DE60115132T2 - Thyroid-Rezeptorliganden - Google Patents

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Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft bestimmte Oxadiazolidindione und Triazolone, die Thyroid-Rezeptorliganden darstellen.
  • Weiter betrifft die Erfindung solche Oxadiazolidindione und Triazolone enthaltende pharmazeutische Kompositionen und Kits sowie Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen zur Behandlung von Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz (CHF), Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose.
  • Stand der Technik
  • Schilddrüsenhormone sind entscheidend für die normale Entwicklung und die Aufrechterhaltung der metabolischen Homöostase. Schilddrüsenhormone stimulieren bekanntlich den Metabolismus von Cholesterin zu Gallensäuren und fördern die lipolytische Reaktion von Fettzellen auf andere Hormone.
  • Weiter beeinflussen Schilddrüsenhormone direkt und indirekt die Herzfunktion, z.B. durch Beschleunigung des Metabolismus. Beispielsweise sind Tachycardie, Zunahme des Schlagvolumens, ein erhöhter Herzindex (CI), Herzhypertrophie, Abnahme des periphären Gefäßwiderstands und ein erhöhter Pulsdruck bei Patienten mit Hyperthyreoidismus zu beobachten.
  • Störungen der Schilddrüse, die zu einem niedrigeren Spiegel an Schilddrüsenhormonen führen, werden gewöhnlich entweder durch Verabreichung natürlich vorkommen der Schilddrüsenhormone behandelt, oder durch Verabreichung von deren Analoga, mit ähnlicher Wirkung. Solche Analoga sind allgemein unter der Bezeichnung "Thyromimetika" oder "Thyroid-Rezeptorliganden" bekannt.
  • Zwei natürlich vorkommende Schilddrüsenhormone sind 3,5,3'-Triiod-L-thyronin (auch "T3" genannt) und 3,5,3',5'-Tetraiod-L-thyronin (auch "T4" oder "Thyroxin" genannt), die nachstehend dargestellt sind:
  • Figure 00020001
  • Allgemein ist T3 biologisch aktiver als T4 und unterscheidet sich von letzterem dadurch, dass kein Iodatom in 5'-Stellung vorhanden ist. T3 kann entweder in der Schilddrüse oder in periphären Geweben durch Abspalten des Iodatoms in 5'-Stellung von T4 mit Hilfe von Deiodinase-Enzymen direkt produziert werden. Es können auch synthetische Thyroid-Rezeptorliganden entwickelt werden, die T3 strukturell ähneln. Außerdem sind natürlich vorkommende Metaboliten von T3 bekannt.
  • Wie vorstehend erwähnt wurde, können Schilddrüsenhormone die Herzfunktionen beeinflussen, z.B. durch Verursachung einer Beschleunigung des Herzschlags und damit Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs. Wenn die Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs auch bestimmte wünschenswerte metabolische Auswirkungen haben kann, so belastet sie doch das Herz zusätzlich, was in vielen Situationen schädliche Nebenwirkungen mit sich bringt. Daher ist versucht worden, Analoga bzw. Mimetika von Schilddrüsenhormonen zu synthetisieren, welche die Lipidkonzentration und Cholesterin im Serum senken und weniger schädliche Nebenwirkungen auf das Herz aufweisen.
  • In Chem. Pharm. Bull. 1999, 47 (9), 1348–1350 sind Thiazolidindione und deren Verwendung als Thyromimetika beschrieben. Die WO 99/00353 offenbart Verbindungen, die Thyroid-Rezeptorliganden darstellen, und deren Verwendung zur Behandlung von Krankheiten, die von der Expression eines durch T3 gesteuerten Gens abhängig sind.
  • Im Folgenden sind verschiedene Analoga und Mimetika von Schilddrüsenhormonen beschrieben und zitiert, wobei dem Fachmann jedoch noch weitere solche Stoffe bekannt sind. Mimetika von Schilddrüsenhormonen, und zwar von 3,5-Dibrom-3'-[6-oxo-3(1H)-pyridazinylmethyl]-thyroninen, sind bspw. in den US-Patenten Nr. 4,766,121, 4,826,876, 4,910,305 und 5,061,798 offenbart, während US-Patent Nr. 5,284,971 cholesterinsenkende Thyromimetika offenbart, und zwar Verbindungen der 4-(3-Cyclohexyl-4-hydroxy- oder -methoxy-phenylsulfonyl)-3,5-dibromphenylessigsäuren. In den US-Patenten 5,654,468 und 5,569,674 sind bestimmte lipidsenkende Wirkstoffe beschrieben, und zwar Heteroessigsäurederivate, die in Bindungsassays unter Verwendung von Rattenleber-zellkern- und -plasmamembran-Präparaten mit radioaktiv markiertem T3 verglichen werden. Weiter sind bestimmte Oxamsäuren und deren Derivate bekannt, z.B. beschreibt US-Patent Nr. 4,069,343 die Verwendung von Oxamsäuren zur Prävention von kurz anhaltenden (immediate type) Hypersensibilitätsreaktionen, US-Patent Nr. 4,554,290 beschreibt die Verwendung von Oxamsäuren zur Bekämpfung von Schädlingen bei Tieren und Pflanzen, US-Patent Nr. 5,232,974 beschreibt die Verwendung von Oxamsäuren zur Verbesserung geschädigter Hirnfunktionen, und die europäische Patentanmeldung EP 0 580 550 (entspricht US-Patent Nr. 5,401,772) offenbart Oxamsäurederivate als hypochloesterinämische Wirkstoffe. Weiterhin sind bestimmte Oxamsäurederivate von Schilddrüsenhormonen bekannt. Siehe z.B. Yokoyama et al., J. Med. Chem., 38 (4), 695–707 (1995); Steele et al., International Congressional Service (Atherosclerosis X) 106, 321–324 (1995) und Stephan et al., Atherosclerosis, 126, 53–63 (1996).
  • Fettsucht (Obesität) stellt ein schwerwiegendes gesundheitliches Risiko dar und führt zu erhöhter Sterblichkeit und häufigerem Auftreten von Typ 2-Diabetes mellitus, Bluthochdruck und Dyslipidämie. In den USA sind mehr als 50% der Erwachsenen übergewichtig, und beinahe 1/4 der Bevölkerung ist als an Obesität leidend einzustufen. Die Zahl der an Obesität Erkrankten steigt in den USA jährlich um 3%. Wenn auch die überwiegende Mehrheit der an Obesität Erkrankten in den USA und Europa anzutreffen ist, nimmt doch auch in Japan die Zahl der Fettsüchtigen zu. In den meisten westeuropäischen Ländern sind 10–20% der Erwachsenen fettsüchtig. Fettsucht ist eine gravierende Erkrankung, welche geistige Gesundheit und das Selbstwertgefühl der Betroffenen beeinträchtigen kann, was letztlich die Fähigkeit dieser Personen zu sozialen Beziehungen mit anderen beeinflussen kann. Leider ist die genaue Ätiologie der Fettsucht kompliziert und noch wenig erforscht, und gesellschaftliche Stereotypen und Vorurteile verschärfen die psychologischen Auswirkungen der Krankheit. Auf Grund der gesellschaftlichen Auswirkungen der Obesität ist man sehr bemüht, diese Krankheit zu behandeln, wobei jedoch der Erfolg von Langzeitbehandlung und/oder Prävention schwer fassbar bleibt.
  • Die erfindungsgemäßen Thyroid-Rezeptorliganden können zur Behandlung von Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie (einschließlich Vorhofarrhythmie und ventrikulärer Arrhythmie), Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck (Hypertonie), koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz (CHF), Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose eingesetzt werden.
  • Diabetes ist gekennzeichnet durch einen gestörten Glucosemetabolismus, der sich unter anderem in einem erhöhten Glucosespiegel bei den daran leidenden Patienten äußert. Im Allgemeinen wird Diabetes in zwei klar getrennte Untertypen klassifiziert:
    • (1) der Typ 1-Diabetes oder insulinabhängige Diabetes (IDDM), der auftritt, wenn dem Patienten Insulin-produzierende β-Zellen in der Bauchspeicheldrüse fehlen, und
    • (2) der Typ 2-Diabetes oder insulin-unabhängige Diabetes (NIIDM), der bei Patienten u.a. mit gestörter β-Zellen-Funktion auftritt.
  • Heute werden Diabetespatienten des Typs 1 mit Insulin behandelt, während die Mehrheit der Typ 2-Patienten mit hypoglycämischen Mitteln behandelt wird, wie Sulfonylharnstoffen, die die Funktion der β-Zellen anregen, mit weiteren Substanzen, die die Selektivität der Gewebe des Patienten für Insulin fördern, oder mit Insulin selbst. Leider erfordert die Verwendung von Insulin mehrere Dosen am Tag, die gewöhnlich durch Eigeninjektion verabreicht werden, wobei zur Bestimmung der korrekten Dosierung des Insulins eine häufige Messung der Zuckerkonzentration im Urin oder im Blut erforderlich ist, was entweder durch den Patienten oder den verschreibenden Arzt geschieht. Die unbeabsichtigte Verabreichung einer Überdosis Insulin kann zu Hypoglycämie führen, deren unerwünschte Folgen von geringfügigen Abweichungen des Glucosespiegels im Blut bis zum Koma reichen und die sogar zum Tode führen kann. Wenn auch hypoglycämische Mittel wie Sulfonylharnstoffe bei der Behandlung des NIDDM verbreitet eingesetzt werden, so ist diese Behandlung doch in vielen Fällen nicht voll zufriedenstellend. Bei vielen NIDDM-Patienten haben sich Sulfonylharnstoffe, was die Normalisierung des Blutzuckerspielgels anbetrifft, als nicht wirksam erwiesen, wodurch das Risiko der Entstehung von diabetischen Komplikationen steigt. Außerdem verlieren viele Patienten mit der Zeit die Fähigkeit, auf die Behandlung mit Sulfonylharnstoffen zu reagieren, und benötigen somit allmählich eine Behandlung mit Insulin. Da sich gezeigt hat, dass viele der existierenden Formen der Diabetestherapie keine befriedigende glycämische Regulierung bieten, besteht weiterhin großer Bedarf an neuen Therapieansätzen.
  • Atherosklerose, eine Erkrankung der Arterien, ist als bedeutender Risikofaktor und Todesursache in den USA und Westeuropa anzusehen. Die pathologische Abfolge, die zu Atherosklerose und arterieller Verschlusskrankheit im Herzen (occlusive heart disease) führt, ist gut bekannt. Das früheste Stadium dieser Abfolge ist die Bildung von sogenannten "Fettstreifen" in der Arteria carotis, der Coronararterie, der Großhirnarterie und der Aorta. Diese Läsionen besitzen eine gelbe Färbung auf Grund der Lipidablagerungen, die hauptsächlich in Zellen glatter Muskulatur und in Macrophagen der Intima von Arterien und Aorta anzutreffen sind. Man geht weiter davon aus, dass der überwiegende Teil des in den Fettstreifen vorhandenen Cholesterins für das Entstehen der sog. "fibrösen Plaques" verantwortlich ist. Letztere bestehen aus Anhäufungen von glatten Intima-Muskelzellen, die mit Lipiden befrachtet und von extrazellulären Lipiden, Collagen, Elastin und Proteoglycanen umgeben sind. Die Zellen und ihre Matrix bilden eine faserige Kappe, die eine tiefer liegende Ablagerung von Zellresten und weiteren extrazellulären Lipiden, die hauptsächlich freies und verestertes Cholesterin enthält, abdeckt. Die fibröse Plaque wächst allmählich, und es ist wahrscheinlich, dass sie mit der Zeit verkrustet und necrotisch wird, zu einer sog. "komplizierten Läsion" wird, die zu Arterienverschluss und Neigung zu Wandthrombose und Arterienmuskelspasmen führt, die charakteristisch sind für fortgeschrittene Atherosklerose.
  • Epidemiologische Forschungen haben eindeutig ergeben, dass Hyperlipidämie einen der wichtigsten Risikofaktoren bei der Entstehung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD) in Folge von Atherosklerose darstellt. In den letzten Jahren wird von den Medizinern in Zusammenhang mit der Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen wieder die Wichtigkeit der Senkung des Cholesterinspiegels im Plasma betont, insbesondere des LDL-(Low Density Lipoproprotein)-Cholesterins. Die oberen Grenzwerte für den normalen Cholesterinspiegel im Plasma werden nun wesentlich niedriger angesetzt als bisher. Daher werden jetzt große Teile der Bevölkerung der westlichen Länder als besonders gefährdet eingestuft. Die voneinander unabhängigen Risikofaktoren umfassen Glucoseintoleranz, Linksherzhypertrophie, Bluthochdruck, wobei besonders der männliche Teil der Bevölkerung betroffen ist. Herz-Kreislauf-Erkrankungen kommen besonders häufig bei Diabetikern vor, was zumindest teilweise dadurch bedingt ist, dass bei dieser Gruppe verschiedene voneinander unabhängige Risikofaktoren vorhanden sind. Eine erfolgreiche Behandlung der Hyperlipidämie in der Bevölkerung im Allgemeinen und insbesondere unter den Diabetikern hat daher außerordentlich große Wichtigkeit.
  • Bluthochdruck ist ein Zustand, der beim Menschen in Folge verschiedener anderer Störungen auftritt, wie z.B. Nierenarterienstenose, Pheochromocytom und endocriner Störungen. Jedoch wird Bluthochdruck auch bei vielen Patienten festgestellt, bei denen die ursächliche Störung unbekannt ist. Während ein sogenannter "essentieller" Bluthochdruck oft mit Störungen wie Obesität, Diabetes und Hypertriglyceridämie einhergeht, so ist der Zusammenhang zwischen diesen Störungen noch nicht geklärt. Außerdem zeigen viele Patienten die Symptome von Bluthochdruck bei vollständigem Fehlen anderer Krankheitssymptome oder Hinweise auf Störungen.
  • Bekanntlicherweise kann Bluthochdruck direkt zu Herzversagen, Nierenversagen und Schlaganfall, d.h. Hirnblutung, führen, was den sofortigen Tod des Patienten zur Folge haben kann. Bluthochdruck kann auch zur Entwicklung von Atherosklerose und coronarer Herzkrankheit beitragen; als deren Folge der Patient allmählich geschwächt wird und die ebenfalls zum Tode führen können.
  • Die genaue Ursache von essentiellem Bluthochdruck ist unbekannt, wenn man auch annimmt, dass verschiedene Faktoren zum Ausbruch dieser Krankheit beitragen. Zu diesen Faktoren gehören Stress, unkontrollierte Emotionen, ungeregelte Sekretion von Hormonen, insbesondere derer, die das Renin-, Angiotensin- und Aldosteronsystem betreffen, Überschuss an Salz und Wasser durch Nieren-Fehlfunktion, Gefäßwandverdickung und Gefäßhypertrophie, die zu Verengung der Blutgefäße führen, sowie bestimmte genetische Faktoren.
  • Bei der Behandlung des essentiellen Bluthochdrucks werden die genannten Faktoren berücksichtigt. Daher wurde ein breites Spektrum an Betablockern, gefäßverengenden Mitteln, ACE-(Angiotensin Converting Enzyme)Hemmern und dergleichen entwickelt und als Antihypertensiva auf den Markt gebracht. Die Behandlung von Bluthochdruck unter Verwendung solcher Verbindungen hat sich als wirksam hinsichtlich der Prävention eines raschen Todes durch Herzversagen, Nierenversagen und Hirnblutung erwiesen.
  • Bluthochdruck wird auch mit einem erhöhten Insulinspiegel im Blut, bekannt als Hyperinsulinämie, in Zusammenhang gebracht. Insulin, bei dem es sich um ein Peptidhormon handelt, dessen Aufgabe vor allem in der Unterstützung der Glucoseverwertung, der Proteinsynthese und der Bildung und Speicherung neutraler Lipide besteht, fördert unter anderem auch das Wachstum der Gefäßzellen und die Natriumretention durch die Nieren. Diese letzteren Funktionen, auch als Ursachen von Bluthochdruck bekannt, können ohne Beeinflussung des Glucosespiegels erreicht werden. Das Wachstum von periphären Gefäßen kann beispielsweise zur Verengung periphärer Kapillaren führen, während Natriumretention die Blutmenge vergrößert. Somit kann die Senkung des Insulinspiegels bei an Hyperinsulinämie leidenden Personen ein durch hohen Insulinspiegel verursachtes abnormales Wachstum von Gefäßzellen und Natriumretention in den Nieren verhindern und so den Bluthochdruck mildern.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft bestimmte Oxadiazolidindione und Triazolone der Strukturformel (I), deren Stereoisomeren sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze der genannten Verbindungen und Stereoisomeren, die Thyroid-Rezeptorliganden darstellen, wobei R1, R2, R3, R4, R5, R6, W und X die unten angegebenen Bedeutungen aufweisen.
  • Figure 00080001
  • Die Erfindung betrifft ferner solche Verbindungen enthaltende pharmazeutische Kompositionen und Kits, und Verfahren zur Verwendung solcher Verbindungen, pharmazeutischen Kompositionen und Kits zur Behandlung von Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie (einschließlich Vorhofarrhythmie und ventrikulärer Arrhythmie), Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz (CHF), Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose.
  • Ausführliche Beschreibung der Erfindung
  • Die Erfindung betrifft Verbindungen der Strukturformel (I)
    Figure 00090001
    deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen und Stereoisomeren, worin:
    W für Sauerstoff, Schwefel, -SO-, -S(O)2, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NRa oder -C(=CH2)- steht;
    R1 und R2 jeweils für Methyl, Brom oder Chlor stehen;
    R3 und R6 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, -(C1-C8)-Alkyl, -CF3, -OCF3, -O(C1-C8)-Alkyl oder -CN stehen;
    R4 für Wasserstoff oder -(C1-C12)-Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe V, -(C2-C12)-Alkenyl, -(C2-C12)-Alkinyl, Halogen, -CN, -ORb, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C10)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -S(O)2NRcRd, -C(O)NRcRd, -C(O)ORc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)NRcRd, -NRaS(O)2Rd oder -C(O)Rc ausgewählt sind; oder
    R3 und R4 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Carbocyclus der Formel -(CH2)i- oder einen Heterocyclus der Formel -(CH2)k-Q-(CH2)l bilden, worin Q für Sauerstoff, Schwefel oder -NRe- steht, i die Zahl 3, 4, 5 oder 6 bedeutet, k die Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet und l die Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, und wobei der Carbocyclus und der Heterocyclus jeweils durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig aus -(C1-C4)-Alkyl, -ORb, Oxo, -CN, Phenyl oder -NRaRg ausgewählt sind;
    R5 für Hydroxy, -O(C1-C6)-Alkyl, -OC(O)Rf, Fluor oder -C(O)ORc steht, oder
    R4 und R5 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRc=N-NH- und -CRa=CRa-CRa=N-;
    Ra jeweils unabhängig für Wasserstoff oder -(C1-C6)-Alkyl steht, das einfach durch -(C3-C6)-Cycloalkyl oder Methoxy monosubstituiert sein kann;
    Rb jeweils unabhängig für Wasserstoff oder -(C1-C12)-Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe V, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C10)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -C(O)NRcRd oder -C(O)Rf;
    Rc und Rd jeweils unabhängig für Wasserstoff oder -(C1-C12)-Alkyl stehen, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe VI, -(C2-C12)-Alkenyl, -(C2-C12)-Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C10)-Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl;
    unter der Bedingung, dass, wenn R4 für -SRc, -S(O)Rc oder -S(O)2Rc steht, Rc nicht Wasserstoff bedeutet; oder
    Rc und Rd gemeinsam mit dem Atom (den Atomen), an das (die) sie gebunden sind, einen 3–10-gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional eine zweite Heterogruppe enthält, die aus Sauerstoff, -NRe- oder Schwefel ausgewählt ist; wobei der Heterocyclus durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus -(C1-C4)-Alkyl, -ORb, Oxo, -CN, Phenyl oder -NRaRg;
    Re jeweils für Wasserstoff, -CN oder -(C1-C10)-Alkyl steht, wobei die letztere Gruppe durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe V, -(C2-C10)-Alkenyl, -(C2-C10)-Alkoxy, -(C3-C10)-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRaRf oder S(O)2Rf;
    Rf jeweils unabhängig für -(C1-C10)-Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe VI, -(C2-C12)-Alkenyl, -(C2-C10)-Alkinyl, -(C3-C10)-Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl und Heterocycloalkyl ausgewählt sind;
    Rg jeweils unabhängig für Wasserstoff, -(C1-C6)-Alkyl, -(C2-C6)-Alkenyl, Aryl, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRaRf, -S(O)2Rf oder -(C3-C8)-Cycloalkyl steht;
    die Gruppe V Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, Oxo, -(C1-C6)-Alkoxy, -CN, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C10)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg oder -C(O)NRaRf darstellt;
    die Gruppe VI Halogen, Hydroxy, Oxo, -(C1-C6)-Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C8)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -CN oder -OCF3 darstellt;
    unter der Bedingung, dass, wenn R4 -(C1-C12)-Alkyl darstellt, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe V ausgewählt sind, wobei, wenn der Substituent aus der Gruppe V eine Oxogruppe ist, diese Oxogruppe sich an einem Kohlenstoffatom befindet, das von dem C1-Kohlenstoffatom im -(C1-C12)-Alkyl verschieden ist;
    Aryl jeweils unabhängig Phenyl oder Naphthyl darstellt, die durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -(C1-C6)-Alkyl, -CN, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -(C3-C6)-Cycloalkyl, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb, -Perfluor-(C1-C4)-alkyl oder -COORf;
    unter der Bedingung, dass, wenn der Substituent bzw. die Substituenten am Aryl die Gruppen -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb oder -COORf darstellt/darstellen, die Substituenten Rb, Rf und Rg von Aryl oder Heteroaryl verschieden sind;
    Heteroaryl jeweils unabhängig einen 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen Mono- oder Bicyclus darstellt, der 1–3 Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthält, wobei ein monocyclischer Heteroarylring im Bicyclus an einen Benzolring oder einen anderen Heteroarylring ankondensiert ist und durch bis zu 3 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -(C1-C4)-Alkyl, -CF3, -ORb, -NRaRg oder -COORf;
    unter der Bedingung, dass, wenn der Substituent bzw. die Substituenten am Heteroaryl -NRaRg, -ORb oder -COORf darstellt/darstellen, die Substituenten Rb, Rf und Rg von Aryl oder Heteroaryl verschieden sind;
    Heterocycloalkyl jeweils unabhängig einen 4-, 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen mono- oder bicyclischen Cycloalkylring darstellt, der 1–3 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, -NRe oder Schwefel aufweist und durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus -(C1-C4)-Alkyl, -ORb, Oxo, -CN, Phenyl oder -NRaRg; und
    X für
    Figure 00120001
    steht.
