JP2005504828A - 化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の背景)
本発明は、ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン誘導体、それを含む組成物および医薬、ならびにかかる化合物、組成物および医薬の製造および使用方法に関する。かかるピラゾロ[3,4−d]ピリミジン誘導体は不適当な血管新生に不随する疾患の治療に有用である。
【0002】
血管新生のプロセスは新たな血管の発達であり、一般的にはすでに存在している血管構造からの毛細血管の発達である。血管新生は以下のものを包含すると定義されている:(i)内皮細胞の活性化;(ii)血管透過性の上昇;(iii)暫定的なフィブリンゲルマトリックスの形成を導く、引き続き生じる基底膜の溶解および血漿成分の溢出;(iv)内皮細胞の増殖および動員;(v)機能的毛細血管を形成するための、動員された内皮細胞の再組織化;(vi)毛細血管ループ形成;ならびに(vii)基底膜の沈着および新たに形成された血管への血管周囲細胞の再増殖。正常な血管新生は胚の発達から成熟を経てなされる組織成長の間に活性化され、その後、成人期において相対的な静止期に入る。正常な血管新生は傷の治癒の間にも活性化され、さらにメスの生殖サイクルのある時期にも活性化される。不適当な血管新生は、種々の網膜症、虚血性疾患、アテローム性動脈硬化、慢性炎症性疾患、ならびに癌を包含するいくつかの病状に関連している。病状における血管形成の役割が議論されており、例えば、Fan et al., Trends in Pharmacol. Sci. 16: 54-66; Shawver et al., DDT Vol. 2, No. 2 February 1997; Folkmann, 1995, Nature Medicine 1: 27-31; Colville-Nash and Scott, Ann. Rheum. Dis., 51, 919,1992; Brooks et al., Cell, 79, 1157, 1994; Kahlon et al., Can. J. Cardiol. 8, 60, 1992; Folkman, Cancer Biol, 3, 65, 1992; Denekamp, Br. J. Rad. 66, 181, 1993; Fidler and Ellis, Cell, 79, 185, 1994; O'Reilly et al., Cell, 79, 315, 1994; Ingber et al., Nature, 348, 555, 1990; Friedlander et al., Science, 270, 1500, 1995; Peacock et al., J. Exp. Med. 175, 1135, 1992; Peacock et al., Cell. Immun. 160, 178, 1995; および Taraboletti et al., J. Natl. Cancer Inst. 87, 293, 1995において議論されている。
【0003】
癌において、固形腫瘍の増殖は血管新生依存的であることが示されている(Folkmann, J., J. Nat’l. Cancer Inst., 1990, 82, 4-6参照)。したがって、前−血管新生経路を標的化することは、これらの大きな満たされていない医学的な要求のある領域における新しい治療薬を提供するために広く追求されている戦略である。血管新成および固形腫瘍の血管形成に関与しているチロシンキナーゼの役割が興味を引いた。最近まで、この領域の大部分の興味が血管内皮成長因子(VEGF)および血管内皮成長因子受容体といわれるその受容体(VEGFR)のごとき成長因子に注がれてきた。VEGFはポリペプチドであり、インビトロにおいて内皮細胞に対してマイトジェン的であり、インビボにおいて血管新生応答を刺激する。VEGFは不適当な血管新生にも関連している(Pinedo, H.M. et al. The Oncologist, Vol.5, No. 90001, 1-2, April 2000)。VEGFRは蛋白チロシンキナーゼ(PTKs)である。PTKsは、細胞増殖および分化の調節に関与する蛋白の特定のチロシル残基のリン酸化を触媒する(A.F. Wilks, Progress in Growth Factor Research, 1990, 2, 97-111; S.A. Courtneidge, Dev. Supp. l, 1993, 57-64; J.A. Cooper, Semin. Cell Biol., 1994, 5(6), 377-387; R.F. Paulson, Semin. Immunol., 1995, 7(4), 267-277; A.C. Chan, Curr. Opin. Immunol., 1996, 8(3), 394-401)。
【0004】
VEFGに対する3種のPTK受容体が同定されている:それらはVEGFR−1(Flt−1)、VEGFR−2(Flk−1またはKDR)およびVEGFR−3(Flt−4)である。これらの受容体は血管新生に関与しており、シグナルトランスダクションにおいて役割を果たしている(Mustonen, T. et al. J. Cell Biol. 1995, 129: 895-898)。VEGFR−2は特に興味深く、それは内皮細胞において最初に発現される膜貫通受容体PTKである。VEGFによるVEGFR−2の活性化は、腫瘍の血管新生を開始させるシグナルトランスダクション経路における重要な工程である。VEGFの発現は腫瘍細胞に構成的であり、さらに特定の刺激に応答してアップレギュレーションされうる。かかる刺激の1つは低酸素状態であり、そこではVEGFの発現は腫瘍および関連宿主組織の両方においてアップレギュレーションされる。VEGFリガンドは、VEGFR−2の細胞外VEGF結合部位に結合することによりVEGFR−2を活性化させる。このことはVEGFRsの受容体二量体化およびVEGFR−2の細胞内キナーゼドメインにおけるチロシン残基の自己リン酸化を導く。キナーゼドメインはホスファートをATPからチロシン残基へと輸送するように働き、かくして、VEGFR−2の下流のシグナリング蛋白のための結合部位を提供し、最終的に血管新生の開始を導く(McMahon, G., The Oncologist, Vol. 5, No. 90001, 3-10, April 2000)。
【0005】
アンギオポイエテン1(Ang1)は内皮特異的受容体チロシンキナーゼTIE−2のリガンドであり、新規な血管新生因子である(Davis et al., Cell, 1996, 87: 1161-1169; Partanen et al., Mol. Cell Biol., 12: 1698-1707 (1992); U.S. Patent Nos. 5,521,073; 5,879,672; 5,877,020; and 6,030,831)。略語TIEは「IgおよびEGF相同領域を含むチロシンキナーゼ」を表す。もっぱら血管内皮細胞および初期造血細胞で発現される特定のクラスのチロシンキナーゼを同定するためにTIEが用いられる。典型的には、TIE受容体キナーゼはEGF様および免疫グロブリン(IG)様ドメインの存在により特徴付けられ、それらは内部鎖ジスルフィド結合により安定化された細胞外折りたたみユニットからなる(Partanen et al., Curr. Topics Microbiol. Immunol., 1999, 237: 159-172)。血管発達の初期段階の間に機能するVEGFとは異なり、Ang1およびその受容体TIE−5は血管発達の後期段階、すなわち、血管リモデリング(リモデリングは血管内腔の形成をいう)および成熟の間に機能する(Yancopoulos et al., Cell, 1998, 93: 661-664; Peters, K.G., Circ. Res., 1998, 83(3): 342-3; Suri et al., Cell 87, 1996: 1171-1180)。
【0006】
したがって、TIE−2の阻害は、血管新生により開始される新たな血管構造のリモデリングおよび成熟を破壊することに役立ち、そのことにより血管新生プロセスを破壊するものと考えられる。さらにそのうえ、VEGFR−2のキナーゼドメイン結合部位における阻害は、チロシン残基のリン酸化をブロックし、血管新生の開始を破壊するのに役立つであろう。おそらく、その後、TIE−2および/またはVEGFR−2の阻害は腫瘍の血管新生を妨げ、腫瘍増殖を遅延または根絶するのに役立つはずである。したがって、不適当な血管新生に関連した癌または他の疾患の治療が提供されうる。
【0007】
本発明者らは、1つまたはそれ以上のTIE−2キナーゼ活性、VEGFR−2キナーゼ活性およびVEGFR−3キナーゼ活性、例えば1つまたは両方のTIE−2キナーゼおよびVEGFR−2キナーゼ活性の阻害剤である新規ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン化合物を見出した。かかるピラゾロ[3,4−d]ピリミジン誘導体は、少なくとも1つの不適当なTIE−2キナーゼ、VEGFR−2キナーゼおよびVEGFR−3キナーゼ活性(癌および/または新血管形成および/または血管透過性に不随する障害の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳類が患っている疾患を含んでいてもよい)により介在される障害、および/または不適当な血管新生により特徴付けられる障害の治療;および/または癌および/または新血管形成および/または血管透過性に不随する障害の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳類が患っている疾患の治療に有用である。
【0008】
(発明の概要)
本発明の一の態様において、式(I):
【化1】
[式中:
Aは、水素、ハロ、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール(少なくとも1つの独立して選択されるR3基により置換されており、さらに置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールを含む)、ヘテロサイクリル、−RR3、−C(O)OR4、−C(O)NR5R6または−C(O)R4であり;
Dは、水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール(少なくとも1つの独立して選択されるR3基により置換されており、さらに置換されていてもよいアリールおよびヘテロアリールを含む)、ヘテロサイクリル、−RR3、−C(O)OR4、−C(O)NR5R6または−C(O)R4であり;
Rは、独立して、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレンまたはC2−C6アルキニレンから選択され;
R1は、水素、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−NR7R7、−NR10NR12R13、−NR7(R10NR12R13)、−C(O)OR7または−C(O)NR7R7である:ただし、R2が−NR7R7である場合、R1は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、−SR、−S(O)R、−S(O)2R、−NR7R7、−NR10NR12R13、−NR7(R10NR12R13)、−C(O)OR7または−C(O)NR7R7であり;
R2は、H、−NR7R7または=NHであり;
R3は、独立して、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−CN、−NHC(O)R4、−NH−C(=N−CN)R4、−NHC(S)R4、−NR5R6、−RNR5R6、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−RC(O)OR4、−C(O)OR4、−C(O)R4、−C(O)NR5R6、−NHS(O)2R4、−S(O)2NR5R6、−NHC(=NH)R4および構造式:
【化2】
から選択され;
R4は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−RR3、−NR12R13、−NR10NR12R13および−NR7(R10NR12R13)から選択され;
R5は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シアノアルキル、−R10R11、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−NHC(O)OR12、−R10NHC(O)OR12、−R10NHC(O)NR12R13および−R10C(O)OR12から選択され;
R6は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シアノアルキル、−R10R11、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−C(O)OR12および−R10C(O)NR12R12から選択され;
R7は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリール、−C(O)R4、ヘテロサイクリルおよび−C(O)OR12から選択され;
R10は、独立して、C1−C4アルキレンから選択され;
R11は、独立して、ヘテロアルキルまたはNR12R13から選択され;
R12は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールまたはC3−C7シクロアルキルから選択され;
R13は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリールまたはC3−C7シクロアルキルから選択される]
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を提供する。
【0009】
本発明の第2の態様において、Aがアリールまたはヘテロアリール(少なくとも1つの独立して選択されるR3基により置換されているアリールまたはヘテロアリールを含む)、ヘテロサイクリル、−RR3、−C(O)OR4、−C(O)NR5R6または−C(O)R4であり、D、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12およびR13が上記と同意義である式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を提供する。
【0010】
本発明の第3の態様において、R2がHであり、A、D、R、R1、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12およびR13が上記と同意義である式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を提供する。かかる化合物において、Aは、好ましくは、アリールまたはヘテロアリール(少なくとも1つの独立して選択されるR3基により置換されているアリールまたはヘテロアリールを含む)、ヘテロサイクリル、−RR3、−C(O)OR4、−C(O)NR5R6または−C(O)R4である。
【0011】
本発明の第4の態様において、R1が−NR7R7、−NR7(R10NR12R13)または−NR10NR12R13であり、A、D、R、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12およびR13が上記と同意義である式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を提供する。かかる化合物において、Aは、好ましくは、アリールまたはヘテロアリール(少なくとも1つの独立して選択されるR3基により置換されているアリールまたはヘテロアリールを含む)、ヘテロサイクリル、−RR3、−C(O)OR4、−C(O)NR5R6または−C(O)R4であり、R2は、好ましくは、Hである。
【0012】
前記の態様において、該A、D、R、R1〜R7およびR10〜R13は、特記しない限り、価数に許容されるように置換されていてもよい。
【0013】
本発明の第5の態様において:
Aが、少なくとも1つの−NHC(O)R8、−NHS(O)2R9または−NHC(S)R8基により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールがさらに置換されていてもよく;
Dが、水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−RR3、−C(O)OR4、−C(O)NR5R6または−C(O)R4であり、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく;
Rは、独立して、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレンまたはC2−C6アルキニレンから選択され;
R1が、−NR7R7または−NR7(R10NR12R13)であり;
R2が、H、−NR7R7または=NHであり;
R3が、独立して、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−CN、−NHC(O)R4、−NH−C(=N−CN)R4、−NHC(S)R4、−NR5R6、−RNR5R6、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−RC(O)OR4、−C(O)OR4、−C(O)R4、−C(O)NR5R6、−NHS(O)2R4、−S(O)2NR5R6、−NHC(=NH)R4および構造式:
【化3】
から選択され、ここに、該アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく;
R4が、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−RR3、−NR12R13および−NR7(R10NR12R13)から選択され、ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく;
R5が、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シアノアルキル、−R10R11、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−NHC(O)OR12、−R10NHC(O)OR12、−R10NHC(O)NR12R13および−R10C(O)OR12から選択され、ここに、該アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく;
R6が、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シアノアルキル、−R10R11、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−C(O)OR12および−R10C(O)NR12R12から選択され、ここに、該アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく;
R7が、独立して、水素、C1−C6アルキル、−C(O)R4、アリール、ヘテロサイクリルおよび−C(O)OR12から選択され、ここに、該アルキル、アリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく;
R8が、独立して、−NR12R13または−NR7(R10NR12R13)から選択され;
R9が、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、該アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよく;
R10が、独立して、置換されていてもよいC1−C4アルキレン、好ましくは、C2−C3アルキレンから選択され;
R11が、独立して、置換されていてもよいヘテロアルキルおよびNR12R13から選択され;
R12が、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびC3−C7シクロアルキルから選択され、ここに、該アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよく;
R13が、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびC3−C7シクロアルキルから選択され、ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよい、
式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を提供する。
【0014】
本発明の第6の態様において、治療的に有効な量の式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体、ならびに1つまたはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤を含んでなる医薬組成物を提供する。
【0015】
本発明の第7の態様において、哺乳類における、少なくとも1つの不適当なTIE−2、VEGFR−2およびVEGFR−3キナーゼ活性により介在される障害の治療方法であって、該哺乳類に、治療的に有効な量の式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を投与することを含む方法を提供する。
【0016】
本発明の第8の態様において、治療において用いるための式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を提供する。
【0017】
本発明の第9の態様において、少なくとも1つの不適当なTIE−2、VEGFR−2およびVEGFR−3キナーゼ活性により介在される障害の治療において用いるための医薬の製造における式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体の使用を提供する。
【0018】
本発明の第10の態様において、少なくとも1つの不適当なTIE−2、VEGFR−2およびVEGFR−3キナーゼ活性により介在される障害の治療方法であって、該哺乳類に、治療的に有効な量の(i)式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体および(ii)成長因子受容体機能を阻害する薬剤を投与することを含む方法を提供する。
【0019】
本発明の第1一の態様において、哺乳類おける、不適当な血管新生により特徴付けられる障害の治療方法であって、該哺乳類に、治療的に有効な量の式(I)で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体を投与することを含む方法を提供する。
本発明の他の態様は、この開示から明らかだろう。
【0020】
(発明の詳細な記載)
付与された特許、公開および未公開の特許出願、ならびに他の刊行物を含め、本明細書において引用または参照するすべての文書を参照により本明細書に記載されているものとする。
【0021】
本明細書の用語「有効量」は、例えば研究者や医師により調べられる組織、系またはヒトの生物学的または医学的応答を誘発する薬剤または医薬の量を意味する。さらに、用語「治療的に有効な量」は、そのような量を与えられていない対応する対象と比較して、疾患、障害または副作用の改善された治療、治癒、予防または改善を生じさせ、あるいは疾患または障害の進行速度を低下させる量を意味する。該用語は正常な生理学的機能を促進するに有効な量もその範囲に包含する。
【0022】
本明細書において、式(I)中のピラゾロ[3,4−d]ピリミジン骨格の番号付けは下記構造式に示すとおりである。
【化4】
【0023】
本明細書において用いられる場合、「アルキル」なる用語は、C1−C6アルキル、C1−C6ヒドロキシアルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルファニル、C1−C6アルキルスルフェニル、C1−C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはC1−C6ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、1〜12個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる場合、「アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ペンチル、イソペンチル等が挙げられる。
【0024】
本明細書において用いられる場合、「C1−C6アルキル」なる用語は、1〜6個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルキル基を意味する。本発明において有用な分枝鎖または直鎖「C1−C6アルキル」の例としては、限定するものではないが、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、イソブチル、n−ブチル、t−ブチル、n−ペンチルおよびイソペンチルが挙げられる。
【0025】
本明細書において用いられる場合、「アルキレン」なる用語は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルファニル、C1−C6アルキルスルフェニル、C1−C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびC1−C6ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、1〜10個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の2価炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる場合、「アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレン、n−プロピレン、n−ブチレン等が挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「C1−C6アルキレン」および「C1−C3アルキレン」なる用語は、それぞれ1〜6個および1〜3個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルキレン基を意味する。本発明において有用な「C1−C3アルキレン」の例としては、限定するものではないが、メチレン、エチレンおよびn−プロピレンが挙げられる。
【0026】
本明細書において用いられる場合、「アルケニル」なる用語は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルファニル、C1−C6アルキルスルフェニル、C1−C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびC1−C6ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、2〜10個の炭素原子および少なくとも1つの二重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる場合、「アルケニル」の例としては、エテニル、プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルおよびイソブテニルが挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「C2−C6アルケニル」なる用語は、2〜6個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルケニル基を意味する。本発明において有用な「C2−C6アルケニル」の例としては、限定するものではないが、エテニル、プロペニル、1−ブテニル、2−ブテニルおよびイソブテニルが挙げられる。
【0027】
本明細書において用いられる場合、「アルケニレン」なる用語は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルファニル、C1−C6アルキルスルフェニル、C1−C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびC1−C6ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、2〜10個の炭素原子および1つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分枝鎖の2価炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる場合、「アルケニレン」の例としては、限定するものではないが、エテン−1,2−ジイル、プロペン−1,3−ジイル、メチレン−1,1−ジイル等が挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「C2−C6アルケニレン」および「C2−C3アルケニレン」なる用語は、それぞれ、2〜6個および2〜3個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルケニレン基を意味する。本発明において有用な「C2−C3アルケニレン」の例としては、限定するものではないが、エテン−1,2−ジイル、プロペン−1,3−ジイル、メチレン−1,1−ジイル等が挙げられる。
【0028】
本明細書において用いられる場合、「アルキニル」なる用語は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルファニル、C1−C6アルキルスルフェニル、C1−C6アルキルスルホニル、オキソ、アリール、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびC1−C6ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、2〜10個の炭素原子および少なくとも1つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の炭化水素基を意味する。本明細書において用いられる場合、「アルキニル」の例としては、限定するものではないが、アセチレニル、1−プロピニル、1−ブチニル、2−ブチニル、1−ペンチニルおよび1−ヘキシニルが挙げられる。
【0029】
