혼합물을 150℃에서16시간 동안 교반하였다. 작업 후 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(헥산:에 틸 아세테이트=2:1)를 실시하여 2-(4-페닐-부틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.055g, 11%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 1.70(m, 4H), 2.71(t, 2H), 3.66(t, 2H), 4.31(s, 2H), 7.14-7.56(m, 8H), 7.82(s, 1H).
방법6
실시예 289: 2-벤질-4-메틸-이소인돌-1,3-디온
Figure 112007010073451-PCT00385
드라이 벤젠(dry benzene, 20mL)에4-메틸-이소벤조푸란-1,3-디온(0.81g, 5mmol)을 넣고 교반한 용액에 벤젠(5mL)에 벤질아민(0.655mL, 6mmol)을 넣은 용액을 첨가하였다. 이러한 첨가 동안 발열반응이 관찰되었다. 결과로 생기는 용액을 1시간 더 교반하였다. 이 후, 징크 아이오다이드(1.92g, 6mmol)를 일부(one portion) 첨가하고, 이 혼합물을80℃에서 가열하였다. 이 현탁액에 벤젠(10mL) 내HMDS(1.48mL, 7mmol)를 서서히 첨가하고 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 0.5N HCl(15mL)를 첨가하였다. 유기층은 분리하고, 수용액층은 에틸 아세테이트(2x25mL)로 추출하였다. 혼합된 유기 추출물은 수용성 NaHCO3(10mL)로 세척하고, MgSO4로 탈수시키고, 여과 및 농축하여 2-벤질-4-메틸- 이소인돌-1,3-디온을 얻었다(1g, 80%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.69(s, 3H), 4.83(s, 2H), 7.26-7.59(m, 7H), 7.67(d, 1H).
실시예 290: 2-벤질-7-메틸-2,3-디하이드로-이손인돌-1-온 및 2-벤질-4-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00386
이소프로판올(10mL)에2-벤질-4-메틸-이소인돌-1,3-디온(0.500g, 2mmol), 주석(0.59g, 5mmol) 및 농축된 HCl(2mL)을 넣고 환류장치에서2.5시간 동안 가열하였다. 이 후, 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 여과 후 고체는 버리고, 여과물은 농축하였다. 결과적으로 생기는 물질은 디클로로메탄(20mL)에서 녹이고, 상기 용액은 브린(7mL)으로 세척하였다. 유기용액을 분리하고, 무수 MgSO4로 탈수시키고, 여과 및 농축하여 레지오(regio) 이성질체의 혼합물을 얻었다. 헥산 내35% 에틸 아세테이트를 이용하여 상기 혼합물의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피를 실시한 결과, 2-벤질-7-메틸-2,3-디하이드로-이손인돌-1-온을 얻었다(0.02g, 9%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.68(s, 3H), 4.23(s, 2H), 4.77(s, 2H), 7.15-7.40(m, 8H). GC-MS: m/z 237(M)+, 160(M-77)+: 및 , 2-벤질-4-메틸-2,3-디하이드로-이손인돌-1-온을 얻었다(0.02g, 9%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.68(s, 3H), 4.23(s, 2H), 4.77(s, 2H), 7.15-7.40(m, 8H). GC-MS: m/z 237(M)+, 160(M-77)+:
방법7
프로파길 아민 치환된 이소인돌론의 제조
Figure 112007010073451-PCT00387
실시예 291: 5-(3-디메틸아미노-프롭-1-인일)-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
디이소프로필아민(4mL)에5-브로모-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.100g, 0.25mmol), PdCl2(PPh3)2(0.009g, 0.013mmol) 및 CuI(0.0025g, 0.013mmol)을 첨가한 혼합물에 디메틸-2-프로피닐-아민(0.032mL, 0.3mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 브로모-이소인돌론이 완전히 소비된 후(GC-MS를 이용하여 모니터함), 반응 혼합물을 실온에서 식히고, 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하였다. 여과 후, 고체는 버리고, 여과물은 농축하였다. 클로로포름-메탄올(보통, 10:1 CHCl3-MeOH)을 이용한 최종 물질의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 결과, 5-(3-디메틸아미노-프롭-1-인일)-2-(4- 페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.061g, 62%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 2.36(s, 6H), 3.47(s, 2H), 4.25(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.94-7.54(m, 11H), 7.80(d, 1H). GC-MS: m/z 396(M)+, 353(M-43)+.
알킨의 수소화반응
실시예 292: 5-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00388
에탄올(25mL)에5-(3-디메틸아미노-프롭-1-인일)-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.055g, 0.14mmol)을 첨가한 용액에 카본(15mg) 상에서 10% 팔라디움을 첨가하였다. 상기 혼합물은 45 p.s.i. 수소 하에서 3시간 동안 격렬하게 흔들었다. 이로부터 생기는 반응 혼합물은 셀라이트(Celite)를 통해 여과하고, 상기 여과물은 감압하에서 농축하였다. 5:1 CHCl3-MeOH를 이용하여 최종 물질의 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 결과, 5-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다(0.051g, 83%). 1H NMR(300MHz, CDCl3): δ(ppm), 1.85(m, 2H), 2.27(s, 6H), 2.36(t, 2H), 2.74(t, 2H), 4.25(s, 2H), 4.76(s, 2H), 6.92-7.36(m, 11H), 7.80(d, 1H). GC-MS: m/z 400(M)+.
제법 8
제1단계: 벤조산의 o -염소화 반응
Figure 112007010073451-PCT00389
실시예 293: 4- 브로모 -2- 클로로 -6- 메틸 -벤조산
DMF (35mL) 중의 4-브로모-2-메틸-벤조산(6.45 g, 30 mmol), N-클로로숙신아마이드(4.67 g, 35 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.675 g, 3 mmol)의 혼합물을 질소하 100℃에서 36시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물에 부었다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출한 다음 화합된 유기 추출물을 수용성 소듐 티오설페이트(30mL)로 세척하고 그 다음 식염수(30mL)로 세척하였다. 잔존하는 유기 용액을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 여과하고 농축하여 4-브로모-2-클로로-6-메틸-벤조산을 수득하였다. 상기 생성물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제2단계: 카르복시산의 에스테르화 반응
Figure 112007010073451-PCT00390
실시예 294: 4- 브로모 -2- 클로로 -6- 메틸 -벤조산 메틸 에스테르
디클로로메탄(100mL) 중의 4-브로모-2-클로로-6-메틸-벤조산(7.5g, 30 mmol)의 교반 용액을 디클로로메탄(25mL, 50 mmol) 중의 옥살릴 클로라이드 2M 용액으로 조심스럽게 처리한 다음 디메틸포름아마이드(몇 방울)를 조심스럽게 첨가하였다. 그 결과 얻은 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 산염화물(acid chloride)의 형성은 GC-MS를 이용하여 모니터(메탄올로 퀀칭한 후)되었다. 반응이 완료된 후에 용액을 증발시켰다.
잔여물을 메탄올(100mL)에 용해시킨 다음, 얻은 용액을 트리에틸아민(8.8 mL, 60 mmol)으로 처리하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 증발시킨 다음 잔여물을 물(20mL)과 디클로로메탄(100mL)으로 평형화시켰다. 유기 용액은 제거하고 남은 수용성 용액은 디클로로메탄(2 x 50mL)으로 추출하였다. 화합된 유기 추출물은 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 여과하고 농축하였다. 헥산 아세테이트 중의 10% 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행하여 4-브로모-2-클로로-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(2.45 g, 31%)를 얻 었다. GC-MS: m/z 264 (M + I)+.
제3단계: 브롬화 반응
Figure 112007010073451-PCT00391
실시예 295: 4- 브로모 -2- 브로모메틸 -6- 클로로 -벤조산 메틸 에스테르
카본 테트라클로라이드(30mL) 중의 4-브로모-2-클로로-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(2.447 g, 9.27 mmol), N-브로모숙신아마이드(1.815 g, 10.2 mmol) 및 벤조일 페록사이드(0.051 g, 0.22 mmol)의 혼합물을 시작 물질의 대부분이 소비될 때까지(GC/MS로 분석되어짐에 따라) 환류시켰다. 결과적으로 얻은 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 4-브로모-2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. 생성물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제4단계: 브로모 -에스테르와 아민으로부터 이소인도론의 생성
Figure 112007010073451-PCT00392
일반 과정
톨루엔 중의 적절하게 치환된 벤질 아민(1.2 당량), 적절하게 치환된-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.0 당량) 및 K2CO3(2 당량)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 그 결과 얻은 물질을 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(일반적으로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 목적 생성물을 얻었다.
하기 화합물들은 상기 일반적인 제법 8을 이용하여 합성되어졌다.
실시예 296: 5- 브로모 -7- 클로로 -2-(4- 페녹시 -벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00393
톨루엔(5mL) 중의 4-브로모-2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.492 g, 1.6 mmol), 4-페녹시-벤질아민(0.256 mL, 2.0 mmol) 및 K2CO3(0.414 g, 3 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-브로모-7-클로로-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.200 g, 32%)을 얻었다. GC-MS: m/z 429 (M)+, 336 (M-93)+.
실시예 297: 5- 브로모 -7- 클로로 -2-(4- 트리플루오로메톡시 -벤질)2,3- 디하이드 로- 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00394
톨루엔(10mL) 중의 4-브로모-2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(1.54 g, 4.5 mmol), 4-트리플루오로메톡시-벤질아민(0.916 mL, 6.0 mmol) 및 K2CO3(1.24 g, 9.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.781 g, 41%)을 얻었다. GC-MS: m/z 421 (M)+, 336 (M-85)+.
실시예 298: 5- 브로모 -7- 클로로 -2-(4- 클로로 -벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00395
톨루엔(10mL) 중의 4-브로모-2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.900g, 2.65 mmol), 4-클로로-벤질아민(0.391 mL, 3.2 mmol) 및 K2CO3(0.69 g, 5.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-브로모-7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.391 g, 41%)을 얻었다. GC-MS: m/z 371 (M)+, 336 (M-35)+.
실시예 299: 5- 브로모 -7- 클로로 -2-(4- 트리플루오로메틸 -벤질)-2,3- 디하이드 로- 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00396
톨루엔(10mL) 중의 4-브로모-2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테 르(1.4g, 4.0 mmol), 4-트리플루오로메틸-벤질아민(0.770 mL, 5.4 mmol) 및 K2CO3(1.1 g, 8.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.553 g, 35%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.23 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.28-7.64 (m, 6H). GC-MS: m/z 405 (M + I)+, 336 (M-68)+.
실시예 UR6 : 5- 브로모 -7- 클로로 -2-(4- 플루오로 -벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인 돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00397
톨루엔(10mL) 중의 4-브로모-2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(1.06g, 3.0 mmol), 4-플루오로-벤질아민(0.457 mL, 4.0 mmol) 및 K2CO3(0.967 g, 7.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 를 수행함으로써 5-브로모-7-클로로-2-(4-플루오로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.21 g, 20%)을 얻었다. GC-MS: m/z 355 (M)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.20 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.02 (t, 2H), 7.29-7.31 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).
실시예 UR -8: 5- 브로모 -7- 클로로 -2-(4-에틸-벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00398
톨루엔(10mL) 중의 4-브로모-2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(1.06g, 3.0 mmol), 4-에틸-벤질아민(0.575 mL, 4.0 mmol) 및 K2CO3(0.967 g, 7.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-브로모-7-클로로-2-(4-에틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.442 g, 41%)을 얻었다. GC-MS: m/z 364 (M)+, 336 (M-28)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.24 (t, 3H), 2.64 (q, 2H) 4.20 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.21 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).
실시예 UR -14: 5- 브로모 -7- 클로로 -2-에틸-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00399
톨루엔(5mL) 중의 4-브로모-2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.684g, 2.0 mmol), 에틸 아민의 2M THF 용액(1.3 mL, 2.6 mmol) 및 K2CO3(0.552 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-브로모-7-클로로-2-에틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.203 g, 37%)을 얻었다. GC-MS: m/z 275 (M)+, 258 (M-27)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.24 (t, 3H), 3.64 (q, 2H) 4.34 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).
실시예 UR15 : 5- 브로모 -7- 클로로 -2-(4- 메톡시 -벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인 돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00400
톨루엔(7mL) 중의 4-브로모-2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(1.06g, 3.0 mmol), 4-메톡시-벤질아민(0.521mL, 4.0 mmol) 및 K2CO3(0.967 g, 7.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-브로모-7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.365 g, 33%)을 얻었다. GC-MS: m/z 367 (M)+, 336 (M-31)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.79 (S, 3H), 4.20 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.85 (d, 2H) 7.27 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.57 (s, 1H).
실시예 UR -23: 5- 브로모 -7- 클로로 -2- 시클로프로필메틸 -2,3- 디하이드로 - 이소 인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00401
톨루엔(5mL) 중의 4-브로모-2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.684g, 2.0 mmol), 시클로프로필 메틸 아민(0.22mL, 2.6 mmol) 및 K2CO3(0.552 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-브로모-7-클로로-2-시클로프로필메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.173 g, 29%)을 얻었다. GC-MS: m/z 301 (M)+, 286 (M-15)+. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.34 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 3.47 (d, 2H) 4.44 (s, 2H), 7.50 (s, 1H), 7.58 (s, 1H).
실시예 UR -63: 5- 브로모 -7- 클로로 -2-[1-(4- 트리플루오로메톡시 - 페닐 )-에틸]-2,3-디 하이 드로- 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00402
톨루엔(10mL) 중의 4-브로모-2-브로모메틸-6-클로로-벤조산 메틸 에스테르(0.409g, 1.2 mmol), 1-(4-트리플로오로메톡시-페닐)-에틸-아민(0.288 g, 1.4 mmol) 및 K2CO3(0.331 g, 2.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-브로모-7-클로로-2-[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.202 g, 39%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz5 CDCl3): δ(ppm) 1.67 (d, 3H), 3.96 (d, 1H), 4.20 (d, 1H), 5.77 (q, 1H) 7.21 (d, 2H), 7.41 (m, 3H), 7.58 (s, 1H). GC-MS: m/z 434 (M)+, 420 (M-14)+.
제5단계: 프로파길 아민 치환 이소인도론의 제조
Figure 112007010073451-PCT00403
일반 과정
적절하게 치환된 프로파길아민(1.3 당량)을 디이소프로필 아민 중의 적절하게 치환된 이소인도론(1 당량), PdCl2(PPh3)2 (5 mol%) 및 CuI (5 mol%)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 브로모-이소인도론이 완전히 소비된 후에(GC-MS를 이용하여 모니터됨), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하였다. 고형물을 여과하여 제거하고 여과액을 농축하였다. 결과적으로 얻은 물질을 클로로포름 - 메탄올(일반적으로 10:1 CHCl3 - MeOH)의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 목적 생성물을 얻었다.
하기 화합물들은 상기 일반적인 제법 8의 제5단계를 이용하여 합성되어졌다.
실시예 300: 7- 클로로 -5-(3-디메틸아미노- 프로프 -1- 이닐 )-2-(4- 페녹시 -벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00404
디이소프로필 아민(4mL) 중의 디메틸-프로프-2-이닐-아민(0.036 mL, 0.32 mmol), 5-브로모-7-클로로-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.120 g, 0.28 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.011 g, 0.015 mmol) 및 CuI (0.0028 g, 0.015 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 10:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-클로로-5-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.095 g, 79%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.36 (s, 6H), 3.46 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.93-7.38 (m, 10H), 7.43 (s, 1H).
실시예 301: 7- 클로로 -2-(4- 페녹시 -벤질)-5-(3- 피롤리딘 -1-일- 프로프 -1- 이 닐)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00405
디이소프로필 아민(4mL) 중의 1-프로프-2-이닐-피롤리딘(0.024 mL, 0.22 mmol), 5-브로모-7-클로로-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.086 g, 0.20 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.011 g, 0.015 mmol) 및 CuI (0.0028 g, 0.015 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 10:1 CHCl3-MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-클로로-2-(4-페녹시-벤질)-5-(3-피롤리딘-1-일-프로프-1-이닐)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.061 g, 66%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.83 (m, 4H), 2.65 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.93-7.38 (m, 10H), 7.43 (s, 1H).
실시예 302: 7- 클로로 -5-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로프 -1- 이닐 ]-2-(4- 페 녹시-벤질)- 2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00406
디이소프로필 아민(4mL) 중의 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진(0.046 mL, 0.3 mmol), 5-브로모-7-클로로-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.100 g, 0.23 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.011 g, 0.015 mmol) 및 CuI (0.0028 g, 0.015 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 10:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-2-(4-페녹시-벤질)- 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.075 g, 71%)을 얻었다.
실시예 303: 7- 클로로 -5-(3-디메틸아미노- 프로프 -1- 이닐 )-2-(4- 트리플루오로 메톡시-벤질)- 2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00407
디이소프로필 아민(4mL) 중의 디메틸-프로프-2-이닐-아민(0.036 mL, 0.32 mmol), 5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.120 g, 0.28 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.011 g, 0.015 mmol) 및 CuI (0.0028 g, 0.015 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 10:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-클로로-5-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)- 2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.122 g, 79%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.36 (s, 6H), 3.44 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.14-7.36 (m, 5H), 7.43 (s, 1H).
실시예 304: 7- 클로로 -2-(4- 클로로 -벤질)-5-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로 프-1- 이닐 ]-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00408
디이소프로필 아민(4mL) 중의 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진(0.061 mL, 0.4 mmol), 5-브로모-7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1- 온(0.111 g, 0.3 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.011 g, 0.015 mmol) 및 CuI (0.0028 g, 0.015 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 10:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.090 g, 70%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.31 (s, 3H), 2.32-2.74 (m, 8H), 3.54 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.22-7.36 (m, 5H), 7.44 (s, 1H).
실시예 305: 7- 클로로 -5-[3-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 프로프 -1- 이닐 ]-2-(4- 트 리플루오로메틸-벤질)-2,3- 디하이드로 - 이소인돌 -1-온
Figure 112007010073451-PCT00409
디이소프로필 아민(4mL) 중의 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진(0.122 mL, 0.79 mmol), 5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.240 g, 0.6 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.023 g, 0.03 mmol) 및 CuI (0.006 g, 0.03 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 10:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.250 g, 90%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.34 (s, 3H), 2.32-2.54 (m, 8H), 3.57 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.41-7.63 (m, 5H).
제6단계: 알카인의 수소화 반응
Figure 112007010073451-PCT00410
일반 과정
에탄올 중의 프로파길-아민 치환 이소인도론 용액을 카본 상의 10% 팔라듐(10mg-50mg)으로 처리하고 45 p.s.i 수소하에서 2-3시간 동안 강하게 흔들었다. 결과적으로 얻은 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통과시켜 여과하고 여과물을 감압농축하였다. 결과적으로 얻은 물질을 클로로포름 - 메탄올(일반적으로 5:1 CHCl3 - MeOH)의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 목적 생성물을 얻었다.
하기 화합물들은 상기 일반적인 제법 8의 제6단계를 이용하여 합성되어졌다.
실시예 306: 7-클로로-5-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00411
에탄올(25mL) 중의 7-클로로-5-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.047 g, 0.11 mmol) 및 10% 팔라듐-카본(0.015 g)의 혼합물을 45 p.s.i 수소하에서 환원시켰다. 반응 마무리를 하고 5:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-클로로-5-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.020 g, 42%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.78 (m, 2H), 2.2 (m, 6H), 2.31 (t, 2H), 2.66 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.88-7.38 (m, 11H).
실시예 307: 7-클로로-2-(4-페녹시-벤질)-5-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00412
에탄올(25mL) 중의 7-클로로-2-(4-페녹시-벤질)-5-(3-피롤리딘-1-일-프로프-1-이닐)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.049 g, 0.11 mmol) 및 10% 팔라듐-카본(0.015 g)의 혼합물을 45 p.s.i 수소하에서 환원시켰다. 반응 마무리를 하고 5:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-클로로-2-(4-페녹시-벤질)-5-(3-피롤리딘-1-일-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.025 g, 50%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.80 (m, 6H), 2.5 (m, 6H), 2.68 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.88-7.38 (m, 11H).
실시예 308: 7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00413
에탄올(25mL) 중의 7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]- 2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.073 g, 0.15 mmol) 및 10% 팔라듐-카본(0.015 g)의 혼합물을 45 p.s.i 수소하에서 환원시켰다. 반응 마무리를 하고 5:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.035 g, 50%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.79 (m, 2H), 2.22-2.60 (m, 13H), 2.66 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.86-7.38 (m, 11H).
실시예 309: 7-클로로-5-[3-디메틸아미노-프로필]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00414
에탄올(25mL) 중의 7-클로로-5-(3-디메틸아미노-프로프-1-이닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.102 g, 0.24 mmol) 및 10% 팔라듐-카본(0.015 g)의 혼합물을 45 p.s.i 수소하에서 환원시켰다. 반응 마무리를 하고 5:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-클로로-5-[3-디메틸아미노-프로필]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드 로-이소인돌-1-온(0.050 g, 50%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.84 (m, 2H), 2.4 (s, 6H), 2.48 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.15-7.39 (m, 6H).
