EA008928B1 - Активаторы рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (ppar ) - Google Patents

Активаторы рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (ppar ) Download PDF

Info

Publication number
EA008928B1
EA008928B1 EA200500629A EA200500629A EA008928B1 EA 008928 B1 EA008928 B1 EA 008928B1 EA 200500629 A EA200500629 A EA 200500629A EA 200500629 A EA200500629 A EA 200500629A EA 008928 B1 EA008928 B1 EA 008928B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
methyl
piperidin
phenoxy
acid
piperidine
Prior art date
Application number
EA200500629A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200500629A1 (ru
Inventor
Скотт Уильям Бэгли
Томас Эндрю Брандт
Роберт Уэйн Даггер
Уильям Эндрю Хэйда
Черилл Майерс Хэйуард
Жэнгью Лию
Original Assignee
Пфайзер Продактс Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Пфайзер Продактс Инк. filed Critical Пфайзер Продактс Инк.
Publication of EA200500629A1 publication Critical patent/EA200500629A1/ru
Publication of EA008928B1 publication Critical patent/EA008928B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Активаторы PPAR альфа, фармацевтические композиции, содержащие такие соединения, и применение таких соединений для увеличения уровней определенных липидов в плазме крови, включая липопротеин высокой плотности (ЛПВП)-холестерин, и для уменьшения уровней других определенных липидов в плазме крови, таких как липопротеин низкой плотности (ЛПНП)-холестерин и триглицериды, и, соответственно, для лечения заболеваний, которые обостряются при низких уровнях ЛПВП-холестерина и/или высоких уровнях ЛПНП-холестерина и триглицеридов, таких как атеросклероз и сердечно-сосудистые заболевания, у млекопитающих, включая людей.

