ES2409006T3 - Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2 - Google Patents

Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2 Download PDF

Info

Publication number
ES2409006T3
ES2409006T3 ES10721118T ES10721118T ES2409006T3 ES 2409006 T3 ES2409006 T3 ES 2409006T3 ES 10721118 T ES10721118 T ES 10721118T ES 10721118 T ES10721118 T ES 10721118T ES 2409006 T3 ES2409006 T3 ES 2409006T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
alkyl
halo
independently selected
cycloalkyl
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES10721118T
Other languages
English (en)
Inventor
José María CID-NÚNEZ
Ana Isabel De Lucas Olivares
Andrés Avelino TRABANCO-SUÁREZ
Gregor James Macdonald
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Addex Pharmaceuticals SA
Janssen Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Addex Pharmaceuticals SA
Janssen Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Addex Pharmaceuticals SA, Janssen Pharmaceuticals Inc filed Critical Addex Pharmaceuticals SA
Application granted granted Critical
Publication of ES2409006T3 publication Critical patent/ES2409006T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/553—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having at least one nitrogen and one oxygen as ring hetero atoms, e.g. loxapine, staurosporine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Un compuesto que tiene la fórmula (I) **Fórmula** o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde el enlace dibujado hacia dentro del anillo indica que el enlace puede estar unido a cualquier átomo de carbono delanillo; R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6; (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3; [(alquiloxi C1-3)-alquiloxi C1-3]alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;bencilo no sustituido; bencilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente delgrupo que consiste en halo, alquilo C1-3, (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, ciano, hidroxilo,amino, C(>=O)R', C(>=O)OR', C(>=O)NR'R'', mono- o di-(alquil C1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquil C3-7)alquiloxi C1-3,trifluorometilo y trifluorometoxi, en donde R' y R'' se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6;(benciloxi)alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más alquilo C1-3seleccionados independientemente, sustituidos con uno o más sustituyentes halo seleccionadosindependientemente; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1-alquilo C1-3; Het2; y Het2-alquilo C1-3; R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes haloseleccionados independientemente; alquiloxi C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionadosindependientemente; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7; y (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3.

Description

Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos derivados de triazolo[4,3-a]piridina que son moduladores alostéricos positivos del receptor metabotrópico de glutamato subtipo 2 ("mGluR2") y que son útiles para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato y de enfermedades en las que está implicado el subtipo mGluR2 de receptores metabotrópicos. La invención se dirige también a composiciones farmacéuticas que comprenden dichos compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos para la prevención o tratamiento de trastornos y enfermedades neurológicas y psiquiátricas en las que está implicado el mGluR2.
Antecedentes de la invención
El glutamato es el principal aminoácido neurotransmisor en el sistema nervioso central de los mamíferos. El glutamato desempeña un importante papel en numerosas funciones fisiológicas, tales como el aprendizaje y la memoria pero también en la percepción sensorial, desarrollo de la plasticidad sináptica, control motor, respiración, y regulación de la función cardiovascular. Además, el glutamato está en el centro de varias enfermedades neurológicas y psiquiátricas diferentes, en las que hay un desequilibrio en la neurotransmisión glutamatérgica.
El glutamato media en la neurotransmisión sináptica a través de la activación de los canales de receptores ionotrópicos de glutamato (iGluRs), y de los receptores NMDA, AMPA y cainato que son responsables de una transmisión excitadora rápida.
En adición, el glutamato activa los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluRs) que tienen un papel más modulador que contribuye al ajuste fino de la eficacia sináptica.
El glutamato activa los mGluRs mediante la unión al gran dominio amino-terminal extracelular del receptor, llamado aquí el sitio de unión ortostérico. Esta unión induce un cambio conformacional en el receptor que produce la activación de la proteína G y de las rutas de señalización intracelulares.
El subtipo mGluR2 se acopla negativamente a la adenilato-ciclasa mediante la activación de la proteína G
tl, y su activación lleva a la inhibición de la liberación de glutamato en la sinapsis. En el sistema nervioso central (CNS), los receptores mGluR2 son abundantes principalmente en la corteza, regiones talámicas, bulbo olfativo accesorio, hipocampo, amígdalas, caudado-putamen y núcleo accumbens.
En ensayos clínicos se ha demostrado que la activación de mGluR2 es eficaz para tratar los trastornos de ansiedad. En adición, se ha demostrado que la activación de mGluR2 en diferentes modelos animales es eficaz, representando de este modo una potencial estrategia terapéutica nueva para el tratamiento de la esquizofrenia, epilepsia, adicción/dependencia a las drogas, enfermedad de Parkinson, dolor, trastornos del sueño y enfermedad de Huntington.
Hasta ahora, la mayor parte de las herramientas farmacológicas disponibles que se dirigen a los mGluRs son ligandos ortostéricos que activan varios miembros de la familia ya que son análogos estructurales del glutamato.
Una nueva vía para desarrollar compuestos selectivos que actúen en los mGluRs es identificar los compuestos que actúan a través de mecanismos alostéricos, que modulan el receptor mediante la unión a un sitio diferente del sitio de unión ortostérico altamente conservado.
Los moduladores alostéricos positivos de los mGluRs han surgido recientemente como nuevas entidades farmacológicas que ofrecen esta atractiva alternativa. Se han descrito diferentes compuestos como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Ninguno de los compuestos específicamente expuestos aquí está relacionado estructuralmente con los compuestos expuestos en la técnica.
Se demostró que tales compuestos no activan el receptor por sí mismos. Más bien, ellos hacen posible que el receptor produzca una respuesta máxima a una concentración de glutamato, que por sí misma induce una respuesta mínima. El análisis mutacional ha demostrado de forma inequívoca que la unión de los moduladores alostéricos positivos de mGluR2 no tiene lugar en el sitio ortostérico, sino en un sitio alostérico situado dentro de las siete regiones transmembranales del receptor.
Los datos animales dan a entender que los moduladores alostéricos positivos de los mGluRs tienen efectos en los modelos de ansiedad y de psicosis similares a los obtenidos con los agonistas ortostéricos. Se ha demostrado que los moduladores alostéricos de los mGluRs son activos en los modelos de ansiedad de sobresalto potenciado por miedo, y de hipertermia inducida por estrés. Además, se ha demostrado que tales compuestos son activos en la
anulación de la hiperlocomoción inducida por ketamina o por anfetamina, y en la anulación de la ruptura inducida por anfetamina de la inhibición prepulso de los modelos de esquizofrenia con efecto de sobresalto acústico.
Estudios recientes en animales han revelado además que el modulador alostérico positivo selectivo del receptor metabotrópico de glutamato subtipo 2, bifenil-indanona (BINA), bloquea un modelo de psicosis por drogas alucinógenas, lo que justifica la estrategia de dirigirse a los receptores mGluR2 para tratar la disfunción glutamatérgica en la esquizofrenia.
Los moduladores alostéricos positivos facilitan la potenciación de la respuesta al glutamato, pero se ha demostrado que potencian también la respuesta a los agonistas ortostéricos de mGluR2 tales como LY379268 o DCG-IV. Estos datos proporcionan pruebas para otra nueva estrategia terapéutica más para tratar las enfermedades neurológicas y psiquiátricas mencionadas antes que implican el mGluR2, que utilizaría una combinación de un modulador alostérico positivo de mGluR2 junto con un agonista ortostérico de mGluR2. Los documentos WO 2006/030031, WO 2006/030032, WO 2008/012622 y WO 2007/039439 describen derivados de tieno-piridina, tieno-pirimidina, piridinona, azabencimidazol y pirazolo-pirimidina como moduladores de mGluR2.
Los presentes derivados de triazolopiridina son compuestos potentes centralmente activos, que proporcionan moduladores alostéricos positivos alternativos de mGluR2 con mejor solubilidad y mejores propiedades de formación de sales.
Descripción detallada de la invención
La presente invención se refiere a los compuestos que tienen actividad de moduladores metabotrópicos del receptor 2 de glutamato, teniendo dichos compuestos la fórmula (I)
(I)
y a las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde
el enlace dibujado hacia dentro del anillo indica que el enlace puede estar unido a cualquier átomo de carbono del anillo;
R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-6, (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3; [(alquiloxi C1-3)alquiloxi C1-3]alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(=O)R’, C(=O)OR’, C(=O)NR’R’’, mono-o di-(alquil C1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquil C3-7)alquiloxi C1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi, en donde R’ y R’’ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; (benciloxi)alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1-alquilo C1-3; Het2; y Het2-alquilo C1-3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquiloxi C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7; y (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3;
forma un radical seleccionado de (a), (b), (c), (d) y (e):
en donde
el enlace dibujado hacia dentro de (a) indica que R4 puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono 2 y 3 del anillo;
5 cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6 no sustituido; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
10 seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; Het3; y Het3-alquilo C1-3;
o
cada R3 se selecciona independientemente de un radical cíclico de la fórmula (f)
15 en donde R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, alquiloxi C1-3 e hidroxi-alquilo C1-3; q es 1 o 2; X se selecciona de O, CH2 y CR9(OH), en donde R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-7; o X es un radical cíclico de la fórmula (g)
20 en donde r y s se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2, con la condición de que r + s � 2;
cada R4, R6 y R7 se selecciona cada uno independientemente de alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido
con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;
25 n, m y p se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 y 2; v es 0 o 1; y t y u se seleccionan cada uno independientemente de 1 y 2; W se selecciona de N y CR10; en donde R10 se selecciona de hidrógeno, halo y trifluorometilo;
30 en donde cada Het1 es un radical heterocíclico saturado seleccionado de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno
independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6; mono-, di- y tri-halo-alquilo C1-3; fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
cada Het2 es piridilo o pirimidilo; y
cada Het3 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropirano, piridilo; y pirimidinilo; estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y trifluorometilo;
halo se selecciona de fluoro, cloro, bromo y yodo;
y a las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los nombres de los compuestos de la presente invención se generaron según las reglas de nomenclatura acordadas por el Chemical Abstracts Service (CAS) utilizando el software Advanced Chemical Development, Inc., (ACD/Name product version 10.01; Build 15494, 1 Dec 2006). En el caso de formas tautoméricas, se generó el nombre de la forma tautomérica de la estructura representada. Sin embargo, debe quedar claro que la otra forma tautomérica no representada también está incluida dentro del alcance de la presente invención.
Definiciones
La notación alquilo C1-3 o alquilo C1-6 como se usa aquí, solo o como parte de un grupo, define un radical hidrocarburo saturado, lineal o ramificado, que tiene, a menos que se indique otra cosa, de 1 a 3 o de 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 1-metiletilo, butilo, 2-metil-1-propilo, 1,1-dimetiletilo, 3-metil-1-butilo, 1pentilo, 1-hexilo y similares.
La notación cicloalquilo C3-7, como se usa aquí, solo o como parte de un grupo, define un radical hidrocarburo cíclico, saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo.
El término “cicloalquil C3-7-alquilo C1-3” como se emplea aquí, solo o como parte de un grupo, define un radical hidrocarburo cíclico, saturado, que tiene de 3 a 7 átomos de carbono unidos a través de un radical hidrocarburo saturado, lineal, que tiene de 1 a 3 átomos de carbono, tal como ciclopropilmetilo, ciclopropiletilo, ciclobutilmetilo, y similares.
La notación halógeno o halo como se usa aquí, solo o como parte de otro grupo, se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos fluoro o cloro.
La notación mono-, di- o tri-halo-alquilo C1-3 define un grupo alquilo como se ha definido antes, sustituido con 1, 2 o 3 átomos de halógeno, tal como fluorometilo; difluorometilo; trifluorometilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 1,1-difluoroetilo; 3,3,3trifluoropropilo. Son ejemplos preferidos de estos grupos trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y 1,1-difluoroetilo.
La expresión “alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente" como se usa aquí, solo o como parte de otro grupo, define un grupo alquilo como se ha definido antes, sustituido con 1, 2, 3 o más átomos de halógeno, tal como fluorometilo; difluorometilo; trifluorometilo; 2,2,2-trifluoroetilo; 1,1-difluoroetilo; 3,3,3-trifluoropropilo. Son ejemplos preferidos de estos grupos trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo y 1,1-difluoroetilo.
Siempre que se usa el término "sustituido" en la presente invención, significa, a menos que se indique otra cosa o quede claro según el contexto, que uno o más hidrógenos, preferiblemente de 1 a 3 hidrógenos, más preferiblemente de 1 a 2 hidrógenos, más preferiblemente 1 hidrógeno, sobre el átomo o radical indicado en la expresión utilizando "sustituido" están reemplazados con una selección del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal, y que la sustitución dé como resultado un compuesto químicamente estable, esto es, un compuesto que sea suficientemente robusto para soportar el aislamiento hasta un grado de pureza útil a partir de una mezcla de reacción, y la formulación como un agente terapéutico.
Los sustituyentes cubiertos por los términos Het1, Het2 o Het3 pueden estar unidos al resto de la molécula de la fórmula (I) a través de cualquier carbono o heteroátomo, como corresponda, disponible del anillo, si no se especifica otra cosa. Así, por ejemplo. cuando el sustituyente Het1 es morfolinilo, puede ser 2-morfolinilo, 3-morfolinilo o 4morfolinilo; cuando el sustituyente Het2 o Het3 es piridilo, puede ser 2-piridilo, 3-piridilo o 4-piridilo. Los sustituyentes Het3 preferidos son aquellos que están ligados al resto de la molécula a través del átomo de nitrógeno.
Se podrá apreciar que algunos de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales de adición y solvatos farmacéuticamente aceptables pueden contener uno o más centros de quiralidad y pueden existir como formas estereoisómeras.
El término "formas estereoisómeras" como se ha usado aquí antes define todas las posibles formas isómeras que puedan tener los compuestos de la fórmula (I). A menos que se mencione o se indique otra cosa, la denominación química de los compuestos indica la mezcla de todas las posibles formas estereoquímicamente isómeras, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica. Más en particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes sobre los radicales saturados (parcialmente) cíclicos bivalentes pueden tener configuración cis o trans. Los compuestos que incluyen dobles enlaces pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho doble enlace. Las formas estereoisómeras de los compuestos de la fórmula (I) están incluidas dentro del alcance de esta invención.
Cuando se indica una forma estereoisómera específica, esto significa que dicha forma está sustancialmente libre, esto es está asociada con menos del 50 %, preferiblemente menos del 20 %, más preferiblemente menos del 10 %, aún más preferiblemente menos del 5 %, en particular menos del 2 % y lo más preferiblemente menos del 1 %, de los otros isómeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de la fórmula (I) se especifica por ejemplo como (R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S).
Siguiendo las convenciones de nomenclatura de CAS, cuando dos centros estereogénicos de configuración absoluta conocida están presentes en un compuesto, se asigna un descriptor R o S (basado en la regla de secuencias de Cahn-Ingold-Prelog) al centro quiral de más baja numeración, el centro de referencia. La configuración del segundo centro estereogénico se indica utilizando descriptores relativos [R*,R*] o [R*,S*], donde R* se especifica siempre como el centro de referencia y [R*,R*] indican centros con la misma quiralidad y [R*,S*] indican centros de distinta quiralidad. Por ejemplo, si el centro quiral de numeración más baja en el compuesto tiene una configuración S y el segundo centro es R, el descriptor estéreo debería ser especificado como S-[R*,S*].
Se presentan ahora las características preferidas de los compuestos de esta invención.
En una realización, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) y a las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en alquilo C1-6; (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3; [(alquiloxi C1-3)-alquiloxi C13]alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo; bencilo no sustituido; (benciloxi)alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con trihalo-alquilo C1-3; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; 4(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1-alquilo C1-3; Het2; y Het2-alquilo C1-3;
R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7; y alquilo C1-3 sustituido con uno
o más sustituyentes halo; y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6 no sustituido; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxilo, alcoxi C1-3 o trifluorometilo; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, hidroxilo, alcoxi C1-3 o trifluorometilo; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; Het3; y Het3-alquilo C1-3;
m, n y p son 0;
v es 0 o 1;
t y u son ambos 1;
cada R5 es hidrógeno;
W se selecciona de N y CR10; R10 se selecciona de hidrógeno y halo; Het3 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropirano; piridilo; y pirimidinilo; estando cada
uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; y halo se selecciona de fluoro y cloro;
y a las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) y a las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde
R1 se selecciona del grupo que consiste en (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más
sustituyentes halo seleccionados independientemente; y (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; R2 se selecciona del grupo que consiste en halo; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7; y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;
cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes hidroxilo; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes hidroxilo; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; Het3; y Het3-alquilo C1-3;
m, n y p son 0; v es 0 o 1; cada R5 es hidrógeno; W se selecciona de N y CR10; R10 se selecciona de hidrógeno y halo; Het3 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropirano; piridilo; y pirimidinilo; estando cada
uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo y alquilo C1-3; halo se selecciona de fluoro y cloro;
y a las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) y a las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde
se selecciona de (a’), (b’), (c’) y (d’):
v es 0 o 1; W se selecciona del grupo que consiste en N, CH, CCl y CF; Het3 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropirano; piridilo opcionalmente con un
sustituyente seleccionado de halo y alquilo C1-3; y pirimidinilo; halo se selecciona de fluoro y cloro; y a las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) y a las formas estereoquímicamente
isómeras de los mismos, en donde
se selecciona de (a’) y (d’): R1 es (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; R2 se selecciona de halo y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados
independientemente;
R3 se selecciona de hidrógeno; cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente hidroxi; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; piridilo opcionalmente con un sustituyente seleccionado de halo y alquilo C1-3; y pirimidinilo; W se selecciona de N, CH y CCl; v es 0; halo se selecciona de fluoro y cloro; y a las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) y a las formas estereoquímicamente
isómeras de los mismos, en donde R1 se selecciona del grupo que consiste en etoximetilo; 2,2,2-trifluoroetilo; ciclopropilmetilo; R2 se selecciona del grupo que consiste en cloro; metilo; trifluorometilo; y ciclopropilo;
se selecciona de (a’), (b’), (c’) y (d’): cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; 2-hidroxi-2-metil-propilo;
ciclopropilmetilo; ciclobutilmetilo; 4-hidroxi-ciclohexilo; 4-fluorofenilo; tetrahidropiran-4-ilo; piridin-2-ilo; piridin-3-ilo; piridin-4-ilo; pirimidin-2-ilo; 2-metil-piridin-4-ilo; 3-fluoro-piridin-4-ilo; 2-metil-piridin-5-ilo; y piridin-3-il-metilo; v es 0 o 1; W se selecciona del grupo que consiste en N, CH, CF y CCl;
y a las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) y a las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde
se selecciona de (a’) y (d’):
5 R1 es ciclopropilmetilo; R2 se selecciona de cloro y trifluorometilo; R3 se selecciona de hidrógeno; ciclopropilmetilo; 4-hidroxi-ciclohexilo; piridin-3-ilo; y pirimidin-2-ilo; W se selecciona de N, CH y CCl; v es 0;
10 y a las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) y a las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, como se han definido previamente, en donde
se selecciona de (d’); v es 0 o 1; y W es CH;
se selecciona de (d’); v es 0; y W es CH.
En una realización, la invención se refiere a los compuestos de la fórmula (I) y a las formas estereoquímicamente 20 isómeras de los mismos, en donde
el enlace dibujado hacia dentro del anillo indica que el enlace puede estar unido a cualquier átomo de carbono del anillo;
R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3; [(alquiloxi C1-3)-alquiloxi C1-3]alquilo C1-3; mono-, di- y tri-halo-alquilo C1-3; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados 25 independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(=O)R’, C(=O)OR’, C(=O)NR’R’’, mono- o di-(alquil C1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquil C3-7)alquiloxi C1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi, en donde R’ y R’’ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; (benciloxi)alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con
trihalo-alquilo C1-3; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1-alquilo C1-3; Het2; y Het2-alquilo C1-3;
R2 se selecciona de ciano; halo; mono-, di-y tri-halo-alquilo C1-3; mono-, di- o tri-halo-alquiloxi C1-3; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7; y (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3;
forma un radical seleccionado de (a), (b), (c) y (d):
en donde
el enlace dibujado hacia dentro de (a) indica que R4 puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono 2 y 3 del anillo;
10 R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6 no sustituido; alquilo C1-6 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi C1-3 o trifluorometilo; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y
15 trifluorometilo; Het3; y Het3-alquilo C1-3;
o
R3 es un radical cíclico de la fórmula (f)
en donde R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, alquiloxi C1-3 e hidroxi-alquilo C1-3;
20 q es 1 o 2; X se selecciona de O, CH2 o CR9(OH), en donde R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-7; o X es un radical cíclico de la fórmula (g)
en donde r y s se seleccionan independientemente de 0, 1 o 2, con la condición de que r + s 2;
25 R4, R6 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo C1-3 o mono-, di- y tri-halo-alquilo C1-3; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3 o mono-, di- y tri-halo-alquilo C1-3; n, m y p se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2; W se selecciona de N y CR10; en donde R10 se selecciona de hidrógeno, halo y trifluorometilo;
30 en donde
cada Het1 es un radical heterocíclico saturado seleccionado de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; o morfolinilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6; mono-, di- y tri-halo-alquilo C1-3; fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi; y
cada Het2 es un radical heterocíclico aromático seleccionado de piridilo o pirimidilo; y
cada Het3 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropirano, piridilo o pirimidinilo; estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y trifluorometilo;
y a las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En una realización, la invención se refiere a los compuestos según la fórmula (I) y a las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde
R1 se selecciona de alquilo C1-6, mono-, di- o tri-halo-alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con trihalo-alquilo C1-3; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1-alquilo C1-3; y Het2-alquilo C1-3;
R2 se selecciona de halo o mono-, di- y tri-halo-alquilo C1-3;
en donde R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6 no sustituido; alquilo C1-6 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; cicloalquilo C3-7 no
sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 o trifluorometilo; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; Het3; y Het3-alquilo C1-3; R4, R6 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo C1-3 o mono-, di- y tri-halo-alquilo C1-3; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3 o mono-, di- y tri-halo-alquilo C1-3; n, m y p se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2; W se selecciona de N y CR10; en donde R10 se selecciona de hidrógeno y halo; en donde Het1, Het2, Het3 son como se han definido previamente; y a las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En la realización previa, R5 es preferiblemente hidrógeno y n, m y p son preferiblemente, 0. En una realización, la invención se refiere a los compuestos según la fórmula (I) y a las formas estereoquímicamente
isómeras de los mismos, en donde R1 se selecciona de mono-, di- o tri-halo-alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; 4(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1-alquilo C1-3; y Het2-alquilo C1-3;
en donde
R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del
5 grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi C1-3 o trifluorometilo; cicloalquilo C3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 o trifluorometilo; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; Het3; y Het3-alquilo C1-3;
W se selecciona de N y CR10; en donde R10 se selecciona de hidrógeno y halo;
10 en donde R2, Het1, Het2, Het3 son como se han definido previamente; y a las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización, la invención se refiere a los compuestos según la fórmula (I) y a las formas estereoquímicamente
isómeras de los mismos, en donde R1 se selecciona de mono-, di- o tri-halo-alquilo C1-3; y (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3;
forma un radical seleccionado de (a’), (b’) y (c’):
en donde R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, y trifluorometilo; cicloalquilo C3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados
20 independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi y trifluorometilo; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; Het3; y Het3-alquilo C1-3; en donde Het3 se selecciona de tetrahidropirano, piridilo y pirimidinilo, estando cada uno de ellos opcionalmente
sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo y trifluorometilo; y R2 y W son como se han definido previamente;
25 y a las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización adicional, la invención se refiere a los compuestos según la fórmula (I) y a las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, en donde R1 se selecciona de CH2CF3 y ciclopropilmetilo; R2 se selecciona de fluoro, cloro y trifluorometilo;
en donde R3 se selecciona de hidrógeno; 2-hidroxi-2-metil-propilo; 4-hidroxi-ciclohexilo; piridilo; pirimidinilo; tetrahidropiranilo; y
5 piridilmetilo; W se selecciona de N y CR10; en donde R10 se selecciona de hidrógeno y cloro; y a las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos. En una realización adicional, la invención se refiere a los compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en 10 donde R2 es cloro o trifluorometilo y R3 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; 2-hidroxi-2-metil-propilo;
4-hidroxi-ciclohexilo; 2-piridilo; 2-pirimidinilo; 4-tetrahidropiranilo; y 3-piridilmetilo;
En los compuestos de la fórmula (I) el biciclo se une al resto de la molécula a través del átomo de
carbono * o del átomo de carbono** y R1, R2, W, y son como se han definido previamente, o una de sus
sales o solvatos farmacéuticamente aceptables. En una realización particular, se puede seleccionar el biciclo de uno 15 de los siguientes:
en donde R3 es como se ha definido previamente.