실시예 310: 7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00415
에탄올(25mL) 중의 7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.057 g, 0.12 mmol) 및 10% 팔라듐-카본(0.015 g)의 혼합물을 45 p.s.i 수소하에서 환원시켰다. 반응 마무리를 하고 5:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.036 g, 63%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.79 (m, 2H), 2.22-2.60 (m, 13H), 2.66 (t, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.08-7.38 (m, 6H).
실시예 311: 7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00416
에탄올(25mL) 중의 7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.078 g, 0.18 mmol) 및 10% 팔라듐-카본(0.015 g)의 혼합물을 45 p.s.i 수소하에서 환원시켰다. 반응 마무리를 하고 5:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.065 g, 83%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.79 (m, 2H), 2.31-2.72 (m, 15H), 4.18 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.28 (m, 5H).
실시예 312: 7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00417
에탄올(25mL) 중의 7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]- 2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.125 g, 0.27 mmol) 및 10% 팔라듐-카본(0.015 g)의 혼합물을 45 p.s.i 수소하에서 환원시켰다. 반응 마무리를 하고 5:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.034 g, 30%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.79 (m, 2H), 2.23-2.60 (m, 13H), 2.64 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.08 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (d, 2H).
제법 9
제1단계: 벤조산의 o-요오드화 반응
Figure 112007010073451-PCT00418
실시예 313: 4-클로로-2-아이오도-6-메틸-벤조산
DMF(35mL) 중의 4-클로로-2-메틸-벤조산(3.40 g, 20 mmol), N-아이오도숙신아마이드(4.4 g, 22 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.448 g, 2 mmol)의 혼합물을 질소하 100℃에서 36시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물에 부었다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출한 다음 화합된 유기 추출물을 수용성 소듐 티오설페이트(30mL)로 세척하고 그 다음 식염수(30mL)로 세척하였다. 유기 용액을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 여과하고 농축하여 4-클로로-2-아이오도-6-메틸-벤조산을 수득하였다. 상기 생성물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제2단계: 에스테르화 반응
Figure 112007010073451-PCT00419
실시예 314: 4-클로로-2-아이오도-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르
아세톤(50mL) 중의 4-클로로-2-아이오도-6-메틸-벤조산(5.9g, 20 mmol)의 용액을 무수 K2CO3(4.14 g, 30 mmol)로 처리하고 이어서 메틸 아이오드(1.5g, 24 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. GC-MS 및 TLC로 반응이 완료되었는지 확인하였다. 고형물을 여과하여 제거하고 여과액은 감압하여 증발시켰다. 결과적으로 얻은 물질을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 4-클로로-2-아이오도-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(2.91 g, 47%)을 얻었다. GC-MS: m/z 310 (M)+, 279 (M-31)+.
브롬화 반응
Figure 112007010073451-PCT00420
2-브로모메틸-4-클로로-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르
카본 테트라클로라이드(50mL) 중의 4-클로로-2-아이오도-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(4.19 g, 13.5 mmol), N-브로모숙신아마이드(2.67 g, 15.0 mmol) 및 벤조일 페록사이드(0.072g, 0.290 mmol)의 혼합물을 대부분의 에스테르가 소비될 때까지(GC/MS로 분석되어짐에 따라) 환류하에 가열하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 2-브로모메틸-4-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. 상기 생성물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
브로모-에스테르와 아민으로부터 이소인도론의 생성
일반 과정
Figure 112007010073451-PCT00421
톨루엔 중의 적절하게 치환된 벤질 아민(1.2 당량), 4-클로로-2-브로모메틸-6-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.0 당량) 및 K2CO3(2 당량)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(일반적으로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 목적 생성물을 얻었다.
하기 화합물들은 상기 일반적인 방법을 이용하여 합성되어졌다.
실시예 UR-11: 5-클로로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00422
톨루엔(5mL) 중의 4-클로로-2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테 르(0.78 g, 2.0 mmol), 4-트리플루오로메톡시-벤질아민(0.458 mL, 3.0 mmol) 및 K2CO3(0.552 g, 4.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-클로로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.356 g, 38%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.17 (s, 2H), 4.78 (s, 2H) 7.20 (d, 2H), 7.37 (t, 3H), 7.93 (s, 1H). GC- MS: m/z 467 (M)+, 382 (M-85)+.
실시예 UR-19: 5-클로로-7-아이오도-2-(4-플루오로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00423
톨루엔(5mL) 중의 4-클로로-2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.389 g, 1.0 mmol), 4-플루오로-벤질아민(0.137 mL, 1.2 mmol) 및 K2CO3(0.276 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래 피를 수행함으로써 5-클로로-7-아이오도-2-(4-플루오로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.149 g, 37%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.15 (s, 2H), 4.75 (s, 2H) 7.02 (t, 2H), 7.27 (t, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.92 (s, 1H). GC- MS: m/z 401 (M)+.
실시예 UR-24: 5-클로로-7-아이오도-2-(4-메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00424
톨루엔(5mL) 중의 4-클로로-2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.389 g, 1.0 mmol), 4-메톡시-벤질아민(0.169 mL, 1.2 mmol) 및 K2CO3(0.276 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-클로로-7-아이오도-2-(4-메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.111 g, 27%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.79 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.71 (s, 2H) 6.86 (d, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.36 (s, 1H), 7.90 (s, 1H). GC-MS: m/z 413 (M)+, 382 (M-31)+.
실시예 UR-25: 5-클로로-7-아이오도-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00425
톨루엔(5mL) 중의 4-클로로-2-브로모메틸-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.389 g, 1.0 mmol), 4-클로로-벤질아민(0.158 mL, 1.2 mmol) 및 K2CO3(0.276 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-클로로-7-아이오도-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.115 g, 28%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.15 (s, 2H), 4.74 (s, 2H) 7.22-7.38 (m, 5H), 7.92 (s, 1H). GC-MS: m/z 417 (M-1)+, 382 (M-36)+.
실시예 UR-29: 5-시클로프로필 메틸-5-클로로-7-아이오도-2,3-디하이드로-이 소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00426
톨루엔(4mL) 중의 시클로프로필-메틸아민(1.3 mmol, 0.111 mL), 2-브로모메틸-4-클로로-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.389 g, 1.0 mmol) 및 K2CO3(0.277 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 여과하고 농축하였다. 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-시클로프로필 메틸-5-클로로-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.123 g, 35%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.32 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 4.36 (s, 2H), 7.43 (s, 1H), 7.90 (s, 1H). GC-MS: m/z 347 (M) +. 332 (M-15) +.
실시예 315: 7-트리플루오로메틸 이소인도론의 합성
Figure 112007010073451-PCT00427
실시예 316: 4-클로로-2-트리플루오로메틸-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르
CuI (1.9 g, 10 mmol) 및 포타슘 플루오라이드(0.58 g, 10 mmol)를 N2하에서 DMF(25 mL) 중의 4-클로로-2-아이오도-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(2.9 g, 9.4 mmol) 및 클로로-디플루오로-아세트산 메틸 에스테르(1.2 mL, 11 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 용매를 증발시켰다. 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 4-클로로-2-트리플루오로메틸-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.6 g, 67%)을 얻었다. GC-MS: m/z 252 (M-1) +. 221 (M-31) +.
브롬화 반응
Figure 112007010073451-PCT00428
실시예 317: 2-브로모메틸-4-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르
카본 테트라클로라이드(50mL) 중의 4-클로로-2-트리플루오로-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.6 g, 6.3 mmol), N-브로모숙신아마이드(1.23 g, 6.93 mmol) 및 벤조일 페록사이드(0.050 g, 0.20 mmol)의 혼합물을 에스테르의 대부분이 소비될 때 까지(GC/MS로 분석되어짐에 따라) 환류하에 가열하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 2-브로모메틸-4-클로로-6-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. 생성물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
브로모-에스테르 및 아민으로부터 이소인도론의 생성
Figure 112007010073451-PCT00429
일반 과정
톨루엔 중의 적절하게 치환된 벤질 아민(1.2 당량), 4-클로로-2-브로모메틸-6-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.0 당량) 및 K2CO3(2 당량)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(일반적으로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 목적 생성물을 얻었다.
하기 화합물들은 상기 일반적인 제법 9를 이용하여 합성되어졌다.
실시예 318: 5-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00430
톨루엔(10mL) 중의 4-클로로-2-브로모메틸-6-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.33 g, 4.0 mmol), 4-트리플루오로메톡시-벤질아민(0.610 mL, 4.1 mmol) 및 K2CO3(0.691 g, 5.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.770 g, 47%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.34 (s, 2H), 4.80 (s, 2H) 7.20 (d, 2H), 7.36 (d, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H). GC-MS: m/z 409 (M)+, 388 (M-21)+.
실시예 319: 5-클로로-2-(4-에틸-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00431
톨루엔(10mL) 중의 4-클로로-2-브로모메틸-6-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.995 g, 3.0 mmol), 4-에틸-벤질아민(0.520 mL, 3.6 mmol) 및 K2CO3(0.621 g, 4.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-클로로-2-(4-에틸-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.30 g, 28%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.24 (t, 3H), 2.63 (q, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.76 (s, 2H) 7.20 (m, 4H), 7.59 (s, 1H), 7.78 (s, 1H). GC-MS: m/z 353 (M)+, 338 (M-15)+, 324 (M-29)+.
실시예 UR-52: 5-플루오로-2-(4-에틸-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00432
톨루엔(4mL) 중의 4-플루오로-2-브로모메틸-6-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.100 g, 0.32 mmol), 4-에틸-벤질아민(0.06 mL, 0.42 mmol) 및 K2CO3(0.088 g, 0.64 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였 다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-플루오로-2-(4-에틸-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.36 g, 33%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.22 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 4.27 (s, 2H), 4.78 (s, 2H) 7.20-7.56 (m, 6H). GC-MS: m/z 337 (M)+, 318 (M-19)+.
실시예 UR-53: 5-플루오로-2-(4-클로로-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00433
톨루엔(4mL) 중의 4-플루오로-2-브로모메틸-6-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.100 g, 0.32 mmol), 4-클로로-벤질아민(0.051 mL, 0.42 mmol) 및 K2CO3(0.088 g, 0.64 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-플루오로-2-(4-클로로-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.048 g, 44%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.28 (s, 2H), 4.75 (s, 2H) 7.24-7.51 (m, 6H). GC-MS: m/z 343 (M)+, 322 (M-21)+.
실시예 UR-54: 5-플루오로-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00434
톨루엔(4mL) 중의 4-플루오로-2-브로모메틸-6-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.100 g, 0.32 mmol), 4-트리플루오로메틸-벤질아민(0.06 mL, 0.42 mmol) 및 K2CO3(0.088 g, 0.64 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-플루오로-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.39 g, 33%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.34 (s, 2H), 4.84 (s, 2H) 7.20-7.50 (m, 6H). GC-MS: m/z 377 (M)+, 356 (M-21)+.
실시예 UR-55: 5-플루오로-2-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00435
톨루엔(4mL) 중의 4-플루오로-2-브로모메틸-6-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.100 g, 0.32 mmol), 3-플루오로-4-메틸-벤질아민(0.060 mL, 0.42 mmol) 및 K2CO3(0.088 g, 0.64 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-플루오로-2-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.034 g, 31%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 4.28 (s, 2H), 4.74 (s, 2H) 6.98 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.27 (d, 1H), 7.51 (d, 1H). GC-MS: m/z 341 (M)+, 320 (M-21)+.
실시예 UR-56: 2-[1-(4-클로로-페닐-에틸)-5-플루오로-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00436
톨루엔(4mL) 중의 4-플루오로-2-브로모메틸-6-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.100 g, 0.32 mmol), 1-(4-클로로-페닐)-에틸아민(0.059 mL, 0.42 mmol) 및 K2CO3(0.088 g, 0.64 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 2-[1-(4-클로로-페닐-에틸)-5-플루오로-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.031 g, 27%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.65 (d, 3H), 3.97-4.38 (dd, 2H), 5.78 (q, 1H) 7.34- 7.51 (m, 6H). GC-MS: m/z 357 (M)+, 342 (M-15)+.
실시예 UR-78: 2-[4-(2,2-디플루오로에톡시-벤질)]-5-플루오로-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00437
톨루엔(4mL) 중의 4-플루오로-2-브로모메틸-6-트리플루오로메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.100 g, 0.32 mmol), 4-(2,2-디플루오로에톡시)-벤질아민(0.065 g, 0.35 mmol) 및 K2CO3(0.088 g, 0.64 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 2-[4-(2,2-디플루오로에톡시-벤질)]-5-플루오로-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.033 g, 27%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.98 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.54 (s, 2H) 5.70- 6.07 (m, 1H), 6.7 (d, 2H), 7.10 (m, 3H), 7.30 (d, 1H). GC-MS: m/z 389 (M)+, 368 (M-21)+.
방법
트리플루오로메틸 치환 이소인도론의 제조
Figure 112007010073451-PCT00438
일반 과정
CuI (0.076 g, 0.4 mmol) 및 포타슘 플루오라이드(0.023 g, 0.4 mmol)를 N2하에서 DMF(4 mL) 중의 적절히 치환된-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.149 g, 0.37 mmol) 및 클로로-디플루오로-아세트산 메틸 에스테르(0.046 mL, 0.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 용매를 증발시켰다. 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 적절히 치환된-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온을 얻었다.
하기 화합물들은 상기 일반적인 방법을 이용하여 합성되어졌다.
실시예 UR-20: 5-클로로-2-(4-플루오로-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00439
CuI (0.076 g, 0.4 mmol) 및 포타슘 플루오라이드(0.023 g, 0.4 mmol)를 N2하에서 DMF(4 mL) 중의 5-클로로-2-(4-플루오로-벤질)-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.149 g, 0.37 mmol) 및 클로로-디플루오로-아세트산 메틸 에스테르(0.046 mL, 0.43 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 용매를 증발시켰다. 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-클로로-2-(4-플루오로-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.025 g, 20%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.37 (s, 2H), 4.76 (s, 2H) 7.05 (m, 2H), 7.26 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.78 (s, 1H). GC-MS: m/z 343 (M)+, 322 (M-21)+.
실시예 UR-26: 5-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00440
CuI (0.076 g, 0.4 mmol) 및 포타슘 플루오라이드(0.055 g, 0.29 mmol)를 N2하에서 DMF(4 mL) 중의 5-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.100 g, 0.24 mmol) 및 클로로-디플루오로-아세트산 메틸 에스테르(0.031 mL, 0.29 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 용매를 증발시켰다. 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.042 g, 50%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.79 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.72 (s, 2H) 6.86 (d, 2H), 7.25 (d, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.73 (s, 1H). GC-MS: m/z 355 (M)+, 334 (M-21)+.
실시예 UR-30: 5-클로로-2-시클로프로필 메틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00441
CuI (0.080 g, 0.42 mmol) 및 포타슘 플루오라이드(0.024 g, 0.42 mmol)를 N2하에서 DMF(4 mL) 중의 5-클로로-2-시클로프로필 메틸-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.123 g, 0.35 mmol) 및 클로로-디플루오로-아세트산 메틸 에스테르(0.046 mL, 0.42 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 용매를 증발시켰다. 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-클로로-2-시클로프로필 메틸-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.020 g, 20%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.33 (s, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 3.48 (d, 2H) 4.53 (s, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.73 (s, 1H). GC-MS: m/z 289 (M)+, 274 (M-15)+.
실시예 UR-4: 5-클로로-7-트리플루오로메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00442
CuI (0.129 g, 0.68 mmol) 및 포타슘 플루오라이드(0.039 g, 0.68 mmol)를 N2하에서 DMF(4 mL) 중의 5-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.260 g, 0.58 mmol) 및 클로로-디플루오로-아세트산 메틸 에스테르(0.072 mL, 0.098 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 용매를 증발시켰다. 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-클로로-7-트리플루오로메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.070 g, 31%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.41 (s, 2H), 4.85 (s, 2H) 7.23-7.58 (m, 6H).
실시예 UR-65: 2-(3-트리플루오로-4-메틸-벤질)-7-메틸-5-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00443
CuI (0.068 g, 0.36 mmol) 및 포타슘 플루오라이드(0.021 g, 0.36 mmol)를 N2하에서 DMF(4 mL) 중의 2-(3-트리플루오로-4-메틸-벤질)-7-메틸-5-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.096 g, 0.24 mmol) 및 클로로-디플루오로-아세트산 메틸 에스테르(0.051 mL, 0.48 mmol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 140℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응물을 냉각하고 용매를 증발시켰다. 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 2-(3-트리플루오로-4-메틸-벤질)-7-메틸-5-트리플루오로메틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.049 g, 60%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.25 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 4.27 (s, 2H), 4.74 (s, 2H) 6.99 (t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.45 (d, 2H). GC-MS: m/z 337 (M)+, 322 (M-15)+.
제법 10
제1단계: 벤조나이트릴 유도체의 제조
Figure 112007010073451-PCT00444
실시예 320: 4-브로모-2,6-디메틸-벤조나이트릴
4-브로모-2,6-디메틸아닐린(10.1g, 50 mmol)을 포화 HCl(50 mL)으로 처리한 다음 상기 혼합물을 5℃ 이하로 온도가 유지되는 아이스 배쓰(ice bath)에서 교반하였다. 소듐 나이트라이트(6.9 g, 100 mmol) 수용액(20 mL)을 첨가하였다. 상기 아이스 배쓰에서 20분 동안 교반한 다음 반응 혼합물을 소듐 카보네이트로 조심스럽게 중화시켜 디아조타이즈드 아닐린을 얻었다.
소듐 시아나이드(7.2 g, 150 mmol) 수용액(40 mL)에 코퍼 시아나이드(5.4 g, 60 mmol)를 첨가하여 큐프러스 시아나이드 용액을 제조하였다. 상기 용액을 5℃ 이하(아이스 배쓰)로 냉각시킨 다음 톨루엔(25 mL)을 상기 수용액에 첨가하였다. 그 다음 상기 이중상(bi-phasic)의 용액을 상기 디아조타이즈드 아닐린으로 서서히 처리하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 아이스 배쓰에서 30분 동안 교반한 다음 실온이 되게 했다. 실온에서 3시간 동안 교반한 후에, 반응 혼합물을 교반하지 않고 30분 동안 60℃에서 가열하였다. 결과적으로 얻은 용액을 실온으로 냉각한 다음 에틸 아세테이트(2 x 400 mL)로 추출하였다. 화합된 유기 추출물을 식염수(50 mL)로 세 척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하여 농축함으로써 4-브로모-2,6-디메틸-벤조나이트릴(8.0 g, 76%)을 얻었다. 상기 물질은 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다.
제2단계: 시아나이드의 가수분해
Figure 112007010073451-PCT00445
실시예 321: 4-브로모-2,6-디메틸-벤조산
4-브로모-2,6-디메틸-벤조나이트릴(8.0 g, 38 mmol), 5N- NaOH (60 mL) 및 MeOH (60 mL)의 용액을 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 메탄올을 증발시켰다. 결과적으로 얻은 용액을 디클로로메탄(2 x 200 mL)으로 추출하였다. 화합된 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고 여과하여 농축하였다. GC-MS를 통해 벤조나이트릴의 70%가 벤즈아마이드 유도체로 변환되는 것을 조사하였다. 상기 물질(7.0 g)을 85% 포스포릭산(20 mL)으로 처리한 다음 150℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(30 mL)로 처리하였다. 결과적으로 얻은 용액을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 화합된 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고 여과한 다음 농축함으로써 4-브로모-2,6-디메틸-벤조산을 얻었다. 상기 물질은 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다.
제3단계: 에스테르화 반응
Figure 112007010073451-PCT00446
실시예 322: 4-브로모-2,6-디메틸-벤조산 메틸 에스테르
아세톤( 50 mL) 중의 4-브로모-2,6-디메틸-벤조산(4.04 g, 17.6 mmol)의 용액을 무수 K2CO3 (4.14 g, 30 mmol)으로 처리한 다음 메틸 아이오다이드(1.43 g, 21 mmol)으로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. GC-MS 및 TLC을 통해 반응이 완료되는 것을 확인하였다. 고형물을 여과하여 제거하고 여과액을 감압하여 증발시켰다. 헥산 중의 10% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 4-브로모-2,6-디메틸-벤조산 메틸 에스테르(3.44 g, 80%)를 얻었다. GC-MS: m/z 244 M+.
제4단계: 브롬화 반응
Figure 112007010073451-PCT00447
실시예 323: 4-브로모-2-브로모메틸-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르
카본 테트라클로라이드(50mL) 중의 4-브로모-2,6-디메틸-벤조산 메틸 에스테르(3.4 g, 14.2 mmol), N-브로모숙신아마이드(2.5 g, 14.2 mmol) 및 벤조일 페록사이드(0.060 g, 0.25 mmol)의 혼합물을 대부분의 에스테르가 소비될 때까지(GC/MS로 분석되어짐에 따라) 환류하에 가열하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 여과하고 여과물을 농축하여 4-브로모-2-브로모메틸-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르를 수득하였다. 생성물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제5단계: 브로모-에스테르 및 아민으로부터 이소인도론의 생성
Figure 112007010073451-PCT00448
일반 과정
톨루엔 중의 적절하게 치환된 벤질 아민(1.2 당량), 4-브로모-2-브로모메틸- 6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.0 당량) 및 K2CO3(2 당량)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(일반적으로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 목적 생성물을 얻었다.
하기 화합물들은 상기 일반적인 제법 10을 이용하여 합성되어졌다.
실시예 324: 5-브로모-7-메틸-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00449
톨루엔(5mL) 중의 4-브로모-2-브로모메틸-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.500 g, 1.6 mmol), 4-페녹시-벤질아민(0.342 mL, 1.92 mmol) 및 K2CO3(0.484 g, 3.5 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-브로모-7-메틸-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (0.212 g, 32%)을 얻었다. GC-MS: m/z 407 (M)+, 314 (M-93)+.
실시예 325: 5-브로모-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00450
톨루엔(10mL) 중의 4-브로모-2-브로모메틸-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.61 g, 5.0 mmol), 4-트리플루오로메톡시-벤질아민(0.916 mL, 6.0 mmol) 및 K2CO3(1.24 g, 9.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-브로모-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(1.21 g, 60%)을 얻었다. GC-MS: m/z 399 (M)+, 316 (M-83)+.
실시예 326: 5-브로모-7-메틸-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00451
톨루엔(10mL) 중의 4-브로모-2-브로모메틸-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(0.966 g, 3.0 mmol), 4-클로로-벤질아민(0.462 mL, 3.8 mmol) 및 K2CO3(0.829 g, 6.0 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-브로모-7-메틸-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.725 g, 69%)을 얻었다. GC-MS: m/z 350 (M)+, 314 (M-36)+.
제6단계: 프로파길 아민 치환 이소인도론의 제조
Figure 112007010073451-PCT00452
일반 과정
작절하게 치환된 프로파길아민(1.3 당량)을 디이소프로필 아민 중의 적절하게 치환된 이소인도론(1 당량), PdCl2(PPh3)2 (5 mol%) 및 CuI (5 mol%)의 혼합물에 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 브로모-이소인도론이 완전히 소비된 후에(GC-MS를 이용하여 모니터됨), 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(20mL)로 희석하였다. 고형물을 여과하여 제거하고 여과액을 농축하였다. 결과적으로 얻은 물질을 클로로포름 - 메탄올(일반적으로 10:1 CHCl3 - MeOH)의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 목적 생성물을 얻었다.
하기 화합물들은 상기 일반적인 제법을 이용하여 합성되어졌다.
실시예 327: 7-메틸-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00453
디이소프로필 아민(4mL) 중의 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진(0.033 mL, 0.33 mmol), 5-브로모-7-메틸-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.102 g, 0.25 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.011 g, 0.015 mmol) 및 CuI (0.0028 g, 0.015 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 10:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-메 틸-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.05 g, 43%)을 얻었다.
실시예 328: 7-메틸-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00454
디이소프로필 아민(4mL) 중의 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진(0.033 mL, 0.33 mmol), 5-브로모-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.100 g, 0.25 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.011 g, 0.015 mmol) 및 CuI (0.0028 g, 0.015 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 10:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-메틸-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.076 g, 67%)을 얻었다.
실시예 329: 7-메틸-2-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00455
디이소프로필 아민(4mL) 중의 1-메틸-4-프로프-2-이닐-피페라진(0.061 mL, 0.4 mmol), 5-브로모-7-메틸-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.105 g, 0.3 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.011 g, 0.015 mmol) 및 CuI (0.0028 g, 0.015 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 10:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-메틸-2-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.100 g, 81%)을 얻었다.
제7단계: 알카인의 수소화 반응
Figure 112007010073451-PCT00456
일반 과정
에탄올 중의 프로파길-치환 이소인도론 용액을 카본 상의 10% 팔라듐(10mg- 50mg)으로 처리하고 45 p.s.i 수소하에서 2-3시간 동안 강하게 흔들었다. 결과적으로 얻은 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통과시켜 여과하고 여과물을 감압농축하였다. 결과적으로 얻은 물질을 클로로포름 - 메탄올(일반적으로 5:1 CHCl3 - MeOH)의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 목적 생성물을 얻었다.
하기 화합물들은 상기 일반적인 제법을 이용하여 합성되어졌다.
실시예 330: 7-메틸-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00457
에탄올(25mL) 중의 7-메틸-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.056 g, 0.11 mmol) 및 10% 팔라듐-카본(0.015 g)의 혼합물을 45 p.s.i 수소하에서 환원시켰다. 반응 마무리를 하고 5:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-메틸-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.056 g, 100%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.79 (m, 2H), 2.23-2.66 (m, 18H), 4.18 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.88-7.38 (m, 11H).
7-메틸-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00458
에탄올(25mL) 중의 7-메틸-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.076 g, 0.17 mmol) 및 10% 팔라듐-카본(0.015 g)의 혼합물을 45 p.s.i 수소하에서 환원시켰다. 반응 마무리를 하고 5:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-메틸-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.074 g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.79 (m, 2H), 2.22-2.78 (m, 18H), 4.20 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.02 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.36 (d, 2H).
실시예 332: 7-메틸-2-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00459
에탄올(25mL) 중의 7-메틸-2-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-이닐]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.100 g, 0.24 mmol) 및 10% 팔라듐-카본(0.015 g)의 혼합물을 45 p.s.i 수소하에서 환원시켰다. 반응 마무리를 하고 5:1 CHCl3 -MeOH을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 7-메틸-2-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.063 g, 64%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.79 (m, 2H), 2.24-2.77 (m, 18H), 4.15 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.08 (d, 1H), 7.28 (m, 5H).
제법 11
이소인도론을 포함하는 피페라진의 제조
Figure 112007010073451-PCT00460
일반 과정
톨루엔 중의 적절히 치환된 브로모-이소인도론(1 당량), 1-메틸 피페라 진(1.2당량), Pd2.dba3 (3 mol%), BINAP (6 mol%) 및 소듐 터셔리-부톡사이드(1.5당량)의 혼합물을 바이알에 넣어 밀봉하고 2-3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 GC-MS를 이용하여 모니터함으로써 시작 물질이 소멸되는 것을 조사하였다. 반응이 완료된 후에, 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 증발시켰다. 일반적으로 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피함으로써 목적물을 얻었다.
하기 화합물들은 상기 일반적인 제법을 이용하여 합성되어졌다.
실시예 333: 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00461
톨루엔(3 mL) 중의 6-브로모-2-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.134 g, 0.33 mmol), 1-메틸 피페라진(0.048 mL, 0.43 mmol), Pd2.dba3(0.009 g, 0.01 mmol), BINAP (0.012 g, 0.02 mmol) 및 소듐 터셔리-부톡사이드(0.048g, 0.5 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래 피 함으로써 6-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.03 g, 41%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.36 (s, 3H), 2.57 (m, 4H), 2.93 (t, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.81 (t, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.82- 7.35 (m, 11H), 7.68 (d, 1H).
실시예 334: 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00462
톨루엔(3 mL) 중의 5-브로모-2-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.128 g, 0.31 mmol), 1-메틸 피페라진(0.046 mL, 0.41 mmol), Pd2.dba3(0.009 g, 0.01 mmol), BINAP (0.012 g, 0.02 mmol) 및 소듐 터셔리-부톡사이드(0.048g, 0.5 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[2-(4-페녹시-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.039 g, 29%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.36 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 2.94 (t, 2H), 3.32 (m, 4H), 3.81 (t, 2H), 4.16 (s, 2H), 6.82- 7.35 (m, 11H), 7.69 (d, 1H).
실시예 335: 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00463
톨루엔(3 mL) 중의 5-브로모-2-(4-페녹시-벤질)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.039 g, 0.1 mmol), 1-메틸 피페라진(0.022 mL, 0.2 mmol), Pd2.dba3(0.009 g, 0.01 mmol), BINAP (0.012 g, 0.02 mmol) 및 소듐 터셔리-부톡사이드(0.030g, 0.3 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-[2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.017 g, 41%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.37 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.83- 7.36 (m, 11H), 7.75 (d, 1H).
실시예 336: 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3- 디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00464
톨루엔(3 mL) 중의 5-브로모-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-에틸]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.104 g, 0.27 mmol), 1-메틸 피페라진(0.047 mL, 0.4 mmol), Pd2.dba3(0.009 g, 0.01 mmol), BINAP (0.012 g, 0.02 mmol) 및 소듐 터셔리-부톡사이드(0.040g, 0.4 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.017 g, 41%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.36 (s, 3H), 2.58 (m, 4H), 3.32 (m, 4H), 4.20 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.83-7.32 (m, 6H), 7.73 (d, 1H).
실시예 337: 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00465
피리딘(2 mL) 중의 5-브로모-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.110 g, 0.25 mmol), 1-메틸 피페라진(0.037 mL, 0.33 mmol), Ni(COD)2 (0.013 g, 0.004 mmol), 1,10-페난쓰롤린(0.005 g, 0.025 mmol) 및 소듐 터셔리-부톡사이드(0.034g, 0.35 mmol)의 혼합물을 3시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.037 g, 31%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.26 (s, 3H), 2.52 (m, 2H), 2.80 (m, 4H), 3.40 (m, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.20-7.52 (m, 6H).
제법 12
제1단계: 이소인도론의 나이트릴 유도체의 제조
Figure 112007010073451-PCT00466
일반 과정
아세토나이트릴(10 mL) 중의 적절히 치환된 브로모-이소인도론(1당량), Pd(PPh3)4 (10 mol%), 소듐 시아나이드(2-5 당량) 및 CuI (10 mol%)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 브로모-이소인도론이 완전히 소모된 후에(GC-MS에 의해 모니터됨), 혼합물을 실온으로 냉각하고 에틸 아세테이트(25 mL)로 희석하였다. 고형물을 여과하여 제거하고 여과액을 농축하였다. 2:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 목적하는 생성물을 얻었다.
하기 화합물들은 상기 제법 12의 제1단계를 이용하여 합성되어졌다.
실시예 338: 2-벤질-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00467
아세토나이트릴(4 mL) 중의 5-브로모-2,3-디하이드로-1H이소인돌-1온(0.065 g, 0.22 mmol), Pd(PPh3)4 (0.025 g, 0.02 mmol), 소듐 시아나이드(0.023 g, 0.5 mmol) 및 CuI (0.004 g, 0.02 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 2:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 2-벤질-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카보나이트릴(0.047 g, 85%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.32 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.68 (s, 1H), 7.76 (d, 1H), 7.98(d, 1H). GC-MS: m/z 248 (M)+, 171 (M-77)+.
실시예 339: 2-벤질-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-7-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00468
아세토나이트릴(4 mL) 중의 7-아이오도-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1온(0.087 g, 0.25 mmol), Pd(PPh3)4 (0.031 g, 0.025 mmol), 소듐 시아나이드(0.028 g, 0.6 mmol) 및 CuI (0.006 g, 0.025 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 2:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 2-벤질-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-7-카보나 이트릴(0.042 g, 68%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.32 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.33 (m, 5H), 7.61 (d, 2H), 7.78 (t, 1H).
실시예 340: 7-클로로-1-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00469
아세토나이트릴(4 mL) 중의 5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1온(0.349 g, 0.83 mmol), Pd(PPh3)4 (0.317 g, 0.25 mmol), 소듐 시아나이드(0.048 g, 0.946 mmol) 및 CuI (0.016 g, 0.086 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 2:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 7-클로로-1-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카보나이트릴(0.100 g, 33%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.32 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.58 (s, IH), 7.70 (s, IH). GC-MS: m/z 366 (M-1)+, 281 (M-85)+.
실시예 341: 7-메틸-1-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00470
아세토나이트릴(6 mL) 중의 5-브로모-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1온(0.600 g, 1.5 mmol), Pd(PPh3)4 (0.175 g, 0.14 mmol), 소듐 시아나이드(0.163 g, 3.4 mmol) 및 CuI (0.029 g, 0.15 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 2:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 7-메틸-1-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카보나이트릴 (0.491 g, 95%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.78 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.52 (s, 2H).
실시예 342: 7-메틸-1-옥소-2(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00471
아세토나이트릴(3 mL) 중의 5-브로모-7-메틸-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1온(0.205 g, 0.59 mmol), Pd(PPh3)4 (0.070 g, 0.06 mmol), 소듐 시아나이드(0.038 g, 0.8 mmol) 및 CuI (0.013 g, 0.07 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 2:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 7-메틸-1-옥소-2(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카보나이트릴(0.93 g, 54%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.78 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.24 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.52 (d, 2H). GC-MS: m/z 296 (M)+, 261 (M-35)+.
실시예 343: 6-클로로-3-옥소-2(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00472
아세토나이트릴(5 mL) 중의 5-클로로-7-아이오도-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1온(0.675 g, 1.42 mmol), Pd(PPh3)4 (0.162 g, 0.14 mmol), 소듐 시아나이드(0.089 g, 1.85 mmol) 및 CuI (0.027 g, 0.14 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 2:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 6-클로로-3-옥소-2(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-카보나이트릴(0.307 g, 58%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.32 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 6.95-7.38 (m, 9H), 7.63 (s, 1H), 7.75 (s, 1H). GC-MS: m/z 374 (M)+, 297 (M-77)+, 281 (M-93)+.
실시예 UR-9: 6-플루오로-3-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00473
아세토나이트릴(5 mL) 중의 5-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1온(0.100 g, 0.22 mmol), Pd(PPh3)4 (0.022 g, 0.24 mmol), 소듐 시아나이드(0.014 g, 0.285 mmol) 및 CuI (0.004 g, 0.022 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 2:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 6-플루오로-3-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-카보나이트릴(0.035 g, 45%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.32 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.49 (d, 1H). GC-MS: m/z 350 (M)+.
실시예 UR-10: 6-메톡시-3-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00474
아세토나이트릴(5 mL) 중의 5-메톡시-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1온(0.060 g, 0.13 mmol), Pd(PPh3)4 (0.015 g, 0.013 mmol), 소듐 시아나이드(0.013 g, 0.26 mmol) 및 CuI (0.003 g, 0.013 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 2:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 6-메톡시-3-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-카보나이트릴(0.032 g, 68%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.89 (s, 3H), 4.36 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.36 (d, 2H). GC-MS: m/z 362 (M)+.
실시예 UR-12: 6-클로로-3-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00475
아세토나이트릴(5 mL) 중의 5-클로로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1온(0.339 g, 0.73 mmol), Pd(PPh3)4 (0.084 g, 0.073 mmol), 소듐 시아나이드(0.046 g, 0.95 mmol) 및 CuI (0.017 g, 0.073 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 2:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 6-클로로-3-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-카보나이트릴(0.184 g, 69%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.31 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.20 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.76 (s, 1H). GC-MS: m/z 366 (M)+.
실시예 UR-38: 5-플루오로-3-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00476
DMF(5 mL) 중의 6-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1온(0.100 g, 0.22 mmol), PdCl2(d葺f)2(0.008 g, 0.011 mmol), 징크 시아나이드(0.051 g, 0.44 mmol) 및 아연(0.007 g, 0.011 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 2:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 5-플루오로-3-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-카보나이트릴(0.015 g, 19%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.31 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.37 (m, 3H), 7.64 (m, 1H). GC-MS: m/z 350 (M)+.
실시예 344: 1-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00477
HMPA(3 mL) 중의 5-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1온(0.123 g, 0.3 mmol), Pd(PPh3)4 (0.035 g, 0.03 mmol), KCN(0.057 g, 0.88 mmol) 및 KI (0.125 g, 0.75 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 2:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 1-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카보나이트릴(0.112 g, 93%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.39 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H). GC-MS: m/z 400 (M)+, 379(M-21)+.
하기 화합물들은 상기 실시예 308에서 기재하고 있는 방법을 이용하여 합성되어졌다.
실시예 345: 3-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4,6-디카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00478
HMPA(8 mL) 중의 5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1온(0.781 g, 1.86 mmol), Pd(PPh3)4 (0.635 g, 0.55 mmol), KCN(0.357 g, 5.5 mmol) 및 KI (0.77 g, 4.65 mmol)의 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 마무리를 하고 2:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 3-옥소-2(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4,6-디카보나이트릴(0.300 g, 44%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.41 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.39 (d, 2H), 7.92 (s, 1H), 8.08 (s, 1H). GC-MS: m/z 357 (M)+, 272(M-85)+.
제2단계: 나이트릴의 아민으로의 환원
실시예 346: 5-아미노메틸-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00479
THF(1mL)와 에탄올(4mL) 중의 7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카보나이트릴(0.104 g, 0.3 mmol) 용액을 래니 니켈(Raney nickel) 수상 현탁액(1mL)과 NH4OH (0.5 mL) 수용액으로 처리하였다. 혼합물을 수소하(1 atm.) 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 그 후 GC-MS를 이용하여 시작 물질이 모두 소비되는지 조사하였다. 반응 혼합물을 여과하고 농축하여 목적 생성물을 얻었다. 상기 물질은 정제 없이 사용하였다.
제3단계: 환원적 알킬레이션
Figure 112007010073451-PCT00480
일반 과정
적절히 치환된 카보닐 화합물(2당량), NaCNBH3 (1.8 당량) 및 무수 MgSO4 (50 -100 mg)를 메탄올(10 mL) 중의 적절히 치환된 이소인도론(1 당량)의 교반용액 에 첨가하였다. 혼합물을 6시간 동안 교반하고 1M HCl 몇 방울을 가하였다. 상기 용액을 1시간 더 교반한 후에 디에틸 에테르로 희석하였다. 유기층을 분리하여 1N NaOH로 세척하고 무수 MgSO4로 건조한 다음 농축하였다. 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(일반적으로 10:1 CHCl3-MeOH를 이용) 함으로써 목적 생성물을 얻었다.
하기 화합물들은 상기 일반적인 제법 12의 제3단계를 이용하여 합성되어졌다.
실시예 347: 5-디메틸아미노메틸-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00481
메탄올(10 mL) 중의 5-아미노메틸-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.070 g, 0.2 mmol), 파라포름알데하이드(0.025 g), NaCNBH3 (0.023 g, 0.36 mmol) 및 무수 MgSO4 (0.050 g)의 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응을 마무리하고 10:1 CHCl3-MeOH를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 5-디메틸아미노메틸-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3- 디하이드로-이소인돌-1-온(0.040 g, 53%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.24 (s, 6H), 2.73 (s, 3H), 3.42 (s, 2H) 4.21 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.15 (m, 4H), 7.35 (d, 2H). GC-MS: m/z 378 (M)+, 335 (M - 43)+.
실시예 348: 7-메틸-5-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00482
에탄올(2 mL) 중의 5-아미노메틸-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.053 g, 0.15 mmol), 아세토페논(0.036 g, 0.30 mmol), Ti(i-OPr)4 (1 mL) 및 NaBH3CN (0.1 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응을 마무리하고 10:1 CHCl3-MeOH를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 7-메틸-5-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.030 g, 44%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.38 (d, 3H), 1.64 (bs, 1H), 2.73 (s, 3H), 3.62 (dd, 2H), 3.82 (q, 1H), 4.21 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.08- 7.39 (m, HH). GC-MS: m/z 439 (M- 15)+.
실시예 349: 5-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00483
메탄올(6 mL) 중의 5-아미노메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.040 g, 0.1 mmol), 파라포름알데하이드(0.025 g), 아세톤(0.5 mL), NaCNBH3(0.013 g, 0.2 mmol) 및 무수 MgSO4(0.050 g)의 혼합물을 6시간 동안 교반하였다. 반응을 마무리하고 10:1 CHCl3-MeOH를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 5-[(이소프로필-메틸-아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.017 g, 39%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.02 (d, 6H), 2.12 (s, 3H), 2.88 (q, 1H), 3.61 (s, 2H) 4.24 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.71 (s, 1H). GC-MS: m/z 445 (M-15)+, 367 (M -93)+.
피페라진 유도체 합성
실시예 350: 7-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00484
DMF(3 mL) 중의 5-아미노메틸-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.104 g, 0.3 mmol), 비스(2-클로로-에틸)-메틸-아민(0.077 g, 0.4 mmol) 및 K2CO3 (0.083 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 바이알에 넣어 밀봉하여 110℃에서 16시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물의 GC-MS를 통하여 반응이 완료되는 것을 조사하였다. 반응물을 실온으로 냉각한 후에 고형물을 여과하여 제거하였다. 여과액을 농축하였다. 5:1 CHCl3-MeOH를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 7-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.040 g, 31%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.24 (s, 3H), 2.34-2.52 (m, 8H), 2.74 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.15 - 7.37 (m, 6H). GC-MS: m/z 433 (M)+.
에톡시 아민-이소인도론 유도체의 제조
Figure 112007010073451-PCT00485
일반 과정
에톡시 아민-이소인도론은 이전에 보고된 방법(JACS, 2001, 123, 10770)을 이용하여 제조하였다. 톨루엔 중의 적절히 치환된 이소인도론(1 당량), 적절히 치환된 에탄올 아민(2 당량), 팔라듐(II)아세테이트(1 mol%), 세슘 카보네이트(2 당량) 및 [l,l']-바이나프탈레닐-2-일-디-터트-부틸-포스판(2 당량)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응물을 GC-MS 및 TLC를 이용하여 모니터하였다. 시작물질이 완전히 소비된 후에, 반응 혼합물을 클로로포름으로 희석하고 여과한 다음 여과액을 농축하였다. 일반적으로 5:1 CHCl3-MeOH를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 목적하는 생성물을 얻었다.
