JP2009506007A - p38MAPキナーゼ阻害剤及びその使用方法 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中、nは、0〜4であり;
R1は、場合により置換されているフェニルであり;
R2は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)−Ra、−CN、−S(O)mRa、−NRbC(=O)−Ra、−O−C(=O)−Ra又は−NRbSO2Raであり、
ここで、mは0〜2であり、
Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ又はアルコキシであり、及び
Rbは、水素又はアルキルであり;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−(CHRc)r−C(=O)−Rd、−(CHRc)r−O−C(=O)−Rd、−(CHRc)r−NH−C(=O)−Rd又は−SO2−Rdであり、
ここで、Rcは、水素、アルキル又はヘテロアルキルであり;
Rdは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
rは0〜4であり;
それぞれのR5は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニルアルコキシ、アルキニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルアルキニルアルコキシ、−(CHRe)s−C(=O)−Rf、−(CHRe)s−O−C(=O)−Rf、−(CHRe)s−NH−C(=O)−Rf又は−SO2−Rfであり、
ここで、Reは、水素、アルキル又はヘテロアルキルであり;
Rfは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;及び
sは0〜4であり;
X及びYは窒素であるか、又はX及びYの一方が窒素であり、かつ、他方がCRgであり;
ここで、Rgは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、C(=O)−Rh又は−SO2−Rhであって、ここで、Rhは水素又はアルキルであり;
D、E及びGのうちの1つ又は2つは窒素であるか、又はD、E及びGは炭素であり;
Wは、結合、O、S(O)t、CH2又はNRiであり;
ここで、tは0〜2であり、及び
Riは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−C(=O)−Rj又は−SO2−Rjであって、ここで、Rjは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルであるか;又は
W及びR4は一緒にシアノを形成するか;又は
R4及びRiはそれらと結合する原子と一緒に複素環を形成し;
Aは、O、CH2、S(O)u、C(=O)、NRk、又はCH(ORk)であり、
ここで、uは0〜2であり、及び
Rkは、水素又はアルキルである)で示される化合物又は薬学的に許容可能なその塩を提供する。
(式中、nは、0〜4であり;
R1は、場合により置換されているフェニルであり;
R2は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)−Ra、−CN、−S(O)mRa、−NRbC(=O)−Ra、−O−C(=O)−Ra又は−NRbSO2Raであり、
ここで、mは0〜2であり、
Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアミノ、ヒドロキシ又はアルコキシであり、及び
Rbは、水素又はアルキルであり;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−(CHRc)r−C(=O)−Rd、−(CHRc)r−O−C(=O)−Rd、−(CHRc)r−NH−C(=O)−Rd又は−SO2−Rdであり、
ここで、Rcは、水素、アルキル又はヘテロアルキルであり;
Rdは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
rは0〜4であり;
それぞれのR5は、独立して、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シアノアルコキシ、アルキニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルアルキニルアルコキシ、−(CHRe)s−C(=O)−Rf、−(CHRe)s−O−C(=O)−Rf、−(CHRe)s−NH−C(=O)−Rf又は−SO2−Rfであり、
ここで、Reは、水素、アルキル又はヘテロアルキルであり;
Rfは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロシクリルであり;及び
sは0〜4であり;
X及びYは窒素であるか、又はX及びYの一方が窒素であり、かつ、他方がCRgであり;
ここで、Rgは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、C(=O)−Rh又は−SO2−Rhであって、ここで、Rhは水素又はアルキルであり;
D、E及びGのうちの1つ又は2つは窒素であるか、又はD、E及びGは炭素であり;
Wは、結合、O、S(O)t、CH2又はNRiであり;
ここで、tは0〜2であり、及び
Riは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−C(=O)−Rj又は−SO2−Rjであって、ここで、Rjは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルであるか;又は
R4及びR1はそれらと結合する原子と一緒に複素環を形成し;
Aは、O、CH2、S(O)u、C(=O)、NRk、又はCH(ORk)であり、
この場合、uは0〜2であり、及び
Rkは、水素又はアルキルである)
で示される化合物を提供する。
R''を意味する。ジアルキルアミノアルキルとしては、ジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジメチルアミノプロピル、N−メチル−N−エチルアミノエチル等が挙げられる。
(式中、pは0〜4であり;
それぞれR6は、独立して、ハロ、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ又はシアノであり;及び
n、m、W、Ra、R4及びR5は本明細書において規定される通りである)で示される。
本発明を当業者がより明確に理解でき、実践できるように、以下の調製物及び実施例を示す。これらは説明およびそれらの例を示すにすぎず、本発明の範囲を限定するものと考えられるべきではない。
実施例1の合成手順をスキームBに概説する。
水素化ナトリウム(35.0g、875mmol)を400mLの乾燥THFに対して加え、この混合物をアイスバス中で、攪拌しながら30分間冷却した。2,4−ジフルオロフェノール(84.0mL、879mmol)をこの攪拌中の混合物に75分間かけて滴下した。アイスバスを取り外し、5−ブロモ−2,4−ジクロロピリミジン(50.23g、220mL)を添加した。反応混合物を、攪拌しながら65℃まで3.5時間加熱し、室温へと冷却した。反応混合物を750mLのEtOAc及び400mLの水の間で分液した。有機溶媒相をMgSO4にて乾燥させ、ろ過して減圧下で濃縮した。残渣を100mLの加熱EtOAc中に溶解し、300mLのヘキサンを添加した。混合物を室温に冷却し、次いで5℃で18時間冷蔵した。得られた結晶性の沈殿をろ過により回収し、冷ヘキサン/EtOAc(3:1)にて洗浄後、乾燥させて63.66g(70%)の5−ブロモ−2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジンを得た。MS(M+H)=416。
乾燥THF中の5−ブロモ−2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン(3.83g、9.23mmol)に対し、0℃にて、イソプロピルマグネシウムクロリド(6.93mLの2.0MTHF溶液、13.85mmol)を添加した。得られた混合物を0℃にて20分間攪拌した。2−クロロ−5−メチルスルファニル−ベンゾイルクロリド(4.27g、19.33mmol)の20mL 乾燥THF溶液を、0℃にて、攪拌しながら、1時間かけて滴下した。反応混合物を水及び酢酸エチル中で分液し、有機溶媒相を分離して、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4にて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン 5〜25%)を通過させてクロマトグラフィー分離し、3.015gの[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−(2−クロロ−5−メチルスルファニル−フェニル)−エタノンを得た。MS(M+H)=521。
[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−(2−クロロ−5−メチルスルファニル−フェニル)−メタノン(3.0g、5.76mmol)の10mLのジオキサン/EtOH(10:1)溶液に対し、ヒドラジン(0.19mL、5.76mmol)を添加した。得られた混合物を24時間還流加熱し、室温へと冷却した。混合物を水及び酢酸エチルの間で分液し、有機溶媒相を分離し、1NのHCl水溶液で2回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄してMgSO4にて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン5−20%)を通してクロマトグラフィーに供して、180mgの3−(2−クロロ−5−メチルスルファニル−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得た。MS(M+H)=405。
3−(2−クロロ−5−メチルスルファニル−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(158mg、0.39mmol)の30mL THF及び10mL MeOH溶液に対して、mCPBA(219mgの77%固体)を添加した。反応混合物を室温にて16時間撹拌し、次いで水及び酢酸エチルの間で分液した。有機溶媒相を分離し、飽和NaHCO3水溶液にて3回洗浄し、飽和食塩水で1回洗浄してMgSO4にて乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲル(EtOAc/ヘキサン20−50%)を通してクロマトグラフィーに供して、50.9mgの3−(2−クロロ−5−メタンスルホニル−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンを得た。mp.=251.6−252.20℃、MS(M+H)=437。
実施例2の合成手順をスキームCに概説する。
5−ブロモ−2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン(2.73g、6.587mmol)を20mLの乾燥THF中に溶解し、この溶液を0℃に冷却した。イソプロピルマグネシウムクロリド(3.62mLの2.0M THF溶液)を滴下添加し、この溶液を0℃で30分間攪拌し、次いで−78℃に冷却した。3−メタンスルファニル−6−メチル−ベンズアルデヒド(1.1g、6.587mmol)の10mL 乾燥THF溶液を滴下添加し、反応混合物を1時間攪拌し、その間にこの反応混合物を室温へと加温させた。反応は1NのHClを添加することにより停止し、得られた溶液を水および酢酸エチルとの間で分液し、有機溶媒相を分離し、MgSO4により乾燥して、濾過し、減圧下で濃縮して2.15gの粗[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−(2−メチル−5−メチルスルファニル−フェニル)−メタノールを得、さらなる精製を行うことなく、次のステップに用いた。