Description

Настоящее изобретение относится к агонистам рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (РРАЯ), в частности агонистам ΡΡΛΡα. фармацевтическим композициям, содержащим такие агонисты, и применению таких агонистов для лечения атеросклероза, гиперхолестеринемии, гипертриглицеридемии, диабета, ожирения, остеопороза и синдрома X (также известного как метаболический синдром) у млекопитающих, включая людей.
Атеросклероз, представляющий собой заболевание артерий, признан главной причиной смертности в Соединенных Штатах Америки и Западной Европе. Патологическая последовательность, приводящая к атеросклерозу и окклюзионному сердечному заболеванию, хорошо известна. Самая ранняя стадия в этой последовательности представляет собой образование жировых полосок в сонной, венечной и мозговой артериях, и в аорте. Эти поражения имеют желтый цвет вследствие присутствия липидных отложений, обнаруживаемых, в основном, в гладко-мышечных клетках и макрофагах внутренней оболочки артерий и аорты. Кроме того, постулируется, что большая часть холестерина, обнаруживаемого в жировых полосках, в свою очередь, дает начало развитию фиброзной бляшки, которая состоит из аккумулированных гладко-мышечных клеток внутренней оболочки, заполненных липидами и окруженных внеклеточными липидами, коллагеном, эластином и протеогликанами. Эти клетки вместе с матриксом образуют фиброзный колпачок, который покрывает более глубокое отложение клеточных обломков и большее количество внеклеточных липидов. Эти липиды, в основном, представляют собой свободный и этерифицированный холестерин. Фиброзная бляшка образуется медленно и, вероятно, со временем кальцифицируется и некротизируется, способствуя осложненному поражению, которое ответственно за артериальную окклюзию и тенденцию в направлении тромбоза стенок и спазма артериальных мышц, которые характеризуют развитый атеросклероз.
Эпидемиологические данные убедительно указывают на то, что гиперлипидемия является первичным фактором риска, вызывающим сердечно-сосудистое заболевание (ССЗ) вследствие атеросклероза. В последние годы ведущие врачи сделали упор на уменьшение уровней холестерина в плазме крови и, в частности, холестерина липопротеинов низкой плотности, как важный этап в предотвращении ССЗ. Как известно в настоящее время, верхние границы нормы значительно ниже, чем признанные ранее. Как результат, значительная часть населения Западной Европы, как оказалось в настоящее время, имеют особенно высокий риск. Дополнительные независимые факторы риска включают непереносимость глюкозы, гипертрофию левого желудочка, гипертензию и принадлежность к мужскому полу. Сердечно-сосудистое заболевание особенно широко распространено среди субъектов, страдающих от диабета, по меньшей мере, частично из-за наличия множества независимых факторов риска в этой группе населения. Таким образом, исключительную медицинскую важность имеет успешное лечение гиперлипидемии у населения в общем и субъектов, страдающих от диабета, в частности.
Несмотря на раннее открытие инсулина и его последующее широкое использование в лечении диабета и более позднее обнаружение и использование сульфонилмочевин, бигуанидов и тиазолидендионов, таких как троглитазон, розиглитазон или пиоглитазон, в качестве гипогликемических агентов для перорального введения, лечение диабета могло быть улучшено. Применение инсулина, как правило, требует множества суточных доз. Определение правильной дозировки инсулина требует частых оценок сахара в моче или крови. Введение избыточной дозы инсулина вызывает гипогликемию, с эффектами, находящимися в диапазоне от умеренных аномалий уровня глюкозы в крови до комы или даже смерти. Лечение инсулиннезависимого сахарного диабета (диабета II типа, ΝΙΌΌΜ), как правило, состоит из комбинации диеты, упражнений, гипогликемических агентов для перорального введения, например тиазолидендионов, и, в более тяжелых случаях, инсулина. Тем не менее, клинически доступные гипогликемические агенты могут обладать побочными действиями, которые ограничивают их применение. В случае инсулинзависимого сахарного диабета (тип I), инсулин обычно представляет собой первичное направление лечения.
В И8 5658944, АО 92/10468, АО 97/36579, АО 98/05331 и АО 00/23407 описаны агенты для лечения атеросклероза, ожирения и диабета.
В Т. КошоЮ е! а1., СИет. Рйатш. Ви11, 48 (12) 1978-1985 (2000), и 1Р 14173426А описаны некоторые фибратные соединения, содержащие пиперидиновые группировки. В международной публикации № АО 93/12086 описаны ариламидные производные, полезные для лечения и профилактики различных тромбозов, эмболий, артериосклерозов, гипертензий и так далее. В международной публикации № АО 02/30896 описаны 2,2-дифенилбутанамидные производные, полезные в качестве обезболивающих агентов периферического действия и агентов, контролирующих нейрогенную боль. В патенте США № 5411972 описаны ариламидные производные для лечения гиперлипидемии. В патенте США № 6362203 описаны 4гидрокси-4-фенилпиперидиновые производные, обладающие периферическим обезболивающим действием. В патенте США № 5994356 описаны карбоновокислотные производные, обладающие активностью, ингибирующей агрегацию.
В международных публикациях №№ АО 02/064549 и 02/064139 описаны некоторые соединения, представляющие собой активаторы РРАЯа.
В патенте США № 3801581 описаны некоторые α-фенилжирные кислоты, замещенные азациклоал
- 1 008928 кильными остатками, и их производные, которые полезны в качестве противовоспалительных средств. В международной публикации № УО 01/81310 описаны некоторые 1-ароил-пиперидинилбензамидины, которые ингибируют фактор Ха или триптазу.
В международной публикации № УО 01/90101 описаны арилметиламинные производные для применения в качестве ингибиторов триптазы. В международной публикации № УО 01/85716 описаны нитрозамещенные 2-пиперидоновые соединения для лечения рака. В международной публикации № УО 00/14066 описаны 4,4-биарилпиперидиновые производные, обладающие активностью в отношении опиоидных рецепторов. В патенте США № 6153755 описан способ получения пиперидиновых соединений и их промежуточных соединений.
В международной публикации № УО 96/02250А1 описаны аналоги галоперидола и их применение. В международной публикации № УО 02/28834 описаны способы получения арилпиперидиновых карбинолов и их промежуточных соединений.
В патенте США № 6376494 описаны циклоалкилзамещенные арилпиперазины, пиперидины и тетрагидропиридины в качестве серотонинергических агентов, которые могут быть полезны для лечения тревоги, депрессии, нарушения познавательной способности и рака предстательной железы. В патенте США № 6303637 описаны гетероциклические ингибиторы калиевых каналов для лечения аутоиммунных расстройств, сердечных аритмий и тому подобного. В патенте США № 6323229 описаны Ν-ацильные и Ν-ароильные аралкиламиды, полезные в лечении или профилактике мигрени, депрессии и других расстройств, для которых показан 5-НТ1-агонист или 5-НТ1-антагонист. В патенте США № 6153758 описаны гетероарильные-арильные дифосфины в качестве хиральных катализаторов стереоконтролируемых реакций.
В опубликованной заявке на европейский патент 0548798 описано множество противовирусных агентов, содержащих гетероциклы.
В международной публикации № УО 93/07141 описаны гетероциклические 3-фенилпирролидин-2оны, полезные для ингибирования продукции фактора некроза опухоли. В международной публикации № УО 92/19594 описаны пирролидиноновые производные, ингибирующие фосфодиэстеразу IV и фактор некроза опухоли (ΤΝΡ). Патент США № 5420154 относится к 4-(замещенный фенил)-2пирролидиноновым производным, которые ингибируют продукцию фактора некроза опухоли (ΤΝΡ). В патенте США № 4476311 предложены обезболивающие и противовоспалительные 4-карбоксипирролидин-2-оновые соединения.
Таким образом, хотя существует множество способов лечения, направленных против атеросклероза и диабета, существует постоянная необходимость в постоянном поиске в этой области техники альтернативных способов лечения.
Краткое изложение сущности изобретения
Согласно настоящему изобретению предложены соединения формулы I
I их изомеры, пролекарства указанных соединений или изомеров либо фармацевтически приемлемые соли указанных соединений, изомеров или пролекарств; где каждый т и η независимо представляет собой 1 или 2; каждый V и Υ независимо представляет собой а) метилен или б) карбонил;
каждый Р и С независимо представляет собой а) водород, б) галогено, в) (С1-С4)алкил, возможно замещенный 1-9 фторо, г) (С3-С6)циклоалкил, д) гидрокси, е) (С1-С4)алкокси или ж) (С1-С4)алкилтио;
X представляет собой а) -Ζ или б) -В-СЩ'К2)^;
В представляет собой а) окси, б) тио, в) сульфинил, г) сульфонил, д) метилен или е) -Ν(Η)-;
Ζ представляет собой а) -С(О)ОН, б) -С(О)О-(С1-С4)алкил, в) -С(О)О-(С0-С4)алкил-арил, г) -С(О)-БН2, д) гидроксиаминокарбонил, е) тетразолил, ж) тетразолиламинокарбонил, з) 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол3-ил, и) 3-оксоизоксазолидин-4-ил-аминокарбонил, к) -С(О)^Н)БО2К.4 или л) -БНБО2К.4; где К4 представляет собой а) (С1-С6)алкил, б) амино или в) моно-Ν- или ди-Ы,№(С1-С6)алкиламино, где (С|-С6)алкильные заместители в К4 возможно независимо замещены 1-9 фторо;
К1 представляет собой а) Н, б) (С1-С4)алкил или в) (С3-С6)циклоалкил;
К2 представляет собой а) Н, б) (С3-С6)циклоалкил или в) полностью или частично насыщенную или полностью ненасыщенную 1-4-членную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь; где углерод(ы) в углеродной цепи может(могут) быть возможно заменен(ы) одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода и серы; и где сера возможно моно- или дизамещена оксо;
где углерод(ы) в углеродной цепи в К2 возможно независимо замещен(ы) следующим образом: а) углерод(ы) возможно независимо моно-, ди- или тризамещен(ы) галогено, б) углерод(ы) возможно моно- 2 008928 замещен(ы) гидрокси или (С1-С4)алкокси и в) углерод(ы) возможно монозамещен(ы) оксо; и где углерод(ы) в углеродной цепи в К2 возможно монозамещен(ы) О;
где О представляет собой частично или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8членное кольцо, возможно имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, или представляет собой бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично или полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, выбранных независимо; где бициклическое кольцо возможно имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;
где кольцо О возможно независимо моно-, ди- или тризамещено а) галогено, б) (С2-С6)алкенилом, в) (С1-С6)алкилом, г) гидрокси, д) (С1-С6)алкокс:и, е) (С1-С4)алкилтио, ж) амино, з) нитро, и) циано, к) оксо, л) карбокси, м) (С1-С6)алкилоксикарбонилом или н) моно-Ν- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино; где (С1С6)алкильный и (С1-С6)алкоксизаместители в кольце О возможно независимо моно-, ди- или тризамещены а) галогено, б) гидрокси, в) (С1-С6)алкокси, г) (С1-С4)алкилтио, д) амино, е) нитро, ж) циано, з) оксо, и) карбокси, к) (С1-С6)алкилоксикарбонилом или л) моно-Ν- или ди-№№(С|-С6)алкиламино; где (С1С6)алкильный заместитель в кольце О также возможно замещен 1-9 фторо;
или где К1 и К2 вместе связаны с образованием 3-6-членного полностью насыщенного карбоциклического кольца, возможно имеющего один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, с образо ванием гетероциклического кольца;
Е представляет собой а) карбонил, б) сульфонил или в) метилен;
представляет собой а) связь, б) карбонил, в) -Ν(Η)-, г) -№((С1-С4)алкил)-, д) (С2-С8)алкенил, е) окси, ж) -(С1-С4)алкил-О-, з) -ИН-(С1-С4)алкил- или и) -(С1-С6)алкил-; где (С1-С6)алкильная и (С2С8)алкенильная группы в могут быть возможно независимо моно- или дизамещены а) оксо, б) галогено, в) (С1-С6)алкоксикарбонилом, г) (С1-С6)алкилом, д) (С2-С6)алкенилом, е) (С3-С7)циклоалкилом, ж) гидрокси, з) (С1-С6)алкокси, и) (С1-С4)алкилтио, к) амино, л) циано, м) нитро, н) моно-Ν- или №-Ν,Ν-(ΟιС6)алкиламино, или о) -ННДЦ-С^алкиламино;
или где представляет собой СК7К8, где К7 и К8 связаны вместе с образованием 3-6-членного полностью насыщенного карбоциклического кольца;
А представляет собой а) моно-Ν- или ди^^ДЦ-СДалкиламино, б) (С2-С6)алканоиламино, в) (С1С6)алкокси, г) частично или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8-членное кольцо, возможно имеющее 1-4-гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы или азота, или д) бицик лическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично или полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, выбранных независимо; где бициклическое кольцо возможно имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота; и где кольцо А возможно независимо моно-, ди- или тризамещено а) оксо, б) карбокси, в) галогено, г) (С1-С6)алкоксикарбонилом, д) (С1-С6)алкилом, е) (С2-С6)алкенилом, ж) (С3-С7)циклоалкилом, з) группой (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил, и) гидрокси, к) (С1-С6)алкокси, л) (С1-С4)алкилтио, м) (С1С4)алкилсульфонилом, н) амино, о) циано, п) нитро или р) моно-Ν- или ди-Ы^ДЦ-СДалкиламино; где (С1-С6)алкильный и (С1-С6)алкоксизаместители в кольце А также возможно независимо моно-, ди- или тризамещены а) галогено, б) гидрокси, в) (С1-С4)алкилом, возможно замещенным 1-9 фторо, г) (С3С6)циклоалкилом, д) (С1-С6)алкокси, е) амино или ж) моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино;
или где кольцо А возможно монозамещено частично или полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 3-8-членным кольцом, возможно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота; также где это 3-8-членное кольцо возможно независимо моно-, ди- или тризамещено а) галогено, б) гидрокси, в) (С1-С4)алкилом, возможно замещенным 1-9 фторо, г) (С3С6)циклоалкилом, д) (С1-С6)алкокси, е) амино, ж) моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкиламино или з) (С1С4)алкилтио;
при условии, что:
1) когда каждый V и Υ представляет собой метилен, и каждый т и η образует шестичленное пиперидинильное кольцо, это кольцо замещено фенильным кольцом (обозначенным как 1) в положении, отличном от 4-го;
2) когда Е представляет собой карбонил, представляет собой связь и X представляет собой -ВС(К1К2)-2, где каждый К1 и К2 представляет собой водород, В представляет собой -О- или -Ν(Η)-, и Ζ представляет собой -С(О)ОН или -С(О)О-(С1-С4)алкил, то один из Р или 6 должен представлять собой а) -(С1-С4)алкил, б) (С3-С6)циклоалкил, в) (С1-С4)алкокси или г) (С1-С4)алкилтио.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения с дополнительным условием:
3) когда Е представляет собой карбонил, представляет собой связь, X представляет собой -Ζ, и Ζ представляет собой -С(О)ОН, -С(О)О-(С1-С4)алкил, -ί.’(ϋ)ΝΗ7. то один из Р или 6 должен представлять собой а) -(С1-С4)алкил, б) (С3-С6)циклоалкил, в) (С1-С4)алкокси или г) (С1-С4)алкилтио.
Более конкретно, в настяощем изобретении предложены соединения, где каждый V и Υ представляет собой метилен; или где один из V и Υ представляет собой карбонил, а другой представляет собой метилен.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, где
Е представляет собой карбонил;
- 3 008928 представляет собой а) связь, б) окси, в) -Ν(Η)-, г) -№Н-(С1-С4)алкил-, д) -(С1-С4)алкил, е) -(С1С4)алкил-О- или ж) -СЯ7Я8-, где Я7 и Я8 связаны вместе с образованием трехчленного полностью насыщенного карбоциклического кольца; и
А представляет собой частично или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8членное кольцо, возможно имеющее 1-4-гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы или азота;
где кольцо А возможно независимо моно-, ди- или тризамещено а) оксо, б) карбокси, в) галогено, г) (С1-С6)алкоксикарбонилом, д) (С1-С6)алкилом, е) (С2-С6)алкенилом, ж) (С3-С7)циклоалкилом, з) группой (С3-С7)циклоалкил(С1-С6)алкил, и) гидрокси, к) (С1-С6)алкокси, л) (С1-С4)алкилтио, м) (С1С4)алкилсульфонилом, н) амино, о) циано, п) нитро или р) моно-Ν- или ди-N,N-(С1-С6)алкнламино; где (С1-С6)алкильный и (С1-С6)алкоксизаместители в кольце А также возможно независимо моно-, ди- или тризамещены а) галогено, б) гидрокси, в) (С1-С4)алкилом, возможно замещенным 1-9 фторо, г) (С3С6)циклоалкилом, д) (С1-С6)алкокси, е) амино или ж) моно-Ν- или ди-Нта(С'|-С6)алкиламино;
или где кольцо А возможно монозамещено частично или полностью насыщенным или полностью ненасыщенным 3-8-членным кольцом, возможно имеющим 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота; также где это 3-8-членное кольцо возможно независимо моно-, ди- или тризамещено а) галогено, б) гидрокси, в) (С1-С6)алкилом, возможно замещенным 1-9 фторо, г) (С3С7)циклоалкилом, д) (С1-С6)алкокси, возможно замещенным 1-9 фторо, е) амино, ж) моно-Ν- или ди-Ν,Ν(С1-С6)алкиламино или з) (С1-С4)алкилтио.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, где
А представляет собой а) фенил, возможно независимо замещенный одним или двумя 1) -(С1С6)алкилом, 2) -СБ3, 3) -ОСБ3, 4) -(С1-С6)алкокси, 5) (С3-С7)циклоалкилом, 6) галогено или 7) гидрокси; или б) тиазолил, возможно независимо замещенный 1) одной или двумя группами метил или 2) фенилом, возможно независимо замещенным одним или двумя а) -(С1-С6)алкилом, б) -СБ3, в) -ОСБ3, г) -(С1С6)алкокси, д) (С3-С7)циклоалкилом, е) галогено, ж) -(С1-С4алкилтио или з) гидрокси.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, где каждый Б и 6 независимо представляет собой а) водород, б) галогено, в) (С1-С4)алкил или г) (С1С4)алкокси;
X представляет собой а) -Ζ или б) -Б-С^Я2)^;
В представляет собой а) окси, б) тио или в) -Ν(Η)-;
Ζ представляет собой а) -С(О)ОН, б) -С(О)О-(С1-С4)алкил, в) -Ο’(Ό)ΝΗ2 или г) тетразолил;
Я1 представляет собой а) водород или б) метил; и
Я2 представляет собой а) водород или б) полностью или частично насыщенную или полностью ненасыщенную 1-4-членную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь; где углерод(ы) в углеродной цепи может(могут) быть возможно заменен(ы) одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода и серы;
где углерод(ы) в углеродной цепи в Я2 возможно монозамещены О;
где О представляет собой частично или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8членное кольцо, возможно имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, где
Я1 представляет собой а) водород или б) метил; и
Я2 представляет собой а) водород, б) метил или в) -О-СН2-фенил.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, где т представляет собой единицу, η представляет собой единицу и каждый V и Υ представляет собой метилен с образованием пиперидинильного кольца;
X представляет собой -В-С^Я2)^;
В представляет собой окси; и фенильное кольцо (обозначенное как 1) присоединено по 3-му положению пиперидинильного кольца.
В частности, в настоящем изобретении предложены соединения формулы Ι-Α
где каждый Я1 и Я2 независимо представляет собой а) водород или б) метил; каждый Б и С независимо представляет собой а) водород или б) метил; и Ζ представляет собой -С(О)ОН.
- 4 008928
В частности, в настоящем изобретении предложены такие соединения формулы Ι-А, где представляет собой а) окси, б) -Ν(Η)-, в) -МН-(С1-С4)алкил-, г) -(С1-С4)алкил-или д) -(С1С4)алкил-О-; и
А представляет собой фенил, возможно замещенный а) -(С1-С4)алкилом, б) -СР3, в) -ОСР3, г) -(С1С4)алкокси, д) циклопропилом, е) галогено, ж) -(С1-С4)алкилтио или з) гидрокси.
В частности, в настоящем изобретении также предложены такие соединения формулы Ι-А, где представляет собой связь; и
А представляет собой тиазолил, возможно замещенный а) одной или двумя группами -метил, или б) -фенилом, возможно замещенным 1) -(С1-С4)алкилом, 2) -СР3, 3) -ОСР3, 4) -(С1-С4)алкокси, 5) циклопропилом, 6) галогено или 7) -(С1-С4)алкилтио.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, где т представляет собой единицу, η представляет собой единицу и каждый V и Υ представляет собой метилен с образованием пиперидинильного кольца;
X представляет собой -Ζ;
и фенильное кольцо (обозначенное как 1) присоединено по 3-му положению пиперидинильного кольца.
В частности, в настоящем изобретении предложены соединения формулы Ι-Б
где каждый Р и С представляет собой а) водород, б) метил, в) фторо или г) метокси;
и
Ζ представляет собой а) -С(О)ОН, б) -С(О)О-(С1-С4)алкил или в) -0(Θ)ΝΗ2.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения формулы Ι-Б, где представляет собой а) -(С1-С4)алкил- или б) -(С1-С4)алкил-О-; и
А представляет собой фенил, возможно замещенный а) -(С1-С4)алкилом, б) -СР3, в) -ОСР3, г) -(С1С4)алкокси, д) циклопропилом, е) галогено или ж) гидрокси.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения формулы Ι-Б, где представляет собой связь; и
А представляет собой тиазолил, возможно замещенный а) одной или двумя группами-метил, или б) -фенилом, возможно замещенным 1) -(С1-С4)алкилом, 2) -СР3, 3) -ОСР3, 4) -(С1-С4)алкокси, 5) циклопропилом или 6) галогено.
В частности, в настоящем изобретении предложены соединения формулы Ι-Β
где каждый К.1 и В2 независимо представляет собой а) водород или б) метил; каждый Р и С независимо представляет собой а) водород или б) метил; и Ζ представляет собой -С(О)ОН.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения формулы Ι-В, где представляет собой а) окси, б) -Ν(Η)-, в) -ХН-(С1-С4)алкил, г) -(С1-С4)алкил или д) -(С1-С4)алкилО-; и
А представляет собой фенил, возможно замещенный а) -(С1-С4)алкилом, б) -СР3, в) -ОСР3, г) -(С1С4)алкокси, д) циклопропилом, е) галогено, ж) -(С1-С4)алкилтио или з) гидрокси.
Более конкретно, в настоящем изобретении также предложены соединения формулы Ι-Β, где представляет собой связь; и
А представляет собой тиазолил, возможно замещенный а) одной или двумя группами -метил или
- 5 008928
б) -фенилом, возможно замещенным 1) -(С1-С4)алкилом, 2) -СР3, 3) -ОСР3, 4) -(С1-С4)алкокси, 5) циклопропилом, 6) галогено или 7) -(С1-С4)алкилтио.
В частности, в настоящем изобретении предложены соединения формулы Ι-Г
где каждый Р и С независимо представляет собой а) водород, б) метил, в) фторо или г) метокси;
и
Ζ представляет собой а) -С(О)ОН, б) -С(О)О-(С1-С4)алкил или в) -С(О)ЫН2.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие соединения формулы Ι-Г, где представляет собой а) -(С1-С4)алкил- или б) -(С1-С4)алкил-О; и
А представляет собой фенил, возможно замещенный а) -(С1-С4)алкилом, б) -СР3, в) -ОСР3, г) -(С1С4)алкокси, д) циклопропилом, е) галогено, ж) -(С1-С4)алкилтио или з) гидрокси.
Более конкретно, в настоящем изобретении также предложены такие соединения формулы Ι-Г, где представляет собой связь; и
А представляет собой а) тиазолил, возможно замещенный 1) одной или двумя группами -метил или 2) -фенилом, возможно замещенным 1) -(С1-С4)алкилом, 2) -СР3, 3) -ОСР3, 4) -(С1-С4)алкокси, 5) циклопропилом или 6) галогено; или б) фенил, возможно замещенный 1) -(С1-С4)алкилом, 2) -СР3, 3) -ОСР3, 4) -(С1-С4)алкокси, 5) циклопропилом, 6) галогено или 7) -(С1-С4)алкилтио.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, такие как следующие: 2-{3-[1-(4-изопропилфенилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}-2-метилпропионовая кислота; (8)-2-{3-[1-(4-изопропилфенилкарбамоил)пиперидин-3 -ил] фенокси}-2-метилпропионовая кислота; (В)-2-{3-[1-(4-изопропилфенилкарбамоил)пиперидин-3 -ил] фенокси}-2-метилпропионовая кислота; 2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота; (8)-2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота (В)-2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота;
2-(3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота; (8)-2-(3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота; (В)-2-(3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота; 2-(3-{1-[3-(4-изопропилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота;
(8)-2-(3-{1-[3-(4-изопропилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота;
(В)-2-(3-{1-[3-(4-изопропилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота;
2-(3-{1-[(4-изопропилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота; (8)-2-(3-{1-[(4-изопропилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота; (В)-2-(3-{1-[(4-изопропилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота;
2-(3-{1-[2-(4-изопропилфенокси)-2-метилпропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота;
(8)-2-(3-{1-[2-(4-изопропилфенокси)-2-метилпропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота;
(В)-2-(3-{1-[2-(4-изопропилфенокси)-2-метилпропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота;
2-метил-2-(3-{1-[3-(4-трифторметилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота;
(8)-2-метил-2-(3-{1-[3-(4-трифторметилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота;
(В)-2-метил-2-(3-{1-[3-(4-трифторметилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота;
2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кисло та;
(8)-2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая ки слота;
- 6 008928 (К)-2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота;
(3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусная кислота;
(3)-(3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусная кислота;
(К)-(3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусная кислота;
4-изопропилфениловый эфир 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-изопропилфениловый эфир (3)-3-[3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-изопропилфениловый эфир (К)-3 -[3-( 1 -карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
(3)-2-(3-{1-[(4-трет-бутилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота;
(К)-2-(3-{1-[(4-трет-бутилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота;
2-(3-{1-[(4-трет-бутилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота;
(3)-2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота;
(К)-2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота;
2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксиенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота;
4-изопропилбензиловый эфир (3)-3-[3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-изопропилбензиловый эфир (К)-3 -[3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-изопропилбензиловый эфир 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-изопропилфениловый эфир (3)-3 -[3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-изопропилфениловый эфир (К)-3 -[3-( 1 -карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой килоты;
4-изопропилфениловый эфир 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой ки лоты;
2-{3-[1-(4-изопропилбензилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}-2-метилпропионовая кислота; (3)-2-{3-[1-(4-изопропилбензилкарбамоил)пиперидин-3 -ил] фенокси}-2-метилпропионовая кислота; (К)-2-{3-[1-(4-изопропилбензилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}-2-метилпропионовая кислота;
4-трифторметилбензиловый эфир 3 -[3 -(1 -карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-трифторметилбензиловый эфир (3)-3 -[3 -(1 -карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
4-трифторметилбензиловый эфир (К )-3 - [3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси) фенил] пиперидин-1карбоновой кислоты;
(3)-2-метил-2-{3-[1 -(4-трифторметоксибензилкарбамоил)пиперидин-3 -ил] фенокси}пропионовая кислота;
(К)-2-метил-2-{3-[1-(4-трифторметоксибензилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота;
2-метил-2-{3-[1-(4-трифторметоксибензилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кисло та;
(3)-2-метил-2-(3-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота;
(К)-2-метил-2-(3-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота;
2-метил-2-(3-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота;
4-циклопропилбензиловый эфир 3 - [3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)фенил] пиперидин-1-карбоновой эфир эфир (3)-3 -[3-( 1 -карбокси-1 -метилэтокси) фенил] пиперидин-1(К)-3 - [3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)фенил] пиперидин-1кислоты;
4-циклопропилбензиловый карбоновой кислоты;
4-циклопропилбензиловый карбоновой кислоты;
(3)-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусная кислота;
(К)-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусная кислота;
- 7 008928 эфир эфир (8)-3 -(3 -карбоксиметокси-4-метилфенил)пиперидин-1(К)-3 -(3-карбоксиметокси-4-метилфенил)пиперидин-1эфир 3 -(3 -карбоксиметокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой (2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусная кислота;
(8)-2-метил-2-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}фенокси)пропионовая кислота;
(К)-2-метил-2-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}фенокси)пропионовая кислота;
2-метил-2-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота;
4-трифторметилбензиловый карбоновой кислоты;
4-трифторметилбензиловый карбоновой кислоты;
4-трифторметилбензиловый кислоты;
4-трифторметилбензиловый эфир (8)-3-[3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)-4-метилфенил]пиперидин-1 карбоновой кислоты;
4-трифторметилбензиловый эфир (К)-3-[3 -(1-карбокси-1 -метилэтокси)-4-метилфенил]пиперидин-1 карбоновой кислоты;
4-трифторметилбензиловый эфир 3 -[3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)-4-метилфенил]пиперидин-1 карбоновой кислоты;
2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
(8)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
(К)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
4-трифторметилбензиловый эфир 3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-трифторметилбензиловый эфир (8)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-трифторметилбензиловый эфир (К)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кисло ты;
(К)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
(8)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
(8)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
(К)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
4-трифторметилбензиловый эфир (К)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
4-трифторметилбензиловый эфир (8)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кисло ты;
4-трифторметилбензиловый эфир 3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-метокси-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
(8)-2-метокси-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
(К)-2-метокси-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
2-фтор-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
(8)-2-фтор-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
(К)-2-фтор-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота;
2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензамид;
(8)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензамид;
- 8 008928 (В)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензамид;
2-(4-трифторметилфенил)этиловый эфир (В)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-(4-трифторметилфенил)этиловый эфир (Б)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
2-(4-трифторметилфенил)этиловый эфир 3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой ки слоты.
В настоящем изобретении также предложено соединение формулы III
которое является рацемическим или которое представляет собой их энантиомер или фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, где Р2 представляет собой метил, этил или бензил;
каждый Р и 6 независимо представляет собой а) водород, б) галогено, в) (С1-С4)алкил, возможно замещенный 1-9 фторо, г) (С3-С6)циклоалкил, д) гидрокси, е) (С1-С4)алкокси или ж) (С1-С4)алкилтио;
В1 представляет собой а) Н, б) (С1-С4)алкил или в) (С3-С6)циклоалкил;
В2 представляет собой а) Н, б) (С3-С6)циклоалкил или в) полностью или частично насыщенную или полностью ненасыщенную 1-4-членную неразветвленную или разветвленную углеродную цепь; где углерод(ы) в углеродной цепи может(могут) быть возможно заменен(ы) одним или двумя гетероатомами, независимо выбранными из кислорода и серы; и где сера возможно моно- или дизамещена оксо;
где углерод(ы) в углеродной цепи в В2 возможно замещен(ы) следующим образом: а) углерод(ы) возможно независимо моно-, ди- или тризамещен(ы) галогено, б) углерод(ы) возможно монозамещен(ы) гидрокси или (С1-С4)алкокси и в) углерод(ы) возможно монозамещен(ы) оксо; и где углерод(ы) в углеродной цепи в В2 возможно монозамещен(ы) О;
где О представляет собой частично или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 3-8членное кольцо, возможно имеющее 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, или представляет собой бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично или полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 3-6-членных колец, выбранных независимо; где бициклическое кольцо возможно имеет 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота;
где кольцо О возможно независимо моно-, ди- или тризамещено а) галогено, б) (С2-С6)алкенилом, в) (С1-С6)алкилом, г) гидрокси, д) (С1-С6)алкокси, е) (С1-С4)алкилтио, ж) амино, з) нитро, и) циано, к) оксо, л) карбокси, м) (С1-С6)алкилоксикарбонилом или н) моно-Ν- или ди-М,М-(С1-С6)алкиламино; где (С1С6)алкильный и (С1-С6)алкоксизаместители в кольце О возможно независимо моно-, ди- или тризамещены а) галогено, б) гидрокси, в) (С1-С6)алкокси, г) (С1-С4)алкилтио, д) амино, е) нитро, ж) циано, з) оксо, и) карбокси, к) (С1-С6)алкилоксикарбонилом или л) моно-Ν- или ди-Н№(С|-С6)алкиламино; где (С1С6)алкильный заместитель в кольце О также возможно замещен 1-9 фторо;
или где В1 и В2 связаны вместе с образованием 3-6-членного полностью насыщенного карбоциклического кольца, возможно имеющего один гетероатом, выбранный из кислорода, серы и азота, с образо ванием гетероциклического кольца.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие соединения формулы
- 9 008928
где каждый К1 и К2 представляет собой а) водород или б) метил; каждый Р и С представляет собой а) водород, б) метил или в) галогено; Р2 представляет собой метил, этил или бензил; или их фармацевтически приемлемая соль.
Еще более конкретно, в настоящем изобретении предложены соединения, такие как следующие: метиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты;
метиловый эфир (38)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты; метиловый эфир (3К)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты;
этиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты; этиловый эфир (38)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты;
этиловый эфир (3К)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты; бензиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты;
бензиловый эфир (38)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты; бензиловый эфир (3К)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты; или их соль Ό- или Ь-тартрат.
В настоящем изобретении также предложены способы получения соединения формулы III (8) или формулы III (К)
где каждый К1 и К2 представляет собой а) водород или б) метил; каждый Р и С представляет собой а) водород, б) метил или в) галогено; Р2 представляет собой метил, этил или бензил;
при котором осуществляют хиральную хроматографию соединения формулы III
- 10 008928 с получением соединений формулы III (8) и III (Я).
В настоящем изобретении также предложены способы получения соединения формулы III (8) или формулы III (Я)
где каждый К? и Я2 представляет собой а) водород или б) метил; каждый Р и С представляет собой а) водород, б) метил или в) галогено; Р2 представляет собой метил, этил или бензил;
при котором осуществляют (а) взаимодействие соединения формулы III
III с Ь-(+)-винной кислотой или О-(-)-винной кислотой в присутствии растворителя;
(б) разделение получающихся в результате соединений путем фракционной кристаллизации; и (в) обработку разделенных соединений с использованием основания с получением соединений формулы III (8) и III (Я).
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие способы, где растворитель на стадии (а) представляет собой этанол или тетрагидрофуран.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие способы, где основание на стадии (в) представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия или гидроксид калия.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие способы, при которых дополнитель но осуществляют:
(г) взаимодействие спирта формулы А-А-ОН, где А представляет собой а) -(С1-С4)алкил- или б) -(С1-С4)алкил-О, при условии, что первый атом в А, который присоединен к гидроксильной группе, представляет собой атом углерода; и А представляет собой фенил, возможно замещенный а) -(С1-С4)алкилом, б) -СР3, в) -ОСР3, г) -(С1-С4)алкокси, д) циклопропилом, е) галогено, ж) -(С1-С4)алкилтио или гидрокси; или где А представляет собой связь; и А представляет собой тиазолил, возможно замещенный а) одной или двумя группами метил или б) -фенилом, возможно замещенным 1) -(С1-С4)алкилом, 2) -СР3, 3) -ОСР3, 4) -(С1С4)алкокси, 5) циклопропилом, 6) галогено, 7) -(С1-С4)алкилтио или 8) гидрокси;
с карбонилдиимидазолом (КДИ) с получением соединения формулы
д) взаимодействие получающегося в результате стадии (г) соединения с соединением формулы III (8) или III (Я) со стадии (в) в реакционно-инертном растворителе при температуре от приблизительно комнатной температуры до приблизительно 100°С с получением соединения формулы,
- 11 008928
где каждый К1 и К2 представляет собой а) водород или б) метил; каждый Р и С представляет собой а) водород, б) метил или в) галогено;
Р2 представляет собой метил, этил или бензил; и другие переменные являются такими, как определено выше.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие способы, где реакционно-инертный растворитель представляет собой тетрагидрофуран, этилацетат, толуол или метиленхлорид.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие способы, при которых дополнительно осуществляют:
(е) гидролиз получающегося в результате стадии (д) соединения основанием в водном растворителе с получением соединения формулы
где переменные являются такими, как определено выше.
Более конкретно, в настоящем изобретении предложены такие способы, где на стадии (е) основание представляет собой карбонат натрия, карбонат калия, гидроксид натрия или гидроксид калия; и растворитель представляет собой метанол, этанол или тетрагидрофуран.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения ожирения, избыточной массы тела, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, гипоальфалипопротеинемии, метаболического синдрома, сахарного диабета (в особенности, II типа), гиперинсулинемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, осложнений диабета, атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, воспаления, остеопороза, тромбоза или застойной сердечной недостаточности у млекопитающего (включая человека), включающие введение указанному млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, пролекарства указанного соединения или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или пролекарства.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения ожирения у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соеди
- 12 008928 нения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит ожирение.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы индуцирования потери массы у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему терапевтически эффективного количества соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения избыточной массы тела у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, или указанного пролекарства в количестве, которое лечит избыточную массу тела.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения гипертриглицеридемии у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гипертриглицеридемию.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения гиперлипидемии у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гиперлипидемию.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения гипоальфалипопротеинемии у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гипоальфалипопротеинемию.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения метаболического синдрома у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит метаболический синдром.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения сахарного диабета (в особенности II типа) у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит сахарный диабет.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения гиперинсулинемии у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гиперинсулинемию.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения нарушенной толерантности к глюкозе у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит заболевание, представляющее собой нарушенную толерантность к глюкозе.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения инсулинорезистентности у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит инсулинорезистентность.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения осложнений диабета (например, невропатии, нефропатии, ретинопатии или катаракт) у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит осложнения диабета.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения атеросклероза у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит атеросклероз.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения гипертензии у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гипертензию.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения ишемической болезни сердца у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения, или указанного пролекарства в количестве, которое лечит ишемическую болезнь сердца.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения гиперхолестеринемии у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лече
- 13 008928 нии, соединения формулы, I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гиперхолестеринемию.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения воспаления у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит воспаление.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения остеопороза у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит остеопороз.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения застойной сердечной недостаточности у млекопитающего (включая человека) путем введения млекопитающему, нуждающемуся в таком лечении, соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит застойную сердечную недостаточность.
Диапазон доз для соединений по настоящему изобретению составляет от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства/кг/сутки. Более конкретно, диапазон доз для соединений по настоящему изобретению составляет от приблизительно 0,005 до приблизительно 5 мг соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства /кг/сутки.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции, которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый наполнитель, носитель или разбавитель. Предпочтительно композиция содержит терапевтически эффективное количество соединения формулы I.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения ожирения, избыточной массы тела, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, гипоальфалипопротеинемии, метаболического синдрома, сахарного диабета (в особенности, II типа), гиперинсулинемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, осложнений диабета, атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, воспаления, остеопороза или застойной сердечной недостаточности у млекопитающего (включая человека), содержащие терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения ожирения у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит ожирение, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В другом аспекте настоящего изобретения также предложены фармацевтические композиции для индуцирования потери массы у млекопитающего (включая человека), которые содержат терапевтически эффективное количество соединения формулы I, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения избыточной массы тела у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит избыточную массу тела, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения гипертриглицеридемии у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гипертриглицеридемию, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения гиперлипидемии у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гиперлипидемию, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения гипоальфалипопротеинемии у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гипоальфалипопротеинемию, и фармацевтически приемлемый на
- 14 008928 полнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения метаболического синдрома у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит метаболический синдром, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения сахарного диабета (в особенности, II типа) у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит сахарный диабет, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения гиперинсулинемии у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гиперинсулинемию, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения нарушенной толерантности к глюкозе у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит нарушенную толерантность к глюкозе, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения инсулинорезистентности у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит исулинорезистентность, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения осложнения диабета (например невропатии, нефропатии, ретинопатии или катаракт) у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит осложнения диабета, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения атеросклероза у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит атеросклероз, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения гипертензии у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гипертензию, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения ишемической болезни сердца у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит ишемическую болезнь сердца, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения гиперхолестеринемии у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит гиперхолестеринемию, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения воспаления у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит воспаление, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения остеопороза у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит остеопороз, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические композиции для лечения застойной сердечной недостаточности у млекопитающего (включая человека), которые содержат соединение
- 15 008928 формулы Ι, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства в количестве, которое лечит застойную сердечную недостаточность, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические комбинационные композиции, содержащие терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы Ι, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства;
второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой ингибитор липазы, ингибитор гидроксиметилглутарил-кофермент А (СоА)-редуктазы (НМС-СоА-редуктазы), ингибитор НМС-СоА-синтазы, ингибитор экспрессии гена НМС-СоА-редуктазы, ингибитор экспрессии гена НМССоА-синтазы, ингибитор микросомального белка, переносящего триглицериды (МТР)/секреции аполипопротеина В (Аро В), ингибитор белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР), ингибитор абсорбции желчных кислот, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, ингибитор скваленсинтетазы, ингибитор сквален-эпоксидазы, ингибитор сквален-циклазы, комбинированный ингибитор сквален-эпоксидазы/сквален-циклазы, фибрат, ниацин, комбинацию ниацина и ловастатина, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор ацил-СоА:холестерин-ацилтрансферазы (АСАТ) или вещество, усиливающее экскрецию желчных кислот; и/или, возможно, фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель.
Конкретные воплощения вторых соединений представляют собой ингибитор НМС-СоА-редуктазы и ингибитор СЕТР.
Конкретные воплощения ингибиторов НМС-СоА-редуктазы представляют собой ловастатин, розувастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин или их фармацевтически приемлемую соль.
Конкретные воплощения ингибитора СЕТР включают, например, этиловый эфир [2В,48] 4-[(3,5бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты.
В еще одном аспекте, в настоящем изобретении предложены способы лечения атеросклероза у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, страдающему от атеросклероза:
первого соединения, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы Ι, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; и второго соединения, причем указанное второе соединение представляет собой ингибитор липазы, ингибитор НМС-СоА-редуктазы, ингибитор НМС-СоА-синтазы, ингибитор экспрессии гена НМС-СоАредуктазы, ингибитор экспрессии гена НМС-СоА-синтазы, ингибитор МТР/секреции Аро В, ингибитор СЕТР, ингибитор абсорбции желчных кислот, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, ингибитор сквален-синтетазы, ингибитор сквален-эпоксидазы, ингибитор сквален-циклазы, комбинированный ингибитор сквален-эпоксидазы/сквален-циклазы, фибрат, ниацин, комбинацию ниацина и ловастатина, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АСАТ или вещество, усиливающее экскрецию желчных кислот, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту.
Одно из воплощений вышеописанных способов представляет собой воплощение, где второе соединение представляет собой ингибитор НМС-СоА-редуктазы или ингибитор СЕТР.
Еще одно воплощение вышеописанных способов представляет собой воплощение, где ингибитор НМС-СоА-редуктазы представляет собой ловастатин, розувастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин и церивастатин, или их фармацевтически приемлемую соль.
Конкретные воплощения ингибитора СЕТР включают, например, этиловый эфир [2В,48] 4-[(3,5бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты.
В еще одном аспекте в настоящем изобретении предложены наборы, включающие:
а) первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы Ι, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме;
б) второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой ингибитор липазы, ингибитор НМС-СоА-редуктазы, ингибитор НМС-СоА-синтазы, ингибитор экспрессии гена НМС-СоАредуктазы, ингибитор экспрессии гена НМС-СоА-синтазы, ингибитор МТР/секреции Аро В, ингибитор СЕТР, ингибитор абсорбции желчных кислот, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, ингибитор сквален-синтетазы, ингибитор сквален-эпоксидазы, ингибитор сквален-циклазы, комбинированный ингибитор сквален-эпоксидазы/сквален-циклазы, фибрат, ниацин, комбинацию ниацина и ловастатина, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор АСАТ или вещество, усиливающее экскрецию желчных кислот, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель во
- 16 008928 второй стандартной лекарственной форме;
в) средства для помещения в них указанных первой и второй лекарственных форм, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту.
Воплощение второго соединения представляет собой ингибитор НМС-СоА-редуктазы или ингибитор СЕТР.
Воплощение ингибитора НМС-СоА-редуктазы представляет собой ловастатин, розувастатин, питавастатин, симвастатин, правастатин, флувастатин, аторвастатин или церивастатин, или их фармацевтически приемлемые соли.
Конкретные воплощения ингибитора СЕТР включают, например, этиловый эфир [2К.,48] 4-[(3,5бис-трифторметилбензил)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические комбинационные композиции, содержащие терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства;
второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой агент для лечения диабета, выбранный из ингибиторов альдозоредуктазы, антагонистов глюкокортикоидных рецепторов, ингибиторов гликогенолиза, ингибиторов гликогенфосфорилазы, ингибиторов сорбитдегидрогеназы, инсулина, аналогов инсулина, инсулинотропина, сульфонилмочевин, аналогов сульфонилмочевин, бигуанидов, имидазолинов, средств, усиливающих секрецию инсулина, линоглирида, глитазонов, неглитазоновых агонистов РРАВу, агонистов РРАВр, ингибиторов глюкозидазы, акарбозы, миглитола, эмиглитата, воглибозы, камиглибозы, β-агонистов, ингибиторов фосфодиэстеразы, ванадата, ванадиевых комплексов (например, Ναβίίναη1''). пероксованадиевых комплексов, антагонистов амилина, антагонистов глюкагона, ингибиторов глюконеогенеза, аналогов соматостатина, антилиполитических агентов, никотиновой кислоты, аципимокса, прамлинтида (8ут1т™) и натеглинида; и/или, возможно, фармацевтический наполнитель, разбавитель или носитель.
Конкретные воплощения вторых соединений представляют собой хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетогексамид, С1ур171бе®, глимепирид, репаглинид, меглитинид, метформин, фенформин, буформин, мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, энглитазон, дарглитазон, кломоксир и этомоксир.
Более конкретно, воплощения вторых соединений представляют собой глибенкламид, С1ур171бе®, глимепирид, репаглинид, метформин и пиоглитазон.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения диабета у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, страдающему от диабета, первого соединения, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства;
второго соединения, причем указанное второе соединение представляет собой агент для лечения диабета, выбранный из ингибиторов альдозоредуктазы, антагонистов глюкокортикоидных рецепторов, ингибиторов гликогенолиза, ингибиторов гликогенфосфорилазы, ингибиторов сорбитдегидрогеназы, инсулина, аналогов инсулина, инсулинотропина, сульфонилмочевин, аналогов сульфонилмочевин, бигуанидов, имидазолинов, средств, усиливающих секрецию инсулина, линоглирида, глитазонов, неглитазоновых агонистов РРАВу, агонистов РРАВр, ингибиторов α-глюкозидазы, акарбозы, миглитола, эмиглитата, воглибозы, камиглибозы, (β-агонистов, ингибиторов фосфодиэстеразы, ванадата, ванадиевых комплексов (например, Να^ΐίναη®), пероксованадиевых комплексов, антагонистов амилина, антагонистов глюкагона, ингибиторов глюконеогенеза, аналогов соматостатина, антилиполитических агентов, никотиновой кислоты, аципимокса, прамлинтида (8ут1ш™) и натеглинида, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту.
Конкретное воплощение вышеописанных способов представляет собой такое воплощение, где второе соединение представляет собой хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетогексамид, С1ур171бе®, глимепирид, репаглинид, меглитинид, метформин, фенформин, буформин, мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, энглитазон, дарглитазон, кломоксир и этомоксир.
Более конкретное воплощение вышеописанных способов представляет собой такое воплощение, где второе соединение представляет собой глибенкламид, С1ур171бе®, глимепирид, репаглинид, метформин, пиоглитазон или розиглитазон.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены наборы, включающие:
а) первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель в первой стан
- 17 008928 дартной лекарственной форме;
б) второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой агент для лечения диабета, выбранный из ингибиторов альдозоредуктазы, антагонистов глюкокортикоидных рецепторов, ингибиторов гликогенолиза, ингибиторов гликогенфосфорилазы, ингибиторов сорбитдегидрогеназы, инсулина, аналогов инсулина, инсулинотропина, сульфонилмочевин, аналогов сульфонилмочевин, бигуанидов, имидазолинов, стредств, усиливающих секрецию инсулина, линоглирида, глитазонов, неглитазоновых агонистов ΡΡΑΚγ, агонистов РРАКр; ингибиторов глюкозидазы, акарбозы, миглитола, эмиглитата, воглибозы, камиглибозы, β-агонистов, ингибиторов фосфодиэстеразы, ванадата, ванадиевых комплексов (например, Ναβίίναη1''). пероксованадиевых комплексов, антагонистов амилина, антагонистов глюкагона, ингибиторов глюконеогенеза, аналогов соматостатина, антилиполитических агентов, никотиновой кислоты, аципимокса, прамлинтида (8ут1т™) и натеглинида, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель во второй стандартной лекарственной форме; и
в) средства для помещения в них указанных первой и второй лекарственных форм, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту.
Воплощение второго соединения представляет собой хлорпропамид, глибенкламид, толбутамид, толазамид, ацетогексамид, С1ур171бе®, глимепирид, репаглинид, меглитинид, метформин, фенформин, буформин, мидаглизол, изаглидол, дериглидол, идазоксан, эфароксан, флупароксан, циглитазон, пиоглитазон, розиглитазон, энглитазон, дарглитазон, кломоксир и этомоксир.
Конкретное воплощение второго соединения представляют собой глибенкламид, С1ур171бе®, глимепирид, репаглинид, метформин, пиоглитазон или розиглитазон.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические комбинационные композиции, содержащие терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства;
второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, антагонист нейропептида Υ, агонист в3-адренергических рецепторов, ингибитор секреции аполипопротеина В (аро-В)/ингибитор микросомального белка, переносящего триглицериды (МТР), агонист рецепторов меланокортина-4 (МСК-4), агонист холецистокинина-А, ингибитор обратного захвата моноаминов, симпатомиметик, серотонинергический агент, агонист дофамина, агонист или миметик рецепторов меланоцитстимулирующего гормона, агонист рецепторов серотонина 5НТ2с, аналог рецепторов меланоцитстимулирующего гормона, антагонист каннабиноидных рецепторов, антагонист меланинконцентрирующего гормона, лептин, ОВ-белок, аналог лептина, агонист рецепторов лептина, антагонист галанина, ингибитор липазы, анорексигенное средство, агонист бомбезина, антагонист нейропептида-Υ, тироксин, тиромиметик, дегидроэпиандростерон или его аналог, модулятор глюкокортикоидных рецепторов, антагонист рецепторов орексина, антагонист урокортин-связывающего белка, агонист рецепторов глюкагонподобного пептида-1, цилиарный нейротрофический фактор, человеческий агути-связанный белок (АСКР), антагонист рецепторов грелина, антагонист или обратный агонист рецепторов гистамина 3 или агонист рецепторов нейромедина И; и/или, возможно, фармацевтический наполнитель, разбавитель или носитель.
Специфические воплощения вторых соединений представляют собой орлистат, сибутрамин и бромокриптин.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения ожирения у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, страдающему от ожирения, первого соединения, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; и второго соединения, причем указанное второе соединение представляет собой фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, антагонист нейропептида Υ, агонист в3-адренергических рецепторов, ингибитор секреции аполипопротеина В (аро-В)/ингибитор микросомального белка, переносящего триглицериды (МТР), агонист МСК-4, агонист холецистокинина-А, ингибитор обратного захвата моноаминов, симпатомиметик, серотонинергический агент, агонист дофамина, агонист или миметик рецепторов меланоцит-стимулирующего гормона, агонист 5НТ2с, аналог рецепторов меланоцитстимулирующего гормона, антагонист каннабиноидных рецепторов, антагонист меланинконцентрирующего гормона, лептин, ОВ-белок, аналог лептина, агонист рецепторов лептина, антагонист галанина, ингибитор липазы, анорексигенное средство, агонист бомбезина, антагонист нейропептида-Υ, тироксин, тиромиметик, дегидроэпиандростерон или его аналог, модулятор глюкокортикоидных рецепторов, антагонист рецепторов орексина, антагонист урокортин-связывающего белка, агонист рецепторов глюкагонподобного пептида-1, цилиарный нейротрофический фактор, человеческий агути-связанный белок (АСКР), антагонист рецепторов грелина, антагонист или обратный агонист рецепторов гистамина 3 или агонист рецепторов нейромедина И; где количества первого и второго соединений приводят к тера
- 18 008928 певтическому эффекту.
Воплощение вышеописанных способов представляет собой воплощение, где второе соединение представляет собой орлистат, сибутрамин или бромокриптин.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены наборы, включающие:
а) первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме;
б) второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, антагонист нейропептида Υ, агонист в3-адренергических рецепторов, ингибитор секреции аполипопротеина В (аро-В)/ингибитор микросомального белка, переносящего триглицериды (МТР), агонист МСЯ-4, агонист холецистокинина-А, ингибитор обратного захвата моноаминов, симпатомиметик, серотонинергический агент, агонист дофамина, агонист или миметик рецепторов меланоцит-стимулирующего гормона, агонист 5НТ2с, аналог рецепторов меланоцитстимулирующего гормона, антагонист каннабиноидных рецепторов, антагонист меланинконцентрирующего гормона, лептин, ОВ-белок, аналог лептина, агонист рецепторов лептина, антагонист галанина, ингибитор липазы, анорексигенное средство, агонист бомбезина, антагонист нейропептида-Υ, тироксин, тиромиметик, дегидроэпиандростерон или его аналог, модулятор глюкокортикоидных рецепторов, антагонист рецепторов орексина, антагонист урокортин-связывающего белка, агонист рецепторов глюкагонподобного пептида-1, цилиарный нейротрофический фактор, человеческий агутисвязанный белок (АСЯР), антагонист рецепторов грелина, антагонист или обратный агонист рецепторов гистамина 3 или агонист рецепторов нейромедина И; или фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель во второй стандартной лекарственной форме; и
в) средства для помещения в них указанных первой и второй лекарственных форм, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту.
Воплощение второго соединения представляет собой орлистат, сибутрамин или бромокриптин.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтические комбинационные композиции, содержащие терапевтически эффективное количество композиции, содержащей первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства;
второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой антигипертензивный агент и/или, возможно, фармацевтический наполнитель, разбавитель или носитель.
Конкретные воплощения антигипертензивных агентов представляют собой блокатор кальциевых каналов, ингибитор ангитензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и диуретик.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены способы лечения гипертензии у млекопитающего, включающие введение млекопитающему, страдающему от гипертензии первого соединения, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства; и второго соединения, причем указанное второе соединение представляет собой антигипертензивный агент, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту.
Воплощения антигипертензивных агентов представляют собой блокатор кальциевых каналов, ингибитор антиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и диуретик.
В еще одном аспекте настоящего изобретения предложены наборы, включающие:
а) первое соединение, причем указанное первое соединение представляет собой соединение формулы I, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме;
б) второе соединение, причем указанное второе соединение представляет собой антигипертензивный агент, и фармацевтически приемлемый наполнитель, разбавитель или носитель во второй стандартной лекарственной форме; и
в) средства для помещения в них указанных первой и второй лекарственных форм, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту.
Воплощения антигипертензивных агентов представляют собой блокатор кальциевых каналов, ингибитор антиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ) и диуретик.
Воплощения антиостеопорозных агентов представляют собой избирательные агонисты/антагонисты эстрогена, такие как лазофоксифен, ралоксифен, Т8Е-424 и аразоксифен, и бисфосфонаты, такие как алендронат и резиндронат.
Используемый здесь термин который лечит, лечить или лечение включает превентивное (например, профилактическое) или паллиативное лечение.
- 19 008928
Под фармацевтически приемлемым понимают, что носитель, разбавитель, наполнитель, эксципиент и/или соль должны быть совместимы с другими ингредиентами препарата и не вредны для его реципиента.
Используемый здесь термин терапевтически эффективное количество соединения обозначает количество, которое эффективно для проявления терапевтической или биологической активности в области(ях) активности млекопитающего без чрезмерных побочных эффектов (таких как чрезмерная токсичность, раздражение или аллергическая реакция), соответствует рациональному соотношению польза/риск при применении в соответствии с настоящим изобретением.
Каждый раз следует понимать, что фраза соединение(я), полезное(ые) в способах по настоящему изобретению, и подобные выражения включают все активные формы таких соединений, включающие, например, его свободную форму, например свободную кислоту или основание, и также все пролекарства, полиморфы, гидраты, сольваты, таутомеры, стереоизомеры, например диастереоизомеры и энантиомеры, и тому пободное, и все фармацевтически приемлемые соли, как описано выше, если иное не указано специально. Также понятно, что сюда также включены подходящие активные метаболиты таких соединений в любой подходящей форме.
Метаболический синдром, также известный как синдром X, относится к общему клиническому расстройству, которое определяется по наличию увеличенных концентраций инсулина в ассоциации с другими расстройствами, включающими висцеральное ожирение, гиперлипидемию, дислипидемию, гипергликемию, гипертензию и, возможно, гиперурикемию и дисфункцию почек.
Выражение пролекарство относится к соединениям, которые представляют собой предшественники лекарства, которые после введения высвобождают лекарство ίη νίνο посредством некоторых химических или физиологических процессов (например, пролекарство приведено к физиологическому значению рН, или посредством действия ферментов превращается в желаемую форму лекарства). Примеры пролекарств при расщепляющем высвобождении соответствующей свободной кислоты и таких гидролизуемых формирующих сложные эфиры остатков соединений формулы I включают соединения, имеющие карбоксильную группировку, где свободный водород заменен на (С1-С4)алкил, (С2С7)алканоилоксиметил, 1-(алканоилокси)этил, имеющий 4-9 атомов углерода, 1-метил-1(алканоилокси)этил, имеющий 5-10 атомов углерода, алкоксикарбонилоксиметил, имеющий 3-6 атомов углерода, 1-(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий 4-7 атомов углерода, 1-метил-1(алкоксикарбонилокси)этил, имеющий 5-8 атомов углерода, №(алкоксикарбонил)аминометил, имеющий 3-9 атомов углерода, 1-Щ-(алкоксикарбонил)амино)этил, имеющий 4-10 атомов углерода, 3-фталидил, 4кротонолактонил, гамма-бутиролактон-4-ил, ди-Ы,№(С1-С2)алкиламино(С2-С3)алкил (такой как βдиметиламиноэтил), карбамоил-(С1-С2)алкил, ^№ди(С1-С2)алкилкарбамоил-(С1-С2)алкил и ппиперидино-, пирролидино- или морфолино(С2-С3)алкил, но не ограничиваются ими.
В следующих абзацах описаны примеры кольца(ец) для общих описаний колец, содержащихся здесь:
Термин 11С1 относится к возможно замещенному 5-, 6- или 7-членному насыщенному, частично насыщенному или ненасыщенному гетероциклическому кольцу, содержащему от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из азота, кислорода и серы; и включающий любую бициклическую группу, в которой любое из вышеописанных гетероциклических колец конденсировано с бензольным кольцом или другим гетероциклическим кольцом; и атом азота может находиться в окисленном состоянии, приводя к образованию формы Ν-оксида; и замещенному 0-3 независимыми заместителями.
Примеры 5-6-членных ароматических колец, возможно имеющих один или два гетероатома, независимо выбранные из кислорода, азота и серы, включают фенил, фурил, тиенил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, пиридинил, пиридазинил, пиримидинил и пиразинил.
Примеры частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5-8членных колец, возможно имеющих 1-4 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, включают циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил и фенил. Дополнительные примеры 5членных колец включают 2Н-пирролил, 3Н-пирролил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 1,3диоксоланил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, 2Н-имидазолил, 2-имидазолинил, имидазолидинил, пиразолил, 2-пиразолинил, пиразолидинил, изоксазолил, изотиазолил, 1,2-дитиолил, 1,3-дитиолил, 3Н-1,2оксатиолил, 1,2,3-оксадиазолил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3триазолил, 1,2,4-триазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 1,2,3,4-оксатриазолил, 1,2,3,5-оксатриазолил, 3Н-1,2,3диоксазолил, 1,2,4-диоксазолил, 1,3,2-диоксазолил, 1,3,4-диоксазолил, 5Н-1,2,5-оксатиазолил и 1,3оксатиолил.
Дополнительные примеры 6-членных колец включают 2Н-пиранил, 4Н-пиранил, пиридинил, пиперидинил, 1,2-диоксинил, 1,3-диоксинил, 1,4-диоксанил, морфолинил, 1,4-дитианил, тиоморфолинил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, пиперазинил, 1,3,5-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,2,3-триазинил, 1,3,5-тритианил, 4Н-1,2-оксазинил, 2Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,3-оксазинил, 6Н-1,2-оксазинил, 1,4оксазинил, 2Н-1,2-оксазинил, 4Н-1,4-оксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,4-оксазинил, орто-изоксазинил, пара-изоксазинил, 1,2,5-оксатиазинил, 1,2,6-оксатиазинил, 1,4,2-оксадиазинил и 1,3,5,2-оксадиазинил.
- 20 008928
Дополнительные примеры 7-членных колец включают азепинил, оксепинил и тиепинил.
Дополнительные примеры 8-членных колец включают циклооктил, циклооктенил и циклооктадиенил.
Примеры бициклических колец, состоящих из двух конденсированных частично насыщенных, полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5-6-членных колец, выбранных независимо, возможно имеющих 1-4 гетероатома, независимо выбранные из азота, серы и кислорода, включают индолизинил, индолил, изоиндолил, 3Н-индолил, 1Н-изоиндолил, индолинил, циклопента(Ь)пиридинил, пирано(3,4-Ь)пирролил, бензофурил, изобензофурил, бензо(Ь)тиенил, бензо(с)тиенил, 1Н-индазолил, индоксазинил, бензоксазолил, бензимидазолил, бензотиазолил, пуринил, 4Н-хинолизинил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, фталазинил, хиназолинил, хиноксалинил, 1,8-нафтиридинил, птеридинил, 7бицикло[4.2.0]окта-1,3,5-триенил, инденил, изоинденил, нафтил, тетралинил, декалинил, 2Н-1бензопиранил, пиридо(3,4-Ь)пиридинил, пиридо(3,2-Ь)пиридинил, пиридо(4,3-Ь)пиридинил, 2Н-1,3бензоксазинил, 2Н-1,4-бензоксазинил, 1Н-2,3-бензоксазинил, 4Н-3,1-бензоксазинил, 2Н-1,2бензоксазинил и 4Н-1,4-бензоксазинил.
Под алкенилом понимают неразветвленный ненасыщенный углеводород или разветвленный ненасыщенный углеводород. Примеры таких групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) представляют собой этенил, пропенил, бутенил, пентенил, гексенил и гептенил и все их изомерные формы и неразветвленные или разветвленные формы.
Под галогено понимают фторо, хлоро, бромо или иодо.
Под алкилом понимают неразветвленный насыщенный углеводород или разветвленный насыщенный углеводород. Примеры таких групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) представляют собой метил, этил, пропил, изопропил, бутил, втор-бутил, третичный бутил, пентил, изопентил, неопентил, третичный пентил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, 3-метилбутил, гексил, изогексил, гептил и октил. Этот термин также включает насыщенный углеводород (неразветвленный или разветвленный), где с каждого концевого углерода удален атом водорода.
Под алкокси понимают неразветвленный насыщенный алкил или разветвленный насыщенный алкил, связанный через окси. Примеры таких групп (предполагая, что обозначенная длина охватывает конкретный пример) представляют собой метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, третичный бутокси, пентокси, изопентокси, неопентокси, третичный пентокси, гексокси, изогексокси. гептокси и октокси.
Содержание атомов углерода в различных группировках, содержащих углеводороды, указывается префиксом, обозначающим минимальное и максимальное количество атомов углерода в группировке, то есть префикс С1-С, указывает на группировку, состоящую из атомов углерода в количестве от целого числа 1 до целого числа включительно. Таким образом, например, С1-Сзалкил относится к алкилу, состоящему из 1-3 атомов углерода включительно, или метилу, этилу, пропилу и изопропилу, и всем их изомерным формам и неразветвленным и разветвленным формам.
Под арилом понимают возможно замещенное 6-членное ароматическое кольцо, включающее полиароматические кольца. Примеры арила включают фенил, нафтил и бифенил.
Используемый здесь термин моно-Ν- или ди-Ы,М-(С1-Сх)алкил относится к (С1-Сх)алкильной группировке, выбранной независимо, когда она представляет собой ди-Н№(С'|-С',.:)алкил... (х относится к целым числам).
Понятно, что если карбоциклическая или гетероциклическая группировка может быть связана или иным образом присоединена к обозначенному субстрату посредством различных кольцевых атомов без указания конкретной точки присоединения, то рассматриваются все возможные точки или через атом углерода или, например, трехвалентный атом азота. Например, термин пиридил обозначает 2-, 3- или 4пиридил, термин тиенил обозначает 2- или 3-тиенил и так далее.
Ссылки (например в п.1) на указанный углерод в фразе указанный углерод возможно независимо моно-, ди- или тризамещен галогено, указанный углерод возможно монозамещен гидрокси, указанный углерод возможно монозамещен оксо относится к каждому из углеродов в углеродной цепи, включая соединяющий углерод.
Некоторые используемые здесь переменные в формулах могут оказываться среди других переменных и, таким образом, связывают одну переменную с другой, так что переменная оказывается между и, таким образом, связывает переменные Е и А в формуле I. Такие переменные как ^ определены некоторыми группировками, которые имеют связь на каждом конце группировки. Предполагается, что эти группировки можно читать и, таким образом, встраивать в формулу в соответствующую позицию или слева направо, или справа налево. Таким образом, обе ориентации этих группировок включены в объем настоящего изобретения.