En una realización más particular, el biciclo se selecciona de (a’-1), (c’-1) y (c‘-2), en donde R3 y W son como se han definido previamente.
20 En una realización adicional, la invención se refiere a los compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en donde el biciclo se selecciona de (a’-1) y R3 se selecciona de hidrógeno; ciclohexilo sustituido con un radical hidroxilo; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3 y piridinilo.
En una realización adicional, la invención se refiere a los compuestos según cualquiera de las otras realizaciones, en donde el biciclo se selecciona de (c’-1) y R3 se selecciona de pirimidinilo. Los compuestos particulares preferidos se pueden seleccionar del grupo de: 8-cloro-7-[1-(2-piridinil)-1H-indol-5-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; trans-4-[5-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il]-ciclohexanol; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-7-[1-(2-pirimidinil)-1H-indol-5-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(2-pirimidinil)-1H-indol-5-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-7-(7-cloro-1H-indol-5-il]-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 5-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-t,t-dimetil-1H-indol-1-etanol; trans-4-[5-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-1H-indol-1-il]-ciclohexanol; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[2-(3-piridinilmetil)-2H-indazol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(3-piridinilmetil)-1H-indazol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-(1H-indol-4-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 7-(7-cloro-1H-indol-5-il)-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(2-pirimidinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(2-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(3-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(etoximetil)-7-[1-(2-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(etoximetil)-7-[1-(2-pirimidinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-(1H-indol-5-il)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-7-(7-cloro-1H-indol-5-il]-3-(etoximetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-(1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(etoximetil)-7-[1-(3-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(etoximetil)-7-[1-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-(7-fluoro-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(etoximetil)-7-(1H-indol-5-il)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(etoximetil)-7-[1-(3-piridinil)-1H-indol-5-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[7-fluoro-1-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(etoximetil)-7-[1-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-5-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
3-(etoximetil)-7-(1H-indol-5-il)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(3-piridinil)-1H-indol-5-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-8-metil-7-[1-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-5-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-ciclopropil-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[7-fluoro-1-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-5-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-7-[1-(ciclobutilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-8-metil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(2-piridinil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(3-fluoro-4-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(4-piridinil)-1H-indol-5-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(4-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(4-fluorofenil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(2-metil-4-piridinil)-1H-indol-5-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(2-metil-4-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[7-fluoro-1-(3-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 3-(etoximetil)-8-metil-7-[1-(6-metil-3-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 7-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,4-dihidro-4-(2-pirimidinil)-2H-1,4-benzoxazina; 7-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,4-dihidro-4-(2-pirimidinil)-2H-1,4-benzoxazina; 7-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,4-dihidro-4-(2-piridinil)-2H-1,4-benzoxazina; 7-[8-cloro-3-(etoximetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,4-dihidro-4-(2-piridinil)-2H-1,4-benzoxazina; 7-[8-cloro-3-(etoximetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,4-dihidro-4-(2-pirimidinil)-2H-1,4-benzoxazina; 7-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,4-dihidro-4-(3-piridinil)-2H-1,4-benzoxazina; 7-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,4-dihidro-4-(3-piridinil)-2H-1,4-benzoxazina; 7-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,4-dihidro-4-(6-metil-3-piridinil)-2H-1,4
benzoxazina; 7-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,4-dihidro-4-(6-metil-3-piridinil)-2H-1,4-benzoxazina; 7-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,4-dihidro-4-(4-piridinil)-2H-1,4-benzoxazina; 7-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,4-dihidro-4-(2-metil-4-piridinil)-2H-1,4
benzoxazina; 7-[3-(ciclopropilmetil-8-trifluorometil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina, y 3-(ciclopropilmetil)-7-(2,3-dihidro-1H-indol-5-il)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; y las formas estereoisómeras, las sales de adición de ácido y los solvatos de los mismos. En una realización, el compuesto de la fórmula (I) se selecciona del grupo de: trans-4-[5-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-1H-indol-5-il]-ciclohexanol; 8-cloro-7-(7-cloro-1H-indol-5-il)-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(3-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; y
7-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,4-dihidro-4-(2-pirimidinil)-2H-1,4-benzoxazina;
y las formas estereoisómeras, las sales de adición de ácido y los solvatos de los mismos.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de la fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables también pueden encontrar utilidad, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.
Las sales de adición de ácido y de base farmacéuticamente aceptables como las mencionadas antes o las que se mencionan de aquí en adelante se supone que comprenden las formas de sales de adición de ácido y de base terapéuticamente activas, no tóxicas, que pueden formar los compuestos de la fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener de forma conveniente tratando la forma de base con el ácido apropiado. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como los ácidos hidrohálicos, p.ej. los ácidos clorhídrico o bromhídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (esto es, etanodioico), malónico, succínico (esto es, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y similares. A la inversa, dichas formas de sales se pueden convertir en la forma de base libre por tratamiento con una base apropiada.
Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un protón ácido se pueden convertir también en sus formas de sales de adición de metales o de aminas no tóxicas, por tratamiento con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas de sales básicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalino-térreos, p.ej. las sales de litio, de sodio, de potasio, de magnesio, de calcio y similares, las sales con bases orgánicas, p.ej. sales de aminas primarias, secundarias y terciarias alifáticas y aromáticas tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. A la inversa la forma de sal se puede convertir en forma de ácido libre por tratamiento con un ácido.
El término solvato comprende las formas de adición del disolvente así como las sales de las mismas, que pueden formar los compuestos de la fórmula (I). Son ejemplos de tales formas de adición de disolvente p.ej. hidratos, alcoholatos y similares.
En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se menciona en relación a un compuesto según la fórmula (I), comprende todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, ya estén presentes en la naturaleza o ya sean producidas sintéticamente, con la riqueza natural o en una forma isotópicamente enriquecida. Los compuestos radiomarcados de la fórmula (I) pueden comprender un isótopo radiactivo seleccionado del grupo de 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, el isótopo radiactivo se selecciona del grupo de 3H, 11C y 18F.
Preparación
Los compuestos según la invención se pueden preparar en general por una sucesión de etapas, cada una de las cuales es conocida por los expertos. En particular, los compuestos se pueden preparar según los siguientes métodos de síntesis.
Los compuestos de la fórmula (I) se pueden sintetizar en la forma de mezclas racémicas de los enantiómeros que se pueden separar uno de otro siguiendo procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de la fórmula (I) se pueden convertir en las correspondientes formas de sales diastereoisómeras por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas de sales diastereoisómeras se separan posteriormente, por ejemplo, mediante cristalización selectiva o fraccionada y los enantiómeros se liberan mediante álcalis. Una manera alternativa de separación de las formas enantiómeras de los compuestos de la fórmula (I) implica la cromatografía de líquidos usando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isómeras puras se pueden derivar también de las correspondientes formas estereoquímicamente isómeras puras de los materiales de partida apropiados, siempre que la reacción tenga lugar de forma estereoespecífica.
A. Preparación de los compuestos finales
Procedimiento experimental 1
Los compuestos finales según la fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (II) con un compuesto de la fórmula (III) según el esquema de reacción (1), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado, tal como, por ejemplo, 1,4-dioxano/DMF, en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, NaHCO3 o Na2CO3 acuoso, un catalizador de complejo de Pd tal como, por ejemplo, Pd(PPh3)4 en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción a 150 ºC bajo irradiación con microondas, por ejemplo durante 10 min. En el esquema de reacción (1), todas las variables son como se definen en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo. R11 y R12 pueden ser hidrógeno o alquilo, o se pueden considerar juntos para formar, por ejemplo, un radical bivalente de la fórmula –CH2CH2-, –CH2CH2CH2-, o – C(CH3)2C(CH3)2-.
Esquema de reacción 1
Procedimiento experimental 2
Los compuestos finales según la fórmula (I) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica por ciclación de un compuesto intermedio de la fórmula (IV) en presencia de un agente halogenante tal como, por ejemplo, oxicloruro de fósforo(V) (POCl3) o mezcla de tricloroacetonitrilo-trifenilfosfina en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dicloroetano o acetonitrilo agitado bajo irradiación con microondas, durante un período de tiempo adecuado que permita la terminación de la reacción, tal como, por ejemplo, 50 min a una temperatura entre 140-200 ºC.
Alternativamente, los compuestos finales de la fórmula (I) se pueden preparar calentando el compuesto intermedio de la fórmula (IV) durante un período de tiempo adecuado que permita la terminación de la reacción, tal como, por ejemplo, 1 h a una temperatura entre 140-200 °C. En el esquema de reacción (2), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 2
Procedimiento experimental 3
Los compuestos finales según la fórmula (I) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica análogos a las síntesis descritas en J. Org. Chem., 1966, 31, 251, o J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019, por ciclación de los compuestos intermedios de la fórmula (V) en condiciones adecuadas en presencia de un orto-éster adecuado de la fórmula (VI), en donde R es un sustituyente adecuado tal como, por ejemplo, un grupo metilo, según el esquema de reacción (3). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, xileno. Típicamente, se puede agitar la mezcla durante 1 a 48 h a una temperatura entre 100-200 ºC. En el esquema de reacción (3), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Alternativamente, los compuestos finales según la fórmula (I) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica análogos a la síntesis descrita en Tetrahedron Lett., 2007, 48, 2237-2240 por reacción del compuesto intermedio de la fórmula (V) con ácidos carboxílicos de la fórmula (VII) o equivalentes ácidos tales como haluros de ácido de la fórmula (VIII) para obtener los compuestos finales de la fórmula (I). La reacción se puede llevar a cabo utilizando un agente halogenante tal como, por ejemplo, una mezcla de tricloroacetonitrilo-trifenilfosfina en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dicloroetano agitado a una temperatura entre 100-200 ºC durante 1 a 48 h o bajo irradiación con microondas durante 20 min. En el esquema de reacción (3), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Procedimiento experimental 4
Los compuestos finales según la fórmula (I), en donde R1 es Het1-alquiloC1 o un sustituyente 4-(2,3,4,5-tetrahidro
10 benzo[f][1,4]oxazepin)metilo como se ha definido previamente, en donde Het1 se representa aquí como está unido por medio del átomo de nitrógeno, denominados en esta memoria (I-a), se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica por la reacción de un compuesto intermedio de la fórmula (IX) en
condiciones estándar de Mannich con un compuesto intermedio de la fórmula (X) en donde es como se ha definido antes. La reacción se puede llevar a cabo en presencia de formaldehído con un disolvente adecuado tal
15 como, por ejemplo, AcOH agitado a una temperatura adecuada por ejemplo, 80 ºC durante un período de tiempo que permita la terminación de la reacción, por ejemplo, 16 h. En el esquema de reacción (4), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 4
20 Procedimiento experimental 5
Alternativamente, los compuestos finales según la fórmula (I), en donde R1 es Het1-alquiloC1 o un sustituyente 4(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepin)metilo como se ha definido previamente, en donde Het1 está unido por medio del átomo de nitrógeno, denominados en esta memoria (I-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de la fórmula (X) con un intermedio de la fórmula (XI) bajo condiciones de aminación reductora que son
25 conocidas para los expertos en la técnica. Esto se ilustra en el esquema de reacción (5), en donde todas las variables se definen como en la fórmula (I). La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, en presencia de borohidruro de triacetoxi en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como, por ejemplo, DCE a una temperatura adecuada, típicamente a temperatura ambiente, durante un período de tiempo que permita la terminación de la reacción.
30 Esquema de reacción 5 Las transformaciones de diferentes grupos funcionales presentes en los compuestos finales, en otros grupos funcionales según la fórmula (I), se pueden llevar a cabo por métodos de síntesis bien conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) que contienen la función carbamato en su estructura,
5 podrían ser hidrolizados siguiendo procedimientos conocidos por los expertos en la técnica para dar los compuestos finales de la fórmula (I) que contienen un amino.
B. Preparación de los compuestos intermedios
Procedimiento experimental 6
Los compuestos intermedios según la fórmula (IV) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica
10 análogos a las síntesis descritas en J. Org. Chem., 1966, 31, 251, o J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019, por reacción de los compuestos intermedios de la fórmula (V) en condiciones adecuadas en presencia de un orto-éster adecuado de la fórmula (VI), en donde R es un grupo adecuado como, por ejemplo, metilo, según el esquema de reacción (6). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, xileno. Típicamente, se puede agitar la mezcla durante 1 a 48 h a una temperatura entre 100-200 °C. En el esquema de
15 reacción (6), todas las variables se definen como en la fórmula (I). Alternativamente, los compuestos finales según la fórmula (IV) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica análogos a la síntesis descrita en Tetrahedron Lett., 2007, 48, 2237-2240 por reacción del compuesto intermedio de la fórmula (V) con ácidos carboxílicos de la fórmula (VII) o equivalentes ácidos tales como haluros de ácido de la fórmula (VIII) para obtener los compuestos finales de la fórmula (IV). La reacción se puede llevar a cabo utilizando un agente halogenante tal
20 como, por ejemplo, una mezcla de tricloroacetonitrilo-trifenilfosfina en presencia de un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dicloroetano agitado a una temperatura entre 100-200 ºC durante 1 a 48 horas o bajo irradiación con microondas durante 20 min. En el esquema de reacción (6), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 6
25 Procedimiento experimental 7
Los compuestos intermedios según la fórmula (V) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (XII) con hidrazina según el esquema de reacción (7), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado, tal como, por ejemplo, etanol o THF, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción, por ejemplo, a 160 ºC bajo irradiación con microondas, durante 20
30 min o por el clásico calentamiento térmico a 90 ºC durante 16 h.. En el esquema de reacción (7), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 7
Procedimiento experimental 8
Los compuestos intermedios según la fórmula (XII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (XIII) con un compuesto de la fórmula (III) según el esquema de reacción (8). Todas las variables se definen como en la fórmula (I) y (III) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 8
Procedimiento experimental 9
Los compuestos intermedios según la fórmula (IX) se pueden preparar por procedimientos conocidos en la técnica
10 análogos a las síntesis descritas en J. Org. Chem., 1966, 31, 251, o J. Heterocycl. Chem., 1970, 7, 1019, por ciclación del compuesto intermedio de la fórmula (V) en condiciones adecuadas en presencia de un orto-éster adecuado de la fórmula (VI), tal como, por ejemplo, ortoformiato de metilo, en donde R1 es H y R es metilo, según el esquema de reacción (9). La reacción se puede llevar a cabo de forma neta o en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, xileno. Típicamente, se puede agitar la mezcla durante 1 a 48 h a una temperatura entre 100-200 ºC.
15 En el esquema de reacción (9), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 9
Procedimiento experimental 10
Los compuestos intermedios de la fórmula (XI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de
20 la fórmula (IX) en condiciones de reacción estándar de Vilsmeir-Haack tales como, por ejemplo, DMF y oxicloruro de fósforo(V) (POCl3) de temperatura ambiente a 140 ºC con calentamiento térmico clásico o bajo irradiación con microondas, durante un período de tiempo adecuado que permita la terminación de la reacción, tal como, por ejemplo, 1 h. En el esquema de reacción (10), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 10
Procedimiento experimental 11
Los compuestos intermedios de la fórmula (II) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica por ciclación de un compuesto intermedio de la fórmula (XIV) en presencia de un agente halogenante tal como, por ejemplo, oxicloruro de fósforo(V) (POCl3) en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, dicloroetano agitado bajo irradiación con microondas, durante un período de tiempo adecuado que permita la terminación de la reacción, tal como, por ejemplo, 5 min a una temperatura entre 140-200 ºC. En el esquema de reacción (11), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 11
Procedimiento experimental 12
Alternativamente, los compuestos intermedios de la fórmula (II) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica por ciclación de un compuesto intermedio de la fórmula (XV) con calentamiento durante un
15 período de tiempo adecuado que permita la terminación de la reacción, tal como, por ejemplo, 1 h a una temperatura entre 140-200 ºC. En el esquema de reacción (12), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 12
20 Procedimiento experimental 13
Los compuestos intermedios según la fórmula (XIV) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica por reacción de un compuesto intermedio de la fórmula (XVI) con haluros de ácido de la fórmula (VIII). La reacción se puede llevar a cabo utilizando un disolvente inerte tal como, por ejemplo, DCM, en presencia de una base tal como, por ejemplo, TEA, por ejemplo a temperatura ambiente durante un período de tiempo adecuado que
25 permita la terminación de la reacción, por ejemplo 20 min. En el esquema de reacción (13), todas las variables se definen como en la fórmula (I).
Esquema de reacción 13
Procedimiento experimental 14
Los compuestos intermedios según la fórmula (XV) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica por reacción de un compuesto intermedio de la fórmula (XVII) con haluros de ácido de la fórmula (VIII). La reacción se puede llevar a cabo utilizando un disolvente inerte tal como, por ejemplo, DCM, en presencia de una base tal como, por ejemplo, TEA, por ejemplo a temperatura ambiente durante un período de tiempo adecuado que permita la terminación de la reacción, por ejemplo 20 min. En el esquema de reacción (14), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 14
Los compuestos intermedios según la fórmula (XVII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (XIII) con hidrazina según el esquema de reacción (15), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, THF o 1,4-dioxano en condiciones
15 térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción por ejemplo a 160 ºC bajo irradiación con microondas durante 30 min o por calentamiento térmico clásico a 70 ºC durante 16 h. En el esquema de reacción (15), R2 es como se define en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 15
20 Procedimiento experimental 16
Los compuestos intermedios según la fórmula (XVI) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (XVIII) con hidrazina según el esquema de reacción (16), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado, tal como, por ejemplo, etanol, THF o 1,4-dioxano en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción por ejemplo a 160 ºC bajo irradiación con
25 microondas durante 30 min o por calentamiento térmico clásico a 70 ºC durante 16 h. En el esquema de reacción (16), R2 es como se define en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 16
Procedimiento experimental 17
Los compuestos intermedios según la fórmula (XVIII) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (XIII) con alcohol bencílico según el esquema de reacción (17), una reacción que se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado, tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida en presencia de una base adecuada, tal como, por ejemplo, hidruro de sodio a temperatura ambiente durante un período de tiempo adecuado que permita la terminación de la reacción, tal como, por ejemplo, 1 h. En el esquema de reacción (17), R2 se define como en la fórmula (I) y halo es cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 17
Procedimiento experimental 18
Los compuestos intermedios de la fórmula (XIII) en donde R2 es trifluorometilo, denominados aquí (XIII-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de la fórmula (XIII) en donde R2 es yodo, denominado aquí (XIIIb), con un agente trifluorometilante adecuado, tal como, por ejemplo, éster metílico del ácido
15 fluorosulfonil(difluoro)acético, según el esquema de reacción (18). Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como, por ejemplo, N,N-dimetilformamida en presencia de un agente de acoplamiento adecuado tal como por ejemplo, yoduro de cobre, en condiciones térmicas tales como, por ejemplo, calentando la mezcla de reacción por ejemplo a 160 ºC bajo irradiación con microondas durante 45 min. En el esquema de reacción (18), halo es cloro, bromo o yodo.
20 Esquema de reacción 18
Procedimiento experimental 19
Los compuestos intermedios de la fórmula (XIII) en donde R2 es yodo, denominados aquí (XIII-b), se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de la fórmula (XIX) con una base fuerte, tal como por
25 ejemplo, n-butil-litio, y tratamiento posterior con un agente yodante, tal como por ejemplo, yodo. Esta reacción se lleva a cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como, por ejemplo, THF a una temperatura de por ejemplo -78 ºC durante un período de tiempo que permita la terminación de la reacción tal como por ejemplo, 2 h. En el esquema de reacción (19), halo puede ser cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 19
Procedimiento experimental 20
Los intermedios de la fórmula (III) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica por reacción de un intermedio de la fórmula (XX) con una fuente de boro adecuada tal como, por ejemplo,
5 bis(pinacolato)diboro en presencia de un catalizador de paladio tal como, por ejemplo, dicloruro de 1,1’bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio(II) en un disolvente de reacción inerte tal como, por ejemplo, DCM, como se muestra en el esquema de reacción (20). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de una sal adecuada tal como, por ejemplo, acetato de potasio a una temperatura de, por ejemplo, 110 ºC durante, por ejemplo, 16 h.
Adicionalmente los intermedios de la fórmula (III) se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la
10 técnica de intercambio halógeno-metal y posterior reacción con una fuente apropiada de boro a partir de los intermedios de la fórmula (XX). Este tipo de reacción se puede llevar a cabo utilizando, por ejemplo, un intermedio de la fórmula (XX) y un compuesto órgano-litio tal como, por ejemplo, n-butil-litio. La reacción se puede llevar a cabo a una temperatura de, por ejemplo, -40 ºC en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, THF. Esta reacción va seguida por la posterior reacción con una fuente de boro adecuada tal como, por ejemplo, trimetoxiborano.
15 En el esquema de reacción (20), todas las variables se definen como en la fórmula (I), R11 y R12 pueden ser hidrógeno o alquilo, o se pueden considerar juntos para formar por ejemplo un radical bivalente de la fórmula – CH2CH2-, –CH2CH2CH2-, o –C(CH3)2C(CH3)2-.y halo es un halógeno adecuado tal como, por ejemplo, bromo.
Esquema de reacción 20
20 Procedimiento experimental 21
Los intermedios de la fórmula (XX) en los que
forma un radical seleccionado de (a), (b), (c), (d) o (e) y en
donde R3 es como se define en la fórmula (I) pero distinto de hidrógeno, denominados aquí (XXI) o (XXII), se pueden
preparar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica haciendo reaccionar un intermedio de la fórmula (XXI-a)
o (XXII-a) en donde R3 es hidrógeno, con un compuesto intermedio de la fórmula (XXIII) en condiciones de
25 alquilación, por ejemplo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2CO3 o NaH en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como, por ejemplo, DMF. La reacción se puede llevar a cabo bajo irradiación con microondas a una temperatura adecuada, típicamente 150 ºC, durante un período de tiempo adecuado que permita la terminación de la reacción. En el esquema de reacción (21), todas las variables se definen como en la fórmula (I). LG es un grupo saliente adecuado para las reacciones de alquilación tal como, por ejemplo, halo, tosilo y mesilo, y
30 halo puede ser cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 21
Procedimiento experimental 22
Los intermedios de la fórmula (XXI) en donde n es cero, denominados aquí (XXI-b) y (XXII) donde halo es bromo o yodo, se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica haciendo reaccionar un intermedio de la 5 fórmula (XXIV) o (XXV) con un agente halogenante adecuado. Esta reacción se muestra en el esquema de reacción (22). La reacción se puede llevar a cabo con agentes halogenantes tales como N-bromosuccinimida, Nyodosuccinimida, a temperaturas que varían de temperatura ambiente a temperatura de reflujo, en un disolvente de reacción inerte tal como, DMF, DCM, CHCl3 o AcOH. Típicamente, se puede agitar la mezcla de reacción durante 15 minutos a 48 h a una temperatura entre 0-100 ºC. En el esquema de reacción (22), todas las variables se definen
10 como en la fórmula (I) y halo puede ser cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 22
Procedimiento experimental 23
Los intermedios de la fórmula (XXIV) o (XXV) en donde R3 es como se define en la fórmula (I) pero distinto de
15 hidrógeno, se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica haciendo reaccionar un intermedio de la fórmula (XXIV) o (XXV), en donde R3 es hidrógeno, denominados aquí (XXIV-a) o (XXV-a), con un compuesto intermedio de la fórmula (XXIII) en condiciones de alquilación, como se ilustra en el esquema de reacción (23). En el esquema de reacción (23), todas las variables se definen como en la fórmula (I), LG es un grupo saliente adecuado para alquilación tal como, por ejemplo, halo, tosilo, mesilo, y halo puede ser cloro, bromo o yodo.
20 Esquema de reacción 23 Procedimiento experimental 24
Los intermedios de la fórmula (XXIV) o (XXV) en donde R3 es 4-hidroxi-4-alquilciclohexan-1-ilo, denominados aquí (XXIV-b) o (XXV-b), se pueden preparar siguiendo procedimientos conocidos en la técnica haciendo reaccionar un 5 intermedio de la fórmula (XXIV-c) o (XXV-c) con una fuente de alquilo organometálico tal como, por ejemplo, R9MgHal o R9Li, en donde Hal es un haluro. Esta reacción se muestra en el esquema de reacción (24). La reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de reacción inerte tal como, por ejemplo, THF, éter dietílico o 1,4-dioxano. Típicamente, la mezcla se puede agitar de 1 a 48 h a una temperatura entre 0-100 ºC. En el esquema de reacción (24), todas las variables se definen como en la fórmula (I), halo puede ser cloro o bromo y R9 es alquilo C1-3 o
10 cicloalquilo C3-7.
Esquema de reacción 24
Procedimiento experimental 25
Los intermedios de la fórmula (XXI) o (XXII) en donde R3 es 4-hidroxi-ciclohexan-1-ilo, denominados aquí (XXI-c) o
15 (XXII-c), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de la fórmula (XXI-d) o (XXII-d) en condiciones reductoras que son conocidas por los expertos en la técnica. La reacción se ilustra en el esquema de reacción (25). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un agente reductor tal como, por ejemplo, borohidruro de sodio en un disolvente adecuado tal como, por ejemplo, metanol. La reacción se puede realizar a una temperatura adecuada, típicamente temperatura ambiente, durante un período de tiempo adecuado que permita la terminación
20 de la reacción. En el esquema de reacción (25), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo puede ser cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 25
Procedimiento experimental 26
Los intermedios de la fórmula (XXI) y (XXII) en donde R3 es 4-oxo-ciclohexan-1-ilo, denominados aquí (XXI-d) o
5 (XXII-d), se pueden preparar sometiendo un intermedio acetal de la fórmula (XXI-e) o (XXII-e) a condiciones de desprotección adecuadas para la función carbonilo conocidas por los expertos en la técnica. Esta reacción se ilustra en el esquema de reacción (26). La reacción se puede llevar a cabo en presencia de un ácido tal como, por ejemplo, ácido p-toluenosulfónico, en un disolvente de reacción adecuado tal como, por ejemplo, acetona. La reacción se puede realizar convenientemente bajo irradiación con microondas a una temperatura adecuada, típicamente a 100
10 ºC, durante un período de tiempo adecuado que permita la terminación de la reacción. En el esquema de reacción (26), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo puede ser cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 26
Procedimiento experimental 27
15 Los intermedios de la fórmula (XXI) o (XXII) en donde es un radical de la fórmula (a), (b), (c), (d) o (e) y R3 es
en donde Z es –O-,
o
y cada r y s es como se ha definido en la fórmula (I), denominados aquí (XXI-c) o (XXI’-c), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de la
fórmula (XXI) en donde
es un radical de la fórmula (a), (b), (c), (d) o (e) y R3 es H, denominado aquí (XXI-f) o (XXI’-f) con un intermedio de la fórmula R3-LG (XXIII) en donde R3 es como se ha definido anteriormente, 5 denominado aquí (XXIII-a) según el esquema de reacción (27). La reacción se puede llevar a cabo en condiciones de alquilación que son conocidas por los expertos en la técnica, por ejemplo, en presencia de una base tal como, por ejemplo, hidróxido de potasio en un disolvente de reacción adecuado tal como, por ejemplo, dimetilsulfóxido. La reacción se puede realizar a una temperatura adecuada, típicamente a 60 ºC, durante un período de tiempo adecuado que permita la terminación de la reacción. En el esquema de reacción (27), todas las variables se definen
10 como en la fórmula (I), LG es un grupo saliente adecuado para alquilación tal como por ejemplo, halo, tosilo, mesilo y halo puede ser cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 27
Procedimiento experimental 28
15 Los intermedios de la fórmula (XXI) en donde es un radical de la fórmula (d), denominados aquí (XXI-g), se pueden preparar haciendo reaccionar un derivado orto-aminofenol de la fórmula (XXVI) con 1,2-dibromoetano comercialmente disponible en condiciones de alquilación, tales como por ejemplo, llevando a cabo la reacción en presencia de una base tal como, por ejemplo, K2CO3 en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como, por ejemplo, DMF. La reacción se puede llevar a cabo bajo irradiación con microondas a una temperatura adecuada,
20 típicamente 180 ºC, durante un período de tiempo adecuado que permita la terminación de la reacción. En el esquema de reacción (28), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo puede ser cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 28
25 Procedimiento experimental 29
Los intermedios de la fórmula (XXVI), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de la fórmula (XXVII) con una N-halosuccinimida tal como N-clorosuccinimida (NCS), N-bromosuccinimida (NBS), o N-yodosuccinimida
(NIS) según el esquema de reacción (29). Esta reacción se puede llevar a cabo en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como, por ejemplo, DMF, DCM o AcOH. La reacción se realiza típicamente a temperatura ambiente durante 1 a 24 h. En el esquema de reacción (29), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y halo puede ser cloro, bromo o yodo.
Esquema de reacción 29
Procedimiento experimental 30
Los intermedios de la fórmula (XXVII), en donde R3 es , denominados aquí (XXVII-a), se pueden preparar haciendo reaccionar un intermedio de la fórmula (XVIII) en donde R3 es H, denominado aquí (XXVII-b), con un derivado de cetona cíclica de la fórmula (XXVIII), en condiciones de aminación reductora conocidas por los expertos en la técnica. Esto se ilustra en el esquema de reacción (30). La reacción se puede llevar a cabo, por ejemplo, en presencia de triacetoxiborohidruro de sodio en un disolvente de reacción inerte adecuado tal como, por ejemplo, DCE, a una temperatura de reacción adecuada típicamente a temperatura ambiente durante un período de tiempo adecuado que permita la terminación de la reacción. En el esquema de reacción (30), todas las variables se definen como en la fórmula (I) y Z se define como en el procedimiento experimental (27).
Esquema de reacción 30
Los intermedios de las fórmulas (VI), (VII), (VIII), (XX), (XXII-a), (XXIII), (XXIII-a), (XXVII-b) y (XXVIII) están comercialmente disponibles o se pueden preparar según procedimientos generalmente conocidos por los expertos en la técnica.
Farmacología
Los compuestos proporcionados en esta invención son moduladores alostéricos positivos (PAMs) de los receptores metabotrópicos de glutamato, en particular son moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Los compuestos de la presente invención no parece que se unan al sitio de reconocimiento del glutamato, el sitio del ligando ortostérico, sino en su lugar a un sitio alostérico dentro de las siete regiones transmembranales del receptor. En presencia de glutamato o de un agonista de mGluR2, los compuestos de esta invención aumentan la respuesta del mGluR2. Se espera que los compuestos proporcionados en esta invención tengan sus efectos en el mGluR2 en virtud de su capacidad para aumentar la respuesta de tales receptores al glutamato o a los agonistas de mGluR2, aumentando la respuesta del receptor.
Como se usa aquí, el término "tratamiento" se pretende que se refiera a todos los procesos, en donde pueda haber una ralentización, interrupción, detención o parada de la evolución de una enfermedad, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a un compuesto según la fórmula general (I), a sus formas estereoisómeras y a las sales de adición de ácido o de base y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso como un medicamento.
La invención se refiere también al uso de un compuesto según la fórmula general (I), de sus formas estereoisómeras y de las sales de adición de ácido o de base y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, o de una composición farmacéutica según la invención para la fabricación de un medicamento.
La presente invención se refiere también a un compuesto según la fórmula general (I), a sus formas estereoisómeras y a las sales de adición de ácido o de base y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, o a una composición farmacéutica según la invención para uso en el tratamiento o prevención, en particular en el tratamiento, de una enfermedad en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos de mGluR2, en particular sus moduladores alostéricos positivos.
La presente invención se refiere también al uso de un compuesto según la fórmula general (I), de sus formas estereoisómeras y de las sales de adición de ácido o de base y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, o de una composición farmacéutica según la invención para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención, en particular para el tratamiento, de una enfermedad en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos de mGluR2, en particular sus moduladores alostéricos positivos.
La presente invención se refiere también a un compuesto según la fórmula general (I), a sus formas estereoisómeras y a las sales de adición de ácido o de base y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, o a una composición farmacéutica según la invención para uso en el tratamiento, prevención, mejora, control o reducción del riesgo de diferentes trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
También, la presente invención se refiere al uso de un compuesto según la fórmula general (I), de sus formas estereoisómeras y de las sales de adición de ácido o de base y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, o de una composición farmacéutica según la invención en la fabricación de un medicamento para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de diferentes trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción de glutamato en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
En particular, los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato, incluyen una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como, por ejemplo, déficits cerebrales subsiguientes a cirugía cardíaca de by-pass e injertos, ictus, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismos de cabeza, hipoxia perinatal, parada cardíaca, daño neuronal hipoglucémico, demencia (incluyendo la demencia inducida por el SIDA), enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, daño ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, espasmos musculares y trastornos asociados con la espasticidad muscular incluyendo temblores, epilepsia, convulsiones, migraña (incluyendo dolor de cabeza con migraña), incontinencia urinaria, dependencia/abuso de sustancias, abstinencia de sustancias (incluyendo sustancias tales como, por ejemplo, opiáceos, nicotina, productos del tabaco, alcohol, benzodiazepinas, cocaína, sedantes, hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (incluyendo trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, y trastorno obsesivo compulsivo), trastornos del estado de ánimo (incluyendo depresión, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, manía, trastornos bipolares, tales como manía bipolar), trastorno de estrés post-traumático, neuralgia del trigémino, pérdida de oído, tinnitus, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (incluyendo estados agudos y crónicos, dolor severo, dolor incoercible, dolor neuropático, y dolor post-traumático), disquinesia tardía, trastornos del sueño (incluyendo narcolepsia), trastorno de déficit de atención/hiperactividad, y trastorno de conducta.
En particular, la afección o enfermedad es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad,, seleccionado del grupo de agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (GAD), trastorno mixto de ansiedad y depresión, trastorno obsesivo compulsivo (OCD), trastorno de pánico, trastorno de estrés post-traumático (PTSD), fobia social y otras fobias.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico seleccionado del grupo de esquizofrenia, trastorno de delirio, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico inducido por sustancias.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de personalidad seleccionado del grupo de trastorno de personalidad obsesivo compulsivo y trastorno esquizoide, esquizotípico.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias o con abuso de sustancias seleccionado del grupo de abuso de alcohol, dependencia del alcohol, abstinencia del alcohol, delirio por abstinencia de alcohol, trastorno psicótico inducido por alcohol, dependencia de anfetaminas, abstinencia de anfetaminas, dependencia de cocaína, abstinencia de cocaína, dependencia de nicotina, abstinencia de nicotina, dependencia de opioides y abstinencia de opioides.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la conducta alimentaria seleccionado del grupo de anorexia nerviosa y bulimia nerviosa.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del estado de ánimo seleccionado del grupo de trastornos bipolares (I & II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor, depresión resistente a tratamiento, depresión bipolar, y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es la migraña.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es la epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo de epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico de petit mal, estado epiléptico de grand mal, epilepsia parcial con o sin deterioro de la conciencia, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua, y otras formas de epilepsia.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es el trastorno de déficit de atención/hiperactividad.
Preferiblemente, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de delirio, delirio persistente inducido por sustancias, demencia, demencia debida a enfermedad por VIH, demencia debida a la enfermedad de Huntington, demencia debida a la enfermedad de Parkinson, demencia de tipo Alzheimer, síntomas de comportamiento y psicológicos de la demencia, demencia persistente inducida por sustancias y deterioro cognitivo suave.
De los trastornos mencionados antes, es de particular importancia el tratamiento de las psicosis, tales como esquizofrenia, síntomas de comportamiento y psicológicos de la demencia, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, depresión bipolar, ansiedad, depresión, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estrés post-traumático, manía bipolar, abuso de sustancias y trastorno mixto de ansiedad y depresión.
De los trastornos mencionados antes, es de particular importancia el tratamiento de la ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión, y epilepsia
Actualmente, la cuarta edición del Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) de la Asociación Psiquiátrica Americana proporciona una herramienta de diagnóstico para la identificación de los trastornos descritos aquí. Los expertos en la técnica reconocerán que existen nomenclaturas, nosologías, y sistemas de clasificación alternativos para los trastornos neurológicos y psiquiátricos descritos aquí, y que éstos evolucionan con el progreso médico y científico.
Por lo tanto, la invención se refiere también a un compuesto según la fórmula general (I), a sus formas estereoisómeras y a las sales de adición de ácido o de base y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria.
La invención se refiere también a un compuesto según la fórmula general (I), a sus formas estereoisómeras y a las sales de adición de ácido o de base y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para uso en el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas aquí anteriormente.
La invención se refiere también a un compuesto según la fórmula general (I), a sus formas estereoisómeras y a las sales de adición de ácido o de base y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para el tratamiento o prevención, en particular tratamiento, de una cualquiera de las enfermedades mencionadas aquí anteriormente.
La invención se refiere también al uso de un compuesto según la fórmula general (I), de sus formas estereoisómeras y de las sales de adición de ácido o de base y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento o prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria.
La invención se refiere también al uso de un compuesto según la fórmula general (I), de sus formas estereoisómeras y de las sales de adición de ácido o de base y solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas aquí anteriormente.
Los compuestos de la presente invención se pueden administrar a los mamíferos, preferiblemente a los seres humanos, para el tratamiento o prevención de una cualquiera de las enfermedades mencionadas aquí anteriormente.
Se describe también un método para tratar a los animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos, que padecen una cualquiera de las enfermedades mencionadas aquí anteriormente, y un método para prevenir en los animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos, una cualquiera de las enfermedades mencionadas aquí anteriormente.
Dichos métodos comprenden la administración, esto es administración sistémica o tópica, preferiblemente la administración oral, de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la fórmula (I), de una de sus formas estereoisómeras y de una de las sales de adición de ácido o solvato farmacéuticamente aceptables, a los animales de sangre caliente, incluyendo los seres humanos.
Por lo tanto, se describe también un método para la prevención y/o el tratamiento de una cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en esta memoria que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención a un paciente que lo necesite.
Los expertos en la técnica reconocerán que una cantidad terapéuticamente eficaz de los moduladores alostéricos positivos (PAMs) de la presente invención es la cantidad suficiente para modular la actividad del mGluR2 y que esta cantidad varía entre otros, dependiendo del tipo de enfermedad, de la concentración del compuesto en la formulación terapéutica, y del estado del paciente. En general, la cantidad de PAM a administrar como un agente terapéutico para tratar enfermedades en la que la modulación del mGluR2 es beneficiosa, tales como los trastornos descritos aquí, será determinada caso a caso por el médico.
En general, una dosis adecuada es la que produce una concentración del PAM en el sitio de tratamiento en el intervalo de 0,5 nM a 200 pM, y Iás usualmente de 5 nM a 50
pM. Para obtener estas concentraclones de tratamiento, probablemente se administrará a un paciente que necesite tratamiento una cantidad terapéutica eficaz diaria de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,01 mg/kg a aproximadamente 2,5 mg/kg de peso corporal, aún más preferiblemente de aproximadamente 0,05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal, más preferiblemente de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 0,5 mg/kg de peso corporal. La cantidad de un compuesto según la presente invención, denominado también aquí ingrediente activo, que se requiere para alcanzar un efecto terapéutico, naturalmente variará caso a caso, variará con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y estado del receptor, y el particular trastorno o enfermedad a tratar. Un método de tratamiento puede incluir también administrar el ingrediente activo en un régimen de entre una y cuatro tomas al día. En estos métodos de tratamiento los compuestos según la invención se formulan preferiblemente antes de la admisión. Como se describe aquí más adelante, las formulaciones farmacéuticas adecuadas se preparan por procedimientos conocidos utilizando ingredientes bien conocidos y fácilmente disponibles.
Puesto que tales moduladores alostéricos positivos de mGluR2, incluyendo los compuestos de la fórmula (I), aumentan la respuesta de mGluR2 al glutamato, es una ventaja que los presentes métodos utilicen el glutamato endógeno.
Puesto que los moduladores alostéricos positivos de mGluR2, incluyendo los compuestos de la fórmula (I), aumentan la respuesta de mGluR2 a los agonistas, se entiende que la presente invención se extienda al tratamiento de los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato, mediante la administración de una cantidad eficaz de un modulador alostérico positivo de mGluR2, incluyendo los compuestos de la fórmula (I), en combinación con un agonista de mGluR2. Los ejemplos de agonistas de mGluR2 incluyen, por ejemplo, LY379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; LY-2140023; LY-181837; LY-389795; LY-446433; LY-450477; talaglumetad; MGS0028; MGS0039; (-)-2-oxa-4-aminobiciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxilato; ácido (+)-4-amino-2sulfonilbiciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxílico; ácido (+)-2-amino-4-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,4S,5S,6S-2-amino-6-fluoro4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,3R,5S,6S-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6dicarboxílico; ácido 1S,2R,3S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido (+)-4amino-2-sulfonilbiciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxílico; ácido (+)-2-amino-4-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6dicarboxílico; ácido 1S,2R,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,4S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,3R,5S,6S-2-amino-3fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; o ácido 1S,2R,3S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-3-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano2,6-dicarboxílico. Más preferiblemente, los agonistas de mGluR2 incluyen LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY404039; LY-544344; o LY-2140023.
Los compuestos de la presente invención se pueden utilizar en combinación con uno o más de otros fármacos en el tratamiento, prevención, control, mejora, o reducción de riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la fórmula (I) o los otros fármacos pueden tener utilidad, cuando la combinación de los fármacos juntos es más segura o más eficaz que cualquiera de los fármacos solo.
Composiciones farmacéuticas
La presente invención proporciona también composiciones para prevenir o tratar enfermedades en las que la modulación del receptor mGluR2 es beneficiosa, tales como los trastornos descritos aquí. Aunque es posible que el ingrediente activo sea administrado solo, es preferible que se presente como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende un vehículo
o diluyente farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según la invención, en particular un compuesto según la fórmula (I), una de sus sales farmacéuticamente aceptables, uno de sus solvatos o una de sus formas estereoquímicamente isómeras. El vehículo o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no ser perjudicial para los receptores del mismo.