[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−(2−メチル−5−メチルスルファニル−フェニル)−メタノール(2.15g、4.281mmol)を、40mLの塩化メチレン中に、10.0gのMnO2と共に溶解し、この反応混合物を16時間還流加熱した。反応混合物を冷却し、セライトを通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた残渣を塩化メチレン/ヘキサンから結晶化して、1.816gの[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−(2−メチル−5−メチルスルファニル−フェニル)−メタノンを得た。MS(M+H)=501。
実施例1のステップ2の手順を用い、[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−(2−メチル−5−メチルスルファニル−フェニル)−メタノン(1.816g、3.67mmol)を6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2−メチル−5−メチルスルファニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン(0.59g、1.532mmol)へと変換した。MS(M+H)=385。
実施例1のステップ3の手順を用い、6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(2−メチル−5−メチルスルファニル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン(0.59g、1.532mmol)を350mgの6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−3−(5−メタンスルホニル−2−メチル−フェニル)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジンへと変換した。MP=133−135℃、MS(M+H)=417。
合成手順をスキームDに概説する。
実施例2のステップ1の手順を用い、ただし3−メタンスルファニル−6−メチル−ベンズアルデヒドを3−ベンジルスルファニル−6−メチル−ベンズアルデヒドに置き換えて行い、5−ブロモ−2,4−ビス−(2,4−ジ−フルオロ−フェノキシ)−ピリミジン(2.0g、4.96mmol)を1.93gの(5−ベンジル−スルファニル−2−クロロ−フェニル)−[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−メタノールへと変換した。
実施例2のステップ2の手順を用い、(5−ベンジルスルファニル−2−クロロ−フェニル)−[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−メタノール(1.93g、3.22mmol)を、2.27gの(5−ベンジルスルファニル−2−クロロ−フェニル)−[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−メタノンへと変換した。MS(M+H)=598。
実施例1のステップ2の手順を用い、(5−ベンジルスルファニル−2−クロロ−フェニル)−[2,4−ビス−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−ピリミジン−5−イル]−メタノン(2.27g、3.976mmol)を、0.47gの3−(5−ベンジルスルファニル−2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジンへと変換した。MS(M+H)=482。
3−(5−ベンジルスルファニル−2−クロロ−フェニル)−6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]−ピリミジン(30mg、0.98mmol)、N−クロロスクシンイミド(38mg)、NaCl(57mg)、ギ酸(1mL)、水(1mL)を、塩化メチレン(2mL)へと添加し、得られた混合物を室温にて4時間攪拌した。反応を1NのNaHCO3の添加により停止し、得られる混合物を水および酢酸エチルの間で分液した。有機相を分離し、飽和食塩水で1回洗浄し、MgSO4で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣を分取TLC(30%のEtOAc、ヘキサン溶液)により精製し、34mgの4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ−[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ベンゼンスルホニルクロリドを得た。
4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ベンゼンスルホニルクロリド(34mg,0.735mmol)を、2M NH3を含むMeOH(1mL)の溶液に添加し、反応混合物を20分間攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取TLC(40%EtOAc、ヘキサン中)によって精製することにより15mgの4−クロロ−3−[6−(2,4−ジフルオロ−フェノキシ)−1H−ピラゾロ[3,4−d]ピリミジン−3−イル]−ベンゼンスルホンアミドを得た。MS(M+H)=418.