  • Bevorzugt betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren, worin W für Sauerstoff steht.
  • Besonders bevorzugt betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren, worin:
    R3 für Wasserstoff, -(C1-C4)Alkyl oder Halogen steht;
    R4 für -(C1-C10)Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Fluor, Hydroxy, Oxo, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C8)Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl, -S(O)2NRcRd, -C(O)NRcRd, -S(O)2Rc, -(C3-C8)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -C(O)Rc, -ORb, -SRc, -S(O)Rc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)NRcRd oder -NRaS(O)2Rd ausgewählt sind; oder
    Rc und Rd gemeinsam mit dem Atom/den Atomen, an das/die sie gebunden sind, einen 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional eine zweite Hetero gruppe enthält, die ausgewählt ist aus Sauerstoff, -NRe- oder Schwefel, wobei der Heterocyclus durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus -(C1-C4)Alkyl, -ORb, Oxo, -CN, Phenyl oder -NRaRg; oder
    R3 und R4 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Carbocylclus der Formel -(CH2)i- oder einen Heterocyclus der Formel -(CH2)k-Q-(CH2)l bilden, worin Q für Sauerstoff, Schwefel oder -NRe- steht, i die Zahl 3, 4, 5 oder 6 bedeutet, k die Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet und l die Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, und wobei der Carbocyclus und der Heterocyclus jeweils durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig aus -(C1-C4)Alkyl, -ORb, Oxo, -CN, Phenyl oder -NRaRg ausgewählt sind;
    unter der Bedingung, dass, wenn R4 für -(C1-C10)Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die Oxogruppe sich an einem Kohlenstoffatom befindet, das von dem C1-Kohlenstoffatom im -(C1-C10)Alkyl verschieden ist;
    R5 für -OH, -OC(O)Rf, -C(O)ORc oder -F steht, wobei Rf für -(C1-C10)Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe VI ausgewählt sind;
    R6 für Wasserstoff, Halogen oder -(C1-C4)Alkyl steht; und
    X für
    Figure 00130001
    steht.
  • Weiter bevorzugt betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren, worin
    R3 für Wasserstoff steht;
    R4 für -(C1-C10)Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Fluor, Hydroxy, Oxo, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl, -S(O)2NRcRd, -C(O)NRcRd, -S(O)2Rc, -(C3-C8)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -C(O)Rc, -ORb, -SRc, -S(O)Rc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)NRcRd oder -NRaS(O)2Rd ausgewählt sind; oder
    Rc und Rd gemeinsam mit dem Atom/den Atomen, an das/die sie gebunden sind, einen 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional eine zweite Heterogruppe enthält, die ausgewählt ist aus Sauerstoff, -NRe- oder Schwefel, wobei der Heterocyclus durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus -(C1-C4)-Alkyl, -ORb, Oxo, -CN, Phenyl oder -NRaRg;
    R5 für -OH, Fluor oder -OC(O)Rf steht, worin Rf für -(C1-C10)Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe VI ausgewählt sind; und
    R6 für Wasserstoff steht.
  • Insbesondere bevorzugt betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und Prodrugs sowie die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen, Stereoisomeren und Prodrugs, worin
    R1 und R2 jeweils für Methyl, Brom oder Chlor stehen;
    R4 für -(C1-C10)Alkyl steht, das durch bis zu 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Fluor, Hydroxy, Oxo, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C8)-Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl, -S(O)2NRcRd, -C(O)NRcRd, -S(O)2Rc, -(C3-C8)-Cycloalkyl, Heterocycloalkyl -C(O)Rc, -ORb, -SRc, -S(O)Rc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)NRcRd oder -NRaS(O)2Rd ausgewählt sind; oder
    Rc und Rd gemeinsam mit dem Atom/den Atomen, an das/die sie gebunden sind, einen 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional eine zweite Heterogruppe enthält, die ausgewählt ist aus Sauerstoff, -NRe- oder Schwefel, wobei der Heterocyclus durch bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus -(C1-C4)Alkyl, -ORb, Oxo, -CN, Phenyl oder -NRaRg; und
    R5 für -OH steht.
  • Die folgenden Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren sind in der Anwendung pharmazeutischer Kompositionen, Verwendungen und Kits gemäß der vorliegenden Erfindung, die im Folgenden eingehender beschrieben sind, besonders bevorzugt:
    2-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-benzyl]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-dion;
    2-[4-(3-Isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-3,5-dimethyl-benzyl]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-dion;
    2-[4-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-3,5-dimethyl-benzyl]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-dion; und
    5-[4-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und pharmazeutisch akzeptable Salze der Verbindungen und Stereoisomeren enthaltende pharmazeutische Kompositionen und Kits sowie die Verwendung der Verbindungen und Stereoisomeren und deren pharmazeutisch akzeptablen Salze zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie (einschließlich Vorhofarrhythmie und ventrikulärer Arrhythmie), Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz (CHF), Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose.
  • Insbesondere betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrank heit, Herzinsuffizienz (CHF), Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, bei Säugetieren. Besonders bevorzugt betrifft die Erfindung eine solche Verwendung, wobei es sich bei dem Zustand um Obesität handelt. Ganz besonders bevorzugt betrifft die Erfindung eine solche Verwendung, wobei es sich bei dem Zustand um Diabetes handelt.
  • Weiterhin betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Gewichtsabnahme bei Säugetieren.
  • Die Erfindung betrifft auch die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung des Energieverbrauchs bei Säugetieren.
  • Außerdem betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren gemäß der obigen Definition sowie einer zusätzlichen zur Behandlung eines Zustands geeigneten Verbindung, der ausgewählt ist aus Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz (CHF), Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz (CHF), Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose.
  • Besonders bevorzugt betrifft die Erfindung eine solche Verwendung, wobei es sich bei dem Zustand um Obesität handelt, und insbesondere eine solche Verwendung, wobei die zusätzliche Verbindung einen Lipaseinhibitor darstellt. Insbesondere ist der Lipaseinhibitor ausgewählt aus Lipstatin, Tetrahydrolipstatin (Orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, Valilacton, Esterastin, Ebelacton A, Ebelacton B und RHC 80267, deren Stereoisomeren und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen dieser Verbindungen und Stereoisomeren. Weiterhin betrifft die Erfindung bevorzugt die genannte Verwendung, wobei die zusätzliche Verbindung ein Anorektikum ist. Letzteres ist insbesondere ausgewählt aus Phentermin, Sibutramin, Fenfluramin, Dexfenfluramin und Bromocriptin.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist eine pharmazeutische Komposition, enthaltend eine Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeres oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Stereoisomeren.
  • Weiterer Gegenstand der Erfindung ist ein Kit zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, enthaltend:
    • a) eine erste pharmazeutische Komposition, enthaltend eine Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeres oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Stereoisomeren gemäß der obigen Definition;
    • b) eine zweite pharmazeutische Komposition, enthaltend eine zusätzliche zur Behandlung eines Zustands geeignete Verbindung, der ausgewählt ist aus Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose; und
    • c) einen Behälter.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin eine pharmazeutische Komposition, enthaltend eine Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeres oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Stereoisomeren gemäß der obigen Definition, und eine zusätzliche zur Behandlung eines Zustands geeignete Verbindung, der ausgewählt ist aus Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose.
  • Bevorzugt betrifft die Erfindung solche Kompositionen, wobei es sich bei dem Zustand um Obesität handelt. Besonders bevorzugt betrifft die Erfindung solche Kompositionen, bei denen die zusätzliche Verbindung einen Lipaseinhibitor darstellt, insbesondere ausgewählt ist aus Lipstatin, Tetrahydrolipstatin (Orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, Valilacton, Esterastin, Ebelacton A, Ebelacton B und RHC 80267, deren Stereoisomeren und pharmazeutisch akzeptablen Salzen dieser Verbindungen und Stereoisomeren. Ganz besonders bevorzugt ist in den erfindungsgemäßen Kompositionen die zusätzliche Verbindung ein Anorektikum, das insbesondere ausgewählt ist aus Phentermin, Sibutramin, Fenfluramin, Dexfenfluramin und Bromocriptin.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes.
  • Gemäß einer bevorzugten Variante der Verwendung zur Behandlung von Diabetes handelt es sich um Typ I-Diabetes.
  • Gemäß einer anderen bevorzugten Variante der Verwendung zur Behandlung von Diabetes handelt es sich um Typ II-Diabetes.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Atherosklerose.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Bluthochdruck.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von koronarer Herzkrankheit.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hypercholesterinämie.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hyperlipidämie.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schilddrüsenkrankheiten.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Hypothyreose.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Depression.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Obesität.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Osteoporose.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schilddrüsenkrebs.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Glaucom.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herzarrhythmie.
  • Weiter betrifft die Erfindung die Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Herzinsuffizienz (CHF).
  • Die erfindungsgemäßen Verbindungen können nach der Nomenklatur der IUPAC (International Union for Pure and Applied Chemistry) oder des CAS (Chemical Abstracts Service) benannt werden.
  • Gemäß einer bevorzugten Art und Weise der Bezeichnung der erfindungsgemäßen Verbindungen werden die Kohlenstoffatome in den Ringen wie in der folgenden Formel (II) gezeigt numeriert:
  • Figure 00210001
  • Der Gehalt an Kohlenstoffatomen der verschiedenen Kohlenwasserstoff enthaltenden Gruppen wird durch ein Präfix angegeben, das die Mindest- und die Höchstanzahl der Kohlenstoffatome in der Gruppe angibt; d.h. das Präfix (Ci-Cj) gibt eine Gruppe an, deren Anzahl an Kohlenstoffatomen zwischen den ganzen Zahlen "i" und "j" liegt. So steht z.B. (C1-C3)Alkyl für Alkyl mit ein bis drei Kohlenstoffatomen, oder Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl und deren sämtliche Isomeren sowie geradkettigen und verzweigten Formen.
  • Der Begriff "Alkyl" steht für geradkettige oder verzweigte Kohlenwasserstoffe. Beispiele von Alkylresten umfassen Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Isobutyl, tert.-Butyl, sec.-Butyl, Pentyl und Hexyl. Allgemein bevorzugte Alkylreste sind (C1-C12)Alkylgruppen.
  • Der Begriff "Alkoxy" steht für eine an ein Sauerstoffatom gebundene Alkylgruppe. Beispiele von Alkoxyresten umfassen Methoxy, Ethoxy, tert.-Butoxy, Propoxy und Isobutoxy. Bevorzugte Alkoxyreste sind (C1-C12)Alkoxy-Gruppen.
  • Der Begriff "Halogen" steht für einen Rest, der ausgewählt ist aus Chlor, Fluor, Brom und Jod.
  • Der Begriff "Alkenyl" steht für einen verzweigten oder geradkettigen Kohlenwasserstoff mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung.
  • Der Begriff "Alkinyl" steht für einen verzweigten oder geradkettigen Kohlenwasserstoff mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" steht für einen cyclischen Kohlenwasserstoff. Beispiele von Cycloalkylresten umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Bevorzugte Cycloalkylreste sind (C3-C10)Cycloalkylgruppen. Die Cycloalkylreste können auch eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen oder Kombinationen von Doppel- und Dreifachbindungen besitzen, sie sind jedoch nicht aromatisch. Beispiele von Cycloalkylresten mit Doppel- oder Dreifachbindungen umfassen Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclohexadienyl, Cyclobutadienyl und dergleichen. Es ist auch darauf hinzuweisen, dass der Begriff "Cycloalkyl" auch polycyclische Verbindungen umfasst, wie bicyclische und tricyclische Verbindungen. Die Cycloalkylreste können ein- bis vierfach substituiert sein.
  • Der Begriff "Perfluoralkyl" steht für einen Alkylrest, in dem alle Wasserstoffatome durch Fluoratome ersetzt sind.
  • Der Begriff "Acyl" steht für einen von einer organischen Säure (-COOH) durch Abspalten der Hydroxygruppe (-OH) abgeleiteten Rest.
  • Der Begriff "Aryl" steht für einen cyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoff. Beispiele von Arylresten umfassen Phenyl, Naphthyl und Biphenyl. Der Arylrest kann substituiert sein.
  • Der Begriff "Heteroatom" umfasst Sauerstoff, Stickstoff, Schwefel und Phosphor.
  • Der Begriff "Heteroaryl" umfasst einen cyclischen, aromatischen Kohlenwasserstoff, in welchem mindestens ein Kohlenstoffatom durch ein Heteroatom ersetzt ist. Wenn der Heteroarylrest mehr als ein Heteroatom enthält, können die Heteroatome gleich oder verschieden sein. Beispiele von Heteroarylresten umfassen Pyridyl, Pyrimidinyl, Imidazolyl, Thienyl, Furyl, Pyrazinyl, Pyrrolyl, Pyranyl, Isobenzofuranyl, Chromenyl, Xanthenyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Triazolyl, Pyridazinyl, Indazolyl, Purinyl, Chinolizinyl, Isochinolyl, Chinolyl, Phthalazinyl, Naphthyridinyl, Chinoxalinyl, Isothiazolyl und Benzo[b]thienyl. Bevorzugte Heteroarylreste sind 5- bis 6-gliedrige Ringe, die 1–3 Heteroatome enthalten, welche unabhängig ausgewählt sind aus O, N und S. Die Heteroarylreste einschließlich der Heteroatome können unsubstituiert oder ein- bis vierfach substituiert sein, gemäß den chemischen Möglichkeiten. Beispielsweise kann ein Schwefel-Heteroatom durch ein oder zwei Oxogruppen substituiert sein, was dargestellt sein kann als =O.
  • Der Begriff "Heterocycloalkyl" steht für einen Cycloalkylrest, in dem wenigstens eines der Kohlenstoffatome durch ein Heteroatom ersetzt ist. Wenn der Heterocycloalkylrest mehr als ein Heteroatom enthält, so können die Heteroatome gleich oder verschieden sein. Beispiele von Heterocycloalkylresten sind Tetrahydrofuryl, Morpholinyl, Piperazinyl, Piperidyl und Pyrrolidinyl. Bevorzugte Heterocycloalkylreste besitzen 5- und 6-gliedrige Ringe und enthalten 1–3 Heteroatome, die unabhängig ausgewählt sind aus O, N und S. Der Heterocycloalkylrest kann auch eine oder mehrere Doppel- oder Dreifachbindungen oder eine Kombination von Doppel- und Dreifachbindungen aufweisen, ist jedoch nicht aromatisch. Beispiele Doppel- oder Dreifachbindungen enthaltender Heterocycloalkylreste umfassen Dihydrofuran und dergleichen. Der Heterocycloalkylrest und jedes Heteroatom kann gemäß den chemischen Möglichkeiten unsubstituiert oder ein- bis vierfach substituiert sein.
  • Beispielsweise kann das Schwefel-Heteroatom durch ein oder zwei Oxogruppen substituiert sein, was als =O dargestellt sein kann.
  • Die cyclischen Reste, d.h. Aryl, Heteroaryl, Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, können auch mehr als einen Ring umfassen. Der Naphthylrest z.B. stellt ein kondensiertes bicyclisches Ringsystem dar. Außerdem umfasst die vorliegende Erfindung auch Ringgruppen, die Brückenatome aufweisen oder eine Spiroorientierung besitzen. "Spirocycloalkyl" beispielsweise meint einen Cycloalkylrest mit einer Spiroeinheit (die Einheit wird durch ein einziges Atom gebildet, das das einzige gemeinsame Glied der Ringe darstellt). Außerdem umfasst die Erfindung, sofern nicht ausdrücklich anders angegeben, alle geeigneten Isomeren der cyclischen Reste.
  • Beispiele 5- bis 6-gliedriger aromatischer Ringe, die optional ein oder zwei Heteroatome aufweisen, sind Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyridinyl, Pyridiazinyl, Pyrimidiniyl und Pyrazinyl.
  • Beispiele partiell gesättigter, gesättigter oder ungesättigter 5- bis 8-gliedriger Ringe, die optional ein bis drei Heteroatome aufweisen, sind Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Cyclooctyl und Phenyl. Weitere Beispiele für 5-gliedrige Ringe sind Furyl, Thienyl, Pyrrolyl, 2-Pyrrolinyl, 3-Pyrrolinyl, Pyrrolidinyl, 1,3-Dioxolanyl, Oxazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, 2H-Imidazolyl, 2-Imidazolinyl, Imidazolidinyl, Pyrazolyl, 2-Pyrazolinyl, Pyrazolidinyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, 1,2-Dithiolyl, 1,3-Dithiolyl, 3H-1,2-Oxathiolyl, 1,2,3-Oxadiazolyl, 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 3H-1,2,3-Dioxazolyl, 1,2,4-Dioxazolyl, 1,3,2-Dioxazolyl, 1,3,4-Dioxazolyl, 5H-1,2,5-Oxathiazolyl und 1,3-Oxathiolyl.
  • Weitere Beispiele 6-gliedriger Ringe sind 2H-Pyranyl, 4H-Pyranyl, Pyridinyl, Piperidinyl, 1,2-Dioxinyl, 1,3-Dioxinyl, 1,4-Dioxanyl, Morpholinyl, 1,4-Dithianyl, Thiomorpholinyl, Pyridazinyl, Pyrimidinyl, Pyrazinyl, Piperazinyl, 1,3,5-Triazinyl, 1,2,4-Triazinyl, 1,2,3-Triazinyl, 1,3,5-Trithianyl, 4H-1,2-Oxazinyl, 2H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,3-Oxazinyl, 6H-1,2-Oxazinyl, 1,4-Oxazinyl, 2H-1,2-Oxazinyl, 4H-1,4-Oxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,4-Oxazinyl, o-Isoxazinyl, p-Isoxazinyl, 1,2,5-Oxathiazinyl, 1,2,6-Oxathiazinyl und 1,4,2-Oxadiazinyl.
  • Weitere Beispiele 7-gliedriger Ringe sind Azepinyl, Oxepinyl, Thiepinyl und 1,2,4-Triazepinyl.
  • Weitere Beispiele 8-gliedriger Ringe sind Cyclooctyl, Cyclooctenyl und Cyclooctadienyl.
  • Beispiele bicyclischer Ringe, die aus zwei kondensierten, partiell gesättigten, gesättigten oder ungesättigten 5- und/oder 6-gliedrigen Ringen bestehen und unabhängig voneinander optional jeweils 1–4 Heteroatome besitzen, sind Indolizinyl, Indolyl, Isoindolyl, Indolinyl, Cyclopenta(b)pyridinyl, Pyrano(3,4-b)pyrrolyl, Benzofuryl, Isobenzofuryl, Benzo(b)thienyl, Benzo(c)thienyl, 1H-Indazolyl, Indoxazinyl, Benzoxazolyl, Anthranilyl, Benzimidazolyl, Benzthiazolyl, Purinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Cinnolinyl, Phthalazinyl, Chinazolinyl, Chinoxalinyl, 1,8-Naphthyridinyl, Pteridinyl, Indenyl, Isoindenyl, Naphthyl, Tetralinyl, Decalinyl, 2H-1-Benzopyranyl, Pyrido(3,4-b)-pyridinyl, Pyrido(3,2-b)-pyridinyl, Pyrido(4,3-b)-pyridinyl, 2H-1,3-Benzoxazinyl, 2H-1,4-Benzoxazinyl, 1H-2,3-Benzoxazinyl, 4H-3,1-Benzoxazinyl, 2H-1,2-Benzoxazinyl und 4H-1,4-Benzoxazinyl.
  • Ein cyclischer Rest kann auf verschiedene Weise an einen anderen Rest gebunden sein. Sofern keine bestimmte Art der Bindung angegeben ist, sind alle möglichen Formen von der Erfindung mit umfasst. Der Begriff "Pyridyl" steht beispielsweise für 2-, 3- oder 4-Pyridyl, und der Begriff "Thienyl" umfasst 2- oder 3-Thienyl.
  • Der Begriff "substituiert" bedeutet, dass ein Wasserstoffatom eines Moleküls durch ein anderes Atom oder Molekül ersetzt wurde. Das das Wasserstoffatom ersetzende Atom oder Molekül wird Substituent genannt.
  • Das Symbol "–" steht für eine kovalente Bindung.
  • Der Begriff "Radikal" steht für eine Gruppe von Atomen, die sich in einer chemischen Reaktion wie ein einzelnes Atom verhält; beispielsweise ist ein organischer Radikal eine Gruppe von Atomen, die einer sie enthaltenden Verbindung bestimmte charakteristische Eigenschaften verleiht oder während einer Reihe von Reaktionen unverändert bleibt.