Выражение фармацевтически приемлемая соль относится к нетоксичным анионным солям, содержащим анионы, таким как хлорид, бромид, иодид, сульфат, бисульфат, фосфат, ацетат, малеат, фумарат, оксалат, лактат, тартрат, цитрат, глюконат, метансульфонат и 4-толуол-сульфонат, но не ограничивается ими. Это выражение также относится к нетоксичным катионным солям, таким как соль натрия, калия, кальция, магния, аммония или протонированного бензатина (Ν,Ν'-дибензилэтилендиамин), холи
- 21 008928 на, этаноламина, диэтаноламина, этилендиамина, мегламина (Ν-метилглюкамин), бенетамина (Νбензилфенэтиламин), пиперазина или трометамина (2-амино-2-гидроксиметил-1,3-пропандиол), но не ограничивается ими.
Используемые здесь выражения реакционно-инертный растворитель и инертный растворитель относятся к растворителю или их смеси, которая не взаимодействует с исходными веществами, реактивами, промежуточными соединениями или пролекарствами таким образом, который отрицательно повлиял бы на выход желаемого продукта.
Обычному специалисту-химику понятно, что некоторые соединения по настоящему изобретению содержат один или более чем один атом, который может находиться в определенной стереохимической или геометрической конфигурации, приводя к образованию стереоизомеров и конфигурационных изомеров. Все такие изомеры и их смеси включены в настоящее изобретение. Гидраты и сольваты соединений по настоящему изобретению также включены.
В настоящее изобретение также включены изотопно-меченные соединения, которые структурно идентичны описанным здесь соединениям, но за исключением того, что один или более чем один атом заменен на атом, имеющий атомную массу или массовое число, отличающееся от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по настоящему изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О,358, 18Р и 36С1, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов находятся в объеме данного изобретения. Некоторые изотопно-меченные соединения по настоящему изобретению, например, соединения, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, полезны в анализах тканевого распределения лекарства и/или субстрата. Меченные тритием, то есть 3Н, и углерод-14, то есть 14С изотопы являются особенно предпочтительными из-за легкости их получения и обнаружения. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, то есть 2Н, может обеспечить определенные терапевтические преимущества, являющиеся результатом большей метаболической стабильности, например увеличение периода полувыведения ίη νινο или уменьшение потребности в дозе и, следовательно, в некоторых случаях может быть предпочтительным. Изотопномеченные соединения по настоящему изобретению и их пролекарства, как правило, могут быть получены путем осуществления известных способов или способов, на которые ссылаются, и путем замещения изотопно-немеченного реактива на легкодоступный изотопно-меченный реактив.
Все патенты и заявки на патенты, на которые здесь ссылаются, включены сюда путем ссылки.
ДТТ обозначает дитиотреитол. ДМСО обозначает диметилсульфоксид. ЭДТА обозначает этилендиаминтетрауксусную кислоту.
Подробное описание изобретения
В общем, соединения по настоящему изобретению могут быть получены с использованием способов, которые включают способы, аналогичные способам, известным в области химии, в частности, в свете содержащегося здесь описания. Некоторые способы получения соединений по настоящему изобретению предложены как дополнительные характеристики данного изобретения и иллюстрируются следующими схемами реакций. Другие способы описаны в экспериментальном разделе.
В качестве исходного замечания, при получении соединений формулы I следует отметить, что для некоторых способов получения, полезных при получении описанных здесь соединений, может потребоваться защита удаленной функциональной группы (например, первичного амина, вторичного амина, карбоксила в предшественниках формулы I). Потребность в такой защите изменяется в зависимости от природы удаленной функциональной группы и условий способов получения и может быть легко определена специалистом в данной области техники. Применение таких способов введения защиты/удаления защиты также находится в пределах обычных навыков в данной области техники. Общее описание защитных групп и их применение смотри в Т. V. Огеепе, Ρτοΐβοίίνβ Отоирк в Огдашс ЗупШемк, ίο1ιη\νί1ον & δοηκ, Хеи ΥογΓ 1991.
Например, в представленных ниже схемах реакций некоторые соединения формулы I содержат функциональные группы первичных аминов или карбоновой кислоты, которые могут препятствовать реакциям в других областях молекулы если остаются незащищенными. Соответственно, такие функциональные группы могут быть защищены при помощи соответствующей защитной группы, которая может быть удалена на последующей стадии. Подходящие защитные группы для амина и карбоновой кислоты включают защитные группы, обычно используемые в пептидном синтезе (такие как Ν-третбутоксикарбонил, бензилоксикарбонил и 9-флуоренилметиленоксикарбонил для аминов и низший алкил или бензиловый эфир для карбоновых кислот), которые обычно не являются химически реакционноспособными в описанных условиях реакции, и, как правило, могут быть удалены без химического изменения другой функциональной группы в соединении формулы I.
- 22 008928
Схема I
В соответствии с реакционной схемой I, желаемые соединения формулы I, где X представляет собой -В-СЩ'К2)^, т=п=1, V представляет собой метилен, Υ представляет собой метилен, Р, С, К1, В2, А, и Е являются такими, как описано выше, В представляет собой О, Ζ представляет собой карбоксил и пиперидинильное кольцо замещено в 3-положении фенильным кольцом (представленным как соединения формулы II), получают путем ацилирования соответствующих соединений формулы III хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом, изоцианатом или карбоновой кислотой; или путем обработки соответствующих соединений формулы III спиртом и карбонилдиимидазолом; или путем алкилирования соответствующих соединений формулы III алкилгалогенидом; с последующим гидролизом получающегося в результате соединения формулы II, где Ζ представляет собой СО2Р2 и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила (см. Сгеепе, как было цитировано выше), с получением соответствующей карбоновой кислоты. В качестве альтернативы, гидролиз можно пропустить, когда эфир представляет собой подходящее пролекарство для карбоновой кислоты.
Как правило, желаемые соединения формулы III ацилируют соответствующим хлорангидридом карбоновой кислоты или соответствующим сульфонилхлоридом в реакционно-инертном растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин, при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 50°С, как правило температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 6 до приблизительно 18 ч; соответствующим изоцианатом в реакционно-инертном растворителе, таком как толуол, в присутствии основания третичного амина, такого как основание Ханига (Нишд), при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 150°С, как правило температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 6 до приблизительно 18 ч; или соответствующей карбоновой кислотой в реакционно-инертном растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии карбодиимида (например, гидрохлорида 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида), при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 50°С, как правило температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 6 до приблизительно 24 ч. В качестве альтернативы желаемые соединения формулы III ацилируют активированным комплексом, полученным в результате взаимодействия соответствующего спирта с карбонилдиимидазолом (полученным в реакционно-инертном растворителе, таком как толуол, при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 130°С, как правило температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч) в реакционно-инертном рас
- 23 008928 творителе, таком как толуол, в присутствии катализатора, такого как 4-диметиламинопиридин, при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 130°С, как правило температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч. Желаемые соединения формулы III алкилируют соответствующим алкилгалогенидом в полярном растворителе, таком как диметилформамид, в присутствии основания, такого как литий-диизопропиламин, при температуре от приблизительно -80 до 50°С, в течение от приблизительно 6 до приблизительно 18 ч. Эфирная группировка может быть гидролизована в водном спиртовом растворителе, таком как смесь метанол/вода, основанием, таким как карбонат калия, при температуре от приблизительно 40 до приблизительно 80°С, предпочтительно температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч, с получением соединений формулы II. В качестве альтернативы, защитная группа Р в некоторых случаях может быть удалена путем гидрирования (или гидрирования с переносом), предпочтительно при атмосферном давлении, над катализатором, таким как 10% палладий на углероде, в полярном растворителе, таком как метанол, при температуре окружающей среды в течение периода от 1 до 24 ч.
Желаемые соединения формулы III, где Б, С, Я1 и Я2 являются такими, как описано выше, и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, получают путем алкилирования соответствующих соединений формулы IV с последующим введением защиты получающейся в результате карбоксильной группы, если необходимо, и затем удаления защитной группы амина Р1. Как правило, соединение формулы IV комбинируют с соответствующим алкилгалогеноалкилкарбоксилатом в присутствии основания, такого как карбонат цезия, в полярном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 100°С, как правило температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч. В качестве альтернативы, соединение формулы IV может быть комбинировано с соответствующим трихлоралкилкарбинолом (например, хлоретоном) в соответствующем кетонном растворителе (например, ацетоне) в присутствии сильного основания, такого как гидроксид натрия, при температуре от приблизительно -20 до приблизительно 60°С, как правило температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 6 до приблизительно 24 ч. Получающиеся в результате соединения, имеющие карбоксильную группу, могут быть защищены (например, защитной группой Р2) путем смешивания с соответствующим алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от приблизительно 15 до приблизительно 100°С, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч, или путем смешивания с соответствующим спиртом в качестве растворителя в присутствии каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 120°С, предпочтительно при температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. Защитная группа амина (Р1) может быть удалена путем обработки кислотой, такой как трифторуксусная кислота, в реакционно-инертном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 50°С, как правило температуре окружающей среды, в течение менее чем 1 ч, предпочтительно 30 мин, когда защитная группа Р1 представляет собой, например, трет-бутилкарбонат.
Желаемые соединения формулы IV, где Б и С являются такими, как описано выше, и Р1 представляет собой известную защитную группу амина, получают путем деметилирования с последующим, если необходимо, введением защиты получающегося в результате амина соответствующих соединений формулы-У. Как правило, соединение формулы V комбинируют с сильной протонной кислотой, такой как 48% бромоводородная кислота, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 150°С, предпочтительно температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 6 ч, предпочтительно 3. Получающиеся в результате соединения, имеющие аминную группу, могут быть защищены путем смешивания с ди-трет-бутилкарбонатом в присутствии основания, такого как бикарбонат натрия, в полярном растворителе, таком как смесь тетрагидрофуран/вода, при температуре от приблизительно 15 до приблизительно 100°С, предпочтительно температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 30 мин до приблизительно 6 ч.
Желаемые соединения формулы V, где Б и С являются такими, как описано выше, получают путем сочетания Сузуки соответствующих соединений формулы VI с последующим восстановлением. Как правило, соединение формулы VI комбинируют с соответствующим диэтилпиридилбораном в реакционноинертном растворителе, таком как толуол, в присутствии водного основания, такого как карбонат натрия, и катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) в этаноле при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 120°С, как правило температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 3 до приблизительно 18 ч. Получающийся в результате метокси-замещенный 3-фенилпиридин затем восстанавливают путем гидрирования, предпочтительно, при 55 фунт/кв. дюйм (379225 Па) над катализатором, таким как оксид платины (IV), в полярном протонном растворителе, таком как уксусная кислота, при температуре окружающей среды в течение промежутка времени от 1 до 18 ч, предпочтительно 6 ч. Соединения формулы VI имеются в продаже и/или могут быть получены с использованием имеющихся в литературе способов, которые будут известны и доступны специалисту в области органического синтеза.
- 24 008928
В соответствии с реакционной схемой II, желаемые соединения формулы I, где X представляет собой -Β-Ο(Κ!Κ2)-Ζ, т=п=1, один из V и Υ представляет собой метилен, а другой карбонил, Е, 6, Я1, Я2, А, А и Е являются такими, как описано выше, В представляет собой О, Ζ представляет собой карбоксил и пиперидинильное кольцо замещено в 3-положении фенильным кольцом (представленным как соединения формулы VII), получают путем ацилирования соответствующих соединений формулы III хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом или изоцианатом; или путем обработки соответствующих соединений формулы VIII спиртом и карбонилдиимидазолом; или путем алкилирования соответствующих соединений формулы VIII алкилгалогенидом; с последующим возможным гидролизом получающегося в результате соединения для удаления защитной группы карбоксила Р2 (см. Огеепе, как было цитировано выше), с получением соответствующей карбоновой кислоты. В качестве альтернативы, гидролиз можно пропустить, когда эфир представляет собой подходящее пролекарство для карбоновой кислоты. Как правило, эта реакция может быть осуществлена в соответствии с тем, как описано выше на схеме I для получения соединений формулы II, хотя в реакциях ацилирования может потребоваться более сильное основание (например, литий-диизопропиламин).
Желаемые соединения формулы VIII, где Е, О, К1 и К2 являются такими, как было описано выше, и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены путем деметилирования соответствующих соединений формулы IX с последующим алкилированием получающегося в результате фенола и, если необходимо, введением защиты карбоксильной группы. Как правило, эта реакция может быть осуществлена в соответствии с тем, как описано выше на схеме I для получения соединений формулы IV и III, хотя не требуется никакой защиты функциональной группы амида.
Желаемые соединения формулы IX, где Е и О являются такими, как описано выше, имеющие 5фенил-2-пиперидоновое ядро, могут быть получены путем восстановления соответствующих соединений формулы X с сопутствующей внутримолекулярной циклизацией получающейся в результате аминокарбоксилатной группировки. Как правило, соединения формулы X комбинируют с восстановителем, таким как водород, и катализатором, таким как никель Ренея, предпочтительно при давлении 55 фунт/кв. дюйм
- 25 008928 (379225 Па) в полярном растворителе, таком как смесь метанол/аммиак, при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 150°С, предпочтительно температуре окружающей среды, в течение промежутка времени от приблизительно 6 до приблизительно 18 ч. Соединения, аналогичные соединениям формулы IX, но которые имеют 3-фенил-2-пиперидоновое ядро, могут быть получены в соответствии с тем, как описано выше, за исключением того, что нитрильная и эфирная группировки в соединении формулы X переносят с использованием способов, известных специалисту в области органического синтеза.
Желаемые соединения формулы X, где Р и С являются такими, как описано выше, получают путем взаимодействия Майкла соответствующего метоксибензилнитрила (представленного в виде соединений формулы XI, где Р и С являются такими, как описано выше) с акрилатным производным. Как правило, соединение формулы XI комбинируют с метилакрилатом и обрабатывают основным каталитическим раствором, таким как метоксид натрия, при температуре от приблизительно -10°С до приблизительно 50°С, что поддерживается путем внешнего охлаждения. Соединения формулы VI имеются в продаже и/или могут быть получены с использованием имеющихся в литературе способов, которые будут известны и доступны специалисту в области органического синтеза.
Схема III
III (5) III (X)
Желаемые соединения формулы I, где X представляет собой -Β-Ο(Κ!Κ2)-Ζ, т=п=1, V представляет собой метилен, Υ представляет собой метилен, Р, С, К1, К2, А, и Е являются такими, как описано выше, В представляет собой О, Ζ представляет собой карбоксил и пиперидинильное кольцо замещено в 3положении фенильным кольцом (представленным как соединения формулы II на схеме I), могут быть получены с использованием более короткого пути, чем описанный на схеме I, и в оптически чистой фор
- 26 008928 ме, как представлено на схеме III.
Если желательно, на схеме III, соединения формулы III, где Е, 6, К1 и К2 являются такими, как описано выше, и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены в оптически чистой форме путем кристаллизации через образование соли с оптически чистой кислотой. Как правило, соединение формулы III комбинируют с Ь-винной кислотой в присутствии растворителя, такого как этанол или смесь тетрагидрофуран/вода, разделяют диастереоизомеры путем фракционной кристаллизации с последующей нейтрализацией для разрушения соли с получением одного из соответствующих чистых энантиомеров соединений формулы III на схеме III. В качестве альтернативы, для получения другого энантиомера соединений формулы III на схеме III можно использовать Ό-изомер винной кислоты. Предпочтительная группа Р2 представляет собой метил. В качестве альтернативы, соединения формулы III (8) и III (К) могут быть получены из соединений формулы III путем разделения с использованием способов хиральной хроматографии, известных из уровня техники. Например, соединения формулы III (8) и III (К) могут быть получены из соединений формулы III путем разделения с использованием хроматографии с имитируемым движущимся слоем.
Желаемые соединения формулы III, где Е, С, К1 и К2 являются такими, как описано выше, и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены путем восстановления соответствующих соединений формулы XIX. Как правило, соединение формулы XIX восстанавливают путем гидрирования, предпочтительно при давлении 55 фунт/кв. дюйм (379225 Па) над катализатором, таким как оксид платины (IV) или Ρί/С, в кислой среде, такой как уксусная кислота, или кислота (такая как НС1 или Н28О4), в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 60°С, в течение промежутка времени от приблизительно 1 до приблизительно 18 ч; предпочтительно это восстановление осуществляют с использованием Ρί/С в водн. НС1 в метаноле при 50°С в течение двух часов.
Желаемые соединения формулы XIX, где Е, С, К1 и К2 являются такими, как описано выше, и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, получают путем алкилирования соответствующих соединений формулы XX с последующей защитой получающейся в результате карбоксильной группы, если необходимо. Как правило, соединение формулы XX комбинируют с соответствующим алкилгалогеноалкилкарбоксилатом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в полярном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 120°С, как правило 95°С, в течение от приблизительно 2 до приблизительно 18 ч. Предпочтительная защитная группа Р2 представляет собой метил. В качестве альтернативы, соединение формулы XX может быть комбинировано с соответствующим трихлоралкилкарбинолом (например, хлоретоном) в соответствующем кетонном растворителе (например, ацетоне) в присутствии сильного основания, такого как гидроксид натрия, при температуре от приблизительно -20 до приблизительно 60°С, как правило температуре окружающей среды, в течение от приблизительно 6 до приблизительно 24 ч. Получающиеся в результате соединения, имеющие карбоксильную группу, могут быть защищены путем смешивания с соответствующим алкилгалогенидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от приблизительно 15 до приблизительно 100°С, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч, или путем смешивания с соответствующим спиртом в качестве растворителя в присутствии каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 120°С, предпочтительно при температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч.
Желаемые соединения формулы XX, где Е и С являются такими, как описано выше, получают путем сочетания Сузуки соответствующих соединений формулы XXI и формулы XXII, которые имеются в продаже или могут быть получены с использованием описанных в литературе способов. Как правило, соединение формулы XXI комбинируют с соответствующим диэтилпиридилбораном (представленном в виде формулы XXII) в реакционно-инертном растворителе, таком как толуол, в присутствии водного основания, такого как карбонат натрия, и катализатора, такого как тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) в этаноле при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 120°С, как правило температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 3 до приблизительно 18 ч.
Следует понимать, что оптически чистые соединения формулы I могут быть получены с использованием альтернативных способов, отличающихся от способов, описанных выше, и известных специалисту в данной области техники. Некоторые соединения формулы I по данному изобретению или промежуточные соединения в их синтезе имеют асимметрические атомы углерода, и, таким образом, представляют собой энантиомеры или диастереоизомеры. Диастереоизомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные диастереоизомеры на основе их физико-химических различий с использованием способов, известных из уровня техники, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены, например, с использованием способов хиральной ВЭЖХ или превращения энантиомерной смеси в диастереоизомерную смесь путем реакции с соответствующим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереоизомеров и превращения (например, гидролиза) отдельных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, энантиомерная смесь соединений формулы I или промежуточных соединений при их синтезе, в которых
- 27 008928 содержится кислотная или основная группировка, может быть разделена на соответствующие чистые энантиомеры путем образования диастереоизомерной соли с оптически чистым хиральным основанием или кислотой (например, 1-фенилэтиламин или винная кислота) и разделения диастереоизомеров путем фракционной кристаллизации с последующей нейтрализацией для разрушения соли, таким образом, получая соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включающие диастереоизомеры, энантиомеры и их смеси, рассматриваются как часть данного изобретения. Кроме того, некоторые соединения по данному изобретению представляют собой атропизомеры (например, замещенные биарилы) и рассматриваются как часть данного изобретения.
Получение соединений формулы I, где X представляет собой -В-С(Я1Я2)-2, Р, С, Я1, Я2, А, А и Е являются такими, как описано выше, В представляет собой О, и Ζ представляет собой карбоксил, с другими перестановками т, η, V и Υ может быть осуществлено с использованием способов, похожих на способы, указанные в вышеприведенных схемах.
1. удаление Р1
2. А·.
νν он
3.удаление Р2 или или
XV С1Вг. I
Α—Ν— С— О когда Ψ=ΝΗ и Е=СО
(СН2)т
Схема IV
В соответствии со схемой IV, желаемые соединения формулы I, где X представляет собой -ВС^Я2)^, т, η, V, Υ, Р, С, Я1, Я2, А, А и Е являются такими, как описано выше, В представляет собой 8, и Ζ представляет собой карбоксил (представленный в виде соединений формулы XXIII), могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXIV путем удаления защитной группы амина Р1 с последующим ацилированием хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом или изоцианатом; или путем обработки спиртом и карбонилдиимидазолом; или путем алкилирования алкилгалогенидом; с последующим возможным гидролизом получающегося в результате соединения для удаления защитной группы карбоксила Р2 (см. Сгеепе, как было цитировано выше), с получением соответствующей
- 28 008928 карбоновой кислоты. В качестве альтернативы, гидролиз можно пропустить, когда эфир представляет собой подходящее пролекарство для карбоновой кислоты. Как правило, эти реакции могут быть осуществлены в соответствии с тем, как описано выше на схеме I для получения соединений формулы II.
Желаемые соединения формулы XXIV, где т, η, Υ, V, Р, С, К1 и К2 являются такими, как описано выше, и Р1 и Р2 представляют собой известные защитные группы, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXV путем удаления защиты тиофенола с последующим алкилированием. Как правило, соединение формулы XXV комбинируют с основанием, таким как гидроксид натрия, в полярном протоонном растворителе, таком как метанол, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 150°С, предпочтительно температуре дефлегмации, как правило в течение промежутка времени от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч. Получающийся в результате тиофенол затем алкилируют в соответствии с тем, как описано выше на схеме I для получения соединений формулы III.
Желаемые соединения формулы XXV, где т, η, Υ, V, Р и С являются такими, как описано выше, Р представляет собой известную защитную группу амина и Ас представляет собой ацетил, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXVI путем катализируемого фазовым переносом ароматического нуклеофильного замещения. Как правило, соединение формулы XXVI комбинируют с катализатором фазового переноса, таким как трис[2-(2-метоксиэтокси)этил]амин (ΤΏΑ-1) и нуклеофилом, таким как тиоацетат калия, в неполярном растворителе, таком как толуол, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 150°С, предпочтительно температуре дефлегмации, как правило в течение промежутка времени от приблизительно 12 до приблизительно 24 ч.
Желаемые соединения формулы XXVI, где т, η, Υ, V, Р и С являются такими, как описано выше, Р1 представляет собой известную защитную группу амина и ТТО представляет собой трифлат, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXVII путем трифлатирования. Как правило, соединение формулы XXVII (которое получают, например, как соединение формулы IV на схеме I) комбинируют с ангидридом трифторметансульфоновой кислоты и основанием, таким как пиридин, в неполярном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от приблизительно -80 до приблизительно температуры окружающей среды, предпочтительно 0°С, как правило в течение промежутка времени от приблизительно 1 до приблизительно 5 ч.
Если желательно, фенилсульфанильные соединения формулы XXIII могут быть окислены до соответствующих фенилсульфинильных или фенилсульфонильных соединений путем обработки окислителем, таким как мета-хлорпероксибензойная кислота, в реакционно-инертном растворителе, таком как дихлорметан, при температуре приблизительно -78°С для получения сульфоксида и температуре от приблизительно 0 до приблизительно 25°С для получения сульфона, в течение промежутка времени от приблизительно 1 до приблизительно 6 ч.
Схема V
В соответствии с реакционной схемой V, желаемые соединения формулы I, где X представляет собой Ζ, т=п=1, V представляет собой метилен, Υ представляе собой метилен, Р, С, Α, и Е являются такими, как описано выше, Ζ представляет собой карбоксил и пиперидинильное кольцо замещено в 3
- 29 008928 положении фенильным кольцом (представленным в виде соединений формулы XXVIII), могут быть получены путем ацилирования соответствующих соединений формулы XXIX хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом, изоцианатом или карбоновой кислотой; или путем обработки соответствующих соединений формулы XXIX спиртом и карбонилдиимидазолом; или путем алкилирования соответствующих соединений формулы XXIX алкилгалогенидом; с последующим гидролизом получающегося в результате соединения формулы XXVIII, где карбоксильная группа защищена известной защитной группой карбоксила (см. Огеепе, как было цитировано выше), с получением соответствующей карбоновой кислоты. В качестве альтернативы, гидролиз можно пропустить, когда эфир представляет собой подходящее пролекарство для карбоновой кислоты. Как правило, эти реакции могут быть осуществлены в соответствии с тем, как описано выше на схеме I для получения соединений формулы II.
Желаемые соединения формулы XXIX, где Р и О являются такими, как описано выше и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены путем восстановления соответствующих соединений формулы XXX с последующим разделением для получения энантиомерно чистого вещества. Как правило, восстановление и разделение могут быть осуществлены в соответствии с тем, как описано выше для получения соединений формулы III, как было описано на схеме III.
Желаемые соединения формулы XXX, где Р и О являются такими, как описано выше и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены путем сочетания Сузуки соответствующих соединений формулы XXXI, где Р и О являются такими, как описано выше и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, и соединений формулы XXXII, которые имеются в продаже или могут быть получены с использованием описанных в литературе способов. Как правило, эта реакция может быть осуществлена в соответствии с тем, как описано выше для получения соединений формулы XX на схеме III.
Схема VI (СН2)т
XXXVIII (СН2)т
СНО
В соответствии с реакционной схемой VI, желаемые соединения формулы I, где X представляет собой -В-С(ЙК2)^, т, η, V, Υ, Р, О, К1, К2, А, и Е являются такими, как описано выше, В представляет собой метилен, и Ζ представляет собой карбоксил (представленный в виде соединений формулы XXXIII), могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXXIV путем удаления защитной группы амина Р1 с последующим ацилированием хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом или изоцианатом; или путем обработки спиртом и карбонилдиимидазолом; или путем ал килирования алкилгалогенидом; с последующим возможным гидролизом получающегося в результате соединения для удаления защитной группы карбоксила Р2 (см. Огеепе, как было цитировано выше), с получением соответствующей карбоновой кислоты. В качестве альтернативы, гидролиз можно пропус
- 30 008928 тить, когда эфир представляет собой подходящее пролекарство для карбоновой кислоты. Как правило, эти реакции могут быть осуществлены в соответствии с тем, как описано выше на схеме I для получения соединений формулы II.
Желаемые соединения формулы XXXIV, где т, п, Υ, V, Р, С и В2 являются такими, как описано выше, В1 представляет собой -(С1-С4)алкил или (С3-С6)циклоалкил, и Р1 и Р2 представляют собой известные защитные группы, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXXV путем алкилирования. Как правило, соединение формулы XXXV обрабатывают сильным основанием, таким как гексаметилдисилазид лития, в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, предпочтительно при приблизительно -78°С, в течение промежутка времени от прибилизтельно 30 мин до приблизительно 3 ч. Затем добавляют соответствующий алкилирующий агент, такой как алкил- или циклоалкилбромид или -иодид, и реакции дают возможность протекать в течение приблизительно от 1 до 24 ч при температуре от приблизительно -78 до приблизительно 25°С.
В качестве альтернативы, желаемые соединения формулы I, где X представляет собой -В-С(В!В2)^, т, п, V, Υ, Р, С, В2, А, и Е являются такими, как описано выше, В1 представляет собой водород, В представляет собой метилен, и Ζ представляет собой карбоксил (представленный в виде соединений формулы XXXIII), могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXXV путем удаления защитной группы амина Р1 с последующим ацилированием хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом или изоцианатом; или путем обработки спиртом и карбонилдиимидазолом; или путем алкилирования алкилгалогенидом; с последующим возможным гидролизом получающегося в результате соединения для удаления защитной группы карбоксила Р2 (см. Сгеепе, как было цитировано выше), с получением соответствующей карбоновой кислоты. В качестве альтернативы, гидролиз можно пропустить, когда эфир представляет собой подходящее пролекарство для карбоновой кислоты. Как правило, эти реакции могут быть осуществлены в соответствии с тем, как описано выше на схеме I для получения соединений формулы II.
Желаемые соединения формулы XXXV, где т, п, Υ, V, Р, С и В2 являются такими, как описано выше, Р1 представляет собой известную защитную группу амина, Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXXVI путем восстановления. Как правило, соединение формулы XXXVI гидрируют в присутствии подходящего катализатора, такого как палладий на углероде 5-10 мас.% при давлении водорода 15-55 фунт/кв. дюйм (103425-379225 Па), предпочтительно, 55 фунт/кв. дюйм (379225 Па), в течение промежутка времени от приблизительно 2 до приблизительно 24 ч. В качестве альтернативы, восстановление может быть осуществлено в подходящем спиртовом растворителе, предпочтительно метаноле, в присутствии металлического магния, который растворяется в процессе реакции. В этих условиях восстановление может сопровождаться трансэтерификацией спиртовым растворителем. Это изменение, как правило, не влияет на выход последующей реакции.
Желаемые соединения формулы XXXVI, где т, п, Υ, V, Р, С и В2 являются такими, как описано выше, Р1 представляет собой известную защитную группу амина, и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXXVII путем реакции Виттига-Хорнера. Как правило, соединение формулы XXXVII добавляют к реактиву Виттига-Хорнера, получаемому путем нагревания эфира 2-дифенилфосфиноил-2-алкоксиуксусной кислоты и хлордифенилфосфина в реакционно-инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, с основанием, таким как гидрид натрия, при температуре от приблизительно -78°С до комнатной температуры, и получающуюся в результате смесь при необходимости доводят до температуры дефлегмации в течение промежутка времени, составляющего приблизительно 10-60 мин.
Желаемые соединения формулы XXXVII, где т, п, Υ, V, Р и С являются такими, как описано выше, Р представляет собой известную защитную группу амина, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXXVIII (получение которых описано в предшествующих схемах, см., например, схему V, где получают соединение формулы XXIX, и которое может быть защищено с использованием описанных здесь способов) путем восстановления. Как правило, соединение формулы XXXVIII подвергают взаимодействию с восстановителем, таким как гидрид диизобутилалюминия, в апротонном растворителе, таком как толуол, при температуре от -78°С до температуры окружающей среды, предпочтительно -78°С. В некоторых случаях, соединения формулы XXXVIII могут быть перевосстанавлены до соответствующего спирта, который может быть окислен до соответствующих соединений формулы XXXVII путем обработки соответствующим окислителем, таким как диоксид марганца, в подходящем инертном растворителе, таком как диэтиловый эфир, в течение промежутка времени, составляющего от приблизительно 1 до приблизительно 12 ч, при комнатной температуре, или комбинацией оксалилхлорида и диметилсульфоксида в типичных окислительных условиях по Сверну.
- 31 008928
Схема VII (СН2)т
XX XXIII
XXXIX
ХХХХП (СН2)т
На реакционной схеме VII предложен альтернативный способ получения желаемых соединений формулы I, где X представляет собой -Β-Ο(Κ!Κ2)-Ζ, т, п, V, Υ, Р, С, А, и Е являются такими, как описано выше, К1 представляет собой Н, К2 является таким, как описано выше, где первый атом углерода цепи заменен на атом кислорода, В представляет собой метилен, и Ζ представляет собой карбоксил (представленный в виде соединений формулы XXXIX), из соответствующих соединений формулы ХХХХ путем гидролиза амида с получением соответствующей карбоновой кислоты. Возможно, гидролиз можно пропустить, когда амид представляет собой подходящее пролекарство для карбоновой кислоты.
Желаемые соединения формулы ХХХХ, где т, п, V, Υ, Р, С, А, и Е являются такими, как описано выше, К1 представляет собой Н, К2 является таким, как описано выше, где первый атом углерода цепи заменен на атом кислорода, и РН представляет собой фенил, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXXXI путем удаления защитной группы амина Р1 с последующим ацилированием хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом или изоцианатом; или путем обработки спиртом и карбонилдиимидазолом; или путем алкилирования алкилгалогенидом. Как правило, эти реакции могут быть осуществлены в соответствии с тем, как описано на схеме I для получения соединений формулы II.
Желаемые соединения формулы XXXXI, где т, п, V, Υ, Р и С являются такими, как описано выше, К1 представляет собой Н, К2 является таким, как описано выше, где первый атом углерода цепи заменен на атом кислорода, Р1 представляет собой защитную группу амина, и РН представляет собой фенил, могут быть получены из соответствующего соединения формулы ХХХХП путем восстановления. Как правило, соединение формулы ХХХХП ацилируют, например уксусным ангидридом, в присутствии основа ния, такого как пиридин, с последующим гидрированием в реакционно-инертном растворителе с катализатором, таким как палладий на углероде, или путем гидрирования с переносом с использованием формиата аммония в дефлегмируемом метаноле в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде, в реакционно-инертном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 80°С, как правило от приблизительно 25 до приблизительно 50°С.
- 32 008928
В качестве альтернативы, соответствующий тионокарбонат может быть получен с использованием арилхлортионоформиата в присутствии основания, такого как пиридин, с последующим восстановлением гидридом три-н-бутилолова в реакционно-инертном растворителе, таком как толуол, в присутствии радикального инициатора, такого как азобисизобутиронитрил, при повышенной температуре, как правило составляющей от приблизительно 80 до приблизительно 110°С.
Желаемые соединения формулы ХХХХП, где т, п, V, Υ, Е и О являются такими, как описано выше, К1 представляет собой Н, К2 является таким, как описано выше, где первый атом углерода цепи заменен на атом кислорода, Р1 представляет собой защитную группу амина, и РН представляет собой фенил, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXXVII (полученных в соответствии с тем, как описано на схеме VI) путем альдольной конденсации. Как правило, соединение формулы XXXVII обрабатывают желаемым 4-бензил-3-алкоксиацетилоксазолидин-2-оном в присутствии трифлата ди-н-бутилбора в условиях, описанных Ни1ш е! а1 (I. Меб. СНет., 1996, 39, 3897). При соответствующем выборе энантиомерно чистого хирального вспомогательного вещества можно контролировать абсолютную конфигурацию двух новых хиральных центров.
В еще одном аспекте схемы VII желаемые соединения формулы I, где X представляет собой -ВС(К!К2)^, т, п, V, Υ, Е, О, А, А и Е являются такими, как описано выше, К1 представляет собой Н, К2 является таким, как описано выше, где первый атом углерода цепи заменен на атом серы, В представляет собой метилен, и Ζ представляет собой карбоксил (представленный в виде соединений формулы XXXIX), могут быть получены путем удаления защиты соединений формулы ХХХХШ путем удаления защитной группы амина Р1 с последующим ацилированием хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом или изоцианатом; или путем обработки спиртом и карбонилдиимидазолом; или путем алкилирования алкилгалогенидом; с последующим возможным гидролизом получающегося в результате соединения для удаления защитной группы карбоксила Р2 (см. Огеепе, как было цитировано выше), с получением соответствующей карбоновой кислоты. В качестве альтернативы, гидролиз можно пропустить, когда эфир представляет собой подходящее пролекарство для карбоновой кислоты. Как правило, эти реакции могут быть осуществлены в соответствии с тем, как описано выше на схеме I для получения соединений формулы II.
Желаемые соединения формулы ХХХХШ, где т, п, V, Υ, Е и О являются такими, как описано выше, К1 представляет собой Н, К2 является таким, как описано выше, где первый атом углерода цепи заменен на атом серы, Р1 представляет собой известную защитную группу амина и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXXXIV путем замещения 8Ν2 по группе мезилокси тиолят-анионом. Как правило, соединение формулы XXXXIV обрабатывают алкил- или арилмеркаптаном в присутствии подходящего основания, такого как гидроксид калия или трет-бутоксид, в реакционно-инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 50°С, как правило приблизительно 25°С.
Желаемые соединения формулы XXXXIV, где т, п, V, Υ, Е и О являются такими, как описано выше, Р1 представляет собой известную защитную группу амина, и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXXXV путем мезилирования. Как правило, соединение формулы XXXXV обрабатывают подходящим мезилирующим агентом, таким как метансульфоновый ангидрид или метансульфонилхлорид, в присутствии подходящего основания, такого как пиридин, в реакционно-инертном растворителе, таком как пиридин, тетрагидрофуран или диметилформамид, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 50°С, как правило приблизительно 25°С.
Желаемые соединения формулы XXXXV, где т, п, V, Υ, Е и О являются такими, как описано выше, Р1 представляет собой известную защитную группу амина, и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXXXVI путем восстановления. Как правило, соединение формулы XXXXVI гидрируют в реакционно-инертном растворителе с использованием катализатора, такого как палладий на углероде, или путем гидрирования с переносом с использованием формиата аммония в дефлегмируемом метаноле в присутствии катализатора, такого как палладий на углероде, в реакционно-инертном растворителе, таком как метанол или этанол, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 80°С, как правило от приблизительно 25 до приблизительно 50°С.
Желаемые соединения формулы XXXXVI, где т, п, V, Υ, Е и О являются такими, как описано выше, Р1 представляет собой известную защитную группу амина, и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXXVII (полученных в соответствии с тем, как описано на схеме VI) путем конденсации Дарзана. Как правило, соединение формулы XXXVII подвергают взаимодействию с подходящим α-галогеноэфиром, таким как этил-2-хлорацетат, в присутствии подходящего основания, такого как гидрид натрия, в реакционноинертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно 25 до приблизительно 80°С, как правило при температуре дефлегмации.
В еще одном аспекте схемы VII желаемые соединения формулы I, где X представляет собой -В
- 33 008928
С(К1К2)-2, т, η, V, Υ, Е, С, А, и Е являются такими, как описано выше, К1 представляет собой Н, К2 является таким, как описано выше, где первый атом углерода цепи заменен на атом кислорода, В представляет собой метилен, и Ζ представляет собой карбоксил (представленный в виде соединений формулы XXXIX), могут быть получены из соответствующих соединений формулы ΧΧΧΧν путем алкилирования. Как правило, соединение формулы XXXXV обрабатывают алкил-, циклоалкил- или бензилбромидом или -иодидом в присутствии гидроксида цезия или карбоната цезия, иодида тетрабутиламмония и молекулярных сит в соответствии с тем, как описано Энепо е1 а1. (Тейайебгоп Ьейегк 1999, 40, 1843).
Схема VIII
В соответствии с реакционной схемой VIII желаемые соединения формулы I, где X представляет собой -В-СШ'К2)^, т=п=1, V представляет собой метилен, Υ представляет собой метилен, Е, С, К1, К2, А, и Е являются такими, как описано выше, В представляет собой ΝΗ, Ζ представляет собой карбоксил и пиперидинильное кольцо замещено в 3-положении фенильным кольцом (представленным как соединения формулы XXXXVII), могут быть получены из соответствующих соединений формулы XXXXVIII путем удаления защитной группы амина Р1; с последующим ацилированием хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом или изоцианатом; или путем обработки спиртом и карбонил диимидазолом; или путем алкилирования алкилгалогенидом; с последующим возможным гидролизом получающегося в результате соединения для удаления защитной группы карбоксила Р2 (см. Сгеепе, как было цитировано выше), с получением соответствующей карбоновой кислоты. В качестве альтернативы, гидролиз можно пропустить, когда эфир представляет собой подходящее пролекарство для карбоновой кислоты. Как правило, эти реакции могут быть осуществлены в соответствии с тем, как описано выше на схеме I для получения соединений формулы II.
- 34 008928
Желаемые соединения формулы ΧΧΧΧνίΙΙ, где Е, С, В1 и В2 являются такими, как описано выше, Р1 представляет собой защитную группу амина, и Р2 представляет собой известную защитную группу карбоксила, могут быть получены из соответствующих соединений формулы ΧΧΧΧΙΧ путем избирательной защиты азота пиперидина (Р1) с последующим алкилированием и, при необходимости, защитой (Р2) получающейся в результате карбоксильной группы. Как правило, соединение формулы ΧΧΧΧΙΧ комбинируют с подходящим ангидридом защитной группы в двухфазной смеси водного основания, такого как водный гидроксид натрия, и полярного растворителя, такого как тетрагидрофуран, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 50°С, предпочтительно температуре окружающей среды, в течение промежутка времени от 1 до 6 ч, предпочтительно 2 ч. Получающийся в результате анилин затем алкилируют и затем возможно защищают, как описано выше, для соединений формулы III на схеме I.
Желаемые соединения формулы ΧΧΧΧΙΧ, где Е и С являются такими, как описано выше, могут быть получены из соответствующих соединений формулы Ь путем одновременного восстановления функциональной группы нитро и пиридинового кольца. Как правило, это восстановление может быть осуществлено в соответствии с тем, как описано выше для получения соединений формулы V на схеме I.
Желаемые соединения формулы Ь, где Е и С являются такими, как описано выше, могут быть получены из соответствующих соединений формулы Ы путем сочетания Сузуки в соответствии с тем, как описано выше для получения соединений формулы V выше на схеме I.
В еще одном аспекте схемы VIII желаемые соединения формулы I, где Χ=Ζ=-ΝΗ8Ο2Β4, т=п=1, V представляет собой метилен, Υ представляет собой метилен, Е, С, А, А и Е являются такими, как описано выше, и пиперидинильное кольцо замещено в 3-положении фенильным кольцом (представленным как соединения формулы ЬП), могут быть получены из соответствующих соединений формулы ЬШ путем удаления защитной группы амина Р1; с последующим ацилированием хлорангидридом карбоновой кислоты, сульфонилхлоридом или изоцианатом; или путем обработки спиртом и карбонилдиимидазолом; или путем алкилирования алкилгалогенидом. Как правило, эти реакции могут быть осуществлены в соответствии с тем, как описано выше для получения соединений формулы XXXXVII.
Желаемые соединения формулы ЬШ, где Р1 представляет собой защитную группу амина и Е и С являются такими, как описано выше, могут быть получены из соответствующих соединений формулы ΧΧΧΧ[Χ путем избирательной защиты азота пиперидина (Р1) с последующим ацилированием получающейся в результате анилиновой группы. Избирательную защиту соединения формулы ΧΧΧΧΓΧ осуществляют в соответствии с тем, как описано выше для получения соединений формулы XXXXVШ. Получающийся в результате анилин затем ацилируют трифтометансульфоновым ангидридом в реакционноинертном растворителе, таком как метиленхлорид, в присутствии аминного основания, такого как триэтиламин, при температуре от приблизительно -20 до приблизительно 50°С, как правило 0°С, в течение промежутка времени от приблизительно 0,5 до приблизительно 2 ч.
Получение соединений формулы I, где Χ представляет собой -В-С/В'В2)^, Е, С, В1, В2, А, А и Е являются такими, как описано выше, В представляет собой ΝΗ, Ζ представляет собой карбоксил, с другими перестановками т, η, V и Υ, могут быть получены с использованием способов, похожих на способы, описанные на вышеописанных схемах. Получение соединений формулы I, где X=Ζ=-NΗ8Ο2Β4, Е, С, А, А и Е являются такими, как описано выше, с другими перестановками т, η, V и Υ, могут быть получены с использованием способов, похожих на способы, описанные в вышеприведенных схемах.
Исходные вещества и реактивы для вышеописанных реакционных схем (например, 3-броманизол, диэтил-(3-пиридил)боран, 3-бромпиридин, 3-метоксибензолбороновая кислота, 3-бромфенол, 5-хлор-2метилбензойная кислота, 2-нитро-4-бромтолуол, остатки пролекарств, защищенные формы и другие) легко доступны или могут быть легко синтезированы специалистом в данной области техники с использованием обычных способов органического синтеза. Для некоторых описанных здесь способов получения требуется защита удаленной функциональной группы (то есть карбоксила). Потребность в этих защитных группах варьирует в зависимости от природы удаленной функциональной группы и условий способов получения и может быть легко определена специалистом в данной области техники. Для общего описания защитных групп (например, галогено(С1-С4)алкила, (С1-С4)алкоксиметила, арилметила и три(С1-С4)алкилсилила) и их применения, см. Т. А. Сгеепе, Рго1ес1ше Сгоирк в Огдашс 8уп1Де815, 1оЬп А11еу & 8опк, Νονν Хогк, 1991.
Дополнительные способы получения соединений формулы I хорошо известны специалисту в области органической химии и их примеры могут быть дополнительно приведены в литературе и подготовительных примерах и примерах, приведенных ниже.
Желаемое соединение формулы I, где Ζ представляет собой тетразол-5-ил, может быть получено из соответствующего соединения формулы I, где Ζ представляет собой карбоксил, путем превращения карбоксильной группы в карбоксамидную группу (Ζ^ΟΝΗ2), дегидрирования карбоксамида до нитрила (Ζ=ί.'Ν) и взаимодействия нитрила с соответствующим азидом с образованием тетразольной группы. Как правило, кислоту превращают в имидазолид путем взаимодействия с карбонилдиимидазолом в апротонном растворителе, таком как метиленхлорид, при температуре от приблизительно 15°С до приблизительно 40°С, в течение от приблизительно 30 мин до приблизительно 4 ч, обычно при комнатной температуре в течение 1 ч. Получающийся в результате имидазолид превращают в соответствующий амид путем
- 35 008928 барботирования газообразного аммиака в реакционную смесь при температуре от приблизительно 10 до приблизительно 40°С, в течение от приблизительно 3 до приблизительно 30 мин, предпочтительно при комнатной температуре, в течение приблизительно 5 мин или до завершения реакции в соответствии с анализом путем тонкослойной хроматографии (ТСХ). Амид превращают в нитрил путем обработки трифторуксусным ангидридом и триэтиламином в инертном растворителе, таком как метиленхлорид, при приблизительно 0°С в течение от приблизительно 25 мин до приблизительно 2 ч, предпочтительно 30 мин. Обработка нитрила азидом натрия и хлоридом аммония в диметилформамиде при температуре от приблизительно 90 до приблизительно 130°С, в течение от приблизительно 7 до приблизительно 60 ч, предпочтительно при температуре 120°С в течение 24 ч, позволяет получить желаемую тетразольную группу.
Желаемое соединение формулы I, где Ζ представляет собой 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазол-3ил, может быть получено из соответствующего соединения формулы I, где Ζ представляет собой СХ путем превращения нитрила в оксим амида и взаимодействия оксима амида с карбонилирующим агентом с образованием соответствующего 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазольного производного. Как правило, нитрил превращают в оксим амида путем взаимодействия с гидрохлоридом гидроксиламина в присутствии основания, такого как карбонат калия, в спиртовом растворителе при температуре от приблизительно 60 до приблизительно 110°С, в течение от приблизительно 5 до приблизительно 24 ч, предпочтительно в дефлегмируемом этаноле в течение приблизительно 18 ч. Оксим амида превращают в соответствующее 4,5-дигидро-5-оксо-1,2,4-оксадиазольное производное путем взаимодействия с карбонилдиимидазолом и триэтиламином в дефлегмируемом этилацетате в течение приблизительно 24 ч.
Пролекарства соединений формулы I могут быть получены в соответствии со способами, аналогичными способам, известным специалистам в данной области техники. Примеры способов описаны ниже.
Пролекарства по данному изобретению, где карбоксильная группа в карбоновой кислоте формулы I заменена на сложный эфир, могут быть получены путем объединения карбоновой кислоты с соответствующим алкилгалогенидом в присустствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100°С, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. В качестве альтернативы, кислоту объединяют с соответствующим спиртом в качестве растворителя в присутствии каталитического количества кислоты, такой как концентрированная серная кислота, при температуре от приблизительно 20 до приблизительно 100°С, предпочтительно при температуре дефлегмации, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. Еще один способ представляет собой взаимодействие кислоты со стехиометрическим количеством спирта в присутствии каталитического количества кислоты в инертном растворителе, таком как толуол или тетрагидрофуран, с сопутствующим удалением воды при помощи физических (например, ловушки Дина-Старка) или химических (например, молекулярных сит) способов.
Пролекарства по данному изобретению, где спиртовая функциональная группа превращена в простой эфир, могут быть получены путем объединения спирта с соответствующим алкилбромидом или иодидом в присутствии основания, такого как карбонат калия, в инертном растворителе, таком как диметилформамид, при температуре от приблизительно 0 до приблизительно 100°С, в течение от приблизительно 1 до приблизительно 24 ч. Алканоиламинометиловые эфиры могут быть получены путем взаимодействия спирта с бис-(алканоиламино)метаном в присутствии каталитического количества кислоты в инертном растворителе, таком как тетрагидрофуран, в соответствии со способом, описанным в И8 4997984. В качестве альтернативы, эти соединения могут быть получены с использованием способов, описанных Нойтап с1 а1. в 1. Огд. СНет. 1994, 59, 3530.
Гликозиды получают путем взаимодействия спирта и углевода в инертном растворителе, таком как толуол, в присутствии кислоты. Как правило, воду, образующуюся в процессе реакции, удаляют по мере ее образования в соответствии с вышеописанным. Альтернативный способ представляет собой взаимодействие спирта с подходящим образом защищенным гликозилгалогенидом в присутствии основания с последующим удалением защиты.
№(1-Гидроксиалкил)амиды и №(1-гидрокси-1-(алкоксикарбонил)метил)амиды могут быть получены путем взаимодействия исходного амида с соответствующим альдегидом в нейтральных или основных условиях (например, этоксидом натрия в этаноле) при температурах от 25 до 70°С. Ν-алкоксиметильные или №1-(алкокси)алкильные производные могут быть получены путем взаимодействия Νнезамещенного соединения с необходимым алкилгалогенидом в присутствии основания в инертном растворителе.
Соединения по настоящему изобретению могут также использоваться в комбинации с другими фармацевтическими агентами для лечения описанных здесь заболеваний/состояний.
При комбинированной терапии млекопитающим (например, людям, мужчинам или женщинам) при помощи обычных способов вводят как соединения по настоящему изобретению, так и другие лекарства. Соединения по настоящему изобретению можно также вводить в комбинации с встречающимися в природе соединениями, которые действуют для уменьшения уровней холестерина в плазме крови. Эти встречающиеся в природе соединения обычно называются пищевыми и включают, например, чесночный экстракт и ниацин. Имеется форма ниацина с медленным высвобождением и известна как Ниаспан. Ниа
- 36 008928 цин может также комбинироваться с другими терапевтическими агентами, такими как ловастатин, который представляет собой ингибитор НМО-СоА-редуктазы и дополнительно описан ниже. Эта комбинированная терапия известна как АЭУ1СОК™ (Кок Рйагтасеийса1к 1пс.).
В качестве второго соединения в комбинационном аспекте настоящего изобретения может использоваться любой ингибитор абсорбции холестерина. Термин ингибитор абсорбции холестерина относится к способности соединения предотвращать проникновение холестерина, содержащегося в просвете кишечника, в интестинальные клетки и/или проникновение через интестинальные клетки в кровоток. Такая активность, ингибирующая абсорбцию холестерина, легко может быть определена специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, 1. Οριά Кек. (1993) 34: 377395). Ингибиторы абсорбции холестерина известны специалистам в данной области техники и описаны, например, в РСТ XVО 94/00480. Пример недавно одбренного ингибитора абсорбции холестерина представляет собой ΖΕΤΙΑ™ (эзетимиб)(Мегск/§сйегтд-Р1оидй).
В комбинационном аспекте настоящего изобретения в качестве второго соединения может использоваться любой ингибитор НМО-СоАредуктазы. Термин ингибитор НМО-СоА-редуктазы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию гидроксиметилглутарил-кофермента А в мевалоновую кислоту, катализируемое ферментом НМО-СоА-редуктазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, Ме111. Епхуто1. 1981; 71: 455-509, и цитированные в них ссылки). Описано множество этих соединений и на них ссылаются ниже; тем не менее, специалистам в данной области техники известны другие ингибиторы НМО-СоАредуктазы. В патенте США № 4231938 описаны некоторые соединения, выделенные после культивирования микроорганизмов, относящихся к роду АкрегдШик, такие как ловастатин. Кроме того, в патенте США № 4444784 описаны синтетические производные вышеупомянутых соединений, такие как симвастатин. Кроме того, в патенте США № 4739073 описаны некоторые замещенные индолы, такие как флувастатин. Кроме того, в патенте США № 4346227 описаны производные МЬ-236В, такие как правастатин. Кроме того, в ЕР-491226А описаны некоторые пиридилдигидроксигептеновые кислоты, такие как церивастатин. В дополнение, в патенте США № 5273995 описаны некоторые 6-[2-(замещенныйпиррол-1-ил)алкил]пиран-2-оны, такие как аторвастатин и их гемикальциевая соль (Ырбог®). Дополнительные ингибиторы НМО-СоА-редуктазы включают розувастатин и питавостатин.
В комбинационном аспекте настоящего изобретения в качестве второго соединения может использоваться любой ингибитор МТР/секреции Аро В (микросомальный белок, переносящий триглицериды и/или секреции аполипопротеина В). Термин ингибитор МТР/секреции Аро В относится к соединениям, которые ингибируют секрецию триглицеридов, эфиров холестерина и фосфолипидов. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, ’№е!!егаи, 1. К. 1992; Заепсе 258: 999). Множество этих соединений известны специалистам в данной области техники, включающие в импутаприд (Вауег) и дополнительные соединения, такие как соединения, описанные в νθ 96/40640 и νθ 98/23593.
В качестве второго соединения в комбинационном аспекте настоящего изобретения может использоваться любой ингибитор НМО-СоА-синтазы. Термин ингибитор НМО-СоА-синтазы относится к соединениям, которые ингибируют биосинтез гидроксиметилглутарил-кофермента А из ацетилкофермента А и ацетоацетил-кофермента А, катализируемый ферментом НМО-СоА-синтазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, Ме111. Епхуто1. 1975; 35: 155-160: Ме111. Епхуто1. 1985; 110: 19-26 и цитированные в них ссылки). Описано множество этих соединений и на них ссылаются ниже; тем не менее, специалистам в данной области техники могут быть известны другие ингибиторы НМО-СоА-синтазы. В патенте США № 5120729 описаны некоторые бета-лактамные производные. В патенте США № 5064856 описаны некоторые спиролактонные производные, получаемые путем культивирования микроорганизмов (МЕ5253). В патенте США № 4847271 описаны некоторые оксетановые соединения, такие как производные 11-(3-гидроксиметил-4-оксо-2-оксетаил)-3,5,7-триметил-2,4-ундекадиеновой кислоты.
В качестве второго соединения в комбинационном аспекте настоящего изобретения может использоваться любое соединение, которое уменьшает экспрессию гена НМО-СоА-редуктазы. Эти агенты могут представлять собой ингибиторы транскрипции НМО-СоА-редуктазы, которые блокируют или уменьшают транскрипцию ДНК, или ингибиторы трансляции, которые предотвращают или уменьшают трансляцию мРНК, кодирующей НМО-СоА-редуктазу, в белок. Такие соединения могут влиять на транскрипцию или трансляцию непосредственно или могут быть биологически трансформированы в соединения, которые обладают вышеупомянутыми активностями, при помощи одного или более чем одного фермента в каскаде биосинтеза холестерина, или могут привести к аккумуляции метаболита изопрена, который обладает вышеупомянутыми активностями. Такая регуляция легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, Ме111. Епхуто1. 1985; 110: 9-19). Ингибиторы экспрессии гена НМО-СоА-редуктазы хорошо известны специалистам в данной области техники, например, в патенте США № 5041432 описаны некоторые 15-замещенные производные ланостерина. Другие окисленные стерины, которые подавляют синтез НМО-СоАредуктазы, рассмотрены Е. I. Мегсег (Ргод. Ыр. Кек.1993 ; 32: 357-416).
- 37 008928
В качестве второго соединения в комбинационном аспекте настоящего изобретения может служить любое соединение, обладающее активностью ингибитора СЕТР. Термин ингибитор СЕТР относится к соединениям, которые ингибируют транспорт различных эфиров холестерина и триглицеридов из липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) в липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), опосредованный белком, переносящим эфиры холестерина (СЕТР). Такая активность, ингибирующая СЕТР, легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, патент США № 6140343). Специалисту в данной области техники известно множество ингибиторов СЕТР, например, описанные в патенте США № 6140343 (того же заявителя) и патенте США № 6197786 (того же заявителя). Ингибиторы СЕТР, описанные в этих патентах, включают соединения, такие как этиловый эфир [2В,48] 4-[(3,5-бистрифторметилбензил1)метоксикарбониламино]-2-этил-6-трифторметил-3,4-дигидро-2Н-хинолин-1карбоновой кислоты, также известный как торцетрапиб. В патенте США № 5512548 описаны некоторые полипептидные производные, обладающие активностью ингибиторов СЕТР, тогда как некоторые ингибирующие СЕТР розенонолактонные производные и фосфат-содержащие аналоги эфира холестерина описаны в 1. АпПЫо!., 49 (8): 815-816 (1996), и Вюогд. Меб. СЕет. Ьеб. ; 6: 1951-1954 (1996), соответственно.
В качестве второго соединения по настоящему изобретению может служить любой ингибитор сквален-синтетазы. Термин ингибитор сквален-синтетазы относится к соединениям, которые ингибируют конденсацию 2 молекул фарнезилпирофосфата с образованием сквалена, катализируемую ферментом сквален-синтетазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, Ме1й. Епхуто1. 1969; 15: 393-454 и Ме1й. Епхуто1. 1985; 110: 359-373 и содержащиеся в них ссылки). Множество этих соединений известно специалистам в данной области техники, например, в патенте США № 5026554 описаны продукты ферментации микроорганизма МР5465 (АТСС 74011), включающие зарагозовую кислоту (хагадохю ас1б). Было составлено краткое описание других ингибиторов сквален-синтетазы (см., например, Сигг. Ор. Тйег. Ра1еп18 (1993) 861-4).
В качестве второго соединения в комбинационном аспекте настоящего изобретения может использоваться любой ингибитор сквален-эпоксидазы. Термин сквален-эпоксидаза относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию сквалена и молекулярного кислорода в сквален-2,3-эпоксид, катализируемую ферментом сквален-эпоксидазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, ВюсЫт. Вюрйук. Ас1а 1984; 794: 466-471). Специалисту в данной области техники известно множество этих соединений, например, в патентах США №№ 5011859 и 5064864 описаны некоторые флуороаналоги сквалена. В публикации ЕР 395768 А описаны некоторые замещенные аллиламинные производные. В публикации РСТ \УО 9312069 А описаны некоторые производные аминоспиртов. В патенте США № 5051534 описаны некоторые производные циклопропилоксисквалена.
В качестве второго соединения в комбинационном аспекте настоящего изобретения может использоваться любой ингибитор сквален-циклазы. Термин ингибитор сквален-циклазы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию сквален-2,3-эпоксида в ланостерин, катализируемую ферментом сквален-циклазой. Такое ингибирование легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, РЕВ8 Ьеб. 1989; 244: 347-350). Специалисту в данной области техники известны ингибиторы сквален-циклазы. Например, в публикации РСТ ШО9410150 и публикации французского патента 2697250 описаны ингибиторы сквален-циклазы.
В качестве второго соединения в комбинационном аспекте настоящего изобретения может использоваться любой комбинированный ингибитор сквален-эпоксидазы/сквален-циклазы. Термин комбинированный ингибитор сквален-эпоксидазы/сквален-циклазы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию сквалена в ланостерин через промежуточное соединение сквален-2,3-эпоксид. В некоторых анализах невозможно различать ингибиторы сквален-эпоксидазы и ингибиторы сквален-циклазы. Тем не менее, эти анализы признаны специалистами в данной области техники. Таким образом, ингибирование комбинированными ингибиторами сквален-эпоксидазы/сквален-циклазы легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии с вышеупомянутыми стандартными анализами для ингибиторов сквален-циклазы или сквален-эпоксидазы. Специалисту в данной области техники известно множество ингибиторов сквален-эпоксидазы/сквален-циклазы. В патентах США №№ 5084461 и 5278171 описаны некоторые производные азадекалина. В публикации ЕР 468434 описаны некоторые производные пиперидилового эфира и тиоэфирные производные, такие как 2-(1пиперидил)пентилизопентилсульфоксид и 2-(1-пиперидил)этил-этилсульфид. В публикации РСТ XVО 9401404 описаны некоторые ацилпиперидины, такие как 1-(1-оксопентил-5-фенилтио)-4-(2-гидрокси-1метил)этил)пиперидин. В патенте США № 5102915 описаны некоторые производные циклопропилоксисквалена.
В качестве второго соединения в аспекте комбинированного лечения настоящего изобретения может служить любой ингибитор АСАТ. Термин ингибитор АСАТ относится к соединениям, которые ингибируют внутриклеточную этерификацию пищевого холестерина посредством фермента ацил
- 38 008928
СоА:холестерин-ацилтрансферазы. Такое ингибирование может быть легко определено специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами, таким как способ Набег с! а1., описанный в 1оигпа1 о£ Ыр1б Ксксагсй., 24: 1127 (1983). Специалисту в данной области техники известно множество этих соединений, например в патенте США № 5510379 описаны некоторые карбоксисульфонаты, тогда как в УО 96/26948 и УО 96/10559 описаны производные мочевины, обладающие активностью, ингибирующей АСАТ. Примеры ингибиторов АСАТ включают соединения, такие как Авасимиб (РПхсг). СБ-505 (Бапкуо) и Эфлюцимиб (Е11 ЬШу и Рюгге РаЬгс).
В качестве второго соединения в аспекте комбинированного лечения настоящего изобретения может служить ингибитор липазы. Ингибитор липазы представляет собой соединение, которое ингибирует метаболическое расщепление пищевых триглицеридов на свободные жирные кислоты и моноглицериды. В нормальных физиологических условиях липолиз осуществляется посредством двухстадийного способа, который включает ацилирование активированной сериновой группировки фермента липазы. Это приводит к получению полуацетального промежуточного соединения жирная кислота-липаза, которое затем расщепляется с высвобождением диглицерида. После дополнительного деацилирования расщепляется промежуточное соединение липаза-жирная кислота, что приводит в результате к свободной липазе, моноглицериду и жирной кислоте. Получающиеся в результате свободные жирные кислоты и моноглицериды включены в мицеллы желчная кислота-фосфолипид, которые затем абсорбируются на уровне щеточной каемки тонкой кишки. Мицеллы в конечном счете попадают в периферический кровоток в виде хиломикронов. Такая активность, ингибирующая липазу, легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, МсШобк Епхуто1. 286: 190-231).
Панкреатическая липаза опосредует метаболическое расщепление жирных кислот из триглицеридов в 1- и 3-м положениях углерода. Первичный сайт метаболизма поглощенных жиров находится в двенадцатиперстной кишке и проксимальном отделе тощей кишки панкреатической липазой, которая обычно секретируется в огромном избытке относительно количеств, необходимых для расщепления жиров в верхнем отделе тонкой кишки. Поскольку панкреатическая липаза представляет собой первичный фермент, требующийся для абсорбции пищевых триглицеридов, ингибиторы обладают полезностью при лечении ожирения и других родственных состояниях. Такая активность, ингибирующая панкреатическую липазу, легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, МсШобк Епхуто1. 286: 190-231).
Желудочная липаза представляет собой иммунологически отличающуюся липазу, которая ответственна за приблизительно 10-40% расщепления пищевых жиров. Желудочная липаза секретируется в ответ на механическое симулирование, поглощение пищи, присутствие жирной пищи или симпатических агентов. Желудочный липолиз поглощенных жиров имеет физиологическое значение при обеспечении жирных кислот, необходимых для запуска активности панкреатической липазы в тонкой кишке, и также значение для абсорбции жиров во множестве физиологических и патологических состояний, ассоциирующихся с панкреатической недостаточностью. См., например, С. К. АЬгатк, с! а1., Са51госп!сго1оду, 92,125 (1987). Такая активность, ингибирующая желудочную липазу, легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, МсШобк Епхуто1. 286: 190-231).
Специалисту в данной области техники известно множество ингибиторов желудочной и/или панкреатической липазы. Предпочтительные ингибиторы липазы представляют собой ингибиторы, которые выбраны из группы, состоящей из липстатина, тетрагидролипстатина (орлистата), валилактона, эстерастина, эбелактона А и эбелактона В. Соединение тетрагидролипстатин является особенно предпочтительным. Ингибитор липазы №3-трифторметилфенил-Н'-3-хлор-4'-трифторметилфенилмочевина и различные родственные ему производные мочевины описаны в патенте США № 4405644. Ингибитор липазы эстерацин описан в патенте США №№ 4189438 и 4242453. Ингибитор липазы цикло-О,О'-[(1,6гександиил)-бис-(иминокарбонил)]диоксим и различные родственные ему бис(иминокарбонил)диоксимы могут быть получены в соответствии с тем, как описано в Рс!сгксп с! а1., ЫсЫд'к Аппа1сп, 562,205229(1949).
Здесь далее описано множество ингибиторов панкреатической липазы. Ингибитор панкреатической липазы липстатин лактон (2Б,3Б,5Б,7Ζ,10Ζ)-5-[(Б)-2-формамидо-4-метилвалерилокси]-2-гексил-3гидрокси-7,10-гексадекановой кислоты и тетрагидролипстатин (орлистат) лактон (2Б,3Б,5Б)-5-[(Б)-2формамидо-4-метилвалерилокси]-2-гексил-3-гидрокси-1,3-гексадекановой кислоты и различным образом замещенные Ν-формиллейциновые производные и их стереоизомеры описаны в патенте США № 4598089. Например, тетрагидрофуран получают в соответствии с тем, как описано, например, в патентах США №№ 5274143; 5420305; 5540917 и 5643874. Ингибитор панкреатической липазы РЬ-386 1-[4-(2метилпропил)циклогексил]-2-[(фенилсульфонил)]этанон и различным образом замещенные родственные ему сульфонатные производные описаны в патенте США № 4452813. Ингибитор панкреатической липазы УАΥ-121898 4-феноксифенил-4-метилпиперидин-1-илкарбоксилат и различные родственные ему карбаматные эфиры и фармацевтически приемлемые соли описаны в патентах США №№ 5512565; 5391571 и 5602151. Ингибитор панкреатической липазы валилактон и способ его получения путем культивирования микробов Ас!тотусс!ск штамма МС147-СР2 описаны в Кйайага, с! а1., I. АпбЬюбск, 40
- 39 008928 (11), 1647-1650 (1987). Ингибиторы панкреатической липазы эбелактон А и эбелактон В и способ их получения путем культивирования микробов Λ^ίηοπη^Κδ штамма МС7-С1 описаны в итеха^а, е1 а1., 1. ЛпИЬюИск, 33,1594-1596 (1980). Применение эбелактонов А и В при подавлении образования моноглицеридов описано в 1арапе8е Κο1<;·ιί 08-143457, опубликованном 4 июня 1996.
Другие соединения, которые предлагаются при гиперлипидемии, включающей гиперхолестеринемию, и которые, как предполагается, помогают предотвратить или лечить атеросклероз, включают вещества, усиливающие экскрецию желчных кислот, такие как Vе1сНο1®. №Κδΐίά®, ΓοΟιοΕΜ® и ОнеЧгап1''; и производные фибриновой кислоты (ДЬпс ас1й), такие как ΑίΓοιηίά®, Εορίά® и ΤγΕογ®.
Диабет можно лечить путем введения пациенту, страдающему от диабета (в особенности II типа), инсулинорезистентности, нарушенной толерантности к глюкозе и тому подобного, или любого из осложнений диабета, таких как невропатия, нефропатия, ретинопатия или катаракты, терапевтически эффективного количества соединения формулы I в комбинации с другими агентами (например, инсулином), которые могут использоваться для лечения диабета. Они включают классы описанных здесь противодиабетических агентов (и специфических агентов).
В качестве второго агента в комбинации с соединением формулы I по настоящему соединению может использоваться любой ингибитор гликогенфосфорилазы. Термин ингибитор гликогенфосфорилазы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию гликогена в глюкозо-1-фосфат, которая катализируется ферментом гликогенфосфорилазой. Такая активность, ингибирующая гликогенфосфорилазу, легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, 1. Мей. СНет. 41 (1998) 2934-2938). Специалисту в данной области техники известно множество ингибиторов гликогенфосфорилазы, включающих описанные в νθ 96/39384 и νθ 96/39385.