in vitroにおける本発明の化合物のp38MAPキナーゼ阻害活性を、Ahn,et al,J. Biol. Chem.266: 4220-4227(1991)に記載されている方法の小改変を用いて、p−38キナーゼによるγ−ホスフェートのγ−33P−ATPからミエリン塩基性タンパク質(MBP)への移送を測定することにより調べた。
リン酸化された形態の組み換えp38MAPキナーゼを、E.coli中でSEK−1及びMEKKと一緒に共発現させ(Khokhlatchev et al,J. Biol. Chem.272:11057-11062(1997)参照)、次に、ニッケルカラムを用いたアフィニティークロマトグラフィーにより精製した。
リン酸化されたp38MAPキナーゼを、キナーゼバッファー(20mM 3−(N−モルホリノ)プロパンスルホン酸、pH7.2、25mM β−リン酸グリセロール、5mM エチレングリコール−ビス(β−アミノエチルエーテル)−N,N,N’,N’−四酢酸、1mM オルトバナジウム酸ナトリウム、1mM ジチオスレイトール、40mM 塩化マグネシウム)中で希釈した。DMSO中に溶解させた試験化合物又はDMSO単独(対照)を添加し、サンプルを10分間、30℃にてインキュベートした。MBP及びγ−33P−ATPを含む基質カクテルの添加によりキナーゼ反応を開始させた。さらに20分間、30℃にてインキュベートした後、0.75%のリン酸を添加することにより反応を停止させた。次に、リン酸化されたMBPを、ホスホセルロース膜(Millipore, Bedfrod, MA)を用いて残っているγ−33P−ATPから分離し、シンチレーションカウンター(Packard, Meriden, CT)を用いて定量した。
様々な経路により送達するための医薬調製物が、以下の表に示されるようにして製剤化される。表中で用いられている「活性成分」又は「活性化合物」とは、1つ以上の式Iで示される化合物を意味する。
約0.025〜0.5%の活性化合物を含有する複数の水性懸濁液を、鼻腔用スプレー製剤として調製する。この製剤は、場合により、例えば、微結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、デキストロース等の不活性成分を含む。pHを調整するために塩酸を使用してもよい。鼻腔用スプレー製剤は、典型的には1駆動あたり約50〜100マイクロリットルの製剤を送達する鼻腔用スプレー定量ポンプを介して送達される。通常の投与スケジュールは、4〜12時間毎に2〜4回の噴霧である。
Claims (8)
- 式Ia又はIbで示される化合物又は薬学的に許容可能なその塩:
(式中、nは、0〜4であり;
R1は、場合により置換されているフェニルであり;
R2は、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、−C(=O)−Ra、−CN、−S(O)mRa、−NRbC(=O)−Ra、−O−C(=O)−Ra又は−NRbSO2Raであり、
ここで、mは0〜2であり、
Raは、アルキル、ヘテロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ヒドロキシ又はアルコキシであり、及び
Rbは、水素又はアルキルであり;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロアルコキシ、ヘテロアルキルアミノ、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アルコキシ、ヘテロアラルコキシ、−(CHRc)r−C(=O)−Rd、−(CHRc)r−O−C(=O)−Rd、−(CHRc)r−NH−C(=O)−Rd又は−SO2−Rdであり、
ここで、Rcは、水素、アルキル又はヘテロアルキルであり;
Rdは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;
rは0〜4であり;
それぞれR5は、独立して、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、アミノ、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドロキシシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルコキシアルキルオキシ、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、ヘテロアラルキル、アラルコキシ、ヘテロアラルコキシ、シアノアルコキシ、アルケニルアルコキシ、アルキニルアルコキシ、ヒドロキシアルキルオキシ、ヒドロキシアルキルアルキニルアルコキシ、−(CHRe)s−C(=O)−Rf、−(CHRe)s−O−C(=O)−Rf、−(CHRe)s−NH−C(=O)−Rf又は−SO2−Rfであり、
ここで、Reは、水素、アルキル又はヘテロアルキルであり;
Rfは、アルキル、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ヘテロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロシクリルであり;及び
sは0〜4であり;
X及びYは窒素であるか、又はX及びYの一方が窒素であり、かつ、他方がCRgであり;
ここで、Rgは、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アミノ、ハロアルキル、シアノ、ハロ、ヘテロアルキル、C(=O)−Rh又は−SO2−Rhであって、ここで、Rhは水素又はアルキルであり;
D、E及びGのうちの1つ又は2つは窒素であるか、又はD、E及びGは炭素であり;
Wは、結合、O、S(O)t、CH2又はNRiであり;
ここで、tは0〜2であり、及び
Riは、水素、アルキル、ヘテロアルキル、ヘテロシクリル、ヒドロキシシクロアルキル、−C(=O)−Rj又は−SO2−Rjであって、ここで、Rjは、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアルキル又はヘテロシクリルであるか;又は
W及びR4は一緒にシアノを形成するか;又は
R4及びRiはそれらと結合する原子と一緒に複素環を形成し;
Aは、O、CH2、S(O)u、C(=O)、NRk、又はCH(ORk)であり、
ここで、uは0〜2であり、及び
Rkは、水素又はアルキルである)。 - 薬学的に許容可能な賦形剤及び請求項1記載の化合物を含む組成物。
- 患者に治療的有効量の請求項1記載の化合物を投与することを含む、関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群、及び慢性閉塞性肺疾患から選択される、p38が介在する疾患を処置するための方法。
- ヒト又は動物の身体の処置において使用するための、請求項1記載の化合物。
- 特に、関節炎、クローン病、過敏性腸症候群、成人呼吸窮迫症候群及び慢性閉塞性肺疾患から選択される、p38が介在する疾患を処置するための医薬を製造するための、請求項1記載の化合物の使用。
- 請求項1〜7に記載される発明。
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