  • Der Begriff "therapeutisch wirksame Menge" steht für eine Menge einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder Prodrugs; oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung, des Stereoisomeren oder Prodrugs; oder einer Kombination einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder Prodrugs, oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung, des Stereoisomeren oder Prodrugs mit einer im Folgenden genauer beschriebenen weiteren Verbindung, die ein oder mehrere Symptome einer bestimmten Krankheit oder eines bestimmten Zustands mildert, abschwächt oder beseitigt, oder den Ausbruch eines oder mehrerer Symptome einer bestimmten Krankheit oder eines bestimmten Zustands verhindert oder verzögert.
  • Der Begriff "Patient" bezieht sich auf Tiere wie Hunde, Katzen, Rinder, Pferde, Schafe und Menschen. Bevorzugt handelt es sich dabei um Säugetiere, insbesondere Menschen, und zwar männlichen und weiblichen Geschlechts.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptabel" bedeutet, dass die Substanz oder Komposition chemisch und/oder toxikologisch kompatibel mit den übrigen Bestandteilen einer Formulierung und/oder mit dem damit behandelten Patienten sein muss.
  • Der Begriff "in der Reaktion inertes Lösungsmittel" oder "inertes Lösungsmittel" bezieht sich auf Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemische, die nicht in einer das Zielprodukt negativ beeinflussenden Weise mit Ausgangsverbindungen, Reagenzien, Zwischenprodukten oder Produkten interagieren.
  • Die Begriffe "Behandeln" und "Behandlung" umfassen sowohl die präventive, d.h. prophylaktische, als auch die palliative Behandlung.
  • Die Charakteristika von Patienten, die dem Risiko der Atherosklerose ausgesetzt sind, sind dem Fachmann bekannt. Sie umfassen Patienten, in deren Familie Herz-Kreislauf-Erkrankungen einschließlich Bluthochdruck und Atherosklerose auftreten, und Patienten mit Obesität, Bewegungsmangel, Hypercholesterämie, Hyperlipidämie und/oder Hypertriglyceridämie, hohem LDL-(Low-Density Lipoprotein) oder LP(a)-(Lipoprotein (a))-Spiegel, niedrigem HDL-(High-Density Lipoprotein)-Spiegel und dergleichen.
  • In einer Ausgestaltung betrifft die Erfindung die Behandlung von Diabetes einschließlich gestörter Glucosetoleranz (IGT), Insulinresistenz, insulinabhängigem Diabetes mellitus (Typ I) und insulinunabhängigem Diabetes mellitus (NIDDM oder Typ II). Die Behandlung des Diabetes schließt Komplikationen des Diabetes wie z.B. Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie, Katarakte und dergleichen mit ein.
  • Der mit den Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und Prodrugs und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen, Stereoisomeren oder Prodrugs bevorzugt behandelte Diabetestyp ist der insulinunabhängige Diabetes mellitus, d.h., NIDDM.
  • Diabetes kann behandelt werden, indem man einem Patienten, der an Diabetes (Typ I oder Typ II), Insulinresistenz, gestörter Glucosetoleranz (IGT) oder einer Komplikation des Diabetes wie Neuropathie, Nephropathie, Retinopathie oder Katarakt leidet, eine therapeutisch wirksame Menge einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren verabreicht. Ebenso können Diabetespatienten durch Verabreichung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren zusammen mit einem oder mehreren weiteren antidiabetischen Mitteln behandelt werden.
  • Beispiele von Substanzen, die in Kombination mit Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen und Stereoisomeren zur Behandlung von Diabetes eingesetzt werden können, umfassen: Insulin und dessen Analoga (z.B. LysPro-Insulin); Insulin zur Inhalation; GLP-1(7–37) (Insulinotropin) und GLP-1(7–36)-NH2; Sulfonylharnstoffe und deren Analoga: Chlorpropamid, Glibenclamid, Tolbutamid, Tolazamid, Acetohexamid, Glipizid, Glimepirid, Repaglinid und Meglitinid; Biguanide: Metformin, Phenformin, Buformin; α2-Antagonisten und Imidazoline: Midaglizol, Isaglidol, Deriglidol, Idazoxan, Efaroxan, Fluparoxan; weitere Insulin-Secretagoga wie Linoglirid, A-4166; Glitazone wie Ciglitazon, Pioglitazon, Englitazon, Troglitazon, Darglitazon, BRL49653; Fettsäure-Oxidations-Inhibitoren wie Clomoxir, Etomoxir; α-Glucosidase-Inhibitoren wie Acarbose, Miglitol, Emiglitat, Voglibose, MDL-25,637, Camiglibose, MDL-73,945; β-Agonisten wie BRL 35135, BRL 37344, RO 16-8714, ICI D7114, CL 316,243; Phosphodiesterase-Inhibitoren wie L-386,398; lipidsenkende Mittel wie Benfluorex; Mittel gegen Obesität wie Fenfluramin; Vanadat und Vanadiumkomplexe (z.B. Naglivan®) sowie Peroxovanadiumkomplexe; Amylinantagonisten; Glucagonantagonisten; Gluconeogenese-Inhibitoren; Somatostatin-Analoga; antilipolytische Mittel wie Nikotinsäure, Acipimox, WAG 994. Ebenso können Pramlintid (SymlinTM), CC 2993 und Nateglinid in Kombination mit den Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und Prodrugs sowie den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen, Stereoisomeren und Prodrugs eingesetzt werden. Alle Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen können auf die oben beschriebene Weise verabreicht werden.
  • Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren in Kombination mit einem oder mehreren Aldose-Reduktase-Inhibitoren, Glycogenphosphorylase-Inhibitoren, Sorbit-Dehydrogenase-Inhibitoren, NHE-1-Inhibitoren und/oder Glucocorticoid-Rezeptor-Antagonisten verwendet werden.
  • Außerdem können die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren in Kom bination mit einem Aldose-Reduktase-Inhibitor verwendet werden, wobei sich dieser Begriff auf Verbindungen bezieht, die die Biokonversion von Glucose zu Sorbit inhibieren, wobei diese Biokonversion durch das Enzym Aldose-Reduktase katalysiert wird. Entsprechend stellen die Aldose-Reduktase-Inhibitoren eine Klasse von Verbindungen dar, die für ihre Verwendbarkeit zur Prävention und Behandlung von Zuständen bekannt sind, die durch Komplikationen des Diabetes verursacht werden, wie u.a. diabetischer Neuropathie und Nephropathie. Solche Verbindungen sind dem Fachmann bekannt und können durch biologische Standardtests leicht identifiziert werden. So sind beispielsweise der Aldose-Reduktase-Inhibitor Zopolrestat, 3,4-Dihydro-4-Oxo-3-[[5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1-phthalazinessigsäure, und verwandte Verbindungen im US-Patent Nr. 4,939,140 beschrieben.
  • Bekanntlicherweise können Aldose-Reduktase-Inhibitoren zur Senkung des Lipidspiegels bei Säugetieren eingesetzt werden, siehe z.B. US-Patent Nr. 4,492,706 und die europäische Patentanmeldung EP 0 310 931 . Im US-Patent Nr. 5,064,830 ist die Verwendung bestimmter Oxophthalazinylessigsäuren darstellender Aldose-Reduktase-Inhibitoren, u.a. auch Zopolrestat, zur Senkung der Harnstoffkonzentrationen im Blut beim Menschen offenbart. Im US-Patent Nr. 5,391,551 ist die Verwendung bestimmter Aldose-Reduktase-Inhibitoren, u.a. auch Zopolrestat, zur Senkung der Lipidkonzentrationen im Blut beim Menschen offenbart. Gemäß dieser Offenbarung liegt der therapeutische Wert in der Behandlung von Krankheiten, die durch einen erhöhten Triglyceridspiegel im Blut hervorgerufen werden, u.a. Herz- und Gefäßkrankheiten wie Thrombose, Arteriosklerose, Myokardinfarkt und Angina pectoris. Ein bevorzugter Aldose-Reduktase-Inhibitor ist gemäß jener Offenbarung Zopolrestat.
  • Alle Aldose-Reduktase-Inhibitoren können in Kombination mit den Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen und Stereoisomeren eingesetzt werden. Die Hemmung der Aldose-Reduktase kann durch den Fachmann leicht mit Hilfe von Standardassays festgestellt werden (J. Malone, Diabetes, 29, 861–864 (1980) "Red Cell Sorbitol, an Indicator of Diabetic Control"). Dort sind verschiedene Aldose-Reduktase-Inhibitoren beschrieben, jedoch kennt der Fachmann weitere Aldose-Reduktase-Inhibitoren, die in den erfindungsgemäßen Kompositionen und Verfahren eingesetzt werden können.
  • Die Aktivität eines Aldose-Reduktase-Inhibitors in einem bestimmten Gewebesubstrat kann bestimmt werden durch Testen der Menge Aldose-Reduktase-Inhibitor, die zur Senkung der Sorbitkonzentration im Gewebe (d.h. durch Hemmung der weiteren Produktion von Sorbit infolge der Blockade der Aldose-Reduktase) oder zur Senkung der Fructosekonzentration im Gewebe (durch Hemmung der Produktion von Sorbit infolge der Blockade der Aldose-Reduktase und dadurch der Produktion von Fructose) erforderlich ist.
  • Entsprechend sind weitere Beispiele für Aldose-Reduktase-Inhibitoren, die in der Praxis in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen, Kombinationen, Verwendungen und Kits eingesetzt werden können, unter anderem folgende:
    • (1) 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-3,4-dihydro-4-oxo-1-phtalazinessigsäure (Ponalrestat, US-Patent Nr. 4,251,528);
    • (2) N-[[(5-Trifluormethyl)-6-methoxy-1-naphthalenyl]thioxomethyl]-N-methylglycin (Tolrestat, US-Patent Nr. 4,600,724);
    • (3) 5-[(Z,E)-β-methylcinnamyliden]-4-oxo-2-thioxo-3-thiazolidenessigsäure (Epalrestat, US-Patente Nr. 4,464,382, 4,791,126 und 4,831,045);
    • (4) 3-(4-Brom-2-fluorbenzyl)-7-chlor-3,4-dihydro-2,4-dioxo-1(2H)-chinazolinessigsäure (Zenarestat, US-Patente Nr. 4,734,419 und 4,883,800);
    • (5) 2R,4R-6,7-Dichlor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-essigsäure (US-Patent Nr. 4,883,410);
    • (6) 2R,4R-6,7-Dichlor-6-fluor-4-hydroxy-2-methylchroman-4-essigsäure (US-Patent Nr. 4,883,410);
    • (7) 3,4-Dihydro-2,8-diisopropyl-3-oxo-2H-1,4-benzoxazin-4-essigsäure (US-Patent Nr. 4,771,050);
    • (8) 3,4-Dihydro-3-oxo-4-[(4,5,7-trifluor-2-benzothiazolyl)methyl]-2H-1,4-benzothiazin-2-essigsäure (SPR-210, US-Patent Nr. 5,252,572);
    • (9) N-[3,5-Dimethyl-4-[(nitromethyl)sulfonyl]phenyl]-2-methyl-benzolacetamid (ZD5522, US-Patente Nr. 5,270,342 und 5,430,060);
    • (10) (S)-6-Fluorspiro[chroman-4,4'-imidazolidin]-2,5'-dion (Sorbinil, US-Patent Nr. 4,130,714);
    • (11) d-2-Methyl-6-fluor-spiro(chroman-4',4'-imidazolidin)-2',5'-dion (US-Patent Nr. 4,540,704);
    • (12) 2-Fluor-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)2'5'-dion (US-Patent Nr. 4,438,272);
    • (13) 2,7-Di-fluor-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)2',5'-dion (US-Patente Nr. 4,436,745 und 4,438,272);
    • (14) 2,7-Di-fluor-5-methoxy-spiro(9H-fluoren-9,4'-imidazolidin)2',5'-dion (US-Patente Nr. 4,436,745 und 4,438-272);
    • (15) 7-Fluor-spiro(5H-indenol[1,2-b]pyridin-5,3'-pyrrolidin)2,5'-dion (US-Patente Nr. 4,436,745 und 4,438,272);
    • (16) d-cis-6'-Chlor-2',3'-dihydro-2'-methyl-spiro-(imidazolidin-4,4'-4'-H-pyrano(2,3-b)pyridin)-2,5-dion (US-Patent Nr. 4,980,357);
    • (17) Spiro[imidazolidin-4,5'(6H)-chinolin]2,5-dion-3'-chlor-7',8'-dihydro-7'-methyl-(5'-cis) (US-Patent Nr. 5,066,659);
    • (18) (2S,4S)-6-Fluor-2',5'-dioxospiro(chroman-4,4'-imidazolidin)-2-carboxamid (US-Patent Nr. 5,447,946 und
    • (19) 2-[(4-Brom-2-fluorphenyl)methyl]-6-fluorspiro[isochinolin-4(1H),3'-pyrrolidin]-1,2',3,5'(2H)-tetron (ARI-509, US-Patent Nr. 5,037,831).
  • Weitere Aldose-Reduktase-Inhibitoren, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen, Kombinationen, Verwendungen und Kits eingesetzt werden können, umfassen Verbindungen der Strukturformel (Ia):
    Figure 00310001
    und deren pharmazeutisch akzeptable Salze und Prodrugs, worin
    Z für O oder S steht;
    R1 für Hydroxy oder einen Rest steht, der in vivo unter Erhalt einer Verbindung der Formel (Ia), worin R1 OH bedeutet, abspaltbar ist, und
    X und Y gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, Trifluormethyl, Fluor und Chlor ausgewählt sind.
  • Eine bevorzugte Untergruppe der oben angeführten Aldose-Reduktase-Inhibitoren umfasst die Verbindungen 1, 2, 3, 4, 5, 6, 9, 10 und 17 sowie die folgenden Verbindungen der Formel (Ia):
    3,4-Dihydro-3-(5-fluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure [R1 = Hydroxy, X = F, Y = H];
    3-(5,7-Difluorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure [R1 = Hydroxy, X = Y = F];
    3-(5-Chlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure [R1 = Hydroxy, X = Cl, Y = H];
    3-(5,7-Dichlorbenzothiazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure [R1 = Hydroxy, X = Y = Cl];
    3,4-Dihydro-4-oxo-3-(5-trifluormethylbenzoxazol-2-ylmethyl)phthalazin-1-yl-essigsäure [R1 = Hydroxy, X = CF3, Y = H];
    3,4-Dihydro-3-(5-fluorbenzoxazol-2-ylmethyl)-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure [R1 = Hydroxy, X = F, Y = H];
    3-(5,7-Difluorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure [R1 = Hydroxy, X = Y = F];
    3-(5-Chlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure [R1 = Hydroxy, X = Cl, Y = H];
    3-(5,7-Dichlorbenzoxazol-2-ylmethyl)-3,4-dihydro-4-oxophthalazin-1-yl-essigsäure [R1 = Hydroxy, X = Y = Cl] und
    Zopolrestat: 3,4-Dihydro-4-oxo-3-[[5-(trifluormethyl)-2-benzothiazolyl]methyl]-1-phthalazinessigsäure [R1 = Hydroxy, X = Trifluormethyl; Y = H].
  • Verfahren zur Herstellung der Aldose-Reduktase-Inhibitoren der Formel (Ia) sind in der internationalen Patentanmeldung WO 99/26659 beschrieben.
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren können auch in Kombination mit einem Glucocorticoid-Rezeptor-Antagonisten verwendet werden.
  • Der Glucocorticoid-Rezeptor (GR) befindet sich in auf Glucocorticoid-responsive Zellen, wo er im Cytosol in inaktivem Zustand ruht, bis er durch einen Agonisten angeregt wird. Nach Anregung translokiert der Glucocorticoid-Rezeptor in den Zellkern, wo er spezifisch mit DNA und/oder Protein(en) interagiert und die Transkription in auf Glucocorticoid-responsive Weise reguliert. Zwei Beispiele von mit dem Glucocorticoid-Rezeptor interagierenden Proteinen sind die Transkriptionsfaktoren API und NFκ-β. Solche Interaktionen führen im Ergebnis zur Hemmung der API- und NFκ-β-vermittelten Transkription und sind wahrscheinlich für die entzündungshemmende Wirkung endogen verabreichter Glucocorticoide verantwortlich. Außerdem können Glucocorticoide von der Transkription im Kern unabhängige physiologische Wirkung haben. Biologisch relevante Glucocorticoid-Rezeptor-Agonisten sind u.a. Cortisol und Corticosteron.
  • Es gibt zahlreiche synthetische Glucocorticoid-Rezeptor-Agonisten wie Dexamethason, Prednison und Prednisolon. Definitionsgemäß binden Glucocorticoid-Rezeptor-Antagonisten an den Rezeptor und verhindern die Bindung von Glucocorticoid-Rezeptor-Agonisten und die Auslösung von GR-vermittelten Prozessen wie der Transkription. RU-486 ist ein Beispiel für einen nicht-selektiven Glucocorticoid-Rezeptor-Antagonisten. GR-Antagonisten können zur Behandlung von mit einem Überschuss oder einem Mangel an Glucocorticoiden im Körper in Zusammenhang stehenden Krankheiten eingesetzt werden. Als solche können sie verwendet werden zur Behandlung von: Obesität, Diabetes, Herz- und Gefäßkrankheiten, Bluthochdruck, Syndrom X, Depression, Angst, Glaucom, HIV (Human Immunodeficiency Virus) oder AIDS (Acquired Immunodeficiency Syndrome), Neurodegeneration (z.B. Alzheimer und Parkinson), Cognition Enhancement, Cushing-Syndrom, Addison-Krankheit, Osteoporose, Schwäche, Entzündungskrankheiten (wie Osteoarthritis, Gelenkrheumatismus, Asthma und Rhinitis), Test der Adrenalfunktion, Virusinfektionen, Immunschwäche, Immunmodulation, Autoimmunkrankheiten, Allergien, Wundheilung, zwanghaftem Verhalten, multipler Arzneimittel-Resistenz, Sucht, Psychosen, Anorexie, Cachexie, posttraumatischem Stresssyndrom, Knochenbruch nach operativen Eingriffen, Arzneimittel-Katabolismus und Prävention von Muskelschwäche.
  • Beispiele bevorzugter GR-Antagonisten, die in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen, Kombinationen, Verwendungen und Kits eingesetzt werden können, sind unter anderem auch die Verbindungen, die in der US-Patentanmeldung Nr. 60/132,130 (provisional application) offenbart sind, auf die hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird.
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren können auch in Kombination mit einem Sorbit-Dehydrogenase-Inhibitor verwendet werden.
  • Sorbit-Dehydrogenase-Inhibitoren senken die Fructosekonzentration und werden zur Behandlung oder Prävention von diabetischen Komplikationen wie Neuropathie, Retinopathie, Nephropathie, Cardiomyopathie, Microangiopathie und Macroangiopathie eingesetzt. In den US-Patenten 5,728,704 und 5,866,578 sind Verbindungen und ein Verfahren zur Behandlung oder Prävention diabetischer Komplikationen durch Inhibition des Enzyms Sorbit-Dehydrogenase offenbart.
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren können auch in Kombination mit Inhibitoren des Natrium-Wasserstoff-Austauschers Typ 1 (NHE-1) verwendet werden. Beispiele solcher NHE-1-Inhibitoren sind unter anderem die in der Internationalen Patentanmeldung WO 99/43663 offenbarten Verbindungen.
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren können auch in Kombination mit einem Glycogenphosphorylase-Inhibitor verwendet werden.
  • In Kombination mit den Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und Prodrugs sowie den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen, Stereoisomeren und Prodrugs kann jeder beliebige Glycogenphosphorylase-Inhibitor eingesetzt werden. Die Inhibition der Glycogenphosphorylase kann durch den Fachmann leicht mit Hilfe von Standardassays festgestellt werden (siehe z.B. Pesce et al., Clinical Chemistry, 23, 1711–1717). Dem Fachmann sind verschiedene Glycogenphosphorylase-Inhibitoren bekannt (z.B. internationale Patentanmeldung WO 95/24391 und die im US-Patent Nr. 5,952,363 offenbarten Inhibitoren). Weitere Glycogenphosphorylase-Inhibitoren, die gemäß den erfindungsgemäßen Verfahren verwendet werden können, sind in den folgenden Publikationen offenbart: US-Patent Nr. 5,998,463; Oikanomakos et al., Protein Science, 8 (10), 1930–1945 (1999), worin insbesondere die Verbindung 3-Isopropyl-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-1-ethyl-2-methylpyridin offenbart ist; internationale Patentanmeldungen WO 9524391; WO 9709040; WO 9840353; WO 9850359 und WO 9731901; europäische Patentanmeldung EP 0 884 050 ; und Hoover et al., J. Med. Chem., 41, 2934–2938 (1998).
  • Eine Klasse allgemein bevorzugter Glycogenphosphorylase-Inhibitoren für solche Kombinationen umfasst beispielsweise die in der am 30. September 1999 eingereichten US-Patentanmeldung Nr. 60/157,148 (provisional application) offenbarten Verbindungen sowie die in den üblich übertragenen (commonly assigned) internationalen Patentanmeldungen WO 96/39384 und WO 96/39385 offenbarten Verbindungen.
  • Weiter können die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren auch in Kombination mit anderen pharmazeutisch wirksamen Stoffen wie die Biosynthese oder die Absorption von Cholesterin hemmenden Substanzen, insbesondere HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren, HMG-CoA-Synthase-Inhibitoren, HMG-CoA-Reduktase- oder -Synthase-Gen-Expressions-Inhibitoren, CETP-Inhibitoren, Gallensäure-Maskierungsmitteln, Fibraten, ACAT-Inhibitoren, Squalen-Synthetase-Inhibitoren, Antioxidanzien oder Niacin verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren können auch in Kombination mit natürlich vorkommenden, den Cholesterinspiegel im Plasma senkenden Verbindungen verabreicht werden. Solche natürlich vorkommenden Verbindungen sind allgemein als Nutrazeutika bekannt und können zum Beispiel Knoblauchextrakt, Niacin und dergleichen enthalten.
  • Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren auch in Kombination mit einem Apolipoprotein-B-Sekretionsinhibitor und/oder einem Inhibitor des Proteins des microsomalen Triglyceridtransfers (MTP) verwendet werden. Einige bevorzugte Apolipoprotein-B-Sekretionsinhibitoren und/oder MTP-Inhibitoren sind im üblich übertragenen US-Patent Nr. 5,919,795 offenbart.
  • Der Fachmann kennt verschiedene apo-B-Sekretions-/MTP-Inhibitoren. Wenn auch in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen, Kombinationen, Verfahren und Kits jeder beliebige Apolipoprotein-B-Sekretions-/MTP-Inhibitor verwendet werden kann, so sind die bevorzugten Apolipoprotein-B-Sekretions-/MTP-Inhibitoren doch diejenigen Verbindungen, die z.B. offenbart sind in den europäischen Patentanmeldungen EP 0 643 057, EP 0 719 763, EP 0 753 517, EP 0 764 647, EP 0 765 878, EP 0 779 276, EP 0 779 279, EO 0 799 828, EP 0, 799 829, EP 0 802 186, EP 0 802 192 und EP 802 167; den internationalen Patentanmeldungen WO 96/13499, WO 96/33193, WO 96/40640, WO 97/26240, WO 97/43255, WO 97/43257, WO 98/16526 und WO 98/23593, und in den US-Patenten Nr. 5,595,872, 5,646,162, 5,684,014, 5,712,279, 5,739,135 und 5,789,197.
  • Besonders bevorzugte Apolipoprotein-B-Sekretions-/MTP-Inhibitoren sind die Biphenyl-2-carbonsäure-tetrahydroisochinolin-6-yl-amid-derivate, die in den internationalen Patentanmeldungen WO 96/40640 und WO 98/23593 offenbart sind. Insbesondere bevorzugte, in den internationalen Patentanmeldungen WO 96/40640 und WO 98/23593 offenbarte und in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen, Kombinationen, Verfahren und Kits verwendbare Apolipoprotein-B-Sekretions- /MTP-Inhibitoren sind 4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(1H-[1,2,4]triazol-3-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochin-6-yl]-amid und 4'-Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonsäure-[2-(acetylaminoethyl)-1,2,3,4-tetrahydroisochinol-6-yl]-amid.
  • Eine weitere Klasse besonders bevorzugter Apolipoprotein-B-Sekretions-/MTP-Inhibitoren ist in den US-Patenten Nr. 5,595,872, 5,721,279, 5,739,135 und 5,789,197 offenbart.
  • Insbesondere bevorzugte, in den US-Patenten Nr. 5,595,872, 5,721,279, 5,739,135 und 5,789,197 offenbarte und in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen, Kombinationen, Verfahren und Kits verwendbare Apolipoprotein-B-Sekretions-/MTP-Inhibitoren sind 9-(4-{4-[4'Trifluormethyl-biphenyl-2-carbonyl)-amino]-piperidin-1-yl}-butyl-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluorethyl)-amid und 9-{4-[4-(2-Benzothiazol-2-yl-benzoylamino)-piperidin-1-yl]-butyl}-9H-fluoren-9-carbonsäure-(2,2,2-trifluorethyl)-amid.
  • Eine weitere Klasse besonders bevorzugter Apolipoprotein-B-Sekretions-/MTP-Inhibitoren ist in der internationalen Patentanmeldung WO 98/16526 offenbart.
  • Insbesondere bevorzugte, in der internationalen Patentanmeldung WO 98/16526 offenbarte und in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen, Kombinationen, Verfahren und Kits verwendbare Apolipoprotein-B-Sekretions-/MTP-Inhibitoren sind [11a-R]-8-[(4-Cyanophenyl)methoxy]-2-cyclopentyl-7-(prop-2-enyl)-2,3,11,11a-tetrahydro-6H-pyrazino[1,2b]isochinolin-1,4-dion und [11a-R]-Cyclopentyl-7-(prop-2-enyl)-8-[(pyridin-2-yl)methoxy]-2,3,11,11a-tetrahydro-6H-pyrazino[1,2b]isochinolin-1,4-dion.
  • Eine weitere Klasse besonders bevorzugter Apolipoprotein-B-Sekretions-/MTP-Inhibitoren ist im US-Patent Nr. 5,684,014 offenbart.
  • Ein insbesondere bevorzugter, im US-Patent Nr. 5,684,014 offenbarter und in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen, Kombinationen, Verfahren und Kits verwendbarer Apolipoprotein-B-Sekretions-/MTP-Inhibitor ist 2-Cyclopentyl-2-[4-(2,4-dimethyl-pyrido[2,3-b]indol-9-ylmethyl)-phenyl]-N-(2-hydroxy-1-phenyl-ethyl)-acetamid.
  • Eine weitere Klasse besonders bevorzugter Apolipoprotein-B-Sekretions-/MTP-Inhibitoren ist im US-Patent Nr. 5,646,162 offenbart.
  • Ein insbesondere bevorzugter, im US-Patent Nr. 5,646,162 offenbarter und in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen, Kombinationen, Verfahren und Kits verwendbarer Apolipoprotein-B-Sekretions-/MTP-Inhibitor ist 2-Cyclopentyl-N-(2-hydroxy-1-phenylethyl-2-[4-(chinolin-2-ylmethoxy)-phenyl]-acetamid.
  • Weitere Apolipoprotein-B-Sekretions-/MTP-Inhibitoren, die in Kombination mit den Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen und Stereoisomeren eingesetzt werden können, sind in der am 11. November 1999 eingereichten US-Patentanmeldung Nr. 60/164,803 (provisional application) offenbart. Beispiele konkreter bevorzugter Apolipoprotein-B-Sekretions-/MTP-Inhibitoren sind in der genannten Anmeldung aufgeführt, auf die hiermit vollinhaltlich Bezug genommen wird.
  • Im Folgenden sind bestimmte Inhibitoren der Cholesterin-Absorption und -Biosynthese ausführlich beschrieben. Weitere Inhibitoren der Absorption von Cholesterin sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in der internationalen Patentanmeldung WO 94/00480 beschrieben.
  • Im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie kann als zusätzliche Verbindung jeder beliebige HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor eingesetzt werden.
  • Der Begriff HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die die durch das Enzym HMG-CoA-Reduktase katalysierte Biotransformation des Hydroxymethylglutaryl-Coenzyms A in Mevalonsäure hemmen. Die Hemmung kann durch den Fachmann auf einfache Weise mit Hilfe von Standardassays festgestellt werden (siehe z.B. Methods of Enzymology, 71, 455–509 (1981) und die dort genannten Literaturstellen). Etliche dieser Verbindungen sind im Folgenden aufgeführt und beschrieben. Im US-Patent Nr. 4,231,938 sind bestimmte Verbindungen aufgeführt, die nach der Kultivierung eines zur Art Aspergillus gehörenden Microorganismus isoliert wurden, wie z.B. Lovastatin. Weiter sind in US-Patent Nr. 4,444,784 synthetische Derivate der vorgenannten Verbindungen wie z.B. Simvastatin offenbart. In US-Patent Nr. 4,739,073 sind bestimmte substituierte Indole wie Fluvastatin offenbart. In US-Patent Nr. 4,346,227 sind ML-236B-Derivate wie Pravastatin offenbart. Die europäische Patentanmeldung 0 491 226 nennt bestimmte Pyridyldihydroxyheptensäuren wie Rivastatin. In US-Patent Nr. 4,647,576 sind bestimmte 6-[2-(substituiertes Pyrrol-1-yl)-alkyl]-pyran-2-one wie Atorvastatin offenbart. Weitere HMG-CoA-Reduktase-inhibitoren sind dem Fachmann bekannt. Beispiele auf dem Markt befindlicher, HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren enthaltender Produkte sind Baycol®, Lescol®, Lipitor®, Mevacor®, Pravachol® und Zocor®.
  • Im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie kann als zusätzliche Verbindung jeder beliebige HMG-CoA-Synthase-Inhibitor eingesetzt werden. Der Begriff HMG-CoA-Synthase-Inhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die die durch das Enzym HMG-CoA-Synthase katalysierte Biosynthese des Hydroxymethylglutaryl-Coenzyms A aus Acetyl-Coenzym A und Acetoacetyl-Coenzym A inhibieren. Die Hemmung kann durch den Fachmann auf einfache Weise mit Hilfe von Standardassays festgestellt werden (siehe z.B. Methods of Enzymology, 35, 155–160 (1975), und Methods of Enzymology, 110, 19–26 (1985), sowie die dort genannten Literaturstellen). Etliche dieser Verbindungen sind im Folgenden aufgeführt und beschrieben. In US-Patent Nr. 5,120,729 sind bestimmte Betalactamderivate offenbart. US-Patent Nr. 5,064,856 nennt bestimmte Spirolactonderivate, die durch Kultivation des Microorganismus MF5253 erhalten werden. In US-Patent Nr. 4,847,271 sind bestimmte Oxetanverbindungen offenbart wie z.B. 11-(3-Hydroxymethyl-4-oxo-2-oxetal)-3,5,7-trimethyl-2,4-undecadiensäurederivate. Weitere in den erfindungsgemäßen Verfahren, Kompositionen und Kits einzusetzenden HMG-CoA-Synthase-Inhibitoren sind dem Fachmann bekannt.
  • Weiterhin kann im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie als zusätzliche Verbindung jede beliebige Verbindung eingesetzt werden, die die Expression des HMG-CoA-Reduktase-Gens verringert. Solche Stoffe können HMG-CoA-Reduktase-Transkriptions-Inhibitoren sein, die die Transkription von DNA blockieren, oder Translationsinhibitoren, die die Translation von für HMG-CoA-Reduktase kodierender mRNA in ein Protein verhindern. Solche Inhibitoren beeinflussen die Transkription oder Translation entweder direkt, oder sie können durch ein oder mehrere Enzyme des Biosynthesewegs des Cholesterins in Verbindungen biotransformiert werden, die diese Eigenschaften aufweisen, oder sie führen zur Ansammlung eines Isoprenmetaboliten, der diese Wirkungen aufweist. Eine solche Wirkung ist durch den Fachmann leicht mit Hilfe von Standardassays festzustellen (siehe Methods of Enzymology, 110, 9–19 (1985)). Verschiedene solcher Verbindungen sind im Folgenden aufgeführt und beschrieben, jedoch kennt der Fachmann weitere Inhibitoren der Expression des HMG-CoA-Reduktase-Gens. Beispielsweise sind in US-Patent Nr. 5,014,432 bestimmte 15-substituierte Lanosterolderivate offenbart, die Inhibitoren der Expression des HMG-CoA-Reduktase-Gens darstellen. Weitere oxygenierte Sterole, die die Biosynthese von HMG-CoA-Reduktase unterdrücken, sind bei E. I. Mercer (Prog. Lip. Res., 32, 357–416, 1993) beschrieben.
  • Im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie kann als zweite Verbindung jede beliebige Verbindung eingesetzt werden, die Wirksamkeit als CETP-Inhibitor aufweist.
  • Der Begriff CETP-Inhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die den durch das Cholesterylester-Transferprotein (CETP) vermittelten Transport verschiedener Cholesterylester und Triglyceride von HDL auf LDL und VLDL hemmt. Verschiedene solcher Verbindungen sind im Folgenden aufgeführt und beschrieben, jedoch kennt der Fachmann weitere CETP-Inhibitoren. In US-Patent Nr. 5,512,548 sind bestimmte Polypeptidderivate offenbart, die Wirkung als CETP-Inhibitoren aufweisen, und bestimmte CETP hemmende Rosenonolactonderivate und phosphathaltige Analoga von Cholesterylestern sind in J. Antibiot., 49 (8), 815–816 (1996) bzw. Bioorg. Med. Chem. Lett., 6, 1951–1954 (1996) genannt.
  • Bevorzugte CETP-Inhibitoren, die in Kombination mit den Verbindungen der Formel (I), deren Steroisomeren und Prodrugs sowie den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen, Stereoisomeren und Prodrugs eingesetzt werden können, sind unter anderem auch die Verbindungen, die in der am 7. September 1999 eingereichten und üblich übertragene US-Patentanmeldung Nr. 09/391,152 beschrieben sind.
  • Im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie kann als zusätzliche Verbindung jeder beliebige ACAT-Inhibitor eingesetzt werden.
  • Der Begriff ACAT-Inhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die die intrazelluläre Veresterung von Cholesterin aus der Nahrung durch das Enzym Acyl-CoA: Cholesterin-Acyltransferase hemmt. Eine solche Hemmung kann durch den Fachmann auf einfache Weise mit Hilfe von Standardassays festgestellt werden, z.B. gemäß dem Verfahren nach Heider et al., beschrieben in Journal of Lipid Research, 24, 1127 (1983). Verschiedene solcher Verbindungen sind im Folgenden aufgeführt und beschrieben, jedoch kennt der Fachmann weitere ACAT-Inhibitoren. In US-Patent Nr. 5,510,379 sind beispielsweise bestimmte Carboxysulfonate offenbart, und in den internationalen Patentanmeldungen WO 96/26948 und WO 96/10559 sind Harnstoffderivate mit ACAT-hemmender Wirksamkeit offenbart.
  • Im Rahmen der erfindungsgemäßen Kombinationstherapie kann als zusätzliche Verbindung jede beliebige Verbindung eingesetzt werden, die Wirksamkeit als Squalensynthetase-Inhibitor aufweist.
  • Der Begriff Squalensynthetase-Inhibitor bezieht sich auf Verbindungen, die die durch das Enzym Squalensynthetase katalysierte Kondensation zweier Farnesylpyrophosphat-Moleküle unter Bildung von Squalen hemmen. Eine solche Hemmung kann durch den Fachmann auf einfache Weise mit Hilfe von Standardverfahren festgestellt werden (siehe Methods of Enzymology, 15, 393–454 (1969); und Methods of Enzymology, 110, 359–373 (1985), sowie die dort genannten Literaturstellen). Eine Zu sammenfassung von Squalensynthetase-Inhibitoren ist in Curr. Op. Ther. Patents, 861–4 (1993) zu finden. In der europäischen Patentanmeldung 0 567 026 A1 sind bestimmte 4,1-Benzoxazepinderivate als Squalensynthetase-Inhibitoren und deren Verwendung zur Behandlung von Hypercholesterinämie und als Fungizide offenbart. In der europäischen Patentanmeldung 0 645 378 A1 sind bestimmte 7- oder 8-gliedrige Heterocyclen als Squalensynthetase-Inhibitoren und deren Verwendung zur Behandlung und Prävention von Hypercholesterinämie und Pilzinfektionen offenbart. In der europäischen Patentanmeldung 0 645 377 A1 sind bestimmte Benzoxazepinderivate als Squalensynthetase-Inhibitoren zur Behandlung und Prävention von Hypercholesterinämie oder Coronarsklerose offenbart. In der europäischen Patentanmeldung 0 611 749 A1 sind bestimmte substituierte Amidsäure-Derivate (amic acid derivatives) zur Behandlung von Ateriosklerose offenbart. In der europäischen Patentanmeldung 0 705 607 A2 sind bestimmte kondensierte 7- oder 8-gliedrige heterocyclische Verbindungen offenbart, die als antihypertriglyceridämische Wirkstoffe eingesetzt werden können. In der internationalen Patentanmeldung WO 96/09827 sind bestimmte Kombinationen von Inhibitoren der Cholesterin-Absorption und Inhibitoren der Cholesterin-Biosynthese offenbart, u.a. Benzoxazepinderivate und Benzothiazepinderivate. In der europäischen Patentanmeldung 0 701 725 A1 ist ein Verfahren zur Herstellung bestimmter optisch aktiver Verbindungen, u.a. von Benzoxazepinderivaten, beschrieben, die den Cholesterin- und Triglicerydspiegel im Plasma senken.
  • Unter den auf dem Markt befindlichen weiteren Verbindungen zur Behandlung von Hyperlipidämie einschließlich Hypercholesterinämie, die auch zur Prävention oder Behandlung von Atherosklerose beitragen sollen, sind auch Gallensäure-Sequestranten zu finden wie Colestid®, LoCholest® und Questran®, sowie Fibersäure(fibric acid)-derivate wie Atromid®, Lopid® und Tricor®. Diese Verbindungen können ebenfalls in Kombination mit den Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen und Stereoisomeren eingesetzt werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren können auch gemeinsam mit einem Lipaseinhibitor und/oder einem Glucosidaseinhibitor verabreicht werden, wie sie üblicherweise zur Behandlung von Zuständen verwendet werden, die aus einem Überschuss an Triglyceriden, freien Fettsäuren, Cholesterin, Cholesterinestern oder Glucose resultieren, so u.a. Obesität, Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Syndrom X und dergleichen.
  • In Kombination mit den Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen und Stereoisomeren kann jeder beliebige Lipase- oder Glucosidaseinhibitor verwendet werden. Bevorzugte Lipaseinhibitoren sind Inhibitoren der gastrischen Lipase oder Pankreas-Lipase. Allgemein bevorzugte Glucosidaseinhibitoren sind u.a. Amylaseinhibitoren.
  • Lipaseinhibitoren inhibieren die metabolische Aufspaltung von Triglyceriden aus der Nahrung in freie Fettsäuren und Monoglyceride. Unter normalen physiologischen Bedingungen erfolgt die Lipolyse durch ein unauffälliges, zweistufiges Verfahren, das die Acylierung einer aktivierten Seringruppe des Lipaseenzyms beinhaltet. Dieses führt zur Bildung eines Fettsäure-Lipase-Hemiacetals als Zwischenprodukt, das dann unter Freisetzung eines Diglycerids aufgespalten wird. Nach anschließender Deacylierung wird das Lipase-Fettsäure-Zwischenprodukt aufgespalten, und es werden freie Lipase, ein Monoglycerid und eine Fettsäure erhalten. Die erhaltenen Fettsäuren und Monoglyceride werden in Gallensäure-Phospholipid-Micellen aufgenommen, die anschließend auf Höhe des Bürstensaums des Dünnarms absorbiert werden. Die Micellen treten schließlich als Chylomicronen in den periphären Kreislauf ein. Entsprechend können Verbindungen einschließlich Lipaseinhibitoren, die die Absorption mit der Nahrung aufgenommener Fettvorläufer selektiv einschränken oder hemmen, zur Behandlung von Zuständen wie Obesität, Hyperlipidämie, Hyperlipoproteinämie, Syndrom X und dergleichen verwendet werden.
  • Die Pankreas-Lipase vermittelt die metabolische Spaltung der Fettsäuren von Triglyceriden an den Kohlenstoffatomen in 1- und 3-Stellung. Der Metabolismus mit der Nahrung aufgenommener Fette findet in erster Linie im Zwölffingerdarm und im proximalen Jejunum statt und erfolgt durch die Pankreas-Lipase, die gewöhnlich überreichlich in größerer als zur Aufspaltung der Fette im oberen Dünndarm erforderlicher Menge ausgeschüttet wird. Da die Pankreas-Lipase das primäre zur Absorption mit der Nahrung aufgenommener Triglyceride erforderliche Enzym darstellt, können diesbezügliche Inhibitoren zur Behandlung von Obesität und anderen damit in Zusammenhang stehenden Zuständen eingesetzt werden.
  • Die gastrische Lipase stellt eine immunologisch distinkte Lipase dar, die für etwa 10–40% der Verdauung der mit der Nahrung aufgenommenen Fette verantwortlich ist. Die Sekretion von gastrischer Lipase erfolgt nach mechanischer Anregung, Aufnahme von Nahrung, bei Vorhandensein einer fetten Mahlzeit oder durch sympathische Wirkstoffe. Die Lipolyse mit der Nahrung aufgenommener Fette im Magen ist physiologisch wichtig für die Bereitstellung von Fettsäuren, die zur Auslösung der Aktivität der Pankreas-Lipase im Darm erforderlich sind, und sie spielt auch bei der Fettabsorption bei verschiedenen physiologischen und pathologischen Zuständen, die mit Pankreasinsuffizienz einhergehen, eine wichtige Rolle, siehe z.B. C. K. Abrams et al., Gastroenterology, 92, 125 (1987).
  • Dem Fachmann sind verschiedene Lipaseinhibitoren bekannt. Für die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen, Kombinationen, Verfahren und Kits umfassen jedoch die allgemein bevorzugten Lipaseinhibitoren jene Inhibitoren, die ausgewählt sind aus Lipstatin, Tetrahydrolipstatin (Orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, Valilacton, Esterastin, Ebelacton A, Ebelacton B und RHC 80267. Dabei ist Tetrahydrolipstatin besonders bevorzugt.
  • Die Pankreas-Lipase-Inhibitoren Lipstatin, d.h. (2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-Formamido-4-methyl-valeryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadecansäurelacton, und Tetrahydrolipstatin (Orlistat), d.h. (2S,3S,5S)-5-[(S)-2-Formamido-4-methyl-valeryloxy]-2-hexyl-3-hydroxy-7,10-hexadecansäurelacton, sowie deren verschieden substituierte N-Formylleucinderivate und Stereoisomeren sind im US-Patent Nr. 4,598,089 offenbart.
  • Der Pankreas-Lipase-Inhibitor FL-386, d.h. 1-[4-(2-Methylpropyl)cyclohexyl]-2-[(phenylsulfonyl)oxy]-ethanon, und dessen verschieden substituierte Sulfonatderivate sind im US-Patent Nr. 4,452,813 offenbart.
  • Der Pankreas-Lipase-Inhibitor WAY-121898, 4-Phenoxyphenyl-4-methylpiperidin-1-yl-carboxylat, und dessen verschiedene Carbamatester und pharmazeutisch akzeptablen Salze sind in den US-Patenten Nr. 5,512,565, 5,391,571 und 5,602,151 offenbart.
  • Der Lipaseinhibitor Bay-N-3176, d.h. N-3-Trifluormethylphenyl-N'-3-chlor-4'-trifluormethylphenylharnstoff, und damit verwandte Harstoffderivate sind im US-Patent Nr. 4,405,644 offenbart.
  • Der Pankreas-Lipase-Inhibitor Valilacton und ein Verfahren zu dessen Herstellung durch Kultivation der Microben Actinomycetes, Stamm MG147-CF2, sind bei Kitahara et al., J. Antibiotics, 40 (11), 1647–1650 (1987) beschrieben.
  • Der Lipaseinhibitor Esteracin und bestimmte Verfahren zu dessen Herstellung durch Kultivierung von Streptemyces, Stamm ATCC31336, sind in den US-Patenten Nr. 4,189,438 und 4,242,453 offenbart.
  • Die Pankreas-Lipase-Inhibitoren Ebelacton A und Ebelacton B sowie ein Verfahren zu deren Herstellung durch Kultivierung der Microben Actinomycetes, Stamm MG7-G1, sind bei Umezawa et al., J. Antibiotics, 33, 1594–1596 (1980) beschrieben. Die Verwendung von Ebelacton A und B zur Unterdrückung der Bildung von Monoglyceriden ist in JP Kokai 08-143457, veröffentlicht am 4. Juni 1996, offenbart.
  • Der Lipaseinhibitor RHC 80267, d.h. Cyclo-O,O'-[(1,6-hexandiyl)-bis-(iminocarbonyl)]dioxim, und damit verwandte Bis(iminocarbonyl)dioxime können hergestellt werden wie beschrieben bei Petersen et al., Liebig's Annalen, 562, 205–229 (1949). Die Fähigkeit von RHC 80267 zur Hemmung der Aktivität von Myocard-Lipoprotein- Lipase ist offenbart bei Carroll et al., Lipids, 27, S. 305–307 (1992) und Chuang et al., J. Mol. Cell. Cardiol., 22, 1009–1016 (1990).
  • In den Ausgestaltungen der Erfindung, in denen Lipaseinhibitoren verwendet sind, kann jede geeignete Dosierung dieser Inhibitoren eingesetzt werden. Der Lipaseinhibitor wird im Allgemeinen in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des behandelten Individuums pro Tag dosiert, bevorzugt in einer Menge von etwa 0,05 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Individuums pro Tag, verabreicht als Einzeldosis oder in mehrere Dosen aufgeteilt. Wenn der Lipaseinhibitor beispielsweise Tetrahydrolipstatin darstellt, so beträgt die Dosis bevorzugt etwa 0,05 bis 2 mg/kg Körpergewicht des Individuums pro Tag. In der Praxis wird die konkrete Dosierung des Lipaseinhibitors, die für den konkreten Patienten am geeignetsten ist, durch den Arzt bestimmt, und sie variiert je nach Alter, Gewicht und Reaktion des Patienten auf den Wirkstoff. Die angegebenen Dosen der Lipaseinhibitoren sind beispielhaft genannt, jedoch können selbstverständlich in Einzelfällen höhere oder niedrigere Dosierungen der Lipaseinhibitoren angezeigt sein, wobei auch solche Dosierungsbereiche von der Erfindung mit umfasst sind.
  • Glucosidaseinhibitoren hemmen die enzymatische Hydrolyse komplexer Kohlenhydrate durch Glycosidhydrolasen, z.B. Amylase oder Maltase, in bioverfügbare einfache Zucker, z.B. Glucose. Die rasche metabolische Wirkung von Glucosidasen, insbesondere nach Aufnahme großer Mengen Kohlenhydrate, führt zu einem Zustand von nahrungsbedingter Hyperglycämie, der bei adipösen Personen oder Diabetikern zu einer gesteigerten Insulinausschüttung, einer gesteigerten Fettsynthese und einem verringerten Fettabbau führt. Auf solche Hyperglycämiezustände folgt oft Hypoglycämie, die durch den vorhandenen erhöhten Insulinspiegel bedingt ist. Außerdem ist bekannt, dass sowohl Hypoglycämien als auch die im Magen verbleibende Chyme die Produktion von Magensaft anregt, was zur Entwicklung von Gastritis oder Zwölffingerdarmgeschwüren führen kann oder eine solche Entwicklung fördern kann. Entsprechend können Glucosidaseinhibitoren dazu eingesetzt werden, die Passage von Kohlenhydraten durch den Magen zu beschleunigen und die Absorption von Glucose im Darm zu hemmen. Weiterhin wird entsprechend die Umwandlung von Kohlenhydraten in Lipide im Fettgewebe und die darauffolgende Aufnahme von Fett aus der Nahrung ins Fettgewebe verringert oder verzögert, was den positiven Begleiteffekt hat, die daraus resultierenden schädlichen Anomalien zu verringern oder zu verhindern.
  • In Kombination mit den Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und den pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Verbindungen und Stereoisomeren kann jeder beliebige Glucosidaseinhibitor verwendet werden, wobei jedoch die Amylaseinhibitoren die im Allgemeinen bevorzugten Glucosidaseinhibitoren darstellen. Amylaseinhibitoren sind Glucosidaseinhibitoren, die den enzymatischen Abbau von Stärke oder Glycogen zu Maltose hemmen. Die Hemmung dieses enzymatischen Abbaus senkt in positiver Weise die Menge bioverfügbaren Zuckers wie Glucose und Maltose und verringert die daraus resultierenden schädlichen Begleiterscheinungen.
  • Der Fachmann kennt verschiedene Glucosidase- und Amylaseinhibitoren. In der Praxis sind jedoch für die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Kompositionen, Kombinationen, Verfahren und Kits im Allgemeinen die Glucosidaseinhibitoren bevorzugt, die ausgewählt sind aus Acarbose, Adiposin, Voglibose, Miglitol, Emiglitat, MDL-25637, Camiglibose, Tendamistat, AI-3688, Trestatin, Pradimicin-Q und Salbostatin.
  • Der Glucosidaseinhibitor Acarbose, d.h. O-4,6-Dideoxy-4-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-cyclohexen-1-yl]amino]-α-glucopyranosyl-(1→4)-O-α-D-glucopyranosyl-(1→4)-D-glucose, deren verschiedene Amino-Zuckerderivate und ein Verfahren zu deren Herstellung durch Kultivation der Microben Actinoplanes, Stämme SE 50 (CBS 961.70), SB 18 (CBS 957.70), SE 82 (CBS 615.71), SE 50/13 (614.71) und SE 50/110 (674.73) sind in den US-Patenten Nr. 4,062,950 bzw. 4,174,439 offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor Adiposin, bestehend aus den Adiposin-Formen 1 und 2, ist in US-Patent Nr. 4,254,256 offenbart. Ein Verfahren zur Herstellung und Reinigung von Adiposin ist bei Namiki et al., J. Antibiotics, 35, 1234–1236 (1982) offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor Voglibose, d.h. 3,4-Dideoxy-4-[[2-hydroxy-1-(hydroxymethyl)ethyl]amino]-2-C-(hydroxymethyl)-D-epi-inositol und dessen N-substituierte Pseudo-aminozucker sind im US-Patent Nr. 4,701,559 offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor Miglitol, d.h. (2R,3R,4R,5S)-1-(2-Hydroxyethyl)-2-(hydroxymethyl)-3,4,5-piperidintriol, und dessen verschiedene 3,4,5-Trihydroxypiperidine sind im US-Patent Nr. 4,639,436 offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor Emiglitat, d.h. p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-Trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidino]ethoxy]-benzoesäureethylester, und dessen verschiedene Derivate und pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze sind im US-Patent Nr. 5,192,772 offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor MDL-25637, d.h. 2,6-Dideoxy-7-O-β-D-glucopyrano-syl-2,6-imino-D-glycero-L-gluco-heptitol, dessen verschiedene Homodisaccharide und pharmazeutisch akzeptablen Säureadditionssalze sind im US-Patent Nr. 4,634,765 offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor Camiglibose, d.h. 6-Deoxy-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)piperidino]-α-D-glucopyranosid-methyl-sesquihydrat, dessen Deoxynojirimycinderivate und verschiedenen pharmazeutisch akzeptablen Salze sowie Syntheseverfahren zu deren Herstellung sind in den US-Patenten 5,157,116 und 5,504,078 offenbart.
  • Der Amylaseinhibitor Tendamistat, dessen verschiedene cyclische Peptide und Verfahren zu deren Herstellung durch Kultivierung der Microben Streptomyces tendae, Stämme 4158 oder HAG 1226, sind im US-Patent Nr. 4,451,455 offenbart.
  • Der Amylaseinhibitor AI-3688, dessen verschiedene cyclische Polypeptide und ein Verfahren zu deren Herstellung durch Kultivierung der Microben Streptomyces aureofaciens, Stamm FH 1656, sind im US-Patent Nr. 4,623,714 offenbart.
  • Der Amylaseinhibitor Trestatin, bestehend aus einem Gemisch von Trestatin A, Trestatin B und Trestatin C, deren verschiedene Trehalose-haltige Aminozucker und ein Verfahren zu deren Herstellung durch Kultivierung der Microben Streptomyces dimorphogenes, Stämme NR-320-OM7HB und NR-320-OM7HBS, sind im US-Patent Nr. 4,273,765 offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor Pradimicin-Q und ein Verfahren zu dessen Herstellung durch Kultivierung der Microben Actinomadura verrucospora, Stämme R103-3 oder A10102, sind in den US-Patenten Nr. 5,091,418 bzw. 5,217,877 offenbart.
  • Der Glucosidaseinhibitor Salbostatin, dessen verschiedene Pseudosaccharide und pharmazeutisch akzeptablen Salze sowie ein Verfahren zu deren Herstellung durch Kultivierung der Microben Streptomyces albus, Stamm ATCC 21838, sind im US-Patent Nr. 5,091,524 offenbart.
  • Bevorzugte Lipaseinhibitoren sind ausgewählt aus Lipstatin, Tetrahydrolipstatin, FL-386, WAY-121898, Bay-n-3176, Valilacton, Esteracin, Ebelacton A, Ebelacton B und RHC 80267, deren Stereoisomeren und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der genannten Verbindungen und Stereoisomeren. Besonders bevorzugt ist Tetrahydrolipstatin.
  • Bevorzugte Glucosidaseinhibitoren sind ausgewählt aus Acarbose, Adiposin, Voglibose, Miglitol, Emiglitat, MDL-25637, Camiglibose, Pradimicin-Q und Salbostatin. Ein besonders bevorzugter Glucosidaseinhibitor ist Acarbose. Weitere besonders bevorzugte Glucosidaseinhibitoren sind Amylaseinhibitoren, die ausgewählt sind aus Tendamistat, AI-3688 und Trestatin.
  • Gemäß einer weiteren Ausgestaltung der Erfindung können die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren in Kombination mit einem Wirkstoff gegen Obesität verwendet werden.
  • Der Wirkstoff gegen Obesität ist bevorzugt ausgewählt aus β3-adrenergen Rezeptor-Agonisten, Cholecystokinin-A-Agonisten, Monoamin-Reuptake-Inhibitoren, Sympathomimetika, serotoninergen Mitteln, Dopamin-Agonisten, Agonisten oder Mimetika des Rezeptors des Melanocyten-stimulierenden Hormons, Cannabinoid-Rezeptor-Antagonisten, Antagonisten eines zu Melaninanhäufung führenden Hormons, Leptin, Leptinanaloga, Leptin-Rezeptor-Agonisten, Galanin-Antagonisten, Lipaseinhibitoren, Bombesinagonisten, Neuropeptid-Y-Antagonisten, Thyromimetika, Dehydroepiandrosteron oder dessen Analoga, Glucocorticoid-Rezeptor-Agonisten oder -Antagonisten, Orexin-Rezeptor-Antagonisten, Antagonisten von an Urocortin bindendem Protein, Glucagon-ähnliche Peptid-1-Rezeptor-Agonisten und Ciliarisneurotrophem Faktor.
  • Besonders bevorzugte Wirkstoffe gegen Obesität umfassen Verbindungen, die ausgewählt sind aus Sibutramin, Fenfluramin, Dexfenfluramin, Bromocriptin, Phentermin, Ephedrin, Leptin, Phenylpropanolamin, Pseudoephedrin, {4-[2-(2-[6-Aminopyridin-3-yl]-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy]phenyl}essigsäure, {4-[2-(2-[6-Aminopyridin-3-yl]-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy]phenyl}benzoesäure, {4-[2-(2-[6-Aminopyridin-3-yl]-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy]phenyl}propionsäure und {4-[2-(2-[6-Aminopyridin-3-yl]-2(R)-hydroxyethylamino)ethoxy]phenoxy}essigsäure.
  • Geeignete Anorektika für die erfindungsgemäßen Kompositionen, Verfahren und Kits können durch dem Fachmann bekannte Verfahren hergestellt werden, z.B. kann Phentermin erhalten werden wie beschrieben im US-Patent Nr. 2,408,345; Sibutramin kann erhalten werden wie beschrieben im US-Patent Nr. 4,929,629; Fenfluramin und Dexfenfluramin können erhalten werden wie beschrieben im US-Patent Nr. 3,198,834, und Bromocriptin kann erhalten werden wie beschrieben in den US-Patenten Nr. 3,752,814 und 3,752,888.
  • In den Ausgestaltungen der Erfindung, in denen anorektische Mittel verwendet werden, kann jede geeignete Dosierung dieser Mittel eingesetzt werden. Das Anorektikum wird im Allgemeinen in einer Menge von etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des behandelten Individuums pro Tag dosiert, bevorzugt in einer Menge von etwa 0,1 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Individuums pro Tag, verabreicht als Einzeldosis oder in mehrere Dosen aufgeteilt. Wenn das anorektische Mittel beispielsweise Phentermin darstellt, so beträgt die Dosis etwa 0,01 bis 50 mg/kg Körpergewicht des Individuums pro Tag, bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Individuums pro Tag. Wenn das anorektische Mittel Sibutramin darstellt, beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Individuums pro Tag, bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Individuums pro Tag; wenn das anorektische Mittel Dexfenfluramin oder Fenfluramin darstellt, beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht des Individuums pro Tag, bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Individuums am Tag, und wenn das anorektische Mittel Bromocriptin darstellt, beträgt die Dosierung etwa 0,01 bis etwa 10 mg/kg Körpergewicht des Individuums pro Tag, bevorzugt etwa 0,1 bis etwa 1 mg/kg Körpergewicht des Individuums pro Tag. In der Praxis wird die konkrete Dosierung des anorektischen Mittels, die für den konkreten Patienten am geeignetsten ist, durch den Arzt bestimmt, und sie variiert je nach Alter, Gewicht und Reaktion des Patienten auf den Wirkstoff. Die angegebenen Dosen der anorektischen Mittel sind beispielhaft genannt, jedoch können selbstverständlich in Einzelfällen höhere oder niedrigere Dosierungen des anorektischen Mittels angezeigt sein, wobei auch solche Dosierungsbereiche von der Erfindung mit umfasst sind.
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren können auch in Kombination mit einem Mittel gegen Bluthochdruck verwendet werden.
  • Beispiele gegenwärtig auf dem Markt befindlicher, Wirkstoffe gegen Bluthochdruck enthaltender Produkte umfassen Calciumkanalblocker wie Cardizem®, Adalat®, Calan®, Cardene®, Covera®, Dilacor®, DynaCirc®, Procardia XL®, Sular®, Tiazac®, Vascor®, Verelan®, Isoptin®, Nimotop®, Norvasc® und Plendin®; und ACE-(Angiotensin converting enzyme)-Inhibitoren wie Accupril®, Altace®, Captopril®, Lotensin®, Mavik®, Monopril®, Prinivil®, Univasc®, Vasotec® und Zestril®. Außerdem werden Diuretika und Kombinationen der obigen blutdrucksenkenden Wirkstoffe eingesetzt, die ebenfalls in Kombination mit den Verbindungen der Formel (I), deren Stereo isomeren und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen und Stereoisomeren verwendet werden können.
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren können auch in Kombination mit Antidepressiva verwendet werden.
  • Beispiele gegenwärtig auf dem Markt befindlicher Antidepressiva, die in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, umfassen Monoaminoxidase-Inhibitoren wie Nardil® und Pamate®; selektive Serotonin-Reuptake-Inhibitoren wie Paxil®, Prozac® und Zoloft®; tricyclische Wirkstoffe wie Asendin®, Elavil®, Etrafon®, Limbitrol®, Norpramin®, Pamelor®, Sinequan®, Surmontil®, Tofranil®, Triavil® und Vivactil®. Weitere Sedativa, die in Kombination mit den Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen und Stereoisomeren verwendet werden können, können z.B. Desyrel®, Effexor®, Remeron®, Serzon® und Wellbutrin® enthalten.
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren können auch in Kombination mit einem Wirkstoff zur Behandlung von Osteoporose verwendet werden.
  • Beispiele gegenwärtig auf dem Markt befindlicher Produkte, die Wirkstoffe zur Behandlung von Osteoporose enthalten und in Kombination mit den erfindungsgemäßen Verbindungen verwendet werden können, umfassen Biphosphonate wie Fosamax® und hormonelle Wirkstoffe wie Calcitonin und Östrogene. Weiterhin kann Evista® in Kombination mit den Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen und Stereoisomeren verwendet werden.
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren werden einer Behandlung bedürfenden Patienten in therapeutisch wirksamer Menge verabreicht. Die Verbin dungen können allein oder bevorzugt als Teil einer pharmazeutisch akzeptablen Komposition verabreicht werden. Außerdem können die Verbindungen oder Kompositionen auf einmal, wie z.B. durch eine Bolusinjektion, wiederholt, z.B. durch eine Mehrzahl von Tabletten, oder im Wesentlichen gleichmäßig über einen bestimmten Zeitraum verteilt, z.B. durch transdermale Anwendung, verabreicht werden. Außerdem kann die Dosierung der Verbindung auch im Laufe der Zeit verändert werden.
  • Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren allein, in Kombination mit anderen erfindungsgemäßen Verbindungen oder in Kombination mit anderen pharmazeutischen Wirkstoffen verwendet werden. Die anderen pharmazeutischen Wirkstoffe können zur Behandlung derselben Krankheit oder desselben Zustands dienen wie die erfindungsgemäßen Verbindungen oder aber zur Behandlung einer anderen Krankheit oder eines anderen Zustands. Wenn ein Patient verschiedene pharmazeutische Wirkstoffe erhält, so können diese gleichzeitig oder nacheinander in beliebiger Reihenfolge verabreicht werden. Beispielsweise können im Falle von Tabletten die Wirkstoffe in einer Tablette oder getrennt in verschiedenen Tabletten enthalten sein, die dann gleichzeitig oder nacheinander eingenommen werden können. Die Kompositionen können verschiedene Arzneimittelformen umfassen. So können zum Beispiel eine oder mehrere Verbindungen in Tablettenform und andere durch Injektion oder oral als Sirup verabreicht werden. Die Erfindung umfasst alle möglichen Kombinationen, Verabreichungswege und -reihenfolgen.
  • Da die vorliegende Erfindung die Behandlung einer Krankheit oder eines Zustands mit einer Kombination pharmazeutischer Wirkstoffe umfasst, die einzeln verabreicht werden können, betrifft die Erfindung weiterhin die Kombination separater pharmazeutischer Kompositionen in einem Kit.
  • Der Kit umfasst erfindungsgemäß zwei separate pharmazeutische Kompositionen: eine Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeres oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Stereoisomeren und einen zusätzlichen pharmazeutischen Wirkstoff. Weiter umfasst der Kit einen Behälter zur Aufnahme der separaten Kompositionen, beispielsweise eine geteilte Flasche oder eine geteilte Folienpackung. Weitere Beispiele möglicher Behälter sind Spritzen, Schachteln, Tüten und dergleichen. Üblicherweise enthält der Kit auch Anweisungen zur Einnahme der separaten Komponenten. Die Kitform ist besonders vorteilhaft, wenn die separaten Komponenten bevorzugt in verschiedenen Verabreichungsformen (z.B. zur oralen und zur parenteralen Verabreichung) vorliegen, in verschiedenen Zeitabständen einzunehmen sind oder wenn der verschreibende Arzt eine Titriation der einzelnen Komponenten der Kombination wünscht.
  • Ein bekanntes Beispiel eines solchen Kit ist die sogenannte Blisterpackung. Blisterpackungen sind in der Verpackungsindustrie bekannt und werden verbreitet zur Verpackung pharmazeutischer Darreichungsformen (Tabletten, Kapseln und dergleichen) verwendet.
  • Blisterpackungen umfassen im Allgemeinen ein Blatt aus einem relativ festen Material, das mit einer Folie aus einem bevorzugt transparenten Kunststoff abgedeckt ist. Während des Verpackungsprozesses werden in die Kunststofffolie Vertiefungen eingeformt. Diese haben die Größe und Form der zu verpackenden Tabletten oder Kapseln. Danach werden die Tabletten oder Kapseln in die Vertiefungen gegeben, und das Blatt aus dem relativ festen Material wird an der Seite der Kunststofffolie mit dieser verschweißt, die der Seite, in die Vertiefungen orientiert sind, abgewandt ist. Dadurch sind die Tabletten oder Kapseln in den Vertiefungen zwischen Kunststofffolie und Blatt eingeschweißt. Bevorzugt ist die Stärke des Blattes so gewählt, dass man die Tabletten oder Kapseln durch manuellen Druck auf die Vertiefungen derart aus der Blisterpackung entnehmen kann, dass sich im Blatt an der Stelle der Vertiefung eine Öffnung bildet. Die Tablette oder Kapsel kann dann durch diese Öffnung entnommen werden.
  • Es kann wünschenswert sein, den Kit mit einer Gedächtnisstütze z.B. in Form von Zahlen neben den Tabletten oder Kapseln zu versehen, wobei die Zahlen den Tagen des Regimes entsprechen, nach dem die so gekennzeichneten Tabletten oder Kap seln einzunehmen sind. Ein weiteres Beispiel für eine Gedächtnisstütze wäre ein auf dem Karton abgedruckter Kalender, z.B. wie folgt: "Erste Woche, Montag, Dienstag, ... usw. ... Zweite Woche, Montag, Dienstag, ..." usw. Weitere Varianten von Gedächtnisstützen sind leicht denkbar. Eine "Tagesdosis" kann aus einer einzelnen Tablette oder Kapsel oder aus mehreren Pillen oder Kapseln bestehen, die an einem bestimmten Tag einzunehmen sind. Weiterhin kann eine Tagesdosis der erfindungsgemäßen Verbindungen aus einer Tablette oder Kapsel bestehen, wobei jedoch eine Tagesdosis der zweiten Verbindung aus mehreren Tabletten oder Kapseln bestehen kann, oder umgekehrt. Die Gedächtnisstütze sollte dies widerspiegeln und die korrekte Einnahme der Wirkstoffe unterstützen.
  • Gemäß einer weiteren konkreten Ausführungsform der Erfindung ist ein Spender vorgesehen, der die Tagesdosen jeweils einzeln in der Reihenfolge, in der sie einzunehmen sind, abgibt. Bevorzugt ist der Spender mit einer Gedächtnisstütze versehen, um die Einhaltung des vorgesehenen Regimes weiter zu erleichtern. Ein Beispiel für eine solche Gedächtnisstütze ist ein mechanischer Zähler, der die Anzahl der bereits abgegebenen Tagesdosen anzeigt. Ein weiteres Beispiel für eine solche Gedächtnisstütze ist ein batteriebetriebener, mit einer LCD-Anzeige oder einem akustischen Erinnerungssignal verbundener Micro-Chip-Speicher, der beispielsweise das Datum wiedergibt, an dem die letzte Tagesdosis eingenommen wurde und/oder an die Fälligkeit der nächsten Dosis erinnert.
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren sowie ggf. die weiteren pharmazeutischen Wirkstoffe können dem Patenienten oral, rektal, parenteral (z.B. intravenös, intramuskulär oder subkutan), intrazisternal, intravaginal, intraperitoneal, intravesical, lokal (z.B. als Puder, Salben oder Tropfen) oder als Mund- oder Nasenspray verabreicht werden.
  • Zur parenteralen Injektion geeignete Kompositionen können physiologisch akzeptable sterile wässrige oder nicht-wässrige Lösungen, Dispersionen, Suspensionen oder Emulsionen sowie sterile Pulver zur Herstellung steriler Injektionslösungen oder -dis persionen darstellen. Beispiele geeigneter wässriger und nicht-wässriger Träger, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel und Vehikel sind Wasser, Ethanol, Polyole (Propylenglycol, Polyethylenglycol, Glycerin und dergleichen), geeignete Mischungen dieser Medien, Pflanzenöle (wie Olivenöl) und injizierbare organische Ester wie Ölsäureethylester. Eine geeignete Fließfähigkeit dann beispielsweise durch Verwendung eines Überzugs wie Lecitin, durch Einhaltung der erforderlichen Teilchengröße im Falle von Dispersionen und durch Verwendung von Tensiden aufrecht erhalten werden.
  • Diese Kompositionen können auch Adjuvantien wie Konservierungsstoffe, Feuchtmittel, Emulgatoren und Dispergiermittel enthalten. Ein Befall der Kompositionen durch Microorganismen kann mit Hilfe verschiedener antibakterieller und fungizider Wirkstoffe wie beispielsweise Parabenen, Chlorbutanol, Phenol, Sorbinsäure und dergleichen verhindert werden. Auch die Zugabe von isotonischen Stoffen, z.B. Zuckern, Natriumchlorid und dergleichen, kann zweckmäßig sein. Durch Verwendung von Stoffen, die die Absorption verzögern, z.B. Aluminiummonostearat und Gelatine, kann eine über einen längeren Zeitraum anhaltende Absorption injizierbarer pharmazeutischer Kompositionen erreicht werden.
  • Feste Darreichungsformen für die orale Verabreichung sind z.B. Kapseln, Tabletten, Pulver und Granulate. In solchen festen Dosierungsformen liegt der Wirkstoff in Mischung mit wenigstens einem üblichen inerten pharmazeutischen Excipienten (oder Träger) wie Natriumcitrat oder Dicalciumphosphat vor, mit (a) Füllstoffen oder Streckmitteln wie z.B. Stärken, Lactose, Saccharose, Mannitol und Kieselsäure, (b) Bindemitteln wie z.B. Carboxymethylcellulose, Alginaten, Gelatine, Polyvinylpyrrolidon, Saccharose und Gummi arabicum; (c) Feuchthaltemitteln (humectants) wie z.B. Glycerin; (d) Sprengmitteln, wie z.B. Agar-Agar, Calciumcarbonat, Kartoffel- oder Tapiokastärke, Alginsäure, bestimmten komplexen Silikaten und Natriumcarbonat; (e) Lösungsverzögerern, wie z.B. Paraffin; (f) Absorptionsbeschleunigern, wie z.B. quarternären Ammoniumverbindungen; (g) Feuchtmitteln, wie z.B. Cetylalkohol und Glycerinmonostearat; (h) Adsorbenzien, wie z.B. Kaolin und Bentonit; und/oder (i) Gleitmitteln, wie z.B. Talkum, Calciumstearat, Magnesiumstearat, festen Polyethylenglycolen, Natriumlaurylsulfat oder deren Mischungen. Im Falle von Kapseln und Tabletten können die Darreichungsformen auch Pufferstoffe enthalten.
  • Feste Kompositionen ähnlicher Art können auch als Füllung für Weich- oder Hartgelatinekapseln verwendet werden, wobei Excipienten wie Lactose oder Milchzucker sowie Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht und dergleichen eingesetzt werden.
  • Feste Darreichungsformen wie Tabletten, Dragees, Kapseln und Granulate können mit Überzügen und Hüllen wie enterischen und anderen bekannten Überzügen versehen werden. Sie können auch Trübungsmittel enthalten und so formuliert sein, dass sie den Wirkstoff oder die Wirkstoffe verzögert freisetzen. Beispiele für solche zum Einbetten bestimmte Materialien für Überzüge sind polymere Substanzen und Wachse. Die Wirkstoffe können auch in Microkapseln vorliegen, gegebenenfalls mit einem oder mehreren der oben genannten Excipienten.
  • Flüssige Darreichungsformen für die orale Verabreichung umfassen pharmazeutisch akzeptable Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixire. Neben den Wirkstoffen kann die flüssige Darreichungsform übliche inerte Verdünnungsmittel wie Wasser oder andere Lösungsmittel, Solubilisiermittel und Emulgatoren wie z.B. Ethylalkohol, Isopropylalkohol, Ethylcarbonat, Ethylacetat, Benzylalkohol, Benzylbenzoat, Propylenglycol, 1,3-Butylenglycol, Dimethylformamid, Öle, insbesondere Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Weizenkeimöl, Olivenöl, Rizinusöl und Sesamöl, Glycerin, Tetrahydrofurfurylalkohol, Polyethylenglycole und Sorbitanfettsäureester, Mischungen der genannten Substanzen und dergleichen enthalten.
  • Neben solchen inerten Verdünnungsmittel kann die Komposition auch Adjuvantien wie Feuchtmittel, Emulgatoren und Suspendiermittel, Süßstoffe, Geschmacksstoffe und Duftstoffe enthalten.
  • Suspensionen können neben dem Wirkstoff Suspendiermittel wie beispielsweise ethoxylierte Isostearylalkohole, Polyoxyethylen-sorbitol- und -sorbitanester, microkristalline Cellulose, Aluminiummetahydroxid, Bentonit, Agar-Agar und Traganth sowie deren Mischungen und dergleichen enthalten.
  • Kompositionen zur rektalen oder vaginalen Verabreichung umfassen bevorzugt Suppositorien, die hergestellt werden durch Mischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit geeigneten, nicht reizenden Excipienten oder Trägern wie Cacaobutter, Polyethylenglycol oder einem Suppositorienwachs, die bei Raumtemperatur fest und bei Körpertemperatur flüssig sind und daher im Rectum oder in der Vagina schmelzen, wobei der Wirkstoff freigesetzt wird.
  • Darreichungsformen für die topische Anwendung der Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und der pharmazeutisch annehmbaren Salze der Verbindungen und der Stereoisomeren können Salben, Puder, Sprays und Inhalationsmittel umfassen. Der Wirkstoff oder die Wirkstoffe wird/werden unter sterilen Bedingungen mit einem physiologisch akzeptablen Träger und gegebenenfalls erforderlichen Konservierungsmitteln, Puffern oder Treibmitteln gemischt. Opthalmische Formulierungen, Augensalben, Puder und Lösungen sind ebenfalls von der Erfindung umfasst.
  • Die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und der Stereoisomeren können dem Patienten in einer Dosierung im Bereich von etwa 0,7 bis etwa 7000 mg pro Tag verabreicht werden. Für einen normalen Erwachsenen mit einem Körpergewicht von etwa 70 kg reicht gewöhnlich eine Dosierung im Bereich von etwa 0,01 bis etwa 100 mg pro kg Körpergewicht aus. Die konkrete Dosierung und der mögliche Dosierungsbereich hängt von verschiedenen Faktoren ab, so von den Bedürfnissen des Patienten, der Schwere des behandelten Zustands oder der behandelten Krankheit, der pharmakologischen Wirksamkeit der verabreichten Verbindung. Der Fachmann ist in der Lage, anhand der vorliegenden Offenbarung die Dosierungsbereiche und die optimale Dosierung für den konkreten Patienten zu bestimmen. Die erfindungsgemäßen Verbin dungen können auch in Formulierungen mit Freisetzung über einen längeren Zeitraum, mit kontrollierter oder verzögerter Freisetzung eingesetzt werden, wobei solche Formulierungen dem Fachmann bekannt sind.
  • Im Folgenden sind Beispiele für Formulierungen, Dosierungen usw. für die Anwendung bei Tieren außer Menschen angeführt. Die Verabreichung von Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und der pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren kann oral oder nicht-oral, z.B. durch Injektion, erfolgen.
  • Eine Menge an Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren und den pharmazeutisch akzeptablen Salzen der Verbindungen und der Stereoisomeren wird so verabreicht, dass sich eine wirksame Dosis ergibt, im Allgemeinen eine Tagesdosis, die bei oraler Verabreichung an ein Tier gewöhnlich zwischen etwa 0,01 und etwa 100 mg/kg Körpergewicht, bevorzugt zwischen etwa 0,1 und 50 mg/kg Körpergewicht liegt.
  • Zweckmäßigerweise wird die Verbindung dem Trinkwasser beigegeben, so dass eine therapeutische Dosis der Verbindung mit der täglichen Trinkmenge aufgenommen wird. Die Verbindung kann direkt in das Trinkwasser abgemessen werden, bevorzugt in Form eines flüssigen, wasserlöslichen Konzentrats (z.B. einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen Salzes).
  • Zweckmäßigerweise kann die Verbindung auch direkt als solche oder in Form eines Futterzusatzes, als Premix oder Konzentrat dem Futter zugegeben werden. Üblicherweise wird zur Zugabe des Wirkstoffs zum Futter ein Premix oder Konzentrat der Verbindung in einem Träger verwendet. Geeignete Träger sind je nach Bedarf flüssige oder feste Träger wie Wasser, verschiedene Mehle bzw. Schrote (meals) wie Luzernegrünmehl, Sojaschrot, Baumwollsamenschrot, Leinsamenschrot, Maiskolbenschrot und Maismehl, Melassen, Harnstoffe, Knochenmehl und Mineralmischungen, wie sie üblicherweise zur Geflügelfütterung verwendet werden. Ein besonders wirksamer Träger ist das jeweilige Tierfutter selbst, d.h. ein kleiner Teil dieses Futters. Der Träger erleichtert die gleichmäßige Verteilung der Verbindung im fertigen Futter, mit dem der Premix vermischt wird. Es ist wichtig, dass die Verbindung mit dem Premix und anschließend mit dem Futter gründlich vermischt wird. Dazu kann die Verbindung in einem geeigneten öligen Träger wie Sojaöl, Maisöl, Baumwollsamenöl oder dergleichen, oder in einem flüchtigen organischen Lösungsmittel, dispergiert oder gelöst und anschließend mit dem Träger vermischt werden. Es versteht sich von selbst, dass der Anteil der Verbindung im Konzentrat in weiten Grenzen gewählt werden kann, da die Wirkstoffmenge im fertigen Futter durch Vermischen einer entsprechenden Menge Premix mit dem Futter reguliert und so die gewünschte Wirkstoffkonzentration erreicht werden kann.
  • Hochpotente Konzentrate können durch den Futtermittelhersteller mit proteinhaltigen Trägern wie Sojaschrot und anderen Mehlen bzw. Schroten, wie oben angeführt, vermischt werden, wodurch konzentrierte Ergänzungsfutter erhalten werden, die direkt an das Tier verfüttert werden können. In solchen Fällen wird die übliche Fütterung des Tiers beibehalten. Alternativ können solche konzentrierten Ergänzungsfutter direkt dem Futter beigegeben werden, wodurch ein ausgewogenes Fertigfutter erhalten wird, das eine therapeutisch wirksame Menge erfindungsgemäßer Verbindung enthält. Um homogene Mischungen zu gewährleisten, werden diese mit Hilfe von Standardverfahren, beispielsweise im Twin-Shell-Blender, gründlich gemischt.
  • Wenn das Ergänzungsfutter oben auf das Futter gegeben wird, so trägt dies ebenfalls zur gleichmäßigen Verteilung der Verbindung auf der Oberfläche des ergänzten Futters bei.
  • Mit einem Arzneimittel versehene Futtermittel für Schweine, Rinder, Schafe und Ziegen enthalten etwa 1 bis etwa 400 g erfindungsgemäße Verbindung pro Tonne Futter, wobei die optimale Menge für die genannten Tiere gewöhnlich etwa 50 bis etwa 300 g pro Tonne Futter beträgt.
  • Für Geflügel und Haustiere enthält das Futter gewöhnlich bevorzugt etwa 1 bis etwa 400 g, insbesondere etwa 10 bis etwa 400 g Verbindung der Formel (I), deren Ste reoisomeres oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Stereoisomeren pro Tonne Futter.
  • Zur parenteralen Verabreichung an Tiere können die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren oder die pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindung oder der Stereoisomeren als Paste oder Pellet formuliert und als Implantat, üblicherweise unter der Haut an Kopf oder Ohr des Tiers, verabreicht werden.
  • Im Allgemeinen umfasst die parenterale Verabreichung der pharmazeutischen Kompositionen die Injektion einer ausreichenden Menge einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren, wobei dem Tier etwa 0,01 bis etwa 100 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht pro Tag gegeben wird. Für Geflügel, Schweine, Rinder, Schafe, Ziegen und Haustiere beträgt die bevorzugte Dosis etwa 0,1 bis etwa 50 mg/kg/d.
  • Pasten können durch Dispergieren einer erfindungsgemäßen Verbindung in einem pharmazeutisch akzeptablen Öl wie Erdnussöl, Sesamöl, Maisöl oder dergleichen hergestellt werden.
  • Eine wirksame Menge der Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen oder der Stereoisomeren enthaltende Pellets können durch Mischen einer erfindungsgemäßen Verbindung mit einem Verdünnungsmittel wie Carbowax, Carnaubawachs und dergleichen hergestellt werden, und zur Erleichterung des Granulationsprozesses kann ein Gleitmittel wie Magnesium- oder Calciumstearat zugegeben werden.
  • Selbstverständlich kann dem Tier zur Erreichung der gewünschten Dosis mehr als ein Pellet verabreicht werden. Außerdem ist bekannt, dass während des Behandlungszeitraums dem Tier mehrfach in Zeitabständen Implantate verabreicht werden können, um die gewünschte Wirkstoffkonzentration im Körper aufrecht zu erhalten.
  • Die Begriffe pharmazeutisch akzeptable Salze, Ester oder Amide stehen für Carboxylate, Aminosäureadditionssalze, Ester und Amide von Verbindungen, die gemäß Einschätzung des Mediziners zur Verwendung an Patienten geeignet sind und unter Berücksichtigung eines vernünftigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses keine unangemessene Toxizität besitzen oder eine Reizung oder allergische Reaktion und dergleichen hervorrufen sowie den gewünschten Effekt zeigen. Wo dies möglich ist, sind auch die zwitterionischen Formen mit umfasst.
  • Der Begriff "Salze" umfasst anorganische und organische Salze von Verbindungen der Formel (I) und deren Stereoisomeren. Diese Salze können während der Isolierung und Reinigung einer Verbindung in situ erhalten werden oder durch Umsetzung einer Verbindung der Formel (I) oder deren Stereoisomeren mit einer geeigneten organischen oder anorgansichen Säure und anschließende Isolierung des so erhaltenen Salzes separat hergestellt werden. Beispiele für Salze sind das Hydrobromid, Hydrochlorid, Sulfat, Bisulfat, Nitrat, Acetat, Oxalat, Besylat, Palmitiat, Stearat, Laurat, Borat, Benzoat, Lactat, Phosphat, Tosylat, Citrat, Maleat, Fumarat, Succinat, Tartrat, Naphthylat, Mesylat, Glucoheptonat, Lactobionat und Laurylsulfonat und dergleichen. Diese Salze können Kationen von Alkali- und Erdalkalimetallen wie Natrium, Lithium, Kalium, Calcium, Magnesium und dergleichen sowie nichttoxische Ammonium-, quarternäre Ammonium- und Aminkationen enthalten, wie z.B. Ammonium, Tetramethylammonium, Tetraethylammonium, Methylamin, Dimethylamin, Trimethylamin, Triethylamin, Ethylamin und dergleichen, siehe z.B. Berge et al., J. Pharm. Sci., 66, 1–19 (1977).
  • Die Verbindungen der Formel (I) können asymmetrische oder chirale Zentren enthalten und daher in verschiedenen stereoisomeren Formen vorliegen. Die Erfindung umfasst alle stereoisomeren Formen der Verbindungen der Formel (I) und deren Mischungen, einschließlich racemischer Mischungen. Außerdem umfasst die Erfindung alle geometrischen Isomeren und Stellungsisomeren. Wenn beispielsweise eine Verbindung der Formel (I) eine Doppelbindung umfasst, dann umfasst die Erfindung sowohl die cis-Form als auch die trans-Form sowie deren Mischungen.
  • Diastereomere Mischungen können auf Grund ihrer physikalischen und chemischen Unterschiede mit Hilfe dem Fachmann bekannter Verfahren in die Einzeldiastereomeren aufgetrennt werden, beispielsweise durch Chromatographie und/oder fraktionierte Kristallisation. Enantiomeren können getrennt werden durch Umwandlung von Enantiomerenmischungen in Diasteromerenmischungen, und zwar durch Reaktion mit einer geeigneten optisch aktiven Verbindung (z.B. Alkohol), Auftrennen der Diastereomeren und Überführen (z.B. durch Hydrolyse) der Einzeldiastereomeren in die entsprechenden reinen Enantiomere. Außerdem können einige der Verbindungen der Formel (I) Atropisomere (z.B. substituierte Biaryle) darstellen; auch sie sind von der Erfindung mit umfasst.
  • Die Verbindungen der Formel (I) können in nicht solvatisierter Form und in solvatisierter Form in pharmazeutisch akzeptablen Lösungsmitteln wie Wasser, Ethanol und dergleichen vorliegen, wobei die Erfindung sowohl die solvatisierte als auch die nicht solvatisierte Form umfasst.
  • Weiterhin können die Verbindungen der Formel (I) in verschiedenen tautomeren Formen vorliegen, die alle von der Erfindung umfasst sind. Beispielsweise sind alle tautomeren Formen der Imidazolgruppe von der Erfindung abgedeckt. Ebenso sind alle Keto-Enol- oder Imin-Enamin-Formen der Verbindungen Bestandteil der Erfindung.
  • Der Fachmann erkennt, dass die Bezeichnungen der hier offenbarten Verbindungen der Formel (I) sich auf ein bestimmtes Tautomer der Verbindungen beziehen können. Auch wo nur die Bezeichnung für ein bestimmtes Tautomer verwendet ist, sind doch hierdurch alle Tautomeren umfasst, und alle Tautomeren sind als Bestandteil der Erfindung anzusehen.
  • Die vorliegende Erfindung umfasst Verbindungen der Formel (I), die in vitro mit Hilfe dem Chemiker der synthetischen organischen Chemie bekannter Laborverfahren hergestellt werden können oder mit Hilfe von in vivo-Verfahren erhalten werden können, wie Metabolismus, Fermentation, Verdauung und dergleichen. Außerdem kön nen die Verbindungen der Formel (I) durch eine Kombination von in vitro- und in vivo-Verfahren erhalten werden.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf isotop markierte Verbindungen der Formel (I), die mit den aufgeführten Verbindungen identisch sind, mit Ausnahme dessen, dass ein oder mehrere Atome durch ein Atom ersetzt sind, dessen Atommasse oder Massezahl sich von der natürlich vorkommenden Atommasse oder Massezahl unterscheidet. Beispiele solcher Isotope, die in die erfindungsgemäßen Verbindungen eingebaut werden können, sind Isotope von Wasserstoff, Kohlenstoff, Stickstoff, Sauerstoff, Phosphor, Fluor und Chlor, wie 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F und 36Cl. Die Erfindung umfasst auch die Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen und Stereoisomeren, die die vorgenannten Isotope und/oder andere Isotope anderer Atome enthalten.
  • Bestimmte isotop markierte Verbindungen der Formel (I), beispielsweise die, in die radioaktive Isotope wie 3H und 14C inkorporiert sind, sind bei Distributionsassays von Arzneimitteln und/oder Substraten in Geweben von Vorteil. Wegen ihrer einfachen Herstellung und Nachweisbarkeit sind tritiierte Isotope, d.h. 3H-Isotope, und Carbon-14-Isotope, d.h. 14C-Isotope, besonders bevorzugt. Weiterhin kann die Substitution mit schwereren Isotopen wie Deuterium, d.h. 2H, wegen der höheren metabolischen Stabilität, beispielsweise höheren Halbwertszeit in vivo oder geringeren Mindestdosen, bestimmte Vorteile bei der Therapie haben und somit unter gewissen Umständen bevorzugt sein. Isotop markierte Verbindungen der Formel (I) können im Allgemeinen durch den in den Schemata und/oder den im Folgenden angeführten Beispielen und Herstellungsbeispielen beschriebenen Verfahren analoge Verfahren erhalten werden, wobei ein nicht isotop markiertes Reagens durch ein leicht erhältliches isotop markiertes Reagens ersetzt wird.
  • Die Verbindungen der Strukturformel (I) können im Allgemeinen durch die im Folgenden in den Schemata 1, 4 und 5 dargestellten Syntheseverfahren hergestellt werden.
  • Schema 1 ist nicht Teil der vorliegenden Erfindung, sondern ist zum besseren Verständnis der Schemata 4 und 5 angeführt.
  • Schema 1 (Referenz)
    Figure 00650001
  • Figure 00660001
  • Schema 1 zeigt die Herstellung der Thiazolidindionderivate 1-6 und 1-7. Das wichtigste Zwischenprodukt, der Diarylether 1-3, kann durch Kupplung von bis-Aryliodoniumtetrafluorborat 1-1 mit p-Hydroxybenzoat 1-2 bei Raumtemperatur in einem geeigneten organischen Lösungsmittel wie Dichlormethan in Gegenwart eines Kupferkatalysators und einer geeigneten Base, z.B. Triethylamin (TEA), erhalten werden. Das bis-Aryliodoniumtetrafluorborat 1-1 kann aus dem entsprechenden bekannten Anisolderivat nach dem in J. Med. Chem., 38, 695–707 (1995) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Reduktion des Esters 1-3 zum Benzaldehyd 1-4 kann nach dem Fachmann bekannten Verfahren erfolgen. Beispielsweise kann der Ester 1-3 durch Umsetzung mit einem entsprechenden Reduktionsmittel wie z.B. Diisobutylaluminiumhydrid (DIBAL) zum entsprechenden Alkohol reduziert und anschließend mit Mangandioxid unter Erhalt des Aldehyds 1-4 oxidiert werden. Das im Ergebnis erhaltene Aldehyd kann dann durch Knoevenagel-Kondensation mit Thiazolidindion in Gegenwart einer katalytischen Menge Piperidiniumacetat unter Erhalt des Benzylidenthiazolidindions 1-5 umgesetzt werden. Durch Demethylierung des Kondensationsprodukts 1-5 mit Bortribromid erhält man das Phenol 1-6, und durch Hydrieren der Verbindung 1-5 erhält man das gesättigte Benzylthiazolidindion, das mit Bortribromid umgesetzt das Phenol 1-7 ergibt.
  • Schema 4
    Figure 00670001
  • Die Herstellung der Oxadiazolidindionderivate 4-4 kann wie in Schema 4 gezeigt erfolgen. Reduktion der Verbindung 1-3 mit DIBAL ergibt den Benzylalkohol 4-2. Durch Behandlung des letzteren mit Bortribromid in Dichlormethan erhält man das Benzylbromid 4-3. Das Benzyloxazolidindion der Formel 4-4 wird durch Umsetzung des Benzylbromids 4-3 mit Oxadiazolidendion in Gegenwart von Natriumcarbonat in DMF hergestellt.
  • Schema 5
    Figure 00680001
  • Figure 00690001
  • Die Bildung der Triazolonderivate 5-4 ist in Schema 5 dargestellt. Durch Behandlung des Benzaldehyds 1-4 mit Semicarbazid in Gegenwart von Natriumacetat erhält man das entsprechende Semicarbazon 5-2. Dieses wird mit Schwefelmonochlorid in einem Gemisch von Ethylacetat und Essigsäure zum Triazolon 5-3 cyclisiert, das anschließend mit Bortribromid unter Erhalt der Hydroxyverbindung 5-4 demethyliert wird.
  • Die Erfindung wird durch die nachstehend angeführten Beispiele veranschaulicht. Jedoch sind die Beispiele nur zur Verdeutlichung der Erfindung bestimmt und schränken diese in keiner Weise ein.
  • EXPERIMENTELLER TEIL
  • Chemische Synthese
  • In der vorliegenden Beschreibung werden die folgenden Abkürzungen bzw. Acronyme mit den angegebenen Bedeutungen verwendet:
    • AcOH
    Essigsäure
    APCI+
    chemische Ionisierung bei Atmosphären, positiver Ionen-Modus
    APCI–
    chemische Ionisierung bei Atmosphären, negativer Ionen-Modus
    Calc
    berechnet
    DEE
    Diethoxyethan
    DME
    Dimethoxyethan
    DMF
    N,N-Dimethylformamid
    DMSO
    Dimethylsulfoxid
    ES+
    Elektrospray-Ionisation, positiver Ionen-Modus
    Et
    Ethyl
    EtOAc
    Ethylacetat
    EtOH
    Ethanol
    Equiv
    Äquivalent(e)
    Hex
    Hexane
    KHMDS
    Kaliumbis(trimethylsilyl)amid
    Me
    Methyl
    MeOH
    Methanol
    MS
    Massenspektrometrie
    MSA
    Methansulfonsäure
    NMP
    1-Methylpyrrolidon
    NMR
    magnetische Kernresonanz
    RT
    Raumtemperatur
    TEA
    Triethylamin
    TES
    Triethylsilan
    TFA
    Trifluoressigsäure
    THF
    Tetrahydrofuran
    TLC
    Dünnschichtchromatographie
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele illustrieren die oben dargestellten und beschriebenen Verfahren zur schrittweisen Herstellung der Verbindungen 1-3 bis 1-7, wie verallgemeinert in Schema 1 dargestellt. Beispiel 1 bezieht sich nicht auf die Erfindung, sondern ist zu illustrativen Zwecken angeführt.
  • Beispiel 1 (Referenz)
  • 5-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-benzyl]-thiazolidin-2,4-dion
  • Stufe A:
  • 3,5-Dichlor-4-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-benzoesäureethylester
  • Die Titelverbindung wurde aus Bis-(3-isopropyl-4-methoxy-phenyl)-iodonidum-Tetrafluorborat und 3,5-Dichlor-4-hydroxy-benzoesäureethylester in Gegenwart von Kup ferbronze und Triethylamin durch das in Med. Chem., 38, 695–707 (1991) beschriebene Verfahren hergestellt. MS (APCI+) berechnet: 382,1, gefunden: 383,0 (M + 1).
  • Stufe B:
  • 3,5-Dichlor-4-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-benzaldehyd
  • Einer Lösung von 100 mg (0,26 mmol) der Titelverbindung von Stufe A in 3 ml Dichlormethan wurden bei 0°C unter trockenem Stickstoff im Verlauf etwa einer Minute unter Rühren langsam 0,6 ml (0,6 mmol) 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in Hexanen zugegeben. Man ließ das Reaktionsgemisch auf Raumtemperatur erwärmen und rührte eine Stunde. Die Reaktion wurde mit Methanol gequencht, anschließend wurden 5 ml 0,5 N Kaliumtartrat zugegeben, und das Gemisch wurde dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und unter Erhalt des das Zwischenprodukt darstellenden rohen Alkohols in Form eines Öls eingeengt. Einer Lösung dieses rohen Alkohols in 5 ml Methylenchlorid wurden 450 mg Mangandioxid zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtamperatur für 2,5 h wurde das Reaktionsgemisch durch Diatomeenerde filtriert, und der Filterkuchen wurde dreimal mit je 10 ml heißem Methylenchlorid gewaschen. Die Filtrate wurden vereinigt und eingeengt unter Erhalt der Titelverbindung als Feststoff, der ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet wurde. MS (APCI–) Berechnet: 338,0, gefunden: 336,9 (M – 1).
  • Stufe C:
  • 5-[3,5-Dichlor-4-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-benzyliden]-thiazolidin-2,4-dion
  • Einer Suspension von 60 mg (0,18 mmol) der Titelverbindung von Stufe B und 21 mg (0,18 mmol) Thiazolidindion in 2 ml trockenem Toluol wurde eine katalytische Menge Piperidiniumacetat zugesetzt, das durch Zugabe von 1,5 mg (0,018 mmol) Piperidin und 1,1 mg (0,018 mmol) Essigsäure gebildet wurde. Die Mischung wurde unter Stickstoff zwei Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt, mit 15 ml Ethylacetat verdünnt, dreimal mit je 10 ml 1 N HCl und einmal mit 10 ml Salzlösung gewaschen, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative TLC (5% Methanol in Dichlormethan) gereinigt, und man erhielt 26,1 mg der Titelverbindung als gelben Feststoff. MS (APCI–) Berechnet: 437,0, gefunden: 436,1 (M – 1).
  • Stufe D:
  • 5-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-benzyliden]-thiazolidin-2,4-dion
  • Einer Lösung von 26 mg (0,060 mmol) der Titelverbindung von Stufe C in 1 ml Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur 0,12 ml (0,12 mmol) 1 M Bortribromid in Dichlormethan zugesetzt. Nach der Zugabe wurde eine braune Lösung erhalten, die bei Raumtemperatur etwa 3 h gerührt wurde. Es wurden weitere 4 Äquivalente Bortribromid zugesetzt, und das Gemisch wurde 15 min. bei Raumtemperatur gerührt. Es bildete sich ein brauner Niederschlag. Die Reaktion wurde mit 5 ml Wasser gequencht und dreimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt, und der Rückstand wurde durch präparative TLC (7% Methanol in Dichlormethan) unter Erhalt von 13 mg der Titelverbindung als weißlichen Feststoff gereinigt. MS (APCI–) Berechnet: 423,0, gefunden: 422,0 (M – 1).
  • Stufe E:
  • 5-[3,5-Dichlor-4-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-benzyl]-thiazolidin-2,4-dion
  • 31 mg (0,072 mmol) der Titelverbindung von Stufe D wurden in einem Gemisch von 1 ml Ethylacetat und 1 ml Methanol gelöst und in ein Hydriergefäß mit 90 mg 10% Palladium auf Kohle gegeben. Das Gemisch wurde 2 h unter 50 psi Wasserstoffdruck in einen Parr-Shaker gegeben und darauf durch Diatomeenerde filtriert. Der Filterkuchen wurde mit einem Gemisch aus Ethylacetat und Methanol gewaschen. Die vereinigten Filtrate eingeengt, und man erhielt 26 mg der Titelverbindung als klares, zähes Öl, das ohne Reinigung für die nächste Stufe verwendet wurde. MS (APCI–) Berechnet: 439,0, gefunden: 438,1 (M – 1).
  • Stufe F:
  • 5-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-benzyl]-thiazolidin-2,4-dion
  • Einer Lösung von 26 mg (0,058 mmol) der Titelverbindung von Stufe E in 1 ml Dichlormethan wurden bei Raumtemperatur 0,12 ml (0,12 mmol) 1 M Bortribromid in Dichlormethan zugesetzt. Es bildete sich sofort ein brauner (tan) Niederschlag. Nach Rühren bei Raumtemperatur für etwa 30 min. wurde das Gemisch mit 5 ml Wasser gequencht und dreimal mit je 10 ml Dichlormethan extrahiert. Die vereinigten Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Der Rückstand wurde durch präparative TLC (7% Methanol in Dichlormethan) unter Erhalt von 19 mg der Titelverbindung als Feststoff gereinigt. MS (APCI–) Berechnet: 425,0, gefunden: 424,0 (M – 1).
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele illustrieren die oben für die stufenweise Herstellung der Verbindungen 4-2 bis 4-4 dargestellten und beschriebenen Verfahren.
  • Beispiel 2
  • 2-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-benzyl]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-dion
  • Stufe A:
  • [3,5-Dichlor-4-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-phenyl]-methanol
  • Einer Lösung von 100 mg (0,26 mmol) 3,5-Dichlor-4-(3-isopropyl-4-methoxy-phenyl)-benzoesäureethylester, erhalten gemäß Beispiel 1, Stufe A, in 3 ml Methylenchlorid wurden bei –78°C unter Stickstoff 0,6 ml (0,6 mmol) 1 M Diisobutylaluminiumhydrid in Hexan zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde auf Raumtemperatur erwärmt und etwa 19 h gerührt. Die Reaktion wurde mit 1 ml Methanol und 2 ml einer 0,5 M wässrigen Lösung von Natriumkaliumtartrat gequencht. Nach weiterem Rühren für etwa 15 min. wurde die Lösung dreimal mit je 10 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden mit gesättigtem Natriumbicarbonat und Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative TLC (Methylenchlorid) gereinigt, und man erhielt 75 mg der Titelverbindung als Feststoff. NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (s, 2H), 6,85 (d, 1H), 6,69 (d, 1H), 6,43–6,46 (dd, 1H), 4,68 (s, 2H), 3,77 (s, 3H), 3,26–3,30 (sept, 1H), 2,03 (bs, 1H), 1,18 (d, 6H).
  • Stufe B:
  • 4-(4-Brommethyl-2,6-dichlor-phenoxy)-2-isopropyl-phenol
  • Einer Lösung von 75 mg (0,22 mmol) der Titelverbindung von Stufe A in 2 ml trockenem Methylenchlorid wurden bei Raumtemperatur unter Stickstoff 0,44 ml (0,44 mmol) 1 M Bortribromid in Methylenchlorid zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur etwa 1 h gerührt, mit 5 ml Wasser gequencht und dreimal mit je 5 ml Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative TLC (Methylenchlorid) gereinigt, und man erhielt 59 mg der Titelverbindung als Öl. MS (APCI–) Berechnet: 388,0, gefunden 386,9 (M – 1).
  • Stufe C:
  • 2-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-benzyl]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-dion
  • Die Titelverbindung wurde nach dem in Synthesis, 265–266 (1991) beschriebenen Verfahren hergestellt.
  • Einer Lösung von 59 mg (0,15 mmol) der Titelverbindung von Stufe B und 16 mg (0,15 mmol) [1,2,4]Oxadiazolidin-3,5-dion in 1,5 ml DMF wurden bei Raumtemperatur 32 mg (0,30 mmol) Natriumcarbonat zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für etwa 2 h wurde die Lösung mit 10 ml 0,5 N HCl verdünnt und dreimal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden dreimal mit je 15 ml Wasser und einmal mit 15 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Das Rohprodukt wurde durch präparative TLC (22% Methanol/3,5%/Wasser 74,5% Chloroform) gereinigt, und man erhielt 61 mg der Titelverbindung. MS (APCI–) Berechnet: 410,0, gefunden: 409,1 (M – 1).
  • Unter Verwendung der geeigneten Ausgangsmaterialien wurden die Titelverbindungen der Beispiele 3 und 4 analog zu dem in Beispiel 2 beschriebenen Verfahren erhalten.
  • Beispiel 3
  • 2-[4-(3-Isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-3,5-dimethyl-benzyl]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-dion, MS (APCI–) Berechnet: 384,2, gefunden: 383,2 (M – 1).
  • Beispiel 4
  • 2-[4-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-3,5-dimethyl-benzyl]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-dion, MS (APCI–) Berechnet: 370,2, gefunden 369,2 (M – 1).
  • Die folgenden Herstellungsbeispiele illustrieren die oben für die stufenweise Herstellung der Verbindungen 5-2 bis 5-4 dargestellten und beschriebenen Verfahren, allgemein gezeigt in Schema 5.
  • Beispiel 5
  • 5-[4-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • Stufe A:
  • 3,5-Dimethyl-4-(3-isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-benzaldehyd-semicarbazon
  • Einer Lösung von 19 mg (0,063 mmol) 4-(3-Isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-3,5-dimethylbenzaldehyd in 1 ml Ethanol wurden bei Raumtemperatur 7,7 mg (0,69 mmol) Semicarbazid und 5,1 mg (0,063 mmol) Natriumacetat zugesetzt. Nach Rühren bei Raumtemperatur für etwa 1 h wurde das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, und der Rückstand wurde in 5 ml Ethylacetat gelöst. Die erhaltene Lösung wurde dreimal mit je 5 ml Wasser und einmal mit 5 ml Salzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und eingeengt. Man erhielt 20 mg der Titelverbindung als gelben Feststoff, der ohne Reinigung direkt für die nächste Stufe verwendet wurde. MS (APCI–) Berechnet: 355,2, gefunden: 354,3 (M – 1).
  • Stufe B:
  • 5-[4-(3-Isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • Eine Lösung von 20 mg (0,055 mmol) der Titelverbindung von Stufe A und 26,7 μl (0,33 mmol) Schwefelmonochlorid in einem Gemisch von 2,4 ml Ethylacetat und 0,6 ml Essigsäure wurde etwa acht Stunden unter Rückfluss erhitzt. Das Gemisch wurde eingeengt, und der Rückstand wurde durch präparative TLC (5% Methanol in Di chlormethan) gereinigt; man erhielt 4,7 mg der Titelverbindung als weißen Feststoff. MS (APCI+) Berechnet: 353,2, gefunden: 354,2 (M + 1).
  • Stufe C:
  • 5-[4-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on
  • Einer Lösung von 4,7 mg (0,013 mmol) der Titelverbindung von Stufe B in 0,5 ml Chloroform wurden 0,26 ml (0,26 mmol) 1 M Bortribromid in Dichlormethan zugesetzt, und das Gemisch wurde etwa 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Anschliessend wurde die Reaktion mit 5 ml Wasser gequencht, durch Zugabe von 1 ml 1 N HCl angesäuert und dreimal mit je 10 ml Ethylacetat extrahiert. Die vereinigten organischen Extrakte wurden getrocknet, filtriert und unter Erhalt von 4,2 mg der Titelverbindung eingeengt. MS (APCI–) Berechnet: 339,2, gefunden: 338,3 (M – 1).
  • Biologische Versuche
  • Der Nutzen der Verbindungen der Formel (I), derer Stereoisomeren und der pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren bei der praktischen Anwendung der vorliegenden Erfindung wird durch die in wenigstens einem der im Folgenden beschriebenden Assays gefundene Wirksamkeit belegt.
  • ASSAY 1
  • Sauerstoffverbrauch
  • Wie dem Fachmann bekannt ist, verbrauchen Tiere während erhöhtem Energieverbrauch im Allgemeinen auch erhöhte Mengen an Sauerstoff. Außerdem werden metabolische Brennstoffe wie z.B. Glucose und Fettsäuren zu CO2 und H2O oxidiert, wobei Wärme frei wird; dieser Effekt wird allgemein Thermogenese genannt. Entsprechend kann durch Messung des Sauerstoffverbrauchs bei Tieren, einschließlich Menschen und Begleittieren, indirekt die Thermogenese gemessen werden, und indirekte Kalorimetrie kann allgemein bei Tieren, z.B. Menschen, durch den Fachmann zur Messung des Energieverbrauchs vorgenommen werden.
  • Der Fachmann erkennt, dass ein erhöhter Energieverbrauch und die dabei erfolgende Verbrennung von metabolischen Brennstoffen, die zur Wärmeerzeugung führt, wirksam ist bei der Behandlung beispielsweise von Obesität. Wie der Fachmann auch weiß, beeinflussen Schilddrüsenhormone die Herzfunktion, z.B. durch Beschleunigung der Herzfrequenz und entsprechend Erhöhung des Sauerstoffverbrauchs und damit einhergehende Wärmeerzeugung.
  • Die Fähigkeit der Verbindungen der Formel (I), derer Stereoisomeren und der pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen und Stereoisomeren, eine thermogene Reaktion hervorzurufen, wird anhand des folgenden Versuchsprotokolls demonstriert.
  • A. Versuch
  • Dieses in vivo-Versuchsverfahren ist dazu bestimmt, die Wirksamkeit von Verbindungen, die Gewebe-selektive Schilddrüsenhormon-Agonisten darstellen, und ihre Wirkung auf das Herz zu bestimmen. Die gemessenen Eckwerte sind der Gesamt-Sauerstoffverbrauch des Körpers und die Aktivität der Alpha-Glycerophosphat-Dehydrogenase in den Mitochondrien der Leber ("mGPDH"). Die Herzwerte, die gemessen werden, sind das Gewicht des Herzens und die mGPDH-Aktivität im Herzen. Der Versuch umfasst (a) Verabreichung des Wirkstoffs an übergewichtige Zucker-Ratten im Verlauf von etwa 6 Tagen; (b) Messung des Sauerstoffverbrauchs und (c) Gewebeentnahme zur Präparierung von Mitochondrien und anschließend darauf basierende Bestimmung der Enzymaktivität.
  • B. Vorbereitung der Ratten
  • Männliche übergewichtige Zucker-Ratten mit einem Körpergewicht im Bereich von etwa 400 g bis etwa 500 g werden etwa 3 bis etwa 7 Tage vor Beginn der Studie in Einzelkäfigen unter Standard-Laborbedingungen untergebracht.
  • Eine Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeres oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Stereoisomeren; ein Trägerstoff (vehicle); oder T3-Natriumsalz wird im Verlauf von etwa 6 Tagen etwa jeweils zwischen 3 und 6 Uhr nachmittags per Schlundsonde als Einzeldosis verabreicht. Eine Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeres oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Stereoisomeren; ein Trägerstoff; oder T3-Natriumsalz wird in einem geeigneten, kleinen Volumen von etwa 1 N NaOH gelöst und dann mit etwa 0,01 N NaOH, enthaltend etwa 0,25% Methylcellulose, auf ein geeignetes Volumen gebracht (10:1, 0,01 N NaOH/MC:1 N NaOH). Es wird jeweils etwa 1 ml verabreicht.
  • C. Sauerstoffverbrauch
  • Etwa einen Tag nach der Verabreichung der letzten Dosis an Verbindung wird der Sauerstoffverbrauch mit Hilfe eines indirekten Kalorimeters mit offenem Kreislauf (Oxymax, Columbus Instruments, Columbus, OH 43204, USA) gemessen. Die Gassensoren des Oxymax-Geräts werden vor jedem Versuch mit gasförmigem N2 und einem Gasgemisch (etwa 0,5% CO2, etwa 20,5% O2 und etwa 79% N2) kalibriert.
  • Die Testratten werden aus ihren Käfigen genommen, und es wird ihr Körpergewicht aufgezeichnet. Darauf werden sie in die geschlossenen Kammern (43 × 43 × 10 cm) des Oxymax-Kalorimeters gesetzt, die Kammern werden in die Aktivitätsmonitoren gestellt, und der Luftstrom durch die Kammern wird auf etwa 1,6 l/min. bis etwa 1,7 l/min. eingestellt.
  • Die Oxymax-Software berechnet dann ausgehend von dem durch die Kammern geleiteten Luftstrom und der Differenz zwischen dem Sauerstoffgehalt am Eingang und am Ausgang der Kammern den Sauerstoffverbrauch (ml/kg/h). Die Aktivitätsmonitore versenden 15 Infrarot-Lichtstrahlen, etwa jeweils mit 1 Inch Achsenabstand voneinander angeordnet, und bei Brechung zweier benachbarter Strahlen wird eine Bewegung registriert; die Anzahl der Aktivitäten wird gezählt und aufgezeichnet.
  • Der Sauerstoffverbrauch und die Bewegung werden im Verlauf von etwa 5 h bis etwa 6,5 h etwa alle 10 min. gemessen. Bei einzelnen Ratten wird der Sauerstoffverbrauch in Ruhe berechnet, indem die erhaltenen Werte gemittelt werden, wobei jedoch die ersten fünf und die Werte aus Zeitabschnitten, in denen die Bewegung 100 Zähler überstieg, ausgenommen werden.
  • ASSAY 2
  • Bindung an Schilddrüsenhormon-Rezeptoren
  • Die Fähigkeit von Verbindungen der Formel (I), deren Stereoisomeren oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen oder Stereoisomeren, an Schilddrüsenhormon-Rezeptoren zu binden, kann mit Hilfe der folgenden Versuchsanordnung überprüft werden.
  • A. Herstellung von Zellkernextrakten aus Insektenzellen
  • High Five-Zellpellets (BTI-TN-5B1-4, Katalognummer B 855-02, Invitrogen®, Carlsbad, Kalifornien, USA), erhalten etwa 48 h nach Infektion mit Baculovirus (GibcoBRL®, Gaithersburg, Maryland, USA), die entweder humanes TRα oder TRβ exprimieren, werden in eiskaltem Probenpuffer (10 mM Tris, pH 8,0; 1 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,05% Tween 20, 1 mM 4-(2-Aminoethyl)-benzolsulfonylfluorid, 25 μg/ml Leupeptin) suspendiert. Nach etwa 10 min. Inkubation auf Eis wird die Suspension durch 20 Hübe (strokes) mit einem Dounce-Homogenisierer (VWR® Scientific Products, West Chesster, Pennsylvania, USA) homogenisiert und bei etwa 800 × g etwa 15 min. bei 4°C zentrifugiert. Das erhaltene Pellet (Zellkerne) wird in einem hypertonischen Puffer (0,4 M KCl, 10 mM Tris, pH 8,0, 1 mM MgCl2, 1 mM DTT, 0,05% Tween 20) suspendiert und etwa 30 min. auf Eis inkubiert. Dann wird die Suspension bei 100,000 × g etwa 30 min. bei 4°C zentrifugiert. Der Überstand (Zellkernextrakt) wird zu 0,5 ml-Aliquoten bei –80°C gelagert.
  • B. Bindungsassay
  • Nach dem folgenden Protokoll werden kompetitive Bindungsassays zur Bestimmung der Wechselwirkung von Verbindungen der Formel (I) mit dem Schilddrüsenhormon-Rezeptor α1 und β1 (TRα und TRβ) durchgeführt.
  • Unter Verwendung von 100% DMSO als Lösungsmittel werden Lösungen der Verbindungen der Formel (I), derer Stereoisomeren oder der pharmazeutisch akzeptablen Salze der Verbindungen oder Stereoisomeren (Endkonzentration der Verbindung 20 mM) hergestellt. Es werden Serienverdünnungen der Verbindungen in einem Testpuffer (5 mM Tris-HCl, pH 8,0, 50 mM NaCl, 2 mM EDTA, 10% (Volumenprozent) Glycerin, 1 mM DTT, "Probenpuffer"), enthaltend 0,4 nM 125I-T3 (spezifische Aktivität etwa 2200 Ci/mmol) hergestellt, wobei Lösungen mit Verbindungskonzentrationen von etwa 10 μM bis etwa 0,1 nM erhalten werden.
  • High-Five-Zellkernextrakte von Insektenzellen, enthaltend entweder TRα oder TRβ, werden unter Verwendung des Probenpuffers als Verdünnungsmittel auf eine Gesamt-Proteinkonzentration von 0,0075 mg/ml verdünnt.
  • Ein Volumen (100 μl) jeder Verdünnung der Verbindung der Formel (I), enthaltend 0,4 nM 125I-T3, wird jeweils mit einem gleichen Volumen (100 μl) verdünntem Zellkernextrakt, enthaltend entweder TRα oder TRβ, kombiniert und bei RT etwa 90 min. inkubiert. Es wird eine 150 μl-Probe der Bindungsreaktion entnommen und in eine 96-Vertiefungen-Platte (Millipore®, Bedford, Massachusetts, USA) gegeben, die vorab mit eiskaltem Probenpuffer gewaschen wurde. Die Platte wird unter Verwendung eines Filtrationssystems (filtration manifold) (Millipore®) im Vakuum filtriert. Jede Vertiefung wird fünfmal durch Zugabe von 200 μl eiskaltem Probenpuffer gewaschen und anschließend im Vakuum filtriert. Die Platte wird aus dem Vakuum-Filtrationssystem entnommen, die Unterseite der Platte wird kurz auf Papiertüchern getrocknet, und anschließend werden in jede Vertiefung 25 μl Wallac® Optiphase Supermix-Szintillationscocktail (EG&G Wallac®, Gaithersburg, Maryland, USA) gegeben. Die Platte wird mit einem Plastikklebeband (Microplate Press-on Adhesive Sealing Film, Packard® Instrument Co., Inc., Downers Grove, Illinois) abgedeckt, und die Radioaktivität wird mit Hilfe eines Wallac® Microbeta-Szintillationszähler für 96-Vertiefungen-Platten bestimmt.

Claims (26)

  1. Verbindung der Formel (I)
    Figure 00810001
    deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen und Stereoisomeren, worin: W für Sauerstoff, Schwefel, -SO-, -S(O)2, -CH2-, -CF2-, -CHF-, -C(O)-, -CH(OH)-, -NRa oder -C(=CH2)- steht; R1 und R2 jeweils für Methyl, Brom oder Chlor stehen; R3 und R6 jeweils unabhängig für Wasserstoff, Halogen, -(C1-C8)Alkyl, -CF3, -OCF3, -O(C1-C8)Alkyl oder -CN stehen; R4 für Wasserstoff oder -(C1-C12)Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe V, -(C2-C12)Alkenyl, -(C2-C12)Alkinyl, Halogen, -CN, -ORb, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C10)Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -S(O)2NRcRd, -C(O)NRcRd, -C(O)ORc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)NRcRd, -NRaS(O)2Rd oder -C(O)Rc ausgewählt sind; oder R3 und R4 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Carbocyclus der Formel -(CH2)i- oder einen Heterocyclus der Formel -(CH2)k-Q-(CH2)l bilden, worin Q für Sauerstoff, Schwefel oder -NRe- steht, i die Zahl 3, 4, 5 oder 6 bedeutet, k die Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 be deutet und l die Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, und wobei der Carbocyclus und der Heterocyclus jeweils durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig aus -(C1-C4)Alkyl, -ORb, Oxo, -CN, Phenyl oder -NRaRg ausgewählt sind; R5 für Hydroxy, -O(C1-C6)Alkyl, -OC(O)Rf, Fluor oder -C(O)ORc steht, oder R4 und R5 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Heterocyclus bilden, der ausgewählt ist aus der Gruppe, enthaltend -CRc=CRa-NH-, -N=CRa-NH, -CRc=CRa-O-, -CRc=CRa-S-, -CRc=N-NH- und -CRa=CRa-CRa=N-; Ra jeweils unabhängig für Wasserstoff oder -(C1-C6)Alkyl steht, das einfach durch -(C3-C6)Cycloalkyl oder Methoxy substituiert sein kann; Rb jeweils unabhängig für Wasserstoff oder -(C1-C12)Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe V, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C10)Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -C(O)NRcRd oder -C(O)Rf; Rc und Rd jeweils unabhängig für Wasserstoff oder -(C1-C12)Alkyl stehen, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe VI, -(C2-C12)Alkenyl, -(C2-C12)Alkinyl, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C10)Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl; unter der Bedingung, dass, wenn R4 für -SRc, -S(O)Rc oder -S(O)2Rc steht, Rc nicht Wasserstoff bedeutet; oder Rc und Rd gemeinsam mit dem Atom (den Atomen), an das (die) sie gebunden sind, einen 3–10-gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional eine zweite Heterogruppe enthält, die aus Sauerstoff, -NRe- oder Schwefel ausgewählt ist; wobei der Heterocyclus durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus -(C1-C4)Alkyl, -ORb, Oxo, -CN, Phenyl oder -NRaRg; Re jeweils für Wasserstoff, -CN oder -(C1-C10)Alkyl steht, wobei die letztere Gruppe durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus der Gruppe V, -(C2-C10)Alkenyl, -(C2-C10)Alkoxy, -(C3-C10)Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRaRf oder S(O)2Rf; Rf jeweils unabhängig für -(C1-C10)Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe VI, -(C2-C12)Alkenyl, -(C2-C10)Alkinyl, -(C3-C10)Cycloalkyl, Aryl, Heteroaryl oder Heterocycloalkyl ausgewählt sind; Rg jeweils unabhängig für Wasserstoff, -(C1-C6)Alkyl, -(C2-C6)Alkenyl, Aryl, -C(O)Rf, -C(O)ORf, -C(O)NRaRf, -S(O)2Rf oder -(C3-C8)Cycloalkyl steht; die Gruppe V Halogen, -CF3, -OCF3, -OH, Oxo, -(C1-C6)Alkoxy, -CN, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C10)Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg oder -C(O)NRaRf darstellt; die Gruppe VI Halogen, Hydroxy, Oxo, -(C1-C6)Alkoxy, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C8)Cycloalkyl, Heterocycloalkyl, -CN oder -OCF3 darstellt; unter der Bedingung, dass, wenn R4 -(C1-C12)Alkyl darstellt, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe V ausgewählt sind, wobei der die Gruppe V darstellende Substituent eine Oxogruppe bedeutet, diese Oxogruppe sich an einem Kohlenstoffatom befindet, das von dem C1-Kohlenstoffatom im -(C1-C12)Alkyl verschieden ist; Aryl jeweils unabhängig Phenyl oder Naphthyl darstellt, die durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -(C1-C6)Alkyl, -CN, -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -(C3-C6)Cycloalkyl, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb, -Perfluor-(C1-C4)alkyl oder -COORf; unter der Bedingung, dass, wenn der Substituent bzw. die Substituenten am Aryl die Gruppen -SRf, -S(O)Rf, -S(O)2Rf, -S(O)2NRaRf, -NRaRg, -C(O)NRaRf, -ORb oder -COORf darstellt/darstellen, die Substituenten Rb, Rf und Rg von Aryl oder Heteroaryl verschieden sind; Heteroaryl jeweils unabhängig einen 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen Mono- oder Bicyclus darstellt, der 1–3 Heteroatome aus der Gruppe O, N oder S enthält, wobei ein monocyclischer Heteroarylring in einem Bicyclus an einen Benzolring oder einen anderen Heteroarylring ankondensiert ist und durch bis zu 3 Substituenten aufweisen kann, die unabhängig ausgewählt sind aus Halogen, -(C1-C4)Alkyl, -CF3, -ORb, -NRaRg oder -COORf; unter der Bedingung, dass, wenn der Substituent bzw. die Substituenten am Heteroaryl -NRaRg, -ORb oder -COORf darstellt/darstellen, die Substituenten Rb, Rf und Rg von Aryl oder Heteroaryl verschieden sind; Heterocycloalkyl jeweils unabhängig einen 5-, 6-, 7-, 8- oder 9-gliedrigen mono- oder bicyclischen Cycloalkylring darstellt, der 1–3 Heteroatome aus der Gruppe Sauerstoff, -NRe oder Schwefel aufweist und durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus -(C1-C4)Alkyl, -ORb, Oxo, -CN, Phenyl oder -NRaRg; und X für
    Figure 00840001
    steht.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, worin W für Sauerstoff steht.
  3. Verbindung nach Anspruch 1, worin: R1 in 3-Stellung und R2 in 5-Stellung steht; R3 für Wasserstoff, -(C1-C4)Alkyl oder Halogen steht; R4 für -(C1-C10)Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Fluor, Hydroxy, Oxo, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C8)Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl, -S(O)2NRcRd, -C(O)NRcRd, -S(O)2Rc, -C(O)Rc, -ORb, -SRc, -S(O)Rc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)NRcRd oder -NRaS(O)2Rd ausgewählt sind; oder Rc und Rd gemeinsam mit dem Atom/den Atomen, an das/die sie gebunden sind, einen 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional eine zweite Heterogruppe enthält, die ausgewählt ist aus Sauerstoff, -NRe- oder Schwefel, wobei der Heterocyclus durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus -(C1-C4)Alkyl, -ORb, Oxo, -CN, Phenyl oder -NRaRg; oder R3 und R4 gemeinsam mit den Kohlenstoffatomen, an die sie gebunden sind, einen Carbocylclus der Formel -(CH2)i- oder einen Heterocyclus der Formel -(CH2)k-Q-(CH2)l bilden, worin Q für Sauerstoff, Schwefel oder -NRe- steht, i die Zahl 3, 4, 5 oder 6 bedeutet, k die Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet und I die Zahl 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 bedeutet, und wobei der Carbocyclus und der Heterocyclus jeweils durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein können, die unabhängig aus -(C1-C4)Alkyl, -ORb, Oxo, -CN, Phenyl oder -NRaRg ausgewählt sind; unter der Bedingung, dass, wenn R4 für -(C1-C10)Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die Oxogruppe sich an einem Kohlenstoffatom befindet, das von dem C1-Kohlenstoffatom im -(C1-C10)Alkyl verschieden ist; R5 für -OH, -OC(O)Rf, -C(O)ORc oder -F steht, wobei Rf für -(C1-C10)Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe VI ausgewählt sind; R6 für Wasserstoff, Halogen oder -(C1-C4)Alkyl steht; und X für
    Figure 00850001
    steht.
  4. Verbindung nach Anspruch 3, worin R3 für Wasserstoff steht; R4 für -(C1-C10)Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Fluor, Hydroxy, Oxo, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C8)Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl, -S(O)2NRcRd, -C(O)NRcRd, -S(O)2Rc, -C(O)Rc, -ORb, -SRc, -S(O)Rc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)NRcRd oder -NRaS(O)2Rd ausgewählt sind; oder Rc und Rd gemeinsam mit dem Atom/den Atomen, an das/die sie gebunden sind, einen 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional eine zweite Heterogruppe enthält, die ausgewählt ist aus Sauerstoff, -NRe- oder Schwefel, wobei der Heterocyclus durch bis zu 4 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus -(C1-C4)Alkyl, -ORb, Oxo, -CN, Phenyl oder -NRaRg; R5 für -OH, Fluor oder -OC(O)Rf steht, worin Rf für -(C1-C10)Alkyl steht, das durch bis zu 3 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus der Gruppe VI ausgewählt sind; und R6 für Wasserstoff steht.
  5. Verbindung nach Anspruch 4, worin R4 für -(C1-C10)Alkyl steht, das durch bis zu 2 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig aus Fluor, Hydroxy, Oxo, Aryl, Heteroaryl, -(C3-C8)Cycloalkyl oder Heterocycloalkyl, -S(O)2NRcRd, -C(O)NRcRd, -S(O)2Rc, -C(O)Rc, -ORb, -SRc, -S(O)Rc, -NRaC(O)Rd, -NRaC(O)NRcRd oder -NRaS(O)2Rd ausgewählt sind; oder Rc und Rd gemeinsam mit dem Atom/den Atomen, an das/die sie gebunden sind, einen 3- bis 10-gliedrigen Heterocyclus bilden, der optional eine zweite Heterogruppe enthält, die ausgewählt ist aus Sauerstoff, -NRe- oder Schwefel, wobei der Heterocyclus durch bis 4 Substituenten substituiert sein kann, die unabhängig ausgewählt sind aus -(C1-C4)Alkyl, -ORb, Oxo, -CN, Phenyl oder -NRaRg; und R5 für -OH steht.
  6. Verbindung aus der Gruppe, enthaltend 2-[3,5-Dichlor-4-(4-hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-benzyl]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-dion; 2-[4-(3-Isopropyl-4-methoxy-phenoxy)-3,5-dimethyl-benzyl]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-dion; 2-[4-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-3,5-dimethyl-benzyl]-[1,2,4]oxadiazolidin-3,5-dion; und 5-[4-(4-Hydroxy-3-isopropyl-phenoxy)-3,5-dimethyl-phenyl]-2,4-dihydro-[1,2,4]triazol-3-on, deren Stereoisomeren und die pharmazeutisch akzeptablen Salze dieser Verbindungen und Stereoisomeren.
  7. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose.
  8. Verwendung nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem Zustand um Obesität handelt.
  9. Verwendung nach Anspruch 7, wobei es sich bei dem Zustand um Diabetes handelt.
  10. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Gewichtsabnahme.
  11. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Steigerung des Energieverbrauchs.
  12. Verwendung einer Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeren oder eines pharmazeutisch akzeptablen Salzes der Verbindung oder des Stereoisomeren nach Anspruch 1 sowie einer zusätzlichen Verbindung zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose.
  13. Verwendung nach Anspruch 12, wobei es sich bei dem Zustand um Obesität handelt.
  14. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die zusätzliche Verbindung einen Lipaseinhibitor darstellt.
  15. Verwendung nach Anspruch 14, wobei der Lipaseinhibitor ausgewählt ist aus Lipstatin, Tetrahydrolipstatin, FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, Valilacton, Esterastin, Ebelacton A, Ebelacton B und RHC 80267.
  16. Verwendung nach Anspruch 12, wobei die zusätzliche Verbindung ein anorektisches Mittel darstellt.
  17. Verwendung nach Anspruch 16, wobei das anorektische Mittel ausgewählt ist aus Phentermin, Sibutramin, Fenfluramin, Dexfenfluramin und Bromocriptin.
  18. Pharmazeutische Komposition, enthaltend eine Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeres oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Stereoisomeren nach Anspruch 1.
  19. Kit zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose, enthaltend: a) eine erste pharmazeutische Komposition, enthaltend eine Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeres oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Stereoisomeren nach Anspruch 1; b) eine zweite pharmazeutische Komposition, enthaltend eine zusätzliche Verbindung zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose; und c) einen Behälter.
  20. Pharmazeutische Komposition, enthaltend eine Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeres oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Stereoisomeren nach Anspruch 1, und eine zusätzliche Verbindung zur Behandlung eines Zustands, der ausgewählt ist aus Obesität, Übergewicht, Hyperlipidämie, Glaucom, Herzarrhythmie, Hautkrankheiten, Schilddrüsenkrankheiten, Hypothyreose, Schilddrüsenkrebs, Diabetes, Atherosclerose, Bluthochdruck, koronarer Herzkrankheit, Herzinsuffizienz, Hypercholesterinämie, Depression und Osteoporose.
  21. Komposition nach Anspruch 20, wobei es sich bei dem Zustand um Obesität handelt.
  22. Komposition nach Anspruch 20, wobei die zusätzliche Verbindung einen Lipaseinhibitor darstellt.
  23. Komposition nach Anspruch 22, wobei der Lipaseinhibitor ausgewählt ist aus Lipstatin, Tetrahydrolipstatin (Orlistat), FL-386, WAY-121898, Bay-N-3176, Valilacton, Esterastin, Ebelacton A, Ebelacton B und RHC 80267.
  24. Komposition nach Anspruch 20, wobei die zusätzliche Verbindung ein anorektisches Mittel darstellt.
  25. Komposition nach Anspruch 24, wobei das anorektische Mittel ausgewählt ist aus Phentermin, Sibutramin, Fenfluramin, Dexfenfluramin und Bromocriptin.
  26. Verbindung der Formel (I), deren Stereoisomeres oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz der Verbindung oder des Stereoisomeren nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Verwendung in der Human- oder Tiermedizin.
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