本明細書において用いられる場合、「アルキニレン」なる用語は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルファニル、C1−C6アルキルスルフェニル、C1−C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびC1−C6ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、2〜10個の炭素原子および1つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分枝鎖の2価炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる場合、「アルキニレン」の例としては、限定するものではないが、エチレン−1,2−ジイル、プロピン−1,3−ジイル等が挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「C2−C6アルキニレン」および「C2−C3アルキニレン」なる用語は、それぞれ、2〜6個および2〜3個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルキニレン基を意味する。本発明において有用な「C2−C3アルキニレン」の例としては、限定するものではないが、エチレン−1,2−ジイル、プロピン−1,3−ジイル等が挙げられる。
【0030】
本明細書において用いられる場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素(F)、塩素(Cl)、臭素(Br)またはヨウ素(I)を意味し、「ハロ」なる用語は、ハロゲンラジカル、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドを意味する。
【0031】
本明細書において用いられる場合、「C1−C6ハロアルキル」なる用語は、上記と同意義のハロ基により置換されている、1〜6個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルキル基を意味する。本発明において有用な、直鎖または分枝鎖の「C1−C6ハロアルキル」基の例としては、限定するものではないが、1つまたはそれ以上のハロ、例えばフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨウドにより独立して置換されている、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチルおよびn−ブチル、例えばトリフルオロメチルが挙げられる。
【0032】
本明細書において用いられる場合、「C3−C7シクロアルキル」なる用語は、3〜7個の炭素原子を有し、結合できるようにC1−C6アルキルリンカーを含んでいてもよく、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルファニル、C1−C6アルキルスルフェニル、C1−C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、非芳香族環状炭化水素基を意味する。該C1−C6アルキル基は上記と同意義である。代表的な「C3−C7シクロアルキル」は、限定するものではないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルを含む。
【0033】
本明細書において用いられる場合、「C3−C7シクロアルキレン」なる用語は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルファニル、C1−C6アルキルスルフェニル、C1−C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、3〜7個の炭素原子を有する2価の非芳香族環状炭化水素基を意味する。本明細書で用いられる場合、「シクロアルキレン」の例としては、限定するものではないが、シクロプロピル−1,1−ジイル、シクロプロピル−1,2−ジイル、シクロブチル−1,2−ジイル、シクロペンチル−1,3−ジイル、シクロヘキシル−1,4−ジイル、シクロヘプチル−1,4−ジイルまたはシクロオクチル−1,5−ジイル等が挙げられる。
【0034】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロサイクリック」または「ヘテロサイクリル」なる用語は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルファニル、C1−C6アルキルスルフェニル、C1−C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンまたはC1−C6ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、S、SO、SO2、O、NまたはN−オキシドから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子置換を含有する、3〜12員環を意味する。かかる環は飽和であってもよく、あるいは、1またはそれ以上の飽和部分を有していてもよい。かかる環は1つまたはそれ以上の別の「ヘテロサイクリック」環(複数でも可)、アリール環(ベンゼン環を含む)、ヘテロアリール環またはシクロアルキル環(複数でも可)に縮合していてもよい。「ヘテロサイクリック」の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン、ピラン、1,4−ジオキサン、1,3−ジオキサン、ピペリジン、ピロリジン、モルホリン、テトラヒドロチオピラン、テトラヒドロチオフェン等が挙げられる。
【0035】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロサイクリレン」なる用語は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルファニル、C1−C6アルキルスルフェニル、C1−C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、ニトロ、シアノ、ハロゲンおよびC1−C6ペルフルオロアルキルを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、S、SO、SO2、O、NまたはN−オキシドから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有する不飽和の3〜12員環ジラジカルを意味する。かかる環は、1またはそれ以上の不飽和部分を有する。かかる環は、1つまたはそれ以上の置換されていてもよい、アリール環(ベンゼン環を含む)、ヘテロサイクリック環、ヘテロアリール環またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。「ヘテロサイクリレン」の例としては、限定するものではないが、テトラヒドロフラン−2,5−ジイル、モルホリン−2,3−ジイル、ピラン−2,4−ジイル、1,4−ジオキサン−2,3−ジイル、1,3−ジオキサン−2,4−ジイル、ピペリジン−2,4−ジイル、ピペリジン−1,4−ジイル、ピロリジン−1,3−ジイル、モルホリン−2,4−ジイル等が挙げられる。
【0036】
本明細書において用いられる場合、「アリール」なる用語は、置換されていてもよいベンゼン環または1つまたはそれ以上の置換されていてもよいベンゼン環に縮合して環系を形成する置換されていてもよいベンゼン環を意味する。典型的な任意の置換基は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6ハロアルキル、C1−C6ハロアルコキシ、C1−C6アルキルスルファニル、C1−C6アルキルスルフェニル、C1−C6アルキルスルホニル、C1−C6アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アルキルカルボキシ、アルキルカルボキサミド、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアシルにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アミノスルホニル(アルキル、アシル、アロイル、アロイルアミノ、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、アリール(アリール、ハロゲン、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキルまたはC1−C6アルキルスルホニルにより置換されていてもよい)、ウレイド、アリールウレア、アルキルウレア、シクロアルキルウレア、アルキルチオウレア、アリールオキシまたはアラルコキシにより置換されていてもよい)を含み、複数回置換するものであってもよい。かかる環または環系は、1つまたはそれ以上の置換されていてもよいアリール環(ベンゼン環を含む)またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。「アリール」基の例としては、限定するものではないが、フェニル、2−ナフチル、テトラヒドロナフチル、1−ナフチル、ビフェニル、インダニル、アントラシル、フェナントリルまたはナフチルならびにその置換誘導体が挙げられる。
【0037】
本明細書において用いられる場合、「アリーレン」なる用語は、置換されていてもよいベンゼン環ジラジカルまたは1つまたはそれ以上の置換されていてもよいベンゼン環に縮合した置換されていてもよいベンゼン環をを含有するベンゼン環系ジラジカルを意味する。典型的な任意の置換基は、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルファニル、C1−C6アルキルスルフェニル、C1−C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールおよびアリールを含む群から選択され、複数回置換するものであってもよい。かかる環または環系は、1つまたはそれ以上の置換されていてもよいアリール環(ベンゼン環を含む)またはシクロアルキル環に縮合していてもよい。「アリーレン」の例としては、限定するものではないが、ベンゼン−1,4−ジイル、ナフタレン−1,8−ジイル、アントラセン−1,4−ジイル等が挙げられる。
【0038】
本明細書において用いられる場合、「アラルキル」なる用語は、C1−C3アルキレンリンカーを介して結合した、上記と同意義のアリールまたはヘテロアリール基を意味し、ここに、C1−C3アルキレンは上記と同意義である。「アラルキル」の例としては、限定するものではないが、ベンジル、フェニルプロピル、2−ピリジルメチル、3−イソキサゾリルメチル、3−(1−メチル−5−t−ブチル−ピラジル)メチル、3−イソキサゾリルメチルおよび2−イミダゾリルエチルが挙げられる。
【0039】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリール」なる用語は、S、SO、SO2、O、NまたはN−オキシドから選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子置換を含む、置換されていてもよい単環式5〜7員の芳香環、あるいは1つまたはそれ以上の置換されていてもよいかかるヘテロアリール環、アリール環(ベンゼン環を含む)、ヘテロサイクリック環またはシクロアルキル環(例えば、二環式または三環式系)と縮合したかかる芳香族環を意味する。任意の置換基の例としては、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルファニル、C1−C6アルキルスルフェニル、C1−C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アミノスルホニル(アルキル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールアルキルまたはアリールにより置換されていてもよい)を含む群から選択され、複数回置換するものであってもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリール」基の例としては、限定するものではないが、フラニル、チオフェニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、オキサジアゾリル、オキソ−ピリジル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、ピリジル、ピリダジル、ピラジニル、ピリミジル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフェニル、インドリル、インダゾリルおよびその置換種が挙げられる。
【0040】
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアリーレン」なる用語は、5〜7員の単環式芳香族ジラジカルあるいは、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、C1−C6アルキルスルファニル、C1−C6アルキルスルフェニル、C1−C6アルキルスルホニル、オキソ、ヒドロキシ、メルカプト、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノ、カルボキシ、テトラゾリル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいカルバモイル、アルキルまたはアリールにより置換されていてもよいアミノスルホニル、アシル、アロイル、ヘテロアロイル、アシルオキシ、アロイルオキシ、ヘテロアロイルオキシ、アルコキシカルボニル、ニトロ、シアノ、ハロゲン、C1−C6ペルフルオロアルキル、ヘテロアリールまたはアリールを含む群から選択される置換基により複数回置換されていてもよい、S、SO、SO2、O、NまたはN−オキシドから選択される1つまたはそれ以上のヘテロ原子置換を含有する多環式芳香族ジラジカルを意味する。多環式芳香族系ジラジカルに関して、1つまたはそれ以上の環は、1つまたはそれ以上のヘテロ原子を含有していてもよく、1つまたはそれ以上の環は、アリール、ヘテロサイクリック、ヘテロアリールまたはシクロアルキルであってもよい。本明細書で用いられる「ヘテロアリーレン」の例としては、フラン−2,5−ジイル、チオフェン−2,4−ジイル、1,3,4−オキサジアゾール−2,5−ジイル、1,3,4−チアジアゾール−2,5−ジイル、1,3−チアゾール−2,4−ジイル、1,3−チアゾール−2,5−ジイル、ピリジン−2,4−ジイル、ピリジン−2,3−ジイル、ピリジン−2,5−ジイル、ピリミジン−2,4−ジイル、キノリン−2,3−ジイル等が挙げられる。
【0041】
本明細書において用いられる場合、「アルコキシ」なる用語は、Raが上記と同意義であるRaO−基を意味し、「C1−C6アルコキシ」なる用語は、アルキル基が1〜6個の炭素原子を含有する、上記と同意義のアルコキシ基を意味する。典型的には、本発明で有用なC1−C6アルコキシ基は、限定するものではないが、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシおよびt−ブトキシが挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「アラルコキシ」なる用語は、RbRaO−基を意味し、ここに、Raはアルキルであり、Rbは上記と同意義のアリールである。
本明細書において用いられる場合、「アリールオキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のアリールである、RaO−基を意味する。
【0042】
本明細書において用いられる場合、「ウレイド」なる用語は、−NHC(O)NH2基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アリールウレア」なる用語は、Raが上記と同意義のアリールである、−NHC(O)NHRa基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アリールチオウレア」なる用語は、Raが上記と同意義のアリールである、−NHC(S)NHRa基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アルキルウレア」なる用語は、Raが上記と同意義のアルキルである、−NHC(O)NHRa基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「シクロアルキルウレア」なる用語は、Raが上記と同意義のシクロアルキルである、−NHC(O)NHRa基を意味する。
【0043】
本明細書において用いられる場合、「C3−C7シクロアルコキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のC3−C7シクロアルキルである、RaO−基を意味する。典型的には、本発明で有用なC3−C7シクロアルコキシ基は、限定するものではないが、シクロプロポキシ、シクロブトキシおよびシクロペントキシが挙げられる。
本明細書において用いられる場合、「ハロアルコキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のハロアルキルである、RaO−基を意味し、「C1−C6ハロアルコキシ」なる用語は、上記と同意義のハロアルコキシ基を意味し、ここに、ハロアルキル基は、1〜6個の炭素原子を含有する。典型的には、本発明において有用なC1−C6ハロアルコキシ基は、限定するものではないが、トリフルオロメトキシが挙げられる。
【0044】
本明細書において用いられる場合、「アルキルスルファニル」なる用語は、Raが上記と同意義のアルキルである、RaS−基を意味し、「C1−C6アルキルスルファニル」なる用語は、アルキル基が1〜6個の炭素原子を含有する上記と同意義のアルキルスルファニル基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ハロアルキルスルファニル」なる用語は、Raが上記と同意義のハロアルキルである、RaS−基を意味し、「C1−C6ハロアルキルスルファニル」なる用語は、アルキル基が1〜6個の炭素原子を含有する上記と同意義のハロアルキルスルファニル基を意味する。
【0045】
本明細書において用いられる場合、「アルキルスルフェニル」なる用語は、Raが上記と同意義のアルキルである、RaS(O)−基を意味し、「C1−C6アルキルスルフェニル」なる用語は、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有する上記と同意義のアルキルスルフェニル基を意味する。
【0046】
本明細書において用いられる場合、「アルキルスルホニル」なる用語は、Raが上記と同意義のアルキルである、RaS(O)2−基を意味し、「C1−C6アルキルスルホニル」なる用語は、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有する上記と同意義のアルキルスルホニル基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アルキルスルホニルアミノ」なる用語は、Raが上記と同意義のアルキルである、−NHS(O)2Ra基を意味し、「C1−C6アルキルスルホニルアミノ」なる用語は、アルキル基が1〜6個の炭素原子を有する上記と同意義のアルキルスルホニルアミノ基を意味する。
【0047】
本明細書において用いられる場合、「アリールスルホニルアミノ」なる用語は、Raが上記と同意義のアリールである、−NHS(O)2Ra基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アルキルカルボキシアミド」なる用語は、Raが上記と同意義のアルキル、アリールまたはヘテロアリールにより置換されているアルキル、アミノまたはアミノである、−NHC(O)Ra基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アルキルカルボキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のアルキルである、−C(O)Ra基を意味する。
【0048】
本明細書において用いられる場合、「オキソ」なる用語は、=O基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「メルカプト」なる用語は、−SH基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「カルボキシ」なる用語は、−C(O)OH基を意味する。
【0049】
本明細書において用いられる場合、「シアノ」なる用語は、−CN基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「シアノアルキル」なる用語は、Raが上記と同意義のアルキルである、−RaCN基を意味する。典型的には、本発明において有用な「シアノアルキル」基は、限定するものではないが、シアノメチル、シアノエチルおよびシアノイソプロピルを含む。
【0050】
本明細書において用いられる場合、「アミノスルホニル」なる用語は、−S(O)2NH2基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「カルバモイル」なる用語は、−C(O)NH2基を意味する。
【0051】
本明細書において用いられる場合、「スルファニル」なる用語は、−S−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「スルフェニル」なる用語は、−S(O)−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「スルホニル」なる用語は、−S(O)2−または−SO2−基を意味する。
【0052】
本明細書において用いられる場合、「アシル」なる用語は、Raが上記と同意義のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである、RaC(O)−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アロイル」なる用語は、Raが上記と同意義のアリールである、RaC(O)−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アロイルアミノ」なる用語は、Raが上記と同意義のアリールである、RaC(O)NH−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアロイル」なる用語は、Raが上記と同意義のヘテロアリールである、RaC(O)−基を意味する。
【0053】
本明細書において用いられる場合、「アルコキシカルボニル」なる用語は、Raが上記と同意義のアルキルである、RaOC(O)−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「アシルオキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のアルキル、シクロアルキルまたはヘテロサイクリルである、RaC(O)O−基を意味する。
【0054】
本明細書において用いられる場合、「アロイルオキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のアリールである、RaC(O)O−基を意味する。
本明細書において用いられる場合、「ヘテロアロイルオキシ」なる用語は、Raが上記と同意義のヘテロアリールである、RaC(O)O−基を意味する。
【0055】
本明細書において用いられる場合、「ていてもよい」は、その次に記載されるイベント(複数でも可)が起こっても起こらなくてもよく、起こるイベント(複数でも可)および起こらないイベントの両方を含む。
【0056】
本明細書において用いられる場合、「生物学的に機能する誘導体」なる用語は、本発明の化合物のいずれの医薬上許容される誘導体、例えば、哺乳類に投与した場合に、本発明の化合物またはその活性代謝物を供与(直接的または間接的に)することができる、エステルまたはアミドを意味する。かかる誘導体は、過度の実験なしにBurger’s Medicinal ChemistryおよびDrug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles and Practice(出典明示して本明細書に組み入れる)の教示を参照して、当業者には明らかである。
【0057】
本明細書において用いられる場合、「溶媒和物」なる用語は溶質(本発明において、式(I)で示される化合物またはその塩もしくは生物学的に機能する誘導体)および溶媒により形成される種々の化学量論の複合体を意味する。本発明の目的のためのかかる溶媒は、溶質の生物学的活性を妨害してはならない。適当な溶媒の例としては、限定するものではないが、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。好ましくは、用いられる溶媒は、医薬上許容される溶媒である。適当な医薬上許容される溶媒の例としては、限定するものではないが、水、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、用いられる溶媒は水である。
【0058】
本明細書において用いられる場合、「置換された」なる用語は、指定の置換基(複数でも可)での置換をいい、特記しないかぎり複数回置換することができる。
【0059】
本明細書に記載のある種の化合物は、1つまたはそれ以上のキラル原子を含有しているか、または別に2種のエナンチオマーとして存在することができる。本発明の化合物はエナンチオマー混合物ならびに精製エナンチオマーまたはエナンチオマー豊富化混合物を含む。また、上記式(I)により示される化合物の個々の異性体ならびに完全にまたは部分的に平衡化されたそれらの混合物も本発明の範囲内に含まれる。また、本発明は、1個またはそれ以上のキラル中心が反転した、その異性体との混合物としての上記式で示される化合物の個々の異性体も範囲内に含む。また、式(I)で示される化合物のすべての互変異性体および互変異性体混合物も式(I)で示される化合物の範囲内に含まれることが理解される。
【0060】
本命支所において、式(I)で示される化合物をいう場合、特記しない限り、A、D、R、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R10、R11、R12またはR13に関して上記に定義されたような式(I)の範囲内のすべての化合物を意味する。
【0061】
本発明の好ましい具体例は、式(I):
【化5】
[式中:
Aは、少なくとも1つの−NHC(O)R8、−NHS(O)2R9または−NHC(S)R8基により置換されており、さらに置換されていてもよい、アリールまたはヘテロアリールであり;
Dは、水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−RR3、−C(O)OR4、−C(O)NR5R6または−C(O)R4であり、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく;
Rは、独立して、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレンまたはC2−C6アルキニレンから選択され;
R1は、−NR7R7または−NR7(R10NR12R13)であり;
R2は、H、−NR7R7または=NHであり;
R3は、独立して、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−CN、−NHC(O)R4、−NH−C(=N−CN)R4、−NHC(S)R4、−NR5R6、−RNR5R6、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−RC(O)OR4、−C(O)OR4、−C(O)R4、−C(O)NR5R6、−NHS(O)2R4、−S(O)2NR5R6、−NHC(=NH)R4および構造式:
【化6】
(式中、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルコキシ、ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよい)
から選択され;
R4は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−RR3、−NR12R13および−NR7(R10NR12R13)から選択され、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく;
R5は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シアノアルキル、−R10R11、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−NHC(O)OR12、−R10NHC(O)OR12、−R10NHC(O)NR12R13および−R10C(O)OR12から選択され、ここに、アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく;
R6は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シアノアルキル、−R10R11、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−C(O)OR12および−R10C(O)NR12R12から選択され、ここに、アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく;
R7は、独立して、水素、C1−C6アルキル、−C(O)R4、アリール、ヘテロサイクリルおよび−C(O)OR12から選択され、ここに、アルキル、アリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく;
R8は、独立して、−NR12R13または−NR7(R10NR12R13)から選択され;
R9は、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここに、アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよく;
R10は、独立して、置換されていてもよいC1−C4アルキレンから選択され;
R11は、独立して、置換されていてもよいヘテロアルキルおよび−NR12R13から選択され;
R12は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびC3−C7シクロアルキルから選択され、ここに、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよく;
R13は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびC3−C7シクロアルキルから選択され、ここに、アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよい]
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体である。
【0062】
特に好ましい具体例において、化合物は、
Aが、少なくとも1つの−NHC(O)R8、−NHS(O)2R9または−NHC(S)R8基により置換されている(好ましくは、パラ位で)、アリール、好ましくは、フェニルであり、該アリールはさらに置換されていてもよく;
Dが、C1−C6アルキルまたは−RR3であり、ここに、RはC1−C6アルキレンであり、R3はアリール、好ましくは、C1−C3アルキルまたはベンジルであり;
R1が−NR7R7であり、ここに、R7の一方はHであり、他方は:
