ES2309206T3 - Compuestos quimicos. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de fórmula (I): (Ver fórmula) en la que: A es arilo o heteroarilo sustituido con al menos un grupo -NHC(O)R 8 , -NHS(O)2R 9 o -NHC(S)R 8 , los cuales arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente más sustituidos; D es hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -RR 3 , -C(O)OR 4 , -C(O)NR 5 R 6 , o -C(O)R 4 , los cuales alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente más sustituidos; R se elige independientemente entre alquileno C1-C6, alquenileno C2-C6, o alquinileno C2-C6; R 1 es -NR 7 R 7 ó -NR 7 (R 10 NR 12 R 13 ); R 2 es H, -NR 7 R 7 ó =NH; R 3 se elige independientemente entre halo, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, cicloalcoxi C3-C7, haloalcoxi C1-C6, arilo, aralquilo, ariloxi, heteroarilo, heterociclilo, -CN-, -NHC(O)R 4 , -NH-C(=N-CN)R 4 , -NHC(S) R 4 , -NR 5 R 6 , -RNR 5 R 6 , -SR 4 , -S(O)R 4 , -S(O)2R 4 , -RC(O)OR 4 , -C(O)OR 4 , -C(O)R 4 , -C(O)NR 5 R 6 , -NHS(O)2R 4 , -S(O)2 NR 5 R 6 , -NHC(=NH)R 4 , y la estructura: (Ver fórmula) en la que los grupos alquilo, haloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, haloalcoxi, arilo, aralquilo, ariloxi, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R 4 se elige independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo, heterociclilo, -RR 3 , -NR 12 R 13 , -NR 10 NR 12 R 13 y -NR 7 (R 10 NR 12 R 13 ); en donde los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R 5 se elige independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cianoalquilo, -R 10 R 11 , arilo, aralquilo, heteroarilo, -NHC(O)OR 12 , -R 10 NHC(O)OR 12 , -R 10 NHC(O)NR 12 R 13 , y -R 10 C(O)OR 12 , en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R 6 se elige independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C7, cianoalquilo, -R 10 R 11 , arilo, aralquilo, heteroarilo, -C(O)OR 12 y -R 10 C(O)NR 12 R 12 , en donde los grupos alquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R 7 se elige independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, -C(O)R 4 , arilo, heterociclilo y -C(O)OR 12 , en donde los grupos alquilo, arilo, y heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R 8 se elige independientemente entre -NR 12 R 13 o -NR 7 (R 10 NR 12 R 13 ); R 9 se elige independientemente entre arilo o heteroarilo, los cuales grupos arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R 10 se elige independientemente entre alquileno C1-C4 opcionalmente sustituido; R 11 se elige independientemente entre heteroalquilo opcionalmente sustituido y NR 12 R 13 ; R 12 se elige independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, aralquilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-C7, en donde los grupos alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; R 13 se elige independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6, arilo, heteroarilo y cicloalquilo C3-C7; en donde los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente sustituidos; en donde...
Description
Compuestos químicos.
La presente invención se refiere a derivados de
pirazolo[3,4-d]pirimidina, a
composiciones y a medicamentos que las contienen, así como a
procedimientos para la preparación y el uso de tales compuestos,
composiciones y medicamentos. Tales derivados de
pirazolo[3,4-d]pirimidina son útiles
en el tratamiento de enfermedades asociadas con una inapropiada
angiogénesis.
El proceso de angiogénesis es el desarrollo de
nuevos vasos sanguíneos, generalmente capilares, a partir de una
vascultura preexistente. La angigénesis se define como el proceso en
el que se implica: (i) la activación de células endoteliales; (ii)
permeabilidad vascular aumentada; (iii) subsiguiente disolución de
la membrana basal y extravasación de componentes del plasma que
conduce a la formación de una matriz extracelular de gel de fibrina
provisional; (iv) proliferación y movilización de células
endoteliales; (v) reorganización de células endoteliales
movilizadas para formar capilares funcionales; (vi) formación de
lazos capilares; y (vii) deposición de la membrana basal y
reclutamiento de células perivasculares para los vasos recién
formados. La angiogénesis normal se activa durante el crecimiento
del tejido desde el desarrollo embriónico a través de la madurez, y
luego entra en un periodo de reposo relativo durante la edad adulta.
La angiogénesis normal se activa también durante la cicatrización
de las heridas, y en ciertas épocas del ciclo reproductor femenino.
La angiogénesis inapropiada ha sido asociada con varios estados
patológicos, incluyendo varias retinopatías; enfermedad isquémica;
ateroesclerosis; trastornos inflamatorios crónicos; y cáncer. El
papel de la angiogénesis en los estados patológicos se discute, por
ejemplo, en Fan et al., Trends in Pharmacol. Sci. 16:
54-66; Shawver et al., DDT Vol. 2, No. 2
February 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1:
27-31; Colville-Nash and Scott,
Ann. Rheum. Dis., 51, 919,1992; Brooks et al., Cell,
79, 1157, 1994; Kahlon et al., Can. J. Cardiol. 8, 60, 1992;
Folkman, Cancer Biol, 3, 65, 1992; Denekamp, Br. J.
Rad. 66, 181, 1993; Fidler and Ellis, Cell, 79, 185,
1994; O'Reilly et al., Cell, 79, 315, 1994; Ingber et al.,
Nature, 348, 555, 1990; Friedlander et al., Science, 270,
1500, 1995; Peacock et al., J. Exp. Med. 175, 1135, 1992;
Peacock et al., Cell. Immun. 160, 178, 1995; and Taraboletti
et al., J. Natl. Cancer Inst. 87, 293, 1995.
En el cáncer, se ha demostrado que el
crecimiento de tumores sólidos es dependiente de la angiogénesis
(véase Folkmann, J., J. Natl=l. Cancer Inst., 1990, 82,
4-6). En consecuencia, el señalamiento como diana de
rutas pro-angiogénicas es una estrategia muy
buscada con el fin de proporcionar nuevas terapias en estas áreas de
gran necesidad médica. El papel de las
tirosina-quinasas implicadas en la angiogénesis y en
la vascularización de los tumores sólidos ha suscitado interés.
Hasta recientemente, la mayor parte del interés en esta área se ha
enfocado sobre factores de crecimiento tales como el factor de
crecimiento endotelial vascular (VEGF) y sus receptores llamados
receptor o receptores del factor de crecimiento endotelial o
vascular (VEGFR). El VEGF, un polipéptido, es mitogénico para
células endoteliales un vitro y estimula respuestas
angiogénicas in vivo. El VEGF ha sido también relacionado
con la angiogénesis inapropiada (Pinedo, H.M. et al., The
Oncologist, vol. 5, n1 90001, 1-2, abril de 2000).
Los VEGFRs son proteína tirosina quinasas (PTK). Las PTS catalizan
la fosforilación de restos específicos de tirosilo en proteínas
implicadas en la regulación del crecimiento y la diferenciación
celular (A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2,
97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp. 1, 1993,
57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994,
5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin.
Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan,
Curr. Opin. Immunol.,
1996, 8(3), 394-401).
1996, 8(3), 394-401).
Los receptores de PTK para VEGF han sido
identificados: VEGFR-1 (Flt-1);
VEGFR-2 (Flk-1) y
VEGFR-3 (Flt-4). Estos receptores
están implicados en la angiogénesis y participan en la transducción
de señal (Mustonen, T. et al., J. Cell. Biol. 1995, 129:
895-898). De un interés particular es el
VEGFR-2, que es un receptor de PTK transmembrana
expresado principalmente en células endoteliales. La activación de
VEGFT-2 por VEGF es un paso crítico en la ruta de
transducción de señal que inicia la angiogénesis del tumor. La
expresión de VEGF puede ser constitutiva para células tumorales y
también puede ser regulada al alta en respuesta a ciertos
estímulos. Uno de estos estímulos es la hipoxia, en la que la
expresión de VEGF es regulada al alta tanto en tumores como en
tejidos huésped asociados. El ligando VEGF activa a
VEGF-2 por unión con su sitio de unión de VEGF
extracelular. Esto conduce a dimerización de receptor de VEGFRs y
autofosforilación de restos de tirosina en el dominio de quinasa
intracelular de VEGFR-2. El dominio de quinasa
trabaja tranfiriendo un fosfato desde el ATP a los restos de
tirosina, proporcionando así sitios de unión para proteínas señal
aguas abajo de VEGFR-2 conduciendo finalmente a la
iniciación de la angiogénesis (MacMahon, G., The Oncologist, Vol. 5.
n1 90001, 3-10, abril de 2000).
La angiopoyetina 1 (Ang 1), un ligando para
receptor específico del endotelio de tirosina quinasa
TIE-2, es un nuevo factor angiogénico (Davis et
al., Cell, 1996, 87: 1161-1169; Partanen et
al., Mol. Cell. Biol., 12: 1698-1707 (1992);
patentes de EE.UU. números 5.521.073, 5.879.672 y 6.030.831). El
acrónimo TIE representa "tirosina quinasa que contiene dominios
de homología de Ig y EGF". TIE se usa para identificar una clase
de tirosina quinasas receptoras, que se expresan exclusivamente en
células endoteliales vasculares y células hemopoyéticas tempranas.
Típicamente, las quinasas receptoras TIE se caracterizan por la
presencia de un dominio similar a EGF y un dominio similar a
inmunoglobulina (IG), que consiste en unidades plegadas
extracelulares estabilizadas por puentes disulfuro
intra-cadenas (Partanen et al., Curr. Topic
Microbiol. Immunol., 1999, 237; 159-172). A
diferencia de VEGF, que funciona durante las etapas tempranas del
desarrollo vascular, Ang1 y su receptor TIE-2
funcionan en las últimas etapas del desarrollo vascular, es decir,
durante el remodelado vascular (remodelado se refiere a la
formación de la luz vascular) y la maduración (Yancopoulos et
al., Cell, 1998, 93: 661-664; Peters, K.G.,
Circ. res., 1998, 83 (3): 342-3; Suri et al.,
Cell 87, 1996: 1171-1180).
En consecuencia, sería de esperar que la
inhibición de TIE-2 sirva para interrumpir la
remodelación y maduración de los nuevos vasos sanguíneos iniciada
por la angiogénesis, interrumpiendo así el proceso angiogénico.
Además, la inhibición en el sitio de unión del dominio de quinasa
de VEGFR-2 bloquearía la fosforilación de restos de
tirosina y serviría para interrumpir la iniciación de la
angiogénesis. Entonces, presumiblemente la inhibición de
TIE-2 y/o de VEGFR-2 debería
prevenir la angiogénesis del tumor y serviría para retardar o
erradicar el crecimiento del tumor. En consecuencia, podría
proporcionarse un tratamiento para el cáncer y otros trastornos
asociados con una angiogénesis inapropiada.
El documento
US-A-5.593.997 (Dow et al.)
describe ciertos compuestos de
4-aminopirazolo[3,4-dipirimidina]
y sus sales y profármacos aceptables farmacéuticamente, como
inhibidores de las enzimas de tirosina quinasa, útiles para la
inmunodegradación y para el tratamiento del cáncer, la angiogénesis
y la aterosclerosis.
Los autores de la presente invención han
descubierto nuevos compuestos de
pirazolo[3,4-d]pirimidina, que son
inhibidores de la actividad de quinasa TIE-2, de la
actividad de quinasa VEGFR-2 y de la actividad de
quinasa VEGFR-3, p. ej. de una o de las dos
actividades de quinasa TIE-2 y quinasa
VEGFR-2. Tales derivados de
pirazolo[3,4-d]pirimidina son útiles
en el tratamiento de trastornos mediados por al menos una de las
actividades inapropiadas de quinasa TIE-2, quinasa
VEGFR-2 y VEGFR-3 (que puede incluir
cáncer y/o enfermedades que afligen a los mamíferos, que están
caracterizadas por la proliferación celular en el área de los
trastornos, asociada con la neovascularización y/o la permeabilidad
vascular), y/o trastornos caracterizados por una angiogénesis
inapropiada; y/o para tratar cáncer y/o otra enfermedad que aflige
a los mamíferos que está caracterizada por la proliferación celular
en el área de los trastornos asociados con la neovascularización y/o
la permeabilidad vascular.
En un aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
A es arilo o heteroarilo sustituido con al menos
un grupo -NHC(O)R^{8},
-NHS(O)_{2}R^{9} o -NHC(S)R^{8},
los cuales arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente más
sustituidos;
D es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, heterociclilo,
-RR^{3}, -C(O)OR^{4},
-C(O)NR^{5}R^{6}, o -C(O)R^{4},
los cuales alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar
opcionalmente más sustituidos;
R se elige independientemente entre alquileno
C_{1}-C_{6}, alquenileno
C_{2}-C_{6}, o alquinileno
C_{2}-C_{6};
R^{1} es -NR^{7}R^{7} ó
-NR^{7}(R^{10}NR^{12}R^{13});
R^{2} es H, -NR^{7}R^{7} ó =NH;
R^{3} se elige independientemente entre halo,
alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{7}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo, aralquilo, ariloxi,
heteroarilo, heterociclilo, -CN-, -NHC(O)R^{4},
-NH-C(=N-CN)R^{4},
-NHC(S)R^{4}, -NR^{5}R^{6}, -RNR^{5}R^{6},
-SR^{4}, -S(O)R^{4},
-S(O)_{2}R^{4}, -RC(O)OR^{4},
-C(O)OR^{4}, -C(O)R^{4},
-C(O)NR^{5}R^{6},
-NHS(O)_{2}R^{4},
-S(O)_{2}
NR^{5}R^{6}, -NHC(=NH)R^{4}, y la estructura:
NR^{5}R^{6}, -NHC(=NH)R^{4}, y la estructura:
en la que los grupos alquilo,
haloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, haloalcoxi, arilo, aralquilo,
ariloxi, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente
sustituidos;
R^{4} se elige independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, -RR^{3}, -NR^{12}R^{13},
-NR^{10}NR^{12}R^{13} y
-NR^{7}(R^{10}NR^{12}R^{13}); en donde los grupos
alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar
opcionalmente sustituidos;
R^{5} se elige independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cianoalquilo, -R^{10}R^{11},
arilo, aralquilo, heteroarilo, -NHC(O)OR^{12},
-R^{10}NHC(O)OR^{12},
-R^{10}NHC(O)NR^{12}R^{13}, y
-R^{10}C(O)OR^{12}, en donde los grupos alquilo,
cicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo pueden
estar opcionalmente sustituidos;
R^{6} se elige independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cianoalquilo, -R^{10}R^{11},
arilo, aralquilo, heteroarilo, -C(O)OR^{12} y
-R^{10}C(O)NR^{12}R^{12}, en donde los grupos
alquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo
pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{7} se elige independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
-C(O)R^{4}, arilo, heterociclilo y
-C(O)OR^{12}, en donde los grupos alquilo, arilo, y
heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{8} se elige independientemente entre
-NR^{12}R^{13} o
-NR^{7}(R^{10}NR^{12}R^{13});
R^{9} se elige independientemente entre arilo
o heteroarilo, los cuales grupos arilo y heteroarilo pueden estar
opcionalmente sustituidos;
R^{10} se elige independientemente entre
alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido;
R^{11} se elige independientemente entre
heteroalquilo opcionalmente sustituido y NR^{12}R^{13};
R^{12} se elige independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
aralquilo, heteroarilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, en donde los grupos alquilo, arilo,
aralquilo, heteroarilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos;
R^{13} se elige independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
heteroarilo y cicloalquilo C_{3}-C_{7}; en
donde los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo pueden
estar opcionalmente sustituidos; en donde, a menos que se
especifique otra cosa:
los sustituyentes opcionales de "arilo" o
"ariloxi" se eligen entre: alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{6}, arilsulfonilamino, alquilcarboxi,
alquilcarboxamida, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente
sustituido con alquilo o acilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo, arilo o heteroarilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo,
aroilamino, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi,
alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, heteroarilo, heterociclilo,
arilo opcionalmente sustituido con arilo, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, o alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, ureido, arilurea, alquilurea,
cicloalquilurea, alquiltiourea, ariloxi o aralcoxi, estando
permitidos múltiples grados de sustitución;
los sustituyentes opcionales de
"heteroarilo" se eligen entre: alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, tetrazolilo,
carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo,
heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo,
nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilo o arilo, estando
permitidos múltiples grados de sustitución;
los sustituyentes opcionales de "alquilo",
"haloalquilo", "alcoxi", "haloalquiloxi" o
"cianoalquilo" se eligen entre: alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo o
arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, estando permitidos múltiples grados
de sustitución;
los sustituyentes opcionales de
"heterociclilo" se eligen entre: alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano,
halógeno, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
estando permitidos múltiples grados de sustitución;
los sustituyentes opcionales de
"cicloalquiloxi" se eligen entre: alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano,
halógeno, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
estando permitidos múltiples grados de sustitución;
los sustituyentes opcionales de
"aralquilo", i) cuando el resto aromático de "aralquilo"
es "arilo", se eligen entre la lista que se expuso
anteriormente para "arilo", estando permitidos múltiples grados
de sustitución; ii) cuando el resto aromático de "aralquilo"
es "heteroarilo", se eligen entre la lista que se expuso
anteriormente para "heteroarilo", estando permitidos múltiples
grados de sustitución;
\newpage
los sustituyentes opcionales de
"cicloalquilo" se eligen entre: alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano,
halógeno, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
estando permitidos múltiples grados de sustitución.
En un aspecto particular de la presente
invención, se proporciona un compuesto de Fórmula (I) en la que
R^{2} es H, y A, D, R, R^{1}, R^{3}, R^{4}, R^{5},
R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12} y R^{13} son como
se definieron anteriormente; o una sal o solvato del mismo.
En los aspectos precedentes, dichos A, D, R,
R^{1} a R^{7}, y R^{10} a R^{13} pueden estar opcionalmente
sustituidos como permita la valencia, a menos que se indique otra
cosa.
En un aspecto, R^{10} se elige
independientemente entre alquileno
C_{2}-C_{3}.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad
terapéuticamente efectiva de un compuesto de Fórmula (I), o una sal
o solvato del mismo, y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes
aceptables farmacéuticamente.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona un compuesto de Fórmula (I), o una sal o solvato del
mismo, para su uso en terapia.
En otro aspecto más de la presente invención, se
proporciona el uso de un compuesto de Fórmula (I), o una sal o
solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para ser
usado en el tratamiento de un trastorno mediado por al menos una de
las actividades inapropiadas de las quinasas TIE-2,
VEGFR-2 y VEGFR-3.
Otros aspectos de la presente invención serán
evidentes a partir de esta descripción.
Todos los documentos citados o aludidos en el
presente texto, incluyendo patentes expedidas, solicitudes de
patente publicadas y no publicadas, y otras publicaciones, se
incorporan al presente texto como referencia, como si estuviesen
expuestos en su totalidad.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"cantidad efectiva (o eficaz)" significa aquella cantidad de
un fármaco o de un agente farmacéutico que desencadena la respuesta
biológica o médica de un tejido, un sistema, animal o humano, que
está siendo buscada, por ejemplo por un investigador o un clínico.
Además, la expresión "cantidad terapéuticamente efectiva"
significa cualquier cantidad que, en comparación con un
correspondiente sujeto que no ha recibido tal cantidad, tiene por
resultado un tratamiento mejorado, curación, prevención o mejoría
de una enfermedad, trastorno o efecto secundario, o una disminución
en la velocidad de avance de la enfermedad o el trastorno. La
expresión incluye también dentro de su alcance cantidades efectivas
para potenciar la función fisiológica normal.
Como se usa en el presente texto, la numeración
del andamiaje de la
pirazolo[3,4-d]pirimidina en la
fórmula (I) se asigna como se muestra en la estructura
siguiente:
Como se usa en el presente texto, el término
"alquilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena lineal
o ramificada que tiene de uno a doce átomos de carbono,
opcionalmente sustituidos con sustituyentes elegidos entre el grupo
que incluye alquilo C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfinilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo o
arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, estando permitidos múltiples grados
de sustitución. Los ejemplos de "alquilo" como se usa en el
presente texto incluyen, pero sin limitarse a ellos, metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, n-pentilo,
isopentilo, y similares.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"alquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo
alquilo como se definió anteriormente que contiene como mínimo 1 y
como máximo 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos "alquilo
C_{1}-C_{6}" de cadena lineal o ramificada
útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a
ellos, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
isobutilo, n-butilo, t-butilo,
n-pentilo e isopentilo.
Como se usa en el presente texto, el término
"alquileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente de
cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a diez átomos de
carbono, opcionalmente sustituido con sustituyentes elegidos entre
el grupo que incluye alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno
y perfluoralquilo C_{1}-C_{6}, estando
permitidos múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de
"alquileno" como se usa en el presente texto incluyen, pero
sin limitarse a ellos, metileno, etileno,
n-propileno, n-butileno, y
similares.
Como se usa en el presente texto, las
expresiones "alquileno C_{1}-C_{6}" y
"alquileno C_{1}-C_{3}" se refieren a un
grupo alquileno, como se definió antes, que contiene como mínimo 1 y
como máximo, respectivamente, 6 ó 3 átomos de carbono. Los ejemplos
de grupos "alquileno C_{1}-C_{3}" útiles en
la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos,
metileno, etileno y n-propileno.
Como se usa en el presente texto, el término
"alquenilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena
lineal o ramificada que tiene de dos a diez carbonos y al menos un
doble enlace carbono-carbono, opcionalmente
sustituido con sustituyentes elegidos entre el grupo que incluye
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno
y perfluoralquilo C_{1}-C_{6}, estando
permitidos múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de
"alquenilo" como se usa en el presente texto incluyen etenilo,
propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo e
iso-butenilo.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"alquenilo C_{2}-C_{6}" se refiere a un
grupo alquenilo como se definió anteriormente que contiene como
mínimo 2 y como máximo 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos
"alquenilo C_{2}-C_{6}" útiles en la
presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, etenilo,
propenilo, 1-butenilo, 2-butenilo e
isobutenilo.