하기 화합물들은 상기 일반적인 제법을 이용하여 합성되어졌다.
실시예 351: 5-(2-디메틸아미노-에톡시)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00486
톨루엔(3 mL) 중의 5-브로모-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.078 g, 0.2 mtnol), 2-디메틸아미노-에탄올(0.04 mL, 0.4 mmol), Pd(OAc)2 (0.001 g, 0.004 mmol), and Cs2CO3 (0.130 g, 0.4 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 마무리하고 5:1 CHCl3-MeOH를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 5-(2-디메틸아미노-에톡시)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.020 g, 25%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.32 (s, 6H), 2.70 (m, 5H), 4.06 (t, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.70 (d, 2H), 7.15 -7.37 (m, 4H).
실시예 352: 5-(2-디메틸아미노-에톡시)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00487
톨루엔(3 mL) 중의 5-브로모-7-트리플루오로메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.123 g, 0.3 mtnol), 2-디메틸아미노-에탄올(0.05 mL, 0.5 mmol), Pd(OAc)2 (0.002 g, 0.006 mmol), and Cs2CO3 (0.195 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 마무리하고 5:1 CHCl3-MeOH를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 5-(2-디메틸아미노-에톡시)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메녹시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온 (0.050 g, 36%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): 5 (ppm) 2.35 (s, 6H), 2.73 (t, 2H), 4.13 (t, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.04 -7.38 (m, 6H).
실시예 353: 7-메틸-5-[(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00488
톨루엔(3 mL) 중의 5-브로모-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.120 g, 0.3 mtnol), 2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에탄올(0.074 mL, 0.6 mmol), Pd(OAc)2 (0.002 g, 0.006 mmol), and Cs2CO3 (0.195 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 100℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응을 마무리하고 5:1 CHCl3-MeOH를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 7-메틸-5-[(2-(4-메틸-피페라진-1-일)-에톡시)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.025 g, 18%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 2.49 (bs, 8H), 2.75 (s, 3H), 2.83 (t, 2H), 4.16 (m, 5H), 4.73 (s, 2H), 6.70 (d, 2H), 7.13 -7.37 (m, 4H).
제법 13
제1단계: 시아나이드의 가수분해
Figure 112007010073451-PCT00489
실시예 354: 4-플루오로-2-메틸-벤조산
4-플루오로-2-메틸-벤조나이트릴(5.0 g, 37 mmol), H2SO4 (20 mL) 및 H2O (15 mL)의 용액을 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하여 중간생성물인 카복사마이드를 침전 형태로 얻었다. 상기 물질을 정제하지 않고 사용하였다. 중간생성물인 카복사마이드(5.7 g)을 85% 포스포릭산(20 mL)로 처리한 후 150℃에서 18시간 동안 교반하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물(30 mL)로 처리하였다. 결과적으로 얻은 용액을 에틸 아세테이트(2 x 200 mL)로 추출하였다. 화합된 유기 추출물을 무수 MgSO4로 건조시키고 여과하여 농축함으로써 4-플루오로-2-메틸-벤조산을 얻었다. 상기 물질은 추가적으로 정제하지 않고 사용하였다.
제2단계: 벤조산의 o-요오드화 반응
Figure 112007010073451-PCT00490
실시예 355: 4-플루오로-2-아이오도-6-메틸-벤조산
DMF(40mL) 중의 4-플루오로-2-메틸-벤조산(4.90 g, 31.8 mmol), N-아이오도 숙신아마이드(7.87 g, 35 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.714 g, 3.18 mmol)의 혼합물을 질소하 100℃에서 15-36시간 동안 가열하였다. 그 후 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음 물에 부었다. 상기 수용액을 에틸 아세테이트(2 x 100 mL)로 추출한 다음 화합된 유기 추출물을 수용성 소듐 티오설페이트(30mL)로 세척하고 그 다음 식염수(30mL)로 세척하였다. 남은 유기 용액을 무수 MgSO4로 건조시킨 다음 여과하고 농축하여 목적 생성물을 수득하였다. 상기 생성물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제3단계: 에스테르화 반응
Figure 112007010073451-PCT00491
실시예 356: 4-플루오로-2-아이오도-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르
아세톤(80mL) 중의 4-플루오로-2-아이오도-6-메틸-벤조산(8.87g, 31.8 mmol)의 용액을 무수 K2CO3(6.19 g, 50 mmol)로 처리하고 이어서 메틸 아이오드(2.72mL, 40 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반하였다. GC-MS 및 TLC로 반응이 완료되었는지 확인하였다. 고형물을 여과하여 제거하고 여과액은 감압하여 증발시켰다. 결과적으로 얻은 물질을 헥산 중 10% 에틸 아세테이트를 이용 하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피 함으로써 4-플루오로-2-아이오도-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.1 g, 12%)을 얻었다.
제4단계: 브롬화 반응
Figure 112007010073451-PCT00492
실시예 357: 2-브로모메틸-4-플루오로-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르
카본 테트라클로라이드(50mL) 중의 4-플루오로-2-아이오도-6-메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.14 g, 3.74 mmol), N-브로모숙신아마이드(0.796 g, 4.5 mmol) 및 벤조일 페록사이드(0.024g, 0.146 mmol)의 혼합물을 대부분의 에스테르가 소비될 때까지(GC/MS로 분석되어짐에 따라) 환류하에 가열하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하여 2-브로모메틸-4-플루오로-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르를 얻었다. 상기 생성물은 추가로 정제하지 않고 사용하였다.
제5단계: 브로모-에스테르 및 아민으로부터 이소인도론의 생성
Figure 112007010073451-PCT00493
일반 과정
톨루엔 중의 적절하게 치환된 벤질 아민(1.2 당량), 적절하게 치환된-2-브로모메틸-벤조산 메틸 에스테르(1.0 당량) 및 K2CO3(2 당량)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 결과적으로 얻은 혼합물을 여과하고 여과액을 농축하였다. 헥산과 에틸 아세테이트의 혼합물(일반적으로 헥산 중 30% 에틸 아세테이트)을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 목적 생성물을 얻었다.
하기 화합물들은 상기 일반적인 방법을 이용하여 합성되어졌다.
실시예 358: 5-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00494
톨루엔 중의 4-플루오로-6-아이오도-벤조산 메틸 에스테르(0.181 g, 0.49 mmol) 및 K2CO3(0.138 g, 1 mmol)의 혼합물을 100℃에서 2시간 동안 교반하면서 가열하였다. 반응 마무리를 하고 헥산 중 30% 에틸 아세테이트를 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피를 수행함으로써 5-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온(0.080 g, 36%)을 얻었다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.19 (s, 2H), 4.79 (s, 2H) 7.06-7.38 (m, 5H), 7.67 (d, 1H). GC- MS: m/z 451 (M)+, 382 (M-69)+.
실시예 UR-31: 5-플루오로-7-아이도-2(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00495
4-클로로-벤질 아민 (1.3 mmol), 2-브로모메틸-4-플루오로-6-아이오도-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.374 g, 1.0 mmol) 혼합물과, K2CO3 (0.277 g, 2 mmol)을 톨루엔 (4 mL)에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하고 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기에 거르고 농축하였다. 헥산에 녹인 30%의 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-아이오도-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.204 g, 50%)를 생산하였다 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.15 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.67 (d, 1H). GC-MS: m/z 401 (M)+.
실시예 UR-32: 5-플루오로-7-아이도-2-(4-에틸-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00496
4-클로로-벤질 아민 (1.3 mmol), 2-브로모메틸-4-플루오로-6-아이오도-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.374 g, 1.0 mmol) 혼합물과, K2CO3 (0.277 g, 2 mmol)을 톨루엔 (4 mL)에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하고 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기에 거르고 농축하였다. 헥산에 녹인 30%의 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-아이오도-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.184 g, 47%)를 생산하였다 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 1.20 (t, 3H), 2.65 (q, 2H), 4.16 (s, 2H), 4.74 (s, 4H), 7.10 (d, 1H), 7.23-7.33 (m, 4H). 7.63(d, 1H). CG-MS: m/z 395 (M)+.
실시예 UR-33: 2-시클로프로필 메틸-5-플루오로-7-아이도-2,3-디하이드로-아 이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00497
시클로프로필-메틸아민 (1.3 mmol), 2-브로모메틸-4-플루오로-6-아이오도-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.374 g, 1.0 mmol) 혼합물과, K2CO3 (0.277 g, 2 mmol)을 톨루엔 (4 mL)에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하고 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기에 거르고 농축하였다. 헥산에 녹인 30%의 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-아이오도-2-(4-에틸-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.090 g, 27%)를 생산하였다 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 0.32 (m, 2H), 0.60 (m, 2H), 1.05 (m, 1H), 3.46 (d, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.16 (d, 1H), 7.64 (d, 1H). CG-MS: m/z 331 (M)+. 316 (M-15)+.
실시예 UR-41: 5-플루오로-7-아이오도-2-(4-시아노-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00498
4-시아노-벤질 아민 (0.218 g, 1.3 mmol), 2-브로모메틸-4-플루오로-6-아오 이도-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.374 g, 1.0 mmol) 혼합물과, K2CO3 (0.277 g, 2 mmol)을 톨루엔 (4 mL)에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하고 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기에 거르고 농축하였다. 헥산에 녹인 30%의 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-아이오도-2-(4-시아노-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.160 g, 41%)를 생산하였다 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 4.19 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 7.13 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.64 (m, 3H), CG-MS: m/z 392 (M)+.
실시예 UR-43: 5-플루오로-7-아이오도-2-[l-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00499
1-(4-트리플루오로메티톡시-페닐)-에틸아민 (0.246 g, 1.2 mmol), 2-브로모메틸-4-플루오로-6-아오이도-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.372 g, 1.0 mmol) 혼합물과, K2CO3 (0.276 g, 2 mmol)을 톨루엔 (3 mL) 에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하고 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기에 거르고 농축하였다. 헥산에 녹인 30%의 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로- 7-아이오도-2-[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.192 g, 41%)를 생산하였다 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.68 (d, 3H), 3.88-4.26 (dd, 2H), 5.78 (q, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.41 (d, 2H), 7.67 (d, 1H). GC- MS: m/z 465 (M)+, 450 (M-15) +.
실시예 UR-45: 5-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00500
4-트리플루오로메틸-벤질 아민 (0.142 mL, 1.0 mmol), 2-브로모메틸-4-플루오로-6-아오이도-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.270 g, 0.73 mmol) 혼합물과, K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol)을 톨루엔 (4 mL) 에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하고 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기에 거르고 농축하였다. 헥산에 녹인 30%의 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.110 g, 35%)를 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.18 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.10 (d, 1H), 7.42 (d, 2H)3 7.60 (m, 2H), 7.66 (d, 1H). GC-MS: m/z 435 (M) +, 416 (M-19) +.
실시예 UR-46: 5-플루오로-7-아이오도-2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00501
4-디트리플루오로메톡시-벤질 아민 (0.173 g, 1.0 mmol), 2-브로모메틸-4-플루오로-6-아오이도-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.270 g, 0.73 mmol) 혼합물과, K2CO3 (0.207 g, 1.5 mmol)을 톨루엔 (4 mL) 에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하고 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기에 거르고 농축하였다. 헥산에 녹인 30%의 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-아이오도-2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.110 g, 35%)를 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.18 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 6.52 (t, 1H), 7.10 (m, 3H), 7.28 (d, 2H), 7.64 (d, 1H). GC-MS: m/z 433 (M) +.
브로모-에스티르와 아민으로부터 아이소인돌로네스의 생성
Figure 112007010073451-PCT00502
실시예 UR-17: 5-니트로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
4-트리풀루오로메톡시-벤질 아민 (0.586 mL, 3.84 mmol), 2-브로모메틸-4-니트로-6-아오이도-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (1.18 g, 2.95 mmol) 혼합물과, K2CO3 (0.815 g, 0.815 mmol)을 톨루엔 (7 mL) 에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하고 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기에 거르고 농축하였다. 헥산에 녹인 30%의 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-니트로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.144 g, 10%)를 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.31 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.38 (d, 2H), 8.24 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). GC-MS: m/z 478 (M) +, 409 (M-69) +.
브로모-에스테르와 아민으로부터의 아이소인돌로네스의 생성
Figure 112007010073451-PCT00503
일반적인 과정
거의 치환된 벤질 아민 (1.2 equiv.), 거의 치환된-2-브로모메틸-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (1.0 equiv.) 혼합물과, K2CO3 (2 equiv.)를 톨루엔에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하고 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기에 거르고 여과액은 농축하였다. 헥산과 에틸 아세테이트 (전형적으로 헥산에 30%의 에틸 아세테이트)의 혼합물을 이용한 결과물질의 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질을 생산하였다.
다음의 화합물은 상기한 통상의 방법을 이용하여 합성되었다.
실시예 UR-28: 6-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00504
4-트리플루오로메톡시-벤질 아민 (0.763 mL, 5.0 mmol), 2-브로모메틸-5-플루오로-6-아이오도-벤조익 에이시드 메틸 에스테르(1.49 g, 4.0 mmol), and K2CO3 (0.828 g, 1 mmol)을 톨루엔 (7mL)에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하고 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기에 거르고 농축하였다. 헥산에 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 6-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.717 g, 40%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.18 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 7.14-7.38 (m, 6H). GC-MS: m/z 451 (M) +, 366 (M-85) +.
실시예 UR-39: 6-플루오로-7-아이오도-2-(4-시아노-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00505
4-시아노 벤질 아민 하이드로클로라이드 (0.218 g, 5.0 mmol), 2-브로모메틸-5-플루오로-6-아이오도-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.373 g, 1.0 mmol), and K2CO3 (0.276 g, 2 mmol)을 톨루엔 (4mL)에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하고 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기에 거르고 농축하였다. 헥산에 30%의 에틸 아 세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 6-플루오로-7-아이오도-2-(4-시아노-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.100 g, 26%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.19 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.22-7.68 (m, 6H). GC-MS: m/z 392 (M) +.
방법: 브로모 에스테르와 aq. 암모니엄 하이드록사이드의 반응에 의한 아이소인돌론의 생성
Figure 112007010073451-PCT00506
실시예: 6-플루오로-7아이오도-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
2-브로모메틸-5-플루오로-6-아이오도-벤조익 에이시드 메틸 에스테르(0.373 g, 1.0 mmol)을 THF(4mL)에 30%의 aq. Ammonium 하이드록사이드 (0.256.mL, 2.2 mmol) 로 100℃에 2h 동안 교반하고 가열하였다. 이 단계 다음에는, 결과물로 나온 혼합물을 농축하였다. 헥산에 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 6-플루오로-7-아이오도-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.070 g, 25%). GC-MS: m/z 277 (M)+, 249 (M-28) +.
실시예 UR-40: 6-플루오로-7-아이오도-2-(2-시아노-벤질)-2,3-디하이드로-아 이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00507
6-플루오로-7-아이오도-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.707g, 0.25 mmol), 1-브로모메틸-2-시아노-벤진 (0.059 g, 0.3 mmol), Cs2CO3 (0.098 g, 0.3 mmol) 혼합물과, 18-크라운-6 (0.007 g, 0.025 mmol) 을 아세테이드 (5 mL)에 혼합하여 70℃에서 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 6-플루오로-7-아이오도-2-(2-시아노-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.040 g, 41%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.33 (s, 2H), 5.04 (s, 2H), 7.04-7.71 (m, 6H), GC-MS: m/z 392 (M) +.
방법
디플루오로와 트리플루오로 에톡시로 치환된 아이소인돌론
Figure 112007010073451-PCT00508
일반적인 방법:
거의 치환된 아이소인돌 (1 ,equiv.), 팔라디엄(II)아세테이트 (0.02 equiv.), rac-2-(di-t-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.025 equiv.) 혼합물과, 세시엄 카보네이트 (1.5 equiv.) 을 톨루엔에 넣고 거의 치환된 에탄올 (2 equiv.)을 섞고 110℃에서 8-12h 동안 교반하였다. 그 다음 용매는 증발시키고 헥산에 통상으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질을 생산하였다.
다음의 화합물은 상기한 바와 같이 일반적인 방법으로 합성하였다.
실시예 UR-66: 5-(2,2-디플루오로-에톡시)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00509
5-브로모-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.400 g, 1 mmol), 팔라디엄(II)아세테이트 (0.004 g, 0.02 mmol), rac-2-(di-t-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.009 g, 0.025 mmol) 혼합물과, 세시엄 카보네이트 (0.488 g, 1.5 mmol) 을 톨루엔 (5 mL)에 넣고 2,2-디플루오로 에탄올 (0.164 mL, 2 mmol)을 섞어서 110℃에 8-12h동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 증발시켰고, 헥산에 통상으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질(0.082 g, 20%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.74 (s, 3H), 4.22 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 5.94-6.32 (m, 1H), 6.75 (d, 2H), 7.18 (d, 2H), 7.35 (d, 2H). GC-MS: m/z 401 (M)+, 316 (M-85)+.
실시예 UR-68: 5-(2,2-디플루오로-에톡시)-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00510
5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-l-온 (0.126 g, 1 mmol), 팔라디엄(II)아세테이트 (0.004 g, 0.02 mmol), rac-2-(디-티-부틸포스피노)-l,1-비나프틸 (0.009g, 0.025 mmol), 세시엄 카르보나이트 (0.163 g, 0.5 mmol) 의 혼합물을 톨루엔 (5 mL) 에 넣고 2,2-디플루오로 에탄올 (0.05 mL, 0.6 mmol) 로 처리하고 110℃에서 12시간 동안 교반하였다. 그 다음에, 용매는 증발시키고, 헥산에 통상으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질(0.06 g, 50%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.21 (m, 4H), 4.76 (s, 2H), 5.94-6.32 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.35 (d, 2H). GC-MS: m/z 421 (M) +.
실시예 UR-69: 5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00511
5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.126 g, 0.3 mmol), 팔라디엄(II)아세테이트 (0.004 g, 0.02 mmol), rac-2-(di-t-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.009 g, 0.025 mmol) 혼합물과, 세시엄 카보네이트 (0.163 g, 0.5 mmol) 을 톨루엔 (5 mL)에 넣고 2,2,2-트리플루오로 에탄올 (0.045 mL, 0.45 mmol)을 섞어서 110℃에 12h동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 증발시켰고, 헥산에 통상으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질을 생산하였다 (0.048 g, 37%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.21 (m, 2H), 4.39 (q, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.34 (d, 2H). GC-MS: m/z 439 (M) +.354, (M-85) +.
실시예 UR-70: 5-(2,2-디플루오로-에톡시)-7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00512
5-브로모-7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.110 g, 0.297 mmol), 팔라디엄(II)아세테이트 (0.004 g, 0.02 mmol), rac-2- (di-t-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.009 g, 0.025 mmol) 혼합물과, 세시엄 카보네이트 (0.163 g, 0.5 mmol) 을 톨루엔 (5 mL)에 넣고 2,2-디플루오로 에탄올 (0.05 mL, 0.6 mmol)을 섞어서 110℃에 12h동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 증발시켰고, 헥산에 통상으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질을 생산하였다 (0.055 g, 50%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.14-4.26 (m, 4H), 4.72 (s, 2H), 5.92-6.32 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.23-7.33 (m, 4H). GC-MS: m/z 371 (M) +, 336 (M-35) +.
실시예 UR-71: 5-(2,2,2-트리플루오-에톡시)-7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00513
5-브로모-7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.110 g, 0.298 mmol), 팔라디엄(II)아세테이트 (0.004 g, 0.02 mmol), rac-2-(di-t-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.009 g, 0.025 mmol) 혼합물과, 세시엄 카보네이트 (0.163 g, 0.5 mmol) 을 톨루엔 (5 mL)에 넣고 2,2,2-트리플루오로 에탄올 (0.061 mL, 0.6 mmol)을 섞어서 110℃에 12h동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 증 발시켰고, 헥산에 통상으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질을 생산하였다 (0.040 g, 34%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.19 (s, 2H), 4.39 (q, 2H), 4.73 (s, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.98 (s, 1H), 7.23 (d, 2H), 7.34 (d, 2H). GC-MS: m/z 389 (M)+.354, (M-35)+.
실시예 UR-75: 5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-7-클로로-2-(4-브로모-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00514
5,7-디클로로-2-(4-브로모-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.148 g, 0.4 mmol), 팔라디엄(II)아세테이트 (0.004 g, 0.02 mmol), rac-2-(di-t-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.009 g, 0.025 mmol) 혼합물과, 세시엄 카보네이트 (0.228 g, 0.7 mmol) 을 톨루엔 (5 mL)에 넣고 2,2,2-트리플루오로 에탄올 (0.082 mL, 0.8 mmol)을 섞어서 110℃에 12h동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 증발시켰고, 헥산에 통상으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질을 생산하였다 (0.110 g, 64%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.02 (s, 2H), 4.53 (m, 4H), 6.86 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.93 (d, 2H), 7.37 (d, 2H). GC-MS: m/z 435 (M)+.