置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいフェニル、R4がC1−C6アルキル(特に、C1−C3アルキル)である−C(O)R4およびヘテロサイクリルから選択され;
R2がHである;
化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体である。
【0063】
一の好ましい具体例において、式(I)で示される化合物は:
Aが、−NHC(O)R8によりパラ置換されており、さらに置換されていてもよいフェニルであり;
R8が−NHR13であり;
R13が、アリールまたはヘテロアリールであり、該アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよく;
DがC1−C6アルキルまたはアラルキルであり;
R1がNHR7であり;
R7が、1つまたはそれ以上のヘテロサイクリル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、−NR5R6(ここに、R5およびR6は、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、アリール、−NHS(O)2R4、−NHC(O)R4または−NHC(=NH)R4(ここに、R4は、C1−C6アルキルおよびHから選択される)により置換されているC1−C6アルキル;置換されていてもよいフェニル;R4がC1−C6アルキル(特に、C1−C3アルキル)である−C(O)R4;またはヘテロサイクリルであり;ここに、該ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルおよびアリールはいずれも置換されていてもよく;
R2がHである;
ウレアまたはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体である。
【0064】
かかるウレア化合物は:
部Aにおいて、任意の置換基が、C1−C6アルキル、ハロ、およびトリフルオロメチル、例えばメチル、フルオロ、トリフルオロメチルから選択される1つまたはそれ以上の基、好ましくは1つの基であり;
R13が、ハロ、トリフルオロメチル、C1−C6アルキル、R4がC1−C6アルキル(例えば、フルオロ、クロロ、トリフルオロメチル、エチル、アセチル)であるC(O)R4により好ましくは一または二置換されていてもよいフェニル;イソキサゾール−3−イル;またはナフチル;
Dが、メチル、イソプロピルまたはベンジルであり;
R7が、ヒドロキシエチル、5−ヒドロキシペンチル、3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、2−((フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸)エチル、2−オキソピロリジン−2−イル−プロピル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)プロピル、3−(2−メチル−ピペラジン−1−イル)プロピル、(3−ピロリジン−1−イル)プロピル、(4−ピロリジン−1−イル)ブチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)エチル、1−メチル−1H−ピロール−2イル−エチル、(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、3−イミダゾール−1−イル−プロピル、2−(1H−イミダゾール−4−イル)エチル、2−(3−メチル−3H−イミダゾール−4イル)エチル、3−モルホリン−4イル−プロピル、2−モルホリン−4−イル−エチル、2−ピリジン−4−イル−エチル、2−ピリジン−3−イル−エチル、2−ピリジン−2−イル−エチル、ピリジン−4−イル−メチル、ピリジン−3イル−メチル、2−メトキシ−エチル、2−ジエチルアミノ−エチル、4−ジエチルアミノ−ブチル、3−ジメチルアミノ−プロピル、3−ジエチルアミノ−プロピル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、(1−メチル−ピペリジン−4−イル)、アセチル、ベンジル、2−フェニルエチル、3−クロロフェニル、プロピルメタンスルホンアミド、ブチルメタンスルホンアミド、2−アセチルアミノ−エチルまたは4−グアニジノ−ブチルである化合物を含む。
【0065】
別の特別に好ましい具体例において、式(I)で示される化合物は:
Aが、−NHS(O)2R9によりパラ置換されており、さらに置換されていてもよい、フェニルであり;
R9が、置換されていてもよい、フェニルまたはチオフェンであり;
DがC1−C6アルキルであり;
R1が−NHR7であり;
R7が、1つまたはそれ以上のヘテロサイクリル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、−NR5R6(ここに、R5およびR6は、独立して、HまたはC1−C6アルキル、アリール、−NHS(O)2R4、−NHC(O)R4または−NHC(=NH)R4であり、ここに、R4は、C1−C6アルキルおよびHから選択される)により置換されているC1−C6アルキル;置換されているフェニル;R4がC1−C6アルキル(特に、C1−C3アルキル)である−C(O)R4;またはヘテロサイクリル;特に、1つまたはそれ以上のヘテロサイクリル、ヒドロキシ、−NR5R6(ここに、R5およびR6は、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、−NHS(O)2R4、−NHC(O)R4または−NHC(=NH)R4(ここに、R4は、C1−C6アルキルおよびHから選択される)により置換されているC1−C6アルキル;R4がC1−C6アルキル(特に、C1−C3アルキル)である−C(O)R4;またはヘテロサイクリルであり;ここに、いずれの該ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルおよびアリールも置換されていてもよく;
R2がHである;
スルホンアミドまたはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体である。
【0066】
かかるスルホンアミドは:
Aが、−NHS(O)2R9によりパラ置換されているフェニルであり;
R9が、ハロにより置換、好ましくは一または二置換されている、例えば、クロロ−置換フェニルまたはクロロ−置換チオフェン(特に、ジ−クロロ−置換フェニルまたはチオフェン)であり;
Dが、メチルまたはイソプロピルであり;
R7が:
3−ヒドロキシプロピル、4−ヒドロキシブチル、2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチル、2−オキソピロリジン−2−イル−プロピル、3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)プロピル、3−(2−メチル−ピペラジン−1−イル)プロピル、(3−ピロリジン−1−イル)プロピル、(4−ピロリジン−1−イル)ブチル、2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)エチル、1−メチル−1H−ピロール−2イル−エチル、(2−オキソイミダゾリジン−1−イル)エチル、3−イミダゾール−1−イル−プロピル、3−モルホリン−4イル−プロピル、2−モルホリン−4−イル−エチル、(1−メチル−ピペリジン−4−イル)、3−ジメチルアミノ−プロピル、3−ジエチルアミノ−プロピル、3−アミノプロピル、4−アミノブチル、アセチル、4−メタンスルホニルアミノ−ブチル、2−アセチルアミノ−エチルまたは4−グアニジノ−ブチルである、
化合物を含む。
【0067】
別の特に好ましい具体例において、式(I)で示される化合物は:
Aが、−NHC(S)R8によりパラ置換されており、さらに置換されていてもよいフェニルであり;
R8が−NHR13であり;
R13が置換されていてもよいフェニルであり;
DがC1−C6アルキルまたはアラルキルであり;
R1がNHR7であり;
R7が、1つまたはそれ以上のヘテロサイクリル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、−NR5R6(ここに、R5およびR6は、独立して、HまたはC1−C6アルキルである)、アリール、−NHS(O)2R4、−NHC(O)R4または−NHC(=NH)R4(ここに、R4は、C1−C6アルキルおよびHから選択される)により置換されているC1−C6アルキル;置換されていてもよいフェニル;R4がC1−C6アルキル(特に、C1−C3アルキル)である−C(O)R4;またはヘテロサイクリル;特に、1つまたはそれ以上のヘテロサイクリルにより置換されているC1−C6アルキルであり;ここに、いずれの該ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルおよびアリールも置換されていてもよく;
R2がHである;
チオウレアまたはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体である。
【0068】
かかるチオウレアは:
部Aにおいて、任意の置換基がC1−C6アルキル、例えば、メチル、好ましくは1つのかかる置換基であり;
R13が、トリフルオロメチルにより置換、好ましくは一または二置換されているフェニルであり;
Dが、メチルまたはベンジルであり;
R7が、2−モルホリン−4−イル−エチルである、
化合物を含む。
【0069】
本発明の化合物の特定の例としては、下記の実施例29〜58、61〜68、70、71、77、78、81〜101、103〜122、127〜132および134〜163の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生物学的に機能する誘導体が挙げられる。
【0070】
典型的には、本発明の塩は医薬上許容される塩である。用語「医薬上許容される塩」に包含される塩は本発明の化合物の無毒の塩をいう。本発明の化合物の塩は、式(I)の化合物中の置換基上の窒素に由来する酸付加塩を含みうる。代表的な塩は下記の塩を包含する:アセタート、ベンゼンスルホナート、ベンゾアート、ビカルボナート、ビスルファート、ビタルタラート、ボラート、ブロミド、カルシウムエデタート、カムシラート、カルボナート、クロリド、クラブラナート、シトラート、ジヒドロクロリド、エデタート、エディシラート、エストラート、エシラート、フマラート、グルセプタート、グルコナート、グルタマート、グリコリルアルサニラート、ヘキシルレゾルシナート、ヒドラバミン、ヒドロブロミド、ヒドロクロリド、ヒドロキシナフトラート、ヨージド、イセチオナート、ラクタート、ラクトビオナート、ラウラート、マラート、マレアート、マンデラート、メシラート、メチルブロミド、メチルニトラート、メチルスルファート、モノカリウムマレアート、ムカート、ナプシラート、ニトラート、N−メチルグルカミン、アキサラート、パモアート(エムボナート)、パルミタート、パントテナート、ホスファート/ジホスファート、ポリガラクツロナート、カリウム塩、サリチラート、ナトリウム塩、ステアラート、スバセタート、スクシナート、タンナート、タルタラート、テオクラート、トシラート、トリエチオジド、トリメチルアンモニウム塩およびバレラート。医薬上許容されない他の塩は本発明の化合物の製造に有用であり得、これらは本発明のさらなる態様を形成する。
【0071】
治療用途に、治療上有効な量の式(I)の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体をそのまま化学物質として投与してもよいが、有効成分を医薬組成物として提供することができる。したがって、さらに本発明は、治療上有効な量の式(I)の化合物および/またはその塩、溶媒和物および/または生理学的に機能する誘導体、ならびに1種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体は上記のものである。担体、希釈剤または賦形剤は、処方の他の成分に適合し、その受容者に悪影響を及ぼさないという意味で許容されるものでなくてはならない。本発明のもう1つの貸与において、式(I)の化合物および/またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体を1種またはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合することを特徴とする医薬処方の製造方法も提供される。
【0072】
あらかじめ決められた量の有効成分を含む単位剤形として医薬処方を提供してもよい。そのような単位は、処置すべき症状、投与経路ならびに患者の年齢、体重および状態にもよるが、例えば0.5mgないし1g、好ましくは1mgないし700mg、より好ましくは5mgないし100mgの式(I)の化合物を含む。好ましい単位用量処方は、本発明計に示したような1日分の有効成分の用量またはそれ以下の用量、あるいはその何分の1かを含むものである。さらにそのうえ、製薬分野においてよく知られたいずれかの方法によってかかる医薬処方を調製してもよい。
【0073】
適切な経路、例えば、経口(ほほ側または舌下を包含)、直腸、鼻腔内、局所(ほほ側、舌下または経皮を包含)、膣または非経口(皮下、筋肉内、静脈内または経皮を包含)経路で医薬処方を投与することができる。製薬分野で知られた方法、例えば、有効成分を担体または賦形剤と混合することによりかかる処方を製造することができる。
【0074】
例えば、経口投与用の医薬処方を、カプセルまたは錠剤のごとき個々の単位として、粉末または顆粒として、水性または非水性液体中の溶液または懸濁液として、可食性泡状物質またはホイップとして、あるいは水中油液体エマルジョンまたは油中水液体エマルジョンとして提供してもよい。
【0075】
例えば、錠剤またはカプセル形態での経口投与には、エタノール、グリセロール、水等のごとき経口用の無毒の医薬上許容される不活性担体と活性薬剤成分を混合することができる。化合物を適当な微細サイズにまで粉砕し、次いで、同様に粉砕された可食性炭水化物、例えば、デンプンまたはマンニトールと混合することにより粉末を調製する。香料、保存料、分散剤および着色料が含まれていてもよい。
【0076】
上記のごとく粉末混合物を調製し、次いで、ゼラチンシースに充填することによりカプセルを製造する。充填操作の前に、コロイド状シリカ、タルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムまたは固体ポリエチレングリコールのごときグライダントおよび滑沢剤を粉末混合物に添加してもよい。アガー−アガー、炭酸カルシウムまたは炭酸ナトリウムのごとき崩壊剤または可溶化剤を添加して、カプセルが飲み込まれた場合の医薬の利用可能性を改善してもよい。
【0077】
そのうえ、所望あるいは必要な場合には、適当な結合剤、滑沢剤、崩壊剤および着色料を混合物中に含有させてもよい。適当な結合剤はデンプン、ゼラチン、グルコースまたはベータラクトースのごとき天然糖類、コーン甘味料、アラビアゴム、トラガカントまたはアルギン酸ナトリウムのごとき天然および合成ガム類、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウ等を包含する。これらの剤形に使用する滑沢剤はオレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。崩壊剤はデンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタンガム等を包含するが、これらに限らない。
【0078】
粉末混合物を調製し、顆粒化またはスラッジ化させ、滑沢剤および崩壊剤を添加し、錠剤化させることにより錠剤を処方する。適当には粉砕された化合物を上記希釈剤または基材と混合し、次いで、所望によりカルボキシメチルセルロース、アリジナート、ゼラチンまたはポリビニルピロリドンのごとき結合剤、パラフィンのごとき溶解遅延剤、第4級塩のごとき吸収促進剤および/またはベントナイト、カオリンまたは燐酸二カルシウムのごとき吸着剤と混合することにより粉末混合物を調製する。糖蜜、デンプンペースト、アラビアゴム漿剤またはセルロース性もしくはポリマー性物質の溶液のごとき結合剤とともに湿らせ、次いで、ふるいにかけることにより粉末混合物を顆粒化させることができる。顆粒化に対する別法として、粉末混合物を錠剤形成器にかけ、不完全にスラッジ化された結果物を壊して顆粒とすることができる。ステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱油を添加することにより顆粒を滑沢化させて錠剤形成ダイスへの粘着を防止することができる。その後、滑沢化された混合物を錠剤に圧縮する。本発明の化合物を自由に流動する不活性担体と混合し、顆粒化またはスラッジ化工程を経ずに直接圧縮して錠剤としてもよい。シェラックのシーリングコートを含む透明または半透明保護コーティング、糖類またはポリマー性物質のコーティングならびにロウの艶出しコーティングを施してもよい。これらのコーティングに色素を添加して異なる単位用量を区別するようにしてもよい。
【0079】
シロップおよびエリキシルのごとき経口用液体を投与単位形態として調製することができ、一定量があらかじめ決められた量の化合物を含有するようにしてもよい。化合物を適当な着香水溶液に溶解することによりシロップを調製することができ、無毒のアルコール担体を用いることによりエリキシルを調製することができる。化合物を無毒の担体に分散させることにより懸濁液を処方してもよい。エトキシ化イソステアリルアルコールおよびポリオキシエチレンソルビトールエステルのごとき可溶化剤および乳化剤、保存料、ペパーミント油のごとき香料または天然甘味料またはサッカリンまたは他の人工甘味料等を添加してもよい。
【0080】
適切な場合には、経口投与用の投与単位処方をマイクロカプセルに封入してもよい。例えば、粒子状物質をポリマーまたはロウ等でコーティングあるいはそれらに包埋させることにより処方を調製して放出を延長または持続させてもよい。
【0081】
式(I)の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体を、小単層小胞、大単層小胞および多層小胞のごときリポソームデリバリーシステムの形態として投与してもよい。コレステロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのごとき種々のリン脂質からリポソームを形成することができる。
【0082】
化合物分子がカップリングされる個々の担体としてモノクローナル抗体を用いることにより式(I)の化合物ならびにその塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体をデリバリーしてもよい。標的化可能薬剤担体としての可溶性ポリマーに化合物をカップリングさせてもよい。かかるポリマーはポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシプロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミドフェノール、またはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシドポリリジンを包含する。さらにそのうえ、薬剤の制御放出を達成するのに有用な特定クラスの生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロピラン類、ポリシアノアクリラート類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブロックコポリマーに化合物をカップリングさせてもよい。
【0083】
受容者の皮膚に長時間密着する1枚ごとのパッチとして経皮投与用医薬処方を提供してもよい。例えば、Pharmaceutical Research, 1986, 3(6): 318に一般的に説明されているイオントフォレシスにより有効成分をパッチからデリバリーしてもよい。
局所投与用医薬処方を軟膏、クリーム、懸濁液、ローション、パウダー、溶液、パスタ、ゲル、スプレー、エアロゾルまたは油として処方してもよい。
【0084】
目または他の外部組織、例えば口および皮膚を治療するために、好ましくは、処方を局所用軟膏またはクリームとして適用する。軟膏として処方する場合、有効成分をパラフィン軟膏基材または水混和性軟膏基材とともに使用してもよい。別法として、有効成分を、水中油クリーム基材または油中水基材を用いてクリームとして処方してもよい。
【0085】
目への局所投与用医薬処方は点眼液を包含し、有効成分は適当な担体、特に水溶液中に溶解または懸濁される。
口への局所投与用医薬処方はロゼンジ、香錠および洗口剤を包含する。直腸投与用医薬処方を座薬または浣腸液として提供してもよい。
【0086】
鼻への投与用の医薬処方では担体は固体であり、そのような処方は例えば20ないし500ミクロンの粒子サイズを有する粗粉末を包含し、それは鼻から吸うことにより、すなわち、粉末を入れた容器を鼻に近づけて容器から鼻を通して吸入することにより投与される。鼻のスプレーまたは鼻の滴剤用の、担体が液体である適当な処方は有効成分の水性または油性溶液を包含する。
【0087】
吸入により投与するための医薬処方は微粒子ダストまたはミストを包含し、種々のタイプの一定用量の加圧エアロゾル、ネブライザーまたは吸入器によりそれらを得ることができる。
膣投与用の医薬処方をペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、パスタ、フォームまたはスプレー処方として提供してもよい。
【0088】
非経口投与用医薬処方は水性または非水性滅菌注射液を包含し、それらは抗酸化剤、バッファー、制菌剤および処方を受容者の血液と等張にする溶質を含んでいてもよく、水性および非水性滅菌懸濁液は懸濁剤および増粘剤を含んでいてもよい。処方を1回用または多回用の容器、例えば、密封アンプルおよびバイアルに入れて提供してもよく、使用直前に滅菌液体担体、例えば注射用水を添加することだけが必要な凍結乾燥状態として保存してもよい。滅菌粉末、顆粒および錠剤から即時用の注射溶液および懸濁液を調製してもよい。
【0089】
上で特に述べた成分のほかに、処方がそのタイプに応じた慣用的な他の薬剤を含んでいてもよいこと、例えば、経口投与用処方が経口投与に適した薬剤を含んでいてもよいことが理解されるべきである。
【0090】
本発明の化合物の治療上有効な量のは、例えば動物の年齢および体重、治療すべき正確な症状およびその重篤度、処方の性質、ならびに投与経路を包含する多くの因子に左右され、最終的には医師または獣医の裁量によるであろう。しかしながら、新生物、例えば直腸癌や乳癌の増殖を治療するための式(I)の化合物の有効量は、一般的には、受容者(哺乳類)体重1kgあたり1日につき0.1ないし100mg/kgの範囲であり、より通常には、受容者体重1kgあたり1日につき1ないし10mg/kgの範囲であろう。よって、体重70kgの成体哺乳類について、1日の実際の量は通常70ないし700mgであろうし、この量を1日1回あるいはより通常には1日の用量が同じになるように1日に何回か(例えば2回、3回、4回、5回または6回)に分けて投与してもよい。その塩、溶媒和物および生理学的に機能する誘導体の有効量を、式(I)の化合物の有効量の割合として決定してもよい。本明細書において言及する他の症状の治療には同様の用量が適当と考えられる。
【0091】
本発明の化合物およびそれらの塩および溶媒和物ならびにそれらの生理学的に機能する誘導体を単独で用いてもよく、あるいは本明細書で述べる症状を治療するための他の治療薬と組み合わせて用いてもよい。詳細には、抗癌剤を他の化学治療、ホルモン治療または抗体と組み合わせて、あるいはまた外科的治療および/または放射線治療とともに用いることが考えられる。よって、本発明の組み合わせ治療は、少なくとも1種の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能する誘導体の投与と、少なくとも1種の癌治療法とを含む。好ましくは、本発明の組み合わせ治療は、少なくとも1種の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能する誘導体の投与と、少なくとも1種の他の医薬上活性のある薬剤、好ましくは抗新生物剤の投与を含む。式(I)の化合物と他の医薬上活性のある薬剤を一緒に投与してもよく、別個に投与してもよく、同時にあるいはいずれかの順序で逐次に投与してもよい。所望の組み合わせ治療効果が得られるように式(I)の化合物および他の医薬上活性のある薬剤の量ならびに投与の相対的タイミングが選択されよう。
【0092】
式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能する誘導体および少なくとも1種のさらなる癌治療剤を、かかる他の抗癌治療薬とともに、同時あるいは逐次に、いずれかの治療上適切な組み合わせで用いてもよい。一の具体例において、他の抗癌治療薬は少なくとも1種の付加的な化学治療薬であり、少なくとも1種の抗新生物薬を包含する。式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物またはその生理学的に機能する誘導体と他の抗新生物薬との組み合わせ投与は、(1)両方の薬剤を含む単一の医薬組成物として、あるいは(2)それぞれが化合物の1つを含有する別個の医薬組成物として、同時に投与することによる本発明の組み合わせであってもよい。別法として、まず1の抗新生物薬を投与し、次に他の薬剤を投与する(あるいはその逆)逐次的組み合わせ投与を行ってもよい。かかる逐次投与は時間的に近いものであっても、遠いものであってもよい。
【0093】
抗新生物薬は、細胞周期特異的様式で抗新生物効果を誘発するもの、すなわちフェーズ特異的で細胞周期の特定のフェーズにおいて作用するものであってよく、あるいはDNAに結合し、非細胞周期特異的様式で作用するもの、すなわち非細胞周期特異的で他の機構により作動するものであってもよい。
【0094】
式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体との組み合わせにおいて有用な抗新生物薬は下記のものを包含する:
【0095】
(1)パクリタクセルおよびそのアナログであるドセタキセルのごときジテルペノイド;ビンブラスチン、ビンクリスチン、ビンデシンおよびビンオレルビンのごときビンカアルカロイド;エトポシドおよびテニポシドのごときエピポドフィロトキシン;5−フルオロアラシルおよびフルオロデオキシウリジンのごときフルオロピリミジン;アロプリノール、フルドゥラビン、メトトレキサート、クラドラビン、シタラビン、メルカプトプリン、およびチオグアニンのごとき代謝阻害剤;ならびに9−アミノカンプトテシン、イリノテカン、トポテカン、CPT−11および7−(4−メチルピペラジノ−メチレン)−10,11−エチレンジオキシ−20−カンプトテシンの種々の光学的形態のごときカンプトテシンを包含する細胞周期特異的抗新生物薬(これらに限らない)。
【0096】
(2)メルファラン、クロラムブシル、シクロホスファミド、メクロレタミン、ヘキサメチルメラミン、ブスルファン、カルムスチン、ロムスチンおよびダカルバジンのごときアルキル化剤;ドキソルビシン、ダウノマイシン、エピルビシン、イダルビシン、マイトマイシン−C、ダクチノマイシンおよびミソラマイシンのごとき抗腫瘍性抗生物質;ならびにシスプラチン、カルボプラチンおよびオキサリプラチンのごときプラチナ協調複合体を包含する細胞毒性化学治療薬(これらに限らない);ならびに
【0097】
(3)タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェンおよびヨードキシフェンのごとき抗エストロゲン剤;酢酸メゲストロールのごときプロゲストロゲン;アナストロゾール、レトラゾール、ボラゾールおよびエクセメスタンのごときアロマターゼ阻害剤;フルタミド、ニルタミド、ビカルタミドおよび酢酸シプロテロンのごとき抗アンドロゲン剤;酢酸ゴセレリンおよびルプロリドのごときLHRHアゴニストおよびアンタゴニスト;フィナステリドのごときテストステロン5α−ジヒドロレダクターゼ阻害剤;マリマスタットのごときメタロプロテイナーゼ阻害剤;抗プロゲストゲン剤;ウロキナーゼプラスミノーゲンアクチベーター受容体機能阻害剤;肝細胞増殖因子、erb−B2、erb−B4、上皮成長因子受容体(EGFR)、血小板由来成長因子受容体(PDGFR)、血管内皮成長因子受容体(VEGFRおよびTIE−2)の機能阻害剤(本明細書記載VEGFRおよびTIE−2阻害剤以外のもの)のごとき成長因子機能阻害剤;ならびにCDK2阻害剤およびCDK4阻害剤のごとき他のチロシンキナーゼ阻害剤を包含する他の化学治療薬(これらに限らない)。
【0098】
式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体は、プロテインキナーゼTIE−2、VEGFR−2およびVEGFR−3の少なくとも1つの阻害剤として活性がある。
【0099】
よって、本発明は、医学的治療、詳細には、不適切なTIE−2、VEGFR−2およびVEGFR−3キナーゼ活性の少なくとも1つにより媒介される疾患の治療に使用される式(I)の化合物およびその塩、溶媒和物ならびに生理学的に機能する誘導体も提供する。
【0100】
本明細書の不適切なTIE−2、VEGFR−2および/またはVEGFR−3活性とは、特定の哺乳類対象において期待される正常なTIE−2、VEGFR−2および/またはVEGFR−3活性を逸脱するTIE−2、VEGFR−2および/またはVEGFR−3活性をいう。不適切なTIE−2、VEGFR−2および/またはVEGFR−3活性は、例えば、TIE−2、VEGFR−2および/またはVEGFR−3活性の異常な上昇、あるいはTIE−2、VEGFR−2および/またはVEGFR−3活性のタイミングおよび/または制御の逸脱の形態であってもよい。かかる不適切な活性は、例えば、不適切あるいは制御されない活性化を導くプロテインキナーゼの過剰発現または変異から生じうる。さらにそのうえ、望ましくないTIE−2、VEGFR−2および/またはVEGFR−3活性は悪性のごとき異常な源中に存在しうる。すなわち、TIE−2、VEGFR−2および/またはVEGFR−3活性のレベルが不適切と考えられるほど異常である必要はなく、むしろ活性が異常な源に由来するのである。
【0101】
同様に、本明細書の不適切な血管新生とは、特定の哺乳類において考えられる正常な血管新生活性から逸脱した血管新生活性である。不適切な血管新生は、例えば、活性の異常な上昇、あるいは血管新生活性のタイミングおよび/または制御の逸脱の形態であってもよい。かかる不適切な活性は、例えば、不適切あるいは制御されない活性化を導くプロテインキナーゼの過剰発現または変異から生じうる。さらにそのうえ、望ましくない血管新生活性は悪性のごとき異常な源中に存在しうる。すなわち、血管新生活性のレベルが不適切と考えられるほど異常である必要はなく、むしろ活性が異常な源に由来するのである。
【0102】
本発明は、不適切なTIE−2、VEGFR−2および/またはVEGFR−3活性に関連した疾患の予防および/または治療のために、TIE−2、VEGFR−2および/またはVEGFR−3活性を調節、モジュレーション、または阻害する方法に関する。
【0103】
詳細には、本発明の化合物は、腫瘍増殖および転移を包含する癌の感受性のある形態の治療に有用である。さらにそのうえ、本発明の化合物を用いて、特定の既存の癌の化学治療とともに付加的あるいは相乗的効果を得ることができ、そして/あるいは特定の既存の癌の化学治療および放射線治療の有効性を回復させることができる。