В комбинации с соединением формулы I по настоящему изобретению может использоваться любой ингибитор альдозоредуктазы. Термин ингибитор альдозоредуктазы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию глюкозы в сорбит, которая катализируется ферментом альдозоредуктазой. Ингибирование альдозоредуктазы легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, 1. Ма^пе, П1аЬе1е8, 29: 861-864 (1980). Вей Се11 δοΦίΐο1, ап ШйюаЮг ο£ 01аЬе11с СогИюТ). Специалисту в данной области техники известны различные ингибиторы альдозоредуктазы.
В комбинации с соединением формулы I по настоящему изобретению может использоваться любой ингибитор сорбитдегидрогеназы. Термин ингибитор сорбитдегидрогеназы относится к соединениям, которые ингибируют биоконверсию сорбита до фруктозы, которая катализируется ферментом сорбитдегидрогеназой. Такая активность, ингибирующая сорбитдегидрогеназу, легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, Лпа1у1. ВюсНет (2000) 280: 329-331). Известны различные ингибиторы сорбитдегидрогеназы, например, в патентах США №№ 5728704 и 5866578 описаны соединения и способ лечения или профилактики осложнений диабета путем ингибирования фермента сорбитдегидрогеназы.
В комбинации с соединением формулы I по настоящему изобретению может использоваться любой ингибитор глюкозидазы. Ингибитор глюкозидазы ингибирует ферментативный гидролиз сложных углеводов гликозидгидролазами, например, амилазой или мальтазой, на биологически доступные простые сахара, например глюкозу. Быстрое метаболическое действие глюкозидаз, в особенности, после поглощения высоких уровней углеводов, приводит в результате к состоянию алиментарной гипергликемии, которая у субъектов, имеющих излишний жир, или субъектов, страдающих от диабета, приводит к увеличенной секреции инсулина, увеличению синтеза жиров и уменьшению разрушения жиров. После таких гипергликемий часто возникает гипогликемия вследствие увеличения уровней присутствующего инсулина. Дополнительно, известно, что химус, отавшийся в желудке, способствует выделению желудочного сока, который инициирует или способствует развитию гастрита или язв двенадцатиперстной кишки. Соответственно, известно, что ингибиторы глюкозидазы обладают полезностью при усилении прохождения углеводов через желудок и ингибировании абсорбции глюкозы из тонкой кишки. Кроме того, превращение углеводов в липиды жировой ткани и последующее включение алиментарного жира в отложения жировой ткани, соответственно, уменьшается или замедляется, при сопутствующей пользе, выражающейся в уменьшении или профилактике вредных возникающих в результате аномалий. Такая активность, ингибирующая глюкозидазу, легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, ВюсЬетШгу (1969)8:4214).
Общий предпочтительный ингибитор глюкозидазы включает в себя ингибитор амилазы. Ингибитор амилазы представляет собой ингибитор глюкозидазы, который ингибирует ферментативное расщепление крахмала или гликогена до мальтозы. Такая активность, ингибирующая амилазу, легко определяется специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, Ме11юЙ5 Εηζутο1. (1955) 1: 149). Ингибирование такого ферментативного расщепления является полезным при уменьшении количеств биологически доступных сахаров, включающих глюкозу и мальтозу, и сопутствующих вредных возникающих в результате состояний.
Специалисту в данной области техники известно множество ингибиторов глюкозидазы, и примеры предложены ниже. Предпочтительные ингибиторы гликозидазы представляют собой ингибиторы, кото
- 40 008928 рые выбраны из группы, состоящей из акарбозы, адипозина, воглибозы, миглитола, эмиглитата, камиглибозы, тендамистата, трестатина, прадимицина-0 и сальбостатина. Ингибитор глюкозидазы акарбоза и различные родственные производные аминосахара описаны в патентах США №№ 4062950 и 4174439, соответственно. Ингибитор глюкозидазы адипозин описан в патенте США № 4254256. Ингибитор глюкозидазы воглибоза, 3,4-дидезокси-4-[[2-гидрокси-1-(гидроксиметил)этила]мино]-2-С-(гидроксиметил)Ό-эпиинозит, и различные родственные Ν-замещенные псевдоаминосахара описаны в патенте США № 4701559. Ингибитор глюкозидазы миглитол, (2Я, 3Я, 4Я, 58)-1-(2-гидроксиэтил)-2-(гидроксиметил)3,4,5-пиперидинтриол, и различные родственные 3,4,5-тригидроксипиперидины описаны в патенте США № 4639436. Ингибитор глюкозидазы эмиглитат этил-пара-[2-[(2Я,3Я,4Я,58)-3,4,5-тригидрокси-2(гидроксиметил)пиперидино]этокси]бензоат, различные родственные производные и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты описаны в патенте США № 5192772. Ингибитор гликозидазы МОЬ-25637, 2,6-дидезокси-7-О-в-О-глюкопиранозил-2,6-имино-О-глицеро-Ь-глюкогептитол, различные родственные гомодисахариды и его фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты описаны в патенте США № 4634765. Ингибитор глюкозидазы камиглибоза, сесквигидрат метил-6дезокси-6-[(2Я,3Я,4Я,58)-3,4,5-тригидрокси-2-(гидроксиметил)пиперидино]-а-О-глюкопиранозида, родственные ему производные дезоксиноджиримицина (беоху-поцптуст), различные их фармацевтически приемлемые соли и синтетические способы их получения описаны в патентах США №№ 5157116 и 5504078. Ингибитор глюкозидазы сальбостатин и различные родственные ему псевдосахариды описаны в патенте США № 5091524.
Специалисту в данной области техники известно множество ингибиторов амилазы. Ингибитор амилазы тендамистат и различные родственные ему циклические пептиды описаны в патенте США № 4451455. Ингибитор амилазы А1-3688 и различные родственные ему циклические полипептиды описаны в патенте США № 4623714. Ингибитор амилазы трестатин, состоящий из смеси трестатина А, трестатина В и трестатина С и различные родственные ему содержащие трегалозу аминосахара описаны в патенте США № 4273765.
Дополнительные противодиабетические соединения, которые могут использоваться в качестве второго агента в комбинации с соединением формулы I по настоящему изобретению, включают в себя, например, следующие: бигуаниды (например, метформин), средства, усиливающие секрецию инсулина (например, сульфонилмочевины и глиниды), глитазоны, неглитазоновые агонисты РРАЯу, агонисты РРАЯР, ингибиторы ОРР-Ш, ингибиторы фосфодиэстеразы 5 (ΡΌΕ5), ингибиторы С8К-3, антагонисты глюкагона, ингибиторы £-6-ВРазы (Ме1аЬа515/8апкуо), СЬР-1/аналоги (АС 2993, также известные как экзендин-4), инсулин и имитаторы инсулина (Мегск па1ига1 рго6ис15). Другие примеры могут включать в себя ингибиторы РКС-β и разрушители АСЕ.
Соединения формулы I по настоящему изобретению могут использоваться в виде комбинации с другими агентами против ожирения. Агент против ожирения может использоваться в качестве второго агента в таких комбинациях и здесь приведены его примеры. Такую активность против ожирения легко получить специалистом в данной области техники в соответствии со стандартными анализами, известными из области техники.
Подходящие агенты против ожирения включают фенилпропаноламин, эфедрин, псевдоэфедрин, фентермин, агонисты (^-адренергических рецепторов, ингибиторы секреции аполипопротеина В (аро-В)/ микросомального белка, переносящего триглицериды (МТР), агонисты МСЯ-4, агонисты холецистокинина-А, ингибиторы обратного захвата моноаминов (например, сибутрамин), симпатомиметики, серотонинергические агенты, антагонист каннабиноидного рецептора (например, римонабант (8Я-141,716А)), агонисты дофамина (например, бромкриптина), аналоги рецептора меланоцит-стимулирующего гормона, агонисты 5НТ2с, антагонисты меланинконцентрирующего гормона, лептин (ОВ-белок), аналоги лептина, агонисты рецептора лептина, антагонисты галанина, ингибиторы липазы (например, тетрагидролипстатин, то есть орлистат), агонисты бомбезина, анорексигенные средства (например, агонист бомбезина), антагонисты нейропептида-Υ, тироксин, тиромиметики, дегидроэпиандростероны или их аналоги, агонисты или антагонисты глюкокортикоидных рецепторов, антагонисты рецепторов орексина, антагонисты урокортин-связывающего белка, агонисты рецепторов глюкагонподобного пептида-1, цилиарные нейротрофические факторы (например, Ахокте™), человеческие агути-связанные белки (АСЯР), антагонисты рецепторов грелина, антагонисты или обратные агонисты рецепторов гистамина 3, агонисты рецепторов нейромедина и и тому подобное.
В качестве второго агента в комбинации с соединением формулы I по настоящему изобретению может использоваться любой тиромиметик. Такую активность тиромиметика легко определить специалисту в данной области техники в соответствии со стандартными анализами (например, АШегозскгозк (1996) 126: 53-63). Специалисту в данной области техники известно множество тиромиметиков, например, описанные в патентах США №№ 4766121; 4826876; 4910305; 5061798; 5284971; 5401772; 5654468 и 5569674. Другие агенты против ожирения включают сибутрамин, который может быть получен в соответствии с тем, как описано в патенте США № 4929629, и бромокриптин, который может быть получен в соответствии с тем, как описано в патентах США №№ 3752814 и 3752888.
- 41 008928
Соединения формулы I по настоящему изобретению могут также использоваться в комбинации с другими антигипертензивными агентами. В качестве второго агента в таких комбинациях может использоваться любой антигипертензивный агент и здесь приведены примеры. Специалисту в данной области техники легко определить такую антигипертензивую активность в соответствии со стандартными анализами (например, измерение кровяного давления).
Примеры имеющихся в настоящее время в продаже продуктов, содержащих антигипертензивные агенты, включают блокаторы кальциевых каналов, такие как СагЛ/ст®. Аба1а1®, Са1ап®, Сагбепе®, Соуега®, Обасот®, ПупаСпс®, Ртосатб1а ХЬ®, 8и1аг®, Т1ахас®, 73500% Vе^е1аη®, Порйп®, №то!ор®, ΝοΓν;·ΐ50® и Р1епбб®; ингибиторы ангиотензин-конвертирующего фермента (АСЕ), такие как Ассиртб® , АИасе® , Сар1ортб®, ЬоЧепып®, Мау1к®, Мопоргб®, Рпшуб®, итуакс®, Vа80ΐес® и Ζе8ίπ1®.
Остеопороз представляет собой системное заболевание скелета, характеризующееся низкой костной массой и повреждением костной ткани с последующим увеличением ломкости костей и подверженности переломам. В США это состояние поражает более чем 25 млн человек и вызывает более чем 1,3 млн переломов ежегодно, включая 500000 переломов позвоночника, 250000 переломов бедра и 240000 переломов запястья ежегодно. Переломы бедра представляют собой наиболеее серьезное следствие остеопороза, причем 5-20% пациентов умирают в течение одного года и более 50% выживших становятся нетрудоспособными.
Пожилые люди имеют наибольший риск остеопороза и предполагается, что проблема значительно увеличится со старением населения. Предсказывают, что случаи переломов по всему миру увеличатся в три раза в течение следующих 60 лет, и в одном исследовании оценивалось, что в 2050 г по всему миру будет 4,5 млн переломов бедра.
Женщины имеют больший риск остеопороза по сравнению с мужчинами. Женщины испытывают острое увеличение риска остеопороза в течение пяти лет после начала менопаузы. Другие факторы, которые увеличивают риск, включают курение, злоупотребление алкоголем, малоподвижный образ жизни и малое потребление кальция.
Специалистам в данной области техники понятно, что антирезорбтивные агенты (например, прогестины, полифосфонаты, бисфосфонат(ы), агонисты/антагонисты эстрогена, эстроген, комбинации эстроген/прогестин, Ртетатт®, эстрон, эстриол или 17α- или 17в-этинилэстрадиол) могут использоваться в комбинации с соединениями формулы I по настоящему изобретению.
Примеры прогестинов имеются в продаже и включаю: альгестон, ацетофенид, альтреногест, ацетат амадинона, ацетат анагестона, ацетат хлормадинона, цингестол, ацетат клогестона, ацетат кломегестона, ацетат дельмадинона, дезогестрель, диметистерон, дидрогестерон, этинерон, диацетат этинодиола, этоногестрель, ацетат флурогестона, гестаклон, гестоден, капроат гестонорона, гестринон, галопрогестерон, капроат гидроксипрогестерона, левоноргестрель, линестренол, медрогестон, ацетат медроксипрогестерона, ацетат меленгестрола, диацетат метинодиола, норетиндрон, ацетат норетиндрона, норетинодрель, норгестимат, норгестомет, норгестрель, фенпропионат оксогестона, прогестерон, ацетат хингестанола, хингестрон и тигестол.
Предпочтительные прогестины представляют собой медроксипрогестрон, норэтиндрон и норэти нодрель.
Примеры полифосфонатов, ингибирующих резорбцию кости, включают в себя полифосфонаты типа, описанного в патенте США 3683080, описание которого включено здесь путем ссылки. Предпочтительные полифосфонаты представляют собой геминальные дифосфонаты (также называемые бисфосфонатами). Динатрия тилудронат представляет собой особенно эффективный полифосфонат. Ибандроновая кислота представляет собой особенно предпочтительный полифосфонат. Алендронат и резиндронат представляют собой особенно предпочтительные полифосфонаты. Золедроновая кислота представляет собой особенно предпочтительный полифосфонат. Другие предпочтительные полифосфонаты представляют собой 6-амино-1-гидроксигексилиденбисфосфоновую кислоту и 1-гидрокси3(метилпентиламино)пропилиденбисфосфоновую кислоту. Полифосфонаты можно вводить в форме кислоты или растворимой соли щелочного металла или соли щелочно-земельного металла. Гидролизуемые эфиры полифосфонатов также включены. Специфические примеры включают в себя этан-1-гидрокси1,1-дифосфоновую кислоту, метандифосфоновую кислоту, пентан-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, метандихлордифосфоновую кислоту, метангидроксидифосфоновую кислоту, этан-1-амино-1,1дифосфоновую кислоту, этан-2-амино-1,1-дифосфоновую кислоту, пропан-3-амино-1-гидрокси-1,1дифосфоновую кислоту, пропан-ЫА-диметил-3-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, пропан3,3-диметил-3-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, фениламинометандифосфоновую кислоту, Ν,Ν-диметиламинометандифосфоновую кислоту, №(2-гидроксиэтил)аминометандифосфоновую кислоту, бутан-4-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту, пентан-5-амино-1-гидрокси-1,1дифосфоновую кислоту, гексан-6-амино-1-гидрокси-1,1-дифосфоновую кислоту и их фармацевтически приемлемые эфиры и соли.
В частности, соединения по данному изобретению можно комбинировать с агонистом/антагонистом эстрогена млекопитающего. В качестве второго соединения по данному изобретению может использоваться любой агонист/антагонист эстрогена. Термин агонист/антагонист эстрогена относится к соедине
- 42 008928 ниям, которые связываются с рецептором эстрогена, ингибируют обновление кости и/или предотвращают потерю кости. В частности, агонисты эстрогена определяются здесь как химические соединения, способные связываться с сайтами рецептора эстрогена в ткани млекопитающего и имитировать действия эстрогена в одной или более чем одной ткани. Антагонисты эстрогена определяются здесь как химические соединения, способные связываться с сайтами рецептора эстрогена в ткани млекопитающего и блокировать действия эстрогена в одной или более чем одной ткани. Такие активности легко определяются специалистом в области стандартных анализов, включающих анализы связывания рецептора эстрогена, стандартные гистоморфометрические и денситометрические способы анализа кости и Елккеп Е. Р. е! а1., Вопе НШотогркотеРу, Кауеп Ргекк, Νονν Уогк, 1994, радек 1-74; Олег 8. 1. е!.а1.. Ике οί ИиакЕпегду XКау АЬкогрИотейу ш Аштак, Шу. Кабю1., 1996, 31(1) : 50-62; ХУакпег Н. ^. Апб Роде1тап I., Еуа1иа!юп оЕ Ок1еорогок1к: Ииа1 Епегду X-Кау АЬкогрИотейу т С11шса1 РгасИсе., Магйп ΟιιπίΙζ Ь1б., Ьопбоп 1994, радек 1-296). Множество этих соединений описано и на них ссылаются ниже.
Еще один предпочтительный агонист/антагонист эстрогена представляет собой 3-(4-(1,2-дифенилбут-1-енил)фенил)акриловую кислоту, которая описана в \УП1коп е! а1., Епбосппо1оду, 1997, 138,39013911.
Еще один предпочтительный агонист/антагонист эстрогена представляет собой тамоксифен: (этанамин, 2-(4-( 1,2-дифенил-1 -бутенил)фенокси)-N,N-диметил, (Х)-2-2-гидрокси- 1,2,3-пропантрикарбоксилат (1:1) ) и родственные соединения, которые описаны в патенте США 4536516, описание которого включено здесь путем ссылки.
Еще одно родственное соединение представляет собой 4-гидрокситамоксифен, который описан в патенте США 4623660, описание которого включено здесь путем ссылки.
Предпочтительный агонист/антагонист эстрогена представляет собой ралоксифен: (метанон, (6гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо [Ь]тиен-3 -ил) (4-(2-( 1 -пиперидинил)этокси)фенил)гидрохлорид), который описан в патенте США 4418068, описание которого включено здесь путем ссылки.
Еще один предпочтительный агонист/антагонист эстрогена представляет собой торемифен: (этанамин, 2-(4-(4-хлор-1,2-дифенил-1-бутенил)фенокси)-N,N-диметил-, (Ζ)-, 2-гидрокси-1,2,3пропантрикарбоксилат (1:1), который описан в патенте США 4996225, описание которого включено здесь путем ссылки.
Еще один предпочтительный агонист/антагонист эстрогена представляет собой центхроман: 1-(2-(4(метокси-2,2, диметил-3-фенилхроман-4-ил)фенокси)этил)пирролидин, который описан в патенте США 3822287, описание которого включено здесь путем ссылки. Также предпочтительным является левормелоксифен.
Еще один предпочтительный агонист/антагонист эстрогена представляет собой идоксифен: (Е)-1-(2(4-(1-(4-иодфенил)-2-фенилбут-1-енил)фенокси)этил)пирролидинон, который описан в патенте США 4839155, описание которого включено здесь путем ссылки.
Еще один предпочтительный агонист/антагонист эстрогена представляет собой 2-(4метоксифенил)-3-[4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенокси]бензо[Ь]тиофен-6-ол, который описан в патенте США № 5488058, описание которого включено здесь путем ссылки.
Еще один предпочтительный агонист/антагонист эстрогена представляет собой 6-(4гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)бензил)нафталин-2-ол, который описан в патенте США 5484795, описание которого включено здесь путем ссылки.
Еще один предпочтительный агонист/антагонист эстрогена представляет собой (4-(2-(2азабицикло[2.2.1]гепт-2-ил)этокси)фенил)-(6-гидрокси-2-(4-гидроксифенил)бензо[Ь]тиофен-3-ил)метанон, который описан вместе со способами получения в публикации РСТ № ХУО 95/10513, переуступленной РЕ^ζе^ Шс.
Другие предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают соединения Т8Е- 424 (^Муе1НАуегк! ЬаЬога!ог1ек) и аразоксифен.
Другие предпочтительные агонисты/антагонисты эстрогена включают соединения, как описано в патенте США 5552412 (того же заявителя), описание которого включено здесь путем ссылки. Особенно предпочтительные соединения, описанные там, представляют собой цис-6-(4-фторфенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол; (-)-цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол (также известный как лазофоксифен);
цис-6-фенил-5-(4-(2-пирролидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол ; цис-1-(6'-пирролидиноэтокси-3'-пиридил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидронафталин; 1-(4'-пирролидиноэтоксифенил)-2-(4-фторфенил)-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин; цис-6-(4-гидроксифенил)-5-(4-(2-пиперидин-1-илэтокси)фенил)-5,6,7,8-тетрагидронафталин-2-ол и 1-(4'-пирролидинолэтоксифенил)-2-фенил-6-гидрокси-1,2,3,4-тетрагидроизохинолин.
Другие агонисты/антагонисты эстрогена описаны в патенте США 4133814 (описание которого включено здесь путем ссылки). В патенте США 4133814 описаны производные 2-фенил-3ароилбензотиофена и 2-фенил-3-ароилбензотиофен-1-оксида.
Другие антиостеопорозные агенты, которые могут использоваться в качестве второго агента в ком
- 43 008928 бинации с соединением формулы I по настоящему изобретению, включают, например, следующие: паратиреоидный гормон (РТН) (агент анаболизма кости); средства, усиливающие секрецию паратиреоидного гормона (РТН) (см., например, патент США № 6132774), в частности, антагонисты кальциевых рецепторов; кальцитонин; и витамин Ό и аналоги витамина Ό.
Исходные вещества и реактивы для вышеописанных соединений формулы I по настоящему изобретению и комбинированные агенты также легко доступны или могут быть легко синтезированы специалистом в данной области техники с использованием обычных способов органического синтеза. Например, многие используемые здесь соединения родственны или получаются из соединений, к которым имеется существенный научный интерес и в них имеется потребность, и, соответственно, многие такие соединения имеются в продаже или о них сообщается в литературе или они легко получаются из других общедоступных веществ с использованием способов, о которых сообщается в литературе.
Некоторые соединения формулы I по настоящему изобретению или промежуточные соединения при их синтезе имеют асимметрические атомы углерода, и, таким образом, представляют собой энантиомеры или диастереоизомеры. Диастереоизомерные смеси могут быть разделены на индивидуальные диастереоизомеры на основе их физико-химических различий с использованием способов, известных сами по себе, например, путем хроматографии и/или фракционной кристаллизации. Энантиомеры могут быть разделены с использованием, например, способов хиральной ВЭЖХ или превращения энантиомерной смеси в диастереоизомерную смесь путем взаимодействия с соответствующим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереоизомеров и превращения (например, гидролиза) индивидуальных диастереоизомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Кроме того, энантиомерная смесь соединений формулы I или промежуточного соединения при их синтезе, которое содержит кислотную или основную группировку, может быть разделена на их чистые по составу энантиомеры путем образования диастереоизомерной соли с оптически чистым хиральным основанием или кислотой (например, 1-фенилэтиламин или винная кислота) и разделения диастереоизомеров путем фракционной кристаллизации с последующей нейтрализацией для разрушения соли, таким образом, получая соответствующие чистые энантиомеры. Все такие изомеры, включающие диастереоизомеры, энантиомеры и их смеси, рассматриваются как часть настоящего изобретения. Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению представляют собой атропизомеры (например, замещенные биарилы) и рассматриваются как часть настоящего изобретения.
Более конкретно, соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть получены путем фракционной кристаллизации основного промежуточного соединения с оптически чистой хиральной кислотой с образованием диастереоизомерной соли. Для удаления соли и получения энантиомерно чистых соединений используются способы нейтрализации. В качестве альтернативы, соединения формулы I по настоящему изобретению могут быть получены в энантиомерно обогащенной форме путем расщепления рацемата конечного соединения или промежуточного соединения при его синтезе (предпочтительно, конечного соединения) с использованием хроматографии (предпочтительно, высокоэффективной жидкостной хроматографии [ВЭЖХ]) на асимметричной смоле (предпочтительно, СЫта1се1™ АО или ΘΌ (полученной из СЫта1 Тес11по1още5. ΕχΙοπ. Реппкукаша)) с подвижной фазой, состоящей из углеводорода (предпочтительно, гептана или гексана), содержащего от 0 до 50% изопропанола (предпочтительно, от 2 до 20%) и от 0 до 5% алкиламина (предпочтительно, 0,1% диэтиламин). Концентрирование фракций, содержащих продукт, позволяет получить желаемые вещества. Некоторые соединения формулы I по настоящему изобретению являются кислыми и образуют соль с фармацевтически приемлемым катионом. Некоторые соединения формулы I по настоящему изобретению являются основными и образуют соль с фармацевтически приемлемым анионом. Все такие соли находятся в объеме настоящего изобретения и могут быть получены путем обычных способов, таких как комбинирование кислоты и основания, обычно в стехиометрическом отношении, в водной, неводной или частично водной среде, что является подходящим. Соли выделяют путем фильтрования, путем осаждения нерастворителем с последующим фильтрованием, путем выпаривания растворителя или, в случае водных растворов, путем лиофилизации, как подходит. Соединения могут быть получены в кристаллической форме путем растворения в соответствующем(их) растворителе(ях), таком(их) как этанол, гексаны или смеси вода/этанол.
Специалисту в данной области техники понятно, что некоторые представленные здесь соединения могут существовать в нескольких таутомерных формах. Все такие таутомерные формы рассматриваются как часть настоящего изобретения. Например, все кето-енольные формы соединений формулы I по настоящему изобретению включены в данное изобретение.
В дополнение, когда соединения формулы I по настоящему изобретению образуют гидраты или сольваты, они также находятся в объеме настоящего изобретения.
Соединения формулы I по настоящему изобретению, их пролекарства и соли таких соединений и пролекарств адаптированы для терапевтического применения в качестве агентов, которые активируют рецептор, активируемый пролифератором пероксисом (РРАК), у млекопитающих, в частности, у людей. Таким образом, полагают, что соединения по настоящему изобретению посредством активации рецептора РРАК стимулируют транскрипцию ключевых генов, вовлеченных в окисление жирных кислот, и также генов, вовлеченных в группу липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) (например, транскрипция
- 44 008928 гена аполипопротеина А1), соответственно уменьшая общее количество жира в организме и увеличивая содержание ЛПВП-холестерина. Благодаря своей активности, эти агенты также уменьшают уровни в плазме крови триглицеридов, холестерина липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНПхолестерина), ЛПНП-холестерина и ассоциирующихся с ними компонентов у млекопитающего, в частности, у людей, а также увеличивают уровень ЛПВП-холестерина и липопротеина А1. Следовательно, эти соединения являются полезными для лечения и коррекции различных наблюдаемых дислипидемий, ассоциирующихся с развитием и возникновением атеросклероза и сердечно-сосудистого заболевания, включающих гипоальфалипопротеинемию гипертриглицеридемию.
Принимая во внимание положительную корреляцию между триглицеридами, ЛПНП-холестерином и ассоциирующихся с ними аполипопротеинами в крови, с развитием сердечно-сосудистого заболевания, заболевания сосудов головного мозга и заболевания периферических сосудов, соединения формулы I по настоящему изобретению, их пролекарства и соли таких соединений и пролекарств, благодаря их фармакологическому действию, являются полезными для профилактики, остановки и/или ремиссии атеросклероза и ассоциирующихся с ним болезненных состояний. Последние включают сердечно-сосудистые заболевания (например, стенокардию, сердечную ишемию и инфаркт миокарда) и осложнения вследствие сердечно-сосудистого заболевания.
Таким образом, принимая во внимание способность соединений формулы I по настоящему изобретению, их пролекарств и солей таких соединений и пролекарств уменьшать уровень триглицеридов и общего холестерина в плазме крови и увеличивать уровень ЛПВП-холестерина в плазме крови, они являются полезными при лечении диабета, включающих нарушенную толерантность к глюкозе, осложнения диабета, инсулинорезистентность и метаболический синдром, в соответствии с тем, как описано выше. В дополнение, соединения формулы I являются полезными при лечении синдрома поликистоза яичников. Кроме того, соединения формулы I полезны при лечении ожирения, что обусловлено способностью соединений формулы I по данному изобретению, их лекарств и солей таких соединений и пролекарств увеличивать окисление жирных кислот в печени.
Полезность соединений формулы I по настоящему изобретению, их пролекарств и солей таких соединений и пролекарств в качестве лекарственных агентов при лечении вышеприведенных болезней/состояний у млекопитающего (например у людей, мужчины или женщины) демонстрируется активностью соединений по настоящему изобретению в одном или более чем одном обычном анализе и анализах ίη νίνο, описанных ниже. Анализы ίη νίνο (с соответствующими модификациями в пределах уровня техники) могут использоваться для определения активности других агентов, контролирующих липиды или триглицериды, а также соединений по настоящему изобретению. Таким образом, описанные ниже протоколы могут также использоваться для демонстрации способности описанных здесь комбинаций агентов (то есть, соединений по настоящему изобретению) В дополнение, такие анализы обеспечивают средства сравнения активностей соединений формулы I по настоящему изобретению, их пролекарств и солей таких соединений и пролекарств (или других описанных здесь агентов) друг другом и с активностями других известных соединений. Результаты этих сравнений полезны для определения уровня доз у млекопитающих, включая людей, при лечении таких заболеваний. Следующие протоколы могут безусловно быть изменены специалистом в данной области техники.
Анализ РРАК путем резонансного переноса энергии флуоресценции (РПЭФ)
Измерение потребностей ядерного рецептора в коактиваторе после ассоциации рецептор-лиганд представляет собой способ оценки способности лиганда приводить к функциональному ответу через ядерный рецептор. Анализ РРАК РПЭФ оценивает лиганд-зависимое взамодействие между ядерным рецептором и коактиватором. Лиганд (глутатион 3-трансфераза (С3Т)/РРАК ( α, β или у)-связывающий домен (ЛСД) метят антителом против С3Т с прикрепленным европием, тогда как синтетический пептид коактиватор рецептора стерина-1 (3КС-1), содержащий на аминоконце длинноцепочечную молекулу биотина, метят аллофикоцианином, связанным со стрептавидином (АРС). Связывание лиганда с ЛСД РРАК вызывает конформационное изменение, которое дает возможность связываться с 3КС-1. После связывания с 3КС-1 донорная молекула РПЭФ (европий) оказывается в непосредственной близости от акцепторной молекулы (АРС), что приводит в результате к переносу энергии флуоресценции между донором (337 нм возбуждение и 620 нм эмиссия) и акцептором (620 нм возбуждение и 665 нм эмиссия). Увеличение отношения эмиссии при 665 нм к эмиссии при 620 нм представляет собой оценку способности лиганд-ЛСД РРАК захватывать синтетический пептид 3КС-1 и, таким образом, оценку способности лиганда вызывать функциональный ответ через рецептор РРАК.
[1] Экспрессия С3Т/ЛСД РРАК.
Человеческий ЛСД РРАКа (аминокислоты 235-507) сливают с карбоксильным концом глутатион 3трансферазы (С3Т) в ρСΕX-6Р-1 (Рйатташа, Р|5са1а\\'ау. N.1). Слитый белок С3Т/ЛСД РРАКа экспрессируется в клетках ВЬ21 [ΌΕ3] рЬу§3 с использованием индукции 50 мкМ изопропилтиогалактозидом (ИПТГ) при комнатной температуре в течение 16 ч (клетки индуцируют при А600 ~0,6). Слитый белок очищают на шариках глутатионсефарозы 4В, элюируя 10 мМ восстановленным глутатионом и диализуют против 1 х фосфатно-буферного раствора (ФБР) при 4°С. Количество слитого белка оценивают при
- 45 008928 помощи анализа Брэдфорда (М. М. ВгабГогб. Апа1к1. Вюсйет. 72: 248-254; 1976) и хранят при -20°С в 1 х ФБР, содержащем 40% глицерин и 5 мМ ДТТ.
[2] Анализ РПЭФ.
Реакционная смесь для анализа РПЭФ состоит из 1 х буфера РПЭФ (50 мМ Тпк-С1 рН 8,0, 50 мМ КС1, 0,1 мг/мл бычий сывороточный альбумин (БСА), 1 мМ ЭДТА, и 2 мМ ДТТ), содержащего 20 нМ 68Т/ЛСД РРАКа, 40 нМ пептида 8КС-1 (аминокислоты 676-700, 5'-длинная цепь биотинаСΡ88Η88^ТΕКΗΚI^ΗК^^^Ε68Ρ8-NΗ2, приобретенного в Ашепсап Рерббе Со., 8иппууа1е, СА), 2 нМ конъюгированное с европием антитело против 68Т (^а11ас, ОаййеткЬшд, ΜΌ), 40 нМ конъюгированного со стрептавидином АРС (^а11ас), и контрольные и тестируемые соединения. Конечный объем доводят до 100 мкл водой и переносят в черный 96-луночный планшет (МктоГиот В, Эупех (Сйапббу, νΑ)). Реакционные смеси инкубируют в течение 1 ч при 4°С и флуоресценцию регистрируют в аппарате для считывания планшетов νκΐοτ 2 (^абас). Данные представлены в виде отношения эмиссии при 665 нм к эмиссии при 615 нм.
Оценка липид-модулирующей активности у мышей [1] Уменьшение уровня триглицеридов.
Гиполипидемимическую активность соединений по настоящему изобретению можно продемонстрировать при помощи способов, основанных на стандартных способах. Например, активность ίη νίνο этих соединений, уменьшающая уровни триглицеридов в плазме, может быть определена в гибридных мышах В6СВАЕ1/Е
Самцов мышей В6СШАБ1/1 (возраст 8-11 недель) получают из .Гасккоп БайогаЮгу рассаживают по 45/клетку и поддерживают с циклом 12 ч свет/12 ч темнота. Животные имеют неограниченный доступ к корму для грызунов Ритша и воде. Животным ежесуточно вводят дозу (9 АМ) при помощи перорального зонда с наполнителем (вода или 0,5% метилцеллюлоза 0,05% Тетееп 80) или наполнителем, содержащим тестируемое соединение в желаемой концентрации. Уровни триглицеридов в плазме крови определяют через 24 ч после введения последней дозы (3 сутки) из крови, отобранной ретроорбитально с использованием гепаринизированных пробирок для определения гематокрита. Определения триглицеридов осуществляют с использованием имеющегося в продаже Тгщ1усепбе Е от \Уако (Окака, 1арап).
[2] Оценка ЛПВП-холестерина.
Активность соединения по настоящему изобретению по увеличению уровня ЛПВП в плазме крови может быть продемонстрирована с использованием трансгенных мышей, экспрессирующих трансгены человеческого ароА1 и СЕТР (НиАГСЕТРТд). Трансгенные мыши для использования в этом исследовании были описаны ранее в \Уа1кй е! а1., I. Είρίά Кек. 1993,34 : 617-623, Адейоп е! а1., I. Вю1. Сйет. 1991,266 : 10796-10801. Мышей, экспрессирующих трансгены человеческого ароА1 и СЕТР, получают путем спаривания трансгенных мышей, экспрессирующих человечий трансген аро А1 (НиАШд), с мышами СЕТР (НиСЕТРТд).
Самцов мышей НиАГСЕТРТд пбсе (возраст 8-11 недель) группируют в соответствии с их уровнями человеческого аро А1 и предоставляют свободный доступ к корму для грызунов Ршгпа и воде. Ежесуточно в течение 5 суток при помощи зонда животным вводят дозу с наполнителем (вода 0,5% метилцеллюлоза 0,05% Тетееп 80) или наполнителем, содержащим желаемую дозу тестируемого соединения. Уровень ЛПВП-холестерина и человеческого ароА1 определяют исходно (0 сутки) и через 90 мин (5 сутки) с использованием стандартных способов. Мышиные ЛПВП отделяют из ароВ-содержащих липопротеинов путем осаждения декстрансульфатом в соответствии с описанным (Егапсопе е!а1., ί. Ь1р1б. Кек. 1996, 37: 1268-1277). Холестерин оценивают ферментативно с использованием имеющегося в продаже набора реактивов сйо1ек1его1/НР (Воейппдет МаппНет, ШФапаройк, ΓΝΏ) и количественно оценивают спектрофотометрически в аппарате для считывания микропланшетов. Человеческий ароА1 оценивают путем иммуноферментного анализа с использованием техники сэндвич, как было описано ранее.
Оценка снижения уровня глюкозы у мышей ой/ой
Гипогликемическая активность соединения по настоящему изобретению может быть определена по количеству тестируемого соединения, которое уменьшает уровни глюкозы по сравнению с наполнителем без тестируемого соединения у самцов мышей ой/ой. Тесты также дают возможность определить приблизительную минимальную эффективную дозу (ΜΕΌ) для уменьшения ш νί\Ό концентрации глюкозы в плазме крови таких мышей для такого тестируемого соединения.
5-8 недельных самцов мышей С57ВБ/61-ой/ой (полученных из 1асккоп ЕайотаФту, Ваг Натйот, МЕ) помещают по пять на клетку в соответствии со стандартной практикой обращения с животными. После недельного периода акклиматизации животных взвешивают и 25 мкл крови отбирают из ретроорбитального синуса перед каким-либо воздействием. Образец крови немедленно разводят 1:5 физиологическим раствором, содержащим 0,025% гепарин натрия, и помещают на лед для анализа метаболитов. Животных назначают в группы таким образом, что в каждой группе получается близкое среднее значение концентрации глюкозы в плазме крови. После назначения по группам животным ежедневно в течение четырех суток перорально вводят наполнитель, состоящий из: (1) 0,25% мас./об., метилцеллюлозы в воде без доведения рН; или (2) 0,1% поверхностно активное вещество блок-сополимер Р1итошс Р105 (ВА8Е Согрогабоп, Рагк1ррапу, Νί) в 0,1% физиологическом растворе без доведения рН. На 5 сутки животных снова
- 46 008928 взвешивают и затем перорально вводят дозу тестируемого соединения или одного наполнителя. Все соединения вводят в наполнителе, состоящем из: (1) 0,25% мас./об., метилцеллюлозы в воде; (2) 10% ДМСО/0,1 % Р1игошс в 0,1% физиологическом растворе без доведения рН; или 3) чистого полиэтиленгликоля РЕС 400 без доведения рН. Затем у животных из ретроорбитального синуса тремя часами позже отбирают кровь для определения уровней метаболитов в крови. Свежеотобранные образцы центрифугируют в течение двух минут при 10000 х д при комнатной температуре. В супернатанте анализируют глюкозу, например, при помощи АЬЬοбVΡ (АЬЬоП ЬабогаЮпек, П1адпокбс5 Όίνίκίοη, [Γ^^ίη^, IX) и автоматического анализатора VΡ 8ирет8ук1ет® (АЬЬоП БлЬогаЮпех Шшд, ТX), или при помощи АЬЬоП 8рес1гнт ССXТМ (АЬЬоб ЬабогаШпек, Шшд, ТX) с использованием системы реактивов для теста АСеп1™С1исоке-^ (АЬЬой йпЬогаЮпех Шшд, ТX) (модификация способа ГОсЫепсй и Оаитеа1бег, 8сй\уе1/еп8сйе МеФ/йнксйе ХУосйепксйпГь 101: 860 (1971)) (гексокиназный способ), с использованием стандарта 100 мг/дл. Уровень глюкозы в плазме крови затем рассчитывается по уравнению: уровень глюкозы в плазме крови (мг/дл) =объем образца х 8,14 где 8,14 представляет собой фактор разведения, скорректированный на гематокрит плазмы (предполагая, что гематокрит составляет 44%).
У животных, получающих дозу наполнителя, по существу, поддерживались неизменные гипергликемические уровни глюкозы (например, больше чем 250 мг/дл или равные ему), животные, обрабатываемые соединениями, обладающими гипогликемической активностью в соответствующих дозах имели существенное уменьшение уровней глюкозы. Гипогликемическая активность тестируемых соединений определяется путем статистического анализа (непарный ΐ-тест) средней концентрации глюкозы в плазме крови между группой тестируемого соединения и группой, обрабатываемой наполнителем, на 5 сутки. Вышеприведенный анализ, проведенный с диапазоном доз тестируемого соединения, дает возможность определить приблизительную минимальную эффективную дозу (ΜΕΌ) для уменьшения концентрации глюкозы в плазме крови ш νί\Ό.
Оценка уровней инсулина, триглицеридов и холестерина у мышей оЬ/оЬ
Соединения по настоящему изобретению легко адаптируются для клинического применения в качестве агентов, реверсирующих гиперинсулинемию, агентов, снижающих уровень триглицеридов и гипохолестеринемических агентов. Такая активность может быть определена по количеству тестируемого соединения, которое уменьшает уровни инсулина, триглицеридов или холестерина по сравнению с контрольным разбавителем без тестируемого соединения у самцов мышей оЬ/оЬ.
Поскольку концентрация холестерина в крови тесно связана с развитием сердечно-сосудистых расстройств, расстройств сосудов головного мозга или расстройств периферических сосудов, соединения по настоящему изобретению, благодаря их гипохолестеринемическому действию предотвращают, останавливают и/или уменьшают атеросклероз.
Поскольку концентрация инсулина в крови связана со стимулированием роста клеток сосудов и увеличением задержки натрия в почках, (в дополнение к известным действиям, например, стимулирование утилизации глюкозы) и эти функции, как известно, вызывают гипертензию, соединения по настоящему изобретению благодаря их гипоинсулинемическому действию предотвращают, останавливают и/или уменьшают гипертензию.
Поскольку концентрация триглицеридов в крови вносит вклад в общие уровни липидов в крови, соединения по настоящему изобретению благодаря их действию, уменьшающему уровень триглицеридов, и/или действию, уменьшающему уровень активности свободных жирных кислот, предотвращают, останавливают и/или уменьшают гиперлипидемию.
Свободные жирные кислоты вносят вклад в общий уровень липидов крови и независимо отрицательно коррелируют с чувствительностью к инсулину во множестве физиологических и патологических состояниях.
5-8 недельных самцов мышей С57ВЬ/61-оЬ/оЬ (полученных из 1асккоп ЕаЬота1оту, Ваг НагЬог, МЕ) помещают по пять на клетку в соответствии со стандартной практикой обращения с животными и кормят стандартным кормом для грызунов без ограничения. После недельного периода акклиматизации животных взвешивают и 25 мкл крови отбирают из ретроорбитального синуса перед каким-либо воздействием. Образец крови немедленно разводят 1:5 физиологическим раствором, содержащим 0,025% гепарин натрия, и помещают на лед для анализа глюкозы плазмы крови. Животных назначают в группы таким образом, что в каждой группе получается близкое среднее значение концентрации глюкозы в плазме крови. Тестируемое соединение вводят при помощи перорального зонда виде приблизительно от 0,02 до 2,0% раствора (масса/объем (мас./об.) или в (1) 10% ДМСО/ поверхностно активное вещество блок-сополимер Р1итошс® Р105 (ВА8Е Сотротабоп, Рагаррапу, Νΐ) в 0,1 % физиологическом растворе без доведения рН или (2) 0,25% мас./об., метилцеллюлозы в воде без доведения рН. В качестве альтернативы, тестируемое соединение можно вводить путем перорального зонда, растворенное в суспензии чистого полиэтиленгликоля РЕС 400 без доведения рН. Разовую суточную дозировку (р.с.д.) или дозировку дважды в сутки (д.д.с.) поддерживают в течение от 1 до, например, 15 суток. Контрольные мыши получают 10% ДМСО/0,1% Р1итошс® Р105 в 0,1% физиологическом растворе без доведения рН или 0,25% мас./об., метилцеллюлозы в воде без доведения рН или чистый РЕС 400 без доведения рН.
Через три часа после последней веденной дозы животных умерщвляют и кровь отбирают в пробир
- 47 008928 ки для разделения сыворотки крови на 0,5 мл, содержащие 3,6 мг 1:1 смеси мас.% фторида натрия:оксалат калия. Свежеотобранные образцы центрифугируют в течение двух минут при 10000 х д при комнатной температуре и затем супернатант сыворотки крови переносят и разводят 1:1 об.% 1 Е (ТТО)/мл раствора апротинина в 0,1% физиологическом растворе без доведения рН.
Разбавленные образцы сыворотки крови затем хранят при -80°С до анализа. Размороженные разведенные образцы сыворотки крови анализируют в отношении уровней инсулина, триглицеридов, свободных жирных кислот и холестерина. Концентрацию инсулина в сыворотке крови определяют с использованием наборов Ес.|иа1е® ША ΓΝδυΕΓΝ (метод с двойными антителами; в соответствии с указаниями производителя) от В1пах, 8ои!й Рогйаиб, МЕ. Внутрисерийный коэффициент вариации составляет <10%. Уровни триглицеридов в сыворотке крови определяют с использованием АЬЬойУР™ и автоматического анализатора УР 8ирег 8ук!ет® (АЬЬо!! ЕаЬога!опек, Штё, IX), или АЬЬой §рес!^итССX™ (АЬЬой ЬаЬога!опек, Штё, IX) с использованием системы реактивов А-Сеп!™ Тпд1уеепйе5 Тек! (АЬЬой ЬаЬога!ог1ек, О|адпо811С8 П1У1кюп, Штё, ТЯ) (связанный с липазой ферментативный способ; модификация способа 8атркоп, е! а1., С11шса1 СЬетМгу 21: 1983 (1975)). Общие уровни холестерина в сыворотке крови определяют с использованием АЬЬой¥Р™ и автоматического анализатора АТ 8ирег 8ук!ет® (АЬЬой ЬаЬогаЮпек, Штё, Ί^), и системы реактивов А-Сеп! Сйо1ек!его1 Тек! (связанный с холестерин-эстеразой ферментативный способ; модификация способа А11аш, е! а1. С11шса1 Сйет1к!гу 20: 470 (1974)) с использованием стандартов 100 и 300 мг/дл. Концентрацию свободных жирных кислот в сыворотке крови определяют с использованием набора от \УАКО (Окака, .Гараи), адаптированного для использования с АЬЬой¥Р™ и автоматическим анализатором ¥Р 8ирег8ук!ет® (АЬЬо!! ЬаЬога!ог1ек, Штё, Т^), или АЬЬо!! 8рес!гит ССX™ (АЬЬой ЬаЬога!ог1ек, I^ν^ηё,ТX). Уровни инсулина, триглицеридов, свободных жирных кислот и общего холестерина в сыворотке крови затем рассчитываются в соответствии с уравнениями: Сывороточный инсулин (мкЕ/мл)=объем образца х 2; сывороточные триглицериды (мг/дл)=объем образца х 2; сывороточный общий холестерин (мг/дл)=объем образца х 2; сывороточные свободные жирные кислоты (мкЭкв./л)=Объем образца х 2; где 2 представляет собой фактор разбавления.
У животных, получающих дозу наполнителя, по существу поддерживались неизменные увеличенные уровни сывороточного инсулина (например 275 мкЕ/мл), сывороточных триглицеридов (например, 235 мг/дл), сывороточных свободных жирных кислот (1500 мЭкв./мл) и сывороточного общего холестерина (например, 190 мг/дл). Активность тестируемых соединений, уменьшающая уровень сывороточного инсулина, триглицеридов, свободных жирных кислот и общего холестерина, определяют путем статистического анализа (непарный !-тест) средней концентрации сывороточного инсулина, триглицеридов в плазме крови между группой тестируемого соединения и контрольной группой, обрабатываемой наполнителем.
Оценка расхода энергии у крыс
Специалисту в данной области техники понятно, что при увеличенном расходе энергии животные, как правило, потребляют больше кислорода. В дополнение, метаболические топлива, такие как, например, глюкоза и жирные кислоты, окисляются до СО2 и Н2О с одновременным выделением тепла, обычно называемым в области техники как термогенез. Таким образом, оценка потребления кислорода животным, включающим человека и животные-спутники, представляет собой непрямую оценку термогенеза. Непрямая калориметрия обычно используется у животных, например, у людей, специалистом в соответствующей области техники для оценки таких энергетических затрат.
Специалисту в данной области техники понятно, что увеличение энергетических затрат и сопутствующее сжигание метаболических видов топлива, приводящее в результате к получению тепла, может быть эффективным в отношении лечения, например, ожирения.
Способность соединений формулы I по настоящему изобретению обеспечивать термогенный ответ может быть продемонстрирована в соответствии со следующим способом: этот тест ш у1уо разработан для оценки эффективности соединений, представляющих собой агонисты РРАВ, с использованием эффективной конечной оценки потребления кислорода всем организмом. Этот протокол включает: (а) введение крысам с ожирением ΖικΙ^γ дозы в течение приблизительно 6 суток, и б) оценку потребления кислорода. Самцов крыс с ожирением ΖικΙ^Γ имеющих массу тела, находящуюся в диапазоне от приблизительно 400 до приблизительно 500 г помещают на период времени от приблизительно 3 до приблизительно 7 суток в индивидуальные клетки в стандартных лабораторных условиях перед началом исследования. Соединение по настоящему изобретению и наполнитель вводят при помощи перорального зонда в виде разовой суточной дозы, вводимой от приблизительно 15.00 до приблизительно 18.00 в течение приблизительно 6 суток. Соединение по настоящему изобретению растворяют в наполнителе, содержащем приблизительно 0,25% метилцеллюлозы. Объем дозы составляет приблизительно 1 мл.
Приблизительно через 1 сутки после введения последней дозы соединения оценивают потребление кислорода с использованием непрямого калориметра с открытой циркуляцией (Охутах, Со1итЬик Лк!гитеп!к, Со1итЬик, ОН 43204). Газовые датчики Охутах калибруются газообразным Ν2 и газовой смесью (приблизительно 0,5% СО2, приблизительно 20,5% О2, приблизительно 79% Ν2) перед каждым экспериментом. Крыс извлекают из клеток и регистрируют массу тела. Крыс помещают в закрывающиеся камеры (43 х 43 х 10 см) Охутах, камеры размещаются в мониторах активности, и скорость потока воз
- 48 008928 духа через камеры затем устанавливается на уровне от приблизительно 1,6 до приблизительно 1,7 л/мин. Программное обеспечение Охутах затем рассчитывает потребление кислорода (мл/кг/ч) крысами, исходя из скорости потока воздуха через камеры и разницы в содержании кислорода на входе и выходе. Мониторы активности имеют 15 инфракрасных лучей, пространственно проходящих приблизительно на расстоянии один дюйм (2,54 см) в сторону от каждой оси, и активность перемещения регистрируется, когда прерываются два соседних луча и результаты регистрируются в виде чисел.
Потребление кислорода и активность перемещения измеряют приблизительно каждые 10 мин в течение от приблизительно 5 до приблизительно 6,5 ч. Потребление кислорода в спокойном состоянии рассчитывают для каждой крысы путем усреднения значений за исключением первых 5 значений и значений, получаемых в течение промежутков времени, когда активность перемещения превосходит 100.
Анализ атеросклероза ΐη νίνο
Противоатеросклеротические действия соединений по настоящему изобретению могут быть определены по количеству соединения, требующегося для уменьшения отложения липидов в аорте кроликов. Самцов новозеландских белых кроликов кормят кормом, содержащим 0,2% холестерина и 10% кокосового масла, в течение 4 суток (кормление раз в сутки). Образцы крови кроликов отбирают из крайней ушной вены и в плазме крови этих образцов определяют значения общего холестерина. Кроликов распределяют по группам таким образом, чтобы каждая группа имела близкие средние значения ±СО концентрации общего холестерина, концентрации ЛПВП-холестерина и концентрации триглицеридов в плазме крови. После назначения по группам кроликам ежедневно вводят дозы соединения в виде добавки к корму или на небольшом кусочке желатиновой конфеты. Контрольные кролики получают только наполнитель для доз с пищей или желатиновой конфетой. Диета холестерин/кокосовое масло продолжается наряду с введением соединения в течение всего исследования. Значения холестерина, ЛПВПхолестерина, ЛПНП-холестерина и триглицеридов в плазме крови могут быть определены в любой момент в процессе исследования путем отбора крови из крайней ушной вены. Через 3-5 месяцев кроликов умерщвляют и аорты извлекают из грудного свода до разветвления подвздошных артерий. Аорты очищают от адвентициальных оболочек, вскрывают вдоль и затем окрашивают Суданом IV, как описано Но1тап е! а1. (ЬаЬ. Шуей. 1958,7, 42-47). Процентную долю окрашиваемой поверхности оценивают при помощи денситометрии с использованием системы анализа изображений Орйтак Ийаде Апа1у/1пд 8у§1ет (Ийаде Ргосекйпд §о1и(юп8; №иН Кеабтд МА). Об уменьшении отложения липидов свидетельствует уменьшение процентной доли окрашиваемой площади поверхности в группе, получающей соединение, по сравнению с контрольными кроликами.
Введение соединений по настоящему изобретению может осуществляться с использованием любого способа, который доставляет соединение по данному изобретению системно и/или местно. Эти способы включают пероральные пути, парентеральный, интрадуоденальный пути и так далее. Как правило, соединения по данному изобретению вводят перорально, но может использоваться парентеральное введение (например, внутривенное, внутримышечное, подкожное или интрамедуллярное), например, когда пероральное введение не подходит, или когда пациент не способен проглотить лекарство.
Как правило, используется количество соединения по настоящему изобретению, которое достаточно для достижения желаемого терапевтического эффекта (например, уменьшение уровня липидов).
Как правило, эффективная доза соединений формулы I по настоящему изобретению, их пролекарств и солей таких соединений и пролекарств находится в диапазоне от приблизительно 0,001 до приблизительно 100 мг/кг/сутки, предпочтительно от приблизительно 0,005 до приблизительно 5 мг/кг/сутки.
Применяется доза комбинационных фармацевтических агентов, используемых в комбинации с агонистами РРАК, которая эффективна для показания, которое лечат. Такие дозы могут быть определены с использованием стандартных анализов, таких как анализы, на которые здесь ссылаются, и которые здесь предложены. Комбинационные агенты можно вводить одновременно или последовательно в любом порядке.
Например, как правило, эффективная доза для ингибиторов НМО-СоА-редуктазы находится в диапазоне от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг/кг/сутки.
Соединения по настоящему изобретению, как правило, вводят в форме фармацевтической композиции, включающей по меньшей мере одно из соединений по данному изобретению вместе с фармацевтически приемлемым наполнителем, разбавителем или носителем. Таким образом, соединения по настоящему изобретению можно вводить индивидуально или вместе в любой традиционной лекарственной форме для перорального, парентерального, ректального или чрескожного введения.
Для перорального введения фармацевтическая композиция может принимать форму растворов, суспензий, таблеток, пилюль, капсул, порошков и тому пободного. Используются таблетки, содержащие различные эксципиенты, такие как цитрат натрия, карбонат кальция и фосфат кальция, наряду с различными разрыхлителями, такими как крахмал, и предпочтительно картофельный крахмал или маниоковый крахмал, и некоторые сложные силикаты, вместе со связывающими агентами, такими как поливинилпирролидон, сахароза, желатин и аравийская камедь. Дополнительно, часто для задач таблетирования очень полезны смазывающие вещества, такие как стеарат магния, лаурилсульфат натрия и тальк. Твер
- 49 008928 дые композиции похожего типа также используют в качестве наполнителей мягких и твердых желатиновых капсул; предпочтительные вещества в этой связи также включают лактозу или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли. Предпочтительный препарат представляет собой раствор или суспензию в масле, например оливковом масле, М1д1уо1™ или Сарти1™, в мягкой желатиновой капсуле. Для предотвращения разрушения в течение длительных периодов можно добавлять антиоксиданты, если это является подходящим. Когда для перорального введения желательны водные суспензии и/или эликсиры, соединения по настоящему изобретению можно комбинировать с различными подсластителями, корригентами, красителями, эмульгаторами и/или суспендирующими агентами, а также разбавителями, такими как вода, этанол, пропиленгликоль, глицерин и различные подобные им комбинации.
Для задач парентерального введения могут использоваться растворы в кунжутном или архисовом масле или водном пропиленгликоле, а также стерильные водные растворы соответствующих водорастворимых солей. Такие водные растворы могут быть, при необходимости, подходящим образом забуферены, а жидкий разбавитель сначала делают изотоническим с использованием достаточного количества физиологического раствора или глюкозы. Эти водные растворы особенно подходят для внутривенной, внутримышечной, подкожной и внутрибрюшинной инъекции. В этой связи, используемые стерильные водные среды легко получают с использованием стандартных способов, хорошо известных специалистам в данной области техники.
Для задач чрескожного введения (например, местного) готовят разбавленные стерильные водные или частично водные растворы (обычно в концентрации от приблизительно 0,1 до приблизительно 5%) или же похожие на вышеописанные парентеральные растворы.
Способы приготовления различных фармацевтических композиций с определенным количеством активного ингредиента известны специалистам в данной области техники или будут понятны в свете данного описания. Примеры способов приготовления фармацевтических композиций см. в КеттдЮп'к Рйагтасеи11са1 8с1епсе5, Маск РиЬШЫпд Сотрапу, ЕаДег. Ра., 19 Ιίί Εάίΐίοη (1995).
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут содержать 0,1-95% соединения(й) по настоящему изобретению, предпочтительно 1-70%. В любом случае, вводимая композиция или препарат содержит количество соединения(й) по настоящему изобретению, эффективное для лечения заболевания/состояния субъекта, которого лечат, например атеросклероза.
Поскольку в настоящем изобретении имеется аспект, который относится к лечению описанных здесь заболевания/состояний с использованием комбинации активных ингредиентов, которые можно вводить отдельно, данное изобретение также относится к комбинированию отдельных фармацевтических композиций в форме набора. Набор включает две отдельные фармацевтические композиции: соединение формулы I по настоящему изобретению, его пролекарство или соль такого соединения или пролекарств, и второе соединение, как описано выше. Набор включает средства для помещения в них отдельных композиций, такие как контейнер, разделенный флакон или разделенный пакет из фольги. Как правило, набор включает указания по введению отдельных компонентов. Форма набора является особенно благоприятной, когда отдельные компоненты предпочтительно вводят в различных лекарственных формах (например, для перорального введения и парентерального введения), вводят с различными интервалами или когда назначающим врачом предписано титрование индивидуальных компонентов комбинации.
Пример такого набора представляет собой так называемую блистерную упаковку. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм (таблеток, капсул и так далее). Блистерные упаковки, как правило, состоят из листа относительно жесткого материала, покрытого листом из предпочтительно прозрачного пластика. В процессе упаковки в пластиковом листе образуются углубления. Углубления имеют размер и форму таблеток или капсул, которые будут упаковывать. Затем таблетки или капсулы помещают в углубления и лист из относительно жесткого материала покрывают против пластикового листа со стороны, которая противоположна направлению, в котором образовывались углубления. Как результат, таблетки или капсулы запаивают в углубления между пластиковым листом и листом. Предпочтительно, прочность листа является такой, что таблетки или капсулы могут быть извлечены из блистерной упаковки при помощи давления на углубления, прилагаемого при открытии вручную, посредством чего образуется отверстие в листе на месте углубления. Таблетка или капсула может быть извлечена через указанное отверстие.
Может быть желательно обеспечить памятку на наборе, например, в форме номеров за таблетками или капсулами, посредством чего номера соответствуют дням схемы приема лекарственного средства, когда должны быть приняты таблетки или капсулы, обозначенные таким образом. Еще один пример такой памятки представляет собой календарь, напечатанный на карточке, например в соответствии со следующим
Первая неделя, Понедельник, Вторник,... и так далее.....Вторая неделя, Понедельник, Вторник,... и так далее. Легко понятны могут быть другие варианты памяток. Суточная доза может представлять собой одну таблетку, или капсулу, или несколько пилюль, или капсул, принимаемых в назначенный день. Кроме того, суточная доза соединения по настоящему изобретению может состоять из одной таб
- 50 008928 летки или капсулы, тогда как суточная доза второго соединения может состоять из нескольких таблеток или капсул, и наоборот. Памятка должна отображать это.
В еще одном специфическом воплощении данного изобретения предложен дозатор, разработанный для дозирования суточных доз по одной в порядке предполагаемого из использования. Предпочтительно дозатор оборудован памяткой, так чтобы дополнительно облегчить согласование со схемой приема лекарственного средства. Пример такой памятки представляет собой механический счетчик, который показывает количество суточных доз, которые были отмерены. Еще один пример такой памятки представляет собой микрочиповую память на батарейках, соединенную с индикатором на жидких кристаллах или звуковым напоминающим сигналом, который, например, считывает дату, когда была принята последняя суточная доза и/или напоминает, когда необходимо принять следующую дозу.
Соединения по настоящему изобретению сами по себе или в комбинации друг с другом или другими соединениями, как правило, будут вводить в удобном препарате. Следующие примеры препаратов являются лишь иллюстративными, и их не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения.
В следующих препаратах активный ингредиент обозначает соединение по настоящему изобретению.
Препарат 1. Желатиновые капсулы
Твердые желатиновые капсулы готовят с использованием следующего:
Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Активный ингредиент 0,25-100
Крахмал, ΝΡ 0-650
Крахмальная пудра 0-50
Жидкий силикон 350 сантистокс 0-15
Препарат в виде таблеток готовят с использованием нижеприведенных ингредиентов:
Препарат 2. Таблетки______ _______________
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Активный ингредиент 0,25-100
Целлюлоза микрокристаллическая 200-650
Диоксид кремния (£ишес1) 10-650
Стеариновая кислота 5-15
Компоненты смешивают и прессуют с получением таблеток. В качестве альтернативы, готовят таблетки, каждая из которых содержит 0,25-100 мг активных ингредиентов, в соответствии со следующим: Препарат 3. Таблетки____________________________________________________________
Ингредиент Количество (мг/таблетку)
Активный ингредиент 0,25-100
Крахмал 45
Целлюлоза, микрокристаллическая 35
Поливинилпирролидон (10% раствор в
воде) 4
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 4,5
Стеарат магния 0,5
Тальк 1
Активные ингредиенты, крахмал и целлюлозу пропускают через сито № 45 меш (США) и тщательно смешивают. Раствор поливинилпирролидона смешивают с получающимися в результате порошками, которые затем пропускают через сито № 14 меш (США). Приготовленные таким образом гранулы сушат при 50°-60°С и пропускают через сито № 18 меш (США). Натрий-карбоксиметилкрахмал, стеарат магния и тальк предварительно пропускают через сито № 60 меш (США) и затем добавляют к гранулам, которые после перемешивания прессуют на таблетирующей машине с получением таблеток.
Суспензии, каждая из которых содержит 0,25-100 мг активного ингредиента на 5 мл дозы, готовят в соответствии со следующим:
- 51 008928
Препарат 4. Суспензии
Ингредиент Количество (мг/5 мл)
Активный ингредиент 0,25-100 мг
Натрий-карбоксиметилцеллюлоза 50 мг
Сироп 1,25 мг
Раствор бензойной кислоты 0,10 мл
Корригент по желанию
Краситель по желанию
Очищенная вода до 5 мл
Активный ингредиент пропускают через сито № 45 меш (США) и смешивают с натрийкарбоксиметилцеллюлозой и сиропом с образованием однородной пасты.
Раствор бензойной кислоты, корригент и краситель растворяют в некотором количестве воды и добавляют при перемешивании. Затем добавляют достаточное количество воды с получением требуемого объема.
Готовят аэрозольный раствор, содержащий следующие ингредиенты: Препарат 5. Аэрозоль
Ингредиент Количество (% по массе)
Активный ингредиент 0,25
Этанол 25,75
Пропеллент 22 (хлордифторметан) 70,00
Активный ингредиент смешивают с этанолом и смесь добавляют к порции пропеллента 22, охлаждают до 30°С и переносят в заполняющее устройство. Затем в контейнер из нержавеющей стали добавляют требуемое количество и разбавляют оставшимся пропеллентом. Затем к контейнеру присоединяют клапаны.
Суппозитории готовят в соответствии со следующим: Препарат 6. Суппозитории
Ингредиент Количество (мг/суппозиторий)
Активный ингредиент 250
Глицериды насыщенных жирных кислот 2000
Активный ингредиент пропускают через сито № 60 меш (США) и суспендируют в глицеридах насыщенных жирных кислот, предварительно расплавленных с использованием минимального необходимого нагревающего тепла. Затем смесь выливают в форму для суппозиториев, имеющую номинальную емкость 2 г, и дают возможность охладиться.
Препараты для внутривенного введения готовят в соответствии со следующим:
Препарат 7. Внутривенный раствор
Ингредиент Количество
Активный ингредиент, растворенный в 20 мг
этаноле 1%
Эмульсия ΙηύΜΐρίά™ 1000 мл
Раствор вышеприведенных ингредиентов внутривенно вводят пациенту со скоростью приблизительно 1 мл в минуту.
Мягкие желатиновые капсулы готовят с использованием следующего:
Препарат 8. Мягкая желатиновая капсула с масляным препаратом___________
Ингредиент Количество (мг/капсулу)
Активный ингредиент 10-500
Оливковое масло или масло Мц»1уо1™ 500-1000
Активный ингредиент, приведенный выше, может также представлять собой комбинацию терапевтических агентов.
- 52 008928
Общие экспериментальные способы
Спектры ядерного магнитного резонанса (ЯМР) регистрируют на спектрометре Vа^^аη ΧΕ-300 Шаг1ап Со., Ра1о А11о, СаШотша), ВгикегАМ-300 (Вгикег Со., ВШепса, МаккасДикейк) или Vа^^аη Ипйу 400 при температуре окружающей среды. Химические сдвиги выражаются миллионными долями (5) относительно остаточного растворителя в качестве внутреннего стандарта. Формы пиков обозначены в соответствии со следующим: к, синглет; б, дублет; бб, дублет дублетов, ΐ, триплет, ц, квартет; т, мультиплет; Дгк=широкий синглет; 2к, два синглета. Масс-спектры с химической ионизацией при атмосферном давлении (ХИАД) в чередующихся положительном и отрицательном ионном режимах получают на спектрометре Е1копк Р1а1ГогтН 8ресйоте1ег, Е1копк Iηкΐ^итеηΐк МапсДек1ег и. К.). Масс-спектры с химической ионизацией получают на приборе НеМей-Раскагб 5989 (НеМей-Раскагб Со., Ра1о Айо, СайГогша) (аммиачная ионизация, РВМС).
Когда описана интенсивность хлор- или бром-содержащих ионов, наблюдают ожидаемое отношение интенсивности (приблизительно 3:1 для 35С1/37С1-содержащих ионов и 1:1 для 79Вг/81Вг-содержащих ионов) и приведена интенсивность только иона с меньшей массой. Оптические вращения определяют на поляриметре Регкт-Е1тег 241 (Регкт-Е1тег Iηκΐ^итеηΐκ, ШпгаПс СТ) с использованием натриевой полосы Ό (λ=589 нм) при указанной температуре и сообщаются в соответствии со следующим [ а]с гемп, концентрация (с =г/100 мл), и растворитель.
Колоночную хроматографию осуществляют или на силикагеле Вакег (40 мкм) (1. Т. Вакег, РЫШркЬигд, N. 1.) или на силикагеле 50 (ЕМ 8с1епсек, С1ЬЬк1о^п, N. 1. ) в стеклянных колонках или в колонках Е1акД 40 (Вю1аде, Эуаг согр. СДаг1ойе^Ше, VА) при низком давлении азота. Осуществляют радиальную хроматографию с использованием СДготаВоп (модель 7924Т, Наткоп ВекеагсД, Ра1о Айо, СА). Если не указано иначе, используют реактивы в том виде, в каком они имеются в продаже. Используемые в качестве растворителей для реакции безводные диметилформамил, 2-пропанол, тетрагидрофуран, толуол и дихлорметан поставляются А1бпсД СДетюа1 Сотрапу (М^1νаикее,АI). Микроанализы осуществляют 8сД\\'агхкорГ Мюгоапа1уйса1 ЬаЬогаЮгу, Аообыбе, ΝΥ. Термины концентрированный и выпаренный относятся к удалению растворителя при давлении 5-200 мм рт. ст. (49,03-1961,33 Па) на роторном испарителе при температуре бани менее 45°С. Реакции, проводимые при 0-20°С или 0-25°Сосуществляют при начальном охлаждении сосуда на изолированной ледяной бане, которой затем дают возможность нагреться до комнатной температуры. Сокращение мин и ч обозначает минуты и часы, соответственно. Сокращение к.т. обозначает комнатную температуру. Используются другие сокращения, которые могут быть легко поняты специалистом в данной области техники, такие как следующие: Ν2 обозначает азот; СН2С12 обозначает дихлорметан; ТГФ обозначает тетрагидрофуран; №1НСО3 обозначает бикарбонат натрия.
Получение 1. 3-(3-Метоксифенил)-1Н-пиперидин
Способ А: 3-(3-Метоксифенил)пиридин
3-Броманизол (17,4 г, 93,03 ммоль) растворяют в 650 мл тетрагидрофурана и 210 мл воды в круглодонной колбе на 2 л, оборудованной магнитной мешалкой. Добавляют диэтил-(3-пиридил)боран (15,73 г, 106,99 ммоль), карбонат натрия (44,4 г, 418,64 ммоль) и дихлоробис(трифенилфосфин)палладий(П) (9,8 г, 13,95 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь разбавляют 300 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 300 мл). Экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло очищают путем флэш-хроматографии (1:1 этилацетат/гексаны). Фракции продукта концентрируют при пониженном давлении с получением 17,75 г (99%) желаемого соединения в виде бледно-желтого масла.
МС(ХИАД) 186,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,85 (б, 1Н), 8,60 (б, 1Н), 7,92 (бб, 1Н), 7,39 (т,2Н), 7,13 (бб, 1Н), 7,08 (ΐ, 1Н), 6,94 (бб, 1Н), 3,85 (к, 3Н).
3-(3-Метоксифенил)-1Н-пиперидин
3-(3-Метоксифенил)пиридин (17,75 г, 95,4 ммоль) растворяют в 200 мл метанола. Добавляют 30 мл 12 н НС1 и 1,8 г оксида платины (II), и суспензию гидрируют при 55 фунт/кв. дюйм (379225 Па) в течение 6 ч. Реакционную смесь фильтруют через целит и фильтровальную вставку промывают 200 мл метанола. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающуюся в результате суспензию растворяют в 200 мл воды и подщелачивают 5 н водным гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом (3 х 300 мл). Экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате твердое вещество растворяют в 200 мл диэтилового эфира. В эфирный раствор барботируют безводный газообразный хлороводород с образованием белого осадка, который собирают путем фильтрования. Белое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси горячий этанол/диэтиловый эфир с получением 10,22 г (47%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС 192,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 9,86 (Ьг к, 1 Н), 9,61 (Ьг к, 1 Н), 7,21 (т, 1 Н), 6,79 (ΐ, 2Н), 6,73 (к, 1Н),
- 53 008928
3,79 (8, 3Н), 3,55 (ά, 3Н), 3,21 (ΐ, 1Н), 2,88 (т, 2Н), 2,08 (т, 3Н), 1,63 (т, 1Н).
Способ Б. 3-(3-Метоксифенил)пиридин
3-Бромпиридин (37,49 г, 237,2 ммоль) и 3-метоксибензолбороновую кислоту (36,06 г, 237,3 ммоль) растворяют в 300 мл диметоксиэтана в круглодонной колбе на 1 л, оборудованной магнитной мешалкой. Добавляют карбонат натрия (50,3 г, 474,6 ммоль) в виде раствора в 200 мл воды.
Добавляют тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (6,85 г, 5,93 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют 400 мл воды. Смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 300 мл). Органические фазы объединяют и экстрагируют 1 н НС1 (2 х 300 мл). Кислые экстракты объединяют и подщелачивают 5 н водным гидроксидом натрия. Этот основный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 500 мл) и экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 43,89 г (99%) желаемого соединения в виде бледно-желтого масла.
МС(ХИАД)186,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,85 (ά, 1Н), 8,60 (ά, 1 Н), 7,92 (άά, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 7,13 (άά, 1Н), 7,08 (ΐ, 1Н), 6,94 (άά, 1Н), 3,85 (8, 3Н).
3-(3-Метоксифенил)-1Н-пиперидин
В сосуд для гидрирования на 2 л загружают 4,4 г оксида платины (II) и продувают азотом. Добавляют 3-(3-метоксифенил)пиридин (43,89 г, 235,47 ммоль) в виде раствора в 500 мл уксусной кислоты. Суспензию гидрируют при 45 фунт/кв. дюйм (310275 Па) в течение 6 ч. Катализатор фильтруют через целит и фильтровальную вставку промывают 200 мл уксусной кислоты. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 500 мл воды и подщелачивают 5 н водным гидроксидом натрия. Этот основный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 500 мл) и экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате твердое вещество растворяют в 200 мл диэтилового эфира. В эфирный раствор барботируют безводный газообразный хлороводорода с образованием белого осадка, который собирают путем фильтрования. Белое твердое вещество перекристаллизовывают из смеси горячий этанол/диэтиловый эфир с получением 22,50 г (58%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС 192,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 9,86 (Ьг 8, 1 Н), 9,61 (Ьг 8, 1 Н), 7,21 (т, 1 Н), 6,79 (ΐ, 2Н), 6,73 (8, 1 Н), 3,79 (8, 3Н), 3,55 (ά, 3Н), 3,21 (ΐ, 1 Н), 2,88 (т, 2Н), 2,08 (т, 3Н), 1,63 (т, 1Н).
Получение 2. Получение алкиловых эфиров 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
Способ В. Получение бензилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
3-Гидроксифенил-1Н-пиперидин
3-Метоксифенил-1Н-пиперидин (способы А и Б; 22,50 г, 98,8 ммоль) медленно растворяют в бромоводородной кислоте (100 мл) и получающуюся в результате смесь нагревают при 140°С в течение 4 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды, бромоводородную кислоту и воду отгоняют и получающееся в результате коричневое масло азеотропно перегоняют с толуолом (3 х 100 мл) и сушат в высоком вакууме в течение 18 ч. Получающееся в результате желтовато-коричневое твердое вещество оставляют для следующей стадии без дополнительной очистки.
МС(ХИАД)178,1 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСОек) 5 8,80 (Ьг 8, 1Н), 8,51 (Ьг 8, 1Н), 7,10 (ΐ, 1Н), 6,65 (ΐ, 2Н), 6,63 (8, 1Н), 3 26 (ά, 2Н), 3,00-2,80 (т, 3Н), 2,48 (Ьг 8, 2Н), 1,77-1,59 (т, 2Н).
Трет-бутиловый эфир 3-(3-гидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
3-Гидроксифенил-1Н-пиперидин (15,85 г, 61,39 ммоль) растворяют в 140 мл смеси 2:1 тетрагидрофуран/вода. Добавляют бикарбонат натрия (5,16 г, 61,39 ммоль) и ди-трет-бутилдикарбонат (13,40 г, 61,39 ммоль) и реакционную смесь кипятят с обратным холодильником в течение 4 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь разбавляют 300 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3 х 250 мл). Экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате желтое масло оставляют для следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС 276,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,16 (ΐ, 1Н), 6,77 (ά, 1Н), 6,71 (ά, 1Н), 6,69 (άά, 1Н), 4,15 (ΐ, 2Н), 2,72 (ΐ, 2Н), 2,62 (ΐ, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,47 (8, 9Н).
Трет-бутиловый эфир 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Трет-бутиловый эфир 3-(3-гидроксифенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (17,03 г, 61,39 ммоль) растворяют в 420 мл ацетона в 3-горлой круглодонной колбе на 1 л, оборудованной механической мешалкой. Добавляют гидрат 1,1,1-трихлор-2-метил-2-пропанола (21,80 г, 122,78 ммоль) и раствор охлаждают до 0°С. К раствору при 0°С в течение 4 ч четырьмя порциями добавляют шарики гидроксида натрия
- 54 008928 (19,65 г, 491,12 ммоль). Реакционную смесь между добавлениями нагревают до температуры окружающей среды и затем повторно охлаждают. Сразу после окончания добавления реакционной смеси дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 24 ч и затем концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в воде (500 мл), подкисляют 6 н водной соляной кислотой, перемешивают в течение 10 мин и затем экстрагируют этилацетатом (3 х 300 мл). Объединенные органические фазы промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением трет-бутилового эфира 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде коричневого масла, которое оставляют для следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС 362,4 (М+Н)+.