Como se usa en el presente texto, el término
"alquenileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente
de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a diez átomos de
carbono y uno o más dobles enlaces carbono-carbono,
opcionalmente sustituido con sustituyentes elegidos entre el grupo
que incluye alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano,
halógeno y perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, estando
permitidos múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de
"alquenileno" como se usa en el presente texto incluyen, pero
sin limitarse a ellos,
eteno-1,2-diilo,
propeno-1,3-diilo,
metileno-1,1-diilo, y similares.
Como se usa en el presente texto, las
expresiones "alquenileno C_{2}-C_{6}" y
"alquenileno C_{2}-C_{3}" se refieren a un
grupo alquenileno como se definió anteriormente que contiene como
mínimo 2 y como máximo, respectivamente, 6 ó 3 átomos de carbono.
Los ejemplos de grupos "alquenileno
C_{2}-C_{3}" útiles en la presente invención
incluyen, pero sin limitarse a ellos,
eteno-1,2-diilo,
propeno-1,3-diilo,
metileno-1,1-diilo, y similares.
Como se usa en el presente texto, el término
"alquinilo" se refiere a un radical hidrocarburo de cadena
lineal o ramificada que tiene de dos a diez átomos de carbono y al
menos un triple enlace carbono-carbono,
opcionalmente sustituido con sustituyentes elegidos entre el grupo
que incluye alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, arilo, hidroxi, mercapto,
amino opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi,
carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro,
ciano, halógeno y perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
estando permitidos múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de
"alquinilo" como se usa en el presente texto incluyen, pero
sin limitarse a ellos, acetilenilo, 1-propinilo,
1-butinilo, 2-butinilo,
1-pentinilo y 1-hexinilo.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"alquinileno" se refiere a un radical hidrocarburo divalente
de cadena lineal o ramificada que tiene de dos a diez átomos de
carbono y uno o más triples enlaces carbono-carbono,
opcionalmente sustituido con sustituyentes elegidos entre el grupo
que incluye alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano,
halógeno y perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, estando
permitidos múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de
"alquinileno" como se usa en el presente texto incluyen, pero
sin limitarse a ellos,
etino-1,2-diilo,
propino-1,3-diilo, y similares.
Como se usa en el presente texto, las
expresiones "alquinileno C_{2}-C_{6}" y
"alquinileno C_{2}-C_{3}" se refieren a un
grupo alquinileno como se definió anteriormente que contiene como
mínimo 2 y como máximo, respectivamente, 6 ó 3 átomos de carbono.
Los ejemplos de grupos "alquinileno
C_{2}-C_{3}" útiles en la presente invención
incluyen, pero sin limitarse a ellos,
etino-1,2-diilo,
propino-1,3-diilo, y similares.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"halógeno" se refiere a flúor (F), cloro (Cl), bromo (Br) o
yodo (I), y el término "halo" se refiere a los radicales
halógeno fluoro, cloro, bromo y yodo.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"haloalquilo C_{1}-C_{6}" se refiere a un
grupo alquilo como se definió anteriormente que contiene como
mínimo 1 y como máximo 6 átomos de carbono, sustituido con al menos
un grupo halo, siendo el grupo halo como se definió anteriormente.
Los ejemplos de grupos "haloalquilo
C_{1}-C_{6}" de cadena lineal o ramificada
útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a
ellos, metilo, etilo, propilo, isopropilo, isobutilo y
n-butilo sustituidos independientemente con uno más
grupos halo, p. ej. fluoro, cloro, bromo y yodo, p. ej.
trifluorometilo.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"cicloalquilo C_{3}-C_{7}" se refiere a un
radical hidrocarburo cíclico no aromático que tiene de tres a siete
átomos de carbono y que incluye opcionalmente un enlazador alquilo
C_{1}-C_{6} a través del cual puede unirse, y
que está opcionalmente sustituido con sustituyentes elegidos entre
el grupo que incluye alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno
y perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, estando
permitidos múltiples grados de sustitución. El grupo alquilo
C_{1}-C_{6} es como se definió anteriormente.
Los ejemplos de grupos "cicloalquilo
C_{3}-C_{7}" incluyen, pero sin limitarse a
ellos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y
cicloheptilo.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"cicloalquileno C_{3}-C_{7}" se refiere a
un radical hidrocarburo cíclico no aromático divalente que tiene de
tres a siete átomos de carbono, opcionalmente sustituido con
sustituyentes elegidos entre el grupo que incluye alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno
y perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, estando
permitidos múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de grupos
"cicloalquileno" como se usan en el presente texto incluyen,
pero sin limitarse a ellos,
ciclopropil-1,1-diilo,
ciclopropil-1,2-diilo,
ciclobutil-1,2-diilo,
ciclopentil-1,3-diilo,
ciclohexil-1,4-diilo,
cicloheptil-1,4-diilo o
ciclooctil-1,5-diilo, y
similares.
Como se usa en el presente texto, el término
"heterocíclico" o el término "heterociclilo" se refieren a
un anillo de tres a doce miembros que contiene una o más
sustituciones heteroatómicas elegidas entre S, SO, SO_{2}, O, N ó
N-óxido, opcionalmente sustituido con sustituyentes elegidos entre
el grupo que incluye alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano,
halógeno o perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, estando
permitidos múltiples grados de sustitución. Tal anillo puede ser
saturado o tener uno o más grados de saturación. Tal anillo puede
estar opcionalmente fusionado con otro o más anillos
"heterocíclicos" opcionalmente sustituidos, anillos arilo
(incluyendo anillos de benceno), anillos heteroarilo o anillos
cicloalquilo. Los ejemplos de restos "heterocíclicos" incluyen,
pero sin limitarse a ellos, tetrahidrofurano, pirano,
1,4-dioxano, 1,3-dioxano,
piperidina, pirrolidina, morfolina, tetrahidrotiopirano,
tetrahidrotiofeno, y similares.
Como se usa en el presente texto, el término
"heterociclileno" se refiere a un dirradical en anillo de tres
a doce miembros que contiene uno o más heteroátomos elegidos entre
S, SO, SO_{2}, O, N ó N-óxido, opcionalmente sustituido con
sustituyentes elegidos entre el grupo que incluye alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano, halógeno
y perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, estando
permitidos múltiples grados de sustitución. Tal anillo tiene uno o
más grados de insaturación. Tal anillo puede estar opcionalmente
fusionado con otro o más anillos arilo opcionalmente sustituidos
(incluyendo anillos de benceno), anillos heterocíclicos, anillos
heteroarilo o anillos cicloalquilo. Los ejemplos de
"heterociclileno" incluyen, pero sin limitarse a ellos,
tetrahidrofuran-2,5-diilo,
morfolin-2,3-diilo,
piran-2,4-diilo,
1,4-dioxan-2,3-diilo,
1,3-dioxan-2,4-diilo,
piperidin-2,4-diilo,
piperidin-1,4-diilo,
pirrolidin-1,3-diilo,
morfolin-2,4-diilo y similares.
Como se usa en el presente texto, el término
"arilo" se refiere a un anillo de benceno opcionalmente
sustituido o a un anillo de benceno opcionalmente sustituido
fusionado con uno o más anillos de benceno opcionalmente
sustituidos, para formar un sistema de anillos. Los ejemplos de
sustituyentes opcionales incluyen alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{6}, alquilcarboxi, alquilcarboxamida,
oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente sustituido con alquilo o
acilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo opcionalmente sustituido
con alquilo, arilo o heteroarilo, aminosulfonilo opcionalmente
sustituido con alquilo, acilo, aroílo, aroilamino, heteroaroílo,
aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo, nitro, ciano,
halógeno, heteroarilo, heterociclilo, arilo opcionalmente sustituido
con arilo, halógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
haloalquilo C_{1}-C_{6}, o alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, ureido, arilurea, alquilurea,
cicloalquilurea, ariloxi o aralcoxi, estando permitidos múltiples
grados de sustitución. Tal anillo o sistema de anillos puede estar
opcionalmente fusionado con uno o más anillos arilo opcionalmente
sustituidos (incluyendo anillos de benceno) o anillos cicloalquilo.
Los ejemplos de grupos "arilo" incluyen, pero sin limitarse a
ellos, fenilo, 2-naftilo, tetrahidronaftilo,
1-naftilo, bifenilo, indanilo, antracilo, fenantrilo
o naftilo, así como derivados sustituidos de los mismos.
Como se usa en el presente texto, el término
"arileno" se refiere a un dirradical de anillo de benceno
opcionalmente sustituido o a un dirradical de sistema de anillos de
benceno que contiene un anillo de benceno opcionalmente sustituido
fusionado con uno o más anillos de benceno opcionalmente
sustituidos. Los ejemplos de sustituyentes opcionales se eligen
entre el grupo que incluye alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, tetrazolilo,
carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, acilo,
aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi,
alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilo y arilo, estando
permitidos múltiples grados de sustitución. Tal anillo o sistema de
anillos puede estar opcionalmente fusionado con uno o más anillos
arilo opcionalmente sustituidos (incluyendo anillos de benceno) o
anillos cicloalquilo. Los ejemplos de grupos "arileno"
incluyen, pero sin limitarse a ellos,
benceno-1,4-diilo,
naftaleno-1,8-diilo,
antraceno-1,4-diilo, y
similares.
Como se usa en el presente texto, el término
"aralquilo" se refiere a un grupo arilo o heteroarilo, como se
definió en le presente texto, unido mediante un enlazador alquileno
C_{1}-C_{3,} en el que el enlazador alquileno
C_{1}-C_{3} es como se define en el presente
texto. Los ejemplos de "aralquilo" incluyen, pero sin
limitarse a ellos, bencilo, fenilpropilo,
2-piridilmetilo,
3-(1-metil-5-t-butil-pirazil)metilo,
3-isoxazolilmetilo y
2-imidazoliletilo.
Como se usa en el presente texto, el término
"heteroarilo" se refiere a un anillo aromático monocíclico de
cinco a siete miembros, opcionalmente sustituido, que contiene una o
más sustituciones heteroatómicas elegidas entre S, SO, SO_{2}, O,
N ó N-óxido, o a tal anillo aromático fusionado con uno o más,
opcionalmente sustituidos, de tales anillos heteroarilo, anillos
arilo (incluyendo anillos de benceno), anillos heterocíclicos, o
anillos cicloalquilo (p. ej. un sistema de anillos bicíclico o
tricíclico). Los ejemplos de sustituyentes opcionales se eligen
entre el grupo que incluye alquilo C_{1}-C_{6},
alcoxi C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, tetrazolilo,
carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo,
heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo,
nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroaroílo o arilo, estando
permitidos múltiples grados de sustitución. Los ejemplos de grupos
"heteroarilo" usados en el presente texto incluyen, pero sin
limitarse a ellos, furanilo, tiofenilo, pirrolilo, imidazolilo,
pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, oxazolilo,
isoxazolilo, oxadiazolilo, oxo-piridilo,
tiadiazolilo, isotiazolilo, piridilo, piridazilo, pirazinilo,
pirimidilo, quinoleinilo, isoquinoleinilo, benzofuranilo,
benzotiofenilo, indolilo, indazolilo, y versiones sustituidas de los
mismos.
Como se usa en el presente texto, el término
"heteroarileno" se refiere a un dirradical aromático
monocíclico de cinco a siete miembros, o a un dirradical aromático
policíclico, que contiene una o más sustituciones heteroatómicas
elegidas entre S, SO, SO_{2}, O, N ó N-óxido, opcionalmente
sustituidos con sustituyentes elegidos entre el grupo que incluye
alquilo C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, tetrazolilo,
carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, acilo,
aroílo, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi,
alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroaroílo o arilo, estando
permitidos múltiples grados de sustitución. Para dirradicales de
sistema aromático policíclico, uno o más de los anillos pueden
contener uno o más heteroátomos, y uno o más de los anillos pueden
ser arilo, heterocíclico, heteroarilo o cicloalquilo. Los ejemplos
de "heteroarileno" usados en el presente texto son
furan-2,5-diilo,
tiofen-2,4-diilo,
1,3,4-oxadiazol-2,5-diilo,
1,3,4-tiadiazol-2,5-diilo,
1,3-tiazol-2,4-diilo,
1,3-tiazol-2,5-diilo,
piridin-2,4-diilo,
piridin-2,3-diilo,
piridin-2,5-diilo,
pirimidin-2,4-diilo,
quinolein-2,3-diilo, y
similares.
Como se usa en el presente texto, el término
"alcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, en el que R_{a} es
alquilo como se definió anteriormente, y la expresión "alcoxi
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo alcoxi
como se define en el presente texto, en el que el resto alquilo
contiene como mínimo 1 y como máximo 6 átomos de carbono. Los
ejemplos de grupos alcoxi C_{1}-C_{6} útiles en
la presente invención incluyen, pero sin limitarse a ellos, metoxi,
etoxi, n-propoxi, isopropoxi,
n-butoxi y t-butoxi.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"aralcoxi" se refiere al grupo R_{b}R_{a}O-, en el que
R_{a} es alquilo y R_{b} es arilo, como se definió
anteriormente.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"ariloxi" se refiere al grupo R_{a}O-, en el que R_{a} es
arilo como se definió anteriormente.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"ureido" se refiere al grupo -NHC(O)NH_{2}.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"arilurea" se refiere al grupo -NHC(O)NHR_{a}
en el que R_{a} es arilo como se definió anteriormente.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"ariltiourea" se refiere al grupo
-NHC(S)NHR_{a} en el que R_{a} es arilo como se
definió anteriormente.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"alquilurea" se refiere al grupo -NHC(O)NHR_{a}
en el que R_{a} es alquilo como se definió anteriormente.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"cicloalquilurea" se refiere al grupo
-NHC(O)NHR_{a} en el que R_{a} es cicloalquilo
como se definió anteriormente.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"cicloalcoxi C_{3}-C_{7}" se refiere al
grupo R_{a}O-, en el que R_{a} es cicloalquilo
C_{3}-C_{7} como se definió anteriormente. Los
ejemplos de grupos cicloalcoxi C_{3}-C_{7}
útiles en la presente invención incluyen, pero sin limitarse a
ellos, ciclopropoxi, ciclobutoxi y ciclopentoxi.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"haloalcoxi" se refiere al grupo R_{a}O-, en el que R_{a}
ss haloalquilo como se definió anteriormente y la expresión
"haloalcoxi C_{1}-C_{6}" se refiere a un
grupo haloalcoxi como se definió anteriormente, en el que el resto
haloalquilo contiene como mínimo 1 y como máximo 6 átomos de
carbono. Los ejemplos de grupos haloalcoxi
C_{1}-C_{6} útiles en la presente invención
incluyen, pero sin limitarse al mismo, trifluorometoxi.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"alquilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, en el que
R_{a} es alquilo como se definió anteriormente y la expresión
"alquilsulfanilo C_{1}-C_{6}" se refiere a
un grupo alquilsulfanilo como se define en el presente texto, en el
que el resto alquilo contiene como mínimo 1 y como máximo 6 átomos
de carbono.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"haloalquilsulfanilo" se refiere al grupo R_{a}S-, en el que
R_{a} es haloalquilo como se definió anteriormente y la expresión
"haloalquilsulfanilo C_{1}-C_{6}" se
refiere a un grupo haloalquilsulfanilo como se define en el presente
texto en el que el resto alquilo contiene como mínimo 1 y como
máximo 6 átomos de carbono.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"alquilsulfenilo" se refiere al grupo R_{a}S(O)-, en
el que R_{a} es alquilo como se definió anteriormente y la
expresión "alquilsulfenilo C_{1}-C_{6}" se
refiere a un grupo alquilsulfenilo como se define en el presente
texto en el que el resto alquilo contiene como mínimo 1 y como
máximo 6 átomos de carbono.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"alquilsulfonilo" se refiere al grupo
R_{a}S(O)_{2}-, en el que R_{a} es alquilo como
se definió anteriormente y la expresión "alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo
alquilsulfonilo como se define en el presente texto en el que el
resto alquilo contiene como mínimo 1 y como máximo 6 átomos de
carbono.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"alquilsulfonilamino" se refiere al grupo
-NHS(O)_{2}R_{a} en el que Ra es alquilo como se
definió anteriormente y la expresión "alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{6}" se refiere a un grupo
alquilsulfonilamino como se define en el presente texto en el que el
resto alquilo contiene como mínimo 1 y como máximo 6 átomos de
carbono.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"arilsulfonilamino" se refiere al grupo
-NHS(O)_{2}R_{a} en el que R_{a} es arilo como
se definió anteriormente.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"alquilcarboxiamida" se refiere al grupo
-NHC(O)R_{a} en el que R_{a} es alquilo, amino, o
amino sustituido con alquilo, arilo, o heteroarilo como se describió
anteriormente.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"alquilcarboxi" se refiere al grupo -C(O)R_{a}
en el que R_{a} es alquilo como se describió anteriormente.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"oxo" se refiere al grupo =O.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"mercapto" se refiere al grupo -SH.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"carboxi" se refiere al grupo -C(O)OH.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"ciano" se refiere al grupo -CN.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"cianoalquilo" se refiere al grupo -R_{a}CN, en el que
R_{a} es alquilo como se definió anteriormente. Los ejemplos de
grupos "cianoalquilo" útiles en la presente invención
incluyen, pero sin limitarse a ellos, cianometilo, cianoetilo, y
cianoisopropilo.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"aminosulfonilo" se refiere al grupo
-S(O)_{2}NH_{2}.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"carbamoílo" se refiere al grupo
-C(O)NH_{2}.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"sulfanilo" se referirá al grupo -S-.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"sulfenilo" se referirá al grupo -S(O)-.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"sulfonilo" se referirá al grupo -S(O)_{2}- o
-SO_{2}-.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"acilo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, en el que
R_{a} es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo como se define en
el presente texto.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"aroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, en el que
R_{a} es arilo como se define en el presente texto.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"aroilamino" se refiere al grupo R_{a}C(O)NH-,
en el que R_{a} es arilo como se define en el presente texto.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"heteroaroílo" se refiere al grupo R_{a}C(O)-, en el
que R_{a} es heteroarilo como se define en el presente texto.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"alcoxicarbonilo" se refiere al grupo R_{a}OC(O)-, en
el que R_{a} es alquilo como se define en el presente texto.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"aciloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, en
el que R_{a} es alquilo, cicloalquilo o heterociclilo como se
define en el presente texto.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"aroiloxi" se refiere al grupo R_{a}C(O)O-, en
el que R_{a} es arilo como se define en el presente texto.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"heteroaroiloxi" se refiere al grupo
R_{a}C(O)O-, en el que R_{a} es heteroarilo como
se define en el presente texto.
Como se usa en el presente texto, la expresión
"opcionalmente" significa que los eventos descritos a
continuación de la misma pueden tener lugar o no, e incluye ambos
tipos de eventos, los que tienen lugar y los que no tienen
lugar.
Como se usa en el presente texto, el término
"solvato" se refiere a un complejo de estequiometría variable
formado por un soluto (en esta invención, un compuesto de fórmula
(I) o una sal o un derivado del mismo fisiológicamente funcional) y
un disolvente. Tales disolventes para los fines de la invención no
han de interferir con la actividad biológica del soluto. Los
ejemplos de disolventes adecuados incluyen, pero sin limitarse a
ellos, agua, metanol, etanol y ácido acético. Preferentemente, el
disolvente usado es un disolvente farmacéuticamente aceptable. Los
ejemplos de disolventes farmacéuticamente aceptables incluyen, sin
ser limitantes, agua, etanol y ácido acético. Lo más
preferentemente, el disolvente usado es agua.
Como se usa en el presente texto, el término
"sustituido" se refiere a la sustitución con el sustituyente o
sustituyentes nombrados, estando permitidos múltiples grados de
sustitución a menos que se indique otra cosa.
Algunos de los compuestos descritos en el
presente texto contienen uno o más átomos quirales, o pueden de
otra forma existir como dos enantiómeros. Los compuestos de esta
invención incluyen mezclas de enantiómeros, así como enantiómeros
purificados o mezclas enantioméricamente enriquecidas. También están
incluidos dentro del alcance de la invención los isómeros
individuales de los compuestos representados por la fórmula (I)
anterior, así como cualquier mezcla de los mismos total o
parcialmente equilibrada. La presente invención cubre también los
isómeros individuales de los compuestos representados por las
fórmulas anteriores como mezclas con isómeros de los mismos en las
que están invertidos uno o más centros quirales. Se entiende también
que todos los tautómeros y mezclas de tautómeros de los compuestos
de fórmula (I) están incluidos dentro del alcance de los compuestos
de fórmula (I).
Se ha de entender que la referencia a compuestos
de fórmula (I) en el presente texto se refiere a todos los
compuestos dentro del alcance de la fórmula (I) como se definió
anteriormente con respecto a A, D, R, R^{1}, R^{2}, R^{3},
R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{10}, R^{11}, R^{12} o
R^{13}, a menos que se limite específicamente de otra forma.
En realizaciones particularmente preferidas el
compuesto es un compuesto que tiene la fórmula (I), en la que:
A es arilo, preferentemente fenilo, sustituido
con al menos un grupo -NHC(O)R^{8},
-NHS(O)_{2}R^{9} o -NHC(S)R^{8}
(preferentemente en posición para), el cual arilo puede
opcionalmente estar más sustituido;
D es alquilo C_{1}-C_{6} o
-RR^{3}, en donde R es alquileno C_{1}-C_{6} y
R^{3} es arilo, preferentemente alquilo
C_{1}-C_{3} o bencilo;
R^{1} es -NR^{7}R^{7}, en donde uno de los
grupos R^{7} es H y el otro se elige entre alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo opcionalmente sustituido,
-C(O)R^{4}, en donde R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6} (especialmente alquilo
C_{1}-C_{3}); y heterociclilo; y
R^{2} es H;
o una sal o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
En una realización particularmente preferida,
los compuestos de fórmula (I) son ureas en las que:
A es fenilo sustituido en posición para con
-NHC(O)R^{8} y opcionalmente más sustituido;
R^{8} es -NHR^{13};
R^{13} es arilo o heteroarilo, los cuales
arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
D es alquilo C_{1}-C_{6} o
aralquilo;
R^{1} es NHR^{7};
R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos
heterociclilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi,
-NR^{5}R^{6} en donde R^{5} y R^{6} son independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
-NHS(O)_{2}R^{4}, -NHC(O)R^{4}, o
-NHC(=NH)R^{4} en donde R^{4} se elige entre alquilo
C_{1}-C_{6} y H; fenilo opcionalmente
sustituido; -C(O)R^{4} en donde R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6} (especialmente alquilo
C_{1}-C_{3}); o heterociclilo; en donde
cualquiera de dichos heterociclilo, alcoxi, alquilo y arilo pueden
estar opcionalmente sustituidos; y
R^{2} es H;
o una sal, solvato o derivado fisiológicamente
funcional del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tales compuestos de urea incluyen aquellos en
los que:
en el resto A, los grupos sustituyentes
opcionales son uno o más grupos, preferentemente un grupo, elegido
entre alquilo C_{1}-C_{6}, halo, y
trifluorometilo, p. ej. metilo, fluoro, trifluorometilo;
R^{13} es fenilo opcionalmente sustituido,
preferentemente mono- o di-sustituido, con halo,
trifluorometilo, alquilo C_{1}-C_{6},
C(O)R^{4} en donde R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6} (p. ej., fluoro, cloro,
trifluorometilo, etilo, acetilo);
isoxazol-3-ilo; o naftilo;
D es metilo, isopropilo, o bencilo;
R^{7} es hidroxietilo,
5-hidroxipentilo, 3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo,
2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo,
(ácido
2-(fluoro-trifluorometil-fenil)-carbámico)etilo,
2-oxopirrolidin-2-il-propilo,
3-(4-metil-piperazin-1-il)propilo,
3-(2-metil-piperadin-1-il)propilo,
(3-pirrolidin-1-il)propilo,
(4-pirrolidin-1-il)butilo,
2-(1-metil-pirrolidin-2-il)etilo,
1-metil-1H-pirrol-2-il-etilo,
(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo,
3-imidazol-1-il-propilo,
2-(1H-imidazol-4-il)etilo,
2-(3-metil-3H-imidazol-4-il)etilo,
3-morfolin-4-il-propilo,
2-morfolin-4-il-etilo,
2-piridin-4-il-etilo,
2-piridin-3-il-etilo,
2-piridin-2-il-etilo,
piridin-4-il-metilo,
piridin-3-il-metilo,
2-metoxi-etilo,
2-dietilamino-etilo,
4-dietilamino-butilo,
3-dimetilamino-propilo,
3-dietilamino-propilo,
3-aminopropilo, 4-aminobutilo,
(1-metil-piperidin-4-il),
acetilo, bencilo, 2-fenil etilo,
3-clorofenilo, propil metano sulfonamida, butil
metano sulfonamida,
2-acetilamino-etilo o
4-guanidino-
butilo.
butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización particularmente preferida,
los compuestos de fórmula (I) son sulfonamidas en las que:
A es fenilo sustituido en posición para con
-NHS(O)_{2}R^{9} y opcionalmente más
sustituido;
R^{9} es fenilo o tiofeno, los cuales fenilo o
tiofeno pueden estar opcionalmente sustituidos:
D es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{1} es -NHR^{7};
R^{7} es: alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos
heterociclilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi,
-NR^{5}R^{6} en donde R^{5} y R^{6} son independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
-NHS(O)_{2}R^{4}, -NHC(O)R^{4}, o
-NHC(=NH)R^{4} en donde R^{4} se elige entre alquilo
C_{1}-C_{6} y H; fenilo opcionalmente
sustituido; -C(O)R^{4} en donde R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6} (especialmente alquilo
C_{1}-C_{3}); o heterociclilo; especialmente
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido por uno o más
grupos heterociclilo, hidroxi, -NR^{5}R^{6} en donde R^{5} y
R^{6} son independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{6}, -NHS(O)_{2}R^{4},
-NHC(O)R^{4}, o -NHC(=NH)R^{4} en donde
R^{4} se elige entre alquilo C_{1}-C_{6} y H;
-C(O)R^{4} en donde R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6} (especialmente alquilo
C_{1}-C_{3}); o heterociclilo; en donde
cualquiera de dichos grupos heterociclilo, alcoxi, alquilo, y arilo
pueden estar opcionalmente sustituidos; y
R^{2} es H;
o una sal o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tales sulfonamidas incluyen aquellas en las
que:
A es fenilo sustituido en posición para con
-NHS(O)_{2}R^{9};
R^{9} está sustituido, preferentemente mono- o
di-sustituido, con halo, p. ej. fenilo
cloro-sustituido o tiofeno
cloro-sustituido (especialmente fenilo o tiofeno
di-cloro-sustituido);
D es metilo o isopropilo; y
\newpage
R^{7} es:
3-hidroxipropilo,
4-hidroxibutilo,
2-hidroxi-1-hidroximetil-etilo,
2-oxopirrolidin-2-il-propilo,
3-(4-metil-piperazin-1-il)propilo,
3-(2-metil-piperadin-1-il)propilo,
(3-pirrolidin-1-il)propilo,
(4-pirrolidin-1-il)butilo,
2-(1-metil-pirrolidin-2-il)etilo,
1-metil-1H-pirrol-2-il-etilo,
(2-oxoimidazolidin-1-il)etilo,
3-imidazol-1-il-propilo,
3-morfolin-4-il-propilo,
2-morfolin-4-il-etilo,
(1-metil-piperidin-4-il),
3-dimetilamino-propilo,
3-dietilamino-propilo,
3-aminopropilo, 4-aminobutilo,
acetilo,
4-metanosulfonil-amino-butilo,
2-acetilamino-etilo o
4-guanidino-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización particularmente preferida,
los compuestos de fórmula (I) son tioureas en las que:
A es fenilo sustituido en posición para con
-NHC(S)R^{8} y opcionalmente más sustituido;
R^{8} es -NHR^{13};
R^{13} es fenilo opcionalmente sustituido;
D es alquilo C_{1}-C_{6} o
aralquilo;
R^{1} es NHR^{7};
R^{7} es alquilo
C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más grupos
heterociclilo, alcoxi C_{1}-C_{6}, hidroxi,
-NR^{5}R^{6} en donde R^{5} y R^{6} son independientemente H
o alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
-NHS(O)_{2}R^{4}, -NHC(O)R^{4}, o
-NHC(=NH)R^{4} en donde R^{4} se elige entre alquilo
C_{1}-C_{6} y H; fenilo opcionalmente
sustituido; -C(O)R^{4} en donde R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6} (especialmente alquilo
C_{1}-C_{3}); o heterociclilo; especialmente
alquilo C_{1}-C_{6} sustituido con uno o más
heterociclilo; en donde cualquiera de dichos heterociclilo, alcoxi,
alquilo y arilo pueden ser optionalmente sustituidos; y
R^{2} es H;
o una sal o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
Tales tioureas incluyen aquellas en las que:
en el resto A, los sustituyentes opcionales son
alquilo C_{1}-C_{6}, p. ej. metilo,
preferentemente 1 de tales sustituyentes;
R^{13} es fenilo sustituido, preferentemente
mono- o di-sustituido, con triflurometilo;
D es metilo o bencilo; y
R^{7} es
2-morfolin-4-il-etilo.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ejemplos específicos de compuestos de la
presente invención incluyen los compuestos de los Ejemplos
29-58, 61-68, 70, 71, 77, 78,
81-101, 103-122,
127-132, y 134-163 descritos más
adelante, o una sal o solvato de los mismos.
Típicamente, las sales de la presente invención
son sales aceptables farmacéuticamente. Las sales comprendidas
dentro de la expresión "sales aceptables farmacéuticamente" se
refieren a las sales no tóxicas de los compuestos de esta
invención. Las sales de los compuestos de la presente invención
pueden comprender sales de adición de ácido derivadas de un
nitrógeno en un sustituyente en el compuesto de fórmula (I). Las
sales representativas incluyen las sales siguientes: acetato,
bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, edetato cálcico, camsilato, carbonato, cloruro,
clavulanato, citrato, dihidrocloruro, edetato, edisilato, estolato,
esilato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, hidrobromuro,
hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro, isetionato, lactato,
lactobionato, laurato, malato, maleato, mandelato, mesilato,
metilbromuro, metilnitrato, metilsulfato, maleato monopotásico,
mucato, napsilato, nitrato, N-metilglucamina,
oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato,
fosfato/difosfato, poligalacturonato, salicilato potásico,
estearato sódico, subacetato, succinato, tannato, tartrato,
teoclato, tosilato, trietyoduro, trimetilamonio y valerato. Otras
sales, que no son farmacéuticamente aceptables, pueden ser útiles en
la preparación de compuestos de esta invención, y estas forman otro
aspecto de la invención.
Aunque es posible que, para su uso en terapia,
puedan administrarse cantidades terapéuticamente efectivas de un
compuesto de fórmula (I), así como sales o solvatos de los mismos,
como producto químico en crudo, es posible presentar el ingrediente
activo como composición farmacéutica. En consecuencia, la invención
proporciona además composiciones farmacéuticas que incluyen
cantidades terapéuticamente efectivas de compuestos de fórmula (I)
y/o sales o solvatos de los mismos, y uno o más vehículos,
diluyentes o excipientes aceptables farmacéuticamente. Los
compuestos de fórmula (I) y las sales o solvatos de los mismos, son
como se describieron anteriormente. El o los vehículos, diluyentes
o excipientes deben ser aceptables en el sentido de ser compatibles
con los otros ingredientes de la formulación, y no perjudiciales
para el receptor de la misma. De acuerdo con otro aspecto de la
invención, se proporciona también un procedimiento para la
preparación de una formulación farmacéutica que incluye mezclar un
compuesto de fórmula (I), o sales o solvatos del mismo, con uno o
más vehículos, diluyentes o excipientes aceptables
farmacéuticamente.
Las formulaciones farmacéuticas pueden
presentarse en formas de dosis unitarias que contienen una cantidad
predeterminada de ingrediente activo por dosis unitaria. Tal unidad
puede contener, por ejemplo, de 0,5 mg a 1 g, preferentemente de 1
mg a 700 mg, más preferentemente de 5 mg a 100 mg de un compuesto de
fórmula (I), dependiendo de la condición que se está tratando, la
vía de administración, y la edad, peso y estado del paciente, o las
formulaciones farmacéuticas pueden ser presentadas en formas de
dosis unitarias que contienen una cantidad predeterminada de
ingrediente activo por dosis unitaria. Las formulaciones de
dosificación unitaria preferidas son aquellas que contienen una
dosis o sub-dosis diaria, como se menciona en el
presente texto, o una fracción apropiada de la misma, de un
ingrediente activo. Además, tales formulaciones farmacéuticas pueden
prepararse por cualquiera de los métodos bien conocidos en la
técnica farmacéutica.
Las formulaciones farmacéuticas pueden ser
adaptadas para la administración por cualquier vía apropiada, por
ejemplo por vía oral (incluyendo bucal o sublingual), rectal, nasal,
tópica (incluyendo bucal, sublingual o transdérmica), vaginal o
parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa o
intradérmica). Tales formulaciones pueden ser preparadas por
cualquier método conocido en la técnica farmacéutica, por ejemplo
asociando el ingrediente activo con el o los vehículos o
excipientes.
Por ejemplo, las formulaciones farmacéuticas
adaptadas para administración oral pueden ser presentadas como
unidades discretas tales como cápsulas o comprimidos; polvos o
gránulos; soluciones o suspensiones en líquidos acuosos o no
acuosos; espumas o batidos comestibles; o emulsiones líquidas de
aceite-en-agua o emulsiones líquidas
de agua-en-aceite.
Por ejemplo, para la administración oral en
forma de comprimido o de cápsula, el componente del fármaco activo
puede ser combinado con un vehículo inerte oral, no tóxico,
aceptable farmacéuticamente, tal como etanol, glicerol, agua y
similares. Los polvos se preparan desmenuzando el compuesto hasta un
tamaño fino adecuado y mezclándolo con un vehículo farmacéutico
desmenuzado de la misma forma, tal como un hidrato de carbono
comestible, como, por ejemplo, almidón o manitol. También pueden
estar presentes agentes saborizantes, conservantes, dispersantes y
colorantes.
Las cápsulas se hacen preparando una mezcla en
polvo, como se describió antes, y rellenando fundas de gelatina
conformadas. Pueden añadirse a la mezcla en polvo agentes de
deslizamiento y lubricantes tales como sílice coloidal, talco,
estearato de magnesio, estearato cálcico o polietilenglicol sólido,
antes de la operación de rellenado. También puede añadirse un
agente desintegrante o solubilizante tal como
agar-agar, carbonato cálcico o carbonato sódico,
para mejorar la disponibilidad del medicamento cuando se ingiere la
cápsula.
Además, cuando se desea o en caso necesario,
también pueden incorporarse a la mezcla aglutinantes, lubricantes,
agentes desintegrantes y agentes colorantes adecuados. Los
aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares
naturales tales como glucosa o beta-lactosa,
edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como
acacia, tragacanto o alginato sódico, carboximetilcelulosa,
polietilenglicol, ceras y similares. Los lubricantes usados en
estas formas de dosificación incluyen oleato sódico, estearato
sódico, estearato de magnesio, benzoato sódico, acetato sódico,
cloruro sódico y similares. Los agentes desintegrantes incluyen,
sin limitarse a ellos, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma
xantano y similares. Los comprimidos se formulan, por ejemplo,
preparando una mezcla en polvo, granulando o machacando, añadiendo
un lubricante y desintegrante, y prensando en forma de comprimidos.
Una mezcla en polvo se prepara mezclando el compuesto adecuadamente
desmenuzado, con un diluyente o base como se describió
anteriormente, y opcionalmente con un aglutinante tal como
carboximetilcelulosa, un alginato, gelatina o
polivinil-pirrolidona, una solución retardante tal
como parafina, un acelerador de absorción tal como una sal
cuaternaria y/o un agente de absorción tal como bentonita, caolíno
fosfato dicálcico. La mezcla en polvo puede ser granulada
humedeciéndola con un aglutinante tal como jarabe, pasta de
almidón, mucílago de acacia o soluciones de materiales celulósicos o
polímeros, y forzando a través de un tamiz. Como alternativa a la
granulación, la mezcla en polvo puede pasarse a través de la
máquina de comprimidos y el resultado son lingotes formados
imperfectamente rotos en gránulos. Los gránulos pueden ser
lubricados para prevenir que se peguen a las boquillas de formación
de comprimidos mediante la adición de ácido esteárico, una sal
estearato, talco o aceite mineral. La mezcla lubricada se prensa
después formando comprimidos. Los compuestos de la presente
invención pueden también combinarse con un vehículo inerte
desapelmazado, y prensarse formando comprimidos directamente, sin
pasar por las etapas de granulación o formación de lingotes. Puede
proporcionarse un recubrimiento protector transparente u opaco que
comprende una capa de cierre de goma laca, un recubrimiento de
azúcar o material polímero y un recubrimiento esmaltado de cera.
Pueden añadirse colorantes a estos recubrimientos para distinguir
dosificaciones unitarias diferentes.
Los fluidos orales tales como soluciones,
jarabes y elixires pueden prepararse en forma de dosificación
unitaria de forma que una cantidad dada contenga una cantidad de
compuesto predeterminada. Pueden prepararse jarabes disolviendo el
compuesto en una solución acuosa adecuadamente saborizada, mientras
que los elixires se preparan usando un vehículo alcohólico no
tóxico. Las suspensiones pueden formularse dispersando el compuesto
en un vehículo no tóxico. También pueden añadirse solubilizantes y
emulsionantes tales como alcoholes isoestearílicos etoxilados y
éteres de polioxietilen-sorbitol, conservantes,
aditivos con sabores tales como aceite de menta o edulcorantes
naturales, o sacarina u otros edulcorantes artificiales, y
similares.
En caso apropiado, las formulaciones de unidad
de dosificación para administración oral pueden ser
microencapsuladas. La formulación puede también prepararse para
prolongar o mantener la liberación, por ejemplo recubriendo o
embebiendo material en partículas en polímeros, cera o
similares.
Los compuestos de fórmula (I), y sales o
solvatos de los mismos, pueden también ser administrados en forma
de sistemas de suministro en liposomas, tal como pequeñas vesículas
unilamelares, grandes vesículas unilamelares y vesículas
multilamelares. Los liposomas pueden formarse a partir de una
diversidad de fosfolípidos tales como colesterol, estearilamina o
fosfatidilcolinas.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales o
solvatos de los mismos, pueden suministrarse también usando
anticuerpos monoclonales como vehículos individuales a los que
están acopladas las moléculas del compuesto. Los compuestos pueden
acoplarse también con polímeros solubles tales como vehículos de
fármaco que pueden servir como dianas. tales polímeros pueden
incluir polivinilpirrolidona, copolímero de pirano,
polihidroxipropilmetacrilamida-fenol,
polihidroxietilaspartamida-fenol o poli óxido de
etileno-polilisina sustituida con restos palmitoílo.
Además, los compuestos pueden ser acoplados a una clase de
polímeros biodegradables útiles para conseguir una liberación
controlada de un fármaco, por ejemplo poli(ácido láctico)
poliepsilon caprolactona, poli(ácido hidroxibutírico),
poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos,
policianoacrilatos y copolímeros de bloques reticulados o
anfipáticos de hidrogeles.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración transdérmica pueden ser presentadas en forma de
parches discretos destinados a permanecer en contacto íntimo con la
epidermis del receptor durante un periodo de tiempo prolongado. Por
ejemplo, el ingrediente activo puede ser suministrado desde el
parche por iontoforesis, como se describe de un modo general en
Pharmaceutical Research, 1986, 3(6): 318.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración tópica pueden ser formuladas como pomadas, cremas,
suspensiones, lociones, polvos, soluciones, pastas, geles,
pulverizaciones, aerosoles o aceites.
Para tratamientos de los ojos u otros tejidos
externos, por ejemplo boca y piel, las formulaciones se aplican
preferentemente como pomada o crema tópica. Cuando se formulan en
pomada, el ingrediente activo puede emplearse con una base de
pomada parafínica o bien soluble en agua. Alternativamente, el
ingrediente activo puede formularse en una crema con una base de
crema de aceite-en-agua o una base
de agua-en-aceite.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administraciones tópicas al ojo incluyen colirios en los que el
ingrediente activo está disuelto o suspendido en un vehículo
aceptable, especialmente un disolvente acuoso.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración tópica en la boca incluyen píldoras, pastillas y
colutorios.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración rectal pueden presentarse como supositorios o como
enemas.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración nasal en las que el vehículo es un sólido, incluyen
un polvo grueso que tiene un tamaño de partículas en el intervalo de
por ejemplo 20 a 500 micrómetros, que se administra en la manera en
la que se toma el rapé, es decir por inhalación rápida a través del
paso nasal desde un recipiente del polvo que se mantiene próximo a
la nariz. Las formulaciones adecuadas en las que el vehículo es un
líquido, para la administración como pulverización nasal o como
gotas nasales, incluyen soluciones acuosas u oleosas del ingrediente
activo.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración por inhalación incluyen polvos o nubes de partículas
finas, que pueden ser generados por medio de varios tipos de
aerosoles, nebulizadores o insufladores dosificadores
presurizados.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración vaginal pueden ser presentadas como formulaciones en
pesarios, tampones, cremas, geles, pastas, espumas o
pulverizaciones.
Las formulaciones farmacéuticas adaptadas para
administración parenteral incluyen soluciones estériles para
inyección acuosas y no acuosas, que pueden contener antioxidantes,
tampones, agentes bacteriostáticos y solutos que hacen a la
formulación isotónica con la sangre del receptor; y suspensiones
estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir agentes de
suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden ser
presentadas en recipientes de dosis unitarias o de dosis múltiples,
por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden almacenarse en
condiciones liofilizadas que requieren solamente la adición del
vehículo líquido estéril, por ejemplo agua para inyecciones,
inmediatamente antes de su uso. Las soluciones y suspensiones para
inyección extemporánea pueden ser preparadas a partir de polvos,
gránulos y comprimidos estériles.
Debe entenderse que además de los ingredientes
particularmente mencionados anteriormente, las formulaciones pueden
incluir otros agentes convencionales en la técnica, teniendo en
cuenta el tipo de formulación en cuestión; por ejemplo aquellos que
son adecuados para administración oral incluyen agentes
saborizantes.
Una cantidad terapéuticamente efectiva de un
compuesto de la presente invención dependerá de varios factores,
incluyendo, por ejemplo, la edad y el peso del animal, el estado
concreto que requiere tratamiento y su gravedad, la naturaleza de
la formulación y la vía de administración, y finalmente quedará al
criterio del médico o del veterinario. Sin embargo, una cantidad
efectiva de un compuesto de fórmula (I) para el tratamiento del
crecimiento neoplásico, por ejemplo cáncer de colon o de mama,
estará generalmente en el intervalo de 0,1 a 100 mg/kg de peso
corporal del receptor (mamífero) y por día, y más habitualmente en
el intervalo de 1 a 10 mg/kg de peso corporal y por día. Así, para
un mamífero adulto de 70 kg, la cantidad real por día sería
normalmente de 70 a 700 mg, y esta cantidad puede ser administrada
en una dosis única al día o, más habitualmente, en varias subdosis
al día (como dos, tres, cuatro, cinco o seis), de forma que la dosis
diaria total sea la misma. Una cantidad efectiva de una sal o
solvato de la misma, puede ser determinada como una proporción de
la cantidad efectiva del compuesto de fórmula (I) per se. Se
prevé que dosis similares serían apropiadas para el tratamiento de
las otras condiciones mencionadas en el
presente texto.
presente texto.
Los compuestos de la presente invención y sus
sales y solvatos, pueden ser empleados solos o en combinación con
otros agentes terapéuticos para el tratamiento de las condiciones
mencionadas en el presente texto. En particular, en la terapia
anticancerosa, se prevé la combinación con otros agentes
quimioterapéuticos, hormonales o de anticuerpos, así como la
combinación con terapia quirúrgica y/o radioterapia. Las terapias de
combinación de acuerdo con la presente invención comprenden
entonces la administración de al menos un compuesto de fórmula (I)
o una sal o solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, o un
derivado del mismo fisiológicamente funcional, y el uso de al menos
otro método de tratamiento del cáncer. Preferentemente, las terapias
de combinación de acuerdo con la presente invención comprenden la
administración de al menos un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, y al menos otro
agente farmacéuticamente activo, preferentemente un agente
anti-neoplásico. El compuesto o los compuestos de
fórmula (I) y el otro o los otros agentes farmacéuticamente activos
pueden ser administrados juntos o por separado y, cuando se
administran por separado, esto puede ocurrir simultáneamente o
secuencialmente por cualquier orden. Las cantidades del compuesto o
compuestos de fórmula (I) y el otro u otros agentes
farmacéuticamente activos, y los programas de administración
relativos en el tiempo se elegirán para conseguir el efecto
terapéutico combinado deseado.
Los compuestos de fórmula (I) o las sales o
solvatos de los mismos, y al menos una terapia adicional de
tratamiento del cáncer, pueden ser empleados en combinación al
mismo tiempo o separadamente en cualquier combinación
terapéuticamente apropiada con otras de tales terapias
anticancerosas. En una realización, la otra terapia anticancerosa es
al menos una terapia quimioterapéutica adicional que incluye la
administración de al menos un agente antineoplásico. La
administración en combinación de un compuesto de fórmula (I) o las
sales o solvatos de los mismos, con otros agentes antineoplásicos
puede ser en combinación de acuerdo con la invención mediante la
administración concomitante en (1) una composición farmacéutica
unitaria que incluye ambos compuestos o (2) composiciones
farmacéuticas separadas cada una de las cuales incluye uno de los
compuestos. Alternativamente, la combinación puede ser administrada
separadamente de una manera secuencial en la que un agente
anti-neoplásico es administrado primero y el otro
después, o viceversa. Tal administración secuencial puede ser
próxima o remota en el tiempo.
Los agentes antineoplásicos pueden inducir
efectos antineoplásicos de una manera específica del ciclo celular,
es decir, son específicos de la fase y actúan como específicos de la
fase del ciclo celular, o unen DNA y actúan de una manera no
específica del ciclo celular, es decir, son no específicos del ciclo
celular y operan por otros meca-
nismos.
nismos.
Los agentes antineoplásicos útiles en
combinación con los compuestos de fórmula (I) y sales o solvatos de
los mismos incluyen los siguientes:
(1) los agentes anti-neoplásicos
específicos del ciclo celular incluyen, pero no se limitan a ellos,
diterpenoides tales como paclitaxel y su análogo docetaxel;
alcaloides de vinca tales como vinblastina, vincristina, vindesina,
y vinorelbina; epipodofilotoxinas tales como etoposide y teniposide;
fluoropirimidinas tales como 5-fluorouracilo y
fluorodeoxyiridina; antimetabolitos tales como alopurinol,
fludurabina, metotrexato, cladrabina, citarabina, mercaptopurina y
tioguanina; y camptotecinas tales como
9-amino-camptotecina, irinotecán,
topotecán, CPT-11 y las diversas formas ópticas de
7-(4-metilpiperazino-metileno)-10,11-etilendioxi-20-camptotecina;
(2) agentes quimioterapéuticos citotóxicos
incluyendo, pero sin limitarse a ellos, agentes alquilantes tales
como melfalan, clorambucil, ciclofosfamida, mecloretamina,
hexametilmelamina, busulfan, carmustina, lomustina, y dacarbazina;
antibióticos antitumorales tales como doxorrubicina, daunomicina,
epirrubicina, idarrubicina, mitomicina-C,
dactinomicina y mitramicina; y complejos de coordinación de platino
tales como cisplatino, carboplatino, y oxaliplatino; y
(3) otros agentes quimioterapéuticos que
incluyen, pero sin limitarse a ellos,
anti-estrógenos tales como tamoxifen, toremifeno,
raloxifeno, droloxifeno y iodoxifeno; progestrógenos tales como
acetato de megestrol; inhibidores de aromatasa tales como
anastrozol, letrazol, vorazol, y exemestan; antiandrógenos tales
como flutamida, nilutamida, bicalutamida, y acetato de ciproterona;
agonistas y antagonistas de LHRH tales como acetato de goserelina y
luprolida, inhibidores de testosterona
5\alpha-dihidroreductasa tales como finasterida;
inhibidores de metaloproteinasa tales como marimastat;
antiprogestógenos; inhibidores de la función del receptor del
activador de plasminógeno uroquinasa; inhibidores de la función del
factor de crecimiento tales como los inhibidores de las funciones
del factor de crecimiento de hepatocitos; erb-B2,
erb-B4, receptor de factor de crecimiento
epidérmico (EGFR), receptor del factor de crecimiento derivado de
las plaquetas (PDGFR), receptor del factor de crecimiento
endotelial vascular (VEGFR, y TIE-2, distintos de
los inhibidores de VEGFR y TIE-2 descritos en la
presente invención); y otros inhibidores de la tirosina quinasa
tales como los inhibidores de CDK2 e inhibidores de CDK4.
Los compuestos de fórmula (I) y las sales o
solvatos de los mismos, son activos como inhibidores de al menos una
de las proteína quinasas TIE-2,
VEGFR-2, y VEGFR-3.
La presente invención también proporciona por
tanto compuestos de fórmula (I) y sales o solvatos de los mismos
farmacéuticamente aceptables, para ser usados en terapia médica y en
particular en el tratamiento de trastornos mediados por al menos
una inapropiada actividad de quinasa TIE-2,
VEGFR-2, y VEGFR-3.
La inapropiada actividad de quinasa
TIE-2, VEGFR-2, y/o
VEGFR-3 mencionada en el presente texto es cualquier
actividad de quinasa TIE-2,
VEGFR-2, y/o VEGFR-3 que se desvíe
de la normal actividad de quinasa TIE-2,
VEGFR-2, y/o VEGFR-3 esperada en un
mamífero en particular. La inapropiada actividad de quinasa
TIE-2, VEGFR-2, y/o
VEGFR-3 puede tomar la forma, por ejemplo, de un
aumento anómalo de la actividad o una aberración en el desarrollo
cronológico y/o el control de la actividad de quinasa
TIE-2, VEGFR-2, y/o
VEGFR-3. Tal inapropiada actividad puede entonces
resultar de la sobreexpresión o mutación de la proteína quinasa que
conduce a una activación inapropiada o incontrolada. Además, se
entiende también que una actividad de quinasa TIE-2,
VEGFR-2, y/o VEGFR-3 no deseada
puede residir en una fuente anómala, tal como un tumor maligno. Es
decir, el nivel de actividad de quinasa TIE-2,
VEGFR-2, y/o VEGFR-3 no tiene por
qué ser anómalo para ser considerado inapropiado, sino que la
actividad deriva de una fuente anómala.
Del mismo modo, la inapropiada angiogénesis
mencionada en el presente texto es cualquier actividad angiogénica
que se desvía de la actividad angiogénica normal esperada en un
mamífero particular. La angiogénesis inapropiada puede tomar la
forma, por ejemplo, de un aumento anormal de la actividad, o una
aberración en el desarrollo cronológico y/o el control de la
actividad angiogénica. Tal actividad inapropiada puede resultar
entonces, por ejemplo, de la sobreexpresión o mutación de una
proteína quinasa, que conduce a la activación inapropiada o
incontrolada. Además, se ha de entender también que la actividad
angiogénica no deseada puede residir en una fuente anómala, tal
como un tumor maligno. Es decir, el nivel de actividad angiogénica
no tiene por qué ser anómalo para ser considerado inapropiado, sino
que la actividad deriva de una fuente anómala.
La presente invención se dirige a métodos para
regular, modular o inhibir la quinasa TIE-2,
VEGFR-2, y/o VEGFR-3 para la
prevención y/o el tratamiento de trastornos relacionados con la
inapropiada actividad de TIE-2,
VEGFR-2 y/o VEGFR-3.
En particular, los compuestos de la presente
invención son útiles en el tratamiento de formas susceptibles de
cáncer, incluyendo crecimiento tumoral y metástasis. Además, los
compuestos de la presente invención pueden ser usados para
proporcionar efectos aditivos o sinérgicos con ciertas
quimioterapias existentes contra el cáncer, y/o ser usados para
restablecer la eficacia de ciertas quimioterapias existentes contra
el cáncer y de la radiación.
Los compuestos de la presente invención son
también útiles en el tratamiento de una o más enfermedades que
afectan a los mamíferos, que están caracterizadas por la
proliferación celular en el área de los trastornos asociados con
neo-vascularización y/o permeabilidad vascular,
incluyendo trastornos proliferativos de los vasos sanguíneos,
incluyendo artritis y restenosis; trastornos fibróticos incluyendo
cirrosis hepática y ateroesclerosis; trastornos proliferativos de
células mesangiales incluyendo glomerulonefritis, nefropatía
diabética, nefrosclerosis maligna, síndromes de microangiopatía
trombótica, rechazo de trasplantes de órganos y glomerulopatías; y
trastornos metabólicos incluyendo psoriasis, diabetes mellitus,
cicatrización crónica, enfermedades inflamatorias (p. ej. artritis
reumatoide), ataque cerebral y enfermedades neurodegenerativas;
también retinopatía diabética; degeneración macular; otras
enfermedades caracterizadas por la neovascularización ocular, y
enfermedades caracterizadas por hemangiomas.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de un trastorno caracterizado
por al menos una inapropiada actividad de quinasa
TIE-2, VEGFR-2, y
VEGFR-3. En una realización preferida, el trastorno
es cáncer, p. ej. tumores malignos. Este aspecto de la invención
proporciona también tal uso, en el que el trastorno es una
enfermedad que afecta a mamíferos, que se caracteriza por la
proliferación celular en el área de los trastornos asociados con
neo-vascularización y/o permeabilidad vascular,
incluyendo los descritos en el presente texto.
Otro aspecto de la presente invención
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato del mismo aceptable farmacéuticamente, en la preparación de
un medicamento para el tratamiento de cáncer, p. ej. tumores
malignos.
El mamífero que requiere el tratamiento con un
compuesto de la presente invención es típicamente un ser humano.
En otra realización, cantidades terapéuticamente
efectivas de (a) los compuestos de fórmula (I) o sales o solvatos
de los mismos, y (b) agentes que inhiben la función del receptor del
factor de crecimiento, pueden ser administradas en combinación a un
mamífero para el tratamiento de un trastorno mediado por al menos
una de las actividades inapropiadas de quinasas
TIE-2, VEGFR-2 y
VEGFR-3, por ejemplo en el tratamiento del cáncer,
p. ej. de tumores malignos. Tales receptores del factor de
crecimiento incluyen, por ejemplo, EGFR, PDGFR, erbB3, erbB4, VEGFR
y/o TIE-2. Los receptores del factor de crecimiento
y los agentes que inhiben la función del receptor del factor de
crecimiento se describen, por ejemplo, en Kath, John C., Exp. Opin.
Ther. Patents (2000) 10 (6): 803-818, y en Shawver
et al. DDT vol. 2, nº 2, febrero de 1997.
Los compuestos de fórmula (I) o sales o solvatos
de los mismos, y el agente para inhibir la función del receptor del
factor de crecimiento, pueden ser empleados en combinación
concomitantemente o secuencialmente en cualquier combinación
terapéuticamente apropiada. La combinación puede ser empleada en
combinación de acuerdo con la invención por administración
concomitantemente en (1) una composición farmacéutica unitaria que
incluye ambos compuestos, o (2) composiciones farmacéuticas
separadas que incluyen cada una de ellas uno de los compuestos.
Alternativamente, la combinación puede ser administrada
separadamente de una manera secuencial en la que uno se administra
en primer lugar y el otro en segundo lugar, o viceversa. Tal
administración secuencial puede ser próxima en el tiempo o remota en
el tiempo.
En otro aspecto de la presente invención, se
proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal o
solvato del mismo, en la preparación de un medicamento para ser
usado en el tratamiento de un trastorno en un mamífero, estando
dicho trastorno caracterizado por una inapropiada angiogénesis. En
una realización, la actividad angiogénica inapropiada se debe a al
menos una inapropiada actividad de VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3 o
TIE-2. En otra realización, la angiogénesis
inapropiada es debida a al menos una inapropiada actividad de
quinasa VEGFR2, VEGFR3 y TIE-2. En una realización
preferida, la actividad angiogénica inapropiada se debe a al menos
una inapropiada actividad de quinasa VEGFR2 y TIE-2.
En otra realización más, el uso incluye además el uso de un
inhibidor de VEGFR2 para preparar dicho medicamento.
Preferentemente, el trastorno es cáncer, p. ej. tumores malignos.
Este aspecto de la invención proporciona también tales usos en los
que el trastorno es una enfermedad que afecta a mamíferos, que se
caracteriza por la proliferación celular en el área de los
trastornos asociados con la neovascularización y/o la permeabilidad
vascular, incluyendo los descritos en el presente texto.
La combinación de un compuesto de fórmula (I) o
sales o solvatos del mismo, con un inhibidor de VEGFR2, puede ser
empleada en combinación de acuerdo con la invención mediante la
administración concomitantemente en (1) una composición
farmacéutica unitaria que incluye ambos compuestos, o (2)
composiciones farmacéuticas separadas que incluyen cada una de
ellas uno de los compuestos. Alternativamente, la combinación puede
ser administrada separadamente de una manera secuencial en la que
uno se administra en primer lugar y el otro en segundo lugar, o
viceversa. Tal administración secuencial puede ser próxima en el
tiempo o remota en el tiempo.
Los compuestos de esta invención pueden ser
preparados por diversos métodos, incluyendo química estándar.
Cualquier variable anteriormente definida continuará teniendo el
significado definido anteriormente a menos que se indique otra
cosa. Más adelante se exponen métodos de síntesis generales
ilustrativos, y después los compuestos específicos de la invención
se preparan en los Ejemplos.
Los compuestos de fórmula general (I) pueden
prepararse por métodos conocidos en la técnica de la síntesis
orgánica, como se expone en parte por los esquemas de síntesis que
siguen. En todos los esquemas descritos a continuación, queda bien
entendido que se emplean grupos protectores para los grupos
sensibles o reactivos, cuando sea necesario de acuerdo con los
principios generales de la química. Los grupos protectores se
manipulan de acuerdo con métodos estándar de la síntesis orgánica
(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in
Organic Synthesis, John Wiley and Sons). Estos grupos se
eliminan en una etapa de la síntesis del compuesto que sea
conveniente, usando métodos que son fácilmente evidentes para los
expertos en la técnica. La selección de los procedimientos, así
como las condiciones de reacción y el orden de su ejecución serán
consistentes con la preparación de compuestos de Fórmula (I). Los
expertos en la técnica reconocerán si existe un estereocentro en
los compuestos de Fórmula (I). En consecuencia, la presente
invención incluye ambos posibles estereoisómeros, e incluye no solo
los compuestos racémicos sino también los enantiómeros individuales.
Cuando se desea un compuesto en forma de enantiómero simple, puede
obtenerse por síntesis estereoespecífica o por resolución del
producto final o cualquier intermedio conveniente. La resolución del
producto final, de un intermedio o de un material de partida, puede
realizarse por cualquier método adecuado conocido en la técnica.
Véase, por ejemplo, Stereochemistry of Organic Compounds de
E. L. Eliel, S. H. Wilen, y L. N. Mander
(Wiley-Interscience, 1994).
Pueden prepararse compuestos de fórmula (I) de
acuerdo con la secuencia de síntesis ilustrada en los Esquemas 1 y
2, que contienen una ruta general para la síntesis de las
pirazolo[3,4-d]pirimidinas diana. Los
detalles específicos de las rutas de síntesis de acuerdo con el
Esquema 1 y 2 se muestran en los Ejemplos que siguen.
La pirazolopirimidina (iii) se prepara por el
método descrito por Hauser et al. (J. Org. Chem. (1960),
1570; J. Org. Chem. (1961), 451). El cloruro (i) se hace reaccionar
con una hidrazina apropiada para dar el compuesto (ii), que después
es ciclizado para dar la pirazolopirimidina deseada (iii) por
tratamiento con una base, tal como una solución acuosa de hidróxido
potásico. Este compuesto se trata después con oxicloruro de fósforo
para dar (iv). La reacción de (iv) con un oxidante, tal como mCBPA u
Oxone pero sin limitarse a ellos, da el correspondiente sulfóxido
(n=1) o sulfona (n=2). El tratamiento de (v) con un nucleófilo
escogido da (vi). El acoplamiento de Suzuki de (v) con un ácido
borónico en presencia de una base y un catalizador de metal de
transición, tal como complejo de paladio, da el producto de
acoplamiento deseado (vii). De acuerdo con la naturaleza específica
de los sustituyentes Nu, D' y A', se realizan entonces
manipulaciones químicas estándar para permitir el aislamiento del
producto final deseado (viii).
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente en el Esquema 1, podría
realizarse una reacción de acoplamiento en el producto intermedio
(iv), dando el producto intermedio (ix). La reacción de (ix) con un
oxidante, seguida por el tratamiento con un nucleófilo,
proporcionaría el producto intermedio (vi).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Alternativamente, en el Esquema 1, puede usarse
hidrazina para proporcionar compuestos representados en el Esquema
2 (ix). Estos pueden ser sustituidos usando métodos conocidos por
los expertos en la técnica, incluyendo, pero sin limitarse a ellos,
desplazamientos de Mitsunobu, alquilación con electrófilos en
presencia de una base, acoplamientos de arilo catalizados con metal
de transición, adiciones de Michael, y acoplamientos de alilo \pi
catalizados con metal de transición.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ciertas realizaciones de la presente invención
serán ahora ilustradas solamente a título de ejemplo. Los datos
físicos dados para los compuestos ejemplificados son consistentes
con la estructura asignada de esos compuestos.
Como se usa en el presente texto, los símbolos y
convenciones usados en estos procedimientos, esquemas y ejemplos,
son consistentes con los usados en la literatura científica actual,
por ejemplo el Journal of the American Chemical Society o el
Journal of Biological Chemistry. Se usan generalmente las
abreviaturas estándar de una letra o de tres letras para designar
restos de aminoácidos, que se supone que están en la configuración
L, a menos que se indique otra cosa. A menos que se indique otra
cosa, todos los materiales de partida se obtuvieron de
suministradores comerciales y se usaron sin más purificación.
Específicamente, las siguientes abreviaturas pueden ser usadas en
los ejemplos y a lo largo de la memoria descriptiva:
g (gramos)
L (litros)
\muL (microlitros)
M (molar)
i.v. (intravenosa)
MHz (megaherzio)
mmol (milimoles)
min (minutos)
p. de f. (punto de fusión)
Rt (tiempo de retención)
MeOH (metanol)
TEA (trietilamina)
TFAA (anhídrido trifluoroacético)
DMSO (dimetilsulfóxido)
DME (1,2-dimetoxietano)
DCE (dicloroetano)
DMPU
(N,N'-dimetilpropilenurea)
CDI (1,1-carbonildiimidazol)
IBCF (cloroformiato de isobutilo)
HOAc (ácido acético)
HOSu (N-hidroxisuccinimida)
mg (miligramos)
mL (mililitros)
psi (libras por pulgada cuadrada)
mM (milimolar)
Hz (herzio)
mol (moles)
t.a. (temperatura ambiente)
h (horas)
TLC (cromatografía en capa fina)
RP (fase inversa)
i-PrOH (isopropanol)
TFA (ácido trifluoroacético)
THF (tetrahidrofurano)
AcOEt (acetato de etilo)
DCM (diclorometano)
DMF (N,N-dimetilformamida)
HOBT (1-hidroxibenzotriazol)
mCPBA (ácido
meta-cloroperbenzoico)
EDC (hidrocloruro de etilcarbodiimida)
BOC (terc-butiloxicarbonilo)
FMOC
(9-fluorofenilmetoxicarbonilo)
DCC (diciclohexilcarbodiimida)
CBZ (benciloxicarbonilo)
Ac (acetilo)
atm (atmósfera)
TMS (trimetilsililo)
TBS (t-butiltrimetilsililo)
BSA (albúmina de suero bovino)
HRP (peroxidasa de rábano picante)
TMSE (2-(trimetilsilil)etilo)
TIPS (triisopropilsililo)
DMAP (4-dimetilamino
piridina)
ATP (trifosfato de adenosina)
DMEM (medio Eagle modificado por Dulbecco)
HPLC (cromatografía de líquidos de alta
presión)
BOP
(bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico
cloruro)
TBAF (fluoruro de
tetra-n-butilamonio)
HBTU (hexafluorofosfato de
O-benzotriazol-1-il-N,N,N',N'-tetrametiluronio
HEPES (ácido
4-(2-hidroxietil(-1-piperazina-etanosulfónico)
DPPA (difenilfosforil-azida)
fHNO_{3} (HNO_{3} fumante) y
EDTA (ácido etilendiaminatetraacético).
\newpage
Todas las referencias a éter son al dietil-éter;
el término salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de
NaCl. A menos que se indique otra cosa, todas las temperaturas se
expresan en ºC (grados centígrados). Todas las reacciones se llevan
a cabo bajo una atmósfera inerte y a temperatura ambiente, a menos
que se indique otra cosa.
Los espectros de ^{1}H NMR (en adelante,
también "NMR") se obtuvieron en un instrumento Varian
VXR-300,
Varian-Unity-300,
Varian-Unity-400, un Bruker
AVANCE-400, un General Electric
QE-300 o un espectrómetro Bruker AM 400. Los
desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm,
unidades \delta). Las constantes de acoplamiento están en
unidades herzio (Hz). Los patrones de desdoblamiento describen
multiplicidades aparentes y se designan con s (singulete), d
(doblete), t (triplete), q (cuartete), quint (quintete), m
(multiplete), br ("broad", ancho).
Los espectros de masas se ejecutaron en un
sistema LC/MS de acceso abierto usando ionización por
electropulverización. Condiciones de LC: 4,5% a 90% de CH_{3}CN
(0,02% de TFA) en 3,2 min. con una retención de 0,4 min. y un
re-equilibrado de 1,4 min.; detección por MS, UV a
214 nm, y un detector de dispersión de luz (ELS). Columna: 1 X 40 mm
Aquasil (C18).
Para HPLC analítica: se inyectaron apr. 0,05 mg
de las mezclas de reacción en 5 \muL de DMSO en una columna
Zorbax Eclipse XDB-C18 de 4,6 X 150 mm d.i. a 3
mL/min con un gradiente de 10 min. de 5% de CH_{3}CN (0,1% de TFA)
a 95% de CH_{3}CN (0,1% de TFA) en H_{2}O (0,1% de TFA).
Para HPLC preparativa: se inyectaron apr. 50 mg
de los productos finales en 50 \muL de DMSO en una columna YMC
CombiPrep ODS-A de 50 X 200 mm d.i. a 20 mL/min con
un gradiente de 10 min. de 10% de CH_{3}CN (0,1% de TFA) a 90% de
CH_{3}CN (0,1% de TFA) en H_{2}O (0,1% de TFA) y una retención
de 2 min. La cromatografía rápida se efectuó sobre gel de sílice
Merck 60 (malla 230-400).
Los espectros de infrarrojos (IR) fueron
obtenidos en un espectrómetro Nicolet 510 FT-IR
usando una célula de NaCl de 1 mm. La mayor parte de las reacciones
se controlaron mediante cromatografía en capa fina en placas de gel
de sílice E. Merck de 0,25 mm (60F-254), se
visualizaron con luz UV, ácido fosfomolíbdico al 5% en etanol o
solución de p-anisaldehído.
La nomenclatura se hace usando la utilidad
autónoma de ISISDRAW.
Una solución de metil-hidrazina
(4,0 g, 0,087 mol, 2 eq) en etanol (50 mL) fue añadida lentamente a
una solución de
4-cloro-2-metiltio-5-pirimidinacarboxilato
de etilo (10 g, 0,043 mol) en etanol (50 mL) mientras se mantiene
la temperatura de reacción por debajo de 15ºC. Una vez completa la
adición, la mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a
temperatura ambiente. Después se añadió agua (100 mL) y el producto
formado fue aislado mediante filtración. Después de secar, el
producto formado fue recristalizado en una mezcla 1:1 de
tolueno-hexano para dar 7,3 g (69%) de éster
etílico del ácido
4-(N-metil-hidrazino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico
deseado; LC/MS (m/e) = 243,1 (MH+), Rt = 1,15 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió éster etílico del ácido
4-(N-metil-hidrazino)-2-metilsulfanil-pirimidina-5-carboxílico
(6,0 g, 0,025 mol) a una solución acuosa al 10% de hidróxido
potásico. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 15
minutos, y después se enfrió a temperatura ambiente. El sistema se
acidificó con una solución acuosa de ácido acético al 25% y el
producto formado se aisló mediante filtración. El producto crudo fue
recristalizado en una mezcla 3:1 de etanol:agua para dar 4,6 g
(95%) de
1-metil-6-metilsulfanil-1,2-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
pura; LC/MS (m/e) = 197,0 (MH+), Rt = 1,30 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó
1-metil-6-metilsulfanil-1,2-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
(2,0 g, 0,01 mol) con oxicloruro de fósforo (8 mL) en un tubo
sellado a 140ºC durante 6 horas. La mezcla de reacción se vertió
después en hielo fundente y se alcalinizó con hidróxido amónico. El
producto formado se aisló mediante filtración. El producto crudo se
recristalizó en una mezcla 1:1 de etanol-agua para
dar 1,3 g (61%) de
3-cloro-1-metil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
pura; LC/MS (m/e) = 215.0 (MH+), Rt = 1,94 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se calentó a reflujo
1-metil-6-metilsulfanil-1,2-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
(2,0 g, 0,01 mol) con oxibromuro de fósforo (6 g) en acetonitrilo
(60 mL). Después se añadió agua (100 mL) y la mezcla de reacción se
enfrió a 5ºC, se mantuvo durante 1 hora y se filtró para dar 1,6 g
(61%) de
3-bromo-1-metil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
pura; ^{1}H-NMR (DMSO): \delta 2,61 (s, 3H),
3,96 (s, 3H), 9,00 (s, 1H), LC/MS (m/e) = 260,8 (MH+), Rt = 1,89
min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-cloro-1-metil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(214 mg, 1 mmol) en cloroformo (15 mL) ae añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (549 mg, 3 mmol, 3 eq) y la
mezcla de reacción se dejó agitando durante 5 horas a temperatura
ambiente. Después se añadieron a la mezcla de reacción 10 mL de
solución 1 M de Na_{2}CO_{3} y se separaron las capas. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó
para dar
3-cloro-6-metanosulfonil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(250 mg, 95% de rendimiento); LC/MS (m/e) = 260,8 (MH+), Rt = 1,81
min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-bromo-1-metil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(260 mg, 1 mmol) en cloroformo (15 mL) se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (549 mg, 3 mmol, 3 eq) y la
mezcla de reacción se dejó agitando durante 5 horas a temperatura
ambiente. Después se añadieron a la mezcla de reacción 10 mL de
solución 1 M de Na_{2}CO_{3} y las capas se separaron. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó
para dar
3-bromo-6-metanosulfonil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(262 mg, 91% de rendimiento); LC/MS (m/e) = 291,0 (MH+). Rt = 1,39
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 1 partiendo de
4-cloro-2-metiltio-5-pirimidinacarboxilato
y bencilhidrazina para dar el producto intermedio puro
1-bencil-6-metilsulfanil-1,2-dihidro-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona.
La síntesis sigue después como en los Ejemplos 2 y 3 para dar
1-bencil-3-bromo-6-metilsulfanil-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidina.
A una solución de
1-bencil-3-bromo-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(334 mg, 1 mmol) en cloroformo (15 mL) se añadió ácido
3-cloroperoxibenzoico (549 mg, 3 mmol, 3 eq) y la
mezcla de reacción se dejó agitando durante 5 horas a temperatura
ambiente. Después se añadieron a la mezcla de reacción 10 mL de
solución 1M de Na_{2}CO_{3} y se separaron las capas. La capa
orgánica se lavó con agua, se secó sobre MgSO_{4} y se evaporó
para dar
1-bencil-3-bromo-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
(291 mg, 78% de rendimiento); LC/MS (m/e) = 369,0 (MH+), Rt = 1,95
min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-cloro-6-metanosulfonil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(131 mg, 0,5 mmol) en
1-metil-2-pirrolidinona
(5 mL) se añadió etanolamina (150 mg, 2,5 mmol, 5 eq) y la mezcla de
reacción se calentó a 50ºC. Al cabo de 1 hora se añadió agua (20
mL) seguida por acetato de etilo (20 mL). Las capas fueron
separadas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre
MgSO_{4}, se filtró y se evaporó. El residuo amarillo resultante
fue purificado mediante cromatografía en columna (50% acetato de
etilo-hexano) para dar
2-(3-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-etanol
(100 mg, 87% de rendimiento); LC/MS (m/e) = 228,2 (MH+), Rt = 1,44
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 8 partiendo de
3-cloro-6-metanosulfonil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
y N-aminoetilmorfolina para dar el compuesto del
título
(3-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 2,54 (m, 4H),
2,65 (m, 2H), 3,59 (m, 2H), 3,75 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,02 (br s ,
1H), 8,56 (s, 1H), LC/MS (m/e) = 297,2 (MH+), Rt = 0,95 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 8 partiendo de
3-cloro-6-metanosulfonil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
y 2-metoxietilamina para dar el compuesto del
título
(3-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-(2-metoxi-etil)-amina.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 3,42 (s, 3H),
3,62 (m, 2H), 3,71 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 8,56 (s, 1H). LC/MS (m/e)
= 242,0,2 (MH+). Rt = 1,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 8 partiendo de
3-cloro-6-metanosulfonil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
y N,N-dietiletilendiamina para dar el compuesto del
título
N'-(3-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N,N-dietil-etano-1,2-diamina;
LC/MS (m/e) = 283,0 (MH+), Rt = 1,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 8 partiendo de
3-cloro-6-metanosulfonil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
y
N,N-dietil-1,4-butildiamina
para dar el compuesto del título
N'-(3-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N,N-dietil-butano-1,4-diamina.
LC/MS (m/e) = 311,2 (MH+). Rt = 1,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 8 partiendo de
3-bromo-6-metanosulfonil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y N-aminoetilmorfolina para dar el compuesto del
título
(3-bromo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina;
^{1}H-NMR (DMSO): \delta 2,43 (m, 4H), 2,50 (m,
2H), 3,47 (m, 2H), 3,55 (m, 2H), 3,77 (s, 3H), 7,61 (br s , 1H),
8,63 (s, 1H); LC/MS (m/e) = 340,21 (MH+), Rt = 1,13 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 8 partiendo de
1-bencil-3-bromo-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y N-aminoetilmorfolina para dar el compuesto del
título
(1-bencil-3-bromo-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina;
LC/MS (m/e) = 419,2 (MH+), Rt = 1,47 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-(3-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-etanol
(244 mg, 1,07 mmol) en dioxano (21 mL) y H_{2}O (7 mL) se añadió
carbonato potásico anhidro (443 mg, 3,21 mmol, 3 eq), seguido por
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
(350 mg, 1,6 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción fue desgasificada
y se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (61 mg,
0,053 mmol, 0,05 eq). Después el sistema se calentó a reflujo
durante 24 horas y se enfrió a temperatura ambiente. Las capas se
separaron. La solución orgánica se trató con acetato de etilo (50
mL) y agua (10 mL). La capa orgánica resultante fue después
separada, lavada con salmuera, secada sobre MgSO_{4}, filtrada y
evaporada. El producto se purificó mediante cromatografía en
columna (100% acetato de etilo) para dar 130 mg (42% de rendimiento)
de
2-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-etanol
puro; ^{1}H-NMR (DMSO): \delta 3,44 (m, 2H),
3,59 (m, 2H), 3,79 (s, 3H), 4,70 (br s, 1H), 5,32 (br s, 2H), 6,65
(d, 2H, J=8,5 Hz), 7,23 (br s, 1 H) 7,64 (d, 2H, J=8,5 Hz), 9,05
(br, 1H); LC/MS (m/e) = 285,4 (MH+), Rt = 1,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 15 partiendo de
(3-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
para dar el compuesto del título
[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina;
LC/MS (m/e) = 354,4 (MH+), Rt = 1,12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 15 partiendo de
(3-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-(2-metoxi-etil)-amina
y
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
para dar el compuesto del título
[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-metoxi-etil)-amina;
LC/MS (m/e) = 299,0 (MH+), Rt = 1,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 15 partiendo de
N'-(3-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-N,N-dietil-etano-1,2-diamina
y
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
para dar el compuesto del título
N-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-N',N'-dietil-etano-1,2-diamina;
^{1}H-NMR (MeOH): \delta 1,38 (m, 6H), 3,36 (m,
4H), 3,82 (m, 2H), 3,92 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,46 (d, 2H, J=8,4
Hz), 8,09 (d, 2H, J=8,4 Hz), 9,18 (s, 1H), LC/MS (m/e) = 340,2
(MH+), Rt = 0,98 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 15 partiendo de
N'-(3-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-6-il)-N,N-dietil-butano-1,4-diamina
y
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
para dar el compuesto del título
N-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-N',N'
-dietil-butano-1,4-diamina;
^{1}H-NMR (MeOH): \delta 1,33 (m, 6H), 1,86 (m,
4H), 3,28 (m, 4H), 3,82 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 7,44
(d, 2H, J=8,4 Hz), 8,07 (d, 2H, J=8,4 Hz), 9,23 (s, 1H); LC/MS (m/e)
= 368,2 (MH+), Rt =1,20 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 15 partiendo de
(3-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y terc-butil-éster del ácido
[2-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-carbámico
para dar el compuesto del título terc-butil-éster
del ácido
{2-metil-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-carbámico;
LC/MS (m/e) = 468,2 (MH+), Rt = 1,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 15 partiendo de
(3-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y ácido 3-anilinoborónico para dar el compuesto del
título
[3-(3-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina;
LC/MS (m/e) = 354,4 (MH+), Rt = 1,18 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 15 partiendo de
(3-bromo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pi-rimidin-6-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y terc-butil-éster del ácido
[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]-carbámico
para dar el compuesto del título terc-butil-éster
del ácido
{2-fluoro-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-carbámico;
LC/MS (m/e) = 472,2 (MH+), Rt = 1,72 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 15 partiendo de
(3-bromo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y
(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-trifluorometil-fenilamina
para dar el compuesto del título
{[(amino-trifluorometil-fenil)-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina;
LC/MS (m/e) = 422,3 (MH+), Rt = 0,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 15 partiendo de
1-bencil-3-bromo-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
para dar el compuesto del título
[3-(4-amino-fenil)-1-bencil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-N',N'-dietil-etano-1,2-diamina;
LC/MS (m/e) = 429,0 (MH+), Rt = 1,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 15 partiendo de
(3-bromo-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y terc-butil-éster del ácido
[3-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-bencil]-carbámico
para dar el compuesto del título terc-butil éster
del ácido
{3-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-bencil}-carbámico;
LC/MS (m/e) = 468,4 (MH+), Rt =1,39 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió terc-butil-éster del
ácido
{2-metil-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-carbámico
(468 mg, 1 mmol) en 10 mL de ácido trifluoroacético. Al cabo de una
hora, la mezcla de reacción se evaporó, y se añadió metanol (10 mL)
seguido por agua (10 mL). La mezcla de reacción fue después
neutralizada con NaOH 1M hasta pH ~ 8 y el producto se filtró y se
secó para dar
[3-(4-amino-3-metil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
puro; LC/MS (m/e) = 368,2 (MH+), Rt = 1,02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 26 partiendo de terc-butil-éster del ácido
{2-fluoro-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-carbámico
para dar el compuesto del título
[3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina;
LC/MS (m/e) = 372,0 (MH+), Rt = 1,12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 26 partiendo de terc-butil-éster del ácido
{3-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-bencil}-carbámico
para dar el compuesto del título
[3-(3-aminometil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina;
LC/MS (m/e) = 368,4 (MH+), Rt = 0,80 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-etanol
(25,4 mg, 0,1
mmol) en N-metilpiridina (0,5 mL) se añadió isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo (22 mg, 0,11 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, controlando mediante TLC. Después se evaporó la mezcla y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(2-hidroxi-etilamino)-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea pura en forma de su sal de TFA; ^{1}H-NMR (DMSO): \delta 3,46 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,11 (br s, 1H), 4,72 (br s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,93 (m, 2H), 8,58 (br s, 1 H), 8,95 (m, 1H), 9,13 (br s, 1H), 9,40 (br s, 1H); LC/MS (m/e) =
490,2 (MH+).
mmol) en N-metilpiridina (0,5 mL) se añadió isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo (22 mg, 0,11 mmol, 1,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, controlando mediante TLC. Después se evaporó la mezcla y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(2-hidroxi-etilamino)-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea pura en forma de su sal de TFA; ^{1}H-NMR (DMSO): \delta 3,46 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 4,11 (br s, 1H), 4,72 (br s, 1H), 7,41 (m, 1H), 7,58 (m, 3H), 7,93 (m, 2H), 8,58 (br s, 1 H), 8,95 (m, 1H), 9,13 (br s, 1H), 9,40 (br s, 1H); LC/MS (m/e) =
490,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
2-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-etanol
(25,4 mg, 0,1
mmol) en N-metilpirrolidinina (0,5 mL) se añadió isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo (22 mg, 0,11 mmol, 2,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente mientras se controla mediante TLC. La mezcla fue después evaporada y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 2-(3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1-metil-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-etil éster del ácido (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-carbámico; ^{1}H-NMR (DMSO): \delta 3,71 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 7,41-7,60 (m, 4H), 7,92 (d, 2H, J=8,4 Hz), 8,11 (br s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,94 (s, 1 H), 9,15 (s, 1H), 9,36 (br s, 1H), 9,75 (br s, 1H); LC/MS (m/e) = 695,2 (MH+).
mmol) en N-metilpirrolidinina (0,5 mL) se añadió isocianato de 2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo (22 mg, 0,11 mmol, 2,1 eq). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente mientras se controla mediante TLC. La mezcla fue después evaporada y el producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar 2-(3-{4-[3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1-metil-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-etil éster del ácido (2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-carbámico; ^{1}H-NMR (DMSO): \delta 3,71 (m, 2H), 3,81 (s, 3H), 4,34 (m, 2H), 7,41-7,60 (m, 4H), 7,92 (d, 2H, J=8,4 Hz), 8,11 (br s, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,94 (s, 1 H), 9,15 (s, 1H), 9,36 (br s, 1H), 9,75 (br s, 1H); LC/MS (m/e) = 695,2 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
e isocianato de
2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo
para dar el compuesto del título
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 559,2 (MH+), Rt = 1,95
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-metoxi-etil)-amina
e isocianato de
2-fluoro-5-trifluorometil-fenil
para dar el compuesto del título
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(2-metoxi-etilamino)-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-
urea en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 504,0 (MH+), Rt = 2,29 min.
urea en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 504,0 (MH+), Rt = 2,29 min.
\newpage
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
N-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-N',N'-dietil-etano-1,2-diamina
e isocianato de
2-fluoro-5-trifluorometil-fenil
para dar el compuesto del título
1-{4-[(2-dietilamino-etilamino)-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 545,0 (MH+), Rt = 2,07
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
N-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-N',N'-dietil-butano-1,2-diamina
e isocianato de
2-fluoro-5-trifluorometil-fenilo
para dar el compuesto del título
1-{4-[(4-dietilamino-butilamino)-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 573,2 (MH+), Rt = 2,02
min.
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución de
[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
(110 mg, 0,31 mmol) en 5 mL de TF anhidro se añadió fenil-éster del
ácido
(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-carbámico
(96 mg, 0,37 mmol, 1,2 eq) seguido por trietilamina (37 mg, 0,37
mmol, 1,2 eq). La mezcla de reacción se calentó bajo reflujo
durante 16 horas y después se evaporó. El producto crudo se purificó
mediante cromatografía en columna (MeOH) para dar 82 mg de
1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
pura; LC/MS (m/e) = 520,4 (MH+), Rt = 2,16 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y
3-trifluorometil-feniltioisocianato
para dar el compuesto del título
1-{4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-tiourea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 557,4 (MH+), Rt = 1,75
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y
2-cloro-5-trifluorometil-fenilisocianato
para dar el compuesto del título
1-(cloro-trifluorometil-fenil)-3-{4-[metil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 574,8 (MH+), Rt = 2,12
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y 3-etilfenilisocianato para dar el compuesto del
título
1-(3-etil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 501,2 (MH+), Rt = 1,65
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y 2-naftilisocianato para dar el compuesto del
título
1-{4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-3-il]-fenil}-3-naftalen-2-il-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 523,2 (MH+), Rt = 1,87
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y 3-acetilfenilisocianato para dar el compuesto del
título
1-(3-acetil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 514,6 (MH+), Rt = 1,60
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y 3,5-bistrifluorometilfenilisocianato para dar el
compuesto del título
1-(bis-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 609,4 (MH+), Rt = 2,04
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo-[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y 3-trifluorometilfenilisocianato para dar el
compuesto del título
1-{4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 541,4 (MH+), Rt = 1,82
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-3-metil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y
2-fluoro-5-trifluorometilfenilisocianato
para dar el compuesto del título
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{metil-[metil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 573,2 (MH+), Rt = 1,90
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-3-metil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y
2-cloro-5-trifluorometilfenilisocianato
para dar el compuesto del título
1-(cloro-trifluorometil-fenil)-3-{metil-[metil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 589,0 (MH+), Rt = 2,00
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-3-metil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y 3-etilfenilisocianato para dar el compuesto del
título
1-(3-etil-fenil)-3-{2-metil-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 515,4 (MH+), Rt = 1,80
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-3-metil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y 2-naftilisocianato para dar el compuesto del
título
1-(3-etil-fenil)-3-{2-metil-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 537,2 (MH+), Rt = 1,92
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-3-metil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y 3,5-bistrifluorometilfenilisocianato para dar el
compuesto del título
1-(bis-trifluorometil-fenil)-3-{metil-[metil-(2-morfolin-4-il-metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 623,0 (MH+), Rt = 2,14
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-3-metil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y 3-trifluorometilfenilisocianato para dar el
compuesto del título
1-{2-metil-4-[metil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 555,2 (MH+), Rt = 1,85
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y
2-fluoro-5-trifluorometil-fenilisocianato
para dar el compuesto del título
1-{2-fluoro-[metil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 577,2 (MH+), Rt = 2,47
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-fenil)-1-bencil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y
2-fluoro-5-trifluorometil-fenil
isocianato para dar el compuesto del título
1-{4-[bencil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(fluoro-trifluorometil-fenil)-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 635,2 (MH+), Rt = 2,12
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-fenil)-1-bencil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y
3-trifluorometil-feniltioisocianato
para dar el compuesto del título
1-{4-[bencil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(fluoro-trifluorometil-fenil)-tiourea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 633,2 (MH+), Rt = 1,95
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-fenil)-1-bencil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y 3-etil-fenil isocianato para dar
el compuesto del título
1-{4-[bencil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(etil-fenil)-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 577,3 (MH+), Rt = 1,89
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y
3,5-bistrifluorometil-fenilisocianato
para dar el compuesto del título
1-(3,5-bis-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-[metil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 627,2 (MH+), Rt = 2,20
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y 3-acetil-fenilisocianato para dar
el compuesto del título
1-(3-acetil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 533,2 (MH+), Rt = 1,64
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y 2-naftilisocianato para dar el compuesto del
título
1-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil]}-3-naftalen-2-il-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 541,4 (MH+), Rt = 2,17
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
{[(amino-trifluorometil-fenil)-metil-1
H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y
2-fluoro-5-trifluorometil-fenilisocianato
para dar el compuesto del título
1-(2,5-fluoro-trifluorometil-fenil)-3-{[metil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-(2-trifluorometil-fenil)}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 627,0 (MH+), Rt = 2,49
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 35 partiendo de
[3-(4-amino-3-fluoro-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
para dar el compuesto del título
1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; ^{1}H-NMR (DMSO):
\delta 1,30 (s, 9H), 2,45 (m, 8H), 3,58 (m, 4H), 3,84 (s, 3H),
6,52 (s, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,12 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,30 (m,
1H), 8,98 (s, 1H), 9,32 (s, 1H), 9,91 (s, 1H); LC/MS (m/e) = 538,2
(MH+), Rt = 1,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 29 partiendo de
[3-(4-amino-3-metil-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y 3-trifluorometilfeniltioisocianato para dar el
compuesto del título
1-{2-metil-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-3-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-tiourea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 571,2 (MH+), Rt = 1,77
min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
3-bromo-1-metil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(2,6 g, 10 mmol) en dioxano (40 mL) y H_{2}O (20 mL) se añadió
carbonato potásico anhidro (4,14 g, 30 mmol, 3 eq), seguido por
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
(3,28 g, 15 mmol, 1,5 eq). La mezcla de reacción fue desgasificada
y se añadió tetraquis(trifenilfosfina)paladio (58 mg,
0,5 mmol, 0,05 eq). Después el sistema se calentó a reflujo durante
24 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se trató con
agua (150 mL) y se enfrió a 0ºC y se dejó asentar durante tres
horas. Después se filtró la mezcla resultante. El filtrado se secó
en estufa bajo vacío durante la noche para dar 1,66 g (61% de
rendimiento) de
4-(1-metil-6-metilsufanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenilamina;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 2,69 (s,
3H), 3,90 (br s, 2H), 4,08 (s, 3H), 6,82 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 9,11 (s, 1H); LC/MS (m/e) = 272,4 (MH+).
3H), 3,90 (br s, 2H), 4,08 (s, 3H), 6,82 (d, 2H), 7,77 (d, 2H), 9,11 (s, 1H); LC/MS (m/e) = 272,4 (MH+).
\hbox{Rt = 1,57
min.}
\vskip1.000000\baselineskip
A la solución de
4-(1-metil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenilamina
(680 mg, 2,4 mmol) in 10 mL de 1,4-dioxano anhidro
se añadió dicarbonato de
di-terc-butilo (791 mg, 3,6 mmol,
1,5 eq). La mezcla de reacción se calentó a 60ºC durante 24 horas,
después se añadieron 0,5 eq más de dicarbonato de
di-terc-butilo. Al cabo de 18 horas
la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, se eliminó
el disolvente, y la mezcla de reacción cruda se trituró con hexanos
y se filtró para dar un sólido marrón claro (830 mg, 91% de
rendimiento) de terc-butiléster del ácido
[4-(1-metil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico;
LC/MS (m/e) = 372,5 (MH+).
A una solución de
terc-butiléster del ácido
[4-(1-metil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico
(830 mg, 2,2 mmol) en 20 mL de cloruro de metileno, se añadió ácido
3-cloro-peroxibenzoico (827 mg, 4,8
mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas, pasadas las
cuales se añadió 1 mmol más de ácido
3-cloro-peroxibenzoico. Al cabo de
2 horas se diluyó la mezcla de reacción con cloruro de metileno y se
lavó con solución acuosa concentrada de NaHCO_{3} y salmuera. La
capa orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró, y se concentró.
El producto final se obtuvo mediante cromatografía en columna
(0-5% metanol/cloruro de metileno) para dar
terc-butil-éster del ácido
[4-(1-metil-6-metilsulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico
(600 mg, 1,4 mmol) en forma de un sólido verde claro;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,58 (s, 9H), 3,8 (s,
3H), 4,23 (s, 3H), 6,67 (s, 1H), 7,60 (d, 2H), 7,92 (d, 2H), 9,46
(s, 1H); LC/MS (m/e) = 404,46 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
terc-butil-éster del ácido
[4-(1-metil-6-metilsulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico
(162 mg, 0,4 mmol) in
1-metil-2-pirrolidinona
(2 mL) se añadió
1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona
(112 \muL, 0,8 mmol, 2 eq) y la mezcla de reacción se calentó a
50ºC. Al cabo de 2 horas se añadió agua (20 mL), seguida por
cloruro de metileno (20 mL). Las capas fueron separadas. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó: LC/MS (m/e) = 466,2 (MH+), Rt = 2,05 min.
\global\parskip0.850000\baselineskip
El material crudo se disolvió en 10 mL de ácido
trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
El TFA se eliminó, y el sólido resultante se sometió a destilación
azeotrópica con tolueno para dar
1-{3-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona;
HPLC analítica (Zorbax, C18) Rt = 3,515 min, LC/MS (m/e) = 366,44
(MH+).
A una solución de
1-{3-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona
(30 mg, 0,08 mmol) en DCM (1 mL) se añadió
2-fluoro-5-trifluorometil-fenil
isocianato (22 mg, 0,11 mmol) y 2 gotas de base de Hunigs. La
mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente
mientras se controla con TLC. La mezcla fue después evaporada y el
producto crudo se purificó mediante HPLC preparativa para dar
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(4-{metil-6-(2-oxopirrolidin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-fenil)-urea
pura en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 490,2 (MH+), Rt =
2,15.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 61 partiendo de terc-butil-éster del ácido
[4-(1-metil-6-metilsulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico
y bencil-amina para proporcionar el compuesto del
título
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(bencilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 536,0 (MH+), Rt = 2,6
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 61 partiendo de terc-butil-éster del ácido
[4-(1-metil-6-metilsulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico
y 3-cloro-anilina para proporcionar
el compuesto del título
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(3-cloroanilino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-
urea en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 556,0 (MH+), Rt = 2,99 min.
urea en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 556,0 (MH+), Rt = 2,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 61 partiendo de terc-butil-éster del ácido
[4-(1-metil-6-metilsulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico
y
4-metil-1-propilamino-piperazina
para proporcionar el compuesto del título
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(4-metil-[3-(4-metil-piperazina-1-il)-propilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 586,2 (MH+), Rt = 2,00
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 61 partiendo del terc-butil éster del ácido
[4-(1-metil-6-metilsulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico
y
metil-piperidina-4-ilamina
para proporcionar el compuesto del título
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(4-[metil-(1-metil-piperidin-4-ilamino)-propilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 543,5 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 61 partiendo de terc-butil éster del ácido
[4-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico,
4-metil-1-propilamino
piperazina y cloruro de 2,5-dicloro
tiofeno-3-sulfonilo para
proporcionar el compuesto del título
2,5-dicloro-{4-{1-metil-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-fenil}-tiofeno-3-sulfonamida
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 547,4 (MH+).
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
terc-butil-éster del ácido
[4-(1-metil-6-metilsulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico
(162 mg, 0,4 mmol) in
1-metil-2-pirrolidinona
(2 mL) se añadió
1-(3-aminopropil)-2-pirrolidinona
(112 \muL, 0,8 mmol, 2 eq) y la mezcla de reacción se calentó a
50ºC.
Al cabo de 2 horas, se añadió agua (20 mL),
seguida por DCM (20 mL). Las capas fueron separadas. La capa
orgánica se lavó con agua y salmuera, se secó sobre MgSO_{4}, se
filtró y se evaporó: LC/MS (m/e) = 466,2 (MH+), Rt = 2,05 min.
El material crudo se disolvió en 10 mL de ácido
trifluoroacético y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora.
El TFA se eliminó, y el sólido resultante se sometió a destilación
azeotrópica con tolueno para dar
1-{3-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-one;
HPLC (Zorbax, C18) Rt = 3,515, LC/MS (m/e) = 366,44 (MH+).
A una solución de
1-{3-[3-(4-amino-fenil)-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino]-propil}-pirrolidin-2-ona
(30 mg, 0,08 mmol) en DCM (1 mL) se añadió cloruro de
2,3-diclorofenilsulfonilo (27 mg, 0,11 mmol) y 2
gotas de base de Hunigs. La mezcla de reacción se agitó durante 1
hora a temperatura ambiente mientras se controla mediante TLC.
Después se evaporó la mezcla el producto crudo se purificó mediante
HPLC preparativa para dar
2,3-dicloro-N-{4-(1-metil-6-(2-oxopirrolidin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-fenil}-bencenosulfonamida
en forma de su sal de TFA. LC/MS (m/e) = 574,0 (MH+), Rt = 2,12
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 67 partiendo de terc-butil-éster del ácido
[4-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico
y
1-metil-piperidina-4-ilamina
para proporcionar el compuesto del título
2,3-dicloro-{4-{1-metil-6-[1-metil-piperadin-4-ilamino)-propilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-fenil}-bencenosulfonamida
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 546,0 (MH+), Rt = 1,89
min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
terc-butil-éster del ácido
[4-(1-metil-6-metilsulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico
(140 mg, 0,34 mmol) en 1,4-dioxano (5 mL) en un tubo
sellable, se añadieron 5 mL de NH_{4}OH. El tubo fue sellado y la
mezcla de reacción se agitó a 100ºC durante 18 horas. Después de
enfriar a temperatura ambiente, se eliminó el disolvente, y el
sólido resultante se disolvió en cloruro de metileno y se lavó con
agua. La fase orgánica se secó sobre MgSO_{4}, se filtró y se
concentró para dar el terc-butil éster del ácido
[4-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico
deseado; ^{1}H-NMR (CDCl_{3}): \delta 3,9 (s,
3H), 7,45 (d, 2H), 7,70 (d, 2H), 8,77 (s, 1H); LC/MS (m/e) = 342,0
(MH+), Rt = 1,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 61 partiendo de terc-butil-éster del ácido
[4-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico
y anhídrido acético para proporcionar el compuesto del título
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[6-acetilamino-1-metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 488,2 (MH+), Rt = 2,12
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 67 partiendo de terc-butil-éster del ácido
[4-(6-amino-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il-fenil]carbámico
y anhídrido acético para proporcionar el compuesto del título
2,3-dicloro-N-{4-(6-(acilamino)-1-metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-fenil}-bencenosulfonamida
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 490,8 (MH+), Rt = 1,84
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 1 partiendo de
4-cloro-2-metiltio-5-pirimidinacarboxilato
e hidrazina. La síntesis sigue después como en el Ejemplo 2 y 3
para dar
3-cloro-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
en forma de un sólido amarillo claro; LC/MS (m/e) = 201,2 (MH+), Rt
= 1,42 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se disolvió trifenilfosfina (387 mg, 1,5 mmol)
en THF (15 mL) y la solución se enfrió a -78ºC. Se añadió lentamente
azodicarboxilato de dietilo (225 \muL, 1,5 mmol) a la mezcla de
reacción. La reacción se agitó durante 5 min. y después se añadió
isopropanol (115 \muL, 1,5 mmol) gota a gota. Después de agitar 5
minutos más, se añadió la
3-cloro-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
(305 mg, 1,6 mmol) en forma de un sólido. La suspensión resultante
se mantuvo a -78ºC durante 5 min y después se retiró el baño de
enfriamiento. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a
temperatura ambiente. Después de concentrar se obtuvo la
3-cloro-1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
deseada por cromatografía en columna (0-5%
MeOH/cloruro de metileno); ^{1}H-NMR (CDCl_{3}):
\delta 1,46 (d, 1H), 2,66 (s, 3H), 4,53 (q, 6H), 8,87 (s, 1H);
LC/MS (m/e) = 243,0 (MH+), Rt = 2,25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 5 partiendo de
3-cloro-1-isopropil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
para proporcionar el compuesto del título;
^{1}H-NMR (CDCl_{3}): d 1,37 (d, 1H), 3,37 (s,
3H), 4,44 (q, 6H), 9,16 (s, 1H); LC/MS (m/e) = 243,0 (MH+), Rt =
2,25 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 8 partiendo de
3-cloro-6-metanesulfonil-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-ona
y N-aminoetilmorfolina para dar el compuesto del
título
(3-cloro-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina;
LC/MS (m/e) = 324,81 (MH+), Rt = 1,40 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se prepara como se describió anteriormente en el
Ejemplo 15 partiendo de
(3-cloro-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il)-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
y
4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina
para dar el compuesto del título
[3-(4-amino-fenil)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-iletil)-amina;
LC/MS (m/e) = 382,2 (MH+), Rt = 1,17 min.
\vskip1.000000\baselineskip
La
[3-(4-amino-fenil)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
(20 mg, 0,05
mmol) se disolvió en piridina (1 mL) y se añadió el cloruro de 2,3-diclorofenilsulfonilo (15 mg, 0,06 mmol). Al cabo de 2 horas la mezcla cruda se purificó mediante HPLC preparativa para dar 2,3-dicloro-N-{4-(1-metil-6-(2-morfolin-4-il-éter)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-fenil}-bencenosulfonamida en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 590,0 (MH+), Rt = 2,05 min.
mmol) se disolvió en piridina (1 mL) y se añadió el cloruro de 2,3-diclorofenilsulfonilo (15 mg, 0,06 mmol). Al cabo de 2 horas la mezcla cruda se purificó mediante HPLC preparativa para dar 2,3-dicloro-N-{4-(1-metil-6-(2-morfolin-4-il-éter)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-fenil}-bencenosulfonamida en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 590,0 (MH+), Rt = 2,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
A una solución de
[3-(4-amino-fenil)-1-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-il]-(2-morfolin-4-il-etil)-amina
(20 mg, 0,05 mmol) disuelta en piridina (1 mL) y se añadió
2-fluoro-5-trifluorometil-fenil
isocianato (22 mg, 0,11 mmol). La mezcla de reacción se agitó
durante 2 horas a temperatura ambiente. La mezcla fue purificada
mediante HPLC preparativa para dar
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(2-morfolin-4-il-etil)-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea
pura en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 587,2 (MH+), Rt =
2,19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató el terc-butil-éster del ácido
[4-(6-metanosulfonil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]carbámico
(1,49 g, 3,70 mmol) con TFA (30% en CH_{2}Cl_{2}, 40 ml) a
temperatura ambiente durante 1 hr. El disolvente se eliminó en
rotavapor, el residuo se recogió en 5% Na_{2}CO_{3} (50 ml) y el
producto se extrajo mediante CH_{2}Cl_{2} x 10, los extractos
orgánicos se reunieron y se lavaron con salmuera, se secaron y se
concentraron dejando 750 mg en forma de un sólido amarillo claro;
LC/MS (m/e) = 304 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató
4-(6-metanosulfonil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil-amina
(413 mg, 1,36 mmol) del Ejemplo 79 con
2-fluoro-5-trifluorometil-fenil
isocianato (237 \mul, 1,2 equiv.) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml)
durante 16 horas. La mezcla se concentró en rotavapor hasta
aproximadamente 5 ml y el producto se recogió mediante filtración y
se lavó con CH_{2}Cl_{2} (2 x 1 ml), y dio 370 mg en forma de un
sólido blanquecino; LC/MS (m/e) = 508,8(MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea
(25 mg, 0,049 mmol) del Ejemplo 80 y fenetilamina (2,5 equiv., 15
\mul) en DMF (0,5 ml) se calentó a 60ºC durante 2 horas y se
controló mediante LC/MS. La mezcla de reacción cruda se purificó
después mediante HPLC preparativa para dar el compuesto del título
en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 550,0(MH^{+}), Rt
= 2,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
5-amino-pentan-1-ol
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 532,0 (MH^{+}), Rt = 2,19 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por serinol se obtuvo el compuesto del
título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 520,2 (MH^{+}), Rt
= 1,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
4-(3-aminopropil)morfolina se obtuvo el
compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 573,0
(MH^{+}), Rt = 1,89 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
1-(3-aminopropil)-2-pipecolina
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 585,0 (MH^{+}), Rt = 2,09 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
1-(3-aminopropil)-pirrolidina se
obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 557,2 (MH^{+}), Rt = 2,24 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 531,2 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
N,N-dietil-1,3-propanodiamina
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 559,0 (MH^{+}), Rt = 2,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 557,0 (MH^{+}), Rt = 2,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
1-(2-aminoetil)-2-imidazolidinona
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 558,0 (MH^{+}), Rt = 2,28 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
4-pirrolidinobutilamina se obtuvo el compuesto del
título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 571,2 (MH^{+}), Rt
= 2,14 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
3-amino-1-propanol
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 504,2 (MH^{+}), Rt = 2,22 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
4-amino-1-butanol se
obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 518,2 (MH^{+}), Rt = 2,10 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por 1,3-diaminopropano
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 503,3 (MH^{+}), Rt = 1,91 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por 1,4-diaminobutano
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 517,4 (MH^{+}), Rt = 2,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se trató el
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(3-amino-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}urea
del Ejemplo 94 con cloruro de metanosulfonilo en piridina a
temperatura ambiente durante 2 horas y se controló mediante LC/MS.
La mezcla de reacción cruda se purificó después por HPLC preparativa
para dar el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 581,4(MH^{+}), Rt = 2,04 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 96, la
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(4-amino-butilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}urea
del Ejemplo 17 dio el compuesto del título en forma de su sal de
TFA; LC/MS (m/e) = 595,2(MH^{+}), Rt = 2,08 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
N-acetiletilendiamina se obtuvo el compuesto del
título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 531,2 (MH^{+}), Rt
= 2,12 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por Agmatina se obtuvo el compuesto del
título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 559,2 (MH^{+}), Rt
= 1,92 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
1-(3-aminopropil)imidazol se obtuvo el
compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 554,2
(MH^{+}), Rt = 2,05 min.
\global\parskip0.900000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
(2-aminoetil)-1-metil
pirrol se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA;
LC/MS (m/e) = 553,2 (MH^{+}), Rt = 2,49 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió cloruro de
2,3-diclorobencenosulfonilo (342 mg, 1,5 equiv.) a
una mezcla de
4-(6-metanosulfonil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil-amina
(283 mg, 0,93 mmol) y DIEA (325 \mul, 2 equiv.) en
CH_{2}Cl_{2} (10 ml) a temperatura ambiente. Al cabo de 2
horas, la mezcla se diluyó mediante CH_{2}Cl_{2} (10 ml) y se
lavó con NaHCO_{3} al 10% y salmuera, y el secado y la
concentración dejaron 420 mg en forma de un sólido amarillo dorado;
LC/MS (m/e) = 512,0 (MH^{+}).
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2,3-dicloro-N-[4-(6-metanosulfonil-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]-bencenosulfonamida
del Ejemplo 24 y 4-(3-aminopropil)morfolina
(2,5 equiv.) en DMF (0,5 mL) se calentó a 60ºC durante 2 horas y se
controló por LC/MS. La mezcla de reacción cruda se purificó después
mediante HPLC preparativa y se obtuvo el compuesto del título en
forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 576,0 (MH^{+}), Rt = 1,75
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por
1-(3-aminopropil)-2-pipecolina
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 588,2 (MH^{+}), Rt = 1,79 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por 1-(3-aminopropil)pirrolidina se obtuvo el
compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 560,0,
Rt = 1,66 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por
N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 533,8 (MH^{+}), Rt = 1,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por
N,N-dimetil-1,3-propanodiamina
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 533,8 (MH^{+}), Rt = 1,59 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por
2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 562,0 (MH^{+}), Rt = 1,71 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por
1-(2-aminoetil)-2-imidazolidinona
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 561,0 (MH^{+}), Rt = 1,92 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por 4-pirrolidinobutilamina se obtuvo el compuesto
del título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 574,0
(MH^{+}), Rt = 1,71 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por
1-(3-aminopropil)-4-metilpiperizina
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 589,0 (MH^{+}), Rt = 1,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por
3-amino-1-propanol
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 507,2 (MH^{+}), Rt = 1,81 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por
4-amino-1-butanol se
obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 521,0 (MH^{+}), Rt = 1,96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por
5-amino-1-pentanol
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 535,0 (MH^{+}), Rt = 1,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por N-acetiletilendiamina se obtuvo el compuesto del
título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 533,8 (MH^{+}), Rt
= 1,90 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por 1-(3-aminopropil)imidazol se obtuvo el
compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 556,8
(MH^{+}), Rt = 1,6 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por
(2-aminoetil)-1-metilpirrol
se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 556,0 (MH^{+}), Rt = 2,35 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por Serinol se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de
TFA; LC/MS (m/e) = 523,0 (MH^{+}), Rt = 1,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por 1,3-diaminopropano se obtuvo el compuesto del
título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 506,2 (MH^{+}), Rt
= 1,64 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por 1,4-diaminobutano se obtuvo el compuesto del
título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 520,0 (MH^{+}), Rt
= 1,62 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 103,
reemplazando la 4-(3-aminopropil)morfolina
por Agmatina se obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de
TFA; LC/MS (m/e) = 562,0 (MH^{+}), Rt = 1,77 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 96,
2,3-dicloro-N-{4-[1-metil-6-(4-amino-butilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-bencenosulfonamida
del Ejemplo 120 dio el compuesto del título en forma de su sal de
TFA; LC/MS (m/e) = 597,8(MH^{+}), Rt = 1,99 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 15,
3-bromo-1-metil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidina
y terc-butil-éster del ácido
[2-fluoro-4-(4,4,5,5-tetrametil-[1,3,2]dioxaborolan-2-il)-fenil]carbámico
dieron el compuesto del título en forma de un sólido blanquecino;
LC/MS (m/e) a 390,2 (MH^{+}), Rt = 2,56 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 5, el
terc-butil-éster del ácido
[2-fluoro-4-(1-metil-6-metilsulfanil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]-carbámico
se convirtió en el compuesto del título en forma de un sólido de
color amarillo mostaza; LC/MS (m/e= a 422,8 (MH^{+}), Rt = 2,12
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 79, el
terc-butil-éster del ácido
[2-fluoro-4-(1-metil-6-metilsulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]-carbámico
se convirtió en el compuesto del título en forma de un sólido marrón
claro; LC/MS (m/e) = 322,0(MH^{+}), Rt = 1,59 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 80, la
[2-fluoro-4-(1-metil-6-metilsulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenilamina
se convirtió en el compuesto del título en forma de un sólido
blanquecino; LC/MS (m/e) = 527,0(MH^{+}), Rt = 2,35
min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81, la
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea
y la 4-(3-aminopropil)morfolina dieron el
compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 590,8
(MH^{+}), Rt = 2,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81, la
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea
y la
1-(3-aminopropil)-2-pipecolina
dieron el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 603,2 (MH^{+}), Rt = 2,39 min.
\global\parskip0.870000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81, la
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea
y la
N,N-dietil-1,3-propanodiamina
dieron el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 577,0 (MH^{+}), Rt = 2,27 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81, la
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea
y la
2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina
dieron el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 575,0 (MH^{+}), Rt = 2,2 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81, la
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea
y la
1-(3-aminopropil)-4-metilpiperizina
dieron el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 604,4 (MH^{+}), Rt = 1,75 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81, la
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea
y el 1-(3-aminopropil)imidazol dieron el
compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 572,4
(MH^{+}), Rt = 1,86 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
2-fluoro-4-(1-metil-6-metilsulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenilamina
(440 mg, 1,37 mmol), fenil éster del ácido
(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-carbámico
(712,4 mg, 2 equiv.) y Et_{3}N (477 \mul, 2,5 equiv.) en TF se
desgasificó y se calentó a reflujo bajo argón durante la noche. El
disolvente se eliminó en rotavapor y el residuo se trató con
CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y CH_{3}OH (0,5 ml). El producto se
recogió por filtración, se lavó con CH_{2}Cl_{2}, y se secó
dejando 260 mg en forma de un sólido banquecino; LC/MS (m/e) = 488,2
(MH^{+}), Rt = 3,54 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea
y 4-(3-aminopropil)morfolina dieron el
compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 552,4
(MH^{+}), Rt = 2,01 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea
y
1-(3-aminopropil)-2-pipecolina
dieron el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 564,2 (MH^{+}), Rt = 2,03 min.
\global\parskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea
y
N,N-dietil-1,3-propanodiamina
dieron el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 538,4 (MH^{+}), Rt = 2,07 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea
y
2-(2-aminoetil)-1-metilpirrolidina
dieron el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 536,4 (MH^{+}), Rt = 2,0 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea
y
1-(3-aminopropil)-4-metilpiperizina
dieron el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 565,0 (MH^{+}), Rt = 1,67 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
1-(5-terc-butil-isoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-metanosulfonil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea
y 1-(3-aminopropil)imidazol dieron el
compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 532,6
(MH^{+}), Rt = 1,92 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
4-(2-aminoetil)piridina se obtuvo el
compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 551,0
(MH^{+}), Rt = 1,91 min.
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
3-(2-aminoetil)piridina se obtuvo el
compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 551,2
(MH^{+}), Rt = 1,84 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por
2-(2-aminoetil)piridina se obtuvo el
compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 551,2
(MH^{+}), Rt = 2,05 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por 4-(aminometil)piridina se
obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 537,0 (MH^{+}), Rt = 2,02 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por 3-(aminometil)piridina se
obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 537,2 (MH^{+}), Rt = 2,06 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por histamina se obtuvo el compuesto
del título en forma de su sal de TFA; LC/MS (m/e) = 540,4
(MH^{+}), Rt = 1,96 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Siguiendo el procedimiento del Ejemplo 81,
reemplazando la fenetilamina por 3-metilhistamina se
obtuvo el compuesto del título en forma de su sal de TFA; LC/MS
(m/e) = 554,2 (MH^{+}), Rt = 2,04 min.
Los compuestos que siguen fueron preparados de
una manera análoga a los compuestos experimentales anteriores. Todos
fueron preparados como la sal de TFA.
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos se ensayan en relación con la
actividad de inhibición de quinasa TIE-2 y quinasa
VEGFR de acuerdo con uno o más de los métodos siguientes:
El ensayo enzimático de TIE-2
utiliza el método LANCE (Wallac) y GST-TIE2,
construcciones recombinantes expresadas en baculovirus de los
dominios intracelulares de TIE2 humana (aminoácidos 762 a 1104,
GenBank nº de entrada L06139) etiquetados por GST. El método mide
la capacidad de las enzimas purificadas para catalizar la
transferencia del \gamma-fosfato desde el ATP en
restos de tirosina en un péptido sintético biotinilado,
D1-15
(biotina-C6-LEARLVAYEGWVAGKKKamida).
Esta fosforilación de péptido se detecta usando el procedimiento
siguiente: para la preactivación de la enzima, se incuba
GST-TIE2 durante 30 minutos a temperatura ambiente
con ATP 2 mM, MgCl_{2} 5 mM y DTT 12,5 mM en tampón de HEPES 22,5
mM (pH 7,4). La GST-TIE2 preactivada se incuba
durante 30 minutos a temperatura ambiente en placas de 96 pocillos
con péptido D1-15 1 \muM, ATP 80 \muM,
MgCl_{2} 10 mM, 0,1 mg/ml de BSA y el compuesto de ensayo
(diluido a partir de una solución madre en DMSO 10 mM, concentración
final en DMSO es 2,4%) en HEPES 1 mM (pH 7,4). La reacción se
detiene mediante la adición de EDTA (concentración final 45 mM).
Después se añaden APC ligado a estreptavidina (aloficocianina,
Molecular Probe) y anticuerpo anti-tirosina
fosforilada marcado con europio (Wallac) a la concentración final de
17 \mug/pocillo y 2,1 \mug/pocillo respectivamente. La señal de
APC se mide usando un contador Multilabel ARVO (Wallac Berthold
Japón). El porcentaje de inhibición de actividad se calcula en
relación con pocillos testigos de blanco. La concentración de
compuesto de ensayo que inhibe el 50% de actividad (IC_{50}) se
interpola usando regresión no lineal
(Levernberg-Marquardt) y la ecuación y = Vmax
(1-x/(K+x)) + Y2, en la que "K" es igual a la
IC_{50}. Los valores de IC_{50} se convierten en valores
pIC_{50}, es decir -log IC_{50} en concentración molar.
El ensayo enzimático de TIE-2
utiliza el método LANCE (Wallac) y GST-TIE2,
construcciones recombinantes expresadas en baculovirus de los
dominios intracelulares de TIE2 humana (aminoácidos 762 a 1104,
GenBank nº de entrada L06139) etiquetados por GST). El método mide
la capacidad de las enzimas purificadas para catalizar la
transferencia del \gamma-fosfato desde el ATP en
restos de tirosina en un péptido sintético biotinilado,
D1-15
(biotin-C6-LEARLVAYEGWVAGKKKamida).
Esta fosforilación de péptido se detecta usando el procedimiento
siguiente: para la preactivación de la enzima, se incuba
GST-TIE2 durante 2 horas a temperatura ambiente con
ATP 80 \muM, MgCl_{2} 10 mM, 0,1 mg/ml de BSA, 0,01% de Tween
20 y DTT 1 mM en tampón de HEPES 100 mM (pH 7,4). La
GST-TIE2 preactivada 5 nM se incuba durante 2 horas
a temperatura ambiente en placas de 96 pocillos con péptido
D1-15 1 \muM, ATP 80 \muM, MgCl_{2} 10 mM,
0,1 mg/ml de BSA, 0,01% de Tween 20 y el compuesto de ensayo
titulado (diluido a partir de una solución madre en DMSO 10 mM,
concentración final en DMSO es 2,4%) en HEPES 100 mM (pH 7,4). La
reacción se detiene mediante la adición de EDTA (concentración
final 45 mM). Después se añaden APC ligado a estreptavidina
(aloficocianina, Perkin Elmer) y anticuerpo
anti-fosfotirosina marcado con europio (Perkin
Elmer) a la concentración final de 8 nM y 1 nM respectivamente. La
señal de APC se mide usando un contador Wallac Multilabel 1420
(Wallac Berthold Japón). El porcentaje de inhibición de actividad
se calcula en relación con pocillos testigos de blanco. La
concentración de compuesto de ensayo que inhibe el 50% de actividad
(IC_{50}) se interpola usando regresión no lineal
(Levernberg-Marquardt) y la ecuación y = Vmax
(1-x/(K+x)) + Y2, en la que "K" es igual a la
IC_{50}. Los valores de la IC_{50} se convierten en valores
pIC_{50}, es decir -log IC_{50} en concentración molar.
El ensayo de autofosforilación de
TIE-2 usa un método ELISA y una línea de células 3T3
de ratón que expresan una proteína quimérica de dominio
intracelular TIE-2/dominio extracelular
c-fms. Este ensayo mide el nivel de
autofosforilación de la proteína TIE2 expresada en células. Las
células se cultivan en placas de 96 pocillos y se desarrollan en
DMEM alto en glucosa que contiene 10% de suero, a 37ºC en un
incubador con 90% aire y 10% de CO_{2} humidificado. El día del
ensayo, el medio que contiene suero se retira de las células y se
reemplaza con medio libre de suero durante una hora. El compuesto de
ensayo (diluido desde una solución madre 10 mM en DMSO, la
concentración final en DMSO es 0,1%) se incuba con células que
expresan TIE-2/c-fms durante 30
minutos en DMEM libre de suero. La desfosforilación celular
intrínseca del receptor se bloquea mediante la adición del
inhibidor de tirosina fosfatasa, ortovanadato sódico, desde una
solución acuosa madre 100 mM hasta una concentración final de 1 mM.
El medio de cultivo se elimina mediante aspiración y las células se
incuban durante 30 a 60 minutos en hielo con tampón para lisis que
contiene NaCl 137 mM, EDTA 2 mM, 10% de glicerol, ortovanadato
sódico 1 mM, 1 x cóctel de inhibidor de tirosina fosfatasa (Sigma) y
cóctel inhibidor de proteasa completo (Roche) en
Tris-HCl 20 mM (pH 8,0). Los extractos celulares se
transfieren a placas de 96 pocillos recubiertos con anticuerpo
anti-c-fms de rata (Zymed - clon
12-2d6) (2,5 mg/ml) y se incuban durante 12 horas a
4 grados. Los extractos se eliminan mediante aspiración y la placa
se lava en un tampón que comprende PBS, 0,5% de Tween 20, 0,05% de
NP-40 y 5% de SuperBlock (Pierce), seguido por
incubación con un anticuerpo anti-fosfotirosina
conjugado con HRP (peroxidasa de rábano picante) (Upstate Biotech).
Las placas se lavan de nuevo con el tampón de lavado antes
mencionado y se añade el sustrato colorimétrico de la HRP, TMB. La
reacción prosigue durante 90 segundos y se para mediante la adición
de H_{2}SO_{4} 2 M. La densidad óptica a 450 nm derivada del
TMB catalizado por HRP se mide con el lector de placas capaz de leer
en la longitud de onda apropiada (p. ej. SpectroMax de Molecular
Dynamics). El porcentaje de inhibición de la actividad se calcula
en relación con los pocillos testigo no tratados con vanadato. La
concentración del compuesto de ensayo que inhibe el 50% de la
actividad (IC_{50}) se interpola usando regresión no lineal
(Levernberg-Marquardt) y la ecuación y = Vmax
(1-x/(K+x)) + Y2, en la que "K" es igual a la
IC_{50}.
La GST-Tie2 recombinante se
activa incubando la enzima en Tris-HCl 20 mM, pH
7,5, MgCl_{2} 12 mM, NaCl 100 mM, vanadato sódico 20 \muM, DTT
1 mM y ATP 300 \muM a temperatura ambiente durante 2 horas. La
mezcla de activación se pasa después a través de una columna de
desalinación NAP-25 (Pharmacia Biotech nº de cat.
17-0852-02) para eliminar el ATP
libre. La enzima activada se almacena en partes alícuotas a -80ºC en
Tris-HCl 20 mM, pH 7,5 y NaCl 100 mM.
Las condiciones de ensayo finales son HEPES 50
mM, pH 7,5, 5% de DMSO (cuando se hace cribado de compuestos), ATP
200 \muM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 1 mM, vanadato sódico 50 \muM,
enzima activada 1 nM y péptido 200 \muM. Los valores de IC_{50}
de los compuestos se miden subsaturando ATP (200 \muM) y
concentraciones variables de Tie2 activada y sustrato de péptido
(RFWKYEFWR-OH; Pm 1873 Da, sal de TFA). Se usan
anticuerpo anti-fosfotirosina Panvera (nº de cat.
P2840) y PTK Green Tracer (nº de cat. P2842) para detectar el
péptido fosforilado. La polarización se mide en un aparato TECAN
Polarion en ciclos de 138 minutos durante 30 minutos a temperatura
ambiente. Después se determinan los valores de las IC_{50} a
partir del % de polarización usando métodos de cálculo normales.
Los valores de IC_{50} se convierten en valores pIC_{50}, es
decir -log IC_{50} en concentración molar.
El ensayo enzimático de VEGF utiliza el método
LANCE (Wallac) y GST-VEGFR2, construcciones
recombinantes expresadas en baculovirus de los dominios
intracelulares de TIE2 humana etiquetados por GST. El método mide la
capacidad de las enzimas purificadas para catalizar la
transferencia del \gamma-fosfato desde el ATP en
restos de tirosina en un péptido sintético biotinilado
(biotina-aminohexil-EEEEYFELVAKKKK-NH_{2}).
Esta fosforilación de péptido se detecta usando el procedimiento
siguiente: se incuba GST-VEGFR2 durante
40-60 minutos a temperatura ambiente con ATP 75
\muM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 0,1 mM, 0,1 mg/ml de BSA, y el
compuesto de ensayo (diluido a partir de una solución madre en DMSO
10 mM, para la concentración deseada) en tampón HEPES 100 mM. La
reacción se detiene mediante la adición de EDTA (concentración
final 50 mM). Después se añaden APC ligado a estreptavidina
(aloficocianina, Molecular Probe) y anticuerpo
anti-tirosina fosforilada marcado con europio
(Wallac) a la concentración final de 15 nM y 1 nM respectivamente.
La señal de APC se mide usando un contador Multilabel ARVO (Wallac
Berthold Japón). El porcentaje de inhibición de actividad se calcula
en relación con pocillos testigos de blanco. La concentración de
compuesto de ensayo que inhibe el 50% de actividad (IC_{50}) se
interpola usando regresión no lineal
(Levernberg-Marquardt) y la ecuación y = Vmax
(1-x/(K+x)) + Y2, en la que "K" es igual a la
IC_{50}. Los valores de la IC_{50} se convierten en valores
pIC_{50}, es decir -log IC_{50} en concentración molar.
El ensayo enzimático de VEGF utiliza el método
LANCE (Wallac) y GST-VEGFR2, construcciones
recombinantes expresadas en baculovirus de los dominios
intracelulares de TIE2 humana etiquetados por GST. El método mide la
capacidad de las enzimas purificadas para catalizar la
transferencia del \gamma-fosfato desde el ATP en
restos de tirosina en un péptido sintético biotinilado
(biotina-aminohexil-EEEEYFELVAKKKK-NH_{2}).
Esta fosforilación de péptido se detecta usando el procedimiento
siguiente: se incuba GST-VEGFR2 durante
40-60 minutos a temperatura ambiente con ATP 75
\muM, MgCl_{2} 5 mM, DTT 0,1 mM, 0,1 mg/ml de BSA, y el
compuesto de ensayo (diluido a partir de una solución madre en DMSO
10 mM, para la concentración deseada) en tampón HEPES 100 mM. La
reacción se para mediante la adición de EDTA (concentración final
50 mM). Después se añaden APC ligado a estreptavidina
(aloficocianina, Molecular Probe) y anticuerpo
anti-tirosina fosforilada marcado con europio
(Wallac) a la concentración final de 15 nM y 1 nM respectivamente.
La señal de APC se mide usando un contador Multilabel ARVO (Wallac
Berthold, Japón). El porcentaje de inhibición de actividad se
calcula en relación con pocillos testigos de blanco. La
concentración de compuesto de ensayo que inhibe el 50% de actividad
(IC_{50}) se interpola usando regresión no lineal
(Levernberg-Marquardt) y la ecuación y = Vmax
(1-x/(K+x)) + Y2, en la que "K" es igual a la
IC_{50}. Los valores de la IC_{50} se convierten en valores
pIC_{50}, es decir -log IC_{50} en concentración molar.
Células endoteliales de cordón umbilical humano
(HUVEC, Clonetics, CC2519) son pasadas en discos petri de 100 mm
recubiertos con colágeno de Tipo I, en medio EGM-MV
(Clonetics, CC3125) a 37ºC en un incubador con 95% de aire y 5% de
CO_{2} humidificado (Las HUVEC pasadas más de seis veces in
vitro se desechan y no se someten a ensayo). Las células se
recolectan usando tripsina/EDTA, se recuentan usando un
hemocitómetro y se ponen en placa a razón de 5000 células/pocillo
en una placa de 96 pocillos recubiertos con colágeno de Tipo I
(Becton Dickinson, 354407) en medio M199 (Gibco BRL,
12340-030) que contiene 5% de FBS (Hyclone, A
1115-L) y gentamicina (a razón de 50 \mug/ml,
GIBCO BRL). Después de la incubación durante la noche a 37ºC, los
medios se reemplazan con 100 \mul de medio M199 libre de suero que
contiene compuestos a diversas concentraciones con 0,6% de DMSO y
gentamicina. Los compuestos de diluyen en medio M199 libre de suero
desde soluciones madre preparadas en DMSO 100%. Al cabo de 30
minutos de incubación a 37ºC, las células se alimentan con 100
\mul de medio M199 libre de suero que contiene gentamicina, 0,2%
de albúmina de suero bovino de calidad para cultivo (BSA, Sigma
A1993) y 20 ng/ml de VEGF (R&D Systems, 293-VE)
o 0,6 ng/ml de FGF básico (R&D Systems,
233-FB), y se cultivan a 37ºC durante otras 24
horas. Las células se pulsan con bromodesoxiuridina (BrdU a 10
\muM en M199 libre de suero) a 37ºC durante 24 horas más. La
incorporación de BrdU en las HUVEC en proliferación se analiza
usando ELISA para proliferación de células BrdU (Roche Molecular
Biochemicals, 1647229) siguiendo los protocolos del fabricante. La
densidad óptica a 450 nm se mide con un contador Multilabel (ARVO
SX, Wallac). El porcentaje de inhibición del crecimiento celular se
calcula en relación con los pocillos testigo de blanco. La
concentración del compuesto de ensayo que inhibe el 50% del
crecimiento celular (IC_{50}) se interpola usando regresión no
lineal (Levernberg-Marquardt) y la ecuación y = Vmax
(1-x/(K+x)) + Y2, en la que "K" es igual a la
IC_{50}. Los valores de la IC_{50} se convierten en valores
pIC_{50}, es decir -log IC_{50} en concentración molar.
Este ensayo establece la actividad inhibidora de
quinasa tirosina del factor de crecimiento endotelial vascular 3
(VEGFR3) en ensayos de fosforilación de sustrato. El ensayo examina
la capacidad de compuestos orgánicos de molécula pequeña para
inhibir la fosforilación de tirosina de un sustrato peptídico.
Los ensayos de fosforilación de sustrato usan el
dominio catalítico de VEGFR3, que se expresa en células de insectos
Sf. 9 como una proteína de fusión etiquetada con GST
amino-terminal. El dominio catalítico de VEGFR3
humana (restos de aminoácidos nº 819 a nº 1298 basado en GenBank nº
de entrada XM003852) es clonado por PCR (reacción en cadena de la
polimerasa) a partir de cDNA de placenta humana Marathon Ready
(Clontech). El producto de la PCR se subclona en el vector
pFastBac1 que contiene una etiqueta GST N-terminal.
El vector resultante pFB/GST/VEGFR3icd es usado para generar un
baculovirus recombinante para la expresión de proteína. La secuencia
traducida del dominio catalítico de VEGFR3 es:
La autofosforilación permite que las enzimas
sean totalmente activadas antes de la adición de sustratos
peptídicos. Los ensayos se realizan usando una enzima que ha sido
activada por autofosforilación a través de una preincubación en
tampón con ATP y magnesio. La enzima activada se diluye después y se
añade a compuesto valorado y a la mezcla de sustrato.
La enzima VEGFR3 200 nM es activada durante 45
minutos a temperatura ambiente incubando la enzima en tampón que
contiene HEPES 100 mM (pH 7,2), ATP 75 \muM, DTT 0,3 mM, 0,1 mg/ml
de BSA y MgCl_{2} 10 mM. Después de la activación, la VEGFR3 se
diluye 100 veces en 2x tampón para dilución: HEPES 200 mM (pH 7,5),
0,2 mg/ml de BSA, DTT 0,6 mM. Se añaden 20 \mul de la mezcla de
enzima diluida a 20 \mul de 2x mezcla de sustrato (ATP 150
\muM, MgCl_{2} 20 mM, péptido biotinilado 0,72 \muM) en las
placas de ensayo. Las condiciones finales del ensayo son: HEPES 100
mM (pH 7,2), ATP 75 \muM, MgCl_{2} 10 mM, 0,1 mg/ml de BSA, DTT
0,3 mM, péptido biotinilado 0,36 \muM, y enzima VEGFR3 1 nM. Las
placas de ensayo se incuban durante 1,5 horas a temperatura
ambiente antes de la adición de 30 \mul de EDTA 100 mM a los
pocillos para parar la reacción enzimática. Se añaden después 40
\muL/pocillo de mezcla HTRF a las placas de ensayo para la
detección de sustrato fosforilado. Las concentraciones finales del
ensayo son: HEPES 100 mM (pH 7,2), 0,1 mg/ml de BSA, aloficocianina
marcada con estreptavidina 15 nM (Perkin Elmer), y anticuerpo
anti-fosfotirosina marcado con europio 1 nM (Perkin
Elmer). Las placas de ensayo se dejan sin sellar y se recuentan en
un contador Wallac Multilabel 1420 (Perkin Elmer).
Los datos para respuestas a la dosis se
representan como % del testigo calculado con la fórmula de reducción
de datos 100*(U1-C2)/(C1-C2) frente
a la concentración de compuesto, en donde U es el valor desconocido,
C1 es el valor medio del testigo obtenido para DMSO, y C2 es el
valor medio del testigo obtenido para EDTA 0,1 M. Los datos se
ajustan a la curva descrita por la ecuación: y = ((Vmax * x)/(K+x)),
en la que Vmax es la asíntota superior y K es la IC_{50}.
Los compuestos experimentales (Ejemplos 29 a 58,
61 a 68, 70, 71, 77, 78, 81 a 101, 103 a 122, 127 a 132 y 134 a 163)
fueron ensayados en relación con la actividad de quinasa TIE2,
quinasa VEGFR2 y/o quinasa VEGFR3. Los resultados se muestran en la
Tabla 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Un resultado no concluyente o % de inhibición
cero se da cuando, bajo las condiciones del ensayo, no se observa
una actividad detectable. Aunque ciertos compuestos mostraron
resultados no concluyentes o un % de inhibición cero bajo las
condiciones del ensayo, tales compuestos pueden mostrar una
actividad más elevada y detectable bajo otras condiciones de
ensayo.
Claims (10)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
que:
A es arilo o heteroarilo sustituido con al menos
un grupo -NHC(O)R^{8},
-NHS(O)_{2}R^{9} o -NHC(S)R^{8},
los cuales arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente más
sustituidos;
D es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo, heteroarilo, heterociclilo,
-RR^{3}, -C(O)OR^{4},
-C(O)NR^{5}R^{6}, o -C(O)R^{4},
los cuales alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar
opcionalmente más sustituidos;
R se elige independientemente entre alquileno
C_{1}-C_{6}, alquenileno
C_{2}-C_{6}, o alquinileno
C_{2}-C_{6};
R^{1} es -NR^{7}R^{7} ó
-NR^{7}(R^{10}NR^{12}R^{13});
R^{2} es H, -NR^{7}R^{7} ó =NH;
R^{3} se elige independientemente entre halo,
alquilo C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, cicloalcoxi
C_{3}-C_{7}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, arilo, aralquilo, ariloxi,
heteroarilo, heterociclilo, -CN-, -NHC(O)R^{4},
-NH-C(=N-CN)R^{4},
-NHC(S)R^{4}, -NR^{5}R^{6}, -RNR^{5}R^{6},
-SR^{4}, -S(O)R^{4},
-S(O)_{2}R^{4}, -RC(O)OR^{4},
-C(O)OR^{4}, -C(O)R^{4},
-C(O)NR^{5}R^{6},
-NHS(O)_{2}R^{4},
-S(O)_{2}
NR^{5}R^{6}, -NHC(=NH)R^{4}, y la estructura:
NR^{5}R^{6}, -NHC(=NH)R^{4}, y la estructura:
en la que los grupos alquilo,
haloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, haloalcoxi, arilo, aralquilo,
ariloxi, heteroarilo y heterociclilo pueden estar opcionalmente
sustituidos;
R^{4} se elige independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
heteroarilo, heterociclilo, -RR^{3}, -NR^{12}R^{13},
-NR^{10}NR^{12}R^{13} y
-NR^{7}(R^{10}NR^{12}R^{13}); en donde los grupos
alquilo, arilo, heteroarilo y heterociclilo pueden estar
opcionalmente sustituidos;
R^{5} se elige independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cianoalquilo, -R^{10}R^{11},
arilo, aralquilo, heteroarilo, -NHC(O)OR^{12},
-R^{10}NHC(O)OR^{12},
-R^{10}NHC(O)NR^{12}R^{13}, y
-R^{10}C(O)OR^{12}, en donde los grupos alquilo,
cicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo pueden
estar opcionalmente sustituidos;
R^{6} se elige independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, cianoalquilo, -R^{10}R^{11},
arilo, aralquilo, heteroarilo, -C(O)OR^{12} y
-R^{10}C(O)NR^{12}R^{12}, en donde los grupos
alquilo, cicloalquilo, cianoalquilo, arilo, aralquilo y heteroarilo
pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{7} se elige independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6},
-C(O)R^{4}, arilo, heterociclilo y
-C(O)OR^{12}, en donde los grupos alquilo, arilo, y
heterociclilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
R^{8} se elige independientemente entre
-NR^{12}R^{13} o
-NR^{7}(R^{10}NR^{12}R^{13});
R^{9} se elige independientemente entre arilo
o heteroarilo, los cuales grupos arilo y heteroarilo pueden estar
opcionalmente sustituidos;
R^{10} se elige independientemente entre
alquileno C_{1}-C_{4} opcionalmente
sustituido;
R^{11} se elige independientemente entre
heteroalquilo opcionalmente sustituido y NR^{12}R^{13};
R^{12} se elige independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
aralquilo, heteroarilo y cicloalquilo
C_{3}-C_{7}, en donde los grupos alquilo, arilo,
aralquilo, heteroarilo y cicloalquilo pueden estar opcionalmente
sustituidos;
R^{13} se elige independientemente entre
hidrógeno, alquilo C_{1}-C_{6}, arilo,
heteroarilo y cicloalquilo C_{3}-C_{7}; en donde
los grupos alquilo, arilo, heteroarilo y cicloalquilo pueden estar
opcionalmente sustituidos;
en donde, a menos que se especifique otra
cosa:
los sustituyentes opcionales de "arilo" o
"ariloxi" se eligen entre: alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, haloalcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilamino
C_{1}-C_{6}, arilsulfonilamino, alquilcarboxi,
alquilcarboxamida, oxo, hidroxi, mercapto, amino opcionalmente
sustituido con alquilo o acilo, carboxi, tetrazolilo, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo, arilo o heteroarilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo,
aroilamino, heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi,
alcoxicarbonilo, nitro, ciano, halógeno, heteroarilo, heterociclilo,
arilo opcionalmente sustituido con arilo, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, haloalquilo
C_{1}-C_{6}, o alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, ureido, arilurea, alquilurea,
cicloalquilurea, alquiltiourea, ariloxi o aralcoxi, estando
permitidos múltiples grados de sustitución;
los sustituyentes opcionales de
"heteroarilo" se eligen entre: alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, tetrazolilo,
carbamoílo opcionalmente sustituido con alquilo o arilo,
aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo, acilo, aroílo,
heteroaroílo, aciloxi, aroiloxi, heteroaroiloxi, alcoxicarbonilo,
nitro, ciano, halógeno, perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, heteroarilo o arilo, estando
permitidos múltiples grados de sustitución;
los sustituyentes opcionales de "alquilo",
"haloalquilo", "alcoxi", "haloalquiloxi" o
"cianoalquilo" se eligen entre: alquilo
C_{1}-C_{6}, hidroxialquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, arilo, ariloxi,
heteroarilo, aminosulfonilo opcionalmente sustituido con alquilo o
arilo, nitro, ciano, halógeno, o perfluoroalquilo
C_{1}-C_{6}, estando permitidos múltiples grados
de sustitución;
los sustituyentes opcionales de
"heterociclilo" se eligen entre: alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano,
halógeno, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
estando permitidos múltiples grados de sustitución;
los sustituyentes opcionales de
"cicloalquiloxi" se eligen entre: alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano,
halógeno, o perfluoroalquilo C_{1}-C_{6},
estando permitidos múltiples grados de sustitución;
los sustituyentes opcionales de
"aralquilo", i) cuando el resto aromático de "aralquilo"
es "arilo", se eligen entre la lista que se expuso
anteriormente para "arilo", estando permitidos múltiples grados
de sustitución; ii) cuando el resto aromático de "aralquilo" es
"heteroarilo", se eligen entre la lista que se expuso
anteriormente para "heteroarilo", estando permitidos múltiples
grados de sustitución;
los sustituyentes opcionales de
"cicloalquilo" se eligen entre: alquilo
C_{1}-C_{6}, alcoxi
C_{1}-C_{6}, alquilsulfanilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfenilo
C_{1}-C_{6}, alquilsulfonilo
C_{1}-C_{6}, oxo, hidroxi, mercapto, amino
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, carboxi, carbamoílo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, aminosulfonilo
opcionalmente sustituido con alquilo o arilo, nitro, ciano,
halógeno, perfluoroalquilo C_{1}-C_{6}, estando
permitidos múltiples grados de sustitución.
\vskip1.000000\baselineskip
2. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en
el que:
A es arilo sustituido con al menos un grupo
-NHC(O)R^{8}, -NHS(O)_{2}R^{9} o
-NHC(S)R^{8}, el cual arilo puede opcionalmente
estar más sustituido;
D es alquilo C_{1}-C_{6} o
-RR^{3}, en donde R es alquileno C_{1}-C_{6} y
R^{3} es arilo;
R^{1} es -NR^{7}R^{7}, en donde uno de los
grupos R^{7} es H y el otro se elige entre alquilo
C_{1}-C_{6}, fenilo opcionalmente sustituido,
-C(O)R^{4}, en donde R^{4} es alquilo
C_{1}-C_{6}, y heterociclilo; y
R^{2} es H;
o una sal o solvato del mismo.
\newpage
3. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en
el que:
A es fenilo sustituido en posición para con
-NHC(O)R^{8} y opcionalmente más sustituido;
R^{8} es -NHR^{13};
R^{13} es arilo o heteroarilo, los cuales
arilo y heteroarilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
D es alquilo C_{1}-C_{6} o
aralquilo;
R^{1} es NHR^{7};
R^{7} es:
alquilo C_{1}-C_{6}
opcionalmente sustituido con uno o más grupos heterociclilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, -NR^{5}R^{6} en donde
R^{5} y R^{6} son independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo,
-NHS(O)_{2}R^{4}, -NHC(O)R^{4}, o
-NHC(=NH)R^{4} en donde R^{4} se elige entre alquilo
C_{1}-C_{6} y H;
fenilo opcionalmente sustituido;
-C(O)R^{4} en donde R^{4} es
alquilo C_{1}-C_{6}; o
heterociclilo;
en donde cualquiera de dichos heterociclilo,
alcoxi, alquilo y arilo pueden estar opcionalmente sustituidos;
y
R^{2} es H;
o una sal o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
4. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en
el que:
A es fenilo sustituido en posición para con
-NHS(O)_{2}R^{9} y opcionalmente más
sustituido;
R^{9} es fenilo o tiofeno, los cuales grupos
fenilo o tiofeno pueden estar opcionalmente sustituidos:
D es alquilo
C_{1}-C_{6};
R^{1} es -NHR^{7};
R^{7} es:
alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con uno o más grupos heterociclilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, -NR^{5}R^{6} en donde
R^{5} y R^{6} son independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo,
-NHS(O)_{2}R^{4}, -NHC(O)R^{4}, o
-NHC(=NH)R^{4} en donde R^{4} se elige entre alquilo
C_{1}-C_{6} y H;
fenilo opcionalmente sustituido;
-C(O)R^{4} en donde R^{4} es
alquilo C_{1}-C_{6}; o
heterociclilo;
en donde cualquiera de dichos grupos
heterociclilo, alcoxi, alquilo, y arilo pueden estar opcionalmente
sustituidos; y
R^{2} es H;
o una sal o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
5. Un compuesto según la reivindicación 1ª, en
el que:
A es fenilo sustituido en posición para con
-NHC(S)R^{8} y opcionalmente más sustituido;
R^{8} es -NHR^{13};
R^{13} es fenilo opcionalmente sustituido;
D es alquilo C_{1}-C_{6} o
aralquilo;
R^{1} es NHR^{7};
R^{7} es:
alquilo C_{1}-C_{6}
sustituido con uno o más grupos heterociclilo, alcoxi
C_{1}-C_{6}, hidroxi, -NR^{5}R^{6} en donde
R^{5} y R^{6} son independientemente H o alquilo
C_{1}-C_{6}, arilo,
-NHS(O)_{2}R^{4}, -NHC(O)R^{4}, o
-NHC(=NH)R^{4} en donde R^{4} se elige entre alquilo
C_{1}-C_{6} y H;
fenilo opcionalmente sustituido;
-C(O)R^{4} en donde R^{4} es
alquilo C_{1}-C_{6}; o
heterociclilo;
en donde cualquiera de dichos heterociclilo,
alcoxi, alquilo y arilo pueden ser optionalmente sustituidos; y
R^{2} es H;
o una sal o solvato del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
6. Un compuesto según la reivindicación 1ª,
elegido entre los siguientes compuestos:
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(2-hidroxi-etilamino)-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-
urea;
urea;
2-(3-{4-[3-(Fluoro-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1-metil-1-H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-etil
éster
del ácido (fluoro-trifluorometil-fenil)-carbámico;
del ácido (fluoro-trifluorometil-fenil)-carbámico;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino-1H
-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(2-metoxi-etilamino)-metil-1H-pirazolo-3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-
urea;
urea;
1-{4-[(2-Dietilamino-etilamino)-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-urea;
1-{4-[(4-Dietilamino-butilamino)-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(2-fluoro-5-trifluorometil-fe-
nil)-urea;
nil)-urea;
1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]]pirimidin-3-il]-fe-
nil}-urea;
nil}-urea;
1-{4-[1-Metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-
tiourea;
tiourea;
1-(Cloro-trifluorometil-fenil)-3-{4-[metil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-
urea;
urea;
1-(3-Etil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea;
1-{4-[1-Metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-naftalen-2-il-urea;
1-(3-Acetil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea;
1-(Bis-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-
urea;
urea;
1-{4-[1-Metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-
urea;
urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{metil-[metil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea;
\newpage
1-(Cloro-trifluorometil-fenil)-3-{metil-[metil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fe-
nil}-urea;
nil}-urea;
1-(3-Etil-fenil)-3-{2-metil-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea;
1-{2-Metil-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-naftalen-2-il-urea;
1-(Bis-trifluorometil-fenil)-3-{metil-[metil-(2-morfolin-4-il-metilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea;
1-{2-Metil-4-[metil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fe-
nil)-urea;
nil)-urea;
1-{2-Fluoro-[metil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(2-fluoro-5-trifluo-
rometil-fenil)-urea;
rometil-fenil)-urea;
1-{4-[Bencil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(fluoro-trifluorometil-fenil)-
urea;
urea;
1-{4-[Bencil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(fluoro-trifluorometil-fenil)-
tiourea;
tiourea;
1-{4-[Bencil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-3-(etil-fenil)-urea;
1-(3,5-Bis-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-[metil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-
fenil}-urea;
fenil}-urea;
1-(3-Acetil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-
urea;
urea;
1-{2-Fluoro-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil]}-3-naftalen-2-il-
urea;
urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{[metil-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-(2-trifluorometil-fenil)}-urea;
1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]]pirimidin-3-il]-fenil}-urea;
1-{2-Metil-4-[1-metil-6-(2-morfolin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]-pirimidin-3-il]-fenil}-3-(3-trifluorometil-fenil)-tiourea;
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(4-{metil-6-(2-oxopirrolidin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-fenil)-
urea;
urea;
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil-3-{4-[1-metil-6-(bencilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea;
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(3-cloroanilino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea;
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(4-metil-[3-(4-metil-piperazina-1-il)-propilamino]1H-pirazolo[3,4-d]pirimi-
din-3-il]fenil}-urea;
din-3-il]fenil}-urea;
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-(4-[metil-(1-metil-piperidin-4-ilamino]1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fe-
nil}-urea;
nil}-urea;
2,5-Dicloro-{4-{1-metil-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-fenil}-tio-
feno-3-sulfonamida;
feno-3-sulfonamida;
2,3-Dicloro-N-{4-(1-metil-6-(2-oxopirrolidin-2-il)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-fenil}-bencenosulfonamida;
2,3-Dicloro-{4-{1-metil-6-[1-metil-piperadin-4-ilamino)-propilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-fenil}-
bencenosulfonamida;
bencenosulfonamida;
1-(2-fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-]6-acetilamino-1-metil]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea;
2,3-Dicloro-N-{4-(6-(acilamino)-1-metil)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-fenil}-bencenosulfonamida;
\newpage
2,3-Dicloro-N-{4-(1-isopropil-6-(2-morfolin-4-il-éter)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il}-fenil}-bencenosulfo-
namida;
namida;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(2-morfolin-4-il-etil)-isopropil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-]1-metil-6-(2-[1-metil-1H-pirrol-2-il]-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(1-metil-6-(5-hidroxi-pentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(1-metil-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]piri-
midin-3-il]-fenil}urea;
midin-3-il]-fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(1-metil-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(1-metil-6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]
pirimidin-3-il]-fenil}urea;
pirimidin-3-il]-fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(3-pirrolidin-1-il)-propilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-
3-il]fenil}urea;
3-il]fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(3-dimetilamino-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(3-dietilamino-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil-3-{4-[1-metil-6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]piri-
midin-3-il]-fenil}urea;
midin-3-il]-fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il-etilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil-3-{4-[1-metil-6-[(4-pirrolidin-1-il)-butilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(3-hidroxi-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(4-hidroxi-butilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fe-
nil}urea;
nil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(3-amino-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fe-
nil}urea;
nil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(4-amino-butilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fe-
nil}urea;
nil}urea;
N-[3-(3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-
propil]-metanesulfonamida;
propil]-metanesulfonamida;
N-[4-(3-{4-[3-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-ureido]-fenil}-1-metil-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-6-ilamino)-butil]-metanesulfonamida;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(2-acetilamino-etilamino))-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(4-guanidino-butilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-
fenil}urea;
fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[1-metil-6-(3-imidazol-1-il-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(1-metil-6-(2-[1-metil-1H-pirrol-2-il]-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}urea;
2,3-Dicloro-N-(4-{1-metil-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-bencenosul-
fonamida;
fonamida;
2,3-Dicloro-N-(4-{1-metil-6-[3-(2-metil-piperidin-1-il)-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-
bencenosulfonamida;
bencenosulfonamida;
2,3-Dicloro-N-(4-{1-metil-6-(3-pirrolidin-1-il)-propilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-benceno-
sulfonamida;
sulfonamida;
2,3-Dicloro-N-(4-{1-metil-6-(3-dimetilamino-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-bencenosul-
fonamida;
fonamida;
2,3-Dicloro-N-(4-{1-metil-6-(3-dietilamino-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-bencenosul-
fonamida;
fonamida;
2,3-Dicloro-N-(4-{1-metil-6-[2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-
bencenosulfonamida;
bencenosulfonamida;
2,3-Dicloro-N-(4-{1-metil-6-[2-(2-oxo-imidazolidin-1-il)-etilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-
bencenosulfonamida;
bencenosulfonamida;
2,3-Dicloro-N-{4-[1-metil-6-(4-pirrolidin-1-il-butilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-bencenosul-
fonamida;
fonamida;
2,3-Dicloro-N-(4-{1-metil-6-[3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-
bencenosulfonamida;
bencenosulfonamida;
2,3-Dicloro-N-{4-[1-metil-6-(3-hidroxi-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-bencenosulfona-
mida;
mida;
2,3-Dicloro-N-{4-[1-metil-6-(4-hidroxi-butilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-bencenosulfonami-
da;
da;
2,3-Dicloro-N-{4-[1-metil-6-(5-hidroxi-pentilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil)-bencenosulfonamida;
2,3-Dicloro-N-{4-[1-metil-6-(2-acetilamino-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-bencenosulfona-
mida;
mida;
2,3-Dicloro-N-(4-{1-metil-6-(3-imidazol-1-il-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-bencenosul
fonamida;
fonamida;
2,3-Dicloro-N-(4-{1-metil-6-[2-(1-metil-1H-pirrol-2-il)etilamino]-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-ben-
cenosulfonamida;
cenosulfonamida;
2,3-Dicloro-N-(4-{1-metil-6-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-ben-
cenosulfonamida;
cenosulfonamida;
2,3-Dicloro-N-{4-[1-metil-6-(3-amino-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-bencenosulfonami-
da;
da;
2,3-Dicloro-N-{4-[1-metil-6-(4-amino-butilamino)-1H-pirazolo[3,4d]pirimidin-3-il]-fenil}-bencenosulfonamida;
2,3-Dicloro-N-{4-[1-metil-6-(4-guanidino-butilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-bencenosulfona-
mida;
mida;
2,3-Dicloro-N-{4-[1-metil-6-(4-metanosulfonilamino-butilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}-bence-
nosulfonamida;
nosulfonamida;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(3-(2-metil-piperidin-1-il)-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(3-dietilamino-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]piri-
midin-3-il)-fenil]}urea;
midin-3-il)-fenil]}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino)-1H-pirazolo
[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea;
[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(3-(imidazol-1-il-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea;
1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(3-morfolin-4-il-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimi-
din-3-il)-fenil]}urea;
din-3-il)-fenil]}urea;
1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(3-(2-metil-piperidin-1-il)-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-
d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea;
d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea;
1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(3-dietilamino-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea;
1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(2-(1-metil-pirrolidin-2-il)-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]
pirimidin-3-il)-fenil]}urea;
pirimidin-3-il)-fenil]}urea;
1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(3-(4-metil-piperazin-1-il)-propilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il)-fenil]}urea;
1-(5-terc-Butil-isoxazol-3-il)-3-{2-fluoro-4-[1-metil-6-(3-(imidazol-1-ilpropilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimi-
din-3-il)-fenil]}urea;
din-3-il)-fenil]}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(1-metil-6-(2-piridin-4-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-
fenil}urea;
fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(1-metil-6-(2-piridin-3-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-
fenil}urea;
fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(1-metil-6-(2-piridin-2-il-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-
fenil}urea;
fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(1-metil-6-(piridin-4-ilmetil)-amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(1-metil-6-(piridin-3-ilmetil)-amino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}urea;
1-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(1-metil-6-(2-[1H-imidazol-4-il)-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]pirimidin-3-il]-fenil}urea;
1-(2-Fluoro-5-trifluorometil-fenil)-3-{4-[(1-metil-6-(2-[3-metil-3H-imidazol-4-il)-etilamino)-1H-pirazolo[3,4-d]
pirimidin-3-il]-fenil}urea;
pirimidin-3-il]-fenil}urea;
o una sal o solvato de los mismos.
7. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto según una
cualquiera de las reivindicaciones 1ª a 6ª, o una sal o solvato del
mismo, y uno o más vehículos, diluyentes y excipientes aceptables
farmacéuticamente.
8. Una composición farmacéutica según la
reivindicación 7ª que contiene un agente adicional elegido entre
agentes anti-neoplásicos, agentes que inhiben la
angiogénesis, o una combinación de los mismos.
9. Un compuesto según una cualquiera de las
reivindicaciones 1ª a 6ª, o una sal o solvato del mismo, para su uso
en terapia.
10. El uso de un compuesto según cualquiera de
las reivindicaciones 1ª a 6ª, o una sal o solvato del mismo, en la
preparación de un medicamento para ser usado en el tratamiento de un
trastorno elegido entre cáncer y enfermedades que afectan a
mamíferos, que están caracterizadas por la proliferación
celular y que están en el área de los trastornos asociados con la
neovascularización y/o la permeabilidad vascular.
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