【0104】
また本発明の化合物は、新血管形成および/または血管透過性に関連する疾患領域における細胞増殖により特徴付けられる、関節炎および再狭窄を包含する血管増殖性疾患;肝硬変およびアテローム性動脈硬化症を包含する線維症性疾患;糸球体腎炎、糖尿病性ネフロパシー、悪性腎硬化症、血栓性微小血管障害症候群、器官移植拒絶反応および糸球体症を包含するメサンギウム細胞増殖性疾患;乾癬、真性糖尿病、慢性の傷の治癒、炎症(例えば、リウマチ様関節炎)、卒中および神経変性疾患を包含する代謝性疾患;さらに糖尿病性網膜症;斑状変性;目の血管新生により特徴付けられる他の疾患;ならびに血管腫により特徴付けられる疾患を包含する哺乳類を苦しめる1またはそれ以上の疾患の治療に有用である。
【0105】
本発明のさらなる態様は、不適切なTIE−2、VEGFR−2およびVEGFR−3活性の少なくとも1つにより媒介される疾患に苦しむ哺乳類の治療方法を提供し、該方法は、有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体を該対象に投与することを特徴とする。好ましい具体例において、疾患は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明のこの態様は、疾患が本明細書に開示した新血管形成および/または血管透過性に関連した疾患の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳類の疾患である、かかる方法も提供する。
【0106】
本発明のさらなる態様は、癌に苦しむ哺乳類の治療方法を提供し、該方法は、有効量の式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体を該対象に投与することを特徴とする。
【0107】
本発明のさらなる態様は、不適切なTIE−2、VEGFR−2およびVEGFR−3活性の少なくとも1つにより媒介される疾患の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の使用を提供する。好ましい具体例において、疾患は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明のこの態様は、疾患が本明細書に開示した新血管形成および/または血管透過性に関連した疾患の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳類の疾患である、かかる使用も提供する。
【0108】
本発明のさらなる態様は、癌、例えば悪性腫瘍の治療のための医薬の製造における式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の使用を提供する。
本発明の化合物での治療を必要とする哺乳類は、典型的にはヒトである。
【0109】
もう1つの具体例において、(a)式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体、ならびに(b)成長因子受容体の機能を阻害する薬剤を組み合わせて哺乳類に投与して、不適切なTIE−2、VEGFR−2およびVEGFR−3活性の少なくとも1つにより媒介される疾患、例えば癌、例えば悪性腫瘍を治療する。かかる成長因子受容体は、例えば、EGFR、PDGFR、erbB2、erbB4、VEGFRおよび/またはTIE−2を包含する。成長因子受容体および成長因子受容体機能を阻害する薬剤は、例えば、Kath, John C., Exp. Opin. Ther. Patents (2000) 10(6):803-818 および Shawver et al DDT Vol 2, No. 2 February 1997に記載されている。
【0110】
式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体ならびに成長因子受容体機能を阻害するための薬剤を、治療上適切な組み合わせで同時または逐次的に用いてもよい。(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物、あるいは(2)1の化合物をそれぞれ含む別個の医薬組成物を同時に投与することにより、本発明の組み合わせを用いてもよい。別法として、まず1の化合物を投与し、次に他の化合物を投与する(あるいはその逆)逐次的組み合わせ投与を行ってもよい。かかる逐次投与は時間的に近いものであっても、遠いものであってもよい。
【0111】
本発明のもう1つの態様において、哺乳類における疾患を治療する方法が提供され、該疾患は不適切な血管新生により媒介されるものであり、該治療方法は治療上有効な量の式(I)の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体を該哺乳類に投与することを特徴とする。一の具体例において、不適切な血管新生活性は、不適切なVEGFR1、VEGFR2、VEGFR3またはTIE−2活性の少なくとも1つによるものである。別の具体例において、不適切な血管新生は、不適切なVEGFR−2、VEGFR−3およびTIE−2キナーゼ活性の少なくとも1つによるものである。好ましい具体例において、不適切な血管新生は、不適切なVEGFR−2およびTIE−2キナーゼ活性の少なくとも1つによるものである。さらなる具体例において、該方法は、治療上有効な量のVEGFR−2阻害剤を(I)の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体とともに投与することをさらに特徴とする。好ましくは、該疾患は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明のこの態様は、疾患が本明細書に開示した新血管形成および/または血管透過性に関連した疾患の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳類の疾患である、かかる方法も提供する。
【0112】
本発明のもう1つの態様において、哺乳類における疾患を治療する際に用いる医薬の製造における(I)の化合物またはその塩、溶媒和物または生理学的に機能する誘導体の使用が提供され、該疾患は不適切な血管新生により特徴付けられる。一の具体例において、不適切な血管形成活性は不適切なVEGFR−1、VEGFR−2、VEGFR−3またはTIE−2活性の少なくとも1つによるものである。別の具体例において、不適切な血管新生は不適切なVEGFR−2、VEGFR−3およびTIE−2キナーゼ活性の少なくとも1つによるものである。好ましい具体例において、不適切な血管新生は不適切なVEGFR−2およびTIE−2キナーゼ活性の少なくとも1つによるものである。さらなる具体例において、該使用は、該医薬を製造するためのVEGFR−2阻害剤の使用を包含する。好ましくは、該疾患は癌、例えば悪性腫瘍である。本発明のこの態様は、疾患が本明細書に開示した新血管形成および/または血管透過性に関連した疾患の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳類の疾患である、かかる使用も提供する。
【0113】
(1)両方の化合物を含む単一の医薬組成物、あるいは(2)1の化合物をそれぞれ含む別個の医薬組成物を同時に投与することにより、本発明の組み合わせを用いてもよい。別法として、まず1の化合物を投与し、次に他の化合物を投与する(あるいはその逆)逐次的組み合わせ投与を行ってもよい。かかる逐次投与は時間的に近いものであっても、遠いものであってもよい。
【0114】
標準的な化学的方法を包含する種々の方法により本発明の化合物を得ることができる。すでに定義された変数は、特記しない限り、すでに定義した意味を有するものとする。説明的な一般適合性方法を以下に示し、次いで、本発明の特定の化合物が実施例において製造される。
【0115】
一部を下記合成スキームに示す有機合成の分野で知られた方法により一般式(I)の化合物を得てもよい。下記スキームのすべてにおいて、化学の一般的原理に照らして必要な場合には感受性または反応性の基に対する保護基が用いられることが十分に理解されよう。有機合成の標準的方法に従って保護基を取り扱う(T. W. Green and P. G. M. Wuts (1991) Protecting Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons)。化合物の合成の都合のよい段階で、当業者に容易に明らかな方法を用いてこれらの基を除去する。方法ならびに反応条件およびそれらの実行順序の選択は式(I)の化合物の製造に適合したものでなくてはならない。当業者は、立体中心が式(I)の化合物に存在するかどうかを認識するであろう。したがって、本発明は、両方の可能な立体異性体を包含し、さらにラセミ化合物のみならず個々のエナンチオマーも包含する。化合物が単一のエナンチオマーであることを望まれる場合、立体特異的合成により、あるいは最終生成物または都合のよい中間体の分割によりそれを得てもよい。当該分野において知られているいずれかの方法により、最終生成物、中間体、または出発物質の分割を行ってもよい。例えば、Stereochemistry of Organic Compounds by E. L. Eliel, S. H. Wilen, and L. N. Mander (Wiley-Interscience, 1994)参照。
【0116】
式(I)で示される化合物は、標的ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの合成のための一般経路を含む、スキーム1および2で説明される合成手順に従って調製することができる。スキーム1および2による合成経路の特定の詳細は下記実施例に示される。
【0117】
ピラゾロピリミジン(iii)をHauser et al. (J. Org. Chem. (1960), 1570; J. Org. Chem. (1961), 451)に記載の方法により調製する。塩化物(i)を適当なヒドラジンと反応させて化合物(ii)を得、ついで、これを所望のピラゾロピリミジン(iii)に塩基、例えば水酸化カリウム水溶液で処理して環化させる。ついで、この化合物をオキシ塩化リンで処理して(iv)を得る。(iv)を酸化剤、例えば限定するものではないがmCBPAまたはオキソンと反応させて対応するスルホキシド(n=1)またはスルホン(n=2)を得る。(v)を選択した求核試薬で処理して(vi)を得る。(v)をボロン酸と、塩基および遷移金属触媒、例えばパラジウム複合体の存在下でスズキカップリングさせて所望のカップリング生成物(vii)を得る。置換基Nu、D’およびA’の特定の性質に従って、標準的な化学操作を行って所望の最終生成物(viii)を単離した。
【化7】
【0118】
別法として、スキーム1において、カップリング反応は、中間体(iv)で行うことができ、中間体(ix)を得る。(ix)を酸化剤と反応させ、ついで、求核試薬と反応させて中間体(vi)を得る。
【化8】
【0119】
別法として、スキーム1において、ヒドラジンを用いてスキーム2に示される化合物(ix)を得ることができる。これらは、当業者に公知の方法、限定するものではないが、ミツノブ転位、塩基の存在下での求電子物質でのアルキル化、遷移金属触媒アリールカップリング、マイケル付加および遷移金属触媒π−アリルカップリングを用いて置換することができる。
【化9】
【0120】
実施例
実施例のみを用いて本発明の特定の具体例を説明する。例示化合物の物理データは帰属された化合物の構造と矛盾しない。
【0121】
本明細書のこれらの手順、スキームおよび実施例に用いるシンボルおよび慣用的表現は現在の科学文献、例えばJournal of the American Chemical Society or the Journal of Biological Chemistryに用いられているものと矛盾しない。標準的な1文字または3文字表記法を通常に使用してアミノ酸残基を示し、特記しないかぎり、L−型とする。特記しないかぎり、すべての出発物質を商業的供給者から得て、さらに精製せずに使用した。特別には、下記の略号を実施例および明細書全体に使用することができる:
【0122】
g(グラム); mg(ミリグラム);
L(リットル); mL(ミリリットル);
μL(マイクロリットル); psi(1平方インチあたりポンド);
M(モラー); mM(ミリモラー);
i.v.(静脈内); Hz(ヘルツ);
MHz(メガヘルツ); mol(モル);
mmol(ミリモル); rt(室温);
min(分); h(時);
mp(融点); TLC(薄層クロマトグラフィー);
Tr(保持時間); RP(逆相);
MeOH(メタノール); i−PrOH(イソプロパノール);
TEA(トリエチルアミン); TFA(トリフルオロ酢酸);
TFAA(無水トリフルオロ酢酸); THF(テトラヒドロフラン);
DMSO(ジメチルスルホキシド); AcOEt(酢酸エチル);
DME(1,2−ジメトキシエタン); DCM(ジクロロメタン);
DCE(ジクロロエタン);
DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);
DMPU(N,N’−ジメチルプロピレンウレア);
CDI(1,1−カルボニルジイミダゾール);
IBCF(クロロギ酸イソブチル);
HOAc(酢酸);
HOSu(N−ヒドロキシサクシンイミド);
HOBT(1−ヒドロキシベンゾトリアゾール);
mCPBA(メタ−クロロ過安息香酸);
EDC(塩酸エチルカルボジイミド);
BOC(tert−ブチルオキシカルボニル);
FMOC(9−フルオレニルメトキシカルボニル);
DCC(ジシクロヘキシルカルボジイミド);
CBZ(ベンジルオキシカルボニル);
Ac(アセチル);
atm(気圧);
TMSE(2−(トリメチルシリル)エチル);
TMS(トリメチルシリル);
TIPS(トリイソプロピルシリル);
TBS(t−ブチルジメチルシリル);
DMAP(4−ジメチルアミノピリジン);
BSA(ウシ血清アルブミン)
ATP(アデノシン三リン酸);
HRP(セイヨウワサビペルオキシダーゼ);
DMEM(ダルベッコの改変イーグル培地);
HPLC(高圧液体クロマトグラフィー);
BOP(ビス(2−オキソ−3−オキサゾリジニル)ホスフィニククロリド);
TBAF(テトラ−n−ブチルアンモニウムフルオリド);
HBTU(O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスファート);
HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)−1−ピペラジンエタンスルホン酸);
DPPA(ジフェニルホスホリルアジド);
fHNO3(発煙HNO3);および
EDTA(エチレンジアミン四酢酸)
【0123】
エーテルという場合はすべてジエチルエーテルであり、ブラインはNaCl飽和水溶液である。特記しないかぎり、すべての温度は℃(摂氏)であらわす。特記しないかぎり、不活性雰囲気下、室温においてすべての反応を行う。
【0124】
Varian VXR-300、Varian Unity-300、Varian Unity-400 装置、Brucker AVANCE-400、General Electric QE-300または Bruker AM 400 分光計にて1H NMRスペクトル(以下、「NMR」という)を記録した。100万あたりの部数で化学シフトを表す(ppm,δ単位)。結合定数はヘルツ(Hz)単位である。スプリッティングパターンは見かけの多重度を示し、s(シングレット)、d(ダブレット)、t(トリプレット)、q(カルテット)、quint(クインテット)、m(マルチプレット)、br(ブロード)とする。
【0125】
エレクトロスプレーイオン化を用いてオープンアクセスLC−MSシステムで質量スペクトルを取った。LC条件:3.2分で4.5%から90%のCH3CN(0.02%TFA)、0.4分ホールドおよび1.4分再平衡化;MS、214nmにおけるUVおよび光散乱検出器(ELS)により検出。カラム:1X 40mm Aquasil(C18)。
【0126】
分析用hplc;約0.05mgの反応混合物を4.6X150mmI.D.Zorbax Eclipse XDB−C18カラム上に、3mL/分で、H2O(0.1%のTFA)中の5%のCH3CN(0.1%のTFA)〜95%のCH3CN(0.1%のTFA)の勾配で注入した。
【0127】
調製用(prep)hplc;約50mgの最終生成物を500μlのDMSOに溶解し、50x20mm(内径)のYMC CombiPrep ODS−Aカラムに20mL/分で、H2O(0.1%のTFA)中10%CH3CN(0.1%のTFA)から90%CH3CN(0.1%のTFA)まで10分間の勾配、次いで、2分ホールドとした。Merckシリカゲル60(230−400メッシュ)でフラッシュクロマトグラフィーを行った。
【0128】
1mmのNaClセルを用いてNicolet 510 FT−IRスペクトル計にて赤外(IR)スペクトルを得た。
【0129】
0.25mm E.Merckシリカゲルプレート(60F−254)での薄層クロマトグラフィーにより大部分の反応をモニターし、UV光、5%のエタノール性ホスホモリブデン酸またはp−アニスアルデヒド溶液を用いて可視化した。
【0130】
実施例1
4−(N−メチル−ヒドラジノ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルの調製
エタノール(50mL)中のメチルヒドラジン(4.0g、0.087mol、2等量)の溶液を、エタノール(50mL)中の4−クロロ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボン酸エチル(10g、0.043mol)の溶液に、反応温度を15℃以下に保持しながら、ゆっくりと加えた。添加が完了した後、反応混合物を室温で2時間撹拌した。ついで、水(100mL)を加え、形成した生成物を濾過により単離した。乾燥した後、生成物を1:1のトルエン−ヘキサン混合物から再結晶して、7.3g(69%)の所望の4−(N−メチル−ヒドラジノ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステルを得た;LC/MS(m/e)=243.1(MH+)、Rt=1.15min。
【0131】
実施例2
1−メチル−6−メチルスルファニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンの調製
4−(N−メチル−ヒドラジノ)−2−メチルスルファニル−ピリミジン−5−カルボン酸エチルエステル(6.0g、0.025mol)を10%の水酸化カリウム水溶液に加えた。反応混合物を15分間加熱還流し、ついで、室温に冷却した。系を25%の酢酸水溶液で酸性化し、形成した生成物を濾過により単離した。粗生成物を3:1のエタノール−水混合物から再結晶して、4.6g(95%)の純粋な1−メチル−6−メチルスルファニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを得た;LC/MS(m/e)=197.0(MH+)、Rt=1.30min。
【0132】
実施例3
3−クロロ−1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
1−メチル−6−メチルスルファニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン(2.0g、0.01mol)を、密封管中で、オキシ塩化リン(8mL)と140℃で6時間加熱した。ついで、反応混合物を氷−水に注ぎ、水酸化アンモニウムで塩基性化した。形成した生成物を濾過により単離した。粗生成物を1:1のエタノール−水混合物から再結晶して、1.3g(61%)の純粋な3−クロロ−1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得た;LC/MS(m/e)=215.0(MH+)、Rt=1.94min。
【0133】
実施例4
3−ブロモ−1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
1−メチル−6−メチルスルファニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン(2.0g、0.01mol)を、アセトニトリル(60mL)中でオキシ臭化リン(6g)と一緒に還流した。ついで、水(100mL)を加え、反応混合物を5℃に冷却して1時間保持し、濾過して1.6g(61%)の純粋な3−ブロモ−1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得た;1H−NMR(DMSO):δ 2.61 (s, 3H), 3.96 (s, 3H), 9.00 (s, 1H)、LC/MS(m/e)=260.8(MH+)、Rt=1.89min。
【0134】
実施例5
3−クロロ−6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
クロロホルム(15mL)中の3−クロロ−1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(214mg、1mmol)の溶液に、3−クロロ過オキシ安息香酸(549mg、3mmol、3等量)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。ついで、反応混合物に10mLの1MのNa2CO3溶液を加え、層を分離した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて、3−クロロ−6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(250mg、95%の収率)を得た;LC/MS(m/e)=260.8(MH+)、Rt=1.81min。
【0135】
実施例6
3−ブロモ−6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
クロロホルム(15mL)中の3−ブロモ−1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(260mg、1mmol)の溶液に、3−クロロ過オキシ安息香酸(549mg、3mmol、3等量)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。ついで、反応混合物に10mLの1MのNa2CO3溶液を加え、層を分離した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて、3−ブロモ−6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(262mg、91%の収率)を得た;LC/MS(m/e)=291.0(MH+).Rt=1.39min。
【0136】
実施例7
1−ベンジル−3−ブロモ−6−メタンスルホニル−1−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
4−クロロ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカルボキシレートおよびベンジルヒドラジンから出発して上記実施例1に記載のように調製して、中間体の純粋な1−ベンジル−6−メチルスルファニル−1,2−ジヒドロ−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンを得た。ついで、合成を実施例2および3に記載のように行って、1−ベンジル−3−ブロモ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得た。クロロホルム(15mL)中の1−ベンジル−3−ブロモ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(334mg、1mmol)の溶液に、3−クロロ過オキシ安息香酸(549mg、3mmol、3等量)を加え、反応混合物を室温で5時間撹拌した。ついで、反応混合物に10mLの1MのNa2CO3溶液を加え、層を分離した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、蒸発させて、1−ベンジル−3−ブロモ−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オン(291mg、78%の収率)を得た;LC/MS(m/e)=369.0(MH+)、Rt=1.95min。
【0137】
実施例8
2−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルアミノ)−エタノールの調製
1−メチル−2−ピロリジノン(5mL)中の3−クロロ−6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(131mg、0.5mmol)の溶液に、エタノールアミン(150mg、2.5mmol、5等量)を加え、反応混合物を50℃に加熱した。1時間後、水(20mL)を、ついで、酢酸エチル(20mL)を加え、層を分離した。有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた黄色の残渣をカラムクロマトグラフィー(50%の酢酸エチル−ヘキサン)により精製して、2−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルアミノ)−エタノール(100mg、87%の収率)を得た;LC/MS(m/e)=228.2(MH+)、Rt=1.44min。
【0138】
実施例9
(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの調製
3−クロロ−6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンおよびN−アミノエチルモルホリンから出発して上記実施例8に記載のように調製して、標題化合物(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンを得た;1H−NMR(CDCl3):δ2.54 (m, 4H), 2.65 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.75 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 6.02 (br s , 1H), 8.56 (s, 1H)、LC/MS(m/e)=297.2(MH+)、Rt=0.95min。
【0139】
実施例10
(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−メトキシ−エチル)−アミンの調製
3−クロロ−6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンおよび2−メトキシエチルアミンから出発して、上記実施例8に記載のように調製して、標題化合物(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−メトキシ−エチル)−アミンを得た:1H−NMR(CDCl3):δ 3.42 (s, 3H), 3.62 (m, 2H), 3.71 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 8.56 (s, 1H)、LC/MS(m/e)=242.0.2(MH+).Rt=1.47min。
【0140】
実施例11
N’−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−N,N−ジエチル−エタン−1,2−ジアミンの調製
3−クロロ−6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンおよびN,N−ジエチルエチレンジアミンから出発して、上記実施例8に記載のように調製して、標題化合物N’−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−N,N−ジエチル−エタン−1,2−ジアミンを得た;LC/MS(m/e)=283.0(MH+)、Rt=1.20min。
【0141】
実施例12
N’−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−N,N−ジエチル−ブタン−1,4−ジアミンの調製
3−クロロ−6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンおよびN,N−ジエチル−1,4−ブチルジアミン上記実施例8に記載のように調製して、標題化合物N’−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−N,N−ジエチル−ブタン−1,4−ジアミンを得た;LC/MS(m/e)=311.2(MH+)、Rt=1.22min。
【0142】
実施例13
(3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの調製
3−ブロモ−6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−アミノエチルモルホリンから出発して、上記実施例8に記載のように調製して、標題化合物(3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンを得た;1H−NMR(DMSO):δ 2.43 (m, 4H), 2.50 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 3.55 (m, 2H), 3.77 (s, 3H), 7.61 (br s , 1H), 8.63 (s, 1H);LC/MS(m/e)=340.21(MH+)、Rt=1.13min。
【0143】
実施例14
(1−ベンジル−3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの調製
1−ベンジル−3−ブロモ−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよびN−アミノエチルモルホリンから出発して、上記実施例8に記載のように調製して、標題化合物(1−ベンジル−3−ブロモ−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンを得た;LC/MS(m/e)=419.2(MH+)、Rt=1.47min。
【0144】
実施例15
2−[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピ リミジン−6−イルアミノ)−エタノールの調製