Трет-бутиловый эфир 3 - [3 -(1 -бензилоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Последовательно к раствору трет-бутилового эфира 3-[3-(1-карбокси-1метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (22,31 г, 61,39 ммоль) и диметилформамида (100 мл) при температуре окружающей среды добавляют карбонат цезия (24,00 г, 73,67 ммоль) и бензилбромид (8,03 мл, 67,53 ммоль). Получающуюся в результате смесь нагревают до 60°С, перемешивают в течение 1,5 ч, охлаждают до температуры окружающей среды и разбавляют водой (600 мл). Водный раствор экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 300 мл). Органические экстракты объединяют и промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло очищают путем флэшхроматографии (7:1 смесь гексаны/этилацетат) с получением трет-бутилового эфира 3-[3-(1бензилоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бледно-желтого масла.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,30 (т, 3Н), 7,23 (т, 2Н), 7,089 (ΐ, 1Н), 6,83 (й, 1 Н), 6,70 (й, 1 Н), 6,59 (йй, 1 Н), 5,19 (δ, 2Н), 4,14 (й, 2Н), 2,65 (т, 2Н), 2,54 (т, 1Н), 1,93 (т, 1Н), 1,71 (т, 1Н), 1,60 (к, 6Н), 1,46 (к, 9Н).
Бензиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
Трет-бутиловый эфир 3 - [3 -(1 -бензилоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты растворяют в 125 мл смеси 20% трифторуксусная кислота/метиленхлорид и перемешивают в течение 20 мин. Реакционную смесь упаривают при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 400 мл воды, подщелачивают 5 н водным гидроксидом натрия и экстрагируют этилацетатом (3 х 300 мл). Экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 11,72 г (54% 3 стадии) бензилового эфира 2метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты в виде бледно-желтого масла.
ЖХ-МС 354,4 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 7,29 (т, 3Н), 7,23 (т, 2Н), 7,08 (ΐ, 1Н), 6,81 (й, 1 Н), 6,69 (й, 1 Н), 6,58 (йй, 1 Н), 5,19 (δ, 2Н), 3,11 (т, 2Н), 2,61 (т, 3Н), 1,93 (т, 1 Н), 1,75 (т, 1Н), 1,61 (8,6Н), 1,57(т, 1Н).
Способ Г. Получение соли Ь-тартрата этилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
3-(3-Гидроксифенил)пиридин
3-Бромфенол (49,42 г, 285,66 ммоль) и диэтил-(3-пиридил)боран (40,00 г, 272,05 ммоль) растворяют в 945 мл смеси 4:2:1 тетрагидрофуран (ТГФ)/Н2О/этанол в круглодонной колбе на 2 л, оборудованной магнитной мешалкой. Добавляют карбонат натрия (57,7 г, 544,11 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (3,14 г, 2,72 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 2 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды и перемешивают в течение еще 18 ч. Смесь разбавляют 400 мл воды и экстрагируют этилацетатом (3 х 500 мл). Органические фазы объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до объема 1 л. Органический раствор разбавляют 500 мл воды и подкисляют 12 н НС1. Слои разделяют и органическую фазу экстрагируют водой (2 х 300 мл). Кислые экстракты объединяют и подщелачивают 5 н водным гидроксидом натрия. Этот основный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 500 мл) и экстракты объединяют, промывают 500 мл рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 40,91 г (88%) 3-(3-гидроксифенил)пиридина в виде бледно-желтого масла, которое кристаллизуется при стоянии.
ЖХ-МС 172,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СО;ОО) δ 8,74 (й, 1Н), 8,49 (йй, 1Н), 8,04 (йй, 1Н), 7,49 (й!, 1Н), 7,30 (ΐ, 1Н), 7,09 (йй, 1Н), 7,04 (ΐ, 1Н), 6,84 (йй, 1Н).
Этиловый эфир 2-метил-2-(3-пиридин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
К раствору 3-(3-гидроксифенил)пиридина (40,91 г, 0,239 моль) в 500 мл диметилформамида добавляют карбонат калия (148,62 г, 1,075 моль) и этил-2-бромизобутират (157,8 мл, 1,075 моль). Смесь нагревают до температуры дефлегмации в атмосфере Ν2 при перемешивании в течение 18 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. Получающуюся в результате коричневую суспензию разбавляют 1 л
- 55 008928 воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 500 мл). Органические фазы объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют до объема 1 л. Органический раствор разбавляют 1 л воды и подкисляют 6 н НС1. Слои разделяют и органическую фазу экстрагируют 500 мл воды. Кислые экстракты объединяют и подщелачивают 5 н водным гидроксидом натрия. Этот основный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (4 х 500 мл), экстракты объединяют, промывают 500 мл рассола, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением неочищенного этилового эфира 2-метил-2-(3-пиридин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты в виде бледно-желтого масла, которое оставляют для следующей стадии без дополнительной очистки.
ЖХ-МС 286,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СИСЬ) δ 8,82 (Ьгк, 1 Н), 8,59 (ά, 1Н), 7,89 (ά, 1Н), 7,40 (т, 1Н), 7,35 (ΐ, 1Н), 7,21 (ά, 1Н), 7,10 (ΐ, 1Н), 6,86 (άά, 1Н), 4,24 (φ 2Н), 1,64 (к, 6Н), 1,25 (ΐ, 3Н).
Соль Ь-тартрат этилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
В сосуд для гидрирования на 2 л загружают 5,0 г оксида платины (II) и продувают азотом. Добавляют неочищенный этиловый эфир 2-метил-2-(3-пиридин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты (приблизительно 68,20 г, 238,96 ммоль) в виде раствора в 800 мл уксусной кислоты. Суспензию гидрируют при 45 фунт/кв. дюйм в течение 18 ч. Катализатор фильтруют через целит и фильтровальную вставку промывают 200 мл уксусной кислоты. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 500 мл воды и подщелачивают 5 н водным гидроксидом натрия. Этот основный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 500 мл) и экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате твердое вещество растворяют в 500 мл диэтилового эфира. К эфирному раствору добавляют Ь-(+)-винную кислоту и дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 48 ч с образованием белого осадка, собираемого путем фильтрования. Белое твердое вещество перекристаллизуют из горячего этанола (1,5 л) с получением 78,0 г (74%, 2 стадии) желаемого соединения в виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС 292,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОск) δ 7,21 (ΐ, 1Н), 6,89 (ά, 1Н), 6,71 (к, 1Н), 6,63 (άά, 1Н), 4,15 (ф 2Н), 3,90 (к, 2Н), 3,25 (ά, 2Н), 2,90 (т, 3Н), 1,84 (ά, 2Н), 1,73 (ά, 1Н), 1,64 (ΐ, 1Н), 1,51 (к, 6Н), 1,15 (ΐ, 3Н).
Способ Д. Получение метилового эфира (38)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
3-Пиридин-3-ил-фенол
Смесь диэтил(3-пиридил)борана (11,80 г, 80,0 ммоль), 3-бромфенола (16,60 г, 96,0 ммоль), РС(РРй3)4 (0,92 г, 0,80 ммоль), и Ыа2СО3 (17,0 г, 160,0 ммоль) в смеси толуол/вода/этанол (160/80/40 мл) продувают азотом в течение 5 мин и затем кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 2 ч. После удаления растворителя водный остаток распределяют между этилацетатом/рассолом (400/250 мл). Отделенный органический слой промывают рассолом, фильтруют и концентрируют. Твердый остаток растворяют в 130 мл 3М НС1, перемешивают в течение 15 мин, разбавляют рассолом (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 250 мл). Отделенный водный слой охлаждают в бане лед/вода, доводят до рН 10 твердым ЫаОН и Ыа2СО3, и экстрагируют этилацетатом (2 х 300 мл). Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 12,60 г (92%) 3-пиридин-3-ил-фенола в виде светло-желтого твердого вещества: 1Н ЯМР (СЭСЕ) δ 6,99 (т, 1Н), 7,08 (т, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,43 (т, 1Н), 8,00 (άά, 1Н), 8,60 (ά, 1Н), 9,00 (к, 1Н); Масс-спектр (МС) т/ζ (относительная интенсивность) 171 (М+, 100), 142 (17), 115(21).
Этиловый эфир 2-метил-2-(3-пиридин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
Смесь 3-пиридин-3-ил-фенола (5,14 г, 30,0 ммоль), этил-2-бромизобутирата (26,3 г, 135,0 ммоль) и К2СО3 (18,7 г, 135,0 ммоль) в безводном ДМФ (60 мл) нагревают при 95°С в атмосфере азота в течение 5 ч. После охлаждения добавляют рассол (200 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (250 мл). Отделенный органический слой промывают рассолом, фильтруют и концентрируют. Масляный остаток растворяют в 80 мл 3М НС1, перемешивают в течение 15 мин, растворяют рассолом (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 150 мл). Отделенный водный слой охлаждают на бане лед/вода, доводят до рН 10 твердым Ыа2СО3 и экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл). Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 6,70 г (78%) этилового эфира 2-метил-2-(3-пиридин-3-илфенокси)пропионовой кислоты в виде масла: 'Н ЯМР (СЭСЕ,) δ (1,22 3Н), 1,61 (к, 6Н), 4.22 (с.|. 2Н), 6,82 (άά, 1Н), 7,08 (к, 1Н), 7,20 (άά, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,81 (άά, 1Н), 8,59 (Ьг к, 1Н), 8,80 (Ьг к, 1Н); МС т/ζ (относительная интенсивность) 285 (М+, 11), 212 (22), 171 (100).
Метиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
Этиловый эфир 2-метил-2-(3-пиридин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты (6.0 г. 21,03 ммоль) растворяют в метаноле (70 мл) и затем добавляют 37% НС1 (5,3 мл) и 10% Р1/С (0,60 г). Смесь встряхивают в атмосфере водорода при 50 фунт/кв. дюйм (344750 Па) при 50°С в колбе Парра в течение 5 ч, фильтруют через слой Целита и промывают этанолом. Газовая хроматография (ГХ)/МС демонстрирует полное гидрирование и только 50% превращение метилового эфира. К фильтрату добавляют концентрированную
- 56 008928
Н2БО4 (2,0 мл) и получающийся в результате раствор оставляют кипятиться с обратным холодильником в атмосфере азота в течение ночи. После удаления избыточного метанола остаток обрабатывают насыщенным МьСО3 (150 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл). Органический экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 4,80 г (82%) метилового эфира 2метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты с получением желтого масла: ЯМР (СЭС13) 1,59 (к, 6Н), 1,78 (Ьг, 1Н), 1,97 (Ьгб, 1Н), 2,02 (Ьг, 2Н), 2,61 (т, 3Н), 3,06-3,13 (т, 2Н), 3,76 (к, 3Н), 6,61 (бб, 1Н), 6,70 (к, 1Н), 6,83 (б, 1Н), 7,14 (!, 1Н); МС т/ζ (относительная интенсивность) 277 (М4, 2), 218 (6), 176 (100).
Соль тартрат метилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
Метиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты (4,80 г, 17,31 ммоль) растворяют в ТГФ (80 мл) и затем добавляют Ь-(+)-винную кислоту (2,86 г, 19,04 ммоль). Получающуюся в результате смесь кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 3 ч. Пока смесь все еще горячая, твердое вещество собирают путем вакуумного фильтрования, промывают ТГФ и дополнительно сушат с получением 7,13 г (96%) соли тартрата метилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3ил-фенокси)пропионовой кислоты: 1Н ЯМР (ДМСО-б6) δ 1,50 (к, 6Н), 1,60-1,73 (т, 2Н), 1,83 (б, 2Н), 2,802,94 (т, 3Н), 3,24 (б, 2Н), 3,67 (к, 3Н), 3,87 (к, 211), 6,60 (б, 1Н), 6,69 (к, 1Н), 6,89 (б, 1Н), 7,21 (!, 1Н); МС т/ζ (относительная интенсивность) 277 (М4, 2), 218 (6), 176 (100).
Метиловый эфир (3Б)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
Соль тартрат метилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты (19,00 г) растворяют в дефлегмируемом безводном ТГФ/Н2О (475/22,3 мл). Раствору дают возможность медленно охладиться и оставляют при к. т. в течение 3 дней. Твердое вещество собирают путем вакуумной фильтрации и дополнительно сушат с получением 8,91 г (47%) белого твердого вещества.
8,84 г вышеупомянутого твердого вещества растворяют в дефлегмируемом безводном ТГФ/Н2О (221/13,3 мл). Раствору дают возможность медленно охладиться и оставляют при к.т. в течение 3 дней. Твердое вещество собирают путем вакуумной фильтрации и дополнительно сушат с получением 5,50 г (62%) белого кристаллического твердого вещества с 93,1% (энантиомерный избыток) и общим выходом 29%.
Разделенная соль тартрат (5,50 г) распределяют между насыщенным водным карбонатом натрия (60 мл) и этилацетатом (80 мл). Отделенный водный слой экстрагируют этилацетатом (50 мл) и объединенный органический экстракт сушат над сульфатом натрия. Удаление растворителя позволяет получить 3,54 г (99%) метилового эфира (3Б)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты в виде бесцветного масла: !Н ЯМР (СОС13) δ 1,54 (т, 1 Н), 1,58 (к, 6Н), 1,70 (Ьг, 1Н), 1,75 (Ьг, 1 Н), 1,95 (Ьг б, 1 Н), 2,59 (т, 3Н), 3,05-3,12 (т, 2Н), 3,76 (к, 3Н), 6,60 (бб, 1Н), 6,70 (к, 1Н), 6,83 (б, 1Н), 7,14 (!, 1Н); МС т/ζ (относительная интенсивность) 277 (М+, 2), 218 (6), 176(100).
Условия анализа с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ): Όηίсс1 СЫта1рак АО, 4,6 х 250 мм; гексаны/2-пропанол/диэтиламин (95/5/0,2); 1,5 мл/мин; 270 нм.
Способ Е. Получение метилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты Метиловый эфир 2-метил-2-(3-пиридин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
Смесь 3-пиридин-3-ил-фенола (0,86 г, 5,0 ммоль), метил-2-бромизобутирата (3,60 г, 20,0 ммоль), и К2СО3 (2,76 г, 20,0 ммоль) в безводном ДМФ (10 мл) нагревают при 93°С в атмосфере азота в течение 3 ч. После охлаждения добавляют рассол (40 мл) и смесь экстрагируют этилацетатом (50 мл). Отделенный органический слой промывают рассолом, фильтруют и концентрируют. Масляный остаток растворяют в 10 мл 3М НС1, перемешивают в течение 10 мин, разбавляют рассолом (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 30 мл). Отделенный водный слой охлаждают на бане лед/вода, доводят до рН 10 твердым МьСО3 и экстрагируют этилацетатом (2 х 40 мл). Органический экстракт сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 1,09 г (80%) метилового эфира 2-метил-2-(3-пиридин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты в виде желтого масла: 1Н ЯМР (СЭСГ) δ 1,62 (к, 6Н), 3,79 (к, 3Н), 6,82 (бб, 1Н), 7,08 (к, 1Н), 7,20 (б, 1Н), 7,38 (т, 2Н), 7,81 (б, 1 Н), 8,59 (б, 1Н), 8,80 (к, 1Н); МС т/ζ (относительная интенсивность) 271 (М4, 20), 212 (30), 171 (100).
Метиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
Метиловый эфир 2-метил-2-(3-пиридин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты (4,07 г, 15,0 ммоль) растворяют в метаноле (40 мл) затем добавляют 37% НС1 (3,8 мл) и 10% Р1/С (0,41 г). Смесь встряхивают с водородом при 50 фунт/кв. дюйм при 50°С в колбе Парра в течение 2 ч, фильтруют через слой целита и промывают метанолом. После удаления растворителя остаток обрабатывают насыщенным водным МьСО3 (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Органический экстракт промывают водой, сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 3,70 г (89%) метилового эфира 2-метил-2(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты в виде желтого масла: 1Н ЯМР (СЭС13) δ 1,57 (Ьг т, 1Н), 1,60 (к, 6Н), 1,78 (Ьг, 1Н), 1,86 (Ьг, 1Н), 1,97 (Ьгб, 1Н), 2,61 (т, 3Н), 3,06-3,13 (т, 2Н), 3,76 (к, 3Н), 6,61 (бб, 1Н), 6,70-(к, 1Н), 6,83 (б, 1Н), 7,14 (!, 1Н); МС т/ζ (относительная интенсивность) 277 (М4, 2), 218 (6), 176 (100).
- 57 008928
Получение 3. Разделение алкиловых эфиров 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
Способ Д. Разделение метилового эфира 2-метил-2-(3-пиридин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
К раствору соли Ь-тартрата этилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты (получение 2, способ Г; 110,0 г, 249,17 ммоль) в 500 мл метанола добавляют концентрированную серную кислоту (25 мл). Раствор кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч и дают возможность охладиться до температуры окружающей среды. Метанол удаляют при пониженном давлении и получающееся в результате масло растворяют в 1 л воды, подщелачивают 5 н водным №ЮН и экстрагируют этилацетатом (2 х 500 мл). Экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют 500 мл этанола и добавляют Ь-(+)-винную кислоту (37,4 г, 249,17 ммоль) и суспензию нагревают до растворения всех твердых веществ. Горячему раствору дают возможность охладиться до температуры окружающей среды и перемешивают в течение 18 ч. Белый осадок (соли (Ъ)-тартрата метилового эфира 2метил-2-(3-пиридин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты) собирают путем фильтрации. Белое твердое вещество перекристаллизовывают в горячем ТГФ с получением 56,23 г частично разделенного продукта (1:3 Я/8), который подвергают второй перекристаллизации в 5,8% воды/ТГФ (1,52 л) с получением 27,95 г соли (Ь)-тартрата метилового эфира (8)-2-метил-2-(3-пиридин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты (26,2%, 92,2% (энантиомерный избыток); [а]с 25=12,3° (с 0,61, СН3ОН); анализ путем ВЭЖХ: сЫга1рак АО 1,5 мл/мин, 5% изопропанол/гексаны те/0,5% диэтиламин, время удерживания=6,15 мин (Я) и 7,46 мин (8)) в виде белого твердого вещества. Аналогичная процедура кристаллизации с Ό-винной кислотой позволяет получить соль (Э)-тартрат метилового эфира (Я)-2-метил-2-(3-пиридин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты.
ЖХ-МС 278,4 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО66) δ 7,22 (ΐ, 1Н), 6,89 (6, 1Н), 6,70 (з, 1Н), 6,61 (66, 1Н), 3,84 (з, 2Н), 3,68 (8, 3Н), 3,25 (6, 2Н), 2,83 (т, 2Н), 1,84 (6, 2Н), 1,69 (т, 2Н), 1,51 (з, 6Н).
Способ Е. Разделение бензилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты
К раствору Ь-(+)-винной кислоты в дефлегмируемой 2,5% смеси вода/2-бутанон (105 мл) добавляют бензиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-илфенокси)пропионовой кислоты (получение 2, способ В; 9,11 г, 25,8 ммоль) в 2,5% смеси вода/2-бутанон (20 мл). Получающемуся в результате раствору дают возможность охладиться до температуры окружающей среды при перемешивании. После охлаждения смеси осаждается белое твердое вещество. Суспензии дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 64 ч.
Осадок собирают на воронке Бюхнера и промывают 2-бутаноном и сушат в вакууме с получением 5,66 г (44%) соли Ь-(+)-тартрата бензилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3-илфенокси)пропионовой кислоты (87,5% энантиомерный избыток). Белое твердое вещество суспендируют в 2,5% смеси вода/2бутанон (59,5 мл) и кипятят с обратным холодильником. Медленно добавляют воду до просветления молочной суспензии. Получающемуся в результате раствору дают возможность охладиться до температуры окружающей среды при перемешивании. После охлаждения смеси осаждается белое твердое вещество. Суспензии дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 64 ч. Осадок собирают на воронке Бюхнера и промывают 2-бутаноном и сушат в вакууме с получением 4,86 г (37% в общем) соли Ь-(+)-тартрата бензилового эфира (8)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-илфенокси)пропионовой кислоты (98% энантиомерный избыток; [ а]с 25=11,2° (с 0,86, СН3ОН); анализ путем ВЭЖХ: сЫга1рак АО 1,5 мл/мин, 5% изопропанол/гексаны те/0,5% диэтиламин, время удерживания=6,65 мин (Я) и 8,08 мин (8)).
Аналогичный способ кристаллизации с Ό-винной кислотой позволяет получить соль (О)-тартрат бензилового эфира (Я)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-илфенокси)пропионовой кислоты: (Я)-обогащенное свободное основание бензилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3-илфенокси)пропионовой кислоты удаляют из маточного раствора разделения Ь-(+)-винной кислоты, что позволяет получить разделенный (8) энантиомер путем распределения между 0,5М водным №ЮН и Εΐ2Ο. Концентрирование фазы Εΐ2Ο позволяет получить оранжевое масло, которое демонстрирует энантиомерное соотношение 83:17, Я:8 при использовании хиральной ВЭЖХ.
О-(-)-винную кислоту (3,80 г, 25,3 ммоль) суспендируют в 105 мл 2-бутанона, содержащего 2,5% воды, затем суспензию нагревают до температуры дефлегмации с получением прозрачного раствора. (Я)обогащенный бензиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-илфенокси)пропионовой кислоты (9,10 г, 25,7 ммоль) растворяют в 15 мл 2-бутанона, содержащего 2,5% воды, и затем добавляют к дефлегмируемому раствору О-(-)-винной кислоты. Реакционный раствор перемешивают при кипячении с обратным холодильником в течение 15 мин, затем медленно охлаждают до комнатной температуры и перемешивают в течение 16 ч. Получающийся в результате белый осадок собирают путем фильтрования и промывают 2бутаноном с последующей сушкой в вакууме с получением соли (О)-тартрата бензилового эфира (Я)-2метил-2-(3-пиперидин-3-илфенокси)пропионовой кислоты (9,64 г, 89, 93% энантиомерный избыток) в
- 58 008928 виде белого твердого вещества.
ЖХ-МС, 354,4 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ 7,31 (т, 3Н), 7,15 (т, 2Н), 6,88 (б, 1 Н), 6,69 (5, 1Н), 6,57 (бб, 1Н), 5,16 (5, 1Н), 3,85 (5, 1Н), 3,22 (б, 1Н), 2,87 (ф 1Н), 2,81 (т, 2Н), 1,80 (ΐ, 2Н), 1,71 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,52 (5, 6Η).
Пример 1. Бензиловый эфир 2-(3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2метилпропионовой кислоты
К раствору бензилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3-илфенокси)пропионовой кислоты (Получение 2, Способ В; 0,54 г, 1,52 ммоль) в 5 мл метиленхлорида добавляют 4-изопропилфенилуксусную кислоту (0,33 г, 1,83 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (0,58 г, 3,04 ммоль) и дают возможность перемешиваться в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 30% этилацетат/гексаны с получением 0,696 г (89%) бензилового эфира 2(3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в виде прозрачного масла.
ЖХ-МС 514,6(М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ смесь ротомеров: 1,25 (б, 6Н), 1,52 (т, 2Н), 1,59 (5, 6Н), 1,75 (т, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 2,13 (т, 1Н), 2,47 (т, 1Н), 2,82 (ΐ, 1Н), 2,91 (т, 1Н), 3,71 (т, 3Н), 4,72 (б, 1Н), 5,18 (5, 2Н), 6,42 (б, 0,5Н), 6,51 (5, 0,5Н), 6,58 (ΐ, 1Н), 6,71 (5, 0,5Н), 6,83 (т, 0,5Н), 7,06 (т, 1Н), 7,18 (т, 3Н), 7,21 (т, 2Н), 7,29 (т, 3Н).
2-(3-{1-[(4-Изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
10% Палладий на углероде (50 мг, 10 мас.%) добавляют к раствору бензилового эфира 2-(3-{1-[(4изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил)фенокси)-2- в метаноле (15 мл) и получающуюся в результате смесь гидрируют при атмосферном давлении в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через вставку целита и вставку целита тщательно промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении с получением 319 мг (78%) 2-(3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в виде прозрачного масла. ЖХ-МС 424,5 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ 1,18 (т, 6Н), 1,33 (5, 6Н), 1,70 (т, 3Н), 2,08 (ΐ, 1Н), 2,37 (ΐ, 1Н), 2,55 (т, 1Н), 2,84 (т, 1Н) 2,90 (ф 1Н), 3,65 (т, 2Н), 3,78 (б, 1Н), 3,95 (б, 1Н), 4,42 (бб, 1Н), 6,32 (б, 1Н), 6,49 (5, 1Н), 6,63 (т, 2Н), 6,98 (6ϊ, 1Н), 7,14 (т, 3Н).
Соединения из примеров 1-1 до 1-64 получены из аналогичных исходных веществ с использованием способов, аналогичных описанным в примере 1.
Пример 1-1. 2-(3-{1-[(3-Метоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ смесь ротомеров: 1,31 (т, 0,5Н), 1,42 (т, 0,5Н), 1,55 (5, 6Н), 1,62 (т, 0,5Н), 1,76 (б, 0,5Н), 1,92 (бб, 0,5Н), 2,18 (ΐ, 0,5Н), 2,51 (ΐ, 0,5Н), 2,60 (б, 0,5Н), 2,89 (ΐ, 0,5Н), 2,95 (ΐ, 0,5Н), 3,76 (т, 5Н), 4,62 (т, 1Н), 6,52 (5, 0,5Н), 6,62 (б, 0,5Н), 6,78 (т, 4Н), 7,21 (ΐ, 1Н), 7,19 (т, 1Н).
Химическая ионизация при атмосферном давлении (ХИАД)-МС (М+1=412,3).
Пример 1-2. 2-(3-{1-[(4-Метоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота !НЯМР (400 МГц, δ смесь ротомеров: 1,24 (т, 1Н), 1,45 (т, 1Н), 1,55 (5, 6Н), 1,63 (т, 0,5Н),
1,71 (т, 0,5Н), 1,83 (б, 0,5Н), 1,95 (б, 0,5Н), 2,04 (ΐ, 0,5Н), 2,56 (т, 1Н), 2,89 (т, 1Н), 3,63 (т, 2Н), 3,68 (5, 1Н), 3,76 (5, 2Н), 4,61 (бб, 1Н), 6,45 (5, 0,5Н), 6,63 (б, 0,5Н), 6,75 (ΐ, 1Н), 6,86 (т, 3Н), 7,13 (т, 3Н).
ХИАД-МС (М+1=412,3).
Пример 1-3. 2-(3-{1-[(4-Фторфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ смесь ротомеров: 1,21 (т, 1Н), 1,47 (т, 1Н), 1,55 (5, 6Н), 1,72 (т, 1Н), 1,93 (ΐ, 1Н), 2,12 (ΐ, 0,5Н), 1,52 (ΐ, 0,5Н), 1,59 (т, 1Н), 2,96 (т, 1Н), 3,65 (б, 1Н), 3,71 (5, 1Н), 3,82 (б, 1Н),
4,61 (т, 1Н), 6,60 (5, 0,5Н), 6,63 (б, 0,5Н), 6,74 (ΐ, 1Н), 6,77 (5, 0,5Н), 6,85 (б, 0,5Н), 6,98 (т, 2Н), 7,18 (т, 3Н). ХИАД-МС (М+1=400,2).
Пример 1-4. 2-(3-{1-[(4-Гидроксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,56 (5, 6Н), 1,69 (ΐ, 1Н), 1,90 (т, 1Н), 2,51 (ΐ, 1Н), 2,61 (т, 1Н), 2,93 (т, 1Н), 3,62 (ф 1Н), 3,67 (5, 1Н), 3,81 (бб, 1Н), 4,62 (бб, 1Н), 6,32 (5, 1Н), 6,76 (т, 4Н), 7,02 (т, 2Н), 7,13 (т, 1Н). ХИАД-МС (М+1=398,2).
Пример 1-5. 2-{3-[1-(4-Изопропилбензоил)пиперидин-3-ил]фенокси}-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,23 (б, 6Н, 5,4 Гц), 1,57 (5, 6Н), 1,70 (б, 2Н), 2,06 (б, 2Н), 2,89 (Ьгт, 4Н),
3,51 (Ьгт, 3Н), 3,85 (Ьг5, 1Н), 4,74 (Ьг5, 1Н), 6,83 (Ьгт, 4Н), 7,25 (Ьгт, 2Н), 7,32 (Ьгт, 2Н).
ХИАД-МС (М+1=410,3).
Пример 1-6. 2-(3-{ 1-[(2,4-Днмеτоксифенил)ацеτил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-меτилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,55 (ΐ, 6Н), 1,70 (т, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 2,61 (т, 2Н), 2,92 (т, 2Н), 3,43
- 59 008928 (4, 1Н), 3,64 (аа, 1Н), 3,79 (к, 3Н), 3,83 (к, 3Н), 4,66 (т, 2Н), 6,46 (а, 1Н), 6,49 (аа, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 6,78 (а, 1Н), 6,91 (а, 1Н), 7,17 (т, 3Н). ХИАД-МС (М+1=442,3).
Пример 1-7. 2-Метил-2-(3-{1-[(4-трифторметилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 1,55 (к, 6Н), 1,72 (т, 1Н), 1,94 (ΐ, 1Н), 2,25 (ΐ, 1Н), 2,61 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 3,78 (т, 4Н), 4,64 (т, 2Н), 6,61 (т, 1Н), 6,76 (а, 1Н), 6,87 (а, 1Н), 7,15 (ф 1Н), 7,36 (а, 2Н), 7,57 (а, 2Н).
ХИАД-МС (М+1=450,2).
Пример 1-8. 2-(3-{ 1-[3-(3-Метоксифенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 1,47 (т, 1Н), 1,59 (т, 6Н), 1,79 (т, 1Н), 2,00 (ΐ, 1Н), 2,40 (ΐ, 1Н), 2,60 (т, 2Н), 2,95 (т, 2Н), 3,77 (а, 3Н, 9,1 Гц), 4,64 (а, 2Н), 6,78 (т, 4Н), 6,90 (а, 1Н), 7,19 (т, 3Н).
ХИАД-МС (М+1 =426,3).
Пример 1-9. 2-Метил-2-{3-[1-(пиридин-2-ил-ацетил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 1,67 (аа, 6Н), 1,78 (т, 2Н), 2,09 (а, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 2,87 (ΐ, 1Н), 3,79 (ΐ, 1Н), 2,91 (а, 1Н), 4,16 (а, 1Н), 4,22 (а, 1Н), 6,77 (аа, 2Н), 6,96 (к, 1Н), 7,18 (т, 1Н), 7,26 (т, 1Н), 7,49 (а, 1Н), 7,72 (аа, 1Н), 8,54 (а, 1Н). ХИАД-МС (М+1=383,2).
Пример 1-10. 2-Метил-2-{3-[1-(пиридин-3-ил-ацетил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 1,57 (а, 6Н), 1,69 (т, 2Н), 1,84 (а, 2Н), 2,50 (4ϊ, 1Н), 3,00 (ΐ, 1Н), 3,56 (а, 1Н), 3,80 (а, 1Н), 3,93 (а, 1Н), 4,63 (а, 1Н), 6,49 (к, 1Н), 6,82 (т, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 7,43 (аа, 1Н), 8,04 (а, 1Н), 8,51 (а, 1Н), 8,57 (а, 1Н). ХИАД-МС (М+1=383,2).
Пример 1-11. 2-Метил-2-{3-[1-(пиридин-4-ил-ацетил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, 0)0)1 δ 1,55 (а, 6Н), 1,80 (т, 2Н), 2,03 (а, 1Н), 2,66 (ΐ, 1Н), 2,78 (ΐ, 1Н), 3,24 (ΐ, 1Н), 4,03 (ΐ, 1Н), 4,19 (φ 1Н), 4,52 (ΐ, 1Н), 6,76 (т, 1Н), 6,83 (а, 1Н), 6,93 (аа, 1Н), 7,20 ¢, 1Н), 7,99 (аа, 2Н), 8,79 (а, 2Н). ЖХ-МС (М+1=383,5).
Пример 1-12. 2-[3-(1-Циклогексилацетилпиперидин-3-ил)фенокси]-2-метилпропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, 0)0)1 δ 1,00 (т, 3Н), 1,26 (т, 4Н), 1,54 (к, 6Н), 1,77 (т, 7Н), 1,99 (а, 1Н), 2,28 (т, 2Н), 2,61 (т, 2Н), 3,14 (ф 1Н), 3,96 (аа, 1Н), 4,58 (т, 1Н), 6,78 (а, 2Н), 6,82 (к,1Н), 7,12 (ф1Н). ЖХ-МС (М+1=388,5).
Пример 1-13. (5)-2-(3-{1-[(4-Изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, ДМСОа6) δ 1,18 (т, 6Н), 1,33 (к, 6Н), 1,70 (т, 3Н), 2,08 (ΐ, 1Н), 2,37 (ΐ, 1Н), 2,55 (т, 1Н), 2,84 (т, 1Н) 2,90 (ф 1Н), 3,65 (т, 2Н), 3,78 (а, 1Н), 3,95 (а, 1Н), 4,42 (аа, 1Н), 6,32 (а, 1Н), 6,49 (к, 1Н), 6,63 (т, 2Н), 6,98 (4ϊ, 1Н), 7,14 (т, 3Н). ЖХ-МС (М+1=424,4). [ а]с 25 =-79,6° (с 2,03, СН3ОН).
Пример 1-14. (К)-2-(3-{1-[(4-Изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, ДМСОа6) δ 1,18 (т, 6Н), 1,33 (к, 6Н), 1,70 (т, 3Н), 2,08 (ΐ, 1Н), 2,37 (ΐ, 1Н), 2,55 (т, 1Н), 2,84 (т, 1Н) 2,90 (ф 1Н), 3,65 (т, 2Н), 3,78 (а, 1Н), 3,95 (а, 1Н), 4,42 (аа, 1Н), 6,32 (а, 1Н), 6,49 (к, 1Н), 6,63 (т, 2Н), 6,98 (4ϊ, 1Н), 7,14 (т, 3Н). ЖХ-МС (М+1=424,4). [ а]с 25=82,2° (с 2,17, СН3ОН).
Пример 1-15. 2-[3-(1-Изобутирилпиперидин-3-ил)фенокси]-2-метилпропионовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, С1ЭСЦ) δ 1,10 (т, 6Н), 1,24 (к, 1Н), 1,60 (т, 6Н), 1,81 (т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 2,58 (т, 2Н), 2,81 (т, 1Н), 3,02 (т, 1Н), 3,95 (т, 1Н), 4,68 (т, 1Н), 6,79 (а, 1Н), 6,81 (к, 1Н), 6,90 (а, 1Н), 7,19 (т, 1Н). ХИАД-МС (М+1=334,2).
Пример 1-16. 2-Метил-2-[3-(1-фенилацетилпиперидин-3-ил)фенокси]пропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 1,56 (т, 6Н), 1,84 (т, 1Н), 1,91 (т, 1Н), 2,16 (ΐ, 1Н), 2,56 (т, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 3,77 (т, 4Н), 4,68 (т, 2Н), 6,57 (к, 1Н), 6,77 (т, 2Н), 6,87 (а, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,24 (т, 3Н), 7,31 (т, 2Н). ХИАД-МС (М+1 =382,2).
Пример 1-17. 2-Метил-2-{3-[1-(3-фенилпропионил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 1,41 (т, 1Н), 1,61 (к, 6Н) 1,75 (т, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 2,38 (т, 1Н), 2,61 (т, 4Н), 2,93 (т, 3Н), 3,78 (а, 2Н, 13,7 Гц), 4,67 (т, 2Н), 6,78 (т, 3Н), 6,89 (а, 1Н), 7,22 (т, 6Н).
ХИАД-МС (М+1=396,3).
Пример 1-18. 2-Метил-2-[3-(1-мета-толилацетилпиперидин-3-ил)фенокси]пропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 1,47 (т, 1Н), 1,59 (к,6Н), 1,63 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,93 (аа, 1Н), 2,12 (ΐ, 1Н), 2,33 (к, 3Н), 2,56 (ΐ, 1Н), 2,61 (а, 1Н), 2,91 (ΐ, 1Н), 2,96 (ΐ, 1Н), 3,67 (ф 1Н), 3,71 (а, 1Н), 3,83 (а, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 6,57 (к, 1Н), 6,71 (ΐ, 1Н), 6,81 (т, 1Н), 6,89 (т, 1Н), 7,02-7,21 (т, 4Н).
ХИАД-МС (М+1=396,3).
Пример 1-19. 2-Метил-2-{3-[1-(пиридин-2-карбонил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, С1ЭСЦ) δ 1,54 (т, 6Н), 1,73 (т, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 2,85 (т, 2Н), 3,12 (ΐ, 1Н), 3,19 (ΐ, 1Н), 3,67 (а, 1Н), 3,78 (а, 1Н), 4,46 (а, 1Н), 4,73 (а, 1Н), 6,74 (а, 1Н), 6,80 (а, 1Н), 6, 95 (к, 1Н), 7,14 (ΐ, 1Н),
- 60 008928
7,21 (ί, 1Н), 7,42 (Ьгт, 1Н), 7,62 (Ьгт, 1Н), 7,86 (т, 1Н), 8,66 (Ьг8,1Н).
ХИАД-МС (М+1=369,2).
Пример 1-20. 2-Метил-2-{3-[1-(пиридин-3-карбонил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 1,53 (8, 6Н), 1,78 (т, 2Н), 2,04 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 3,20 (ц, 1Н), 3,62 (т, 2Н), 4,66 (б, 1Н), 6,69 (8, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 6,87 (8, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,55 (Ьг8, 1Н), 7,74 (б, 1Н), 7,93 (Ьг8, 1Н).
ХИАД-МС (М+1=369,2).
Пример 1-21. 2-[3-(1-Бензоилпиперидин-3-ил)фенокси]-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 1,29 (т, 1Н), 1,47 (8, 3Н), 1,53 (8, 3Н), 1,76 (т, 2Н), 1,92 (т, 1Н), 2,02 (б, 1Н), 2,70 (т, 1Н), 2,87 (ц, 1Н), 3,11 (ц, 1Н), 3,69 (т, 1Н), 4,67 (т, 1Н), 6,60 (б, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 6,80 (бб, 1Н), 7,01 (б!, 1Н, 7,1 Гц), 7,42 (т, 5Н).
ХИАД-МС (М+1=368,5).
Пример 1-22. 2-(3-{1-[(3-Фторфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,35 (т, 1Н), 1,59 (8, 6Н), 1,70 (ί, 1Н), 1,93 (ί, 1Н), 2,24 (ί, 1Н), 2,58 (т, 2Н), 2,97 (т, 1Н), 3,73 (т, 3Н), 4,65 (т, 1Н), 6,63 (т, 1Н), 6,78 (т, 1Н), 6,89 (т, 4Н), 7,16 (Ьг8, 1Н), 7,28 (т, 2Н). ХИАД-МС(М+1=400,2).
Пример 1-23. 2-(3-{1-[(3-Хлорфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота '11 ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,58 (8, 6Н), 1,65 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 2,24 (т, 1Н), 2,61 (т, 2Н), 2,99 (т, 1Н), 3,72 (т, 2Н), 3,83 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 6,64 (т, 1Н), 6,78 (т, 2Н), 6,91 (б, 1Н), 7,16 (т, 5Н).
ХИАД-МС(М+1=416,2).
Пример 1-24. 2-(3-{1-[(4-Хлорфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,37 (т, 1Н), 1,58 (8, 6Н), 1,70 (т, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 2,25 (т, 1Н), 2,61 (т, 2Н), 2,97 (т, 1Н), 3,70 (т, 2Н), 3,82 (б, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 6,60 (Ьг8, 1Н), 6,67 (б, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 6,89 (б, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,27 (т, 1Н).
ХИАД-МС (М+1=416,2).
Пример 1 -25. 2-Метил-2-(3-{ 1-[(4-трифторметоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил }фенокси)пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,42 (т, 1Н), 1,58 (8, 6Н), 1,74 (б!, 1Н), 1,95 (ί, 1Н), 2,25 (ί, 1Н), 2,57 (т, 2Н), 2,98 (ί, 1Н), 3,01 (ί, 1Н), 3,69 (б, 1Н), 3,76 (8, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 6,61 (т, 1Н), 6,76 (т, 2Н), 6,86 (б, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,26 (т, 1Н).
Пример 1 -26. 2-Метил-2-{3-[1-(3-пиперидин-1-ил-пропионил)пиперидин-3-ил] фенокси}пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,42 (т, 1Н), 1,55 (8, 3Н), 1,62 (8, 3Н), 1,86 (т, 4Н), 2,17 (б, 1Н), 2,21 (т, 2Н), 2,68 (т, 4Н), 2,88 (ί, 1Н), 3,08 (т, 1Н), 3,25 (Ьг8, 2Н), 3,42 (т, 1Н), 3,59 (т, 1Н), 3,79 (т, 2Н), 4,42 (б, 1Н), 6,82 (т, 3Н), 7,21 (ί, 1Н).
ХИАД-МС (М+1=403,3).
Пример 1-27. 2-Метил-2-{3-[1-(3-метилбутирил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 0,96 (б, 6Н), 1,58 (8, 6Н), 1,69 (т, 1Н), 1,82 (т, 1Н), 2,08 (т, 2Н), 2,24 (т, 2Н), 2,54 (т, 4Н), 3,03 (т, 1Н), 3,90 (б, 1Н), 4,65 (б, 1Н), 6,80 (т, 2Н), 6,93 (б, 1Н), 7,20 (т, 1Н).
ХИАД-МС(М+1=348,2).
Пример 1-28. 2-(3-{1-[(4-Этоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ смесь ротомеров: 1,42 (б!, 3Н), 1,58 (б, 6Н), 1,70 (т, 1Н), 1,92 (бб, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 2,55 (ί, 1Н), 2,63 (т, 1Н), 2,95 (ц, 1Н), 3,65 (ц, 1Н), 3,69 (8, 1Н), 3,84 (ί, 1Н), 4,04 (ц, 2Н), 4,11 (т, 1Н), 4,66 (бб, 1Н), 6,42 (8, 1Н), 6,67 (б, 1Н), 6,83 (т, 3Н), 7,16 (т, 3Н).
ХИАД-МС (М+1=426,3).
Пример 1-29. 2-(3-{1-[(2-Метоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ смесь ротомеров: 1,55 (8, 6Н), 1,71 (т, 1Н), 1,91 (бб, 1Н), 2,14 (ί, 0,5Н),
2,51 (ί, 0,5Н), 2,59 (б, 1Н), 2,84 (ί, 0,5Н), 2,95 (ί, 0,5Н), 3,55-3,85 (т, 8Н), 4,63 (т, 1Н), 6,57 (т, 1Н), 6,73 (ί, 1Н), 6,85 (т, 3Н), 7,19 (т, 3Н). ХИАД-МС (М+1=412,3).
Пример 1-30. 2-Метил-2-[3-(1-орто-толилацетилпиперидин-3-ил)фенокси]пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ смесь ротомеров: 1,54 (б, 6Н), 1,68 (т, 1Н), 1,96 (т, 1Н), 2,23 (б, 3Н),
2,62 (т, 1Н), 2,91 (б!, 1Н), 3,69 (т, 3Н), 4,66 (т, 2Н), 6,54 (8, 0,5Н), 6,59 (б, 0,5Н), 6,74 (бб, 1Н), 6,81 (8, 0,5Н), 6,89 (б, 0,5Н), 7,14 (т, 5Н).
ХИАД-МС (М+1=396,3).
Пример 1-31. 2-Метил-2-[3-(1-пара-толилацетилпиперидин-3-ил)фенокси]пропионовая кислота
- 61 008928
Ή ЯМР (400 МГц, СИС13) δ 1,57 (к, 6Н), 1,93 (т, 1Н), 2,19 (т, 1Н), 2,33 (к, 3Н), 2,60 (Ьгт, 2Н), 3,72 (т, 4Н), 3,86 (Ьгт, 1Н), 4,66 (Ьгт, 1Н), 6,56 (т, 1Н), 6,64 (т, 1Н), 6,78 (т, 3Н), 6,95 (т, 1Н), 7,16 (т, 3Н).
ХИАД-МС (М+1=396,3).
Пример 1-32. 2-(3-{ 1-[(3,5-Диметоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ смесь ротомеров: 1,51 (к, 6Н), 1,71 (т, 1Н), 1,89 (т, 1Н), 2,13 (!, 1Н), 2,50 (т, 1Н), 2,89 (т, 2Н), 3,23 (т, 3Н), 3,61 (т, 2Н), 3,71 (б, 6Н), 3,82 (б, 1Н), 4,59 (б, 1Н), 6,31 (т, 2Н),
6,52 (т, 1Н), 6,68 (т, 2Н), 6,79 (б, 1Н), 6,98 (б, 0,5Н), 7,08 (б!, 2Н).
ХИАД-МС (М+1=442,3).
Пример 1-33. 2-Метил-2-(3-{ 1-[(3 -трифторметилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,55 (к, 6Н), 1,65 (б, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 2,27 (Ьгт, 1Н), 2,62 (Ьгк, 2Н), 3,02 (Ьгт, 1Н), 3,81 (Ьгт, 4Н), 4,65 (Ьгк, 2Н), 6,63 (к, 1Н), 6,77 (т, 2Н), 6,91 (Ьгк, 1Н), 7,17 (т, 2Н), 7,48 (т, 4Н). ХИАД-МС(М+1=450,3).
Пример 1-34. 2-(3-{ 1-[(3,5-Бис-трифторметилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,58 (к, 6Н), 1,69 (ф 1Н), 1,85 (б, 1Н), 2,03 (т, 1Н), 2,42 (т, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 3,11 (т, 1Н), 3,83 (т, 4Н), 4,64 (т, 2Н), 6,76 (т, 3Н), 6,93 (Ьгт, 1Н), 7,20 (φ 1Н), 7,71 (к, 2Н), 7,79 (к, 1Н). ХИАД-МС (М+1=518,3).
Пример 1-35. 2-Метил-2-(3-{1-[(3 -трифторметоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1, 33 (т, 1Н), 1,51 (т, 1Н), 1,61 (к, 6Н), 1,75 (т, 1Н), 1,96 (!, 1Н), 2,26 (!, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 2,97 (б!, 1Н), 3,73 (т, 4Н), 4,68 (т, 1Н), 6,61 (т, 1Н), 6,77 (т, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,97 (б, 0,5Н), 7,16 (т, 4Н), 7,37 (т, 1Н). ЖХ-МС (М+1=466,4).
Пример 1-36. 2-Метил-2-(3-{1-[3-(3-Трифторметоксифенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,62 (к, 6Н), 1,78 (б, 1Н), 2,01 (б, 1Н), 2,62 (т, 4Н), 2,97 (т, 3Н), 3,79 (б, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 6,79 (т, 2Н), 6,89 (б, 1Н), 7,06 (т, 2Н), 7,16 (т, 2Н), 7,29 (т, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=480,4).
Пример 1-37. 2-Метил-2-{3-[1-(пиперидин-1-ил-ацетил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ смесь ротомеров: 1,25 (т, 1Н), 1,42 (т, 1Н), 1,50 (к, 6Н), 1,72 (т, 3Н), 1,90 (б, 1Н), 2,63 (т, 1Н), 2,71 (т, 1Н), 2,93 (Ьгк, 1Н), 3,09 (т, 1Н), 3,40 (т, 1Н), 3,63 (!, 1Н), 4,34 (т, 3Н),
6,63 (т, 1Н), 6,73 (к, 0,5Н), 6,81 (к, 0,5Н), 6,89 (бб, 1Н, 7,9 Гц), 7,21 (т, 1Н), 9,37 (Ьгк, 1Н), 13,02 (Ьгк, 1Н). ЖХ-МС (М+1=389,5).
Пример 1-38. 2-Метил-2-{3-[1-(морфолин-4-ил-ацетил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ смесь ротомеров: 1,50 (к, 6Н), 1,68 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 1,90 (т, 1Н),
2,71 (б!, 1Н), 3,11 (т, 3Н), 3,42 (т, 1Н), 3,62 (!, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 3,92 (т, 1Н), 4,39 (бб, 2Н), 6,64 (т, 1Н),
6,73 (к, 0,5Н), 6,82 (к, 0,5Н), 6,86 (бб, 1Н), 7,21 (т, 1Н), 10,20 (к,1Н).
ЖХ-МС (М+1=391,5).
Пример 1-39. 2-Метил-2-{3-[1-(пиперазин-1-ил-ацетил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ смесь ротомеров: 1,50 (к, 6Н), 1,71 (т, 2Н), 1,89 (т, 1Н), 2,69 (т, 2Н), 3,10 (!, 1Н), 4,68 (т, 2Н), 6,64 (к, 1Н), 6,72 (к, 0,5Н), 6,81 (к, 0,5Н), 6,89 (бб, 1Н), 7,20 (т, 1Н), 9,97 (Ьгк, 1Н). ЖХ-МС (М+1=390,0).
Пример 1-40. 2-(3-{ 1-[(1Н-Бензоимидазол-2-ил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ смесь ротомеров: 1,50 (б, 6Н), 1,74 (т, 2Н), 1,91 (т, 1Н), 2,71 (т, 1Н),
3,21 (т, 2Н), 3,97 (бб, 1Н), 4,45 (т, 3Н), 6,65 (б, 1Н), 6,72 (к, 0,5Н), 6,84 (к, 0,5Н), 6,89 (бб, 1Н), 7,21 (φ 1Н), 7,50 (т, 2Н), 7,78 (т, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=422,5).
Пример 1-41 2- { 3 - [ 1 -(Бензо [1,3 ] диоксол-5 -ил-ацетил)пиперидин-3 -ил] фенокси }-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,59 (к, 6Н), 1,75 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 2,27 (т, 1Н), 2,58 (т, 2Н), 2,98 (т, 2Н), 3,63 (б, 1Н), 3,68 (к, 1Н), 3,87 (б, 1Н), 4,66 (!, 1Н), 5,96 (б, 2Н), 6,60 (к, 1Н), 6,69 (т, 3Н), 6,77 (т, 1Н), 6,92 (б, 1Н), 7,19 (!, 1Н).
ЖХ-МС (М+1=426,4).
Пример 1-42. 2-(3-{ 1-[(2-Гидроксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,55 (т, 1Н), 1,59 (к, 3Н), 1,64 (к, 3Н), 1,69 (т, 1Н), 1,80 (бб, 1Н), 2,00 (!,
- 62 008928
1Н), 2,57 (ΐ, 1Н), 2,61 (т, 1Н), 3,15 (φ 1Н), 3,76 (6, 2Н), 4,18 (т, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 6,90 (т, 5Н), 6,98 (т, 2Н), 7,04 (6, 1Н), 7,19 (ΐ, 1Н).
ЖХ-МС (М+1=398,4).
Пример 1-43. 2-(3-{ 1-[(4-трет-Бутилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ смесь ротомеров: 1,32 (6, 9Н), 1,54 (6, 6Н), 1,69 (ΐ, 1Н), 1,81 (ΐ, 1Н), 1,92 (6, 0,5Н), 2,06 (ΐ, 0, 5Н), 2,61 (т, 1Н), 2,97 (ΐ, 0,5Н), 3,07 (ΐ, 0,5Н), 3,71 (аЬф 1Н), 3,79 (8, 1Н), 3,89 (6, 0,5Н), 4,02 (6, 0,5Н), 4,60 (66, 1Н), 6,48 (6, 0,5Н), 6,52 (8, 0,5Н), 6,69 (66, 0,5Н), 6,75 (66, 0,5Н), 6,71 (8, 0,5Н), 7,12 (ΐ, 0,5Н) 7,19 (т, 2Н), 7,38 (т, 1,5Н).
ЖХ-МС (М+1=438,5).
Пример 1-44. 2-(3-{1-[(4-Этилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,23 (ΐ, 3Н), 1,62 (8, 6Н), 1,74 (т, 1Н), 1,92 (т, 1Н), 2,63 (ф 2Н), 3,87 (т, 2Н), 6,59 (Ьгт, 1Н), 6,77 (6, 1Н), 7,15 (8, 4Н). ЖХ-МС (М+1=410,5).
Пример 1-45. 2-{3-[1-(4-Изобутилбензоил)пиперидин-3-ил]фенокси}-2-метилпропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 0,89 (6, 6Н), 1,57 (8, 6Н), 1,71 (т, 1Н), 1,85 (т, 2Н), 2,07 (т, 1Н), 2,48 (6, 2Н), 2,78 (Ьгт, 1Н), 2,89 (Ьгт, 2Н), 6,77 (т, 2Н), 6,88 (т, 1Н), 7,17 (т, 3Н), 7,32 (6, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=424,4).
Пример 1-46. 2-(3-{ 1-[(4-Изобутилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 0,89 (6, 6Н), 1,58 (8, 6Н), 1,85 (т, 1Н), 1,91 (т, 1Н), 2,45 (6, 2Н), 2,61 (т, 1Н), 3,75 (т, 2Н), 3,88 (т, 1Н), 4,66 (т, 2Н), 6,60 (т, 1Н), 6,76 (6, 1Н), 7,14 (т, 6Н).
ЖХ-МС (М+1=438,4).
Пример 1-47. 2-Метил-2-(3-{1-[4-(2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-трифторметилэтил)бензоил]пиперидин-3 -ил } фенокси)пропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,48 (Ьг8, 1Н), 1,57 (т, 6Н), 1,75 (т, 2Н), 2,09 (т, 1Н), 2,80 (т, 1Н), 3,72 (т, 1Н), 4,75 (Ьг8, 1Н), 6,61 (т, 1Н), 6,84 (т, 3Н), 7,39 (т, 2Н), 7,73 (т, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=534,4).
Пример 1-48. (5)-2-(3-{1-[(4-трет-бутилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ смесь ротомеров: 1,32 (6, 9Н), 1,54 (6, 6Н), 1,69 (ΐ, 1Н), 1,81 (ΐ, 1Н), 1,92 (6, 0,5Н), 2,06 (ΐ, 0,5Н), 2,61 (т, 1Н), 2,97 (ΐ, 0,5Н), 3,07 (ΐ, 0,5Н), 3,71 (аЪф 1Н), 3,79 (8, 1Н), 3,89 (6, 0,5Н), 4,02 (6, 0,5Н), 4,60 (66, 1Н), 6,48 (6, 0,5Н), 6,52 (8, 0,5Н), 6,69 (66, 0,5Н), 6,75 (66, 0,5Н), 6,71 (8, 0,5Н), 7,12 (ΐ, 0,5Н), 7,19 (т, 2Н), 7,38 (т, 1,5Н).
ЖХ-МС (М+1=438,5). [а]с 25=-66,9° (с 1,12, СН3ОН).
Пример 1-49. (8)-2-Метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,42 (т, 1Н), 1,58 (8, 6Н), 1,74 (6ΐ, 1Н), 1,95 (ΐ, 1Н), 2,25 (ΐ, 1Н), 2,57 (т, 2Н), 2,98 (ΐ, 1Н), 3,01 (ΐ, 1Н), 3,69 (6, 1Н), 3,76 (8, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 6,61 (т, 1Н), 6,76 (т, 2Н), 6,86 (6, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,26 (т, 1Н).
ХИАД-МС(М+1=466,2). [ а]с 25=-65,7° (с 0,60, СН3ОН).
Пример 1-50. (К)-2-Метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 1,42 (т, 1Н), 1,58 (8, 6Н), 1,74 (6ΐ, 1Н), 1,95 (ΐ, 1Н), 2,25 (ΐ, 1Н), 2,57 (т, 2Н), 2,98 (ΐ, 1Н), 3,01 (ΐ, 1Н), 3,69 (6, 1Н), 3,76 (8, 1Н), 3,82 (т, 1Н), 4,66 (т, 1Н), 6,61 (т, 1Н), 6,76 (т, 2Н), 6,86 (6, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,26 (т, 1Н).
ХИАД-МС(М+1= 466,2). [а]с 25=64,2° (с 1,16, СН3ОН).
Пример 1-51. (К)-2-(3-{ 1-[(4-трет-Бутилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ смесь ротомеров: 1,32 (6, 9Н), 1,54 (6, 6Н), 1,69 (ΐ, Ш), 1,81 (ΐ, 1Н), 1,92 (6, 0,5Н), 2,06 (ΐ, 0,5Н), 2,61 (т, 1Н), 2,97 (ΐ, 0,5Н), 3,07 (ΐ, 0,5Н), 3,71 (аЬд, 1Н), 3,79 (8, 1Н), 3,89 (6, 0,5Н), 4,02 (6, 0,5Н), 4,60 (66, 1Н), 6,48 (6, 0,5Н), 6,52 (8, 0,5Н), 6,69 (66, 0,5Н), 6,75 (66, 0,5Н), 6,71 (8, 0,5Н), 7,12 (ΐ, 0,5Н) 7,19 (т, 2Н), 7,38 (т, 1,5Н).
ЖХ-МС (М+1=438,5). [а]с 25=72,6° (с 1,31, СН3ОН).
Пример 1-52. (8)-2-(3-{1-[(4-Циклогексилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 1,44 (т, 4Н), 1,53 (8, 6Н), 1,67 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,89 (т, 6Н), 2,04 (ΐ, 1Н), 2,55 (Ьгт, 2Н), 2,61 (ф 1Н), 3,00 (т, 1Н), 3,76 (аЬ^ 1Н), 3,95 (66, 1Н), 4,59 (66, 1Н), 6,49 (6, 0,5Н), 6,51 (6, 0,5Н), 6,69 (66, 0,5Н), 6,74 (66, 0,5Н), 6,80 (8, 0,5Н), 6,89 (6, 0,5Н), 7,09 (ΐ, 0,5Н), 7,16 (т, 3Н), 7,21 (т, 1Н).
ЖХ-МС (М+1=464,5).
- 63 008928
Пример 1-53. (8)-2-(3-( 1-[(4-Метансульфонилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 1,28 (т, 1Н), 1,49 (т, 1Н), 1,54 (б, 6Н), 1,79 (т, 2Н), 1,98 (ΐ, 1Н), 2,36 (ΐ, 0,5Н), 2,51 (ΐ, 0,5Н), 2,71 (ц, 1Н), 3,12 (б, 3Н), 3,95 (т, 3Н), 4,59 (бб, 1Н), 6,61 (8, 0,5Н), 6,72 (т, 1,5Н), 6,81 (8, 0,5Н), 6,90 (б, 0,5Н), 7,16 (т, 1Н), 7,53 (ΐ, 2Н), 7,93 (ΐ, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=460,5).
Пример 1-54. (8)-2-{3-[1-(Бифенил-4-ил-ацетил)пиперидин-3-ил]фенокси}-2-метилпропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,49 (8, 3Н), 1,55 (8, 3Н), 1,65-1,98 (т, 3Н), 2,14 (ΐ, 1Н), 2,65 (т, 1Н), 3,06 (т, 1Н), 3,86 (аЬц, 2Н), 3,97 (б, 1Н), 4,08 (б, 1Н), 4,61 (бб, 1Н), 6,52 (8, 0,5Н), 6,61 (б, 0,5Н), 6,69 (бб, 0,5Н), 6,74 (бб, 0,5Н), 6,81 (8, 0,5Н), 6,91 (б, 0,5Н), 7,10 (ΐ, 0,5Н), 7,18 (ΐ, 0,5Н), 7,34 (т, 3Н), 7,43 (т, 2Н),
7.62 (т, 4Н).
ЖХ-МС (М+1=458,5).
Пример 1-55. (8)-2-Метил-2-{3-[1-(нафталин-2-ил-ацетил)пиперидин-3-ил] фенокси}пропионовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ смесь ротомеров: 1,54 (т, 6Н), 1,68 (т, 1Н), 1,80 (т, 1Н), 1,91(т, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 2,58 (ΐ, 1Н), 2,66 (т, 1Н), 3,07 (т, 1Н), 3,99 (т, 3Н), 4,62 (бб, 1Н), 6,33 (б, 0,5Н), 6,44 (8, 0,5Н),
6.66 (б, 0,5Н), 6,74 (б, 0,5Н), 6,80 (8, 0,5Н,), 6,90 (б, 0,5Н), 6,99 (ΐ, 0,5Н), 7,18 (ΐ, 0,5Н, 7,9 Гц), 7,46 (т, 3Н),
7.73 (б, 1Н), 7,84 (т, 3Н). ЖХ-МС (М+1=432,4).
Пример 1-56. (8)-2-Метил-2-(3-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}-фенокси)-пропионовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, СНОП) δ 1,53 (8, 6Н), 1,68 (т, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 2,04 (т, 1Н), 2,48 (8, 1Н), 2,76 (ΐ, 1Н), 6,73 (т, 1Н), 6,80 (Ьгт, 1Н), 6,91 (Ьгт, 1Н), 7,19 (ΐ, 1Н), 7,78 (б, 2Н),7,90 (8, 1Н), 8,13 (б, 2Н). ЖХМС (М+1=533,1).
Пример 1-57. (8)-2-Метил-2-{3-[1-(нафталин-1-ил-ацетил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ смесь ротомеров: 1,47 (8, 3Н), 1,53 (8, 3Н), 1,84 (т, 2Н), 1,98 (б, 1Н), 2,23 (ΐ, 1Н), 2,70 (т, 2Н), 3,04 (ΐ, 1Н), 3,14 (ΐ, 1Н), 3,90 (б, 1Н), 4,04 (б, 1Н), 4,23 (аЬц, 1Н), 4,33 (б, 1Н),
4.63 (ΐ, 1Н), 6,44 (б, 0,5Н), 6,49 (8, 0,5Н), 6,65 (бб, 0,5Н), 6,75 (б, 0,5Н), 6,82 (8, 0,5Н), 6,91 (б, 0,5Н), 7,02 (ΐ, 0,5Н), 7,18 (ΐ, 0,5Н), 7,37 (ΐ, 1Н), 7,49 (т, 3Н), 7,86 (т, 2Н), 8,02 (б, 1Н). ЖХ-МС (М+1=432,2).
Пример 1-58. (8)-2-Метил-2-(3-{1-[(4-трифторметилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,53 (8, 6Н), 1,76 (т, 2Н), 1,93 (ΐ, 1Н), 2,27 (ΐ, 0,5Н), 2,59 (ΐ, 0,5Н), 2,66 (ц, 1Н), 3,10 (ц, 1Н), 3,87 (аЬц, 1Н), 3,94 (8, 1Н), 4,01 (бб, 1Н), 4,58 (бб, 1Н), 6,64 (т, 1Н), 6,73 (6ϊ, 1Н), 6,80 (б, 0,5Н), 6,90 (б, 0,5Н, 7,9 Гц), 7,16 (6ϊ, 1Н), 7,46 (ΐ, 2Н), 7,64 (ΐ, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=450,2).
Пример 1-59. 2-(4-{ 1-[(4-Изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
МС (ХИАД) 424,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) 5 смесь ротомеров: 7,18 (т, 4Н), 7,11 (б, 1Н), 6,87 (б, 1Н), 6,79 (бб, 2Н),
4.73 (ΐ, 1Н), 3,91 (б, 0,5Н), 2,82 (б, 0,5Н), 3,75 (б, 0,5Н), 3,73 (8, 1Н), 3,66 (б, 0,5Н), 2,89 (т, 2Н), 2,62 (ΐ, 0,5Н), 2,52 (ΐ, 1Н), 2,13 (ΐ, 0,5Н), 1,93 (бб, 1Н), 1,73 (бб, 1Н), 1,56 (б, 6Н), 1,24 (т, 6Н).
Пример 1-60. 2-Метил-2-(4-{1-[(4-трифторметилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота
МС (ХИАД) 450,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ХЧ3) δ смесь ротомеров: 7,59 (б, 2Н), 7,38 (ΐ, 2Н), 7,12 (б, 1Н), 6,86 (т, 3Н),
4,71 (б, 1Н), 3,82 (т, 3Н), 3,02 (ΐ, 0,5Н), 2,97 (ΐ, 0,5Н), 2,59 (т, 1,5Н), 2,24 (ΐ, 0,5Н), 1,97 (бб, 1Н), 1,78 (бб, 1Н), 1,64 (т, 1Н), 1,57 (б, 6Н), 1,18 (т, 1Н).
Пример 1-61. 2-{4-[1-(4-Изопропилбензоил)пиперидин-3-ил]фенокси}-2-метилпропионовая кислота МС (ХИАД) 410,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ смесь ротомеров: 7,34 (т, 4Н), 7,19 (б, 1Н), 7,03 (б, 1Н), 6,87 (т, 1Н), 6,76 (б, 1Н), 4,63 (ΐ, 1Н), 3,78 (бб, 1Н), 3,22 (ц, 1Н), 2,92 (т, 1Н), 2,84 (ΐ, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 2,03 (б, 1Н), 1,91 (т, 0,5Н), 1,78 (т, 1,5Н), 1,53 (б, 6Н), 1,27 (б, 6Н).
Пример 1-62. 2-Метил-2-{4-[1-(пиридин-2-ил-ацетил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота
МС (ХИАД) 383,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ смесь ротомеров: 8,48 (б, 1Н), 7,80 (ΐ, 1Н), 7,38 (б, 1Н), 7,32 (ц, 1Н), 7,14 (б, 1Н), 7,01 (б, 1Н), 6,83 (бб, 1Н), 4,58 (бб, 1Н), 4,03 (бб, 1Н), 3,98 (т, 1Н), 3,12 (ΐ, 0,5Н), 3,09 (ΐ, 0,5Н),
2.67 (ц, 1Н), 2,59 (ΐ, 0,5Н), 2,41 (ΐ, 0,5Н), 1,96 (ΐ, 1Н), 1,78 (т, 3Н), 1,52(б, 6Н).
Пример 1-63. 2-(4-{ 1-[3-(4-Изопропилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
- 64 008928
МС (ЖХ-МС) 438,5 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭСБ) δ 7,15 (т, 5Н), 7,06 (б, 1Н), 6,89 (б, 1Н), 4,73 (б, 1Н), 3,82 (ΐ, 1Н), 2,93 (т, 4Н), 2,62 (т, 2Н), 2,51 (φ 1Н), 2,43 (ΐ, 1Н), 1,98 (ΐ, 1Н), 1,77 (ΐ, 1Н), 1,63 (ΐ, 1Н), 1,58 (к, 6Н), 1,40 (т, 1Н),
1,22 (ΐ, 6Н).
Соединение из примера 1-64 получали с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 1 с использованием соответствующего алкилгалогеноалкилкарбоксилата в получении 2, способ Г.
Пример 1-64. (3-{1-[(4-Изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусная кислота '|| ЯМР (400 МГц, СЭСБ) δ 7,75 (Ьгт, 1Н), 7,16 (т, 4Н), 6,74 (т, 2Н), 6,51 (б, 1Н), 4,72 (Ьгт, 1Н),
4,63 (к, 2Н), 3,86 (т, 1Н), 3,80 (к, 1Н), 3,73 (т, 1Н), 3,00 (т, 1Н), 2,90 (Ьгт, 1Н), 2,64 (т, 2Н), 2,17 (Ьгт, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,82 (б, 1Н), 1,65 (φ 1Н), 1,24 (б, 6Н).
ЖХ-МС (М+1=396,4).
Пример 2. 2-(3-{ 1-[(4-Изопропилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
К раствору 4-изопропилфенола (1,007 г, 7,39 ммоль) в 15 мл диметилформамида добавляют карбонат калия (2,04 г, 14,79 ммоль) и этилбромацетат (1,23 мл, 11,09 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 48 ч при температуре окружающей среды. Смесь разбавляют 500 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 10% этилацетат/гексаны с получением 1,61 г (98%) этил-(4изопропилфенокси)ацетата в виде бесцветного масла.
МС (ХИАД) 223,3 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц,СОС13) δ 7,14 (б, 2Н), 6,84 (б, 2Н), 4,59 (к, 2Н), 4,27 (ф 2Н), 2,86 (т, 1Н), 1,30 (ΐ, 3Н), 1,21 (б, 6Н).
Смесь этил(4-изопропилфенокси)ацетата (1,61 г, 7,24 ммоль) и 2 н Ν;·ιϋΗ (водн.) (10,9 мл) в 20 мл метанола перемешивают при температуре окружающей среды в течение 3 ч и концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в воде (100 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 1,32 г (94%) 4-изопропилфеноксиуксусной кислоты в виде белого твердого вещества.
МС (ХИАД) 195,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, δ 7,17 (б, 2Н), 6,86 (б, 2Н), 4,66 (к, 2Н), 2,87 (т, 1Н), 1,22 (б,6Н).
К раствору бензилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты (получение 2, способ В; 30 мг, 0,085 ммоль) в 1 мл метиленхлорида добавляют 4-изопропилфеноксиуксусную кислоту (33 мг, 0,17 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (33 мг, 0,17 ммоль) и дают возможность перемешиваться в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 30% этилацетат/гексана с получением 35 мг (78%) бензилового эфира 2-(3{1-[(4-изопропилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС 530,6 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, δ 7,24 (т, 5Н), 7,14 (т, 3Н), 6,89 (т, 2Н), 6,83 (т, 1Н), 6,71 (к, 1Н), 6,61 (б, 1Н), 5,19 (к, 2Н), 4,64 (т, 3Н), 4,07 (б, 1Н), 3,04 (ΐ, 1Н), 2,97 (т, 1Н), 2,89 (т, 1Н), 2,47 (т, 2Н), 1,95 (т, 1Н), 1,82 (т, 1Н), 1,61, (к, 6Н), 1,21 (б, 6Н).
10% Палладий на углероде (4 мг, 10 мас.%) добавляют к раствору бензилового эфира 2-(3-{1-[(4изопропилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (35 мг, 0,066 ммоль) в метаноле (2 мл) и получающуюся в результате смесь гидрируют при атмосферном давлении в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через вставку целита и ее тщательно промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении с получением 29 мг (99%) 2-(3-{1-[(4изопропилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил]фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС 440,5 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, δ 7,19 (ΐ, 1Н), 7,14 (ΐ, 2Н), 6,87 (т, 3Н), 6,81 (т, 2Н), 4,66 (т, 3Н), 4,04 (бб, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,85 (т, 1Н), 2,65 (т, 2Н), 2,02 (ΐ, 1Н), 1,82 (ΐ, 1Н), 1,65 (т, 1Н), 1,59, (к, 6Н), 1,21 (б, 6Η).
Соединения из примеров 2-1 по 2-11 получали из аналогичных исходных веществ с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 2.
Пример 2-1. 2-(3-{1-[2-(4-Изопропилфенокси)-2-метилпропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2метилпропионовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, δ 1,22 (т, 6Н), 1,58 (т, 6Н), 1,65 (т, 6Н), 1,85 (т, 2Н), 2,12 (ΐ, 1Н), 2,53 (т, 2Н), 2,87 (т, 2Н), 2,93 (ΐ, 1Н), 4,79 (т, 3Н), 6,60 (к, 1Н), 6,76 (т, 4Н), 6,92 (б, 1Н), 7,08 (ΐ, 2Н), 7,18 (т,
- 65 008928
1Н).
ЖХ-МС (М+1=468,5).
Пример 2-2. 2-Метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,55 (т, 1Н), 1,59 (б, 6Н), 1,67 (т, 1Н), 1,83 (ί, 1Н, 13,3 Гц), 2,03 (ί, 1Н),
2,67 (т, 2Н), 3,05 (т, 1Н), 3,96 (бб, 1Н), 4,59 (б, 1Н), 4,61 (ί, 1Н), 4,70 (к, 1Н), 6,81 (т, 2Н), 6,92 (т, 3Н), 7,14 (т, 2Н), 7,20 (т, 1Н).
ЖХ-МС (М+1=482,4).
Пример 2-3. (8)-2-(3-{1-[(4-Изопропилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОСБ) δ 1,22 (т, 6Н), 1,59 (к, 6Н), 1,67 (т, 1Н), 1,80 (ί, 1Н), 2,02 (ί, 1Н), 2,65 (т, 2Н), 2,85 (6, 1Н), 3,03 (6ί, 1Н), 4,04 (бб, 1Н), 4,64 (т, 4Н), 6,79 (т, 1Н), 6,89 (т,3Н), 7,17 (т, 3Н).
ЖХ-МС (М+1=440,5). [а]с 25=-73,8°(с 1,97, СН3ОН.)
Пример 2-4. (К)-2-(3-{1-[(4-Изопропилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОСБ) δ 1,22 (т, 6Н), 1,59 (к, 6Н), 1,67 (т, 1Н), 1,80 (ί, 1Н), 2,02 (ί, 1Н), 2,65 (т, 2Н), 2,85 (6, 1Н), 3,03 (ύί, 1Н), 4,04 (бб, 1Н), 4,64 (т, 4Н), 6,79 (т, 1Н), 6,89 (т, 3Н), 7,17 (т, 3Н).
ЖХ-МС (М+1=440,5). [а]с 25=-74,1°(с 1,95, СН3ОН).
Пример 2-5. (8)-2-Метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СОСЪ) δ 1,55 (т, 1Н), 1,59 (б, 6Н), 1,67 (т, 1Н), 1,83 (ί, 1Н), 2,03 (ί, 1Н), 2,67 (т, 2Н), 3,05 (т, 1Н), 3,96 (бб, 1Н), 4,59 (б, 1Н), 4,61 (ί, 1Н), 4,70 (к, 1Н), 6,81 (т, 2Н), 6,92 (т, 3Н), 7,14 (т, 2Н), 7,20 (т, 1Н)
ЖХ-МС (М+1=482,4). [а]с 25=-55,0°(с 1,14, СН3ОН).
Пример 2-6. (К)-2-Метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1)С1;) δ 1,55 (т, 1Н), 1,59 (б, 6Н), 1,67 (т, 1Н), 1,83 (ί, 1Н), 2,03 (ί, 1Н), 2,67 (т, 2Н), 3,05 (т, 1Н), 3,96 (бб, 1Н), 4,59 (б, 1Н), 4,61 (ί, 1Н), 4,70 (к, 1Н), 6,81 (т, 2Н), 6,92 (т, 3Н), 7,14 (т, 2Н), 7,20 (т, 1Н).
ЖХ-МС (М+1=482,4). [а]с 25=63,9о(с 1,13,СН3ОН).
Пример 2-7. 2-(3-{ 1-[(3-Изопропилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,23 (бб, 6Н), 1,53 (к, 6Н), 1,78 (т, 1Н), 1,86 (ί, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 2,59 (т, 1Н), 2,71 (т, 2Н), 2,87 (т, 1Н), 3,12 (ф 1Н), 4,06 (т, 1Н), 4,54 (ί, 1Н), 4,74 (т, 2Н), 6,75 (ί, 2Н), 6,81 (б, 1Н), 6,86 (к, 2Н), 6,90 (б, 1Н), 7,19 (ί, 2Н). ЖХ-МС (М+1=440,5).
Пример 2-8. 2-(3-{ 1-[(4-трет-Бутилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,28 (к, 9Н), 1,54 (к, 6Н), 1,79 (т, 1Н), 1,84 (ί, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 2,61 (ί, 1Н), 2,72 (т, 1Н), 3,13 (ф 1Н), 4,02 (б, 1Н), 4,53 (ί, 1Н), 4,74 (т, 2Н), 6,75 (б, 1Н), 6,82 (б, 1Н), 6,89 (т, 3Н), 7,19 (ί, 1Н), 7,32 (бб, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=454,5).
Пример 2-9. 2-Метил-2-[3-(1-мета-толилоксиацетилпиперидин-3-ил)фенокси]пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,52 (к, 6Н), 1,74 (т, 1Н), 1,86 (ί, 1Н), 2,00 (Ьгт, 1Н), 2,31 (б, 3Н), 2,61 (ί, 1Н), 2,71 (т, 1Н), 3,13 (ф 1Н), 4,02 (б, 1Н), 4,53 (ί, 1Н), 4,75 (т, 2Н), 6,78 (т, 4Н), 6,91 (б, 1Н), 7,17 (т, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=412,5).
Пример 2-10. 2-Метил-2-(3-{1-[(3-трифторметилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,54 (к, 6Н), 1,74 (т, 1Н), 1,87 (ί, 1Н), 2,02 (т, 1Н), 2,62 (ί, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 3,17 (ί, 1Н), 3,97 (б, 1Н), 4,53 (ί, 1Н), 4,82 (т, 2Н), 6,75 (б, 1Н), 6,83 (б, 1Н), 6,92 (ί, 1Н), 7,22 (т, 4Н), 7,48 (ί, 1Н). ЖХ-МС (М+1=466,5).
Пример 2-11. (8)-2-(3-{ 1-[(3-Изопропилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,23 (бб, 6Н), 1,53 (ί, 6Н), 1,78 (т, 1Н), 1,89 (ί, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 2,59 (ί, 1Н), 2,67 (т, 1Н), 2,87 (т, 1Н), 3,13 (ф 1Н), 4,05 (т, 1Н), 4,54 (ί, 1Н), 4,76 (айф 1Н), 4,85 (т, 1Н), 6,75 (ί, 2Н), 6,82 (б, 1Н), 6,85 (ί, 2Н), 6,90 (б, 1Н), 7,19 (άί, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=440,5).
Пример 3. 2-(3-{ 1-[3-(4-Изопропилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовая кислота
К раствору бензилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты (получение 2, способ В; 99 мг, 0,28 ммоль) в 2 мл метиленхлорида добавляют 4-изопропил-транс-коричной
- 66 008928 кислоты (59 мг, 0,31 ммоль) и гидрохлорид 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимида (81 мг, 0,42 ммоль) и дают возможность перемешиваться в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь концентрируют при пониженном давлении и получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 30% этилацетат/гексаны с получением 89 мг (60%) бензилового эфира 2-(3{1-[3-(4-изопропилфенил)акрилоил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС 530,6 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 7,67 (ά, 2Н), 7,45 (ά, 2Н), 7,31 (т, 3Н), 7,19 (т, 4Н), 7,11 (ΐ, 1Н), 6,84 (т, 2Н), 6,71(8, 1Н), 6,61 (άά, 1Н), 5,18 (8, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 2,60 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,83 (т, 1Н), 1,61 (8, 6Н), 1,24 (ά, 6Н).
10% Палладий на углероде (10 мг, 10 мас.%) добавляют к раствору бензилового эфира 2-(3-{1-[3-(4изопропилфенил)акрилоил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты (89 мг, 0,17 ммоль) в метаноле и получающуюся в результате смесь гидрируют при атмосферном давлении в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через вставку целита и ее тщательно промывают этилацетатом: Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении с получением 73 мг (99%) 2-(3-{1-[3-(4изопропилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ХИАД) 438,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,13 (т, 5Н), 6,90 (ά, 1Н), 6,79 (т, 2Н), 4,66 (т, 1Н), 3,78 (т, 1Н), 3,05 (т, 1Н), 2,91 (т, 3Н), 2,62 (т, 3Н), 2,37 (т, 1Н), 1,96 (ΐ, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,59 (8, 6Н), 1,21 (ά, 6Н).
Соединения из примеров 3-1 и 3-2 получены из аналогичных исходных веществ с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 3.
Пример 3-1. 2-Метил-2-(3-{1-[3-(4-1трифторметилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,47 (т, 1Н), 1,58 (8, 6Н), 1,79 (ά, 1Н), 2,00 (Ьг8, 1Н), 2,47 (т, 1Н), 2,64 (т, 3Н), 3,02 (Ьг8, 3Н), 3,79 (ά, 1Н), 4,64 (Ьг8, 1Н), 6,79 (т, 2Н), 6,89 (т, 1Н), 7,19 (ΐ, 1Н), 7,32 (Ьг8, 2Н), 7,53 (Ьг8, 2Н).
ЖХ-МС (М+1-464,5).
Пример 3-2. 2-Метил-2-(3-{1-[3-(4-трифторметоксифенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота '|| ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 1,53 (т, 1Н), 1,60 (т, 6Н), 1,64 (т, 1Н), 1,77 (т, 1Н), 2,00 (т, 1Н), 2,45 (ΐ, 1Н), 2,61 (т, 4Н), 2,97 (т, 4Н), 3,79 (ά, 1Н), 4,64 (т, 1Н), 6,81 (т, 3Н), 6,93 (άά, 1Н), 7,13 (ΐ, 2Н), 7,21 (т, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=480,4).
Пример 4. 4-Изопропилфениловый эфир 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты
К раствору 4-изопропилфенола (1,54 г, 11,32 ммоль) в 10 мл толуола добавляют 1,1'карбонилдиимидазол (1,84 г, 11,32 ммоль). Этот раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Добавляют бензиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-илфенокси)пропионовой кислоты (получение 2, способ В; 2,0 г, 5,66 ммоль) в 5 мл толуола и получающийся в результате раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 150 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 10% этилацетат/гексаны с получением 1,76 г (60%) желаемого 4-изопропилфенилового эфира 3-[3-(1бензилоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС 516,5 (М+Н)+.
ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,29 (т, 3Н), 7,21 (т, 4Н), 7,11 (ΐ, 1Н), 7,03 (ά, 2Н), 6,86 (ά, 2Н), 6,74 (8, 1Н), 6,62 (άά, 1Н), 5,19 (8, 2Н), 4,32 (ЬгС, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 2,68 (т, 1Н), 2,01 (т, 1Н), 1,81 (т, 1Н), 1,62 (8, 6Н), 1,23 (ά, 6Н).
10% Палладий на углероде (180 мг, 10 мас.%) добавляют к раствору 4-изопропилфенилового эфира
3-[3-(1-бензилоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,76 г, 3,41 ммоль) в метаноле (15 мл) и получающуюся в результате смесь гидрируют при атмосферном давлении в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через вставку целита и ее тщательно промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении с получением 1,26 г (87%) 4изопропилфенилового эфира 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОсЭ δ 1,17 (ά, 6Н), 1,33 (8, 6Н), 1,59 (Ьгт, 1Н), 1,63 (ΐ, 1Н), 1,74 (ά, 1Н), 1,89 (т, 1Н), 2,64 (т, 1Н), 2,87 (т, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 4,11 (άά, 1Н), 6,68 (т, 3Н), 7,02 (т, 3Н), 7,21 (ά, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=426,5).
- 67 008928
Соединения из примеров 4-1 по 4-4 получали из аналогичных исходных веществ с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 4.
Пример 4-1. 3-Изопропилфениловый эфир 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты !Н ЯМР (400 МГц, СОСЕ) δ 1,24 (й, 6Н), 1,52 (δ, 6Н), 1,73 (т, 2Н), 1,84 (й, 1Н), 2,03 (й, 1Н), 2,73 (Ьгт, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 3,09 (ц, 1Н), 4,18 (й, 1Н), 4,31 (ΐ, 1Н), 6,77 (йй, 1Н), 6,85 (Ьгк, 2Н), 6,90 (й, 1Н), 6,96 (δ, 1Н), 7,09 (й, 1Н), 7,14 (ΐ, 1Н), 7,27 (ΐ, 1Н).
ЖХ-МС (М+1 =426,2).
Пример 4-2. 4-трет-Бутилфениловый эфир 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты !Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 1,34 (δ, 9Н), 1,59 (δ, 6Н), 1,67 (т, 2Н), 1,84 (т, 1Н), 2,06 (т, 1Н), 2,78 (т, 1Н), 2,91 (Ьгт, 1Н), 2,98 (Ьгт, 1Н), 4,32 (Ьгт, 1Н), 6,81 (йй, 1Н), 6,86 (δ, 1Н), 7,01 (т, 3Н), 7,23 (т, 1Н), 7,36 (й, 1НН).
ЖХ-МС (М+1=440,5).
Пример 4-3. 4-Изопропилфениловый эфир (В)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты !Н ЯМР (400 МГц, ДМСОй6) δ 1,17 (й, 6Н), 1,33 (δ, 6Н), 1,59 (Ьгт, 1Н), 1,63 (ΐ, 1Н), 1,74 (й, 1Н), 1,89 (т, 1Н), 2,64 (т, 1Н), 2,87 (т, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 4,11 (йй, 1Н), 6,68 (т, 3Н), 7,02 (т, 3Н), 7,21 (й, 2Н). ЖХ-МС (М+1=426,5). [ а]с25=68,1°(с ,83, СН3ОН).
Пример 4-4. 4-Изопропилфениловый эфир (8)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты !Н ЯМР (400 МГц, ДМСОй6) δ 1,17 (й, 6Н), 1,33 (δ, 6Н), 1,59 (Ьгт, 1Н), 1,63 (ΐ, 1Н), 1,74 (й, 1Н), 1,89 (т, 1Н), 2,64 (т, 1Н), 2,87 (т, 2Н), 3,01 (т, 1Н), 4,02 (т, 1Н), 4,11 (йй, 1Н), 6,68 (т, 3Н), 7,02 (т, 3Н), 7,21 (й, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=426,5). [а]с 25=-77,4° (с 0,92, СН3ОН).
Пример 5. 4-Изопропилбензиловый эфир 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты
К раствору 4-изопропилбензилового спирта (0,86 г, 5,75 ммоль) в 10 мл толуола добавляют 1,1'карбонилдиимидазол (0,87 г, 5,40 ммоль). Этот раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Добавляют бензиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-илфенокси)пропионовой кислоты (получение 2, способ В; 1,27 г, 3,59 ммоль) в 5 мл толуола и получающийся в результате раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 150 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 10% этилацетат/гексаны с получением 1,07 г (56%) желаемого 4-изопропилбензилового эфира 3-[3-(1бензилоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС 547,4 (М+Н2О)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СОС1;) δ 7,32-7,20 (т, 9Н), 7,09 (ΐ, 1Н), 6,82 (й, 2Н), 6,69 (δ, 1Н), 6,60 (йй, 1Н), 5,18 (δ, 2Н), 5,11 (аЬц, 2Н), 4,22(Ьгк, 2Н), 2,90 (т, 1Н), 2,74 (т, 2Н), 2,57 (т, 1Н), 1,94 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,61 (δ, 6Н), 1,53 (т, 1Н), 1,24 (й, 6Н).
Смесь 4-изопропилбензилового эфира 3-[3-(1-бензилоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,07 г, 2,02 ммоль), карбонат калия (0,56 г, 4,04 ммоль), метанола (15 мл) и воды (3 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в воде (150 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло элюируют через 20 г вставки диоксида кремния 300 мл метиленхлорида, затем 300 мл этилацетата. Фракции, содержащие продукт, объединяют и концентрируют при пониженном давлении с получением 835 мг (94%) 4-изопропилбензилового эфира 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного стекловидного твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОй6) δ 1,16 (й, 6Н), 1,46 (δ, 6Н), 1,58 (ц, 1Н), 1,68 (й, 1Н), 1,84 (й, 1Н), 2,55 (ΐ, 1Н), 2,84 (Ьгт, 3Н), 4,00 (т, 2Н), 5,01 (δ, 2Н), 6,62 (й, 1Н), 6,70 (δ, 1Н), 6,84 (т, 1Н),7,20 (т, 5Н).
ЖХ-МС (М+1=440,5).
Соединения из примеры 5-1 по 5-12 получены из аналогичных исходных веществ с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 5.
Пример 5-1. 4-Трифторметилбензиловый эфир 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты !Н ЯМР (400 МГц, ДМСОй6) δ 1,48 (δ, 6Н), 1,61 (ц, 1Н), 1,71 (й, 1Н), 1,86 (й, 1Н), 2,58 (Ьгт, 1Н), 2,82 (Ьгт, 1Н), 2,91 (Ьгт, 1Н), 3,99 (т, 2Н), 5,17 (δ, 2Н), 6,63 (й, 1Н), 6,71 (δ, 1Н), 6,85 (й, 1Н), 7,18 (ΐ, 1Н), 7,56
- 68 008928 (Ьгт, 1Н), 7,72 (б, 1Н, 7,5 Гц).
ЖХ-МС (М+1=466,5).
Пример 5-2. 4-Изопропилбензиловый эфир (В)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин1-карбоновой кислоты 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ 1,16 (б, 6Н), 1,46 (к, 6Н), 1,58 (ф 1Н), 1,68 (б, 1Н), 1,84 (б, 1Н), 2,55 (!, 1Н), 2,84 (Ьгт, 3Н), 4,00 (т, 2Н), 5,01 (к, 2Н), 6,62 (б, 1Н), 6,70 (к, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 7,20 (т, 5Н).
ЖХ-МС (М+1=440,5). [ а]с 25=57,3° (с 0,65, СН3ОН).
Пример 5-3. 4-Изопропилбензиловый эфир (§)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты 'Н ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ 1,16 (б, 6Н), 1,46 (к, 6Н), 1,58 (ф 1Н), 1,68 (б, 1Н), 1,84 (б, 1Н), 2,55 (!, 1Н), 2,84 (Ьгт, 3Н), 4,00 (т, 2Н), 5,01 (к, 2Н), 6,62 (б, 1Н), 6,70 (к, 1Н), 6,84 (т, 1Н), 7,20 (т, 5Н).
ЖХ-МС (М+1=440,5). [ а]с 25=-63,8° (с 0,81, СН3ОН).
Пример 5-4. 4-Циклогексилбензиловый эфир (§)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (400 МГц, СШОО) δ 1,43 (!, 3Н), 1,54 (к, 6Н), 1,76 (т, 2Н), 1,84 (б, 3Н), 1,98 (б, 1Н), 2,51 (т, 1Н), 2,62 (т, 1Н), 2,86 (Ьгт, 2Н), 4,11 (т, 3Н), 5,08 (к, 2Н), 5,49 (к, 2Н), 6,74 (бб, 1Н), 6,79 (к, 1Н), 6,87 (Ьгк, 1Н), 7,18 (т, 3Н), 7,26 (т, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=480,5).
Пример 5-5. 4-Этилбензиловый эфир (§)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 1,23 (!, 3Н), 1,60 (к, 6Н), 1,76 (б, 1Н), 1,99 (т, 3Н), 2,64 (ф 2Н), 2,80 (т, 2Н), 4,20 (т, 2Н), 5,10 (к, 2Н), 6,80 (т, 2Н), 6,94 (б, 1Н), 7,20 (!, 2Н), 7,26 (т, 3Н).
ЖХ-МС (М+1=426,3).
Пример 5-6. 3-Трифторметилбензиловый эфир (§)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты 'Н ЯМР (400 МГц, δ 1,60 (к, 6Н), 1,64 (т, 1Н), 1,78 (б, 1Н), 2,02 (б, 1Н), 2,66 (Ьгт, 1Н), 2,82 (Ьгт, 2Н), 4,21 (Ьгт, 2Н), 6,79 (т, 2Н), 6,92 (б, 1Н), 7,21 (!, 1Н), 7,54 (т, 3Н).
ЖХ-МС (М+1=466,2).
Пример 5-7. 4-Трифторметоксибензиловый эфир (§)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 1,59 (к, 6Н), 1,62 (т, 1Н), 1,77 (б, 1Н), 2,01 (б, 1Н), 2,66 (Ьгт, 1Н), 2,80 (Ьгт, 2Н), 4,20 (Ьгт, 2Н), 5,14 (к, 2Н), 6,79 (т, 2Н), 6,92 (б, 1Н), 7,20 (т, 3Н), 7,38 (б, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=482,2).
Пример 5-8. Бензиловый эфир (§)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,55 (к, 6Н), 1,68 (ф 1Н), 1,77 (б, 1Н), 1,96 (б, 1Н), 2,60 (!, 1Н), 2,88 (Ьгт, 2Н), 4,15 (б, 2Н), 5,12 (к, 2Н), 6,74 (б, 1Н), 6,79 (Ьгк, 1Н), 6,88 (Ьгк, 1Н), 7,17 (!, 1Н), 7,33 (т, 5Н). ЖХ-МС (М+1=420,2).
Пример 5-9. 4-Фторбензиловый эфир (§)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты 'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,54 (к, 6Н), 1,66 (ф 1Н), 1,79 (б, 1Н), 1,96 (б, 1Н), 2,60 (!, 1Н), 2,87 (Ьгт, 1Н), 4,14 (б, 2Н), 5,10 (к, 2Н), 6,74 (б, 1Н), 6,78 (Ьгк, 1Н), 6,88 (Ьгк, 1Н), 7,08 (!, 2Н), 7,17 (!, 1Н), 7,39 (!, 2Н).
ЖХ-МС (М+1=438,1).
Пример 5-10. 4-Фтор-3-трифторметилбензиловый эфир (§)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,56 (б, 6Н), 1,67 (φ 1Н), 1,78 (б, 1Н), 1,97 (б, 1Н), 2,62 (!, 1Н), 2,87 (Ьгт, 2Н), 4,14 (б, 2Н), 5,16 (к, 1Н), 6,74 (бб, 1Н), 6,79 (Ьгк, 1Н), 6,88 (Ьгк, 1Н), 7,17 (!, 1Н), 7,33 (!, 1Н), 7,71 (т, 2Н).
ЖХ-МС(М+1=484,1).
Пример 5-11. 3-Фтор-4-трифторметилбензиловый эфир (§)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,54 (к, 6Н), 1,69 (ф 1Н), 1,81 (б, 1Н), 1,99 (б, 1Н), 2,66 (!, 1Н), 2,90 (т, 2Н), 4,16 (Ьгт, 2Н), 5,20 (к, 1Н), 6,74 (бб, 1Н), 6,80 (к, 1Н), 6,89 (б, 1Н), 7,18 (!, 1Н), 7,33 (Ьгк, 2Н), 7,68 (!, 1Н), 7,6 Гц).
ЖХ-МС (М+1 =484,1).
Пример 5-12. 3-Трифторметоксибензиловый эфир (§)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,54 (к, 1Н), 1,68 (ф 1Н), 1,79 (б, 1Н), 1,97 (б, 1Н), 2,62 (!, 1Н), 2,87 (Ьгт, 1Н), 4,15 (б, 2Н), 5,17 (к, 2Н), 6,74 (бб, 1Н), 6,79 (к, 1Н), 6,88 (Ьгк, 1Н), 7,15 (!, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 7,28
- 69 008928 (к, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,46 (ΐ, 1Н). ЖХ-МС (М+1=482,1).
Пример 6. 4-Изопропилбензиловый эфир 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты
К раствору 4-изопропилбензилового спирта (4,51 г, 30,02 ммоль) в 50 мл толуола добавляют 1,1'карбонилдиимидазол (4,87 г, 30,02 ммоль). Этот раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Белый осадок отфильтровывают и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 15% этилацетат/гексана с получением 6,41 г (87%) (4-изопропил)бензилового эфира имидазол-1-карбоновой кислоты в виде прозрачного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 8,16 (к, 1Н), 7,43 (ΐ, 1Н), 7,37 (ά, 2Н), 7,27 (С,2Н), 7,05 (ά, 1Н), 5,39 (к, 2Н), 2,93 (т, 1Н), 1,25 (ά, 6Н).
К раствору этилового эфира 2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты (получение 2; способ Г; 7,60 г, 17,21 ммоль) в 20 мл толуола добавляют (4-изопропил)бензиловый эфир имидазол-1-карбоновой кислоты (4,20 г, 17,21 ммоль) и перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют водой (300 мл), подкисляют 1 н НС1 и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с использованием смеси 10% этилацетат/гексаны с получением 6,23 г (77%) 4-изопропилбензилового эфира 3-[3-(1-этоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС 468,5 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,30-7,20 (т, 4Н), 7,15 (ΐ, 1Н), 6,84 (ά, 2Н), 6,73 (к, 1Н), 6,66 (άά, 1Н), 5,10 (аЬя, 2Н), 4,22 (ф 4Н), 2,90 (т, 1Н), 2,76 (Ьгт, 2Н), 2,61 (т, 1Н), 1,98 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,67 (к, 1Н), 1,59 (к, 6Н), 1,25 (ά, 6Н).
Смесь 4-изопропилбензилового эфира 3-[3-(1-этоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты (6,23 г, 13,32 ммоль), карбоната калия (3,68 г, 26,64 ммоль), метанола (100 мл) и воды (20 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в воде (250 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 х 200 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении с получением 5,86 г (99%) 4изопропилбензилового эфира 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного слекловидного твердого вещества.
ЖХ-МС 440,5 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,33-7,150 (т, 5Н), 6,87 (Ьгк, 1Н), 6,79 (к, 1Н), 6,74 (άά, 1Н), 5,09 (к, 2Н), 4,15(ЬгС, 2Н), 2,89 (т, 3Н), 2,61 (т, 1Н), 1,96 (т, 1Н), 1,89 (т, 1Н), 1,64 (ф 1Н), 1,54 (к, 6Н), 1,23 (ά, 6Н).
Соединения из примеров 6-1 и 6-2 получали из аналогичных исходных веществ с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 6.
Пример 6-1. 4-Трифторметилбензиловый эфир (38)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
4-(Трифторметил)бензиловый спирт (0,88 г, 5,0 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл) с последующим добавлением 1,1'-карбонилдиимидазола (0,89 г, 5,5 ммоль). Получающуюся в результате смесь перемешивают в атмосфере азота при комнатной температуре (к.т.) в течение 1 ч. Затем вводят раствор метилового эфира (38)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты (получение 2; способ Д) (1,39 г, 5,0 ммоль) в толуоле (8 мл) и реакционную смесь нагревают при 60°С в течение 2 ч. После охлаждения реакционный раствор разбавляют этилацетатом (30 мл) и промывают 1М НС1 (30 мл) и рассолом (30 мл). Отделенный органический слой сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 2,43 г (100%) 4-трифторметилбензилового эфира (38)-3-[3-(1-метоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде светло-желтого масла: Н ЯМР (СЭСЕ) δ 1,58 (к, 8Н), 1,77 (Ьгт, 1Н), 2,00 (Ьгт, 1Н), 2,61 (Ьг, 1Н), 2,80 (Ьг, 2Н), 3,74 (к, 3Н), 4,21 (Ьгк, 2Н), 5,19 (к, 2Н), 6,63 (άά, 1Н), 6,72 (к, 1Н), 6,83 (ЬгС, 1Н), 7,16 (ΐ, 1Н), 7,46 (Ьгк, 2Н), 7,60 (ά, 2Н); МС т/ζ (относительная интенсивность) 479 (М+, 25), 420 (20), 395 (20), 276 (20), 220 (60), 202 (42), 176 (45), 159 (100).
Смесь 4-трифторметилбензилового эфира (38)-3-[3-(1-метоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,43 г, 5,0 ммоль) и карбоната калия (1,38 г, 10,0 ммоль) в смеси МеОН/Н2О (10/3 мл) кипятят с обратным холодильником в атмосфере азота в течение 1,5 ч. После удаления растворителя остаток растворяют в воде (40 мл) и осторожно доводят до рН 2 с использованием 3 М НС1. Получающуюся в результате смесь экстрагируют этилацетатом (2 х 40 мл). Органический экстракт промывают рассолом (50 мл), сушат над сульфатом натрия и концентрируют с получением 2,40 г липкого светло-желтого масла. К масляному остатку добавляют гексан (24 мл) и смесь кипятят с обратным холодильником при перемешивании. Образуется белое твердое вещество и к дефлегмируемой смеси
- 70 008928 по каплям добавляют этанол (1,6 мл) для перерастворения твердого вещества. Получающийся в результате раствор охлаждают до к.т. при интенсивном перемешивании для предотвращения осаждения продукта в виде масла. Постепенно образуется белое твердое вещество и перемешивание продолжают в течение ночи. Первый выход позволяет получить 1,78 г твердого вещества с 99,5% ее; второй выход позволяет получить 0,15 г с 96,3% ее. В общем получают 1,93 г (83%) 4-трифторметилбензилового эфира (38)-
3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества: !Н ЯМР (СВС13) δ 1,58 (к, 8Н), 1,77 (Ьг т, 1Н), 2,00 (Ьг т, 1Н), 2,61 (Ьг, 1Н), 2,80 (Ьг т, 2Н), 4,19 (Ьг к, 2Н), 5,18 (к, 2Н), 6,76 (б, 1Н), 6,80 (к, 1Н), 6,89 (Ьг б, 1Н), 7,18 (!, 1Н), 7,45 (Ьг к, 2Н), 7,59 (б, 2Н); МС т/ζ 466 (МН+).
Условия анализа путем высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ): Оа1сс1 СЫга1рак О1, 4,6 х 250 мм; гексаны/2-пропанол/трифторуксусная кислота (ТФУ) (90/10/0,1); 1,5 мл/мин; 210 нм.
Пример 6-2. 4-Циклопропилбензиловый эфир 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты !Н ЯМР (400 МГц, СНОП) δ 7,24-7,15 (т, 3Н), 7,06 (б, 2Н), 6,78-6,73 (т, 3Н), 5,07 (к, 2Н), 4,14 (б, 2Н), 2,95-2,50 (т, 3Н), 1,90-1,45 (т, 5Н), 1,54 (к, 6Н), 0,95 (т, 2Н), 0,66 (т, 2Н).
МС (ЖХ-МС) 436,1 (М-Н)+