실시예 UR-76: 5-(2,2,2-트리플르오로-에톡시)-7-메틸-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00515
5-아이오도-7-메틸-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.148 g, 0.4 mmol), 팔라디엄(II)아세테이트 (0.004 g, 0.02 mmol), rac-2-(di-t-부틸포스피노)-1,1'-비나프틸 (0.009 g, 0.025 mmol) 혼합물과, 세시엄 카보네이트 (0.156 g, 0.48 mmol) 을 톨루엔 (5 mL)에 넣고 2,2-디플루오로 에탄올 (0.03 g, 0.48 mmol)을 섞어서 110℃에 12h동안 교반하였다. 그 다음에 용매를 증발시켰고, 헥산에 통상으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질을 생산하였다 (0.047 g, 56%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.12-4.26 (m, 4H), 4.68 (s, 2H), 5.86-6.24 (m, 1H), 6.70 (d, 2H), 7.16-7.37 (m, 4H). GC-MS: m/z 351 (M) +, 316 (M-35) +.
방법 14
메톡실레이션
Figure 112007010073451-PCT00516
일반적인 방법
거의 치환된 아이소인돌 (1 ,equiv.)을 메탄올에 넣어서 30%의 소디엄 메톡사이드-메탄올과 DMF로 처리하였다. 혼합물은 100℃에 1h동안 교반하였다. 반응한 혼합물을 식힌후에 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 씻었다. Organic layer는 분리되었고 무수의 MgSO4로 건조되었고, 여과기로 거르고 농축되었다. 헥산에 통상으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질을 생산하였다
다음의 화합물은 상기한 일반적인 방법 14를 사용하여 합성하였다.
실시예 359: 7-아이오도-5-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00517
5-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이 소인돌-1-온 (0.226 g, 0.5 mmol), 30% 소디엄 메톡사이드-메탄올 (0.7 mL) 혼합물과 DMF (0.12 mL) 100℃에 1h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-아이오도-5-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온을 생산하였다. (0.071 g, 31%). 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.83 (s, 3H), 4.12 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.87 (bs, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.33 (d, 2H), 7.44 (bs, 1H). GC-MS: m/z 463 (M) +, 394 (M-69) +, 378 (M-85)+.
실시예 360: 2-벤질-5-메톡시-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00518
2-벤질-5-브로모-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.065 g, 0.22 mmol), 30% 소디엄 메톡사이드-메탄올 (0.6 Ml, 0.33 mmol) 혼합물과 CuBr (0.44g, 0.03 mmol)을 메탄올 (4 mL)에 넣어서 100℃에 1h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 2-벤질-5-메톡시-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.03g, 54%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.86 (s, 3H), 4.22 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 6.82-7.29 (m, 7H), 7.79 (d, 1H).
실시예 UR-2: 7-메틸-5-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00519
7-메틸-5-브로모-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.100 g, 0.25 mmol), 30%의 소디엄 메톡사이드-메탄올 (0.50 mL) 혼합물과, CuBr (0.005 g, 0.04 mmol)을 메탄올 (4mL)에 넣고 100℃에 1h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-메틸-5-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.035 g, 41%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.80 (s, 3H), 3.91 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.83 (s, 2H), 6.82 (d, 2H), 7.26 (d, 2H), 7.42 (d, 2H).
실시예 UR-5: 7-트리플루오로메틸-5-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00520
7-트리플루오로메틸-5-브로모-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.060 g, 0.15 mmol)의 혼합물과 30%의 소디엄 메톡사이드-메탄올 (0.21 mL)을 메탄올 (4mL)에 넣고 100℃에 1h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-트리플루오로메틸-5-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.043 g, 70%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.88 (s, 3H), 4.25 (s, 2H), 4.76 (s, 2H), 7.02 (s, 1H), 7.17 (d, 2H), 7.28 (s, 1H), 7.37 (d, 2H).
실시예 UR-72: 5-(2,2-디플루오로-에톡시)-7-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00521
7-클로로-5-(2,2-디플루오로-에톡시)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.057 g, 0.14 mmol)의 혼합물과 30%의 소디엄 메톡사이드-메탄올 (0.12 mL)을 메탄올 (4mL)에 넣고 100℃에 1h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-(2,2-디플루오로-에톡시)-7-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)- 2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.030 g, 51%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.96 (s, 3H), 4.22 (m, 4H), 4.73 (s, 2H), 5.94-6.32 (m, 1H), 6.45 (d, 2H), 7.17 (d, 2H), 7.35 (d, 2H). GC-MS: m/z 417 (M)+, 399 (M-18) +.
실시예 UR-73: 5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-7-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00522
7-클로로-5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.025 g, 0.06 mmol)의 혼합물과 30%의 소디엄 메톡사이드-메탄올 (0.06 mL)을 메탄올 (4mL)에 넣고 100℃에 1h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-(2,2,2-트리플루오로-에톡시)-7-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.030 g, 51%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.73 (s, 3H), 4.02 (s, 2H), 4.22 (q, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.32 (m, 2H), 6.94 (d, 2H), 7.17 (d, 2H). GC-MS: m/z 435 (M) + ,417 (M-18) +.
방법 15
클로로-아이소인돌론의 정제
Figure 112007010073451-PCT00523
일반적인 과정
거의 치환된 아이소인돌론 (1 equiv.)을 DMF에 넣어서 CuCl (4 equiv.)로 처리하였고, 140℃에서 1-2h동안 교반하였다. 그 다음에, 반응한 혼합물을 디클로로메탄 (15mL)로 희석시키고 고체는 여과기에서 걸러냈다. 여과액은 농축되었다. 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질을 생산하였다.
다음의 화합물은 상기한 일반적인 방법으로 합성하였다.
실시예 361: 5,7-디클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00524
5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.100 g, 0.24 mmol)과 CuCl (0.099 g, 1 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5,7-디클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.090 g, 100%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.17-7.44 (m, 6H). GC-MS: m/z 376 (M) +.
실시예 362: 5-플루오로-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00525
5-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.065 g, 0.14 mmol)과 CuCl (0.049 g, 0.56 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.030 g, 60%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.23 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.01 (dd, 1H), 7.15 (m, 3H), 7.34 (d, 2H). GC-MS: m/z 359 (M) +, 274 (M-85)+.
실시예 363: 7-클로로-5-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00526
7-아이오도-5-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.055 g, 0.12 mmol)과 CuCl (0.059 g, 0.6 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-클로로-5-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.018 g, 40%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.83 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.78 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 7.18 (d, 2H), 7.34 (d, 2H). GC-MS: m/z 371 (M) +, 302 (M-69)+.
실시예 UR-22: 5,7-디클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00527
5-브로모-7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.100 g, 0.27 mmol)과 CuCl (0.112 g, 1.13 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5,7-디클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.062 g, 70%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.21 (s, 2H), 4.73 (s, 2H), 7.23-7.44 (m, 6H). GC-MS: m/z 326 (M)+, 290 (M-36)+.
실시예 UR-18: 5,7-디클로로-2-(4-메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00528
5-브로모-7-클로로-2-(4-메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.178 g, 0.49 mmol)과 CuCl (0.188 g, 1.9 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이 트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5,7-디클로로-2-(4-메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.079 g, 50%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.78 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 6.80 (d, 2H), 7.25 (d, 3H), 7.41 (s, 1IH).
실시예 UR-27: 5,7-디하이드로-2-시클로프로필 메틸-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00529
5-브로모-7-클로로-2-시클로프로필 메틸-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.150 g, 0.5 mmol)과 CuCl (0.196 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5,7-디클로로-2-시클로프로필-메틸-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.099 g, 77%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.30 (m, 2H), 0.59 (m, 2H), 1.04 (m, 1H), 3.45 (d, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.41 (s, 1H), 7.42 (s, 1H). GC-MS: m/z 256 (M)+, 240 (M-16) +.
실시예 UR-35: 5-플루오로-7-클로로-2-(4-에틸-벤질)-2,3-디하이드로-아이소 인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00530
5-플루오로-7-아이오도-2-(4-에틸-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.164 g, 0.41 mmol)과 CuCl (0.151 g, 1.6 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-클로로-2-(4-에틸-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.079 g, 63%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.22 (t, 3H), 2.62 (q, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.99- 7.32 (m, 6H). GC-MS: m/z 303 (M) +, 274 (M-29) +.
실시예 UR-34: 5-플루오로-7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00531
5-플루오로-7-아이오도-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.180 g, 0.45 mmol)과 CuCl (0.178 g, 1.8 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.073 g, 52%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.23 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.99-7.32 (m, 6H). GC-MS: m/z 399 (M-1) +, 274 (M-35) +.
실시예 UR-36: 5-플루오로-7-클로로-2-시클로프로필 메틸-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00532
5-플루오로-7-아이오도-2-시클로프로필 메틸-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.075 g, 0.23 mmol)과 CuCl (0.091 g, 0.92 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-클로로-2-시클로프로필-메틸-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.034 g, 62%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.32 (m, 2H), 0.57 (m, 2H), 1.04 (m, IH), 3.44 (d, 2H)5 4.46 (s, 2H), 7.09 (d, 1H), 7.14 (d, 1H). GC-MS: m/z 239 (M) +, 224 (M- 15)+.
실시예 UR-37: 6-플루오로-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00533
6-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.10 g, 0.22 mmol)과 CuCl (0.099 g, 1.0 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 6-플루오로-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.040 g, 50%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.20-7.37 (m, 6H). GC-MS: m/z 359 (M)+.
실시예 UR-42: 5-플루오로-7-클로로-2-(4-시아노-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00534
5-플루오로-7-아이오도-2-(4-시아노-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.136 g, 0.35 mmol)과 CuCl (0.173 g, 1.75 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-클로로-2-(4-시아노-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.05 g, 50%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.25 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.65 (d, 2H). GC-MS: m/z 300 (M-1)+.
실시예 UR-21: 7-클로로-5-니트로-2-(4-트리플로오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00535
7-아이오도-5-니트로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.100 g, 0.21 mmol)과 CuCl (0.083 g, 0.84 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에 틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-클로로-5-니트로-2-(4-트리플로오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.040 g, 50%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.37 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.21 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). GC-MS: m/z 385 (M)+.
실시예 UR-47: 7-클로로-5-플루오로-2-[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로 아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00536
7-아이오도-5-플루오로-2-[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.185 g, 0.4 mmol)과 CuCl (0.198 g, 2.0 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-클로로-2-[1-(4-트리플로오로메톡시-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.098 g, 66%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.68 (d, 3H), 3.99-4.33 (dd, 2H), 5.78 (q, IH), 7.01 (d, 1H), 7.14-7.42 (m, 5H). GC- MS: m/z 373 (M)+, 358 (M-15) +.
실시예 UR-48: 5-플로오로-7-클로로-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00537
5-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.110 g, 0.26 mmol)과 CuCl (0.125 g, 1.27 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-클로로-2-(4-트리플로오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.04 g, 45%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.24 (s, 2H), 4.82 (s, 2H), 7.02 (d, 1H), 7.17 (d, 1H), 7.43 (d, 2H), 7.61 (d, 2H). GC-MS: m/z 343 (M) +, 324 (M-19)+.
실시예 UR-49: 5-플루오로-7-클로로-2-(4-플루오로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00538
5-플루오로-7-아이오도-2-(4-플루오로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.107 g, 0.28 mmol)과 CuCl (0.136 g, 1.38 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-클로로-2-(4-플루오로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.05 g, 61%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.95-7.35 (m, 6H). GC-MS: m/z 293 (M)+.
실시예 UR-50: 5-플루오로-7-클로로-2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00539
5-플루오로-7-아이오도-2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.120 g, 0.28 mmol)과 CuCl (0.138 g, 1.4 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에 틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-클로로-2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.036 g, 38%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.49 (t, 1H), 7.01-7.34 (m, 6H). GC-MS: m/z 341 (M)+.
실시예 UR-64: 7-클로로-2-[1-(4-클로로-벤질)-에틸]-5-플루오로-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00540
7-아이오도-2-[1-(4-클로로-벤질)-에틸]-5-플루오로-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.075 g, 0.18 mmol)과 CuCl (0.09 g, 0.91 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-플루오로-7-클로로-2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.036 g, 38%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.67 (d, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.30 (d, 1H), 5.75 (q, 1H), 6.97-7.32 (m, 6H). GC-MS: m/z 323 (M-1)+, 308 (M-15) +.
실시예 UR-51: 5-클로로-7-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00541
5-브로모-7-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.250 g, 0.6 mmol)과 CuCl (0.297 g, 3.0 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-클로로-7-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.080 g, 36%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.97 (s, 3H), 4.19 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.92 (d, 2H), 7.15-7.39 (m, 4H). GC-MS: m/z 371 (M)+.
실시예 UR-3: 5-클로로-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00542
5-클로로-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌 -1-온 (0.120 g, 0.3 mmol)과 CuCl (0.118 g, 1.20 mmol)의 혼합물을 DMF (3 mL)에 넣고 140℃에 2h 동안 교반하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5-클로로-7-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.106 g, 100%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.83 (s, 3H), 4.29 (s, 2H), 4.84 (s, 2H), 7.24-7.44 (m, 6H). GC-MS: m/z 355 (M) +, 270 (M-85)+.
방법
단계 1: 클로로-벤질 에스테르의 정제
Figure 112007010073451-PCT00543
2,4-디클로로-6-메틸-벤조익 에이시드 메틸 에스테르
[0781] 4-브로모-2-클로로-6-메틸-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (1.31 g, 5 mmol) 용액을 DMF에 넣어서 CuCl (1.96 g, 20 mmol)로 처리하였고, 140℃에 1-2h 동안 교반하였다. 그 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 (15 mL)로 희석하였고 고체는 여과기로 걸러냈다. 여과액은 농축되었다. 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 2,4-디클로로-6-메틸-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.72 g, 65%).
단계 2: 브로미네이션
Figure 112007010073451-PCT00544
실시예: 2-브로모메틸-4,6-디클로로-벤조익 에이시드 메틸 에스테르
2,4-디클로로-6-메틸-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.71 g, 3.23 mmol), N-브로모서씨나마이드 (0.693 g, 3.9 mmol)의 혼합물과 벤조일 페록사이드 (0.012 g, 0.05 mmol) 을 카본 테트라클로라이드 (20 mL)에 넣고 대부분의 에스테르가 소모될 때까지 (GC/MS로 분석한 것과 같이) reflux에서 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기로 여과하였고, 여과액은 농축되어 2-브로모메틸-4,6-디클로로-벤조익 에이시드 메틸 에스테르를 생산하였다. Material은 더 이상의 정화 없이 사용되었다.
단계 3: 브로모-에스테르와 아민으로부터 아이소인돌의 생성
Figure 112007010073451-PCT00545
일반적인 과정
[0785] 거의 치환된 벤질 아민 (1.2 equiv.), 거의 치환된 2-브로모메틸-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (1.0 equiv.) 혼합물과, K2CO3 (2 equiv.)를 톨루엔에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하면서 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기에 거르고 여과액은 농축하였다. 헥산과 에틸 아세테이트 (전형적으로 헥산에 30%의 에틸 아세테이트)의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질을 생산하였다.
다음의 화합물은 상기한 바와 같이 일반적인 방법을 이용하여 합성한 것이다.
실시예 UR-57: (S)-5,7-디클로로-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00546
2-브로모메틸-4,6-디클로로-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.119 g, 0.4 mmol), (S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸 아민 (0.067 mL, 0.48 mmol)의 혼합물과 K2CO3 (0.104 g, 0.8 mmol)을 톨루엔 (5mL) 에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하면서 열을 가하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 (S)-5,7-디클로로-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.047 g, 35%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.64 (d, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.26 (d, 1H), 5.74 (q, 1H) 7.22-7.42 (m, 6H). GC-MS: m/z 340 (M)+.
실시예 UR-67: 5,6-디클로로-2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00547
2-브로모메틸-4,6-디클로로-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.150 g, 0.5 mmol), 4-디플루오로메톡시-벤질 아민 (0.101 g, 0.6 mmol)의 혼합물과 K2CO3 (0.138 g, 1.0 mmol)을 톨루엔 (4mL) 에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하면서 열을 가하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5,7-디클로로-2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.036 g, 20%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.22 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.49 (t, 1H) 7.11 (d, 2H), 7.26-7.32 (m, 3H), 7.42 (s, 1H). GC-MS: m/z 357 (M)+.
실시예 UR-77: 5,7-디클로로-2-(4-디플루오로-에톡시-벤질)-2,3-디하이드로- 아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00548
2-브로모메틸-4,6-디클로로-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.096 g, 0.32 mmol), 4-디플루오로-에톡시-벤질 아민 (0.071 g, 0.38 mmol)의 혼합물과 K2CO3 (0.088 g, 0.64 mmol)을 톨루엔 (4mL) 에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하면서 열을 가하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 5,7-디클로로-2-(4-디플루오로-에톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.063 g, 53%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.09-4.21 (m, 4H), 4.67 (s, 2H), 5.86-6.25 (m, 1H) 6.85 (d, 2H), 7.24 (m, 3H), 7.39 (s, 1H). GC-MS: m/z 371 (M)+, 306 (M-65)+.
방법
단계 1: 시아노 유도체 정제
Figure 112007010073451-PCT00549
실시예 2: 2-시아노-4-플루오로-6-메틸-벤조익 에이시드 메틸 에스테르
2-아이오도-4-플루오로-6-메틸-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.294 g, 1.0 mmol), PdCl2 (dppf) 2 (0.018 g, 0.025 mmol), 아연 (0.002 g, 0.03 mmol), 아연 시아나이드 (0.234 g, 2 mmol) 혼합물과 DMF (3 mL)를 150℃에 1h 동안 교반하면서 열을 가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 식혀서, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 분해되었고 물로 세척하였다. Organic layer 는 건조하였고 (MgSO4), 여과기로 걸러서 농축하였다. 10: 1 헥산-에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 2-시아노-4-플루오로-6-메틸-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.175 g, 91%)를 생산하였다.
단계 2: 브로미네이션
Figure 112007010073451-PCT00550
실시예 357: 2-브로모메틸-4-플루오로-6-시아노-벤조익 에이시드 메틸 에스테르
4-플루오로-2-시아노-6-메틸-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (1.04 g, 5.38 mmol), N-브로모서씨나마이드 (1.25 g, 7.0 mmol) 혼합물과 벤조일 페록사이드 (0.024 g, 0.146 mmol)을 카본 테트라클로라이드 (50 mL)에 넣고 대부분의 에스테르가 소모될 때까지 (GC/MS로 분석한 것과 같이) reflux에서 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기로 여과하였고, 여과액은 농축되어 2-브로모메틸-4,6-디클로로-벤조익 에이시드 메틸 에스테르를 생산하였다. Material은 더 이상의 정화 없이 사용되었다.
단계 3: 브로모-에스테르와 아민으로부터 아이소인돌의 생성
Figure 112007010073451-PCT00551
일반적인 과정
거의 치환된 벤질 아민 (1.2 equiv.), 거의 치환된 2-브로모메틸-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (1.0 equiv.) 혼합물과, K2CO3 (2 equiv.)를 톨루엔에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하면서 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기에 거르고 여과액은 농축하였다. 헥산과 에틸 아세테이트 (전형적으로 헥산에 30%의 에틸 아세테이트)의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질을 생산하였다.
다음의 화합물은 상기한 바와 같은 일반적인 방법을 사용하여 합성하였다.
실시예 UR-58: 2-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-3-oxo-2,3-디하이드로아이소인돌론-4-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00552
2-브로모메틸-4-플루오로-6-시아노-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.100 g, 0.37 mmol), 4-클로로벤질 아민 (0.058 mL, 0.48 mmol)의 혼합물과 K2CO3 (0.103 g, 0.74 mmol)을 톨루엔 (4mL) 에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하면서 열을 가하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 2-(4-클로로-벤질)-6-플루오로-3-oxo-2,3-디하이드로아이소인돌론-4-카보나이트릴 (0.038 g, 34%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.29 (s, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.22-7.53 (m, 6H). GC-MS: m/z 300 (M) +, 265 (M-35)+.
실시예 UR-59: 2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-6-플루오로-3-oxo-2,3-디하이드로아이소인돌론-4-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00553
2-브로모메틸-4-플루오로-6-시아노-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.100 g, 0.37 mmol), 4-트리플르오로메틸-벤질 아민 (0.067 mL, 0.48 mmol)의 혼합물과 K2CO3 (0.103 g, 0.74 mmol)을 톨루엔 (4mL) 에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하면서 열을 가하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-6-플루오로-3-oxo-2,3-디하이드로아이소인돌론-4-카보나이트릴 (0.040 g, 34%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.31 (s, 2H), 5.01 (s, 2H), 7.34-7.53 (m, 4H), 7.71 (d, 1H). GC-MS: m/z 334 (M)+.
실시예 UR-60: 2-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-6-플루오로-3-oxo-2,3-디하이드로아이소인돌론-4-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00554
2-브로모메틸-4-플루오로-6-시아노-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.100 g, 0.37 mmol), 4-트리플르오로메틸-벤질 아민 (0.066 mL, 0.48 mmol)의 혼합물과 K2CO3 (0.103 g, 0.74 mmol)을 톨루엔 (4mL) 에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하면서 열을 가하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 2-(3-플루오로-4-메틸-벤질)-6-플루오로-3-oxo- 2,3-디하이드로아이소인돌론-4-카보나이트릴 (0.031 g, 28%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 2.24 (s, 3H), 4.30 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 7.01(t, 2H), 7.16 (t, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.49 (d, 1H). GC-MS: m/z 298 (M) +, 283 (M-15)+.
실시예 UR-61: (S)-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-플루오로-3-oxo-2,3-디하이드로아이소인돌론-4-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00555
2-브로모메틸-4-플루오로-6-시아노-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.100 g, 0.37 mmol), (S)-1-(4-클로로-페닐)-에틸 아민 (0.067 mL, 0.48 mmol)의 혼합물과 K2CO3 (0.104 g, 0.8 mmol)을 톨루엔 (5mL) 에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하면서 열을 가하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 (S)-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-6-플루오로-3-oxo-2,3-디하이드로아이소인돌론-4-카보나이트릴 (0.031 g, 27%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.69 (d, 3H), 3.98 (d, 1H), 4.33 (d, 1H), 5.76 (q, 1H) 7.32 (m, 5H), 7.46 (d, 1H). GC-MS: m/z 314 (M) +, 299 (M-15)+.
실시예 UR-62: 2-[l-(4트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-6-플루오로-3-oxo-2,3- 디하이드로아이소인돌론-4-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00556
2-브로모메틸-4-플루오로-6-시아노-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (0.100 g, 0.37 mmol), 1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸 아민 (0.092 g, 0.45 mmol)의 혼합물과 K2CO3 (0.102 g, 0.74 mmol)을 톨루엔 (5mL) 에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하면서 열을 가하였다. 정밀검사와 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 (S)-2-[1-(4-트리플루오로메톡시-페닐)-에틸]-6-플루오로-3-oxo-2,3-디하이드로아이소인돌론-4-카보나이트릴 (0.079 g, 59%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.71 (d, 3H), 4.04 (d, 1H), 4.41 (d, 1H), 5.78 (q, 1H) 7.19-7.50 (m, 6H).
방법 6
단계 1: 알키닐-아이소인돌론의 정제
Figure 112007010073451-PCT00557
실시예 364: 7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-5-트리메틸실라닐에티닐-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.010 g, 0.05 mmol), 디아이소프로필 아민 (4mL)에 넣고 트리메틸-프로프-2-이닐-실란 (0.141 mL, 1 mmol)로 처리하고 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 디클로로메탄 (20 mL) 로 희석하였고 여과기에 거르고 농축시켰다. 3:1 헥산-에틸 아세테이트를 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-5-트리메틸실라닐에티ㅣ닐-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.100 g, 46%)을 생산하였다. GC-MS: 437 (M)+, 356 (M-81)+.
단계 2: 트리메틸 시닐 그룹의 제거
Figure 112007010073451-PCT00558
실시예 365: 7-클로로-5-에티닐-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이 드로-아이소인돌-1-온
7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질-5-트리메틸실라닐에티닐-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.100 g, 0.22 mmol) 용액을 THF (1 mL)에 넣고 테트티아리-부틸 아미노 플루오라이드 THF (1 mL) 의 1M의 용액으로 처리하였다. 반응 혼합물은 주위온도에서 2시간 동안 교반되었다. 그 다음, GC-MS는 반응이 완료되었음을 나타내었다. 반응 용액은 물 (7mL)의 물에 붓고, 디에틸 에테르 (2 X 20 mL) 로 추출하였다. 화합된 유기 추추물은 무수 MgSO4로 건조되었고, 여과기에 거르고 농축하여 7-클로로-5-에티닐-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온을 생산하였다. Material은 더 이상의 정화 없이 사용되었다.
단계 3: 알킨의 하이드로제네이션
실시예 366-7-클로로-5-에티닐-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00559
7-클로로-5-에티닐-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.080 g, 0.22 mmol)의 용액을 에탄올 (25 mL)에 넣고 카본 (20 mg)의 10%의 팔라디엄으로 처리하고 2-3시간 동안 45 p.s.i. 하이드로겐 이하로 강하게 흔들었다. 결과물로 나온 혼합물은 Celtie를 통해 여과하고 여과물은 감소한 압력 으로 농축되었다. 헥산-에틸 아세테이트 (통상적으로 3:1 헥산-에틸 아세티에트)의 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-클로로-5-에틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.051 g, 63%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.28 (t, 3H), 2.74 (q, 2H), 4.23 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.12-7.39 (m, 6H). GC-MS: m/z 369 (M)+, 300 (M-69) +.
다음의 화합물은 상기한 바와 같이, 일반적인 방법 16, 단계 3을 이용하여 합성되었다.
실시예 367: 7-클로로-5-에틸-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00560
7-클로로-5-에티닐-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.035 g, 0.1 mmol)의 혼합물을 에탄올 (25 mL)에 넣고 카본 (20 mg)의 10%의 팔라디엄으로 45 p.s.i. 하이드로겐 이하로 처리하였다. 정밀검사와 헥산-에틸 아세테이트 (통상적으로 3:1 헥산-에틸 아세티에트)의 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-클로로-5-에틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디 하이드로-아이소인돌-1-온 (0.015 g, 43%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.23 (t, 3H), 2.69 (q, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.42 (d, 2H), 7.59 (d, 2H). GC-MS: m/z 353 (M) +, 334 (M-29) +. 284 (M-50) +.
방법
단계 1: 알킨의 정제
Figure 112007010073451-PCT00561
거의 치환된 아이소인돌 (1 equiv.), 트리부틸 비늘 틴 (1.2 equiv.) Pd2dba3 (1 mol%), 트리-t-부틸-포르파인 (0.005 mL, 0.02 mmol)의 혼합물과 토루엔 (3 mL)을 유리병에 넣고 100℃에 24h 동안 교반하면서 가열하였다. 그 다음, 결과물로 나온 혼합물은 실온에서 식혀지고 포타시엄 플루오라이드 (200 mg)로 45분간 교반하였다. 고체는 여과기로 걸러내고, 여과물은 농축되었다. 3:1 헥산-에틸 아세테이트의 배합을 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-클로로-5-비닐-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 유도체를 생산하였다.
단계 2: 알킨에서 알카인으로의 감소
Figure 112007010073451-PCT00562
거의 치환된 아이소인돌 (1 equiv.)과 10%의 팔라디엄을 카본 (20 mg)을 에탄올 (25 mL)에 넣어서 45 p.s.i. 이하로 감소시켰다. 정밀검사와 3:1 헥산-에틸 아세테이트의 배합을 이용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질을 생산하였다.
다음의 화합물은 상기한 바와 같이 일반적인 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 UR-7: 7-클로로-5-에틸-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00563
7-클로로-5-에티닐-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.032 g, 0.1 mmol)의 혼합물을 에탄올 (25 mL)에 넣고 카본 (20 mg)의 10%의 팔라디엄으로 45 p.s.i. 하이드로겐 이하로 처리하였다. 정밀검사와 헥산-에틸 아세테이트 (통상적으로 3:1 헥산-에틸 아세티에트)의 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-클로로-5-에틸-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.020 g, 63%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.23 (t, 3H), 2.68 (q, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H). GC-MS: m/z 319 (M-1)+, 284 (M-35) +.
실시예 UR-13: 7-클로로-5-에틸-2-(4-에틸-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00564
7-클로로-5-에티닐-2-(4-에틸-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.062 g, 0.2 mmol)의 혼합물을 에탄올 (25 mL)에 넣고 카본 (20 mg)의 10%의 팔라디엄으로 45 p.s.i. 하이드로겐 이하로 처리하였다. 정밀검사와 헥산-에틸 아세테이트 (통상적으로 3:1 헥산-에틸 아세티에트)의 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-클로로-5-에틸-2-(4-에틸-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.031 g, 50%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.23 (t, 6H), 2.68 (q, 4H), 4.18 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.07 (s, IH), 7.14-7.36 (m, 5H). GC-MS: m/z 313 (M) +, 284 (M-29)+.
실시예 UR-16: 7-클로로-5-에틸-2-(4-플루오로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00565
7-클로로-5-에티닐-2-(4-플루오로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.134 g, 0.45 mmol)의 혼합물을 에탄올 (25 mL)에 넣고 카본 (20 mg)의 10%의 팔라디엄으로 45 p.s.i. 하이드로겐 이하로 처리하였다. 정밀검사와 헥산-에틸 아세테이트 (통상적으로 3:1 헥산-에틸 아세티에트)의 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-클로로-5-에틸-2-(4-플루오로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.068 g, 50%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.24 (t, 3H), 2.68 (q, 2H), 4.19 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 6.98-7.32 (m, 6H). GC-MS: m/z 303 (M)+.
실시예 UR-1: 7-클로로-5-프로필-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00566
7-클로로-5-프로피닐-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.082 g, 0.19 mmol)의 혼합물을 에탄올 (25 mL) 에 넣고 카본 (20 mg)의 10%의 팔라디엄으로 45 p.s.i. 하이드로겐 이하로 처리하였다. 정밀검사와 헥산-에틸 아세테이트 (통상적으로 3:1 헥산-에틸 아세티에트)의 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-클로로-5-프로필-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.050 g, 69%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 0.94 (t, 3H), 1.64 (m, 2H), 2.63 (t, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.78 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 7.14-7.38 (m, 5H). GC-MS: m/z 383 (M) +, 354 (M-29)+.
방법
알킨의 환원
실시예 UR-44: 7-에틸-5-플루오로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00567
7-에틸-5-플루오로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.100 g, 0.28 mmol)의 용액을 에탄올 (25 mL), 디클로로메탄 (5mL) 에 넣고 카본 (20 mg)의 10%의 팔라디엄으로 처리하고, 45 p.s.i. 하이드로겐 이하에서 강하게 흔들었다. 결과물로 나온 혼합물은 Celite를 통하여 여과기로 거르고 여과물은 감소된 압력으로 농축되었다. 헥산-에틸 아세테이트 (통상적으로 3:1 헥산-에틸 아세티에트) 의 혼합물을 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-에틸-5-플루오로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온 (0.087 g, 88%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.28 (t, 3H)5 3.22 (q, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.75 (s, 2H), 6.95 (dd, 2H), 7.19 (d, 2H), 7.35 (d, 2H). GC-MS: m/z 353 (M)+.
방법
단계 2: 브로미네이션
Figure 112007010073451-PCT00568
실시예: 3-브로모-2-브로모메틸-4,6-벤조익 에이시드 메틸 에스테르
2,4-디메톡시-6-메틸-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (1.90 g, 8.5 mmol), N-브로모서씨나마이드 (1.81 g, 10.2 mmol)의 혼합물과 벤조일 페록사이드 (0.12 g, 0.5 mmol) 을 카본 테트라클로라이드 (20 mL)에 넣고 대부분의 에스테르가 소모될 때까지 (GC/MS로 분석한 것과 같이) reflux에서 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기로 여과하였고, 여과물 벤조일 프록사이드 (0.12 g, 0.5 mmol) 이 추가되었고 UV 램프 (60 Hz)에서 12시간동안 환류되었다. 그 다음에, 반응 혼합물은 여과기로 여과되었고 여과물은 농축되어 3-브로모-2-브로모메틸-4,6-디메톡시-벤조익 에이시드 메틸 에스테르를 생산하였따. Material은 더 이상의 정화 없이 사용되었다.
단계 2: 브로모-에스테르와 아민으로부터의 아이소인돌론의 생성
Figure 112007010073451-PCT00569
일반적인 과정
거의 치환된 벤질 아민 (1.2 equiv.), 거의 치환된-3-브로모-2-브로모메틸-벤조익 에이시드 메틸 에스테르 (1.0 equiv.) 혼합물과, K2CO3 (2 equiv.)를 톨루엔에 넣고 100℃에 2h 동안 교반하면서 가열하였다. 결과물로 나온 혼합물은 여과기에 거르고 여과액은 농축하였다. 헥산과 에틸 아세테이트 (전형적으로 헥산에 30%의 에틸 아세테이트)의 혼합물을 이용하여 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 원하는 물질을 생산하였다.
단계 3: 아릴 브로마이드 감소
Figure 112007010073451-PCT00570
일반적인 과정
N2 atmosphere 이하의 벤진 안에 트리부틸 틴 하이드라이드 (2. equiv.) 다음, 거의 치환된 아이소인돌론 (1 equiv.)의 용액에 2,2'-아조비스(2-메틸 프로포니트릴) AIBN (5.0 mg)을 추가하였다. 결과물로 나온 혼합물은 오일 bath에서 2시간 동안 환류되었다. 반응은 GC-MS에 의하여 starting material이 사라지는 것을 관찰하기 위하여 모니터링하였다. 반응 혼합물은 실온에서 식혀서 포타시엄 플로라이드 (200 mg)으로 45분간 교반하였다. 고체는 여과기로 걸러내고 여과물은 농축하였다. 생산된 물질은 컬럼 크로마토그래피(통상적으로 40%의 헥산에 에틸 아세테이트)를 이용하여 정화하였다.
다음의 화합물은 상기한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 UR-81: 5,7-디메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1온
Figure 112007010073451-PCT00571
4-브로모-5,7-디메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이 소인돌-1온 (0.200 g, 0.45 mmol)의 용액에 N2 atmosphere 이하의 벤진 안에 2,2 -아조비스(2-메틸 프로프니트릴) AIBN (5.0 mg)을 트리부틸 틴 하이드라이드( 0.238 mL, 0.9 mmol) 다음에 추가했다. 결과물로 나온 혼합물은 오일 bath에서 2시간 동안 환유되었다. 반응은 GC-MS에 의하여 starting material이 사라지는 것을 관찰하기 위하여 모니터링하였다. 반응 혼합물은 실온에서 식혀서 포타시엄 플로라이드 (200 mg)으로 45분간 교반하였다. 고체는 여과기로 걸러내고 여과물은 농축하였다. 생산된 물질은 컬럼 크로마토그래피(통상적으로 40%의 헥산에 에틸 아세테이트)를 이용하여 정화하여 5,7-디메톡시-2-(4-트리풀르오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1온 (0.106 g, 64%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 3.82 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.17 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 6.43 (d, 2H), 7.16 (d, 2H), 7.32 (d, 2H). GC-MS: m/z 367 (M) +, 349 (M-1S)+.
실시예 UR-82: 5,7-디메톡시-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-온
Figure 112007010073451-PCT00572
4-브로모-5,7-디메톡시-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1온 (0.100 g, 0.25 mmol)의 용액에 N2 atmosphere 이하의 벤진 안에 2,2'-아조비스(2- 메틸 프로프니트릴) AIBN (5.0 mg)을 트리부틸 틴 하이드라이드( 0.132 mL, 0.5 mmol) 다음에 추가했다. 결과물로 나온 혼합물은 오일 bath에서 2시간 동안 환유되었다. 반응은 GC-MS에 의하여 starting material이 사라지는 것을 관찰하기 위하여 모니터링하였다. 반응 혼합물은 실온에서 식혀서 포타시엄 플로라이드 (200 mg)으로 45분간 교반하였다. 고체는 여과기로 걸러내고 여과물은 농축하였다. 생산된 물질은 컬럼 크로마토그래피(통상적으로 40%의 헥산에 에틸 아세테이트)를 이용하여 정화하여 5,7-디메톡시-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1온 (0.035 g, 44%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 3.82 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 4.15 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.43 (d, 2H), 7.25 (m, 4H). GC-MS: m/z 317 (M) +, 299 (M-18)+.
실시예 UR-83: 5,7-디메톡시-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-아이소인돌-1온
Figure 112007010073451-PCT00573
4-브로모-5,7-디메톡시-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]--2,3-디하이드로-아이소인돌-1온 (0.112 g, 0.27 mmol)의 용액에 N2 atmosphere 이하의 벤진 안에 2,2'-아조비스(2-메틸 프로프니트릴) AIBN (5.0 mg)을 트리부틸 틴 하이드라이드( 0.145 mL, 0.55 mmol) 다음에 추가했다. 결과물로 나온 혼합물은 오일 bath에서 2시간 동안 환유되었다. 반응은 GC-MS에 의하여 starting material이 사라지는 것을 관찰하기 위하여 모니터링하였다. 반응 혼합물은 실온에서 식혀서 포타시엄 플로라이드 (200 mg)으로 45분간 교반하였다. 고체는 여과기로 걸러내고 여과물은 농축하였다. 생산된 물질은 컬럼 크로마토그래피(통상적으로 40%의 헥산에 에틸 아세테이트)를 이용하여 정화하여 5,7-디메톡시-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-2,3-디하이드로-아이소인돌-1온 (0.056 g, 63%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.43 (d, 3H), 3.63 (s, 3H), 3.68 (d, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.99 (d, 1H), 5.53 (q, 1H), 6.23 (dd, 2H), 7.15 (m, 4H). GC-MS: m/z 331 (M) +, 316 (M-15)+.
방법
단계 1: 디메틸레이션
Figure 112007010073451-PCT00574
일반적인 과정
거의 치환된 5-메톡시-7-아이오도-아이소인돌론 (1 equiv.) 용액을 디클로로메탄 (10 mL)에 넣고, 1M의 트리브로모보레인 (3 equiv.) 용액에 -8℃에서 처리하였다. 반응한 혼합물은 상온까지 천천히 온도가 오르도록 하고 실온에서 2시간 교 반하였다. 반응 혼합물은 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척하였다. 조합된 organic layer는 건조하고 농축하여 거의 치환된 5-하이드록시-7-아이오도-아이소인돌론을 생산하였다.
단계 2: 아이오도-디플루오로메톡시 아이소인돌론의 합성
Figure 112007010073451-PCT00575
일반적인 과정
거의 치환된 5-하이드록시-7-아이오도-아이소인돌론 (1 equiv.), 브로모-디플루오로-아세틱 에이시드-에틸 에스테르 (1.5 equiv.) 의 혼합물을 포타시엄 카보네이트 (2 equiv.) 와 DMF는 100℃에서 6시간 교반하였다. 처음 material의 소모가 완료되고 난 후, 고체는 여과기로 걸러내고, 농축하였다. 헥산에 30%의 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 물질을 생산하였다.
단계 3: 클로로-디플루오로메톡시-아이소인돌론의 합성
Figure 112007010073451-PCT00576
일반적인 과정
거의 치환된 5-디플루오로메톡시-7-아이오도-아이소인돌론 (1 equiv.) 를 DMF에 넣은 용액을 CuCl (5 equiv.)로 140℃에서 1-2시간 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물은 디클로로메탄 (15 mL)로 희석하였고, 고체는 여과기로 걸러냈다. 여과물은 농축하였다. 헥산에 30%의 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 물질을 생산하였다.
다음의 화합물은 상기한 바와 같이 일반적인 방법으로 합성하였다.
실시예 UR-79: 7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-디플루오로메톡시-2,3-디하이드로-아이소인돌론
Figure 112007010073451-PCT00577
7-아이오도-5-디플루오로메톡시-2-(4-브로모-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1 (0.072 g, 0.15 mmol) 을 DMF (5 mL)에 넣고 CuCl (0.101 g, 1.02 mmol) 로 처리하고 140℃에서 1-2시간 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물은 디클르오로메탄 (15 mL)로 희석하였고 고체는 여과기로 걸러냈다. 여과물은 농축하였다. 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-클루오로-2-(4-클루오로-벤질)-5-디플루오로메톡시-2,3-디하이드로-아이소인돌론 (0.04 g, 74%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.02 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 6.37 (t, 1H), 6.88 (s, 1H), 7.01-7.16 (m, 5H). GC-MS: m/z 357 (M-1) +, 322 (M-35)+.
실시예 UR-80: 7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-5-디플루오로메톡시-2,3-디하이드로-아이소인돌론
Figure 112007010073451-PCT00578
7-아이오도-5-디플루오로메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1 (0.082 g, 0.16 mmol) 을 DMF (5 mL)에 넣고 CuCl (0.064 g, 0.65 mmol) 로 처리하고 140℃에서 1-2시간 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물은 디클르오로메탄 (15 mL)로 희석하였고 고체는 여과기로 걸러냈다. 여과물은 농축하였다. 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-클루오로-2-(4-트리플르오로메톡시-벤질)-5-디플루오로메톡시-2,3-디하이드로-아이소인돌론 (0.02 g, 31%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.08 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 6.37 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.01 (m, 3H), 7.17 (d, 2H). GC-MS: m/z 407 (M) +, 322 (M-85) +.
실시예 UR-85: 7-클로로-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-5-디플루오로메톡시- 2,3-디하이드로-아이소인돌론
Figure 112007010073451-PCT00579
7-아이오도-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-5-디플루오로메톡시-2,3-디하이드로-아이소인돌-1 (0.122 g, 0.26 mmol) 을 DMF (5 mL)에 넣고 CuCl (0.130 g, 1.31 mmol) 로 처리하고 140℃에서 1-2시간 교반하였다. 그 다음, 반응 혼합물은 디클르오로메탄 (15 mL)로 희석하였고 고체는 여과기로 걸러냈다. 여과물은 농축하였다. 헥산에 통상적으로 30%의 에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 7-클로로-2-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-5-디플루오로메톡시-아이소인돌론 (0.05 g, 52%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 1.66 (d, 3H), 3.94 (d, 1H), 4.27 (d, 1H), 5.74 (q, 1H), 6.54 (t, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.31 (m, 4H). GC-MS: m/z 371 (M) +, 356 (M- 15)+.
실시예 UR-84: 6-디플루오로메톡시-3-oxo-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-4-카보나이트릴
Figure 112007010073451-PCT00580
7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-5-디플루오로메톡시-2,3-디하이 드로-아이소인돌 (0.125 g, 0.25 mmol), PdCl2 (dppf) 2 (0.009g, 0.012 mmol), 아연 (0.002 g, 0.03 mmol), 아연 시아나이드 (0.035 g, 0.3 mmol) 혼합물과 DMF (3 mL)를 150℃에 1h 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 실온에서 식혀서, 에틸 아세테이트 (50 mL)로 분해되었고 물로 세척하였다. 조합된 Organic layer 는 건조하였고 (MgSO4), 여과기로 걸러서 농축하였다. 10: 1 헥산-에틸 아세테이트를 사용한 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피는 6-디플루오로메톡시-3-oxo-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-아이소인돌-4-카보나이트릴 (0.02 g, 20%)를 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ (ppm) 4.32 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 6.60 (t, 1H), 6.87 (s, 1H), 7.21 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.53 (s, IH). GC-MS: m/z 398 (M) +, 313 (M-85)+.
J26: 7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(1H-이미다졸-4-일)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00581
5-브로모-7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-l-온 (127mg, 0.343mmol), 4-트리부틸스탄나닐-1-트리틸-1H-이미다졸 (300mg, 0.514mmol), Pd(PPh3)4 (79mg, 0.0514 mmol) 을 톨루엔 (15 mL)에 넣고 110℃에서 하루밤 동안 교반한다. 혼합물은 식혀서 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출했다. Organics는 식염수로 씻어내고, 안하이드로스 소디엄 황산염으로 말리고, 여과기로 거르고 농축하였다. 결과적으로 잔여 (7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(l-트리틸-lH-이미다졸-4-일)-2,3-디하이드로-아이소인돌-l-온) 는 포믹 에이시드 (5mL) 로 분해하고 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 용매는 진공으로 제거하였고 잔여는 에틸 아세테이트로 분해하였다. Organics은 3N HCl (2x 30ml) 로 세척하고 aqueous washes는 1N NaOH로 조합되고 중화되고 에틸 아세테이트로 추출되었다. Organics 는 식염수로 세척하고, 안하이드로스 소디엄 황산염으로 건조하고 여과기로 걸러내고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (100% 에틸 아세테이트 - 5% 2M NH3 in MeOH/CH2Cl2) 는 타이틀 화합물 (22mg, 18%) 을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 7.80 (s, 2H), 7.7.75 (s, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.35-7.30 (m, 4H), 4.77 (s, 2H), 4.27 (s, 2H).
J98: 5-(5-디메틸아미노메틸-피리딘-3-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡사-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00582
메타네설포닉 에이시드 5-[7-메틸-l-oxo-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-lH- 아이소인돌-5-일]-피리딘-3-일메틸 에스테르 (70mg, 0.138mmol)를 2M 디메틸라민을 혼합하고 THF (5mL) 을 혼합하여 분해하고 50℃에서 18시간 동안 교반하였다. 혼합물은 식혀서 물로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. Organics는 식염수로 세척하고, 안하이드로 소디엄 황산염으로 건조하고, 여과기로 걸러내고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (5% 2M NH3 in MeOH/CH2Cl2) 는 브라운 오일과 같은 타이틀 화합물 (37mg, 59%) 을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.75 (s, 1H), 8.53 (s, IH), 7.89 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.20 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.30 (s, 6H).
다음의 화합물은 상기한 일반적인 과정을 사용하여 만들어진 것이다.
Figure 112007010073451-PCT00583
Figure 112007010073451-PCT00584
J114: 7-메틸-5-(6-메틸-l-oxy-피리딘-3-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00585
7-메틸-5-(6-메틸-피리딘-3-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-하이드로-아이소인돌-1-온 (117mg, 0.284mmol) in chloroform (7mL)는 0℃가 될 때까지 아이스 bath에서 식히고 3-클로로-벤젠카르보페록소익 에이시드 (120mg, 0.680mmol) 를 추가하였다. 혼합물은 실온에서 3시간동안 교반하였고 saturated 소디엄 비카르보네이트와 물로 세척하고, 안하이드로 소디엄 황산염으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (4% MeOH in CH2Cl2) 는 무색의 타이틀 화합물 (120mg, 100%) 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.55 (s, 1H), 7.40-7.34 (m, 6H), 7.21 (d, 2H), 4.81 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 2.83 (s, 3H), 2.50 (s, 3H).
J128: 7-클로로-5-[(피페리딘-4-일메틸)-아미노]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로- 아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00586
4-{[7-클로로-l-oxo-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-하이드로-lH-아이소인돌-5-일라미노]- 메틸}-피페리딘-l-카르복실릭 에이시드 테르트-부틸 에스테르 (47mg, 0.0848mmol) 포르믹 에이시드 (4mL) 에서 하루밤동안 실온에서 교반하고 용매는 진공상태에서 제거하였다. 결과 잔여물은 에테르로 갈았더니 무색의 타이틀의 화합물 (29mg, 74%) 을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ8.44 (s, 2H), 7.59 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.46 (d, 2H), 7.29 (d, 2H), 4.84 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.08 (s, 2H), 3.43-3.39 (m, 2H), 3.03-2.94 (m, 2H), 2.77 (d, 2H), 2.05-2.00 (m, 2H), 1.46-1.42 (m, 2H).
다음의 화합물은 상기한 일반적인 과정을 이용하여 만들어졌다.
Figure 112007010073451-PCT00587
Figure 112007010073451-PCT00588
J132: 7-메틸-5-{[메틸-(l-메틸-피페리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-l-온
Figure 112007010073451-PCT00589
7-메틸-5-[(메틸-피페리딘-4-일메틸-아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시 -벤질)-2,3-디하이드로-아이소인돌-l-온 (30mg, 0.065mmol) 을 메탄올 (1.5mL) 에 넣은 용액을 포르믹 에이시드 (0.02ml), 포르말데히드 (0.ImL), 소디엄 시아노보로히드라이드 (0.2mL, 1M in THF) 를 각각 추가하였다. 혼합물은 실온에서 1시간동안 교반한 후 물로 희석하였으며 에틸 아세테이트로 추출하였다. Organics는 식염수로 씻어내고 안하이드로스 소디엄 황산염으로 건조하고, 여과기로 걸러내고 농축하여 색깔이 없는 상태의 타이틀의 화합물 (15mg, 38%) 을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.35 (d, 2H), 7.21-7.14 (m, 4H), 4.78 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.94 (d, 2H), 2.75 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.23 (d, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.01 (t, 2H), 1.84-1.80 (m, 2H), 1.54-1.51 (m, IH), 1.25-1.20 (m, 2H).
M55 : 5-(l-시클로프로필-피페리딘-4-일메틸)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3- 디하이드로-아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00590
7-메틸-5-피페리딘-4-일메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-이하이드로-아이소인돌-1-온 (l00mg, 0.247mmol) 을 MeOH (10ml)에 넣은 용액에 아세테이트 (148.2mg, 2.47mmol) 를 5분후에 0℃에서 추가하고, [(l-에톡시시클로프로필)oxy] 트리페틸실란 (86mg, 0.494mmol) 를 0-10℃에서 dropwise로, 소디엄 시아노브로로 하이드라이드 (0.5ml, 0.494mmol ) 다음에 추가하였다. 결과 혼합물은 28일 동안 환류하였다. MeOH를 제건한 후, 잔여물은 물 속의 saturated 소디엄 비카르보나이트 용액으로 식혀서 pH=9-10가 되었다. 생산물은 EtOAc로 추출하였다. 조합된 organic layer는 물, 식염수로 세척하고 안하이드로스 소디엄 황산염으로 건조하고, 여과기로 거르고 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (4% MeOH / EtOAc to 20% 2M ammonia in MeOH/ EtOAc) 는 노란 고체형태로 타이틀의 화합물 (31mg, 27.4%) 을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ7.33-7.36 (m, 2H), 7.15-7.20 (m, 2H), 6.98 (d, 2H), 4.76 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.02-3.06 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.55-2.66 (m, 3H), 2.10-2.14 (m, 2H), 1.55-1.63 (m, 2H), 1.23-1.30 (m, 3H), 0.43- 0.46 (m, 4H). GTPγS 0.0715.
I2: 5-브로모-7-클로로-2-(3-페닐프로프-2-이닐)-2,3-디하이드로아이소인돌-l-온.
Figure 112007010073451-PCT00591
5-브로모-7-클로로-2-프로프-2-이닐-2,3-디하이드로이소인돌-l-온 (100 mg, 0.352 mmol), 아이오도벤젠 (0.527 mmol), CuI (8.03 mg, 0.042 mmol)을 트리에틸아민 (4 mL) 에 넣은 용액에 테트라키스(트리페닐포스파인)팔라디엄 (16.3 mg, 0.014 mmol)을 추가하였다. 4시간 뒤, 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (20% EtOAc/hexanes) 로 정화하여 타이틀 화합물을 (64 mg, 51%) 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 7.60 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.33 (m, 3H), 4.67 (s, 2H), 4.53 (s, 2H).
I3: 7-클로로-2-(3-페닐프로프-2-이닐)-5-(l-피리딘-2-일메틸-lH-피라졸-4-yl)-2,3-디하이드로아이소인돌-1-온.
Figure 112007010073451-PCT00592
5-브로모-7-클로로-2-(3-페닐프로프-2-이닐)-2,3-디하이드로아이소인돌-l-온 (60 mg, 0.167 mmol) 을 DMF (4 mL) 에 넣은 용액에 2-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[l,3,2]-디옥사보로란-2-일)피라졸-l-일메틸]피리딘 (61.71 mg, 0.216 mmol), PdCl2 (13.57 mg, 0.017 mmol), K2CO3 (70 mg, 0.5 mmol)을 추가하였다. 혼합물은 110℃에서 하루밤동안 가열한 후, 물에 붓고 EtOAc로 세척하였다. organic phase는 식염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 여과하고, 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피 (4% (2M NH3 in MeOH)/CH2Cl2) 는 타이틀 화합물 (46.9 mg, 64%)을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.61 (d, 1H), 7.90 (dd, 1H), 7.45 (m, 4H), 7.32 (m, 5H), 7.18 (d, 1H), 5.49 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.53 (s, 2H).
I4: 7-클로로-2-(3-페닐프로필)-5-(l-피리딘-2-일메틸-lH-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로아이소인돌-1-온
Figure 112007010073451-PCT00593
7-클로로-2-(3-페닐프로프-2-이닐)-5-(l-피리딘-2-일메틸-lH-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로아이소인돌-l-온 (30 mg, 0.07 mmol) 을 EtOH (5 mL)에 넣은 용액에 carbon (16.5 mg)의 10%의 Pd를 추가하였다. H2 balloon을 플라스크에 붙였다. 16시간 후 반응물은 여과기로 거르고 농축하여 노란 기름 형태의 타이틀의 화합물 (29.7 mg, 98%) 을 생산하였다. 1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ(ppm) 8.61 (dd, 1H), 7.88 (m, 2H), 7.70 (t, 1H), 7.48 (d, 2H), 7.40 (d, 2H), 7.23 (m, 8H), 5.49 (s, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.68 (t, 2H), 2.70 (t, 2H), 2.00 (tt, 2H).

Claims (37)

  1. 화학식 I에 따른 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체 또는 이들의 조합.
    <화학식 I>
    Figure 112007010073451-PCT00594
    상기 식에서,
    R1은 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 3- 내지 7-원 고리로서, 상기 고리는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
    R2 및 R3는 H, Cl -6-알킬, C2 -6- 알케닐, C2 -6-알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬- 아릴, Cl -6-알킬-헤테로아릴, Cl -6-알킬-헤테로시클로알킬, 및 Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되며, 하나 이상의 A로 치환될 수 있고;
    R4 및 R6은 H, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, Cl -6-알킬, Cl -6-알 킬할로, OCl - 6알킬, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl-6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, (CO)R10, O(CO)R10, O(CO)OR10, C(O)OR10, O(CNR10)OR11, Cl-6-알킬OR10, OC2 -6-알킬OR10, Cl -6-알킬(CO)R10, OCl -6-알킬(CO)R10, C0 -6-알킬CO2R10, OCl-6-알킬CO2R10, Cl -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR10R11, OC2 -6-알킬NR10R11, Cl -6- 알킬(CO)NR10R11, OCl -6-알킬(CO)NR10R11, C0 -6-알킬NR10(CO)R11, OC2 -6-알킬NR10(CO)R11, C0 -6-알킬NR10(CO)NR10R11, C0 -6-알킬SR10, OC2 -6-알킬SR10, C0 -6-알킬(SO)R10, OC2-6-알킬(SO)R10, C0 -6-알킬SO2R10, OC2 -6-알킬SO2R10, C0 -6- 알킬(SO2)NR10R11, OC2 -6-알킬(SO2)NR10R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)R11, OC2 -6-알킬NR10(SO2)R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)NR10R11, OC2-6-알킬NR10(SO2)NR10R11 , (CO)NR10R11, 0(CO)NR10R11, NR10OR11, C0 -6-알킬NR10(CO)OR11, OC2-6- 알킬NR10(CO)OR11, SO3R10, 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 하나 이상의 A로 치환될 수 있으며, 시클로알킬 또는 아릴이 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 또는 7-원 고리에 융합되고;
    R5는 H, F, Cl, Br, I, 니트로, Cl -6-알킬, Cl -6-알킬할로, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl -6-알킬아릴, Cl -6-알킬헤테로아릴, OCl-6-알킬아릴, OCl -6-알킬헤테로아릴, Cl -6-알킬헤테로시클로알킬, O헤테로시클로알킬, OCl -6-알킬헤테로시클로알킬, C(O)H, (CO)R10, O(CO)R10, O(CO)OR10, C(O)OR10, 0(CN)OR10, Cl -6-알킬OR10, OC2 -6- 알킬OR10, Cl -6-알킬(CO)R10, OCl -6-알킬(CO)R10, C0 -6-알킬CO2R10, Cl -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR10R11, OC2 -6-알킬NR10R11, Cl -6-알킬(CO)NR10R11, OCl -6-알킬(CO)NR10R11, C0 -6-알킬NR10CCOR11, OC2 -6-알킬NR10(CO)R11, C0 -6-알킬NR10(CO)NR10R11, C0 -6-알킬SR10OC2 -6-알킬SR10, C0 -6-알킬(SO)R10, OC2 -6-알킬(SO)R10, C0 -6-알킬SO2R10, OC2 -6-알킬SO2R10, C0 -6-알킬(SO2)NR10R11, OC2 -6-알킬(SO2)NR10R11, C0 -6-알킬NR10SQOR11, OC2 -6-알킬NR10(SO2)R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)NR10R11, OC2-6-알킬NR10(SO2)NR10R11, (CO)NR10R11, O(CO)NR10R11, NR10OR11, Cl -6-알킬NR10(CO)OR11, OC2-6-알킬NR10(CO)OR11, SO3R10 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 하나 이상의 A로 치환될 수 있으며, 임의의 시클릭 잔기는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리에 융합되고;
    R7는 H, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, OCl -4-알킬, Cl -6-알킬, Cl -6-알킬할로, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OCl2 -6-알키닐, 및 C3 -8-시클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되고;
    R8 및 R9는 H, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, Cl -6-알킬, Cl -6-알킬할로, OCl - 6알킬, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, 및 OC2 -6-알키닐로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되거나, n 이 1 이상인 경우, 인접한 탄소원자상의 두 개 이상의 R8 및(또는) R9가 결여되어 알케닐 또는 알키닐 잔기를 형성할 수 있고;
    R10 및 R11는 H, 하이드록시, 옥소, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, Cl -6-알 킬, Ci-6-알킬할로, OCl - 6알킬, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, C0 -6-알킬-헤테로시클로알킬, OCl -6-알킬-헤테로시클로알킬, 헤테로아릴, 및 Cl -6-알킬헤테로아릴로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 시클릭 잔기는 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리에 융합되고, 임의의 시클릭 잔기는 알킬, 할로, 하이드록실, O알킬, 할로알킬 및 O할로알킬로 부터 선택된 치환기로 치환되고;
    A는 H, 하이드록시, F, Cl, Br, I, 니트로, 시아노, 옥소, Cl -6- 알킬, Cl -6-알킬할로, OCl - 6알킬, OCl -6-알킬할로, C2 -6-알케닐, OC2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, OC2 -6-알키닐, C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl -6-알킬아릴, OC0 -6-알킬아릴, Cl -6-알킬-헤테로시클릴, Cl -6-알킬-헤테로시클로알킬, OC0 -6-알킬-헤테로시클로알킬, (CO)R10, O(CO)R10, 0(CO)OR10, O(CNR10)OR11, Cl -6-알킬OR10, OC2 -6-알킬OR10, Cl -6-알킬(CO)R10, OCl -6-알킬(CO)R10, C0 -6-알킬CO2R10, OCl -6-알킬CO2R10, Cl -6-알킬시아노, OC2 -6-알킬시아노, C0 -6-알킬NR10R11, OC2 -6-알킬NR10R11, C0-6-알킬(CO)NR10R11, OCl -6-알킬(CO)NR10R11, C0 -6-알킬NR10(CO)R11, OC2 -6-알킬NR10(CO)R11, C0 -6-알킬NR10(CO)NR10R11, C0 -6-알킬SR10, OC2 -6-알킬SR10, C0 -6-알킬(SO)R10, OC2-6-알킬(SO)R10, Cl -6-알킬SO2R10, OC2 -6-알킬SO2R10, C0 -6-알릴(SO2)NR10R11, OC2 -6- 알킬(SO2)NR10R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)R11, OC2 -6-알킬NR10(SO2)R11, C0 -6-알킬NR10(SO2)NR10R11, OC2-6-알킬NR10(SO2)NR10R11, (CO)NR10R11, O(CO)NR10R11, NR10OR11, C0 -6-알킬NR10(CO)OR11, OC2-6-알킬NR10(CO)OR11, SO3R10 및 N, O 및 S로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 독립적으로 선택되고, 5- 내지 7-원 고리는 하나 이상의 R10 and R11로 치환되고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 및 8로 구성된 군으로부터 선택되나,
    단, 상기 화합물은 하기에 열거된 것들은 포함하지 않는다:
    4-[(5-브로모-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카복실산,
    1,1-디메틸에틸 에스테르,
    5-브로모-2,3-디하이드로-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-1-온,
    4-[(5-클로로-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카 복실산,
    5-클로로-2,3-디하이드로-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-1-온,
    4-[(1,3-디하이드로-5-메톡시-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카복실산,
    1,1-디메틸에틸 에스테르,
    2,3-디하이드로-5-메톡시-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-1-온,
    4-[(5-시아노-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카복실산,
    1,1-디메틸에틸 에스테르, 2,3-디하이드로-1-옥소-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-5-카보니트릴,
    4-[(5-플루오로-1,3-디하이드로-1-옥소-2H-이소인돌-2-일)메틸]-1-피페리딘카복실산,
    1,1-디메틸에틸 에스테르,
    5-플루오로-2,3-디하이드로-2-(4-피페리디닐메틸)-1H-이소인돌-1-온, 2,3-디하이드로-5-(메톡시메틸)-2-(페닐메틸)-1H-이소인돌-1-온,
    2,3-디하이드로-5-하이드록시-2-[2-(4-모르폴리닐)에틸]-1H-이소인돌-1-온,
    2-[[(2R)-4,4-디에톡시-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2-피페리디닐]메틸]-2,3-디하이드로-7-메톡시-1H-이소인돌-1-온,
    2,3-디하이드로-7-메톡시-2-[[(2R)-4-옥소-1-[(1S)-1-페닐에틸]-2-피페리디닐]메틸]-1H-이소인돌-1-온,
    [[7-클로로-2,3-디하이드로-1-옥소-2-(페닐메틸)-1H-이소인돌-5-일]옥시]-아세트산,
    [[7-클로로-2,3-디하이드로-1-옥소-2-(페닐메틸)-1H-이소인돌-5-일]옥시]-아세트산 에틸 에스테르,
    5-플루오로-2,3-디하이드로-2-[3-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]프로필]-1H-이소인돌-1-온,
    [[2,3-디하이드로-2-[2-(4-모르폴리닐)에틸] 1-옥소-1H-이소인돌-5-일]옥시]-아세트산 에틸 에스테르,
    에틸-(2-벤질-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
    에틸-(2-시클로프로필메틸-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
    (5-페녹시메틸-2-(1-페닐-3-메틸-부틸)-3-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-1-일)-아세트산,
    5,6-디메톡시-1-옥소-N-2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸-이소인돌,
    5,6-디메톡시-1-(3,4-디메톡시)벤질-3-옥소-2-(4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐)에틸-이소인돌,
    2,3-디하이드로-3-알릴-3-하이드록시-2-벤질-1H-이소인돌-1-온,
    2,3-디하이드로-2-벤질-3-메틸-1H-이소인돌-1-온,
    2,3-디하이드로-2,3-디벤질-1H-이소인돌-1-온,
    2,3-디하이드로-3-알릴-2-벤질-1H-이소인돌-1-온,
    2,3-디하이드로-2-벤질-3-((1-하이드록시)부틸)-3-메틸-1H-이소인돌-1-온,
    2,3-디하이드로-2-벤질-3-((1-하이드록시-1-메틸)에틸)-3-메틸-1H-이소인돌-1-온,
    메틸-(2,3-디하이드로-3-메틸-3-옥소-2-벤질-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
    메틸-(2,3-디하이드로-3-페닐-3-옥소-2-벤질-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
    메틸-(2,3-디하이드로-3-(푸란-2-일)-3-옥소-2-벤질-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
    메틸-(2,3-디하이드로-3-메틸-3-옥소-2-((2-페닐)에틸)-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
    메틸-(2,3-디하이드로-3-페닐-3-옥소-2-((2-페닐)에틸)-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
    메틸-(2,3-디하이드로-3-(푸란-2-일)-3-옥소-2-((2-페닐)에틸)-1H-이소인돌-1-일)-아세테이트,
    2,3-디하이드로-3-페닐-2, 3-디벤질-1H-이소인돌-1-온,
    2,3-디하이드로-2,3,3-트리벤질-1H-이소인돌-1-온,
    2,3-디하이드로-2,3-디벤질-1H-이소인돌-1-온 또는
    2,3-디하이드로-3,3-디메틸-2-벤질-1H-이소인돌-1-온.
  2. 제1항에 있어서, n이 1, 2, 또는 3이고; R4, R6, R8 및 R9가 각각 H이며; R1이 아릴, C3 -8-시클로알킬, 시클로알케닐, 및 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로, 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성되는 군으로부터 선택된 하나 이상의 A로 치환된 헤테로시클릴로 구성된 군으로부터 선택되고; R7이 H, Cl, Br, I, Cl -6-알킬, 및 OCl -4-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R5가 C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, 아릴, Cl -6-알킬아릴, OCl -6-알킬아릴, 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 R5는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고, 임의의 시클릭 잔기는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리에 임의로 융합되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, n이 1, 2, 또는 3이고; R4, R6, R8 및 R9가 각각 H이고; R1이 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로, 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 A로 치환된, 페닐, 나프틸, C3 -8-시클로알킬, 시클로알케닐, 푸라닐, 테 트라하이드로푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 피페라지닐, 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택되고; R7이 Cl, Br, I, 및 -OCH3로부터 선택되고, R5가 Cl -6-알킬아릴 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로부터 선택되고, 여기서, R5는 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항에 있어서, n이 1, 2, 또는 3이고; R4, R6, R8 및 R9가 각각 H이고; R1이 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로, 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 A로 치환된 페닐이고; R7이 H, Cl, Br, I, Cl -6-알킬, 및 OCl -4-알킬로 구성된 군으로부터 선택되고, R5가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리이고, 여기서, 5- 내지 7-원 고리는 Cl -6-알킬-헤테로시클릴 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 A로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항에 있어서, n이 1이고; R2, R3, R4, R6, R8 및 R9가 각각 H이고; R1이 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로, 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 A로 치환된 페닐이고; R7이 H, Cl, Br, I, 및 -OCH3로 구성된 군으로부터 선택되고, R5가 Cl -6-알킬아릴 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로부터 선택되고, 여기서, R5는 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항에 있어서, n이 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제6항에 있어서, n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, R8 및 R9가 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항에 있어서, R4 및 R6이 각각 H인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항에 있어서, R1이 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 A로 치환된 아릴, C3 -8-시클로알킬, 시클로알케닐, 및 헤테로사이클릴로 구성되는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제10항에 있어서, R1이 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로, 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 A로 치환된, 페닐, 나프틸, C3 -8-시클로알킬, 시클로알케닐, 푸라닐, 테트라하이드로푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 옥사디아졸릴, 퀴놀리닐, 피페라지닐, 및 테트라하이드로피라닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R1이 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로, 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택되는 하나 이상의 A로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R1이 C3 -8-시클로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, R1이 시클로프로필인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제14항에 있어서, n이 1, 2 또는 3인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R1이 F, Cl, Br, I, OCl -6-알킬할로, 및 OC0 -6-알킬아릴로 구성된 군으로부터 선택된 는 하나 이상의 A로 치환된 페닐이고; R2, R3, R4, R6, R8 및 R9가 각각 H이며; n이 1인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제13항에 있어서, R7이 H, Cl, Br, I, Cl -6-알킬, 및 OCl -4-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제18항에 있어서, R7이 H, Cl, Br, I, -CH3 및 -OCH3로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제19항에 있어서, R7이 Cl, Br, I 및 -OCH3로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, R5가 C3 -8-시클로알킬, Cl -6-알킬-C3 -8-시클로알킬, OC0 -6-알킬-C3-8-시클로알킬, 아릴, Cl -6-알킬아릴, OCl -6-알킬아릴, 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 R5는 하나 이상의 A로 치환될 수 있고, 임의의 시클릭 잔기는 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리에 융합되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R5가 Cl -6-알킬아릴, 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성되는 군으로부터 선택되고, 여기서 R5는 하나 이상의 A로 치환될 수 있는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제22항에 있어서, R5가 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리이고, 여기서, 5- 내지 7-원 고리는 Cl -6-알킬-헤테로시클릴 및 N, O 및 S로 구성되는 군으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 내지 7-원 고리로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 A로 치환되는 것임을 특징으로 하는 화합물.
  24. 하기에 열거된 화학식의 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체, 또는 이들의 조합.
    Figure 112007010073451-PCT00595
    Figure 112007010073451-PCT00596
    Figure 112007010073451-PCT00597
    Figure 112007010073451-PCT00598
    Figure 112007010073451-PCT00599
    Figure 112007010073451-PCT00600
    Figure 112007010073451-PCT00601
    Figure 112007010073451-PCT00602
    Figure 112007010073451-PCT00603
    Figure 112007010073451-PCT00604
    Figure 112007010073451-PCT00605
  25. 하기에 열거된 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체, 또는 이들의 조합.
    7-클로로-5-(4-피리딘-4-일-피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-{[(피리딘e-3-일메틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-{[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-메틸}-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(벤질아미노-메틸)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(펜에틸아미노-메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-[(3-페닐-프로필아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(인단-2-일아미노메틸)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    1-{1-[7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페리딘-4-일}-1,3-디하이드로-벤조이미다졸-2-온;
    7-메틸-5-[4-(3-페닐프로필)-피페리딘-1-일메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    5-{4-[3-(4-이미다졸-1-일-페닐)-프로필]-피페리딘-1-일메틸}-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    3-메틸-8-[1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-1-페닐-1,3,8-트리아자-스피로[4.5]데칸-4-온;
    5-[4-(3-페닐-프로필)-피페리딘-1-일]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-모르폴린-4-일-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-[4-(2-옥소-2-필롤리딘-1-일-에틸)-피페라진-1-일]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-아이오도-2-(3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-[3-(3-플루오로-페닐)-프로필]-7-아이오도-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-아이오도-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-브로모-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-아이오도-2-(4-메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-아이오도-2-(1-메틸-3-페닐-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-아이오도-2-(4-에틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-[1-(4-페녹시페닐)-에틸]-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-디벤조[1,4]디옥신-2-일메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-아이오도-2-(4-부틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(4-페닐술파닐-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(3-디메틸아미노-프로필)-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-페녹시-벤질)-5-(3-필롤리딘-1-일-프로필)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    4-[2-(4-메틸벤질)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    5-브로모-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(헥사하이드로필롤로[1,2-a]피라진-2-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-피리딘-3-일-2-(트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌- 1-온;
    7-메틸-5-피리딘-4-일-2-(트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(4-메틸 피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-2-(4-페닐옥시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    5-브로모-7-메틸-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-브로모-7-메틸-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    5-(헥사하이드로필롤로[1,2-a]피라진-2-일)-7-메틸-2-(4-페녹시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    2-(4-클로로벤질)-5-(헥사하이드로필롤로[1,2-a]피라진-2-일)-7-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    2-(4-클로로벤질)-5-(3-디메틸아미노피롤리딘-1-일)-7-메틸-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(옥타하이드로필롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    2-(4-클로로벤질)-7-메틸-5-피리딘-4-일-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    2-(4-클로로벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(3-디메틸아미노-프로프-1-인일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(1,2,3,6-피리딘-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    브로모-7-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(1-메틸-1,2,3,6-피리딘-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    7-메톡시-5-피리딘-4-일-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    7-메톡시-5-피리딘-3-일-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    4-[7-메톡시-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-3,6-디하이드로-2H-피리딘-1-카복실산 tert-부틸 에스테르;
    5-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌 -1-온;
    5-브로모-7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-피리딘-4-일-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-2-(4-페녹시-벤질)-5-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-2-(4-페녹시-벤질)-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-7-메틸-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-인일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-피리딘-3-일-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-피리딘-4-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(4-메틸-피페리진-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(헥사하이드로-필롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2-(4-트리플루오로메 톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로벤질)-5-(4-메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(헥사하이드로-필롤로[1,2-a]피라진-2-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-카보닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-클로로-2-(4-에틸-벤질)-7-트리플루오로메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로필]-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(4-피리딘-3-일메틸-피페라진-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    5-[4-(3-디메틸아미노-프로필)-피페라진-1-일]-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(4-클로로-벤질)-7-메틸-5-(4-피리딘-4-일메틸-피페라진-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(3-디메틸아미노메틸-페닐)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    6-클로로-3-옥소-2-(4-페녹시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-4-카보니트릴;
    7-메틸-5-[(1-페닐-에틸아미노)-메틸]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(4-아미노메틸-페닐)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    (S)-5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(3-디메틸아미노-필롤리딘-1-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-브로모-7-클로로-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(4-디메틸아미노메틸-페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(1-벤질-1H-피라졸-4-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(6-아미노-피리딘-3-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-[4-(2-피리딘-2-일-에틸)-피페라진-1-일]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-[4-(2-피리딘-4-일-에틸)-피페라진-1-일]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(1-메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    4-[7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일]-피리딘-3-카브알데하이드;
    7-메틸-5-(1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-[3-(4-메틸-피페라진-1-일)-프로프-1-인일)-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(4-모르폴린-4-일메틸-페닐)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(1H-이미다졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-[(피리딘-4-일메틸)-아미노]-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(1-피리딘-4-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(1-이소부틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(메틸-피리딘-4-일메틸-아미노)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(1-피리딘-2-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(1-피리딘-3-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡옥시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    4-{4-[7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페리딘-1-일메틸}-벤조니트릴;
    5-(1-시클로펜틸-피페리딘-4-일메틸)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(메틸-피리딘-3-일메틸-아미노)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-피리딘-3-일아미노)-2-(4-트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(1-이소프로필-피페리딘-4-일메틸)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(1-에틸-피페리딘-4-일메틸)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(1-벤질-필롤리딘-3-일아미노)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-[1-(2-디메틸아미노-에틸)-1H-피라졸-4-일]-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-에틸-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-카복실산 메틸 에스테르;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(1-피리딘-3-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(3-디메틸아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(3-모르폴린-4-일메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-(3-디에틸아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-7-메틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(3-메틸아미노메틸-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5,7-디클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-에틸-2-(4-트리플루오로메틸-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(피리딘-2-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-2-(4-메틸-벤질)-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-벤질-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(4-플루오로-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(4-메톡시-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-시클로프로필메틸-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    4-[(7-메틸-1-옥소-5-피리딘-3-일-1,3-디하이드로-2H-이소인돌-2-일)메틸]벤조니트릴;
    7-클로로-5-에틸-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-5-(1-피리딘-일메틸-피페리딘-4-일메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-플루오로-벤질)-5-(1-피리딘-일메틸-피페리딘-4-일메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(1-메틸-피페리딘-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    4-{4-[7-클로로-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페리딘-1-일메틸}-벤조니트릴;
    7-클로로-2-시클로프로필메틸-5-(1-피리딘-4-일메틸-피페리딘-4-일메틸)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    4-[4-(7-클로로-2-시클로프로필메틸-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    5-플루오로-7-아이오도-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(5-클로로-2-플루오로-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인 돌-1-온;
    2-(4-디메틸아미노-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(4-에틸-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(3-페닐프로프-2-인일)-5-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    5-플루오로-7-클로로-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-{4-[7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페라진-1-일메틸}-니코티노니트릴;
    6-{4-[7-메틸-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페라진-1-일메틸}-니코티노니트릴;
    7-아이오도-5-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(4-피리딘-2-일-피페라진-1-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-{4-[7-클로로-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페라진-1-일메틸}-니코티노니트릴;
    6-{4-[7-클로로-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페라진-1-일메틸}-니코티노니트릴;
    7-클로로-5-메톡시-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(3-플루오로-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(2-플루오로-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(4-이소프로필-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-클로로-2-(4-클로로-벤질)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페리딘-1-일메틸}-벤조니트릴;
    4-{4-[7-클로로-1-옥소-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페라진-1-메틸}-니코티노니트릴;
    7-클로로-2-(3-페닐프로필)-5-(1-피리딘-2-일메틸-1H-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온;
    7-클로로-5-(피리딘-2-일메톡시)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    4-{4-[7-클로로-2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-1-옥소-2,3-디하이드로-1H-이소인돌-5-일메틸]-피페리딘-1-일메틸}-벤조니트릴;
    7-클로로-2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-5-(1-피리딘-일메틸-피페리딘-4-일메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-(4-클로로-2-메틸-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    2-벤질-5-브로모-7-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-브로모-2-(4-에틸-벤질)-7-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-브로모-2-(3-플루오로-벤질)-7-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-브로모-2-(2-플루오로-벤질)-7-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-브로모-2-(4-디플루오로메톡시-벤질)-7-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-브로모-2-(4-이소프로필-벤질)-7-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    5-브로모-2-(4-플루오로-3-메틸-벤질)-7-메틸-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온; 및
    7-메틸-5-[3-(1-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온.
  26. 하기에 열거된 화합물들로부터 선택되는 화합물, 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 수화물, 용매화물, 광학 이성질체, 또는 이들의 조합.
    7-메틸-5-피리딘-3-일-2-(트리플루오로메톡시벤질)-2,3-디하이드로이소인돌- l-온;
    7-메틸-5-(l-메틸-피페리딘-4-일메틸)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    7-메틸-5-(3-메틸아미노메틸-[l,2,4]옥사디아졸-5-일)-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로-이소인돌-1-온;
    4-[4-(7-클로로-2-시클로프로필메틸-l-옥소-2,3-디하이드로-lH-이소인돌-5-일메틸)-피페리딘-1-일메틸]-벤조니트릴;
    2-(4-디메틸아미노-벤질)-7-메틸-5-피리딘-3-일-2,3-디하이드로-이소인돌-l-온;
    7-클로로-2-(3-페닐프로필)-5-(l-피리딘-2-일메틸-lH-피라졸-4-일)-2,3-디하이드로이소인돌-1-온; 및
    7-메틸-5-[3-(l-메틸-피페리딘-4-일)-프로필]-2-(4-트리플루오로메톡시-벤질)-2,3-디하이드로- 이소인돌-1-온.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물과 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  28. 약제로서 사용하기 위한 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  29. 글루타메이트 역기능과 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환 치료용 약제를 제조하는데 있어 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  30. 제29항에 있어서, 신경학적 및 정신의학적 질환이 심장 바이패스 수술 및 이식에 수반되는 대뇌 결손, 발작, 대뇌 허혈, 척수 장애, 뇌진탕, 주산기 저산소증, 심장 마비, 저혈당성 신경 장애, 치매, AIDS-유발성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 시각 질환, 망막증, 인지 장애, 특발성 및 약물-유발성 파킨슨 질환, 진전을 포함한 근육 경련과 관련된 근육 경련 및 장애, 장기간 진행된 간질에 부차적인 대뇌 손상, 편두통, 편두통성 두통, 요실금, 물질 내성, 물질 제거, 정신이상, 스키조페레니아, 불안증, 일반화된 불안 장애, 공황 장애, 사회 공포증, 강박 신경증 및 외상후 스트레스 장애(PTSD), 기분 장애, 우울증, 조병, 양극성 장애, 일주기 리듬 장애, 시차로 인한 피로, 교대근무 피로, 삼차 신경통, 청각 손실, 이명, 눈의 시력 감퇴, 구토, 부종, 통증, 급성 및 만성 통증 상태, 심각한 통증, 불치성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 외상후 통증, 지발성 안면 마비, 수면 장애, 기면 발작, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 행실장애로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물의 용도.
  31. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 치료를 필요로 하는 동물의 글루타메이트 역기능과 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료 또는 예방 방법.
  32. 제27항에 따른 약제학적 조성물을 치료적 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는, 치료를 필요로 하는 동물의 글루타메이트 역기능과 관련된 신경학적 및 정신의학적 질환의 치료 또는 예방 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 신경학적 및 정신의학적 질환이 심장 바이패스 수술 및 이식에 수반되는 대뇌 결손, 발작, 대뇌 허혈, 척수 장애, 뇌진탕, 주산기 저산소증, 심장 마비, 저혈당성 신경 장애, 치매, AIDS-유발성 치매, 알츠하이머 질환, 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 시각 질환, 망막증, 인지 장애, 특발성 및 약물-유발성 파킨슨 질환, 진전을 포함한 근육 경련과 관련된 근육 경련 및 장애, 장기간 진행된 간질에 부차적인 대뇌 손상, 편두통, 편두통성 두통, 요실금, 물질 내성, 물질 제거, 정신이상, 스키조페레니아, 불안증, 일반화된 불안 장애, 공황 장애, 사회 공포증, 강박 신경증 및 외상후 스트레스 장애(PTSD), 기분 장애, 우울증, 조병, 양극성 장애, 일주기 리듬 장애, 시차로 인한 피로, 교대근무 피로, 삼차 신경통, 청각 손실, 이명, 눈의 시력 감퇴, 구토, 부종, 통증, 급성 및 만성 통증 상태, 심각한 통증, 불치성 통증, 신경병성 통증, 염증성 통증, 외상후 통증, 지발성 안면 마비, 수면 장애, 기면 발작, 주의력 결핍 과잉 행동 장애 및 행실장애로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  34. 제33항에 있어서, 신경학적 및 정신의학적 질환이 알츠하이머 질환, 장기간 진행된 간질에 부차적인 대뇌 손상, 물질 내성, 물질 제거, 정신이상, 스키조페레니아, 불안증, 일반화된 불안 장애, 공황 장애, 사회 공포증, 강박 신경증 및 외상후 스트레스 장애(PTSD), 기분 장애, 우울증, 조병 및 양극성 장애로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  35. (a) 화학식 Ia의 화합물을 화학식 R1(CR8CR9)nNH2의 아민의 존재하에 고리화시켜 화학식 Ib의 화합물을 형성시키는 단계;
    (b) 화학식 Ib의 화합물을 R5를 포함하는 작용제와 가교-커플링시켜 화학식 Ic의 화합물을 생성시키는 단계
    를 포함하는 화학식 Ic 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 112007010073451-PCT00606
    <화학식 Ib>
    Figure 112007010073451-PCT00607
    <화학식 Ic>
    Figure 112007010073451-PCT00608
    상기 식에서, 각 치환기들은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  36. (a) 화학식 Ia의 화합물을 프로파르길 아민의 존재하에 고리화시켜 화학식 Id의 화합물을 형성시키는 단계;
    (b) 화학식 Id의 화합물을 R1을 포함하는 작용제와 커플링시켜 화학식 Ie의 화합물을 형성시키는 단계; 및
    (c) 화학식 Ie의 화합물을 R5를 포함하는 작용제와 가교-커플링시켜 화학식 If의 화합물을 생성시키는 단계
    를 포함하는 화학식 If 화합물 의 제조 방법.
    <화학식 Ia>
    Figure 112007010073451-PCT00609
    <화학식 Id>
    Figure 112007010073451-PCT00610
    <화학식 Ie>
    Figure 112007010073451-PCT00611
    <화학식 If>
    Figure 112007010073451-PCT00612
  37. 화학식 Ig의 이소인돌리논을 화학식 X(CR8R9)mR1의 친전자체와 반응시켜 화학식 Ih의 화합물을 생성시키는 것을 포함하는 화학식 Ih 화합물의 제조 방법.
    <화학식 Ig>
    Figure 112007010073451-PCT00613
    <화학식 Ih>
    Figure 112007010073451-PCT00614
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