ジオキサン(21mL)およびH2O(7mL)中の2−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルアミノ)−エタノール(244mg、1.07mmol)の溶液に、無水炭酸カリウム(443mg、3.21mmol、3等量)、ついで、−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(350mg、1.6mmol、1.5等量)を加えた。反応混合物を脱気し、テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(61mg、0.053mmol、0.05等量)を加えた。ついで、系を24時間加熱還流し、室温に冷却した。層を分離した。有機溶液を酢酸エチル(50mL)および水(10mL)で処理した。ついで、得られた有機層を分離し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。生成物をカラムクロマトグラフィー(100%の酢酸エチル)により精製して、130mg(42%の収率)の純粋な2−[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルアミノ)−エタノールを得た;1H−NMR(DMSO):δ 3.44 (m, 2H), 3.59 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 4.70 (br s, 1H), 5.32 (br s, 2H), 6.65 (d, 2H, J=8.5 Hz), 7.23 (br s, 1 H) 7.64 (d, 2H, J=8.5 Hz), 9.05 (br, 1H);LC/MS(m/e)=285.4(MH+)、Rt=1.54min。
【0145】
実施例16
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの調製
(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから出発して、上記した実施例15に記載のように調製して、標題化合物[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンを得た;LC/MS(m/e)=354.4(MH+)、Rt=1.12min。
【0146】
実施例17
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−メトキシ−エチル)−アミンの調製
(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−メトキシ−エチル)−アミンおよび4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから出発して、上記した実施例15に記載のように調製して、標題化合物[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−メトキシ−エチル)−アミンを得た;LC/MS(m/e)=299.0(MH+)、Rt=1.42min。
【0147】
実施例18
N−[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−N’,N’−ジエチル−エタン−1,2−ジアミンの調製
N’−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−N,N−ジエチル−エタン−1,2−ジアミンおよび4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから出発して、上記した実施例15に記載のように調製して、標題化合物N−[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−N’,N’−ジエチル−エタン−1,2−ジアミンを得た;1H−NMR(MeOH):δ 1.38 (m, 6H), 3.36 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.92 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.46 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.09 (d, 2H, J=8.4 Hz), 9.18 (s, 1H)、LC/MS(m/e)=340.2(MH+)、Rt=0.98min。
【0148】
実施例19
N−[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−N’,N’−ジエチル−ブタン−1,4−ジアミンの調製
N’−(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−N,N−ジエチル−ブタン−1,4−ジアミンおよび4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから出発して、上記した実施例15に記載のように調製して、標題化合物N−[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−N’,N’−ジエチル−ブタン−1,4−ジアミンを得た;1H−NMR(MeOH):δ 1.33 (m, 6H), 1.86 (m, 4H), 3.28 (m, 4H), 3.82 (m, 2H), 3.69 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 7.44 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.07 (d, 2H, J=8.4 Hz), 9.23 (s, 1H);LC/MS(m/e)=368.2(MH+)、Rt=1.20min。
【0149】
実施例20
{2−メチル−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび[2−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発して、上記した実施例15に記載のように調製して、標題化合物{2−メチル−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た;LC/MS(m/e)=468.2(MH+)、Rt=1.40min。
【0150】
実施例21
[3−(3−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの調製
(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび3−アニリノボロン酸から出発して、上記した実施例15に記載のように調製して、標題化合物[3−(3−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンを得た;LC/MS(m/e)=354.4(MH+)、Rt=1.18min。
【0151】
実施例22
{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
(3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発して、上記した実施例15に記載のように調製して、標題化合物{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た;LC/MS(m/e)=472.2(MH+)、Rt=1.72min。
【0152】
実施例23
[(アミノ−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの調製
(3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−トリフルオロメチル−フェニルアミンから出発して、上記した実施例15に記載のように調製して、標題化合物{[(アミノ−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンを得た;LC/MS(m/e)=422.3(MH+)、Rt=0.99min。
【0153】
実施例24
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−ベンジル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−N’,N’−ジエチル−エタン−1,2−ジアミンの調製
1−ベンジル−3−ブロモ−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから出発して、上記した実施例15に記載のように調製して、標題化合物[3−(4−アミノ−フェニル)−1−ベンジル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−N’,N’−ジエチル−エタン−1,2−ジアミンを得た;LC/MS(m/e)=429.0(MH+)、Rt=1.42min。
【0154】
実施例25
{3−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
(3−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび[3−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−ベンジル]−カルバミン酸カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発して、上記した実施例15に記載のように調製して、標題化合物{3−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た;LC/MS(m/e)=468.4(MH+)、Rt=1.39min。
【0155】
実施例26
[3−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの調製
{2−メチル−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステル(468mg、1mmol)を10mLのトリフルオロ酢酸中に溶解した。1時間後、反応混合物を蒸発させ、メタノール(10mL)、ついで、水(10mL)を加えた。ついで、反応混合物を1MのNaOHでpH約8に中和し、生成物を濾過し、乾燥して、純粋な[3−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンを得た;LC/MS(m/e)=368.2(MH+)、Rt=1.02min。
【0156】
実施例27
[3−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3, 4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの調製
{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発して、上記した実施例26に記載のように調製して、標題化合物[3−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンを得た;LC/MS(m/e)=372.0(MH+)、Rt=1.12min。
【0157】
実施例28
[3−(3−アミノメチル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの調製
{3−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ベンジル}−カルバミン酸tert−ブチルエステルから出発して、上記した実施例26に記載のように調製して、標題化合物[3−(3−アミノメチル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンを得た;LC/MS(m/e)=368.4(MH+)、Rt=0.80min。
【0158】
実施例29
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
N−メチルピロリジン(0.5mL)中の2−[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルアミノ)−エタノール(25.4mg、0.1mmol)の溶液に、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(22mg、0.11mmol、1.1等量)を加えた。反応混合物を室温で1時間TLCでモニターしながら撹拌した。ついで、混合物を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCにより精製して、純粋な1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(2−ヒドロキシ−エチルアミノ)−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;1H-NMR (DMSO): δ 3.46 (m, 2H), 3.58 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.11 (br s, 1H), 4.72 (br s, 1H), 7.41 (m, 1H), 7.58 (m, 3H), 7.93 (m, 2H), 8.58 (br s, 1 H), 8.95 (m, 1H), 9.13 (br s, 1H), 9.40 (br s, 1H);LC/MS(m/e)=490.2(MH+)。
【0159】
実施例30
(フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸2−(3−{4−[3−(フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−1−メチル−1H−ピラゾロ[3、4−d]ピリミジン−6−イルアミノ)−エチルエステルの調製
N−メチルピロリジニン(0.5mL)中の2−[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルアミノ)−エタノール(25.4mg、0.1mmol)の溶液に、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(22mg、0.11mmol、2.1等量)を加えた。反応混合物を室温でTLCでモニターしながら1時間撹拌した。ついで、混合物を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCにより精製して、純粋な(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−カルバミン酸2−(3−{4−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−1−メチル−1H−ピラゾロ[3、4−d]ピリミジン−6−イルアミノ)−エチルエステルを得た;1H-NMR (DMSO): δ 3.71 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 4.34 (m, 2H), 7.41-7.60 (m, 4H), 7.92 (d, 2H, J=8.4 Hz), 8.11 (br s, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.94 (s, 1 H), 9.15 (s, 1H), 9.36 (br s, 1H), 9.75 (br s, 1H);LC/MS(m/e)=695.2(MH+)。
【0160】
実施例31
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3、4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3、4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3、4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=559.2(MH+)、Rt=1.95min。
【0161】
実施例32
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−メトキシ−エチル)−アミンおよび2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(2−メトキシ−エチルアミノ)−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=504.0(MH+)、Rt=2.29min。
【0162】
実施例33
1−{4−[(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアの調製
N−[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−N’,N’−ジエチル−エタン−1,2−ジアミンおよび2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−{4−[(2−ジエチルアミノ−エチルアミノ)−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=545.0(MH+)、Rt=2.07min。
【0163】
実施例34
1−{4−[(4−ジエチルアミノ−ブチルアミノ)−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアの調製
N−[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−N’,N’−ジエチル−ブタン−1,2−ジアミン.および2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−{4−[(4−ジエチルアミノ−ブチルアミノ)−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=573.2(MH+)、Rt=2.02min。
【0164】
実施例35
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
5mLの無水THF中の[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン(110mg、0.31mmol)の溶液に、(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(96mg、0.37mmol、1.2等量)、ついで、トリエチルアミン(37mg、0.37mmol、1.2等量)を加えた。反応混合物を16時間加熱還流し、ついで、蒸発させた。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(MeOH)により精製して、82mgの純粋な1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアを得た;LC/MS(m/e)=520.4(MH+)、Rt=2.16min。
【0165】
実施例36
1−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレアの調製
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび3−トリフルオロメチル−フェニルチオイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=557.4(MH+)、Rt=1.75min。
【0166】
実施例37
1−(クロロ−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−(クロロ−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=574.8(MH+)、Rt=2.12min。
【0167】
実施例38
1−(3−エチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび3−エチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−(3−エチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=501.2(MH+)、Rt=1.65min。
【0168】
実施例39
1−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−ナフタレン−2−イル−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび2−ナフチルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−ナフタレン−2−イル−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=523.2(MH+)、Rt=1.87min。
【0169】
実施例40
1−(3−アセチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび3−アセチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−(3−アセチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=514.6(MH+)、Rt=1.60min。
【0170】
実施例41
1−(ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび3,5−ビストリフルオロメチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−(ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=609.4(MH+)、Rt=2.04min。
【0171】
実施例42
1−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−{4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=541.4(MH+)、Rt=1.82min。
【0172】
実施例43
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{メチル−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{メチル−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=573.2(MH+)、Rt=1.90min。
【0173】
実施例44
1−(クロロ−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{メチル−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび2−クロロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−(クロロ−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{メチル−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=589.0(MH+)、Rt=2.00min。
【0174】
実施例45
1−(3−エチル−フェニル)−3−{2−メチル−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび3−エチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−(3−エチル−フェニル)−3−{2−メチル−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=515.4(MH+)、Rt=1.80min。
【0175】
実施例46
1−{2−メチル−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−ナフタレン−2−イル−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび2−ナフチルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−(3−エチル−フェニル)−3−{2−メチル−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=537.2(MH+)、Rt=1.92min。
【0176】
実施例47
1−(ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{メチル−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−メチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび3,5−ビストリフルオロメチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−(ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{メチル−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−メチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=623.0(MH+)、Rt=2.14min。
【0177】
実施例48
1−{2−メチル−4−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび3−トリフルオロメチルフェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−{2−メチル−4−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=555.2(MH+)、Rt=1.85min。
【0178】
実施例49
1−{2−フルオロ−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−{2−フルオロ−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=577.2(MH+)、Rt=2.47min。
【0179】
実施例50
1−{4−[ベンジル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−ベンジル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−{4−[ベンジル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=635.2(MH+)、Rt=2.12min。
【0180】
実施例51
1−{4−[ベンジル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレアの調製
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−ベンジル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび3−トリフルオロメチル−フェニルチオイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−{4−[ベンジル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=633.2(MH+)、Rt=1.95min。
【0181】
実施例52
1−{4−[ベンジル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(エチル−フェニル)−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−ベンジル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび3−エチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−{4−[ベンジル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(エチル−フェニル)−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=577.3(MH+)、Rt=1.89min。
【0182】
実施例53
1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび3,5−ビストリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−(3,5−ビス−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=627.2(MH+)、Rt=2.20min。
【0183】
実施例54
1−(3−アセチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび3−アセチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−(3−アセチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=533.2(MH+)、Rt=1.64min。
【0184】
実施例55
1−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル]}−3−ナフタレン−2−イル−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび2−ナフチルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル]}−3−ナフタレン−2−イル−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=541.4(MH+)、Rt=2.17min。
【0185】
実施例56
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−(2−トリフルオロメチル−フェニル)}−ウレアの調製
{[(アミノ−トリフルオロメチル−フェニル)−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−(2,5−フルオロ−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{[メチル−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−(2−トリフルオロメチル−フェニル)}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=627.0(MH+)、Rt=2.49min。
【0186】
実施例57
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−3−フルオロ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンから出発して、上記した実施例35に記載のように調製して、標題化合物1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;1H-NMR (DMSO): δ 1.30 (s, 9H), 2.45 (m, 8H), 3.58 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 6.52 (s, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.12 (m, 1H), 7.82 (m, 2H), 8.30 (m, 1H), 8.98 (s, 1H), 9.32 (s, 1H), 9.91 (s, 1H);LC/MS(m/e)=538.2(MH+)、Rt=1.90min。
【0187】
実施例58
1−{2−メチル−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレアの調製
[3−(4−アミノ−3−メチル−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび3−トリフルオロメチルフェニルチオイソシアネートから出発して、上記した実施例29に記載のように調製して、標題化合物1−{2−メチル−4−[1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン−3−イル]−フェニル}−3−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−チオウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=571.2(MH+)、Rt=1.77min。
【0188】
実施例59
4−(1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニルアミンの調製
ジオキサン(40mL)およびH2O(20mL)中の3−ブロモ−1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(2.6g、10mmol)の溶液に、無水炭酸カリウム(4.14g、30mmol、3等量)を、ついで、4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリン(3.28g、15mmol、1.5等量)を加えた。反応混合物を脱気し、テトラキストリフェニルホスフィン)パラジウム(58mg、0.5mmol、0.05等量)を加えた。ついで、系を24時間加熱還流し、室温に冷却した。混合物を水(150mL)で処理し、0℃に冷却し、3時間静置した。ついで、得られた混合物を濾過した。濾液を減圧下で一晩乾燥させて、1.66g(61%の収率)の4−(1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニルアミンを得た;1H−NMR(CDCl3):δ 2.69 (s, 3H), 3.90 (br s, 2H), 4.08 (s, 3H), 6.82 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 9.11 (s, 1H);LC/MS(m/e)=272.4(MH+).Rt=1.57min。
【0189】
実施例60
[4−(1−メチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
10mLの無水1,4−ジオキサン中の4−(1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニルアミン(680mg、2.4mmol)の溶液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(791mg、3.6mmol、1.5等量)を加えた。反応混合物を60℃で24時間撹拌し、ついで、0.5等量以上のジ−tert−ブチルジカルボネートを加えた。18時間後、反応物を室温に冷却し、溶媒を除去し、粗反応混合物をヘキサンでトリチュレートし、濾過して、淡褐色固体(830mg、91%の収率)の[4−(1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た;LC/MS(m/e)=372.5(MH+)。
【0190】
20mLの塩化メチレン中の[4−(1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(830mg、2.2mmol)の溶液に、3−クロロ過オキシ安息香酸(827mg、4.8mmol)を加えた。反応物を4時間撹拌し、この時点で、1mmol以上の3−クロロ過オキシ安息香酸を加えた。2時間後、反応物を塩化メチレンで希釈し、濃NaHCO3水溶液およびブラインで洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。最終生成物をカラムクロマトグラフィー(0〜5%のメタノール/塩化メチレン)を経て得て、[4−(1−メチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(600mg、1.4mmol)を淡緑固体として得た;1H−NMR(CDCl3):δ 1.58 (s, 9H), 3.8 (s, 3H), 4.23 (s, 3H), 6.67 (s, 1H), 7.60 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 9.46 (s, 1H);LC/MS(m/e)=404.46(MH+)。
【0191】
実施例61
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(4−{メチル−6−(2−オキソピロリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−フェニル)−ウレアの調製
1−メチル−2−ピロリジノン(2mL)中の[4−(1−メチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(162mg、0.4mmol)の溶液に、1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノン(112μL、0.8mmol、2等量)を加え、反応混合物を50℃に加熱した。2時間後、水(20mL)、ついで、塩化メチレン(20mL)を加えた。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた:LC/MS(m/e)=466.2(MH+)、Rt=2.05min。
粗物質を10mLのトリフルオロ酢酸中に溶解し、室温で1時間撹拌した。TFAを除去し、得られた固体をトルエンと共沸させて、1−{3−[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オンを得た;分析HPLC(Zorbax、C18)Rt=3.515min、LC/MS(m/e)=366.44(MH+)。
【0192】
DCM(1mL)中の1−{3−[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン(30mg、0.08mmol)の溶液に、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(22mg、0.11mmol)および2滴のHunigs塩基を加えた。反応混合物を室温で1時間、TLCでモニターしながら撹拌した。ついで、混合物を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCにより精製して、純粋な1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(4−{メチル−6−(2−オキソピロリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−フェニル)−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=490.2(MH+)、Rt=2.15。
【0193】
実施例62
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(ベンジルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[4−(1−メチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびベンジルアミンから出発して、上記した実施例61の方法のように調製して、標題化合物1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(ベンジルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=536.0(MH+)、Rt=2.6min。
【0194】
実施例63
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(3−クロロアニリノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[4−(1−メチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび3−クロロアニリンから出発して、上記した実施例61の方法のように調製して、標題化合物1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(3−クロロアニリノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=556.0(MH+)、Rt=2.99min。
【0195】
実施例64
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(4−メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4 −d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[4−(1−メチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびおよび4−メチル−1−プロピルアミノピペラジンから出発して、上記した実施例61の方法のように調製して、標題化合物1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(4−メチル−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=586.2(MH+)、Rt=2.00min。
【0196】
実施例65
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(4−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[4−(1−メチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステルおよびメチル−ピペリジン−4−イルアミンから出発して、上記した実施例61の方法のように調製して、標題化合物1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−(4−[メチル−(1−メチル−ピペリジン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=543.5(MH+)。
【0197】
実施例66
2,5−ジクロロ−{4−{1−メチル−6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−フェニル}−チオフェン−3−スルホンアミドの調製
[4−(6−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステル、4−メチル−1−プロピルアミノピペラジンおよび2,5−ジクロロチオフェン−3−スルホニルクロライドから出発して、上記した実施例61の方法のように調製して、標題化合物2,5−ジクロロ−{4−{1−メチル−6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−フェニル}−チオフェン−3−スルホンアミドをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=547.4(MH+)。
【0198】
実施例67
2,3−ジクロロ−N−{4−(1−メチル−6−(2−オキソピロリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
1−メチル−2−ピロリジノン(2mL)中の[4−(1−メチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(162mg、0.4mmol)の溶液に、1−(3−アミノプロピル)−2−ピロリジノン(112μL、0.8mmol、2等量)を加え、反応混合物を50℃に加熱した。2時間後、水(20mL)、ついで、DCM(20mL)を加えた。層を分離した。有機層を水およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた:LC/MS(m/e)=466.2(MH+)、Rt=2.05min。
粗物質を10mLのトリフルオロ酢酸中に溶解し、室温で1時間撹拌した。TFAを除去し、得られた固体をトルエンと共沸し、1−{3−[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オンを得た;HPLC(Zorbax、C18)Rt=3.515、LC/MS(m/e)=366.44(MH+)。
【0199】
DCM(1mL)中の1−{3−[3−(4−アミノ−フェニル)−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルアミノ]−プロピル}−ピロリジン−2−オン(30mg、0.08mmol)の溶液に、2,3−ジクロロフェニルスルホニルクロライド(27mg、0.11mmol)および2滴のHunigs塩基を加えた。反応混合物を室温で1時間、TLCでモニターしながら加えた。ついで、混合物を蒸発させ、粗生成物を分取HPLCにより精製して、2,3−ジクロロ−N−{4−(1−メチル−6−(2−オキソピロリジン−2−イル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドをそのTFA塩として得た。LC/MS(m/e)=574.0(MH+)、Rt=2.12min。
【0200】
実施例68
2,3−ジクロロ−{4−{1−メチル−6−[1−メチル−ピペラジン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
[4−(6−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび1−メチル−ピペリジン−4−イルアミンから出発して、上記した実施例67の方法のように調製して、標題化合物2,3−ジクロロ−{4−{1−メチル−6−[1−メチル−ピペラジン−4−イルアミノ)−プロピルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=546.0(MH+)、Rt=1.89min。
【0201】
実施例69
[4−(6−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
密封可能管中の、1,4−ジオキサン(5mL)中の[4−(1−メチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(140mg、0.34mmol)の溶液に、5mLのNH4OHを加えた。管を密封し、反応混合物を18時間100℃で撹拌した。室温に冷却した後、溶媒を除去し、得られた固体を塩化メチレン中に溶解し、水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して所望の[4−(6−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステルを得た;1H-NMR (CDCl3): δ 3.9 (s, 3H), 7.45 (d, 2H), 7.70 (d, 2H), 8.77 (s, 1H);LC/MS(m/e)=342.0(MH+)、Rt=1.64min。
【0202】
実施例70
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[6−アセチルアミノ−1−メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[4−(6−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび無水酢酸から出発して、上記した実施例61の方法のように調製して、標題化合物1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[6−アセチルアミノ−1−メチル]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=488.2(MH+)、Rt=2.12min。
【0203】
実施例71
2,3−ジクロロ−N−{4−(6−(アシルアミノ)−1−メチル)−1H−ピラゾ ロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
[4−(6−アミノ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステルおよび無水酢酸から出発して、上記した実施例67の方法のように調製して、標題化合物2,3−ジクロロ−N−{4−(6−(アシルアミノ)−1−メチル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=490.8(MH+)、Rt=1.84min。
【0204】
実施例72
3−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
4−クロロ−2−メチルチオ−5−ピリミジンカカルボキシレートおよびヒドラジンから出発して、上記した実施例1の方法のように調製した。ついで、合成を実施例2および3に従って、3−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを淡黄色固体として得た;LC/MS(m/e)=201.2(MH+)、Rt=1.42min。
【0205】
実施例73
3−クロロ−1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
トリフェニルホスフィン(387mg、1.5mmol)をTHF(15mL)中に溶解し、溶液を−78℃に冷却した。アゾジカルボン酸ジエチル(225μL、1.5mmol)を、反応混合物にゆっくりと加えた。反応物を5分間撹拌し、ついで、イソプロパノール(115μL、1.5mmol)を滴下した。さらに5分間撹拌した後、3−クロロ−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(305mg、1.6mmol)を固体として加えた。得られた懸濁液を−78℃に5分間保持し、ついで、冷却浴を除去した。反応物を室温で3時間撹拌した。濃縮した後、所望の3−クロロ−1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを、カラムクロマトグラフィー(0〜5%のMeOH/塩化メチレン)を経て得た;1H−NMR(CDCl3):δ1.46(d,1H), 2.66(s,3H), 4.53(q,6H), 8.87(s,1H) ;LC/MS(m/e)=243.0(MH+)、Rt=2.25min。
【0206】
実施例74
3−クロロ−1−イソプロピル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンの調製
3−クロロ−1−イソプロピル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンから出発して、上記した実施例5に記載のように調製して、標題化合物を得た;1H−NMR(CDCl3):δ 1.37 (d, 1H), 3.37 (s, 3H), 4.44 (q, 6H), 9.16 (s, 1H);LC/MS(m/e)=243.0(MH+)、Rt=2.25min。
【0207】
実施例75
(3−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの調製
3−クロロ−6−メタンスルホニル−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−オンおよびN−アミノエチルモルホリンから出発して、上記した実施例8に記載のように調製して、標題化合物(3−クロロ−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンを得た;LC/MS(m/e)=324.81(MH+)、Rt=1.40min。
【0208】
実施例76
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンの調製
(3−クロロ−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル)−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンおよび4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)アニリンから出発して、上記した実施例15に記載のように調製して、標題化合物[3−(4−アミノ−フェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミンを得た;LC/MS(m/e)=382.2(MH+)、Rt=1.17min。
【0209】
実施例77
2,3−ジクロロ−N−{4−(1−イソプロピル−6−(2−モルホリン−4−イル−エーテル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン(20mg、0.05mmol)をピリジン(1mL)中に溶解し、2,3−ジクロロフェニルスルホニルクロライド(15mg、0.06mmol)を加えた。2時間後、粗混合物を分取HPLCにより精製して、2,3−ジクロロ−N−{4−(1−メチル−6−(2−モルホリン−4−イル−エーテル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル}−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=590.0(MH+)、Rt=2.05min。
【0210】
実施例78
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(2−モルホリン−4−イル−エチル)−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアの調製
[3−(4−アミノ−フェニル)−1−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イル]−(2−モルホリン−4−イル−エチル)−アミン(20mg、0.05mmol)をピリジン(1mL)中に溶解し、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルイソシアネート(22mg、0.11mmol)を加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を分取HPLCにより精製して、純粋な1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(2−モルホリン−4−イル−エチル)−イソプロピル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ウレアをそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=587.2(MH+)、Rt=2.19min。
【0211】
実施例79
4−(6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニルアミンの調製
[4−(6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]カルバミン酸tert−ブチルエステル(1.49g、3.70mmol)をTFA(CH2Cl2中30%、40ml)で、室温で1時間処理した。溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、残渣を5%のNa2CO3(50ml)中に溶解し、生成物をCH2Cl2×10により抽出し、有機抽出物を合し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して750mgの淡褐色固体として得た;LC/MS(m/e)=304(MH+)。
【0212】
実施例80
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
実施例79からの4−(6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニルアミン(413mg、1.36mmol)を、CH2Cl2(50ml)中の2−フルオロ−5−トリフルオロメチルフェニルイソシアネート(237μl、1.2等量)で16時間処理した。混合物をロータリーエバポレーションで約5mlに濃縮し、生成物を濾過により回収して、CH2Cl2(2×1ml)で洗浄し、370mgの白色固体として得た;LC/MS(m/e)=508.8(MH+)。
【0213】
実施例81
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(1−メチル−6−フェネチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
DMF(0.5ml)中の実施例80の1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレア(25mg、0.049mmol)およびフェネチルアミン(2.5等量、15μl)の混合物を、60℃に2時間加熱し、LC/MSによりモニターした。ついで、粗反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=550.0(MH+)、Rt=2.67min。
【0214】
実施例82
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(1−メチル−6−(5−ヒドロキシ−ペンチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを5−アミノ−ペンタン−1−オールに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=532.0(MH+)、Rt=2.19min。
【0215】
実施例83
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(1−メチル−6−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンをセリノールに置き換えて標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=520.2(MH+)、Rt=1.90min。
【0216】
実施例84
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを4−(3−アミノプロピル)モルホリンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=573.0(MH+)、Rt=1.89min。
【0217】
実施例85
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(1−メチル−6−[3−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピルアミノ]−1H−ピラ ゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを1−(3−アミノプロピル)−2−ピペコリンに置き換えて標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=585.0(MH+)、Rt=2.09min。
【0218】
実施例86
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(3−ピロリジン−1−イル)−プロピルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを1−(3−アミノプロピル)−ピロリジンに置き換えて標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=557.2(MH+)、Rt=2.24min。
【0219】
実施例87
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンをN,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=531.2(MH+)。
【0220】
実施例88
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(3−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンをN,N−ジエチル−1,3−プロパンジアミンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=559.0(MH+)、Rt=2.04min。
【0221】
実施例89
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=557.0(MH+)、Rt=2.04min。
【0222】
実施例90
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル−エチルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを1−(2−アミノエチル)−2−イミダゾリジノンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=558.0(MH+)、Rt=2.28min。
【0223】
実施例91
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−[(4−ピロリジン−1−イル)−ブチルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを4−ピロリジノブチルアミンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=571.2(MH+)、Rt=2.14min。
【0224】
実施例92
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを3−アミノ−1−プロパノールに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=504.2(MH+)、Rt=2.22min。
【0225】
実施例93
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(4−ヒドロキシ−ブチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを4−アミノ−1−ブタノールに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=518.2(MH+)、Rt=2.10min。
【0226】
実施例94
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(3−アミノ−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを1,3−ジアミノプロパンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=503.3(MH+)、Rt=1.91min。
【0227】
実施例95
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(4−アミノ−ブチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを1,4−ジアミノブタンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=517.4(MH+)、Rt=2.07min。
【0228】
実施例96
N−[3−(3−{4−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルアミノ)−プロピル]−メタンスルホンアミドの調製
実施例94からの1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(3−アミノ−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアを、ピリジン中室温で2時間、メタンスルホニルクロライドで処理し、LC/MSでモニターした。ついで、粗反応混合物を分取HPLCにより精製して、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=581.4(MH+)、Rt=2.04min。
【0229】
実施例97
N−[4−(3−{4−[3−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−ウレイド]−フェニル}−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−6−イルアミノ)−ブチル]−メタンスルホンアミドの調製
実施例96の方法に従って、実施例17からの1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(4−アミノ−ブチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアから、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=595.2(MH+)、Rt=2.08min。
【0230】
実施例98
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(2−アセチルアミノ−エチルアミノ))−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンをN−アセチルエチレンジアミンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=531.2(MH+)、Rt=2.12min。
【0231】
実施例99
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(4−グアニジノ−ブチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンをアグマチンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=559.2(MH+)、Rt=1.92min。
【0232】
実施例100
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを1−(3−アミノプロピル)イミダゾールに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=554.2(MH+)、Rt=2.05min。
【0233】
実施例101
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[1−メチル−6−(2−[1−メチル−1H−ピロール−2−イル]−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを(2−アミノエチル)−1−メチルピロールに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=553.2(MH+)、Rt=2.49min。
【0234】
実施例102
2,3−ジクロロ−N−[4−(6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドの調製
2,3−ジクロロベンゼンスルホニルクロライド(342mg、1.5等量)を、CH2Cl2(10ml)中の4−(6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニルアミン(283mg.、0.93mmol)およびDIEA(325μl、2等量)の混合物に室温で加えた。2時間後、混合物をCH2Cl2(10ml)により希釈し、10%のNaHCO3およびブラインにより洗浄し、乾燥し、濃縮して、420mgの金色固体を得た;LC/MS(m/e)=512.0(MH+)。
【0235】
実施例103
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
DMF(0.5mL)中の実施例24からの2,3−ジクロロ−N−[4−(6−メタンスルホニル−1−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]−ベンゼンスルホンアミドおよび4−(3−アミノプロピル)モルホリン(2.5等量)の混合物を、60℃で2時間加熱し、LC/MSによりモニターした。ついで、粗反応混合物を分取HPLCにより精製し、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=576.0(MH+)、Rt=1.75min。
【0236】
実施例104
2,3−ジクロロ−N−(4−{1−メチル−6−[3−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンを1−(3−アミノプロピル)−2−ピペコリンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=588.2(MH+)、Rt=1.79min。
【0237】
実施例105
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(3−ピロリジン−1−イル−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンを1−(3−アミノプロピル)ピロリジンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=560.0、Rt=1.66min。
【0238】
実施例106
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(3−ジメチルアミノ−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンをN,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=533.8(MH+)、Rt=1.59min。
【0239】
実施例107
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(3−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンをN,N−ジメチル−1,3−プロパンジアミンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=533.8(MH+)、Rt=1.59min。
【0240】
実施例108
2,3−ジクロロ−N−(4−{1−メチル−6−[2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンを2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=562.0(MH+)、Rt=1.71min。
【0241】
実施例109
2,3−ジクロロ−N−(4−{1−メチル−6−[2−(2−オキソ−イミダゾリジン−1−イル)−エチルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンを1−(2−アミノエチル)−2−イミダゾリジノンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=561.0(MH+)、Rt=1.92min。
【0242】
実施例110
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(4−ピロリジン−1−イル−ブチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンを4−ピロリジノブチルアミンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=574.0(MH+)、Rt=1.71min。
【0243】
実施例111
2,3−ジクロロ−N−(4−{1−メチル−6−[3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンを1−(3−アミノプロピル)−4−メチルピペリジンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=589.0(MH+)、Rt=1.59min。
【0244】
実施例112
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(3−ヒドロキシ−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンを3−アミノ−1−プロパノールに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=507.2(MH+)、Rt=1.81min。
【0245】
実施例113
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(4−ヒドロキシ−ブチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンを4−アミノ−1−ブタノールに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=521.0(MH+)、Rt=1.96min。
【0246】
実施例114
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(5−ヒドロキシ−ペンチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンを5−アミノ−1−ペンタノールに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=535.0(MH+)、Rt=1.99min。
【0247】
実施例115
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(2−アセチルアミノ−エチルアミ ノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンをN−アセチルエチレンジアミンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=533.8(MH+)、Rt=1.90min。
【0248】
実施例116
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(3−イミダゾール−1−イル−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンを1−(3−アミノプロピル)イミダゾールに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=556.8(MH+)、Rt=1.6min。
【0249】
実施例117
2,3−ジクロロ−N−(4−{1−メチル−6−[2−(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)エチルアミノ]−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンを(2−アミノエチル)−1−メチルピロールに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=556.0(MH+)、Rt=2.35min。
【0250】
実施例118
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(2−ヒドロキシ−1−ヒドロキシメチル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンをセリノールと置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=523.0(MH+)、Rt=1.67min。
【0251】
実施例119
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(3−アミノ−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンを1,3−ジアミノプロパンと置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=506.2(MH+)、Rt=1.64min。
【0252】
実施例120
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(4−アミノ−ブチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンを1,4−ジアミノブタンと置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=520.0(MH+)、Rt=1.62min。
【0253】
実施例121
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(4−グアニジノ−ブチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例103の方法に従って、4−(3−アミノプロピル)モルホリンをアグマチンと置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=562.0(MH+)、Rt=1.77min。
【0254】
実施例122
2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(4−メタンスルホニルアミノ−ブチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドの調製
実施例96の方法に従って、実施例120からの2,3−ジクロロ−N−{4−[1−メチル−6−(4−アミノ−ブチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}−ベンゼンスルホンアミドから、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=597.8(MH+)、Rt=1.99min。
【0255】
実施例123
[2−フルオロ−4−(1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
実施例15の方法に従って、3−ブロモ−1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンおよび[2−フルオロ−4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルから、標題化合物を灰白色固体として得た;LC/MS(m/e)=390.2(MH+)、Rt=2.56min。
【0256】
実施例124
[2−フルオロ−4−(1−メチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製
実施例5の方法に従って、[2−フルオロ−4−(1−メチル−6−メチルスルファニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色固体としての標題化合物に変換した;LC/MS(m/e)=422.8(MH+)、Rt=2.12min。
【0257】
実施例125
[2−フルオロ−4−(1−メチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニルアミンの調製
実施例79の方法に従って、[2−フルオロ−4−(1−メチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]−カルバミン酸tert−ブチルエステルを、淡褐色固体としての標題化合物に変換した;LC/MS(m/e)=322.0(MH+)、Rt=1.59min。
【0258】
実施例126
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
実施例80の方法に従って、[2−フルオロ−4−(1−メチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニルアミンを、灰白色固体としての標題化合物に変換した;LC/MS(m/e)=527.0(MH+)、Rt=2.35min。
【0259】
実施例127
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアおよび4−(3−アミノプロピル)モルホリンから、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=590.8(MH+)、Rt=2.27min。
【0260】
実施例128
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(3−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアおよび1−(3−アミノプロピル)−2−ピペコリンから標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=603.2(MH+)、Rt=2.39min。
【0261】
実施例129
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(3−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアおよびN,N−ジエチル−1,3−プロパンジアミンから標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=577.0(MH+)、Rt=2.27min。
【0262】
実施例130
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアおよび2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンから標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=575.0(MH+)、Rt=2.2min。
【0263】
実施例131
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアおよび1−(3−アミノプロピル)−4−メチルピペリジンから標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=604.4(MH+)、Rt=1.75min。
【0264】
実施例132
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(3−(イミダゾール−1−イルプロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアおよび1−(3−アミノプロピル)イミダゾールから、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=572.4(MH+)、Rt=1.86min。
【0265】
実施例133
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
THF中の2−フルオロ−4−(1−メチル−6−メチルスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニルアミン(440mg、1.37mmol)、(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−カルバミン酸フェニルエステル(712.4mg、2等量)およびEt3N(477μl、2.5等量)の混合物を脱気し、アルゴン雰囲気下で一晩還流した。溶媒をロータリーエバポレーションで除去し、残渣をCH2Cl2(5ml)およびCH3OH(0.5ml)で処理した。生成物を濾過により回収し、CH2Cl2により洗浄し、乾燥して、260mgの灰白色固体を得た;LC/MS(m/e)=488.2(MH+)、Rt=3.54min。
【0266】
実施例134
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(3−モルホリン−4−イル−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアおよび4−(3−アミノプロピル)モルホリンから、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=552.4(MH+)、Rt=2.01min。
【0267】
実施例135
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(3−(2−メチル−ピペリジン−1−イル)−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアおよび1−(3−アミノプロピル)−2−ピペコリンから、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=564.2(MH+)、Rt=2.03min。
【0268】
実施例136
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(3−ジエチルアミノ−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアおよびN,N−ジエチル−1,3−プロパンジアミンから、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=538.4(MH+)、Rt=2.07min。
【0269】
実施例137
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(2−(1−メチル−ピロリジン−2−イル)−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアおよび2−(2−アミノエチル)−1−メチルピロリジンから、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=536.4(MH+)、Rt=2.0min。
【0270】
実施例138
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(3−(4−メチル−ピペラジン−1−イル)−プロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアおよび1−(3−アミノプロピル)−4−メチルピペコリンから、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=565.0(MH+)、Rt=1.67min。
【0271】
実施例139
1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−(3−(イミダゾール−1−イルプロピルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、1−(5−tert−ブチル−イソキサゾール−3−イル)−3−{2−フルオロ−4−[1−メチル−6−メタンスルホニル−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル)−フェニル]}ウレアおよび1−(3−アミノプロピル)イミダゾールから、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=532.6(MH+)、Rt=1.92min。
【0272】
実施例140
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(1−メチル−6−(2−ピリジン−4−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを4−(2−アミノエチル)ピリジンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=551.0(MH+)、Rt=1.91min。
【0273】
実施例141
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(1−メチル−6−(2−ピリジン−3−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを3−(2−アミノエチル)ピリジンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=551.2(MH+)、Rt=1.84min。
【0274】
実施例142
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(1−メチ ル−6−(2−ピリジン−2−イル−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを2−(2−アミノエチル)ピリジンに置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=551.2(MH+)、Rt=2.05min。
【0275】
実施例143
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(1−メチル−6−(ピリジン−4−イルメチル)−アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを4−(アミノメチル)ピリジンと置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=537.0(MH+)、Rt=2.02min。
【0276】
実施例144
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(1−メチル−6−(ピリジン−3−イルメチル)−アミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを3−(アミノメチル)ピリジンと置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=537.2(MH+)、Rt=2.06min。
【0277】
実施例145
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(1−メチル−6−(2−[1H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンをヒスタミンと置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=540.4(MH+)、Rt=1.96min。
【0278】
実施例146
1−(2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニル)−3−{4−[(1−メチル−6−(2−[3−メチル−3H−イミダゾール−4−イル)−エチルアミノ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−フェニル}ウレアの調製
実施例81の方法に従って、フェネチルアミンを3−メチルヒスタミンと置き換えて、標題化合物をそのTFA塩として得た;LC/MS(m/e)=554.2(MH+)、Rt=2.04min。
【0279】
以下の化合物を上記の実験化合物と類似の方法で調製した。そのすべてをTFA塩として調製した。
【0280】
【化10】
【0281】
【化11】
【0282】
【化12】
【0283】
【化13】
【0284】
生物学的データ
下記方法の1つまたはそれ以上により、化合物をTIE−2キナーゼおよびVEGFRキナーゼ阻害活性に関して試験する。
【0285】
TIE−2酵素アッセイ(TIE2−E)
TIE−2酵素アッセイはLANCE法(Wallac)およびGST−TIE2、バキュロウイルスにより発現されたヒトTIE2の組み換え構築物(GSTによりタグを付したアミノ酸762−1104、GenBank受託番号L06139)を用いるものである。該方法は、γ−ホスファートをATPからビオチン化合成ペプチドD1−15(ビオチン−C6−LEARLVAYEGWVAGKKKアミド)中のチロシン残基上に転移させる精製酵素の能力を測定するものである。このペプチドのリン酸化を下記の手順を用いて検出する:酵素をプレアクチベーションするために、22.5mMのHEPESバッファー(pH7.4)中で2mMのATP、5mMのMgCl2および12.5mMのDTTとともにGST−TIE2を室温で30分インキュベーションする。プレアクチベーションされたGST−TIE2を、96ウェルプレート中室温で、1mMのHEPESバッファー中、1μMのD1−15ペプチド、80μMのATP、10mMのMgCl2、0.1mg/mlのBSAおよび試験化合物(DMSO中10mMストックから希釈して最終DMSO濃度2.4%)とともに30分インキュベーションする。EDTA(最終濃度45mM)を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合−APC(アロフィコシアニン、Molecular Probe)およびユーロピウム標識抗−リン酸化チロシン抗体(Wallac)を添加して、最終濃度をそれぞれ17μg/ウェルおよび2.1μ/ウェルとする。ARVOマルチラベルカウンター(Wallac Berthold Japan)を用いてAPCシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性の阻害パーセントを計算する。非線形回帰(Levernberg-Marquardt)および等式y=Vmax(1−x/(K+x))+Y2[式中、KはIC50に等しい]を用いて活性を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50)を内挿する。モラー濃度としてのIC50値をpIC50値、すなわちlogIC50に変換する。
【0286】
TIE2酵素アッセイ(TIE2−E2)
TIE−2酵素アッセイはLANCE法(Wallac)およびGST−TIE2、バキュロウイルスにより発現されたヒトTIE2の組み換え構築物(GSTによりタグを付したアミノ酸762−1104、GenBank受託番号L06139)を用いるものである。該方法は、γ−ホスファートをATPからビオチン化合成ペプチドD1−15(ビオチン−C6−LEARLVAYEGWVAGKKKアミド)中のチロシン残基上に転移させる精製酵素の能力を測定するものである。このペプチドのリン酸化を下記の手順を用いて検出する:酵素をプレアクチベーションするために、100mMのHEPESバッファー(pH7.4)中で80μMのATP、10mMのMgCl2、0.1mg/mlのBSA、0.01%のTween20および1mMのDTTとともにGST−TIE2を室温で2時間インキュベーションする。プレアクチベーションされた5nMのGST−TIE2を、96ウェルプレート中室温で、100mMのHEPESバッファー(pH7.4)中、1μMのD1−15ペプチド、80μMのATP、10mMのMgCl2、0.1mg/mlのBSA、0.01%のTween20および試験化合物(DMSO中10mMストックから希釈して最終DMSO濃度2.4%)とともに2時間インキュベーションする。EDTA(最終濃度45mM)を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合−APC(アロフィコシアニン、PerkinElmer)およびユーロピウム標識抗−ホスホチロシン抗体(PerkinElmer)を添加して、最終濃度をそれぞれ8nMおよび1nMとする。Wallacマルチラベルカウンター(Wallac Berthold Japan)を用いてAPCシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性の阻害パーセントを計算する。非線形回帰(Levernberg-Marquardt)および等式y=Vmax(1−x/(K+x))+Y2[式中、KはIC50に等しい]を用いて活性を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50)を内挿する。モラー濃度としてのIC50値をpIC50値、すなわちlogIC50に変換する。
【0287】
TIE−2自己リン酸化アッセイ(TIE2−C)
TIE−2リン酸化アッセイはELISA法およびTIE−2細胞内ドメイン/c−fms細胞外ドメイン(TIE2/c−fms)キメラ蛋白発現マウス3T3細胞株を用いるものである。このアッセイは細胞において発現されたTIE2蛋白の自己リン酸化レベルを測定するものである。細胞を96ウェルプレート中で培養し、加湿10%のCO2、90%空気のインキュベーターにて、10%血清を含有する高グルコースDMEM(Sigma)中、37℃で増殖させる。アッセイ日に、培地を含有する結成を細胞から除去し、1時間無血清培地と置き換えた。試験化合物(DMSO中10mMストックから希釈して最終DMSO濃度0.1%)をTIE2/c−fms発現細胞とともに、無血清DMEM中にて30分間インキュベーションした。受容体の内因性細胞脱ホスホリル化を、チロシンホスファターゼ阻害剤、オルトバナジン酸塩ナトリウムを100mMの水性ストックから最終濃度1mMとなるように添加することにより遮断する。培地を吸引除去し、20mMのTris−HCl(pH8.0)中、137mMのNaCl、2mMのEDTA、10%のグリセロール、1mMのオルトバナジン酸ナトリウム、1×チロシンホスファターゼ阻害剤カクテル(sigma)および完全プロテアーゼ阻害剤カクテル(Roche)を含有する溶解バッファーとともに氷上で30〜60分細胞をインキュベーションする。96ウェルプレートにコーティングされたラット抗−c−fms抗体(Zymed-clone12−2d6)(2.5mg/ml)中に細胞抽出物を移し、4℃で12時間インキュベーションする。抽出物を吸飲除去し、プレートを、PBS、0.05%のTween−20、0.05%のNP−40および5%のSuperBlock(pierce)を含有するバッファーで洗浄し、ついで、HRP(ホースラディシュ・ペルオキシダーゼ)コンジュゲート抗ホスホチロシン抗体(Upstate Biotech)と共にインキュベーションする。プレートを再び上記した洗浄バッファーで洗浄し、比色HRP基質、TMBを加える。反応を90秒間行い、2MのH2SO4を添加して停止させる。HRPにより触媒されるTMBに由来する450nmにおける光学密度を、適当な波長で読み取り可能であるプレートリーダー(例えば、Molecular DynamicsからのSpectroMax)で測定する。非バナジン酸試験対照ウェルに対する活性阻害パーセントを計算する。非線形回帰(Levernberg-Marquardt))および等式y=Vmax(1−x/(K+x))+Y2[式中、KはIC50に等しい]を用いて、活性を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50)を内挿する。
【0288】
Tie2蛍光偏光キナーゼ活性アッセイ:(TIE2−FP)
組み換えTie2の活性化:
室温において、20mMのTris−HCl、pH7.5、12mMのMgCl2、100mMのNaCl、20μMのバナジン酸ナトリウム、1mMのDTTおよび300μMのATP中で酵素を2時間インキュベーションすることにより組み換え型GST−Tie2を活性化させる。次いで、活性化混合物をNAP−25脱塩カラム(Pharmacia Biotechカタログ番号17−0852−02)にかけて遊離ATPを除去する。活性化酵素を小分けして20mMのTris−HCl、pH7.5および100mMのNaCl中で−80℃にて保存する。
【0289】
アッセイ条件:
最終的なアッセイ条件は:50mMのHEPES、pH7.5、5%のDMSO(化合物をスクリーニングする場合)、200μMのATP、5mMのMgCl2、1mMのDTT、50μMのバナジン酸ナトリウム、1nMの活性化酵素および200μMのペプチドである。飽和濃度以下のATP(200μM)および種々の濃度の活性化Tie2およびペプチド基質(RFWKYEFWR−OH;MW1873Da、TFA塩)の下で化合物のIC50を測定する。Panvera抗−ホスホチロシン抗体(カタログ番号P2840)およびPTKグリーントレーサー(カタログ番号P2842)を用いてリン酸化ペプチドを検出する。室温において30分間、138秒サイクルでTECAN Polarionにて分極を測定する。次いで、通常の計算方法を用いて、分極%からIC50を決定する。モラー濃度のIC50値をpIC50値、すなわち−logIC50に変換する。
【0290】
VEGF−R2酵素アッセイ(VEGF−E)
VEGF酵素アッセイはLANCE法(Wallac)およびGSTによりタグを付されたヒトTIE2の細胞内ドメインのバキュロウイルス発現組み換え構築物であるGST−VEGFR2を用いるものである。該方法は、γ−ホスファートをATPからビオチン化合成ペプチド(ビオチン−アミノヘキシル−EEEEYFELVAKKKK−NH2)中のチロシン残基上に転移させることを触媒する精製酵素の能力を測定するものである。下記手順に従ってこのペプチドのリン酸化を検出する。100mMのHEPESバッファー中の75μMのATP、5mMのMgCl2、0.1mMのDTT、0.1mg/mLのBSAおよび試験化合物(DMSO中10mMのストックから所望濃度に希釈)とともにGST−VEGFR2を室温で40−60分インキュベーションする。EDTA(最終濃度50mM)を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合−APC(アロフィコシアニン、Molecular Probe)およびユーロピウム標識抗−リン酸化チロシン抗体(Wallac)を添加して最終濃度をそれぞれ15nMおよび1nMとする。ARVOマルチラベルカウンター(Wallac Berthold, Japan)を用いてAPCシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性阻害パーセントを計算する。非線形回帰(Levernberg-Marquardt))および等式y=Vmax(1−x/(K+x))+Y2[式中、KはIC50に等しい]を用いて、活性を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50)を内挿する。モラー濃度のIC50値をpIC50値、すなわち−logIC50に変換する。
【0291】
VEGF−R2酵素アッセイ(VEGF−E2)
VEGF酵素アッセイはLANCE法(Wallac)およびGSTによりタグを付されたヒトTIE2の細胞内ドメインのバキュロウイルス発現組み換え構築物であるGST−VEGFR2を用いるものである。該方法は、γ−ホスファートをATPからビオチン化合成ペプチド(ビオチン−アミノヘキシル−EEEEYFELVAKKKK−NH2)中のチロシン残基上に転移させることを触媒する精製酵素の能力を測定するものである。下記手順に従ってこのペプチドのリン酸化を検出する。100mMのHEPESバッファー中の75μMのATP、5mMのMgCl2、0.1mMのDTT、0.1mg/mLのBSAおよび試験化合物(DMSO中10mMのストックから所望濃度に希釈)とともにGST−VEGFR2を室温で40−60分インキュベーションする。EDTA(最終濃度50mM)を添加することにより反応を停止させる。次いで、ストレプトアビジン結合−APC(アロフィコシアニン、Molecular Probe)およびユーロピウム標識抗−リン酸化チロシン抗体(Wallac)を添加して最終濃度をそれぞれ15nMおよび1nMとする。ARVOマルチラベルカウンター(Wallac Berthold, Japan)を用いてAPCシグナルを測定する。ブランク対照ウェルに対する活性阻害パーセントを計算する。非線形回帰(Levernberg-Marquardt))および等式y=Vmax(1−x/(K+x))+Y2[式中、KはIC50に等しい]を用いて、活性を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50)を内挿する。モラー濃度のIC50値をpIC50値、すなわち−logIC50に変換する。
【0292】
VEGFにより駆動される細胞増殖アッセイ:BrdU取り込みアッセイ(VEGF−C)
ヒト臍帯内皮細胞(HUVEC、Clonetics、CC2519)をタイプIコラーゲン被覆100mmペトリ皿中のEGM−MV培地(Clonetics、CC3125)中、加湿5%のCO2、95%の空気雰囲気下のインキュベーターにて37℃で継代する(6回以上継代されたHUVECを捨てて、アッセイに供さない)。トリプシン/EDTAを用いて細胞を集め、血球計数盤を用いてカウントし、タイプIコラーゲンで被覆された96ウェルプレート(Becton Dickinson、354407)中の5%のFBS(Hyclone、A 1115−L)およびゲンタマイシン(50μg/ml、Gibco BRL)を含有するM199培地(Gibco BRL、12340−030)中に5000個/ウェルとなるように撒く。37℃で一晩インキュベーション後、培地を100μlの0.6%のDMSOおよびゲンタマイシンならびに種々濃度の化合物を含むM199に置換した。化合物を、100%のDMSO中の10mMのストック溶液から無血清M199培地で希釈する。37℃で30分インキュベーション後、細胞にゲンタマイシン、0.2%培養グレードのウシ血清アルブミン(BSA、Sigma A1993)および20ng/mlのVEGF(R&D systems、293−VE)または0.6ng/mlの塩基性FGF(R&D systems、 233−FB)を含有する100μlの無血清M199培地をフィードし、37℃でさらに24時間インキュベーションした。ブロモデオキシウリジン(無血清M199中10uMのBrdU)を37℃でさらに24時間細胞にパルスした。製造者の指示に従ってBrdU細胞増殖ELISA(Roche Molecular Biochemicals、1647229)を用いて増殖中のHUVEC中へのBrdUの取り込みを分析する。マルチラベルカウンター(ARVO SX、Wallac)を用いて450nmにおける光学密度を測定する。ブランク対照に対する細胞増殖の阻害パーゼントを計算する。非線形回帰(Levernberg-Marquardt))および等式y=Vmax(1−x/(K+x))+Y2[式中、KはIC50に等しい]を用いて、細胞増殖を50%阻害する試験化合物の濃度(IC50)を内挿する。モラー濃度のIC50値をpIC50値、すなわち−logIC50に変換する。
【0293】
VEGFR−3−均一時間分解蛍光アッセイ(VEGFR3−3−HTRF)
このアッセイは、基質リン酸化アッセイにおける血管内皮成長因子3(VEGFR3)チロシンキナーゼ阻害活性を評価する。アッセイは、小分子有機化合物の、ペプチド基質のチロシンリン酸化を阻害する能力を試験する。
基質リン酸化アッセイは、VEGFR3触媒ドメインを用い、これはアミノ末端GST−タグ化融合タンパクとしてのSf.9昆虫細胞にて発現される。ヒトVEGFR3の触媒ドメイン(GenBank受託番号XM003852に基づくAA残基番号819−1298)を、ヒトPlacenta Marathon Ready cDNA(Clontech)からのPCRによりクローン化される。PCR生成物を、N−末端GSTタグを含有するpFastBaclベクターにサブクローン化する。得られたpFB/GST/VEGFR3icdベクターを用いて、タンパク発現のための組み換えバキュロウイルスを生成する。VEGFR3触媒ドメイン翻訳配列は以下の通りである。
【0294】
【0295】
自己リン酸化により、酵素をペプチド基質に添加する前に完全に活性化することができる。アッセイを、ATPとマグネシウムを含有するバッファー中で、プレインキュベーションを経る自己リン酸化により活性化された酵素を用いて行う。ついで、活性化酵素を希釈し、滴定化合物および基質混合物に加える。
200nMのVEGFR3酵素を100mMのHEPES(pH7.2)、75μMのATP、0.3mMのDTT、0.1mg/mLのBSAおよび10mMのMgCl2を含有するバッファー中で酵素をインキュベーションすることにより室温で45分間活性化させた。活性化した後、VEGFR3を、2×希釈バッファー:200mMのHEPES(pH7.5)、0.2mg/mLのBSA、0.6mMのDTTで100倍に希釈する。20μLの希釈した酵素混合物を、20μLの2×基質混合物(150μMのATP、20mMのMgCl2、0.72μMのビオチン化ペプチド)に、アッセイプレート中で加えた。最終アッセイ条件は:100mMのHEPES(pH7.2)、75μMのATP、10mMのMgCl2、0.1mg/mLのBSA、0.3mMのDTT、0.36μMのビオチン化ペプチドおよび1nMのVEGFR3酵素である。アッセイプレートを室温で1.5時間インキュベーションし、ついで、30μLの100mMのEDTAを酵素反応を停止させるためにウェルに加える。ついで、リン酸化基質を検出するために、40μL/ウェルのHTRFをアッセイプレートに加える。最終アッセイ濃度は: 100mMのHEPES(pH7.2)、0.1mg/mLのBSA、15nMのストレプトアビジン−標識アロフィコシアニン(PerkinElmer)および1nMのユーロピウム標識抗−ホスホチロシン抗体(PerkinElmer)である。アッセイプレートを密封せずに、Wallac マルチラベルカウンター1420(PerkinElmer)で係数した。
用量応答に関するデータを、データ処理式100*(U1−C2)/(C1−C2)[式中、Uは未知数であり、C1はDMSOに関する平均対照値であり、C2は、0.1MのEDTAに関して得られる平均対照値である]対化合物の濃度で計算した%対照としてプロットする。データは、y=((Vmax*x)/(K+x))[式中、Vmaxは最大漸近線であり、KはIC50である]により表される曲線に一致する。
【0296】
実験化合物(実施例29〜58、61〜68、70、71、77、78、81〜101、103〜122、127〜132および134〜163)を、TIE2キナーゼ、VEGFR2キナーゼおよび/またはVEGFR3キナーゼ活性に関して試験した。結果を表1に示す。
【0297】
【表1】
【0298】
【表2】
【0299】
【表3】
【0300】
【表4】
【0301】
*決定的でない結果または0%阻害は、アッセイ条件下で、検出できる活性が観察されなかったことを意味する。このアッセイ条件下である種の化合物が決定的でない結果または0%阻害を示した場合、かかる化合物は、別の試験条件下で、より高い、検出できる活性を示しうる。
Claims (15)
- 式(I):
Aは、少なくとも1個の−NHC(O)R8、−NHS(O)2R9または−NHC(S)R8基により置換されているアリールまたはヘテロアリールであり、ここに、該アリールおよびヘテロアリールはさらに置換されていてもよく;
Dは、水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−RR3、−C(O)OR4、−C(O)NR5R6、または−C(O)R4であり、ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリール、およびヘテロサイクリルは置換されていてもよく;
Rは、独立して、C1−C6アルキレン、C2−C6アルケニレンまたはC2−C6アルキニレンから選択され;
R1は、−NR7R7または−NR7(R10NR12R13)であり;
R2は、H、−NR7R7または=NHであり;
R3は、独立して、ハロ、C1−C6アルキル、C1−C6ハロアルキル、C1−C6アルコキシ、C3−C7シクロアルコキシ、C1−C6ハロアルコキシ、アリール、アラルキル、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−CN、−NHC(O)R4、−NH−C(=N−CN)R4、−NHC(S)R4、−NR5R6、−RNR5R6、−SR4、−S(O)R4、−S(O)2R4、−RC(O)OR4、−C(O)OR4、−C(O)R4、−C(O)NR5R6、−NHS(O)2R4、−S(O)2NR5R6、−NHC(=NH)R4および構造式:
R4は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロサイクリル、−RR3、−NR12R13および−NR7(R10NR12R13)から選択され、ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく;
R5は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シアノアルキル、−R10R11、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−NHC(O)OR12、−R10NHC(O)OR12、−R10NHC(O)NR12R13および−R10C(O)OR12から選択され、ここに、該アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく;
R6は、独立して、水素、C1−C6アルキル、C3−C7シクロアルキル、シアノアルキル、−R10R11、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、−C(O)OR12および−R10C(O)NR12R12から選択され、ここに、該アルキル、シクロアルキル、シアノアルキル、アリール、アラルキルおよびヘテロアリールは置換されていてもよく;
R7は、独立して、水素、C1−C6アルキル、−C(O)R4、アリール、ヘテロサイクリルおよび−C(O)OR12から選択され、ここに、該アルキル、アリールおよびヘテロサイクリルは置換されていてもよく;
R8は、独立して、−NR12R13または−NR7(R10NR12R13)から選択され;
R9は、独立して、アリールまたはヘテロアリールから選択され、ここに、該アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよく;
R10は、独立して、置換されていてもよいC1−C4アルキレンから選択され;
R11は、独立して、置換されていてもよいヘテロアルキルおよび−NR12R13から選択され;
R12は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびC3−C7シクロアルキルから選択され、ここに、該アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよく;
R13は、独立して、水素、C1−C6アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびC3−C7シクロアルキルから選択され、ここに、該アルキル、アリール、ヘテロアリールおよびシクロアルキルは置換されていてもよい]
で示される化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。 - Aが、少なくとも1つの−NHC(O)R8、−NHS(O)2R9または−NHC(S)R8基により置換されているアリールであり、ここに、該アリールはさらに置換されていてもよく;
Dが、C1−C6アルキルまたは−RR3であり、ここに、RはC1−C6アルキレンであり、R3はアリールであり;
R1が−NR7R7であり、ここに、R7の一方はHであり、他方は:
置換されていてもよいC1−C6アルキル、置換されていてもよいフェニル、−C(O)R4から選択され、ここに、R4はC1−C6アルキルおよびヘテロサイクリルであり;
R2がHである、
請求項1記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。 - Aが、−NHC(O)R8によりパラ置換されており、さらに置換されていてもよいフェニルであり;
R8が−NHR13であり;
R13がアリールまたはヘテロアリールであり、ここに、該アリールおよびヘテロアリールは置換されていてもよく;
DがC1−C6アルキルまたはアラルキルであり;
R1がNHR7であり;
R7が:
1つまたはそれ以上のヘテロサイクリル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、−NR5R6により置換されていてもよいC1−C6アルキル、ここに、R5およびR6は、独立して、HまたはC1−C6アルキル、アリール、−NHS(O)2R4、−NHC(O)R4または−NHC(=NH)R4であり、R4はC1−C6アルキルおよびHから選択され;
置換されていてもよいフェニル;
R4がC1−C6アルキルである−C(O)R4;または
ヘテロサイクリルであり;
ここに、該ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルおよびアリールはいずれも置換されていてもよく;
R2がHである、
請求項1記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。 - Aが、−NHS(O)2R9によりパラ置換されており、さらに置換されていてもよいフェニルであり;
R9がフェニルまたはチオフェンであり、ここに、該フェニルおよびチオフェンは置換されていてもよく;
DがC1−C6アルキルであり;
R1がNHR7であり;
R7が:
1つまたはそれ以上のヘテロサイクリル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、−NR5R6により置換されているC1−C6アルキル、ここに、R5およびR6は、独立して、HまたはC1−C6アルキル、アリール、−NHS(O)2R4、−NHC(O)R4または−NHC(=NH)R4であり、ここに、R4はC1−C6アルキルおよびHから選択され;
置換されていてもよいフェニル;
R4がC1−C6アルキルである−C(O)R4;または
ヘテロサイクリルであり;
ここに、該ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルおよびアリールのいずれも置換されていてもよく;
R2がHである、
請求項1記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。 - Aが、−NHC(S)R8によりパラ置換されており、さらに置換されていてもよいフェニルであり;
R8が−NHR13であり;
R13が置換されていてもよいフェニルであり;
DがC1−C6アルキルまたはアラルキルであり;
R1がNHR7であり;
R7が:
1つまたはそれ以上のヘテロサイクリル、C1−C6アルコキシ、ヒドロキシ、−NR5R6により置換されているC1−C6アルキル、ここに、R5およびR6は、独立して、HまたはC1−C6アルキル、アリール、−NHS(O)2R4、−NHC(O)R4または−NHC(=NH)R4であり、ここに、R4はC1−C6アルキルおよびHから選択され;
置換されていてもよいフェニル;
R4がC1−C6アルキルである−C(O)R4;または
ヘテロサイクリルであり;
ここに、該ヘテロサイクリル、アルコキシ、アルキルおよびアリールはいずれも置換されていてもよく;
R2がHである、
請求項1記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。 - 実施例29〜58、61〜68、70、71、77、78、81〜101、103〜122、127〜132および134〜146の化合物から選択される化合物、
好ましくは、7.00以上の、より好ましくは7.40以上のTIE−2キナーゼ、VEGFR−2キナーゼおよび/またはVEGFR−3キナーゼPIC50を有する化合物、
特に、7.00以上の、より好ましくは7.40以上のTIE−2キナーゼおよび/またはVEGFR−2キナーゼPIC50を有する化合物、
またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。 - a)治療的に有効な量の請求項1〜6いずれか1項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体、および
b)1つまたはそれ以上の医薬上許容される担体、希釈剤および賦形剤からなり、
c)抗新生物剤、血管新生を阻害する薬剤またはその組み合わせから選択される付加的な薬剤をさらに含んでいてもよい医薬組成物。 - 哺乳類における、少なくとも1つの不適当なTIE−2キナーゼ、VEGFR−2キナーゼおよびVEGFR−3活性、特に少なくとも1つの不適当なTIE−2キナーゼおよびVEGFR−2キナーゼ活性により介在される障害の治療方法であって、該哺乳類に治療的に有効な量の請求項1〜6いずれか1項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含む方法。
- 治療において用いるための請求項1〜6いずれか1項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体。
- a)少なくとも1つの不適当なTIE−2キナーゼ、VEGFR−2およびVEGFR−3キナーゼ活性、特に少なくとも1つの不適当なTIE−2キナーゼおよびVEGFR−2キナーゼ活性により介在される障害、例えば、癌ならびに新血管形成および/または血管透過性および細胞増殖に付随する障害の領域における細胞増殖により特徴付けられる疾患から選択される障害の治療に用いるための医薬の製造;または
b)不適当な血管新生により特徴付けられる障害の治療において用いるための医薬の製造、
における請求項1〜6いずれか1項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体の使用。 - 哺乳類における癌の治療方法であって、該哺乳類に治療的に有効な量の請求項1〜6いずれか1項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含み、
さらに、治療的に有効な量の少なくとも1つの付加的な抗癌剤を投与すること、例えば請求項1〜6いずれか1項に記載の化合物、塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を投与する前に、同時に、または後に該付加的な抗癌剤を投与することを含んでいてもよい方法。 - 哺乳類における新血管形成および/または血管透過性に付随する疾患の領域における細胞増殖により特徴付けられる疾患を患っている哺乳類の治療方法であって、該哺乳類に治療的に有効な量の請求項1〜6いずれか1項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含む方法。
- 哺乳類における、少なくとも1つの不適当なTIE−2キナーゼ、VEGFR−2キナーゼおよびVEGFR−3キナーゼ活性、特に少なくとも1つの不適当なTIE−2キナーゼおよびVEGFR−2キナーゼ活性により介在される疾患の治療方法であって、該哺乳類に治療的に有効な量の:
a)請求項1〜6いずれか1項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体、および
b)成長因子受容体機能を阻害する薬剤、
を投与することを含み、
例えば、該成長因子受容体機能を阻害する薬剤が、血小板由来成長因子受容体の機能、表皮成長因子受容体の機能、erbB2受容体の機能、erbB4受容体の機能、VEGF受容体の機能および/またはTIE−2受容体の機能を阻害する薬剤から選択され、
例えば:
i)該成長因子受容体機能を阻害する薬剤が、表皮成長因子受容体およびerbB2受容体の機能を阻害するか;
ii)該成長因子受容体機能を阻害する薬剤が、少なくとも2つの表皮成長因子受容体、erbB2受容体およびerbB4受容体の機能を阻害するか;または
iii)該成長因子受容体機能を阻害する薬剤が、少なくとも1つのVEGF受容体およびTIE−2受容体の機能を阻害する、
方法。 - 哺乳類における不適当な血管新生により特徴付けられる疾患の治療方法であって、該哺乳類に治療的に有効な量の請求項1〜6いずれか1項記載の化合物またはその塩、溶媒和物もしくは生理学的に機能する誘導体を投与することを含み、
例えば、該不適当な血管新生が、少なくとも1つの不適当なVEGFR−2キナーゼ、VEGFR−3キナーゼおよびTIE−2キナーゼ活性、特に少なくとも1つの不適当なVEGFR−2キナーゼおよびTIE−2キナーゼ活性から生じるものであり、
さらに治療的に有効な量のVEGFR2阻害剤を投与してもよい方法。 - 障害が、癌ならびに新血管形成および/または血管透過性に付随する障害の領域における細胞増殖により特徴付けられる哺乳類が患っている疾患から選択される請求項8、13および14いずれか1項記載の方法。
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