Пример 7. Метиловый эфир (Б)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Соль Ь-(+)-тартрат бензилового эфира (Б)-2-метил-2-(3-пиперидин-3-ил-фенокси)пропионовой кислоты (получение 3, способ Е; 119 мг, 0,24 ммоль) растворяют в 2 мл метиленхлорида и 1 мл воды. Добавляют бикарбонат натрия (79 мг, 0,95 ммоль) и метилхлорформиат (37 мл, 0,47 ммоль) и двухфазную смесь и получающуюся в результате смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 ч. Смесь разбавляют водой (50 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 90 мг (93%) метилового эфира (Б)-3-[3-(1-бензилоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС 412,3 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,30 (т, 2Н), 7,25 (т, 3Н), 7,09 (!, 1Н), 6,83 (б, 1Н), 6,70 (к, 1Н), 6,60 (бб, 1Н), 5,19 (к, 2Н), 4,18 (Ьгб, 2Н), 3,70 (к, 3Н), 2,68 (т, 2Н), 2,56 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,73 (т, 1Н), 1,61 (к, 6Н), 1,53 (т, 1Н).
10% Палладий на углероде (18 мг, 10 мас.%) добавляют к раствору метилового эфира (Б)-3-[3-(1бензилоксикарбонил-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (90 мг, 0,22 ммоль) в метаноле (3 мл) и получающуюся в результате смесь гидрируют при атмосферном давлении в течение 3 ч. Реакционную смесь фильтруют через вставку целита и ее тщательно промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении с получением 65 мг (92%) метилового эфира (Б)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС 322,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, СНОП) δ 7,18 (!, 1Н), 6,89 (б, 2Н), 6,79 (к, 1Н), 6,74 (бб, 1Н), 4,11 (Ьгб, 2Н), 3,69 (к, 3Н), 2,82 (Ьг, 2Н), 2,61 (т, 1Н), 1,95 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,65 (т, 1Н), 1,55 (к,6Н).
Соединения из примеров 7-1 по 7-5 получали из аналогичных исходных веществ с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 7.
Пример 7-1. 2-Метоксиэтиловый эфир (Б)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты !Н ЯМР(400 МГц, СНОП) δ 1,55 (к, 6Н), 1,68 (т, 1Н), 1,79 (б, 1Н), 1,97 (б, 1Н), 2,61 (!, 1Н), 2,84 (Ьгт, 2Н), 3,37 (к, 3Н), 3,60 (!, 2Н), 4,14 (б, 2Н), 4,21 (Ьгк, 2Н), 6,74 (бб, 1Н), 6,80 (к, 1Н), 6,89 (б, 1Н), 7,17 (!, 1Н).
ЖХ-МС (М+1=366,4).
Пример 7-2. Изопропиловый эфир (Б)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты !Н ЯМР (400 МГц, СНОП) δ 1,25 (к, 6Н), 1,57 (к, 6Н), 1,67 (ф 1Н), 1,77 (б, 1Н), 1,97 (б, 1Н), 2,59 (!, 1Н), 2,83 (Ьгк, 2Н), 4,12 (б, 2Н), 4,82 (т, 1Н), 6,74 (бб, 1Н), 6,79 (к, 1Н), 6,89 (б, 1Н), 7,18 (!, 1Н, 7,9 Гц).
ЖХ-МС (М+1=350,4).
Пример 7-3. Этиловый эфир (Б)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты !Н ЯМР (400 МГц, СНОП) δ 1,25 (!, 3Н), 1,57 (к, 6Н), 1,67 (φ 1Н), 1,77 (б, 1Н), 1,97 (б, 1Н), 2,60 (!, 1Н), 2,83 (Ьгк, 2Н), 4,12 (т, 4Н), 6,74 (бб, 1Н), 6,80 (к, 1Н), 6,89 (б, 1Н), 7,19 (!, 1Н).
ЖХ-МС (М+1=336,3).
Пример 7-4. Изобутиловый эфир (Б)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты
- 71 008928 'Н ЯМР (400 МГц, СО3ОЭ) δ 0,95 (6, 6Н), 1,56 (з, 6Н), 1,67 (ц, 1Н), 1,79 (66, 1Н), 1,95 (т, 2Н), 2,61 (ΐ, 1Н), 2,86 (Ьгт, 2Н), 3,86 (6, 2Н), 4,13 (6, 2Н), 6,75 (66, 1Н), 6,80 (з, 1Н), 6,89 (6, 1Н), 7,19 (ΐ, 1Н, 7,9 Гц). ЖХ-МС (М+1=364,3).
Пример 7-5. Циклогексилметиловый эфир (8)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты 'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,02 (ц, 2Н), 1,26 (т, 3Н), 1,56 (з, 6Н), 1,72 (т, 7Н), 1,99 (6, 1Н), 2,60 (ΐ, 1Н), 2,88 (Ьгт, 2Н), 3,89 (6, 2Н), 4,13 (6, 2Н), 6,75 (66, 1Н), 6,80 (з, 1Н), 6,89 (6, 1Н), 7,19 (ΐ, 1Н). ЖХ-МС (М+1=404,2).
Пример 8. 2-Метил-2-{3-[1-(4-трифторметилбензилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота
К раствору 4-трифторметилбензиламина (170 мл, 1,19 ммоль) в 5 мл толуола добавляют 1,1'карбонилдиимидазол (193 мг, 1,19 ммоль). Этот раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Добавляют бензиловый эфир 2-метил-2-(3-пиперидин-3-илфенокси)пропионовой кислоты (Получение 2, способ В; 421 мг, 1,19 ммоль) в 5 мл толуола и получающийся в результате раствор перемешивают в течение 18 ч при температуре окружающей среды. Реакционную смесь разбавляют водой (100 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 35% этилацетат/гексаны с получением 473 мг (72%) желаемого бензилового эфира 2-метил-2-{3-[1-(4трифторметилбензилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовой кислоты в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС 599,4 (М+Н)+.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, ГОСТ) δ 7,58 (6, 2Н), 7,43 (6, 2Н), 7,26 (т, 6Н), 7,10 (ΐ, 1Н), 6,83 (6, 1Н), 6,70 (з, 1Н), 6,60 (66, 1Н), 5,19 (з, 2Н), 4,80 (т, 1Н), 4,49 (6, 2Н), 4,07 (6, 1Н), 3,91 (6, 1Н), 2,76 (т, 2Н), 2,59 (т, 1Н), 1,97 (т, 1Н), 1,78 (т, 1Н), 1,60 (з, 6Н).
10% Палладий на углероде (53 мг, 50 мас.%) добавляют к раствору бензилового эфира 2-метил-2{3-[1-(4-трифторметилбензилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовой кислоты (111 мг, 0,226 ммоль) в метаноле (5 мл) и получающуюся в результате смесь гидрируют при 344750 Па (50 ф./кв. дюйм) в течение 4 ч. Реакционную смесь фильтруют через вставку целита и ее тщательно промывают этилацетатом. Объединенные фильтраты концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 2% метанол/хлороформ с получением 46,6 мг (51%) 2метил-2-{3-[1-(4-трифторметилбензилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовой кислоты в виде бесцветного масла.
ЖХ-МС 465,5 (М+Н)+.
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,60 (6, 2Н), 7,46 (6, 2Н), 7,18 (ΐ, 1Н), 6,91 (6, 1Н), 6,83 (з, 1Н), 6,74 (66, 1Н), 4,42 (з, 2Н), 4,09 (ΐ, 1Н), 2,85 (т, 2Н), 2,64 (т, 1Н), 1,99 (т, 1Н), 1,81 (т, 1Н), 1,70 (т, 2Н), 1,54, (з, 6Н).
Соединения из примеров 8-1 по 8-6 получали из аналогичных исходных веществ с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примере 8.
Пример 8-1. 2-{3-[1-(4-Изопропилбензилкарбамоил)пиперидин-3 -ил] фенокси}-2-метилпропионовая кислота
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 1,22 (т, 6Н), 1,55 (з, 6Н), 1,64 (т, 1Н), 1,78 (6, 1Н, 12,9 Гц), 1,97 (6, 1Н), 2,62 (ΐ, 1Н), 2,83 (т, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 4,31 (з, 2Н), 6,73 (66, 1Н), 6,82 (ΐ, 1Н), 6,91 (6, 1Н), 7,18 (т, 5Н).
ЖХ-МС (М+1=439,5).
Пример 8-2. 2-Метил-2-{3-[1 -(4-трифторметоксибензилкарбамоил)пиперидин-3 -ил] фенокси}пропионовая кислота 'Н ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,54 (з, 6Н), 1,59 (т, 1Н), 1,68 (т, 1Н), 1,79 (6, 1Н), 1,99 (6, 1Н), 2,64 (ΐ, 1Н), 2,84 (ц, 2Н), 4,08 (ΐ, 2Н), 4,36 (з, 1Н), 6,74 (66, 1Н), 6,82 (ΐ, 1Н), 6,92 (6, 1Н), 7,18 (т, 3Н), 7,37 (6, 1Н). ЖХ-МС (М+1=481,3).
Пример 8-3. (8)-2-Метил-2-{3-[1-(4-трифторметоксибензилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовая кислота
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 1,54 (з, 6Н), 1,59 (т, 1Н), 1,68 (т, 1Н), 1,79 (6, 1Н), 1,99 (6, 1Н), 2,64 (ΐ, 1Н), 2,84 (ц, 2Н), 4,08 (ΐ, 2Н), 4,36 (з, 1Н), 6,74 (66, 1Н), 6,82 (ΐ, 1Н), 6,92 (6, 1Н), 7,18 (т, 3Н), 7,37 (6, 1Н). ЖХ-МС (М+1=481,5).
Пример 8-4. (8)-2-{ 3 -[ 1 -(4-Изопропилбензилкарбамоил)пиперидин-3 -ил] фенокси }-2-метилпропионовая кислота
Ίΐ ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 1,22 (т, 6Н), 1,55 (з, 6Н), 1,64 (т, 1Н), 1,78 (6, 1Н), 1,97 (6, 1Н), 2,62 (ΐ, 1Н), 2,83 (т, 2Н), 4,08 (т, 2Н), 4,31 (з, 2Н), 6,73 (66, 1Н), 6,82 (ΐ, 1Н), 6,91 (6, 1Н) 7,18 (т, 5Н).
ЖХ-МС (М+1=439,5).
- 72 008928
Пример 8-5. (8)-2-(3-[1 -(Циклогексилметилкарбамоил)пиперидин-3-ил] фенокси}-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 0,91 Ц, 2Н), 1,23 (т, 3Н), 1,56 (к, 6Н), 1,70 (т, 6Н), 1,98 (б, 1Н), 2,61 (ΐ, 1Н), 2,80 (ф 2Н), 2,98 (б, 2Н), 4,04 (ΐ, 2Н), 6,74 (бб, 1Н), 6,81 (к, 1Н), 6,91 (б, 1Н), 7,18 (ΐ, 1Н).
ЖХ-МС (М+1=403,3).
Пример 8-6. 2-{ 3 -[1 -(4-Изопропилфенилкарбамоил)пиперидин-3 -ил] фенокси}-2-метилпропионовая кислота
Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ 7,25-7,19 (т, 3Н), 7,13 (б, 2Н), 6,93 (б, 1Н), 6,84 (к, 1Н), 6,81 (б, 1Н), 6,38 (к, 1Н), 4,06-3,98 (т, 2Н), 2,91-2,73 (т, 4Н), 2,02 (т, 1Н), 1,82 (т, 1Н), 1,70-1,50 (т, 2Н), 1,21 (б, 6Н).
ЖХ-МС (М+1=425,3)
Пример 9. 4-Трифторметилбензиловый эфир (В)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты
5-Хлор-2-метилбензойную кислоту (5,04 г, 29,5 ммоль) растворяют в 100 мл этанола в круглодонной колбе на 250 мл, оборудованной конденсатором для воды. Добавляют 0,5 мл концентрированной серной кислоты и раствор нагревают до температуры дефлегмации. Раствор нагревают в течение 48 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. Этанол удаляют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 300 мл диэтилового эфира и промывают насыщенным водным бикарбонатом натрия (2 х 300 мл). Органический слой сушат над №ь8О+ фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 5,12 (87%) этил 5-хлор-2-метилбензоата в виде бесцветного масла.
Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ 7,88 (б, 1Н), 7,35 (бб, 1Н), 7,18 (б, 1Н), 4,36 Ц, 2Н), 2,56 (к, 3Н), 1,40 (ΐ, 3Н).
Этил-5-хлор-2-метилбензоат (16,60 г, 83,56 ммоль) и диэтил(3-пиридил)боран (13,52 г, 91,92 ммоль) растворяют в 100 мл тетрагидрофурана в круглодонной колбе на 500 мл, оборудованной магнитной мешалкой. Добавляют карбонат натрия (26,57 г, 250,69 ммоль) и 50 мл воды с последующим ацетатом палладия (0,38 г, 1,67 ммоль) и (2'-дициклогексилфосфанилбифенил-2-ил)диметиламином (АтРДок, 0,92 г, 2,51 ммоль) и 25 мл этанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 6 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь разбавляют 600 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 300 мл). Органические фазы объединяют и экстрагируют 1 н НС1 (3 х 200 мл). Кислые экстракты объединяют и подщелачивают 5 н водным гидроксидом натрия. Этот основный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 500 мл) и экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 19,57 г (97%) этил 5-(3-пиридил)2-метилбензоата в виде коричневого масла.
МС (ЖХ-МС) 242,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ 8,87 (б, 1Н), 8,61 (бб, 1Н), 8,13 (б, 1Н), 7,95 (бб, 1Н), 7,62 (бб, 1Н), 7,44 (бб, 1Н), 7,37 (б, 1Н), 4,40 (ΐ, 2Н), 2,65 (к, 3Н), 1,42 Ц, 3Н).
В сосуд для гидрогенирования на 500 мл загружают 2,0 г оксида платины (II) и продувают азотом. Добавляют этил-5-(3-пиридил)-2-метилбензоат (19,57 г, 81,10 ммоль) в виде раствора в 200 мл уксусной кислоте. Суспензию гидрируют при 310275 Па (45 ф./кв.дюйм) в течение 18 ч. Катализатор отфильтровывают через целит и фильровальную вставку промывают 200 мл уксусной кислоты. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 500 мл воды и подщелачивают 5 н водным гидроксидом натрия. Этот основный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 500 мл) и экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 200 мл горячего этанола. В этанольный раствор добавляют Ь-(+)-винную кислоту (12,17 г, 81,1 ммоль) и дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 48 ч, образуется белый осадок, который собирают путем фильтрации. Белое твердое вещество перекристаллизуют из горячей смеси 5% Н2О/этанол (300 мл) и затем из 350 мл горячей смеси 20% Н2О/этанол с получением 11,25 г (35%, 95,8% ее) соли (8)этил 5-(3-пиперидинил)-2-метилбензоата Ь-винной кислоты в виде белого твердого вещества. Маточные растворы объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 300 мл воды и подщелачивают 5 н водным гидроксидом натрия. Этот основный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 300 мл) и экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 200 мл горячего этанола. К этанольному раствору добавляют О-(-)-винную кислоту (6,82 г, 45,4 ммоль) и дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 48 ч, приводя к образованию белого осадка, который собирают путем фильтрования. Белое твердое вещество перекристаллизуют из горячей смеси 5% Н2О/этанол (300 мл) и затем из 350 мл горячей смеси 20% Н2О/этанол с получением 13,51 г (42%, 100% энантиомерный избыток) соли (В)-этил 5-(3-пиперидинил)-2-метилбензоата Ό-винной кислоты в виде белого твердого вещества.
МС (ЖХ-МС) 248,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СССР) δ 7,73 (б, 1Н), 7,24 (бб, 1Н), 7,18 (б, 1Н), 4,35 (д, 2Н), 3,18 (ΐ, 2Н), 2,78 (ΐ,
- 73 008928
1Н), 2,68 (т, 2Н), 2,54 (5, 3Н), 2,38 (Ьг, 1Н), 2,01 (б, 1Н), 1,82 (т, 1Н), 1,64 (6, 2Н), 1,40 (ΐ, 3Н).
Анализ путем ВЭЖХ: СЫга1се1 ΑΌ, 1 мл/мин, 10% этанол/гептан 0,025% диэтиламин, й=8,36 мин, 9,00 мин.
(Я)-Этил-5-(3-пиперидинил)-2-метилбензоат Ό-винной кислоты (2,02 г, 5,08 ммоль) растворяют в 100 мл этилацетата и промывают 100 мл насыщенного водного NаΗСО3. Органическую фазу сушат над №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 10 мл толуола и добавляют 4-трифторметилбензиловый эфир имидазол-1-карбоновой кислоты (1,37 г, 5,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 72 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь разбавляют водой (200 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 150 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 10% этилацетат/гексаны с получением 2,12 г (93%) желаемого
4-трифторметилбензилового эфира (Я)-3 -(3 -этоксикарбонил-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 450,1(М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,75 (Ьг5, 1Н), 7,60 (Ьг5, 2Н), 7,46 (Ьг5, 2Н) 7,23 (5, 1Н), 7,18 (б, 1Н), 5,20 (5, 2Н), 4,36 (ф 2Н), 4,23 (Ьгт, 2Н), 2,92 (Ьг, 2Н), 2,77 (т, 1Н), 2,55 (5, 3Н), 2,02 (б, 1Н), 1,82 (б, 1Н), 1,61 (т, 4Н), 1,39 (ΐ, 3Н).
Смесь 4-трифторметилбензилового эфира (Я)-3-(3-этоксикарбонил-4-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты (2,12 г, 4,72 ммоль), карбоната калия (1,30 г, 9,43 ммоль), метанола (25 мл) и воды (6 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в воде (150 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении с получением 1,98 г (99%) 4трифторметилбензилового эфира (Я)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
МС (ЖХ-МС) 420,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 7,80 (б, 1Н), 7,67 (б, 2Н), 7,55 (Ьг5, 2Н), 7,32 (б, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 5,22 (5, 2Н), 4,17 (б, 2Н), 2,90 (Ьгт, 2Н), 2,72 (ΐ, 1Н), 2,53 (5, 3Н), 2,02 (б, 1Н), 1,82 (т, 2Н), 1,61 (т, 1Н).
Пример 9-1. (Я)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}бензойная кислота (Я)-Этил 5-(3-пиперидинил)-2-метилбензоат Ό-винной кислоты (пример 9; 2,13 г, 5,36 ммоль) растворяют в 100 мл этилацетата и промывают 100 мл насыщенного водного NаНСО3. Органическую фазу сушат над №ь8О4 и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 20 мл СН2С12 и добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (2,05 г, 10,72 ммоль) и 4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту (1,69 г, 5,90 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляют 200 мл диэтилового эфира и промывают водой (100 мл), насыщенным водным NаΗСО3 (2 х 100 мл), 0,5 н НС1 (2 х 100 мл), водой (100 мл) и рассолом (100 мл), сушат над №28О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением этилового эфира (Я)-2-метил-5-{1-[4метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты (2,62 г, 95%) в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 517,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,02 (б, 2Н), 7,75 (Ьг5, 1Н), 7,69 (б, 2Н), 7,19 (т, 1Н), 4,35 (ф 2Н), 3,01 (Ьгт, 1Н), 2,79 (Ьгт, 1Н), 2,55 (5, 3Н), 2,52 (5, 3Н), 2,12 (б, 1Н), 1,92 (б, 1Н), 1,78 (ф 1Н), 1,63 (т, 2Н), 1,38 (ΐ, 3Н).
Смесь этилового эфира (Я)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты (3,31 г, 6,41 ммоль), карбоната калия (1,77 г, 12,82 ммоль), метанола (25 мл) и воды (6 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении.
Получающийся в результате остаток растворяют в воде (150 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 х 100 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении с получением 2,95 г (94%) (Я)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты в виде белого твердого вещества. МС (ЖХ-МС) 489,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,13 (б, 2Н), 7,82 (Ьг5, 1Н), 7,79 (б, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 2,84 (ΐ, 1Н), 2,53 (5, 3Н), 2,49 (5, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 1,90 (т, 2Н), 1,71 (т, 2Н).
Соединения из примеров с 9-2 по 9-31 получали из аналогичных исходных веществ с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примерах 9 и 9-1.
- 74 008928
Пример 9-2 (8)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}бензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 489,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 8,13 (б, 2Н), 7,82 (Ьг8, 1Н), 7,79 (б, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 2,84 (ί, 1Н), 2,53 (8, 3Н), 2,49 (8, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 1,90 (т, 2Н), 1,71 (т, 2Н).
Пример 9-3. 2-Метил-5-{ 1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}бензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 489,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 8,13 (б, 2Н), 7,82 (Ьг8, 1Н), 7,79 (б, 2Н), 7,35 (т, 1Н), 7,24 (т, 1Н), 2,84 (ί, 1Н), 2,53 (8, 3Н), 2,49 (8, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 1,90 (т, 2Н), 1,71 (т, 2Н).
Пример 9-4. 4-Трифторметилбензиловый эфир (8)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты
МС (ЖХ-МС) 420,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 7,80 (б, 1Н), 7,67 (б, 2Н), 7,55 (Ьг8, 2Н), 7,32 (б, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 5,22 (8, 2Н), 4,17 (б, 2Н), 2,90 (Ьгт, 2Н), 2,72 (ί, 1Н), 2,53 (8, 3Н), 2,02 (б, 1Н), 1,82 (т, 2Н), 1,61 (т, 1Н).
Пример 9-5. 4-Трифторметилбензиловый эфир 3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты
МС (ЖХ-МС) 420,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 7,80 (б, 1Н), 7,67 (б, 2Н), 7,55 (Ьг8, 2Н), 7,32 (б, 1Н), 7,22 (б, 1Н), 5,22 (8, 2Н), 4,17 (б, 2Н), 2,90 (Ьгт, 2Н), 2,72 (ί, 1Н), 2,53 (8, 3Н), 2,02 (б, 1Н), 1,82 (т, 2Н), 1,61 (т, 1Н).
Пример 9-6. 2-Метил-5-{1-[(4-трифторметоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота МС (ЖХ-МС) 422,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ смесь ротомеров: 7,80 (8, 0,5Н), 7,60 (8, 0,5Н), 7,34-7,09 (т, 6Н) 4,58 (ί, 1Н), 3,98 (бб, 1Н), 3,88 (б, 0,5Н), 3,86 (8, 0,5Н), 3,74 (б, 1Н), 3,12 (б, 1Н), 2,67 (т, 1,5Н), 2,52 (8, 3Н), 2,26 (ί, 0,5Н), 1,93 (бб, 1Н), 1,76 (т, 2Н), 1,47 (т, 1Н).
Пример 9-7. 5-{1-[(4-Изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}2-метилбензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 380,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ смесь ротомеров: 7,47 (8, 0,5Н), 7,33-7,12 (т, 6Н), 6,97 (б, 0,5Н), 4,60 (бб, 1Н), 4,02 (б, 0,5Н), 3,90 (б, 0,5Н), 3,81 (б, 0,5Н), 3,76 (8, 1Н), 3,66 (б, 0,5Н), 3,02 (т, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 2,67 (т, 1,5Н), 2,51 (б, 3Н), 2,03 (ί, 0,5Н), 1,76 (т, 3Н), 1,45 (т, 1Н), 1,24 (бб, 6Н).
Пример 9-8
2-Метил-5-{1-[(4-трифторметилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил} бензойная кислота МС (ЖХ-МС) 406,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ смесь ротомеров: 7,80 (8, 0,5Н), 7,66 (б, 1Н), 7,60 (бб, 1Н), 7,46 (т, 1,5Н), 7,33 (бб, 0,5Н), 7,20 (бб, 1Н), 7,11 (бб, 0,5Н), 4,59 (ί, 1Н), 4,01 (бб, 1Н), 3,95 (б, 0,5Н), 3,91 (8, 1Н), 3,81 (б, 0,5Н), 2,11 (т, 1Н), 2,73 (т, 1,5Н), 2,52 (б, 3Н), 2,26 (ί, 0,5Н), 1,92 (бб, 1Н), 1,78 (т, 2Н), 1,51 (т, 1Н).
Пример 9-9. 2-Метил-5-{1-[3-(4-трифторметилфенил)акрилоил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота МС (ЖХ-МС) 418,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ 7,94 (т, 2Н), 7,73 (т, 3Н), 7,58-7,36 (т, 3Н), 7,25 (б, 1Н), 4,52 (ί, 1Н), 4,32 (ί, 1Н), 3,30 (8, 3Н), 3,19 (т, 1Н), 2,68 (т, 2Н), 1,90 (т, 1Н), 1,74 (т, 2Н), 1,47 (т, 1Н).
Пример 9-10. 5-{1-[3-(4-Изопропилфенил)акрилоил]пиперидин-3-ил}-2-метилбензойная кислота МС (ЖХ-МС) 392,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400МГц, ДМСОб6) δ 7,72 (б, 1Н), 7,61 (ί, 2Н), 7,45 (б, 1Н), 7,37 (т, 1Н), 7,24 (т, 4Н), 4,52 (ί, 1Н), 4,29 (ί, 1Н), 3,30 (8, 3Н), 3,16 (б!, 1Н), 2,88 (т, 1Н), 2,68 (т, 2Н), 1,89 (Ьгт, 1Н), 1,73 (т, 2Н), 1,48 (Ьгт, 1Н), 1,18 (ί, 6Н).
Пример 9-11. 2-Метил-5-{1-[3-(4-трифторметилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 418,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 7,77 (бб, 1Н), 7,57 (бб, 2Н), 7,43 (бб, 2Н), 7,31 (бб, 1Н), 7,22 (бб, 1Н), 4,56 (б, 1Н), 3,92 (бб, 1Н), 3,05 (т, 3Н), 2,79 (т, 1Н), 2,67 (т, 2Н), 2,53 (8, 3Н), 2,42 (ί, 1Н), 1,95 (ί, 1Н), 1,78 (т, 2Н), 1,45 (ί, 1Н).
Пример 9-12. 5-{1-[3-(4-Изопропилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}-2-метилбензойная кислота МС (ЖХ-МС) 394,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ смесь ротомеров: 7,78 (б, 0,5Н), 7,70 (б, 0,5Н), 7,31 (бб, 0,5Н), 7,21 (т, 1,5Н), 7,15 (т, 5Н), 4,58 (ί, 1Н), 3,83 (бб, 1Н), 3,01 (ί, 0,5Н), 2,90 (т, 3Н), 2,79 (т, 1Н), 2,62 (т, 1Н), 2,54 (т, 1Н), 2,52 (8, 3Н), 2,02 (ί, 0,5Н), 1,89 (бб, 1Н), 1,70 (т, 2Н), 1,40 (т, 1Н), 1,21 (т, 6Н).
Пример 9-13. 4-Изопропилбензиловый эфир 3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
МС (ЖХ-МС) 394,1 (М-Н)-.
Ή ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 7,78 (Ьг8, 1Н), 7,24 (т, 6Н), 5,09 (8, 2Н), 4,14 (Ьгт, 2Н), 2,89 (т, 3Н),
- 75 008928
2,67 (Ьг, 1Н), 2,53 (8, 3Н), 1,97 (т, 1Н), 1,77 (ΐ, 1Н), 1,72 (ΐ, 1Н), 1,59 (т, 1Н), 1,23 (ά, 6Н).
Пример 9-14. (К)-2-Метил-5-[1-(4-трифторметилбензилкарбамоил)пиперидин-3-ил]бензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 421,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,90 (ά, 1Н), 7,58 (ά, 2Н), 7,43 (ά, 2Н), 7,39 (άά, 1Н), 7,31 (άά, 1Н), 7,22 (ά, 1Н), 4,50 (8, 2Н), 4,01 (άά, 2Н), 2,88 (т, 3Н), 2,60 (8, 3Н), 2,04 (т, 1Н), 1,84 (т, 1Н), 1,69 (т, 2Н), 1,25 (ΐ, 1Н).
Пример 9-15. (3)-2-Метил-5-[1-(4-трифторметилбензилкарбамоил)пиперидин-3-ил]бензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 421,2(М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СШОО) δ 7,90 (ά, 1Н), 7,58 (ά, 2Н), 7,43 (ά, 2Н), 7,39 (άά, 1Н), 7,31 (άά, 1Н), 7,22 (ά, 1Н), 4,50 (8, 2Н), 4,01 (άά, 2Н), 2,88 (т, 3Н), 2,60 (8, 3Н), 2,04 (т, 1Н), 1,84 (т, 1Н), 1,69 (т, 2Н), 1,25 (ΐ, 1Н).
Пример 9-16. 2-(4-Трифторметилфенил)этиловый эфир (К)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
МС (ЖХ-МС) 436,0 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 1,49 (Ьг, 1Н), 1,69 (т, 2Н), 1,94 (ά, 1Н), 2,41 (8, 3Н), 2,53 (Ьгт, 1Н), 2,79 (т, 2Н), 3,04 (ΐ, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 4,32 (Ьг8, 2Н), 6,95 (Ьг8, 1Н), 7,07 (ά, 1Н), 7,31 (8, 1Н), 7,44 (Ьг8, 2Н), 7,58 (Ьг8, 2Н).
Пример 9-17. 2-Метил-4-[1-(4-трифторметилбензоил)пиперидин-3-ил]бензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 392,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,19 (ά, 1Н), 7,78 (ά, 2Н), 7,62 (ά, 1Н), 7,22 (т, 1Н), 7,04 (8, 1Н), 4,67 (ά, 1Н), 3,62 (άά, 1Н), 3,20 (т, 1Н), 2,96 (ц, 1Н), 2,86 (т; 1Н), 2,55 (ά, 3Н), 2,06 (ά, 1Н), 1,86 (т, 1Н), 1,75 (т, 1Н), 1,63 (т, 1Н).
Пример 9-18. 2-Метил-4-{1-[(4-трифторметилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 406,1 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СШОО) δ смесь ротомеров: 7,84 (άά, 1Н), 7,65 (άά, 2Н), 7,46 (ΐ, 2Н), 7,18 (8, 1Н),
6.94 (ά, 0,5Н), 6,84 (8, 0,5Н), 4,59 (άά, 1Н), 4,04 (ά, 0,5Н), 3,92 (8, 1Н), 3,89 (ά, 0,5Н), 3,88 (άά, 1Н), 3,15 (ΐ, 1Н), 2,78 (ΐ, 0,5Н), 2,66 (ц, 1Н), 2,54 (ά, 3Н), 2,25 (ΐ, 0,5Н), 1,94 (άά, 1Н), 1,78 (т, 2Н), 1,53 (т, 0,5Н), 1,41 (т, 0,5Н).
Пример 9-19. 2-Метил-4-{ 1-[3-(4-трифторметилфенил)акрилоил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 418,2 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, СШОО) δ 1,67 (т, 1Н), 1,89 (т, 2Н), 2,05 (ά, 1Н), 2,57 (ά, 3Н), 2,82 (т, 2Н), 3,24 (άά, 1Н), 3,35 (ΐ, 1Н), 4,34 (άά, 1Н), 4,67 (ά, 1Н), 7,21 (т, 2Н), 7,32 (άά, 1Н), 7,58 (ц, 1Н), 7,65 (т, 2Н), 7,78 (ά, 1Н), 7,83 (ά, 1Н).
Пример 9-20. 2-Метил-4-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}бензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 489,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 8,15 (άά, 2Н), 7,90 (Ьг8, 1Н), 7,79 (ά, 2Н), 7,20 (т, 2Н), 2,84 (ΐ, 1Н), 2,57 (8, 3Н), 2,49 (8, 3Н), 2,07 (ά, 1Н), 1,89 (ц, 2Н), 1,70 (т, 2Н).
Пример 9-21. 4-Трифторметилбензиловый эфир 3-(4-карбокси-3-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты
МС (ЖХ-МС) 420,0 (М-Н)-.
'|| ЯМР (400 МГц, СШОО) δ 7,86 (ά, 1Н), 7,66 (ά, 2Н), 7,54 (Ьг8, 2Н), 7,16 (т, 2Н), 5,22 (8, 2Н), 4,17 (т, 2Н), 2,98 (Ьгт, 1Н), 2,90 (т, 1Н), 2,71 (ΐ, 1Н), 2,56 (8, 3Н), 1,99 (ά, 1Н), 1,78 (т, 2Н), 1,61 (т, 1Н).
Пример 9-22. 4-[1-(4-Изопропилбензоил)пиперидин-3-ил]-2-метилбензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 366,2 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, СШОО) δ 7,89 (т, 1Н), 7,35 (8, 4Н), 7,24 (8, 1Н), 7,04 (8, 1Н), 4,65 (т, 1Н), 3,78 (ΐ, 1Н), 3,18 (ц, 1Н), 2,94 (т, 2Н), 2,82 (т, 1Н), 2,55 (ά, 3Н), 2,04 (ά, 1Н), 2,00-1,60 (т, 3Н), 1,26 (т, 6Н).
Пример 9-23. 4-{1-[(4-Изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}-2-метилбензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 380,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СШОО) δ смесь ротомеров: 1,25 (т, 6Н), 1,49 (ц, 1Н), 1,72 (ΐ, 1Н), 1,82 (ΐ, 1Н),
1.94 (ά, 0,5Н), 2,08 (ΐ, 0,5Н), 2,53 (ά, 3Н), 2,64 (ΐ, 0,5Н), 2,75 (ΐ, 0,5Н), 2,91 (т, 1Н), 3,03 (ΐ, 0,5Н), 3,09 (ΐ, 0,5Н), 3,68 (ά, 0,5Н), 3,70 (8, 3Н), 3,78 (ά, 0,5Н), 3,88 (ά, 0,5Н), 4,02 (ά, 0,5Н), 4,55 (ά, 0,5Н), 4,64 (ά, 0,5Н), 6,77 (ά, 1Н), 7,18 (т, 4Н), 7,25 (ά, 1Н), 7,77 (ά, 0,5Н), 7,86 (ά, 0,5Н).
Пример 9-24. 4-{1-[3-(4-Изопропилфенил)акрилоил]пиперидин-3-ил}-2-метилбензойная кислота МС (ЖХ-МС) 426,3 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СШОО) δ ротомерная смесь: 7,89 (ά, 1Н), 7,54 (т, 3Н), 7,22 (т, 4Н), 7,11 (άά, 1Н), 4,66 (ά, 1Н), 4,29 (άά, 1Н), 3,32 (т, 0,5Н), 3,19 (т, 0,5Н), 2,83 (т, 3Н), 2,58 (8, 3Н), 2,03 (ά, 1Н), 1,86 (т, 3Н), 1,63 (т, 1Н), 1,23 (т, 6Н).
Пример 9-25. 4-Изопропилбензиловый эфир 3-(4-карбокси-3-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой
- 76 008928 кислоты
МС (ЖХ-МС) 394,1 (М-Н)-.
Ή ЯМР (400 МГц, СИзОИ) δ 7,85 (б, 1Н), 7,27 (б, 2Н), 7,22 (б, 2Н), 7,13 (т, 2Н), 5,08 (к, 2Н), 4,15 (б, 2Н), 2,89 (т, 3Н), 2,67 (т, 1Н), 2,55 (к, 3Н), 1,97 (б, 1Н), 1,75 (т, 2Н), 1,58 (т, 1Н), 1,23 (б,6Н).
Пример 9-26. 2-Метил-4-{1-[3-(4-трифторметилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}бензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 420,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ;ОЭ) δ 7,86 (бб, 1Н), 7,57 (т, 2Н), 7,44 (бб, 2Н), 7,17 (т, 1Н), 7,12 (т, 1Н), 4,57 (!, 1Н), 3,93 (бб, 1Н), 3,24 (бб, 1Н), 3,09 (ф 1Н), 3,01 (т, 2Н), 2,80 (т, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 2,56 (б, 3Н),
1,95 (!, 1Н), 1,78 (т, 2Н), 1,46 (т, 1Н).
Пример 9-27. 4-{1-[3-(4-Изопропилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}-2-метилбензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 394,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ.ОЭ) δ 7,86 (!, 1Н), 7,16 (т, 5Н), 7,07 (т, 1Н), 4,58 (бб, 1Н), 3,84 (бб, 1Н), 3,05-2,61 (т, 7Н), 2,56 (б, 3Н), 2,19 (!, 1Н), 1,89 (!, 1Н), 1,71 (т, 2Н), 1,40 (т, 1Н), 1,28 (т, 1Н), 1,22 (б, 6Н).
Пример 9-28. Изомер 2-метокси-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}-бензойной кислоты из Ь-винной кислоты
Используемое оптически чистое исходное вещество:
Ь-(+)-винная кислота: 97,5% энантиомерный избыток соли метил-5-(3-пиперидинил)-2метоксибензоат-Ь-винной кислоты.
Анализ путем ВЭЖХ: СЫгоЫойс V, 1 мл/мин, 100% метанол, 0,1% триэтиламин, 0,1% уксусная кислота; время удерживания (в.у.)=6,29 мин, 8,53 мин. МС (ХИАД) 504,8 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ;ОЭ) δ 8,16 (б, 2Н), 7,79 (б, 2Н), 7,75 (Ьг, 1Н), 7,47 (Ьг, 1Н), 7,09 (б, 1Н), 3,88 (к, 3Н), 2,82 (!, 2Н), 2,49 (к, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 1,88 (т, 2Н), 1,70 (т, 1Н), 1,28 (к, 1Н).
Пример 9-29. Изомер 2-метокси-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты из Ό-винной кислоты
Используемое оптически чистое исходное вещество: И-(-)-винная кислота: 91,8% энантиомерный избыток соли метил-5-(3-пиперидинил)-2-метоксибензоат-О-винной кислоты
Анализ путем ВЭЖХ: СЫгоЫойс V, 1 мл/мин, 100% метанол, 0,1% триэтиламин, 0,1% уксусная кислота; в.у.=6,29 мин, 8,53 мин. МС (ХИАД) 504,8 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ.ОЭ) δ 8,16 (б, 2Н), 7,79 (б, 2Н), 7,75 (Ьг, 1Н), 7,47 (Ьг, 1Н), 7,09 (б, 1Н), 3,88 (к, 3Н), 2,82 (!, 2Н), 2,49 (к, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 1,88 (т, 2Н), 1,70 (т, 1Н), 1,28 (к, 1Н).
Пример 9-30. 2-Фтор-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}бензойная кислота
МС (ЖХ-МС) 493,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ;ОЭ) δ 8,13 (б, 2Н), 7,85 (Ьгк, 1Н), 7,79 (б, 2Н), 7,53 (Ьгк, 1Н), 7,15 (!, 1Н), 2,89 (!, 1Н), 2,49 (к, 3Н), 2,08 (б, 1Н), 1,89 (т, 2Н), 1,71 (т, 1Н).
Пример 9-31. 4-Трифторметилбензиловый эфир 3-(3-карбокси-4-фторфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты
МС (ЖХ-МС) 493,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭ.ОЭ) δ 8,13 (б, 2Н), 7,85 (Ьг к, 1Н), 7,79 (б, 2Н), 7,53 (Ьгк, 1Н), 7,15 (!, 1Н), 2,89 (!, 1Н), 2,49 (к, 3Н), 2,08 (б, 1Н), 1,89 (т, 2Н), 1,71 (т, 1Н).
Пример 10. {3-[4-Метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиперидин-1-ил}-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-ил]метанон (К)-2-Метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойную кислоту (пример 9-1; 1,026 г, 2,10 ммоль) растворяют в 20 мл СН2С12 и обрабатывают оксалилхлоридом (0,22 мл, 2,52 ммоль) и 10 мл диметилформамида. Смеси дают возможность перемешиваться в течение 1 ч до растворения всех твердых веществ. Медленно добавляют 10 мл тетрагидрофурана (ТГФ), насыщенного аммиаком. Образуется густой белый осадок. Суспензию перемешивают в течение 20 мин, затем разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл), промывают 100 мл каждого из Н2О, 0,2 н водной НС1, насыщенного водного NаНСО3 и рассола. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 50% этилацетат/гексана с получением 740 мг (72%) желаемого 2-метил-5-{1-[4метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензамида в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 488,6 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СЭС1;) δ 8,02 (б, 2Н), 7,69 (б, 2Н), 7,33 (Ьгк, 1Н), 7,19 (Ьгк, 2Н), 5,85 (Ьгк, 2Н), 3,01 (Ьг, 2Н), 2,79 (т, 1Н), 2,51 (к, 3Н), 2,45 (к, 3Н), 2,08 (б, 1Н), 1,89 (т, Н), 1,77 (φ 1Н), 1,67 (т, 1Н).
(К)-2-Метил-5-(1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил)бензамид (230 мг, 0,47 ммоль) растворяют в пиридине (5 мл) и охлаждают до 0°С. По каплям добавляют трифторуксусный ангидрид (0,67 мл, 4,72 ммоль). После добавления перемешивают в течение 1 ч при 0°С. Ре
- 77 008928 акционную смесь разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл) и промывают 1н НС1 (2 х 100 мл) и насыщенным ЫаНСОз (100 мл). Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэшхроматографии с 33% этилацетат/гексаны с получением 262 мг (97%) желаемого 2-метил-5-{1-[4-метил2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензонитрила в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 470,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ЭС13) δ 7,99 (а, 2Н), 7,74 (а, 2Н), 7,46 (Ьгк, 1Н), 7,35 (Ьгк, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 2,82 (т, 1Н), 2,53 (к, 3Н), 2,52 (к, 3Н), 2,14 (а, 1Н), 1,97 (т, Н), 1,78 (т, 2Н).
(К)-2-Метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензонитрил (262 мг, 0,56 ммоль) растворяют в толуоле (5 мл). Добавляют азид триметилолова (230 мг, 1,12 ммоль) и смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч. Смесь разбавляют диэтиловым эфиром (100 мл) и промывают 0,1 н НС1 (100 мл). Органическую фазы сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 7,5% метанол/хлороформ (модификатор 0,5% гидроксид аммония). Фракции продукта объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 100 мл этилацетата и экстрагируют 0,1 н НС1 (100 мл). Органическую фазу над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 132 мг (46%) желаемого {3-[4-метил-3-(1Н-тетразол-5-ил)фенил]пиперидин-1-ил}-[4-метил-2-(4трифторметилфенил)тиазол-5-ил]метанон в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 513,0 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, С1Э3О1>) δ 8,13 (а, 2Н), 7,79 (а, 2Н), 7,56 (Ьгк, 1Н), 7,39 (т, 2Н), 2,89 (ΐ, 1Н), 2,49 (к, 3Н), 2,44 (к, 3Н), 2,10 (а, 1Н), 1,90 (т, 2Н), 1,72 (т, 1Н).
Пример 11. (8)-2-Метил-2-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3 -ил } фенокси)пропионовая кислота
В колбу Парра на 500 мл загружают 2,0 г 10% палладия на углероде (50% воды) и покрывают 50 мл этанола. 2-Метил-5-нитроанизол (10,0 г, 59,8 ммоль) растворяют в 100 мл этанола и добавляют к суспензии катализатора. Реакционную смесь гидрируют при 50 фунт/кв.дюйм (344750 Па) в течение 3 ч. Катализатор фильтруют через вставку целита. Фильтровальную лепешку промывают 150 мл этанола и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 8,05 г (98%) 5-амино-2-метиланизола в виде бесцветного масла.
'Н ЯМР (400 МГц, С1ЭС13) δ 6,90 (а, 1Н), 6,23 (т, 2Н), 3,78 (к, 3Н), 2,11 (к, 3Н).
5-Амино-2-метиланизол (8,05 г, 58,7 ммоль) растворяют в 244 мл воды и 8,1 мл концентрированной Н28О4 и охлаждают до 0°С. По каплям при перемешивании добавляют ΝαΝΌ2 (4,86 г, 70,4 ммоль) в 61 мл воды. Реакционную смесь перемешивают в течение 30 мин при 0°С. Добавляют мочевину (0,70 г, 11,7 ммоль) и перемешивание продолжают в течение еще 30 мин. Бледно-желтый раствор переносят в делительную воронку и медленно добавляют к перемешиваемому раствору иодида калия (19,48 г, 117,4 ммоль) в 122 мл воды. Раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 ч после завершения добавления. Реакционную смесь экстрагируют диэтиловым эфиром (3 х 300 мл). Органические экстракты объединяют и промывают 1М №-ь82О3 (2 х 200 мл), сушат над №28О4, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 9,60 г (66%) 5-иодо-2-метиланизола в виде коричневого масла.
'|| ЯМР (400 МГц, С1ЭС13) δ 7,19 (аа, 1Н), 7,10 (а, 1Н), 6,86 (ΐ, 1Н), 3,81 (к, 3Н), 2,15 (к, 3Н).
5-Иод-2-метиланизол (9,60 г, 38,70 ммоль) и диэтил-(3-пиридил)боран (5,70 г, 38,70 ммоль) растворяют в 60 мл тетрагидрофурана в круглодонной колбе на 250 мл, оборудованной магнитной мешалкой. Добавляют карбонат натрия (8,20 г, 77,40 ммоль) и 30 мл воды с последующим тетракис(трифенилфосфин)палладием(0) (0,90 г, 0,77 ммоль) и 15 мл этанола. Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 24 ч в атмосфере азота, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь разбавляют 200 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл). Органические фазы объединяют и экстрагируют 1 н НС1 (3 х 150 мл). Кислые экстракты объединяют и подщелачивают 5 н водным гидроксидом натрия. Этот основный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (3x150 мл) и экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 7,71 г (99%) 2-метил-5-(3-пиридил)анизола в виде коричневого масла.
МС (ЖХ-МС) 200,1 (М+Н)+.
' Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,87 (к, 1Н), 8,60 (а, 1Н), 8,03 (аа, 1Н), 7,50 (т, 1Н), 7,25 (а, 1Н), 7,08 (а, 1Н), 7,00 (к, 1Н), 3,92 (к, 3Н), 2,27 (к, 3Н).
В колбу для гидрирования на 500 мл загружают 0,77 г оксида платины (II) и продувают азотом. Добавляют 2-метил-5-(3-пиридил)анизол (7,71 г, 38,7 ммоль) в виде раствора в 150 мл уксусной кислоте. Суспензию гидрируют при 45 фунт/кв. дюйм (310275 Па) в течение 18 ч. Катализатор фильтруют через целит и фильтровальную лепешку промывают 200 мл уксусной кислоты. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 300 мл воды и подщелачивают 5 н водным гидроксидом натрия. Этот основный слой экстрагируют этилацетатом (2 х 300 мл) и экстракты
- 78 008928 объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 300 мл горячего этанола. К этанольному раствору добавляют Ь-(+)-винную кислоту (5,81 г, 38,7 ммоль) в 50 мл горячего этанола и дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 24 ч с образованием белого осадка, который собирают путем фильтрации. Белое твердое вещество перекристаллизовывают из горячей смеси 5% Н2О/этанол (200 мл) с получением 4,88 г (35%) соли 5-(3-пиперидинил)-2-метиланизол-Ь-винной кислоты в виде белого твердого вещества. Маточные растворы объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 500 мл диэтилового эфира и промывают 300 мл насыщенного водного NаНСОз. Органический слой сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 200 мл горячего этанола. Добавляют О-(-)-винную кислоту (3,75 г, 25,0 ммоль) в 50 мл горячего этанола и дают возможность перемешиваться при температуре окружающей среды в течение 48 ч с образованием белого осадка, который собирают путем фильтрации. Белое твердое вещество перекристаллизуют из горячей смеси 5% Н2О/этанол (300 мл) с получением 5,36 г (39%) соли 5-(3-пиперидинил)-2метиланизол-Э-винной кислоты в виде белого твердого вещества.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОй6) δ 7,06 (й, 1Н), 6,82 (й, 1Н), 6,71 (йй, 1Н), 3,87 (δ, 2Н), 3,77 (δ, 3Н), 3,27 (т, 2Н), 2,97 (ΐ, 1Н), 2,86 (ц, 2Н), 2,09 (δ, 3Н), 1,85 (й, 2Н), 1,69 (т, 2Н).
Соль 3-(3-метокси-4-метилфенил)-1Н-пиперидин-Ь-винной кислоты (4,88 г, 13,73 ммоль) медленно растворяют в бромоводородной кислоте (50 мл) и получающуюся в результате смесь нагревают при 140°С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды бромоводородную кислоту и воду отгоняют и получившееся в результате коричневое масло азеотропно перегоняют с толуолом (3 х 100 мл) и сушат в высоком вакууме в течение 18 ч. Получающееся в результате желтовато-коричневое твердое вещество соль гидробромид 3-(3-гидрокси-4-метилфенил)-1Н-пиперидина (3,74 г, 13,73 ммоль) растворяют в 25 мл воды и 50 мл тетрагидрофурана. Добавляют бикарбонат натрия (2,31 г, 27,46 ммоль) с последующим дибензил-дикарбонатом (3,93 г, 13,73 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем разбавляют 300 мл диэтилового эфира и промывают 200 мл 0,5 н НС1. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэшхроматографии с 33% этилацетат/гексаны с получением 3,41 г (76%) желаемого бензилового эфира 3-(3гидрокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 324,2 (М-Н)-.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,36 (т, 5Н), 7,05 (й, 1Н), 6,70 (йй, 1Н), 6,63 (δ, 1Н), 5,14 (т, 2Н), 4,22 (ΐ, 2Н), 2,79 (ΐ, 2Н), 2,61 (т, 1Н), 2,21 (δ, 3Н), 1,97 (й, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,57 (т, 2Н).
Анализ путем ВЭЖХ: СЫга1се1 О1, 1 мл/мин, 40% этанол/гептан 0,2% диэтиламин, в.у .=10,22 мин. ее=90,4%.
К раствору бензилового эфира 3-(3-гидрокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,02 г, 6,21 ммоль) в 15 мл диметилформамида добавляют карбонат цезия (4,05 г, 12,42 ммоль) и этил-2бромизобутират (3,64 мл, 24,83 ммоль). Смесь нагревают до 60°С в атмосфере Ν2 при перемешивании в течение 18 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. Получающуюся в результате коричневую суспензию разбавляют 300 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл). Органические фазы объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 20% этилацетат/гексана с получением 1,36 г (50%) желаемого бензилового эфира 3-[3-(1-этоксикарбонил-1-метилэтокси)-4метилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 462,1 (М+№)'.
!Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,34 (т, 5Н), 7,06 (й, 1Н), 6,73 (й, 1Н), 6,52 (δ, 1Н), 5,13 (т, 2Н), 4,22 (т, 4Н), 2,74 (ц, 1Н), 2,70 (ΐ, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 2,19 (δ, 3Н), 1,96 (й, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,57 (й, 6Н), 1,53 (δ, 2Н), 1,22 (ΐ, 3Н).
В колбу Парра на 250 мл загружают 0,27 г 10% палладия на углероде (50% воды) и покрывают 20 мл этанола. Бензиловый эфир 3-[3-(1-этоксикарбонил-1-метилэтокси)-4-метилфенил]пиперидин-1карбоновой кислоты (1,36 г, 3,09 ммоль) растворяют в 50 мл этанола и добавляют к суспензии катализатора. Реакционную смесь гидрируют при 344750 Па (50 ф./кв. дюйм) в течение 2 ч. Катализатор фильтруют через вставку целита. Фильтровальную лепешку промывают 150 мл этанола и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 20 мл горячего этанола, к которому добавляют Ь-винную кислоту (464 мг, 3,09 ммоль) в 10 мл горячего этанола. Раствору дают возможность перемешиваться в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Белый кристаллический осадок собирают путем фильтрации с получением 805 мг (57%) соли Ь-винной кислоты этилового эфира 2-метил-2-(2-метил-5-пиперидин-3-илфенокси)пропионовой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества.
МС (ЖХ-МС) 306,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОй6) δ 7,11 (й, 1Н), 6,78 (й, 1Н), 6,44 (δ, 1Н), 4,16 (д, 2Н), 3,81 (δ, 2Н), 3,21 (ΐ,
- 79 008928
2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,10 (к, 3Н), 1,81 (т, 2Н), 1,69 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,51(к, 6Н), 1,14 (ΐ, 3Н).
Анализ путем ВЭЖХ: Сй1га1рак АО, 1 мл/мин, 5% изопропанол/гептан 0,2% диэтиламин, в.у.=9,75 мин. Энантиомерный избыток =100%.
Соль Ь-винной кислоты этилового эфира 2-метил-2-(2-метил-5-пиперидин-3илфенокси)пропионовой кислоты (155 мг, 0,34 ммоль) растворяют в 50 мл этилацетата и промывают 50 мл насыщенного водного №1НСО3. Органическую фазу сушат над Ыа28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растовряют в 2 мл СН2С12 и добавляют 1-(3диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (130 мг, 0,68 ммоль) и 4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту (98 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 72 ч. Реакционную смесь разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой (100 мл), 0,5 н НС1 (2 х 100 мл), насыщенным водным №НСО3 (2 х 100 мл), сушат над Ыа28О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением этилового эфира 2метил-2-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты (179 мг, 91%) в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 575,0 (М-Н)-.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 8,04 (б, 2Н), 7,70 (б, 2Н), 7,07 (б, 1Н), 6,73 (т, 1Н), 6,52 (т, 1Н), 4,21 (т, 2Н), 2,64 (т, 1Н), 2,53 (к, 3Н), 2,18 (к, 3Н), 2,05 (т, 1Н), 1,81 (т, 2Н), 1,62 (т, 2Н), 1,57 (т, 6Н), 1,21 (т, 3Η).
Смесь этилового эфира 2-метил-2-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты (179 мг, 0,31 ммоль), карбоната калия (86 мг, 0,62 ммоль), метанола (10 мл) и воды (2 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в воде (50 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении с получением 151 мг (89%) 2-метил-2-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты в виде белого твердого вещества.
МС (ЖХ-МС) 547,0 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭзОЭ) δ 8,13 (б, 2Н), 7,78 (б, 2Н), 7,08 (б, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 2,47 (к, 3Н), 2,15 (к, 3Н), 2,03 (б, 1Н), 1,91 (Ьгт, 2Н), 1,79 (т, 2Н), 1,54 (Ьгк, 6Н).
Пример 11-1. 4-Трифторметилбензиловый эфир (8)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)-4метилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Соль Ь-винной кислоты этилового эфира 2-метил-2-(2-метил-5-пиперидин-3илфенокси)пропионовой кислоты (пример 11; 155 мг, 0,34 ммоль) растворяют в 50 мл этилацетат и промывают 50 мл насыщенного водного №1НСО3. Органическую фазу сушат над Ыа28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растовряют в 3 мл толуола и добавляют 4трифторметилбензиловый эфир имидазол-1-карбоновой кислоты (92 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергают флэш-хроматографии с 15% этилацетат/гексаны с получением 157 мг (91%) желаемого 4трифторметилбензилового эфира 3 - [3 -(1 -этоксикарбонил-1 -метилэтокси)-4-метилфенил] пиперидин-1 карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 525,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,61 (б, 2Н), 7,46 (б, 2Н), 7,07 (б, 1Н), 6,74 (т, 1Н), 6,52 (к, 1Н), 5,19 (к, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 2,73 (Ьгт, 2Н), 2,58 (т, 1Н), 2,19 (к, 3Н), 1,97 (б, 1Н), 1,76 (т, 2Н), 1,58 (т, 6Н), 1,22 (т, 3Η).
Смесь 4-трифторметилбензилового эфира 3-[3-(1-этоксикарбонил-1-метилэтокси)-4метилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (156 мг, 0,31 ммоль), карбоната калия (85 мг, 0,62 ммоль), метанола (10 мл) и воды (2 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в воде (50 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении с получением 139 мг (94%) 4-трифторметилбензилового эфира 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)-4метилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
МС (ЖХ-МС) 478,1 (М-Н)-.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 7,66 (б, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 7,07 (б, 1Н), 6,77 (б, 1Н), 6,67 (к, 1Н), 5,21 (к, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 2,88 (Ьгт, 2Н), 2,58 (ΐ, 1Н), 2,17 (к, 3Н), 1,96 (б, 1Н), 1,77 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1,57 (к, 6Η).
Соединения из примеров 11-2 и 11-3 получали из аналогичных исходных веществ с использованием способов, аналогичных способам, описанным в примерах 11 и 11-1.
- 80 008928
Пример 11-2. (К)-2-Метил-2-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота
Соль 3-(3-метокси-4-метилфенил)-1Н-пиперидин-О-винной кислоты (пример 11; 5,36 г, 15,08 ммоль) медленно растворяют в бромоводородной кислоте (50 мл) и получающуюся в результате смесь нагревают при 140°С в течение 2 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды бромоводородную кислоту и воду отгоняют и получающееся в результате коричневое масло азеотропно смешивают с толуолом (3 х 100 мл) и сушат в сильном вакууме в течение 18 ч. Получающееся в результате желтовато-коричневое твердое вещество (соль гидробромид 3-(3-гидрокси-4-метилфенил)-1Н-пиперидина (4,11 г, 15,08 ммоль)) растворяют в 25 мл воды и 50 мл тетрагидрофурана. Добавляют бикарбонат натрия (2,54 г, 30,16 ммоль) с последующим дибензилдикарбонатом (4,32 г, 15,08 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч при температуре окружающей среды, затем разбавляют 300 мл диэтилового эфира и промывают 200 мл 0,5 н НС1. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 33% этилацетат/гексаны с получением 3,82 г (78%) желаемого бензилового эфира 3-(3-гидрокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 324,2 (М-Н)-.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,36 (т, 5Н), 7,05 (б, 1Н), 6,70 (бб, 1Н), 6,63 (к, 1Н), 5,14 (т, 2Н), 4,22 (ί, 2Н), 2,79 (ί, 2Н), 2,61 (т, 1Н), 2,21 (к, 3Н), 1,97 (б, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,57 (т, 2Н).
Анализ путем ВЭЖХ: Сй1га1се1 ОБ 1 мл/мин, 40% этанол/гептан 0,2% диэтиламин, в.у.=8,55 мин. Энантиомерный избыток =85,8%.
К раствору бензилового эфира 3-(3-гидрокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (2,24 г, 6,88 ммоль) в 15 мл диметилформамида добавляют карбонат цезия (4,49 г, 13,77 ммоль) и этил-2бромизобутират (4,04 мл, 27,53 ммоль). Смесь нагревают до 60°С в атмосфере Ν2 при перемешивании в течение 18 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. Получающуюся в результате коричневую суспензию разбавляют 300 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл). Органические фазы объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 20% этилацетат/гексаны с получением 1,36 г (45%) желаемого бензилового эфира 3-[3-(1-этоксикарбонил-1метилэтокси)-4-метилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 462,1 (М+№)'.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,34 (т, 5Н), 7,06 (б, 1Н), 6,73 (б, 1Н), 6,52 (к, 1Н), 5,13 (т, 2Н), 4,22 (т, 4Н), 2,74 (ф 1Н), 2,70 (ί, 1Н), 2,57 (т, 1Н), 2,19 (к, 3Н), 1,96 (б, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,57 (б, 6Н), 1,53 (к, 2Н), 1,22 (ί, 3Н).
В колбу Парра на 250 мл загружают 0,27 г 10% палладия на углероде (50% воды) и покрывают 20 мл этанола. Бензиловый эфир 3-[3-(1-этоксикарбонил-1-метилэтокси)-4-метилфенил]пиперидин-1карбоновой кислоты (1,36 г, 3,09 ммоль) растворяют в 50 мл этанола и добавляют к суспензии катализатора. Реакционную смесь гидрируют при 50 фунт/кв. дюйм в течение 2 ч. Катализатор фильтруют через вставку целита. Фильтровальную лепешку промывают 150 мл этанола и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 20 мл горячего этанола, к которому добавляют Ό-винную кислоту (464 мг, 3,09 ммоль) в 10 мл горячего этанола. Раствору дают возможность перемешиваться в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Белый кристаллический осадок собирают путем фильтрации с получением 978 мг (69%) соли Ό-винной кислоты этилового эфира 2-метил-2-(2-метил-5-пиперидин-3-илфенокси)пропионовой кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества.
МС (ЖХ-МС) 306,3 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ 7,11 (б, 1Н), 6,78 (б, 1Н), 6,44 (к, 1Н), 4,16 (ф 2Н), 3,81 (к, 2Н), 3,21 (ί, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,10 (к, 3Н), 1,81 (т, 2Н), 1,69 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,51 (к, 6Н), 1,14 (ί, 3Н).
Анализ путем ВЭЖХ: СЫга1рак АО, 1 мл/мин, 5% изопропанол/гептан 0,2% диэтиламин, в.у.=8,90 мин. Энантиомерный избыток =98%.
Соль Ώ-винной кислоты этилового эфира 2-метил-2-(2-метил-5-пиперидин-3-илфенокси)пропионовой кислоты обрабатывают с использованием способов, аналогичных описанным в примере 11, с получением указанного в заголовке соединения (К)-2-метил-2-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты
МС (ЖХ-МС) 547,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,13 (б, 2Н), 7,78 (б, 2Н), 7,08 (б, 1Н), 6,79 (т, 1Н), 6,68 (т, 1Н), 2,74 (т, 1Н), 2,47 (к, 3Н), 2,15 (к, 3Н), 2,03 (б, 1Н), 1,91 (Ьгт, 2Н), 1,79 (т, 2Н), 1,54 (Ьгк, 6Н).
Пример 11-3. 4-Трифторметилбензиловый эфир (К)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)-4-метилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают с использованием исходного вещества, полученного в примере 11-2, и использованием способов, аналогичных описанным в примере 11-1.
МС (ЖХ-МС) 478,1 (М-Н)-.
- 81 008928
Ίί ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,66 (6, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 7,07 (6, 1Н), 6,77 (6, 1Н), 6,67 (8, 1Н), 5,21 (8, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 2,88 (Ьгт, 2Н), 2,58 (ΐ, 1Н), 2,17 (8, 3Н), 1,96 (6, 1Н), 1,77 (т, 2Н), 1,62 (т, 1Н), 1,57 (8, 6Н).
Соединения из примеров 11-4, 11-5 и 11-6 получали с использованием способов, аналогичных описанным в примере 11 и 11-1.
Пример 11-4. 2-Метил-2-(2-метил-4-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовая кислота
МС (ЖХ-МС) 547,0 (М-Н)-.
'|| ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 8,17 (6, 2Н), 7,78 (6, 2Н), 7,06 (т, 2Н), 6,96 (Ьг, 1Н), 6,73 (Ьгт, 1Н), 2,71 (ΐ, 1Н), 2,48 (8, 3Н), 2,18 (Ьг8, 3Н), 2,02 (6, 1Н), 1,84 (т, 2Н), 1,67 (т, 1Н), 1,54 (8, 6Н).
Пример 11-5. 4-Трифторметилбензиловый эфир 3-[4-(1-карбокси-1-метилэтокси)-3метилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
МС (ЖХ-МС) 478,0 (М-Н)-.
'|| ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7,66 (6, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 7,03 (8, 1Н), 6,94 (6, 1Н), 6,72 (6, 1Н), 5,21 (8, 2Н), 4,14 (т, 2Н), 2,89 (Ьгт, 2Н), 2,57 (ΐ, 1Н), 2,19 (8, 3Н), 1,93 (6, 1Н), 1,79 (6, 1Н), 1,70 (ф 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,55 (8, 6Н).
Пример 11-6. 2-(4-Трифторметилфенил)этиловый эфир (8)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)-4метилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты и 2-(4-трифторметилфенил)этиловый эфир (К)-3-[3-(1карбокси-1-метилэтокси)-4-метилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
МС (ЖХ-МС) 494,3(М-Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, СБ3ОБ) δ 7,57 (Ьг8, 2Н), 7,43 (Ьг 8, 2Н), 7,07 (6, 1Н), 6,75 (Ьг8, 1Н), 6,63 (8, 1Н), 4,34 (Ьг8, 2Н), 4,05 (Ьгт, 2Н), 3,06 (ΐ, 2Н), 2,72 (Ьгт, 1Н), 2,43 (Ьгт, 1Н), 2,18 (8, 3Н), 1,92 (6, 1Н), 1,70 (т, 1Н), 1,61 (ΐ, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,43 (Ьг, 1Н).
Пример 12. (8)-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}фенокси)уксусная кислота
К раствору бензилового эфира 3-(3-гидрокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 11; 2,08 г, 6,39 ммоль) в 15 мл диметилформамида добавляют карбонат цезия (4,17 г, 12,78 ммоль) и этилбромацетат (1,42 мл, 12,78 ммоль). Смесь нагревают до 60°С в атмосфере Ν2 при перемешивании в течение 3 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. Получающуюся в результате коричневую суспензию разбавляют 300 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл). Органические фазы объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 15% этилацетат/гексаны с получением 1,42 г (54%) желаемого бензилового эфира 3-(3-этоксикарбонилметокси-4метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 462,1 (М+№)'.
'Н ЯМР (400 МГц, СБС13) δ 7,35 (т, 5Н), 7,09 (6, 1Н), 6,76 (6, 1Н), 6,56 (8, 1Н), 5,14 (т, 2Н), 4,61 (8, 2Н), 4,23 (т, 2Н), 2,78 (φ 2Н), 2,62 (т, 1Н), 2,25 (8, 3Н), 1,98 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,56 (т, 3Н), 1,29 (ΐ, 3Н).
В колбу Парра на 250 мл загружают 0,14 г 10% палладия на углероде (50% воды) и покрывают 20 мл этанола. Бензиловый эфир 3-(3-этоксикарбонилметокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,42 г, 3,45 ммоль) растворяют в 50 мл этанола и добавляют к суспензии катализатора. Реакционную смесь гидрируют при 50 фунт/кв. дюйм (344750 Па) в течение 2 ч. Катализатор фильтруют через вставку целита. Фильтровальную лепешку промывают 150 мл этанола и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 20 мл горячего этанола, к которому добавляют Ь-винную кислоту (518 мг, 3,45 ммоль) в 10 мл горячего этанола. Раствору дают возможность перемешиваться в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Белый кристаллический осадок собирают путем фильтрации с получением 730 мг (50%) соли Ь-винной кислоты этилового эфира (2-метил-5-пиперидин-3-илфенокси) уксусной кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества.
МС (ЖХ-МС) 278,3 (М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, ДМСО66) δ 7,11 (6, 1Н), 6,78 (6, 1Н), 6,44 (8, 1Н), 4,16 (ф 2Н), 3,81 (8, 2Н), 3,21 (ΐ, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,10 (8, 3Н), 1,81 (т, 2Н), 1,69 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,51 (8, 6Н), 1,14 (ΐ, 3Н).
Анализ путем ВЭЖХ: СЫга1рак ΆΌ, 1 мл/мин, 5% изопропанол/гептан 0,2% диэтиламин, в.у.=4,01 мин. Энантиомерный избыток = 99,3%.
Соль Ь-винной кислоты этилового эфира (2-метил-5-пиперидин-3-илфенокси)уксусной кислоты (147 мг, 0,34 ммоль) растворяют в 50 мл этилацетата и промывают 50 мл насыщенного водного NаНСО3. Органическую фазу сушат над №ь8О3 и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 2 мл СН2С12 и добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (132 мг, 0,69 ммоль) и 4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту (99 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 24 ч. Реакционную смесь разбавляют 100 мл диэтилового эфира и промывают водой (100 мл), 0,5
- 82 008928 н НС1 (2 х 100 мл), насыщенным водным ЫаНСО3 (2 х 100 мл), сушат над Ыа28О4 и концентрируют при пониженном давлении с получением этилового эфира (2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусной кислоты (146 мг, 76%) в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 547,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, С0С13) δ 8,03 (ά, 2Н), 7,69 (ά, 2Н), 7,10 (ά, 1Н), 6,76 (Ьгк, 1Н), 6,57 (Ьгк, 1Н), 4,62 (Ьгк, 2Н), 4,25 (ф 2Н), 2,97 (Ьгт, 1Н), 2,72 (т, 1Н), 2,52 (к, 3Н), 2,25 (к, 3Н), 2,09 (т, 1Н), 1,91 (т, 1Н), 1,70 (т, 4Н), 1,28 (ΐ, 3Н).
Смесь этилового эфира (2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусной кислоты (146 мг, 0,26 ммоль), карбоната калия (71 мг, 0,52 ммоль), метанола (10 мл) и воды (2 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в воде (50 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении с получением 130 мг (94%) (8)-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин3-ил}фенокси)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества.
МС (ЖХ-МС) 450,1 (М-Н)-.
Ή ЯМР: (400 МГц, С1);О1)) δ 8,13 (ά, 2Н), 7,78 (ά, 2Н), 7,06 (т, 1Н), 6,75 (Ьгт, 2Н), 4,66 (Ьгк, 2Н), 2,76 (ΐ, 1Н), 2,48 (к, 3Н), 2,20 (к, 3Н), 2,04 (ά, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 1,67 (т, 1Н).
Пример 12-1. 4-Трифторметилбензиловый эфир (8)-3-(3-карбоксиметокси-4метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Соль Ь-винной кислоты этилового (2-метил-5-пиперидин-3-илфенокси)уксусной кислоты (пример 12; 147 мг, 0,34 ммоль) растворяют в 50 мл этилацетата и промывают 50 мл насыщенного водного ЫаНСО3. Органическую фазу сушат над Ыа28О4 и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 3 мл толуола и добавляют 4-трифторметилбензиловый эфир имидазол-1-карбоновой кислоты (93 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергают флэш-хроматографии с 15% этилацетат/гексаны с получением 118 мг (74%) желаемого 4-трифторметилбензилового эфира 3-(3этоксикарбонилметокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 502,1 (М+Ыа)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,61 (ά, 2Н), 7,46 (ά, 2Н), 7,10 (ά, 1Н), 6,76 (ά, 1Н), 6,56 (к, 1Н), 5,19 (т, 2Н), 4,62 (к, 2Н), 4,25 (т, 2Н), 2,79 (Ьгт, 2Н), 2,63 (т, 1Н), 2,26 (к, 3Н), 2,02 (т, 1Н), 1,80 (т, 2Н), 1,56 (т, 4Н), 1,28 (ΐ, 3Н).
Смесь 4-трифторметилбензилового эфира 3-(3-этоксикарбонилметокси-4-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты (118 мг, 0,25 ммоль), карбоната калия (68 мг, 0,49 ммоль), метанола (10 мл) и воды (2 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в воде (50 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении с получением 110 мг (97%) 4трифторметилбензилового эфира (8)-3-(3-карбоксиметокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
МС (ЖХ-МС) 450,1(М-Н)-.
Ή ЯМР (400 МГц, С1);О1)) δ 7,66 (ά, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 7,06 (ά, 1Н), 6,76 (ά, 1Н), 6,69 (к, 1Н), 5,21 (к, 2Н), 4,66 (к, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 2,88 (Ьгт, 2Н), 2,62 (ΐ, 1Н), 2,21 (к, 3Н), 1,96 (ά, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,69 (ΐ, 1Н), 1,58 (т, 1Н).
Пример 12-2. (К)-(2-Метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)-тиазол-5-карбонил]пиперидин3-ил}фенокси)уксусная кислота
К раствору бензилового эфира 3-(3-гидрокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 11-2; 2,34 г, 7,19 ммоль) в 15 мл диметилформамида добавляют карбонат цезия (4,69 г, 14,38 ммоль) и этилбромацетат (1,60 мл, 14,38 ммоль). Смесь нагревают до 60°С в атмосфере Ν2 при перемешивании в течение 3 ч и охлаждают до температуры окружающей среды. Получающуюся в результате коричневую суспензию разбавляют 300 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 200 мл). Органические фазы объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 15% этилацетат/гексаны с получением 1,78 г (60%) желаемого бензилового эфира 3-(3-этоксикарбонилметокси-4метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 462,1 (М+Ыа)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 7,35 (т, 5Н), 7,09 (ά, 1Н), 6,76 (ά, 1Н), 6,56 (к, 1Н), 5,14 (т, 2Н), 4,61 (к,
2Н), 4,23 (т, 2Н), 2,78 (д, 2Н), 2,62 (т, 1Н), 2,25 (к, 3Н), 1,98 (т, 1Н), 1,76 (т, 1Н), 1,56 (т, 3Н), 1,29 (ΐ,
- 83 008928
3Н).
В колбу Парра на 250 мл загружают 0,18 г 10% палладия на углероде (50% воды) и покрывают 20 мл этанола. Бензиловый эфир 3-(3-этоксикарбонилметокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (1,78 г, 4,33 ммоль) растворяют в 50 мл этанола и добавляют к суспензии катализатора. Реакционную смесь гидрируют при 50 фунт/кв. дюйм (344750 Па) в течение 2 ч. Катализатор фильтруют через а вставку целита. Фильтровальную лепешку промывают 150 мл этанола и фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 20 мл горячего этанола, к которому добавляют Ό-винную кислоту (650 мг, 4,33 ммоль) в 10 мл горячего этанола. Раствору дают возможность перемешиваться в течение 24 ч при температуре окружающей среды. Белый кристаллический осадок собирают путем фильтрации с получением 1,014 г (55%) соли Ό-винной кислоты этилового эфира (2-метил-5-пиперидин-3-илфенокси)уксусной кислоты в виде белого кристаллического твердого вещества.
МС (ЖХ-МС) 278,3 (М+Н)+.
!Н ЯМР (400 МГц, ДМСОб6) δ 7,11 (б, 1Н), 6,78 (б, 1Н), 6,44 (к, 1Н), 4,16 (ф 2Н), 3,81 (к, 2Н), 3,21 (!, 2Н), 2,78 (т, 2Н), 2,10 (к, 3Н), 1,81 (т, 2Н), 1,69 (т, 1Н), 1,56 (т, 1Н), 1,51 (к, 6Н), 1,14 (!, 3Н).
Анализ путем ВЭЖХ: СЫга1рак АО, 1 мл/мин, 5% изопропанол/гептан 0,2% диэтиламин, в.у .=3,18. энантиомерный избыток =98,9.
Соль Ό-винной кислоты этилового эфира (2-метил-5-пиперидин-3-илфенокси)уксусной кислоты обрабатывают с использованием способов, аналогичных описанным в примере 12 с получением указанного в заголовке соединения, (К)-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5карбонил] пиперидин-3 -ил} фенокси)уксусной кислоты.
МС (ЖХ-МС) 450,1 (М-Н)-.
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,13 (б, 2Н), 7,78 (б, 2Н), 7,06 (т, 1Н), 6,75 (Ьгт, 2Н), 4,66 (Ьгк, 2Н), 2,76 (!, 1Н), 2,48 (к, 3Н), 2,20 (к, 3Н), 2,04 (б, 1Н), 1,83 (т, 2Н), 1,67 (т, 1Н).
Пример 12-3. 4-Трифторметилбензиловый эфир (К)-3-(3-карбоксиметокси-4метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты
Указанное в заголовке соединение получают с использованием исходного вещества, полученного в примере 12-2 и с использованием способов, аналогичных описанным в примере 12-1.
МС (ЖХ-МС) 450,1 (М-Н)-.
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 7,66 (б, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 7,06 (б, 1Н), 6,76 (б, 1Н), 6,69 (к, 1Н), 5,21 (к, 2Н), 4,66 (к, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 2,88 (Ьгт, 2Н), 2,62 (!, 1Н), 2,21 (к, 3Н), 1,96 (б, 1Н), 1,79 (т, 1Н), 1,69 (!, 1Н), 1,58 (т, 1Н).
Соединения из примеров 12-4 и 12-5 получали с использованием способов, аналогичных описанным в примере 12 и 12-1.
Пример 12-4. (2-Метил-4-{ 1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}фенокси)уксусная кислота
МС (ЖХ-МС) 519,0 (М-Н)-.
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 8,13 (б, 2Н), 7,78 (б, 2Н), 7,03 (Ьгк, 2Н), 6,74 (Ьгт, 1Н), 4,64 (Ьгк, 2Н), 2,74 (!, 1Н), 2,48 (к, 3Н), 2,22 (Ьгк, 3Н), 2,02 (б, 1Н), 1,84 (т, 2Н), 1,67 (т, 1Н).
Пример 12-5. 4-Трифторметилбензиловый эфир 3-(4-карбоксиметокси-3-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты
МС (ЖХ-МС) 450,0(М-Н)-.
!Н ЯМР (400 МГц, СО3ОО) δ 7,66 (б, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 7,03 (к, 1Н), 6,99 (б, 1Н), 6,73 (б, 1Н), 5,21 (к, 2Н), 4,64 (к, 2Н), 4,15 (т, 2Н), 2,89 (Ьгт, 2Н), 2,58 (!, 1Н), 2,23 (к, 3Н), 1,94 (б, 1Н), 1,79 (б, 1Н), 1,69 (φ 1Н), 1,58 (т, 1Н).
Пример 13. С,С,С-Трифтор-Н-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5карбонил]пиперидин-3-ил}фенил)метансульфонамид
2-Нитро-4-бромтолуол (8,74 г, 40,46 ммоль) растворяют в 75 мл диоксана и 25 мл воды, к которой добавляют диэтил(3-пиридил)боран (5,95 г, 40,46 ммоль), карбонат калия (8,58 г, 80,91 ммоль) и тетракис(трифенилфосфин)палладий(0) (0,94 г, 0,81 ммоль). Смесь кипятят с обратным холодильником в течение 18 ч, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь разбавляют 600 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 300 мл). Органические фазы объединяют и экстрагируют 0,3 н НС1 (3 х 200 мл). Кислые экстракты объединяют и подщелачивают 5 н водным гидроксидом натрия. Этот основный слой экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 300 мл) и экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 6,39 г (74%) 2-нитро-4-(3-пиридил)толуола в виде коричневого масла.
МС(ЖХ-МС) 215,1 (М+Н)+.
1Н ЯМР (400 МГц, СОС13) δ 8,87 (б, 1Н), 8,66 (б, 1Н), 8,20 (б, 1Н), 7,92 (б, 1Н), 7,73 (бб, 1Н), 7,44 (т, 2Н), 2,66 (к, 3Н).
В колбу для гидрирования на 500 мл загружают 0,64 г оксида платины (II) и продувают азотом. Добавляют 2-нитро-4-(3-пиридил)толуол (19,57г, 81,10 ммоль) в виде раствора в 150 мл уксусной кислоты.
- 84 008928
Суспензию гидрируют при 310275 Па (45 фунт/кв. дюйм) в течение 18 ч. Катализатор фильтруют через целит и фильтровальную лепешку промывают 300 мл этилацетата. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 300 мл воды и подщелачивают 5 н водным гидроксидом натрия. Этот основной слой экстрагируют этилацетатом (2 х 300 мл) и экстракты объединяют и сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 5,38 г (95%) 2-амино-4-(3-пиперидинил)толуола в виде коричневого масла.
МС (ЖХ-МС) 191,2(М+Н)+.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭС13) δ 6,97 (б, 1Н), 6,56 (бб, 1Н), 6,54 (б, 1Н), 3,57 (Ьг8, 1Н), 3,12 (бб, 2Н), 2,61 (т, 3Н), 2,13 (8, 3Н), 1,95 (Ьг8, 2Н), 1,75 (т, 1Н), 1,57 (т, 2Н).
2-Амино-4-(3-пиперидинил)толуол (1,25 г, 6,57 ммоль) растворяют в 25 мл тетрагидрофурана. Добавляют 1 н гидроксид натрия (13,14 мл, 13,14 ммоль) с последующим дибензилдикарбонатом (1,88 г, 6,57 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 2 ч при температуре окружающей среды, затем разбавляют 200 мл диэтилового эфира и промывают 200 мл воды. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении.
Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 20% этилацетат/гексаны с получением 1,414 г (66%) желаемого бензилового эфира 3-(3-амино-4-метилфенил)пиперидин-1карбоновой кислоты в виде бесцветного масла. МС (ЖХ-МС) 325,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 7,34 (т, 5Н), 6,81 (б. 1Н), 6,45 (8, 1Н), 6.32 (б, 1Н), 5,06 (8, 2Н), 4,02 (т, 2Н), 2,76 (Ьгт, 1Н), 2,41 (ΐ, 1Н), 1,97 (8, 3Н), 1,82 (б. 2Н). 1,69 (б, 1Н), 1,54 (ц, 1Н), 1,44 (ΐ, 1Н).
Бензиловый эфир 3-(3-амино-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (470 мг, 1,45 ммоль) растворяют в 10 мл СН2С12 и охлаждают до 0°С. Добавляют триэтиламин (0,4 мл, 2,90 ммоль) с последующим добавлением по каплям трифторметансульфонового ангидрида (0,24 мл, 1,45 ммоль) и реакционную смесь перемешивают в течение 0,5 ч при 0°С. Смесь концентрируют при пониженном давлении и растворяют в 50 мл воды. Водную суспензию подкисляют 1 н НС1 и экстрагируют 50 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэш-хроматографии с 15% метанол/хлороформ (модификатор 1% гидроксид аммония). Фракции продукта объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 50 мл воды, подкисляют 1 н НС1 и экстрагируют 50 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 403 мг (61%) желаемого бензилового эфира 3-[4-метил-3-(трифторметансульфониламино)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 455,1 (М-Н)-.
'|| ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 7,35 (т, 5Н), 7,22 (б, 1Н), 7,18 (Ьг8, 2Н). 5,13 (8. 2Н), 4,15 (б, 2Н), 2,89 (Ьгт, 2Н), 2,65 (т, 1Н), 2,32 (8, 3Н), 2,00 (б, 1Н). 1,76 (б. 1Н), 1.69 (ц, 1Н), 1,58 (ΐ, 1Н).
В колбу Парра на 250 мл загружают 80 мг 10% палладия на углероде (50% воды) и покрывают 10 мл этанола. Бензиловый эфир 3-[4-метил-3-грифторметансульфониламино)фенил]пиперидин-1карбоновой кислоты (403 г, 0,88 ммоль) растворяют в 20 мл этанола и добавляют к суспензии катализатора. Реакционную смесь гидрируют при 45 фунт/кв. дюйм (310275 Па) в течение 2 ч. Добавляют воду (50 мл) для растворения белого осадка и катализатор фильтруют через вставку целита. Фильтровальную лепешку промывают 200 мл 25% вода/этанол и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 275 мг (97%) с,с,с-трифтор-№(2-метил-5-пиперидин-3-илфенил)метансульфонамида в виде кристаллического твердого вещества.
МС (ЖХ-МС) 323,2 (М+Н)+.
'Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-б6) δ 8,58 (Ьг8, 1Н), 8,29 (Ьг8, 1Н), 6,97 (8, 1Н), 6,92 (б, 1Н), 6,56 (б, 1Н), 3,24 (т, 2Н), 2,87 (Ьгт, 2Н), 2,70 (ΐ, 1Н), 2,06 (8, 3Н), 1,83 (ΐ, 2Н), 1,66 (т, 2Н).
В круглодонную колбу на 10 мл добавляют с,с,с-трифтор-№(2-метил-5-пиперидин-3илфенил)метансульфонамид (64 мг, 0,20 ммоль), 3 мл СН2С12, 1-(3-диметиламинопропил)-3этилкарбодиимид (76 мг, 0,40 ммоль), и 4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту (57 мг, 0,20 ммоль). Суспензию перемешивают при температуре окружающей среды в течение 72 ч. Реакционную смесь фильтруют и фильтрат подвергают флэш-хроматографии с 10% метанол/хлороформ (модификатор 1% гидроксид аммония). Фракции продукта объединяют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло растворяют в 50 мл воды, подкисляют 1 н НС1 и экстрагируют 50 мл этилацетата. Органическую фазу сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении с получением 28 мг (24%) с,с,с-трифтор-№(2метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенил)метансульфонамида в виде белого твердого вещества.
МС (ЖХ-МС) 592,0 (М-Н)-.
'Н ЯМР (400 МГц, СЭ3ОЭ) δ 8,13 (б, 2Н), 7,79 (б, 1Н), 7,22 (Ьгт, 3Н), 2,81 (ΐ, 1Н), 2,48 (8, 3Н), 2,31 (8, 3Н), 2,07 (б, 1Н), 1,85 (т, 2Н), 1,69 (т, 2Н).
- 85 008928
Пример 13-1. 4-Трифторметилбензиловый эфир 3-[3-(карбоксиметиламино)4-метилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты
Бензиловый эфир 3-(3-амино-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты (пример 13; 230 мг, 0,71 ммоль) растворяют в 5мл диметилформамида. Добавляют карбонат цезия (462 мг, 1,42 моль) и этилбромацетат (86 мкл, 0,78 ммоль) и смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 72 ч. Добавляют дополнительные 86 мкл этилбромацетата и реакционную смесь перемешивают в течение еще 24 ч. Смесь разбавляют 100 мл воды и экстрагируют диэтиловым эфиром (2 х 50 мл). Органические экстракты объединяют, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют и концентрируют при пониженном давлении. Получающееся в результате масло подвергают флэшхроматографии с 20% этилацетат/гексаны с получением 152 мг (52%) бензилового эфира 3-[3(этоксикарбонилметиламино)-4-метилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 411,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) δ 7,37 (т, 5Н), 7,03 (б, 1Н), 6,84 (Ьгт, 1Н), 6,78 (Ьгт, 1Н), 5,14 (к, 2Н),
4,22 (ф 2Н), 3,98 (к, 2Н), 2,79 (т, 2Н), 2,63 (т, 1Н), 2,25 (к, 3Н), 1,99 (б, 1Н), 1,83 (б, 1Н), 1,58 (т, 2Н), 1,28 (ΐ, 3Н).
В колбу Парра на 100 мл загружают 30 мг 10% палладия на углероде (50% воды) и покрывают 10 мл этанола. Бензиловый эфир 3-[3-(этоксикарбонилметиламино)-4-метилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (152 мг, 0,37 ммоль) растворяют в 10 мл этанола и добавляют к суспензии катализатора. Реакционную смесь гидрируют при 310275 Па (45 ф./кв. дюйм в течение) 2 ч. Катализатор фильтруют через а вставку целиа. Фильтровальную лепешку промывают 30 мл этанола и фильтрат концентрируют при пониженном давлении с получением 126 мг (100%) этилового эфира (2-метил-5-пиперидин-3илфениламино)уксусной кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 277,2 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СОСР) 8 9,80 (Ьгк, 1Н), 9,56 (Ьгк, 1Н), 7,02 (б, 1Н), 6,55 (Ьгт, 1Н), 6,36 (Ьгт, 1Н),
4.22 (ф 2Н), 3,93 (к, 2Н), 3,52 (ΐ, 2Н), 3,13 (т, 1Н), 2,87 (т, 2Н), 2,02 (б, 1Н), 1,98 (б, 1Н), 1,59 (т, 2Н),
1.23 (ΐ, 3Н).
Этиловый эфир (2-метил-5-пиперидин-3-илфениламино)уксусной кислоты (63 мг, 0,23 ммоль) растворяют в 3 мл толуола и добавляют 4-трифторметилбензиловый эфир имидазол-1-карбоновой кислоты (93 мг, 0,34 ммоль). Реакционную смесь перемешивают в течение 18 ч при комнатной температуре в атмосфере азота. Реакционную смесь подвергают флэш-хроматографии с 15% этилацетат/гексаны с получением 40 мг (37%) желаемого 4-трифторметилбензилового эфира 3-[3-(этоксикарбонилметиламино)-4метилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 479,1 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 7,66 (б, 2Н), 7,54 (т, 2Н), 6,94 (б, 1Н), 6,51 (б, 1Н), 6,32 (т, 1Н), 5,21 (к, 2Н), 4,21 (т, 2Н), 3,96 (к, 2Н), 2,91 (т, 2Н), 2,58 (ΐ, 1Н), 2,13 (к, 3Н), 1,97 (б, 1Н), 1,80 (б, 1Н), 1,72 (т, 1Н), 1,58 (т, 1Н), 1,23 (т, 3Н).
Смесь 4-трифторметилбензилового эфира 3-[3-(этоксикарбонилметиламино)-4-метилфенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты (40 мг, 0,084 ммоль), карбоната калия (23 мг, 0,167 ммоль), метанола (5 мл) и воды (1 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в воде (50 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении с получением 40 мг (99%) 4-трифторметилбензилового эфира 3-[3-(карбоксиметиламино)-4-метилфенил]пиперидин-1карбоновой кислоты в виде белого твердого вещества.
МС (ЖХ-МС) 451,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 7,67 (б, 2Н), 7,54 (Ьгк, 2Н), 6,94 (б, 1Н), 6,50 (б, 1Н), 6,35 (Ьгк, 1Н), 5,21 (к, 2Н), 4,15 (Ьгт, 2Н), 3,92 (к, 2Н), 3,92 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 2,57 (ΐ, 1Н), 2,13 (к, 3Н), 1,95 (б, 1Н), 1,78 (б, 1Н), 1,72 (я, 1Н), 1,58 (ΐ, 1Н).
Пример 13-2. (2-Метил-5-{ 1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}фениламино)уксусная кислота
Этиловый эфир (2-метил-5-пиперидин-3-илфениламино)уксусной кислоты (пример 13-1; 63 мг, 0,23 ммоль) растворяют в 2 мл СН2С12 и добавляют 1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид (87 мг, 0,46 ммоль) и 4-метил-2-[4-(трифторметил)фенил]-1,3-тиазол-5-карбоновую кислоту (65 мг, 0,23 ммоль). Реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в атмосфере азота в течение 24
ч. Реакционную смесь подвергают флэш-хроматографии с 30% этилацетат/гексаны с получением 19 мг (15%) желаемого этилового эфира (2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5карбонил]пиперидин-3-ил} фениламино )уксусной кислоты в виде бесцветного масла.
МС (ЖХ-МС) 546,0 (М+Н)+.
Ή ЯМР (400 МГц, СО.ОО) δ 8,14 (б, 2Н), 7,79 (б, 2Н), 6,91 (т, 1Н), 6,51 (т, 1Н), 6,34 (т, 1Н), 4,19
- 86 008928 (Ьгт, 2Н), 3,97 (Ьгк, 2Н), 2,69 (т, 1Н), 2,47 (к, 3Н), 2,13 (к, 3Н), 2,02 (б, 1Н), 1,85 (т, 2Н), 1,64 (т, 1Н), 1,24 (Ьгт, 3Н).
Смесь этилового эфира (2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фениламино)уксусной кислоты (19 мг, 0,035 ммоль), карбоната калия (10 мг, 0,07 ммоль), метанола (5 мл) и воды (1 мл) кипятят с обратным холодильником в течение 3 ч, охлаждают до комнатной температуры и концентрируют при пониженном давлении. Получающийся в результате остаток растворяют в воде (50 мл), подкисляют 1 н водной соляной кислотой и экстрагируют этилацетатом (2 х 50 мл). Объединенные органические экстракты промывают насыщенным водным хлоридом натрия, сушат над безводным сульфатом натрия, фильтруют, концентрируют при пониженном давлении с получением 20 мг (99%) (2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}фениламино)уксусной кислоты в виде белого твердого вещества.
МС (ЖХ-МС) 518,0 (М-Н)-.
Ή ЯМР (400 МГц, СЩОЭ) δ 8,13 (б, 2Н), 7,79 (б, 2Н), 6,97 (т, 1Н), 6,54 (т, 1Н), 6,37 (т, 1Н), 3,91 (Ьгк, 2Н), 2,71 (!, 1Н), 2,69 (т, 1Н), 2,47 (к, 3Н), 2,12 (к, 3Н), 2,03 (б, 1Н), 1,87 (т, 2Н), 1,65 (т, 1Н).

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I
    Р О
    I его изомер, пролекарство указанного соединения или изомера либо фармацевтически приемлемая соль указанного соединения, изомера или пролекарства;
    где каждый Р и С независимо представляет собой а) водород, б) галогено, в) (С1-С4)алкил, г) (С3С6)циклоалкил, д) гидрокси или е) (С1-С4)алкокси;
    X представляет собой а) -Ζ или б) -В-С(В!)(В2)^;
    В представляет собой а) окси, б) метилен или в) -N(4)-;
    Ζ представляет собой а) -С(О)ОН, б) -С(О)О-(С1-С4)алкил, в) -С(О)О-(С0-С4)алкил-арил, г) -С(О)Ν^, д) тетразолил или е) -МН§О2В4; где В4 представляет собой (С1-С6)алкил, возможно замещенный 1-9 фторо;
    В1 представляет собой а) Н, б) (С1-С4)алкил или в) (С3-С6)циклоалкил;
    В2 представляет собой а) Н, б) (С1-С4)алкил, в) (С3-С6)циклоалкил или г) -О-СН2-фенил;
    представляет собой а) связь, б) -№(Н)-, в) (С2-С8)алкенил, г) окси, д) -(С1-С4)алкил-О-, е) -МН-(С1С4)алкил-, ж) -(С1-С4)алкил-, где (С1-С4)алкильная группа в может быть возможно моно- или дизамещена (С1-С6)алкилом, или з) СВ7В8, где В7 и В8 связаны вместе с образованием 3-членного полностью насыщенного карбоциклического кольца;
    А представляет собой а) (С1-С6)алкокси, б) частично или полностью насыщенное или полностью ненасыщенное 5-6-членное кольцо, возможно имеющее 1-2-гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота, или в) бициклическое кольцо, состоящее из двух конденсированных частично или полностью насыщенных или полностью ненасыщенных 5-6-членных колец, выбранных независимо, где бициклическое кольцо возможно имеет 1-2 гетероатома, независимо выбранные из кислорода, серы и азота; и где кольцо А возможно независимо моно- или дизамещено а) галогено, б) (С1-С6)алкилом, в) (С3С7)циклоалкилом, г) гидрокси, д) (С1-С6)алкокси или е) (С1-С4)алкилсульфонилом; где (С1-С6)алкильный и (С1-С6)алкоксизаместители в кольце А также возможно независимо моно-, ди- или тризамещены а) галогено, б) гидрокси или в) (С1-С4)алкилом, возможно замещенным 1-9 фторо;
    или где кольцо А возможно монозамещено фенилом, где фенил возможно независимо моно- или дизамещен а) галогено, б) гидрокси, в) (С1-С6)алкилом, возможно замещенным 1-9 фторо, г) (С3С7)циклоалкилом, д) (С1-С6)алкокси, е) ОСР3 или ж) (С1-С4)алкилтио;
    при условии, что когда представляет собой связь и X представляет собой -В-С(В! В2 )-Ζ, где каждый В1 и В2 представляет собой водород, В представляет собой -О- или -Ν/Н)- и Ζ представляет собой -С(О)ОН или С(О)О-(С1-С4)алкил, тогда один из Р или С должен представлять собой а) -(С1-С4)алкил, (С3С6)циклоалкил или в) (С1-С4)алкокси.
  2. 2. Соединение по п.1, где А представляет собой а) фенил, возможно независимо замещенный одним или двумя 1) -(С1С6)алкилом, 2) -СР3, 3) -ОСР3, 4) -(С1-С6)алкокси, 5) (С3-С7)циклоалкилом, 6) галогено или 7) гидрокси; или б) тиазолил, возможно независимо замещенный 1) одной или двумя группами метил или 2) фенилом,
    - 87 008928 возможно независимо замещенным одним или двумя а) -(С1-С6)алкилом, б) -СР3, в) -ОСР3, г) -(С1С6)алкокси, д) (С3-С7)циклоалкилом, е) галогено, ж) -(С1-С4)алкилтио или з) гидрокси;
    каждый Р и С независимо представляет собой а) водород, б) галогено, в) (С1-С4)алкил или г) (С1С4)алкокси;
    X представляет собой а) -Ζ или б) -В-С(Я!Я2)^;
    В представляет собой а) окси или б) -№(Н)-;
    Ζ представляет собой а) -С(О)ОН, б) -С(О)О-(С/-С4)алкил, в) -С(О^Н2 или г) тетразолил;
    Я1 представляет собой а) водород или б) метил и
    Я2 представляет собой а) водород, б) метил или в) -О-СН2-фенил.
  3. 3. Соединение по п.2, где Я1 представляет собой а) водород или б) метил;
    Я2 представляет собой а) водород, б) метил или в) -О-СН2-фенил;
    X представляет собой -О-С(Я!)(Я2)^.
  4. 4. Соединение по п.3 формулы !-А или формулы !-В где каждый Я1 и Я2 независимо представляет собой а) водород или б) метил; каждый Р и С независимо представляет собой а) водород или б) метил и Ζ представляет собой -С(О)ОН.
  5. 5. Соединение по п.4, где А представляет собой а) окси, б) -^Н)-, в) ^(Н)-(С1-С4)алкил-, г) -(С1-С4)алкил- или д) -(С1С4)алкил-О-; и А представляет собой фенил, возможно замещенный а) -(С1-С4)алкилом, б) -СР3, в) -ОСР3, г) -(С/-С4)алкокси, д) циклопропилом, е) галогено или ж) гидрокси; или
    А представляет собой связь и А представляет собой тиазолил, возможно замещенный а) одной или двумя группами -метил или б) группой -фенил, возможно замещенной 1) -(С1-С4)алкилом, 2) -СР3, 3) ОСР3, 4) -(С1-С4)алкокси, 5) циклопропилом, 6) галогено или 7) -(С1-С4)алкилтио.
  6. 6. Соединение по п.2, где X представляет собой -Ζ.
  7. 7. Соединение по п.6 формулы 1-Б или формулы 1-Г где каждый Р и С представляет собой а) водород, б) метил, в) фторо или г) метокси; и
    Ζ представляет собой а) -С(О)ОН, б) -С(О)О-(С/-С4)алкил или в) -С(О^Н2.
  8. 8. Соединение по п.7, где А представляет собой а) -(С1-С4)алкил- или б) -(С1-С4)алкил-О-; и А представляет собой фенил, возможно замещенный а) -(С1-С4)алкилом, б) -СР3, в) -ОСР3, г) -(С1-С4)алкокси, д) циклопропилом, е) галогено или ж) гидрокси; или
    А представляет собой связь и А представляет собой а) тиазолил, возможно замещенный 1) одной или двумя группами -метил или 2) группой -фенил, возможно замещенной 1) -(С1-С4)алкилом, 2) -СР3, 3) -ОСР3, 4) -(С1С4)алкокси, 5) циклопропилом или 6) галогено; или б) фенил, возможно замещенный 1) -(С1-С4)алкилом, 2) -СР3, 3) -ОСР3, 4) -(С1-С4)алкокси, 5) циклопропилом, 6) галогено или 7) -(С1-С4)алкилтио.
  9. 9. Соединение по п.5, выбранное из
    - 88 008928
    2-{3-[1-(4-изопропилфенилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}-2-метилпропионовой кислоты;
    (8)-2-{3-[1-(4-изопропилфенилкарбамоил)пиперидин-3 -ил] фенокси}-2-метилпропионовой кислоты;
    (Я)-2-{3-[1-(4-изопропилфенилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}-2-метилпропионовой кислоты;
    2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    (8)-2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    (Я)-2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кисло ты;
    2-(3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты;
    (8)-2-(3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты;
    (Я)-2-(3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты;
    2-(3-{1-[3-(4-изопропилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты;
    (8)-2-(3-{1-[3-(4-изопропилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты;
    (Я)-2-(3-{1-[3-(4-изопропилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты;
    2-(3-{1-[(4-изопропилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты; (8)-2-(3-{1-[(4-изопропилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты; (Я)-2-(3-{1-[(4-изопропилфенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты; 2-(3-{1-[2-(4-изопропилфенокси)-2-метилпропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты;
    (8)-2-(3-{1-[2-(4-изопропилфенокси)-2-метилпропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты;
    (Я)-2-(3-{1-[2-(4-изопропилфенокси)-2-метилпропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты;
    2-метил-2-(3-{1-[3-(4-трифторметилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    (8)-2-метил-2-(3-{1-[3-(4-трифторметилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    (Я)-2-метил-2-(3-{1-[3-(4-трифторметилфенил)пропионил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    (8)-2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    (Я)-2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенокси)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    (3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусной кислоты;
    (8)-(3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусной кислоты;
    (Я)-(3-{1-[(4-изопропилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусной кислоты;
    4-изопропилфенилового эфира 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-изопропилфенилового эфира (8)-3-[3 -(1-карбокси-1 -метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-изопропилфенилового эфира (Я)-3 -[3-(1 -карбокси-1 -метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (8)-2-(3-{1-[(4-трет-бутилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты; (Я)-2-(3-{1-[(4-трет-бутилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты; 2-(3-{1-[(4-трет-бутилфенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)-2-метилпропионовой кислоты;
    (8)-2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    (Я)-2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    2-метил-2-(3-{1-[(4-трифторметоксифенил)ацетил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    4-изопропилбензилового эфира (8)-3-[3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-изопропилбензилового эфира (Я)-3 - [3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси) фенил] пиперидин-1 карбоновой кислоты;
    4-изопропилбензилового эфира 3-[3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-изопропилфенилового эфира (8)-3-[3 -(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    - 89 008928
    4-изопропилфенилового эфира (В)-3 -[3-(1 -карбокси-1 -метилэтокси) фенил] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-изопропилфенилового эфира 3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)фенил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    2-{3-[1-(4-изопропилбензилкарбамоил)пиперидин-3 -ил] фенокси}-2-метилпропионовой кислоты;
    (8)-2-{3-[1-(4-изопропилбензилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}-2-метилпропионовой кислоты;
    (В)-2-{3-[1-(4-изопропилбензилкарбамоил)пиперидин-3 -ил]фенокси}-2-метилпропионовой кислоты;
    4-трифторметилбензилового эфира 3-[3-(1 -карбокси-1 -метилэтокси) фенил] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-трифторметилбензилового эфира (8)-3-[3-(1 -карбокси-1 -метилэтокси)фенил] пиперидин-1карбоновой кислоты;
    4-трифторметилбензилового эфира (В)-3 - [3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)фенил] пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (8)-2-метил-2-{3-[1 -(4-трифторметоксибензилкарбамоил)пиперидин-3 -ил] фенокси}пропионовой кислоты;
    (В)-2-метил-2-{3-[1-(4-трифторметоксибензилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовой кислоты;
    2-метил-2-{3-[1-(4-трифторметоксибензилкарбамоил)пиперидин-3-ил]фенокси}пропионовой кислоты;
    4-циклопропилбензилового эфира 3 - [3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси) фенил] пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-циклопропилбензилового карбоновой кислоты;
    4-циклопропилбензилового карбоновой кислоты;
    4-трифторметилбензилового карбоновой кислоты;
    4-трифторметилбензилового карбоновой кислоты;
    4-трифторметилбензилового эфира (8)-3 - [3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)фенил] пиперидин-1эфира (В)-3 - [3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)фенил] пиперидин-1эфира (8)-3-(3 -карбоксиметокси-4-метилфенил)пиперидин-1эфира (В)-3-(3 -карбоксиметокси-4-метилфенил)пиперидин-1эфира 3-(3-карбоксиметокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-трифторметилбензилового эфира (8)-3-[3-(1-карбокси-1-метилэтокси)-4-метилфенил]пиперидин1-карбоновой кислоты;
    4-трифторметилбензилового эфира (В)-3 - [3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)-4-метилфенил] пиперидин1-карбоновой кислоты;
    4-трифторметилбензилового эфира 3 -[3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)-4-метилфенил]пиперидин-1карбоновой кислоты;
    (8)-2-метил-2-(3-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    (В)-2-метил-2-(3-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    2-метил-2-(3-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    (8)-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусной кислоты;
    (В)-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусной кислоты;
    (2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}фенокси)уксусной кислоты;
    (8)-2-метил-2-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    (В)-2-метил-2-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    2- метил-2-(2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}фенокси)пропионовой кислоты;
    3- трифторметилбензилового эфира (В)-3 - [3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси) фенил] пиперидин-1- карбоновой кислоты;
    3-трифторметилбензилового эфира (8)-3-[3-(1 -карбокси-1 -метилэтокси) фенил] пиперидин-1- карбоновой кислоты;
    3-трифторметилбензилового эфира 3-[3-(1 -карбокси-1 -метилэтокси) фенил] пиперидин-1-карбоновой
    - 90 008928 кислоты;
    2-(4-трифторметилфенил)этилового нил]пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    2-(4-трифторметилфенил)этилового нил]пиперидин-1-карбоновой кислоты и
    2-(4-трифторметилфенил)этилового нил] пиперидин-1-карбоновой кислоты.
  10. 10. Соединение по п.8, выбранное из
    2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты;
    (8)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты;
    (К)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты;
    4-трифторметилбензилового эфира 3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-трифторметилбензилового эфира (8)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-трифторметилбензилового эфира (К)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    (К)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты;
    (8)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной эфира эфира эфира (8)-3 - [3-(1 -карбокси-1 -метилэтокси)-4-метилфе(К)-3-[3 -(1 -карбокси-1 -метилэтокси)-4-метилфе3 - [3 -(1 -карбокси-1-метилэтокси)-4-метилфекислоты;
    2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты;
    (8)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты;
    (К)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты;
    2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты;
    4-трифторметилбензилового эфира (К)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    4-трифторметилбензилового эфира (8)-3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой ки слоты;
    4-трифторметилбензилового эфира 3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты;
    2-метокси-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты;
    (8)-2-метокси-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}бензойной кислоты;
    (К)-2-метокси-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3ил}бензойной кислоты;
    2-фтор-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной ки слоты;
    (8)-2-фтор-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты;
    (К)-2-фтор-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензойной кислоты;
    2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензамида;
    (8)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензамида;
    (К)-2-метил-5-{1-[4-метил-2-(4-трифторметилфенил)тиазол-5-карбонил]пиперидин-3-ил}бензамида;
    2-(4-трифторметилфенил)этилового карбоновой кислоты;
    2-(4-трифторметилфенил)этилового карбоновой кислоты и
    2-(4-трифторметилфенил)этилового эфира эфира (К)-3 -(3 -карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1 (8)-3 -(3 -карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1 эфира 3-(3-карбокси-4-метилфенил)пиперидин-1-карбоновой кислоты.
  11. 11. Способ лечения ожирения, избыточной массы тела, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, гипоальфалипопротеинемии, метаболического синдрома, сахарного диабета (I типа и/или II типа), гиперинсулинемии, нарушенной толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности, осложнений диабета, атеросклероза, гипертензии, ишемической болезни сердца, гиперхолестеринемии, воспаления, остеопороза, тромбоза или застойной сердечной недостаточности у млекопитающего путем введения млекопи
    - 91 008928 тающему, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства.
  12. 12. Фармацевтическая композиция, которая содержит терапевтически эффективное количество соединения по п.1, его пролекарства или фармацевтически приемлемой соли указанного соединения или указанного пролекарства и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель.
  13. 13. Набор, включающий:
    а) первое соединение, которое представляет собой соединение по п.1, его пролекарство или фармацевтически приемлемую соль указанного соединения или указанного пролекарства, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель в первой стандартной лекарственной форме;
    б) второе соединение, которое представляет собой ингибитор липазы, ингибитор гидроксиметилглутарилкофермент А-редуктазы (НМО-СоА-редуктазы), ингибитор НМО-СоА-синтазы, ингибитор экспрессии гена НМО-СоА-редуктазы, ингибитор экспрессии гена НМО-СоА-синтазы, ингибитор микросомального белка, переносящего триглицериды (МТР)/секреции аполипопротеина В (Аро В), ингибитор белка, переносящего эфиры холестерина (СЕТР), ингибитор абсорбции желчных кислот, ингибитор абсорбции холестерина, ингибитор синтеза холестерина, ингибитор сквален-синтетазы, ингибитор скваленэпоксидазы, ингибитор сквален-циклазы, комбинированный ингибитор сквален-эпоксидазы/скваленциклазы, фибрат, ниацин, комбинацию ниацина и ловастатина, ионообменную смолу, антиоксидант, ингибитор ацил-СоА:холестерин-ацилтрансферазы (АСАТ) или вещество, усиливающее экскрецию желчных кислот, и фармацевтически приемлемый носитель, наполнитель или разбавитель во второй стандартной лекарственной форме; и
    в) средства для помещения в них указанных первой и второй лекарственных форм, где количества первого и второго соединений приводят к терапевтическому эффекту.
EA200500629A 2002-11-26 2003-11-14 Активаторы рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (ppar ) EA008928B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42950602P 2002-11-26 2002-11-26
PCT/IB2003/005235 WO2004048334A1 (en) 2002-11-26 2003-11-14 Phenyl substituted piperidine compounds for use as ppar activators

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200500629A1 EA200500629A1 (ru) 2005-12-29
EA008928B1 true EA008928B1 (ru) 2007-08-31

Family

ID=32393563

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200500629A EA008928B1 (ru) 2002-11-26 2003-11-14 Активаторы рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (ppar )

Country Status (34)

Country Link
US (2) US7199243B2 (ru)
EP (1) EP1567493B1 (ru)
JP (1) JP4029091B2 (ru)
KR (2) KR100875318B1 (ru)
CN (1) CN100439337C (ru)
AR (1) AR042131A1 (ru)
AT (1) ATE425966T1 (ru)
AU (1) AU2003276596B8 (ru)
BR (1) BR0316521A (ru)
CA (1) CA2507465C (ru)
CO (1) CO5570701A2 (ru)
DE (1) DE60326752D1 (ru)
DK (1) DK1567493T3 (ru)
EA (1) EA008928B1 (ru)
ES (1) ES2321509T3 (ru)
GT (1) GT200300258A (ru)
HK (1) HK1083502A1 (ru)
HR (1) HRP20050437A2 (ru)
IS (1) IS7816A (ru)
MA (1) MA27532A1 (ru)
MX (1) MXPA05005583A (ru)
NL (1) NL1024881C2 (ru)
NO (1) NO20052921L (ru)
NZ (1) NZ539546A (ru)
PE (1) PE20040699A1 (ru)
PL (1) PL378268A1 (ru)
PT (1) PT1567493E (ru)
SI (1) SI1567493T1 (ru)
TN (1) TNSN05146A1 (ru)
TW (1) TW200424172A (ru)
UA (1) UA83202C2 (ru)
UY (1) UY28097A1 (ru)
WO (1) WO2004048334A1 (ru)
ZA (1) ZA200503104B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004048334A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Phenyl substituted piperidine compounds for use as ppar activators
MXPA06013674A (es) * 2004-05-25 2007-02-13 Pfizer Prod Inc Nuevo uso.
BRPI0511481A (pt) * 2004-05-25 2007-12-26 Pfizer Prod Inc uso
MX2007001634A (es) 2004-08-11 2007-04-23 Kyorin Seiyaku Kk Nuevo derivado de acido amino benzoico ciclico.
AP2007003979A0 (en) * 2004-11-23 2007-06-30 Warner Lambert Co 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihyroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for thetreatment of lipidemia
WO2006101108A1 (ja) * 2005-03-23 2006-09-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. 新規環状アミノフェニルアルカン酸誘導体
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US8097610B2 (en) * 2005-08-26 2012-01-17 Shionogi & Co., Ltd. Derivative having PPAR agonistic activity
WO2007120605A2 (en) * 2006-04-11 2007-10-25 Los Angeles Biomedical Research Institute At Harbor-Ucla Medical Center Treatment for nicotine-induced lung disease using peroxisome proliferator-activated receptor gamma agonists
JP2010511038A (ja) * 2006-12-01 2010-04-08 アクテリオン ファーマシューティカルズ リミテッド オレキシン受容体阻害剤としての３−ヘテロアリール（アミノ又はアミド）−１−（ビフェニル又はフェニルチアゾリル）カルボニルピペリジン誘導体
WO2009011872A1 (en) 2007-07-17 2009-01-22 Merck & Co., Inc. Soluble epoxide hydrolase inhibitors, compositions containing such compounds and methods of treatment
PT2178865E (pt) * 2007-07-19 2015-11-16 Lundbeck & Co As H Amidas heterocíclicas com 5 membros e compostos relacionados
TW201006816A (en) 2008-05-15 2010-02-16 Organon Nv Hexafluoroisopropanol derivatives
FR2935510B1 (fr) 2008-08-28 2010-12-10 Oberthur Technologies Procede d'echange de donnees entre deux entites electroniques
FR2935511B1 (fr) 2008-08-28 2010-12-10 Oberthur Technologies Procede d'echange de donnees entre deux entites electroniques
UA107938C2 (en) * 2009-08-12 2015-03-10 Syngenta Participations Ag Heterocycles with microbicidal properties
EP2480082A4 (en) * 2009-09-25 2014-01-15 Merck Sharp & Dohme SUBSTITUTED AMINOPIPERIDINES AS DIPEPTIDYLPEPTIDASE IV INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF DIABETES
TWI513695B (zh) * 2009-10-27 2015-12-21 Merck Sharp & Dohme （１，１，１，３，３，３－六氟－２－羥基丙－２－基）苯基衍生物
EP2363825B1 (fr) 2010-03-04 2016-04-27 Inside Secure Procédé pour conduire une transaction au moyen d'un dispositif NFC
JP2014513923A (ja) 2011-03-04 2014-06-19 ファイザー・インク Ｅｄｎ３様ペプチドおよびその使用
GB201314286D0 (en) 2013-08-08 2013-09-25 Takeda Pharmaceutical Therapeutic Compounds
RU2615769C2 (ru) * 2015-07-29 2017-04-11 Федеральное Государственное Бюджетное Образовательное Учреждение Высшего Образования "Уфимский Государственный Университет Экономики И Сервиса" Средство для ингибирования фермента альфа-амилазы
US20220411372A1 (en) * 2019-09-20 2022-12-29 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Small-molecule inhibitors for the b-catenin/b-cell lymphoma 9 protein-protein interaction
WO2024022521A1 (zh) * 2022-07-28 2024-02-01 南通环聚泰生物科技有限公司 靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物
WO2024145931A1 (zh) * 2023-01-06 2024-07-11 上海医药工业研究院有限公司 β-catenin/BCL9蛋白蛋白相互作用的小分子抑制剂及其应用

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993012086A1 (en) * 1991-12-11 1993-06-24 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Arylamide derivative
EP0607536A1 (en) * 1992-12-08 1994-07-27 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Arylamide derivatives

Family Cites Families (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2025518A1 (ru) * 1969-06-05 1970-12-10
US4476311A (en) * 1980-03-12 1984-10-09 The Purdue Frederick Company Analgesic 4-carboxy-pyrrolidin-2-one compound
EP0077607A1 (en) * 1981-09-17 1983-04-27 Beecham Group Plc N-substituted 3-aryl piperidines and derivatives thereof
EP0115607A1 (de) * 1983-01-04 1984-08-15 MERCK PATENT GmbH Tetrahydrocarbazolderivate
GB9027023D0 (en) 1990-12-12 1991-01-30 Wellcome Found Anti-atherosclerotic aryl compounds
PT100441A (pt) 1991-05-02 1993-09-30 Smithkline Beecham Corp Pirrolidinonas, seu processo de preparacao, composicoes farmaceuticas que as contem e uso
US5274143A (en) * 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
WO1993007141A1 (en) 1991-10-11 1993-04-15 Smithkline Beecham Corporation Heterocyclic 3-phenylpyrrolidin-2-ones, their preparation and use for the manufacture of a medicament for inhibiting tumor necrosis factor production
JPH05255089A (ja) * 1991-12-18 1993-10-05 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co Ltd 抗ウイルス剤
JP3233991B2 (ja) * 1992-06-26 2001-12-04 株式会社ソフィア 遊技機
AU3138595A (en) 1994-07-20 1996-02-16 Acea Pharmaceuticals, Inc. Haloperidol analogs and the use thereof
GB9606805D0 (en) 1996-03-30 1996-06-05 Glaxo Wellcome Inc Medicaments
DE19614204A1 (de) * 1996-04-10 1997-10-16 Thomae Gmbh Dr K Carbonsäurederivate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel, deren Verwendung und Verfahren zu ihrer Herstellung
JPH09312086A (ja) * 1996-05-22 1997-12-02 Matsushita Electric Ind Co Ltd 光ディスク再生システム、光ディスク再生方法および光ディスク
EP0930882A2 (en) 1996-08-02 1999-07-28 Institut Pasteur De Lille Prevention or treatment of type 2 diabetes or cardiovascular disease with ppar modulators
IT1286497B1 (it) * 1996-11-20 1998-07-15 Italfarmaco Sud Spa Difosfine di tipo misto eteroariliche-ariliche come leganti chirali, relativi complessi con metalli di transizione e impiego di detti
AU740733B2 (en) * 1997-12-19 2001-11-15 Merck & Co., Inc. Arylthiazolidinedione derivatives
DE69919436T2 (de) * 1998-04-16 2005-09-15 Pfizer Products Inc., Groton N-Acyl und N-Aroyl Aralkylamide
US6376494B1 (en) * 1998-06-15 2002-04-23 American Home Products Corporation Cycloalkyl-substituted aryl-piperazines, piperidines and tetrahydropyridines as serotonergic agents
HN1999000149A (es) 1998-09-09 2000-01-12 Pfizer Prod Inc Derivados de 4,4-biarilpiperidina
GB9822473D0 (en) 1998-10-16 1998-12-09 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6303637B1 (en) * 1998-10-30 2001-10-16 Merck & Co., Inc. Heterocyclic potassium channel inhibitors
CA2324330A1 (en) * 1999-11-08 2001-05-08 Ssp Co., Ltd. 4-hydroxy-4-phenylpiperidine derivatives and pharmaceuticals containing the same
US20020045613A1 (en) 2000-04-27 2002-04-18 Heinz Pauls 1-aroyl-piperidinyl benzamidines
WO2001085716A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
CA2409827C (en) 2000-05-22 2010-06-01 Aventis Pharmaceuticals Products Inc. Arylmethylamine derivatives for use as tryptase inhibitors
AU2001211337A1 (en) 2000-10-06 2002-04-15 Smithkline Beecham Plc Process for the preparation of aryl-piperidine carbinols and intermediates thereof
KR20030043970A (ko) 2000-10-12 2003-06-02 에스에스 세야쿠 가부시키 가이샤 2,2-디페닐부탄아미드 유도체 및 이를 함유하는 의약
JP2002173426A (ja) 2000-12-05 2002-06-21 Ss Pharmaceut Co Ltd 血糖低下剤
EP1361878A1 (en) * 2001-02-15 2003-11-19 Neurosearch A/S Treatment of parkinson's disease by the combined action of a compound with neurotrophic activity and a compound enhancing the dopamine activity
MXPA03007284A (es) * 2001-02-15 2003-12-04 Pfizer Prod Inc Agonistas de receptor activador del proliferador de peroxisomas.
WO2004048334A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Pfizer Products Inc. Phenyl substituted piperidine compounds for use as ppar activators

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993012086A1 (en) * 1991-12-11 1993-06-24 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Arylamide derivative
EP0607536A1 (en) * 1992-12-08 1994-07-27 Ss Pharmaceutical Co., Ltd. Arylamide derivatives

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KOMOTO, TERUO ET AL.: "New strong fibrates with piperidine moiety", CHEMICAL & PHARMACEUTICAL BULLETIN, 48(12), 1978-1985 CODEN: CPBTAL; ISSN: 0009-2363, 2000, XP008027838, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
DK1567493T3 (da) 2009-06-08
KR20070063051A (ko) 2007-06-18
JP2006509001A (ja) 2006-03-16
WO2004048334A1 (en) 2004-06-10
NO20052921L (no) 2005-08-18
KR20050086794A (ko) 2005-08-30
MXPA05005583A (es) 2005-07-27
AU2003276596A1 (en) 2004-06-18
CN100439337C (zh) 2008-12-03
PT1567493E (pt) 2009-04-09
PE20040699A1 (es) 2004-10-23
CN1717389A (zh) 2006-01-04
EP1567493A1 (en) 2005-08-31
SI1567493T1 (sl) 2009-06-30
PL378268A1 (pl) 2006-03-20
KR100875318B1 (ko) 2008-12-22
ATE425966T1 (de) 2009-04-15
NZ539546A (en) 2007-11-30
AU2003276596B2 (en) 2009-02-12
UY28097A1 (es) 2004-06-30
CO5570701A2 (es) 2005-10-31
ZA200503104B (en) 2006-12-27
NL1024881A1 (nl) 2004-05-27
NO20052921D0 (no) 2005-06-15
TNSN05146A1 (fr) 2007-05-14
ES2321509T3 (es) 2009-06-08
JP4029091B2 (ja) 2008-01-09
HK1083502A1 (en) 2006-07-07
MA27532A1 (fr) 2005-09-01
US20070191429A1 (en) 2007-08-16
BR0316521A (pt) 2005-10-04
NL1024881C2 (nl) 2009-09-16
UA83202C2 (ru) 2008-06-25
TW200424172A (en) 2004-11-16
EA200500629A1 (ru) 2005-12-29
IS7816A (is) 2005-04-20
AU2003276596B8 (en) 2009-03-05
CA2507465A1 (en) 2004-06-10
AR042131A1 (es) 2005-06-08
EP1567493B1 (en) 2009-03-18
HRP20050437A2 (en) 2005-10-31
DE60326752D1 (de) 2009-04-30
GT200300258A (es) 2004-11-30
US20040157885A1 (en) 2004-08-12
US7199243B2 (en) 2007-04-03
KR100760055B1 (ko) 2007-09-18
CA2507465C (en) 2009-04-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA008928B1 (ru) Активаторы рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (ppar )
TWI668226B (zh) 作為納通道調節劑之吡啶酮醯胺之前藥
NL2000527C2 (nl) Dibenzylamine-verbindingen en -derivaten.
DE69917790T2 (de) 4-amino substituierte -2-subsituierte-1,2,3,4-tetrahydrochinoline als cetp inhibitoren
DK1882684T3 (en) PYRROLIDE INGREDIENTS OR SALTS THEREOF
CN101107243B (zh) 作为催产素拮抗剂的取代三唑衍生物
KR20080027908A (ko) Ｇｐｃｒ 효능제
JP2004529097A (ja) Ｐｐａｒアゴニスト
JP2007528387A (ja) 置換されたヘテロアリール−およびフェニルスルファモイル化合物
JP2008505170A (ja) 置換ヘテロアリール及びフェニルスルファモイル化合物
US20100210633A1 (en) Carboxamide compounds and their use
EA026913B1 (ru) Дигидропиразольные модуляторы gpr40
TW200404060A (en) Fused heterocyclic compounds
TW200526630A (en) Novel pyridine derivatives
US5770594A (en) Naphthyl-benzoxazepines or -benzothiazepines as squalene synthetase inhibitors
BRPI0709003A2 (pt) composto de dibenzil amina e derivados
WO2007091140A1 (en) Substituted phenylsulfamoyl compounds as ppar agonists
TW591023B (en) Excitatory amino acid receptor antagonists
WO1998013364A1 (fr) Derives de 2-(3-piperidyl)-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline ou compositions medicinales obtenues
TW201029972A (en) Substituted aryl sulfone derivatives as calcium channel blockers

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU