CN102134214A - 异吲哚酮化合物及其作为代谢性谷氨酸受体增效剂的用途 - Google Patents

异吲哚酮化合物及其作为代谢性谷氨酸受体增效剂的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及异吲哚酮化合物及其作为代谢性谷氨酸受体增效剂的用途。具体地说，本发明涉及式(I)化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9与n如说明书中的式(I)所定义。本发明也涉及制备该化合物的方法，以及制备过程中所使用的新颖中间体、含有该化合物的药用组合物，以及该化合物于医疗上的用途。

Description

异吲哚酮化合物及其作为代谢性谷氨酸受体增效剂的用途
本申请是国际申请日为2005年8月12日、国际申请号为PCT/US2005/028760(国家申请号为200580034786.8)、发明名称为“异吲哚酮化合物及其作为代谢性谷氨酸受体增效剂的用途”的申请的分案申请。
相关申请案的交互参照
本发明涉及于2004年8月13日申请的美国专利临时申请号60/601,125，以及于2005年5月27日申请的美国专利临时申请号60/684,945，其各自通过引用结合到本文中。
技术领域
本发明涉及一种新的可作为谷氨酸受体增效剂的化合物，其制备方法、含有该化合物的药用组合物，以及其在治疗中的用途。
背景技术
代谢性谷氨酸受体(mGluR)为GTP-结合蛋白(G-蛋白)结合受体家族的成员，经由谷氨酸活化，并在中枢神经系统的突触活动，包括神经可塑性、神经发育与神经退化中扮演起着重要作用。
哺乳动物完整神经细胞中的mGluR活化会引发一或多种下列反应：磷脂酶C的活化；磷酸肌醇(PI)水解的增加；细胞内钙离子的释放；磷脂酶D的活化；腺苷酸环化酶的活化或抑制；环腺苷单磷酸(cAMP)形成的增加或减少；鸟苷酸环化酶的活化；环状鸟苷单磷酸(cGMP)形成的增加；磷脂酶A2的活化；花生四烯酸释放的增加；电压控制型与配体门控型离子通道活性的增加或减少(Schoepp等，1993，Trends Pharmacol.Sci.，14：13；Schoepp，1994，Neurochem.Int.，24：439；Pin等， 1995，Neuropharmacology 34：1；Bordi & Ugolini，1999，Prog.Neurobiol.59：55)。
目前已鉴定出八个mGluR亚型，由其原始序列相似度、信号传递关系以及医药特性分为三组。第1组包括mGluR1与mGluR5，其可活化磷脂酶C并产生细胞内钙离子信号。第2组(mGluR2与mGluR3)与第3组(mGluR4、mGluR6、mGluR7与mGluR8)mGluRs会产生腺苷酸环化酶抑制作用，并降低环状AMP的量。对于其综述，可参见Pin等，1999，Eur.J.Pharmacol.，375：277-294。
mGluRs受体家族的成员参与数种哺乳动物CNS的正常过程，为治疗各种神经性和精神性疾病化合物的重要标靶。MGluRs的活化为诱发海马回的长期增强作用与大脑长期抑制作用所必需(Bashir等，1993，Nature，363：347；Bortolotto等，1994，Nature，368：740；Aiba等，1994，Cell，79：365；Aiba等，1994，Cell，79：377)。mGluR的活化在感受伤害与痛觉过敏中的作用已被证实(Meller等，1993，Neuroreport，4：879；Bordi&Ugolini，1999，Brain Res.，871：223)。此外，mGluR的活化也被认为在各种正常过程中起着调节作用，包括突触传导、神经发育、神经细胞凋零死亡、突触可塑性、立体空间学习、嗅觉记忆、心脏活动的中央控制、清醒、运动神经控制与前庭-动眼反射控制(Nakanishi，1994，Neuron，13：1031；Pin等，1995，Neuropharmacology，supra；Knopfel等，1995，J.Med.Chem.，38：1417)。
最近在神经病理学上对于mGluR的研究发现，这些受体是治疗急性与慢性神经性和精神性疾病，以及慢性与急性疼痛疾病的药物标靶。由于mGluRs在病理学与神经病理学上的显著性，因此目前需要一种新的能够调节mGluRs功能的药物与化合物，。
发明内容
本发明通过提供作为一个目标的式I的化合物满足此需要，
Figure BSA00000413803100031
其中：
R1为可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的3-至7-元环，其中所述环可由一或多个A取代；
R2和R3独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基和C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R2和R3可由一或多个A取代；
R4和R6独立选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤代、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤代、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10，以及可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中R4和R6可由一或多个A取代，以及其中任一环烷基或芳基任选与可含有一或 多个杂原子的5-至7-元环稠合，所述杂原子独立选自C、N、O和S；
R5选自H、F、Cl、Br、I、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤代、OC1-6-烷基卤代、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、C1-6-烷基杂芳基、OC1-6-烷基芳基、OC1-6-烷基杂芳基、C1-6-烷基杂环烷基、O杂环烷基、OC1-6-烷基杂环烷基、C(O)H、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CN)OR10、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10，以及可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中R5可由一或多个A取代，以及其中任一环状部分任选与可含有一或多个杂原子的5-至7-元环稠合，所述杂原子独立选自C、N、O和S；
R7选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、OC1-4-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤代、OC1-6-烷基卤代、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基和C3-8-环烷基；
R8和R9独立选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤代、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤代、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基和OC2-6-炔基，
或者，其中n大于1，
相邻碳原子上的二个或更多个R8和/或R9可以不存在，以形成烯 基或炔基部分；
R10和R11独立选自H、羟基、氧代、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤代、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤代、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C0-6-烷基-杂环烷基、OC1-6-烷基-杂环烷基、杂芳基，及C1-6烷基杂芳基，其中任一环状部分任选与可含有一或多个杂原子的5-至7-元环稠合，所述杂原子独立选自C、N、O和S，以及任一环状部分任选由选自烷基、卤代、羟基、氧烷基、卤代烷基和O卤代烷基的取代基取代；
A选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤代、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤代、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C1-6-烷基-杂环基、C1-6-烷基-杂环烷基、OC0-6-烷基-杂环烷基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C0-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C1-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10，以及可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中所述5-至7-元环任选由一或多个R10和R11取代；以及
n选自1、2、3、4、5、6、7和8；
除式I化合物外，本发明也提供其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合；
应该理解，尽管具有式I的结构，但是本发明不包括下列化合物：
1)4-[(5-溴-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，
2)5-溴-2，3-二氢-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-1-酮，
3)4-[(5-氯-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸，
4)5-氯-2，3-二氢-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-1-酮，
5)4-[(1，3-二氢-5-甲氧基-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，
6)2，3-二氢-5-甲氧基-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-1-酮，
7)4-[(5-氰基-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，
8)2，3-二氢-1-氧代-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-5-腈，
9)4-[(5-氟-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯，
10)5-氟-2，3-二氢-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-1-酮，
11)2，3-二氢-5-(甲氧基甲基)-2-(苯基甲基)-1H-异吲哚-1-酮，
12)2，3-二氢-5-羟基-2-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-异吲哚-1-酮，
13)2-[[(2R)-4，4-二乙氧基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2-哌啶基]甲基]-2，3-二氢-7-甲氧基-1H-异吲哚-1-酮，
14)2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[(2R)-4-氧代-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2-哌啶基]甲基]-1H-异吲哚-1-酮，
15)[[7-氯-2，3-二氢-1-氧代-2-(苯基甲基)-1H-异吲哚-5-基]氧基]-乙酸，
16)[[7-氯-2，3-二氢-1-氧代-2-(苯基甲基)-1H-异吲哚-5-基]氧基]-乙酸乙酯，
17)5-氟-2，3-二氢-2-[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-1H-异吲哚 -1-酮，
18)[[2，3-二氢-2-[2-(4-吗啉基)乙基]-1-氧代-1H-异吲哚-5-基]氧基]-乙酸乙酯，
19)(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸乙基酯，
20)(2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸乙基酯，
21)(5-苯氧基甲基-2-(1-苯基-3-甲基-丁基)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸，
22)5，6-二甲氧基-1-氧代-N-2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基-异吲哚，
23)5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-3-氧代-2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基-异吲哚，
24)2，3-二氢-3-烯丙基-3-羟基-2-苄基-1H-异吲哚-1-酮，
25)2，3-二氢-2-苄基-3-甲基-1H-异吲哚-1-酮，
26)2，3-二氢-2，3-二苄基-1H-异吲哚-1-酮，
27)2，3-二氢-3-烯丙基-2-苄基-1H-异吲哚-1-酮，
28)2，3-二氢-2-苄基-3-((1-羟基)丁基)-3-甲基-1H-异吲哚-1-酮，
29)2，3-二氢-2-苄基-3-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3-甲基-1H-异吲哚-1-酮，
30)(2，3-二氢-3-甲基-3-氧代-2-苄基-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯，
31)(2，3-二氢-3-苯基-3-氧代-2-苄基-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯，
32)(2，3-二氢-3-(呋喃-2-基)-3-氧代-2-苄基-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯，
33)(2，3-二氢-3-甲基-3-氧代-2-((2-苯基)乙基)-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯，
34)(2，3-二氢-3-苯基-3-氧代-2-((2-苯基)乙基)-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯，
35)(2，3-二氢-3-(呋喃-2-基)-3-氧代-2-((2-苯基)乙基)-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯，
36)2，3-二氢-3-苯基-2，3-二苄基-1H-异吲哚-1-酮，
37)2，3-二氢-2，3，3-三苄基-1H-异吲哚-1-酮，
38)2，3-二氢-2，3-二苄基-1H-异吲哚-1-酮，或
39)2，3-二氢-3，3-二甲基-2-苄基-1H-异吲哚-1-酮。
本发明的另一目的是提供一种含有式I化合物与药学上可接受的载体或赋形剂的药用组合物。
本发明的另一目的为一种用于治疗或预防需要这种治疗的动物的与谷氨酸功能失调有关的神经性或精神性疾病的方法。该方法包括给予所述动物治疗有效量的式I化合物或其药用组合物。
本发明的另一目的为式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗在此讨论的任何病症的药物中的用途。
本发明的另一目的是提供用于治疗的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明还提供制备式I化合物的方法。通用与特殊方法在下文中详细讨论。
优选实施方案的详细说明
本发明基于这样的发现，即化合物显示出作为药物的活性，尤其是作为代谢性谷氨酸受体的调节剂。更特别是，本发明的化合物显示出作为mGluR2受体增效剂的活性，可用于治疗，尤其是治疗与谷氨酸功能失调有关的神经性和精神性疾病。
定义
除非在本说明书中另有指出，在此所用的命名一般遵照Nomenclature of Organic Chemistry，章节A、B、C、D、E、F与H，Pergamon Press，Oxford，1979出版一书中的实例与规则，其化学结构名称实例与化学结构命名规则通过引用结合到本文中。任选地，化合物的名称可使用化学命名程序产生：ACD/ChemSketch，5.09版/2001年9月，Advanced Chemistry Development，Inc.，Toronto，Canada。
术语“Cm-n”或“Cm-n基团”单独使用或作为前缀时，意指任一具有m至n个碳原子的基团，并具有0至n个选自O、S和N的多价杂原子，其中m与n为0或正整数，以及n＞m。例如，“C1-6”指具1至6个碳原子的化学基团，并具有0至6个选自O、S和N的多价杂原子。
术语“烃”单独使用或作为后缀或前缀时，意指任一仅含碳与氢的结构，所述碳原子至多为14个。
术语“烃基团”或“烃基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指任一从烃化合物除去一或多个氢原子所得的结构。
术语“烷基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指单价直链或分支烃基，含有1至约12个碳原子。除非另有注明，“烷基”一般指饱和烷基和不饱和烷基。
术语“亚烷基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指二价直链或分支烃基，含有1至约12个碳原子，作为将二个结构连接在一起的连结物(links)。
术语“烯基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指单价直链或分支烃基，具有至少一个碳-碳双键，并含有至少2个至多约12个碳原子。
术语“炔基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指单价直链或分支烃基，具有至少一个碳-碳三键，并含有至少2个至多约12个碳原子。
术语“环烷基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指单价含环烃基，并含有至少3个至最多约12个碳原子。
术语“环烯基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指单价含环烃基，具有至少一个碳-碳双键，并含有至少3个至最多约12个碳原子。
术语“环炔基”单独使用或作为后缀或前缀，意指单价含环烃基，具有至少一个碳-碳三键，并含有至少7个至最多约12个碳原子。
术语“芳基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指单价烃基，具有一或多个具芳族特性(如4n+2的离域电子)的多不饱和碳环，并含有5个至最多约14个碳原子。
术语“亚芳基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指二价烃基，具 有一或多个具芳族特性(如4n+2的离域电子)的多不饱和碳环，并含有5个至最多约14个碳原子，作为将二个结构连接在一起的连结物。
术语“杂环基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指一含环结构，具有一或多个多价杂原子，独立选自N、O和S，的分子，作为环状结构的一部分，并在环上含有至少3个至最多约20个碳原子。杂环可为饱和或不饱和的，含有一或多个双键，且该杂环含有一个以上的环。当杂环含有一个以上的环时，该环可为稠合或未稠合的。稠合的环意指至少两个环在其间共享有两个原子。杂环可具有芳族特性，或不具有芳族特性。
术语“杂烷基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指一由一或多个选自N、O和S的杂原子置换烷基上的一或多个碳所得的基团。
术语“杂芳基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指一含环结构，具有一或多个独立选自N、O和S的多价杂原子，作为环状结构的一部分，并在环上含有至少3个至最多约20个碳原子，其中所述含环结构具有芳族特性(如4n+2的离域电子)。
术语“杂环基团”、“杂环部分”、“杂环的”或“杂环基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指一个由杂环除去一或多个氢衍生的基团。
术语“杂环基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指一个由杂环除去一个氢而衍生的单价基团。
术语“杂环烯基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指一个由杂环除去二个氢而衍生的二价基团，其作为将二个结构连接在一起的连结物。
术语“杂芳基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指一具有芳族特性的杂环基。
术语“杂环烷基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指一个不具芳族特性的杂环基。
术语“亚杂芳基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指一具芳族特性的亚杂环基。
术语“亚杂环基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指一不具芳族特性的亚杂环基。
术语“六-元”单独使用或作为后缀或前缀时，意指含有具六个原子的环的基团。
术语“五-元”单独使用或作为后缀或前缀时，意指含有具五个原子的环的基团。
术语“含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的3-至7-元环”，可为饱和、部分饱和或芳族的。此类环的非限制性实例包括吡啶、哌嗪、噻吩、二氢吡啶等。同样地，术语“含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环”，可为饱和、部分饱和或芳族的。此类环的非限制性实例包括吡啶、哌嗪、噻吩、二氢吡啶等。
五-元环杂芳基为具有五个环原子的杂芳基，其中1、2或3个环原子独立选自N、O和S。
五-元环杂芳基的实例为噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、
Figure BSA00000413803100111
唑基、吡唑基、异噻唑基、异
Figure BSA00000413803100112
唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-
Figure BSA00000413803100113
二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-
Figure BSA00000413803100114
二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基，以及1，3，4-
Figure BSA00000413803100115
二唑基。
六元环杂芳基为具有六个环原子的杂芳基，其中1、2或3个环原子选自N、O和S。
六元环杂芳基的实例为吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基和哒嗪基。
术语“取代的”用于前缀时，意指一个结构、分子或基团，其中一或多个氢由一或多个C1-12烃基团，或一或多个含有选自N、O、S、F、Cl、Br、I和P的杂原子的化学基团取代。含有一或多个杂原子的化学基团的实例包括杂环基、-NO2、-OR、-R’OR、-Cl、-Br、-I、-F、-CF3、-C(＝O)R、-C(＝O)OH、-NH2、-SH、-NHR、-NR2、-SR、-SO3H、-SO2R、-S(＝O)R、-CN、-OH、-C(＝O)OR、-C(＝O)NR2、-NRC(＝O)R、-NRC(＝O)OR、-R’NR2、氧代(＝O)、亚氨基(＝NR)、硫代(＝S)以及肟基 (＝N-OR)，其中每一“R”为氢或C1-12烃基，以及“R”’为C1-12烃基。例如，取代的苯基可以指硝基苯基、吡啶基苯基、甲氧基苯基、氯代苯基、氨基苯基等，其中所述硝基、吡啶基、甲氧基、氯代基、氨基可取代苯环上的任一适当的氢。
术语“取代的”用于一第一结构、分子或基团的后缀，之后接着一或多个经命名的化学基团作为第二结构时，其为用一或多个经命名的化学基团置换第一结构、分子或基团的一或多个氢的结果。例如，“经硝基取代的苯基”意指硝基苯基。
术语“任选取代的”意指被取代的或未取代的基团、结构或分子。
杂环包括，例如，单环杂环，如环乙亚胺、环氧乙烷、硫杂丙环、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂丁烷(thietane)、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、吡唑烷、吡唑啉、二氧戊环、四氢噻吩砜、2，3-二氢呋喃、2，5-二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩、哌啶、1，2，3，6-四氢-吡啶、哌嗪、吗啉、硫吗啉、吡喃、噻喃、2，3-二氢吡喃、四氢吡喃、1，4-二氢吡啶、1，4-二氧六环、1，3-二氧六环、二氧六环、高哌啶、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂
Figure BSA00000413803100121
二氧杂环庚烷(dioxepane)、4，7-二氢-1，3-二氧杂环庚烯(dioxepin)，以及六亚甲基氧化物。
此外，杂环包括芳基杂环，例如，吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、噻吩、呋喃、呋咱、吡咯、咪唑、噻唑、 唑、吡唑、异噻唑、异
Figure BSA00000413803100123
唑、1，2，3-三唑、四唑、1，2，3-噻二唑、1，2，3-
Figure BSA00000413803100124
二唑、1，2，4-三唑、1，2，4-噻二唑、1，2，4-
Figure BSA00000413803100125
二唑、1，3，4-三唑、1，3，4-噻二唑，以及1，3，4-
Figure BSA00000413803100126
二唑。
此外，杂环包括多环杂环，例如，吲哚、二氢吲哚、异二氢吲哚、喹啉、四氢喹啉、异喹啉、四氢异喹啉、1，4-苯并二氧六环、香豆素、二氢香豆素、苄基呋喃、2，3-二氢苯并呋喃、异苯并呋喃、色烯、色满、异色满、呫吨、酚 噻(phenoxathiin)、噻蒽、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、酞嗪、萘啶、喹喔啉、喹唑啉、肉啉、蝶啶、菲啶、perimedine、菲咯啉、吩嗪、吩噻嗪、吩
Figure BSA00000413803100128
嗪、1，2-苯并异
Figure BSA00000413803100129
唑、苯并噻吩、苯并
Figure BSA000004138031001210
唑、苯并噻唑、苯并咪唑、苯并三唑、硫代黄嘌呤(thioxanthine)、咔 唑、咔啉、吖啶、pyrolizidine与喹啉啶(quinolizidine)。
除了上述多环杂环外，杂环尚包括这样的多环杂环，其中所述环与二或更多个环稠合，在二个环中包含一个以上的共有键结，以及两个以上的共有原子。此类桥键杂环包括奎宁环、二氮杂双环[2.2.1]庚烷以及7-氧杂双环[2.2.1]庚烷。
杂环基包括，例如，单环杂环基，如环乙亚胺基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、硫杂丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、二氧戊环基、四氢噻吩砜基、2，3-二氢呋喃基、2，5-二氢呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、哌啶基、1，2，3，6-四氢-吡啶基、哌嗪基、吗啉基、硫吗啉基、吡喃基、噻喃基、2，3-二氢吡喃基、四氢吡喃基、1，4-二氢吡啶基、1，4-二氧六环基、1，3-二氧六环基、二氧六环基、高哌啶基、2，3，4，7-四氢-1H-氮杂
Figure BSA00000413803100131
基、高哌啶基、二氧杂环庚烷基、4，7-二氢-1，3--二氧杂环庚烯基，以及六亚甲基氧化物(hexamethylene oxidyl)。
此外，杂环基包括芳族杂环基，例如，吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、呋咱基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、
Figure BSA00000413803100132
唑基、吡唑基、异噻唑基、异
Figure BSA00000413803100133
唑基、1，2，3-三唑基、四唑基、1，2，3-噻二唑基、1，2，3-
Figure BSA00000413803100134
二唑基、1，2，4-三唑基、1，2，4-噻二唑基、1，2，4-
Figure BSA00000413803100135
二唑基、1，3，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基，以及1，3，4-
Figure BSA00000413803100136
二唑基。
此外，杂环基包括多环杂环基(芳族或非芳族的)，例如，吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、1，4-苯并二氧六环、香豆素、二氢香豆素、苯并呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、异苯并呋喃基、色烯基、色满基、异色满基、呫吨基、酚
Figure BSA00000413803100137
噻基(phenoxathiinyl)、噻蒽基、中氮茚基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基、酞嗪基、萘啶基、喹喔啉基、喹唑啉基、肉啉基、蝶啶基、菲啶基、perimedinyl、菲咯啉基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩
Figure BSA00000413803100138
嗪基、1，2-苯并异
Figure BSA00000413803100139
唑基、苯并噻吩基、苯并
Figure BSA000004138031001310
唑基、苯并噻唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、硫黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、 pyrolizidinyl与喹啉啶基(quinolizidinyl)。
除了上述多环杂环基外，杂环基包括这样的多环杂环基，其中所述环与二或更多个环稠合，在二个环中包含一个以上的共有键结，以及两个以上共有原子。此类桥键杂环基包括奎宁环基、二氮杂双环[2.2.1]庚烷基以及7-氧杂双环[2.2.1]庚烷基。
术语“烷氧基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指通式为-O-R的基团，其中R选自烃基。烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、异丁氧基、环丙基甲氧基、烯丙氧基和炔丙氧基。
术语“胺”或“氨基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指通式为-NRR’的基团，其中R和R’独立选自氢或烃基。
“酰基”单独使用或作为后缀或前缀时，意指-C(＝O)-R，其中R为任选取代的烃基、氢、氨基或烷氧基。酰基包括，例如，乙酰基、丙酰基、苯甲酰基、苯基乙酰基、羰基乙氧基(carboethoxy)和二甲基氨基甲酰基。
“卤素”包括氟、氯、溴与碘。
“卤代”用于前缀时，意指该基团上的一或多个氢被一或多个卤素取代。
“RT”或“rt”意指室温。
第一环状基团与第二环状基团“稠合”意指第一环与第二环之间共享至少二原子。
“连接”、“连接的”或“连结的”除非另有指出，皆代表共价键连接或键结。
化合物
本发明的化合物符合通式I：
Figure BSA00000413803100151
其中：
R1为可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的3-至7-元环，其中所述环可由一或多个A取代；
R2和R3独立选自H、C1-6-烷基、C2-6-烯基、C2-6-炔基、芳基、杂芳基、杂环烷基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-芳基、C1-6-烷基-杂芳基、C1-6-烷基-杂环烷基、以及C1-6-烷基-C3-8-环烷基，其中R2与R3可由一或多个A取代；
R4和R6独立选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤代、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤代、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10，以及可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中R4和R6可由一或多个A取代，以及其中任一环烷基或芳基任选与可含有一或 多个杂原子的5-至7-元环稠合，所述杂原子独立选自C、N、O和S；
R5选自H、F、Cl、Br、I、硝基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤代、OC1-6-烷基卤代、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、C1-6-烷基杂芳基、OC1-6-烷基芳基、OC1-6-烷基杂芳基、C1-6-烷基杂环烷基、O杂环烷基、OC1-6-烷基杂环烷基、C(O)H、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、C(O)OR10、O(CN)OR10、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C1-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C0-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10，以及可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中R5可经一或多个A取代，以及其中任一环状部分任选与可含有一或多个杂原子的5-至7-元环稠合，所述杂原子独立选自C、N、O和S；
R7选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、OC1-4-烷基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤代、OC1-6-烷基卤代、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基和C3-8-环烷基；
R8和R9独立选自H、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤代、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤代、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基和OC2-6-炔基，
或者，其中n大于1，
相邻碳原子上的二个或更多个R8和/或R9可以不存在，以形成烯 基或炔基部分；
R10和R11独立选自H、羟基、氧代、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤代、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤代、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C0-6-烷基-杂环烷基、OC1-6-烷基-杂环烷基、杂芳基，以及C1-6烷基杂芳基，其中任一环状部分任选与可含有一或多个杂原子的5-至7-元环稠合，所述杂原子独立选自C、N、O和S，以及任一环状部分任选由选自烷基、卤代、羟基、氧烷基、卤代烷基和O卤代烷基的取代基取代；
A选自H、羟基、F、Cl、Br、I、硝基、氰基、氧代、C1-6-烷基、C1-6-烷基卤代、OC1-6烷基、OC1-6-烷基卤代、C2-6-烯基、OC2-6-烯基、C2-6-炔基、OC2-6-炔基、C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC0-6-烷基芳基、C1-6-烷基-杂环基、C1-6-烷基-杂环烷基、OC0-6-烷基-杂环烷基、(CO)R10、O(CO)R10、O(CO)OR10、O(CNR10)OR11、C1-6-烷基OR10、OC2-6-烷基OR10、C1-6-烷基(CO)R10、OC1-6-烷基(CO)R10、C0-6-烷基CO2R10、OC1-6-烷基CO2R10、C1-6-烷基氰基、OC2-6-烷基氰基、C0-6-烷基NR10R11、OC2-6-烷基NR10R11、C0-6-烷基(CO)NR10R11、OC1-6-烷基(CO)NR10R11、C0-6-烷基NR10(CO)R11、OC2-6-烷基NR10(CO)R11、C0-6-烷基NR10(CO)NR10R11、C0-6-烷基SR10、OC2-6-烷基SR10、C0-6-烷基(SO)R10、OC2-6-烷基(SO)R10、C1-6-烷基SO2R10、OC2-6-烷基SO2R10、C0-6-烷基(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基(SO2)NR10R11、C0-6-烷基NR10(SO2)R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)R11、C0-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、OC2-6-烷基NR10(SO2)NR10R11、(CO)NR10R11、O(CO)NR10R11、NR10OR11、C0-6-烷基NR10(CO)OR11、OC2-6-烷基NR10(CO)OR11、SO3R10以及可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中所述5-至7-元环任选由一或多个R10和R11取代；以及
n选自1、2、3、4、5、6、7和8；
或是药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体，或其组合；
前提是所述化合物不是：
1)4-[(5-溴-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯、
2)5-溴-2，3-二氢-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-1-酮、
3)4-[(5-氯-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸、
4)5-氯-2，3-二氢-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-1-酮、
5)4-[(1，3-二氢-5-甲氧基-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯、
6)2，3-二氢-5-甲氧基-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-1-酮、
7)4-[(5-氰基-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯、
8)2，3-二氢-1-氧代-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-5-腈、
9)4-[(5-氟-1，3-二氢-1-氧代-2H-异吲哚-2-基)甲基]-1-哌啶羧酸1，1-二甲基乙基酯、
10)5-氟-2，3-二氢-2-(4-哌啶基甲基)-1H-异吲哚-1-酮、
11) 2，3-二氢-5-(甲氧基甲基)-2-(苯基甲基)-1H-异吲哚-1-酮、
12)2，3-二氢-5-羟基-2-[2-(4-吗啉基)乙基]-1H-异吲哚-1-酮、
13)2-[[(2R)-4，4-二乙氧基-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2-哌啶基]甲基]-2，3-二氢-7-甲氧基-1H-异吲哚-1-酮、
14)2，3-二氢-7-甲氧基-2-[[(2R)-4-氧代-1-[(1S)-1-苯基乙基]-2-哌啶基]甲基]-1H-异吲哚-1-酮、
15)[[7-氯-2，3-二氢-1-氧代-2-(苯基甲基)-1H-异吲哚-5-基]氧基]-乙酸、
16)[[7-氯-2，3-二氢-1-氧代-2-(苯基甲基)-1H-异吲哚-5-基]氧基]-乙酸乙基酯、
17)5-氟-2，3-二氢-2-[3-[4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]丙基]-1H-异吲哚-1-酮、
18)[[2，3-二氢-2-[2-(4-吗啉基)乙基]1-氧代-1H-异吲哚-5-基]氧基]-乙酸乙基酯、
19)(2-苄基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸乙基酯、
20)(2-环丙基甲基-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸乙基酯、
21)(5-苯氧基甲基-2-(1-苯基-3-甲基-丁基1)-3-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-基)-乙酸、
22)5，6-甲氧基-1-氧代-N-2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基-异吲哚、
23)5，6-二甲氧基-1-(3，4-二甲氧基)苄基-3-氧代-2-(4-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基)乙基-异吲哚、
24)2，3-二氢-3-烯丙基-3-羟基-2-苄基-1H-异吲哚-1-酮、
25)2，3-二氢-2-苄基-3-甲基-1H-异吲哚-1-酮、
26)2，3-二氢-2，3-二苄基-1H-异吲哚-1-酮、
27)2，3-二氢-3-烯丙基-2-苄基-1H-异吲哚-1-酮、
28)2，3-二氢-2-苄基-3-((1-羟基)丁基)-3-甲基-1H-异吲哚-1-酮、
29)2，3-二氢-2-苄基-3-((1-羟基-1-甲基)乙基)-3-甲基-1H-异吲哚-1-酮、
30)(2，3-二氢-3-甲基-3-氧代-2-苄基-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯、
31)(2，3-二氢-3-苯基-3-氧代-2-苄基-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯、
32)(2，3-二氢-3-(呋喃-2-基)-3-氧代-2-苄基-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯、
33)(2，3-二氢-3-甲基-3-氧代-2-((2-苯基)乙基)-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯、
34)(2，3-二氢-3-苯基-3-氧代-2-((2-苯基)乙基)-1H-异吲哚-1-基)-乙酸甲基酯、
35)(2，3-二氢-3-(呋喃-2-基)-3-氧代-2-((2-苯基)乙基)-1H-异吲哚-1- 基)-乙酸甲基酯、
36)2，3-二氢-3-苯基-2，3-二苄基-1H-异吲哚-1-酮、
37)2，3-二氢-2，3，3-三苄基-1H-异吲哚-1-酮、
38)2，3-二氢-2，3-二苄基-1H-异吲哚-1-酮，或
39)2，3-二氢-3，3-二甲基-2-苄基-1H-异吲哚-1-酮。
本发明的其它化合物符合通式I：
Figure BSA00000413803100201
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9与n如上所定义。在一优选实施方案中，n为1、2或3。当n大于1时，相邻碳原子上的二个或更多个R8和R9可缺失，使其形成部分或完全不饱和的部分。因此，例如，当n为2时，二个相邻的R8和R9可略去，则该部分为烯基。当四个相邻的R8和R9略去时，该部分为炔基。构思了所有这些组合。最优选n为1。在本文中，优选每一R8和R9皆为H。
另一组优选的化合物为其中式I的R4和R6为H的那些化合物。因此，在此实施方案中异吲哚酮(isoindolone)核心的芳族部分可为至多二取代。
在另一实施方案中，R1为5-至7-元环，选自任选由一或多个A取代的芳基、C3-8-环烷基、环烯基和杂环基，A选自F、Cl、Br、I、OC1-6-烷基卤代与OC0-6-烷基芳基。本文中的示例性环包括，但不局限于，苯基、萘基、C3-8-环烷基、环烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡啶基、
Figure BSA00000413803100202
二唑基、喹啉基、哌嗪基和四氢吡喃基。优选地，R1为任选由一或多个A取代的苯基，A选自F、Cl、Br、I、OC1-6-烷基卤代与OC0-6-烷基芳基。
在另一实施方案中，R1为任选由一或多个A取代的苯基，A选自F、Cl、Br、I、OC1-6-烷基卤代与OC0-6-烷基芳基。此外，每一R2、R3、 R4、R6、R8和R9各自为H；以及n为1。R7的优选值包括H、Cl、Br、I、C1-6-烷基和OC1-4-烷基，优选为H、Cl、Br、I、-CH3和-OCH3，最优选Cl、Br、I和-OCH3。
在又一实施方案中，R1为C3-8-环烷基。优选地，R1为环丙基。在此实施方案中，n优选为1、2或3，最优选为1。
另一组优选的化合物为其中R5选自C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC1-6-烷基芳基和可含有一或多个杂原子的5-至7-元环，所述杂原子独立选自N、O和S者。在此实施方案中，R5可由一或多个A取代，以及任一环烷基或芳基任选与可含有一或多个杂原子的5-至7-元环稠合，所述杂原子独立选自N、O和S。优选地，R5选自C1-6-烷基芳基和可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中R5可由一或多个A取代。更优选R5为可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，该环可由一或多个A取代，A选自C1-6-烷基-杂环基和含有一或多个杂原子的5-至7-元环，所述杂原子独立选自N、O和S。
在另一实施方案中，n为1、2或3；R4、R6、R8和R9各自为H；R1选自芳基、C3-8-环烷基、环烯基，及杂环基，它们任选由一或多个A取代，A选自F、Cl、Br、I、OC1-6-烷基卤代与OC0-6-烷基芳基；R7选自H、Cl、Br、I、C1-6-烷基和OC1-4-烷基，以及R5选自C3-8-环烷基、C1-6-烷基-C3-8-环烷基、OC0-6-烷基-C3-8-环烷基、芳基、C1-6-烷基芳基、OC1-6-烷基芳基，以及可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中R5可由一或多个A取代，以及其中任一环状部分任选与可含有一或多个杂原子的5-至7-元环稠合，所述杂原子独立选自C、N、O和S。
在另一实施方案中，n为1、2或3；R4、R6、R8和R9各自为H；R1选自任选由一或多个A取代的苯基、萘基、C3-8-环烷基、环烯基、呋喃基、四氢呋喃基、噻吩基、吡啶基、
Figure BSA00000413803100211
二唑基、喹啉基、哌嗪基和四氢吡喃基，A选自F、Cl、Br、I、OC1-6-烷基卤代与OC0-6-烷基芳基； R7选自Cl、Br、I和-OCH3，以及R5选自C1-6-烷基芳基和可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中R5可由一或多个A取代。
在又一实施方案中，n为1、2或3；R4、R6、R8和R9各自为H；R1为任选由一或多个A取代的苯基，A选自F、Cl、Br、I、OC1-6-烷基卤代与OC0-6-烷基芳基；R7选自H、Cl、Br、I、C1-6-烷基和OC1-4-烷基，以及R5为可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中所述5-至7-元环由一或多个A取代，A选自C1-6-烷基-杂环基和可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环。
在另一实施方案中，n为1；R2、R3、R4、R6、R8和R9各自为H；R1为任选由一或多个A取代的苯基，A选自F、Cl、Br、I、OC1-6-烷基卤代与OC0-6-烷基芳基；R7选自Cl、Br、I和-OCH3，以及R5选自C1-6-烷基芳基和可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中R5可由一或多个A取代。
本领域技术人员应该理解，当本发明的化合物含有一或多个不对称中心时，本发明的化合物可以以对映异构体/非对映异构体形式或其外消旋混合物存在，或分离为对映异构体/非对映异构体形式，或其外消旋混合物。本发明包含式I化合物的任何可能的对映异构体、非对映异构体、外消旋物或其混合物。本发明化合物的光学活性形式可以，例如，通过外消旋物的手性层析分离、由光学活性起始原料合成，或根据此后描述流程的不对称合成制备。
本领域技术人员应该理解，本发明的某些化合物可以几何异构体，如烯烃的E和Z异构体的形式存在。本发明包括式I化合物的任何几何异构体。应更进一步了解到，本发明涵盖式I化合物的互变异构体。
本领域技术人员应该理解，本发明的某些化合物可以溶剂合物的形式存在，例如，水合物，以及非溶剂合物的形式。应更进一步了解到，本发明涵盖式I化合物的所有溶剂合物形式。
本发明的范围也包含式I化合物的盐。一般而言，本发明的药学 上可接受的盐采用本领域熟知的标准程序制得，例如，通过与足够量的碱性化合物，如烷基胺与适当的酸，如HCl或乙酸反应，得到生理上可接受的阴离子。也可通过用一当量的碱金属或碱土金属氢化物或醇盐(如乙醇盐或甲醇盐)，或是适当的碱(如胆碱或葡甲胺)在水介质处理具适当酸性质子的本发明化合物，如羧酸或酚，随后进行常规的纯化技术，得到相应的碱金属(如钠、钾或锂)，或碱土金属(如钙)盐。
在本发明的一实施方案中，式I的化合物可转换为药学上可接受的盐或溶剂合物，特别是，酸加成盐，如氢氯酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、乙酸盐、反-丁烯二酸盐、顺-丁烯二酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、甲烷磺酸盐或对-甲苯磺酸盐。
本发明的具体实例包括下列化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合：
Figure BSA00000413803100241
Figure BSA00000413803100251
Figure BSA00000413803100271
Figure BSA00000413803100291
Figure BSA00000413803100301
Figure BSA00000413803100311
Figure BSA00000413803100331
Figure BSA00000413803100341
本发明的具体实例包括下列化合物、其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、光学异构体或其组合：
1)7-氯-5-(4-吡啶-4-基-哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
2)7-甲基-5-{[(吡啶-3-基甲基)-氨基]-甲基}-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
3)7-甲基-5-{[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
4)5-(苄基氨基-甲基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
5)7-甲基-5-(苯乙基氨基-甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
6)7-甲基-5-[(3-苯基-丙氨基)-甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
7)5-(茚满基-2-基氨基甲基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
8)1-{1-[7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-哌啶-4-基}-1，3-二氢-苯并咪唑-2-酮；
9)7-甲基-5-[4-(3-苯基丙基)-哌啶-1-基甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
10)5-{4-[3-(4-咪唑-1-基-苯基)-丙基]-哌啶-1-基甲基}-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
11)3-甲基-8-[1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-1-苯基-1，3，8-三氮杂-螺[4.5]癸-4-酮；
12)5-[4-(3-苯基-丙基)-哌啶-1-基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
13)7-氯-5-[4-(2-甲氧基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
14)7-氯-5-吗啉-4-基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
15)7-氯-5-[4-(2-氧代-2吡咯烷-1-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
16)2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
17)7-碘-2-(3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
18)2-[3-(3-氟-苯基)-丙基]-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
19)7-碘-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
20)7-溴-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
21)7-碘-2-(4-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
22)7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
23)7-碘-2-(1-甲基-3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
24)7-碘-2-(4-乙基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
25)7-氯-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
26)7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
27)7-氯-2-[1-(4-苯氧基苯基)-乙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
28)7-氯-2-二苯并[1，4]二氧杂环己烯-2-基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
29)7-碘-2-(4-丁基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
30)2-(4-苯基硫基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
31)7-氯-5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
32)7-氯-5-(3-二甲基氨基-丙基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
33)7-氯-2-(4-苯氧基-苄基)-5-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
34)7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
35)4-[2-(4-甲基苄基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-3，6-二氢-2H- 吡啶-1-羧酸叔-丁酯；
36)5-溴-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
37)5-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
38)7-甲基-5-吡啶-3-基-2-(三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
39)7-甲基-5-吡啶-4-基-2-(三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
40)7-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
41)7-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
42)5-溴-7-甲基-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
43)5-溴-7-甲基-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
44)5-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
45)5-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-7-甲基-2-(4-苯氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
46)2-(4-氯苄基)-5-(六氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-7-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
47)2-(4-氯苄基)-5-(3-二甲基氨基吡咯烷-1-基)-7-甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
48)7-甲基-5-(八氢吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
49)2-(4-氯苄基)-7-甲基-5-吡啶-4-基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
50)2-(4-氯苄基)-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
51)7-氯-5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
52)5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
53)7-甲基-5-(1，2，3，6-吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
54)溴-7-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
55)7-甲基-5-(1-甲基-1，2，3，6-吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
56)7-甲氧基-5-吡啶-4-基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
57)7-甲氧基-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
58)4-[7-甲氧基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔-丁基酯；
59)5-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
60)5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
61)5-溴-7-氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
62)7-氯-5-吡啶-4-基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
63)7-甲基-2-(4-苯氧基-苄基)-5-吡啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
64)7-甲基-2-(4-苯氧基-苄基)-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
65)5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
66)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
67)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
68)7-氯-5-吡啶-3-基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
69)5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
70)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-吡啶-4-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
71)7-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲 哚-1-酮；
72)7-氯-5-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
73)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
74)7-氯-2-(4-氯苄基)-5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
75)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-(六氢-吡咯并[1，2-a]吡嗪-2-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
76)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
77)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
78)7-甲基-5-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
79)7-甲基-5-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
80)7-甲基-5-[4-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
81)5-氯-2-(4-乙基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
82)7-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
83)7-甲基-5-(4-吡啶-3-基甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
84)5-[4-(3-二甲基氨基-丙基)-哌嗪-1-基]-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
85)2-(4-氯-苄基)-7-甲基-5-(4-吡啶-4-基甲基-哌嗪-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
86)5-(3-二甲基氨基甲基-苯基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
87)6-氯-3-氧代-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-腈；
88)7-甲基-5-[(1-苯基-乙基氨基)-甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
89)5-(4-氨基甲基-苯基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
90)7-甲基-5-(4-吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
91)7-氯-5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
92)(S)-5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
93)7-氯-5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
94)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
95)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-(3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
96)5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
97)7-氯-5-(4-二甲基氨基甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
98)5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
99)5-(6-氨基-吡啶-3-基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
100)7-甲基-5-[4-(2-吡啶-2-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
101)7-氯-5-[4-(2-吡啶-4-基-乙基)-哌嗪-1-基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
102)7-氯-5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
103)4-[7-氯-2-(4-氯-苄基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-吡啶-3-甲醛；
104)7-甲基-5-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
105)7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
106)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
107)7-甲基-5-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
108)7-氯-5-(4吗啉-4-基甲基-苯基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
109)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
110)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-[(吡啶-4-基甲基)-氨基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
111)7-甲基-5-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
112)7-氯-5-(1-吡啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
113)7-氯-5-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
114)7-氯-5-(1-异丁基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
115)7-甲基-5-(甲基-吡啶-4-基甲基-氨基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
116)7-氯-5-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苄 基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
117)7-氯-5-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
118)7-甲基-5-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
119)7-甲基-5-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
120)7-甲基-5-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
121)4-{4-[7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-哌啶-1-基甲基}-苄腈；
122)5-(1-环戊基-哌啶-4-基甲基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
123)7-甲基-5-(甲基-吡啶-3-基甲基-氨基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
124)7-甲基-吡啶-3-基氨基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
125)5-(1-异丙基-哌啶-4-基甲基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
126)7-甲基-5-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
127)5-(1-乙基-哌啶-4-基甲基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
128)5-(1-苄基-吡咯烷-3-基氨基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
129)5-[1-(2-二甲基氨基-乙基)-1H-吡唑-4-基]-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
130)7-氯-5-乙基-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
131)7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲基酯；
132)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
133)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-(1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
134)5-(3-二甲基氨基甲基-[1，2，4]
Figure BSA00000413803100431
二唑-5-基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
135)7-甲基-5-(3-吗啉-4-基甲基-[1，2，4]
Figure BSA00000413803100432
二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
136)5-(3-二乙基氨基甲基-[1，2，4]
Figure BSA00000413803100433
二唑-5-基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
137)7-甲基-5-(3-甲基氨基甲基-[1，2，4]
Figure BSA00000413803100434
二唑-5-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
138)5，7-二氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
139)7-氯-5-乙基-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
140)7-甲基-5-(吡啶-2-基甲氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
141)7-甲基-2-(4-甲基-苄基)-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
142)2-苄基-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
143)2-(4-氟-苄基)-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
144)2-(4-甲氧基-苄基)-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
145)2-环丙基甲基-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
146)4-[(7-甲基-1-氧代-5-吡啶-3-基-1，3-二氢-2H-异吲哚-2-基)甲基]苄腈；
147)7-氯-5-乙基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
148)7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-(1-吡啶-基甲基-哌啶-4-基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
149)7-氯-2-(4-氟-苄基)-5-(1-吡啶-基甲基-哌啶-4-基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
150)7-氯-5-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
151)4-{4-[7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-哌啶-1-基甲基}-苄腈；
152)7-氯-2-环丙基甲基-5-(1-吡啶-4-基甲基-哌啶-4-基甲基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
153)4-[4-(7-氯-2-环丙基甲基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基)-哌啶-1-基甲基]-苄腈；
154)5-氟-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
155)2-(5-氯-2-氟-苄基)-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
156)2-(4-二甲基氨基-苄基)-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
157)2-(4-乙基-苄基)-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
158)7-氯-2-(3-苯基丙-2-炔基)-5-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
159)5-氟-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
160)2-{4-[7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-哌嗪-1-基甲基}-烟腈(nicotinonitrile)；
161)6-{4-[7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-哌嗪-1-基甲基}-烟腈；
162)7-碘-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
163)7-氯-5-(4-吡啶-2-基-哌嗪-1-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
164)2-{4-[7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-哌嗪-1-基甲基}-烟腈；
165)6-{4-[7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5- 基甲基]-哌嗪-1-基甲基}-烟腈；
166)7-氯-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
167)2-(3-氟-苄基)-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
168)2-(2-氟-苄基)-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
169)2-(4-二氟甲氧基-苄基)-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
170)2-(4-异丙基-苄基)-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
171)7-氯-2-(4-氯-苄基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-哌啶-1-基甲基}-苄腈；
172)4-{4-[7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-哌嗪-1-甲基}-烟腈；
173)7-氯-2-(3-苯基丙基)-5-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮；
174)7-氯-5-(吡啶-2-基甲氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
175)4-{4-[7-氯-2-(4-二氟甲氧基-苄基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-哌啶-1-基甲基}-苄腈；
176)7-氯-2-(4-二氟甲氧基-苄基)-5-(1-吡啶-基甲基-哌啶-4-基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
177)2-(4-氟-3-甲基-苄基)-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
178)2-(4-氯-2-甲基-苄基)-7-甲基-5-吡啶-3-基-2，3-氢-异吲哚-1-酮；
179)2-苄基-5-溴-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
180)5-溴-2-(4-乙基-苄基)-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
181)5-溴-2-(3-氟-苄基)-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
182)5-溴-2-(2-氟-苄基)-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
183)5-溴-2-(4-二氟甲氧基-苄基)-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
184)5-溴-2-(4-异丙基-苄基)-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；
185)5-溴-2-(4-氟-3-甲基-苄基)-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮；和
186)7-甲基-5-[3-(1-甲基-哌啶-4-基)-丙基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。
药用组合物
本发明的化合物可被配制为含有式I化合物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物，并与医药上可接受载体或赋形剂组合的常规药用组合物。医药上可接受载体可为固体或液体。固体形式制剂包括，但不局限于，散剂、片剂、可分散颗粒、胶囊、扁囊剂与栓剂。
固体载体可为一或多种物质，也可作为稀释剂、香味剂、溶解剂、润滑剂、悬浮剂、粘合剂，或片剂崩解剂。固体载体也可作为包囊材料。
就散剂而言，该载体可为细分散的固体，与本发明细散的化合物，或活性成分，形成混合物。就片剂而言，将该活性成分与具有必需粘合特性的载体以适当比例混合，随后再压制成所希望的形状与大小。
就制备栓剂组合物而言，将低熔点蜡如脂肪酸甘油酯与可可脂的混合物先融化，随后再将活性成分例如以搅拌方式分散于其中。随后将熔融的均匀混合物倒入方便尺寸的模型中，并冷却固化。
适当的载体包括，但不局限于，碳酸镁、硬脂酸镁、滑石、乳糖、蔗糖、果胶、糊精、淀粉、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。
术语“组合物”意欲包括活性成分与作为载体的包囊材料的制剂，提供一种胶囊，其中活性成分(含有或不含其它载体)可被载体包围，因此与其组合。同样地，也包括扁囊剂。
片剂、散剂、扁囊剂与胶囊可用作适于口服给药的固体剂量形式。
液体形式组合物包括溶液、悬浮液与乳液。例如，活性成分的无菌水或丙二醇水溶液可配制为适合于非经肠胃给药的液体制剂。液体组合物也可被配制为在丙二醇水溶液中的溶液。
用于口服给药的水溶液可通过将该活性成分溶解于水中，并添加 所需的增色剂、香味剂、稳定剂与增稠剂而制备。口服使用的水性悬浮液可通过将细分散的活性成份分散于水中，并加入粘性材料如天然合成胶、树脂、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠，或其它药物制剂领域中已知的悬浮剂。口服使用的示例性组合物含有一或多种增色剂、增甜剂、香味剂和/或防腐剂。
取决于给药模式，药用组合物包含约0.05％重量(重量百分比)至约99％重量的本发明化合物，更特别的是，自约0.10％重量至约50％重量的本发明化合物，所有重量百分比均基于组合物总重量计。
本发明所用的治疗有效量可由本领域普通技术人员决定，使用标准包括个体患者的年纪、体重与反应，并以待治疗或待预防的疾病内容为准。
医药用途
我们发现本发明的化合物显示出作为药物的活性，尤其是作为代谢性谷氨酸受体的调节剂。更特别的是，本发明化合物显示出作为mGluR2受体增效剂的活性，可用于治疗中，尤其是治疗动物体与谷氨酸功能失调有关的神经与精神性疾病。
更特别是，所述神经性和精神性疾病包括，但不局限于，心血管分流术与移植后的脑部缺损、中风、大脑局部缺血、脊椎创伤、头部创伤、妊娠缺氧、心搏停止、低血糖性神经损伤、痴呆(包括AIDS-引发的痴呆)、阿尔茨海默氏病、杭廷顿氏舞蹈病、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、眼损伤、视网膜病、认知障碍、原发性与药物诱发性帕金森氏病、肌肉痉挛，以及与肌肉强直相关的病症包括震颤、癫痫、惊厥、继发于持续癫痫状态的大脑缺损，偏头痛(包括偏头神经痛)、尿失禁、物质耐受、物质(包括诸如阿片、尼古丁、烟草制品、酒精、苯并二氮杂
Figure BSA00000413803100471
可卡因、镇静剂、安眠药等)戒断症(withdrawal)、精神病、精神分裂症、焦虑(包括泛化焦虑症、恐慌症、社交恐惧症、强迫性障碍，以及创伤后精神紧张性障碍(PTSD)、心境障碍(包括忧郁症、狂躁症、双相性情感障碍)、日夜生理节奏障碍(包括飞行时差、轮班作业)、三 叉神经痛、听力丧失、耳鸣、眼睛黄斑退化、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性疼痛、慢性疼痛、严重疼痛、顽固性疼痛、神经病性疼痛、炎性疼痛，以及创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括发作性睡眠、注意力缺乏/过度反应症，以及行为紊乱。
因此，本发明提供式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物在制备用于治疗任何上述病症的药物中的用途。
此外，本发明提供一种治疗患有任何上述病症的患者的方法，该方法给予需要这种治疗的患者有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。本发明也提供用于治疗的如上定义的式I的化合物或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
在本说明书上下文中，术语“治疗”包括“预防”，除非另有特别指出。术语“治疗的”或“治疗学上”应依此类推。在本说明书上下文中，术语“治疗”更进一步包含给予有效量的本发明化合物，以减轻已存在的(急性或慢性)疾病状态，或减轻复发病症。此定义也包含预防本发明病症的复发，以及对慢性疾病的持续治疗。
用于治疗温血动物，如人类，本发明化合物可以以常规的药用组合物形式，以任何给药途径给药，包括口服、肌肉内、皮下、局部、鼻内、腹膜内、喉内、静脉内、硬脑膜内、鞘内、脑室内，以及注射至关节。在本发明的优选实施方案中，给药途径为口服、静脉内或肌肉内。
剂量取决于给药途径、疾病的严重程度、患者年纪与体重，以及医师一般考虑的其它因素，医师可决定具体患者的治疗方案与剂量水平。
如上所述，在此所述的化合物可以适合于口服使用的形式提供或传递，例如，片剂、锭剂、硬与软胶囊、水溶液、油溶液、乳液与悬浮液。此外，化合物可配制为局部给药的形式，例如，乳霜、油膏、凝胶、喷雾或水溶液、油溶液、乳液与悬浮液。在此所述的化合物可以适合于鼻内给药使用的形式提供，例如，鼻内喷雾剂、滴鼻剂或干 粉剂。该化合物可为给药至阴道或直肠的栓剂形式。在此所述的化合物可经肠胃外给药，例如，静脉内、室内、皮下或肌肉内注射或输注。化合物可以吹入方式给药(如细分散的散剂)。化合物可以经皮或舌下方式给药。
除了用于医疗用药，式I的化合物或其盐，可用作体外与体内试验系统的开发和标准化的药理学工具，用以评估实验动物中mGluR-相关活性抑制剂的效用，作为新治疗剂研究的一部分。此类动物包括，例如，猫、狗、兔、猴、大鼠与小鼠。
制备方法
本发明的化合物可以各种合成方法制备。特定化合物的具体制备方法的选择在本领域技术人员所知的范围内。具体结构特征和/或取代基的选择会影响方法的选择。
在一般准则中，下列方法可用于制备本发明化合物的示例性亚组。除非另有指出，下列方法与方法中所述的各种变化均具有如上式I相同的定义。
在一方法中，例如，式Ia的化合物：
在具有化学式R1(CR8CR9)nNH2的胺存在下被环化为式Ib化合物：
Figure BSA00000413803100492
然后，使式Ib的化合物与含R5的适当试剂进行交叉偶联，得式Ic的化合物：
Figure BSA00000413803100493
在此方法的一实施方案中，如以下方法1中所述合成5-取代的-7- 甲基异吲哚酮。在Sandmeyer反应条件下，将4-溴-2，6-二甲基苯胺转换成相应的腈。然后将该腈以一步法水解成酸。通过碱性水解可获得该酰胺。随后使该酰胺再经重氮化，并以亚硝基硫酸水解得苯甲酸，随后再使用标准条件将其保护成甲酯。该苄型甲基以N-溴代琥珀酰亚胺进行单溴化，使用过氧化苯甲酰作为基团引发剂。所得中间体在碱，如碳酸钾存在下，以适当胺环化为异吲哚酮。最后，将取代的R5导入吲哚酮的C5位置，使用典型Buchwald、Suzuki或Stille交叉偶联反应条件与试剂。
流程1
在此方法的另一实施方案中，如以下方法2中所述合成5-取代的-7-氯代异吲哚酮。使用N-氯代琥珀酰亚胺和钯催化剂，在酸的邻位氯化4-溴-2-甲基苯甲酸。类似于上述方式(流程1)，再将此酸酯化、溴化并环化成异吲哚酮中间体。以类似方式引入取代基R5。
流程2
Figure BSA00000413803100511
在此方法的另一实施方案中，用酰胺在C5位取代的异吲哚酮可如以下流程3中所述制备。因此，在钯催化剂存在下，使用氰化锌将适当的取代的5-溴化异吲哚酮转换为相应的腈。然后使该腈经碱性条件水解，得到苯甲酸，随后用本领域所熟知的方法，将其与各种胺进行偶联，得到最终化合物。
流程3
Figure BSA00000413803100512
在另一实施方案中，上述方法可用于制备氨基-炔丙基和氨基-烷基异吲哚酮。因此，首先，如流程4所示，使适当的5-溴代异吲哚酮与各种炔丙胺经受Sonogashira偶联条件。随后，所得的炔烃使用一般方法进行氢化，得到氨基-烷基取代的产物。在流程4中，R和R’对应于如对R10和R11定义的取代基。
流程4
Figure BSA00000413803100521
本发明的另一方法采用前述合成方法的某些步骤，以制备具有N-炔丙基取代基的化合物。因此，在炔丙胺存在下，将式Ia的化合物：
Figure BSA00000413803100522
环化成式Id化合物：
Figure BSA00000413803100523
使式Id化合物与含有R1的试剂偶联，得到式Ie化合物：
Figure BSA00000413803100524
R1优选为芳基。将式Ie化合物与含有R5的试剂交叉偶联，从而形成式If化合物：
Figure BSA00000413803100525
此方法的一实施方案如下流程5所示。终端炔基使用标准Sonogashira偶联条件与各种芳基偶联。最后，使用如流程5所指出的典型Buchwald、Suzuki或Stille交叉偶联反应条件与试剂，将取代的R5引入C5位。
流程5
Figure BSA00000413803100531
本发明的另一方法包含制备在异吲哚酮芳环上未取代的式I化合物。此亚组化合物直接如以下流程6中所述制备。因此，邻苯二甲酰亚胺被还原，例如以锡在酸性环境下还原，得到异吲哚酮。将该中间体用各种亲电子试剂在碱性条件下烷化，得到所需最终产物。在流程6中，X可为任一适当的离去基团，例如卤代，如溴代与碘代；以及甲苯磺酸酯(tosylate)。
流程6
Figure BSA00000413803100532
前述方法与添加物可于下列各实施例中进行各种变化。本领域普通技术人员应该理解，本发明的化合物可依照或采用在此公开的一或多种方法制备。
具体实施方式
本发明更进一步以下列实施例进行详细说明，以阐述本发明的数个实施方案。这些实施例并非用于限制本发明，或依此类推。本发明应可依此清楚实施，除非另有特别指出。本发明可依技术观点进行各 种修饰与变化，且仍落于本发明范围内。
通用方法
所有起始原料均为商业上可购得的或于文献中早有描述。
1H与13C NMR光谱系以Bruker 300、Bruker DPX400或Varien+400光谱仪纪录，分别在300、400与400MHz操作1H NMR，使用TMS或残余溶剂信号作为参照，以氘化氯仿作为溶剂，除非另有指出。所有报告的化学位移均为δ-等级(scale)的ppm，信号的细峰裂数也出现于记录谱上(s：单峰；br s：宽单峰；d：双峰；t：三峰；q：四峰；m：多峰)。
液相层析分离接质谱检测的分析在含有Alliance 2795(LC)与ZQ单四极质谱仪的Waters LCMS上纪录。该质谱装配有一电喷雾离子源，以正/负离子模式操作。离子喷雾电压为±3kV，质谱扫描自m/z 100至700，扫描时间0.8s。柱为X-Terra MS，Waters，C8，2.1x 50mm，3.5mm，线性梯度为5％至100％乙腈，于10mM乙酸铵(aq)中，或0.1％TFA(aq)中。
制备型反相层析法于具有二极管阵列检测器的Gilson自动制备HPLC上进行，使用X-Terra MS，Waters，C8，19x 300mm，7mm柱。Chromatotron纯化于镀有玻璃薄层的旋转式硅胶/石膏(Merck，60PF-254，具硫酸钙)上进行，镀层厚度为1、2或4mm，使用TC Research7924T chromatotron。
产物的纯化使用Chem Elut萃取柱(Varian，cat#1219-8002)、MegaBE-SI(Bond Elut Silica)SPE柱(Varian，cat#12256018；12256026；12256034)，或是快速层析的硅胶充填玻璃柱进行。
微波加热以Smith合成仪单一模式微波室产生2450MHz的连续辐射(Personal Chemistry AB，Uppsala，Sweden)进行。
本发明化合物的药用特性可以功能活性的标准试验分析。本领域已知的谷氨酸受体试验实施例描述于，例如，Aramori等，1992，Neuron，8：757；Tanabe等，1992，Neuron，8：169；Miller等，1995，J.Neuroscience，15：6103；Balazs，等，1997，J.Neurochemistry，1997，69：151。这些文献中 描述的方法通过引用结合到本文中。方便地，本发明的化合物可以测量表达有mGluR2的细胞的胞内钙离子移动度，[Ca2+]i的方法研究。
荧光成像平板读出仪(FLIPR)分析通过钙离子移动度检测mGluR2的变构活化剂。使用表达含有人mGluR2细胞外与细胞膜结构域，以及人钙离子受体的细胞内结构域的mGluR2/CaR嵌合体，融合至经杂交嵌合体蛋白Gαqi5的克隆HEK 293细胞系。此构建物以激动剂或由模拟PLC路径所得的变构活化剂活化，随即以FLIPR分析测量其细胞内钙离子移动度。在分析前24小时，将细胞以胰蛋白酶处理，并以100,000细胞/孔接种于在黑色侧面、透明底部，涂布有胶原蛋白I的96-孔板中的DMEM中。将该板置于5％CO2、37℃过夜。以6μM氟-3乙酰氧基甲酯(Molecular Porbes，Eugene Oregon)于室温下装载细胞60分钟。所有试验均于含有126mM NaCl、5mM KCl、1mM MgCl2、1mMCaCl2、20mM Hepes、0.06μM DCG-IV(第2组mGluR选择性激动剂)，补充有1.0mg/ml D-葡萄糖与1.0mg/ml BSA分液IV(pH 7.4)的缓冲液中进行。
FLIPR实验使用设定在0.8W与0.4秒CCD照相机快门速度的激光器进行。洗去细胞外Flou-3，并将细胞维持于160μL缓冲液中，置于FLIPR下。在FLIPR纪录基线荧光读数后10秒，加入试验化合物(0.01μM至30μM，一式两份)。在第二次加入DCG-IV(0.2μM)后75秒纪录荧光信号，随后65秒继续纪录荧光信号。将荧光信号测量为样品检测期间的应答波峰高度。数据以Assay Explorer纪录，EC50与Emax值(相对于最大DCG-IV效应)以四参数对数方程式计算。
[35S]-GTPγS结合试验用作mGluR2受体活化的功能性试验。化合物对于人mGluR2受体的变构活化剂活性以[35S]-GTPγS结合试验测定，使用自稳定表达mGluR2受体的CHO细胞的细胞膜进行制备。该试验基于激动剂结合至G-蛋白偶合受体上以模拟G-蛋白上的GDP-GTP交换的原理。由于[35S]-GTPγS为未水解GTP类似物，因此可作为GDP-GTP交换的指数，因此可代表受体的活化。因此，GTPγS结 合试验提供受体激活的量化测定。
细胞膜由稳定表达mGluR2受体的CHO细胞制备。将细胞膜(30μg蛋白质)与试验化合物(3nM至300μM)于室温下一起温育15分钟，在加入1μM谷氨酸之前，于30℃，500μl的含有30μM GDP与0.1nM[35S]-GTPγS(1250Ci/mmol)的试验缓冲液(20mM HEPES，100mMNaCl，10mM MgCl2)中温育30分钟。反应于2ml聚丙烯96-孔盘中按一式三份进行。使用Packard 96孔收获器与Unifilter-96，GF/B过滤微量分析板，通过真空过滤终止反应。滤板用4x 1.5ml冰冷的洗涤液(10mM磷酸钠缓冲液，pH 7.4)清洗。干燥滤板，并于每一孔中加入35μl闪烁液(Microscint 20)。结合的放射线活性量于Packard TopCount经读数板确定。数据使用GraphPad Prism分析，EC50与Emax值(相对于最大谷氨酸效应)以非线性回归计算。
一般而言，本发明的化合物在试验中均具活性，在此描述的浓度(或EC50值)均小于10μM。
此外，在以下实施例中，Chiral代表手性。
各实施例的中间体制备
实施例1：4-氟-2-甲基苄腈
Figure BSA00000413803100561
在氩气下，将5-氟-2-碘甲苯(3g，12.7mmol)于DMF(40mL)中搅拌，并加入Zn(CN)2(1.94g，16.5mmol)与Pd(PPh3)4(1.47g，1.27mmol)。反应于80℃搅拌1.5小时。使反应物于乙酸乙酯与水中分配，有机层用盐水洗涤并以无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到一黄色固体(2.90g)，经GC MS确认。
实施例2：4-溴-2，6-二甲基苄腈
Figure BSA00000413803100571
使4-溴-2，6-甲基苯基胺(10g，500mmol)悬浮于浓HCl(10mL)与碎冰(41g)中，冷却至0℃。加入溶于水(10mL)中的NaNO2(3.52g，51mmol)，将温度维持于0℃，并将反应物搅拌30分钟。将溶于水(25mL)的氰化铜(5.60g，62.5mmol)与溶于水(12mL)的氰化钠(7.79g，159mmol)溶液于一独立的烧瓶中冷却至0℃。以碳酸钠中和浓HCl混合物，将所得的重氮盐(diazonium salt)混合物加入氰化铜与氰化钠溶液中，同时加入甲苯(100mL)，剧烈搅拌，维持温度于0℃1小时，随后于室温下搅拌4小时。将反应混合物加热至50℃，随后冷却至室温。使反应物于水与甲苯中分配，合并有机层，用水洗涤，并以无水Na2SO4干燥。产物经硅胶柱层析纯化(20％EtOAc/己烷)，得到一棕色固体(8.10g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33(s，2H)，2.53(s，6H)。
下列化合物以类似方法制备：
Figure BSA00000413803100572
实施例5：4-氟-2-甲基苯甲酸
Figure BSA00000413803100581
将4-氟-2-甲基苄腈(2.9g)、5N NaOH(50mL)和MeOH(50mL)于100℃搅拌18小时。减压除去溶剂，产物以CH2Cl2洗涤，并酸化至pH1。使反应物于乙酸乙酯与水中分配，有机层用盐水洗涤并以无水Na2SO4干燥，得到一白色固体(1.6g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.07-8.14(m，1H)，6.96-7.01(m，1H)，6.79-6.82(m，1H)，2.73(br s，3H)。
实施例6：4-溴-2，6-二甲基苯甲酸
Figure BSA00000413803100582
于100℃，将4-溴-2，6-二甲基苄腈(4.0g，19mmol)于MeOH(100mL)与5N NaOH(100mL)中搅拌12小时。使反应物冷却至室温，并于CH2Cl2与水中分配，有机层以无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，将所得到产物于150℃的H2PO3(20mL)中搅拌6小时。反应混合物以6MKOH碱化，过滤，随后以12M HCl酸化。使反应物于CH2Cl2与水中分配，有机层以无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到产物(2.81g)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.22(s，2H)，6.17(s，1H)，5.67(s，1H)，2.36(s，6H)。
实施例7：4-溴-2-氯-6-甲基-苯甲酸
将水(5mL)于冰浴中冷却，并滴加入亚硝基硫酸。加入4-溴-2，6-二甲基-苯甲酰胺(1.30g，5.23mmol)的二氯甲烷(10mL)悬浮液。有机层以硫酸镁干燥并浓缩。置于乙酸乙酯中并已饱和碳酸氢钠萃取三次。合并的水萃取物以6M盐酸酸化，并用乙酸乙酯萃取三次。合并的有机萃取物用盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物，为无色固体(1.14g，88％)。1H NMR CDCl3：δ7.48(s，1H)，7.35(s，1H)，2.45(s，3H)。
实施例8：4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酸
Figure BSA00000413803100592
将4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酰胺(2.0g，8.2mmol)，溶于CH2Cl2中，于0℃滴加入溶于水(6.0mL)的亚硝基硫酸(14.0mL)，并搅拌2小时。将反应混合物倒入冰中，并以CH2Cl2萃取，减压除去溶剂，得到淡粉红色固体(1.93g，96％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.07(s，1H)，7.00(s，1H)，3.93(s，3H)，2.46(s，3H)。
下列化合物以类似方法制备：
Figure BSA00000413803100593
实施例10：4-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯
Figure BSA00000413803100601
使4-氟-2-甲基苯甲酸(1.6g，10.3mmol)溶于CH2Cl2(20mL)与DMF(1滴)中，加入草酰氯(10.3mL，20.8mmol)并搅拌。在减压除去溶剂之前，将该反应物搅拌15分钟。使产物溶于无水CH2Cl2与MeOH(5mL)中，并继续搅拌15分钟。减压除去溶剂，并经硅胶柱层析纯化(2％EtOAc/己烷)，得到无色油状物(1.33g)。1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ7.95(d，1H)，6.96(d，1H)，6.75-6.77(m，1H)，3.86(d，3H)，2.62(d，3H)。
下列化合物以类似方法制备：
Figure BSA00000413803100602
实施例12：4-溴-2，6-二甲基苯甲酸甲酯
Figure BSA00000413803100603
向搅拌中的4-溴-2，6-二甲基苯甲酸(2.81g，12.3mmol)的DMF(30mL)中加入碘甲烷(2.30mL，36.9mmol)与碳酸钾(5.09g，36.9mmol)， 将该反应物于室温下搅拌1.5小时。使反应混合物于水与乙酸乙酯中分配，有机层用盐水洗涤。减压除去溶剂，得到琥珀色油状物(3.06g)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.22(S，2H)，3.92(s，3H)，2.30(s，6H)。
下列化合物以类似方法制备：
Figure BSA00000413803100611
实施例14：4-溴-2-氯-6-甲基苯甲酸甲酯
Figure BSA00000413803100612
使4-溴-2-氯-6-甲基苯甲酸(1.10g，4.41mmol)溶于乙酸乙酯(15mL)。加入重氮甲烷的乙醚溶液直至黄色持续出现。15分钟后以乙酸终止反应。1小时后，混合物以饱和碳酸氢钠与盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物，为黄色油状物(1.31g，113％)。 1H NMR CDCl3：7.43(s，1H)，7.31(s，1H)，3.94(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例15：4-溴-2-氯-6-甲基苯基胺氢溴酸盐
Figure BSA00000413803100613
使2-氯-6-甲基-苯基胺(5.00g，35.3mmol)溶于甲醇(15mL)，加入乙酸(5mL)。溶液以冰浴冷却，滴加入溴(1.8mL)的乙酸(15mL)溶液。在完全加入后，加入MeOH(5mL)以溶解沉淀固体。减压除去溶剂，以己烷研磨残余物，得到标题化合物，为灰白色固体(10.49g，99％)。 1H NMR(300MHz，MeOD)：δ7.42(s，1H)，7.28(s，1H)，2.42(s，3H)。
实施例16：4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯胺
Figure BSA00000413803100621
于0℃下，将2-甲氧基-6-甲基苯基胺(10g，72.9mmol)在甲醇(30mL)与乙酸(10mL)中搅拌。使溴(3.73mL，72.9mmol)溶于乙酸(15mL)中，并滴加入反应物中。将该反应物搅拌2小时，减压除去溶剂。所得残余物以1N NaOH碱化，并以EtOAc分配。有机层以无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，并经柱层析纯化(20％EtOAc/己烷)，得到红棕色固体(6.86g，87％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.87(d，1H)，6.81(d，1H)，3.85(s，3H)，2.16(s，3H)。
实施例17：4-溴-2-甲氧基-6-甲基苯甲酰胺
Figure BSA00000413803100622
于100℃，将4-溴-2-甲氧基-6-甲基苄腈(7.3g，32.4mmol)在MeOH(100mL)和5N NaOH(100mL)中搅拌12小时。使反应物冷却至室温，减压除去甲醇。反应混合物以CH2Cl2萃取，减压除去溶剂，得到产物 (7.13g，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.03(d，1H)，6.94(d，1H)，5.83(br s，2H)，3.85(s，3H)，2.39(s，3H)。
实施例18：4-溴-2，6-二甲基-苯甲酰胺
Figure BSA00000413803100631
使4-溴-2-氯-6-甲基-苄腈(1.65g，7.16mmol)溶于甲醇(20mL)中，并加入6M NaOH(20mL)。将该混合物加热至回流17小时。随后冷却，使反应物于乙酸乙酯与水中分配。有机层用水与盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。以10％EtOAc/己烷研磨，得到标题化合物，得到砖色固体(1.35g，76％)。1H NMR CDCl3：δ7.41(s，1H)，7.29(s，1H)，6.33(br s，1H)，5.90(br s，1H)，2.37(s，3H)。
实施例19：2-溴甲基-4-甲氧基苯甲酸甲酯
Figure BSA00000413803100632
于90℃，将4-氟-2-甲基-苯甲酸甲酯(600mg，3.6mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(635mg，3.6mmol)与过氧化苯甲酰(43mg，1.79mmol)在CCl4(15mL)中搅拌3小时。使反应物冷却至室温，过滤，并以CCl4洗涤，减压除去溶剂，得到白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(d，1H)，6.99(d，1H)，6.88(dd，1H)，4.98(s，2H)，3.93(s，3H)，3.89(s，3H)。
下列化合物以类似方法制备：
Figure BSA00000413803100641
实施例K1：4-(吡啶-3-基氧基)苄腈
Figure BSA00000413803100642
于室温下，向3-羟基吡啶(2.1g，0.02mmol)的NMP(20mL)溶液中加入碳酸铯(7.2g，0.02mmol)、4-溴化苄腈(2.0g，0.01mmol)、2，2，6，6-四甲基-3，5-庚二酮(0.23mL，0.001mmol)以及氯化铜(0.54g，0.005mmol)。将悬浮液于120℃下搅拌6.5小时。使反应物冷却至室温，并以EtOAc(75mL)稀释。过滤悬浮液，滤液以H2O(4x 100mL)洗涤。合并的水洗液以EtOAc(100mL)萃取一次。合并的有机层用盐水洗涤， 以无水Na2SO4干燥、过滤并减压浓缩。产物经柱层析纯化(10-20％丙酮在己烷中)，提供标题化合物，为橙色油状物(1.53g，71％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.45-8.60(m，2H)，7.67(d，2H)，7.28-7.42(m，2H)，7.07(d，2H)。
下列化合物以类似方法制备：
实施例K4：4-(吡啶-3-基氧基)苄基胺盐酸盐
Figure BSA00000413803100652
向0℃的LiAlH4(0.46g，11.6mmol)的THF(24mL)悬浮液中滴加入4-(吡啶-3-基氧基)苄腈的THF(13mL)溶液。将该悬浮液于室温下搅拌2小时。使反应物冷却至0℃并分批加入Na2SO4.10H2O直至泡沫停止出现。将该悬浮液加热至60℃10分钟，冷却至室温并通过硅藻土过滤。使滤液冷却至0℃并加入1M HCl的Et2O溶液。减压浓缩浑浊溶液，得到标题化合物，为橙色固体(2.32g，定量)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.75(d，1H)，8.65(d，1H)，8.23(dd，1H)，8.03-8.10(m，1H)，7.65(d，2H)，7.36(d，2H)，4.02(s，2H)。
下列化合物以类似方法制备：
Figure BSA00000413803100661
方法1
步骤1：邻苯二甲酰亚胺的还原
实施例24：2，3-二氢-异吲哚-1-酮
向邻苯二甲酰亚胺(14.7g，100.0mmol)的AcOH(150mL)悬浮液中加入Sn0(29.7g，250.0mmol)与浓HCl(70mL)。将该混合物加热至回流2小时。过滤该热的混合物并浓缩。使残余物溶于CH2Cl2中并以1MHCl洗涤四次，直至将饱和NaHCO3加入有机相中，而无更多沉淀出现为止。有机层以NaHCO3洗涤一次，以MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到标题化合物，为淡黄色固体(7.00g，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.08(2个双峰，1H)，7.52(m，3H)，4.50(s，2H)。
实施例25：5-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803100671
使4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(3.70g)悬浮于2M NH3的MeOH(36mL)和浓氢氧化铵(12mL)中18小时。过滤固体产物，得到标题化合物，为无色固体(2.30g，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.68(m，3H)，4.44(s，2H)。
下列化合物以类似方法制备：
Figure BSA00000413803100672
实施例26：5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803100673
于室温下，将2-溴甲基-4-甲氧基-苯甲酸甲酯、2％氨的MeOH(4mL)溶液与NH4OH(1.5mL)一起搅拌18小时。使反应物于CH2Cl2与水中分配，有机层用盐水洗涤，并以无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到白色固体(151mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(d，2H)，7.02(dd，1H)，6.97(s，1H)，4.44(s，2H)，3.90(s，3H)。
实施例27：2-丙-2-炔基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
向2，3-二氢-异吲哚-1-酮(250.0mg，1.85mmol)的乙腈(9mL)溶液中加入炔丙基溴(308.6uL，2.77mmol)与碳酸铯(2.4g，7.39mmol)，且该混合物于80℃搅拌2小时。对水层进行后处理，得到标题化合物(303.3mg，96％)。
实施例28：2-(4-溴甲基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803100682
于室温下，将2，3-二氢异吲哚-1-酮(350mg，2.63mmol)、1，4-双-溴甲基苯(3.78g，14.3mmol)、Cs2CO3(3.60g，11.1mmol)在乙腈(20mL)中一起搅拌5小时，并于80℃搅拌20分钟。使反应物于乙酸乙酯与水中分配，有机层用盐水洗涤，并以无水Na2SO4洗涤。减压除去溶剂，产物经柱层析纯化(30％EtOAc/己烷)得白色固体(410mg，49％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.92(d，1H)，7.49-7.55(m，2H)，7.37-7.42(m，3H)，7.28-7.31(m，2H)，4.82(s，2.03)，4.49(s，2H)，4.31(s，2H)。
下列化合物以类似方法制备：
Figure BSA00000413803100691
实施例29：5-溴-7-甲基-2-(4-苯氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
于95℃，将4-溴-2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯(762mg，2.37mmol)4-苯氧基苄胺(0.543mL，3.56mmol)与K2CO3(981mg，7.10mmol)在甲苯(10mL)中搅拌12小时。使反应物于乙酸乙酯与水中分配，有机层用盐水洗涤，并以无水Na2SO4洗涤。减压除去溶剂，产物经柱层析纯化(10-25％EtOAc/己烷)，得到黄色油状物(650mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35-7.38(m，4H)，7.32(s，1H)，7.26-7.29(m，1H)，7.15(t，1H)，6.99(t.4H)，4.74(s，2H)，4.23(s，2H)，2.75(s，3H)。
下列化合物以类似方法制备：
Figure BSA00000413803100702
Figure BSA00000413803100711
Figure BSA00000413803100721
Figure BSA00000413803100741
Figure BSA00000413803100751
Figure BSA00000413803100761
Figure BSA00000413803100771
Figure BSA00000413803100781
Figure BSA00000413803100791
实施例35：7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈
Figure BSA00000413803100801
方法A
在氩气下，，将5-溴-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(500mg，1.25mmol)于DMF(15mL)中搅拌，加入Zn(CN)2(190mg，1.63mmol)与Pd(PPh3)4(289mg，0.25mmol)。使反应物于80℃搅拌1.5小时。使反应物于乙酸乙酯与水中分配，有机层用盐水洗涤，并以无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，产物经柱层析纯化(40％EtOAc/己烷)，得到黄色固体(356mg，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.53(s，2H)，7.36(d，2H)，7.22(s，2H)，4.80(s，2H)，4.30(s，2H)，2.81(s，3H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803100802
方法B
此反应于三份相等的批量进行。三份的5-溴-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮(3x 0.66g，净值5mmol)与溴化镍(3x0.43g，净值6mmol)以及氰化钠(3x 0.1g，净值6mmol)于N-甲基吡咯烷(NMP)(3x 5mL)中混合。混合物于200℃微波处理15分钟。反应以HPLC监测，发现残余的起始原料。将该反应物继续于200℃微波处理5分钟。HPLC分析显示初始的5-溴-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮消耗完全。使合并的反应物于乙酸乙酯与水中分配。有机层用盐水洗涤五次并蒸发。所得的1.9g原料经40g硅胶柱层析纯化，以二氯甲烷洗脱，得到1.2g(产率77％)的5-腈-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为棕褐色固体。
实施例36：5-氨基甲基-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
使5-腈-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮(104mg，0.3mmol)溶于THF(10mL)、甲醇(10mL)与浓氢氧化铵(5mL)中。加入阮内镍。将该混合物在Parr振荡器中于10psig下氢化5小时。真空过滤除去催化剂，蒸发滤液。残余物经硅胶柱层析纯化，并以0至10％甲醇的二氯甲烷洗脱，得到90mg(86％产率)标题化合物，为无色油状物。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.35-7.29(m，2H)，7.20-7.13(m，4H)，4.76(s，2H)，4.21(s，2H)，3.91(s，2H)，2.75(s，3H)。
实施例37：5-溴甲基-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1- 酮
Figure BSA00000413803100821
使5-氨基甲基-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.5g，1.43mmol)溶于水(10mL)和48％HBr(1mL)中。将该溶液于冰浴中冷却。滴加入硝酸钠(0.17g，2.4mmol)的水(5mL)溶液。白色固体形成。反应持续30分钟，随后将水倒出。固体经硅胶柱层析，以二氯甲烷洗脱，得到0.42g(70％产率)标题化合物，为白色固体。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.23-7.15(m，4H)，7.35-7.30(m，2H)，4.76(s，2H)，4.48(s，2H)，4.22(s，2H)，2.75(s，3H)。
实施例38：5-[(苄基甲基氨基)甲基]-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803100822
将5-溴甲基-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮(50mg，0.12mmol)的乙腈(3mL)溶液滴加入N-甲基苄胺(24mg，0.2mmol)与二异丙基乙胺(0.17mL，1mmol)的乙腈(5mL)溶液中。4小时随后蒸发反应物。残余物以硅胶柱层析，并以0-25％乙酸乙酯的二氯甲烷洗脱，得到45mg(83％产率)5-[(苄基甲基氨基)甲基]-7-甲基-2-(4- 三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为无色油状物。1H NMR(300.132MHz，CDCl3)δ7.37-7.28(m，6H)，7.25-7.14(m，5H)，4.75(s，2H)，4.21(s，2H)，3.53(s，2H)，3.52(s，2H)，2.74(s，3H)，2.18(s，3H)。
Figure BSA00000413803100831
下表的化合物以实施例38的方法类似的方式合成，在最后步骤使用适当的胺。
Figure BSA00000413803100861
Figure BSA00000413803100871
Figure BSA00000413803100881
Figure BSA00000413803100891
Figure BSA00000413803100901
Figure BSA00000413803100911
Figure BSA00000413803100921
M395-碘-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803100922
在5-溴-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(300mg，0.713mmol)的丁醇(3ml)溶液中，加入(1R，2R)-N，N’-二甲基环己烷-1，2-二胺(20mg，0.142mmol)、碘化亚铜(I)(13.6mg，0.07mmol)与碘化钠(214mg，1.43mmol)。所得混合物于120℃搅拌过夜。随后冷却，混合物用乙酸乙酯稀释，用水与盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。柱层析(30％EtOAc/己烷)提供标题化合物，为黄色油状物(274mg，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.55-7.57(m，2H)，7.30-7.35(m，2H)，7.16-7.20(m，2H)，4.74(s，2H)，4.318(s，2H)，2.69(s，3H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803100931
实施例57：7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲醛
Figure BSA00000413803100941
将7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(400.0mg，1.16mmol)与PtO2(26.0mg，0.115mmol)加入甲酸(2mL)中，将该混合物加热至60℃三小时。NMR光谱显示有40％进行转换，所以将PtO2(50.0mg)加入该混合物中，并于60℃搅拌过夜。随后冷却，该混合物经硅藻土
Figure BSA00000413803100942
过滤并浓缩。柱层析(30％EtOAc/己烷)提供标题化合物，为白色固体(357.5mg，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ10.08(s，1H)，7.71(s，2H)，7.35(d，3H)，7.19(d，3H)，4.80(s，2H)，4.32(s，2H)，2.83(s，3H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803100951
实施例58：7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸
Figure BSA00000413803100952
于100℃，将7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(103mg，0.30mmol)在MeOH(10mL)和6N NaOH(10mL)中搅拌2.5小时。反应以1N HCl酸化，并于CH2Cl2和水中分配，有机层用盐水洗涤，并以无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，得到白色固体(69.0mg，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.96(d，2H)，7.37(d，2H)，7.21(d，2H)，4.82(s，2H)，4.32(s，2H)，2.84(s，3H)。
实施例59：7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲酯
Figure BSA00000413803100961
将7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(170.0mg，0.465mmol)与碳酸钾(193.0mg，1.40mmol)和碘甲烷(199.0mg，1.40mmol)在DMF(2.0mL)中混合1周。反应混合物用乙酸乙酯稀释，并用水与盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物。
实施例60：7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸酰肼
Figure BSA00000413803100962
将7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸甲酯(190.0mg，0.5mmol)与肼(溶于水，125.0mg，2.50mmol)于乙醇(0.5mL)中混合，将该反应物回流5小时。浓缩反应物，得到标题化合物，为灰白色固体(200.0mg，100％)。1H MR(300MHz，CDCl3)：δ 7.63(s，1H)，7.54(宽s，1H)，7.31(m，2H)，7.18(d，2H)，4.75(s，2H)，4.22(s，2H)，2.74(s，3H)。
实施例61：5-(5-氯甲基-[1，3，4] 二唑-2-基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803100972
将7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸酰肼(200.0mg，0.527mmol)与三甲氧基氯代乙烷(2.0mL)于120℃搅拌二小时。反应物经浓缩与柱层析(50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为黄色固体(28.0mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.94(s，2H)，7.38(d，2H)，7.21(d，2H)，4.81(s，4H)，4.34(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例62：5-(3-氯甲基-[1，2，4]
Figure BSA00000413803100973
二唑-5-基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803100974
将7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(180.0mg，0.49mmol)、EDCI(104.0mg，0.54mmol)、HOBT(73.0mg， 0.54mmol)与2-氯-N-羟基乙脒(59.0mg，0.54mmol)于DMF(4.0mL)中混合1周。反应混合物以EtOAc稀释，并用水与盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。产物经柱层析(100％EtOAc)。产物于DMF中加热至135℃，1.5小时。反应混合物冷却，并用乙酸乙酯稀释，用水与盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。产物经柱层析，得到标题化合物，为棕色油状物(63.0mg，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(d，2H)，7.37(d，2H)，7.21(d，2H)，4.81(s，2H)，4.69(s，2H)，4.34(s，2H)，2.85(s，3H)。
实施例63：4-三氟甲磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BSA00000413803100981
使二异丙胺(8.4mL，60.0mmol)溶于无水THF(250mL)中，将该溶液在冰浴中冷却。将1.6M nBuLi的己烷溶液(38mL，60.0mmol)滴加入该溶液中。15分钟后，用干冰/丙酮浴代替冰浴，并滴加入N-Boc-哌啶酮(9.96g，50.0mmol)的无水THF(120mL)。30分钟后，滴加入N-苯基三氟甲磺酰胺(19.6g，55.0mmol)的无水THF(60mL)溶液。1小时后，移去冷却浴。3小时后，用饱和碳酸氢钠猝灭反应，并用乙酸乙酯稀释。有机层以1M氢氧化钠洗涤二次并用盐水洗涤一次。以硫酸镁干燥、过滤并于冰箱中保存过夜。次日，浓缩产物，并在2％Et3N/己烷预洗的SiO2上经柱层析(5％EtOAc/己烷)，使用过锰酸盐染色，得到标题化合物，为黄色油状物(11.86g，75％)。
实施例64：4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
使4-三氟甲基磺酰氧基-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(11.86g，37.6mmol)溶于无水1，4-二氧六环(120mL)中，加入乙酸钠(9.25g，113.0mmol)、二硼酸二频哪醇醇酯(10.50g，41.4mmol)与Pd(dPPf)Cl2(1.84g，2.26mmol)。将该混合物浸入80℃油浴中20小时。浓缩冷却的反应物，残余物于乙酸乙酯和水中分配。有机层用水与盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。经柱层析(5％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为无色固体(1.96g，17％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ6.43(宽s，1H)，3.96(s，2H)，3.45(t，2H)，2.22(宽s，2H)，1.47(s，9H)，1.28(s，12H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803100992
实施例65：4-亚甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯
于-78℃，将溴化甲基三苯基鏻(5.4g，15.05mmol)的THF(100mL)中缓慢加入丁基锂(2M，15.05mmol)中。将该混合物搅拌一小时，加入N-Boc-哌啶酮(2g，10.03mmol)。将该混合物加热至室温，并搅拌过夜。蒸发掉THF，使残余物于乙酸乙酯与水中分配。有机层用盐水洗涤并经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。化合物经柱层析纯化(30％己烷/EtOAc)，得到标题化合物(1.96g，99％)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803101002
实施例K42：3-甲基吡啶-5-硼酸
Figure BSA00000413803101003
于-78℃，将5-溴-3-甲基吡啶(0.25g，1.45mmol)的Et2O(5mL)溶液中滴加入正丁基锂(1.6M在己烷中，0.92mL，1.48mmol)中。将该混合物于-78℃搅拌1小时，随后快速加入硼酸三异丙基酯。将该混合物于-78℃搅拌1小时，随后以水(2mL)猝灭。将该混合物加热至室温过夜。减压除去溶剂，得到黄色固体(0.25g)。
实施例K43：7-甲基-5-(5-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803101011
将5-溴-7-甲基-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(100.0mg，0.24mmol)、3-甲基吡啶-5-硼酸(67.1mg，0.49mmol)、2M碳酸钠(1mL)与Pd(PPh3)4(37.0mg，0.045mmol)悬浮于DME(1mL)中，将混合物加热至110℃。15小时后，使反应混合物冷却至室温。将冷却的反应混合物于乙酸乙酯与水中分配。水相用乙酸乙酯萃取，合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并减压浓缩。产物经柱层析纯化(30-35％EtOAc在己烷中)，得到标题化合物，为灰白色胶状物(64mg，62％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.66(d，1H)，8.47(d，1H)，7.70(s，1H)，7.28-7.41(m，6H)，7.12(t，1H)，6.98-7.03(m，4H)，4.79(s，2H)，4.33(s，2H)，2.85(s，3H)，2.44(s，3H)。
实施例66：4-[7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BSA00000413803101021
将5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮(190.0mg，0.452mmol)、4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂环戊烷-2-基)-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(140.0mg，0.452mmol)、碳酸钾(187.0mg，1.36mmol)与PdCl2(dppf)(37.0mg，0.045mmol)悬浮于无水二甲基甲酰胺(2mL)，混合物加热至110℃。19小时后，停止加热，冷却的反应混合物于乙酸乙酯与水中分配。有机层用水与盐水洗涤，以硫酸镁干燥，过滤并浓缩。产物系经柱层析纯化(30％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为无色固体(55.0mg，23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.38(m，3H)，7.26(s，1H)，7.18(d，2H)，6.18(宽s，1H)，4.79(s，2H)，4.25(s，2H)，4.11(宽s，2H)，3.65(t，2H)，2.5(宽s，2H)，1.49(s，9H)。
下列化合物系以类似方式制备：
Figure BSA00000413803101022
Figure BSA00000413803101031
Figure BSA00000413803101041
实施例67：4-[7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BSA00000413803101042
在经吹洗(氩气)的4-亚甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(51.6mg，0.26mmol)中加入9-BBN。将该混合物于60℃搅拌1小时。冷却至室温后，向该溶液中加入5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮(100.0mg，0.24mmol)、Pd(dPPf)Cl2(5.9mg，0.0072mmol)、DMF(2.0 mL)、碳酸钾(943.1mg，0.31mmol)与水(0.2mL)。将该混合物于75℃下搅拌过夜。随后使混合物冷却至室温，并倒入水中(3mL)。以氢氧化钠水溶液(3N)将pH值调至11。产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用水与盐水洗涤三次，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。柱层析(30％乙酸乙酯/己烷)后得标题化合物(54.9mg，44％)。
实施例68：7-氯-5-哌啶-4-基甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
将4-[7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(54.90mg，0.102mmol)于二氯甲烷(2mL)与三氟乙酸(2mL)中搅拌过夜。反应混合物以碳酸钠猝灭，调节至pH＝8-9，游离碱以二氯甲烷萃取。有机层用水与盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物(48.9mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.39(d，2H)，7.18(d，3H)，7.06(s，1H)，4.77(s，2H)，4.61(宽s，1H)，4.23(s，2H)，3.16(d，2H)，2.62(m，4H)，1.61(d，3H)，1.29(m，2H)。
J3：4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-苄基]-吗啉
Figure BSA00000413803101052
使2-(4-溴甲基-苯基)-4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷(200mg，0.673mmol)溶于THF(5mL)中，加入吗啉(0.088mL，1.01mmol)。将该混合物于室温下搅拌过夜，随后过滤并浓缩得如标题的化合物(223mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.79(d，2H)，7.36(d，2H)，3.73(t，4H)，3.55(s，2H)，2.47(t，4H)。
J19：4-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基甲基]-吡啶
Figure BSA00000413803101061
将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(750mg，0.387mmol)、4-氯甲基-吡啶(740mg，0.581mmol)与碳酸铯(3.77g，1.16mmol)于乙腈中(15mL)的混合物于室温下搅拌过夜。于60℃继续搅拌5小时，使反应混合物冷却，用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，并经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。经柱层析(100％乙酸乙酯-4％2M NH3于MeOH/CH2Cl2中)，得到标题化合物(993mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.59-8.57(m，2H)，7.87(s，1H)，7.76(s，1H)，7.07-7.05(m，2H)，5.35(s，2H)，1.33(s，12H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803101071
J25：4-三丁基甲锡烷基-1-三苯甲基-1H-咪唑
Figure BSA00000413803101072
于4-碘-1-三苯甲基-1H-唑(5.0g，11.6mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中加入乙基溴化镁(3M于乙醚中)(4.6ml，13.9mmol)。在室温、氩气环境下搅拌该反应1小时。此时加入三丁基氯化锡(4.1ml，13.9mmol)至该反应中，并使所得混合物于室温下搅拌过夜。反应混合物以二氯甲烷(100ml)稀释，依序以饱和氯化铵(100ml)、水(100ml)与盐水(100ml)洗涤。有机层经干燥(硫酸钠)、过滤与真空浓缩，得到粗标题化合物(2.35g)，为白色蜡状固体。
J41：1-(2-氯-乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H- 吡唑
将4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(560mg，2.89mmol)、1-溴-2-氯-乙烷(0.36mL，4.39mmol)、与碳酸铯(2.81g，8.67mmol)于乙腈(20mL)中的混合物于62℃搅拌4小时。混合物经冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水与盐水洗涤，并经硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到标题化合物(664mg，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.84(s，1H)，7.79(s，1H)，4.45(t，2H)，3.90(t，2H)，1.34(s，12H)。
J42：二甲基-{2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡唑-1-基]-乙基}-胺
Figure BSA00000413803101082
使1-(2-氯-乙基)-4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(664mg，2.59mmol)溶于2M二甲基胺的THF(15.32mL，30.6mmol)溶液中，并于室温下搅拌48小时。加入一匙碘化钾于反应瓶中，将混合物于75℃搅拌48小时。混合物经冷却，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用水与盐水洗涤，并经硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到标题化合物(519mg，76％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.79(d，2H)，4.35(t，2H)，2.95(t，2H)，2.37(s，6H)，1.32(s，12H)。
J95：[5-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-基]-甲醇
Figure BSA00000413803101091
在填充氩气下，将10％Pd/c(100mg)加入烧瓶中，小心加入乙醇。加入5(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧硼杂环戊烷-2-基)-吡啶-3-甲醛(100mg，0.429mmol)与二甲基胺(429μL，0.858mmol)，将混合物于氢气下搅拌3小时。反应混合物经硅藻土过滤，滤液经浓缩，得到橙色固体(81mg，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.85(d，1H)，8.63(d，1H)，8.10(d，1H)，2.25(s，2H)，1.36(s，12H)。
J97：甲烷磺酸5-[7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-吡啶-3-基甲酯
Figure BSA00000413803101092
5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(72mg，0.168)以二氯甲烷(5mL)稀释，将该溶液于冰浴中冷却至0℃。加入三乙基胺(47μL，0.168mmol)与甲磺酰氯(19μL，0.252mmol)并于0℃下继续搅拌1小时。混合物以冰冷的饱和碳酸氢钠猝灭，有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物，为黑色油状物(70mg，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.01(s，1H)，7.43-7.37(m，5H)，7.23-7.20(m，3H)，5.37(s，2H)，4.83(s，2H)，4.34(s，2H)，3.09(s，3H)，2.86(s，3H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803101101
J108：5-(5-羟基甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803101102
向5-[7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-吡啶-3-甲醛(91mg，0.212mmol)的乙醇溶液(10mL)中加入硼氢化钠(10mg，0.212mmol)。将该混合物于室温下搅拌4小时，并倒入水中，用乙醚萃取。有机层经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。所得残余物经柱层析，以30-100％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱。将分离出的产物于1N HCl/MeOH中搅拌过夜，并以1N NaOH中和，用乙醚萃取并浓缩，得到标题化合物(62mg，68％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.74(s，1H)，78.61(s，1H)，8.15(s，1H)，7.41-7.36(m，4H)，7.22(d，2H)，4.91(s，2H)，4.82(s，2H)，4.36(s，2H)，2.85(s，3H)。
J115：5-溴-2-甲基吡啶-1-氧化物
Figure BSA00000413803101111
于0℃，向5-溴-2-甲基-吡啶(1.00g，5.80mmol)的氯仿溶液(10mL)中缓慢加入3-氯-苯carboperoxoic acid(1.004g，6.98mmol)。于室温下继续搅拌2小时，该混合物用氯仿稀释，用饱和碳酸氢钠与水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物(1.14g，100％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.46(s，1H)，7.36(d，1H)，7.17(d，1H)，2.49(s，3H)。
J116：(5-溴-吡啶-2-基)-甲醇
Figure BSA00000413803101112
在含有5-溴-2-甲基-吡啶-1-氧化物(1.14g，6.20mmol)的用氩气吹洗的烧瓶中，缓慢加入三氟乙酸(10mL)。将该混合物于室温下搅拌0.5小时，并于53℃搅拌0.5小时。混合物经冷却后以饱和碳酸氢钠稀释。水溶液于室温下搅拌过夜，并用乙酸乙酯萃取、浓缩，得到标题化合物(895mg，77％)，为棕色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.64(s，1H)，7.83(d，1H)，7.22(d，1H)，4.75(s，2H)。
J127：4-{[7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯
向7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲 醛(60mg，0.162mmol)的甲醇(1.6mL)溶液中分别加入甲酸(0.02ml)、4-氨基甲基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(35mg，0.162mmol)，与氰基硼氢化钠(0.2mL，1M于THF)。将该混合物于室温下搅拌1小时，随后用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。柱层析(56-60％乙酸乙酯在己烷中)，得到标题化合物(47mg，52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(7.35(d，4H)，7.18(d，2H)，4.77(s，2H)，4.25(s，2H)，4.13(br s，1H)，3.86(s，2H)，2.65(t，4H)，2.54(d，2H)，1.70(t，4H)，1.45(s，9H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803101121
制备最终化合物
实施例69：2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙-2-炔基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803101131
2-丙-2-炔基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(50.0mg，0.29mmol)溶解于三乙胺中(2mL)。向其中加入Pd(PPh3)4(13mg，0.012mmol)、CuI(6.7mg，0.035mmol)以及2，4-二氟-1-碘-苯(52.0μL，0.438mmol)，使反应搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物以制备型TLC(30％EtOAc/己烷)纯化，得到标题化合物(20.0mg，24％)，为棕色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.90(d，1H)，7.45(m，4H)，6.84(t，2H)，4.72(s，2H)，4.59(s，2H)。
实施例70：2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
使2-[3-(2，4-二氟-苯基)-丙-2-炔基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮溶于EtOH(5mL)，并加入小量10％Pd/C。将氢气囊连接于烧瓶上，重复三次排空与灌满。将该反应物搅拌22小时。反应混合物经过滤并浓缩，得到标题化合物，为无色油状物(13.0mg)。
实施例71：2-(4-苄氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803101141
2，3-二氢-异吲哚-1-酮(100mg，0.751mmol)溶解于无水乙腈中，将碳酸铯(730mg，0.225mmol)与1-苄氧基-4-氯甲苯(349mg，0.150mmol)加入该溶液中，并于室温下搅拌12小时。使反应物于乙酸乙酯与水中分配，有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并浓缩。化合物经柱层析纯化(20％乙酸乙酯/己烷)，得到黄色固体(82mg，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.91(d，1H)，7.37-7.53(m，9H)，7.25-7.28(m，1H)，6.95(d，2H)，5.06(d，2H)，4.77(d，2H)，4.27(d，2H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803101142
Figure BSA00000413803101151
实施例75：5-溴-2-(4-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803101152
使5-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(1.00g，4.72mmol)、1-溴甲基-4-甲基-苯(1.14g，6.14mmol)与碳酸铯(3.08g，9.44mmol)悬浮于无水NMP(10mL)。将该混合物浸于60℃油浴中16.5小时。将冷却的反应混合物倒入水中，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水与盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。经柱层析(20％to 40％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物，为黄色固体(1.18g，79％)。1H NMR CDCl3：7.76(d，1H)，7.62(d，1H)，7.55(s，1H)，4.76(s，2H)，4.24(s，2H)，2.35(s，3H)。
实施例76：5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803101161
将5-甲氧基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(40mg，0.25mmol)、Cs2CO3(239mg，0.74mmol)、1-溴甲基-4-甲苯(68mg，0.37mmol)的乙腈(4mL)溶液于室温下搅拌18小时，并于70℃搅拌4小时。使反应物于乙酸乙酯与水中分配，有机层用盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，产物经柱层析纯化(30％EtOAc/己烷)，得到白色固体(15mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.81(d，1H)，7.18(q，4H)，7.00(dd，1H)，6.87(s，1H)，4.75(s，2H)，4.21(s，2H)，3.87(s，3H)，2.34(S，3H)。
实施例77：5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将5-溴-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(50mg，0.125mmol)、1-二甲基氨基-2丙炔(194μL，0.14mmol)、三甲基aceteylene(20μL，0.14mmol)、Pd(PPh3)2Cl2(1.9mg，0.003mmol)与碘化铜(1.0mg，0.006mmol)一起于120℃搅拌30分钟。冷却反应物后，于NaHCO3与EtOAc水溶液中分配，有机层以1N HCl洗涤，随后以1NNaOH碱化，用EtOAc萃取。减压除去溶剂，并经硅胶纯化(2％氨于 MeOH/EtOAc中)，得到2.8mg(6％)黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34(d，2H)，7.29(d，2H)，7.20(d，2H)，4.78(s，2H)，4.22(s.2H)，3.49(s，2H)，2.74(s，3H)，2.38(s，6H)。
实施例78：4-[2-(4-甲基苄基)-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BSA00000413803101171
于110℃、氩气下，将5-溴-2-(4-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(25mg，0.080mmol)、4-硼酸酯-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(24mg，0.079mmol)、碳酸钾(32mg，0.24mmol)、PdCl2(dppf)(3.8mg，0.005mmol)在DMF(3mL)中搅拌18小时。冷却的反应经浓缩，残余物于乙酸乙酯与水中分配。有机层用水与盐水洗涤，经硫酸镁干燥、过滤并浓缩。经柱层析(40％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为黄色固体(8.1mg，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.85(d，1H)，7.49(d，1H)，7.36(s，1H)，7.20(q，4H)，6.11(br s，1H)，4.78(s，2H)，4.26(s，2H)，4.10(dd，2H，3.66(t，2H，2.53(br s，2H)，2.35(s，3H)，1.51(s，9H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803101172
Figure BSA00000413803101181
Figure BSA00000413803101191
Figure BSA00000413803101221
Figure BSA00000413803101231
Figure BSA00000413803101241
Figure BSA00000413803101251
Figure BSA00000413803101291
Figure BSA00000413803101301
Figure BSA00000413803101311
Figure BSA00000413803101321
Figure BSA00000413803101331
Figure BSA00000413803101351
Figure BSA00000413803101361
Figure BSA00000413803101371
Figure BSA00000413803101381
Figure BSA00000413803101401
实施例79：4-[7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯
Figure BSA00000413803101402
在经吹洗(氩气)的4-亚甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯(51.6mg，0.26mmol)中加入9-BBN。将该混合物于60℃搅拌1小时。冷却至室温后，此溶液加入5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(100.0mg，0.24mmol)、Pd(dppf)Cl2(5.9mg，0.0072mmol)、DMF(2.0mL)、碳酸钾(943.1mg，0.31mmol)与水(0.2mL)。将该混合物于75℃搅拌过夜。然后使该混合物冷却至室温，并倒入水中(3mL)。用氢氧化钠水溶液(3N)将PH值调节至11。产物用乙酸乙酯萃取。合并的有机层 用水与盐水洗涤三次，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。经柱层析(30％乙酸乙酯/己烷)，得到标题化合物(54.9mg，44％)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803101411
Figure BSA00000413803101421
Figure BSA00000413803101431
Figure BSA00000413803101441
实施例80：7-氯-5-哌啶-4-基甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803101451
将4-[7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基甲基]-哌啶-1-羧酸叔丁酯(54.90mg，0.102mmol)于二氯甲烷(2mL)与三氟乙酸(2mL)中搅拌过夜。反应混合物以碳酸钠调整pH＝8-9而猝灭，游离碱用二氯甲烷萃取。有机层用水、盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物(48.9mg，100％)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803101452
Figure BSA00000413803101461
Figure BSA00000413803101471
Figure BSA00000413803101481
实施例81：7-氯-5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将乙酸钯(0.54mg，.0024mmol)、外消旋-2-(二-叔-丁基膦基(phosphino))-1，1’-联萘(1.2mg，0.003mmol)与碳酸铯(58.6mg，0.18mmol)加入小瓶中，该小瓶充满氮气。将甲苯(1.5mL)加入该小瓶中，并用泵抽气再填充入氩气。加入5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(50.0mg，0.12mmol)以及4-甲氧基-苄醇(33.2mg，0.24mmol)，将该混合物于95℃搅拌45小时。冷却的混合物用乙醚稀释并经硅藻土
Figure BSA00000413803101492
过滤。经柱层析(20％EtOAc/己烷至100％EtOAc)，得到标题化合物(21.1mg，37％)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803101493
M407-甲基-5-(吡啶-4-基甲氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803101511
向5-碘-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(100mg，0.22mmol)的甲苯(3ml)溶液中加入吡啶-4-基-甲醇(26.4mg，0.24mmol)、碘化亚铜(I)(40mg，0.022mmol)、碳酸铯(143mg，0.44mmol)与1，10-菲咯啉(7.9mg，0.044mmol)。将所得混合物回流过夜。冷却后，使该混合物通过
Figure BSA00000413803101512
过滤并浓缩。经柱层析(80％EtOAc/己烷至10％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物，为黄色油状物(44.3mg，47％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(br，2H)，7.31-7.36(m，3H)，7.16-7.20(m，3H)，6.83(s，1H)，6.75(s，1H)，5.14(s，2H)，4.75(s，2H)，4.19(s，2H)，2.74(s，3H)。GTPγS(0.0645)。
实施例83：7-氯-5-羟基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803101513
使7-氯-5-(4-甲氧基-苄氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异 吲哚-1-酮(5.0mg)溶于三氟乙酸与二氯甲烷的1∶1混合物中。将该反应物搅拌过周末。然后用水与盐水洗涤混合物，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物(1.87mg)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.36(d，2H)，7.20(d，2H)，6.94(s，1H)，6.76(s，1H)，4.76(s，2H)，4.19(s，2H)。
实施例84：溴-7-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803101521
将4-溴-2-溴甲基-6-甲基苯甲酸甲酯(762mg，2.37mmol)、4-三氟甲氧基苄胺(0.543mL，3.56mmol)与K2CO3(981mg，7.10mmol)于95℃甲苯中(10mL)搅拌12小时。使反应物于乙酸乙酯与水中分配，有机层用盐水洗涤并经无水Na2SO4干燥。减压除去溶剂，产物经柱层析纯化(10-25％EtOAc/己烷)，得到黄色油状物(650mg，66％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.36(m，2H)，7.18(d，2H)，7.13(s，1H)，7.07(s，1H)，4.75(s，2H)，4.22(s，2H)，4.00(s，3H)。
实施例88：7基-5-(1-甲基-1，2，3，6-吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803101531
将7-甲基-5-(1，2，3，6-吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮(20mg，0.05mmol)、甲醛(2mL)与甲酸(1mL)一同于室温下搅拌1小时，并于120℃下搅拌4小时。反应混合物以NaHCO3(aq.)中和，并于CH2Cl2与水中分配。有机层以Na2SO4干燥。减压除去溶剂，产物经柱层析纯化(100％EtOAc-2％氨的MeOH溶液)，得到黄色油状物(7.4mg，37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32-7.37(m，2H)，7.20(t，4H)，6.12-6.15(m，1H)，4.78(s，2H)，4.23(s，2H)，3.13-3.16(m，2H)，2.76(s，3H)，2.68-2.71(m，2H)，2.60(br s，2H)，2.43(s，3H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803101532
Figure BSA00000413803101541
实施例91：7-甲基-5-(1，2，3，6-吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803101542
使4-[7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚 -5-基]-3，6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯(445mg，0.88mmol)溶解于甲酸中(10mL)，并于室温下搅拌4小时。减压除去甲酸，产物以NaHCO3中和，并用EtOAc萃取。有机层以1N HCl洗涤，随后将水层碱化，并用乙酸乙酯萃取。有机层用水与盐水洗涤，以无水Na2SO4干燥、过滤并浓缩，得到127mg(36％)黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(d，2H)，7.21(t，4H)，6.21(br s，1H)，4.78(s，2H)，4.24(s，2H)，3.51(q，2H)，3.13(t，2H)，2.77(s，3H)，2.43(m，2H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803101551
实施例93：2-(4-甲基-苄基)-5-吡啶-2-基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803101552
使4-三丁基甲锡烷基吡啶(37mg，0.032mmol)、5-溴-2-(4-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(50.0mg，0.16mmol)与Pd(PPh3)4(37mg，0.032mmol)溶解于无水甲苯(4mL)中。将该混合物浸于100℃油浴中。18小时后，反应冷却，减压除去溶剂。化合物经柱层析纯化(50％ EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为棕色固体(17.0mg，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.72(br s，2H)，8.01(d，1H)，7.75(dd，1H)，7.62(s，1H)，7.53(br s，2H)，7.20(q，4H)，4.81(s，2H)，4.35(s，2H)，2.35(s，3H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803101581
Figure BSA00000413803101601
Figure BSA00000413803101621
Figure BSA00000413803101631
Figure BSA00000413803101641
Figure BSA00000413803101651
Figure BSA00000413803101661
Figure BSA00000413803101671
Figure BSA00000413803101681
Figure BSA00000413803101691
Figure BSA00000413803101701
实施例109：7-甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二
氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803101711
使1-甲基-哌嗪(15μL，0.16mmol)、5-溴-2-(4-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(43.0mg，0.11mmol)、NaOtBu(14.0mg，0.15mmol)、BINAP(6.7mg，mmol)与Pd2(dba)3(4.8mg，0.005mmol)容于无水甲苯中(2mL)。将该混合物浸于110℃油浴中。18小时后，使反应物冷却并倒入水中，用乙酸乙酯萃取。有机层用盐水洗涤并以MgSO4干燥、过滤并浓缩。化合物经柱层析(50％EtOAc/己烷)，得到标题化合物，为橙色固体(35.0mg，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.32-7.35(m，2H)，7.18(d，2H)，6.70(d，2H)，4.74(s，2H)，4.16(s，2H)，3.31(t，4H)，2.71(s，3H)，2.58(t，4H)，2.37(s，3H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803101721
Figure BSA00000413803101751
Figure BSA00000413803101761
Figure BSA00000413803101781
Figure BSA00000413803101791
Figure BSA00000413803101811
Figure BSA00000413803101831
Figure BSA00000413803101841
Figure BSA00000413803101851
Figure BSA00000413803101861
Figure BSA00000413803101871
Figure BSA00000413803101881
Figure BSA00000413803101891
Figure BSA00000413803101901
Figure BSA00000413803101911
Figure BSA00000413803101921
Figure BSA00000413803101941
Figure BSA00000413803101951
Figure BSA00000413803101961
Figure BSA00000413803101971
Figure BSA00000413803101991
Figure BSA00000413803102001
Figure BSA00000413803102011
Figure BSA00000413803102021
Figure BSA00000413803102031
实施例157：7-甲氧基-5-(1-甲基-吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102032
在氩气下，将7-甲氧基-5-(1-甲基-1，2，3，6-四氢-吡啶-4-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(17mg，0.040mmol)于甲醇中搅拌20分钟，随后加入一小匙披钯碳，并将反应气氛换成氢气。使反应物于氢气下持续搅拌18小时。反应经过滤，减压除去溶剂，得到产率为7.2mg(42％)的黄色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(d，2H)，7.16(d，2H)，6.74(d，2H)，4.74(s，2H)，4.20(s，2H)，3.98(s，3H)，3.50(s，2H)，2.98-3.01(m，2H)，2.53-2.60(m，1H)，2.04-2.11(m，2H)，1.75-1.87(m，5H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803102041
实施例160：7-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-羰基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102042
于室温下，将7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-羧酸(35mg，0.096mmol)、1-甲基哌嗪(12μL，0.11mmol)、EDCI(20mg，0.11mmol)、HOBT(14mg，0.11mmol)于DMF(5mL)中搅拌18小时。使反应混合物于EtOAc与水中分配，有机层用盐水洗涤， 经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到产率25mg的棕色固体(70％)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.34-7.37(m，2H)，7.19-7.24(m，4H)，4.79(s，2H)，4.24(s，2H)，3.84(br s，2H)，3.44(br s，2H)，2.79(s，3H)，2.55(brs，2H)，2.36(s，5H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803102051
Figure BSA00000413803102061
实施例164：7-甲基-5-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102062
使7-甲基-5-哌啶-4-基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(50.0mg，0.124mmol)溶于甲醇(0.2mL)与乙酸(0.2mL)中，于室温下加入37％甲醛(0.2mL)。将该混合物搅拌10分钟并加入氰基硼氢化钠(1M于THF，0.2mL，0.20mmol)，将混合物于室温下搅拌过夜。反 应以二氯甲烷稀释，以碳酸氢钠(饱和)与盐水洗涤，并经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。经柱层析得标题化合物，为灰白色泡沫(23.8mg，44％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.37(d，2H)，7.21(d，2H)，6.99(d，2H)，4.77(s，2H)，4.22(s，2H)，2.91(d，1H)，2.77(m，4H)，2.58(d，2H)，2.30(m，3H)，1.99(m，1H)，1.67-1.27(m，6H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803102091
Figure BSA00000413803102101
实施例165：7-甲基-5-吗啉-4-基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102111
使吗啉(8.2mg，0.094mmol)溶于二氯甲烷(2.0mL)中，加入7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-甲醛(30.0mg，0.085mmol)。将该混合物搅拌10分钟，加入三乙酰氧基溴氢化钠(29.7mg，0.14mmol)，并使反应搅拌过夜。反应随后以二氯甲烷稀释，以饱和碳酸氢钠与盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。经柱层析(20％MeOH/EtOAc)，得到标题化合物，为无色油状物(13.3mg，37％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ7.35(d，2H)，7.19(d，4H)，4.78(s，2H)，4.23(s，2H)，3.72(t，4H)，3.53(s，2H)，2.76(s，3H)，2.45(t，4H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803102112
Figure BSA00000413803102121
Figure BSA00000413803102131
Figure BSA00000413803102141
Figure BSA00000413803102151
Figure BSA00000413803102161
实施例168：7-甲基-5-(1-吡啶-2-基甲基-哌啶-4-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102171
将2-氯甲基吡啶盐酸盐(16.9mg，0.103mmol)、7-甲基-5-哌啶-4-基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(50.0mg，0.120mmol)与碳酸钾(71.2mg，0.515mmol)混合物加入乙腈(3.0mL)中。将该混合物于室温下搅拌过夜。加入水(2.0mL)，产物用乙酸乙酯萃取。有机层用水与盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。经柱层析，得到标题化合物，为黄色油状物(34.1mg，65％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.56(d，1H)，7.65(t，1H)，7.34(m，3H)，7.18(m，3H)，6.98(d，2H)，4.76(s，2H)，4.20(s，2H)，3.64(s，2H)，2.90(d，2H)，2.73(s，3H)，2.57(d，2H)，2.03(t，2H)，1.62(m，2H)，1.35(m，3H)。
下列化合物以类似方式制备：
Figure BSA00000413803102191
Figure BSA00000413803102201
Figure BSA00000413803102211
Figure BSA00000413803102221
Figure BSA00000413803102231
Figure BSA00000413803102241
Figure BSA00000413803102251
制备实施例183-193的中间体(取代的苯基丙胺)
实施例183：3-(2-氟苯基)丙烯腈
在装配有搅拌棒、隔板与氮源的500mL圆底烧瓶中加入2.4g 60％氢化钠(1.4g，60mmol)于二甲基甲酰胺(100mL)的混合物(油状物)，用(氰基甲基)磷酸二乙基酯(12mL，13.1g，74mmol)处理，将反应物于室温下搅拌2小时。随后，将2-氟苯甲醛(6mL，7.2g，58mmol)加入该混合物中，于室温下搅拌16小时。此时加入水(100mL)猝灭反应。使用乙醚(500mL)将该混合物转移至分液漏斗中，各相平衡。除去水层，剩余的有机层以水(4x 100ml)与盐水(100mL)洗涤，以无水MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到3-(2-氟苯基)丙腈的顺/反混合物(9.36g)。GC/MS得到：m/z(rel.int.)147(M+，100)与120(34)。
实施例184：3-(2-氟苯基)丙腈
Figure BSA00000413803102253
用Pearlman’s催化剂(氢氧化钯1g，20％Pd干燥重量)处理3-(2-氟苯基)丙腈的顺/反混合物(9.36g)的乙醇溶液(100mL)，将混合物于60p.s.i.氢气下剧烈振荡30分钟。混合物经过滤，浓缩滤液得到3-(2-氟苯基)丙腈(9.11g)。GC/MS得：m/z(rel.int.)149(M+，19)，109(100)与83 (15)。
实施例185：3-(2-氟苯基)丙胺
Figure BSA00000413803102261
将3-(2-氟苯基)丙酰腈(9.11g)的四氢呋喃(200mL)溶液加热至回流，并以硼烷-甲基硫复合物(6mL of～10M，60mmol)处理。约一半体积的反应物经蒸馏。反应物随后于-15℃冰浴中冷却，并滴加入冰水(100mL)处理。随后将混合物浓缩成固体。该固体随后溶于水(100mL)并以浓(12N)HCl(50mL)处理。将该混合物回流加热1小时，冷却至室温，并以乙醚(100mL)平衡。除去有机溶剂，所得水性混合物以冰冷却，随后以10N NaOH(70mL)碱化(pH＞10)。所得溶液以乙醚(100mL)萃取。移去乙醚萃取物，以MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到3-(2-氟苯基)丙胺(3.62g(41％得自2-氟苯甲醛))。GC/MS得到：m/z(rel.int.)153(M+，10)，136(100)，109(50)与83(22)。
实施例186：3-(3-氟苯基)丙胺
Figure BSA00000413803102262
用硼烷-甲基硫复合物(6mL of～10M，60mmol)还原3-(3-氟苯基)丙酰腈(9.43g)，经处理后得到3-(3-氟苯基)丙胺(2.14g(24％来自3-氟苯甲醛))。GC/MS得到：m/z(rel.int.)153(M+，9)，136(100)，109(55)与83(23)。
实施例187：3-(4-氟苯基)丙胺
Figure BSA00000413803102263
用硼烷-甲基硫复合物(6mL of～10M，60mmol)还原3-(4-氟苯基)丙 腈(9.05g)，经处理后得到3-(4-氟苯基)丙胺(8.14g(91％来自4-氟苯甲醛))。GC/MS得到：m/z(rel.int)153(M+，4)，136(100)，109(51)与83(18)。
实施例188：3-(2-溴苯基)丙胺
Figure BSA00000413803102271
用硼烷-甲基硫复合物(12mL of～10M，120mmol)还原3-(2-溴苯基)丙腈(19.92g)，经处理后得到3-(2-溴苯基)丙胺(18.1g，93％)。GC/MS得到：m/z(rel.int.)214(M+，0.5)，198(2)，196(2)，171(6)，169(6)，134(100)，117(21)，106(18)与77(18)。
实施例189：3-(3-溴苯基)丙胺
用硼烷-甲基硫复合物(8mL of～10M，80mmol)还原3-(3-溴苯基)丙酰腈(14g，65.4mmol)，经处理后得到3-(3-溴苯基)丙胺(7.86g，57％)。GC/MS得到：m/z(rel.int.)215(M+，15)，213(M+16)，198(97)，196(98)，171(19)，169(17)，117(100)，103(34)，91(59)与77(41)。
实施例190：3-(4-溴苯基)丙胺
Figure BSA00000413803102273
用硼烷-甲基硫化物复合物(8mL of～10M，80mmol)还原3-(4-溴苯基)丙腈(14.23g，67.7mmol)，经处理后得到3-(4-溴苯基)丙胺(6.21g，43％)。GC/MS得到：m/z(rel.int.)215(M+，5)，213(M+5)，198(63)，196(66)，171(14)，169(15)，117(100)，104(25)，91(29)以及77(30)。
实施例191：S-2-[1-(4-氯苯基)-乙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102281
将1-(4-氯苯基)-乙基胺(117mg，0.75mmol)、2-溴甲基-苯甲酸甲酯(172mg，0.75mmol)以及K2CO3(207mg，1.5mmol)在甲苯(5mL)中的混合物加热至100℃并搅拌2小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以己烷对乙酸乙酯的梯度洗脱，得到38mg的2-[1-(4-氯苯基)-乙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮，为外消旋混合物。此物质经(HPLC)使用ChrialCelOD(250x 20mm i.d.，10μm)的柱层析，使用5％异丙醇的己烷溶液，得到11.6mg的R-2-[1-(4-氯苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮，以及8.3mg的S-2-[1-(4-氯苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。S-2-[1-(4-氯苯基)-乙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮的GC/MS为：m/z(rel.int.)274(M+，9)，272(M+，56)，258(26)，256(57)，160(20)，138(32)，119(100)，103(50)，91(65)以及77(61)。
实施例192：2-萘-2-基甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102282
将萘-2-基-甲基胺(47.2mg，0.3mmol)、2-溴甲基-苯甲酸甲酯(68.7mg，0.3mmol)与K2CO3(83mg，0.6mmol)于甲苯(2mL)中的混合物加热至100℃并搅拌2小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以己烷对50％在己烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱，得到2-萘-2-基甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(57mg，70％)。GC/MS得到：m/z(rel.int.)273(M+，45)，141(100)，119(27)，115(27)，以及91(25)。
实施例193：2-[3-(2-氟苯基)-丙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102291
将3-(2-氟苯基)-丙胺(306mg，2mmol)、2-溴甲基-苯甲酸甲酯(458mg，2mmol)和K2CO3(200mg，1.45mmol)于甲苯(10mL)中的混合物加热至100℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以己烷对50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱，得到2-[3-(2-氟苯基)-丙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮(275mg，51％)。GC/MS得到：m/z(rel.int.)269(M+，32)，147(89)，146(100)，119(29)，109(25)与91(40)。
实施例194：2-[3-(3-氟苯基)-丙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102292
在搅拌下，将3-(3-氟苯基)-丙胺(306mg，2mmol)、2-溴甲基-苯甲酸甲酯(458mg，2mmol)和K2CO3(200mg，1.45mmol)于甲苯(10mL)中的混合物加热至100℃16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以己烷对50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱，得到2-[3-(3-氟苯基)-丙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮(391mg，73％)。GC/MS得到：m/z(rel.int.)269(M+，32)，147(100)，146(100)，119(37)，109(26)与91(45)。
实施例195：2-[3-(4-氟苯基)-丙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102293
在搅拌下，将3-(4-氟苯基)-丙胺(306mg，2mmol)、2-溴甲基-苯甲酸甲酯(458mg，2mmol)和K2CO3(200mg，1.45mmol)于甲苯中 (10mL)的混合物加热至100℃16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以己烷对50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱，得到2-[3-(4-氟苯基)-丙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮(432mg，80％)。GC/MS得到：m/z(rel.int.)269(M+，32)，147(100)，146(76)，119(43)，109(30)以及91(39)。
实施例196：2-[3-(2-溴苯基)-丙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102301
在搅拌下，将3-(2-溴苯基)-丙胺(6.9g，30mmol)、2-溴甲基-苯甲酸甲酯(6.42g，30mmol)和K2CO3(6.91g，50mmol)于甲苯中(100mL)的混合物加热至回流2小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以己烷对50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱，得到2-[3-(2-溴苯基)-丙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮(5.7g，58％)。GC/MS得到：m/z(rel.int.)331(M+，3)，329(M+，3)，250(42)，147(82)，146(100)119(27)，以及91(47)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.00(dt，2H)，2.80(t，2H)，3.74(t，2H)，4.40(s，2H)，7.04(dt，1H)，7.19-7.27(m，3H)，7.43-7.53(m，3H)，7.76(dd，1H)。13C NMR(300MHz，CDCl3)：28.7，33.7，42.1，50.0，122.8，123.8，124.4，127.7，127.9，128.1，130.6，131.3，132.9，133.1，140.8，141.3，168.7。
实施例197：2-[3-(3-溴苯基)-丙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102302
在搅拌下，将3-(3-溴苯基)-丙胺(7.86g，36.7mmol)、2-溴甲基-苯甲酸甲酯(8.45g，36.7mmol)以及K2CO3(6.91g，50mmol)于甲苯(100mL)中的混合物加热至回流1.5小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以己烷对50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱，得到2-[3-(3-溴苯基)-丙 基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮(8.81g，73％)。GC/MS得到：m/z(rel.int.)331(M+，10)，329(M+，10)，147(100)，146(72)119(25)，与91(38)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ2.00(dt，2H)，2.67(t，2H)，3.67(t，2H)，4.36(s，2H)，7.14(dd，2H)，7.31(m，1H)，7.35(br s，1H)，7.45(m，2H)，7.51(dt，1H)，7.85(d，1H)。13C NMR(300MHz，CDCl3)：δ29.9，32.8，42.0，49.9，122.4，122.7，123.6，127.1，128.0，129.1，130.0，131.2，131.3132.8，141.1，143.7，168.6。
实施例198：2-[3-(4-溴苯基)-丙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102311
在搅拌下，将3-(4-溴苯基)-丙胺(6.21g，29mmol)、2-溴甲基-苯甲酸甲酯(6.57g，29mmol)以及K2CO3(6.91g，50mmol)于甲苯(100mL)中的混合物加热至回流1.5小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以己烷对50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱，得到2-[3-(4-溴苯基)-丙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮(7.24g，88％)。GC/MS得到：m/z(rel.int.)331(M+，9)，329(M+，9)，147(100)，146(54)119(34)，和91(33)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.97(dt，2H)，2.64(t，2H)，3.66(t，2H)，4.35(s，2H)，7.08(dd，2H)，7.38(dd，2H)，7.46(m，2H)，7.51(dt，1H)，7.85(d，1H)。13CNMR(300MHz，CDCl3)：δ29.9，32.5，41.9，49.9，119.7，122.7，123.6，128.0，130.2(2C)，131.2，131.4(2C)132.9，140.3，141.1，168.5。
实施例199：2-(4-苯甲酸苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
在搅拌下，将4-(溴甲基)苄基二苯酮(138mg，0.5mmol)、异吲哚 酮(67mg，0.5mmol)、碳酸铯(407mg，1.25mmol)以及18-冠-6(13mg，0.05mmol)于丙酮(10mL)中的混合物加热至回流搅拌3小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以己烷对50％乙酸乙酯的己烷溶液的梯度洗脱，得到2-(4-苯甲基苄基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮(149mg，91％)。GC/MS得到：m/z(rel.int.)327(M+，97)，250(5)，222(42)，196(20)165(31)，146(31)，133(53)，119(94)，105(71)，91(100)，与77(98)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ4.33(s，2H)，4.89(s，2H)，7.42(d，2H)，7.45-7.59(m，6H)，7.77(dd，4H)，7.91(dd，1H)。
实施例200：2-[1-(4-苯氧基苯基)-乙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102321
在搅拌下，将1-(4-苯氧基苯基)乙基胺(213mg，1mmol)、2-溴甲基-苯甲酸甲酯(250mg，1.1mmol)和K2CO3(1g，7.2mmol)于甲苯(10mL)中的混合物加热至回流16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以己烷对30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-[1-(4-苯氧基苯基)-乙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮(146mg，44％)。GC/MS得到：m/z(rel.int.)329(M+，46)，314(100)，196(8)与77(8)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.68(d，3H)，4.03(d，1H)，4.34(d，1H)，5.80(q，1H)，6.98(br t，4H)，7.10(t，1H)，7.49(dt，2H)，7.33(br m，5H)，7.88(dd，1H)。
实施例201：7-氯-2-[1-(4-苯氧基苯基)-乙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102322
在搅拌下，将1-(4-苯氧基苯基)乙胺(121mg，0.57mmol)、2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(150mg，0.57mmol)和K2CO3(1g，7.2mmol)在甲 苯(10mL)中的混合物加热至回流16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以己烷对30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到7-氯-2-[1-(4-苯氧基苯基)-乙基]-2，3-二氢异吲哚-1-酮(70mg，34％)。GC/MS得到：m/z(rel.int.)365(M+，9)，363(M+23)，350(25)，348(63)，211(32)，196(65)，168(33)，152(54)，141(27)，124(27)，115(27)，89(35)，与77(100)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ1.68(d，3H)，3.99(d，1H)，4.15(d，1H)，5.79(q，1H)，6.98(br t，4H)，7.13(t，1H)，7.26-7.10(br m，7H)。
实施例203-278的中间体化合物
方法1
步骤1：邻苯二甲酰亚胺的还原
Figure BSA00000413803102331
实施例202：2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将邻苯二甲酰亚胺(1.47g，10mmol)加入冰乙酸(15mL)、浓盐酸(7mL)与锡粉(2.97g)的混合物中。将浆液加热至回流2小时。此时GC-MS指示反应完全。残余的锡以过滤除去，蒸发掉大部分乙酸。使所得奶油色材料溶于二氯甲烷(60mL)并以水(10mL)以及饱和NaCl水溶液(15mL)洗涤。所得有机溶液经无水MgSO4干燥、过滤并浓缩。所得到产物经硅胶柱层析，使用乙酸乙酯，得到2，3-二氢-异吲哚-1-酮(1g，75％)，为灰白色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.48(s，2H)，6.98(s，1H)，7.42-7.61(m，3H)，7.88(d，1H)。
步骤2：异吲哚酮的苄基化
Figure BSA00000413803102332
通用方法
在密封小瓶中，将适当取代的苄基卤化物(1当量)、异吲哚酮(1当量)、碳酸铯(2.5当量)与18-冠-6(0.1当量)于丙酮中的混合物于70℃下搅拌16小时。此时将反应物冷却，过滤除去剩余固体。滤液经浓缩。所得物质经硅胶柱层析，使用己烷与乙酸乙酯的组合，得到所需产物。
下列最终化合物采用上述通用方法1合成。
实施例203：2-(4-氟-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102341
将2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.133g，1mmol)、1-溴甲基-4-氟-苯(0.227g，1.2mmol)、Cs2CO3(0.816g，2.5mmol)与18-冠-6(0.026g，0.1mmol)于丙酮(5mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(4-氟-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.198g，82％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.26(s，2H)，4.68(s，2H)，7.04(t，2H)，7.35-7.54(m，5H)，7.90(d，1H)。GC-MS：m/z 241(M)+
实施例204：2-(2，4-二氟-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102342
将2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.133g，1mmol)、1-溴甲基-2，4-二氟-苯(0.248g，1.2mmol)、Cs2CO3(0.816g，2.5mmol)与18-冠-6(0.026g，0.1mmol)于丙酮(5mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使 用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(2，4-二氟-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.199g，77％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.34(s，2H)，4.84(s，2H)，6.85(m，2H)，7.35-7.54(m，4H)，7.86(d，1H)。
实施例205：2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102351
将2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.133g，1mmol，)、1-溴甲基-4-氯-苯(0.246g，1.2mmol)、Cs2CO3(0.816g，2.5mmol)与18-冠-6(0.026g，0.1mmol)于丙酮(5mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.125g，97％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.24(s，2H)，4.76(s，2H)，7.22-7.54(m，7H)，7.90(d，1H)。
实施例206：2-(4-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102352
将2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.133g，1mmol)、1-溴甲基-4-甲基-苯(0.222g，1.2mmol)、Cs2CO3(0.816g，2.5mmol)与18-冠-6(0.026g，0.1mmol)于丙酮(5mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(4-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.36(s，3H)，4.24(s，2H)，4.76(s，2H)，7.15-7.54(m，7H)，7.90(d，1H)。
实施例207：2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102361
将2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.133g，1mmol)、1-溴甲基-4-甲氧基-苯(0.222g，1.2mmol)、Cs2CO3(0.816g，2.5mmol)与18-冠-6(0.026g，0.1mmol)于丙酮(5mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.080g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.80(s，3H)，4.24(s，2H)，4.76(s，2H)，6.88(d，2H)，7.25(d，2H)，7.36-7.52(m，3H)，7.90(d，1H)。
实施例208：2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102362
将2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.133g，1mmol)、1-溴甲基-4-三氟甲基-苯(0.287g，1.2mmol)、Cs2CO3(0.816g，2.5mmol)与18-冠-6(0.026g，0.1mmol)于丙酮(5mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.135g，93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.28(s，2H)，4.86(s，2H)，7.39-7.62(m，7H)，7.90(d，1H)。
实施例209：2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102371
将2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.133g，1mmol)、1-溴甲基-4-三氟甲氧基-苯(0.306g，1.2mmol)、Cs2CO3(0.816g，2.5mmol)与18-冠-6(0.026g，0.1mmol)于丙酮(5mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.125g，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.28(s，2H)，4.82(s，2H)，7.16(d，2H)，7.32-7.52(m，5H)，7.90(d，1H)。
实施例210：2-(3-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102372
将2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.066g，0.5mmol)、1-溴甲基-3-氯-苯(0.123g，0.6mmol)、Cs2CO3(0.408g，1.25mmol)与18-冠-6(0.013g，0.05mmol)于丙酮(3mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(3-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.107g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.28(s，2H)，4.78(s，2H)，7.16-7.52(m，7H)，7.90(d，1H)。
实施例211：2-(3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102373
将2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.066g，0.5mmol)、3-溴-丙基-苯(0.119g， 0.6mmol)、Cs2CO3(0.408g，1.25mmol)与18-冠-6(0.013g，0.05mmol)于丙酮(3mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.99(m，2H)，2.66(t，2H)，3.68(t，2H)，4.38(s，2H)，7.18-7.56(m，8H)，7.92(d，1H)。
实施例212：2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苄腈
Figure BSA00000413803102381
将2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.066g，0.5mmol)、2-溴甲基-苄腈(0.117g，0.6mmol)、Cs2CO3(0.408g，1.25mmol)与18-冠-6(0.013g，0.05mmol)于丙酮(3mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苄腈(0.055g，44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.99(ppm)4.22(s，2H)，5.08(s，2H)，7.28-7.70(m，7H)，7.92(d，1H)。
实施例213：2-(2-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102382
将2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.066g，0.5mmol)、1-溴甲基-2-氯-苯(0.123g，0.6mmol)、Cs2CO3(0.408g，1.25mmol)与18-冠-6(0.013g，0.05mmol)于丙酮(3mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(2-氯- 苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.035g，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.28(s，2H)，4.94(s，2H)，7.16-7.52(m，7H)，7.90(d，1H)。
实施例214：2-(3-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.066g，0.5mmol)、1-氯甲基-3-甲氧基-苯(0.094g，0.6mmol)、Cs2CO3(0.408g，1.25mmol)与18-冠-6(0.013g，0.05mmol)于丙酮(5mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(3-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.053g，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.80(s，3H)，4.26(s，2H)，4.80(s，2H)，6.88(d，3H)，7.22-7.52(m，4H)，7.90(d，1H)。
实施例215：5-氯-2-(1-氧代-1，3-二氢-异吲哚-2-基甲基)-苄腈
Figure BSA00000413803102392
将2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.066g，0.5mmol)、2-溴甲基-4-氯-苄腈(0.116g，0.6mmol)、Cs2CO3(0.408g，1.25mmol)与18-冠-6(0.013g，0.05mmol)于丙酮(3mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到5-氯-2-(1-氧代-1，3-二氢异吲哚-2-基甲基)苄腈(0.057g，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.48(s，2H)，5.08(s，2H)，7.42-7.65(m，6H)，7.92(d，1H)。GC-MS：m/z 282(M)+。
实施例216：2-(2-苯氧基乙基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102401
将2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.066g，0.5mmol)、2-(溴乙氧基)苯(0.121g，0.6mmol)、Cs2CO3(0.408g，1.25mmol)与18-冠-6(0.013g，0.05mmol)于丙酮(3mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(2-苯氧基-乙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.099g，78％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.05(t，2H)，4.26(t，2H)，4.64(s，2H)，6.92(m，3H)，7.22-7.60(m，5H)，7.88(d，1H)。GC-MS：m/z 253(M)+。
实施例217：2-(2-苯基-烯丙基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102402
将2，3-二氢异吲哚-1-酮(0.066g，0.5mmol)、3-溴-丙烯基-苯(0.118g，0.6mmol)、Cs2CO3(0.408g，1.25mmol)与18-冠-6(0.013g，0.05mmol)于丙酮(3mL)中的混合物于70℃搅拌16小时。经后处理并使用硅胶柱层析，以30％在己烷中的乙酸乙酯梯度洗脱，得到2-(2-苯基-烯丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.42(m，4H)，6.22(m，1H)，6.60(d，1H)，7.22-7.60(m，8H)，7.88(d，1H)。GC-MS：m/z 249(M)+。
方法2
步骤1：羧酸的酯化
Figure BSA00000413803102403
通用方法
用2M氯代草酸的二氯甲烷溶液(1.2-1.5当量)小心地处理适当取代的羧酸(1当量)的二氯甲烷溶液，随后小心地加入二甲基甲酰胺(数滴)。将所得溶液于室温下搅拌2小时。形成的酰氯以GC-MS监测(在以甲醇猝灭后)。反应完全后蒸发溶剂。使残余物溶于甲醇中，所得溶液以三乙基胺(2当量)处理。将该反应混合物于室温下搅拌2小时。蒸发溶剂，使残余物于水与二氯甲烷(50mL)中平衡。除去有机溶液，剩余水溶液用二氯甲烷萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物以无水MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到所需产物。该物质不需经进一步纯化而使用。
下列化合物采用上述通用方法2、步骤1合成。
实施例218：2-甲基-苯甲酸甲酯
Figure BSA00000413803102411
用草酰氯(6mL，12mmol)与二甲基甲酰胺(数滴)处理2-甲基-苯甲酸(1.36g，10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，随后以甲醇(10mL)与三乙基胺(2.78mL，20mmol)处理。经处理后得到2-甲基-苯甲酸甲酯。该物质不需经进一步纯化而使用。
实施例219：2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯
Figure BSA00000413803102412
用草酰氯(6mL，12mmol)与二甲基甲酰胺(数滴)处理2-氯-6-甲基-苯甲酸(1.70g，10mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，随后以甲醇(10mL)与三乙基胺(2.78mL，20mmol)处理。经处理后得到2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯。该物质不需经进一步纯化而使用。
实施例220：2-碘-6-甲基-苯甲酸甲酯
Figure BSA00000413803102421
用草酰氯(7.5mL，15mmol)与二甲基甲酰胺(数滴)处理2-碘-6-甲基-苯甲酸(3.42g，13mmol)的二氯甲烷(25mL)溶液，随后以甲醇(30mL)与三乙基胺(2.78mL，20mmol)处理。2-碘-6-甲基-苯甲酸甲酯。该物质不需经进一步纯化而使用。
步骤2：溴化
Figure BSA00000413803102422
通用方法
将适当取代的羧酸酯(1当量)、N-溴琥珀酰亚胺(1.1当量)与苯甲酰基过氧化物(0.02当量)于四氯化碳中的混合物回流至大部分起始原料均消耗(经GC/MS分析)。所得混合物经过滤，浓缩滤液得到所需产物。该物质不需经进一步纯化而使用。
下列化合物采用上述通用方法2、步骤2合成。
实施例221：2-溴甲基-苯甲酸甲酯
Figure BSA00000413803102423
将2-甲基-苯甲酸甲酯(1.53g，10mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.95g，11mmol)与苯甲酰基过氧化物(0.056g，0.21mmol)于四氯化碳(20mL)中的混合物回流至大部分起始原料均消耗。经后处理和硅胶柱层析，使用5％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-溴甲基-苯甲酸甲酯(2.0g，87％)。GC-MS：m/z 230(M+1)+。
实施例222：2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯
Figure BSA00000413803102431
将2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(1.84g，10mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.95g，11mmol)与苯甲酰基过氧化物(0.056g，0.21mmol)于四氯化碳(20mL)中的混合物加热至回流至大部分起始原料均消耗。经处理后得到2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯。该物质不需经进一步纯化而使用。
实施例223：2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯
将2-碘-6-甲基-苯甲酸甲酯(3.59g，13mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.3g，13mmol)与苯甲酰基过氧化物(0.056g，0.21mmol)于四氯化碳(20mL)中的混合物加热至回流至大部分起始原料均消耗。经处理后得到2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲基酯。该物质不需经进一步纯化而使用。
步骤3：自溴代-酯与胺生成异吲哚酮
Figure BSA00000413803102433
一般方法
在搅拌下，将适当取代的苄基胺(1.2当量)、适当取代的溴-酯(1.0当量)与K2CO3(2当量)于甲苯中的混合物于100℃加热2小时。过滤所得混合物，浓缩滤液。所得物质经硅胶柱层析，使用己烷与乙酸乙酯的组合(一般为30％在己烷中的乙酸乙酯)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法2、步骤3合成。
实施例224：2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102441
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.115g，0.5mmol)、4-苯氧基-苄基胺(0.106mL，0.6mmol)以及K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(3mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.095g，61％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.28(s，2H)，4.79(s，2H)，6.98-7.54(m，12H)，7.89(d，1H)。GC-MS：m/z 315(M)+。
实施例225：2-(3-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102442
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.115g，0.5mmol)、3-苯氧基-苄基胺(0.106mL，0.6mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(3mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-(3-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.064g，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.26(s，2H)，4.82(s，2H)，6.90-7.56(m，12H)，7.89(d，1H)。GC-MS：m/z 315(M)+。
实施例226：2-联苯-4-基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102443
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.115g，0.5mmol)、C-联苯-4- 基-甲基胺(0.110g，0.6mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(3mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-联苯-4-基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.079g，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.26(s，2H)，4.84(s，2H)，7.32-7.56(m，12H)，7.89(d，1H)。GC-MS：m/z 299(M)+。
实施例227：2-(1-甲基-3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102451
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.115g，0.5mmol)、1-甲基-3-苯基-丙胺(0.090g，0.6mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(3mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-(1-甲基-3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.072g，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.32(d，3H)，1.92(m，2H)，2.64(m，2H)，4.34(dd，2H)，4.62(m，1H)，7.14-7.58(m，8H)，7.89(d，1H)。GC-MS：m/z 265(M)+。
实施例228：2-[3-(2-氯-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102452
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.115g，0.5mmol)、3-(2-氯-苯基)-丙胺(0.102g，0.6mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(3mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[3-(2-氯-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.076g，51％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.99(m，2H)，2.79(t，2H)，3.69(t，2H)，4.41(s，2H)，7.14-7.58(m，7H)，7.88(d，1H)。GC-MS：m/z 285(M)+。
实施例229：2-[3-(4-氯-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102461
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.115g，0.5mmol)、3-(4-氯-苯基)-丙胺(0.102g，0.6mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(3mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[3-(4-氯-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.031g，23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.96(m，2H)，2.69(t，2H)，3.64(t，2H)，4.36(s，2H)，7.14-7.58(m，7H)，7.84(d，1H)。GC-MS：m/z 285(M)+。
实施例230：2-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102462
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.115g，0.5mmol)、3-(3-氯-苯基)-丙胺(0.102g，0.6mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(3mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[3-(3-氯-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.105g，71％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.96(m，2H)，2.69(t，2H)，3.66(t，2H)，4.36(s，2H)，7.12-7.58(m，7H)，7.84(d，1H)。GC-MS：m/z 285(M)+。
实施例231：2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.115g，0.5mmol)、3-(4-甲氧基-苯基)-丙胺(0.110g，0.6mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(3 mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.114g，81％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.98(m，2H)，2.63(t，2H)，3.64(t，2H)，3.76(s，3H)，4.36(s，2H)，6.78(d，2H)，7.18(d，2H)，7.52(m，3H)，7.82(d，1H)。GC-MS：m/z 281(M)+。
实施例232：2-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.115g，0.5mmol)、3-(3-甲氧基-苯基)-丙胺(0.110g，0.6mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(3mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.088g，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.0(m，2H)，2.66(t，2H)，3.64(t，2H)，3.82(s，3H)，4.36(s，2H)，6.78(m，2H)，7.16-7.58(m，5H)，7.84(d，1H)。GC-MS：m/z 281(M)+。
实施例233：2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102472
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.13g，4.9mmol)、3-(3-三氟甲基-苯基)-丙胺(1g，4.9mmol)与K2CO3(1.13g，8.17mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[3-(3-三氟甲基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.658g，49％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.02(m，2H)，2.76(t，2H)，3.69(t，2H)，4.36(s，2H)，7.36-7.56(m，7H)，7.84(d，1H)。GC-MS：m/z 319(M)+。
实施例234：2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102481
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.13g，4.9mmol)、3-(4-三氟甲基-苯基)-丙胺(1g，4.9mmol)与K2CO3(1.13g，8.17mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.314g，20％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.02(m，2H)，2.76(t，2H)，3.69(t，2H)，4.36(s，2H)，7.29-7.56(m，7H)，7.83(d，1H)。GC-MS：m/z 319(M)+。
实施例235：2-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102482
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.23g，1.0mmol)、3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙胺(0.219g，1.0mmol)与K2CO3(0.25g，1.8mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.153g，46％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.02(m，2H)，2.72(t，2H)，3.69(t，2H)，4.36(s，2H)，7.02-7.56(m，7H)，7.84(d，1H)。GC-MS：m/z 335(M)+。
实施例236：2-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102483
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.460g，2.0mmol)、3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙胺(0.438g，2.0mmol)与K2CO3(0.500g，3.6mmol)于 甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.248g，37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.97(m，2H)，2.70(t，2H)，3.69(t，2H)，4.36(s，2H)，7.09(d，2H)，7.23(t，2H)，7.42-7.56(m，3H)，7.86(d，1H)。GC-MS：m/z 335(M)+。
实施例237：2-(2-甲基-3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102491
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.460g，2.0mmol)、2-甲基-3-苯基-丙胺(0.298g，2.0mmol)与K2CO3(0.500g，3.6mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-(2-甲基-3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.265g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.93(d，3H)，2.19(m，1H)，2.46(m，1H)，2.73(m，1H)3.56(d，2H)，4.36(dd，2H)，7.14-7.56(m，8H)，7.86(d，1H)。GC-MS：m/z 265(M)+。
实施例238：2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102492
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.108g，0.5mmol)、4-(4-氟-苯氧基)-苄胺(0.115g，0.5mmol)与K2CO3(0.235g，1.7mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.29(s，2H)，4.78(s，2H)6.83-7.56(m，11H)，7.89(d，1H)。GC-MS：m/z 333(M)+。
实施例239：2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102501
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.115g，0.5mmol)、4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄胺(0.133g，0.5mmol)与K2CO3(0.235g，1.7mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[4-(4-三氟甲基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.116g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.32(s，2H)，4.81(s，2H)7.01-7.56(m，11H)，7.91(d，1H)。GC-MS：m/z 383(M)+。
实施例240：2-(4-苯基硫基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102502
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.230g，1mmol)、4-苯基硫基-苄基胺(0.215g，1mmol)与K2CO3(0.230g，1.67mmol)于甲苯(6mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-(4-苯基硫基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.175g，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.27(s，2H)，4.77(s，2H)7.22-7.49(m，12H)，7.88(d，1H)。GC-MS：m/z 331(M)+。
实施例241：2-环己基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.230g，1mmol)、C-环己基- 甲基胺(0.190g，1mmol)与K2CO3(0.230g，1.67mmol)于甲苯(6mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-环己基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.085g，37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.18(m，5H)，1.72(m，6H)，3.46(d，2H)，4.38(s，2H)7.42-7.53(m，3H)，7.85(d，1H)。GC-MS：m/z229(M)+。
实施例242：2-苄基-7-氯-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102511
在搅拌下，将2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(0.132g，0.5mmol)、苄基胺(0.065g，0.6mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-苄基-7-氯-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.126g，99％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.22(s，2H)，4.76(s，2H)7.28-7.46(m，8H)。GC-MS：m/z 257(M)+。
实施例243：7-氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102512
在搅拌下，将2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(0.132g，0.5mmol)、4-氯-苄基胺(0.073g，0.6mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.116g，79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.24(s，2H)，4.74(s， 2H)7.24-7.46(m，7H)。GC-MS：m/z 291(M)+。
实施例244：7-氯-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102521
在搅拌下，将2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(0.132g，0.5mmol)、1-(4-氯苯基)-乙基胺(0.117g，0.6mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-氯-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.132g，86％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.66(d，3H)，3.95(d，1H)，4.34(d，1H)，5.84(q，1H)7.26-7.46(m，7H)。GC-MS：m/z 306(M)+。
实施例245：(S)-7-氯-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102522
及
(R)-7-氯-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102523
7-氯-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮的外消旋混合物(1.2g)的柱层析(HPLC)通过ChrialCel OD(250x 20mm i.d.，10m)]进行，使用5％在己烷中的异丙醇作为洗脱液，得到(S)-7-氯-2-[1-(4- 氯-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.044g)和(R)-7-氯-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.058g)。
实施例246：7-氯-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102531
在搅拌下，将2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(0.132g，0.5mmol)、4-苯氧基苄基胺(0.124g，0.7mmol)与K2CO3(0.152g，1.1mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-氯-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.06g，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.24(s，2H)，4.76(s，2H)，6.98-7.46(m，12H)。GC-MS：m/z 349(M)+。
实施例247：7-氯-2-(4-甲基-苄基)2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(0.132g，0.5mmol)、4-甲基苄基胺(0.102mL，0.8mmol)与K2CO3(0.276g，2.0mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-氯-2-(4-甲基-苄基)2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.06g，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.22(s，2H)，4.78(s，2H)，7.12-7.46(m，7H)。GC-MS：m/z 271(M)+。
实施例248：7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(0.105g，0.4mmol)、4-甲基苄基胺(0.092mL，0.6mmol)与K2CO3(0.138g，1.0mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.06g，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.31(s，2H)，4.78(s，2H)，7.15-7.46(m，7H)。GC-MS：m/z 341(M)+。
实施例249：7-氯-2-二苯并[1，4]二
Figure BSA00000413803102542
英-2-基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102543
在搅拌下，将2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(0.148g，0.6mmol)、C-二苯并[1，4]二
Figure BSA00000413803102544
英-2基-甲基胺(0.213g，1.0mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-氯-2-二苯并[1，4]二
Figure BSA00000413803102545
英-2-基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.023g，13％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.34(s，2H)，4.65(s，2H)，6.85(m，8H)，7.40(t，2H)。GC-MS：m/z 363(M)+。
实施例250：7-氯-2-(3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102546
在搅拌下，将2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(0.132g，0.5mmol)、3-苯基-丙胺(0.081mL，0.6mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-氯-2-(3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.120g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.01(m，2H)，2.68(t，2H)，3.66(t，2H)，4.28(s，2H)，7.14-7.44(m，8H)。GC-MS：m/z285(M)+。
实施例251：2-苄基-5-氯-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102551
在搅拌下，将2-溴甲基-4-氯-苯甲酸甲酯(0.120g，0.46mmol)、苄基胺(0.106mL，1.0mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-苄基-5-氯-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.047g，40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.26(m，2H)，4.80(m，2H)，7.32(m，7H)，7.83(m，1H)。GC-MS：m/z 257(M)+，180(M-77)+。
实施例252：2-苄基-6-氯-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102552
在搅拌下，将2-溴甲基-5-氯-苯甲酸甲酯(0.200g，0.76mmol、苄基胺(0.135mL，1.25mmol)与K2CO3(0.276g，3.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-苄基-6-氯-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.118g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.23(s，2H)，4.68(s，2H)， 7.29(m，7H)，7.76(d，1H)。GC-MS：m/z 257(M)+，180(M-77)+。
实施例253：2-苄基-4-氯-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102561
在搅拌下，将2-溴甲基-3-氯-苯甲酸甲酯(0.132g，0.5mmol)、苄基胺(0.065mL，0.6mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-苄基-4-氯-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.129g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.24(s，2H)，4.70(s，2H)，7.27-7.48(m，7H)，7.80(d，1H)。GC-MS：m/z 257(M)+，180(M-77)+。
实施例254：2-苄基-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102562
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(1.07g，3.0mmol)、苄基胺(0.34mL，3.1mmol)与K2CO3(0.83g，6mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-苄基-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.586g，56％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.16(s，2H)，4.82(s，2H)7.18-7.40(m，7H)，7.90(d，1H)。GC-MS：m/z 349(M)+。
实施例255：7-碘-2-(3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102563
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.107g，0.3mmol)、3-苯基-丙胺(0.071mL，0.5mmol)与K2CO3(0.138g，1mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-(3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.054g，48％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.01(m，2H)，2.72(t，2H)，3.66(t，2H)，4.25(s，2H)，7.14-7.42(m，7H)，7.90(d，1H)。
实施例256：2-[3-(3-氟-苯基)-丙基]-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102571
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.150g，0.42mmol)、3-(3-氟-苯基)-丙胺(0.091mL，0.6mmol)与K2CO3(0.138g，1mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[3-(3-氟-苯基)-丙基]-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.110g，69％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.01(m，2H)，2.72(t，2H)，3.66(t，2H)，4.25(s，2H)，6.82-7.24(m，5H)，7.41(d，1H)，7.92(d，1H)。
实施例257：2-(4-氟-苄基)-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102572
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.200g，0.56mmol)、4-氟-苄基胺(0.7mmol)与K2CO3(0.166g，1.2mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-(4-氟-苄基)-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.082g，40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.16(s，2H)，4.75(s，2H)， 7.01(t，2H)，7.28-7.40(m，4H)，7.89(d，1H)。GC-MS：m/z 367(M)+。
实施例258：2-(4-氯-苄基)-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102581
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.200g，0.56mmol)、4-氯-苄基胺(0.7mmol)与K2CO3(0.166g，1.2mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-(4-氯-苄基)-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.084g，39％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.16(s，2H)，4.75(s，2H)，7.16-7.40(m，6H)，7.92(d，1H)。GC-MS：m/z 367(M)+。
实施例259：7-碘-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102582
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.200g，0.56mmol)、4-苯氧基-苄基胺(0.7mmol)与K2CO3(0.166g，1.2mmol于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.108g，44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.19(s，2H)，4.75(s，2H)，6.94-7.40(m，11H)，7.92(d，1H)。GC-MS：m/z 441(M)+。
实施例260：7-碘-2-[3-(4-苯氧基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102591
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.106g，0.3mmol)、3-(4-苯氧基-苯基)-丙胺(0.136g，0.6mmol)与K2CO3(0.110g，0.8mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-[3-(4-苯氧基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.025g，18％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.01(m，2H)，2.68(t，2H)，3.67(t，2H)，4.28(s，2H)，6.86-7.42(m，11H)，7.88(d，1H)。
实施例261：2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-丙基}-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.245g，0.7mmol)、3-[4-(4-氟-苯氧基)苯基]-丙胺(0.193g，0.8mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-{3-[4-(4-氟-苯氧基)-苯基]-丙基}-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.086g，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.01(m，2H)，2.65(t，2H)，3.67(t，2H)，4.26(s，2H)，6.84-7.42(m，10H)，7.90(d，1H)。GC-MS：m/z 487(M)+。
实施例262：7-碘-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲基酯(0.245g，0.7mmol)、3-(4-甲氧基-苯基)-丙胺(0.132g，0.8mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析， 使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-[3-(4-甲氧基-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.125g，44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.01(m，2H)，2.63(t，2H)，3.64(t，2H)，3.79(s，3H)，4.24(s，2H)，6.80(d，2H)，7.08-7.44(m，4H)，7.90(d，1H)。GC-MS：m/z 407(M)+。
实施例263：7-碘-2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102601
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.245g，0.7mmol)、4-甲氧基-苄基胺(0.104mL，0.8mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.084g，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.78(s，3H)，4.14(s，2H)，4.74(s，2H)，6.84(d，2H)，7.14-7.40(m，4H)，7.91(d，1H)。GC-MS：m/z 379(M)+。
实施例264：7-碘-2-(3-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102602
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.107g，0.3mmol)、3-甲氧基-苄基胺(0.052mL，0.4mmol)与K2CO3(0.138g，1.0mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-(3-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.031g，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.78(s，3H)，4.16(s，2H)，4.74(s，2H)，6.79(m，3H)，7.14-7.38(m，3H)，7.91(d，1H)。GC-MS：m/z 379(M)+。
实施例265：7-碘-2-(4-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102611
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.245g，0.7mmol)、4-甲基-苄基胺(0.102mL，0.8mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-(4-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.080g，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.35(s，3H)，4.14(s，2H)，4.76(s，2H)，7.11-7.38(m，6H)，7.91(d，1H)。GC-MS：m/z363(M)+。
实施例266：7-碘-2-(2-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102612
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.107g，0.3mmol)、2-甲基-苄基胺(0.063mL，0.5mmol)与K2CO3(0.138g，1.0mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-(2-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.056g，51％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.35(s，3H)，4.14(s，2H)，4.82(s，2H)，7.11-7.38(m，6H)，7.91(d，1H)。GC-MS：m/z363(M)+。
实施例267：7-碘-2-(3-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102621
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.107g，0.3mmol)、3-甲基-苄基胺(0.063mL，0.5mmol)与K2CO3(0.138g，1.0mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-(3-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.037g，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.35(s，3H)，4.08(s，2H)，4.82(s，2H)，7.12-7.38(m，6H)，7.93(d，1H)。GC-MS：m/z363(M)+。
实施例268：7-碘-2-(4-乙基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.107g，0.3mmol)、4-乙基-苄基胺(0.072mL，0.5mmol)与K2CO3(0.138g，1.0mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-(4-乙基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.032g，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.24(t，3H)，2.51(q，2H)，4.14(s，2H)，4.76(s，2H)，7.14-7.38(m，6H)，7.86(d，1H)。GC-MS：m/z 377(M)+，348(M-29)+。
实施例269：7-碘-2-(4-丁基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102631
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.107g，0.3mmol)、4-丁基-苄基胺(0.088mL，0.5mmol)与K2CO3(0.083g，0.6mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-(4-丁基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.063g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.88(t，3H)，1.34(m，2H)，1.56(m，2H)，2.58(t，2H)，4.16(s，2H)，4.76(s，2H)，7.14-7.36(m，6H)，7.85(d，1H)。GC-MS：m/z 405(M)+，348(M-57)+。
实施例270：7-碘-2-(2-对-甲苯基-乙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102632
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.107g，0.3mmol)、2-对-甲苯基-乙胺(0.072mL，0.5mmol)与K2CO3(0.083g，0.6mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-(2-对-甲苯基-乙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.060g，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.28(s，3H)，2.94(t，2H)，3.81(t，2H)，4.76(s，2H)，7.12-7.36(m，6H)，7.86(d，1H)。GC-MS：m/z 377(M)+，272(M-105)+。
实施例271：7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102633
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.245g，0.7mmol)、4-三氟甲氧基-苄胺(0.122mL，0.8mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.095g，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.21(s，2H)，4.82(s，2H)，6.84(d，2H)，7.14-7.40(m，4H)，7.92(d，1H)。GC-MS：m/z 433(M)+。
实施例272：7-碘-2-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102641
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.178g，0.5mmol)、3-(2-甲氧基-苯氧基)-苄胺(0.160g，0.6mmol)与K2CO3(0.138g，1.0mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-[3-(2-甲氧基-苯氧基)-苄基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.056g，24％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.82(s，3H)，4.16(s，2H)，4.74(s，2H)，6.84-7.40(m，10H)，7.92(d，1H)。GC-MS：m/z 471(M)+。
实施例273：7-碘-2-(3-苯基-丁基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102642
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.178g，0.5mmol)、3-苯基-丁胺(0.090g，0.6mmol)与K2CO3(0.166g，1.2mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-(3-苯基-丁基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.046g，23％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.32(d，3H)，1.96 (m，2H)，2.78(m，1H)，3.54(m，2H)4.16(s，2H)，7.14-7.38(m，7H)，7.88(d，1H)。GC-MS：m/z 391(M)+。
实施例274：7-碘-2-(1-甲基-3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102651
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.107g，0.3mmol)、1-甲基3-苯基-丙胺(0.065g，0.4mmol)与K2CO3(0.083g，0.6mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-2-(1-甲基-3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.098g，84％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.32(d，3H)，1.94(m，2H)，2.54-2.78(m，2H)，4.21(dd，2H)，4.64(q，1H)，7.12-7.24(m，6H)，7.41(d，1H)，7.88(d，1H)。GC-MS：m/z 391(M)+。
实施例275：2-苄基-4-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102652
在搅拌下，将2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.708g，2.0mmol)、苄基胺(0.218mL，2.0mmol)与K2CO3(0.69g，5.0mmol)于甲苯(6mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-苄基-4-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.325g，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.18(s，2H)，4.84(s，2H)，7.21-7.38(m，6H)，7.86(m，2H)。GC-MS：m/z 349(M)+，272(M-77)+。
实施例276：2-苄基-5-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102661
在搅拌下，将4-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(0.308g，1.0mmol)、苄基胺(0.218mL，2.0mmol)与K2CO3(0.553g，4.0mmol)于甲苯(6mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-苄基-5-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.150g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.22(s，2H)，4.76(s，2H)，7.21-7.38(m，5H)，7.52(s，1H)，7.61(d，1H)，7.76(d，1H)。GC-MS：m/z302(M)+，226(M-76)+。
实施例277：2-苄基-6-三氟甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮
在搅拌下，将2-溴甲基-5-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.088g，0.3mmol)、苄基胺(0.055mL，0.5mmol)与K2CO3(0.083g，0.6mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-苄基-6-三氟甲基-2，3-二氢异吲哚-1-酮。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.34(s，2H)，4.79(s，2H)，7.30(m，5H)，7.51(d，1H)，7.76(d，1H)，8.17(s，1H)。
实施例278：2-苄基-6-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102663
在搅拌下，将2-溴甲基-5-氟-苯甲酸甲酯(0.094g，0.5mmol)、苄基胺(0.076mL，0.7mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(5mL)中 的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-苄基-6-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.085g，70.7％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.24(s，2H)，4.79(s，2H)，7.18-7.39(m，7H)，7.55(m，1H)。GC-MS：m/z 241(M)+，164(M-77)+。
实施例279：2-苄基-4-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将2-溴甲基-3-甲氧基-苯甲酸甲酯(0.119g，0.5mmol)、苄基胺(0.065mL，0.6mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物加热至100℃2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-苄基-4-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.078g，61.4％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.83(s，3H)，4.21(s，2H)，4.69(s，2H)，6.98(d，1H)，7.25-7.51(m，7H)。GC-MS：m/z 253(M)+，176(M-77)+。
方法3
7-溴异吲哚酮的制备
Figure BSA00000413803102672
一般方法
溴化亚铜(I)(5当量)加入搅拌中的适当取代的7-碘-异吲哚酮(1当量)的DMF溶液中。将该混合物于氮气气氛下加热至140℃1至2小时。待起始原料完全消耗后(以GC-MS与TLC监测)，反应混合物用乙酸乙酯稀释。固体以过滤除去，并将滤液浓缩。所得物质经硅胶柱层析(通 常使用30％在己烷中的乙酸乙酯)得到产物。
下列化合物采用上述通用方法3合成。
实施例280：2-苄基-7-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102681
2-苄基-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.069g，0.2mmol)与CuBr(0.143g，1mmol)的DMF(3mL)溶液于氮气气氛下加热至140℃1至2小时。待起始原料完全消耗后(以GC-MS与TLC测量起始原料的消耗)。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-苄基-7-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.030g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.21(s，2H)，4.77(s，2H)，7.34(m，7H)，7.61(d，1H)。GC-MS：m/z 302(M)+，225(M-77)+。
实施例281：7-溴-2-(4-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102682
7-碘-2-(4-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.05g，0.14mmol)与CuBr(0.100g，0.7mmol)的DMF(3mL)溶液于氮气气氛下加热至140℃1至2小时。待起始原料完全消耗后(以GC-MS与TLC测量起始原料的消耗)。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-溴-2-(4-甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.041g，93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.34(s，3H)，4.19(s，2H)，4.74(s，2H)，7.15-7.34(m，6H)，7.61(d，1H)。GC-MS：m/z 317(M)+，302(M-15)+。
实施例282：7-溴-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102691
7-碘-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.23mmol)与CuBr(0.131g，0.92mmol)的DMF(3mL)溶液于氮气气氛下加热至140℃1至2小时。待起始原料完全消耗后(以GC-MS与TLC测量起始原料的消耗)。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-溴-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.077g，85％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.24(s，2H)，4.75(s，2H)，6.92-7.38(m，11H)，7.61(m，1H)。GC-MS：m/z 395(M+1)+，302(M-93)+。
实施例283：7-溴-2-(3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102692
7-碘-2-(3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.06g，0.15mmol)与CuBr(0.093g，0.65mmol)的DMF(3mL)溶液于氮气气氛下加热至140℃1至2小时。待起始原料完全消耗后(以GC-MS与TLC测量起始原料的消耗)。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-溴-2-(3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.03g，59％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.01(m，2H)，2.69(t，2H)，3.67(t，2H)，4.30(s，2H)，7.12-7.38(m，7H)，7.59(m，1H)。GC-MS：m/z 331(M+1)+，227(M-104)+。
实施例284：7-溴-2-[3-(3-氟-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102693
7-碘-2-[3-(3-氟-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.06g，0.15mmol)与CuBr(0.114g，0.8mmol)的DMF(3mL)溶液于氮气气氛下加热至140℃1至2小时。待起始原料完全消耗后(以GC-MS与TLC测量起始原料的消耗)。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-溴-2-[3-(3-氟-苯基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.03g，58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.01(m，2H)，2.68(t，2H)，3.66(t，2H)，4.24(s，2H)，6.82-7.38(m，6H)，7.61(m，1H)。GC-MS：m/z349(M+1)+，227(M-122)+。
方法4
7-三氟甲基异吲哚酮的合成
实施例285：2-苄基-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102701
CuI(0.057g，0.3mmol)与氟化钾(0.017g，0.3mmol)于N2气氛下加入搅拌中的2-苄基-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.089g，0.25mmol)与氯-二氟-乙酸甲酯(0.053mL，0.5mmol)的DMF(3mL)溶液中。将该混合物加热至140℃5至8小时。冷却反应物，蒸发溶剂掉。所得柱经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-苄基-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.03g，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.28(s，2H)，4.79(s，2H)，7.33(m，5H)，7.59(m，2H)，7.76(d，1H)。GC-MS：m/z 291(M)+，270(M-20)+。
方法5
步骤1：取代的四氢苯酞(phthalides)的制备
Figure BSA00000413803102702
一般方法
用硼氢化钠(0.8-1.1当量)处理冰冷的适当取代的异苯并呋喃-1，3-二酮(1当量)的THF溶液并于0-10℃搅拌2小时。反应以加入水猝灭，混合物用乙醚萃取。分离有机层，用盐水洗涤，以无水MgSO4干燥、过滤并浓缩。混合物的GC-MS显示形成两个异构体的1：1混合物。该产物无需进一步纯化而使用。
步骤2：异吲哚酮的合成
Figure BSA00000413803102711
一般方法
将适当取代的四氢苯酞(1当量)与适当取代的苄基胺(5-10当量)于150℃搅拌16小时。使反应混合物冷却并倒入冰与10％HCl水溶液的混合物中。所得溶液用乙醚萃取。除去有机层，以无水MgSO4干燥、过滤并浓缩。残余物经硅胶柱层析(一般为3∶1己烷-乙酸乙酯)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法5合成。
实施例286：2-(4-氯-苄基)-4-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102712
将氟取代的四氢苯酞(0.228g，1.5mmol)与4-氯-苄基胺(2.12g，15mmol)于150℃搅拌16小时。经后处理和硅胶柱层析(3∶1己烷-乙酸乙酯)，得到2-(4-氯-苄基)-4-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.040g，19％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.31(s，2H)，4.76(s，2H)，7.18-7.52(m， 6H)，7.72(d，1H)。
实施例287：6-溴-2-(3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102721
将溴取代的四氢苯酞(0.642g，3.0mmol)与3-苯基-丙胺(2.12g，15mmol)的混合物于150℃搅拌16小时。经后处理和硅胶柱层析(3∶1己烷-乙酸乙酯)，得到6-溴-2-(3-苯基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.040g，16％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.01(m，2H)，2.66(t，2H)，3.66(t，2H)，4.31(s，2H)，7.16-7.35(m，6H)，7.64(d，1H)，7.96(s，1H)。
实施例288：2-(4-苯基-丁基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102722
将四氢苯酞(0.268g，2mmol)与4-苯基-丁胺(0.316mL，2mmol)的混合物于150℃搅拌16小时。经后处理和硅胶柱层析(2∶1己烷-乙酸乙酯)，得到2-(4-苯基-丁基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.055g，11％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.70(m，4H)，2.71(t，2H)，3.66(t，2H)，4.31(s，2H)，7.14-7.56(m，8H)，7.82(s，1H)。
方法6
实施例289：2-苄基-4-甲基-异吲哚-1，3-二酮
Figure BSA00000413803102723
将苄基胺(0.655mL，6mmol)的苯(5mL)溶液加入搅拌中的4-甲基-异苯并呋喃-1，3-二酮(0.81g，5mmol)的干燥苯(20mL)溶液中。在此添加过程中观察到放热反应。将所得溶液继续搅拌1小时。随后，一 次性加入碘化锌(1.92g，6mmol)，将所得混合物加热至80℃。向该悬浮液中缓缓加入HMDS(1.48mL，7mmol)的苯溶液(10mL)，并于80℃搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，并以0.5N HCl(15mL)处理。分离有机相，水溶液用乙酸乙酯萃取(2x 25mL)。合并的有机萃取物以NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，以MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到2-苄基-4-甲基-异吲哚-1，3-二酮(1g，80％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.69(s，3H)，4.83(s，2H)，7.26-7.59(m，7H)，7.67(d，1H)。
实施例290：2-苄基-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮与2-苄基-4-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102731
将2-苄基-4-甲基-异吲哚e-1，3-二酮(0.500g，2mmol)、锡(0.59g，5mmol)与浓HCl(2mL)于异丙醇(10mL)中的混合物加热至回流2.5小时。随后，使反应混合物冷却至室温，过滤除去固体，浓缩滤液。使所得物质溶于二氯甲烷中(20mL)，溶液以盐水(7mL)洗涤。有机溶液分离出，以无水MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到区域异构体(regio isomers)的混合物。混合物经硅胶柱层析，使用25％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-苄基-7-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.02g，9％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.68(s，3H)，4.23(s，2H)，4.77(s，2H)，7.15-7.40(m，8H)和GC-MS：m/z 237(M)+，160(M-77)+；与2-苄基-4-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.02g，9％)；1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.68(s，3H)，4.23(s，2H)，4.77(s，2H)，7.15-7.40(m，8H)和GC-MS：m/z 237(M)+，160(M-77)+。
方法7
炔丙胺取代的异吲哚酮的制备
Figure BSA00000413803102741
实施例291：5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
用二甲基-2-丙炔基胺(0.032mL，0.3mmol)处理5-溴-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.25mmol)，PdCl2(PPh3)2(0.009g，0.013mmol)与CuI(0.0025g，0.013mmol)于二异丙胺(4mL)中的混合物。将该反应混合物于100℃搅拌2小时。在溴-异吲哚酮完全消耗随后(以GC-MS监测)，使反应混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯(20mL)稀释。过滤除去固体，浓缩滤液。所得物质经硅胶柱层析，使用氯仿-甲醇组合(一般为10∶1CHCl3-MeOH)，得到5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.061g，62％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.36(s，6H)，3.47(s，2H)，4.25(s，2H)，4.76(s，2H)，6.94-7.54(m，11H)，7.80(d，1H)。GC-MS：396(M)+，353(M-43)+。
炔类的氢化
实施例292：5-(3-二甲基氨基-丙基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102742
用10％披钯碳(15mg)处理5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3--二氢-异吲哚-1-酮(0.055g，0.14mmol)的乙醇(25mL)溶液。将该混合物于45p.si.氢气下剧烈振荡3小时。所得反应混合物经硅藻土过滤，减压浓缩滤液。所得物质经硅胶柱层析，使用5∶1 CHCl3-MeOH得5-(3-二甲基氨基-丙基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0，051g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.85(m，2H)，2.27(s，6H)，2.36(t，2H)，2.74(t，2H)，4.25(s，2H)，4.76(s，2H)，6.92-7.36(m，11H)，7.80(d，1H)。GC-MS：400(M)+。
方法8
步骤1：苯甲酸的邻-氯化
Figure BSA00000413803102751
实施例293：4-溴-2-氯-6-甲基-苯甲酸
4-溴-2-甲基-苯甲酸(6.45g，30mmol，)、N-氯代琥珀酰亚胺(4.67g，35mmol)与乙酸钯(II)(0.675g，3mmol)在DMF中的混合物(35mL)于氮气气氛下加热至100℃36小时。随后，使反应混合物冷却至室温，并倒入水中。水溶液用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)，合并的有机萃取物以硫代硫酸钠(30mL)洗涤，随后以盐水(30mL)洗涤。剩余有机溶液以无水MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到4-溴-2-氯-6-甲基-苯甲酸。该产物不需进一步纯化而使用。
步骤2：羧酸的酯化
实施例294：4-溴-2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯
小心地用2M草酰氯的二氯甲烷溶液(25mL，50mmol)处理搅拌中的4-溴-2-氯-6-甲基-苯甲酸(7.5g，30mmol)的二氯甲烷溶液(100mL)，随后小心地加入二甲基甲酰胺(数滴)。所得溶液于室温下搅拌2小时。使用GC-MS监测酰氯的形成(以甲醇猝灭后)。在反应完全后， 蒸发掉溶剂。
使残余物溶于甲醇(100mL)，所得溶液以三乙胺(8.8mL，60mmol)处理。将该反应混合物于室温下搅拌2小时。溶剂经蒸发，残余物平衡于水(20mL)与二氯甲烷(100mL)中。有机溶液除去，剩余水溶液用二氯甲烷萃取(2x 50mL)。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶柱层析，使用10％于己烷乙酸酯中的乙酸乙酯，得到4-溴-2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(2.45g，31％)。
GC-MS：m/z 264(M+1)+。
步骤3：溴化
Figure BSA00000413803102761
实施例295：4-溴-2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯
将4-溴-2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(2.447g，9.27mmol，)、N-溴琥珀酰亚胺(1.815g，10.2mmol)与苯甲酰基过氧化物(0.051g，0.22mmol)的四氯化碳(30mL)中的混合物回流至大部分起始原料均被消秏(以GC/MS分析)。所得混合物经过滤，浓缩滤液得到4-溴-2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯。产物不需进一步纯化使用。
步骤4：自溴代-酯与胺生成异吲哚酮
Figure BSA00000413803102762
一般方法
在搅拌下，将适当取代的苄基胺(1.2当量)、适当取代的2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.0当量)与K2CO3(2当量)的甲苯加热至100℃2小时。所得混合物经过滤，浓缩滤液。所得物质经硅胶柱层析，使用己烷与乙 酸乙酯的组合(一般为30％在己烷中的乙酸乙酯)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法8合成。
实施例296：5-溴-7-氯-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102771
在搅拌下，将4-溴-2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(0.492g，1.6mmol)、4-苯氧基-苄胺(0.256mL，2.0mmol)，与K2CO3(0.414g，3mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-溴-7-氯-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.200g，32％)。GC-MS：m/z 429(M)+，336(M-93)+。
实施例297：5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102772
在搅拌下，将4-溴-2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(1.54g，4.5mmol)、4-三氟甲氧基-苄胺(0.916mL，6.0mmol)与K2CO3(1.24g，9.0mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.781g，41％)。GC-MS：m/z 421(M)+，336(M-85)+。
实施例298：5-溴-7-氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102781
在搅拌下，将4-溴-2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(0.900g，2.65mmol)、4-氯-苄胺(0.391mL，3.2mmol)与K2CO3(0.69g，5.0mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-溴-7-氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.391g，41％)。GC-MS：m/z 371(M)+，336(M-35)+。
实施例299：5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102782
在搅拌下，将4-溴-2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(1.4g，4.0mmol)，4-三氟甲基-苄胺(0.770mL，5.4mmol)与K2CO3(1.1g，8.0mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.553g，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.23(s，2H)，4.83(s，2H)，7.28-7.64(m，6H)。GC-MS：m/z 405(M+1)+，336(M-68)+。
实施例UR6：5-溴-7-氯-2-(4-氟-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将4-溴-2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(1.06g，3.00mmol)、4-氟-苄基胺(0.457mL，4.0mmol)与K2CO3(0.967g，7.0mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-溴-7-氯-2-(4-氟-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.21g，20％)。GC-MS：m/z 355(M)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.20(s，2H)，4.73(s，2H)，7.02(t，2H)，7.29-7.31(m，2H)，7.44(s，1H)，7.58(s，1H)。
实施例UR-8：5-溴-7-氯-2-(4-乙基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102791
在搅拌下，将4-溴-2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(1.06g，3.00mmol)、4-乙基-苄基胺(0.575mL，4.0mmol)与K2CO3(0.967g，7.0mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-溴-7-氯-2-(4-乙基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.442g，41％)。GC-MS：m/z 364(M)+，336(M-28)+。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.24(t，3H)，2.64(q，2H)4.20(s，2H)，4.73(s，2H)，7.21(m，4H)，7.44(s，1H)，7.58(s，1H)。
实施例UR-14：5-溴-7-氯-2-乙基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102792
在搅拌下，将4-溴-2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(0.684g，2.00mmol)、2M乙基胺(1.3mL，2.6mmol)的THF溶液与K2CO3(0.552g，4.0mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-溴-7-氯-2-乙基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.203g，37％)。GC-MS：m/z 275(M)+，258(M-27)+。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.24(t，3H)，3.64(q，2H)4.34(s，2H)，7.50(s，1H)，7.58(s，1H)。
实施例URl5：5-溴-7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将4-溴-2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(1.06g，3.00mmol)、4-甲氧基-苄基胺(0.521mL，4.0mmol)与K2CO3(0.967g，7.0mmol)于甲苯(7mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-溴-7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.365g，33％)。GC-MS：m/z 367(M)+，336(M-31)+。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.79(S，3H)，4.20(s，2H)，4.70(s，2H)，6.85(d，2H)7.27(d，2H)，7.42(s，1H)，7.57(s，1H)。
实施例UR-23：5-溴-7-氯-2-环丙基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将4-溴-2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(0.684g，2.00mmol)、环丙基甲胺(.22mL，2.6mmol)与K2CO3(0.552g，4.0mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-溴-7-氯-2-环丙基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.173g，29％)。GC-MS：m/z 301(M)+，286(M-15)+。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.34(m，2H)，0.59(m，2H)，1.05(m，1H)，3.47(d，2H)4.44(s，2H)，7.50(s，1H)，7.58(s，1H)。
实施例UR-63：5-溴-7-氯-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将4-溴-2-溴甲基-6-氯-苯甲酸甲酯(0.409g，1.2mmol)、1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基-胺(0.288g，1.4mmol)与K2CO3(0.331g，2.4mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-溴-7-氯-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.202g，39％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.67(d，3H)，3.96(d，1H)，4.20(d，1H)，5.77(q，1H)7.21(d，2H)，7.41(m，3H)，7.58(s，1H)。GC-MS：m/z 434(M)+，420(M-14)+。
步骤5：炔丙基胺取代的异吲哚酮的制备
Figure BSA00000413803102812
一般方法
将适当取代的炔丙基胺(1.3当量)加入适当取代的异吲哚酮(1当量)、PdCl2(PPh3)2(5mol％)与CuI(5mol％)在二异丙胺中的混合物中。将该反应混合物于100℃搅拌2小时。待溴-异吲哚酮反应完全后(以GC-MS侦测)，反应物合物冷却至室温，并用乙酸乙酯稀释(20mL)。固体经过滤除去，浓缩滤液。所得物质经硅胶柱层析，使用氯仿-甲醇组合，(一般为10∶1CHCl3-MeOH)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法8、步骤5合成。
实施例300：7-氯-5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102821
将二甲基-丙-2-炔基胺(0.036mL，0.32mmol)、5-溴-7-氯-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.120g，0.28mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.011g，0.015mmol)与CuI(0.0028g，0.015mmol)的二异丙胺(4mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用10∶1CHCl3-MeOH，得到7-氯-5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.095g，79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.36(s，6H)，3.46(s，2H)，4.23(s，2H)，4.76(s，2H)，6.93-7.38(m，10H)，7.43(s，1H)。
实施例301：7-氯-2-(4-苯氧基-苄基)-5-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102822
将1-丙-2-炔基-吡咯烷(0.024mL，0-22mmol)、5-溴-7-氯-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.086g，0.20mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.011g，0.015mmol)与CuI(0.0028g，0.015mmol)在二异丙胺(4mL)中的混合物于100搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用10∶1CHCl3-MeOH，得到7-氯-2-(4-苯氧基-苄基)-5-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.061g，66％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.83(m，4H)，2.65(m，4H)，3.64(s，2H)，4.23(s，2H)，4.76(s，2H)，6.93-7.38(m，10H)，7.43(s，1H)。
实施例302：7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-2-(4-苯氧基-苄 基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102831
将1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(0.046mL，0.3mmol)、5-溴-7-氯-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.23mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.011g，0.015mmol)与CuI(0.0028g，0.015mmol)在二异丙胺(4mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用10∶1CHCl3-MeOH，得到7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.075g，71％)。
实施例303：7-氯-5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102832
将二甲基-丙-2-炔基胺(0.036mL，0.32mmol)、5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.120g，0.28mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.011g，0.015mmol)与CuI(0.0028g，0.015mmol)在二异丙胺(4mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用10∶1CHCl3-MeOH，得到7-氯-5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.122g，79％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.36(s，6H)，3.44(s，2H)，4.21(s，2H)，4.77(s，2H)，7.14-7.36(m，5H)，7.43(s，1H)。
实施例304：7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102841
将1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(0.061mL，0.4mmol)、5-溴-7-氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.111g，0.3mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.011g，0.015mmol)与CuI(0.0028g，0.015mmol)的二异丙胺(4mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用10∶1CHCl3-MeOH，得到7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.090g，70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.31(s，3H)，2.32-2.74(m，8H)，3.54(s，2H)，4.18(s，2H)，4.74(s，2H)，7.22-7.36(m，5H)，7.44(s，1H)。
实施例305：7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102842
将1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(0.122mL，0.79mmol)、5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.240g，0.6mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.023g，0.03mmol)与CuI(0.006g，0.03mmol)在二异丙胺(4mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用10∶1CHCl3-MeOH，得到7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.250g，90％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.34(s，3H)，2.32-2.54(m，8H)，3.57(s，2H)，4.20(s，2H)，4.81(s，2H)，7.34(s，1H)，7.41-7.63(m，5H)。
步骤6：炔的氢化
一般方法
用10％披钯碳处理(10mg-50mg)丙炔基胺取代的异吲哚酮的乙醇溶液，在45p.s.i.氢气下剧烈振荡2-3小时。所得反应混合物经硅藻土过滤，减压浓缩滤液。所得物质经硅胶柱纯化，使用氯仿-甲醇组合(一般为5∶1CHCl3-MeOH)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法8、步骤6合成。
实施例306：7-氯-5-(3-二甲基氨基-丙基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102852
将7-氯-5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.047g，0.11mmol)与10％钯-碳(0.015g)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用5∶1CHCl3-MeOH，得到7-氯-5-(3-二甲基氨基-丙基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.020g，42％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.78(m，2H)，2.2(m，6H)，2.31(t，2H)，2.66(t，2H)，4.22(s，2H)，4.74(s，2H)，6.88-7.38(m，11H)。
实施例307：7-氯-2-(4-苯氧基-苄基)-5-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102861
将7-氯-2-(4-苯氧基-苄基)-5-(3-吡咯烷-1-基-丙-1-炔基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.049g，0.11mmol)与10％钯-碳(0.015g)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用5∶1CHCl3-MeOH，得到7-氯-2-(4-苯氧基-苄基)-5-(3-吡咯烷-1-基-丙基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.025g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.80(m，6H)，2.5(m，6H)，2.68(t，2H)，4.22(s，2H)，4.74(s，2H)，6.88-7.38(m，11H)。
实施例308：7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102862
将将7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.073g，0.15mmol)与10％钯-碳(0.015g)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用5∶1CHCl3-MeOH，得到7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.035g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.79(m，2H)，2.22-2.60(m，13H)，2.66(t，2H)，4.22(s，2H)，4.74(s，2H)，6.86-7.38(m，11H)。
实施例309：7-氯-5-(3-二甲基氨基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102871
将7-氯-5-(3-二甲基氨基-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.102g，0.24mmol)与10％钯-碳(0.015g)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用5∶1CHCl3-MeOH，得到7-氯-5-(3-二甲基氨基-丙基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.050g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.84(m，2H)，2.4(s，6H)，2.48(t，2H)，2.72(t，2H)，4.22(s，2H)，4.76(s，2H)，7.15-7.39(m，6H)。
实施例310：7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102872
将7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.057g，0.12mmol)与10％钯-碳(0.015g)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.si.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用5∶1CHCl3-MeOH，得到7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.036g，63％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.79(m，2H)，2.22-2.60(m，13H)，2.66(t，2H)，4.20(s，2H)，4.76(s，2H)，7.08-7.38(m，6H)。
实施例311：7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102881
将7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.078g，0.18mmol)与10％钯-碳(0.015g)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用5∶1CHCl3-MeOH，得到7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.065g，83％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.79(m，2H)，2.31-2.72(m，15H)，4.18(s，2H)，4.74(s，2H)，7.08(s，1H)，7.28(m，5H)。
实施例312：7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102882
将7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.125g，0.27mmol)与10％钯-碳(0.015g)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用5∶1CHCl3-MeOH，得到7-氯-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.034g，30％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.79(m，2H)，2.23-2.60(m，13H)，2.64(t，2H)，4.18(s，2H)，4.80(s，2H)，7.08(s，1H)，7.24(s，1H)，7.42(d，2H)，7.59(d，2H)。
方法9
步骤1：苯甲酸的邻-碘化
实施例313：4-氯-2-碘-6-甲基-苯甲酸
将4-氯-2-甲基-苯甲酸(3.40g，20mmol，)、N-碘代琥珀酰亚胺(4.4g，22mmol)与乙酸钯(II)(0.448g，2mmol)于干燥DMF(35mL)中的混合物于氮气气氛下加热至100℃36小时。此时，使反应混合物冷却至室温，并倒入水中。水溶液用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)，合并的有机萃取物以硫代硫酸钠水溶液(30mL)与盐水(30mL)洗涤。有机溶液以无水MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到4-氯-2-碘-6-甲基-苯甲酸。该产物不需进一步纯化而使用。
步骤2：酯化
Figure BSA00000413803102892
实施例314：4-氯-2-碘-6-甲基-苯甲酸甲酯
用无水K2CO3(4.14g，30mmol)处理4-氯-2-碘-6-甲基-苯甲酸(5.9g，20.0mmol)的丙酮溶液(50mL)，随后用甲基碘(1.5g，24mmol)处理。将该反应混合物于70℃搅拌2小时。GC-MS与TLC均指示反应完全。过滤除去固体，滤液减压蒸发。所得物质经硅胶柱层析，使用10％在己烷中的乙酸乙酯，得到4-氯-2-碘-6-甲基-苯甲酸甲酯(2.91g，47％)。GC-MS：m/z 310(M)+，279(M-31)+。
溴化
Figure BSA00000413803102893
2-溴甲基-4-氯-6-碘-苯甲酸甲酯
将4-氯-2-碘-6-甲基-苯甲酸甲酯(4.19g，13.5mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(2.67g，15.0mmol)与苯甲酰基过氧化物(0.072g，0.290mmol)的四氯化碳溶液(50mL)回流加热至大部分酯被消秏(以GC/MS分析)。所得混合物经过滤，浓缩滤液得到2-溴甲基-4-氯-6-三氟甲基-苯甲酸甲酯。该产物不需进一步纯化而使用。
自溴代-酯与胺生成异吲哚酮
一般方法
Figure BSA00000413803102901
将适当取代的苄基胺(1.2当量)、4-氯-2-溴甲基-6-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.0当量)与K2CO3(2当量)于甲苯中的混合物加热至100℃搅拌2小时。所得混合物经过滤并浓缩。经硅胶柱层析，使用己烷与乙酸乙酯组合(一般为30％在己烷中的乙酸乙酯)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法合成。
实施例UR-11：5-氯-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102902
4-氯-2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.78g，2.0mmol)、4-三氟甲氧基-苄胺(0.458mL，3.0mmol)与K2CO3(0.552g，4.0mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氯-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.356g，38％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.17(s， 2H)，4.78(s，2H)7.20(d，2H)，7.37(t，3H)，7.93(s，1H)。GC-MS：m/z 467(M)+，382(M-85)+。
实施例UR-19：5-氯-7-碘-2-(4-氟-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102911
在搅拌下，将4-氯-2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.389g，1.0mmol)、4-氟-苄基胺(0.137mL，1.2mmol)与K2CO3(0.276g，2.0mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氯-7-碘-2-(4-氟-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.149g，37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.15(s，2H)，4.75(s，2H)7.02(t，2H)，7.27(t，2H)，7.36(s，1H)，7.92(s，1H)。GC-MS：m/z401(M)+。
实施例UR-24：5-氯-7-碘-2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将4-氯-2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.389g，1.0mmol)，4-甲氧基-苄基胺(0.169mL，1.2mmol)与K2CO3(0.276g，2.0mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氯-7-碘-2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.111g，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.79(s，3H)，4.12(s，2H)，4.71(s，2H)6.86(d，2H)，7.25(m，2H)，7.36(s，1H)，7.90(s，1H)。GC-MS：m/z 413(M)+，382(M-31)+。
实施例UR-25：5-氯-7-碘-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将4-氯-2-溴甲基-6-碘-苯甲酸甲酯(0.389g，1.0mmol)、4-氯-苄基胺(0.158mL，1.2mmol)与K2CO3(0.276g，2.0mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氯-7-碘-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.115g，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.15(s，2H)，4.74(s，2H)7.22-7.38(m，5H)，7.92(s，1H)。GC-MS：m/z 417(M-1)+，382(M-36)+。
实施例UR-29：2-环丙基甲基-5-氯-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102922
在搅拌下，将环丙基-甲胺(1.3mmol，0.111mL)、2-溴甲基-4-氯-6-碘-苯甲酸甲酯(0.389g，1.0mmol)与K2CO3(0.277g，2mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。所得混合物经过滤并浓缩。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-环丙基甲基-5-氯-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.123g，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.32(m，2H)，0.60(m，2H)，1.04(m，1H)，3.46(d，2H)，4.36(s，2H)，7.43(s，1H)，7.90(s，1H)。GC-MS：m/z 347(M)+.332(M-15)+。
实施例315：7-三氟甲基异吲哚酮的合成
实施例316：4-氯-2-三氟甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯
于N2气氛下，将CuI(1.9g，10mmol)与氟化钾(0.58g，10mmol)加入4-氯-2-碘-6-甲基-苯甲酸甲酯(2.9g，9.4mmol)与氯-二氟-乙酸甲酯(1.2mL，11mmol)的DMF(25mL)溶液中。将该混合物于140℃搅拌18h。冷却反应物，蒸发溶剂。经硅胶柱层析，使用10％在己烷中的乙酸乙酯，得到4-氯-2-三氟甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯(1.6g，67％)。GC-MS：m/z 252(M-1)+，221(M-31)+。
溴化
Figure BSA00000413803102931
实施例317：2-溴甲基-4-氯-6-三氟甲基-苯甲酸甲酯
将4-氯-2-三氟甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯(1.6g，6.3mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(1.23g，6.93mmol)与苯甲酰基过氧化物(0.050g，0.20mmol)的四氯化碳溶液(50mL)回流加热至大部分酯被消程(以GC/MS分析)。所得混合物经过滤，浓缩滤液得到2-溴甲基-4-氯-6-三氟甲基-苯甲酸甲酯。该物质无需进一步纯化而使用。
自溴代-酯与胺生成异吲哚酮
Figure BSA00000413803102932
一般方法
将适当取代的苄基胺(1.2当量)、4-氯-2-溴甲基-6-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.0当量)与K2CO3(2当量)于甲苯中的混合物加热至100℃2小时。所得混合物经过滤并浓缩。经硅胶柱层析，使用己烷与乙酸乙酯组合(一般为30％在己烷中的乙酸乙酯)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法9合成。
实施例318：5-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102941
在搅拌下，将4-氯-2-溴甲基-6-三氟甲基-苯甲酸甲酯(1.33g，4.0mmol)、4-三氟甲氧基-苄基胺(0.610mL，4.1mmol)与K2CO3(0.691g，5.0mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.770g，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.34(s，2H)，4.80(s，2H)7.20(d，2H)，7.36(d，2H)，7.59(s，1H)，7.78(s，1H)。GC-MS：m/z 409(M)+，388(M-21)+。
实施例319：5-氯-2-(4-乙基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102942
在搅拌下，将4-氯-2-溴甲基-6-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.995g，3.0mmol)、4-乙基-苄基胺(0.520mL，3.6mmol)与K2CO3(0.621g，4.5mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氯-2-(4-乙基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.30g，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.24(t，3H)，2.63(q，2H)，4.27(s，2H)，4.76(s，2H)7.20(m，4H)，7.59(s，1H)，7.78(s，1H)。GC-MS：m/z 353(M)+，338(M-15)+，324(M-29)+。
实施例UR-52：5-氟-2-(4-乙基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102951
在搅拌下，将4-氟-2-溴甲基-6-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.100g，0.32mmol)、4-乙基-苄基胺(0.06mL，0.42mmol)与K2CO3(0.088g，0.64mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-2-(4-乙基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.36g，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.22(t，3H)，2.65(q，2H)，4.27(s，2H)，4.78(s，2H)7.20-7.56(m，6H)。GC-MS：m/z 337(M)+，318(M-19)+。
实施例UR-53：5-氟-2-(4-氯-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102952
在搅拌下，将4-氟-2-溴甲基-6-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.100g，0.32mmol)、4-氯-苄基胺(0.051mL，0.42mmol)与K2CO3(0.088g，0.64mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-2-(4-氯-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.048g，44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.28(s，2H)，4.75(s，2H)7.24-7.51(m，6H)。GC-MS：m/z 343(M)+，322(M-21)+。
实施例UR-54：5-氟-2-(4-三氟甲基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102961
在搅拌下，将4-氟-2-溴甲基-6-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.100g，0.32mmol)、4-三氟甲基-苄基胺(0.06mL，0.42mmol)与K2CO3(0.088g，0.64mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-2-(4-三氟甲基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.39g，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.34(s，2H)，4.84(s，2H)7.20-7.50(m，6H)。GC-MS：m/z 377(M)+，356(M-21)+。
实施例UR-55：5-氟-2-(3-氟-4-甲基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将4-氟-2-溴甲基-6-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.100g，0.32mmol)、3-氟-4-甲基-苄基胺(0.060mL，0.42mmol)与K2CO3(0.088g，0.64mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-2-(3-氟-4-甲基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.034g，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.25(s，3H)，4.28(s，2H)，4.74(s，2H)6.98(t，2H)，7.16(t，1H)，7.27(d，1H)，7.51(d，1H)。GC-MS：m/z 341(M)+，320(M-21)+。
实施例UR-56：2-[1-(4-氯-苯基-乙基]-5-氟-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102971
在搅拌下，将4-氟-2-溴甲基-6-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.100g，0.32mmol)、1-(4-氯-苯基)-乙基胺(0.059mL，0.42mmol)与K2CO3(0.088g，0.64mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[1-(4-氯-苯基-乙基)-5-氟-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.031g，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.65(d，3H)，3.97-4.38(dd，2H)，5.78(q，1H)7.34-7.51(m，6H)。GC-MS：m/z 357(M)+，342(M-15)+。
实施例UR-78：2-[4-(2，2-二氟乙氧基-苄基)]-5-氟-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102972
在搅拌下，将4-氟-2-溴甲基-6-三氟甲基-苯甲酸甲酯(0.100g，0.32mmol)、4-(2，2-二氟乙氧基)-苄基胺(0.065g，0.35mmol)与K2CO3(0.088g，0.64mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[4-(2，2-二氟乙氧基-苄基)]-5-氟-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.033g，27％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.98(m，2H)，4.08(s，2H)，4.54(s，2H)5.70-6.07(m，1H)，6.7(d，2H)，7.10(m，3H)，7.30(d，1H)。GC-MS：m/z389(M)+，368(M-21)+。
方法
三氟甲基取代的异吲哚酮的制备
Figure BSA00000413803102981
一般方法：
于N2气氛下，将CuI(0.076g，0.4mmol)与氟化钾(0.023g，0.4mmol)加至适当取代的7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.149g，0.37mmol)与氯-二氟-乙酸甲酯(0.046mL，0.43mmol)的DMF(4mL)溶液中。将该混合物于140℃搅拌18小时。冷却反应物并蒸发溶剂。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到适当取代的7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。
下列化合物采用上述通用方法合成。
实施例UR-20：5-氯-2-(4-氟-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102982
于N2气氛下，将CuI(0.076g，0.4mmol)与氟化钾(0.023g，0.4mmol)加至5-氯-2-(4-氟-苄基)-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.149g，0.37mmol)与氯-二氟-乙酸甲酯(0.046mL，0.43mmol)的DMF(4mL)溶液中。将该混合物于140℃搅拌18小时。冷却反应物并蒸发溶剂。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氯-2-(4-氟-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.025g，20％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.37(s，2H)，4.76(s，2H)7.05(m，2H)，7.26(m，2H)，7.56(s，1H)，7.78(s，1H).GC-MS：m/z 343(M)+，322(M-21)+。
实施例UR-26：5-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1- 酮
Figure BSA00000413803102991
于N2气氛下，将CuI(0.076g，0.4mmol)与氟化钾(0.055g，0.29mmol)加至5-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.24mmol)与氯-二氟-乙酸甲酯(0.031mL，0.29mmol)的DMF(4mL)溶液中。将该混合物于140℃搅拌18小时。冷却反应物并蒸发溶剂。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.042g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.79(s，3H)，4.25(s，2H)，4.72(s，2H)6.86(d，2H)，7.25(d，2H)，7.56(s，1H)，7.73(s，1H).GC-MS：m/z 355(M)+，334(M-21)+。
实施例UR-30：5-氯-2-环丙基甲基-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803102992
于N2气氛下，将CuI(0.080g，0.42mmol)与氟化钾(0.024g，0.42mmol)加至5-氯-2-环丙基甲基-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.123g，0.35mmol)与氯-二氟-乙酸甲酯(0.046mL，0.42mmol)的DMF(4mL)溶液中。将该混合物于140℃搅拌18小时。冷却反应物并蒸发溶剂。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氯-2-环丙基甲基-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.020g，20％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.33(s，2H)，0.59(m，2H)，1.05(m，1H)，3.48(d，2H)4.53(s，2H)，7.64(s，1H)，7.73(s，1H).GC-MS：m/z 289(M)+，274(M-15)+。
实施例UR-4：5-氟-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103001
于N2气氛下，将CuI(0.129g，0.68mmol)与氟化钾(0.039g，0.68mmol)加至5-氟-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.260g，0.58mmol)与氯-二氟-乙酸甲酯(0.072mL，0.098mmol)的DMF(4mL)溶液中。将该混合物于140℃搅拌18小时。冷却反应物并蒸发溶剂。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.070g，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.41(s，2H)，4.85(s，2H)7.23-7.58(m，6H)。
实施例UR-65：2-(3-三氟-4-甲基-苄基)-7-甲基-5-三氟甲基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103002
于N2气氛下，将CuI(0.068g，0.36mmol)与氟化钾(0.021g，0.36mmol)加至2-(3-三氟-4-甲基-苄基)-7-甲基-5-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.096g，0.24mmol)与氯-二氟-乙酸甲酯(0.051mL，0.48mmol)的DMF(4mL)溶液中。将该混合物于140℃搅拌18小时。冷却反应物并蒸发溶剂。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-(3-三氟-4-甲基-苄基)-7-甲基-5-三氟甲基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.049g，60％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.25(s，3H)，2.82(s，3H)，4.27(s， 2H)，4.74(s，2H)6.99(t，2H)，7.16(t，1H)，7.45(d，2H)。GC-MS：m/z 337(M)+，322(M-15)+。
方法10
步骤1：苄腈衍生物的制备
Figure BSA00000413803103011
实施例320：4-溴-2，6-二甲基-苄腈
用浓HCl(50mL)处理4-溴-2，6-二甲基苯胺(10.1g，50mmol)，将混合物于冰浴中搅拌并维持温度于5℃以下。加入硝酸钠(6.9g，100mmol)的水溶液(20mL)。在冰浴中搅拌20分钟后，反应混合物仔细地以碳酸钠中和，得到重氮化苯胺。
通过加入氰化铜(5.4g，60mmol)至氰化钠(7.2g，150mmol)的水溶液(40mL)中而制备氰化亚铜。将该溶液冷却至5℃以下(冰浴)，将甲苯(25mL)加入该水溶液中。然后，用二偶氮化苯胺缓慢地处理此双相溶液。将所得混合物于冰浴中搅拌30分钟，随后回温至室温。于室温下搅拌3小时后，在不搅拌下，将该反应混合物加热至60℃30分钟。使所得溶液冷却至室温，随后用乙酸乙酯萃取(2x 400mL)。合并的有机萃取物以盐水(50mL)洗涤，以MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到4-溴-2，6-二甲基-苄腈(8.0g，76％)。该物质无需进一步纯化而使用。
步骤2：氰化物的水解
Figure BSA00000413803103012
实施例321：4-溴-2，6-二甲基-苯甲酸
将4-溴-2，6-二甲基-苄腈(8.0g，38mmol)、5N NaOH(60mL)与MeOH(60mL)于80℃搅拌17小时。使反应混合物冷却至室温，将甲醇 蒸发。所得溶液用二氯甲烷萃取(2x 200mL)。合并的有机萃取物以无水MgSO4干燥、过滤并浓缩。GC-MS指出70％的苄腈转换为苯甲酰胺衍生物。此物质(7.0g)用85％磷酸(20mL)处理，并于150℃搅拌18小时。随后，使反应混合物冷却至室温，并以水(30mL)处理。所得溶液用乙酸乙酯萃取(2x 200mL)。合并的有机萃取物经MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到4-溴-2，6-二甲基-苯甲酸。该物质无需进一步纯化而使用。
步骤3：酯化
Figure BSA00000413803103021
实施例322：4-溴-2，6-二甲基-苯甲酸甲酯
4-溴-2，6-二甲基-苯甲酸(4.04g，17.6mmol)的丙酮(50mL)溶液经无水K2CO3(4.14g，30mmol)处理，随后用甲基碘(1.43g，21mmol)处理。将该反应混合物于70℃搅拌2小时。GC-MS与TLC指示反应完全。过滤除去固体，滤液减压蒸发。经硅胶柱层析，使用10％在己烷中的乙酸乙酯，得到4-溴-2，6-二甲基-苯甲酸甲酯(3.44g，80％)。GC-MS：m/z244M+。
步骤4：溴化
Figure BSA00000413803103022
实施例323：4-溴-2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯
将4-溴-2，6-二甲基-苯甲酸甲酯(3.4g，14.2mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(2.5g，14.2mmol)与苯甲酰基过氧化物(0.060g，0.25mmol)于四氯化碳(50mL)中的混合物回流加热至酯类大部分被消秏(以GC/MS分析)。所得混合物经过滤，浓缩滤液得到4-溴-2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸 甲酯。所得到该产物不需进一步纯化而使用。
步骤5：自溴代-酯与胺生成异吲哚酮
一般方法
在搅拌下，将适当取代的苄基胺(1.2当量)、4-溴-2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯(1.0当量)与K2CO3(2当量)于甲苯中的混合物于100℃加热2小时。所得混合物经过滤与浓缩。经硅胶柱层析，使用己烷与乙酸乙酯组合(一般为30％在己烷中的乙酸乙酯)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法10合成。
实施例324：5-溴-7-甲基-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103032
在搅拌下，将4-溴-2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯(0.500g，1.6mmol)、4-苯氧基-苄基胺(0.342mL，1.92mmol)与K2CO3(0.484g，3.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-溴-7-甲基-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.212g，32％)。GC-MS：m/z 407(M)+，314(M-93)+。
实施例325：5-溴-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103041
在搅拌下，将4-溴-2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯(1.61g，5.0mmol)、4-三氟甲氧基-苄基胺(0.916mL，6.0mmol)与K2CO3(1.24g，9.0mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-溴-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(1.21g，60％)。GC-MS：m/z 399(M)+，316(M-83)+。
实施例326：5-溴-7-甲基-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将4-溴-2-溴甲基-6-甲基-苯甲酸甲酯(0.966g，3.0mmol)、4-氯-苄基胺(0.462mL，3.8mmol)与K2CO3(0.829g，6.0mmol)于甲苯(10mL)中的混合物于100℃加热2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-溴-7-甲基-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.725g，69％)。GC-MS：m/z 350(M)+，314(M-36)+。
步骤6：炔丙基胺取代的异吲哚酮的制备
Figure BSA00000413803103043
一般方法
将适当取代的炔丙基胺(1.3当量)加入适当取代的异吲哚酮(1当 量)、PdCl2(PPh3)2(5mol％)与CuI(5mol％)于二异丙胺的混合物中。将该反应混合物于100℃搅拌2小时。待溴代-异吲哚酮完全消耗(以GC-MS监测)后，使反应混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯(20mL)稀释。过滤除去固体，浓缩滤液。产物经硅胶柱层析，使用氯仿-甲醇组合(一般为10∶1CHCl3-MeOH)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法合成
实施例327：7-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103051
将1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(0.033mL，0.33mmol)、5-溴-7-甲基-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.102g，0.25mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.011g，0.015mmol)与CuI(0.0028g，0.015mmol)于二异丙胺(4mL)中的混合物于100℃下搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用10∶1CHCl3-MeOH，得到7-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.05g，43％)。
实施例328：7-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103052
将1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(0.033mL，0.33mmol)、5-溴-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.25mmol)、 PdCl2(PPh3)2(0.011g，0.015mmol)与CuI(0.0028g，0.015mmol)于二异丙胺(4mL)中的混合物于100℃下搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用10∶1CHCl3-MeOH，得到7-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.076g，67％)。实施例329：7-甲基-2-(4-氯-苄基)-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103061
将1-甲基-4-丙-2-炔基-哌嗪(0.061mL，0.4mmol)、5-溴-7-甲基-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.105g，0.3mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.011g，0.015mmol)与CuI(0.0028g，0.015mmol)于二异丙胺(4mL)中的混合物于100℃下搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用10∶1CHCl3-MeOH，得到7-甲基-2-(4-氯-苄基)-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，81％)。
步骤7：炔的氢化
Figure BSA00000413803103062
一般方法
用10％披钯碳(10mg-50mg)处理炔丙基取代的异吲哚酮乙醇溶液，在45p.s.i.氢气下剧烈振荡2-3小时。所得反应混合物经硅藻土过滤，减压浓缩滤液。经硅胶柱层析，使用氯仿-甲醇组合(一般为5∶1CHCl3-MeOH)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法合成。
实施例330：7-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103071
将7-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.056g，0.11mmol)与10％披钯碳(0.015g)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用5∶1CHCl3-MeOH，得到7-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.056g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.79(m，2H)，2.23-2.66(m，18H)，4.18(s，2H)，4.72(s，2H)，6.88-7.38(m，11H)。
实施例331：7-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103072
将7-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.076g，0.17mmol)与10％披钯碳(0.015g)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用5∶1CHCl3-MeOH，得到7-甲基-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3二氢-异吲哚-1-酮(0.074g，95％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.79(m，2H)，2.22-2.78(m，18H)，4.20(s，2H)，4.76(s，2H)，7.02(d，2H)，7.18(d，2H)，7.36(d，2H)。
实施例332：7-甲基-2-(4-氯-苄基)-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103081
7-甲基-2-(4-氯-苄基)-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙-1-炔基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.24mmol)与10％披钯碳(0.015g)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用5∶1CHCl3-MeOH，得到7-甲基-2-(4-氯-苄基)-5-[3-(4-甲基-哌嗪-1-基)-丙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.063g，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.79(m，2H)，2.24-2.77(m，18H)，4.15(s，2H)，4.72(s，2H)，7.08(d，1H)，7.28(m，5H)。
方法11
含哌嗪的异吲哚酮的制备
一般方法
在密封小瓶中，将适当取代的溴-异吲哚酮(1当量)、1-甲基哌嗪(1.2当量)、Pd2.dba3(3mol％)、BINAP(6mol％)与叔丁醇钠(1.5当量)于甲苯中的混合物加热至回流2-3小时。反应以GC-MS监测起始原料消失。在反应完全后，使该混合物冷却至室温，蒸发溶剂。经硅胶柱层析，一般使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到产物。
下列化合物采用上述通用方法合成。
实施例333：6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将6-溴-2-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.134g，0.33mmol)、1-甲基哌嗪(0.048mL，0.43mmol)、Pd2.dba3(0.009g，0.01mmol)、BINAP(0.012g，0.02mmol)与叔丁醇钠(0.048g，0.5mmol)于甲苯(3mL)中的混合物加热至回流3小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到6-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.03g，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.36(s，3H)，2.57(m，4H)，2.93(t，2H)，3.32(m，4H)，3.81(t，2H)，4.16(s，2H)，6.82-7.35(m，11H)，7.68(d，1H)。
实施例334：5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103092
将5-溴-2-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.128g，0.31mmol)、1-甲基哌嗪(0.046mL，0.41mmol)、Pd2.dba3(0.009g，0.01mmol)，BINAP(0.012g，0.02mmol)与叔丁醇钠(0.048g，0.5mmol)于甲苯(3mL)中的混合物加热至回流3小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-[2-(4-苯氧基-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.039g，29％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.36(s，3H)，2.58(m，4H)，2.94(t，2H)，3.32(m，4H)，3.81(t，2H)，4.16(s，2H)，6.82-7.35(m，11H)，7.69(d，1H)。
实施例335：5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103101
将5-溴-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.039g，0.1mmol)、1-甲基哌嗪(0.022mL，0.2mmol)、Pd2.dba3(0.009g，0.01mmol)、BINAP(0.012g，0.02mmol)与叔丁醇钠(0.030g，0.3mmol)于甲苯(3mL)中的混合物加热至回流3小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.017g，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.37(s，3H)，2.58(m，4H)，3.32(m，4H)，4.20(s，2H)，4.72(s，2H)，6.83-7.36(m，11H)，7.75(d，1H)。
实施例336：5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103102
将5-溴-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.104g，0.27mmol)、1-甲基哌嗪(0.047mL，0.4mmol)、Pd2.dba3(0.009g，0.01mmol)、BINAP(0.012g，0.02mmol)与叔丁醇钠(0.040g，0.4mmol)于甲苯(3mL)中的混合物加热至回流3小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.017g，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.36(s，3H)，2.58(m，4H)，3.32(m，4H)，4.20(s，2H)，4.76(s，2H)，6.83-7.32(m，6H)，7.73(d，1H)。
实施例337：5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103111
将5-溴-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.110g，0.25mmol)、1-甲基哌嗪(0.037mL，0.33mmol)、Ni(COD)2(0.013g，0.004mmol)、1，10-菲咯啉(0.005g，0.025mmol)与叔丁醇钠(0.034g，0.35mmol)于吡啶(2mL)中的混合物加热至回流3小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-(4-甲基-哌嗪-1-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.037g，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3/CD3OD)：δ(ppm)2.26(s，3H)，2.52(m，2H)，2.80(m，4H)，3.40(m，2H)，4.36(s，2H)，4.76(s，2H)，7.20-7.52(m，6H)。
方法12
步骤1：异吲哚酮的腈衍生物的制备
Figure BSA00000413803103112
一般方法
适当取代的溴-异吲哚酮(1当量)、Pd(PPh3)4(10mol％)、氰化钠(2-5当量)与CuI(10mol％)于乙腈(10mL)中的混合物于80℃搅拌18小时。待溴-异吲哚酮完全消耗后(以GC-MS监测)，使该混合物冷却至室温，并以乙酸乙酯(25mL)稀释。过滤除去固体，浓缩滤液。经硅胶柱层析，使用2∶1己烷-乙酸乙酯，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法12、步骤1合成。
实施例338：2-苄基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈
Figure BSA00000413803103121
将5-溴-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(0.065g，0.22mmol)、Pd(PPh3)4(0.025g，0.02mmol)、氰化钠(0.023g，0.5mmol)与CuI(0.004g，0.02mmol)于乙腈(4mL)中的混合物于80℃搅拌18小时。经后处理和硅胶柱层析，使用2∶1己烷-乙酸乙酯(一般为2∶1己烷-EtOAc)，得到2-苄基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(0.047g，85％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.32(s，2H)，4.81(s，2H)，7.33(m，5H)，7.68(s，1H)，7.76(d，1H)，7.98(d，1H)。GC-MS：m/z 248(M)+，171(M-77)+。
实施例339：-苄基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-7-腈
Figure BSA00000413803103122
将7-碘-2，3-二氢-1H-异吲哚-1-酮(0.087g，0.25mmol)、Pd(PPh3)4(0.031g，0.025mmol)、氰化钠(0.028g，0.6mmol)与CuI(0.006g，0.025mmol)于乙腈(4mL)中的混合物于80℃搅拌18小时。经后处理和硅胶柱层析，使用2∶1己烷-乙酸乙酯(一般为2∶1己烷-EtOAc)，得到2-苄基-1-氧代-2，3-二氢-1H-异吲哚-7-腈(0.042g，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.32(s，2H)，4.82(s，2H)，7.33(m，5H)，7.61(d，2H)，7.78(t，1H)。
实施例340：7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈
Figure BSA00000413803103131
将5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.349g，0.83mmol)、Pd(PPh3)4(0.317g，0.25mmol)、氰化钠(0.048g，0.946mmol)与CuI(0.016g，0.0086mmol)于乙腈(4mL)中的混合物于80℃搅拌18小时。经后处理和硅胶柱层析，使用2∶1己烷-乙酸乙酯(一般为2∶1己烷-EtOAc)，得到7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(0.100g，33％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.32(s，2H)，4.79(s，2H)，7.20(d，2H)，7.35(d，2H)，7.58(s，1H)，7.70(s，1H)。GC-MS：m/z 366(M-1)+，281(M-85)+。
实施例341：7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈
Figure BSA00000413803103132
将5-溴-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.600g，1.5mmol)、Pd(PPh3)4(0.175g，0.14mmol)、氰化钠(0.163g，3.4mmol)与CuI(0.029g，0.15mmol)于乙腈(6mL)中的混合物于80℃搅拌18小时。经后处理和硅胶柱层析，使用2∶1己烷-乙酸乙酯(一般为2∶1己烷-EtOAc)，得到7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(0.491g，95％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.78(s，3H)，4.26(s，2H)，4.79(s，2H)，7.18(d，2H)，7.35(d，2H)，7.52(s，2H)。
实施例342：7-甲基-1-氧代-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈
将5-溴-7-甲基-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.205g，0.59mmol)、Pd(PPh3)4(0.070g，0.06mmol)、氰化钠(0.038g，0.8mmol)与CuI(0.013g，0.07mmol)于乙腈(3mL)中的混合物于80℃搅拌18小时。经后处理和硅胶柱层析，使用2∶1己烷-乙酸乙酯(一般为2∶1己烷-EtOAc)，得到7-甲基-1-氧代-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(0.93g，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.78(s，3H)，4.26(s，2H)，4.65(s，2H)，7.24(d，2H)，7.33(d，2H)，7.52(d，2H)。GC-MS：m/z296(M)+，261(M-35)+。
实施例343：6-氯-3-氧代-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-腈
Figure BSA00000413803103142
将5-氯-7-碘-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.675g，1.42mmol)、Pd(PPh3)4(0.162g，0.14mmol)、氰化钠(0.089g，1.85mmol)与CuI(0.027g，0.14mmol)于乙腈(5mL)中的混合物于80℃搅拌18小时。经后处理和硅胶柱层析，使用2∶1己烷-乙酸乙酯(一般为2∶1己烷-EtOAc)，得到6-氯-3-氧代-2-(4-苯氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-腈(0.307g，58％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.32(s，2H)，4.77(s，2H)，6.95-7.38(m，9H)，7.63(s，1H)，7.75(s，1H)。GC-MS：m/z 374(M)+，297(M-77)+，281(M-93)+。
实施例UR-9：6-氟-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-腈
Figure BSA00000413803103151
将5-氟-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.22mmol)、Pd(PPh3)4(0.022g，0.24mmol)、氰化钠(0.014g，0.285mmol)与CuI(0.004g，0.022mmol)于乙腈(5mL)中的混合物于80℃搅拌18小时。经后处理和硅胶柱层析，使用2∶1己烷-乙酸乙酯，得到6-氟-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-腈(0.035g，45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.32(s，2H)，4.80(s，2H)，7.20(d，2H)，7.37(m，3H)，7.49(d，1H)。GC-MS：m/z 350(M)+。
实施例UR-10：6-甲氧基-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-腈
Figure BSA00000413803103152
将5-甲氧基-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.060g，0.13mmol)、Pd(PPh3)4(0.015g，0.013mmol)、氰化钠(0.013g，0.26mmol)与CuI(0.003g，0.013mmol)于乙腈(5mL)中的混合物于80℃搅拌18小时。经后处理和硅胶柱层析，使用2∶1己烷-乙酸乙酯，得到6-甲氧基-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-腈(0.032g，68％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.89(s，3H)，4.36(s，2H)，4.77(s，2H)，7.10(s，1H)，7.17(d，2H)，7.25(s，1H)，7.36(d，2H)。GC-MS：m/z 362(M)+。
实施例UR-12：6-氯-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-腈
Figure BSA00000413803103161
将5-氯-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.339g，0.73mmol)、Pd(PPh3)4(0.084g，0.073mmol)、氰化钠(0.046g，0.95mmol)与CuI(0.017g，0.073mmol)于乙腈(5mL)中的混合物于80℃搅拌18小时。经后处理和硅胶柱层析，使用2∶1己烷-乙酸乙酯，得到6-氯-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-腈(0.184g，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.31(s，2H)，4.81(s，2H)，7.20(d，2H)，7.37(d，2H)，7.62(s，1H)，7.76(s，1H)。GC-MS：m/z 366(M)+。
实施例UR-38：5-氟-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-腈
Figure BSA00000413803103162
将6-氟-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.22mmol)、PdCl2(dppf)2(0.008g，0.011mmol)、氰化锌(0.051g，0.44mmol)与锌(0.007g，0.011mmol)于DMF(5mL)中的混合物于80℃搅拌18小时。经后处理和硅胶柱层析，使用2∶1己烷-乙酸乙酯，得到5-氟-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-腈(0.015g，19％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.31(s，2H)，4.81(s，2H)，7.19(d，2H)，7.37(m，3H)，7.64(m，1H)。GC-MS：m/z 350(M)+。
实施例344：1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈
Figure BSA00000413803103171
将5-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.123g，0.3mmol)、Pd(PPh3)4(0.035g，0.03mmol)、KCN(0.057g，0.88mmol)与KI(0.125g，0.75mmol)于HMPA(3mL)中的混合物于80℃搅拌18小时。经后处理和硅胶柱层析，使用2∶1己烷-乙酸乙酯，得到1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(0.112g，93％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.39(s，2H)，4.72(s，2H)，7.22(d，2H)，7.37(d，2H)，7.89(s，1H)，8.06(s，1H)GC-MS：m/z400(M)+，379(M-21)+。
下列化合物采用上述实施例308中所述的方法合成。
实施例345：3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4，6-二腈
Figure BSA00000413803103172
将5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.781，1.86mmol)、Pd(PPh3)4(0.635g，0.55mmol)、KCN(0.357g，5.5mmol)与KI(0.77g，4.65mmol)于HMPA(8mL)中的混合物于80℃搅拌18小时。经后处理和硅胶柱层析，使用2∶1己烷-乙酸乙酯(一般为2∶1己烷-EtOAc)，得到3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4，6-二腈(0.300g，44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.41(s，2H)，4.83(s，2H)，7.22(d，2H)，7.39(d，2H)，7.92(s，1H)，8.08(s，1H)GC-MS：m/z 357(M)+，272(M-85)+。
步骤2：将腈还原为胺
实施例346：5-氨基甲基-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103181
用阮内镍在水(1mL)与NH4OH水溶液(0.5mL)中的悬浮液处理7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-腈(0.104g，0.3mmol)于THF(1mL)与乙醇(4mL)溶液。将该混合物于氢气环境(1atm.)与室温下搅拌12小时。随后，GC-MS指出所有起始原料均被消耗。反应混合物经过滤并浓缩，得到所需产物。此物质使用不需纯化。
步骤3：还原性烷基化
一般方法
将适当的羰基化合物(2当量)、NaCNBH3(1.8当量)与无水MgSO4(50-100mg)加入搅拌中的适当取代的异吲哚酮(1当量)的甲醇(10mL)溶液中。将该混合物搅拌6小时，随后以1M HCl滴加入处理。使该溶液继续搅拌1小时，用乙醚稀释。有机层分离出，以1N NaOH洗涤，以无水MgSO4干燥并浓缩。经硅胶柱层析(一般使用10∶1CHCl3-MeOH)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法12、步骤3合成。
实施例347：5-二甲基氨基甲基-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
5-氨基甲基-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.070g，0.2mmol)、多聚甲醛(0.025g)、NaCNBH3(0.023g，0.36mmol)、与无水MgSO4(0.050g)于甲醇(10mL)中的混合物搅拌6小时。产物经后处理和硅胶柱层析，使用10∶1CHCl3-MeOH，得到5-二甲基氨基甲基-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.040g，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.24(s，6H)，2.73(s，3H)，3.42(s，2H)4.21(s，2H)，4.75(s，2H)，7.15(m，4H)，7.35(d，2H)。GC-MS：m/z 378(M)+，335(M-43)+。
实施例348：7-甲基-5-[(1-苯基-乙基氨基)-甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
5-氨基甲基-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.053g，0.15mmol)、苯乙酮(0.036g，0.30mmol)、Ti(i-OPr)4(1mL)与NaBH3CN(0.1g，1.6mmol)于EtOH(2mL)中的混合物搅拌6小时。经后处理和硅胶柱层析，使用10∶1CHCl3-MeOH，得到7-甲基-5-[(1-苯基-乙基氨基)-甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.030g，44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.38(d，3H)，1.64(bs，1H)，2.73(s，3H)，3.62(dd，2H)，3.82(q，1H)，4.21(s，2H)，4.75(s，2H)，7.08-7.39(m，11H)。GC-MS：m/z 439(M-15)+。
实施例349：5-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三 氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
5-氨基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.040g，0.1mmol)、多聚甲醛(0.025g)、丙酮(0.5mL)、NaCNBH3(0.013g，0.2mmol)与无水MgSO4(0.050g)于MeOH(6mL)中的混合物搅拌6小时。经后处理和硅胶柱层析，使用10∶1CHCl3-MeOH，得到5-[(异丙基-甲基-氨基)-甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.017g，39％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.02(d，6H)，2.12(s，3H)，2.88(q，1H)，3.61(s，2H)4.24(s，2H)，4.78(s，2H)，7.18(d，2H)，7.37(d，2H)，7.58(s，1H)，7.71(s，1H)。GC-MS：m/z445(M-15)+，367(M-93)+。
哌嗪衍生物的合成
实施例350：7-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103202
在密封小瓶中，将5-氨基甲基-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.104g，0.3mmol)、双(2-氯-乙基)-甲基-胺(0.077g，0.4mmol)与K2CO3(0.083g，0.6mmol)于DMF(3mL)中混合物于110℃搅拌16小时。随后，此反应混合物的GC-MS指示反应完全。使反应物冷却至室温，过滤除去固体。浓缩滤液。所得物质经硅胶柱层析，使用5∶1CHCl3-MeOH，得到7-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-基甲基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.040g，31％)。1H NMR(300MHz， CDCl3)：δ(ppm)2.24(s，3H)，2.34-2.52(m，8H)，2.74(s，3H)，3.49(s，2H)，4.20(s，2H)，4.76(s，2H)，7.15-7.37(m，6H)。GC-MS：m/z 433(M)+。
乙氧基胺-异吲哚酮衍生物的制备
Figure BSA00000413803103211
一般方法
将乙氧基胺-异吲哚酮采用先前报导的方法制备(JACS，2001，123，10770)。适当取代的异吲哚酮(1当量)、适当取代的乙醇胺(2当量)、乙酸钯(II)(1mol％)、碳酸铯(2当量)与[1，1’]-联萘-2-基-二-叔-丁基-膦(phosphane)(2mol％)于甲苯中的混合物于100℃搅拌24小时。反应系使用GC-MS与TLC监测。在起始原料完全被消耗后，反应混合物系用氯仿稀释并过滤，滤液经浓缩。产物经硅胶柱层析，一般使用5∶1CHCl3-MeOH，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法合成。
实施例351：5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103212
将5-溴-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.078g，0.2mmol)、2-二甲基氨基-乙醇(0.04mL，0.4mmol)、Pd(OAc)2(0.001g，0.004mmol)与Cs2CO3(0.130g，0.4mmol)于甲苯(3mL)中的混合物于100℃搅拌24小时。经后处理和硅胶柱层析，使用5∶1 CHCl3-MeOH，得到5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.020g，25％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.32(s，6H)，2.70(m，5H)，4.06(t，2H)，4.18(s，2H)，4.74(s，2H)，6.70(d，2H)，7.15-7.37(m，4H)。
实施例352：5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103221
将5-溴-7-三氟甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.123g，0.3mmol)、2-二甲基氨基-乙醇(0.05mL，0.5mmol)、Pd(OAc)2(0.002g，0.006mmol)与Cs2CO3(0.195g，0.6mmol)于甲苯(3mL)中的混合物于100℃搅拌24小时。经后处理和硅胶柱层析，使用5∶1CHCl3-MeOH，得到5-(2-二甲基氨基-乙氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-7-三氟甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.050g，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.35(s，6H)，2.73(t，2H)，4.13(t，2H)，4.23(s，2H)，4.74(s，2H)，7.04-7.38(m，6H)。
实施例353：7-甲基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103222
将5-溴-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.120g，0.3mmol)、2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙醇(0.074mL，0.6mmol)、Pd(OAc)2(0.002g，0.006mmol)与Cs2CO3(0.195g，0.6mmol)于甲苯(3mL)中的混合物于100℃搅拌24小时。经后处理和硅胶柱层析，使用5∶1 CHCl3-MeOH，得到7-甲基-5-[2-(4-甲基-哌嗪-1-基)-乙氧基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.025g，18％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.49(bs，8H)，2.75(s，3H)，2.83(t，2H)，4.16(m，5H)，4.73(s，2H)，6.70(d，2H)，7.13-7.37(m，4H)。
方法13
步骤1：氰化物的水解
Figure BSA00000413803103231
实施例354：4-氟-2-甲基-苯甲酸
将4-氟-2-甲基-苄腈(5.0g，37mmol)、H2SO4(20mL)与H2O(15mL)于80℃搅拌17小时。使反应混合物冷却至室温，收集沉淀的中间体羧酰胺。此物质使用不需纯化。用85％磷酸(20mL)处理该中间体羧酰胺(5.7g)，并于150℃搅拌18小时。此时，使反应混合物冷却至室温，以水(30mL)处理。所得溶液以乙酸乙酯(2x 200mL)萃取。合并的有机萃取物经无水MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到4-氟-2-甲基-苯甲酸。该物质无需进一步纯化而使用。
步骤2：苯甲酸的邻-碘化
Figure BSA00000413803103232
实施例355：4-氟-2-碘-6-甲基-苯甲酸
4-氟-2-甲基-苯甲酸(4.90g，31.8mmol)、N-碘化琥珀酰亚胺(7.87g，35mmol)与乙酸钯(II)(0.714g，3.18mmol)与干燥DMF(40mL)混合物于氮气气氛下加热至100℃，15-36小时。此时，使反应混合物冷却至室温，并倒入水中。水溶液用乙酸乙酯萃取(2x 100mL)，合并的有机萃取物以硫代硫酸钠水溶液(30mL)与盐水(30mL)洗涤。有机溶液以 无水MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到产物。该产物不需进一步纯化而使用。
步骤3：酯化
Figure BSA00000413803103241
实施例356：4-氟-2-碘-6-甲基-苯甲酸甲酯
用无水K2CO3(6.91g，50mmol)处理4-氟-2-碘-6-甲基-苯甲酸(8.87g，31.8mmol)的丙酮溶液(80mL)，随后用甲基碘(2.72mL，40mmol)处理。将该反应混合物于70℃搅拌2小时。GC-MS与TLC均指示反应完全。过滤除去固体，减压蒸发滤液。所得物质经硅胶柱层析，使用10％在己烷中的乙酸乙酯，得到4-氟-2-碘-6-甲基-苯甲酸甲酯(1.1g，12％)。
步骤4：溴化
实施例357：2-溴甲基-4-氟-6-碘-苯甲酸甲酯
将4-氟-2-碘-6-甲基-苯甲酸甲酯(1.14g，3.74mmol)、N-溴琥珀酰亚胺(0.796g，4.5mmol)与苯甲酰基过氧化物(0.024g，0.146mmol)的四氯化碳(50mL)回流至大部分起始原料均被消秏(以GC/MS分析)。所得混合物经过滤，浓缩滤液得到2-溴甲基-4-氟-6-碘-苯甲酸甲酯。该产物不需进一步纯化而使用。
步骤5：自溴代-酯与胺生成异吲哚酮
Figure BSA00000413803103251
一般方法
将适当取代的苄基胺(1.2当量)、适当取代的2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.0当量)与K2CO3(2当量)的甲苯中的混合物加热至100℃搅拌2小时。所得混合物经过滤，浓缩滤液。所得物质经硅胶柱层析，使用己烷与乙酸乙酯的组合(一般为30％在己烷中的乙酸乙酯)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法合成。
实施例358：5-氟-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103252
在搅拌下，将4-三氟甲氧基-苄基胺(0.092mL，0.6mmol)、2-溴甲基-4-氟-6-碘-苯甲酸甲酯(0.181g，0.49mmol)与K2CO3(0.138g，1mmol)于甲苯中的混合物于100℃加热2小时。所得混合物经过滤与浓缩。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.080g，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.19(s，2H)，4.79(s，2H)，7.06-7.38(m，5H)，7.67(d，1H)。GC-MS：m/z 451(M)+，382(M-69)+。
实施例UR-31：5-氟-7-碘-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103261
在搅拌下，将4-氯-苄基胺(1.3mmol)、2-溴甲基-4-氟-6-碘-苯甲酸甲酯(0.374g，1.0mmol)，与K2CO3(0.277g，2mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。所得混合物经过滤与浓缩。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-碘-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.204g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.15(s，2H)，4.74(s，2H)，7.10(d，1H)，7.23-7.33(m，4H)，7.67(d，1H)。GC-MS：m/z 401(M)+。
实施例UR-32：5-氟-7-碘-2-(4-乙基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将4-乙基-苄基胺(1.3mmol)、2-溴甲基-4-氟-6-碘-苯甲酸甲酯(0.374g，1.0mmol)与K2CO3(0.277g，2mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。所得混合物经过滤与浓缩。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-碘-2-(4-乙基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.184g，47％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.20(t，3H)，2.65(q，2H)，4.16(s，2H)，4.74(s，2H)，7.10(d，1H)，7.23-7.33(m，4H)，7.63(d，1H)。GC-MS：m/z 395(M)+。
实施例UR-33：2-环丙基甲基-5-氟-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103271
在搅拌下，将环丙基-甲胺(1.3mmol)、2-溴甲基-4-氟-6-碘-苯甲酸甲酯(0.374g，1.0mmol)与K2CO3(0.277g，2mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。所得混合物经过滤与浓缩。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-碘-2-(4-乙基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.090g，27％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.32(m，2H)，0.60(m，2H)，1.05(m，1H)，3.46(d，2H)，4.38(s，2H)，7.16(d，1H)，7.64(d，1H)。GC-MS：m/z 331(M)+.316(M-15)+。
实施例UR-41：5-氟-7-碘-2-(4-氰基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103272
在搅拌下，将4-氰基-苄基胺(0.218g，1.3mmol)、2-溴甲基-4-氟-6-碘-苯甲酸甲酯(0.374g，1.0mmol)与K2CO3(0.277g，2mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。所得混合物经过滤与浓缩。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-碘-2-(4-氰基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.160g，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.19(s，2H)，4.83(s，2H)，7.13(d，1H)，7.42(d，2H)，7.64(m，3H)。GC-MS：m/z 392(M)+。
实施例UR-43：5-氟-7-碘-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103281
在搅拌下，将1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙胺(0.246mL，1.2mmol)、2-溴甲基-4-氟-6-碘-苯甲酸甲酯(0.372g，1.0mmol)与K2CO3(0.276g，2mmol)于甲苯(3mL)中的混合物于100℃加热2小时。所得混合物经过滤与浓缩。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-碘-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.192g，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.68(d，3H)，3.88-4.26(dd，2H)，5.78(q，1H)，7.06(d，1H)，7.20(d，2H)，7.41(d，2H)，7.67(d，1H)。GC-MS：m/z 465(M)+，450(M-15)+。
实施例UR-45：5-氟-7-碘-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103282
在搅拌下，将4-三氟甲基-苄基胺(0.142mL，1.0mmol)、2-溴甲基-4-氟-6-碘-苯甲酸甲酯(0.270g，0.73mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。所得混合物经过滤与浓缩。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-碘-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.110g，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.18(s，2H)，4.84(s，2H)，7.10(d，1H)，7.42(d，2H)，7.60(m，2H)，7.66(d，1H)。GC-MS：m/z 435(M)+，416(M-19)+。
实施例UR-46：5-氟-7-碘-2-(4-二氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103291
在搅拌下，将4-二氟甲氧基-苄基胺(0.173g，1.0mmol)、2-溴甲基-4-氟-6-碘-苯甲酸甲酯(0.270g，0.73mmol)与K2CO3(0.207g，1.5mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。所得混合物经过滤与浓缩。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-碘-2-(4-二氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.110g，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.18(s，2H)，4.84(s，2H)，6.52(t，1H)，7.10(m，3H)，7.28(d，2H)，7.64(d，1H)。GC-MS：m/z 433(M)+。
自溴代-酯与胺生成异吲哚酮
Figure BSA00000413803103292
实施例UR-17：5-硝基-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
在搅拌下，将4-三氟甲氧基-苄基胺(0.586mL，3.84mmol)、2-溴甲基-4-硝基-6-碘-苯甲酸甲酯(1.18g，2.95mmol)与K2CO3(0.815g，0.815mmol)于甲苯(7mL)中的混合物于100℃加热2小时。所得混合物经过滤与浓缩。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-硝基-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.144g，10％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.31(s，2H)，4.82(s，2H)，7.19(d，2H)，7.38(d，2H)，8.24(s，1H)，8.78(s，1H)。GC-MS：m/z 478(M)+，409(M-69)+。
自溴代-酯与胺生成异吲哚酮
Figure BSA00000413803103301
一般方法
在搅拌下，将适当取代的苄基胺(1.2当量)、适当取代的2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.0当量)与K2CO3(2当量)的甲苯中的混合物加热至100℃2小时。所得混合物经过滤，浓缩滤液。所得物质经硅胶柱层析，使用己烷与乙酸乙酯的组合(一般为30％在己烷中的乙酸乙酯)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法合成
实施例UR-28：6-氟-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103302
在搅拌下，将4-三氟甲氧基-苄基胺(0.763mL，5.0mmol)、2-溴甲基-5-氟-6-碘-苯甲酸甲酯(1.49g，4.0mmol)与K2CO3(0.828g，1mmol)于甲苯(7mL)中的混合物于100℃加热2小时。所得混合物经过滤与浓缩。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到6-氟-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.717g，40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.18(s，2H)，4.79(s，2H)，7.14-7.38(m，6H)。GC-MS：m/z 451(M)+，366(M-85)+。
实施例UR-39：6-氟-7-碘-2-(4-氰基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103311
在搅拌下，将4-氰基-苄基胺盐酸盐(0.218g，5.0mmol)、2-溴甲基-5-氟-6-碘-苯甲酸甲酯(0.373g，1.0mmol)与K2CO3(0.276g，2mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃加热2小时。所得混合物经过滤与浓缩。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到6-氟-7-碘-2-(4-氰基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，26％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.19(s，2H)，4.84(s，2H)，7.22-7.68(m，6H)。GC-MS：m/z 392(M)+。
方法：通过使溴代酯与氢氧化铵水溶液反应生成异吲哚酮
Figure BSA00000413803103312
实施例：6-氟-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
用30％氢氧化铵水溶液(0.256mL，2.2mmol)处理2-溴甲基-5-氟-6-碘-苯甲酸甲酯(0.373g，1.0mmol)的THF(4mL)溶液，并在搅拌下于100℃加热2小时。此时，所得混合物经浓缩。经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到6-氟-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.070g，25％)。GC-MS：m/z 277(M)+，249(M-28)+。
实施例UR-40：6-氟-7-碘-2-(2-氰基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103313
将6-氟-7-碘-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.070g，0.25mmol)、1-溴甲基-2-氰基-苯(0.059g，0.3mmol)、Cs2CO3(0.098g，0.3mmol)与18-冠-6(0.007g，0.025mmol)于丙酮(5mL)中的混合物于70℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到6-氟-7-碘-2-(2-氰基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.040g，41％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.33(s，2H)，5.04(s，2H)，7.04-7.71(m，6H)，GC-MS：m/z 392(M)+。
方法
二氟与三氟乙氧基取代的异吲哚酮
Figure BSA00000413803103321
一般方法：
用适当取代的乙醇(2当量)处理适当取代的异吲哚酮(1当量)、乙酸钯(II)(0.02当量)、外消旋的-2-(二-叔-丁基膦基)-1，1`-联萘(0.025当量)与碳酸铯(1.5当量)于甲苯中的混合物，并于110℃搅拌8-12小时。此时，溶剂经蒸发并经硅胶柱层析，使用一般为30％在己烷中的乙酸乙酯，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法合成。
实施例UR-66：5-(2，2-二氟-乙氧基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103322
用2，2-二氟乙醇(0.164mL，2mmol)处理5-溴-7-甲基-2-(4-三氟甲 氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.400g，1mmol)、乙酸钯(II)(0.004g，0.02mmol)、外消旋的-2-(二-叔-丁基膦基)-1，1`-联萘(0.009g，0.025mmol)与碳酸铯(0.488g，1.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物，并于110℃搅拌8-12小时。此时，溶剂经蒸发并经硅胶柱层析，使用一般为30％在己烷中的乙酸乙酯，得到所需产物(0.082g，20％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.74(s，3H)，4.22(m，4H)，4.73(s，2H)，5.94-6.32(m，1H)，6.75(d，2H)，7.18(d，2H)，7.35(d，2H)。GC-MS：m/z 401(M)+，316(M-85)+。
实施例UR-68：5-(2，2-二氟-乙氧基)-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103331
用2，2-二氟乙醇(0.05mL，0.6mmol)处理5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.126g，1mmol)、乙酸钯(II)(0.004g，0.02mmol)、外消旋的-2-(二-叔-丁基膦基)-1，1`-联萘(0.009g，0.025mmol)与碳酸铯(0.163g，0.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物，并于110℃搅拌12小时。此时，溶剂经蒸发并经硅胶柱层析，使用一般为30％在己烷中的乙酸乙酯，得到所需产物(0.06g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.21(m，4H)，4.76(s，2H)，5.94-6.32(m，1H)，6.82(s，1H)，6.97(s，1H)，7.18(d，2H)，7.35(d，2H)。GC-MS：m/z 421(M)+。
实施例UR-69：5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103332
用2，2，2-三氟乙醇(0.045mL，0.45mmol)处理5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.126g，0.3mmol)、乙酸钯(II)(0.004g，0.02mmol)、外消旋的-2-(二-叔-丁基膦基)-1，1`-联萘(0.009g，0.025mmol)与碳酸铯(0.163g，0.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物，并于110℃搅拌12小时。此时，溶剂经蒸发并经硅胶柱层析，使用一般为30％在己烷中的乙酸乙酯，得到所需产物(0.048g，37％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.21(s，2H)，4.39(q，2H)，4.76(s，2H)，6.86(s，1H)，6.97(s，1H)，7.34(d，2H)。GC-MS：m/z 439(M)+.354，(M-85)+。
实施例UR-70：5-(2，2-二氟-乙氧基)-7-氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103341
用2，2-二氟乙醇(0.05mL，0.6mmol)处理5-溴-7-氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.110g，0.297mmol)、乙酸钯(II)(0.004g，0.02mmol)、外消旋的-2-(二-叔-丁基膦基)-1，1`-联萘(0.009g，0.025mmol)与碳酸铯(0.163g，0.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物，并于110℃搅拌12小时。此时，溶剂经蒸发并经硅胶柱层析，使用一般为30％在己烷中的乙酸乙酯，得到所需产物(0.055g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.14-4.26(m，4H)，4.72(s，2H)，5.92-6.32(m，1H)，6.82(s，1H)，6.97(s，1H)，7.23-7.33(m，4H)。GC-MS：m/z 371(M)+，336(M-35)+。
实施例UR-71：5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-7-氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103342
用2，2，2-三氟乙醇(0.061mL，0.6mmol)处理5-溴-7-氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.110g，0.298mmol)、乙酸钯(II)(0.004g，0.02mmol)、外消旋的-2-(二-叔-丁基膦基)-1，1`-联萘(0.009g，0.025mmol)与碳酸铯(0.163g，0.5mmol)于甲苯(5mL)中的混合物，并于110℃搅拌12小时。此时，溶剂经蒸发并经硅胶柱层析，使用一般为30％在己烷中的乙酸乙酯，得到所需产物(0.040g，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.19(s，2H)，4.39(q，2H)，4.73(s，2H)，6.86(s，1H)，6.98(s，1H)，7.23(d，2H)，7.34(d，2H)。GC-MS：m/z 389(M)+.354，(M-35)+。
实施例UR-75：5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-7-氯-2-(4-溴-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
用2，2，2-三氟乙醇(0.082mL，0.8mmol)处理5，7-二氯-2-(4-溴-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.148g，0.4mmol)、乙酸钯(II)(0.004g，0.02mmol)、外消旋的-2-(二-叔-丁基膦基)-1，1`-联萘(0.009g，0.025mmol)与碳酸铯(0.228g，0.7mmol)于甲苯(5mL)中的混合物，并于110℃搅拌12小时。此时，溶剂经蒸发并经硅胶柱层析，使用一般为30％在己烷中的乙酸乙酯，得到所需产物(0.110g，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.02(s，2H)，4.53(m，4H)，6.86(s，1H)，6.91(s，1H)，6.93(d，2H)，7.37(d，2H)。GC-MS：m/z 435(M)+。
实施例UR-76：5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-7-甲基-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103352
用2，2-二氟乙醇(0.03g，0.36mmol)处理5-碘7-甲基-2-(4-氯-苄 基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.148g，0.4mmol)、乙酸钯(II)(0.004g，0.02mmol)、外消旋的-2-(二-叔-丁基膦基)-1，1`-联萘(0.009g，0.025mmol)与碳酸铯(0.156g，0.48mmol)于甲苯(5mL)中的混合物，并于110℃搅拌12小时。此时，溶剂经蒸发并经硅胶柱层析，使用一般为30％在己烷中的乙酸乙酯，得到所需产物(0.047g，56％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.12-4.26(m，4H)，4.68(s，2H)，5.86-6.24(m，1H)，6.70(d，2H)，7.16-7.37(m，4H)。GC-MS：m/z 351(M)+，316(M-35)+。
方法14
甲氧基化
Figure BSA00000413803103361
一般方法
用30％甲醇钠-甲醇与DMF处理适当取代的异吲哚酮(1当量)的甲醇溶液。将该混合物于100℃搅拌1小时。冷却混合物，随后用乙酸乙酯稀释，并以水洗涤。分离有机层，以无水MgSO4干燥、过滤并浓缩。经硅胶柱层析，一般使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到所需产物。
下列化合物系使用上述一般方法14合成。
实施例359：7-碘-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103362
将5-氟-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.226g， 0.5mmol)、30％甲醇钠-甲醇(0.7mL)与DMF(0.12mL)混合物于100℃搅拌1小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-碘-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.071g，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.83(s，3H)，4.12(s，2H)，4.75(s，2H)，6.87(bs，1H)，7.17(d，2H)，7.33(d，2H)，7.44(bs，1H)。GC-MS：m/z 463(M)+，394(M-69)+，378(M-85)+。
实施例360：2-苄基-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103371
2将-苄基-5-溴-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.065g，0.22mmol)、30％甲醇钠-甲醇(0.06mL，0.33mmol)与CuBr(0.004g，0.03mmol)于甲醇(4mL)中的混合物于100℃搅拌1小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-苄基-5-甲氧基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.03g，54％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.86(s，3H)，4.22(s，2H)，4.78(s，2H)，6.82-7.29(m，7H)，7.79(d，1H)。
实施例UR-2：7-甲基-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将7-甲基-5-溴-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.25mmol)、30％甲醇钠-甲醇(0.5mL)与CuBr(0.005g，0.04mmol)于甲醇(4mL)中的混合物于100℃搅拌1小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-甲基-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.035g，41％)。1H NMR(300 MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.80(s，3H)，3.91(s，3H)，4.26(s，2H)，4.83(s，2H)，6.82(d，2H)，7.26(d，2H)，7.42(d，2H。
实施例UR-5：7-三氟甲基-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103381
将7-三氟甲基-5-溴-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.060g，0.15mmol)与30％甲醇钠-甲醇(0.21mL)于甲醇(4mL)中的混合物于100℃搅拌1小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-三氟甲基-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.043g，70％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.88(s，3H)，4.25(s，2H)，4.76(s，2H)，7.02(s，1H)，7.17(d，2H)，7.28(s，1H)，7.37(d，2H)。
实施例UR-72：5-(2，2-二氟-乙氧基)-7-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103382
将7-氯-5-(2，2-二氟-乙氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.057g，0.14mmol)、30％甲醇钠-甲醇(0.12mL)于甲醇(4mL)中的混合物于100℃搅拌1小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-(2，2-二氟-乙氧基)-7-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.030g，51％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.96(s，3H)，4.22(m，4H)，4.73(s，2H)，5.94-6.32(m，1H)，6.45(d，2H)，7.17(d，2H)，7.35(d，2H)。GC-MS：m/z 417(M)+，399(M-18)+。
实施例UR-73：5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-7-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103391
将7-氯-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.025g，0.06mmol)与30％甲醇钠-甲醇(0.06mL)于甲醇(4mL)中的混合物于100℃搅拌1小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-7-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.030g，51％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.73(s，3H)，4.02(s，2H)，4.22(q，2H)，4.54(s，2H)，6.32(m，2H)，6.94(d，2H)，7.17(d，2H)。GC-MS：m/z 435(M)+，417(M-18)+。
方法15
氯代-异吲哚酮的制备
Figure BSA00000413803103392
一般方法
用CuCl(4当量)处理适当取代的异吲哚酮(1当量)的DMF溶液，并于140℃搅拌1-2小时。随后，反应混合物以二氯甲烷(15mL)稀释，过滤除去固体。浓缩滤液。经硅胶柱层析，使用一般为30％在己烷中的乙酸乙酯，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法合成。
实施例361：5，7-二氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103401
将5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.24mmol)与CuCl(0.099g，1mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5，7-二氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.090g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.22(s，2H)，4.78(s，2H)，7.17-7.44(m，6H)。GC-MS：m/z 376(M)+。
实施例362：5-氟-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103402
将5-氟-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.065g，0.14mmol)与CuCl(0.049g，0.56mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.030g，60％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.23(s，2H)，4.75(s，2H)，7.01(dd，1H)，7.15(m，3H)，7.34(d，2H)。GC-MS：m/z 359(M)+，274(M-85)+。
实施例363：7-氯-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103411
将7-碘-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.055g，0.12mmol)与CuCl(0.059g，0.6mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-氯-5-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.018g，40％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.83(s，3H)，4.19(s，2H)，4.74(s，2H)，6.78(s，1H)，6.92(s，1H)，7.18(d，2H)，7.34(d，2H)。GC-MS：m/z 371(M)+，302(M-69)+。
实施例UR-22：5，7-二氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103412
将5-溴-7-氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.27mmol)与CuCl(0.112g，1.13mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5，7-二氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.062g，70％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.21(s，2H)，4.73(s，2H)，7.23-7.44(m，6H)。GC-MS：m/z 326(M)+，290(M-36)+。
实施例UR-18：5，7-二氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将5-溴-7-氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.178g，0.49mmol)与CuCl(0.188g，1.9mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5，7-二氯-2-(4-甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.079g，50％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.78(s，3H)，4.19(s，2H)，4.70(s，2H)，6.80(d，2H)，7.25(d，3H)，7.41(s，1H)。
实施例UR-27：5，7-二氯-2-环丙基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103421
将5-溴-7-氯-2-环丙基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.150g，0.5mmol)与CuCl(0.196g，2.0mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5，7-二氯-2-环丙基-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.099g，77％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.30(m，2H)，0.59(m，2H)，1.04(m，1H)，3.45(d，2H)，4.46(s，2H)，7.41(s，1H)，7.42(s，1H)。GC-MS：m/z256(M)+，240(M-16)+。
实施例UR-35：5-氟-7-氯-2-(4-乙基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103422
将5-氟-7-碘-2-(4-乙基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.164g，0.41mmol)与CuCl(0.151g，1.6mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-氯-2-(4-乙基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.079g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.22(t，3H)，2.62(q，2H)，4.30(s，2H)，4.72(s，2H)，6.99-7.32(m，6H)。GC-MS：m/z 303(M)+，274(M-29)+。
实施例UR-34：5-氟-7-氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将5-氟-7-碘-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.180g，0.45mmol)与CuCl(0.178g，1.8mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.073g，52％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.23(s，2H)，4.75(s，2H)，6.99-7.32(m，6H)。GC-MS：m/z 399(M-1)+，274(M-35)+。
实施例UR-36：5-氟-7-氯-2-环丙基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103432
5将-氟-7-碘-2-环丙基甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.075g，0.23mmol)与CuCl(0.091g，0.92mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-氯-2-环丙基-甲基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.034g，62％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.32(m，2H)，0.57(m，2H)，1.04(m，1H)，3.44(d，2H)，4.46(s，2H)，7.09(d，1H)，7.14(d，1H)。GC-MS：m/z239(M)+，224(M-15)+。
实施例UR-37：6-氟-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103441
将6-氟-7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.10g，0.22mmol)与CuCl(0.099g，1mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到6-氟-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.040g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.22(s，2H)，4.78(s，2H)，7.20-7.37(m，6H)。GC-MS：m/z 359(M)+。
实施例UR-42：5-氟-7-氯-2-(4-氰基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将5-氟-7-碘-2-(4-氰基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.136g，0.35mmol)与CuCl(0.173g，1.75mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-氯-2-(4-氰基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.05g，50％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.25(s，2H)，4.81(s，2H)，7.02(d，1H)，7.17(d，1H)，7.43(d，2H)，7.65(d，2H)。GC-MS：m/z 300(M-1)+。
实施例UR-21：7-氯-5-硝基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103443
将7-碘-5-硝基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.21mmol)与CuCl(0.083g，0.84mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-氯-5-硝基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.040g，50％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.37(s，2H)，4.82(s，2H)，7.21(d，2H)，7.37(d，2H)，8.15(s，1H)，8.31(s，1H)。GC-MS：m/z 385(M)+。
实施例UR-47：7-氯-5-氟-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将7-碘-5-氟-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.185g，0.4mmol)与CuCl(0.198g，2.0mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-氯-5-氟-2-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.098g，66％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.68(d，3H)，3.99-4.33(dd，2H)，5.78(q，1H)，7.01(d，1H)，7.14-7.42(m，5H)。GC-MS：m/z 373(M)+，358(M-15)+。
实施例UR-48：5-氟-7-氯-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103452
将5-氟-7-碘-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.110g，0.26mmol)与CuCl(0.125g，1.27mmol)于DMF(3mL)中的混合物于 140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-氯-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.04g，45％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.24(s，2H)，4.82(s，2H)，7.02(d，1H)，7.17(d，1H)，7.43(d，2H)，7.61(d，2H)。GC-MS：m/z 343(M)+，324(M-19)+。
实施例UR-49：5-氟-7-氯-2-(4-氟-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103461
将5-氟-7-碘-2-(4-氟-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.107g，0.28mmol)与CuCl(0.136g，1.38mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-氯-2-(4-氟-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.05g，61％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.22(s，2H)，4.74(s，2H)，6.95-7.35(m，6H)。GC-MS：m/z 293(M)+。
实施例UR-50：5-氟-7-氯-2-(4-二氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103462
将5-氟-7-碘-2-(4-二氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.120g，0.28mmol)与CuCl(0.138g，1.4mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氟-7-氯-2-(4-二氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.036g，38％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.22(s，2H)，4.74(s，2H)，6.49(t，1H)，7.01-7.34(m，6H)。GC-MS：m/z 341(M)+。
实施例UR-64：7-氯-2-[1-(4-氯-苄基)-乙基]-5-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103471
将7-碘-2-[1-(4-氯-苄基)-乙基]-5-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.075g，0.18mmol)与CuCl(0.09g，0.91mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-氯-2-[1-(4-氯-苄基)-乙基]-5-氟-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.025g，43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.67(d，3H)，3.94(d，1H)，4.30(d，1H)，5.75(q，1H)，6.97-7.32(m，6H)。GC-MS：m/z 323(M-1)+，308(M-15)+。
实施例UR-51：5-氯-7-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103472
将5-溴-7-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.250g，0.6mmol)与CuCl(0.297g，3.0mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氯-7-甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.080g，36％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.97(s，3H)，4.19(s，2H)，4.74(s，2H)，6.92(d，2H)，7.15-7.39(m，4H)。GC-MS：m/z371(M)+。
实施例UR-3：5-氯-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将5-氯-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.120g，0.3mmol)与CuCl(0.118g，1.20mmol)于DMF(3mL)中的混合物于140℃搅拌2小时。经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5-氯-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-氢-异吲哚-1-酮(0.106g，100％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.83(s，3H)，4.29(s，2H)，4.84(s，2H)，7.24-7.44(m，6H)。GC-MS：m/z 355(M)+，270(M-85)+。
方法
步骤1：氯代-苯甲酸酯的制备
Figure BSA00000413803103482
2，4-二氯-6-甲基-苯甲酸甲酯
用CuCl(1.96g，20mmol)处理4-溴-2-氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(1.31g，5mmol)的DMF溶液，并于140℃搅拌1-2小时。随后，反应混合物以二氯甲烷(15mL)稀释，过滤除去固体。浓缩滤液。经硅胶柱层析，使用一般为30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2，4-二氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(0.72g，65％).。
步骤2：溴化
Figure BSA00000413803103483
实施例：2-溴甲基-4，6-二氯-苯甲酸甲酯
将2，4-二氯-6-甲基-苯甲酸甲酯(0.71g，3.23mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(0.693g，3.9mmol)与苯甲酰基过氧化物(0.012g，0.05mmol)于四氯化碳(20mL)中的混合物回流加热至大部分酯均被消耗(以GC/MS分析)。所得混合物经过滤，滤液经浓缩得到2-溴甲基-4，6-二氯-苯甲酸甲酯。该物质无需进一步纯化而使用。
步骤3：自溴代-酯与胺生成异吲哚酮
Figure BSA00000413803103491
一般方法
在搅拌下，将适当取代的苄基胺(1.2当量)、适当取代的2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.0当量)与K2CO3(2当量)于甲苯中的混合物于100℃加热2小时。过滤所得混合物，浓缩滤液。所得物质经硅胶柱层析，使用己烷与乙酸乙酯的组合(一般为30％在己烷中的乙酸乙酯)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法合成
实施例UR-57：(S)-5，7-二氯-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103492
将2-溴甲基-4，6-二氯-苯甲酸甲酯(0.119g，0.4mmol)、(S)-1-(4-氯- 苯基)-乙基胺(0.067mL，0.48mmo1)与K2CO3(0.104g，0.8mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。产物经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到(S)-5，7-二氯-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.047g，35％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.64(d，3H)，3.94(d，1H)，4.26(d，1H)，5.74(q，1H)7.22-7.42(m，6H)。GC-MS：m/z 340(M)+。
实施例UR-67：5，7-二氯-2-(4-二氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103501
将2-溴甲基-4，6-二氯-苯甲酸甲酯(0.150g，0.5mmol)、4-二氟甲氧基-苄基胺(0.10l g，0.6mmol)与K2CO3(0.138g，1.0mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。产物经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5，7-二氯-2-(4-二氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.036g，20％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.22(s，2H)，4.74(s，2H)，6.49(t，1H)7.11(d，2H)，7.26-7.32(m，3H)，7.42(s，1H)。GC-MS：m/z 357(M)+。
实施例UR-77：5，7-二氯-2-(4-二氟-乙氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103502
将2-溴甲基-4，6-二氯-苯甲酸甲酯(0.096g，0.32mmol)、4-二氟-乙氧基-苄基胺(0.071g，0.38mmol)与K2CO3(0.088g，0.64mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。所得产物经后处理和硅胶柱层 析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到5，7-二氯-2-(4-二氟-乙氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.063g，53％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.09-4.21(m，4H)，4.67(s，2H)，5.86-6.25(m，1H)6.85(d，2H)，7.24(m，3H)，7.39(s，1H)。GC-MS：m/z 371(M)+，306(M-65)+。
方法
步骤1：氰基衍生物的制备
Figure BSA00000413803103511
实施例：2-氰基-4-氟-6-甲基-苯甲酸甲酯
2-碘-4-氟-6-甲基-苯甲酸甲酯(0.294g，1.0mmol)、PdCl2(dppf)2(0.018g，0.025mmol)、锌(0.002g，0.03mmol)、氰化锌(0.234g，2mmol)与DMF(3mL)于150℃搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，溶于乙酸乙酯(50mL)，并以水洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机层、过滤并浓缩。经硅胶柱层析，使用10∶1己烷-乙酸乙酯，得到2-氰基-4-氟-6-甲基-苯甲酸甲酯(0.175g，91％)。
步骤2：溴化
Figure BSA00000413803103512
实施例357：2-溴甲基-4-氟-6-氰基-苯甲酸甲酯
将4-氟-2-氰基-6-甲基-苯甲酸甲酯(1.04g，5.38mmol)，N-溴代琥珀酰亚胺(1.25g，7.0mmol)与苯甲酰基过氧化物(0.024g，0.146mmol)于四氯化碳(50mL)中的混合物回流加热至大部分酯均被消耗(以GC/MS分析)。过滤所得混合物，浓缩滤液得到2-溴甲基-4-氟-6-氰基-苯甲酸甲酯。该物质无需进一步纯化而使用。
步骤3：自溴代-酯与胺生成异吲哚酮
一般方法
在搅拌下，将适当取代的苄基胺(1.2当量)、适当取代的2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.0当量)与K2CO3(2当量)于甲苯中的混合物于100℃加热2小时。过滤所得混合物，浓缩滤液。所得物质经硅胶柱层析，使用己烷与乙酸乙酯的组合(一般为30％在己烷中的乙酸乙酯)，得到所需产物。
下列化合物采用上述通用方法合成。
实施例UR-58：2-(4-氯-苄基)-6-氟-3-氧代-2，3-二氢异吲哚酮-4-腈
Figure BSA00000413803103522
将2-溴甲基-4-氟-6-氰基-苯甲酸甲酯(0.100g，0.37mmol)、4-氯苄基胺(0.058mL，0.48mmol)与K2CO3(0.103g，0.74mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。所得产物经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-(4-氯-苄基)-6-氟-3-氧代-2，3-二氢异吲哚酮-4-腈(0.038g，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.29(s，2H)，4.77(s，2H)，7.22-7.53(m，6H)。GC-MS：m/z 300(M)+，265(M-35)+。
实施例UR-59：2-(4-三氟甲基-苄基)-6-氟-3-氧代-2，3-二氢异吲哚酮-4-腈
Figure BSA00000413803103531
2-溴甲基-4-氟-6-氰基-苯甲酸甲酯(0.100g，0.37mmol)、4-三氟甲基-苄基胺(0.067mL，0.48mmol)与K2CO3(0.103g，0.74mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。所得产物经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-(4-三氟甲基-苄基)-6-氟-3-氧代-2，3-二氢异吲哚酮-4-腈(0.040g，34％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.31(s，2H)，5.01(s，2H)，7.34-7.53(m，4H)，7.71(d，1H)。GC-MS：m/z 334(M)+。
实施例UR-60：2-(3-氟-4-甲基-苄基)-6-氟-3-氧代-2，3-二氢异吲哚酮-4-腈
将2-溴甲基-4-氟-6-氰基-苯甲酸甲酯(0.100g，0.37mmol)、4-三氟甲基-苄基胺(0.066g，0.48mmol)与K2CO3(0.103g，0.74mmol)于甲苯(4mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。所得产物经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-(3-氟-4-甲基-苄基)-6-氟-3-氧代-2，3-二氢异吲哚酮-4-腈(0.031g，28％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)2.24(s，3H)，4.30(s，2H)，4.75(s，2H)，7.01(t，2H)，7.16(t，1H)，7.35(d，1H)，7.49(d，1H)。GC-MS：m/z 298(M)+，283(M-15)+。
实施例UR-61：(S)-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-6-氟-3-氧代-2，3-二氢异吲哚酮-4-腈
Figure BSA00000413803103541
将2-溴甲基-4-氟-6-氰基-苯甲酸甲酯(0.100g，0.37mmol)、(S)-1-(4-氯-苯基)-乙基胺(0.067mL，0.48mmol)与K2CO3(0.104g，0.8mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。所得产物经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到(S)-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-6-氟-3-氧代-2，3-二氢异吲哚酮-4-腈(0.031g，27％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.69(d，3H)，3.98(d，1H)，4.33(d，1H)，5.76(q，1H)7.32(m，5H)，7.46(d，1H)。GC-MS：m/z 314(M)+，299(M-15)+。
实施例UR-62：2-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-6-氟-3-氧代-2，3-二氢异吲哚酮-4-腈
Figure BSA00000413803103542
将2-溴甲基-4-氟-6-氰基-苯甲酸甲酯(0.100g，0.37mmol)、1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基胺(0.092g，0.45mmol)与K2CO3(0.102g，0.74mmol)于甲苯(5mL)中的混合物于100℃搅拌2小时。所得产物经后处理和硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到2-[1-(4-三氟甲氧基-苯基)-乙基]-6-氟-3-氧代-2，3-二氢异吲哚酮-4-腈(0.079g，59％)。 1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.71(d，3H)，4.04(d，1H)，4.41(d，1H)，5.78(q，1H)7.19-7.50(m，6H)。
方法16
步骤1：炔基-异吲哚酮的制备
Figure BSA00000413803103551
实施例364：7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-5-三甲基硅烷基乙炔基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
用三甲基-丙-2-炔基-硅烷(0.141mL，1mmol)处理5-溴-7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.210g，0.5mmol)、PdCl2(PPh3)2(0.019g，0.05mmol)与CuI(0.010g，0.05mmol)于二异丙胺(4mL)中的混合物，并于室温下搅拌16小时。反应混合物以二氯甲烷(20mL)稀释、过滤并浓缩。经硅胶柱层析，使用3∶1己烷-乙酸乙酯，得到7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-5-三甲基硅烷基乙炔基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，46％)。GC-MS：437(M)+，356(M-81)+。
步骤2：除去三甲基甲硅烷基
Figure BSA00000413803103552
实施例365：7-氯-5-乙炔基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
用1M氟化叔丁基胺-THF溶液(1mL)处理7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-5-三甲基硅烷基乙炔基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.22mmol)的THF(1mL)溶液。将该反应混合物于室温下搅拌2小时。随后，GC-MS指示反应完全。反应溶液倒入水中(7mL)，并用乙醚萃取(2x 20mL)。合并的有机提取物经无水MgSO4干燥、过滤并浓缩，得到7-氯-5-乙炔基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮。该物质无需进一 步纯化而使用。
步骤3：炔的氢化
实施例366：7-氯-5-乙基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103561
用10％披钯碳(20mg)处理7-氯-5-乙炔基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.080g，0.22mmol)的乙醇溶液(25mL)，并于45p.s.i.氢气下剧烈振荡2-3小时。所得混合物经硅藻土过滤，减压浓缩滤液。经硅胶柱层析，使用己烷-乙酸乙酯组合(一般为3∶1己烷-乙酸乙酯)，得到7-氯-5-乙基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.051g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.28(t，3H)，2.74(q，2H)，4.23(s，2H)，4.81(s，2H)，7.12-7.39(m，6H)。GC-MS：m/z369(M)+，300(M-69)+。
下列化合物采用上述通用方法16、步骤3合成。
实施例367：7-氯-5-乙基-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103562
7-氯-5-乙炔基-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.035g，0.1mmol)与10％披钯碳(20mg)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用3∶1己烷-乙酸乙酯组合，得到7-氯-5-乙基-2-(4-三氟甲基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.015g，43％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.23(t，3H)，2.69(q，2H)， 4.20(s，2H)，4.81(s，2H)，7.09(s，1H)，7.24(d，1H)，7.42(d，2H)，7.59(d，2H)。GC-MS：m/z 353(M)+，334(M-29)+，284(M-50)+。
方法
步骤1：烯烃的制备
Figure BSA00000413803103571
将适当取代的异吲哚酮(1当量)、三丁基乙烯基锡(1.2当量)、Pd2dba3(1mol％)、三-叔-丁基-膦(0.005mL，0.02mmol)与甲苯(3mL)的混合物加入小瓶中，并于100℃搅拌24小时。随后，使反应混合物冷却至室温，并与氟化钾(200mg)一起搅拌45分钟。固体经过滤，浓缩滤液。经硅胶柱层析，使用3∶1己烷-乙酸乙酯组合，得到7-氯-5-乙烯基-2，3-二氢-异吲哚-1-酮衍生物。
步骤2：烯烃还原成烷烃
Figure BSA00000413803103572
适当取代的异吲哚酮(1当量)与10％披钯碳(20mg)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用3∶1己烷-乙酸乙酯组合，得到产物。
下列化合物采用上述通用方法合成。
实施例UR-7：7-氯-5-乙基-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将7-氯-5-乙烯基-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.032g，0.1mmol)与10％披钯碳(20mg)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用3∶1己烷-乙酸乙酯组合，得到7-氯-5-乙基-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.020g，63％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.23(t，3H)，2.68(q，2H)，4.18(s，2H)，4.72(s，2H)，7.09(s，1H)，7.22-7.32(m，5H)。GC-MS：m/z 319(M-1)+，284(M-35)+。
实施例UR-13：7-氯-5-乙基-2-(4-乙基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103582
将7-氯-5-乙烯基-2-(4-乙基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.062g，0.2mmol)与10％披钯碳(20mg)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用3∶1己烷-乙酸乙酯组合，得到7-氯-5-乙基-2-(4-乙基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.031g，50％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.23(t，6H)，2.68(q，4H)，4.18(s，2H)，4.72(s，2H)，7.07(s，1H)，7.14-7.36(m，5H)。GC-MS：m/z 313(M)+，284(M-29)+。
实施例UR-16：7-氯-5-乙基-2-(4-氟-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103591
将7-氯-5-乙烯基-2-(4-氟-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.134g，0.45mmol)与10％披钯碳(20mg)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用3∶1己烷-乙酸乙酯组合，得到7-氯-5-乙基-2-(4-氟-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.068g，50％)。1HNMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.24(t，3H)，2.68(q，2H)，4.19(s，2H)，4.74(s，2H)，6.98-7.32(m，6H)。GC-MS：m/z 303(M)+。
实施例UR-1∶7-氯-5-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
将7-氯-5-丙炔基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.082g，0.19mmol)与l0％披钯碳(20mg)于乙醇(25mL)中的混合物于45p.s.i.氢气下还原。经后处理和硅胶柱层析，使用3：1己烷-乙酸乙酯组合，得到7-氯-5-丙基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.050g，69％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)0.94(t，3H)，1.64(m，2H)，2.63(t，2H)，4.20(s，2H)，4.78(s，2H)，7.09(s，1H)，7.14-7.38(m，5H)。GC-MS：m/z 383(M)+，354(M-29)+。
方法
烯烃的还原
实施例UR-44：7-乙基-5-氟-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103601
用10％披钯碳(20mg)处理7-乙基-5-氟-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.28mmol)的乙醇(25mL)与二氯甲烷(5mL)溶液，并于45p.s.i.氢气下剧烈振荡2-3小时。所得混合物经硅藻土过滤，减压浓缩滤液。经硅胶柱层析，使用己烷-乙酸乙酯组合(一般为3∶1己烷-乙酸乙酯)，得到7-乙基-5-氟-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.087g，88％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.28(t，3H)，3.22(q，2H)，4.21(s，2H)，4.75(s，2H)，6.95(dd，2H)，7.19(d，2H)，7.35(d，2H)。GC-MS：m/z 353(M)+。
方法
步骤2：溴化
Figure BSA00000413803103602
实施例：3-溴-2-溴甲基-4，6-二甲氧基-苯甲酸甲酯
将2，4-二甲氧基-6-甲基-苯甲酸甲酯(1.90g，8.5mmol)、N-溴代琥珀酰亚胺(1.81g，10.2mmol)与苯甲酰基过氧化物(0.12g，0.5mmol)于四氯化碳(20mL)中的混合物回流加热至大部分酯均被消耗(以GC/MS分析)。所得混合物经过滤，滤液中加入苯甲酰基过氧化物(0.12g，0.5mmol)，并于UV灯(60Hz)下回流12小时。随后反应混合物经过滤，浓缩滤液得到3-溴-2-溴甲基-4，6-二甲氧基-苯甲酸甲酯。该物质无需进一步纯化而使用。
步骤2：自溴代-酯与胺生成异吲哚酮
Figure BSA00000413803103611
一般方法
在搅拌下，将适当取代的苄基胺(1.2当量)、适当取代的3-溴-2-溴甲基-苯甲酸甲酯(1.0当量)与K2CO3(2当量)于甲苯中的混合物于100℃加热搅拌2小时。过滤所得混合物，浓缩滤液。所得物质经硅胶柱层析，使用己烷与乙酸乙酯的组合(一般为30％在己烷中的乙酸乙酯)，得到所需产物。
步骤3：芳基溴化物的还原
Figure BSA00000413803103612
一般方法
于N2气氛下，向适当取代的异吲哚酮(1当量)的苯溶液中加入2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)AIBN(5.0mg)，随后加入三丁基氢化锡(2当量)。所得混合物于油浴中回流2小时。反应用GC-MS监测起始原料的消失。使反应混合物冷却至室温，与氟化钾(200mg)一起搅拌45分钟。固体经过滤，浓缩滤液。产物用柱层析纯化(一般为40％在己烷中的乙酸乙酯)。
下列化合物采用上述通用方法合成。
实施例UR-81：5，7-二甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103621
于N2气氛下，向4-溴-5，7-二甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.200g，0.45mmol)的苯溶液中加入2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)AIBN(5.0mg)，随后加入三丁基氢化锡(0.238mL，0.9mmol)。将所得混合物于油浴中回流2小时。反应用GC-MS监测起始原料的消失。使反应混合物冷却至室温，与氟化钾(200mg)一起搅拌45分钟。固体经过滤，浓缩滤液。产物用柱层析纯化(一般为40％在己烷中的乙酸乙酯)，得到5，7-二甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1酮(0.106g，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.82(s，3H)，3.95(s，3H)，4.17(s，2H)，4.72(s，2H)，6.43(d，2H)，7.16(d，2H)，7.32(d，2H)。GC-MS：m/z 367(M)+，349(M-18)+。
实施例UR-82：5，7-二甲氧基-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
于N2气氛下，向4-溴-5，7-二甲氧基-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.100g，0.25mmol)的苯溶液中加入2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)AIBN(5.0mg)，随后加入三丁基氢化锡(0.132mL，0.5mmol)。将所得混合物于油浴中回流2小时。反应用GC-MS监测起始原料的消失。使反应混合物冷却至室温，与氟化钾(200mg)一起搅拌45分钟。固体经过滤，浓缩滤液。产物用柱层析纯化(一般为40％在己烷中的乙酸乙酯)，得到5，7-二甲氧基-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1酮(0.035g，44％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)3.82(s，3H)，3.95(s，3H)， 4.15(s，2H)，4.69(s，2H)，6.43(d，2H)，7.25(m，4H)。GC-MS：m/z 317(M)+，299(M-18)+。
实施例UR-83：5，7-二甲氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103631
于N2气氛下，向4-溴-5，7-二甲氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.112g，0.27mmol)的苯溶液中加入2，2’-偶氮双(2-甲基丙腈)AIBN(5.0mg)，随后加入三丁基氢化锡(0.145mL，0.55mmol)。将所得混合物于油浴中回流2小时。反应用GC-MS监测起始原料的消失。使反应混合物冷却至室温，与氟化钾(200mg)一起搅拌45分钟。固体经过滤，浓缩滤液。产物经柱层析纯化(一般为40％在己烷中的乙酸乙酯)，得到5，7-二甲氧基-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(0.056g，63％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.43(d，3H)，3.63(s，3H)，3.68(d，1H)，3.74(s，3H)，3.99(d，1H)，5.53(q，1H)，6.23(dd，2H)，7.15(m，4H)。GC-MS：m/z 331(M)+，316(M-15)+。
方法
步骤1：去甲基化
Figure BSA00000413803103632
一般方法：
于-78℃下，用1M三溴硼烷(3当量)溶液处理适当取代的5-甲氧基 -7-碘-异吲哚酮(1当量)的二氯甲烷(10mL)溶液。使反应混合物缓慢回温至室温，并于室温下搅拌2小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，以水洗涤。将合并的有机层干燥并浓缩，得到适当取代的5-羟基-7-碘-异吲哚酮。
步骤2：碘代-二氟甲氧基异吲哚酮的合成
Figure BSA00000413803103641
一般方法
将适当取代的5-羟基-7-碘-异吲哚酮(1当量)、溴-二氟-乙酸-乙酯(1.5当量)、碳酸钾(2当量)与DMF于100℃搅拌6小时。在起始原料完全被消耗后，过滤除去固体，浓缩滤液。产物经硅胶柱层析，使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到产物。
步骤3：氯代-二氟甲氧基-异吲哚酮的合成
Figure BSA00000413803103642
一般方法
用CuCl(5当量)处理适当取代的5-二氟甲氧基-7-碘-异吲哚酮(1当量)的DMF溶液，并于140℃搅拌1-2小时。随后，反应混合物以二氯甲烷(15mL)稀释，过滤除去固体。浓缩滤液。经硅胶柱层析，通常使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到产物。
下列化合物采用上述通用方法合成。
实施例UR-79：7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-二氟甲氧基-2，3-二氢-异吲哚酮
用CuCl(0.101g，1.02mmol)处理7-碘-5-二氟甲氧基-2-(4-溴-苄基)-2，3-二氢-异吲哚酮(0.072g，0.15mmol)的DMF溶液，并于140℃搅拌1-2小时。随后，反应混合物以二氯甲烷(15mL)稀释，过滤除去固体。浓缩滤液。经硅胶柱层析，通常使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-二氟甲氧基-2，3-二氢-异吲哚酮(0.04g，74％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.02(s，2H)，4.54(s，2H)，6.37(t，1H)，6.88(s，1H)，7.01-7.16(m，5H)。GC-MS：m/z 357(M-1)+，322(M-35)+。
实施例UR-80：7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-5-二氟甲氧基-2，3-二氢-异吲哚酮
Figure BSA00000413803103652
用CuCl(0.064g，0.65mmol)处理7-碘-5-二氟甲氧基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚酮(0.082g，0.16mmol)的DMF溶液，并于140℃搅拌1-2小时。随后，反应混合物以二氯甲烷(15mL)稀释，过滤除去固体。浓缩滤液。经硅胶柱层析，通常使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-氯-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-5-二氟甲氧基-2，3-二氢-异吲哚酮(0.02g，31％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.08(s，2H)，4.58(s，2H)，6.37(t，1H)，6.87(s，1H)，7.01(m，3H)，7.17(d，2H)。GC-MS：m/z 407(M)+，322(M-85)+。
实施例UR-85：7-氯-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-二氟甲氧基-2，3-二氢-异吲哚酮
Figure BSA00000413803103661
用CuCl(0.130g，1.31mmol)处理7-碘-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-二氟甲氧基-2，3-二氢-异吲哚酮(0.122g，0.26mmol)的DMF溶液，并于140℃搅拌1-2小时。随后，反应混合物以二氯甲烷(15mL)稀释，过滤除去固体。浓缩滤液。经硅胶柱层析，通常使用30％在己烷中的乙酸乙酯，得到7-氯-2-[1-(4-氯-苯基)-乙基]-5-二氟甲氧基-2，3-二氢-异吲哚酮(0.05g，52％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)1.66(d，3H)，3.94(d，1H)，4.27(d，1H)，5.74(q，1H)，6.54(t，1H)，7.17(s，1H)，7.26(s，1H)，7.31(m，4H)。GC-MS：m/z 371(M)+，356(M-15)+。
实施例UR-84：6-二氟甲氧基-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-腈
Figure BSA00000413803103662
将7-碘-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-5-二氟甲氧基-2，3-二氢-异吲哚酮(0.125g，0.25mmol)、PdCl2(dppf)2(0.009g，0.012mmol)、锌(0.002g，0.03mmol)、氰化锌(0.035g，0.3mmol)与DMF(3mL)的混合物于150℃搅拌1小时。使反应混合物冷却至室温，溶于乙酸乙酯中(50mL)，并以水洗涤。干燥(MgSO4)合并的有机层、过滤并浓缩。经硅胶柱层析，使用10∶1己烷-乙酸乙酯，得到6-二氟甲氧基-3-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-4-腈(0.02g，20％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)4.32(s，2H)，4.80(s，2H)，6.60(t，1H)，6.87(s，1H)，7.21(d，2H)，7.37(d，2H)，7.42(s，1H)，7.53(s，1H)。GC-MS：m/z 398(M)+，313(M-85)+。
J26：7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-(1H-咪唑-4-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103671
将5-溴-7-氯-2-(4-氯-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(127mg，0.343mmol)、4-三丁基甲锡烷基-1-三苯甲基-1H-咪唑(300mg，0.514mmol)与Pd(PPh3)4(79mg，0.0514mmol)于甲苯(15mL)中的混合物于110℃搅拌过夜。冷却混合物，用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。所得残余物(7-氯-2-(4-氯-苄基)-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮)溶解于甲酸(5mL)，并于室温下搅拌18小时。真空除去溶剂，使残余物溶于乙酸乙酯中。有机物以3N HCl(2x 30ml)洗涤，合并水洗液，以1NNaOH中和，并用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，并经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。经柱层析(100％乙酸乙酯-5％2M NH3于MeOH/CH2Cl2中)，得到标题化合物(22mg，18％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.80(s，2H)，7.7.75(s，1H)，7.46(s，1H)，7.35-7.30(m，4H)，4.77(s，2H)，4.27(s，2H)。
J98：5-(5-二甲基氨基甲基-吡啶-3-基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103672
甲基磺酸5-[7-甲基-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基]-吡啶-3-基甲基酯(70mg，0.138mmol)溶于2M二甲基胺的 THF(5mL)溶液中，并于50℃搅拌18小时。冷却混合物、用水稀释并用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。经柱层析(5％2M NH3于MeOH/CH2Cl2中)，得到标题化合物(37mg，59％)，为棕色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.75(s，1H)，8.53(s，1H)，7.89(s，1H)，7.44(d，2H)，7.37(d，2H)，7.20(d，2H)，4.81(s，2H)，4.31(s，2H)，3.52(s，2H)，2.84(s，3H)，2.30(s，6H)。
下列化合物采用上述通用方法制备：
Figure BSA00000413803103681
Figure BSA00000413803103691
J114：7-甲基-5-(6-甲基-1-氧基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103692
将7-甲基-5-(6-甲基-吡啶-3-基)-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(117mg，0.284mmol)的氯仿(7mL)溶液于冰浴中冷却至0℃，加入3-氯-苯过氧甲酸(benzenecarboperoxoic acid)(120mg，0.680mmol)。将该混合物于室温下搅拌3小时，并用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经柱层析(4％MeOH于CH2Cl2中)，得到标题化合物(120mg，100％)，为无色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.55(s，1H)，7.40-7.34(m，6H)，7.21(d，2H)，4.81(s，2H)，4.32(s，2H)，2.83(s，3H)，2.50(s，3H)。
J128：7-氯-5-[(哌啶-4-基甲基)-氨基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103693
于室温下，将4-{[7-氯-1-氧代-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-1H-异吲哚-5-基氨基]-甲基}-哌啶-1-羧酸叔丁酯(47mg，0.0848mmol) 于甲酸中(4mL)搅拌过夜，于真空下除去溶剂。所得残余物以乙醚研磨，得到标题化合物(29mg，74％)，为无色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ8.44(s，2H)，7.59(s，1H)，7.53(s，1H)，7.46(d，2H)，7.29(d，2H)，4.84(s，2H)，4.41(s，2H)，4.08(s，2H)，3.43-3.39(m，2H)，3.03-2.94(m，2H)，2.77(d，2H)，2.05-2.00(m，2H)，1.46-1.42(m，2H)。
下列化合物采用上述通用方法制备：
J132：7-甲基-5-{[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基甲基)-氨基]-甲基}-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103702
向7-甲基-5-[(甲基-哌啶-4-基甲基-氨基)-甲基]-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(30mg，0.065mmol)的甲醇(1.5mL)溶液中分别加入甲酸(0.02ml)、甲醛(0.1mL)与氰基硼氢化钠(0.2mL，1M于THF中)。将该混合物于室温下搅拌1小时，随后用水稀释，并用乙酸乙酯萃取。有机物用盐水洗涤、经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩，得到标题化合物(15mg，38％)，无色油状物。1H NMR(300MHz，CDCl3)： δ7.35(d，2H)，7.21-7.14(m，4H)，4.78(s，2H)，4.22(s，2H)，3.48(s，2H)，2.94(d，2H)，2.75(s，3H)，2.33(s，3H)，2.23(d，2H)，2.16(s，3H)，2.01(t，2H)，1.84-1.80(m，2H)，1.54-1.51(m，1H)，1.25-1.20(m，2H)。
M55：5-(1-环丙基-哌啶-4-基甲基)-7-甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103711
于0℃，向7-甲基-5-哌啶-4-基甲基-2-(4-三氟甲氧基-苄基)-2，3-二氢-异吲哚-1-酮(100mg，0.247mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入乙酸(148.2mg，2.47mmol)。5分钟后，于0-10℃滴加入[(1-乙氧基环丙基)氧基]三甲基硅烷(86mg，0.494mmol)，随后加入氰基硼氢化钠(0.5ml，0.494mmol)。将所得混合物回流28天。除去MeOH后，残余物用饱和碳酸氢钠水溶液调节至pH＝9-10来猝灭。产物用EtOAc萃取。合并的有机层用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤并浓缩。经柱层析(4％MeOH/EtOAc-20％2M氨于MeOH/EtOAc中)，得到标题化合物(31mg，27.4％)，为黄色固体。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ7.33-7.36(m，2H)，7.15-7.20(m，2H)，6.98(d，2H)，4.76(s，2H)，4.21(s，2H)，3.02-3.06(m，2H)，2.73(s，3H)，2.55-2.66(m，3H)，2.10-2.14(m，2H)，1.55-1.63(m，2H)，1.23-1.30(m，3H)，0.43-0.46(m，4H)。GTPγS 0.0715。
I2：5-溴-7-氯-2-(3-苯基丙-2-炔基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮.
Figure BSA00000413803103712
向5-溴-7-氯-2-丙-2-炔基-2，3-二氢异吲哚-1-酮(100mg，0.352mmol)、碘代苯(0.527mmol)与CuI(8.03mg，0.042mmol)的三乙基胺(4mL)溶液中加入四(三苯基膦)钯(16.3mg，0.014mmol)。4小时后，浓缩混合物并经柱层析纯化(20％EtOAc/己烷)，得到标题化合物(64mg，51％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)7.60(s，1H)，7.54(s，1H)，7.44(m，2H)，7.33(m，3H)，4.67(s，2H)，4.53(s，2H)。
I3：7-氯-2-(3-苯基丙-2-炔基)-5-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮.
Figure BSA00000413803103721
向5-溴-7-氯-2-(3-苯基丙-2-炔基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮(60mg，0.167mmol)的DMF(4mL)溶液中加入2-[4-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-基甲基]吡啶(61.71mg，0.216mmol)、PdCl2(13.57mg，0.017mmol)与K2CO3(70mg，0.5mmol)。将该混合物于110℃加热过夜，随后倒入水中，并用EtOAc萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)过滤并浓缩。经柱层析(4％(2M NH3于MeOH)/CH2Cl2)，得到标题化合物(46.9mg，64％)。1H NMR(300MHz，CDCl3)：δ(ppm)8.61(d，1H)，7.90(dd，1H)，7.45(m，4H)，7.32(m，5H)，7.18(d，1H)，5.49(s，2H)，4.66(s，2H)，4.53(s，2H)。
I4：7-氯-2-(3-苯基丙基)-5-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮
Figure BSA00000413803103731
向7-氯-2-(3-苯基丙-2-炔基)-5-(1-吡啶-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-2，3-二氢异吲哚-1-酮(30mg，0.07mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入10％载于碳上的Pd(16.5mg)。将H2气囊连接于一烧瓶上。16小时后反应经过滤并浓缩，得到标题化合物(29.7mg，98％)，为黄色油状物。1H NMR(300Mz，CDCl3)：δ(ppm)8.61(dd，1H)，7.88(m，2H)，7.70(t，1H)，7.48(d，2H)，7.40(d，2H)，7.23(m，8H)，5.49(s，2H)，4.32(s，2H)，3.68(t，2H)，2.70(t，2H)，2.00(tt，2H)。

Claims (5)

1.一种式I的化合物：
Figure FSA00000413803000011
其中：
n为1、2或3；R4、R6、R8和R9各自为H；R1为任选由一或多个A取代的苯基，A选自F、Cl、Br、I、OC1-6-烷基卤代和OC0-6-烷基芳基；R7选自H、Cl、Br、I、C1-6-烷基和OC1-4-烷基，以及R5为可含有一或多个独立选自N、O和S的杂原子的5-至7-元环，其中所述5-至7-元环由一或多个A取代，A选自C1-6-烷基-杂环基和可含有一或多个杂原子的5-至7-元环，所述杂原子独立选自N、O和S。
2.一种药用组合物，它含有根据权利要求1的化合物，以及药学上可接受的载体或赋形剂。
3.权利要求1的化合物在制备用于作为mGluR2受体的增效剂的药物中的用途。
4.权利要求2的药用组合物在制备用于对有需要治疗的动物中治疗与谷氨酸功能失调有关的神经性和精神性疾病的药物中的用途。
5.权利要求4的用途，其中所述神经性和精神性疾病选自精神分裂症、焦虑症、心境障碍、忧郁症、狂躁症以及双相性情感障碍。
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