Los compuestos según la invención, en particular los compuestos según la fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, los solvatos y las formas estereoquímicamente isómeras de los mismos, o cualquier subgrupo o combinación de ellos se pueden formular en diferentes formas farmacéuticas con fines de administración. Como composiciones apropiadas se pueden citar todas las composiciones usualmente empleadas para la administración sistémica de los fármacos.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar por cualquier método bien conocido por los expertos en la técnica de farmacia, por ejemplo, utilizando métodos tales como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Para preparar las composiciones farmacéuticas de esta invención, una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal, como ingrediente activo, se combina en una mezcla íntima con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable, cuyo vehículo o diluyente puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Es deseable que estas composiciones farmacéuticas se presenten en una forma farmacéutica unitaria adecuada, en particular, para administración oral, tópica, rectal o percutánea, por inyección parenteral o por inhalación. Por ejemplo, para preparar las composiciones en una forma farmacéutica oral, se pueden emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones líquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o excipientes sólidos tales como, por ejemplo, almidones, azúcares, caolín, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes disgregantes y similares en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y comprimidos. Debido a la facilidad de administración, se prefiere la administración oral, y los comprimidos y las cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más ventajosas en cuyo caso se emplean obviamente excipientes farmacéuticos sólidos. Para las composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua, al menos en su mayor parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, tensioactivos, para ayudar a la solubilidad. Las soluciones inyectables, por ejemplo se pueden preparar de modo que el vehículo comprenda solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. Se pueden preparar también suspensiones inyectables en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión y similares. También se incluyen las preparaciones en forma sólida que se destinan a convertirse, inmediatamente antes de su uso, en preparaciones en forma líquida. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente que aumenta la penetración y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinado con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en menores proporciones, cuyos aditivos no introducen ningún efecto perjudicial significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varios modos, p.ej., como un parche transdérmico, como spot-on, como una pomada.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas antes en una forma farmacéutica unitaria para facilidad de administración y uniformidad de dosis. Una forma farmacéutica unitaria como se usa aquí se refiere a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Son ejemplos de tales formas farmacéuticas unitarias los comprimidos (incluyendo comprimidos ranurados o recubiertos), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, sellos, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, cucharaditas, cucharadas, y múltiples segregados de las mismas.
Puesto que los compuestos según la invención son compuestos que se pueden administrar oralmente, son especialmente ventajosas las composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos auxiliares para administración oral.
Con el fin de aumentar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de la fórmula (I) en las composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear t -, �- o y-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas con hidroxialquilo, p.ej. 2-hidroxipropil-�-ciclodextrina o sulfobutil-�-ciclodextrina. También los codisolventes tales como alcoholes pueden mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos según la invención en las composiciones farmacéuticas.
La dosis exacta y la frecuencia de administración depende del compuesto particular de la fórmula (I) utilizado, de la particular afección a tratar, de la gravedad de la afección a tratar, de la edad, peso, sexo, extensión del trastorno y estado físico general del paciente particular así como de otra medicación que el individuo pueda estar tomando, como es bien conocido por los expertos en la técnica. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz podrá ser reducida o aumentada dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de 0,05 a 99 % en peso, preferiblemente de 0,1 a 70 % en peso, más preferiblemente de 0,1 a 50 % en peso del ingrediente activo, y de 1 a 99,95 % en peso, preferiblemente de 30 a 99,9 % en peso, más preferiblemente de 50 a 99,9 % en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composición.
Como ya se ha mencionado, la invención se refiere también a una composición farmacéutica que comprende los compuestos según la invención y uno o más de otros fármacos para uso como un medicamento o para uso en el tratamiento, prevención, control, mejora, o reducción de riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de la fórmula (I) o los otros fármacos pueden tener utilidad también. Se contempla también el uso de una composición de este tipo para la fabricación de un medicamento así como el uso de dicha composición en la fabricación de un medicamento para el tratamiento, prevención, control, mejora o reducción de riesgo de enfermedades o afecciones para las cuales los compuestos de la fórmula (I) o los otros fármacos pueden tener utilidad. La presente invención se refiere también a una combinación de un compuesto según la presente invención y un agonista ortostérico de mGluR2. La presente invención se refiere también a una combinación de este tipo para uso como un medicamento. La presente invención se refiere también a un producto que comprende (a) un compuesto según la presente invención, una de sus sales farmacéuticamente aceptables o uno de sus solvatos, y
(b)
un agonista ortostérico de mGluR2, como una preparación de combinación para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de una afección en un mamífero, incluyendo un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos de mGluR2, en particular los moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Los diferentes fármacos de dicha combinación o producto se pueden combinar en una preparación única junto con vehículos o diluyentes farmacéuticamente aceptables, o pueden estar cada uno presente en una preparación separada junto con vehículos
o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Los siguientes ejemplos se destinan a ilustrar pero no a limitar el alcance de la presente invención.
Química
En los siguientes ejemplos se ilustran varios métodos para preparar los compuestos de esta invención. A menos que se indique otra cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional.
De aquí en adelante, "CI" significa ionización química; "DAD" significa detector de fotodiodos en serie; "THF" significa tetrahidrofurano; "DMF" significa N,N-dimetilformamida; "EtOAc" significa acetato de etilo; “DCM” significa diclorometano; “DCE” significa dicloroetano; “BINAP” significa 1,1’-[1,1’-binaftalen]2,2’-diilbis[1,1-difenil-fosfina]; “DBU” significa 1,8-diaza-7-biciclo[5.4.0]undeceno; "l" o "L" significa litro; "LRMS" significa espectrometría de masas de baja resolución; "HRMS" significa espectrometría de masas de alta resolución; “NH4Ac” significa acetato de amonio; "NH4OH" significa hidróxido de amonio; "NaHCO3" significa hidrogenocarbonato de sodio; "Et2O" significa éter dietílico; “DIPE” significa diisopropiléter; "MgSO4” significa sulfato de magnesio; "EtOH" significa etanol; “Na2SO4" significa sulfato de sodio; "CH3CN" significa acetonitrilo; "NaH" significa hidruro de sodio; "MeOH" significa metanol; "NH3" significa amoníaco; "Na2S2O3" significa tiosulfato de sodio; "AcOH" significa ácido acético; "p.f." significa punto de fusión; "min" significa minutos; "h" significa horas; "s" significa segundos; "Et3N" o "TEA" significa trietilamina; "ES" significa electronebulización; "TOF" significa tiempo de vuelo; “NH4Cl” significa cloruro de amonio; "K2CO3" significa carbonato de potasio; "Pd(PPh3)4" significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio(0); “S-Phos” significa 2diciclohexilfosfino-2’,6’-dimetoxibifenilo.
Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un reactor de modo único: reactor de microondas Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB), o en un reactor multimodo: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
La cromatografía en capa fina (TLC) se realizó sobre placas de gel de sílice 60 F254 (Merck) utilizando disolventesgrado reactivo. La cromatografía rápida en columna se realizó sobre gel de sílice, tamaño de partícula 60 Å, malla = 230-400 (Merck) utilizando técnicas estándar. Se realizó la cromatografía rápida en columna utilizando cartuchos listos para conectar de Merck, sobre gel de sílice irregular, tamaño de partícula 15-40 pI (coluInas rápidas de un solo uso de fase normal) en un sistema SPOT o FLASH de Armen Instrument.
Descripción 1 2,3-Dicloro-4-yodo-piridina (D1)
A una solución de n-butil-litio (27,6 ml, 69 mmol, 2,5 M en hexano) en Et2O seco (150 ml) enfriada a -78 ºC, en atmósfera de nitrógeno, se añadió 2,2,6,6-tetrametilpiperidina (11,64 ml, 69 mmol) gota a gota. La mezcla de reacción resultante se agitó a -78 ºC durante 10 min, y después se le añadió gota a gota una solución de 2,3dicloropiridina (10 g, 67,57 mmol) en THF seco (75 ml). Se agitó la mezcla a -78 ºC durante 30 min y después se añadió una solución de yodo (25,38 g, 100 mmol) en THF seco (75 ml). Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente durante la noche, se sofocó con Na2S2O3 (solución acuosa saturada) y se extrajo dos veces con EtOAc. Los extractos orgánicos reunidos se lavaron con NaHCO3 (solución acuosa saturada), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El residuo crudo se precipitó con heptano, se separó por filtración y se concentró para dar el compuesto intermedio D1 (8,21 g, 44 %) como un sólido crema pálido.
Descripción 2
(3-Cloro-4-yodo-piridin-2-il)-hidrazina (D2)
A una solución de compuesto D1 (8 g, 29,21 mmol) en 1,4-dioxano (450 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (14,169 ml, 175,255 mmol). Se calentó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 70 ºC durante 16 h. Después de enfriar, se añadió NH4OH (solución acuosa al 32 %) y la mezcla resultante se concentró a vacío. Se recogió el residuo sólido blanco así obtenido en EtOH para obtener una suspensión que se calentó y se filtró. Se enfrió el filtrado y el precipitado así obtenido se separó por filtración. El filtrado resultante se concentró a vacío para dar el compuesto intermedio D2 (2,67 g, 52 %) como un sólido blanco.
Descripción 3
N-(3-cloro-4-yodo-piridin-2-il)-2-ciclopropilacetohidrazida (D3)
A una solución de compuesto D2 (0,73 g, 2,709 mmol) en DCM seco (8 ml), enfriada a 0 ºC, se añadieron Et3N (0,562 ml, 4,064 mmol) y cloruro de ciclopropil-acetilo (0,385 g, 3,251 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 h. Se añadió entonces a esta mezcla NaHCO3 (solución acuosa saturada). La solución resultante se extrajo entonces con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto intermedio D3 (0,94 g, 99 %).
Descripción 4
8-Cloro-3-ciclopropilmetil-7-yodo-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (D4)
Se calentó el compuesto D3 (0,74 g, 2,389 mmol) a 160 ºC durante 40 min. Después de enfriar, se trituró la goma de color pardo con DIPE dando el compuesto intermedio D4 (0,74 g, 93 %), que se usó sin purificación adicional.
Descripción 5
2,4-Dicloro-3-yodo-piridina (D5)
A una solución de 2,4-dicloropiridina (5,2 g, 35,137 mmol) y DIPEA (3,911 g, 38,651 mmol) en THF seco (40 ml) enfriada a -78 ºC en atmósfera de nitrógeno, se añadió n-butil-litio (24,157 ml, 38,651 mmol, 1,6 M en hexano) gota a gota. Se agitó la mezcla de reacción resultante a -78 ºC durante 45 min y después se añadió gota a gota una solución de yodo (9,81 g, 38,651 mmol) en THF seco (20 ml). Se agitó la mezcla a -78 ºC durante 1 h. Se dejó calentar la mezcla a temperatura ambiente, se diluyó con EtOAc y se sofocó con NH4Cl (solución acuosa saturada) y Na2S2O3 (solución acuosa saturada). Se separaron los extractos orgánicos reunidos, se lavaron con NaHCO3 (solución acuosa saturada), se secaron (Na2SO4) y se concentraron a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; heptano/DCM hasta 20 %, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D5 (7,8 g, 81 %).
Descripción 6
2,4-Dicloro-3-trifluorometil-piridina (D6)
A una mezcla de compuesto D5 (2 g, 7,302 mmol) en DMF (50 ml), se añadieron éster metílico del ácido fluorosulfonil-difluoro-acético (1,858 ml, 14,605 mmol) [C.A.S. 680-15-9] y yoduro de cobre(I) (2,796 g, 14,605 mmol). Se calentó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 100 ºC durante 5 h. Después de enfriar, se evaporó el disolvente a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D6 (1,5 g, 95 %).
Descripción 7
4-Benciloxi-3-trifluorometil-2-cloro-piridina (D7)
A una suspensión de NaH (0,487 g, 12,732 mmol, al 60 % en aceite mineral) en DMF (50 ml) enfriada a 0 ºC, se añadió alcohol bencílico (1,262 ml, 12,2 mmol). Se agitó la mezcla resultante durante 2 min. Después, se añadió el compuesto intermedio D6 (2,5 g, 11,575 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se sofocó con agua la mezcla de reacción y se extrajo con Et2O. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; heptano/DCM en gradiente, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D7 (1,1 g, 33 %).
Descripción 8
(4-Benciloxi-3-trifluorometil-piridin-2-il)-hidrazina (D8)
A una suspensión de compuesto D7 (1,09 g, 3,789 mmol) en 1,4-dioxano (9 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (3,676 ml, 75,78 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 160 ºC bajo irradiación con microondas durante 30 min.
Después de enfriar, se concentró la solución resultante a vacío. Se disolvió el residuo así obtenido en DCM y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa saturada). Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto intermedio D8 (0,890 g, 83 %) como un sólido blanco.
Descripción 9
N'-(4-benciloxi-3-trifluorometil-piridin-2-il)-2-ciclopropilacetohidrazida (D9)
A una solución de compuesto D8 (0,890 g, 3,142 mmol) en DCM seco (3 ml), se añadieron Et3N (0,653 ml, 4,713 mmol) y cloruro de ciclopropil-acetilo [C.A.S. 543222-65-5] (0,373 g, 3,142 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a 0 ºC durante 20 min, después se concentró a vacío para dar el compuesto intermedio D9 (1,1 g, 96 %),
10 que se usó sin purificación adicional.
Descripción 10
7-Cloro-8-trifluorometil-3-ciclopropilmetil-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (D10)
Una mezcla de compuesto D9 (1,14 g, 1,872 mmol) y oxicloruro de fósforo(V) (0,349 g, 3,744 mmol) en CH3CN (10
15 ml) se calentó a 150 ºC bajo irradiación con microondas durante 10 min. Después de enfriamiento, se diluyó la mezcla de reacción resultante con DCM y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa saturada), se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7 M de NH3 en MeOH hasta 20 %, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D10 (0,261 g, 51%) como un sólido blanco.
20 Descripción 11
5-Bromo-1-(1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il)-1H-indol (D11)
Se agitó a 80 ºC durante 6 h, una mezcla de 5-bromoindol (8,472 g, 43,216 mmol), [CAS: 10075-50-0]), ácido tolueno-4-sulfónico, 1,4-dioxa-espiro[4.5]dec-8-il-éster (13,5 g, 43,216 mmol) [C.A.S. 23551-05-9]; (preparado según 25 el procedimiento descrito en J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 2002, 20, 2251-2255) e hidróxido de potasio pulverizado (13,239 g, 235,958 mmol) en DMSO (300 ml). A continuación, se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se vertió sobre hielo-agua. La mezcla acuosa resultante se extrajo con Et2O, se secó (Na2SO4), y los productos volátiles se evaporaron a vacío. El residuo crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/heptano 1:1, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio
30 D11 (2,897 g, 19,93 %) como un sólido blanco.
Descripción 12
4-(5-Bromo-indol-1-il)-ciclohexanona (D12)
Una mezcla de intermedio D11 (24 g, 71,38 mmol) y ácido p-toluenosulfónico (0,679 mg, 3,569 mmol) en agua (72 ml) y acetona (168 ml) se calentó a 100 ºC bajo irradiación con microondas durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se diluyó la mezcla de reacción con DCM y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa saturada), se secó (Na2SO4), y se evaporó el disolvente a vacío. Se trituró el residuo con una mezcla de Et2O (100 ml)/acetona (30 ml). Se separó el sólido por filtración y se concentró el filtrado a vacío para dar el compuesto intermedio D12 (18,13 g, 73 %) como un aceite amarillo.
Descripción 13
4-(5-Bromo-indol-1-il)-ciclohexanol (D13)
trans-D13 cis-D13
A una mezcla de intermedio D12 (2,074 g, 7,098 mmol) en MeOH (50 ml) agitada a 0 ºC, se añadió borohidruro de sodio (62,198 mg, 1,644 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a temperatura ambiente y después se agitó durante 1 h. A continuación, se concentró la mezcla a vacío y se disolvió el residuo en DCM. Se lavó esta solución con NH4Cl (solución acuosa saturada). Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4), y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; EtOAc/heptano en gradiente de 0:100 a 30:70, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio trans-D13 (1,809 g, 86,6 %) y el compuesto intermedio cis-D13 (0,110 g, 5,27 %).
Descripción trans-14
trans-4-[5-(4,4,5,5-Tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-indol-1-il]-ciclohexanol (trans-D14)
A una solución de intermedio trans-D13 (0,300 g, 1,02 mmol) en 1,4-dioxano (12 ml) y DMF (2 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (0,829 g, 3,263 mmol) y acetato de potasio (0,300 g, 3,059 mmol). Se hizo burbujear una corriente de nitrógeno a través de la mezcla y después se añadió complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,0374 g, 0,051 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 160 ºC bajo irradiación con microondas durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: DCM/EtOAc en gradiente de 100:0 a 60:40). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio trans-D14 (0,260 g, 74,6 %).
Descripción 15
1-(Tetrahidro-piran-4-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (D15)
A una solución de 5-bromo-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-indol [C.A.S. 954387-14-5] (0,380 g, 1,356 mmol) en 1,4dioxano (5 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (0,482 g, 1,899 mmol) y acetato de potasio (0,399 g, 4,069 mmol). Se hizo burbujear una corriente de nitrógeno a través de la mezcla y después se añadió complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,0597 g, 0,0814 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 95 ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. Se concentró el filtrado a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio D15 (0,312 g, 74,6 %) como un sólido blanco.
Descripción 16 1-Piridin-2-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (D16)
A una solución de 5-bromo-1-piridin-2-il-1H-indol [CA.S. 504424-71-9] (1,73 g, 6,334 mmol) en DMSO (13 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (0,482 g, 1,899 mmol) y acetato de potasio (1,865 g, 19,002 mmol). Se hizo burbujear una corriente de nitrógeno a través de la mezcla y después se añadió complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,139 g, 0,19 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 110 ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recargó la mezcla de reacción con complejo de [1,1’bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,280 g) y se agitó a 110 ºC durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. Se lavó el filtrado con agua y NaCl (solución acuosa saturada). Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4), y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: heptano/EtOAc 9:1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio D16 (0,868 g, 42,8 %) como un sólido blanco.
Descripción 17
5-(2,3-Dicloro-piridin-4-il)-1-piridin-2-il-1H-indol (D17)
A una mezcla del compuesto intermedio D1 (0,5 g, 1,826 mmol) en 1,4-dioxano (11,25 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron el compuesto intermedio D16 (0,684 g, 2,136 mmol), Pd(PPh3)4 (0,105 g, 0,0913 mmol) y NaHCO3 (3,75 ml, solución acuosa saturada). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC bajo irradiación con microondas durante 5 min. Después de enfriar, se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. El filtrado se lavó con agua y NaCl (solución acuosa saturada). Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4), y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: heptano/EtOAc hasta 20 %). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio D17 (0,489 g, 79 %).
Descripción 18
[3-Cloro-4-(1-piridin-2-il-1H-indol-5-il)-piridin-2-il]-hidrazina (D18)
A una solución del compuesto intermedio D17 (0,489 g, 1,438 mmol) en EtOH (4 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (2,537 ml, 28,765 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 90 ºC durante 16 horas. Entonces, después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se recargó con monohidrato de hidrazina (2,5 ml) y se calentó de nuevo a 100 ºC durante 16 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el precipitado que se desarrolló se recogió y se lavó con agua, EtOH y DIPE para dar el compuesto intermedio D18 (0,388 g, 80 %) como un sólido blanco. Punto de fusión: 173,3 °C.
Descripción 19
2-[3-Cloro-4-[1-(2-piridinil)-1H-indol-5-il]-2-piridinil]hidrazida del ácido 3,3,3-trifluoropropiónico (D19)
A una solución del compuesto intermedio D18 (0,388 g, 1,155 mmol) en DCM seco (8 ml) a 0 ºC, se añadieron trietilamina (0,126 ml, 0,902 mmol) y cloruro de 3,3,3-trifluoro-propionilo [C.A.S. 41463-83-6] (0,203 g, 1,387 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó gradualmente a temperatura ambiente y se agitó durante 16 h. Se añadió trietilamina adicional (0,22 ml) y se agitó adicionalmente la mezcla durante 2 horas. Se lavó entonces la mezcla con NaHCO3 (solución acuosa saturada), se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4), y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio D19 (0,46 g, 66 %), que se usó sin purificación adicional.
Descripción 20
5-Bromo-1-(3-fluoro-piridin-4-il)-1H-indol (D20)
Se disolvió en DMF (16 ml) 5-bromo-1H-indol [CA.S. 10075-50-0] (2 g, 10,202 mmol). Se hizo burbujear una corriente de nitrógeno a través de la mezcla y después se añadieron 3-fluoro-4-yodopiridina [CA.S. 22282-75-3] (2,502 g, 11,222 mmol), cloruro de litio (0,432 g, 10,202 mmol), yoduro de cobre(I) (0,0195 g, 0,102 mmol) y K2CO3 (4,23 g, 30,605 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 120 ºC durante 2 días. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recargó la mezcla de reacción con cloruro de litio (0,100 g) y yoduro de cobre(I) (0,010) y se agitó a 120 ºC durante 16 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se lavó la mezcla de reacción con NH3 (solución acuosa saturada) y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (Na2SO4), y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: heptano/EtOAc hasta 15 %). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio D20 (1,37 g, 46 %).
Descripción 21
1-(3-Fluoro-piridin-4-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (D21)
A una solución del compuesto intermedio D20 (1,3 g, 4,465 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,701 g, 6,698 mmol) y acetato de potasio (1,315 g, 13,396 mmol). Se hizo burbujear una corriente de nitrógeno a través de la mezcla y después se añadió complejo de [1,1'-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,197 g, 0,268 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 95 ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recargó la mezcla de reacción con bis(pinacolato)diboro (0,100 g) y complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,05 g) y se agitó a 95 ºC durante 2 días por la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se lavó con DCM. Se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: heptano/EtOAc hasta 4 %). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio D21 (1,18 g, 78 %).
Descripción 22
5-Bromo-1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (D22)
A una solución de 5-bromo-1H-pirrolo[2,3-b]piridina [CA.S. 183208-35-7] (0,95 g, 4,821 mmol) en DMF (8 ml) enfriada a 0 ºC, se añadió en porciones NaH (0,289 g, 7,232 mmol, al 60 % en aceite mineral). Se agitó la mezcla resultante durante 15 min., y después, se añadió bromuro de ciclopropilmetilo [CA.S. 7051-34-5] (0,716 g, 5,304 mmol). Se calentó gradualmente la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente y se agitó durante 1 h. Se recargó la mezcla de reacción con bromuro de ciclopropilmetilo (0,430 mg) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se sofocó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto intermedio D22 (1,2 g, 99 %).
Descripción 23
1-Ciclopropilmetil-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-pirrolo[2,3-b]piridina (D23)
A una solución del compuesto intermedio D22 (1,2 g, 4,778 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,82 g, 7,168 mmol) y acetato de potasio (1,407 g, 14,335 mmol). Se hizo burbujear una corriente de nitrógeno a través de la mezcla y después se añadió complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,21 g, 0,287 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 95 ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se lavó con DCM. Se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: heptano/EtOAc hasta 3 %). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio D23 (1,02 g, 71 %).
Descripción 244-Pirimidin-2-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (D24)
Se hizo burbujear una corriente de nitrógeno a través de una mezcla de 2-cloropirimidina (1 g, 8,731 mmol), y acetato de potasio (0,098 g, 0,437 mmol), 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1’-binaftilo racémico (0,407 g, 0,655 mmol) y Cs2CO3 (5,689 g, 17,462 mmol). Después, se añadió 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazino [CA.S. 5735-53-5] (1,77 g, 13,097 mmol) en THF (0,5 Il). Se calentó la mezcla de reacción a 110 ºC bajo irradiación con microondas durante 10 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se lavó la mezcla de reacción con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se lavó con agua, se secó (Na2SO4), y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: DCM/heptano hasta 20 %). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio D24 (1,9 g, 81 %).
Descripción 25
7-Bromo-4-pirimidin-2-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (D25)
A una solución del compuesto intermedio D24 (1,67 g, 7,832 mmol) en DMF (10 ml) se añadió N-bromosuccinimida (1,533 g, 8,615 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 180 ºC bajo irradiación con microondas durante 20 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recargó la mezcla de reacción con N-bromosuccinimida (1,53 g) y se calentó a 180 ºC bajo irradiación con microondas durante 20 min. Después de enfriar, se lavó la mezcla de reacción con NaHCO3 (solución acuosa saturada) y se extrajo con DCM. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se evaporó el disolvente a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; heptano/DCM/EtOAc de 100/0 hasta 40/60, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron a vacío para dar el compuesto intermedio D25 (1,2 g, 52 %) como un aceite naranja.
Descripción 26 4-Pirimidin-2-il-7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (D26)
A una solución del compuesto intermedio D25 (1,1 g, 3,765 mmol) en 1,4-dioxano (14 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,434 g, 5,648 mmol) y acetato de potasio (1,109 g, 11,296 mmol). Se hizo burbujear una corriente de nitrógeno a través de la mezcla y después se añadió complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,138 g, 0,188 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100 ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. Se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: DCM). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio D26 (1,11 g, 86 %) como un aceite amarillo pálido que se solidificó en reposo.
Descripción 27
1-Piridin-3-il-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (D27)
A una solución de 5-bromo-1-piridin-3-il-1H-indol [CA.S. 95519-86-1] (1,1 g, 4,027 mmol) en 1,4-dioxano (8 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (0,125 g, 4,43 mmol) y acetato de potasio (1,186 g, 12,082 mmol). Se hizo burbujear una corriente de nitrógeno a través de la mezcla y después se añadió el complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)ferroceno]-dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,177 g, 0,242 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 90 ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se lavó con 1,4-dioxano y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: heptano/EtOAc de 100/0 a 85/15). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio D27 (0,96 g, 74 %) como un sólido blanco.
Descripción 28
1-(2-Metilpiridin-5-il)-5-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-1H-indol (D28)
A una solución en agitación de 5-bromo-1-(2-metil-5-piridin-3-il-1H-indol [CA.S. 504424-81-1] (2 g, 6,965 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (1,946 g, 7,661 mmol) y acetato de potasio (2,051 g, 20,894 mmol). Se hizo burbujear una corriente de nitrógeno a través de la mezcla y después se añadió complejo de [1,1'bis(difenilfosfino)-ferroceno]-dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,307 g, 0,418 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 90 ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se lavó con 1,4-dioxano y se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: heptano/EtOAc de 100/0 a 85/15). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio D28 (1,025 g, 44 %).
Descripción 29
4-(6-Metil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (D29)
Se hizo burbujear una corriente de nitrógeno a través de una mezcla de 5-bromo-2-metilpiridina (3,818 g, 22,195 mmol) en tolueno (28 ml), y después se añadieron, tBuONa (6,186 g, 64,365 mmol), 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno (0,615 g, 1,11 mmol), bis(dibencilidenoacetonato)paladio (0,383 g, 0,666 mmol) y 3,4-dihidro-2H-1,4-benzoxazino [CA.S. 5735-53-5] (1,77 g, 13,097 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 80 ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. Se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: DCM/EtOAc de 100/0 a 80/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio D29 (3,812 g, 75 %) como un aceite amarillo.
Descripción 30
7-Bromo-4-(6-metil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (D30)
A una solución del compuesto intermedio D29 (3,756 g, 16,559 mmol) en DMF (50 ml) se añadió Nbromosuccinimida (3,25 g, 18,259 mmol). Se lavó la mezcla de reacción con NaHCO3 (solución acuosa saturada) y se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se evaporó el disolvente a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/AcOEt hasta 3 %, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D30 (4,58 g, 90 % como un aceite amarillo.
Descripción 31
4-(6-Metil-piridin-3-il)-7-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazina (D31)
A una solución del compuesto intermedio D30 (4,58 g, 15,008 mmol) en 1,4-dioxano (28 ml), se añadieron bis(pinacolato)diboro (4,192 g, 16,509 mmol) y acetato de potasio (2,209 g, 22,512 mmol). Se hizo burbujear una corriente de nitrógeno a través de la mezcla y después se añadió complejo de [1,1’-bis(difenilfosfino)-ferroceno]dicloropaladio(II) con DCM (1:1) (0,551 g, 0,75 mmol). Se calentó la mezcla de reacción a 100 ºC durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, se filtró la mezcla de reacción a través de tierra de diatomeas y se lavó con 1,4-dioxano. Se evaporó el disolvente a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; eluyente: DCM/EtOAc hasta 50 %). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a vacío para dar el compuesto intermedio D31 (5,23 g, 98 %)
Descripción 32
(4-Cloro-3-yodo-piridin-2-il)-hidrazina (D32)
A una solución de 2,4-dicloro-3-yodopiridina [CAS 343781-36-3] (4,7 g, 17,16 mmol) en 1,4-dioxano (240 ml), se añadió monohidrato de hidrazina (5,096 ml, 102,962 mmol). Se calentó la mezcla de reacción en un tubo sellado a 80 ºC durante 16 h. Después de enfriar, se concentró el disolvente a vacío. El residuo blanco sólido así obtenido se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3 (solución acuosa saturada). Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. Se lavó el residuo con Et2O. Se desechó el sólido así obtenido. Se concentraron las aguas madres a vacío para dar el compuesto intermedio D32 (2,31 g, 49 %).
Descripción 33
N’-(4-cloro-3-yodo-piridin-2-il)-2-ciclopropilcetohidrazida (D33)
A una solución del compuesto intermedio D32 (3,46 g, 12,84 mmol) en DCM seco (40 ml), enfriada a 0 ºC, se añadieron Et3N (3,553 ml, 25,68 mmol) y cloruro de 2-ciclopropil-acetilo (1,827 g, 15,408 mmol). La mezcla de reacción resultante se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se añadió entonces a esta mezcla NaHCO3
10 (solución acuosa saturada). Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío para dar el compuesto intermedio D33 (4,5 g, 99 %).
Descripción 34
7-Cloro-3-ciclopropilmetil-8-yodo-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D34)
15 Se calentó el compuesto intermedio D33 (13,5 g, 38,399 mmol) a 160 ºC durante 2 h. Después de enfriar, se purificó la goma de color pardo por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc de 100/0 hasta 50/50, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D34 (7 g, 54 %) como un sólido amarillo. Punto de fusión: 246,7 ºC
Descripción 35
20 7-Cloro-3-ciclopropilmetil-8-metil-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (D35)
A una mezcla del compuesto intermedio D34 (0,600 g, 1,799 mmol) en tolueno (15 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron ácido metilborónico (0,538 g, 8,994 mmol), diciclohexil(2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina; S-Phos (0,171 g, 0,36 mmol), acetato de paladio(II) (0,0410 g, 0,18 mmol) y K2CO3 (0,745 g, 5,396 mmol). Se calentó
25 la mezcla de reacción a 100 ºC durante la noche. Después de enfriar, se diluyó la mezcla con EtOAc y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica y se concentró a vacío. Se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc de 100/0 a 20/80, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto intermedio D35 (0,105 g, 24 %) como un sólido crema.
Ejemplo 1
30 8-Cloro-7,8-dihidro-7-[1-(2-piridinil)-1H-indol-5-il]-3-(2,2,2-trifluoroetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E1)
Una mezcla del compuesto intermedio D19 (0,46 g, 0,774 mmol) y oxicloruro de fósforo(V) (0,144 ml, 1,548 mmol) en CH3CN (9,5 ml) se calentó a 150 ºC bajo irradiación con microondas durante 5 min. Después de enfriar, se
añadió NaHCO3 (solución acuosa saturada). La mezcla resultante se extrajo con EtOAc. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/AcOEt hasta 100 %, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto final E1 (0,137 g, 41 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 2
8-Cloro-3-(ciclopropilmetil)-7,8-dihidro-7-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina (E2)
A una mezcla del compuesto intermedio D4 (0,2 g, 0,6 mmol) en 1,4-dioxano (3 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron el compuesto intermedio D15 (0,255 g, 0,779 mmol), Pd(PPh3)4 (0,035 g, 0,03 mmol) y NaHCO3 (0,75 ml, solución acuosa saturada). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC bajo irradiación con microondas durante 10 min. Después de enfriar, se filtró la mezcla a través de un lecho de celita y se lavó con EtOAc. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH(NH3) hasta 9 %, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar un residuo que se sometió a una segunda purificación por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/AcOEt hasta 80 %, como eluyente) para dar el compuesto final E2 (0,110 g, 45 %).
Ejemplo 3
3-(Ciclopropilmetil)-7,8-dihidro-7-[1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-indol-5-il]-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3a]piridina (E3)
A una mezcla del compuesto intermedio D10 (0,180 g, 0,653 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron el compuesto intermedio D15 (0,231 g, 0,66 mmol), Pd(PPh3)4 (0,075 g, 0,065 mmol) y NaHCO3 (1 ml, solución acuosa saturada). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC bajo irradiación con microondas durante 7 min. Después de enfriar, se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con AcOEt. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7 M de NH3 en MeOH hasta 3 %, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto final E3 (0,09 g, 31 %).
Ejemplo 4
Trans-4-[5-(3-ciclopropilmetil)-7,8-dihidro-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-1H-indol-1-il]-ciclohexanol (E4)
A una mezcla de compuesto D10 (0,200 g, 0,726 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron el compuesto trans-D14 (0,309 g, 0,907 mmol), Pd(PPh3)4 (0,083 g, 0,0726 mmol) y NaHCO3 (1,25 ml, solución acuosa saturada). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC bajo irradiación con microondas durante 7 min. Después de enfriar, se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con EtOAc. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/ solución 7 M de NH3 en MeOH hasta 3 %, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto final E4 (0,113 g, 40 %).
Ejemplo 17
8-Cloro-3-ciclopropilmetil-7-[1-(piridin-3-il)-1H-indol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E17)
A una mezcla del compuesto intermedio D4 (0,6 g, 1,799 mmol) en 1,4-dioxano (5 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron el compuesto intermedio D27 (0,634 g, 1,979 mmol), Pd(PPh3)4 (0,166 g, 0,144 mmol) y NaHCO3 (2 ml, solución acuosa saturada). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC bajo irradiación con microondas durante 10 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recargó la mezcla de reacción con Pd(PPh3)4 (0,050 g) y se irradió a 150 ºC durante 10 min. Después de enfriar, se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con 1,4-dioxano. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH hasta 4 %, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar un residuo que se trituró con mezclas de Et2O/DIPE para dar un sólido que se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/EtOAc de 100/0 a 40/50, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto final E17 (0,410 g, 57 %).
Ejemplo 21
8-Cloro-3-ciclopropilmetil-7-[1-(2-metilpiridin-5-il)-1H-indol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E21)
A una mezcla del compuesto intermedio D4 (0,335 g, 1,005 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron el compuesto intermedio D28 (0,37 g, 1,106 mmol), Pd(PPh3)4 (0,058 g, 0,050 mmol) y NaHCO3 (2 ml, solución acuosa saturada). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC bajo irradiación con microondas durante 15 min. Después de enfriar, se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con 1,4-dioxano. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/ solución 7 M de NH3 en MeOH hasta 10 %, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar un residuo que se trituró con Et2O para dar un sólido que se purificó por cromatografía en fase lnversa sobre C18XBrldge 30 X 100 5pI) para dar el coIpuesto flnal E21 (0,046 g, 11 %).
Ejemplo 22
8-Cloro-3-ciclopropilmetil-7-(1-ciclopropilmetil-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il)-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E22)
A una mezcla del compuesto intermedio D4 (0,3 g, 0,899 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron el compuesto intermedio D23 (0,295 g, 0,989 mmol), Pd(PPh3)4 (0,052 g, 0,045 mmol) y NaHCO3 (1 ml, solución acuosa saturada). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC bajo irradiación con microondas durante 10 min. Después de enfriar, se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con DCM. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/solución 7 M de NH3 en MeOH hasta 2 %, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar un residuo que se trituró con Et2O para dar el compuesto final E22 (0,180 g, 52 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 35
8-Metil-3-ciclopropilmetil-7-[1-(2-metilpiridin-5-il)-1H-indol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E35)
A una mezcla del compuesto intermedio D35 (0,070 g, 0,316 mmol) en 1,4-dioxano (2 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron el compuesto intermedio D28 (0,137 g, 0,41 mmol), Pd(PPh3)4 (0,036 g, 0,031 mmol) y NaHCO3 (1 ml, solución acuosa saturada). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC bajo irradiación con microondas durante 10 min. Después de enfriar, se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con NaHCO3 (1 ml, solución acuosa saturada). Se concentró el disolvente a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/AcOEt hasta 100 %, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar un residuo que se trituró con DIPE para dar un sólido que se purificó por cromatografía en fase inversa sobre C18XBridge 19 X 100 5pI) para dar el coIpuesto flnal E35 (0,025 g, 25 %).
Ejemplo 42
8-Cloro-3-ciclopropilmetil-7-[1-(3-fluoro-piridin-4-il)-1H-indol-5-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E42)
A una mezcla del compuesto intermedio D4 (0,3 g, 0,899 mmol) en 1,4-dioxano (4 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron el compuesto intermedio D21 (0,335 g, 0,989 mmol), Pd(PPh3)4 (0,083 g, 0,0726 mmol) y NaHCO3 (1 ml, solución acuosa saturada). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC bajo irradiación con microondas durante 15 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recargó la mezcla de reacción con Pd(PPh3)4 (0,020 g) y se irradió a 150 ºC durante 15 min. Después de enfriar, se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con DCM. Se concentró el filtrado a vacío y se purificó el residuo por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/MeOH hasta 4 %, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar un residuo que se trituró con Et2O para dar el compuesto final E42 (0,270 g, 71 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 50
8-Trifluorometil-3-ciclopropilmetil-7-[4-pirimidin-2-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E50)
A una mezcla del compuesto intermedio D10 (0,812 g, 2,946 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron el compuesto intermedio D26 (0,335 g, 0,989 mmol), Pd(PPh3)4 (0,170 g, 0,147 mmol) y NaHCO3 (2,5 ml, solución acuosa saturada). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC bajo irradiación con microondas durante 7 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recargó la mezcla de reacción con Pd(PPh3)4 (0,100 g) y se irradió a 150 ºC durante 7 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recargó de nuevo la mezcla de reacción con Pd(PPh3)4 (0,050 g) y se irradió a 150 ºC durante 7 min. Después de enfriar, se lavó la mezcla con NaHCO3. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/AcOEt de 100/0 hasta 50/50, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar el compuesto final E50 (0,680 g, 51 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 51
8-Cloro-3-ciclopropilmetil-7-[4-pirimidin-2-il-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina (E51)
A una mezcla del compuesto intermedio D4 (0,300 g, 0,899 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) en una atmósfera de nitrógeno, se añadieron el compuesto intermedio D26 (0,366 g, 1,079 mmol), Pd(PPh3)4 (0,051 g, 0,045 mmol) y
NaHCO3 (1,5 ml, solución acuosa saturada). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC bajo irradiación con microondas durante 10 min. Después de enfriar, se lavó la mezcla con NaHCO3. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/ AcOEt de 100/0 hasta 40/60, como eluyente). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar un residuo que se cristalizó en Et2O para dar el compuesto final E51 (0,180 g, 47 %) como un sólido blanco.
Ejemplo 57
8-Trifluorometil-3-ciclopropilmetil-7-[4-(6-metil-piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-benzo[1,4]oxazin-6-il]-[1,2,4]triazolo[4,3a]piridina (E57)
A una mezcla del compuesto intermedio D10 (0,180 g, 0,653 mmol) en 1,4-dioxano (6 ml) en una atmósfera de
nitrógeno, se añadieron el compuesto intermedio D31 (0,189 g, 0,539 mmol), Pd(PPh3)4 (0,037 g, 0,032 mmol) y
NaHCO3 (1,5 ml, solución acuosa saturada). Se calentó la mezcla de reacción a 150 ºC bajo irradiación con
microondas durante 10 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, se recargó la mezcla de reacción con D31 15 (0,22 equivalentes) y se irradió a 150 ºC durante 10 min. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de
reacción se recargó de nuevo con D31 (0,11 equivalentes.) y se irradió a 150 ºC durante 10 min. Después de enfriar,
se filtró la mezcla a través de un lecho de tierra de diatomeas y se lavó con NaHCO3. Se extrajo la mezcla con
AcOEt. Se separó la capa orgánica, se secó (Na2SO4) y se concentró a vacío. El producto crudo se purificó por
cromatografía en columna (gel de sílice; DCM/ solución 7 M de NH3 en MeOH hasta 2 %, como eluyente). Se 20 recogieron las fracciones deseadas y se concentraron a vacío para dar un residuo que se trituró con DIPE para dar
el compuesto final E57 (0,072 g, 23 %) como un sólido amarillo.
Tabla 1a: Compuestos preparados según la fórmula (I).
* significa ejemplo de procedimiento según el cual se prepararon los compuestos adicionales.
Tabla 1b: Compuestos preparados según la fórmula (I).
en donde en R3, el "1" y "2" significan la posición de unión al anillo indazol. Tabla 1c: Compuestos preparados según la fórmula (I).
Tabla 1d: Compuestos preparados según la fórmula (I). Tabla 1e: Compuesto preparado según la fórmula (I).
C. Parte analítica
Puntos de fusión
Los valores son valores pico, y se obtienen con las incertidumbres experimentales que comúnmente se asocian a este método analítico. Para una serie de compuestos, los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato Mettler FP62 o en un Mettler FP81HT-FP90. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 10 ºC/min. La temperatura máxima fue 300 ºC. El punto de fusión se leyó en una exposición digital.
LCMS
Procedimiento general para instrumentos Waters MS (TOF, ZQ, SQD, Platform)
La medida por HPLC se llevó a cabo utilizando un HP 1100 de Agilent Technologies que comprende una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un automuestreador, una estufa para la columna, un detector de fotodiodos en serie (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos que siguen. El flujo desde la columna se dividió (split) hacia el espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electronebulización o con una fuente de ionización dual ESCI (electronebulización combinada con ionización química a presión atmosférica). Como gas nebulizador se utilizó el nitrógeno. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 ºC. La adquisición de datos se realizó con el software MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general para el instrumento Agilent MS (MSD)
La medida por HPLC se llevó a cabo utilizando un HP 1100 de Agilent Technologies que comprende una bomba binaria con desgasificador, un automuestreador, una estufa para la columna, un detector de fotodiodos en serie (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos que siguen. El flujo desde la columna se dividió (split) hacia el espectrómetro MS. El detector MS se configuró con una fuente de ionización dual ESCI (electronebulización combinada con ionización química a presión atmosférica). Como gas nebulizador se utilizó el nitrógeno. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 ºC. La adquisición de datos se realizó con el software Chemsation-Agilent Data Browser.
Procedimiento general para instrumentos Waters MS (Acquity-SQD)
La medida por UPLC se llevó a cabo utilizando un sistema Acquity de Waters que comprende un organizador muestreador, una bomba binaria con desgasificador, una estufa para cuatro columnas, un detector de fotodiodos en serie (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos que siguen. El flujo desde la columna se utiliza sin división hacia el detector MS. El detector MS se configura con una fuente de ionización dual ESCI (electronebulización combinada con ionización química a presión atmosférica). Como gas nebulizador se utilizó el nitrógeno. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 ºC. La adquisición de datos se realizó con el software MassLynx-Openlynx.
Procedimiento general para instrumentos HP 1100-MS (TOF, SQD o MSD)
La medida por HPLC se llevó a cabo utilizando un sistema HP 1100 (Agilent Technologies) que comprende una bomba (cuaternaria o binaria) con desgasificador, un automuestreador, una estufa para la columna, un detector de fotodiodos en serie (DAD) y una columna como se especifica en los métodos respectivos. El detector MS se configuró con una fuente de ionización por electronebulización o con una fuente de ionización dual ESCI (electronebulización combinada con ionización química a presión atmosférica). Como gas nebulizador se utilizó el nitrógeno. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 ºC o a 100 ºC. La adquisición de datos se realizó con el software MassLynx-Openlynx o con el software Chemsation-Agilent Data Browser.
Procedimiento MS para el Método 3&5 de LC: Los espectros de masas de baja resolución (cuadrupolo simple, detector SQD) se adquirieron solamente en modo de ionización positiva o en modos positivo/negativo barriendo de 100 a 1000 umas (unidad de masa atómica). El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV. Para el modo de ionización positiva el voltaje de cono fue 20V, 25V o 20V/50V. Para el modo de ionización negativa el voltaje de cono fue 30V.
Método 1
En adición al procedimiento general: Se llevó a cabo la UPLC de fase inversa sobre una columna BEH-C18 (1,7 pI, 2,1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 0,8 ml/min, a 60 ºC sin división de flujo (split) hacia el detector MS. Las condiciones de gradiente usadas son: 95 % de A (solución de acetato de amonio a 0,5 g/l + 5 % de CH3CN), 5 % de B (mezcla de CH3CN / MeOH, 1/1), a 20 % de A, 80 % de B en 4,9 min, a 100 % de B en 5,3 min, se mantuvo hasta 5,8 min y se equilibró a las condiciones iniciales a los 6,0 min hasta 7,0 min. Volumen de inyección 0,5
pl. !os espectros de masas de baja resolución (cuadrupolo, SQD) se adquirieron por barrido de 100 a 1000 en 0,1
segundos utilizando un retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV. El voltaje de cono fue 20 V para el modo de ionización positiva y 30 V para el modo de ionización negativa.
Método 2
En adición al procedimiento general: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa sobre una columna Sunfire-C18 (2,5 pI, 2,1 x 30 II) de Waters, con un caudal de 1,0 Il/Iln, a 60 ºC. Las condiciones de gradiente usadas son: 95 % de A (solución de acetato de amonio a 0,5 g/l + 5 % de CH3CN), 2,5 % de B (CH3CN), 2,5 % de C (MeOH) a 50 % de B, 50 % de C en 6,5 min, se mantuvo hasta 7,0 min y se equilibró a las condiciones iniciales a los 7,3 min hasta 9,0 min. Volumen de inyección 2pl. !os espectros de Iasas de alta resoluclón (tiempo de vuelo, TOF) se adquirieron por barrido de 100 a 750 en 0,5 segundos utilizando un tiempo de demora de 0,3 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 2,5 kV para el modo de ionización positiva y 2,9 kV para el modo de ionización negativa. El voltaje de cono fue 20 V para ambos modos de ionización positivo y negativo. La leucina-encefalina fue la sustancia patrón utilizada para la calibración de lock-masas.
Método 3
En adición al procedimiento general: Se llevó a cabo la UPLC de fase inversa sobre una columna BEH-C18 (1,7 pI, 2,1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 1,0 ml/min, a 50 ºC. Las condiciones de gradiente usadas son: 95 % de A (solución de acetato de amonio a 0,5 g/l + 5 % de CH3CN), 5 % de B (CH3CN), a 40 % de A, 60 % de B, después a 5 % de A, 95 % de B y se equilibró a las condiciones iniciales hasta los 7 y 5 min de registro; volumen de inyección 0,5
o 2 pl.
Método 4
En adición al procedimiento general: Se llevó a cabo la HPLC de fase inversa sobre una columna Eclipse Plus-C18 (3,5 pI, 2,1 x 30 II) de Agllent, con un caudal de 1,0 ml/min, a 60 ºC sin división de flujo (split) hacia el detector MS. Las condiciones de gradiente usadas son: 95 % de A (solución de acetato de amonio a 0,5 g/l + 5 % de CH3CN), 5 % de B (mezcla de CH3CN / MeOH, 1/1), hasta 100 % de B a 6,5 min, se mantuvo hasta 7,0 min y se equilibró a las condiciones iniciales a los 7,3 min hasta 9,0 min. Volumen de inyección 2 pl. !os espectros de Iasas de baja resolución (cuadrupolo simple, detector SQD) se adquirieron por barrido de 100 a 1000 en 0,1 segundos utilizando un tiempo de retraso entre canales de 0,08 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue 3 kV. El voltaje de cono fue 20 V para el modo de ionización positiva y 30 V para el modo de ionización negativa.
Método 5
En adición al procedimiento general: Se llevó a cabo la UPLC de fase inversa sobre una columna BEH-C18 (1,7 pI, 2,1 x 50 mm) de Waters, con un caudal de 0,8 ml/min, a 50 ºC. Las condiciones de gradiente usadas son: 95 % de A (solución de ácido fórmico, 0,1 %), 5 % de B (MeOH), a 40 % de A, 60 % de B, después a 5 % de A, 95 % de B y se equilibró a las condiciones iniciales hasta los 7,0 min de registro; volumen de inyección 0,5.
Tabla 2: Datos físico-químicos para algunos compuestos (n.d. = no determinado).
Compuesto Nº
P. de fusión (ºC) Rt [MH+] Método LCMS
1
>300 3,32 428
1
2
>300 3,32 407
2
3
193,1 3,48 441 2
4
206,9 2,98 455 1
5
>300 2,03 324 1
6
n.d. 3,43 429 1
7
n.d. 3,3 435 3
8
233,5 3,68 357 2
9
n.d. 2,82 395 1
10
>300 2,95 421 1
11
n.d. 2,2 415 1
12
n.d. 2,38 415 1
Compuesto Nº
P. de fusión (ºC) Rt [MH+] Método LCMS
13
>300 2,39 323 1
14
>300 3,25 391 4
15
>300 3,11 401 3
16
197,1 3,05 400 3
17
n.d. 1,81 400 3
18
235 2,96 404 3
19
n.d. 3,05 405 3
20
>300 2,18 323 3
21
137,2 2,80 414 3
22
184,7 2,84 378 3
23
n.d. 2,37 361 3
24
>300 1,85 358 3
25
>300 3,02 412 3
26
233,2 4,20 404 5
27
188,9 2,70 418 3
28
235,5 3,54 341 2
29
176,4 2,01 327 3
30
182,4 2,60 438 3
31
243,8 2,86 432 3
32
163,1 2,87 452 3
33
200,1 2,22 361 3
34
144,3 2,68 434 3
35
263,3 2,83 394 3
36
204 2,90 448 3
37
>300 3,21 420 3
38
>300 2,97 466 3
39
>300 2,29 392 3
40
>300 2,04 358 3
41
>300 1,59 401 3
42
>300 1,93 418 3
43
>300 1,88 434 3
44
>300 1,76 400 3
45
>300 3,16 418 3
46
>300 2,01 448 3
47
>300 1,91 414 3
48
195,6 1,88 418 3
49
108,5 1,94 398 3
50
>300 2,86 453 3
Compuesto Nº
P. de fusión (ºC) Rt [MH+] Método LCMS
51
194,9 2,62 419 3
52
194,9 2,82 418 3
53
138,4 2,70 422 3
54
278,5 2,59 423 3
55
251,2 3,75 418 2
56
247,1 2,52 452 3
57
>300 2,76 466 3
58
205,5 2,61 432 3
59
>300 2,24 452 3
60
248,9 2,31 466 3
61
154,9 1,21 389 3
62
>300 1,57 359 4
Resonancia nuclear magnética (NMR)
Para una serie de compuestos, los espectros 1H NMR se registraron en un espectrómetro Bruker DPX-400 o en un espectrómetro Bruker AV-500 con secuencias de pulsos estándar, operando a 360 MHz, 400 MHz y 500 MHz, respectivamente. Los desplazamientos químicos (ón (ppm
5) se reglstran en partes por Illl) con referencia al tetrametilsilano (TMS), que se utilizó como patrón interno.
Compuesto Nº 1: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 ppI 4,11 (q, J=9,8 Hz, 2 H), 6,81 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,11 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 7,23 (ddd, J=7,5, 4,9, 0,9 Hz, 1 H), 7,47 (dd, J=8,7, 1,7 Hz, 1 H), 7,53 (d, J=8,1 Hz, 1 H), 7,80 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,85 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,86 - 7,90 (I, 1 H), 8,00 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 8,38 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,59 - 8,63 (m, 1 H).
Compuesto Nº 2: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 ppI 0,32 - 0,42 (m, 2 H), 0,59 - 0,70 (m, 2 H), 1,18 - 1,29 (m, 1 H), 2,06 - 2,11 (m, 2 H), 2,11 - 2,21 (I, 2 H), 3,13 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 3,65 (td, J=11,8, 2,0 Hz, 2 H), 4,19 (dd, J=11,3, 4,0 Hz, 2 H), 4,53 (tt, J=11,6, 4,3 Hz, 1 H), 6,64 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=8,4, 1,4 Hz, 1 H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 7,82 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 7,95 (d, J=7,2 Hz, 1 H).
Compuesto Nº 3: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 ppI 0,32 - 0,44 (m, 2 H), 0,59 - 0,72 (m, 2 H), 1,17 - 1,29 (m, 1 H), 2,04 - 2,22 (I, 4 H), 3,15 (d, J=6,5 Hz, 2 H), 3,65 (td, J=11,8, 2,8 Hz, 2 H), 4,19 (dd, J=10,9, 3,7 Hz, 2 H), 4,46 - 4,57 (I, 1 H), 6,61 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 7,21 (dd, J=8,3, 1,2 Hz, 1 H), 7,32 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,47 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,64 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=7,2 Hz, 1 H).
Compuesto Nº 4: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 0,33 - 0,42 (m, 2 H), 0,61 - 0,70 (m, 2 H), 1,18 - 1,29 (m, 1 H), 1,52 - 1,68 (m, 3 H), 1,81 - 1,96 (I, 2 H), 2,22 (br d, J=10,4 Hz, 4 H), 3,15 (d, J=6,7 Hz, 2 H), 3,75 - 3,88 (m, 1 H), 4,24 - 4,38 (I, 1 H), 6,58 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 6,89 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,20 (dd, J=8,4, 1,0 Hz, 1 H), 7,28 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 7,44 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,62 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 8,05 (d, J=7,2 Hz, 1 H).
Compuesto Nº 17: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 0,32 - 0,43 (m, 2 H), 0,59 - 0,71 (m, 2 H), 1,15 - 1,34 (m, 1 H), 3,14 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 6,84 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 7,00 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,33 - 7,48 (I, 2 H), 7,52 (dd, J=8,1, 4,9 Hz, 1 H), 7,63 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 7,83 - 7,93 (m, 2 H), 7,97 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,67 (dd, J=4,8, 1,3 Hz, 1 H), 8,88 (d, J=2,6 Hz, 1 H).
Compuesto Nº 21: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 0,32 - 0,44 (m, 2 H), 0,58 - 0,72 (m, 2 H), 1,17 - 1,31 (m, 1 H), 2,68 (s, 3 H), 3,14 (d, J=6,7 Hz, 2 H), 6,81 (dd, J=3,2, 0,7 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,39 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J=8,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,58 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J=8,2, 2,7 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 7,96 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=2,5 Hz, 1 H).
Compuesto Nº 22: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 0,26 - 0,42 (m, 2 H), 0,42 - 0,55 (m, 2 H), 0,55 - 0,71 (m, 4 H), 1,19 - 1,29 (m, 1 H), 1,30 - 1,40 (I, 1 H), 3,14 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,22 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 6,57 (d, J=3,8 Hz, 1 H), 6,96 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,46 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 7,99 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 8,12 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,47 (d, J=2,0 Hz, 1 H).
Compuesto Nº 35: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 0,29 - 0,43 (m, 2 H), 0,54 - 0,70 (m, 2 H), 1,19 - 1,31 (m, 1 H), 2,67 (s, 3 H), 2,68 (s, 3 H), 3,12 (d, J=6,7 Hz, 2 H), 6,79 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 6,90 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,25 (dd, J=8,6, 1,6 Hz, 1 H), 7,36 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,38 (d, J=3,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J=8,6 Hz, 1 H), 7,69 (d, J=1,4 Hz, 1 H), 7,77 (dd, J=8,2, 2,7 Hz, 1 H), 7,88 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 8,74 (d, J=2,5 Hz, 1 H).
Compuesto Nº 45: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 0,31 - 0,44 (m, 2 H), 0,57 - 0,72 (m, 2 H), 1,16 - 1,32 (m, 1 H), 3,14 (d, J=6,9 Hz, 2 H), 6,87 (d, J=3,5 Hz, 1 H), 6,99 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 7,41 - 7,50 (m, 2 H), 7,52 - 7,65 (m, 2 H), 7,88 (d, J=1,2 Hz, 1 H), 7,98 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 8,59 (d, J=4,9 Hz, 1 H), 8,73 (d, J=2,6 Hz, 1 H).
Compuesto Nº 50: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 0,27 - 0,43 (m, 2 H), 0,57 - 0,76 (m, 2 H), 1,11 - 1,31 (m, 1 H), 3,14 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,24 - 4,49 (I, 4 H), 6,79 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 6,84 (d, J=6,9 Hz, 1 H), 6,92 (dd, J=8,7, 2,0 Hz, 1 H), 6,95 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=8,7 Hz, 1 H), 8,50 (d, J=4,6 Hz, 2 H).
Compuesto Nº 51: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 0,26 - 0,44 (m, 2 H), 0,56 - 0,70 (m, 2 H), 1,12 - 1,31 (m, 1 H), 3,12 (d, J=6,6 Hz, 2 H), 4,28 - 4,46 (I, 4 H), 6,80 (t, J=4,8 Hz, 1 H), 6,92 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 7,12 (dd, J=8,4, 2,0 Hz, 1 H), 7,17 (d, J=2,0 Hz, 1 H), 7,94 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,21 (d, J=8,4 Hz, 1 H), 8,50 (d, J=4,6 Hz, 2 H).
Compuesto Nº 57: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 5 ppI 0,29 - 0,46 (m, 2 H), 0,54 - 0,71 (m, 2 H), 1,15 - 1,24 (m, 1 H), 2,58 (s, 3 H), 3,12 (d, J=6,7 Hz, 2 H), 3,77 (t, J=4,4 Hz, 2 H), 4,39 (dd, J=4,6, 4,2 Hz, 2 H), 6,74 (dd, J=8,3, 1,8 Hz, 1 H), 6,81 (d, J=8,6 Hz, 2 H), 6,92 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 7,20 (d, J=8,3 Hz, 1 H), 7,53 (dd, J=8,3, 2,5 Hz, 1 H), 8,04 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,48 (d, J=2,5 Hz, 1 H).
D. Ejemplos farmacológicos
Los compuestos proporcionados en la presente invención son moduladores alostéricos positivos del mGluR2. Parece que estos compuestos potencian las respuestas al glutamato mediante la unión a un sitio alostérico distinto del sitio de unión del glutamato. La respuesta de mGluR2 a una concentración de glutamato se aumenta cuando están presentes los compuestos de la fórmula (I). Se espera que los compuestos de la fórmula (I) tengan sus efectos sustancialmente sobre mGluR2 en virtud de su capacidad para mejorar la función del receptor. El comportamiento de los moduladores alostéricos positivos ensayados en mGluR2 utilizando el método de ensayo de unión de [35S]GTPyS descrito a continuación y que es adecuado para la identificación de dichos compuestos, y más particularmente de los compuestos según la fórmula (I), se muestra en la Tabla 3.
Ensayo de unión de [35S]GTPyS
El ensayo de unión de [35S]GTPyS es un ensayo funcional basado en la membrana utilizado para estudiar la función del receptor acoplado a la proteína G (GPCR) en el que se mide la incorporación de una forma no hidrolizable de GTP, [35S]GTPyS (guanosina 5’-trifosfato, marcado con 35S con emisión gamma). La proteína G subunidad t cataliza el intercambio de guanosina 5’-difosfato (GDP) por guanosina trifosfato (GTP) y en la activación del GPCR por un agonista, el [35S]GTPyS, queda incorporado y no se puede escindir para continuar el ciclo de intercambio (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wlley & Sons, Inc.). !a cantldad de [35S]GTPyS radiactivo incorporado es una medida directa de la actividad de la proteína G y por tanto se puede determinar la actividad del agonista. Se ha demostrado que los receptores mGluR2 se acoplan de manera preferente a la proteína Gti, un acoplamiento preferencial para este método, y por ello es ampliamente usado para estudiar la activación como receptor de los receptores mGluR2 tanto en líneas celulares recombinantes como en los tejidos. Se describe aquí el uso del ensayo de unión de [35S]GTPyS utilizando membranas procedentes de células transfectadas con el receptor mGluR2 humano y adaptadas de Schaffhauser et al ((2003) Molecular Pharmacology 4:798-810) para la detección de las propiedades de modulación alostérica positiva (PAM) de los compuestos de esta invención.
Preparación de las membranas
Se cultivaron células CHO hasta pre-confluencia y se estimularon con butirato 5 mM durante 24 h, antes de lavar con PBS, y después se recogieron por raspado en tampón de homogenización (tampón Tris-HCl 50 mM, pH 7,4, 4 ºC). Se homogeneizaron brevemente los lisados celulares utilizando un homogeneizador ultra-turrax. Se centrifugó el homogenato a 16.000 RPM (Sorvall RC-5C plus rotor SS-34) durante 10 minutos y se desechó el sobrenadante. Se resuspendió el sedimento en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y se centrifugó de nuevo (18.000 RPM, 20 min, 4 ºC). El sedimento final se resuspendió en Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 y se conservó a -80 ºC en alícuotas apropiadas antes de su uso. Se determinó la concentración de proteína por el método Bradford (Bio-Rad, USA) con seroalbúmina bovina como patrón.
Ensayo de unión de [35S]GTPyS
La medida de la actividad moduladora alostérica positiva de mGluR2 de los compuestos de ensayo se realizó como sigue. Los compuestos de ensayo y el glutamato se diluyeron en tampón de ensayo que contiene HEPES ácido 10 mM, HEPES sal 10 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 3 mM y GDP 10 pM. Se descongelaron sobre hielo las membranas que contienen el receptor mGlu2 humano y se diluyeron en tampón de ensayo suplementado con 14 pg/ml de saponina. Se pre-incubaron las membranas con el compuesto solo o junto con una concentración predefinida (~EC2o) de glutamato (ensayo PAM) durante 30 min a 30 ºC. Después de adición de [35S]GTPyS (concentración final 0,1 nM) se agitaron brevemente las microplacas y después se incubaron para permitir la incorporación de [35S]GTPyS en activación (30 minutos, 30 ºC). Las mezclas de ensayo finales contenían 7 pg de proteína de membrana en HEPES ácido 10 mM, HEPES sal 10 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 3 mM, GDP 10 pM y 10 pg/ml de saponina. El volumen total de la reacción fue 200 pl. Se terminaron las reacciones por filtración rápida a través de placas filtrantes Unifilter-96 GF/B (Packard, Meriden, CT) utilizando un recolector filtermate Packard de 96 pocillos. Se lavaron los filtros 6 veces con NaH2PO4 10 mM/ Na2HPO4 10 mM enfriado en hielo, pH 7,4. Se secaron entonces los filtros al aire, y se añadieron a cada pocillo 40 pl de cóctel de centelleo líquido (Microscint-O). Se midió la radiactividad unida a la membrana en un contador de centelleo y luminiscencia en microplacas, de Packard.
Análisis de los datos
Se generaron las curvas concentración-respuesta de los compuestos representativos de la presente invención obtenidas en presencia de EC2O de glutamato agonista de mGluR2 para determinar la modulación alostérica positiva (PAM)- utlllzando la lnterfase de software !exls (desarrollado en J&J). Se calcularon los datos coIo % de la respuesta del glutamato control, definida como la máxima respuesta que se genera después de la adición de glutamato solo. Las curvas sigmoideas concentración-respuesta obtenidas representando estos porcentajes frente al log de la concentración del compuesto de ensayo se analizaron utilizando el análisis de regresión no lineal. Se calcula entonces la concentración que produce el efecto semi-máximo como EC5o. Los valores pEC5o que siguen se calculan como el -logEC5o (en donde EC50 se expresa en mol/L). Los resultados de este ensayo se muestran en la tabla 3 que sigue.
Actividad motora (seguimiento por video)
Aparato y Procedimiento general
El día de los experimentos, se llevaron los ratones a la sala de procedimiento. Se pusieron en jaulas individuales y se dejó que se aclimataran durante al menos media hora antes del ensayo. Aunque se llevaron a cabo los estudios durante el ciclo de luz (de 8:00 a 16:00 h), la sala de procedimiento sólo estaba escasamente iluminada (3 a 30 LUX) para proporcionar mejor contraste para el seguimiento por video. Se utilizó iluminación local para los procedimientos de inyección. Durante cada ensayo, se puso un ratón individual en un ruedo de campo abierto (cilindro de PVC gris con una altura de 40 cm y un diámetro de 22,5 cm). Cada ruedo se puso en una caja iluminada por LED infrarrojo (8 x 8 LEDs) (caja cuadrada de PVC blanco; 40 x 40 cm2; altura 12,5 cm). Se puso cada ratón en el centro del ruedo y se le dejó que explorara libremente durante 30 min. Después de cada ensayo, se limpió el ruedo con un paño de limpieza húmedo y a continuación con uno seco. Se montaron una cámara de tubo sensible al infrarrojo y una fuente de luz blanca (en el ruedo: 4-7 LUX) en el techo encima de la cámara de observación para registrar y pasar la actividad a un ordenador. Se registró y se analizó el comportamiento del animal utilizando el sistema de seguimiento por video Noldus Ethovision XT Video Tracking System (Version 3.1; Noldus, Wageningen, The Netherlands). Se calculó la distancia total recorrida (cm). Se expusieron entonces los datos a los sistemas de tratamiento de datos para posterior análisis e informe.
Hiperlocomoción en ratones inducida por fenciclidina (PCP)
Se administró el compuesto de ensayo o el disolvente a un tiempo pre-definido antes de la medida (estándar: 30 min) a ratones machos NMRI que habían sido tratados con fenciclidina (PCP; 5 mg/kg, s.c.) 30 min antes de la medida. Se midió la actividad durante un período de 30 min. Criterio para la inhibición de la hiperlocomoción inducida por fármacos: distancia total < 5500 cuentas (3,9 % de falsos positivos en los controles; n = 154). Los resultados se muestran en la tabla 4 que sigue.
Ensayo de respuesta de evitación condicionada (CAR)
Aparato
El aparato consistía en una caja interior rodeada de una caja exterior. La caja interior estaba compuesta de cuatro paredes de material sintético, transparente, (longitud x anchura x altura: 30 x 30 x 30 cm), una parte superior abierta, y un suelo de rejilla formado por 15 pares de barras de hierro (2 mm de diámetro; 6 mm de distancia entre barras). Se conectaron las barras pares e impares con una fuente de corriente alterna (1,0 mA; Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distributor), que podía ser cortada por un interruptor. La caja exterior estaba compuesta del mismo material (longitud x anchura x altura: 40 x 40 x 36 cm), también con una parte superior abierta, con una distancia de 5 cm entre la caja interior y exterior en todos los lados. Para reducir la cantidad de estímulos ambientales, tres paredes de la caja exterior se hicieron no transparentes. La pared frontal se dejó transparente para permitir la
inspección necesaria del animal durante la prueba. El borde superior de la caja exterior y de la caja interior sirvió como un objetivo para las ratas sobre el cual saltar con las patas delanteras y traseras respectivamente.
Preparación de la evitación y selección de animales
Desde su llegada al laboratorio el día del experimento, las ratas machos Wiga Wistar (230 ± 30 g) se pusieron en jaulas individuales provistas con materiales de cama. Las ratas recibieron 5 sesiones de entrenamiento a intervalos de tiempo de 15 min a lo largo de un período de 1 h durante el cual, las ratas se prepararon para evitar un shock eléctrico: se puso la rata sobre el suelo de rejilla no electrificado y se electrificó la rejilla 10 s más tarde durante no más de 30 s, si la rata no saltó fuera de la caja. Solamente las ratas que mostraron respuestas correctas de evitación en todas las 3 últimas sesiones de entrenamiento fueron incluidas para posteriores experimentos, y recibieron el compuesto de ensayo o el disolvente inmediatamente después de la última sesión de entrenamiento.
Sesiones experimentales
Se hicieron pruebas en las ratas 3 veces, esto es a los 60, 90 y 120 min después de la inyección del compuesto de ensayo o del disolvente. Se registró la latencia para la evitación. Las medianas de las respuestas de evitación obtenidas para las tres sesiones experimentales para cada rata se utilizaron para los cálculos posteriores. Se seleccionó una mediana de latencia para la evitación > 8 s como un criterio de todo o nada para la inhibición de la evitación inducida por fármacos (que aparece solamente en el 1,5 % de las ratas control pretratadas con disolvente; n = 66). Los resultados de esta prueba se muestran en la tabla 4 que sigue.
Electroencefalografía sueño-vigilia (SW-EEG) en ratas
Los análisis por SW-EEG son una lectura altamente sensible de la actividad funcional central de un compuesto que puede proporcionar una visión adicional de la aplicación terapéutica potencial (esto es, por las huellas de clasificación del fármaco). Se ha demostrado que la administración sistémica de un agonista del receptor mGlu2/3 y de un PAM (modulador alostérico positivo) suprime selectivamente el sueño con movimientos rápidos del ojo (REM) en la rata. Esfuerzos internos han confirmado que este efecto está mediado por el receptor de mGlu2, esto es está ausente en los ratones privados de mGlu2. Las anormalidades del sueño se asocian a menudo con trastornos del sistema nervioso central; por ello, el uso potencial de moduladores de mGlu2 podría ser beneficioso también en el tratamiento de los trastornos del sistema nervioso central en los que se manifiestan aberraciones del sueño (REM). Más específicamente, la combinación de una reducción persistente en la aparición de REM y un aumento en la latencia de REM es una de las características clave de las huellas típicas de la arquitectura SW de la mayor parte de los antidepresivos clínicamente activos.
Se han investigado aquí los efectos de la administración oral de los compuestos según la invención sobre la organización de sueño-vigilia en las ratas. Se evaluó también el agonista del receptor mGlu2/3, LY404039, para permitir la comparación.
Se encontró que el compuesto 17 disminuye el sueño REM de forma dependiente de la dosis (la dosis activa más baja fue 10 mg/kg, p.o.); se encontró que el compuesto LY404039 afecta al sueño REM (3 mg/kg, p.o.) cualitativamente de un modo comparable.
Tabla 3. Datos farmacológicos para los compuestos según la invención en el ensayo de unión de [35S]GTPyS.
Compuesto Nº
GTPyS-hR2
PAM pEC50
1
7,36
2
7,19
3
7,55
4
7,95
5
n.c.
6
7,47
7
7,94
8
7,60
9
6,80
Compuesto Nº
GTPyS-hR2 PAM pEC50
10
7,28
11
6,06
12
6,45
13
6,09
14
7,96
15
7,27
16
7,17
17
7,10
18
6,54
19
6,90
20
6,60
21
7,63
22
6,49
23
7,02
24
5,85
25
6,74
26
6,74
27
7,25
28
6,93
29,
5,90
30
7,47
31
7,64
32
7,76
33
6,76
34
7,52
35
7,15
36
8,03
37
7,40
38
7,77
39
6,90
40
6,39
41
6,22
42
7,54
43
7,78
44
7,18
45
6,82
46
8,09
47
7,40
Compuesto Nº
GTPyS-hR2
PAM pEC50
48
7,33
49
6,76
50
6,89
51
6,60
52
6,86
53
6,48
54
6,13
55
7,18
56
7,85
57
8,43
58
7,92
59
7,50
60
7,50
61
n.c.
n.c. significa no calculado
Los valores EC5o no se calcularon en los casos en que la curva concentración-respuesta no alcanzó un nivel constante (de meseta). Por definición, el valor EC5O de un compuesto es la concentración necesaria para alcanzar el 50 % de la respuesta máxima.
5 Todos los compuestos se ensayaron en presencia del agonista de mGluR2, glutamato a una concentración EC20 predeterminada, para determinar la modulación alostérica positiva (GTPyS-PAM). Los valores pEC5o se calcularon a partir de un experimento de concentración-respuesta de al menos 10 concentraciones. Si se realizaron más experimentos, se indica la media del valor pEC50 y el error desviación fue < 0,5.
Tabla 4. Datos farmacológicos para los compuestos según la invención en el ensayo de hiperlocomoción inducida 10 por fenciclidina (PCP) en ratones y en el ensayo de respuesta de evitación condicionada (CAR) en ratas.
ED50 es la dosis (mg/kg de peso corporal) a la que el 50 % de los animales sometidos a ensayo muestran el efecto
ED50 (mg/kg)
Ratones
Ratas
Compuesto Nº
Inhibición PCP Inhibición CAR
4
13,2 20
� 40�
17
10,7 20*
31
7,1 n.t.
* significa que el compuesto fue administrado oralmente; n.t. significa no ensayado. Los compuestos 4, 17 y 31 inhibieron la hiperlocomoción inducida por PCP en ratones y los compuestos 4 y 17 inhibieron también la respuesta de evitación condicionada en ratas, avalando su posible potencial antipsicótico. 15 E. Ejemplos de composición
"Ingrediente activo" como se usa a lo largo de estos ejemplos se refiere a un compuesto final de la fórmula (I), a sus sales farmacéuticamente aceptables, a sus solvatos y a sus formas estereoquímicamente isómeras. Son ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención los siguientes:
1. Comprimidos
Ingrediente activo 5 a 50 mg Fosfato de di-calcio 20 mg Lactosa 30 mg Talco 10 mg Estearato de magnesio 5 mg Almidón de patata hasta 200 mg
En este Ejemplo, el ingrediente activo puede ser reemplazado con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos según la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de los ejemplos.
2.
Suspensión
Se prepara una suspensión acuosa para administración oral de forma que cada 1 mililitro contiene 1 a 5 mg de uno de los compuestos activos, 50 mg de carboximetilcelulosa sódica, 1 mg de benzoato de sodio, 500 mg de sorbitol y agua hasta 1 ml.
3.
Inyectable
Se prepara una composición parenteral agitando 1,5 % en peso de ingrediente activo de la invención en 10 % en volumen de propilenglicol en agua.
4.
Pomada
Ingrediente activo 5 a 1000 mg Alcohol estearílico 3 g Lanolina 5 g Vaselina blanca 15 g Agua hasta 100 g
En este Ejemplo, el ingrediente activo puede ser reemplazado con la misma cantidad de cualquiera de los compuestos según la presente invención, en particular por la misma cantidad de cualquiera de los compuestos de los ejemplos.

Claims (12)

  1. REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto que tiene la fórmula (I)
    o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde
    5 el enlace dibujado hacia dentro del anillo indica que el enlace puede estar unido a cualquier átomo de carbono del anillo;
    R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6; (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3; [(alquiloxi C1-3)alquiloxi C1-3]alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del 10 grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, hidroxi-alquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(=O)R’, C(=O)OR’, C(=O)NR’R’’, mono-o di-(alquil C1-3)amino, morfolinilo, (cicloalquil C3-7)alquiloxi C1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi, en donde R’ y R’’ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; (benciloxi)alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más alquilo C1-3 seleccionados independientemente, sustituidos con uno o más sustituyentes halo seleccionados
    15 independientemente; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1alquilo C1-3; Het2; y Het2-alquilo C1-3;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en ciano; halo; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquiloxi C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7; y (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3;
    forma un radical seleccionado de (a), (b), (c), (d) y (e):
    en donde
    el enlace dibujado hacia dentro de (a) indica que R4 puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono 2 y 3 del anillo;
    25 cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-6 no sustituido; alquilo C1-6 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con uno o más sustituyentes
    30 seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; Het3; y Het3-alquilo C1-3;
    o
    cada R3 se selecciona independientemente de un radical cíclico de la fórmula (f)
    en donde R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, alquiloxi C1-3 e hidroxi-alquilo C1-3; q es 1 o 2; X se selecciona de O, CH2 y CR9(OH), en donde R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-7; o X es un radical cíclico de la fórmula (g)
    en donde r y s se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2, con la condición de que r + s 2;
    cada R4, R6 y R7 se selecciona cada uno independientemente de alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; cada R5 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-3 y alquilo C1-3 sustituido
    con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; n, m y p se seleccionan cada uno independientemente de 0, 1 y 2; v es 0 o 1; y t y u se seleccionan cada uno independientemente de 1 y 2; W se selecciona de N y CR10; en donde R10 se selecciona de hidrógeno, halo y trifluorometilo; en donde cada Het1 es un radical heterocíclico saturado seleccionado de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y morfolinilo;
    cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6; mono-, di- y tri-halo-alquilo C1-3; fenilo no sustituido; y fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
    cada Het2 es piridilo o pirimidilo; y cada Het3 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropirano, piridilo; y pirimidinilo; estando
    cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; y halo se selecciona de fluoro, cloro, bromo y yodo;
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  2. 2. El compuesto de la fórmula (I) según la reivindicación 1, o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde
    R1 se selecciona del grupo que consiste en (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3; alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; y (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3;
    R2 se selecciona del grupo que consiste en halo; alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7; y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente;
    se selecciona de (a), (b), (c) y (d):
    5 independientemente; Het3; y Het3-alquilo C1-3; m, n y p son 0; v es 0 o 1; cada R5 es hidrógeno; W se selecciona de N y CR10;
    10 R10 se selecciona de hidrógeno y halo; Het3 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropirano; piridilo; y pirimidinilo; estando cada
    uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccionado cada uno independientemente de halo y alquilo C1-3; y halo se selecciona de fluoro y cloro;
    15 o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  3. 3. El compuesto según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde
    20 cada R3 se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno; hidroxi-alquilo C1-6; cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente hidroxi; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; fenilo sustituido con un sustituyente halo; Het3; y Het3-alquilo C1-3;
    v es 0 o 1; W se selecciona del grupo que consiste en N, CH, CCl y CF;
    25 Het3 es un heterociclo seleccionado del grupo que consiste en tetrahidropirano; piridilo opcionalmente con un sustituyente seleccionado de halo y alquilo C1-3; y pirimidinilo; halo se selecciona de fluoro y cloro; y R1 y R2 son como se definen en la reivindicación 1 o 2;
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
    30 4. El compuesto según la reivindicación 1, en donde
    (a’) (d’) R1 es (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3;
    5 R2 se selecciona de halo y alquilo C1-3 sustituido con uno o más sustituyentes halo seleccionados independientemente; R3 se selecciona de hidrógeno; cicloalquilo C3-7 sustituido con un sustituyente hidroxi; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3;
    piridilo opcionalmente con un sustituyente seleccionado de halo y alquilo C1-3; y pirimidinilo; W se selecciona de N, CH y CCl;
    10 v es 0; y halo se selecciona de fluoro y cloro;
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  4. 5. El compuesto según la reivindicación 1, o una de sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde
    el enlace dibujado hacia dentro del anillo indica que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos de 15 carbono del anillo;
    R1 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6, (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3; [(alquiloxi C1-3)-alquiloxi C1-3]alquilo C1-3; mono-, di- y tri-halo-alquilo C1-3; bencilo no sustituido; bencilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, (alquiloxi C1-3)alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, hidroxialquilo C1-3, ciano, hidroxilo, amino, C(=O)R’, C(=O)OR’, C(=O)NR’R’’, mono- o di-(alquil C1-3)amino, morfolinilo,
    20 (cicloalquil C3-7)alquiloxi C1-3, trifluorometilo y trifluorometoxi, en donde R’ y R’’ se seleccionan independientemente de hidrógeno y alquilo C1-6; (benciloxi)alquilo C1-3; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con trihalo-alquilo C1-3; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; 4-(2,3,4,5-tetrahidro-benzo[f][1,4]oxazepina)metilo; Het1; Het1-alquilo C1-3; Het2; y Het2-alquilo C1-3;
    R2 se selecciona de ciano; halo; mono-, di-y tri-halo-alquilo C1-3; mono-, di- y tri-halo-alquiloxi C1-3; alquilo C1-3; 25 cicloalquilo C3-7; y (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3;
    forma un radical seleccionado de (a), (b), (c) y (d):
    en donde
    el enlace dibujado hacia dentro de (a) indica que R4 puede estar unido a cualquiera de los átomos de carbono 2 y 3 30 del anillo;
    R3 se selecciona de hidrógeno; alquilo C1-6 no sustituido; alquilo C1-6 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, hidroxi, alcoxi C1-3 o trifluorometilo; cicloalquilo C3-7 no sustituido; cicloalquilo C3-7 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, hidroxi, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; (cicloalquil C3-7)alquilo C1-3; fenilo no sustituido; fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y trifluorometilo; Het3; y Het3-alquilo C1-3;
    o
    R3 es un radical cíclico de la fórmula (f)
    en donde R8 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3, alquiloxi C1-3 e hidroxi-alquilo C1-3; q es 1 o 2; X se selecciona de O, CH2 y CR9(OH), en donde R9 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3 y cicloalquilo C3-7; o X es un radical cíclico de la fórmula (g)
    en donde r y s se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2, con la condición de que r + s ; R4, R6 y R7 se seleccionan independientemente de alquilo C1-3 o mono-, di- y tri-halo-alquilo C1-3; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-3 y mono-, di- y tri-halo-alquilo C1-3; n, m y p se seleccionan independientemente de 0, 1 y 2; W se selecciona de N y CR10; en donde R10 se selecciona de hidrógeno, halo y trifluorometilo; cada Het1 es un radical heterocíclico saturado seleccionado de pirrolidinilo; piperidinilo; piperazinilo; y morfolinilo;
    cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-6; mono-, di- o tri-halo-alquilo C1-3; fenilo no sustituido o fenilo sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halo, trifluorometilo, y trifluorometoxi;
    cada Het2 es piridilo o pirimidilo; y cada Het3 se selecciona del grupo que consiste en tetrahidropirano, piridilo y pirimidinilo; estando cada uno de ellos opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, alquilo C1-3, alcoxi C1-3 y trifluorometilo;
    o una de sus sales o solvatos farmacéuticamente aceptables.
  5. 6. El compuesto según la reivindicación 1, incluyendo cualquiera de sus formas estereoquímicamente isómeras, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en: trans-4-[5-[3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il)-1H-indol-1-il]-ciclohexanol; 8-cloro-7-(7-cloro-1H-indol-5-il)-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; 8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(3-piridinil)-1H-indol-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina;
    8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(ciclopropilmetil)-1H-pirrolo[2,3-b]piridin-5-il]-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina; y 7-[8-cloro-3-(ciclopropilmetil)-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridin-7-il]-3,4-dihidro-4-(2-pirimidinil)-2H-1,4-benzoxazina; y las sales y solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.
  6. 7.
    Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
  7. 8.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para uso como un medicamento.
  8. 9.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una composición farmacéutica según la reivindicación 7, para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo de trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la conducta alimentaria, trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, neurotoxicidad e isquemia.
  9. 10.
    Un compuesto para uso según la reivindicación 9, en donde el trastorno del sistema nervioso central se selecciona del grupo de ansiedad, esquizofrenia, migraña, depresión, epilepsia, síntomas de comportamiento y psicológicos de la demencia, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, depresión bipolar, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de estrés post-traumático, manía bipolar, abuso de sustancias y trastorno mixto de ansiedad y depresión.
  10. 11.
    Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 en combinación con un agonista ortostérico de mGluR2, para uso en el tratamiento o prevención de un trastorno de los citados en la reivindicación 9 o en la reivindicación 10.
  11. 12.
    Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como se define en la reivindicación 7, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
  12. 13.
    Un producto que comprende
    (a)
    un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6; y
    (b)
    un agonista ortostérico de mGluR2,
    como una preparación de combinación para uso simultáneo, separado o secuencial en el tratamiento o prevención de una enfermedad en la que es beneficioso el efecto neuromodulador de los moduladores alostéricos de mGluR2, en particular los moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
ES10721118T 2009-05-12 2010-05-11 Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2 Active ES2409006T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP09160067 2009-05-12
EP09160067 2009-05-12
PCT/EP2010/002908 WO2010130422A1 (en) 2009-05-12 2010-05-11 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2409006T3 true ES2409006T3 (es) 2013-06-24

Family

ID=40810182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES10721118T Active ES2409006T3 (es) 2009-05-12 2010-05-11 Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2

Country Status (20)

Country Link
US (1) US8946205B2 (es)
EP (1) EP2430031B1 (es)
JP (1) JP5707390B2 (es)
KR (1) KR20120035158A (es)
CN (1) CN102439015B (es)
AR (1) AR076859A1 (es)
AU (1) AU2010246607B2 (es)
BR (1) BRPI1010831A2 (es)
CA (1) CA2760259C (es)
CL (1) CL2011002837A1 (es)
EA (1) EA020671B1 (es)
ES (1) ES2409006T3 (es)
IL (1) IL215910A (es)
MX (1) MX2011011962A (es)
MY (1) MY153912A (es)
NZ (1) NZ596053A (es)
SG (1) SG176018A1 (es)
TW (1) TW201100417A (es)
WO (1) WO2010130422A1 (es)
ZA (1) ZA201107836B (es)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) * 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
CN101801951B (zh) * 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
TW200927731A (en) 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
ES2637794T3 (es) * 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
BRPI0920354A2 (pt) 2008-10-16 2017-06-27 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
AU2009319387B2 (en) 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CA2815120A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Jose Ignacio Andres-Gil Radiolabelled mglur2 pet ligands
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
US8765767B2 (en) 2012-03-16 2014-07-01 Bristol-Myers Squibb Company Positive allosteric modulators of mGluR2
JO3368B1 (ar) * 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
EP3046922A1 (en) 2013-09-19 2016-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine ether derivatives and their use in neurological and pyschiatric disorders
ES2860298T3 (es) 2014-01-21 2021-10-04 Janssen Pharmaceutica Nv Combinaciones que comprenden moduladores alostéricos positivos del receptor glutamatérgico metabotrópico de subtipo 2 y su uso
DK3431106T3 (da) 2014-01-21 2021-03-15 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
WO2016092002A1 (en) 2014-12-11 2016-06-16 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN109963851B (zh) * 2016-10-26 2021-11-30 詹森药业有限公司 融合的双环吡啶化合物及其作为ampa受体调节剂的用途
WO2019021208A1 (en) * 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
CN111116582B (zh) * 2019-12-18 2022-07-29 大连大学 一种mGluR2拮抗剂

Family Cites Families (436)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976146A (en) * 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
BE790440A (es) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS50106981U (es) 1974-02-08 1975-09-02
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783U (es) 1976-12-13 1978-07-08
JPS5752334Y2 (es) 1977-03-16 1982-11-13
ZA782648B (en) 1977-05-23 1979-06-27 Ici Australia Ltd The prevention,control or eradication of infestations of ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
FI824314L (fi) 1981-12-16 1983-06-17 Sankyo Co Thienopyrimidin-derivater, deras framstaellning och deras medicinska anvaendning
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) * 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
ES2075071T3 (es) 1988-10-20 1995-10-01 Sandoz Ag Colorantes azoicos reactivos con fibras.
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
AU6979091A (en) 1989-12-22 1991-07-24 Upjohn Company, The Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
DE69131268T2 (de) 1990-09-21 1999-12-30 Rohm & Haas Dihydropyridazinone und Pyridazinone als Fungizide
AU1532492A (en) 1991-04-18 1992-11-17 Dr. Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (es) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
EP0702671A4 (en) 1993-06-09 1996-06-19 Smithkline Beecham Corp BICYCLIC FIBRINOGEN ANTAGONISTS
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
US5677310A (en) 1993-08-19 1997-10-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Vasoconstrictive substituted aryloxyalkyl diamines
RU2129556C1 (ru) 1993-08-19 1999-04-27 Жансен Фармасетика Н.В. Производное дигидробензопирана, обладающее сосудосуживающим действием, промежуточные соединения, способы получения, фармацевтическая композиция и способ ее получения
WO1995006032A1 (en) 1993-08-20 1995-03-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5679683A (en) 1994-01-25 1997-10-21 Warner-Lambert Company Tricyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
KR100383305B1 (ko) 1994-03-10 2003-11-01 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 프로스타글란딘i₂작용물질로서의나프탈렌유도체
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
JPH10504569A (ja) 1994-08-24 1998-05-06 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 向代謝性グルタメート受容体拮抗剤としてのピロリジニルジカルボン酸誘導体
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
TW324008B (en) 1995-03-13 1998-01-01 Ishihara Sangyo Kaisha Pyridone sulfonylurea compound, its production process and weed killer containing such compound
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
KR100400639B1 (ko) 1995-04-27 2003-12-31 미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤 복소환식아미드화합물및그의의약용도
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
ES2142089T3 (es) 1995-09-15 2000-04-01 Sanofi Synthelabo Derivados de quinolein-2(1h)-ona, su preparacion y su aplicacion en terapeutica.
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
SI1162201T1 (sl) 1995-12-08 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv (Imidazol-5-il)metil-2-kinolinonski derivati kot inhibitorji farnezil protein transferaze
WO1997028128A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
WO1998006724A1 (fr) 1996-08-09 1998-02-19 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Agonistes du recepteur du glutamate metabotropique
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
WO1998006705A1 (en) 1996-08-14 1998-02-19 Zeneca Limited Substituted pyrimidine derivatives and their pharmaceutical use
ATE213495T1 (de) 1996-09-16 2002-03-15 Du Pont Pharm Co Eine resorbierbare röntgenopake markierung enthaltendes chirurgisches implantat und verfahren zum verriegeln desselben in einem körper
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
EP0948496A2 (en) 1996-12-05 1999-10-13 Amgen inc. Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
AU720451B2 (en) 1997-01-24 2000-06-01 Conpharma As Gemcitabine derivatives
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
AU6230098A (en) 1997-02-27 1998-09-18 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
WO1999003822A1 (en) 1997-07-18 1999-01-28 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
SI0891978T1 (en) 1997-07-18 2002-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
DE69813876T2 (de) 1997-07-31 2004-01-29 Celgene Corp Susstituierte alkanhydroxamisaeure und verfahren zur verminderung des tnf-alphaspiegels
CA2297732C (en) 1997-08-14 2008-04-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Heterocyclic vinylethers against neurological disorders
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
AU9298098A (en) 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
WO1999012532A2 (en) 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
DE69815008T2 (de) 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
AU9781098A (en) 1997-10-02 1999-04-27 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
DE69829875T2 (de) 1997-10-14 2006-03-09 Mitsubishi Pharma Corp. Piperazin-verbindungen und ihre medizinische verwendung
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
WO1999031062A1 (fr) 1997-12-17 1999-06-24 Shionogi & Co., Ltd. Nouveaux composes de pyridine
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
JP4524039B2 (ja) 1997-12-18 2010-08-11 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｓｒｃファミリーｓｈ２ドメインインヒビターとしてのピリドン
AU755421B2 (en) 1997-12-19 2002-12-12 Amgen, Inc. Substituted pyridine and pyridazine compounds and their pharmaceutical use
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
ES2191412T3 (es) 1998-01-28 2003-09-01 Taisho Pharmaceutical Co Ltd Derivados de aminoacidos que contienen fluor.
ATE245641T1 (de) 1998-02-17 2003-08-15 Tularik Inc Antivirale pyrimidinderivate
EP1064256B1 (en) 1998-03-17 2004-08-04 Pfizer Products Inc. Bicyclo [2.2.1] heptanes and related compounds
EP1076655A1 (en) 1998-04-08 2001-02-21 Novartis AG N-pyridonyl herbicides
AU3170099A (en) 1998-04-16 1999-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies for obesity
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
IL139811A0 (en) 1998-06-04 2002-02-10 Abbott Lab Cell adhesion-inhibiting antinflammatory compounds
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
JP2002523459A (ja) 1998-08-31 2002-07-30 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 新規血管形成阻害剤
ATE269293T1 (de) 1998-08-31 2004-07-15 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 6-fluoro(3.1.0)hexan-derivate
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
BR9915744A (pt) 1998-12-04 2001-08-21 Bristol Myers Squibb Co Derivados 4-arilquinolin-2-ona 3-substituìdos como moduladores do canal de potássio
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
WO2000069816A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
WO2000073283A1 (en) 1999-06-02 2000-12-07 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
WO2000075101A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Lilly, S.A. Excitatory amino acid receptor modulators
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
EP1210338A2 (en) 1999-08-05 2002-06-05 IGT Pharma Inc. 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
CN2390948Y (zh) 1999-09-17 2000-08-09 徐平武 混凝土屋顶、楼面施工金属组合专用模具
BR0014859A (pt) 1999-10-15 2002-07-16 Hoffmann La Roche Derivados de benzodiazepina
CZ20021663A3 (cs) 1999-10-15 2002-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Nové deriváty benzodiazepinu
TR200201051T2 (tr) 1999-10-19 2002-09-23 Merck & Co., Inc. Tirosin kinaz inhibitörleri.
EP1230225A2 (en) 1999-11-01 2002-08-14 Eli Lilly And Company Pharmaceutically active 4-substituted pyrimidine derivatives
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
WO2001046190A1 (fr) 1999-12-22 2001-06-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci
HUP0204496A3 (en) 2000-01-20 2004-07-28 Eisai Co Ltd Novel piperidine compounds and pharmaceutical compositions containing the same and process for preparation the same
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
AU2001234420A1 (en) 2000-02-03 2001-08-14 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
BR0108611A (pt) 2000-02-25 2003-05-06 Hoffmann La Roche Moduladores de receptor de adenosina
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
WO2001072712A1 (en) 2000-03-24 2001-10-04 Cor Therapeutics, Inc. ISOQUINOLONE INHIBITORS OF FACTOR Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
WO2001083481A1 (fr) 2000-04-27 2001-11-08 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Derives d'imidazopyridine
WO2001083421A1 (fr) 2000-04-28 2001-11-08 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Procédé de preparation d'acides 2-halobenzoïques
AU4882101A (en) 2000-04-28 2001-11-12 Shionogi & Co., Ltd. Mmp-12 inhibitors
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
WO2001085716A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
ATE265419T1 (de) 2000-05-11 2004-05-15 Kenneth Curry Spiro(2.4)heptanaminocarbonsäure und ihre derivate
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
NZ522773A (en) 2000-06-12 2005-06-24 Eisai Co Ltd 1,2-dihydropyridine compounds, manufacturing method thereof and use thereof
EP1297138A2 (en) 2000-06-27 2003-04-02 Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
CA2411059A1 (en) 2000-06-28 2002-12-06 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Novel dicarboxylic acid derivatives
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6861530B2 (en) 2000-07-07 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
HUP0700086A2 (en) 2000-08-11 2007-05-29 Eisai Co Ltd 2-aminopyridine compounds, use thereof as drugs and pharmaceutical compositions containing them
ES2302106T3 (es) 2000-09-11 2008-07-01 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Procedimiento de preparacion de derivados de bencimidazol-2-il quinolina.
WO2002022622A2 (en) 2000-09-13 2002-03-21 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
DE60134762D1 (de) 2000-10-02 2008-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Metabotropische glutamatrezeptor-antagonisten
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
JPWO2002051849A1 (ja) 2000-12-26 2004-04-22 第一製薬株式会社 Ｃｄｋ４活性阻害剤
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
WO2002064096A2 (en) 2001-02-16 2002-08-22 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
ATE497603T1 (de) 2001-03-02 2011-02-15 Gpc Biotech Ag Drei-hybrid-assaysystem
DE10291003D2 (de) 2001-03-08 2004-04-15 Ilfa Industrieelektronik Und L Mehrschichtige Leiterplatte
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
WO2002079498A1 (en) 2001-04-02 2002-10-10 Merck & Co., Inc. In vivo methods of determining activity of receptor-type kinase inhibitors
NZ528315A (en) 2001-04-12 2005-04-29 F Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as MGLUR2 antagonists II
CN1268626C (zh) 2001-04-12 2006-08-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作mGluR2拮抗剂I的二氢－苯并[b][1,4]二氮杂䓬－2－酮衍生物
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
RU2003135424A (ru) 2001-05-14 2005-05-20 Бристол-Маерс Сквибб Фарма Компани (Us) Замещенные пиразиноны, пиридины и пиримидины в качестве лигандов кортикотропин высвобождающего фактора
US7144903B2 (en) 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
WO2002096363A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
WO2002096318A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma v
CA2446193C (en) 2001-06-05 2011-11-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
JPWO2002102807A1 (ja) 2001-06-14 2004-09-30 萬有製薬株式会社 新規イソキサゾロピリドン誘導体及びその用途
HUP0402352A2 (hu) 2001-06-19 2005-02-28 Bristol-Myers Squibb Co. Foszfodiészteráz (PDE) 7 inhibitorként alkalmazható pirimidinszármazékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
WO2003011293A2 (en) 2001-08-02 2003-02-13 Neurocrine Biosciences, Inc. Pyridinone and pyridazinone derivatives as gonadotropin-releasing hormone receptor antagonists
US7427623B2 (en) 2001-09-11 2008-09-23 Smithkline Beecham Corporation 4-Amino-2,3-disubstituted thieno[2,3-d]pyrimidines and pharmacetical compositions thereof
ES2309206T3 (es) 2001-10-02 2008-12-16 Smithkline Beecham Corporation Compuestos quimicos.
TWI330183B (es) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
CZ2004714A3 (cs) 2001-12-14 2004-10-13 Novoánordiskáa@S Sloučeniny a jejich použití ke snížení aktivity lipázy citlivé vůči hormonu
CA2469435A1 (en) 2001-12-21 2003-07-24 X-Ceptor Therapeutics, Inc. Modulators of lxr
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
AU2002359923B2 (en) 2001-12-27 2007-12-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
EP1465862A1 (en) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
CA2473740A1 (en) 2002-01-18 2003-07-31 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an edg receptor
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
US20030220280A1 (en) 2002-02-07 2003-11-27 Bunge Mary Bartlett Schwann cell bridge implants and phosphodiesterase inhibitors to stimulate CNS nerve regeneration
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
EP1484320A1 (en) 2002-02-13 2004-12-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Jnk inhibitor
GEP20063937B (en) 2002-02-14 2006-10-10 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
WO2003070712A1 (en) 2002-02-19 2003-08-28 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
BR0308429A (pt) 2002-03-14 2005-01-11 Bayer Healthcare Ag Aroilpiridinonas monocìclicas como agentes antiinflamatórios
JP2005531520A (ja) 2002-03-28 2005-10-20 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 置換２，３−ジフェニルピリジン類
US7517517B2 (en) 2002-03-29 2009-04-14 Janssen Pharmaceutica N.V. Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
JP2005528378A (ja) 2002-04-03 2005-09-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 非定型抗精神病薬およびｍＧＬＵ２／３受容体アゴニストを組み合わせた精神病治療
AU2003241326B2 (en) 2002-05-02 2008-05-01 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
CA2485166A1 (en) 2002-05-21 2003-12-04 Amgen Inc. Substituted pyrimidinone and pyridinone compounds
PT1517915E (pt) 2002-06-11 2009-04-09 Lilly Co Eli Pró-drogas de amino ácidos de excitação
PL374191A1 (en) 2002-06-13 2005-10-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
JP2005538975A (ja) 2002-07-03 2005-12-22 アステックス テクノロジー リミテッド ｐ３８ＭＡＰキナーゼ阻害薬としての３−（ヘテロ）アリールメトキシピリジン類およびそれらの類縁体
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
AU2003255845A1 (en) 2002-08-22 2004-03-11 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
US20050288346A1 (en) 2002-08-26 2005-12-29 Cube Rowena V Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2004019863A2 (en) 2002-08-28 2004-03-11 Intermune, Inc. Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
BR0314192A (pt) 2002-09-10 2005-07-26 Novartis Ag Antagonistas de receptores de mglu para tratamento de distúrbios associados com receptores de mglu incluindo vìcio e depressão
WO2004024936A2 (en) 2002-09-11 2004-03-25 Merck & Co., Inc. Mutant forms of glutamate receptors mglur2 and mglur3
WO2004085437A1 (en) 2002-09-19 2004-10-07 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
EP1543006A1 (en) 2002-09-19 2005-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
AR044743A1 (es) 2002-09-26 2005-10-05 Nihon Nohyaku Co Ltd Herbicida, metodo de emplearlo, derivados de tienopirimidina sustituida,compuestos intermediarios, y procedimientos que se utilizan para producirlos,
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
DE60326259D1 (de) 2002-10-23 2009-04-02 Daiichi Pure Chemicals Co Ltd Neue fructosylpeptidoxidase und deren nutzung
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
BR0315897A (pt) 2002-11-01 2008-05-13 Abbott Lab agentes antiinfecciosos
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
EP2316831B1 (en) 2002-11-21 2013-03-06 Novartis AG 2-(morpholin-4-yl)pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
WO2004054979A1 (ja) 2002-12-18 2004-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｊｎｋ阻害剤
CN1802353A (zh) 2002-12-30 2006-07-12 细胞基因公司 氟烷氧基取代的1,3－二氢－异吲哚化合物及其药物用途
DK1599468T3 (da) 2003-01-14 2008-02-04 Arena Pharm Inc 1,2,3-trisubstituerede aryl- og heteroarylderivater som modulatorer af metabolisme og forebyggelse og behandling af forstyrrelser forbundet dermed såsom diabetes og hyperglykæmi
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
CN100480248C (zh) 2003-02-04 2009-04-22 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作γ-分泌酶抑制剂的丙二酰胺衍生物
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
CN1751038A (zh) 2003-02-24 2006-03-22 艾尼纳制药公司 作为葡萄糖代谢调节剂的经取代芳基和杂芳基衍生物及葡萄糖代谢失调的预防和治疗
CN100395237C (zh) 2003-03-03 2008-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 用作5－ht6调节剂的2,5－取代的四氢异喹啉
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
DE602004012083T2 (de) 2003-04-15 2009-04-23 Astrazeneca Ab Neue Verbindungen, die als Verstärker von Glutamatrezeptoren dienen
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
AU2004247013B2 (en) 2003-05-14 2010-07-08 Neurogenetic Pharmaceuticals, Inc. Compounds and uses thereof in modulating amyloid beta
JP2007504283A (ja) 2003-05-20 2007-03-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア β−アミロイド斑に作用物質を結合させる方法
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
WO2005002585A1 (en) 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
AU2004257748B2 (en) 2003-07-14 2008-10-30 Decode Genetics Ehf. Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association
KR101139314B1 (ko) 2003-08-29 2012-04-26 베르날리스(캠브리지)리미티드 피리미도티오펜 화합물
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
US20070197549A1 (en) 2004-02-18 2007-08-23 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
MXPA06011799A (es) 2004-04-12 2006-12-15 Sankyo Co Derivados de tienopiridina.
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
CA2574971A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
EP1773774A4 (en) 2004-07-30 2009-12-30 Merck & Co Inc HETEROCYCLIC ACETOPHENONE POTENTIALIZERS OF METABOTROPIC GLUTAMATE RECEPTORS
EA200700368A1 (ru) 2004-08-02 2007-08-31 Шварц Фарма Аг Карбоксамиды индолизина и их аза- и диазапроизводных
EP1778093B1 (en) 2004-08-11 2013-04-03 Koninklijke Philips Electronics N.V. Ultrasonic diagnosis of ischemic cardiodisease
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
WO2006018727A2 (en) 2004-08-18 2006-02-23 Pharmacia & Upjohn Company Llc Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420722D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) * 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
AU2005299797A1 (en) 2004-10-25 2006-05-04 Merck & Co., Inc. Heterocyclic indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
PT1817301E (pt) 2004-11-22 2012-04-03 Lilly Co Eli Potenciadores de recetores de glutamato
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
AU2005322173A1 (en) 2004-12-27 2006-07-06 Astrazeneca Ab Pyrazolone compounds as metabotropic glutamate receptor agonists for the treatment of neurological and psychiatric disorders
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
US7960417B2 (en) 2005-02-24 2011-06-14 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzazole potentiators of metabotropic glutamate receptors
RU2412943C2 (ru) 2005-03-23 2011-02-27 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг ПРОИЗВОДНЫЕ АЦЕТИЛЕНИЛ-ПИРАЗОЛО-ПИРИМИДИНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ mGluR2
EP1875912A4 (en) 2005-04-08 2008-06-04 Eisai R&D Man Co Ltd MEANS OF TREATING UNWILLING MOVEMENTS
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
WO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2006-12-28 Kissei Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
CA2616020A1 (en) 2005-08-05 2007-02-15 Astrazeneca Ab Tricyclic benzimidazoles and their use as metabotropic glutamate receptor modulators
CN101309905A (zh) 2005-08-12 2008-11-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的异吲哚酮及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
CA2622082A1 (en) 2005-09-17 2007-03-22 Speedel Experimenta Ag 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
WO2008051197A2 (en) 2005-09-20 2008-05-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
ATE463495T1 (de) * 2005-09-27 2010-04-15 Hoffmann La Roche Oxadiazolylpyrazolopyrimidine als mglur2- antagonisten
DE602006021645D1 (de) 2005-11-15 2011-06-09 Array Biopharma Inc Verfahren und Zwischenverbindungen zur Herstellung von N4-Phenyl-Quinazolin-4-Amin Derivaten
AR057218A1 (es) 2005-12-15 2007-11-21 Astra Ab Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
EP1993539A4 (en) 2006-03-02 2010-05-19 Glaxosmithkline Llc THIAZOLONE AS A PI3 KINASE INHIBITOR
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
ES2384400T3 (es) 2006-06-19 2012-07-04 Toray Industries, Inc. Agente terapéutico o profiláctico para la esclerosis múltiple
US20100035756A1 (en) 2006-07-12 2010-02-11 Syngenta Limited Triazolophyridine derivatives as herbicides
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20080403A1 (es) 2006-07-14 2008-04-25 Amgen Inc Derivados heterociclicos fusionados y metodos de uso
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
WO2008012622A2 (en) * 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
JP2010503656A (ja) 2006-09-13 2010-02-04 アストラゼネカ アクチボラグ スピロ−オキサゾリジノン化合物と代謝共役型グルタミン酸受容体ポテンシエーターとしてのその使用
WO2008045393A2 (en) 2006-10-11 2008-04-17 Amgen Inc. Imidazo- and triazolo-pyridine compounds and methods of use therof
WO2008057855A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP5442448B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド Ｆｇｆｒインヒビターとしての二環式ヘテロ環式化合物
JP5442449B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
WO2008100715A1 (en) 2007-02-09 2008-08-21 Astrazeneca Ab Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
US7846953B2 (en) 2007-03-07 2010-12-07 Janssen Pharmaceutica, Nv Substituted phenoxy thiazolidinediones as estrogen related receptor-α modulators
DK2132188T3 (da) 2007-03-07 2012-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Substituerede phenoxy-N-alkylerede thiazolidindioner som østrogenrelaterede receptor-alfa-modulatorer
TW200900391A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
CN101679327A (zh) 2007-03-07 2010-03-24 詹森药业有限公司 用作雌激素相关受体-α调节剂的取代的苯氧基氨基噻唑酮
EP2137193B1 (en) 2007-03-09 2017-08-09 Sanofi Substituted dihydro and tetrahydro oxazolopyrimidinones, preparation and use thereof
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
CN101687790B (zh) 2007-05-25 2015-02-11 Abbvie公司 作为代谢型谷氨酸受体2(mglu2受体)的正向调节剂的杂环化合物
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
TW200927731A (en) 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
KR20100065191A (ko) 2007-09-14 2010-06-15 오르토-맥닐-얀센 파마슈티칼스 인코포레이티드 １,３-이치환된 ４-(아릴-ｘ-페닐)-１ｈ-피리딘-２-온
CN101801951B (zh) 2007-09-14 2013-11-13 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
EP2244576A4 (en) 2008-01-24 2011-06-08 Merck Sharp & Dohme 1,3-OXAZOLIDIN-2-ONE 3,5-SUBSTITUTED DERIVATIVES
JP5309162B2 (ja) 2008-03-06 2013-10-09 サノフイ 置換されたジヒドロ、トリヒドロ及びテトラヒドロシクロアルキルオキサゾロピリミジノン、その製造及び使用
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
WO2009140166A2 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck & Co., Inc. Oxazolobenzimidazole derivatives
AU2009246626A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
RU2510396C2 (ru) 2008-09-02 2014-03-27 Янссен Фармасьютикалз, Инк. 3-азабицикло[3.1.0]гексильные производные в качестве модуляторов метаботропных глутаматных рецепторов
BRPI0920354A2 (pt) 2008-10-16 2017-06-27 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de indol e benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
AU2009319387B2 (en) * 2008-11-28 2012-05-10 Addex Pharma S.A. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
EP2417135A1 (en) 2009-04-07 2012-02-15 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
RS53075B (en) 2009-05-12 2014-04-30 Janssen Pharmaceuticals Inc. 1,2,4-TRIAZOLO [4,3-A] PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE IN THE TREATMENT OR PREVENTION OF NEUROLOGICAL AND PSYCHIATRIC DISORDERS
JP5707390B2 (ja) 2009-05-12 2015-04-30 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
WO2011022312A1 (en) 2009-08-20 2011-02-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
WO2011051490A2 (en) 2009-11-02 2011-05-05 N.V. Organon Heterocyclic derivatives
EP2542083B1 (en) 2010-03-04 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
WO2011116356A2 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group ii mglurs
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
EP2563143A4 (en) 2010-04-29 2013-09-25 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED 1,3-BENZOTHIAZOL-2 (3H) -ONE AND [1,3-] THIAZOLO- [5,4-B] PYRIDINE-2 (-1H) -ONE AS POSITIVE ALLOSTERE MODULATORS OF MGLUR2
AU2011245737A1 (en) 2010-04-30 2012-12-20 Astrazeneca Ab Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator
WO2011156245A2 (en) 2010-06-09 2011-12-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
WO2012021382A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
EP2661435B1 (en) 2010-11-08 2015-08-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
CA2815120A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Jose Ignacio Andres-Gil Radiolabelled mglur2 pet ligands
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2649069B1 (en) 2010-11-08 2015-08-26 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
EP2705025A4 (en) 2011-05-03 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme Hydroxymethyl-biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
WO2012151136A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminomethyl biaryl benzotriazole derivatives
WO2012151139A1 (en) 2011-05-03 2012-11-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201107836B (en) 2013-01-30
TW201100417A (en) 2011-01-01
KR20120035158A (ko) 2012-04-13
SG176018A1 (en) 2011-12-29
MY153912A (en) 2015-04-15
WO2010130422A1 (en) 2010-11-18
EP2430031A1 (en) 2012-03-21
AU2010246607B2 (en) 2012-09-27
US20120184527A1 (en) 2012-07-19
EA020671B1 (ru) 2014-12-30
NZ596053A (en) 2013-05-31
AR076859A1 (es) 2011-07-13
CA2760259A1 (en) 2010-11-18
CA2760259C (en) 2018-05-01
CN102439015B (zh) 2015-05-13
EP2430031B1 (en) 2013-04-17
BRPI1010831A2 (pt) 2016-04-05
MX2011011962A (es) 2012-02-28
CN102439015A (zh) 2012-05-02
CL2011002837A1 (es) 2012-04-09
IL215910A (en) 2015-05-31
JP2012526735A (ja) 2012-11-01
US8946205B2 (en) 2015-02-03
AU2010246607A1 (en) 2011-11-17
IL215910A0 (en) 2012-01-31
JP5707390B2 (ja) 2015-04-30
EA201190301A1 (ru) 2012-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2409006T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2
ES2428401T3 (es) Derivados de 7-aril-1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
ES2552879T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
ES2536433T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
ES2440001T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-A]piridina y su uso para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos y psiquiátricos
ES2552455T3 (es) Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
ES2900184T3 (es) Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de BTK y un inhibidor de BCL-2
ES2401691T3 (es) Derivados de indol y de benzoxacina como moduladores de los receptores metabotrópicos de glutamato
ES2560611T3 (es) Derivados de fenil de azetidinilo, carboxamida de piridilo o pirazinilo como inhibidores de JAK
ES2637794T3 (es) Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
KR20200036922A (ko) 단백질 아르기닌 메틸트랜스퍼라제 5 (prmt5)의 선택적 억제제
CN107474050B (zh) 6，7-二氢吡唑并[1，5-a]吡嗪-4(5H)-酮化合物
TWI696624B (zh) 作為ｍＧｌｕＲ２受體之負別構調控劑之６,７-二氫吡唑并［１,５-ａ］吡-４（５Ｈ）-酮化合物及其用途
CA3026226A1 (en) Substituted pyridines as inhibitors of dnmt1
JP6863901B2 (ja) キナーゼ阻害のためのヘテロアリール化合物
ES2558604T3 (es) Derivados de 6-difluorometil-5,6-dihidro-2H-[1,4] oxazin-3-amina
JP2020524148A (ja) 置換５−シアノインドール化合物及びその使用
TW202328124A (zh) 1,4-氧雜氮雜環庚烷衍生物及其用途
JP2022548568A (ja) Ｃｄｋ阻害剤及び医薬品としてのそれらの使用
JP2021500380A (ja) Ｐ２ｘ３阻害剤としての新規なピラゾロ−ピロロ−ピリミジン−ジオン誘導体
ES2775674T3 (es) Compuestos de 6,7-dihidro-5H-pirazolo[5,1-b][1,3]oxazina-2-carboxamida
US20190177327A1 (en) Substituted methyl pyrazolopyrimidinone and methyl imidazopyrazinone compounds as pde1 inhibitors
ES2725707T3 (es) Compuestos de tipo 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mglur2
TW201518299A (zh) １，２，４－三唑并［４，３－ａ］吡啶化合物及其作為ＭＧＬＵＲ２受體之正向異位調節劑的用途
NZ716165B2 (en) 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS