CN100439337C - 作为ppar活化剂的苯基取代的哌啶化合物 - Google Patents

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Abstract

PPARα活化剂，包含所述化合物的药物组合物以及所述化合物在提高包括高密度脂蛋白-胆固醇在内的某些血浆脂质水平和降低某些其它血浆脂质水平如LDL-胆固醇和甘油三酯从而用于治疗包括人类在内的哺乳动物的由于HDL胆固醇低水平和/或LDL-胆固醇和甘油三酯水平高而加重的疾病、如动脉粥样硬化和心血管疾病中的用途。

Description

作为PPAR活化剂的苯基取代的哌啶化合物
发明背景
本发明涉及过氧化物酶体增生物活化受体(PPAR)激动剂，特别是，涉及PPARα激动剂，包含这种激动剂的药物组合物和所述激动剂用于治疗包括人类在内的哺乳动物动脉粥样硬化、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、糖尿病、肥胖、骨质疏松症和X综合征(也称之为代谢综合征)的用途。
动脉粥样硬化是一种动脉疾病，在美国和西欧被认为是导致死亡的主要因素。导致动脉粥样硬化和闭塞性心脏疾病的病理学顺序是公知的。在该顺序的最早期阶段是在颈动脉、冠状动脉和脑动脉以及在主动脉中形成“脂肪纹”。由于存在脂肪沉积物，这些损害是黄色的，而这些脂肪沉积物主要存在于平滑肌细胞内和动脉与主动脉内膜层的巨噬细胞中。此外，推测在脂肪纹内发现的大部分胆固醇又会造成“纤维斑块”的形成，这些“纤维斑块”由积聚的内膜平滑肌细胞组成，这些细胞负载有脂质并被细胞外脂质、胶原、弹性蛋白和蛋白聚糖包围。这些细胞加上基质形成了一种纤维性的帽状物，其覆盖着细胞碎片和更多细胞外脂质的深层沉积物。脂质主要是游离的和酯化的胆固醇。纤维斑块形成缓慢，可能会及时钙化和坏死，导致发展成为“并发性损害”，它是动脉闭塞和趋于形成附壁血栓和动脉肌肉痉挛的原因，这些症状是晚期动脉粥样硬化的特征。
流行病学研究证实，高脂血症在由于动脉粥样硬化引起的心血管疾病(CVD)中是主要的危险因素。近年来，药物领域的领导者重新强调降低血浆胆固醇水平、特别是低密度脂蛋白胆固醇作为预防CVD的基本步骤。目前认为的“正常值”的上限远远低于以前所理解的值。结果，目前大多数西方国家的人们都意识到处于高危险中。其它独立的风险因素包括葡萄糖不耐受、左心室肥大、高血压和男性。心血管疾病在糖尿病患者中非常普遍，其至少部分是由于在该类人群中存在多种独立的危险因素。因而，成功治疗一般人群，特别是糖尿病患者中的高血脂症具有异常的医学重要性。
尽管在早期发现了胰岛素并在随后将其广泛用于治疗糖尿病，但随后发现的磺酰脲、双胍和噻唑烷二酮如曲格列酮、罗格列酮或匹格列酮及其作为口服降血糖药的应用，使得对糖尿病的治疗得到了改进。使用胰岛素通常需要每日多次给药。确定胰岛素的合适剂量方案需要频繁地评估尿糖或血糖。过量给药胰岛素会引起低血糖，影响范围从温和的血糖异常至昏迷，甚至死亡。非胰岛素依赖型糖尿病(II型糖尿病、NIDDM)的治疗通常包括饮食控制、运动、口服降血糖药如噻唑二酮的组合，在更严重的情形下，施用胰岛素。但是，临床可利用的降血糖药因存在副作用而限制了它们的使用。对于胰岛素依赖型糖尿病(I型糖尿病)，胰岛素通常是主要的治疗手段。
美国专利5,658,944、WO92/10468、WO97/36579、WO98/05331和WO00/23407描述了用于治疗动脉粥样硬化、肥胖症和糖尿病的药物。
T.Komoto等，Chem.Pharm.Bull.，48(12)1978-1985(2000)和JP14173426A描述了包含哌啶部分的贝特类化合物。国际公开号WO93/12086描述了芳基酰胺衍生物，其可用于治疗和预防各种血栓形成、栓塞、动脉硬化、高血压等。国际公开号WO02/30896描述了2，2-二苯基丁酰胺衍生物，其可用作外周起效的镇痛和神经性疼痛控制剂。美国专利5,411,972描述了用于治疗高脂血症的芳基酰胺衍生物。美国专利6,362,203描述了4-羟基-4-苯基哌啶衍生物，其具有外周镇痛作用。美国专利5,994,356描述了具有抑制聚集活性的羧酸衍生物。
国际公开号WO02/064549和02/064139描述了某些作为PPARα活化剂的化合物。
美国专利3,801,581描述了某些被氮杂环烷基残基取代的α-苯基-脂肪酸和其衍生物，其可用作抗炎和消炎药。国际公开号WO01/81310描述了某些1-芳酰基-哌啶基苯甲脒，其可抑制因子Xa或类胰蛋白酶。
国际公开号WO01/90101描述了用作类胰蛋白酶抑制剂的芳基甲基胺衍生物。国际公开号WO01/85716描述了用于治疗癌症的硝基-取代的2-哌啶酮化合物。国际公开号WO00/14066描述了4，4-二芳基哌啶衍生物，其具有阿片样物质受体活性。美国专利6,153,755描述了制备哌啶化合物和其中间体的方法。
国际公开号WO96/02250A1描述了氟哌啶醇类似物和其应用。国际公开号WO02/28834描述了芳基-哌啶甲醇和其中间体的制备方法。
美国专利6,376,494描述了作为5-羟色胺能试剂的环烷基取代的芳基-哌嗪、哌啶和四氢吡啶化合物，其可用于治疗焦虑、抑郁、认知缺陷和前列腺癌。美国专利6,303,637描述了杂环类钾通道抑制剂，其可用于治疗自身免疫疾病、心律失常等。美国专利6,323,229描述了N-酰基和N-芳酰基芳烷基酰胺化合物，其可用于治疗或预防偏头痛、抑郁症和5-HT1激动剂或拮抗剂适用的其它疾病。美国专利6,153,758描述了用于立体控制反应中的手性催化剂的杂芳基-芳基二膦，。
公开的欧洲专利申请0548798描述了各种含杂环的抗病毒试剂。
国际公开号WO93/07141描述了用于抑制肿瘤坏死因子产生的杂环3-苯基吡咯烷-2-酮化合物。国际公开号WO92/19594描述了吡咯烷二酮衍生物，其可抑制磷酸二酯酶IV和肿瘤坏死因子(TNF)。美国专利5,420,154涉及4-(取代的苯基)-2-吡咯烷酮衍生物，其可抑制肿瘤坏死因子(TNF)。美国专利4,476,311提供了具有镇痛和消炎活性的4-羧基-吡咯烷-2-酮化合物。
因此，虽然已有各种抗动脉粥样硬化和糖尿病的治疗方法，但在该领域中仍需要开发可供选择的其它治疗方法。
发明概述
本发明提供了式I化合物
Figure C20038010427500121
其异构体，所述化合物或异构体的前药，或所述化合物、异构体或前药的可药用盐；
其中
m和n彼此独立地为1或2；
V和Y彼此独立地为a)亚甲基或b)羰基；
F和G彼此独立地为a)氢、b)卤素、c)任选地被1-9个氟取代的(C1-C4)烷基、d)(C3-C6)环烷基、e)羟基、f)(C1-C4)烷氧基或g)(C1-C4)烷硫基；
X为a)-Z或b)-B-C(R1R2)-Z；
B为a)氧、b)硫、c)亚硫酰基、d)磺酰基、e)亚甲基或F)-N(H)-；
Z为a)-C(O)OH、b)-C(O)O-(C1-C4)烷基、c)-C(O)O-(C0-C4)烷基-芳基、d)-C(O)-NH2、e)羟基氨基羰基、f)四唑基、g)四唑基氨基羰基、h)4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基、i)3-氧代异噁唑烷-4-基-氨基羰基、j)-C(O)N(H)SO2R4或k)-NHSO2R4；其中，R4为a)(C1-C6)烷基、b)氨基或c)单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基，其中，R4中的(C1-C6)烷基取代基任选地独立地被1-9个氟取代；
R1为a)H、b)(C1-C4)烷基或c)(C3-C6)环烷基；
R2为a)H、b)(C3-C6)环烷基或c)完全或部分饱和或完全不饱和的1-4元直链或支链碳链；其中，碳链中的碳可任选地被1或2个独立地选自氧和硫的杂原子代替；并且，其中的硫可任选地被氧代基团单取代或二取代；
其中，R2中碳链中的碳任选地独立地按照如下方式被取代：a)该碳任选地独立地被卤素单、二或三取代、b)该碳任选地独立地被羟基或(C1-C4)烷氧基单取代和c)该碳任选地被氧代基团单取代；且
其中R2中碳链中的碳任选地被Q单取代；
其中，Q为部分或完全饱和或完全不饱和的3-8元环，所述环任选地具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或者为由两个稠合的彼此独立地为部分或完全饱和或完全不饱和3-6元环组成的双环；其中，双环任选地具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中，Q环任选地独立地被下述取代基单、二或三取代：a)卤素、b)(C2-C6)链烯基、c)(C1-C6)烷基、d)羟基、e)(C1-C6)烷氧基、f)(C1-C4)烷硫基、g)氨基、h)硝基、i)氰基、j)氧代、k)羧基、l)(C1-C6)烷氧羰基或m)单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基；其中，Q环上的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基任选地独立地被下述取代基单、二或三取代：a)卤素、b)羟基、c)(C1-C6)烷氧基、d)(C1-C4)烷硫基、e)氨基、f)硝基、g)氰基、h)氧代、i)羧基、j)(C1-C6)烷氧羰基或k)单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基；其中，Q环上的(C1-C6)烷基取代基任选地被1-9个氟取代；
或其中R1和R2键合在一起形成3-6元全饱和碳环，其任选地具有1个选自氧、硫和氮的杂原子而形成杂环；
E为a)羰基、b)磺酰基或c)亚甲基；
W为a)单键、b)羰基、c)-N(H)-、d)-N((C1-C4)烷基)-、e)(C2-C8)链烯基、f)氧、g)-(C1-C4)烷基-O-、h)-NH-(C1-C4)烷基-或i)-(C1-C6)烷基-；其中，W中的(C1-C6)烷基和(C2-C8)链烯基任选地独立地被下述取代基单-或二取代：a)氧代、b)卤素、c)(C1-C6)烷氧基羰基、d)(C1-C6)烷基、e)(C2-C6)链烯基、f)(C3-C7)环烷基、g)羟基、h)(C1-C6)烷氧基、i)(C1-C4)烷硫基、j)氨基、k)氰基、l)硝基、m)单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或n)-NH-(C1-C)烷基氨基；
或其中W为CR7R8，其中，R7和R8键合在一起形成3-6元全饱和碳环；
A为a)单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基、b)(C2-C6)链烷酰基氨基、c)(C1-C6)烷氧基、d)部分或完全饱和或完全不饱和3-8元环，所述环任选地具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或e)由两个稠合的彼此独立地为部分或完全饱和或完全不饱和3-6元环组成的双环；其中，双环任选地具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；且
其中，A环任选地独立地被下述取代基单、二或三取代：a)氧代、b)羧基、c)卤素、d)(C1-C6)烷氧基羰基、e)(C1-C6)烷基、f)(C2-C6)链烯基、g)(C3-C7)环烷基、h)(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、i)羟基、j)(C1-C6)烷氧基、k)(C1-C4)烷硫基、l)(C1-C4)烷基磺酰基、m)氨基、n)氰基、o)硝基或p)单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基；其中，A环上的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基任选地独立地被下述取代基单、二或三取代：a)卤素、b)羟基、c)任选地被1-9个氟取代的(C1-C4)烷基、d)(C3-C6)环烷基、e)(C1-C6)烷氧基、f)氨基或g)单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基；
或其中，A环任选地被部分或完全饱和或完全不饱和3-8元环单取代，该环任选地具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；同时，其中，该3-8元环任选地独立地被下述取代基单、二或三取代：a)卤素、b)羟基、c)任选地被1-9个氟取代的(C1-C4)烷基、d)(C3-C6)环烷基、e)(C1-C6)烷氧基、f)氨基、g)单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或h)(C1-C4)烷硫基；
条件是：
1)当V和Y分别为亚甲基并且m和n分别为1从而形成六元哌啶基环时，则该环在除4-位之外的位置被苯环(标记为J)取代；
2)当E当羰基，W为单键并且X为-B-C(R1R2)-Z，其中，R1和R2分别为氢，B为-O-或-N(H)-并且Z为-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C4)烷基，则F或G之一必须为a)-(C1-C4)烷基、b)(C3-C6)环烷基、c)(C1-C4)烷氧基或d)(C1-C4)烷硫基。
更具体地，本发明提供了上述化合物，但进一步的条件是：3)当E为羰基，W为单键，X为-Z并且Z为-C(O)OH、-C(O)O-(C1-C4)烷基、-C(O)NH2时，则F或G之一必须为a)-(C1-C4)烷基、b)(C3-C6)环烷基、c)(C1-C4)烷氧基或d)(C1-C4)烷硫基。
更具体地，本发明提供了上述化合物，其中V和Y分别为亚甲基或V和Y之一为羰基，另一个为亚甲基。
更具体地，本发明提供了上述化合物，其中
E为羰基；
W为a)单键、b)氧、c)-N(H)-、d)-N(H)-(C1-C4)烷基-、e)-(C1-C4)烷基-、f)-(C1-C4)烷基-O-或g)-CR7R8，其中，R7和R8键合在一起形成三元全饱和碳环；且
A为部分或完全饱和或完全不饱和3-8元环，所述环任选地具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中，A环任选地独立地被下述取代基单、二或三取代：a)氧代、b)羧基、c)卤素、d)(C1-C6)烷氧基羰基、e)(C1-C6)烷基、f)(C2-C6)链烯基、g)(C3-C7)环烷基、h)(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、i)羟基、j)(C1-C6)烷氧基、k)(C1-C4)烷硫基、l)(C1-C4)烷基磺酰基、m)氨基、n)氰基、o)硝基或p)单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基；其中，A环上的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基任选地独立地被下述取代基单、二或三取代：a)卤素、b)羟基、c)任选地被1-9个氟取代的(C1-C4)烷基、d)(C3-C6)环烷基、e)(C1-C6)烷氧基、f)氨基或g)单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基；
或其中A环任选地被部分或完全饱和或完全不饱和3-8元环单取代，该环任选地具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；同时，其中，该3-8元环任选地独立地被下述取代基单、二或三取代：a)卤素、b)羟基、c)任选地被1-9个氟取代的(C1-C6)烷基、d)(C3-C7)环烷基、e)任选地被1-9个氟取代的(C1-C6)烷氧基、f)氨基、g)单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基或h)(C1-C4)烷硫基。
更具体地，本发明提供了上述化合物，其中
A为a)任选地独立地被1或2个选自下述的取代基取代的苯基：1)-(C1-C6)烷基、2)-CF3、3)-OCF3、4)-(C1-C6)烷氧基、5)(C3-C7)环烷基、6)卤素或7)羟基；或b)任选地独立地被下述取代基取代的噻唑基：1)1或2个甲基或2)任选地独立地被1或2个下述取代基取代的苯基：a)-(C1-C6)烷基、b)-CF3、c)-OCF3、d)-(C1-C6)烷氧基、e)(C3-C7)环烷基、f)卤素、g)-(C1-C4)烷硫基或h)羟基。
更具体地，本发明提供了上述化合物，其中
F和G彼此独立地为a)氢、b)卤素、c)(C1-C4)烷基或d)(C1-C4)烷氧基；
X为a)-Z或b)-B-C(R1R2)-Z；
B为a)氧、b)硫或c)-N(H)-；
Z为a)-C(O)OH、b)-C(O)O-(C1-C4)烷基、c)-C(O)NH2或d)四唑基；
R1为a)氢或b)甲基；且
R2为a)氢或b)完全或部分饱和或完全不饱和1-4元直链或支链碳链；其中，碳链中的碳可任选地被1或2个独立地选自氧和硫的杂原子代替；
其中，R2中的碳链中的碳任选地被Q单取代；
其中，Q为部分或完全饱和或完全不饱和3-8元环，所述环任选地具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子。
更具体地，本发明提供了如下化合物，其中
R1为a)氢或b)甲基；且
R2为a)氢、b)甲基或c)-O-CH2-苯基。
更具体地，本发明提供了如下化合物，其中，m为1，n为1，V和Y分别为亚甲基从而形成哌啶基环；
X为-B-C(R1R2)-Z；
B为氧；且
苯环(标记为J)连接至哌啶基环的3位。
特别是，本发明提供了式I-A化合物
其中，R1和R2彼此独立地为a)氢或b)甲基；
F和G彼此独立地为a)氢或b)甲基；且
Z为-C(O)OH。
特别是，本发明提供了式I-A的化合物，其中
W为a)氧、b)-N(H)-、c)-N(H)-(C1-C4)烷基-、d)-(C1-C4)烷基-或e)-(C1-C4)烷基-O-；且
A为任选地被下述基团取代的苯基：a)-(C1-C4)烷基、b)-CF3、c)-OCF3、d)-(C1-C4)烷氧基、e)环丙基、f)卤素、g)-(C1-C4)烷硫基或h)羟基。
特别是，本发明还提供了式I-A的化合物，其中
W为单键；且
A为任选地被下述基团取代的噻唑基：a)1或2个甲基或b)任选地被下述基团取代的苯基：1)-(C1-C4)烷基、2)-CF3、3)-OCF3、4)-(C1-C4)烷氧基、5)环丙基、6)卤素或7)-(C1-C4)烷硫基。
更具体地，本发明提供了如下化合物，其中，m为1，n为1，V和Y分别为亚甲基从而形成哌啶基环；
X为-Z；且
苯环(标记为J)连接至哌啶基环的3位。
特别是，本发明提供了式I-B的化合物
其中，F和G分别为a)氢、b)甲基、c)氟或d)甲氧基；且
Z为a)-C(O)OH、b)-C(O)O-(C1-C4)烷基或c)-C(O)NH2。
更具体地，本发明提供了式I-B的化合物，其中
W为a)-(C1-C4)烷基-或b)-(C1-C4)烷基-O-；且
A为任选地被下述基团取代的苯基：a)-(C1-C4)烷基、b)-CF3、c)-OCF3、d)-(C1-C4)烷氧基、e)环丙基、f)卤素或g)羟基。
更具体地，本发明提供了式I-B的化合物，其中
W为单键；且
A为任选地被下述基团取代的噻唑基：a)1或2个甲基或b)任选地被下述基团取代的苯基：1)-(C1-C4)烷基、2)-CF3、3)-OCF3、4)-(C1-C4)烷氧基、5)环丙基或6)卤素。
特别是，本发明提供了式I-C的化合物
Figure C20038010427500181
其中，R1和R2彼此独立地为a)氢或b)甲基；
F和G彼此独立地为a)氢或b)甲基；且
Z为-C(O)OH。
更具体地，本发明提供了式I-C的化合物，其中，W为a)氧、b)-N(H)-、c)-N(H)-(C1-C4)烷基、d)-(C1-C4)烷基-或e)-(C1-C4)烷基-O-；且
A为任选地被下述基团取代的苯基：a)-(C1-C4)烷基、b)-CF3、c)-OCF3、d)-(C1-C4)烷氧基、e)环丙基、f)卤素、g)-(C1-C4)烷硫基或h)羟基。
更具体地，本发明还提供了式I-C的化合物，其中，W为单键；且
A为任选地被下述基团取代的噻唑基：a)1或2个甲基或b)任选地被下述基团取代的苯基：1)-(C1-C4)烷基、2)-CF3、3)-OCF3、4)-(C1-C4)烷氧基、5)环丙基、6)卤素或7)-(C1-C4)烷硫基。
特别是，本发明提供了式I-D的化合物
Figure C20038010427500191
其中，F和G彼此独立地为a)氢、b)甲基、c)氟或d)甲氧基；且
Z为a)-C(O)OH、b)-C(O)O-(C1-C4)烷基或c)-C(O)NH2。
更具体地，本发明提供了式I-D的化合物，其中
W为a)-(C1-C4)烷基-或b)-(C1-C4)烷基-O-；且
A为任选地被下述基团取代的苯基：a)-(C1-C4)烷基、b)-CF3、c)-OCF3、d)-(C1-C4)烷氧基、e)环丙基、f)卤素、g)-(C1-C4)烷硫基或h)羟基。
更具体地，本发明还提供了式I-D的化合物，其中
W为单键；且
A为a)任选被下述基团取代的的噻唑基：1)1或2个甲基或2)任选地被下述基团取代的苯基：i)-(C1-C4)烷基、ii)-CF3、iii)-OCF3、iv)-(C1-C4)烷氧基、v)环丙基或vi)卤素；或b)任选地被下述基团取代的苯基：1)-(C1-C4)烷基、2)CF3、3)-OCF3、4)-(C1-C4)烷氧基、5)环丙基、6)卤素或7)-(C1-C4)烷硫基。
更具体地，本发明提供了如下化合物：
2-{3-[1-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
(S)-2-{3-[1-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
(R)-2-{3-[1-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(S)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(R)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
2-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(R)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(3-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-(3-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(R)-2-(3-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(R)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(3-{1-[2-(4-异丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-(3-{1-[2-(4-异丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(R)-2-(3-{1-[2-(4-异丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-(3-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(S)-2-甲基-2-(3-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(R)-2-甲基-2-(3-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(S)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(R)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸；
(S)-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸；
(R)-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸；
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯；
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯；
(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯；
(S)-2-(3-{1-[(4-叔丁基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(R)-2-(3-{1-[(4-叔丁基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(3-{1-[(4-叔丁基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(R)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯；
(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯；
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯；
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯；
(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯；
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯；
2-{3-[1-(4-异丙基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
(S)-2-{3-[1-(4-异丙基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
(R)-2-{3-[1-(4-异丙基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(S)-2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸；
(R)-2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸；
2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸；
(S)-2-甲基-2-(3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(R)-2-甲基-2-(3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
2-甲基-2-(3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-环丙基-苄基酯；
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-环丙基-苄基酯；
(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-环丙基-苄基酯；
(S)-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸；
(R)-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸；
(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸；
(S)-2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(S)-3-(3-羧基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(R)-3-(3-羧基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
3-(3-羧基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
(S)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
(R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(S)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(R)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
(S)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
(S)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
(R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
(R)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(S)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
2-甲氧基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
(S)-2-甲氧基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
(R)-2-甲氧基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
2-氟-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
(S)-2-氟-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
(R)-2-氟-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酰胺；
(S)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酰胺；
(R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酰胺；
(R)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基酯；
(S)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基酯；
3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基酯。
本发明还提供了式III的化合物
Figure C20038010427500241
其为外消旋物或其对映异构体，或所述化合物的可药用盐，
其中，P2为甲基、乙基或苄基；
F和G彼此独立地为a)氢、b)卤素、c)任选地被1-9个氟取代的(C1-C4)烷基、d)(C3-C6)环烷基、e)羟基、f)(C1-C4)烷氧基或g)(C1-C4)烷硫基；
R1为a)H、b)(C1-C4)烷基或c)(C3-C6)环烷基；
R2为a)H、b)(C3-C6)环烷基或c)完全或部分饱和或完全不饱和1-4元直链或支链碳链；其中，碳链中的碳可任选地被1或2个独立地选自氧和硫的杂原子代替；且其中的硫任选地被氧代基团单-或二-取代；
其中，R2中碳链中的碳可任选地按照如下方式被取代：a)该碳任选地独立地被卤素单、二或三取代、b)该碳任选地被羟基或(C1-C4)烷氧基取代和c)该碳任选地被氧代基团单取代；且
其中，R2中碳链中的碳任选地被Q单-取代；其中，Q为部分或完全饱和或完全不饱和3-8元环，所述环任选地具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子，或由两个稠合的彼此独立地为部分或完全饱和或完全不饱和3-6元环组成的双环；其中，双环任选地具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子；
其中，Q环任选地独立地被下述取代基单、二或三取代：a)卤素、b)(C2-C6)链烯基、c)(C1-C6)烷基、d)羟基、e)(C1-C6)烷氧基、f)(C1-C4)烷硫基、g)氨基、h)硝基、i)氰基、j)氧代、k)羧基、l)(C1-C6)烷氧羰基或m)单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基；其中，Q环上的(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基取代基任选地独立地被下述取代基单、二或三取代：a)卤素、b)羟基、c)(C1-C6)烷氧基、d)(C1-C4)烷硫基、e)氨基、f)硝基、g)氰基、h)氧代、i)羧基、j)(C1-C6)烷氧羰基或k)单-N-或二-N，N-(C1-C6)烷基氨基；其中，Q环上的(C1-C6)烷基取代基也任选地被1-9个氟取代；
或其中R1和R2键合在一起形成3-6元全饱和碳环，其任选地具有1个选自氧、硫和氮的杂原子而形成杂环。
更具体地，本发明提供了下式的化合物
其中，R1和R2分别为a)氢或b)甲基；
F和G分别为a)氢、b)甲基或c)卤素；
P2为甲基、乙基或苄基；
或其可药用盐。
更具体地，本发明提供了诸如下述的化合物：
2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯；
(3S)-2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯；
(3R)-2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯；
2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯；
(3S)-2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯；
(3R)-2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯；
2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯；
(3S)-2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯；
(3R)-2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯；或其D-或L-酒石酸盐。
本发明还提供了获得式III(S)或III(R)化合物的方法
Figure C20038010427500261
其中，R1和R2分别为a)氢或b)甲基；
F和G分别为a)氢、b)甲基或c)卤素；
P2为甲基、乙基或苄基；
该方法包括对式III化合物进行手性色谱处理
Figure C20038010427500262
得到式III(S)和III(R)的化合物。
本发明还提供了获得式III(S)或III(R)化合物的方法
Figure C20038010427500271
其中，R1和R2分别为a)氢或b)甲基；
F和G分别为a)氢、b)甲基或c)卤素；
P2为甲基、乙基或苄基；
该方法包括：
(a)使式III化合物与L-(+)-酒石酸或D-(-)-酒石酸在溶剂存在下反应；
(b)通过分级结晶分离形成的化合物；和
(c)用碱处理分离的化合物，得到式III(S)和III(R)的化合物；
更具体地，本发明提供了上述方法，其中，步骤(a)中的溶剂为乙醇或四氢呋喃。
更具体地，本发明提供了上述方法，其中，步骤(c)中的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾。
更具体地，本发明提供了上述方法，其进一步包括：
(d)使式A-W-OH的醇
其中，W为a)-(C1-C4)烷基-或b)-(C1-C4)烷基-O-，条件是在W中与羟基连接的第一个原子为碳原子；A为任选地被下述基团取代的苯基：a)-(C1-C4)烷基、b)-CF3、c)-OCF3、d)-(C1-C4)烷氧基、e)环丙基、f)卤素、g)-(C1-C4)烷硫基或羟基；或
其中W为单键；A为任选地被下述基团取代的噻唑基：a)1或2个甲基或b)任选地被下述基团取代的苯基：1)-(C1-C4)烷基、2)-CF3、3)-OCF3、4)-(C1-C4)烷氧基、5)环丙基、6)卤素、7)-(C1-C4)烷硫基或8)羟基；
与羰基二咪唑(CDI)反应，得到下式的化合物
(e)将步骤(d)形成的化合物与来自步骤(c)的式III(S)或式III(R)的化合物在反应惰性溶剂存在下在约室温至约100℃下反应，得到下式的化合物
Figure C20038010427500282
其中，R1和R2分别为a)氢或b)甲基；
F和G分别为a)氢、b)甲基或c)卤素；
P2为甲基、乙基或苄基；且
其它变量如前定义。
更具体地，本发明提供了上述方法，其中，反应惰性溶剂为四氢呋喃、乙酸乙酯、甲苯或二氯甲烷。
更具体地，本发明提供了上述方法，其进一步包括：
(f)在含水溶剂存在下，用碱水解步骤(e)中形成的化合物，得到下式化合物
其中，各变量如前定义。
更具体地，本发明提供了上述方法，其中，步骤(f)中的碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；溶剂为甲醇、乙醇或四氢呋喃。
本发明的另一个方面提供了治疗哺乳动物(包括人类)下述疾病的方法：肥胖、体重体重超重、高甘油三酯血症、高脂血症、低α脂蛋白血症、代谢综合征、糖尿病(尤其是II型)、高胰岛素血症、糖耐量损害、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、炎症、骨质疏松症、血栓形成或充血性心力衰竭，该方法包括向所述哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)肥胖症的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗肥胖症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于诱导哺乳动物(包括人类)体重减轻的方法，包括向哺乳动物给药治疗有效量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)体重超重的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗体重超重用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)高甘油三酯血症的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗高甘油三酯血症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)高脂血症的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗高脂血症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)低α脂蛋白血症的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗低α脂蛋白血症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)代谢综合征的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗代谢综合征用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)糖尿病(尤其是II型)的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗糖尿病用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)高胰岛素血症的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗高胰岛素血症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)糖耐量损害的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗糖耐量损害用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)胰岛素抵抗的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗胰岛素抵抗用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)糖尿病并发症(如神经病、肾病、视网膜病或白内障)的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗糖尿病并发症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)动脉粥样硬化的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗动脉粥样硬化用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)高血压的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗高血压用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)冠心病的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗冠心病用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)高胆固醇血症的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗高胆固醇血症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)炎症的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗炎症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)骨质疏松症的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗骨质疏松症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)充血性心力衰竭的方法，包括向需要该治疗的哺乳动物给药治疗充血性心力衰竭用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明化合物的剂量范围为约0.001至约100mg/kg/天式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。更具体地，本发明化合物的剂量范围为约0.005至约5mg/kg/天式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐。
本发明还提供了药物组合物，其包含式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，还包含可药用赋形剂、载体或稀释剂。优选该组合物包含治疗有效量的式I化合物。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)下述疾病的药物组合物：肥胖、体重超重、高甘油三酯血症、高脂血症、低α脂蛋白血症、代谢综合征、糖尿病(尤其是II型)、高胰岛素血症、糖耐量损害、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、炎症、骨质疏松症或充血性心力衰竭，其包含治疗有效量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)肥胖症的药物组合物，其包含治疗肥胖症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于诱导哺乳动物(包括人类)体重减轻的药物组合物，其包含治疗有效量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)体重超重的药物组合物，其包含治疗体重超重用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)高甘油三酯血症的药物组合物，其包含治疗高甘油三酯血症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)高脂血症的药物组合物，其包含治疗高脂血症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)低α脂蛋白血症的药物组合物，其包含治疗低α脂蛋白血症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)代谢综合征的药物组合物，其包含治疗代谢综合征用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)糖尿病(尤其是II型)的药物组合物，其包含治疗糖尿病用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)高胰岛素血症的药物组合物，其包含治疗高胰岛素血症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)糖耐量损害的药物组合物，其包含治疗糖耐量损害用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)胰岛素抵抗的药物组合物，其包含治疗胰岛素抵抗用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)糖尿病并发症(如神经病、肾病、视网膜病或白内障)的药物组合物，其包含治疗糖尿病并发症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)动脉粥样硬化的药物组合物，其包含治疗动脉粥样硬化用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)高血压的药物组合物，其包含治疗高血压用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)冠心病的药物组合物，其包含治疗冠心病用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)高胆固醇血症的药物组合物，其包含治疗高胆固醇血症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)炎症的药物组合物，其包含治疗炎症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)骨质疏松症的药物组合物，其包含治疗骨质疏松症用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了用于治疗哺乳动物(包括人类)充血性心力衰竭的药物组合物，其包含治疗充血性心力衰竭用量的式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
本发明还提供了药物联合组合物，其包含：治疗有效量的组合物，所述组合物包含
第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐；
第二种化合物，所述第二种化合物为脂酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合酶基因表达抑制剂、微粒体甘油三酯转移蛋白(MTP)/Apo B分泌抑制剂、胆固醇酯转移蛋白(CETP)抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、混合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类、烟酸、烟酸和洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、酰基辅酶A：胆固醇酰基转移酶(ACAT)抑制剂或胆汁酸螯合剂；和/或任选的
可药用赋形剂、稀释剂或载体。
第二种化合物的具体实施方案为HMG-CoA还原酶抑制剂和CETP抑制剂。
HMG-CoA还原酶抑制剂的具体实施方案为洛伐他汀、罗苏伐他汀(rosuvastatin)、匹伐他汀、斯伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和西立伐他汀或其可药用盐。
CETP抑制剂的具体实施方案例如包括[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。
另一方面，本发明提供了用于治疗哺乳动物动脉粥样硬化的方法，包括向患有动脉粥样硬化的哺乳动物施用：
第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐；
第二种化合物，所述第二种化合物为脂酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合酶基因表达抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、混合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类、烟酸、烟酸和洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂，其中，第一种和第二种化合物的用量可产生治疗效果。
上述方法的一种实施方案为，其中，第二种化合物为HMG-CoA还原酶抑制剂和CETP抑制剂。
上述方法的另一种实施方案为，其中，HMG-CoA还原酶抑制剂的具体实施方案为洛伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、斯伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和西立伐他汀或其可药用盐。
CETP抑制剂的具体实施方案例如包括[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。
另一方面，本发明提供了药盒，其包含：
a.在第一单元剂型中的第一种化合物和可药用载体、赋形剂或稀释剂，所述第一种化合物为式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐；
b.在第二单元剂型中的第二种化合物和可药用载体、赋形剂或稀释剂，所述第二种化合物为脂酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HMG-CoA合酶抑制剂、HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂、HMG-CoA合酶基因表达抑制剂、MTP/Apo B分泌抑制剂、CETP抑制剂、胆汁酸吸收抑制剂、胆固醇吸收抑制剂、胆固醇合成抑制剂、角鲨烯合成酶抑制剂、角鲨烯环氧酶抑制剂、角鲨烯环化酶抑制剂、混合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂、贝特类、烟酸、烟酸和洛伐他汀的组合、离子交换树脂、抗氧化剂、ACAT抑制剂或胆汁酸螯合剂，；
c.包容所述第一和第二种剂型的装置，其中，第一种和第二种化合物的量可以产生治疗效果。
第二种化合物的具体实施方案为HMG-CoA还原酶抑制剂和CETP抑制剂。
HMG-CoA还原酶抑制剂的具体实施方案为洛伐他汀、罗苏伐他汀、匹伐他汀、斯伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿伐他汀和西立伐他汀或其可药用盐。
CETP抑制剂的具体实施方案例如包括[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯。
本发明还提供了药物联合组合物，其包含：治疗有效量的一种组合物，其包含
第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐；
第二种化合物，所述第二种化合物为糖尿病治疗剂，其选自：醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、糖原分解抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素促生肽(insulinotropin)、磺酰基脲、磺酰基脲类似物、双胍、咪唑啉、胰岛素促分泌剂、利诺格列、格列酮类、非格列酮类PPARγ激动剂、PPARβ激动剂、糖苷酶抑制剂、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、卡格列波糖、β-激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、钒酸盐、钒配合物(如
Figure C20038010427500361
)、过氧钒配合物(peroxovanadium complexes)、胰岛淀粉样多肽拮抗剂、胰胰高血糖素拮抗剂、糖异生抑制剂、生长抑素类似物、抗脂肪分解剂、烟酸、阿西莫司、普兰林肽(SymlinTM)和那格列萘；和/或任选的
可药用赋形剂、稀释剂或载体。
第二种化合物中的具体实施方案是：氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺已脲、
Figure C20038010427500362
格列美脲、瑞格列奈、氯茴苯酸、二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍、咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生、环格列酮、匹格列酮、罗格列酮、恩格列酮、达格列酮、氯莫克舍和乙莫克舍。
第二种化合物更具体的实施方案是：格列本脲、
Figure C20038010427500363
格列美脲、瑞格列奈、二甲双胍和匹格列酮。
另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物糖尿病的方法，包括向患有糖尿病的哺乳动物施用：
第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐；和
第二种化合物，所述第二种化合物为糖尿病治疗剂，其选自：醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、糖原分解抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素促生肽、磺酰基脲、磺酰基脲类似物、双胍、咪唑啉、胰岛素促分泌剂、利诺格列、格列酮类、非格列酮类PPARγ激动剂、PPARβ激动剂、糖苷酶抑制剂、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、卡格列波糖、β-激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、钒酸盐、钒配合物(如
Figure C20038010427500371
)、过氧钒配合物、胰岛淀粉样多肽拮抗剂、胰高血糖素拮抗剂、糖异生抑制剂、生长抑素类似物、抗脂肪分解剂、烟酸、阿西莫司、普兰林肽(SymlinTM)和那格列萘，其中，第一种和第二种化合物的用量可以产生治疗效果。
上述方法的具体实施方案是，其中，第二种化合物为氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、
Figure C20038010427500372
格列美脲、瑞格列奈、氯茴苯酸、二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍、咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生、环格列酮、匹格列酮、罗格列酮、恩格列酮、达格列酮、氯莫克舍和乙莫克舍。
上述方法的具体实施方案是，其中，第二种化合物为格列本脲、格列美脲、瑞格列奈、二甲双胍和匹格列酮。
另一方面，本发明提供了药盒，其包含：
a.在第一单位剂型中的第一种化合物和可药用赋形剂、稀释剂或载体，所述第一种化合物为式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐；
b.在第二单位剂型中的第二种化合物和可药用赋形剂、稀释剂或载体，所述第二种化合物为糖尿病治疗剂，其选自：醛糖还原酶抑制剂、糖皮质激素受体拮抗剂、糖原分解抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、山梨醇脱氢酶抑制剂、胰岛素、胰岛素类似物、胰岛素促生肽、磺酰基脲、磺酰基脲类似物、双胍、咪唑啉、胰岛素促分泌剂、利诺格列、格列酮类、非格列酮类PPARγ激动剂、PPARβ激动剂、糖苷酶抑制剂、阿卡波糖、米格列醇、乙格列酯、伏格列波糖、卡格列波糖、β-激动剂、磷酸二酯酶抑制剂、钒酸盐、钒配合物(如)、过氧钒配合物、胰岛淀粉样多肽拮抗剂、胰高血糖素拮抗剂、糖异生抑制剂、生长抑素类似物、抗脂肪分解剂、烟酸、阿西莫司、普兰林肽(SymlinTM)和那格列萘；和
c.包容所述第一和第二种剂型的装置，其中，第一种和第二种化合物的量可以产生治疗效果。
第二种化合物的实施方案为氯磺丙脲、格列本脲、甲苯磺丁脲、妥拉磺脲、醋磺己脲、
Figure C20038010427500382
格列美脲、瑞格列奈、氯茴苯酸、二甲双胍、苯乙双胍、丁二胍、咪格列唑、伊格列哚、德格列哚、咪唑克生、依法克生、氟洛克生、环格列酮、匹格列酮、罗格列酮、恩格列酮、达格列酮、氯莫克舍和乙莫克舍。
上述方法的具体实施方案是，其中，第二种化合物为格列本脲、
Figure C20038010427500383
格列美脲、瑞格列奈、二甲双胍和匹格列酮。
本发明还提供了药物联合组合物，其包含：治疗有效量的一种组合物，其包含
第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐；
第二种化合物，所述第二种化合物为苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、芬特明、神经肽Y拮抗剂、β3-肾上腺素能受体激动剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(APO-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A激动剂、单胺重摄取抑制剂、拟交感神经药、血清素能药物、多巴胺激动剂、黑素细胞-刺激性激素受体激动剂或模拟物、5HT2c激动剂、黑素细胞-刺激性激素受体类似物、大麻酯受体拮抗剂、黑素浓缩激素拮抗剂、瘦素、OB蛋白、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、厌食剂、铃蟾肽激动剂、神经肽-Y拮抗剂、甲状腺素、拟甲状腺素药、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体调节剂、增食欲素(orexin)受体拮抗剂、尿皮素(urocortin)结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子、人类豚鼠相关蛋白(AGRP)、葛瑞林(ghrelin)受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂或神经介素U受体激动剂；和/或任选的
可药用赋形剂、稀释剂或载体。
第二种化合物的具体实施方案为奥利斯特、西布曲明和溴隐亭。
另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物肥胖症的方法，包括向患有肥胖症的哺乳动物施用：
第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐；和
第二种化合物，所述第二种化合物为苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、芬特明、神经肽Y拮抗剂、β3-肾上腺素能受体激动剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(APO-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A激动剂、单胺重摄取抑制剂、拟交感神经药、血清素能药物、多巴胺激动剂、黑素细胞-刺激性激素受体激动剂或模拟物、5HT2c激动剂、黑素细胞-刺激性激素受体类似物、大麻酯受体拮抗剂、黑素浓缩激素拮抗剂、瘦素、OB蛋白、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、厌食剂、铃蟾肽激动剂、神经肽-Y拮抗剂、甲状腺素、拟甲状腺素药、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体调节剂、增食欲素受体拮抗剂、尿皮素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子、人类豚鼠相关蛋白(AGRP)、葛瑞林受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂或神经介素U受体激动剂；其中，第一种和第二种化合物的用量可以产生治疗效果。
上述方法的实施方案中，第二种化合物为奥利斯特、西布曲明和溴隐亭。
另一方面，本发明提供了药盒，其包含：
a.在第一单位剂型中的第一种化合物和可药用载体、赋形剂或稀释剂，所述第一种化合物为式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐；
b.在第二单位剂型中的第二种化合物和可药用赋形剂、稀释剂或载体，所述第二种化合物为苯丙醇胺、麻黄碱、伪麻黄碱、芬特明、神经肽Y拮抗剂、β3-肾上腺素能受体激动剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(APO-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A激动剂、单胺重摄取抑制剂、拟交感神经药、血清素能药物、多巴胺激动剂、黑素细胞-刺激性激素受体激动剂或模拟物、5HT2c激动剂、黑素细胞-刺激性激素受体类似物、大麻酯受体拮抗剂、黑素浓缩激素拮抗剂、瘦素、OB蛋白、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂、厌食剂、铃蟾肽激动剂、神经肽-Y拮抗剂、甲状腺素、拟甲状腺素药、脱氢表雄甾酮或其类似物、糖皮质激素受体调节剂、增食欲素受体拮抗剂、尿皮素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子、人类豚鼠相关蛋白(AGRP)、葛瑞林受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂或神经介素U受体激动剂；和
c.包容所述第一和第二种剂型的装置，其中，第一种和第二种化合物的量可以产生治疗效果。
第二种化合物的实施方案为奥利斯特、西布曲明和溴隐亭。
本发明还提供了药物联合组合物，其包含：治疗有效量的一种组合物，其包含
第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐；
第二种化合物，所述第二种化合物为抗高血压药；和/或任选的
可药用赋形剂、稀释剂或载体。
抗高血压药的具体实施方案为钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和利尿剂。
另一方面，本发明提供了治疗哺乳动物高血压的方法，包括向患有高血压的哺乳动物施用：
第一种化合物，所述第一种化合物为式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐；和
第二种化合物，所述第二种化合物为抗高血压药；其中，第一种和第二种化合物的用量可以产生治疗效果。
抗高血压药的具体实施方案为钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和利尿剂。
另一方面，本发明提供了药盒，其包含：
a.在第一单位剂型中的第一种化合物和可药用载体、赋形剂或稀释剂，所述第一种化合物为式I化合物、其前药，或者所述化合物或所述前药的可药用盐；
b.在第二单位剂型中的第二种化合物和可药用赋形剂、稀释剂或载体，所述第二种化合物为抗高血压药；和
c.包容所述第一和第二种剂型的装置，其中，第一种和第二种化合物的量可以产生治疗效果。
抗高血压药的具体实施方案为钙通道阻滞剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂和利尿剂。
抗骨质疏松症药的实施方案为选择性雌激素激动剂/拮抗剂，如拉索昔芬(lasofoxifene)、雷洛昔芬、TSE-424和阿唑昔芬(arazoxifene)和二膦酸盐，如阿仑膦酸钠和resindronate。
本文中的术语“治疗”包括预防性治疗和姑息疗法。
“可药用的”是指载体、稀释剂、赋形剂，和/或盐必须与制剂的其它组分相容且不会对其接受者有害。
本文中，“化合物的治疗有效量”是指，当以本发明的方式使用时，所述用量可在哺乳动物患者的活性部位有效地显示出治疗或生物学活性，并且没有不利的副作用(如过度的毒性、刺激性或变态反应)，具有合理的利益/危险比。
除非另有说明，术语“用于本发明方法中的化合物”等均应理解为包括这种化合物的所有活性形式，例如包括其游离形式，如游离的酸或碱形式，以及所有前药、多晶型、水合物、溶剂化物、互变异构体、立体异构体(如非对映异构体和旋光异构体等)，和如上所述的可药用盐。可以理解，任何适宜形式的所述化合物的适宜的活性代谢物均包括在内。
代谢综合征，也称之为X综合征，是指一种常见的临床疾病，其被定义为存在与包括viceral肥胖症、高脂血症、血脂异常、高血糖、高血压和潜在的高尿酸血症和肾机能障碍在内的其它疾病相关的胰岛素浓度增加。
术语“前药”是指那些为药物前体的化合物，在将其给药后会在体内经某些化学或生理学过程而释放出药物(例如，前药经与生理学pH或酶作用接触而转化成所需的药物形式)。裂解后可释放出相应的游离酸以及所述可水解的成酯残基的式I化合物的举例性前药包括但不限于那些具有羧基的化合物，其中，游离氢被下述基团取代：(C1-C4)烷基、(C2-C7)链烷酰氧基甲基、具有4-9个碳原子的1-(链烷酰氧基)乙基、具有5-10个碳原子的1-甲基-1-(链烷酰氧基)-乙基、具有3-6个碳原子的烷氧基羰氧基甲基、具有4-7个碳原子的1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有5-8个碳原子的1-甲基-1-(烷氧基羰氧基)乙基、具有3-9个碳原子的N-(烷氧基羰基)氨基甲基、具有4-10个碳原子的1-(N-(烷氧基羰基)氨基)乙基、3-苯并呋喃酮基、4-巴豆酸内酯基、γ-丁内酯-4-基、二-N，N-(C1-C2)烷基氨基(C2-C3)烷基(如β-二甲基氨基乙基)、氨基甲酰基-(C1-C2)烷基、N，N-二(C1-C2)烷基氨基甲酰基-(C1-C2)烷基和哌啶-1-基-、吡咯-1-基-或吗啉-4-基(C2-C3)烷基。
以下段落描述了关于本文所包含的一般性环描述的示例性的环。
术语het是指包含1-3个选自氮、氧和硫的杂原子的，取代或未取代的5-、6-或7-元饱和、部分饱和或不饱和杂环；包括任一种双环，其中，上述杂环的任一个稠合至苯环或另一个杂环上；氮原子可处于氧化状态，得到N-氧化物形式；被0-3个独立的取代基取代。
任选地具有1或2个彼此独立地选自氧、氮和硫的杂原子的5-6元芳环的实例包括苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。
任选地具有1-4个独立地选自氧、硫和氮的杂原子的部分饱和、全饱和或完全不饱和5-8元环的实例包括环戊基、环己基、环庚基、环辛基和苯基。其它代表性的5元环包括2H-吡咯基、3H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二氧戊环基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、2H-咪唑基、2-咪唑啉基、咪唑烷基、吡唑基、2-吡唑啉基、吡唑烷基、异噁唑基、异噻唑基、1，2-二硫杂环戊基、1，3-二硫杂环戊基、3H-1，2-氧硫杂环戊基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，2，5-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3，4-噁三唑基、1，2，3，5-噁三唑基、3H-1，2，3-二噁唑基、1，2，4-二噁唑基、1，3，2-二噁唑基、1，3，4-二噁唑基、5H-1，2，5-噁噻唑基和1，3-氧硫杂环戊基。
6元环的其它实例包括2H-吡喃基、4H-吡喃基、吡啶基、哌啶基、1，2-二恶英基、1，3-二恶英基、1，4-二氧六环基、吗啉基、1，4-二噻烷基、硫代吗啉基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、哌嗪基、1，3，5-三嗪基、1，2，4-三嗪基、1，2，3-三嗪基、1，3，5-噻烷基、4H-1，2-噁嗪基、2H-1，3-噁嗪基、6H-1，3-噁嗪基、6H-1，2-噁嗪基、1，4-噁嗪基、2H-1，2-噁嗪基、4H-1，4-噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，4-噁嗪基、邻-异噁嗪基、对-异噁嗪基、1，2，5-噁噻嗪基、1，2，6-噁噻嗪基、1，4，2-噁二嗪基和1，3，5，2-噁二嗪基。
7元环的其它实例包括氮杂
Figure C20038010427500431
基、氧杂
Figure C20038010427500432
基和硫杂
Figure C20038010427500433
基。
8元环的其它实例包括环辛基、环辛烯基和环辛二烯基。
由两个稠合的彼此独立地为部分饱和、全饱和或完全不饱和5或6元环组成的、任选地具有1-4个独立地选自氮、硫和氧的杂原子的双环的实例包括吲嗪基、吲哚基、异吲哚基、3H-吲哚基、1H-异吲哚基、二氢吲哚基、环戊二烯并(b)吡啶基、吡喃并(3，4-b)吡咯基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并(b)噻吩基、苯并(c)噻吩基、1H-吲唑基、吲噁嗪基(indoxazinyl)、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、1，8-萘啶基、蝶啶基、7-二环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯基、茚基、异茚基、萘基、四氢萘基、十氢萘基、2H-1-苯并吡喃基、吡啶并(3，4-b)-吡啶基、吡啶并(3，2-b)-吡啶基、吡啶并(4，3-b)-吡啶基、2H-1，3-苯并噁嗪基、2H-1，4-苯并噁嗪基、1H-2，3-苯并噁嗪基、4H-3，1-苯并噁嗪基、2H-1，2-苯并噁嗪基和4H-1，4-苯并噁嗪基。
链烯基是指直链不饱和烃或支链不饱和烃基团。这种基团的实例(假设指示的长度包括具体的实例)为乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基和庚烯基，和其所有异构体形式和直链和支链形式。
卤素是指氟、氯、溴或碘。
烷基是指直链饱和烃或支链饱和烃基团。这种基团的实例(假设指示的长度包括具体的实例)为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、己基、异己基、庚基和辛基。该术语也包括从两个末端各除去一个氢原子的饱和烃(直链或支链的)。
烷氧基是指通过氧键合的直链饱和烷基或支链饱和烷基。这种烷氧基的实例(假设指示的长度包括具体的实例)为甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、叔戊氧基、己氧基、异己氧基、庚氧基和辛氧基。
各种含烃部分的碳原子数由指示该部分中最小和最大碳原子数的前辍表示，即，前辍Ci-Cj是指整数“i”至整数“j”个碳原子的部分。因此，例如，C1-C3烷基是指1-3个碳原子的烷基或者甲基、乙基、丙基和异丙基，及其所有异构体形式和直链或支链形式。
芳基是指取代或未取代的6元芳环，包括多芳环。芳基的实例包括苯基、萘基和联苯基。
用于本发明的术语单-N-或二-N，N-(C1-Cx)烷基...是指当其为二-N，N-(C1-Cx)烷基...(x为整数)时独立选取的(C1-Cx)烷基部分。
可以理解，如果碳环或杂环部分可通过不同的环原子键合或连接至指示的底物上，当不指定连接的具体位置时，则所有可能的点均是可以的，无论是通过碳原子还是例如三价的氮原子。例如，术语，术语“吡啶基”是指2-、3-或4-吡啶基，术语“噻吩基”是指2-或3-噻吩基等。
在下述术语“所述碳任选地独立地被卤素单、二或三取代，所述碳任选地被羟基单取代，所述碳任选地被氧代基团单取代”中的“所述碳”(如在权利要求1中的)是指包括连接碳在内的碳链中的每一个碳。
在本发明中采用的式中的一些变量可出现于其它变量之间，从而将一个变量与另一个变量连接，如变量“W”在式I中出现在变量“E”和“A”之间并连接它们。类似“W”的变量由某些部分定义，其在该部分的每一末端均具有单键。其意思是，这些部分可以从左至右读，也可以从右至左读，并在适宜的位置插入式中。因此，这些部分的两种取向均包括在本发明的范围内。
术语“可药用盐”是指包含如下阴离子的无毒阴离子盐，如(但并不限于)氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硫酸氢根、磷酸根、乙酸根、马来酸根、富马酸根、草酸根、乳酸根、酒石酸根、柠檬酸根、葡萄糖酸根、甲磺酸根和4-甲苯磺酰根。该术语也涉及无毒的阳离子盐如(但并不限于)钠、钾、钙、镁、铵或质子化苯乍生(N，N-二苄基乙二胺)、胆碱、乙醇胺、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)、苄乙胺(N-苄基苯乙胺)、哌嗪或氨丁三醇(2-氨基-2-羟基甲基-1，3-丙二醇)。
本文中所用的术语“反应惰性溶剂”和“惰性溶剂”是指不会与原料、试剂、中间体或产物以对所需产物的收率产生不利影响的方式相互作用的溶剂或其混合物。
普通化学家可以认识到，本发明的某些化合物将包含一个或多个原子，其可为特定的立体化学或几何构型，从而产生立体异构体和构型异构体。其所有的异构体和混合物均包括在本发明中。本发明化合物的水合物和溶剂化物也包括在本发明中。
本发明也包括同位素标记的化合物，其在结构上与本发明的化合物相同，但有一个或多个原子被具有与自然界中常见的原子量或质量数不同的原子量或质量数的原子代替。可引入本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、硫、氟和氯的同位素，分别例如2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、35S、18F和36Cl。本发明的范围包括那些包含了上述同位素和/或其它原子的同位素的本发明的化合物、其药，以及所述化合物和所述前药的可药用盐。本发明的某些同位素标记的化合物，如那些引入了放射性同位素如3H和14C的化合物可用于药物和/或底物组织分布实验。含氚即3H和碳-14即14C同位素是特别优选的，因其易于制备和检测。此外，用较重的同位素如氘即2H取代可得到某些治疗优点，因其具有更大的代谢稳定性，例如增加体内半衰期或减少剂量需要，从而在某些情况下是优选的。本发明同位素标记的化合物和其前药通常可通过公知的或引述的过程，通过用易于获得的同位素标记的试剂代替非同位素标记的试剂来制备。
所有本文中提及的专利和专利申请均引入本文作为参考。
DTT是指二硫苏糖醇。DMSO是指二甲亚砜。EDTA是指乙二胺四乙酸。
发明详述
通常，本发明的化合物可通过类似于化学领域中公知的方法，特别是按照本发明说明书中所述的方法制备。作为本发明进一步的特征，提供了用于生产本发明化合物的某些方法，这些方法通过以下的反应路线说明。在实验部分描述了其它方法。
首先应当注意，在制备式I化合物时，用于制备本文所述化合物的某些制备方法可能需要保护远端的官能团(如在式I前体中的伯胺、仲胺、羧基)。对这种保护的需要将取决于远端官能团的性质和制备方法的条件，并易于由本领域技术人员确定。
本领域技术人员熟知这种保护/脱保护方法的使用。对于保护基和其应用的一般描述，参见T.W.G reene，Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
例如，在以下的反应路线中，某些式I化合物包含伯胺或羧酸官能团，如果不进行保护的话，它们会干扰在其它分子位点处的反应。这种官能团可通过适宜的保护基进行保护，并可以在随后的步骤中除去。适用于胺和羧酸保护的保护基包括那些常规用于肽合成中的保护基(如用于保护胺的N-叔丁氧羰基、苄氧基羰基和9-芴基亚甲基氧基羰基，用于保护羧酸的低级烷基或苄基酯)，在所述的反应条件下其通常是化学上不活泼的，并通常可以在不会化学改变式I化合物中其它官能团的条件下除去。
反应路线I
Figure C20038010427500471
按照反应路线I，通过如下方式制备所需的式I化合物，其中，X为-B-C(R1R2)-Z，m＝n＝1，V为亚甲基，Y为亚甲基，F、G、R1、R2、A、W和E如上所述，B为O，Z为羧基且哌啶基环在3-位被苯环取代(如式II化合物所示)：用酰氯、磺酰氯、异氰酸酯或羧酸酰化相应的式III化合物；或者用醇和羰基二咪唑处理处理相应的式III化合物；或用烷基卤化物烷基化相应的式III化合物；再水解形成的式II化合物，其中，Z为CO2P2且P2为公知的羧基保护基(参见如前引用的Greene)，制得相应的羧酸。或者，当酯为羧酸适宜的前药时，可省略水解步骤。
通常，所需式III化合物采用适宜的酰氯或适宜的磺酰氯酰化，反应在反应惰性溶剂如二氯甲烷中在胺碱如三乙胺存在下进行，反应温度为约10℃至约50℃，通常为室温，反应进行约6至约18小时；采用适宜的异氰酸酯进行酰化，反应在反应惰性溶剂如甲苯中在叔胺碱如Hunig′s碱存在下进行，反应温度为约10℃至约150℃，通常为室温，反应进行约6至约18小时；或采用适宜的羧酸进行酰化，反应在反应惰性溶剂如二氯甲烷中在碳二亚胺(如1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐)存在下进行，反应温度为约10℃至约50℃，通常为室温，反应进行约6至约24小时。或者，所需式III化合物采用活化的配合物进行酰化，所述配合物得自适宜的醇与羰基二咪唑的反应(该反应在反应惰性溶剂如甲苯中进行，反应温度为约10℃至约130℃，通常为室温，反应进行约12至约24小时)，该反应在反应惰性溶剂如甲苯中在催化剂如4-二甲基氨基吡啶存在下进行，反应温度为约10℃至约130℃，通常为室温，反应进行约12至约24小时。所需式III化合物用适宜的烷基卤化物烷基化，该反应在极性溶剂如二甲基甲酰胺中在碱如二异丙基氨化锂存在下进行，反应温度为约-80℃至50℃，反应进行约6至约18小时。然后，酯部分可在含水醇溶剂如甲醇/水存在下用碱如碳酸钾水解，反应温度为约40℃至约80℃，优选回流温度，反应进行约2小时至约18小时，得到式II化合物。或者，在某些情形下，保护基P可通过氢化除去(或者转移氢化)，优选在大气压下在催化剂如10％钯/炭上，在极性溶剂如甲醇中在室温下进行1小时至24小时。
所需式III化合物，其中，F、G、R1和R2如上所述且P2为公知的羧基保护基，通过烷基化相应的式IV化合物制备，随后，在必要时，将形成的羧基进行保护，然后除去胺保护基P1。通常，使式IV化合物与适宜的烷基卤代烷基羧酸酯在碱如碳酸铯存在下在极性溶剂如二甲基甲酰胺中混合，反应温度为约10℃至约100℃，通常为室温，反应进行约2至约18小时。或者，式IV化合物可与适宜的三氯烷基甲醇(如氯丁醇)在相应的酮溶剂(如，丙酮)中在强碱如氢氧化钠存在下混合，反应温度为约-20℃至约60℃，通常为室温，反应进行约6至约24小时。将形成的具有羧基的化合物进行保护(例如，用P2保护基)，即与适宜的烷基卤化物在碱如碳酸钾存在下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中混合，反应温度为约15℃至约100℃，反应进行约1小时至约24小时，或者与作为溶剂的适宜的醇在催化量的酸如浓硫酸存在下混合，反应温度为约20℃至约120℃，优选回流温度，反应进行约1小时至约24小时。然后，通过用酸如三氟乙酸处理而除去胺保护基(P1)，反应在反应惰性溶剂如二氯甲烷中进行，反应温度为约0℃至约50℃，优选室温，反应进行少于1小时，例如当保护基P1为碳酸叔丁酯时，优选进行30分钟。
所需式IV化合物，其中，F和G如上所述且P1为公知的胺保护基，通过脱甲基化相应的式V化合物，必要时再保护形成的胺来制备。通常，将式V化合物与强质子酸如48％氢溴酸混合，反应温度为约20℃至约150℃，优选为回流温度，反应进行约1小时至约6小时，优选3小时。通过与碳酸二叔丁酯混合而保护形成的具有胺基团的化合物，反应在碱如碳酸氢钠存在下在极性溶剂如四氢呋喃/水中进行，反应温度为约15℃至约100℃，优选回流温度，反应时间约30分钟至约6小时。
所需式V化合物，其中，F和G如上所述，通过对相应的式VI化合物进行Suzuki偶联反应，再经还原而制得。通常，将式VI化合物与适宜的二乙基吡啶基硼烷混合，反应在反应惰性溶剂如甲苯中在碱如碳酸钠的水溶液和催化剂如乙醇中的四(三苯膦)钯(0)存在下进行，反应温度为约10℃至约120℃，通常为回流温度，反应进行约3至约18小时。然后，将形成的甲氧基-取代的-3-苯基-吡啶通过氢化还原，优选在55psi压力下进行，反应采用催化剂如氧化铂(IV)，反应在极性质子溶剂如乙酸中在室温下进行1小时至18小时，优选6小时。式VI化合物可商购和/或可通过常规方法制备，这是有机合成领域的技术人员公知的。
反应路线II
按照反应路线II，通过如下方式制备所需式I化合物，其中，X为-B-C(R1R2)-Z，m＝n＝1，V和Y之一为亚甲基且另一个为羰基，F、G、R1、R2、A、W和E如上所述，B为O，Z为羧基且哌啶基环在3-位被苯环取代(如式VII化合物所示)，用酰氯、磺酰氯或异氰酸酯酰化相应的式VIII化合物；或者用醇和羰基二咪唑处理处理相应的式VIII化合物；或用烷基卤化物烷基化相应的式VIII化合物；再任选地水解形成的化合物以除去羧基保护基P2(参见如前引用的Greene)，制得相应的羧酸。或者，当酯为羧酸适宜的前药时，可省略水解步骤。通常，该反应如以上反应路线I中对制备式II化合物的描述进行，虽然在酰化反应时可能需要更强的碱(例如二异丙基氨化锂)。
所需式VIII化合物，其中，F、G、R1和R2如上所述且P2为公知的羧基保护基，可通过对相应的式IX化合物进行脱甲基反应和随后对形成的苯酚进行烷基化来制备，必要时，对羧基进行保护。通常，该反应如以上反应路线I中对制备式IV化合物和式III化合物的描述进行，虽然对酰胺官能团的保护并非必要的。
具有5-苯基-2-哌啶酮核心的所需式IX化合物，其中，F和G如上所述，可通过还原相应的式X化合物制备，同时伴随着形成的氨基羧酸部分的分子内环化。通常，将式X化合物与还原剂如氢以及催化剂如阮内镍混合，反应优选在55psi压力下在极性溶剂如甲醇/氨中进行，反应温度为约10℃至约150℃，通常为室温，反应进行约6小时至约18小时。与式化合物IX类似但具有3-苯基-2-哌啶酮核心的化合物可如上所述制备，只是在式X化合物中的腈和酯部分可通过有机合成领域技术人员公知的方法调换。
所需式X化合物，其中，F和G如上所述，可通过对相应的甲氧基苄基腈(如式XI化合物所示，其中F和G如上所述)与丙烯酸酯衍生物进行Michael反应制备。通常，将式XI化合物与丙烯酸甲酯混合并用碱性催化溶液如甲醇钠处理，反应温度为约-10℃至约50℃，通过外部冷却保持反应温度。式VI化合物可商购和/或可通过常规方法制备，这是有机合成领域的技术人员公知的。
反应路线III
所需式I化合物，其中，X为-B-C(R1R2)-Z，m＝n＝1，V为亚甲基，Y为亚甲基，F、G、R1、R2、A、W和E如上所述，B为O，Z为羧基且哌啶基环在3-位被苯环取代(如反应路线I中的式II化合物所示)，可通过比反应路线I所述更短的路线以旋光纯形式制备，如反应路线III所示。
如果需要，在反应路线III中，式III化合物，其中，F、G、R1和R2如上所述且P2为公知的羧基保护基，可通过用旋光纯的酸经成盐反应通过结晶以旋光纯形式制得。
通常，使式III化合物与L-酒石酸在溶剂，如乙醇或四氢呋喃/水的存在下混合，通过分级结晶分离出非对映异构体，随后进行中和使盐分解，得到反应路线III中式III化合物的相应纯对映异构体之一。或者，可以使用D-酒石酸异构体，得到反应路线III中式III化合物的另一种对映异构体。优选的P2基团为甲基。或者，式III(S)和III(R)的化合物可通过用现有技术中公知的手性色谱法分离式III化合物来制备。例如，式III(S)和III(R)的化合物可采用模拟运动床色谱法分离式III化合物制得。
所需式III化合物，其中，F、G、R1和R2如上所述且P2为公知的羧基保护基，可通过还原相应的式XIX化合物制得。通常，将式XIX化合物通过氢化还原，反应优选在55psi压力下通过催化剂如氧化铂(IV)或Pt/C在酸性介质如乙酸或酸(如盐酸或硫酸)的醇溶液中进行，反应温度为约20℃至约60℃，反应进行约1小时至约18小时；优选地，该还原反应采用Pt/C在氯化氢的甲醇溶液中在50℃下进行2小时。
所需式XIX化合物，其中，F、G、R1和R2如上所述且P2为公知的羧基保护基，可通过对相应的式XX化合物烷基化，必要时对形成的羧基基团进行保护制得。通常，使式XX化合物与适宜的烷基卤代烷基羧酸酯在碱如碳酸钾的存在下在极性溶剂如二甲基甲酰胺中反应，反应温度为约10℃至约120℃，通常95℃，反应进行约2至约18小时。优选的P2保护基为甲基。或者，式XX化合物可与适宜的三氯烷基甲醇(如氯丁醇)在相应的酮溶剂(如，丙酮)中在强碱如氢氧化钠存在下混合，反应温度为约-20℃至约60℃，通常为室温，反应进行约6至约24小时。将形成的具有羧基的化合物与适宜的烷基卤化物在碱如碳酸钾存在下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中混合，反应温度为约15℃至约100℃，反应进行约1小时至约24小时，或者与作为溶剂的适宜的醇在催化量的酸如浓硫酸存在下混合，反应温度为约20℃至约120℃，优选在回流下进行约1小时至约24小时。
所需的式XX化合物，其中，F和G如上所述，通过使相应的式XXI化合物和式XXII化合物进行Suzuki偶联反应来制备，式XXI化合物和式XXII化合物可商购或者可通过文献中描述的方法制备。通常，将式XXI化合物与适宜的二乙基吡啶基硼烷(如式XXII所示)混合，反应在反应惰性溶剂如甲苯中在碱如碳酸钠的水溶液和催化剂如乙醇中的四(三苯膦)钯(0)存在下进行，反应温度为约10℃至约120℃，通常为回流温度，反应进行约3至约18小时。
应当理解，旋光纯的式I化合物可通过上述方法之外的其它方法制备，并且是本领域技术人员公知的。在其合成过程中，本发明的某些式I化合物或中间体具有不对称碳原子，因此是对映异构体或非对映异构体。根据其物理化学的差异，可将非对映异构体混合物通过现有技术中公知的方法分离成单个的非对映异构体，例如，通过色谱法和/或分级结晶。例如可通过手性HPLC法分离对映异构体，或者通过与适宜的旋光化合物(如醇)反应将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并转化(水解)单个的非对映异构体成相应的纯对映异构体，而分离对映异构体。同样，包含酸或碱部分的式I化合物或其合成中的中间体的对映异构体混合物可通过如下方式分离成相应的纯对映异构体，即通过与旋光纯手性碱或酸(如1-苯基-乙基胺或酒石酸)形成非对映异构体盐，通过分级结晶将非对映异构体分离，随后通过中并将盐分解，从而得到相应的纯对映异构体。包括非对映异构体、对映异构体和其混合物的所有异构体均构成本发明的一部分。此外，本发明的某些化合物为阻转异构体(如取代的联芳基化合物)，其也被认为是本发明的一部分。
式I化合物，其中，X为-B-C(R1R2)-Z，F、G、R1、R2、A、W和E如上所述，B为O且Z为羧基，m、n、V和Y进行改变，可采用与如上所述的反应路线类似的方法制备。
反应路线IV
Figure C20038010427500551
根据反应路线IV，按照如下方式制备所需式I化合物，其中，X为-B-C(R1R2)-Z，m、n、V、Y、F、G、R1、R2、A、W和E如上所述，B为S，Z为羧基(如式XXIII化合物所示)：从相应的式XXIV化合物除去胺保护基P1，再用酰氯、磺酰氯或异氰酸酯酰化；或用醇和羰基二咪唑处理；或用烷基卤化物进行烷基化；再任选地将形成的化合物水解，除去羧基保护基P2(参见如前引用的Greene)，制得相应的羧酸。或者，当酯为羧酸适宜的前药时，可省略水解步骤。通常，该反应如以上反应路线I中对制备式II化合物的描述进行。
所需式XXIV化合物，其中，m、n、Y、V、F、G、R1和R2如上所述且P1和P2为公知的保护基，可由相应的式XXV化合物经对苯硫酚进行脱保护，再经烷基化反应制得。通常，使式XXV化合物与碱如氢氧化钠在极性质子溶剂如甲醇中混合，反应温度为约20℃至约150℃，优选回流温度，通常反应进行约12小时至约24小时。然后如反应路线I中对制备式III化合物的描述，将形成的苯硫酚烷基化。
所需式XXV化合物，其中，m、n、Y、V、F和G如上所述，P1为公知的胺保护基且Ac为乙酰基，可由相应的式XXVI化合物经相转移催化的芳族亲核取代制备。通常，将式XXVI化合物与相转移催化剂如三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺(TDA-1)和亲核试剂如硫代乙酸钾在非极性溶剂如甲苯中混合，反应温度为约20℃至约150℃，优选回流温度，通常反应进行约12小时至约24小时。
所需式XXVI化合物，其中，m、n、Y、V、F和G如上所述，P1为公知的胺保护基且TfO为三氟甲磺酸，可由相应的式XXVII化合物经三氟甲磺酸化制备。通常，将式XXVII化合物(其例如按照反应路线I关于式IV化合物的描述制备)与三氟甲磺酸酐和碱如吡啶在非极性溶剂如二氯甲烷中混合，反应温度为约-80℃至约室温，优选0℃，通常反应进行约1小时至约5小时。
如果需要，可将式XXIII的苯硫基化合物氧化成相应的苯基亚磺酰基或苯基磺酰基化合物，即，用氧化剂如间氯过氧苯甲酸在反应惰性溶剂如二氯甲烷中处理，对于制备亚砜来说，反应温度为约-78℃，而对于制备砜来说，反应温度为约0℃和约25℃，反应进行约1至约6小时。
反应路线V
Figure C20038010427500571
根据反应路线V，按照如下方式制备所需式I化合物，其中，X为Z，m＝n＝1，V为亚甲基，Y为亚甲基，F、G、A、W和E如上所述，Z为羧基且哌啶基环在3-位被苯环取代(如式XXVIII化合物所示)，可通过将相应的式XXIX化合物用酰氯、磺酰氯、异氰酸酯或羧酸酰化；或用醇和羰基二咪唑处理相应的式XXIX化合物；或用烷基卤化物烷基化相应的式XXIX化合物；再将形成的式XXVIII化合物水解，其中，羧基基团用公知的羧基保护基保护(参见如前引用的Greene)，制得相应的羧酸。或者，当酯为羧酸适宜的前药时，可省略水解步骤。通常，该反应如以上反应路线I中对制备式II化合物的描述进行。
所需式XXIX化合物，其中，F和G如上所述且P2为公知的羧基保护基，可通过还原相应的式XXX化合物，再进行拆分而获得旋光纯物质制得。通常，如反应路线III中制备式III化合物所述的方法进行还原和拆分。
所需式XXX化合物，其中，F和G如上所述且P2为公知的羧基保护基，可通过Suzuki偶联相应的式XXXI化合物(其中，F和G如上所述且P2为公知的羧基保护基)和式XXXII化合物制备，所述式XXXII化合物可商购或按照常规方法制备。通常，该反应如以上反应路线III中对制备式XX化合物所述的方法制备。
反应路线VI
Figure C20038010427500581
根据反应路线VI，按照如下方式制备所需式I化合物，其中，X为-B-C(R1R2)-Z，m、n、V、Y、F、G、R1、R2、A、W和E如上所述，B为亚甲基，Z为羧基(如式XXXIII化合物所示)，由相应的式XXXIV化合物除去胺保护基P1，再用酰氯、磺酰氯或异氰酸酯酰化；或用醇和羰基二咪唑处理；或用烷基卤化物烷基化；再任选地将形成的化合物水解，以除去羧基保护基P2(参见如前引用的Greene)，制得相应的羧酸。或者，当酯为羧酸适宜的前药时，可省略水解步骤。通常，该反应如以上反应路线I中对制备式II化合物的描述进行。
所需式XXXIV化合物，其中，m、n、Y、V、F、G和R2如上所述，R1为-(C1-C4)烷基或(C3-C6)环烷基，P1和P2为公知的保护基，可通过烷基化相应的式XXXV化合物制备。通常，将式XXXV化合物用强碱如六甲基二硅氮烷基锂在惰性溶剂如四氢呋喃中处理，反应优选在约-78℃下进行，进行约30分钟至约3小时。然后加入适宜的烷基化试剂如烷基或环烷基溴化物或碘化物，反应约1至24小时，反应温度为约-78℃至约25℃。
或者，所需式I化合物，其中，X为-B-C(R1R2)Z、m、n、V、Y、F、G、R2、A、W和E如上所述，R1为氢，B为亚甲基，Z为羧基(如式XXXIII化合物所示)，可由相应的式XXXV化合物经除去胺保护基P1，再用酰氯、磺酰氯或异氰酸酯酰化制备；或用醇和羰基二咪唑处理；或用烷基卤化物烷基化；再任选地将形成的化合物水解，以除去羧基保护基P2(参见如前引用的Greene)，制得相应的羧酸。或者，当酯为羧酸适宜的前药时，可省略水解步骤。通常，该反应如以上反应路线I中对制备式H化合物的描述进行。
所需式XXXV化合物，其中，m、n、Y、V、F、G和R2如上所述，P1为公知的胺保护基且P2为公知的羧基保护基，可通过还原相应的式XXXVI化合物制备。通常，将式XXXVI化合物在适宜的催化剂如钯/炭5-10％w/w在氢压15-55p.s.i.，优选55下氢化，反应进行约2至约24小时。或者，还原反应可在在适宜的醇溶剂，优选甲醇中在金属镁存在下进行，所述金属镁在反应过程中溶解。在这些条件下，还原反应可能伴随着与醇溶剂的酯交换反应。该变化通常不会影响到后面反应的结果。
所需式XXXVI化合物，其中，m、n、Y、V、F、G和R2如前所述，P1为公知的胺保护基且P2为公知的羧基保护基，可通过Wittig-Horner反应由相应的式XXXVII化合物制备。通常，在反应惰性溶剂如四氢呋喃中在碱如氢化钠的存在下，将式XXXVII化合物加至通过加热2-二苯基氧膦基-2-烷氧基乙酸酯和氯代二苯基膦生成的Wittig-Horner试剂中，该反应在约-78℃至室温下进行，必要时将形成的混合物回流，反应进行约10-60分钟。
所需式XXXVII化合物，其中，m、n、Y、V、F和G如前所述且P1为公知的胺保护基，可通过还原相应的式XXXVIII化合物(其制备过程如前述反应路线所述，参见例如，反应路线V，其中，制备了式XXIX化合物，其可通过本发明所述的方法进行保护)来制备。通常，使式XXXVIII化合物与还原剂如二异丁基氢化铝在非质子溶剂如甲苯中反应，反应在-78℃至室温下进行，优选-78℃。在一些情形下，式XXXVIII化合物可能会过度还原成相应的醇，可将其用适宜的氧化剂如二氧化锰在适宜的惰性溶剂如乙醚中在室温下处理约1至约12小时或用草酰氯和二甲亚砜的组合在典型的Swern氧化条件下处理而氧化成相应的式XXXVII的化合物。
反应路线VII
Figure C20038010427500611
反应路线VII提供了另一种制备所需式I化合物的方法，其中，X为-B-C(R1R2)-Z，m、n、V、Y、F、G、A、W和E如上所述，R1为H，R2如前所述，其中，链的第一个碳原子被氧原子代替，B为亚甲基，Z为羧基(如式XXXIX化合物所示)，该方法是通过水解酰胺从相应的式XXXX化合物制得相应的羧酸。任选地，当酰胺为羧酸的适宜前药时，可省略水解步骤。
所需式XXXX化合物，其中，m、n、V、Y、F、G、A、W和E如上所述，R1为H，R2如前所述，其中，链的第一个碳原子被氧原子代替，Ph为苯基，可由相应的式XXXXI化合物经除去胺保护基P1，再用酰氯、磺酰氯或异氰酸酯酰化制得；或者用醇和羰基二咪唑处理；或者用烷基卤化物处理。通常，该反应如以上反应路线I中对制备式II化合物的描述进行。
所需式XXXXI化合物，其中，m、n、V、Y、F和G如上所述，R1为H，R2如前所述，其中，链的第一个碳原子被氧原子代替，P1为胺保护基，Ph为苯基，可通过还原相应的式XXXXII化合物制备。通常，将式XXXXII化合物酰化，例如采用乙酸酐，在碱如吡啶存在下酰化，再在反应惰性溶剂中用催化剂如钯/炭氢化，或者在回流的甲醇中在催化剂如钯/炭存在下在反应惰性溶剂如甲醇或乙醇中用甲酸铵进行转移氢化，反应温度为约0℃至约80℃，通常约25℃至约50℃。
或者，相应的硫代碳酸酯可采用氯代硫代甲酸芳酯在碱如吡啶存在下处理，再用三正丁基氢化锡还原，反应在反应惰性溶剂如甲苯中，在自由基引发剂如偶氮二异丁腈存在下，在升高的温度，通常约80℃至约110℃下进行。
所需式XXXXII化合物，其中，m、n、V、Y、F和G如上所述，R1为H，R2如前所述，其中，链的第一个碳原子用氧原子替换，P1为胺保护基且Ph为苯基，可由相应的式XXXVII化合物(按照反应路线VI所述制备)经醇醛缩合制备。通常，将式XXXVII化合物用所需4-苄基-3-烷氧基乙酰基-噁唑烷-2-酮在二正丁基硼三氟甲磺酸酯的存在下在下述文献所述的条件下进行处理：Hulin等(J.Med.Chem.，1996，39，3897)。通过适当地选择对映体纯手性助剂，可控制两个新手性中心的绝对构型。
根据反应路线VII的另一个方面，可按照如下描述制备所需的式I化合物，其中，X为-B-C(R1R2)-Z，m、n、V、Y、F、G、A、W和E如上所述，R1为H，R2如前所述，其中，链的第一个碳原子用硫原子替换，B为亚甲基且Z为羧基(由式XXXIX化合物表示)：通过除去胺保护基P1使式XXXXIII化合物脱保护；再用酰氯、磺酰氯或异氰酸酯酰化；或用醇和羰基二咪唑处理；或用烷基卤化物烷基化；再任选地水解形成的化合物以除去羧基保护基P2(参见如前引用的Greene)，制得相应的羧酸。或者，当酰胺为羧酸的适宜的前药时，可省略水解步骤。通常，该反应如以上反应路线I中对制备式II化合物的描述进行。
所需式XXXXIII化合物，其中，m、n、V、Y、F和G如上所述，R1为H，R2如前所述，其中，链的第一个碳原子用硫原子替换，P1为公知的胺保护基且P2为公知的羧基保护基，可由相应的式XXXXIV化合物通过用硫羟酸根阴离子对甲磺酰氧基进行SN2取代来制备。通常，将式XXXXIV化合物用烷基或芳基硫醇在适宜的碱如氢氧化钾或叔丁醇钾存在下，在反应惰性溶剂如四氢呋喃或二甲基甲酰胺中处理，反应温度为约0℃至约50℃，通常约25℃。
所需式XXXXIV化合物，其中，m、n、V、Y、F和G如上所述，P1为公知的胺保护基且P2为公知的羧基保护基，可由相应的式XXXXV化合物经甲磺酰化制得。通常，将式XXXXV化合物用适宜的甲磺酰化试剂如甲磺酸酐或甲磺酰氯在适宜的碱如吡啶存在下在反应惰性溶剂如吡啶、四氢呋喃或二甲基甲酰胺中处理，反应温度为约0℃至约50℃，通常约25℃。
所需式XXXXV化合物，其中，m、n、V、Y、F和G如上所述，P1为公知的胺保护基且P2为公知的羧基保护基，可通过还原相应的式XXXXVI化合物制备。通常，将式XXXXVI化合物在反应惰性溶剂中用催化剂如钯/炭还原，或者采用甲酸铵在回流的甲醇中，在催化剂如钯/炭存在下，在反应惰性溶剂如甲醇或乙醇中进行转移氢化，反应温度为约0℃至约80℃，通常约25℃至约50℃。
所需式XXXXVI化合物，其中，m、n、V、Y、F和G如上所述，P1为公知的胺保护基且P2为公知的羧基保护基，可由相应的式XXXVII化合物(如反应路线VI所述进行制备)经Darzens缩合制备。通常，将式XXXVII化合物与适宜的α-卤代酯如2-氯乙酸乙酯在适宜的碱如氢化钠存在下，在反应惰性溶剂如四氢呋喃中进行反应，反应温度为约25℃至约80℃，通常为回流温度。
按照反应路线VII的另一个方面，可通过如下方式制备所需式I化合物，其中，X为-B-C(R1R2)-Z，m、n、V、Y、F、G、A、W和E如上所述，R1为H，R2如前所述，其中，链的第一个碳原子用氧原子代替，B为亚甲基且Z为羧基(如式XXXIX化合物所示)，可由相应的式XXXXV化合物经烷基化制备。通常，将式XXXXV化合物用烷基、环烷基或苄基溴或碘在氢氧化铯或碳酸铯、四丁基碘化铵和分子筛存在下处理，如下述文献所述：Dueno等，Tetrahedron Letters 1999，40，1843。
反应路线VIII
Figure C20038010427500651
按照反应路线VIII，可通过如下描述制备所需的式I化合物，其中，X为-B-C(R1R2)-Z，m＝n＝1，V为亚甲基，Y为亚甲基，F、G、R1、R2、A、W和E如上所述，B为NH，Z为羧基且哌啶基环在3-位上被苯环取代(如式XXXXVII化合物所示)，可由相应的式XXXXVIII化合物通过除去胺保护基P1制备；再用酰氯、磺酰氯或异氰酸酯酰化；或用醇和羰基二咪唑处理；或用烷基卤化物烷基化；再任选地水解形成的化合物以除去羧基保护基P2(参见如前引用的Greene)，制得相应的羧酸。或者，当酯为羧酸适宜的前药时，可省略水解步骤。通常，该反应如以上反应路线I中对制备式II化合物的描述进行。
所需式XXXXVIII化合物，其中，F、G、R1和R2如上所述，P1为胺保护基且P2为公知的羧基保护基，可由相应的式XXXXIX化合物经选择性保护哌啶氮(P1)，再进行烷基化和如果需要时将形成的羧基进行保护(P2)。通常，将式XXXXIX化合物与适宜的保护基酸酐在含水碱如氢氧化钠水溶液和极性溶剂如四氢呋喃的两相混合物中混合，反应温度为约0℃至约50℃，优选室温，反应进行1至6小时，优选2小时。然后，将形成的苯胺烷基化，再任选地如反应路线I中对式III化合物的描述进行保护。
所需式XXXXIX化合物，其中，F和G如上所述，可由相应的式L化合物经同时还原硝基官能团和吡啶环制备。通常，该还原反应可如反应路线I中制备式V化合物所述的方法进行。
所需式L化合物，其中，F和G如上所述，可由相应的式LI化合物经Suzuki偶联反应制备，如反应路线I中制备式V化合物所述。
按照反应路线VIII的另一个方面，所需式I化合物，其中，X＝Z＝-NHSO2R4，m＝n＝1，V为亚甲基，Y为亚甲基，F、G、A、W和E如上所述，且哌啶基环在3-位被苯环取代(如式LII化合物所示)可由相应的式LIII化合物通过除去胺保护基P1制备；再用酰氯、磺酰氯或异氰酸酯酰化；或用醇和羰基二咪唑处理；或用烷基卤化物烷基化。通常，这些反应可如用于制备式XXXXVII化合物所述的方法进行。
所需式LIII化合物，其中，P1为胺保护基，F和G如上所述，可由相应的式XXXXIX化合物经选择性保护哌啶氮(P1)，再酰化形成的苯胺基团制备。式XXXXIX化合物的选择性保护如用于制备式XXXXVIII化合物所述的方法进行。然后，将形成的苯胺用三氟甲磺酸酐在反应惰性溶剂如二氯甲烷中在胺碱如三乙胺存在下进行酰化，反应温度为约-20℃至约50℃，通常为0℃，反应进行约0.5至约2小时。
式I化合物，其中，X为-B-C(R1R2)-Z，F、G、R1、R2、A、W和E如上所述，B为NH且Z为羧基，m、n、V和Y具有其它改变，可采用在上述反应路线中所述类似的方法制备。式I化合物，其中，X＝Z＝-NHSO2R4，F、G、A、W和E如上所述，m、n、V和Y具有其它改变，可采用在上述反应路线中所述类似的方法制备。
用于上述反应路线中的原料和试剂(如，3-溴苯甲醚、二乙基-(3-吡啶基)硼烷、3-溴吡啶、3-甲氧基苯硼酸、3-溴苯酚、5-氯-2-甲基苯甲酸、2-硝基-4-溴甲苯、前药残基、保护形式和其它物质)是易于获得的，或者易于由本领域技术人员采用有机合成的常规方法合成。在本发明中所述的一些制备方法将需要保护远端的官能团(如羧基)。对这些保护基的需求取决于远端官能团的性质和制备方法的条件，这是本领域技术人员易于确定的。对于保护基的一般性描述(如卤代(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基甲基、芳基甲基和三(C1-C4)烷基甲硅烷基)和其应用，可参见T.W.Greene，ProtectiveGroups in Organic Synthesis，John Wiley & Sons，New York，1991。
式I化合物的其它制备方法是有机化学领域的技术人员容易了解的，在文献中和以下的制备例和实施例中均举例进行了说明。
Z为四唑-5-基的式I化合物可由Z为羧基的相应的式I化合物制备，其中，将羧基转化成甲酰胺基(Z＝CONH2)，使甲酰胺脱水成腈(Z＝CN)并使腈与适宜的叠氮化物反应，以形成四唑基团。通常，将酸与羰基二咪唑在非质子溶剂如二氯甲烷中反应而转化成酰基咪唑，反应温度为约15℃至约40℃，反应进行约30分钟至约4小时，便利地在室温下反应1小时。再通过向反应混合物中鼓泡通入氨气，而将形成的酰基咪唑再转化成相应的酰胺，反应温度为约10℃至约40℃，反应进行约3分钟至约30分钟，优选在室温下进行约5分钟或直至通过TLC分析确定反应完成。再在惰性溶剂如二氯甲烷中，在约0℃下用三氟乙酸酐和三乙胺处理，将酰胺转化成腈，反应进行约25分钟至约2小时，优选30分钟。用叠氮化钠和氯化铵于二甲基甲酰胺中处理腈获得所需的的四唑基团，反应温度为约90℃至约130℃，反应进行约7小时至约60小时，优选，在120℃下反应24小时。
其中Z为4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑-3-基的所需式I化合物可由其中Z为CN的相应的式I化合物，通过将腈转化成酰胺肟并使酰胺肟与羰基化试剂反应形成相应的4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑衍生物来制备。通常，腈转化成酰胺肟的反应采用羟基胺盐酸盐，反应在碱如碳酸钾存在下在醇溶剂中进行，反应温度为约60℃至约110℃，反应进行约5小时至约24小时，优选在回流的乙醇中进行约18小时。酰胺肟转化成相应的4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-噁二唑衍生物的反应采用羰基二咪唑和三乙胺，反应在回流的乙酸乙酯中进行约24小时。
式I化合物的前药可按照本领域技术人员公知类似的方法制备。以下描述举例性的方法。
式I中的羧酸的羧基被酯替换的本发明的前药是通过使羧酸与适宜的烷基卤化物混合而制备的，反应在碱如碳酸钾存在下在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中进行，反应温度为约0℃至约100℃，反应进行约1至约24小时。或者，将酸与适宜的作为溶剂的醇在催化量的酸如浓硫酸中混合，反应温度为约20℃至约100℃，优选回流温度，反应时间为约1小时至约24小时。另一种方法是使酸与化学计算量的醇在催化量的酸存在下在惰性溶剂如甲苯或四氢呋喃中反应，反应过程中同时除去产生的水，可以采用物理手段(如，Dean-Stark分水器)或者化学手段(如分子筛)。
醇官能团衍生为醚的本发明的前药可通过使醇与适宜的烷基溴或碘反应制备，反应在碱如碳酸钾存在下，在惰性溶剂如二甲基甲酰胺中进行，反应温度为约0℃至约100℃，反应进行约1至约24小时。链烷酰基氨基甲基醚可按照US 4,997,984所述的方法，通过使醇与双-(链烷酰基氨基)甲烷在催化量的酸存在下在惰性溶剂如四氢呋喃中反应获得。或者，这些化合物可按照下述文献所述方法制备：Hoffman等，J.Org.Chem.1994，59，3530。
葡糖苷通过使醇与糖反应制备，反应在在惰性溶剂如甲苯中在酸存在下进行。通常，反应中形成的水如上所述随着其形成就除去。另一种方法是使醇与适宜的保护的葡糖基卤化物在碱存在下反应，然后再脱保护。
N-(1-羟基烷基)酰胺和N-(1-羟基-1-(烷氧基羰基)甲基)酰胺可通过在中性或碱性条件下(如，乙醇钠的乙醇溶液)，在25℃至70℃下，用适宜的醛与母体酰胺反应来制备。N-烷氧基甲基或N-1-(烷氧基)烷基衍生物可通过使N-未取代的化合物与必要的烷基卤化物在碱存在下在惰性溶剂中反应获得。
本发明的化合物也可与其它用于治疗本文所述疾病/病症的药物联合使用。
在联合治疗时，本发明的化合物与其它药物可通过常规方法给药于哺乳动物(如，人类，男性或女性)。本发明的化合物可与能够起到降低血浆胆固醇水平的天然化合物一起联合给药。这些天然化合物通常称之为营养药，例如包括大蒜提取物和烟酸。缓释形式的烟酸是可获得的，其名称为Niaspan。烟酸也可与其它治疗剂如如下进一步描述的作为HMG-CoA还原酶抑制剂的洛伐他汀联用。这种联合治疗称为ADVICORTM(KosPharmaceuticals Inc.)。
任一种胆固醇吸收抑制剂均可用作本发明联合治疗方面的第二种化合物。术语胆固醇吸收抑制是指化合物防止包含于肠腔内的胆固醇进入肠细胞和/或从肠细胞内部进入血流中的能力。这种胆固醇吸收抑制活性易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如，J.Lipid Res.(1993)34：377-395)。胆固醇吸收抑制剂是本领域技术人员公知的并描述在例如下述文献中：PCT WO94/00480。最近批准的胆固醇吸收抑制剂的实例为ZETIATM(依替米贝)(Merck/Schering-Plough)。
任一种HMG-CoA还原酶抑制剂均可用作本发明联合治疗方面的第二种化合物。术语HMG-CoA还原酶抑制剂是指能够抑制羟甲基戊二酰辅酶A在HMG-CoA还原酶催化下生物转化成甲羟戊酸的化合物。这种抑制作用易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如，Meth.Enzymol.1981；71：455-509，其内容引入本文作为参考)。下文中描述并提到了许多这样的化合物；但是，其它HMG-CoA还原酶抑制剂是本领域技术人员公知的。美国专利4,231,938描述了某些由曲霉属的微生物培养后分离得到的化合物，如洛伐他汀。此外，美国专利4,444,784描述了上述化合物的合成衍生物，如辛伐他汀。另外，美国专利4,739,073描述了某些取代的吲哚，如氟伐他汀。另外，美国专利4,346,227描述了ML-236B衍生物，如帕伐他汀。另外，EP-491226A描述了某些吡啶基二羟基庚烯酸化合物，如西利伐他汀。此外，美国专利5,273,995描述了某些6-[2-(取代的-吡咯-1-基)烷基]吡喃-2-酮如阿伐他汀和其半钙盐
Figure C20038010427500701
其它HMG-CoA还原酶抑制剂包括罗苏伐他汀和pitavostatin。
任一种MTP/Apo B分泌(微粒体甘油三酯转移蛋白和/或载脂蛋白B分泌)抑制剂均可用作本发明联合治疗方面的第二种化合物。术语MTP/ApoB分泌抑制剂是指抑制甘油三酯、胆固醇酯和磷脂分泌的化合物。这种抑制作用易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如，Wetterau，J.R.1992；Science 258：999)。各种此类化合物是本领域技术人员公知的，包括imputapride(Bayer)和其它化合物如公开于下述文献中的那些：WO96/40640和WO98/23593。
任一种HMG-CoA合酶抑制剂均可用作本发明联合治疗方面的第二种化合物。术语HMG-CoA合酶抑制剂是指能够抑制由乙酰基-辅酶A和乙酰乙酰基-辅酶A在酶HMG-CoA合酶的催化下生物合成羟甲基戊二酰-辅酶A的化合物。这种抑制作用易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如，Meth Enylmol.1975；35：155-160：Meth Enzymol.1985；110：19-26，其内容引入本文作为参考)。下文中描述并提到了许多这样的化合物，但是其它HMG-CoA合酶抑制剂是本领域技术人员公知的。美国专利5,120,729描述了某些β-内酰胺衍生物。美国专利5,064,856描述了某些通过培养微生物MF5253制得的螺-内酯衍生物。美国专利4,847,271描述了某些氧杂环丁烷化合物如11-(3-羟基甲基-4-氧代-2-氧杂环丁基)-3，5，7-三甲基-2，4-十一碳-二烯酸衍生物。
任何能够降低HMG-CoA还原酶基因表达的化合物均可用作本发明联合治疗方面的第二种化合物。这些试剂可以是能够阻止或降低DNA转录的HMG-CoA还原酶转录抑制剂或能够防止或降低编码HMG-CoA还原酶的mRNA转录成蛋白的转译抑制剂。这样的化合物既可以直接影响转录或转译，也可以被胆固醇生物合成级联中的一种或多种酶生物转化成具有上述功能的化合物，或者可以导致具有上述活性的异戊二烯代谢物的聚集。这种调节易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如，Meth.Enzymol.1985；110：9-19)。HMG-CoA还原酶基因表达抑制剂对本领域技术人员来说是公知的，例如，美国专利5,041,432描述了某些15-取代的羊毛甾醇衍生物。下述文献讨论了其它能够抑制HMG-CoA还原酶合成的氧化甾醇(Prog.Lip.Res.1993；32：357-416)。
任何具有CETP抑制剂活性的化合物都可以用作本发明联合治疗方面的第二种化合物。术语CETP抑制剂是指这样的化合物，它能抑制胆固醇酯转移蛋白(CETP)介导的各种胆固醇酯和甘油三酯从HDL转运到LDL和VLDL。这种CETP抑制活性易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如，美国专利6,140,343)。各种CETP抑制剂是本领域技术人员公知的，例如，这些化合物公开于共同转让的美国专利6,140,343和共同转让的美国专利6,197,786。公开于这些专利中的CETP抑制剂包括下述化合物，如[2R，4S]4-[(3，5-双-三氟甲基-苄基)-甲氧基羰基-氨基]-2-乙基-6-三氟甲基-3，4-二氢-2H-喹啉-1-甲酸乙酯，其也被称之为torcetrapib。美国专利5,512,548描述了某些具有CETP抑制剂活性的多肽衍生物，而某些抑制CETP的玫瑰酮内酯衍生物和含磷酸酯的胆固醇酯类似物分别公开于下述文献：J.Antibiot.，49(8)：815-816(1996)，和Bioorg.Med.Chem.Lett.；6：1951-1954(1996)。
任一种角鲨烯合成酶抑制剂均可用作本发明的第二种化合物。术语角鲨烯合成酶抑制剂是指这样的化合物，它能抑制两分子的焦磷酸法呢酯缩合成角鲨烯，此反应是通过角鲨烯合成酶来催化的。这种抑制作用易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如Meth.Enzymol.1969；15：393-454和Meth.Enzymol.1985；110：359-373，其内容引入本文作为参考)。各种此类化合物是本领域技术人员公知的，例如，美国专利5,026,554描述了微生物MF5465(ATCC 74011)的发酵产物，包括zaragozic acid。其它角鲨烯合成酶抑制剂的综述已公开(例如参见，Curr.Op.Ther.Patents(1993)861-4)。
任一种角鲨烯环氧酶抑制剂均可用作本发明联合治疗方面的第二种化合物。术语角鲨烯环氧酶抑制剂是指这样的化合物，它能够抑制角鲨烯与分子氧生物转化成角鲨烯-2，3-环氧化物，该反应是由角鲨烯环氧酶催化的。这种抑制作用易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如，Biochim.Biophys.Acta 1984；794：466-471)。各种此类化合物是本领域技术人员公知的，例如，美国专利5,011,859和5,064,864描述了某些角鲨烯的氟代类似物。EP 395,768A描述了某些取代的烯丙基胺衍生物。WO9312069A描述了某些氨基醇衍生物。美国专利5,051,534描述了某些环丙氧基-角鲨烯衍生物。
任一种角鲨烯环化酶抑制剂都可以用作本发明联合治疗方面的第二种化合物。术语角鲨烯环化酶抑制剂是指这样的化合物，它能够抑制角鲨烯-2，3-环氧化物生物转化成羊毛甾醇，该反应是由角鲨烯环化酶催化的。这种抑制作用易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如，FEBS Lett.1989；244：347-350)。角鲨烯环化酶抑制剂是本领域技术人员公知的。例如，WO9410150和法国专利2697250描述了角鲨烯环化酶抑制剂。
任一种混合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂都可以用作本发明联合治疗方面的第二种化合物。术语混合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂是指这样的化合物，它能够抑制角鲨烯经角鲨烯-2，3-环氧化物中间体生物转化成羊毛甾醇。在某些实验中，不可能区分角鲨烯环氧酶抑制剂和角鲨烯环化酶抑制剂。但是，这些实验是本领域技术人员所熟知的。因此，通过混合的角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂实现的抑制作用是本发明技术人员按照上述对角鲨烯环化酶或角鲨烯环氧酶抑制剂的标准试验易于确定的。各种角鲨烯环氧酶/角鲨烯环化酶抑制剂是本领域技术人员公知的。美国专利5,084,461和5,278,171描述了某些氮杂十氢萘衍生物。EP468,434描述了某些哌啶基醚和硫醚衍生物如2-(1-哌啶基)戊基异戊基亚砜和2-(1-哌啶基)乙基乙基硫化物。WO9401404描述了某些酰基-哌啶如1-(1-氧代戊基-5-苯硫基)-4-(2-羟基-1-甲基)-乙基)哌啶。美国专利5,102,915描述了某些环丙氧基角鲨烯衍生物。
任一种ACAT抑制剂均可用作本发明联合治疗方面的第二种化合物。术语ACAT抑制剂是指这样的化合物，它能够抑制通过酰基CoA：胆固醇酰基转移酶进行的饮食胆固醇的细胞内酯化。这种抑制作用易于由本领域技术人员根据标准试验确定，如Heider等的方法，Journal of LipidResearch.，24：1127(1983)。各种此类化合物是本领域技术人员公知的，例如，美国专利5,510,379描述了某些羧基磺酸酯，而WO96/26948和WO96/10559均描述了具有ACAT抑制活性的脲衍生物。ACAT抑制剂的实例包括诸如下述的化合物：Avasimibe(Pfizer)、CS-505(Sankyo)和Eflucimibe(Eli Lilly和Pierre Fabre)。
脂肪酶抑制剂可用作本发明联合治疗方面的第二种化合物。术语脂肪酶抑制剂是指这样的化合物，它能够抑制饮食甘油三酯代谢裂解成游离脂肪酸和甘油单酯。在正常的生理条件下，脂肪分解是经过两个步骤进行的，它们涉及脂肪酶的活化丝氨酸部分的酰化。这导致产生脂肪酸-脂肪酶半缩醛中间体。该中间体然后裂解而释放出甘油二酯。在进一步脱酰化后，脂肪酶-脂肪酸中间体裂解，形成游离的脂肪酶、甘油单酯和脂肪酸。形成的游离脂肪酸和甘油单酯被掺入胆汁酸-磷脂微胶粒中，其随后在小肠的刷状缘被吸收。微胶粒最终作为乳糜微粒进入外周组织。这种脂肪酶抑制活性易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如，Methods Enzymol.286：190-231)。
胰腺脂肪酶介导脂肪酸在1-和3-碳位置由甘油三酯代谢裂解脂肪酸。摄取的脂肪的主要代谢位点是由胰腺脂肪酶在十二指肠和空肠前段进行，该酶的分泌量通常远远超过在小肠上部裂解脂肪所需的量。由于胰腺脂肪酶为吸收饮食甘油三酯所需的主要的酶，因此该制剂可用于治疗肥胖和其它相关疾病。这种胰腺脂肪酶抑制活性易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如Methods Enzymol.286：190-231)。
胃脂肪酶为一种免疫性不同的脂肪酶，即负责大约10至40％的饮食脂肪消化。胃脂肪酶响应于机械刺激、食物摄取、脂肪膳食的提供或交感神经试剂的刺激而分泌。摄取的脂肪的胃脂肪分解具有在肠内提供所需脂肪酸以引发胰腺脂肪酶活性的生理学重要性，并且具有在与胰腺机能不全有关的各种生理学和病理学疾病中用于脂肪吸收的重要性。例如参见，C.K.Abrams等，Gastroenterology，92，125(1987)。这种胃脂肪酶抑制活性易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如，Methods Enzymol.286：190-231)。
各种胃和/或胰腺脂肪酶抑制剂为本领域技术人员所公知。优选的脂肪酶抑制剂为选自下述的抑制剂：泥泊司他汀(lipstatin)、四氢泥泊司他汀(奥利司他)、valilactone、抑酯酶素、ebelactone A和ebelactone B。特别优选化合物四氢泥泊司他汀。脂肪酶抑制剂，N-3-三氟甲基苯基-N′-3-氯-4′-三氟甲基苯基脲以及各种与其相关的脲衍生物公开于美国专利4,405,644。脂肪酶抑制剂esteracin公开于美国专利4,189,438和4,242,453。脂肪酶抑制剂环-O，O’-[(1，6-己烷二基)-二-(亚氨基羰基)]二肟和各种与其相关的双(亚氨基羰基)二肟可按照下述文献所述制备：Petersen等，Liebig′s Annalen，562，205-229(1949)。
各种胰腺脂肪酶抑制剂如下所述。胰腺脂肪酶抑制剂泥泊司他汀，(2S，3S，5S，7Z，10Z)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-7，10-十六烷酸内酯和四氢泥泊司他汀(奥利司他)，(2S，3S，5S)-5-[(S)-2-甲酰氨基-4-甲基-戊酰氧基]-2-己基-3-羟基-十六烷1，3酸内酯和各种取代的N-甲酰基亮氨酸衍生物和其立体异构体公开于美国专利4,598,089。例如，四氢泥泊司他汀按照下述文献所述制备：美国专利5,274,143；5,420,305；5,540,917；和5,643,874。胰腺脂肪酶抑制剂，FL-386，1-[4-(2-甲基丙基)环己基]-2-[(苯基磺酰基)氧基]-乙酮，和各种其相关的取代的磺酸酯衍生物公开于美国专利4,452,813。胰腺脂肪酶抑制剂，WAY-121898，4-苯氧基苯基-4-甲基哌啶-1-基-甲酸酯，和各种氨基甲酸酯和与其相关的可药用盐公开于美国专利5,512,565；5,391,571和5,602,151。胰腺脂肪酶抑制剂，valilactone，和通过放线菌菌株MG147-CF2进行微生物培养的制备方法公开于Kitahara等，J.Antibiotics，40(11)，1647-1650(1987)。胰腺脂肪酶抑制剂，ebelectone A和ebelectone B，和通过放线菌菌株MG7-G1进行微生物培养的制备方法公开于Umezawa等，J.Antibiotics，33，1594-1596(1980)。ebelectone A和B在抑制甘油单酯形成中的应用公开于日本公开08-143457，1996年6月4日公开。
其它用于高脂血症、包括高胆固醇血症并有助于预防或治疗动脉粥样硬化的市售化合物包括胆汁酸螯合剂，如
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Figure C20038010427500752
Figure C20038010427500753
和
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和纤维酸衍生物，如
Figure C20038010427500756
和
Figure C20038010427500757
糖尿病可以通过给药患有糖尿病(特别是II型)、胰岛素抗性、葡萄糖耐量受损等，或者任何糖尿病并发症如神经病、肾病、视网膜病或白内障的患者治疗有效量的式I化合物，并联合给药可用于治疗糖尿病的其它试剂(如胰岛素)来治疗。这包括下文所述的抗糖尿病类药物(和具体的药物)。
任一种糖原磷酸化酶抑制剂均可用作与本发明式I化合物联合治疗的第二种试剂。术语糖原磷酸化酶抑制剂是指这样的化合物，它能抑制糖原生物转化成葡糖-1-磷酸，该反应是由糖原磷酸化酶催化的。这种糖原磷酸化酶抑制活性易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如，J.Med.Chem.41(1998)2934-2938)。各种糖原磷酸化酶抑制剂是本领域技术人员公知的，包括描述于WO96/39384和WO96/39385中的那些。
任一种醛糖还原酶抑制剂均可用作与本发明式I化合物联合治疗的第二种试剂。术语醛糖还原酶抑制剂是指这样的化合物，它能抑制葡萄糖生物转化成山梨醇，该反应是由醛糖还原酶催化的。醛糖还原酶抑制易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如，J.Malone，Diabetes，29：861-864(1980)。“Red Cell Sorbitol，an Indicator of Diabetic Control”)。各种醛糖还原酶抑制剂是本领域技术人员公知的。
任一种山梨醇脱氢酶抑制剂均可与本发明的式I化合物联合使用。术语山梨醇脱氢酶抑制剂是指这样的化合物，它能够抑制山梨醇生物转化成果糖，该反应是由山梨醇脱氢酶催化的。这种山梨醇脱氢酶抑制活性易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如Analyt.Biochem(2000)280：329-331)。各种山梨醇脱氢酶抑制剂为公知的，例如，美国专利5,728,704和5,866,578描述了通过抑制山梨醇脱氢酶而用于治疗或预防糖尿病并发症的化合物和方法。
任一种葡萄糖苷酶抑制剂均可与本发明的式I化合物联合使用。葡萄糖苷酶抑制剂能够抑制通过糖苷水解酶如淀粉酶或麦芽糖酶而使复杂的糖酶解而形成生物可利用的单糖如葡萄糖。葡萄糖苷酶的快速代谢作用，特别是摄取大量糖后，会导致饮食高血糖状态，这对于肥胖症或糖尿病患者来说，会导致胰岛素分泌增加，使得脂肪合成增多以及脂肪降解减少。随着这种高血糖的发生，由于需要增加胰岛素水平，经常会导致低血糖发生。此外，公知残余在胃中的食糜会促进胃液产生，这又会刺激或促进溃疡性胃炎或十二指肠溃疡的发展。从而，葡萄糖苷酶抑制剂公知可用于使糖加快通过胃并抑制肠对葡萄糖的吸收。此外，还可以减少或延缓糖转化成脂肪组织的脂质以及随后的饮食脂肪进入脂肪组织堆积物，从而同时有益于减少或预防由其引起的有害的异常作用。这种葡萄糖苷酶抑制活性易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如，Biochemistry(1969)8：4214)。
优选的葡萄糖苷酶抑制剂通常包括淀粉酶抑制剂。淀粉酶抑制剂为葡萄糖苷酶抑制剂，它能够抑制淀粉或糖原通过酶催化过程降解成麦芽糖。这种淀粉酶抑制活性易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如，Methods Enzymol.(1955)1：149)。这种对酶催化降解的抑制有益于减少包括葡萄糖和麦芽糖在内的生物可利用的糖数量，并同时减少由此引起的不利状况。
各种葡萄糖苷酶抑制剂为本领域技术人员所公知，其实例如下。优选葡萄糖苷酶抑制剂为选自下述的抑制剂：阿卡波糖、脂解素、伏格列波糖、米格列醇、乙格列酯、卡格列波糖、淀粉酶抑肽、trestatin、普那米星-Q和satibostatin。葡萄糖苷酶抑制剂，阿卡波糖和各种与其相关的氨基糖衍生物分别公开于美国专利4,062,950和4,174,439。葡萄糖苷酶抑制剂，脂解素，公开于美国专利4,254,256。葡萄糖苷酶抑制剂，伏格列波糖，3，4-二脱氧-4-[[2-羟基-1-(羟基甲基)乙基]氨基]-2-C-(羟基甲基)-D-表-环己六醇，各种与其相关的N-取代的假-氨基糖公开于美国专利4,701,559。葡萄糖苷酶抑制剂，米格列醇，(2R，3R，4R，5S)-1-(2-羟基乙基)-2-(羟基甲基)-3，4，5-哌啶三醇，和各种与其相关的3，4，5-三羟基哌啶公开于美国专利4,639,436。葡萄糖苷酶抑制剂，乙格列酯，p-[2-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)哌啶-1-基]乙氧基]-苯甲酸乙酯，各种与其相关的衍生物和其可药用酸加成盐公开于美国专利5,192,772。葡萄糖苷酶抑制剂，MDL-25637，2，6-二脱氧-7-O-β-D-吡喃葡糖基-2，6-亚氨基-D-甘油-L-葡萄糖-七碳糖醇，各种与共相关的高二糖和其可药用酸加成盐公开于美国专利4,634,765。葡萄糖苷酶抑制剂，卡格列波糖，6-脱氧-6-[(2R，3R，4R，5S)-3，4，5-三羟基-2-(羟基甲基)哌啶-1-基]-α-D-吡喃葡糖酐倍半水合物，与其相关的脱氧野尻霉素衍生物，其各种可药用盐和其合成方法公开于美国专利5,157,116和5,504,078。寡糖酶抑制剂，salbostatin和各种与其相相关的假糖公开于美国专利5,091,524。
各种淀粉酶抑制剂是本领域技术人员公知的。淀粉酶抑制剂，淀粉酶抑肽和各种与其相关的环肽公开于美国专利4,451,455。淀粉酶抑制剂AI-3688和各种与其相关的环多肽公开于美国专利4,623,714。淀粉酶抑制剂，trestatin，由trestatin A，trestatin B和trestatin C的混合物组成，和各种与共相关的包含trehelose的氨基糖公开于美国专利4,273,765。
其它可用作与本发明的式I化合物联合治疗的第二种试剂的抗糖尿病化合物例如包括下述化合物：双胍(如，二甲双胍)、胰岛素促分泌剂(如磺酰脲和格列奈类)、格列酮类、非格列酮类PPARγ激动剂、PPARβ激动剂、DPP-IV抑制剂、PDE5抑制剂、GSK-3抑制剂、胰高血糖素拮抗剂、f-1，6-BPase抑制剂(Metabasis/Sankyo)、GLP-1/类似物(AC2993，也称之为exendin-4)、胰岛素和胰岛素模拟物(Merck natural products)。其它实例包括PKC-β抑制剂和AGE阻断剂。
本发明的式I化合物可与其它减肥药联合应用。任一种减肥药均可作为这种联合应用的第二种试剂，其实例如下。所述减肥活性易于由本领域技术人员根据本领域中公知的标准试验确定。
适宜的减肥药包括苯丙醇胺、麻黄素、伪麻黄碱、芬特明、β3肾上腺素能受体激动剂、载脂蛋白-B分泌/微粒体甘油三酯转移蛋白(apo-B/MTP)抑制剂、MCR-4激动剂、胆囊收缩素-A(CCK-A)激动剂、单胺重摄取抑制剂(如西布曲明)、拟交感神经药、5-羟色胺能药物、大麻酯受体拮抗剂(如rimonabant(SR-141，716A))、多巴胺激动剂(如溴隐亭)、黑素细胞-刺激性激素受体类似物、5HT2c激动剂、黑素聚集激素拮抗剂、瘦素(OB蛋白)、瘦素类似物、瘦素受体激动剂、促生长激素神经肽拮抗剂、脂肪酶抑制剂(如四氢泥泊司他汀，即奥利斯特)、铃蟾肽激动剂、厌食剂(如铃蟾肽激动剂)、神经肽-Y拮抗剂、甲状腺素、拟甲状腺素药、脱氢表雄酮或其类似物、糖皮质激素受体激动剂或拮抗剂、增食欲素受体拮抗剂、尿皮素结合蛋白拮抗剂、胰高血糖素样肽-1受体激动剂、睫状神经营养因子(如AxokineTM)、人类豚鼠相关蛋白(AGRP)、葛瑞林受体拮抗剂、组胺3受体拮抗剂或反向激动剂、神经介素U受体激动剂等。
任一种拟甲状腺素药均可用作与本发明式I化合物联合治疗的第二种试剂。这种拟甲状腺素活性易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如Atherosclerosis(1996)126：53-63)。各种拟甲状腺素药是本领域技术人员公知的，例如公开于下述文献中的那些：美国专利4,766,121；4,826,876；4,910,305；5,061,798；5,284,971；5,401,772；5,654,468；和5,569,674。
其它减肥药包括西布曲明，其制备方法如美国专利4,929,629所述，和溴隐亭，其制备方法如美国专利3,752,814和3,752,888所述。
本发明的式I化合物也可与其它抗高血压药联合使用。任一种抗高血压药均可作为第二种试剂用于这种联合治疗中，其实例如下提供。这种抗高血压活性易于由本领域技术人员根据标准试验确定(如测量血压)。
目前市售的含抗高血压药的产品的实例包括钙通道阻滞剂，如
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Procardia
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和
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血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂，如
Figure C200380104275007911
Figure C200380104275007912
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和
Figure C200380104275007920
骨质疏松症为一种系统性的骨骼疾病、其特征是低骨量和骨组织退化，结果是骨脆性增加并容易骨折。在美国，该疾病影响到超过2500万人，并造成每年超过130万人骨折，包括每年500,000脊柱、250,000髋骨和240,000腕骨骨折。髋骨骨折是骨质疏松症最严重的后果，每年5-20％的患者死于该疾病，超过50％的幸存者是残疾。
老年人患骨质疏松症的危险性最高，因而，随着人口的老龄化，预期该问题会显著增加。世界范围内的骨折发病率在以后的60年中会增加3倍，一项研究估计，到2050年，全世界的髋骨骨折会达到450万。
与男人相比，妇女患骨质疏松症的危险性更大。妇女在绝经后的5年内，骨损失会明显加速。其它增加这种危险性的因素包括吸烟、酗酒、久坐和钙摄取低。
本领域的技术人员公知，抗吸收药(例如孕激素、多膦酸盐、二膦酸盐、雌激素激动剂/拮抗剂、雌激素、雌激素/孕激素联合治疗、
Figure C200380104275007921
雌酮、雌三醇或17α-或17β-乙炔基雌二醇)可用于与本发明式I化合物联合使用。
举例性的孕激素可来自商业来源，并包括：苯甲孕酮、烯丙孕素、阿马地酮乙酸酯、阿那孕酮乙酸酯、氯地孕酮乙酸酯、烯孕醇、氯孕酮乙酸酯、氯美孕酮乙酸酯、地马孕酮乙酸酯、地索高诺酮、二甲炔睾酮、去氢孕酮、去氢氯炔诺酮、炔诺醇乙酸酯、依托孕烯、氟孕酮乙酸酯、孕氯酮、孕二烯酮、孕诺酮己酸酯、孕三烯酮、卤素黄体酮、羟基孕诺酮己酸酯、左炔诺孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、甲羟孕酮乙酸酯、美仑孕酮乙酸酯、Methynodiol二乙酸酯、炔诺酮、炔诺酮乙酸酯、异炔诺酮、肟炔诺酮、诺孕美特、炔诺孕酮、奥索孕酮苯丙酸酯、黄体酮、奎孕醇乙酸酯、奎孕酮和替孕醇。
优选孕激素为甲羟孕酮、炔诺酮和异炔诺酮。
举例性的骨吸收抑制性多磷酸化合物包括公开于美国专利3,683,080中的各种类型的多膦酸化合物，该文献引入本文作为参考。优选多膦酸化合物为成对的二膦酸化合物(也称之为双膦酸类)。替鲁膦酸二钠为特别优选的多膦酸盐。伊班膦酸为特别优选的多膦酸。阿仑膦酸和resindronate为特别优选的多膦酸类。唑来膦酸为特别优选的多膦酸。
其它优选的多膦酸为6-氨基-1-羟基-亚己基二膦酸和1-羟基-3-(甲基戊基氨基)-亚丙基-二膦酸。多膦酸盐可以以酸的形式、可溶性碱金属盐或碱土金属盐的形式给药。同样包括多膦酸的可水解酯。具体实例包括乙烷-1-羟基1，1-二膦酸、甲烷二膦酸、戊烷-1-羟基-1，1-二膦酸、甲烷二氯二膦酸，甲烷羟基二膦酸、乙烷-1-氨基-1，1-二膦酸、乙烷-2-氨基-1，1-二膦酸、丙烷-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-N，N-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、丙烷-3，3-二甲基-3-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、苯基氨基甲烷二膦酸、N，N-二甲基氨基甲烷二膦酸、N(2-羟基乙基)氨基甲烷二膦酸、丁烷-4-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、戊烷-5-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸、己烷-6-氨基-1-羟基-1，1-二膦酸和其可药用酯和盐。
特别是，本发明的化合物可与哺乳动物雌激素激动剂/拮抗剂联用。任一种雌激素激动剂/拮抗剂均可用作本发明的第二种化合物。术语雌激素激动剂/拮抗剂是指这样的化合物，它能够与雌激素受体结合，抑制骨更新和/或预防骨损失。具体地讲，在本文中将雌激素激动剂定义为能够结合至哺乳动物组织的雌激素受体位点上并模仿雌激素在一种或多种组织中的作用的化合物。本文中将雌激素拮抗剂定义为能够结合到哺乳动物组织的雌激素受体位点上并阻止雌激素在一个或多个组织中的作用的化合物。这种活性易于由本领域技术人员通过标准试验确定，包括雌激素受体结合实验、标准骨组织形态测定法和骨密度法，以及Eriksen E.F.等，BoneHistomorphometry，Raven Press，New York，1994，1-74页；Grier S.J.等.，双能量X射线吸光测定法在动物中的应用，Inv.Radiol.，1996，31(1)：50-62；Wahner H.W.和Fogelman I.，骨质疏松的评估：双能量X射线吸光测定法在临床实践中的应用，Martin Dunitiz.，London 1994，1-296页)。下文中描述并提到了许多这样的化合物。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂为3-(4-(1，2-二苯基-丁-1-烯基)-苯基)-丙烯酸，其公开于Willson等，Endocrinology，1997，138，3901-3911。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂为他莫昔芬：(乙胺，2-(-4-(1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基，(Z)--，2-羟基-1，2，3-丙烷三甲酸酯(1∶1))和相关的化合物，这些化合物公开于美国专利4,536,516，其内容引入本文作为参考。
其它相关的化合物为4-羟基他莫昔芬，其公开于美国专利4,623,660，其内容引入本文作为参考。
优选的雌激素激动剂/拮抗剂为雷洛昔芬：(甲酮，(6-羟基-2-(4-羟基苯基)苯并[b]噻吩-3-基)(4-(2-(1-哌啶基)乙氧基)苯基)-盐酸盐)，其公开于美国专利4,418,068，其内容引入本文作为参考。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂为托瑞米芬：(乙胺，2-(4-(4-氯-1，2-二苯基-1-丁烯基)苯氧基)-N，N-二甲基-，(Z)-，2-羟基-1，2，3-丙烷三甲酸酯(1∶1)，其公开于美国专利4,996,225，其内容引入本文作为参考。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂为星克罗曼：1-(2-((4-(-甲氧基-2，2，二甲基-3-苯基-苯并二氢吡喃-4-基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷，其公开于美国专利3,822,287，其内容引入本文作为参考。同样优选的是左美洛昔芬。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂为艾多昔芬：(E)-1-(2-(4-(1-(4-碘-苯基)-2-苯基-丁-1-烯基)-苯氧基)-乙基)-吡咯烷酮，其公开于美国专利4,839,155，其内容引入本文作为参考。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂为2-(4-甲氧基-苯基)-3-[4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯氧基]-苯并[b]噻吩-6-醇，其公开于美国专利5,488,058，其内容引入本文作为参考。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂为6-(4-羟基-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苄基)-萘-2-醇，其公开于美国专利5,484,795，其内容引入本文作为参考。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂为(4-(2-(2-氮杂-二环[2.2.1]庚-2-基)-乙氧基)-苯基)-(6-羟基-2-(4-羟基-苯基)-苯并[b]噻吩-3-基)-甲酮，该化合物和其制备方法一起公开于转让于Pfizer Inc.的WO95/10513中。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括化合物，TSE-424(Wyeth-AyerstLaboratories)和阿唑昔芬。
其它优选的雌激素激动剂/拮抗剂包括如美国专利5,552,412中所指示的化合物，其内容引入本文作为参考。本发明特别优选的化合物为：
顺-6-(4-氟-苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；
(-)-顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇(也称之为拉索昔芬)；
顺-6-苯基-5-(4-(2-吡咯烷-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；
顺-1-(6′-吡咯烷-1-基-乙氧基-3′-吡啶基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢萘；
1-(4′-吡咯烷-1-基-乙氧基苯基)-2-(4″-氟苯基)-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉；
顺-6-(4-羟基苯基)-5-(4-(2-哌啶-1-基-乙氧基)-苯基)-5，6，7，8-四氢-萘-2-醇；和
1-(4′-吡咯烷-1-基-乙氧基苯基)-2-苯基-6-羟基-1，2，3，4-四氢异喹啉。
其它雌激素激动剂/拮抗剂描述于美国专利4,133,814(其内容引入本文作为参考)。美国专利4,133,814描述了2-苯基-3-芳酰基-苯并噻吩和2-苯基-3-芳酰基苯并噻吩-1-氧化物的衍生物。
其它可与本发明式I化合物联合使用的抗骨质疏松药例如包括下述药物：甲状旁腺激素(PTH)(一种骨合成代谢剂)；甲状旁腺激素(PTH)促分泌剂(例如参见，美国专利6,132,774)，特别是钙受体拮抗剂；降钙素；以及维生素D和维生素D类似物。
用于本发明上述式I化合物和组合试剂的原料和试剂是易于获得的，或者可易于由本领域技术人员采用有机合成的常规方法合成。例如，本发明采用的许多化合物均与那些具有很大的科学价值和商业需求的化合物相关或由其得到，并且，许多此类化合物可商购，或者在文献中有报道，或者易于由其它常规可获得的物质通常文献所述方法制备。
某些本发明的式I化合物或在其合成过程中的中间体具有不对称碳原子，从而为对映异构体或非对映异构体。非对映异构体的混合物可根据其物理化学性质的差异，通过公知的方法，例如色谱法和/或分级结晶法，分离成单个的非对映异构体。对映异构体可通过手性HPLC法分离，或者通过与适宜的旋光化合物(如醇)反应而将对映异构体混合物转化成非对映异构体混合物，分离非对映异构体并转化(如水解)单个的非对映异构体成相应的纯对映异构体。另外，含酸或碱部分的式I化合物或在其合成中的中间体的对映异构体混合物可通过如下描述分离成它们的化合物纯对映异构体：即，与旋光纯手性碱或酸(如1-苯基-乙基胺或酒石酸)形成非对映异构体，通过分级结晶分离出非对映异构体，然后中和使盐分解，从而获得相应的对映异构体。所有这些异构体，包括非对映异构体、对映异构体和其混合物均被认为是本发明的一部分。另外，本发明的某些化合物为阻转异构体(如取代的联芳基化合物)，也被认为是本发明的一部分。
更具体地，本发明的式I化合物可通过对碱性中间体与旋光纯手性酸形成的非对映异构体盐分级结晶而获得。用中和技术除去盐并提供对映异构体纯的化合物。或者，本发明的式I化合物可通过如下描述以对映异构体富集的形式获得，即采用色谱法(优选高压液相色谱[HPLC])拆分最终化合物或其合成中的中间体(优选最终化合物)的外消旋体，所述色谱法是在不对称树脂(优选ChiralcelTM AD或OD(得自Chiral Technologies，Exton，Pennsylvania))上进行，采用的移动相组成为烃(优选庚烷或己烷)，包含0-50％异丙醇(优选2-20％)和0-5％烷基胺(优选0.1％二乙胺)。将包含产物的级分浓缩，得到所需的物质。
本发明的某些式I化合物为酸性的，它们与可药用阳离子形成可药用盐。本发明的某些式I化合物为碱性的，它们与可药用阴离子形成可药用盐。所有这些盐均在本发明范围之内，它们可通过常规方法，例如使通常为化学计量比的酸和碱混合来制备，需要时，反应在含水介质、非水介质或部分含水介质中进行。必要时，通过以下的手段回收盐：过滤、用非溶剂沉淀然后过滤、蒸出溶剂，或者在含水溶液的情形下冷冻干燥。可以通过将化合物溶解于适宜的溶剂如乙醇、己烷或水/乙醇混合物中获得结晶形式的化合物。
本领域的技术人员可以认识到，本发明的某些化合物存在几种互变异构形式。所有这些互变异构体形式均被认为是本发明的一部分。例如，本发明包括本发明式I化合物的所有烯醇-酮形式。
此外，当本发明的式I化合物形成水合物或溶剂化物时，它们也在本发明的范围之内。
本发明的式I化合物、其前药以及该化合物和前药的盐均适宜作为可以激活哺乳动物、特别是人类的过氧化物酶体增生物活化受体(PPAR)活性的试剂而用于治疗应用。因此，据信，本发明的化合物通过活化PPAR受体，刺激脂肪酸氧化以及高密度脂蛋白(HDL)装配所涉及的关键基因的转录(例如载脂蛋白Al基因转录)，从而减少总的身体脂肪并增加HDL胆固醇。鉴于它们的活性，这些试剂也减少了甘油三酯、VLDL胆固醇、LDL胆固醇和其相关组分在哺乳动物、特别是人类中的血浆水平，并增加了HDL胆固醇和载脂蛋白Al。因此，这些化合物可用于治疗和矫正各种血脂异常，据观察，所述血脂异常与动脉粥样硬化和包括低α脂蛋白血症和高甘油三酯血症在内的心血管疾病的发展和发生率有关。
鉴于血液中的甘油三酯、LDL胆固醇和它们相关的载脂蛋白与心血管、脑血管和外周血管病之间存在正相关，本发明的式I化合物、其前药和该化合物和前药的盐，借助于其药理学作用，可用于预防、阻止和/或消退动脉粥样硬化和其相关的疾病。这些疾病包括心血管疾病(如，心绞痛、心局部缺血和心肌梗塞)和由于心血管疾病造成的并发症。
因此，鉴于本发明的式I化合物、其前药和该化合物和前药的盐具有减少血浆甘油三酯和总血浆胆固醇并增加血浆HDL胆固醇的能力，它们可用于治疗如前所述的糖尿病、包括糖耐量损害、糖尿病并发症、胰岛素抵抗和代谢综合征。此外，式I化合物还可用于治疗多囊卵巢综合征。另外，鉴于本发明的式I化合物、其前药和该化合物和前药的盐能够增加肝脂肪酸氧化，式I化合物还可用于治疗肥胖症。
通过以下所述的一种或多种常规实验和体内实验，说明本发明的式I化合物、其前药和该化合物和前药的盐作为药物在治疗哺乳动物(如人类，男性或女性)的上述疾病中的用途。体内实验(进行本领域技术人员公知的适宜改进)可用于测定其它脂类或甘油三酯控制药剂以及本发明化合物的活性。因此，以下所述的实验方案也可用于说明本发明所述试剂(即本发明化合物)的组合的用途。此外，该实验提供了一种手段，籍此可以相互比较本发明的式I化合物、其前药和该化合物和前药的盐(或者本文中所述的其它试剂)的活性，并与其它公知化合物的活性进行比较。这些比较结果用于确定在治疗包括人类在内的哺乳动物所述疾病中的剂量水平。当然，本领域技术人员也可以对下述实验方案进行改变。
PPAR FRET试验
测定在受体配体缔合后由核受体引起的辅激活物募集是评价配体通过核受体产生功能响应的能力的方法。PPAR FRET(荧光共振能量转移)试验测定核受体与辅激活物间的配体依赖性相互作用。将GST/PPAR(α、β和γ)配体结合域(LBD)用铕标记的抗GST抗体进行标记，而包含氨基末端长链生物素分子的SRC-1(甾醇受体辅激活物-1)合成肽用链霉抗生物素蛋白连接的别藻蓝蛋白(APC)标记。配体与PPAR LBD的结合引起构象改变，从而允许SRC-1结合。在SRC-1结合后，给体FRET分子(铕)紧密地靠近受体分子(APC)，导致给体(337nm激发和620nm发射)和受体(620nm激发和665nm发射)之间的荧光能量转移。665nm发射比620nm发射比率的增加是对配体-PPAR LBD募集SRC-1合成肽的能力的一种衡量，从而也是配体通过PPAR受体产生功能响应能力的一种衡量。
[1]GST/PPAR LBD表达
将人PPARαLBD(氨基酸235-507)融合至pGEX-6P-1(Pharmacia，Piscataway，N.J.)中谷胱甘肽S-转移酶(GST)的羧基末端。将GST/PPARαLBD融合蛋白用BL21[DE3]pLysS细胞表达，采用50μM IPTG诱导，在室温下进行16小时(在大约0.6的A600下诱导细胞)。融合蛋白经谷胱甘肽琼脂糖4B珠纯化，用10mM还原的谷胱甘肽洗脱，在4℃下用1X PBS透析。融合蛋白通过Bradford试验(M.M.Bradford，Analst.Biochem.72：248-254；1976)定量，在-20℃下在包含40％甘油和5mM DTT的1x PBS中贮藏。
[2]FRET试验
FRET试验反应混合物的组成是：1x FRET缓冲液(50mM Tris-Cl pH8.0，50mM KCl，0.1mg/ml BSA，1mM EDTA和2mM DTT)，其包含20nMGST/PPARα LBD，40nM SRC-1肽(氨基酸676-700，5′-长链生物素-CPSSHSSLTERHKILHRLLQEGSPS-NH2，购自American Peptide Co.，Sunnyvale，CA)，2nM铕-结合的抗GST抗体(Wallac，Gaithersburg，MD)，40nM链霉抗生物素蛋白-结合的APC(Wallac)以及对照化合物和测试化合物。用水使最后体积为100μl，并转移至黑色96-孔板(Microfuor B，Dynex(Chantilly，VA))。将反应混合物在4℃下培养1小时，在Victor 2平板读数器(Wallac)上读取荧光值。数据以665nm下发射与615nm下发射的比值提供。
小鼠脂质调节活性
[1]甘油三酯降低
通过基于标准过程的方法证实本发明化合物的降血脂治疗活性。例如，可用杂种B6CBAF1/J小鼠测定本发明化合物降低血浆甘油三酯水平的体内活性。
雄性B6CVAF1/J小鼠(8-11周龄)得自Jackson Laboratory，每个笼子饲养4-5只并保持在12小时光照/12小时黑暗的条件下。使小鼠随意进食Purina啮齿动物食物和水。给小鼠通过管饲法每天(9AM)提供载体(水或0.5％甲基纤维素0.05％Tween 80)或包含所需浓度的测试化合物的载体。在最后一次给药(第3天)后24小时，眼眶后取血并收集在肝素化血细胞比容管中。甘油三酯的测量采用商购的Triglyceride E试剂盒，来自Wako(Osaka，Japan)。
[2]HDL胆固醇升高。
可用表达人apoAl和CETP转基因(HuAlCETPTg)的转基因小鼠证实本发明的化合物在提高哺乳动物高密度脂蛋白(HDL)血浆水平中的活性。用于该研究中的转基因小鼠此前描述于下述文献中：Walsh等，J.Lipid Res.1993，34：617-623，Agellon等，J.Biol.Chem.1991，266：10796-10801。表达人apoAl和CETP转基因的小鼠是通过使表达人apoAl转基因(HuAlTg)的转基因小鼠与CETP小鼠(HuCETPTg)交配获得的。
将雄性HuAlCETPTg小鼠(8-11周龄)按照其人apo Al水平分组，使其自由进食Purina啮齿动物食物和水。给小鼠通过管饲法每天提供载体(水或0.5％甲基纤维素0.05％Tween 80)或包含所需浓度的测试化合物的载体5天。采用基于标准过程的方法测定在开始时(第0天)和给药90分钟后(第5天)的HDL-胆固醇和人apoAl。通过在下述文献中所述的硫酸葡聚糖沉淀法由含apoB的脂蛋白分离小鼠HDL：Francone等，J.Lipid.Res.1996，37：1268-1277)。采用商购的胆固醇/HP药盒(Boehringer MannHeim，Indianapolis，IND)进行酶测量胆固醇并在微量反应板读数器上进行分光光度测量胆固醇。人apoAl采用如下文献所述的夹层酶联免疫吸附试验进行测量：Francone等，J.Lipid.Res.1996，37：1268-1277)。
ob/ob小鼠葡萄糖降低的测量
通过测定相对于不含测试化合物的载体而言在雄性ob/ob小鼠中降低葡萄糖水平的试验化合物的量来测定本发明化合物的降血糖活性。该试验也可确定该测试化合物在小鼠体内降低血浆葡萄糖浓度的近似最小有效剂量(MED)值。
按照标准动物饲养方法，将5-8周龄的雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(得自Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)饲养于笼中，每笼5只。一周的适应期后，给小鼠称重，并在接受任何治疗之前从眶后窦处取25μL血。将血样立即用包含0.025％肝素钠的盐水稀释(1∶5)，将其置于冰上进行代谢物分析。将小鼠分配成几个治疗组，从而使每个组具有类似的血浆葡萄糖浓度平均值。在分组后，每天给小鼠口服以下载体4天，载体的组成为：(1)0.25％w/v甲基纤维素的水溶液，不用调节pH值；或(2)0.1％
Figure C20038010427500881
P105嵌段共聚物表面活性剂(BASF Corporation，Parsippany，NJ)0.1％盐水溶液，不用调节pH值。在第5天，再将对小鼠称重，然后口服测试化合物或仅仅载体。所有化合物均在载体中给药，载体的组成为：(1)0.25％w/v甲基纤维素的水溶液；(2)10％DMSO/0.1％
Figure C20038010427500882
在0.1％盐水中的溶液，不用调节pH值；或3)纯PEG 400，不用调节pH值。3小时后从眶后窦处对小鼠取血，测量血代谢物水平。将新收集的样品在10,000xg在室温下离心2分钟。取上清液对葡萄糖进行分析，例如，采用Abbott VPTM(Abbott Laboratories，Diagnostics Division，Irving，TX)和VP Super
Figure C20038010427500883
自动分析器(Abbott Laboratories，Irving，TX)，或通过AbbottSpectrum CCXTM(Abbott Laboratories，Irving，TX)，采用A-GentTMGlucose-UV测试试剂体系(Abbott Laboratories，Irving，TX)(下述文献所述方法的改进方法，Richterich和Dauwalder，SchweizerischeMedizinische Wochenschrift，101：860(1971))(己糖激酶法)，采用100mg/dl标准。然后通过以下方程计算血浆葡萄糖：血浆葡萄糖(mg/dl)＝样品值x8.14，其中，8.14为稀释因子，对血浆血细胞比容进行调节(假设血细胞比容为44％)。
用载体给药的动物保持基本不变的高血糖水平(如大于或等于250mg/dl)，而用适宜剂量的具有降血糖活性的化合物处理的小鼠可显著抑制葡萄糖水平。测试化合物的降血糖活性通过对第5天时测试化合物组与载体处理组间平均血浆葡萄糖浓度的统计分析(不成对t-检验)来确定。用一系列测试化合物剂量进行的上述试验使得可以确定在体内降低血浆葡萄糖浓度的近似最小有效剂量(MED)值。
ob/ob小鼠胰岛素、甘油三酯和胆固醇水平的测量
本发明化合物可在临床上用作高胰岛素血症逆转药、降甘油三酯药和降胆固醇药。这些活性可通过测试相对于无测试化合物的对照载体而言降低雄性ob/ob小鼠胰岛素、甘油三酯或胆固醇水平的化合物的量来确定。
由于血液中的胆固醇含量与心血管疾病、脑血管疾病或外周血管疾病的发展紧密相关，本发明的化合物通过其降低胆固醇的作用，可预防、阻止和/或消退动脉粥样硬化。
由于血液中的胰岛素浓度与血管细胞生长的促进作用和增加的肾钠潴留相关(此外还有其它作用，如促进葡萄糖利用)，并且已知这些功能可造成高血压，本发明的化合物通过其降低胰岛素的作用，可预防、阻止和/或消退高血压。
由于血液中的甘油三酯浓度会影响总的血脂水平，本发明的化合物通过其降低甘油三酯和/或游离脂肪酸的活性，可预防、阻止和/或消退高脂血症。
游离脂肪酸会影响总的血脂水平，并在各种生理学和病理学状态中独立地与胰岛素敏感性负相关。
按照标准动物饲养方法，将5-8周龄的雄性C57BL/6J-ob/ob小鼠(得自Jackson Laboratory，Bar Harbor，ME)饲养于笼中，每笼5只，使其自由进食标准啮齿动物饲料。一周的适应期后，给小鼠称重，并在接受任何治疗之前从眶后窦处取25μL血。将血样立即用包含0.025％肝素钠的盐水稀释(1∶5)，将其置于冰上进行血浆葡萄糖分析。以约0.02％-2.0％(重量/体积(w/v))的在下述物质中的溶液的形式通过管饲法口服给药测试化合物：(1)10％DMSO/0.1％P105嵌段共聚物表面活性剂(BASFCorporation，Parsippany，NJ)的0.1％盐水溶液，不用调节pH值，或(2)0.25％w/v甲基纤维素水溶液，不用调节pH值。或者，将测试化合物溶解或悬浮于纯PEG 400中并通过管饲法口服给药。每天给药一次(s.i.d.)或每天给药两次(b.i.d.)，保持1至例如15天。对照组小鼠接受10％DMSO/0.1％
Figure C20038010427500901
P105的0.1％盐水溶液，不用调节pH值，或0.25％w/v甲基纤维素水溶液，不用调节pH值，或纯PEG 400，不用调节pH值。
在最后一次给药3小时后，将小鼠处死，将血液收集于0.5mL血清分离管中，其内包含3.6mg的1∶1重量/重量氯化钠∶草酸钾混合物。将新收集的样品在10,000xg在室温下离心2分钟，将血清上清液转移并用1TIU/ml抑肽酶的0.1％盐水溶液稀释(1∶1体积/体积)，不用调节pH值。
然后，将稀释后的血清样品在-80℃下贮藏以备分析用。将解冻后的稀释血清样品进行胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸和胆固醇水平分析。血清胰岛素浓度采用
Figure C20038010427500902
RIA胰岛素试剂盒(双抗体法；如生产商的详细说明)测量，所述试剂盒购自Binax，South Portland，ME。测定变异系数≤10％。测量血清甘油三酯采用Abbott VPTM和VP Super
Figure C20038010427500903
自动分析器(Abbott Laboratories，Irving，TX)，或通过Abbott Spectrum CCXTM(Abbott Laboratories，Irving，TX)，采用A-GentTM甘油三酯测试试剂体系(Abbott Laboratories，Diagnostics Division，Irving，TX)(脂肪酶-偶联酶法；下述文献的改进方法，Sampson等，Clinical Chemistry 21：1983(1975))。血清总胆固醇水平采用Abbott VPTM和VP Super
Figure C20038010427500904
自动分析器(Abbott Laboratories，Irving，TX)和A-GentTM胆固醇测试试剂体系(胆固醇酯酶-偶联酶法；下述方法的改进方法，Allain等，Clinical Chemistry 20：470(1974))，采用100和300mg/dl标准。血清游离脂肪酸浓度采用来自WAKO(Osaka，Japan)的试剂盒测定，也适于采用Abbott VPTM和VPSuper
Figure C20038010427500905
自动分析器(Abbott Laboratories，Irving，TX)或采用Abbott Spectrum CCXTM(AbbottLaboratories，Irving，TX)。然后通过以下方程计算血清胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸和总胆固醇水平：血清胰岛素(μU/ml)＝样品值x2；血清甘油三酯(mg/dl)＝样品值x2；血清总胆固醇(mg/dl)＝样品值x2；血清游离脂肪酸(μEq/l)＝样品值x2；其中2为稀释因子。
用载体给药的小鼠保持基本不变的升高的血清胰岛素(如275μU/ml)、血清甘油三酯(如，235mg/dl)、血清游离脂肪酸(1500mEq/ml)和血清总胆固醇(如，190mg/dl)水平。测试化合物对血清胰岛素、甘油三酯、游离脂肪酸和总胆固醇的降低活性用测试化合物组与载体处理对照组间平均血清胰岛素、甘油三酯或总胆固醇浓度的统计分析(不成对t-检验)来确定。
大鼠能量消耗的测量
如本领域技术人员公知的那样，在增加能量消耗的过程中，动物通常会消耗更多的氧。此外，代谢燃料如葡萄糖和脂肪酸被氧化成二氧化碳和水，并同时产生热量，本领域中统称为产热。因此，通过测量包括人类在内的动物的耗氧量可间接测量产热。间接测热法是本领域技术人员测量动物、例如人的能量消耗常规采用的。
本领域的技术人员可以理解，增加能量消耗以及所伴随的燃烧代谢燃料会导致产热，这可有效地治疗例如肥胖症。
本发明式I化合物形成产热响应的能力可按照下述方案证实：该体内筛选被设计用来评价作为PPAR激动剂的化合物功效，采用整体耗氧量作为有效的终末点测量。该过程包括：(a)给药肥胖Zucker大鼠约6天，和(b)测量耗氧量。雄性肥胖Zucker大鼠体重为约400g至约500g，将其在标准试验室条件下在单个笼中饲养约3至约7天，然后开始研究。将本发明的化合物和载体通过管饲法口服给药，在约3p.m.至约6p.m.时单次日剂量给药约6天。将本发明的化合物溶解于包含约0.25％甲基纤维素的载体中。给药体积为约1mL。
在最后一次给药本发明化合物约1天后，采用开放回路间接测热计(Oxymax，Columbus Instruments，Columbus，OH 43204)测量耗氧量。在每次实验之前，用氮气和气体混合物(约0.5％二氧化碳，约20.5％氧气，约79％氮气)校准Oxymax气体传感器。从笼中取出大鼠，记录其体重。将大鼠放置在Oxymax的密封室(43×43×10cm)中，将该室放置在活性监视器上，然后，将通过该室的空气流速设定在约1.6L/分钟至约1.7L/分钟。然后根据通过室的空气流速以及在入口和出口处氧含量的差异，用Oxymax软件计算大鼠的耗氧量(mL/kg/h)。活动监视器具有15个红外光束，它们的各轴之间间隔为约1英寸，当两个连续光束被中断时，记录运动活动，结果记录为次数。
大约每隔10分钟测量耗氧量和运动活动，测量约5小时至约6.5小时。除去前5个值和在运动活动超过约100次计数期间获得的值，然后将数值进行平均，计算出每个大鼠的静息耗氧量。
体内动脉粥样硬化实验
本发明化合物的抗动脉粥样硬化效果可由减少兔主动脉脂质沉淀所需的化合物的量确定。将雄性新西兰白兔用包含0.2％胆固醇和10％花生油的饲料喂养4天(每天喂一次)。从兔耳静脉边缘取血，由这些样品确定总血浆胆固醇值。然后，将兔子分成治疗组，从而使每一组具有类似的总血浆胆固醇浓度、HDL胆固醇浓度和甘油三酯浓度的平均±SD值。将兔子分组后，每天以饲料混合物的形式或以小片明胶基甜食将化合物向兔子给药。对照组兔子仅接受给药载体，为饲料或明胶甜食。在整个研究过程中，与化合物一起喂食胆固醇/花生油食物。可在研究过程中的任何时候由边缘耳静脉获得血液以测定血浆胆固醇、HDL-胆固醇、LDL胆固醇和甘油三酯值。3-5个月后，将兔子处死，从胸弓至髂动脉分支上取出大动脉。从大动脉上清除外膜，沿纵向切开，然后如下述文献所述用苏丹IV染色，Holman等.Lab.Invest.1958，7，42-47。采用光学图像分析系统(Optimas Image AnalyzingSystem)(Image Processing Solutions；North Reading MA)，通过密度测定法测量染色的表面积的百分比。用与对照组兔子相比，接受化合物组中染色表面积百分比的减少来指示脂质沉淀的减少。
本发明的化合物可通过系统和/或局部传送本发明化合物的任一种方法进行给药。这些方法包括口服、非肠道、十二指肠内等方式。通常，本发明的化合物通过口服给药，但也可以采用非肠道给药(如静脉内、肌内、皮下或髓内)。例如，在不适宜口服给药时，或者在患者不能咽下药物时可以采用非肠道给药。
通常，本发明化合物的用量应足以实现所希望的治疗效果(如降脂)。
通常，本发明式I化合物、其前药以及该化合物和其前药的盐的有效剂量为约0.001至约100mg/kg/天，优选约0.005至约5mg/kg/天。
用于与PPAR激动剂联合使用的联合药物的剂量应能有效地用于所治疗的病症。该剂量可通过标准试验确定，如以上提到的并且在本文中提供的试验。联合试剂可同时给药，或以任意次序顺序给药。
例如，HMG-CoA还原酶抑制剂的有效剂量通常为约0.01至约100mg/kg/天。
本发明的化合物通常以药物组合物的形式给药，其包含至少一种本发明的化合物，以及可药用赋形剂、稀释剂或载体。
因此，本发明的化合物可以任一种常规口服、非肠道、直肠或经皮剂型单独或一起给药。
对于口服给药来说，药物组合物可以为溶液、混悬液、片剂、丸剂、胶囊、散剂等。包含各种赋形剂，如柠檬酸钠、碳酸钙和磷酸钙的片剂可采用各种崩解剂如淀粉，优选马铃薯淀粉或木薯淀粉和某些复合硅酸盐，以及粘合剂如聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、明胶和阿拉伯胶。此外，润滑剂如硬脂酸镁、月桂基硫酸钠和滑石也经常用于压片目的。类似类型的固体组合物可用作在软和硬填充明胶胶囊中的填充剂；这里优选的材料也包括乳糖(lactose)或乳糖(milk sugar)以及高分子量的聚乙二醇。在软明胶胶囊中，优选的剂型为在油例如橄榄油、MiglyolTM或CapmulTM中的溶液或悬浮液。必要时可加入抗氧化剂以防止长期降解。当需要含水悬浮液和/或酏剂用作口服给药时，可将本发明的化合物与各种甜味剂、矫味剂、着色剂、乳化剂和/或助悬剂，以及稀释剂如水、乙醇、丙二醇、甘油等组合使用。
对于非肠道给药来说，可采用在芝麻油或花生油或在含水丙二醇中的溶液，以及相应水溶性盐的无菌水溶液。如果需要时，该水溶液可适当地缓冲，首先用足量的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些水溶液特别适用于静脉内、肌内、皮下和腹膜内注射给药。在此情况下，所采用的无菌含水介质均是本领域技术人员易于通过标准技术获得的。
对于透皮(如局部)给药来说，制备与上述非肠道溶液类似但较稀的无菌含水或部分含水溶液(通常浓度为约0.1％-5％)。
用一定量的活性成分制备各种药物组合物的方法是公知的，或者按照本发明的描述对本领域的技术人员来说也是明显的。例如，制备药物组合物的方法可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences，Mack PublishingCompany，Easter，Pa.，第19版(1995)。
本发明的药物组合物可包含0.1％-95％的本发明的化合物，优选1％-70％。在任一种情形下，给药的组合物或制剂可包含一定量的本发明化合物，其用量应可有效地治疗患者的疾病，如动脉粥样硬化。
由于本发明的一个方面涉及采用活性成分的组合来治疗本文所述的疾病，这些活性成分可以分开给药，因此本发明还涉及将分离的药物组合物以药盒形式的合并。所述药盒包含两种分离的药物组合物，本发明的式I化合物、其前药或者该化合物或前药的盐以及上述的第二种化合物。药盒包含用于容纳分离组合物的装置，如一个容器，一个分隔瓶或分隔的箔包装。通常，药盒包含给药分离的组分的说明书。当分离的组分优选以不同的剂型(如口服和非肠道)给药、以不同的剂量间隔给药，或者当需要处方医师对联用的单个组分的剂量进行滴定时，药盒形式是特别有利的。
药盒的一个实例是所谓的凸泡包装。凸泡包装在包装工业中是公知的，并且广泛用于包装药物单元剂型(片剂、胶囊等)。凸泡包装通常由一片相对较硬的材料和覆盖于它上面的优选为透明塑料材料的箔组成。在包装过程中，由塑性箔形成凹口。凹口具有被包装的药片或胶囊的尺寸和形状。接下来，将药片或胶囊放在凹口中，在与形成的凹反方向的一面用相对较硬的材料片将塑料箔密封。结果，药片或胶囊被密封在塑料箔和片之间的凹口内。优选地，片材料的强度应使得通过手压凹口可将药片或胶囊从凸泡包装中取出，从而在凹口的位置处在片材上形成开口。然后经上述开口取出药片或胶囊。
最好在药盒上提供记忆辅助器，例如药片或胶囊附近的数字，使该数字对应于所指示的药片或胶囊应该摄取的日期。记忆辅助器的其它实例为印刷于卡片上的日历，例如如下“第一周，星期一、星期二，...等等...第二周，星期一、星期二...”等。记忆辅助器的其它变化将是很明显的。“日剂量”可为单个片剂或胶囊，或是在一天内服用的数粒药丸或胶囊。
另外，本发明化合物的日剂量可为一片或一粒胶囊，而第二种化合物的日剂量为几片或几粒胶囊，反之亦然。记忆辅助器应反映这一点。
在本发明的其它具体实施方案中，提供了可以按照它们所需应用的次序每次分配一个日剂量的分配器。优选地，分配器备有记忆辅助器，从而进一步有助于服从给药分案。记忆辅助器的实例为机械计数器，其指示已被分配的日剂量的数量。这种记忆辅助器的另一个实例是以电池为动力的微芯片存储器，其连接着一个液晶读出器，或者可听提醒信号，其可例如读出服用上一个日剂量的日期和/或提醒下一次应当服用药物的时间。
本发明的化合物以常规制剂给药，可以单独给药，也可以与本发明的其它化合物组合或者与另外的化合物组合给药。下述制剂实例仅说于说明，并不意味着对本发明范围的限制。
在下述制剂中，“活性成分”是指本发明的化合物。
制剂1：明胶胶囊
采用下述成分制备硬明胶胶囊：
Figure C20038010427500951
采用下述成分制备片剂：
制剂2：片剂
Figure C20038010427500961
将各成分混合后压片。
或者，按照下述配方制备包含0.25-100mg活性成分的片剂：
制剂3：片剂
Figure C20038010427500962
将活性成分、淀粉和纤维素通过45目美国筛，将它们充分混合。将形成的粉末与聚乙烯基吡咯烷酮溶液混合，然后将其通过14目美国筛。将生成的颗粒在50°-60℃下干燥，再通过18目美国筛。然后，将预先通过60目美国筛的羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁和滑石加至颗粒中，混合后在压片机上压制，获得片剂。
每5mL剂量包含0.25-100mg活性成分的混悬液按照下述配方制备：
制剂4：混悬液
Figure C20038010427500971
将活性成分通过45目美国筛并与羧甲基纤维素钠和糖浆混合，形成光滑的糊。用部分水稀释苯甲酸溶液、矫味剂和色素并加入，搅拌。然后加入足量的水以产生所需的体积。
制备包含下述成分的气溶胶溶液：
制剂5：气溶胶
Figure C20038010427500972
将活性成分与乙醇混合并将混合物加至一部分抛射剂22中，冷却至30℃，然后转移至填充装置中。然后，向不锈钢容器中加入需要量，再用剩余的抛射剂稀释。然后给容器装上阀。
按照下述配方制备栓剂：
制剂6：栓剂
Figure C20038010427500973
将活性成分通过60目美国筛，并悬浮于预先采用最少量必需的加热而熔化的饱和脂肪酸甘油酯中。然后，将混合物倒入标称为2g容量的栓剂模具中，使其冷却。
按照下述配方制备静脉内制剂：
制剂7：静脉内溶液
Figure C20038010427500981
将上述成分的溶液静脉内给药于患者，速度为约1mL/分钟。
按照下述配方制备软明胶胶囊：
制剂8：软明胶胶囊
Figure C20038010427500982
上述活性成分也可为治疗剂的组合。
一般实验方法
NMR光谱在室温下用Varian XL-300(Varian Co.，Palo Alto，California)、Bruker AM-300光谱仪(Bruker Co.，Billerica，Massachusetts)或Varian Unity 400记录。化学位移以相对于剩余溶剂内部参考值的ppm(δ)表示。峰形状表示为：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰，t，三重峰，q，四重峰；m，多重峰；brs＝宽单峰；2s，两个单峰。在Fisons Platform II光谱仪，Fisons Instruments Manchester U.K.上，获得在交替阳离子和阴离子模式中的常压化学电离(APCI)质谱。在Hewlett-Packard 5989仪(Hewlett-Packard Co.，Palo Alto，California)(氨电离，PBMS)上获得化学电离质谱。当描述含氯或溴离子强度时，观察预期强度比(大约3∶1，35Cl/37Cl-离子和1∶1，79Br/81Br-离子)，并给出低质量离子强度。在指定温度下，采用钠D线(K＝589nm)，通过Perkin-Elmer 241偏振仪(Perkin-Elmer Instruments，Norwalk，CT)测定旋光度，并以[α]D 温度，浓度(c＝g/100mL)和溶剂表示。
柱色谱在低氮压下，在Baker Silica Gel(40μM)(J.T.Baker，Phillipsburg，N.J.)或Silica Gel 50(FM Sciences，Gibbstown，N.J.)上，于玻璃柱或Flash 40(Biotage，Dyar Corp.Chrlottesville，VA)柱上进行。径向层析采用彩模管(chromatron)(7924T型，Harrison Research，Palo Alto，CA)进行。除非另有说明，采用商购的试剂。用作反应溶剂的二甲基甲酰胺、2-丙醇、四氢呋喃、甲苯和二氯甲烷均为无水级，由Aldrich ChemicalCompany(Milwaukee，WI)提供。微量分析采用SchwarzkopfMicroanalytical Laboratory，Woodside，NY进行。术语“浓缩”和“蒸发”是指在5-200mm汞压力下于旋转蒸发器上除去溶剂，浴温低于45℃。反应在“0-20℃”或“0-25℃”下进行是指开始在绝缘冰浴中冷却容器，然后升至室温。缩写“min”和“h”分别表示分钟和小时。缩写“rt”是指“室温”。其它缩写是本领域技术人员易于理解的，如“N2”表示氮气，“CH2Cl2”表示二氯甲烷，“THF”表示四氢呋喃，“NaHCO3”表示碳酸氢钠。
制备例1
3-(3-甲氧基苯基)-1H-哌啶
方法A：3-(3-甲氧基苯基)吡啶
将3-溴茴香醚(17.4g，93.03mmol)在备有磁性搅拌器的2L圆底烧瓶中溶解于650mL四氢呋喃和210mL水。加入二乙基-(3-吡啶基)硼烷(15.73g，106.99mmol)、碳酸钠(44.4g，418.64mmol)和二氯双(三苯膦)钯(II)(9.8g，13.95mmol)，将混合物加热回流4小时，然后冷却至室温。将混合物用300mL水稀释并用乙醚萃取(2×300mL)。将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱纯化(1∶1乙酸乙酯/己烷)。对产物级分进行减压浓缩，获得17.75g(99％)目标化合物，为淡黄色油。
MS(APCI)186.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(d，1H)，8.60(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.39(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.94(dd，1H)，3.85(s，3H)。3-(3-甲氧基苯基)-1H-哌啶
将3-(3-甲氧基苯基)吡啶(17.75g，95.4mmol)溶解于200mL甲醇。加入30mL 12N盐酸和1.8g氧化铂(II)，将悬浮液在55psi下氢化6小时。将反应混合物通过硅藻土过滤并将过滤塞用200mL甲醇洗涤。将滤液减压浓缩。将形成的浆液置于200mL水中，用5N氢氧化钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的固体置于200mL乙醚中。使无水氯化氢气体鼓泡通过醚溶液，形成的白色沉淀通过过滤收集。将白色固体用热乙醇/乙醚重结晶，获得10.22g(47％)目标化合物，为白色固体。
LC-MS 192.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.86(br s，1H)，9.61(br s，1H)，7.21(m，1H)，6.79(t，2H)，6.73(s，1H)，3.79(s，3H)，3.55(d，3H)，3.21(t，1H)，2.88(m，2H)，2.08(m，3H)，1.63(m，1H)。
方法B：
3-(3-甲氧基苯基)吡啶
将3-溴吡啶(37.49g，237.2mmol)和3-甲氧基苯硼酸(36.06g，237.3mmol)溶解于在备有磁性搅拌器的1L圆底烧瓶中的300mL二甲氧基乙烷中。加入在200mL水中的碳酸钠(50.3g，474.6mmol)。
加入四(三苯膦)钯(0)(6.85g，5.93mmol)并将混合物加热回流4小时，然后冷却至室温并用400mL水稀释。将混合物用乙醚萃取(2×300mL)。
将有机相合并，用1N盐酸(2×300mL)萃取。将酸性萃取液合并，用5N氢氧化钠水溶液碱化。将碱性层用乙醚(2×500mL)萃取并将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得43.89g(99％)目标化合物，为淡黄色油。
MS(APCI)186.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.85(d，1H)，8.60(d，1H)，7.92(dd，1H)，7.39(m，2H)，7.13(dd，1H)，7.08(t，1H)，6.94(dd，1H)，3.85(s，3H)。3-(3-甲氧基苯基)-1H-哌啶
向2L氢化容器中加入4.4g氧化铂(II)并充入氮气。加入3-(3-甲氧基苯基)吡啶(43.89g，235.47mmol)的为500mL乙酸溶液。将悬浮液在45psi下氢化6小时。将催化剂通过硅藻土过滤并将过滤塞用200mL乙酸洗涤。将滤液减压浓缩。将形成的油置于500mL水中并用5N氢氧化钠水溶液碱化。将碱性层用乙醚(2×500mL)萃取并将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的固体置于200mL乙醚中。使无水氯化氢气体鼓泡通过醚溶液形成白色沉淀，将其通过过滤收集。将白色固体通过热乙醇/乙醚重结晶，获得22.50g(58％)目标化合物，为白色固体。
LC-MS 192.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.86(br s，1H)，9.61(br s，1H)，7.21(m，1H)，6.79(t，2H)，6.73(s，1H)，3.79(s，3H)，3.55(d，3H)，3.21(t，1H)，2.88(m，2H)，2.08(m，3H)，1.63(m，1H)。
制备例2
2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸烷基酯的制备
方法C：2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯的制备
3-羟基苯基-1H-哌啶
将3-甲氧基苯基-1H-哌啶(方法A和B：22.50g，98.8mmol)缓慢地溶解于氢溴酸(100mL)并将形成的混合物在140℃下加热4小时。在冷却至室温后，蒸出氢溴酸和水并将形成的褐色油与甲苯(3×100mL)共沸蒸馏和高真空干燥18小时。将形成的黄褐色固体不经纯化用于下一步骤。
MS(APCI)178.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ8.80(br s，1H)，8.51(br s，1H)，7.10(t，1H)，6.65(t，2H)，6.63(s，1H)，3.26(d，2H)，3.00-2.80(m，3H)，2.48(br s，2H)，1.77-1.59(m，2H)。
3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-羟基苯基-1H-哌啶(15.85g，61.39mmol)溶解于140mL 2∶1四氢呋喃/水中。加入碳酸氢钠(5.16g，61.39mmol)和二碳酸二叔丁酯(13.40g，61.39mmol)，将反应物加热回流4小时，然后冷却至室温。将混合物用300mL水稀释并用乙酸乙酯(3×250mL)萃取。将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的黄色油不经纯化用于下一步骤。
LC-MS 276.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.16(t，1H)，6.77(d，1H)，6.71(d，1H)，6.69(dd，1H)，4.15(t，2H)，2.72(t，2H)，2.62(t，1H)，1.98(m，1H)，1.76(m，1H)，1.58(m，1H)，1.47(s，9H)。
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
将3-(3-羟基-苯基)-哌啶-1-甲酸叔丁酯(17.03g，61.39mmol)溶解于在备有机械搅拌器的3-颈1L圆底烧瓶中的420mL丙酮中。加入1，1，1-三氯-2-甲基-2-丙醇水合物(21.80g，122.78mmol)，将溶液冷却至0℃。在0℃下在4小时内，将氢氧化钠颗粒(19.65g，491.12mmol)分4批加至溶液中。将反应混合物在加料之间升温至室温，然后再冷却。加完后，将反应混合物在室温下搅拌24小时，然后减压浓缩。将形成的残余物置于水中(500mL)，用6N盐酸酸化，搅拌10分钟，然后用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将合并后的有机相用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为褐色油，其不经纯化用于下一步骤。
LC-MS 362.4(M+H)+。
3-[3-(1-苄氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯
在室温下，将碳酸铯(24.00g，73.67mmol)和苄基溴(8.03mL，67.53mmol)依次加至3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯(22.31g，61.39mmol)和二甲基甲酰胺(100mL)的溶液中。将形成的混合物加热至60℃，搅拌1.5小时，冷却至室温并用水(600mL)稀释。将水溶液用乙醚萃取(2×300mL)。将有机萃取液合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。将形成的油进行快速柱色谱纯化(7∶1己烷/乙酸乙酯)，得到3-[3-(1-苄氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯，为淡黄色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(m，3H)，7.23(m，2H)，7.09(t，1H)，6.83(d，1H)，6.70(d，1H)，6.59(dd，1H)，5.19(s，2H)，4.14(d，2H)，2.65(m，2H)，2.54(m，1H)，1.93(m，1H)，1.71(m，1H)，1.60(s，6H)，1.46(s，9H)。
2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯
将3-[3-(1-苄氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸叔丁酯溶解于125mL 20％三氟乙酸/二氯甲烷中并搅拌20分钟。将反应混合物减压蒸发。将形成的油置于400mL水中，用5N氢氧化钠水溶液碱化并用乙酸乙酯(3×300mL)萃取。将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到11.72g(54％，3步)的2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯，为淡黄色油。
LC-MS 354.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(m，3H)，7.23(m，2H)，7.08(t，1H)，6.81(d，1H)，6.69(d，1H)，6.58(dd，1H)，5.19(s，2H)，3.11(m，2H)，2.61(m，3H)，1.93(m，1H)，1.75(m，1H)，1.61(s，6H)，1.57(m，1H)。
方法D：2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯L-酒石酸盐的制备
3-(3-羟基苯基)吡啶
将3-溴苯酚(49.42g，285.66mmol)和二乙基-(3-吡啶基)硼烷(40.00g，272.05mmol)溶解于在备有磁性搅拌器的2L圆底烧瓶中的945mL 4∶2∶1THF/水/乙醇混合物中。加入碳酸钠(57.7g，544.11mmol)和四(三苯膦)钯(0)(3.14g，2.72mmol)，将混合物加热回流2小时，然后冷却至室温并搅拌18小时。将混合物用400mL水稀释并用乙酸乙酯(3×500mL)萃取。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至体积为1L。将有机溶液用500mL水稀释并用12N盐酸酸化。分层并将有机相用水(2×300mL)萃取。将酸性萃取液合并，用5N氢氧化钠水溶液碱化。将碱性层用乙醚萃取(3×500mL)并将萃取液合并，用500mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得40.91g(88％)的3-(3-羟基苯基)吡啶，为淡黄色油，其在放置时结晶。
LC-MS 172.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.74(d，1H)，8.49(dd，1H)，8.04(dd，1H)，7.49(dt，1H)，7.30(t，1H)，7.09(dd，1H)，7.04(t，1H)，6.84(dd，1H)。2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯
向3-(3-羟基苯基)吡啶(40.91g，0.239mol)的500mL二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾(148.62g，1.075mol)和2-溴异丁酸乙酯(157.8mL，1.075mol)。将混合物在氮气氛下加热回流18小时然后冷却至室温。将形成的褐色悬浮液用1L水稀释并用乙醚萃取(3×500mL)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩至体积为1L。将有机溶液用1L水稀释并用6N盐酸酸化。分层并将有机相用500mL水萃取。将酸性萃取液合并，用5N氢氧化钠水溶液碱化。将碱性层用乙醚萃取(4×500mL)并将萃取液合并，用500mL盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得粗产物2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯，为淡黄色油，其不经纯化用于下一步骤。
LC-MS 286.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.82(brs，1H)，8.59(d，1H)，7.89(d，1H)，7.40(m，1H)，7.35(t，1H)，7.21(d，1H)，7.10(t，1H)，6.86(dd，1H)，4.24(q，2H)，1.64(s，6H)，1.25(t，3H)。
2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯L-酒石酸盐
向2L氢化容器中加入5.0g氧化铂(II)并充入氮气。加入粗产物2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯(大约68.20g，238.96mmol)的800mL乙酸溶液。将悬浮液在45psi下氢化18小时。将催化剂通过硅藻土过滤并将过滤塞用200mL乙酸洗涤。将滤液减压浓缩。将形成的油置于500mL水中并用5N氢氧化钠水溶液碱化。将碱性层用乙醚萃取(3×500mL)并将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的固体置于500mL乙醚中。将L-(+)-酒石酸加入醚溶液中并在室温下搅拌48小时，形成白色沉淀，将其通过过滤收集。将白色固体用热乙醇(1.5L)重结晶，获得78.0g(74％，2步)目标化合物，为白色固体。
LC-MS 292.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ7.21(t，1H)，6.89(d，1H)，6.71(s，1H)，6.63(dd，1H)，4.15(q，2H)，3.90(s，2H)，3.25(d，2H)，2.90(m，3H)，1.84(d，2H)，1.73(d，1H)，1.64(t，1H)，1.51(s，6H)，1.15(t，3H)。
方法E：(3S)-2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯的制备
3-吡啶-3-基-苯酚
将二乙基(3-吡啶基)硼烷(11.80g，80.0mmol)、3-溴苯酚(16.60g，96.0mmol)、Pd(PPH3)4(0.92g，0.80mmol)和碳酸钠(17.0g，160.0mmol)在甲苯/水/乙醇(160/80/40mL)中的混合物用氮气吹扫5分钟，然后在氮气氛下加热回流2小时。除去溶剂后，使含水残余物在乙酸乙酯/盐水(400/250mL)间分配。将分离出的有机层用盐水洗涤，过滤，浓缩。将固体残余物置于130mL 3M盐酸中，搅拌15分钟，用盐水(150mL)稀释，用乙酸乙酯(2×250mL)萃取。将分离的水层在冰/水浴中冷却，用固体氢氧化钠和碳酸钠调节至pH 10，并用乙酸乙酯(2×300mL)萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，得到12.60g(92％)的3-吡啶-3-基-苯酚，为浅黄色固体：1H NMR(CDCl3)δ6.99(m，1H)，7.08(m，1H)，7.22(m，1H)，7.36(m，1H)，7.43(m，1H)，8.00(dd，1H)，8.60(d，1H)，9.00(s，1H)，MS m/z(相对强度)171(m+，100)，142(17)，115(21)。
2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯
将3-吡啶-3-基-苯酚(5.14g，30.0mmol)、2-溴异丁酸乙酯(26.3g，135.0mmol)和碳酸钾(18.7g，135.0mmol)在无水DMF(60mL)中的混合物在氮气氛下在95℃下加热5小时。冷却后，加入盐水(200mL)，将混合物用乙酸乙酯(250mL)萃取。将分离的有机层用盐水洗涤，过滤，浓缩。将油残余物置于80mL 3M盐酸中，搅拌15分钟，用盐水(100mL)稀释，用乙酸乙酯(2×150mL)萃取。将分离的水层在冰/水浴中冷却，用固体碳酸钠调节pH至10，用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，获得6.70g(78％)的2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯，为浅褐色油：1H NMR(CDCl3)δ1.22(t，3H)，1.61(s，6H)，4.22(q，2H)，6.82(dd，1H)，7.08(s，1H)，7.20(dd，1H)，7.38(m，2H)，7.81(dd，1H)，8.59(br s，1H)，8.80(br s，1H)，MS m/z(相对强度)285(m+，11)，212(22)，171(100)。
2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯
将2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯(6.0g，21.03mmol)溶解于甲醇(70mL)，然后加入37％盐酸(5.3mL)和10％Pt/C(0.60g)。将混合物在50psi氢压和50℃下于Parr瓶中振摇5小时，通过硅藻土垫过滤，用甲醇冲洗。GC/MS表明完全氢化和仅50％甲酯转化。向滤液中加入浓硫酸(2.0mL)，将形成的溶液在氮气氛下回流过夜。在除去过量甲醇后，将残余物用饱和碳酸钠(150mL)处理并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将有机萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到4.80g(82％)的2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯，为黄色油：1H NMR(CDCl3)δ1.59(s，6H)，1.78(br，1H)，1.97(brd，1H)，2.02(br，2H)，2.61(m，3H)，3.06-3.13(m，2H)，3.76(s，3H)，6.61(dd，1H)，6.70(s，1H)，6.83(d，1H)，7.14(t，1H)，MS m/z(相对强度)277(m+，2)，218(6)，176(100)。
2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯酒石酸盐
将2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯(4.80g，17.31mmol)溶解于THF(80mL)中，然后加入L-(+)-酒石酸(2.86g，19.04mmol)。将形成的混合物在氮气氛下回流3小时。将混合物趁热通过真空过滤收集固体，用THF冲洗，进一步干燥，获得7.13g(96％)的2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯酒石酸盐，为白色固体：1H NMR(DMSO-d6)δ1.50(s，6H)，1.60-1.73(m，2H)，1.83(d，2H)，2.80-2.94(m，3H)，3.24(d，2H)，3.67(s，3H)，3.87(s，2H)，6.60(d，1H)，6.69(s，1H)，6.89(d，1H)，7.21(t，1H)，MS m/z(相对强度)277(m+，2)，218(6)，176(100)。
(3S)-2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯
将2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯酒石酸盐(19.00g)溶解于回流下的无水THF/水(475/22.3mL)。将溶液缓慢地冷却并在室温下放置3天。真空过滤收集固体并进一步干燥，得到8.91g(47％)的白色固体。
将8.84g上述固体溶解于回流下的无水THF/水(221/13.3mL)中。将溶液缓慢地冷却并在室温下放置3天。真空过滤收集固体并进一步干燥，获得5.50g(62％)的白色结晶固体，93.1％ee，总收率29％。
将重新溶解的酒石酸盐(5.50g)在饱和碳酸钠水溶液(60mL)和乙酸乙酯(80mL)间分配。将分离的水层用乙酸乙酯(50mL)萃取并将合并后的有机萃取液用硫酸钠干燥。除去溶剂得到3.54g(99％)的(3S)-2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯，为无色油：1H NMR(CDCl3)δ1.54(m，1H)，1.58(s，6H)，1.70(br，1H)，1.75(br，1H)，1.95(br d，1H)，2.59(m，3H)，3.05-3.12(m，2H)，3.76(s，3H)，6.60(dd，1H)，6.70(s，1H)，6.83(d，1H)，7.14(t，1H)，MS m/z(相对强度)277(m+，2)，218(6)，176(100)。
HPLC分析条件：Daicel Chiralpak AD，4.6×250mm；己烷/2-丙醇/二乙基胺(95/5/0.2)；1.5mL/min；270nm。
方法F：2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯的制备
2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯
将3-吡啶-3-基-苯酚(0.86g，5.0mmol)、2-溴异丁酸甲酯(3.60g，20.0mmol)和碳酸钾(2.76g，20.0mmol)在无水DMF(10mL)中的混合物在93℃下在氮气氛下加热3小时。冷却后，加入盐水(40mL)，将混合物用乙酸乙酯(50mL)萃取。将分离的有机层用盐水洗涤，过滤，浓缩。将油残余物置于10mL 3M盐酸中，搅拌10分钟，用盐水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(2×30mL)萃取。分离的水层在冰/水浴中冷却，用固体碳酸钠调节pH至10，用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将有机萃取液用硫酸钠干燥并浓缩，获得1.09g(80％)的2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯，为黄色油：1HNMR(CDCl3)δ1.62(s，6H)，3.79(s，3H)，6.82(dd，1H)，7.08(s，1H)，7.20(d，1H)，7.38(m，2H)，7.81(d，1H)，8.59(d，1H)，8.80(s，1H)，MS m/z(相对强度)271(m+，20)，212(30)，171(100)。
2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯
将2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯(4.07g，15.0mmol)溶解于甲醇(40mL)中，然后加入37％盐酸(3.8mL)和10％Pt/C(0.41g)。将混合物在50psi氢压和50℃下于Parr瓶中振摇2小时，通过硅藻土垫过滤，用甲醇冲洗。在除去溶剂后，将残余物用饱和碳酸钠水溶液(100mL)处理并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机萃取液用水洗涤，用硫酸钠干燥，浓缩，得到3.70g(89％)的2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯，为黄色油：1HNMR(CDCl3)δ1.57(br m，1H)，1.60(s，6H)，1.78(br，1H)，1.86(br，1H)，1.97(br d，1H)，2.61(m，3H)，3.06-3.13(m，2H)，3.76(s，3H)，6.61(dd，1H)，6.70(s，1H)，6.83(d，1H)，7.14(t，1H)，MS m/z(相对强度)277(m+，2)，218(6)，176(100)。
制备例3
拆分2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸烷基酯
方法E：拆分2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯
将浓硫酸(25mL)加至2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯L-酒石酸盐(制备例2，方法D；110.0g，249.17mmol)的500mL甲醇溶液中。将溶液加热回流18小时然后冷却至室温。减压除去甲醇，将形成的油置于1L水中，用5N氢氧化钠碱化并用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油置于500mL乙醇中并加入L-(+)-酒石酸(37.4g，249.17mmol)，将悬浮液加热直至所有固体溶解。将热溶液冷却至室温并搅拌18小时。通过过滤收集白色沉淀(2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯-(L)-酒石酸盐)。
将白色固体在热THF中重结晶，获得56.23g的部分拆分的产物(1∶3R/S)，将其在5.8％水/THF(1.52L)中进行第二次重结晶，获得27.95g的(S)-2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯-(L)-酒石酸盐(26.2％，92.2％ee；[α]D 25＝12.3°(c 0.61，CH3OH)；HPLC分析：Chiralpak AD 1.5mL/min，5％异丙醇/己烷w/0.5％二乙基胺，保留时间＝6.15分钟(R)和7.46分钟(S))，为白色固体。用D-酒石酸进行类似的结晶过程，获得(R)-2-甲基-2-(3-吡啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯-(D)-酒石酸盐。
LC-MS 278.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ7.22(t，1H)，6.89(d，1H)，6.70(s，1H)，6.61(dd，1H)，3.84(s，2H)，3.68(s，3H)，3.25(d，2H)，2.83(m，2H)，1.84(d，2H)，1.69(m，2H)，1.51(s，6H)。
方法F：拆分2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯
向L-(+)-酒石酸在回流下的2.5％水/2-丁酮(105mL)溶液中加入2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯(制备例2，方法C；9.11g，25.8mmol)的2.5％水/2-丁酮(20mL)溶液。将形成的溶液在搅拌下冷却至室温。随着混合物冷却，白色固体沉淀出来。将悬浮液在室温下搅拌64小时。通过布氏漏斗收集沉淀，并用2-丁酮冲洗和真空干燥，获得5.66g(44％)的2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯-L-(+)-酒石酸盐(87.5％ee)。将白色固体在2.5％水/2-丁酮(59.5mL)中成浆，并加热回流。缓慢地加入水，直至乳状悬浮液变得澄清。将形成的溶液在搅拌下冷却至室温。随着混合物冷却，白色固体沉淀出来。将悬浮液在室温下搅拌64小时。通过布氏漏斗收集沉淀，并用2-丁酮冲洗和真空干燥，获得4.86g(37％总收率)的(S)-2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯-L-(+)-酒石酸盐(98％ee；[α]D 25＝11.2°(c 0.86，CH3OH)；HPLC分析：Chiralpak AD 1.5mL/min，5％异丙醇/己烷w/0.5％二乙基胺，保留时间＝6.65分钟(R)和8.08分钟(S))。
用D-酒石酸进行类似的结晶过程，获得(R)-2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯-(D)-酒石酸盐：从L-(+)-酒石酸拆分母液中回收(R)-富集的2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯，通过在0.5M氢氧化钠水溶液与乙醚间进行分配得到拆分的(S)对映异构体。
浓缩乙醚相得到橙色油，手性HPLC证实对映异构体比例为83∶17，R∶S。
将D-(-)-酒石酸(3.80g，25.3mmol)悬浮于包含2.5％水的105mL 2-丁酮中，然后将悬浮液加热至回流，得到澄清溶液。将(R)-富集的2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯(9.10g，25.7mmol)溶解于包含2.5％水的15mL2-丁酮中，然后加至回流下的D-(-)-酒石酸溶液中。将反应溶液回流搅拌15分钟，然后缓慢地冷却至室温并搅拌16小时。将形成的白色沉淀通过过滤收集并用2-丁酮冲洗，然后真空干燥，得到(R)-2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯-(D)-酒石酸盐(9.64g，89％，93％e.e.)，为白色固体。
LC-MS，354.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ7.31(m，3H)，7.15(m，2H)，6.88(d，1H)，6.69(s，1H)，6.57(dd，1H)，5.16(s，1H)，3.85(s，1H)，3.22(d，1H)，2.87(q，1H)，2.81(m，2H)，1.80(t，2H)，1.71(m，1H)，1.58(m，1H)，1.52(s，6H)。
实施例1
2-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸苄酯
向2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯(制备例2，方法C；0.54g，1.52mmol)的5mL二氯甲烷溶液中加入4-异丙基苯基乙酸(0.33g，1.83mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.58g，3.04mmol)并在室温下搅拌18小时。将反应物减压浓缩，将形成的油进行快速色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得0.696g(89％)的2-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸苄酯，为澄清油。
LC-MS 514.6(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：1.25(d，6H)，1.52(m，2H)，1.59(s，6H)，1.75(m，1H)，1.86(m，1H)，2.13(m，1H)，2.47(m，1H)，2.82(t，1H)，2.91(m，1H)，3.71(m，3H)，4.72(d，1H)，5.18(s，2H)，6.42(d，0.5H)，6.51(s，0.5H)，6.58(t，1H)，6.71(s，0.5H)，6.83(m，0.5H)，7.06(m，1H)，7.18(m，3H)，7.21(m，2H)，7.29(m，3H)。
2-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
将10％钯/炭(50mg，10wt％)加至2-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸苄酯(494mg，0.96mmol)的甲醇(15mL)溶液中，将形成的混合物在大气压下氢化3小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并将硅藻土塞用乙酸乙酯充分洗涤。将合并后的滤液减压浓缩，得到319mg(78％)的2-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，为澄清油。
LC-MS 424.5(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.18(m，6H)，1.33(s，6H)，1.70(m，3H)，2.08(t，1H)，2.37(t，1H)，2.55(m，1H)，2.84(m，1H)，2.90(q，1H)，3.65(m，2H)，3.78(d，1H)，3.95(d，1H)，4.42(dd，1H)，6.32(d，1H)，6.49(s，1H)，6.63(m，2H)，6.98(dt，1H)，7.14(m，3H)。
采用实施例1所述类似的方法，由类似的原料制备实施例1-1至1-64。
实施例1-1
2-(3-{1-[(3-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：1.31(m，0.5H)，1.42(m，0.5H)，1.55(s，6H)，1.62(m，0.5H)，1.76(d，0.5H)，1.92(dd，0.5H)，2.18(t，0.5H)，2.51(t，0.5H)，2.60(d，0.5H)，2.89(t，0.5H)，2.95(t，0.5H)，3.76(m，5H)，4.62(m，1H)，6.52(s，0.5H)，6.62(d，0.5H)，6.78(m，4H)，7.21(t，1H)，7.19(m，1H)。
APCI-MS(m+1＝412.3)。
实施例1-2
2-(3-{1-[(4-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：1.24(m，1H)，1.45(m，1H)，1.55(s，6H)，1.63(m，0.5H)，1.71(m，0.5H)，1.83(d，0.5H)，1.95(d，0.5H)，2.04(t，0.5H)，2.56(m，1H)，2.89(m，1H)，3.63(m，2H)，3.68(s，1H)，3.76(s，2H)，4.61(dd，1H)，6.45(s，0.5H)，6.63(d，0.5H)，6.75(t，1H)，6.86(m，3H)，7.13(m，3H)。
APCI-MS(m+1＝412.3)。
实施例1-3
2-(3-{1-[(4-氟-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：1.21(m，1H)，1.47(m，1H)，1.55(s，6H)，1.72(m，1H)，1.93(t，1H)，2.12(t，0.5H)，1.52(t，0.5H)，1.59(m，1H)，2.96(m，1H)，3.65(d，1H)，3.71(s，1H)，3.82(d，1H)，4.61(m，1H)，6.60(s，0.5H)，6.63(d，0.5H)，6.74(t，1H)，6.77(s，0.5H)，6.85(d，0.5H)，6.98(m，2H)，7.18(m，3H)。
APCI-MS(m+1＝400.2)。
实施例1-4
2-(3-{1-[(4-羟基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(s，6H)，1.69(t，1H)，1.90(m，1H)，2.51(t，1H)，2.61(m，1H)，2.93(m，1H)，3.62(q，1H)，3.67(s，1H)，3.81(dd，1H)，4.62(dd，1H)，6.32(s，1H)，6.76(m，4H)，7.02(m，2H)，7.13(m，1H)。
APCI-MS(m+1＝398.2)。
实施例1-5
2-{3-[1-(4-异丙基-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(d，6H，5.4Hz)，1.57(s，6H)，1.70(d，2H)，2.06(d，2H)，2.89(brm，4H)，3.51(brm，3H)，3.85(brs，1H)，4.74(brs，1H)，6.83(brm，4H)，7.25(brm，2H)，7.32(brm，2H)。
APCI-MS(m+1＝410.3)。
实施例1-6
2-(3-{1-[(2，4-二甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(t，6H)，1.70(m，1H)，1.86(m，1H)，2.61(m，2H)，2.92(m，2H)，3.43(d，1H)，3.64(dd，1H)，3.79(s，3H)，3.83(s，3H)，4.66(m，2H)，6.46(d，1H)，6.49(dd，1H)，6.68(m，1H)，6.78(d，1H)，6.91(d，1H)，7.17(m，3H)。
APCI-MS(m+1＝442.3)。
实施例1-7
2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(s，6H)，1.72(m，1H)，1.94(t，1H)，2.25(t，1H)，2.61(m，2H)，2.98(m，2H)，3.78(m，4H)，4.64(m，2H)，6.61(m，1H)，6.76(d，1H)，6.87(d，1H)，7.15(q，1H)，7.36(d，2H)，7.57(d，2H)。
APCI-MS(m+1＝450.2)。
实施例1-8
2-(3-{1-[3-(3-甲氧基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(m，1H)，1.59(m，6H)，1.79(m，1H)，2.00(t，1H)，2.40(t，1H)，2.60(m，2H)，2.95(m，2H)，3.77(d，3H，9.1HZ)，4.64(d，2H)，6.78(m，4H)，6.90(d，1H)，7.19(m，3H)。
APCI-MS(m+1＝426.3)。
实施例1-9
2-甲基-2-{3-[1-(吡啶-2-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.67(dd，6H)，1.78(m，2H)，2.09(d，1H)，2.80(m，1H)，2.87(t，1H)，3.79(t，1H)，2.91(d，1H)，4.16(d，1H)，4.22(d，1H)，6.77(dd，2H)，6.96(s，1H)，7.18(m，1H)，7.26(m，1H)，7.49(d，1H)，7.72(dd，1H)，8.54(d，1H)。
APCI-MS(m+1＝383.2)。
实施例1-10
2-甲基-2-{3-[1-(吡啶-3-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(d，6H)，1.69(m，2H)，1.84(d，2H)，2.50(dt，1H)，3.00(t，1H)，3.56(d，1H)，3.80(d，1H)，3.93(d，1H)，4.63(d，1H)，6.49(s，1H)，6.82(m，2H)，7.21(m，1H)，7.43(dd，1H)，8.04(d，1H)，8.51(d，1H)，8.57(d，1H)。
APCI-MS(m+1＝383.2)。
实施例1-11
2-甲基-2-{3-[1-(吡啶-4-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.55(d，6H)，1.80(m，2H)，2.03(d，1H)，2.66(t，1H)，2.78(t，1H)，3.24(t，1H)，4.03(t，1H)，4.19(q，1H)，4.52(t，1H)，6.76(m，1H)，6.83(d，1H)，6.93(dd，1H)，7.20(q，1H)，7.99(dd，2H)，8.79(d，2H)。
LC-MS(m+1＝383.5)。
实施例1-12
2-[3-(1-环己基乙酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.00(m，3H)，1.26(m，4H)，1.54(s，6H)，1.77(m，7H)，1.99(d，1H)，2.28(m，2H)，2.61(m，2H)，3.14(q，1H)，3.96(dd，1H)，4.58(m，1H)，6.78(d，2H)，6.82(s，1H)，7.12(q，1H)。
LC-MS(m+1＝388.5)。
实施例1-13
(S)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.18(m，6H)，1.33(s，6H)，1.70(m，3H)，2.08(t，1H)，2.37(t，1H)，2.55(m，1H)，2.84(m，1H)，2.90(q，1H)，3.65(m，2H)，3.78(d，1H)，3.95(d，1H)，4.42(dd，1H)，6.32(d，1H)，6.49(s，1H)，6.63(m，2H)，6.98(dt，1H)，7.14(m，3H)。
LC-MS(m+1＝424.4)。
[α]D 25＝-79.6°(c 2.03，CH3OH)。
实施例1-14
(R)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.18(m，6H)，1.33(s，6H)，1.70(m，3H)，2.08(t，1H)，2.37(t，1H)，2.55(m，1H)，2.84(m，1H)，2.90(q，1H)，3.65(m，2H)，3.78(d，1H)，3.95(d，1H)，4.42(dd，1H)，6.32(d，1H)，6.49(s，1H)，6.63(m，2H)，6.98(dt，1H)，7.14(m，3H)。
LC-MS(m+1＝424.4)。
[α]D 25＝82.2°(c 2.17，CH3OH)。
实施例1-15
2-[3-(1-异丁酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.10(m，6H)，1.24(s，1H)，1.60(m，6H)，1.81(m，1H)，2.02(m，1H)，2.58(m，2H)，2.81(m，1H)，3.02(m，1H)，3.95(m，1H)，4.68(m，1H)，6.79(d，1H)，6.81(s，1H)，6.90(d，1H)，7.19(m，1H)。
APCI-MS(m+1＝334.2)。
实施例1-16
2-甲基-2-[3-(1-苯基乙酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.56(m，6H)，1.84(m，1H)，1.91(m，1H)，2.16(t，1H)，2.56(m，2H)，2.91(m，2H)，3.77(m，4H)，4.68(m，2H)，6.57(s，1H)，6.77(m，2H)，6.87(d，1H)，7.13(m，1H)，7.24(m，3H)，7.31(m，2H)。
APCI-MS(m+1＝382.2)。
实施例1-17
2-甲基-2-{3-[1-(3-苯基-丙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.41(m，1H)，1.61(s，6H)，1.75(m，1H)，1.97(m，1H)，2.38(m，1H)，2.61(m，4H)，2.93(m，3H)，3.78(d，2H，13.7Hz)，4.67(m，2H)，6.78(m，3H)，6.89(d，1H)，7.22(m，6H)。
APCI-MS(m+1＝396.3)。
实施例1-18
2-甲基-2-[3-(1-间甲苯基乙酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(m，1H)，1.59(s，6H)，1.63(m，1H)，1.78(m，1H)，1.93(dd，1H)，2.12(t，1H)，2.33(s，3H)，2.56(t，1H)，2.61(d，1H)，2.91(t，1H)，2.96(t，1H)，3.67(q，1H)，3.71(d，1H)，3.83(d，1H)，4.64(m，1H)，6.57(s，1H)，6.71(t，1H)，6.81(m，1H)，6.89(m，1H)，7.02-7.21(m，4H)。
APCI-MS(m+1＝396.3)。
实施例1-19
2-甲基-2-{3-[1-(吡啶-2-羰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.54(m，6H)，1.73(m，1H)，1.97(m，1H)，2.85(m，2H)，3.12(t，1H)，3.19(t，1H)，3.67(d，1H)，3.78(d，1H)，4.46(d，1H)，4.73(d，1H)，6.74(d，1H)，6.80(d，1H)，6.95(s，1H)，7.14(t，1H)，7.21(t，1H)，7.42(brm，1H)，7.62(brm，1H)，7.86(m，1H)，8.66(brs，1H)。
APCI-MS(m+1＝369.2)。
实施例1-20
2-甲基-2-{3-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.53(s，6H)，1.78(m，2H)，2.04(m，1H)，2.78(m，1H)，2.90(m，1H)，3.20(q，1H)，3.62(m，2H)，4.66(d，1H)，6.69(s，1H)，6.78(m，1H)，6.87(s，1H)，6.97(m，1H)，7.12(m，1H)，7.22(m，1H)，7.55(brs，1H)，7.74(d，1H)，7.93(brs，1H)。
APCI-MS(m+1＝369.2)。
实施例1-21
2-[3-(1-苯甲酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.29(m，1H)，1.47(s，3H)，1.53(s，3H)，1.76(m，2H)，1.92(m，1H)，2.02(d，1H)，2.70(m，1H)，2.87(q，1H)，3.11(q，1H)，3.69(m，1H)，4.67(m，1H)，6.60(d，1H)，6.68(m，1H)，6.80(dd，1H)，7.01(dt，1H，7.1Hz)，7.42(m，5H)。
APCI-MS(m+1＝368.5)。
实施例1-22
2-(3-{1-[(3-氟-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(m，1H)，1.59(s，6h)，1.70(t，1H)，1.93(t，1H)，2.24(t，1H)，2.58(m，2H)，2.97(m，1H)，3.73(m，3H)，4.65(m，1H)，6.63(m，1H)，6.78(m，1H)，6.89(m，4H)，7.16(brs，1H)，7.28(m，2H)。
APCI-MS(m+1＝400.2)。
实施例1-23
2-(3-{1-[(3-氯-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(s，6H)，1.65(m，1H)，1.76(m，1H)，2.00(m，1H)，2.24(m，1H)，2.61(m，2H)，2.99(m，1H)，3.72(m，2H)，3.83(m，1H)，4.65(m，1H)，6.64(m，1H)，6.78(m，2H)，6.91(d，1H)，7.16(m，5H)。
APCI-MS(m+1＝416.2)。
实施例1-24
2-(3-{1-[(4-氯-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(m，1H)，1.58(s，6H)，1.70(m，1H)，1.99(m，1H)，2.25(m，1H)，2.61(m，2H)，2.97(m，1H)，3.70(m，2H)，3.82(d，1H)，4.64(m，1H)，6.60(brs，1H)，6.67(d，1H)，6.77(m，1H)，6.89(d，1H)，7.17(m，2H)，7.27(m，1H)。
APCI-MS(m+1＝416.2)。
实施例1-25
2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.58(s，6H)，1.74(dt，1H)，1.95(t，1H)，2.25(t，1H)，2.57(m，2H)，2.98(t，1H)，3.01(t，1H)，3.69(d，1H)，3.76(s，1H)，3.82(m，1H)，4.66(m，1H)，6.61(m，1H)，6.76(m，2H)，6.86(d，1H)，7.14(m，2H)，7.26(m，1H)。
实施例1-26
2-甲基-2-{3-[1-(3-哌啶-1-基-丙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.55(s，3H)，1.62(s，3H)，1.86(m，4H)，2.17(d，1H)，2.21(m，2H)，2.68(m，4H)，2.88(t，1H)，3.08(m，1H)，3.25(brs，2H)，3.42(m，1H)，3.59(m，1H)，3.79(m，2H)，4.42(d，1H)，6.82(m，3H)，7.21(t，1H)。
APCI-MS(m+1＝403.3)。
实施例1-27
2-甲基-2-{3-[1-(3-甲基-丁酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.96(d，6H)，1.58(s，6H)，1.69(m，1H)，1.82(m，1H)，2.08(m，2H)，2.24(m，2H)，2.54(m，4H)，3.03(m，1H)，3.90(d，1H)，4.65(d，1H)，6.80(m，2H)，6.93(d，1H)，7.20(m，1H)。
APCI-MS(m+1＝348.2)。
实施例1-28
2-(3-{1-[(4-乙氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：1.42(dt，3H)，1.58(d，6H)，1.70(m，1H)，1.92(dd，1H)，1.97(m，1H)，2.55(t，1H)，2.63(m，1H)，2.95(q，1H)，3.65(q，1H)，3.69(s，1H)，3.84(t，1H)，4.04(q，2H)，4.11(m，1H)，4.66(dd，1H)，6.42(s，1H)，6.67(d，1H)，6.83(m，3H)，7.16(m，3H.)
APCI-MS(m+1＝426.3)。
实施例1-29
2-(3-{1-[(2-甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：1.55(s，6H)，1.71(m，1H)，1.91(dd，1H)，2.14(t，0.5H)，2.51(t，0.5H)，2.59(d，1H)，2.84(t，0.5H)，2.95(t，0.5H)，3.55-3.85(m，8H)，4.63(m，1H)，6.57(m，1H)，6.73(t，1H)，6.85(m，3H)，7.19(m，3H)。
APCI-MS(m+1＝412.3)。
实施例1-30
2-甲基-2-[3-(1-邻甲苯基乙酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：1.54(d，6H)，1.68(m，1H)，1.96(m，1H)，2.23(d，3H)，2.62(m，1H)，2.91(dt，1H)，3.69(m，3H)，4.66(m，2H)，6.54(s，0.5H)，6.59(d，0.5H)，6.74(dd，1H)，6.81(s，0.5H)，6.89(d，0.5H)，7.14(m，5H)。
APCI-MS(m+1＝396.3)。
实施例1-31
2-甲基-2-[3-(1-对甲苯基乙酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.57(s，6H)，1.93(m，1H)，2.19(m，1H)，2.33(s，3H)，2.60(brm，2H)，3.72(m，4H)，3.86(brm，1H)，4.66(brm，1H)，6.56(m，1H)，6.64(m，1H)，6.78(m，3H)，6.95(m，1H)，7.16(m，3H)。
APCI-MS(m+1＝396.3)。
实施例1-32
2-(3-{1-[(3，5-二甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：1.51(s，6H)，1.71(m，1H)，1.89(m，1H)，2.13(t，1H)，2.50(m，1H)，2.89(m，2H)，3.23(m，3H)，3.61(m，2H)，3.71(d，6H)，3.82(d，1H)，4.59(d，1H)，6.31(m，2H)，6.52(m，1H)，6.68(m，2H)，6.79(d，1H)，6.98(d，0.5H)，7.08(dt，2H)。
APCI-MS(m+1＝442.3)。
实施例1-33
2-甲基-2-(3-{1-[(3-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(s，6H)，1.65(d，1H)，1.79(m，1H)，1.97(m，1H)，2.27(brm，1H)，2.62(brs，2H)，3.02(brm，1H)，3.81(brm，4H)，4.65(brs，2H)，6.63(s，1H)，6.77(m，2H)，6.91(brs，1H)，7.17(m，2H)，7.48(m，4H)。
APCI-MS(m+1＝450.3)。
实施例1-34
2-(3-{1-[(3，5-双-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.58(s，6H)，1.69(q，1H)，1.85(d，1H)，2.03(m，1H)，2.42(m，1H)，2.67(m，1H)，3.11(m，1H)，3.83(m，4H)，4.64(m，2H)，6.76(m，3H)，6.93(brm，1H)，7.20(q，1H)，7.71(s，2H)，7.79(s，1H)。
APCI-MS(m+1＝518.3)。
实施例1-35
2-甲基-2-(3-{1-[(3-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(m，1H)，1.51(m，1H)，1.61(s，6H)，1.75(m，1H)，1.96(t，1H)，2.26(t，1H)，2.57(m，1H)，2.97(dt，1H)，3.73(m，4H)，4.68(m，1H)，6.61(m，1H)，6.77(m，1H)，6.87(m，1H)，6.97(d，0.5H)，7.16(m，4H)，7.37(m，1H)。
LC-MS(m+1＝466.4)。
实施例1-36
2-甲基-2-(3-{1-[3-(3-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.62(s，6H)，1.78(d，1H)，2.01(d，1H)，2.62(m，4H)，2.97(m，3H)，3.79(d，1H)，4.65(m，1H)，6.79(m，2H)，6.89(d，1H)，7.06(m，2H)，7.16(m，2H)，7.29(m，2H)。
LC-MS(m+1＝480.4)。
实施例1-37
2-甲基-2-{3-[1-(哌啶-1-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ外消旋混合物：1.25(m，1H)，1.42(m，1H)，1.50(s，6H)，1.72(m，3H)，1.90(d，1H)，2.63(m，1H)，2.71(m，1H)，2.93(brs，1H)，3.09(m，1H)，3.40(m，1H)，3.63(t，1H)，4.34(m，3H)，6.63(m，1H)，6.73(s，0.5H)，6.81(s，0.5H)，6.89(dd，1H，7.9Hz)，7.21(m，1H)，9.37(brs，1H)，13.02(brs，1H)。
LC-MS(m+1＝389.5)。
实施例1-38
2-甲基-2-{3-[1-(吗啉-4-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ外消旋混合物：1.50(s，6H)，1.68(m，1H)，1.77(m，1H)，1.90(m，1H)，2.71(dt，1H)，3.11(m，3H)，3.42(m，1H)，3.62(t，1H)，3.78(m，1H)，3.92(m，1H)，4.39(dd，OH)，6.64(m，1H)，6.73(s，0.5H)，6.82(s，0.5H)，6.86(dd，1H)，7.21(m，1H)，10.20(s，1H)。
LC-MS(m+1＝391.5)。
实施例1-39
2-甲基-2-{3-[1-(哌嗪-1-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ外消旋混合物：1.50(s，6H)，1.71(m，2H)，1.89(m，1H)，2.69(m，2H)，3.10(t，1H)，4.68(m，2H)，6.64(s，1H)，6.72(s，0.5H)，6.81(s，0.5H)，6.89(dd，1H)，7.20(m，1H)，9.97(brs，1H)。
LC-MS(m+1＝390.0)。
实施例1-40
2-(3-{1-[(1H-苯并咪唑-2-基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ外消旋混合物：1.50(d，6H)，1.74(m，2H)，1.91(m，1H)，2.71(m，1H)，3.21(m，2H)，3.97(dd，1H)，4.45(m，3H)，6.65(d，1H)，6.72(s，0.5H)，6.84(s，0.5H)，6.89(dd，1H)，7.21(q，1H)，7.50(m，2H)，7.78(m，2H)。
LC-MS(m+1＝422.5)。
实施例1-41
2-{3-[1-(苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(s，6H)，1.75(m，1H)，1.94(m，1H)，2.27(m，1H)，2.58(m，2H)，2.98(m，2H)，3.63(d，1H)，3.68(s，1H)，3.87(d，1H)，4.66(t，1H)，5.96(d，2H)，6.60(s，1H)，6.69(m，3H)，6.77(m，1H)，6.92(d，1H)，7.19(t，1H)。
LC-MS(m+1＝426.4)。
实施例1-42
2-(3-{1-[(2-羟基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(m，1H)，1.59(s，3H)，1.64(s，3H)，1.69(m，1H)，1.80(dd，1H)，2.00(t，1H)，2.57(t，1H)，2.61(m，1H)，3.15(q，1H)，3.76(d，2H)，4.18(m，1H)，4.65(m，1H)，6.90(m，5H)，6.98(m，2H)，7.04(d，1H)，7.19(t，1H)。
LC-MS(m+1＝398.4)。
实施例1-43
2-(3-{1-[(4-叔丁基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：1.32(d，9H)，1.54(d，6H)，1.69(t，1H)，1.81(t，1H)，1.92(d，0.5H)，2.06(t，0.5H)，2.61(m，1H)，2.97(t，0.5H)，3.07(t，0.5H)，3.71(abq，1H)，3.79(s，1H)，3.89(d，0.5H)，4.02(d，0.5H)，4.60(dd，1H)，6.48(d，0.5H)，6.52(s，0.5H)，6.69(dd，0.5H)，6.75(dd，0.5H)，6.71(s，0.5H)，7.12(t，0.5H)，7.19(m，2H)，7.38(m，1.5H)。
LC-MS(m+1＝438.5)。
实施例1-44
2-(3-{1-[(4-乙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(t，3H)，1.62(s，6H)，1.74(m，1H)，1.92(m，1H)，2.63(q，2H)，3.87(m，2H)，6.59(brm，1H)，6.77(d，1H)，7.15(s，4H)。
LC-MS(m+1＝410.5)。
实施例1-45
2-{3-[1-(4-异丁基-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(d，6H)，1.57(s，6H)，1.71(m，1H)，1.85(m，2H)，2.07(m，1H)，2.48(d，2H)，2.78(brm，1H)，2.89(brm，2H)，6.77(m，2H)，6.88(m，1H)，7.17(m，3H)，7.32(d，2H)。
LC-MS(m+1＝424.4)。
实施例1-46
2-(3-{1-[(4-异丁基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(d，6H)，1.58(s，6H)，1.85(m，1H)，1.91(m，1H)，2.45(d，2H)，2.61(m，1H)，3.75(m，2H)，3.88(m，1H)，4.66(m，2H)，6.60(m，1H)，6.76(d，1H)，7.14(m，6H)。
LC-MS(m+1＝438.4)。
实施例1-47
2-甲基-2-(3-{1-[4-(2，2，2-三氟-1-羟基-1-三氟甲基-乙基)-苯甲酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.48(brs，1H)，1.57(m，6H)，1.75(m，2H)，2.09(m，1H)，2.80(m，1H)，3.72(m，1H)，4.75(brs，1H)，6.61(m，1H)，6.84(m，3H)，7.39(m，2H)，7.73(m，2H)。
LC-MS(m+1＝534.4)。
实施例1-48
(S)-2-(3-{1-[(4-叔丁基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：1.32(d，9H)，1.54(d，6H)，1.69(t，1H)，1.81(t，1H)，1.92(d，0.5H)，2.06(t，0.5H)，2.61(m，1H)，2.97(t，0.5H)，3.07(t，0.5H)，3.71(abq，1H)，3.79(s，1H)，3.89(d，0.5H)，4.02(d，0.5H)，4.60(dd，1H)，6.48(d，0.5H)，6.52(s，0.5H)，6.69(dd，0.5H)，6.75(dd，0.5H)，6.71(s，0.5H)，7.12(t，0.5H)，7.19(m，2H)，7.38(m，1.5H)。
LC-MS(m+1＝438.5)。
[α]D 25＝-66.9°(c 1.12，CH3OH)。
实施例1-49
(S)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.58(s，6H)，1.74(dt，1H)，1.95(t，1H)，2.25(t，1H)，2.57(m，2H)，2.98(t，1H)，3.01(t，1H)，3.69(d，1H)，3.76(s，1H)，3.82(m，1H)，4.66(m，1H)，6.61(m，1H)，6.76(m，2H)，6.86(d，1H)，7.14(m，2H)，7.26(m，1H)。
APCI-MS(m+1＝466.2)。
[α]D 25＝-65.7°(c 0.60，CH3OH)。
实施例1-50
(R)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(m，1H)，1.58(s，6H)，1.74(dt，1H)，1.95(t，1H)，2.25(t，1H)，2.57(m，2H)，2.98(t，1H)，3.01(t，1H)，3.69(d，1H)，3.76(s，1H)，3.82(m，1H)，4.66(m，1H)，6.61(m，1H)，6.76(m，2H)，6.86(d，1H)，7.14(m，2H)，7.26(m，1H)。
APCI-MS(m+1＝466.2)。
[α]D 25＝64.2°(c 1.16，CH3OH)。
实施例1-51
(R)-2-(3-{1-[(4-叔丁基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：1.32(d，9H)，1.54(d，6H.)，1.69(t，1H)，1.81(t，1H)，1.92(d，0.5H)，2.06(t，0.5H)，2.61(m，1H)，2.97(t，0.5H)，3.07(t，0.5H)，3.71(abq，1H)，3.79(s，1H)，3.89(d，0.5H)，4.02(d，0.5H)，4.60(dd，1H)，6.48(d，0.5H)，6.52(s，0.5H)，6.69(dd，0.5H)，6.75(dd，0.5H)，6.71(s，0.5H)，7.12(t，0.5H)，7.19(m，2H)，7.38(m，1.5H)。
LC-MS(m+1＝438.5)。
[α]D 25＝72.6°(c 1.31，CH3OH)。
实施例1-52
(S)-2-(3-{1-[(4-环己基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.44(m，4H)，1.53(s，6H)，1.67(m，1H)，1.75(m，1H)，1.89(m，6H)，2.04(t，1H)，2.55(brm，2H)，2.61(q，1H)，3.00(m，1H)，3.76(abq，1H)，3.95(dd，1H)，4.59(dd，1H)，6.49(d，0.5H)，6.51(d，0.5H)，6.69(dd，0.5H)，6.74(dd，0.5H)，6.80(s，0.5H)，6.89(d，0.5H)，7.09(t，0.5H)，7.16(m，3H)，7.21(m，1H)。
LC-MS(m+1＝464.5)。
实施例1-53
(S)-2-(3-{1-[(4-甲磺酰基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.28(m，1H)，1.49(m，1H)，1.54(d，6H)，1.79(m，2H)，1.98(t，1H)，2.36(t，0.5H)，2.51(t，0.5H)，2.71(q，1H)，3.12(d，3H)，3.95(m，3H)，4.59(dd，1H)，6.61(s，0.5H)，6.72(m，1.5H)，6.81(s，0.5H)，6.90(d，0.5H)，7.16(m，1H)，7.53(t，2H)，7.93(t，2H)。
LC-MS(m+1＝460.5)。
实施例1-54
(S)-2-{3-[1-(联苯-4-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.49(s，3H)，1.55(s，3H)，1.65-1.98(m，3H)，2.14(t，1H)，2.65(m，1H)，3.06(m，1H)，3.86(abq，2H)，3.97(d，1H)，4.08(d，1H)，4.61(dd，1H)，6.52(s，0.5H)，6.61(d，0.5H)，6.69(dd，0.5H)，6.74(dd，0.5H)，6.81(s，0.5H)，6.91(d，0.5H)，7.10(t，0.5H)，7.18(t，0.5H)，7.34(m，3H)，7.43(m，2H)，7.62(m，4H)。
LC-MS(m+1＝458.5)。
实施例1-55
(S)-2-甲基-2-{3-[1-(萘-2-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ外消旋混合物：1.54(m，6H)，1.68(m，1H)，1.80(m，1H)，1.91(m，1H)，2.02(m，1H)，2.58(t，1H)，2.66(m，1H)，3.07(m，1H)，3.99(m，3H)，4.62(dd，1H)，6.33(d，0.5H)，6.44(s，0.5H)，6.66(d，0.5H)，6.74(d，0.5H)，6.80(s，0.5H，)，6.90(d，0.5H)，6.99(t，0.5H)，7.18(t，0.5H，7.9Hz)，7.46(m，3H)，7.73(d，1H)，7.84(m，3H)。
LC-MS(m+1＝432.4)。
实施例1-56
(S)-2-甲基-2-(3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.53(s，6H)，1.68(m，1H)，1.83(m，2H)，2.04(m，1H)，2.48(s，1H)，2.76(t，1H)，6.73(m，1H)，6.80(brm，1H)，6.91(brm，1H)，7.19(t，1H)，7.78(d，2H)，7.90(s，1H)，8.13(d，2H)。
LC-MS(m+1＝533.1)。
实施例1-57
(S)-2-甲基-2-{3-[1-(萘-1-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ外消旋混合物：1.47(s，3H)，1.53(s，3H)，1.84(m，2H)，1.98(d，1H)，2.23(t，1H)，2.70(m，2H)，3.04(t，1H)，3.14(t，1H)，3.90(d，1H)，4.04(d，1H)，4.23(abq，1H)，4.33(d，1H)，4.63(t，1H)，6.44(d，0.5H)，6.49(s，0.5H)，6.65(dd，0.5H)，6.75(d，0.5H)，6.82(s，0.5H)，6.91(d，0.5H)，7.02(t，0.5H)，7.18(t，0.5H)，7.37(t，1H)，7.49(m，3H)，7.86(m，2H)，8.02(d，1H)。
LC-MS(m+1＝432.2)。
实施例1-58
(S)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.53(s，6H)，1.76(m，2H)，1.93(t，1H)，2.27(t，0.5H)，2.59(t，0.5H)，2.66(q，1H)，3.10(q，1H)，3.87(abq，1H)，3.94(s，1H)，4.01(dd，1H)，4.58(dd，1H)，6.64(m，1H)，6.73(dt，1H)，6.80(d，0.5H)，6.90(d，0.5H，7.9Hz)，7.16(dt，1H)，7.46(t，2H)，7.64(t，2H)。
LC-MS(m+1＝450.2)。
实施例1-59
2-(4-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
MS(APCI)424.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：7.18(m，4H)，7.11(d，1H)，6.87(d，1H)，6.79(dd，2H)，4.73(t，1H)，3.91(d，0.5H)，2.82(d，0.5H)，3.75(d，0.5H)，3.73(s，1H)，3.66(d，0.5H)，2.89(m，2H)，2.62(t，0.5H)，2.52(t，1H)，2.13(t，0.5H)，1.93(dd，1H)，1.73(dd，1H)，1.56(d，6H)，1.24(m，6H)。
实施例1-60
2-甲基-2-(4-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
MS(APCI)450.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：7.59(d，2H)，7.38(t，2H)，7.12(d，1H)，6.86(m，3H)，4.71(d，1H)，3.82(m，3H)，3.02(t，0.5H)，2.97(t，0.5H)，2.59(m，1.5H)，2.24(t，0.5H)，1.97(dd，1H)，1.78(dd，1H)，1.64(m，1H)，1.57(d，6H)，1.18(m，1H)。
实施例1-61
2-{4-[1-(4-异丙基-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
MS(APCI)410.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：7.34(m，4H)，7.19(d，1H)，7.03(d，1H)，6.87(m，1H)，6.76(d，1H)，4.63(t，1H)，3.78(dd，1H)，3.22(q，1H)，2.92(m，1H)，2.84(t，1H)，2.74(m，1H)，2.03(d，1H)，1.91(m，0.5H)，1.78(m，1.5H)，1.53(d，6H)，1.27(d，6H)。
实施例1-62
2-甲基-2-{4-[1-(吡啶-2-基-乙酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
MS(APCI)383.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ外消旋混合物：8.48(d，1H)，7.80(t，1H)，7.38(d，1H)，7.32(q，1H)，7.14(d，1H)，7.01(d，1H)，6.83(dd，1H)，4.58(dd，1H)，4.03(dd，1H)，3.98(m，1H)，3.12(t，0.5H)，3.09(t，0.5H)，2.67(q，1H)，2.59(t，0.5H)，2.41(t，0.5H)，1.96(t，1H)，1.78(m，3H)，1.52(d，6H)。
实施例1-63
2-(4-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
MS(LC-MS)438.5(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.15(m，5H)，7.06(d，1H)，6.89(d，1H)，4.73(d，1H)，3.82(t，1H)，2.93(m，4H)，2.62(m，2H)，2.51(q，1H)，2.43(t，1H)，1.98(t，1H)，1.77(t，1H)，1.63(t，1H)，1.58(s，6H)，1.40(m，1H)，1.22(t，6H)。
采用与实施例1类似的方法，采用制备例2，方法D中适宜的烷基卤代烷基羧酸酯，制备实施例1-64。
实施例1-64
(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(brm，1H)，7.16(m，4H)，6.74(m，2H)，6.51(d，1H)，4.72(brm，1H)，4.63(s，2H)，3.86(m，1H)，3.80(s，1H)，3.73(m，1H)，3.00(m，1H)，2.90(brm，1H)，2.64(m，2H)，2.17(brm，1H)，1.94(m，1H)，1.82(d，1H)，1.65(q，1H)，1.24(d，6H)。
LC-MS(m+1＝396.4)。
实施例2
2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
向4-异丙基苯酚(1.007g，7.39mmol)的15mL二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸钾(2.04g，14.79mmol)和溴代乙酸乙酯(1.23mL，11.09mmol)。将反应物在室温下搅拌48小时。将混合物用500mL水稀释并用乙醚萃取(2×200mL)。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1.61g(98％)的乙基-(4-异丙基苯氧基)乙酸酯，为澄清油。
MS(APCI)223.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，2H)，6.84(d，2H)，4.59(s，2H)，4.27(q，2H)，2.86(m，1H)，1.30(t，3H)，1.21(d，6H)。
将乙基-(4-异丙基苯氧基)乙酸酯(1.61g，7.24mmol)和2N氢氧化钠(水溶液)(10.9mL)在20mL甲醇中的混合物在室温下搅拌3小时然后减压浓缩。将形成的残余物置于水中(100mL)，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得1.32g(94％)的4-异丙基苯氧基乙酸，为白色固体。
MS(APCI)195.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，2H)，6.86(d，2H)，4.66(s，2H)，2.87(m)，1H)，1.22(d，6H)。
向2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯(制备例2，方法C；30mg，0.085mmol)的1mL二氯甲烷溶液中加入4-异丙基苯氧基乙酸(33mg，0.17mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(33mg，0.17mmol)并在室温下搅拌18小时。将反应物减压浓缩，将形成的油进行快速色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得35mg(78％)的2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸苄酯，为澄清油。
LC-MS 530.6(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.24(m，5H)，7.14(m，3H)，6.89(m，2H)，6.83(m，1H)，6.71(s，1H)，6.61(d，1H)，5.19(s，2H)，4.64(m，3H)，4.07(d，1H)，3.04(t，1H)，2.97(m，1H)，2.89(m，1H)，2.47(m，2H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)，1.61，(s，6H)，1.21(d，6H)。
将10％钯/炭(4mg，10wt％)加至2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基-苯氧基}-2-甲基-丙酸苄酯(35mg，0.066mmol)的甲醇(2mL)溶液中，将形成的混合物在大气压下氢化3小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并将硅藻土塞用乙酸乙酯充分洗涤。将合并后的滤液减压浓缩，得到29mg(99％)的2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基]-苯氧基)-2-甲基-丙酸，为澄清油。
LC-MS 440.5(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(t，1H)，7.14(t，2H)，6.87(m，3H)，6.81(m，2H)，4.66(m，3H)，4.04(dd，1H)，3.05(m，1H)，2.85(m，1H)，2.65(m，2H)，2.02(t，1H)，1.82(t，1H)，1.65(m，1H)，1.59，(s，6H)，1.21(d，6H)。
采用实施例2所述类似的方法，由类似的原料制备实施例2-1至2-11。
实施例2-1
2-(3-{1-[2-(4-异丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(m，6H)，1.58(m，6H)，1.65(m，6H)，1.85(m，2H)，2.12(t，1H)，2.53(m，2H)，2.87(m，2H)，2.93(t，1H)，4.79(m，3H)，6.60(s，1H)，6.76(m，4H)，6.92(d，1H)，7.08(t，2H)，7.18(m，1H)。
LC-MS(m+1＝468.5)。
实施例2-2
2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(m，1H)，1.59(d，6H)，1.67(m，1H)，1.83(t，1H，13.3Hz)，2.03(t，1H)，2.67(m，2H)，3.05(m，1H)，3.96(dd，1H)，4.59(d，1H)，4.61(t，1H)，4.70(s，1H)，6.81(m，2H)，6.92(m，3H)，7.14(m，2H)，7.20(m，1H)。
LC-MS(m+1＝482.4)。
实施例2-3
(S)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(m，6H)，1.59(s，6H)，1.67(m，1H)，1.80(t，1H)，2.02(t，1H)，2.65(m，2H)，2.85(6，1H)，3.03(dt，1H)，4.04(dd，1H)，4.64(m，4H)，6.79(m，1H)，6.89(m，3H)，7.17(m，3H)。
LC-MS(m+1＝440.5)。
[α]D 25＝-73.8°(c 1.97，CH3OH)
实施例2-4
(R)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.22(m，6H)，1.59(s，6H)，1.67(m，1H)，1.80(t，1H)，2.02(t，1H)，2.65(m，2H)，2.85(6，1H)，3.03(dt，1H)，4.04(dd，1H)，4.64(m，4H)，6.79(m，1H)，6.89(m，3H)，7.17(m，3H)。
LC-MS(m+1＝440.5)。
[α]D 25＝74.1°(c 1.95，CH3OH)。
实施例2-5
(S)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(m，1H)，1.59(d，6H)，1.67(m，1H)，1.83(t，1H)，2.03(t，1H)，2.67(m，2H)，3.05(m，1H)，3.96(dd，1H)，4.59(d，1H)，4.61(t，1H)，4.70(s，1H)，6.81(m，2H)，6.92(m，3H)，7.14(m，2H)，7.20(m，1H)。
LC-MS(m+1＝482.4)。
[α]D 25＝-55.0°(c 1.14，CH3OH)。
实施例2-6
(R)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.55(m，1H)，1.59(d，6H)，1.67(m，1H)，1.83(t，1H)，2.03(t，1H)，2.67(m，2H)，3.05(m，1H)，3.96(dd，1H)，4.59(d，1H)，4.61(t，1H)，4.70(s，1H)，6.81(m，2H)，6.92(m，3H)，7.14(m，2H)，7.20(m，1H)。
LC-MS(m+1＝482.4)。
[α]D 25＝63.9°(c 1.13，CH3OH)。
实施例2-7
2-(3-{1-[(3-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.23(dd，6H)，1.53(s，6H)，1.78(m，1H)，1.86(t，1H)，2.00(m，1H)，2.59(m，1H)，2.71(m，2H)，2.87(m，1H)，3.12(q，1H)，4.06(m，1H)，4.54(t，1H)，4.74(m，2H)，6.75(t，2H)，6.81(d，1H)，6.86(s，2H)，6.90(d，1H)，7.19(t，2H)。
LC-MS(m+1＝440.5)。
实施例2-8
2-(3-{1-[(4-叔丁基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.28(s，9H)，1.54(s，6H)，1.79(m，1H)，1.84(t，1H)，1.99(m，1H)，2.61(t，1H)，2.72(m，1H)，3.13(q，1H)，4.02(d，1H)，4.53(t，1H)，4.74(m，2H)，6.75(d，1H)，6.82(d，1H)，6.89(m，3H)，7.19(t，1H)，7.32(dd，2H)。
LC-MS(m+1＝454.5)。
实施例2-9
2-甲基-2-[3-(1-间甲苯氧基乙酰基-哌啶-3-基)-苯氧基]-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.52(s，6H)，1.74(m，1H)，1.86(t，1H)，2.00(brm，1H)，2.31(d，3H)，2.61(t，1H)，2.71(m，1H)，3.13(q，1H)，4.02(d，1H)，4.53(t，1H)，4.75(m，2H)，6.78(m，4H)，6.91(d，1H)，7.17(m，2H)。
LC-MS(m+1＝412.5)。
实施例2-10
2-甲基-2-(3-{1-[(3-三氟甲基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.54(s，6H)，1.74(m，1H)，1.87(t，1H)，2.02(m，1H)，2.62(t，1H)，2.74(m，1H)，3.17(t，1H)，3.97(d，1H)，4.53(t，1H)，4.82(m，2H)，6.75(d，1H)，6.83(d，1H)，6.92(t，1H)，7.22(m，4H)，7.48(t，1H)。
LC-MS(m+1＝466.5)。
实施例2-11
(S)-2-(3-{1-[(3-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.23(dd，6H)，1.53(t，6H)，1.78(m，1H)，1.89(t，1H)，1.99(m，1H)，2.59(t，1H)，2.67(m，1H)，2.87(m，1H)，3.13(q，1H)，4.05(m，1H)，4.54(t，1H)，4.76(abq，1H)，4.85(m，1H)，6.75(t，2H)，6.82(d，1H)，6.85(t，2H)，6.90(d，1H)，7.19(dt，2H)。
LC-MS(m+1＝440.5)。
实施例3
2-(3-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸
向2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯(制备例2，方法C；99mg，0.28mmol)的2mL二氯甲烷溶液中加入4-异丙基-反-肉桂酸(59mg，0.31mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(81mg，0.42mmol)并在室温下搅拌18小时。将反应物减压浓缩，将形成的油进行快速色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得89mg(60％)的2-(3-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸苄酯，为澄清油。
LC-MS 530.6(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.67(d，2H)，7.45(d，2H)，7.31(m，3H)，7.19(m，4H)，7.11(t，1H)，6.84(m，2H)，6.71(s，1H)，6.61(dd，1H)，5.18(s，2H)，2.90(m，1H)，2.60(m，1H)，1.98(m，1H)，1.83(m，1H)，1.61，(s，6H)，1.24(d，6H)。
将10％钯/炭(10mg，10wt％)加至2-(3-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-3-基-苯氧基}-2-甲基-丙酸苄酯(89mg，0.17mmol)的甲醇(2mL)溶液中，将形成的混合物在大气压下氢化3小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并将硅藻土塞用乙酸乙酯充分洗涤。将合并后的滤液减压浓缩，得到73mg(99％)的2-(3-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸，为澄清油。
MS(APCI)438.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(m，5H)，6.90(d，1H)，6.79(m，2H)，4.66(m，1H)，3.78(m，1H)，3.05(m，1H)，2.91(m，3H)，2.62(m，3H)，2.37(m，1H)，1.96(t，1H)，1.75(m，1H)，1.59，(s，6H)，1.21(d，6H)。
采用与实施例3所述类似的方法，由类似的原料制备实施例3-1和3-2。
实施例3-1
2-甲基-2-(3-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.47(m，1H)，1.58(s，6H)，1.79(d，1H)，2.00(brs，1H)，2.47(m，1H)，2.64(m，3H)，3.02(brs，3H)，3.79(d，1H)，4.64(brs，1H)，6.79(m，2H)，6.89(m，1H)，7.19(t，1H)，7.32(brs，2H)，7.53(brs，2H)。
LC-MS(m+1＝464.5)。
实施例3-2
2-甲基-2-(3-{1-[3-(4-三氟甲氧基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.53(m，1H)，1.60(m，6H)，1.64(m，1H)，1.77(m，1H)，2.00(m，1H)，2.45(t，1H)，2.61(m，4H)，2.97(m，4H)，3.79(d，1H)，4.64(m，1H)，6.81(m，3H)，6.93(dd，1H)，7.13(t，2H)，7.21(m，2H)。
LC-MS(m+1＝480.4)。
实施例4
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯
向4-异丙基苯酚(1.54g，11.32mmol)的10mL甲苯溶液中加入1，1-羰基二咪唑(1.84g，11.32mmol)。将该溶液在室温下搅拌18小时。将2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯(制备例2，方法C；2.0g，5.66mmol)加入5mL甲苯中，将形成的溶液在室温下搅拌18小时。将反应物用水(200mL)稀释，用1N盐酸酸化并用乙醚萃取(2×150mL)。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1.76g(60％)目的产物3-[3-(L-苄氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯，为澄清油。
LC-MS 516.5(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.29(m，3H)，7.21(m，4H)，7.11(t，1H)，7.03(d，2H)，6.86(d，2H)，6.74(s，1H)，6.62(dd，1H)，5.19(s，2H)，4.32(br d，2H)，2.90(m，1H)，2.68(m，1H)，2.01(m，1H)，1.81(m，1H)，1.62，(s，6H)，1.23(d，6H)。
将10％钯/炭(180mg，10wt％)加至3-[3-(1-苄氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯(1.76g，3.41mmol)的甲醇(15mL)溶液中，将形成的混合物在大气压下氢化3小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并将硅藻土塞用乙酸乙酯充分洗涤。将合并后的滤液减压浓缩，得到1.26g(87％)的3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯，为澄清油。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.17(d，6H)，1.33(s，6H)，1.59(brm，1H)，1.63(t，1H)，1.74(d，1H)，1.89(m，1H)，2.64(m，1H)，2.87(m，2H)，3.01(m，1H)，4.02(m，1H)，4.11(dd，1H)，6.68(m，3H)，7.02(m，3H)，7.21(d，2H)。
LC-MS(m+1＝426.5)。
采用实施例4所述类似的方法，采用类似的原料制备实施例4-1至4-4。
实施例4-1
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸3-异丙基-苯基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.24(d，6H)，1.52(s，6H)，1.73(m，2H)，1.84(d，1H)，2.03(d，1H)，2.73(brm，2H)，2.91(m，2H)，3.09(q，1H)，4.18(d，1H)，4.31(t，1H)，6.77(dd，1H)，6.85(brs，2H)，6.90(d，1H)，6.96(s，1H)，7.09(d，1H)，7.14(t，1H)，7.27(t，1H)。
LC-MS(m+1＝426.2)。
实施例4-2
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-叔丁基-苯基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(s，9H)，1.59(s，6H)，1.67(m，2H)，1.84(m，1H)，2.06(m，1H)，2.78(m，1H)，2.91(brm，1H)，2.98(br m，1H)，4.32(brm，1H)，6.81(dd，1H)，6.86(s，1H)，7.01(m，3H)，7.23(m，1H)，7.36(d，1H)。
LC-MS(m+1＝440.5)。
实施例4-3
(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.17(d，6H)，1.33(s，6H)，1.59(brm，1H)，1.63(t，1H)，1.74(d，1H)，1.89(m，1H)，2.64(m，1H)，2.87(m，2H)，3.01(m，1H)，4.02(m，1H)，4.11(dd，1H)，6.68(m，3H)，7.02(m，3H)，7.21(d，2H)。
LC-MS(m+1＝426.5)。
[α]D 25＝68.1°(c 0.83，CH3OH)。
实施例4-4
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.17(d，6H)，1.33(s，6H)，1.59(brm，1H)，1.63(t，1H)，1.74(d，1H)，1.89(m，1H)，2.64(m，1H)，2.87(m，2H)，3.01(m，1H)，4.02(m，1H)，4.11(dd，1H)，6.68(m，3H)，7.02(m，3H)，7.21(d，2H)。
LC-MS(m+1＝426.5)。
[α]D 25＝-77.4°(c 0.92，CH3OH)。
实施例5
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯
向4-异丙基苄基醇(0.86g，5.75mmol)的10mL甲苯溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(0.87g，5.40mmol)。将溶液在室温下搅拌18小时。将2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯(制备例2，方法C；1.27g，3.59mmol)加入5mL甲苯中，将形成的溶液在室温下搅拌18小时。将反应物用水(200mL)稀释，用1N盐酸酸化并用乙醚萃取(2×150mL)。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1.07g(56％)目的产物3-[3-(1-苄氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯，为澄清油。
LC-MS 547.4(m+H2O)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.32-7.20(m，9H)，7.09(t，1H)，6.82(d，2H)，6.69(s，1H)，6.60(dd，1H)，5.18(s，2H)，5.11(abq，2H)，4.22(br s，2H)，2.90(m，1H)，2.74(m，2H)，2.57(m，1H)，1.94(m，1H)，1.75(m，1H)，1.61，(s，6H)，1.53(m，1H)，1.24(d，6H)。
将3-[3-(1-苄氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯(1.07g，2.02mmol)、碳酸钾(0.56g，4.04mmol)、甲醇(15mL)和水(3mL)的混合物加热回流3小时，冷却至室温然后减压浓缩。将形成的残余物置于水中(150mL)，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油用20g二氧化硅塞过滤，用300mL二氯甲烷洗脱，然后用300mL乙酸乙酯洗脱。合并含产物的级分然后减压浓缩，获得835mg(94％)的3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯，为透明玻璃状固体。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.16(d，6H)，1.46(s，6H)，1.58(q，1H)，1.68(d，1H)，1.84(d，1H)，2.55(t，1H)，2.84(brm，3H)，4.00(m，2H)，5.01(s，2H)，6.62(d，1H)，6.70(s，1H)，6.84(m，1H)，7.20(m，5H)。
LC-MS(m+1＝440.5)。
采用实施例5所述类似的方法，由类似的原料制备实施例5-1至5-12。
实施例5-1
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.48(s，6H)，1.61(q，1H)，1.71(d，1H)，1.86(d，1H)，2.58(brm，1H)，2.82(brm，1H)，2.91(brm，1H)，3.99(m，2H)，5.17(s，2H)，6.63(d，1H)，6.71(s，1H)，6.25(d，1H)，7.18(t，1H)，7.56(brm，1H)，7.72(d，1H，7.5Hz)。
LC-MS(m+1＝466.5)。
实施例5-2
(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.16(d，6H)，1.46(s，6H)，1.58(q，1H)，1.68(d，1H)，1.84(d，1H)，2.55(t，1H)，2.84(brm，3H)，4.00(m，2H)，5.01(s，2H)，6.62(d，1H)，6.70(s，1H)，6.84(m，1H)，7.20(m，5H)。
LC-MS(m+1＝440.5)。
[α]D 25＝-57.3°(c 0.65，CH3OH)。
实施例5-3
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ1.16(d，6H)，1.46(s，6H)，1.58(q，1H)，1.68(d，1H)，1.84(d，1H)，2.55(t，1H)，2.84(brm，3H)，4.00(m，2H)，5.01(s，2H)，6.62(d，1H)，6.70(s，1H)，6.84(m，1H)，7.20(m，5H)。
LC-MS(m+1＝440.5)。
[α]D 25＝-63.8°(c 0.81，CH3OH)。
实施例5-4
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-环己基-苄基酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.43(t，3H)，1.54(s，6H)，1.76(m，2H)，1.84(d，3H)，1.98(d，1H)，2.51(m，1H)，2.62(m，1H)，2.86(brm，2H)，4.11(m，3H)，5.08(s，2H)，5.49(s，2H)，6.74(dd，1H)，6.79(s，1H)，6.87(brs，1H)，7.18(m，3H)，7.26(m，2H)。
LC-MS(m+1＝480.5)。
实施例5-5
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-乙基-苄基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.23(t，3H)，1.60(s，6H)，1.76(d，1H)，1.99(m，3H)，2.64(q，2H)，2.80(m，2H)，4.20(m，2H)，5.10(s，2H)，6.80(m，2H)，6.94(d，1H)，7.20(t，2H)，7.26(m，3H)。
LC-MS(m+1＝426.3)。
实施例5-6
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸3-三氟甲基-苄基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.60(s，6H)，1.64(m，1H)，1.78(d，1H)，2.02(d，1H)，2.66(brm，1H)，2.82(brm，2H)，4.21(brm，2H)，6.79(m，2H)，6.92(d，1H)，7.21(t，1H)，7.54(m，3H)。
LC-MS(m+1＝466.2)。
实施例5-7
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲氧基-苄基酯
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.59(s，6H)，1.62(m，1H)，1.77(d，1H)，2.01(d，1H)，2.66(brm，1H)，2.80(brm，2H)，4.20(brm，2H)，5.14(s，2H)，6.79(m，2H)，6.92(d，1H)，7.20(m，3H)，7.38(d，2H)。
LC-MS(m+1＝482.2)。
实施例5-8
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸苄基酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.55(s，6H)，1.68(q，1H)，1.77(d，1H)，1.96(d，1H)，2.60(t，1H)，2.88(brm，2H)，4.15(d，2H)，5.12(s，2H)，6.74(d，1H)，6.79(brs，1H)，6.88(brs，1H)，7.17(t，1H)，7.33(m，5H)。
LC-MS(m+1＝420.2)。
实施例5-9
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-氟-苄基酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.54(s，6H)，1.66(q，1H)，1.79(d，1H)，1.96(d，1H)，2.60(t，1H)，2.87(brm，1H)，4.14(d，2H)，5.10(s，2H)，6.74(d，1H)，6.78(brs，1H)，6.88(brs，1H)，7.08(t，2H)，7.17(t，1H)，7.39(t，2H)。
LC-MS(m+1＝438.1)。
实施例5-10
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-氟-3-三氟甲基-苄基酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.56(d，6H)，1.67(q，1H)，1.78(d，1H)，1.97(d，1H)，2.62(t，1H)，2.87(brm，2H)，4.14(d，2H)，5.16(s，1H)，6.74(dd，1H)，6.79(brs，1H)，6.88(brs，1H)，7.17(t，1H)，7.33(t，1H)，7.71(m，2H)。
LC-MS(m+1＝484.1)。
实施例5-11
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸3-氟-4-三氟甲基-苄基酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.54(s，6H)，1.69(q，1H)，1.81(d，1H)，1.99(d，1H)，2.66(t，1H)，2.90(m，2H)，4.16(brm，2H)，5.20(s，1H)，6.74(dd，1H)，6.80(s，1H)，6.89(d，1H)，7.18(t，1H)，7.33(brs，2H)，7.68(t，1H)，7.6Hz)。
LC-MS(m+1＝484.1)。
实施例5-12
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸3-三氟甲氧基-苄基酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.54(s，1H)，1.68(q，1H)，1.79(d，1H)，1.97(d，1H)，2.62(t，1H)，2.87(brm，1H)，4.15(d，2H)，5.17(s，2H)，6.74(dd，1H)，6.79(s，1H)，6.88(brs，1H)，7.15(t，1H)，7.22(d，1H)，7.28(s，1H)，7.36(m，1H)，7.46(t，1H)。
LC-MS(m+1＝482.1)。
实施例6
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯
向4-异丙基苄基醇(4.51g，30.02mmol)的50mL甲苯溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(4.87g，30.02mmol)。将溶液在室温下搅拌18小时。滤出白色沉淀，将滤液减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得6.41g(87％)的咪唑-1-甲酸-(4-异丙基)苄基酯，为澄清油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.16(s，1H)，7.43(t，1H)，7.37(d，2H)，7.27(d，2H)，7.05(d，1H)，5.39(s，2H)，2.93(m，1H)，1.25(d，6H)。
向2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯(制备例2；方法D；7.60g，17.21mmol)的20mL甲苯溶液中加入咪唑-1-甲酸-(4-异丙基)苄基酯(4.20g，17.21mmol)并在室温下搅拌18小时。将反应物用水(300mL)稀释，用1N盐酸酸化并用乙醚萃取(2×200mL)。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得6.23g(77％)的3-[3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯，为澄清油。
LC-MS 468.5(m+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30-7.20(m，4H)，7.15(t，1H)，6.84(d，2H)，6.73(s，1H)，6.66(dd，1H)，5.10(abq，2H)，4.22(q，4H)，2.90(m，1H)，2.76(brm，2H)，2.61(m，1H)，1.98(m，1H)，1.75(m，1H)，1.67(s，1H)，1.59，(s，6H)，1.25(d，6H)。
将3-[3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯(6.23g，13.32mmol)、碳酸钾(3.68g，26.64mmol)、甲醇(100mL)和水(20mL)的混合物加热回流3小时，冷却至室温然后减压浓缩。将形成的残余物置于水中(250mL)，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到5.86g(99％)的3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯，为透明玻璃状固体。
LC-MS 440.5(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.33-7.150(m，5H)，6.87(brs，1H)，6.79(s，1H)，6.74(dd，1H)，5.09(s，2H)，4.15(br d，2H)，2.89(m，3H)，2.61(m，1H)，1.96(m，1H)，1.89(m，1H)，1.64(q，1H)，1.54(s，6H)，1.23(d，6H)。
采用实施例6所述类似的方法，由类似的原料制备实施例6-1和6-2。
实施例6-1
(3S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯
将4-(三氟甲基)苄基醇(0.88g，5.0mmol)溶解于甲苯(5mL)中，然后加入1，1′-羰基二咪唑(0.89g，5.5mmol)。将形成的混合物在氮气氛下在室温下搅拌1小时。然后加入(3S)-2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸甲酯(制备例2；方法E)(1.39g，5.0mmol)的甲苯(8mL)溶液，将反应混合物在60℃下加热2小时。冷却后，将反应溶液用乙酸乙酯(30mL)稀释并用1M盐酸(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将分离的有机层用硫酸钠干燥并浓缩，获得2.43g(100％)的(3S)-3-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯，为浅黄色油：1H NMR(CDCl3)δ1.58(s，8H)，1.77(brm，1H)，2.00(br m，1H)，2.61(br，1H)，2.80(br，2H)，3.74(s，3H)，4.21(br s，2H)，5.19(s，2H)，6.63(dd，1H)，6.72(s，1H)，6.83(brd，1H)，7.16(t，1H)，7.46(br s，2H)，7.60(d，2H)；MS m/z(相对强度)479(m+，25)，420(20)，395(20)，276(20)，220(60)，202(42)，176(45)，159(100)。
将(3S)-3-[3-(1-甲氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯(2.43g，5.0mmol)和碳酸钾(1.38g，10.0mmol)的MeOH/水(10/3mL)混合物在氮气氛下回流1.5小时。在除去溶剂后，将残余物置于水中(40mL)并用3M盐酸小心地调节pH至2。将形成的混合物用乙酸乙酯(2×40mL)萃取。将有机萃取液用盐水洗涤(50mL)，用硫酸钠干燥，浓缩，得到2.40g粘稠的浅黄色油。将己烷(24mL)加至油残余物中，将混合物在搅拌下加热回流。形成白色固体，向回流中的混合物中滴加入乙醇(1.6mL)重新使固体溶解。将形成的溶液在剧烈搅拌下冷却至室温，以防止产物以油的形式沉淀。逐渐形成白色固体，继续过夜搅拌。第一部分产物得到1.78g固体，99.5％ee；第二部分产物得到0.15g，96.3％ee。总共得到1.93g(83％)的(3S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯，为白色结晶固体：1H NMR(CDCl3)δ1.58(s，8H)，1.77(br m，1H)，2.00(brm，1H)，2.61(br，1H)，2.80(br m，2H)，4.19(br s，2H)，5.18(s，2H)，6.76(d，1H)，6.80(s，1H)，6.89(br，d，1H)，7.18(t，1H)，7.45(br s，2H)，7.59(d，2H)；MS m/z 466(MH+)。
HPLC分析条件：Daicel Chiralpak OJ，4.6×250mm；己烷/2-丙醇/TFA(90/10/0.1)；1.5mL/min；210nm。
实施例6-2
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-环丙基-苄基酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.24-7.15(m，3H)，7.06(d，2H)，6.78-6.73(m，3H)，5.07(s，2H)，4.14(d，2H)，2.95-2.50(m，3H)，1.90-1.45(m，5H)，1.54(s，6H)，0.95(m，2H)，0.66(m，2H)。
MS(LC-MS)436.1(M-H)-。
实施例7
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸甲基酯
将(S)-2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯-L-(+)-酒石酸盐(制备例3，方法F；119mg，0.24mmol)溶解于2mL二氯甲烷和1mL水中。加入碳酸氢钠(79mg，0.95mmol)和氯甲酸甲酯(37mL，0.47mmol)，将两相混合物和形成的混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用水(50mL)稀释，用1N盐酸酸化并用乙醚萃取(2×50mL)。将合并后的有机萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，得到90mg(93％)的(S)-3-[3-(1-苄氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸甲基酯，为澄清油。
LC-MS 412.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.30(m，2H)，7.25(m，3H)，7.09(t，1H)，6.83(d，1H)，6.70(s，1H)，6.60(dd，1H)，5.19(s，2H)，4.18(brd，2H)，3.70(s，3H)，2.68(m，2H)，2.56(m，1H)，1.95(m，1H)，1.73(m，1H)，1.61，(s，6H)，1.53(m，1H)。
将10％钯/炭(18mg，10wt％)加至(S)-3-[3-(1-苄氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸甲基酯(90mg，0.22mmol)的甲醇(3mL)溶液中，将形成的混合物在大气压下氢化3小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并将硅藻土塞用乙酸乙酯充分洗涤。将合并后的滤液减压浓缩，得到65mg(92％)的(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸甲基酯，为澄清油。
LC-MS 322.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.18(t，1H)，6.89(d，2H)，6.79(s，1H)，6.74(dd，1H)，4.11(brd，2H)，3.69(s，3H)，2.82(br，2H)，2.61(m，1H)，1.95(m，1H)，1.78(m，1H)，1.65(m，1H)1.55，(s，6H)。
采用实施例7所述类似的方法，由类似的原料制备实施例7-1至7-5。
实施例7-1
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸2-甲氧基-乙基酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.55(s，6H)，1.68(m，1H)，1.79(d，1H)，1.97(d，1H)，2.61(t，1H)，2.84(brm，2H)，3.37(s，3H)，3.60(t，2H)，4.14(d，2H)，4.21(brs，2H)，6.74(dd，1H)，6.80(s，1H)，6.89(d，1H)，7.17(t，1H)。
LC-MS(m+1＝366.4)。
实施例7-2
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸异丙基酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.25(s，6H)，1.57(s，6H)，1.67(q，1H)，1.77(d，1H)，1.97(d，1H)，2.59(t，1H)，2.83(brs，2H)，4.12(d，2H)，4.82(m，1H)，6.74(dd，1H)，6.79(s，1H)，6.89(d，1H)，7.18(t，1H，7.9Hz)。
LC-MS(m+1＝350.4)。
实施例7-3
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸乙酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.25(t，3H)，1.57(s，6H)，1.67(q，1H)，1.77(d，1H)，1.97(d，1H)，2.60(t，1H)，2.83(brs，2H)，4.12(m，4H)，6.74(dd，1H)，6.80(s，1H)，6.89(d，1H)，7.19(t，1H)。
LC-MS(m+1＝336.3)。
实施例7-4
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸异丁基酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.95(d，6H)，1.56(s，6H)，1.67(q，1H)，1.79(dd，1H)，1.95(m，2H)，2.61(t，1H)，2.86(brm，2H)，3.86(d，2H)，4.13(d，2H)，6.75(dd，1H)，6.80(s，1H)，6.89(d，1H)，7.19(t，1H，7.9Hz)。
LC-MS(m+1＝364.3)。
实施例7-5
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸环己基甲基酯
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.02(q，2H)，1.26(m，3H)，1.56(s，6H)，1.72(m，7H)，1.99(d，1H)，2.60(t，1H)，2.88(brm，2H)，3.89(d，2H)，4.13(d，2H)，6.75(dd，1H)，6.80(s，1H)，6.89(d，1H)，7.19(t，1H)。
LC-MS(m+1＝404.2)。
实施例8
2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
向4-三氟甲基苄基胺(170mL，1.19mmol)的5mL甲苯溶液中加入1，1′-羰基二咪唑(193mg，1.19mmol)。将溶液在室温下搅拌18小时。加入2-甲基-2-(3-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸苄酯(制备例2，方法C；421mg，1.19mmol)的5mL甲苯溶液，将形成的溶液在室温下搅拌18小时。将反应物用水(100mL)稀释，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用35％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得473mg(72％)目的产物2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸苄酯，为澄清油。
LC-MS 599.4(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.58(d，2H)，7.43(d，2H)，7.26(m，6H)，7.10(t，1H)，6.83(d，1H)，6.70(s，1H)，6.60(dd，1H)，5.19(s，2H)，4.80(m，1H)，4.49(d，2H)，4.07(d，1H)，3.91(d，1H)，2.76(m，2H)，2.59(m，1H)，1.97(m，1H)，1.78(m，1H)，1.60，(s，6H)。
将10％钯/炭(53mg，50wt％)加至2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸苄酯(111mg，0.226mmol)的甲醇(5mL)溶液中，将形成的混合物在50psi下氢化4小时。将反应混合物通过硅藻土塞过滤并将硅藻土塞用乙酸乙酯充分洗涤。将合并后的滤液减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用2％甲醇/氯仿洗脱，得到46.6mg(51％)的2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸，为澄清油。
LC-MS 465.5(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.60(d，2H)，7.46(d，2H)，7.18(t，1H)，6.91(d，1H)，6.83(s，1H)，6.74(dd，1H)，4.42(s，2H)，4.09(t，1H)，2.85(m，2H)，2.64(m，1H)，1.99(m，1H)，1.81(m，1H)，1.70(m，2H)，1.54(s，6H)。
采用实施例8所述类似的方法，由类似的原料制备实施例8-1至8-6。
实施例8-1
2-{3-[1-(4-异丙基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.22(m，6H)，1.55(s，6H)，1.64(m，1H)，1.78(d，1H，12.9Hz)，1.97(d，1H)，2.62(t，1H)，2.83(m，2H)，4.08(m，2H)，4.31(s，2H)，6.73(dd，1H)，6.82(t，1H)，6.91(d，1H)，7.18(m，5H)。
LC-MS(m+1＝439.5)。
实施例8-2
2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.54(s，6H)，1.59(m，1H)，1.68(m，1H)，1.79(d，1H)，1.99(d，1H)，2.64(t，1H)，2.84(q，2H)，4.08(t，2H)，4.36(s，1H)，6.74(dd，1H)，6.82(t，1H)，6.92(d，1H)，7.18(m，3H)，7.37(d，1H)。
LC-MS(m+1＝481.3)。
实施例8-3
(S)-2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.54(s，6H)，1.59(m，1H)，1.68(m，1H)，1.79(d，1H)，1.99(d，1H)，2.64(t，1H)，2.84(q，2H)，4.08(t，2H)，4.36(s，1H)，6.74(dd，1H)，6.82(t，1H)，6.92(d，1H)，7.18(m，3H)，7.37(d，1H)。
LC-MS(m+1＝481.5)。
实施例8-4
(S)-2-{3-[1-(4-异丙基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.22(m，6H)，1.55(s，6H)，1.64(m，1H)，1.78(d，1H)，1.97(d，1H)，2.62(t，1H)，2.83(m，2H)，4.08(m，2H)，4.31(s，2H)，6.73(dd，1H)，6.82(t，1H)，6.91(d，1H)，7.18(m，5H)。
LC-MS(m+1＝439.5)。
实施例8-5
(S)-2-{3-[1-(环己基甲基-氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ0.91(q，2H)，1.23(m，3H)，1.56(s，6H)，1.70(m，6H)，1.98(d，1H)，2.61(t，1H)，2.80(q，2H)，2.98(d，2H)，4.04(t，2H)，6.74(dd，1H)，6.81(s，1H)，6.91(d，1H)，7.18(t，1H)。
LC-MS(m+1＝403.3)。
实施例8-6
2-{3-[1-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.25-7.19(m，3H)，7.13(d，2H)，6.93(d，1H)，6.84(s，1H)，6.81(d，1H)，6.38(s，1H)，4.06-3.98(m，2H)，2.91-2.73(m，4H)，2.02(m，1H)，1.82(m，1H)，1.70-1.50(m，2H)，1.21(d，6H)。
LC-MS(m+1＝425.3)
实施例9
(R)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯
将5-氯-2-甲基苯甲酸(5.04g，29.5mmol)溶解于在备有水冷凝器的250mL圆底烧瓶内的100mL乙醇中。加入0.5mL浓硫酸，将溶液加热回流。将溶液加热48小时然后冷却至室温。减压除去乙醇。将形成的油置于300mL乙醚中并用饱和碳酸氢钠水溶液(2×300mL)洗涤。将有机层用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得5.12g(87％)的5-氯-2-甲基苯甲酸乙酯，为澄清油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.18(d，1H)，4.36(q，2H)，2.56(s，3H)，1.40(t，3H)。
将5-氯-2-甲基苯甲酸乙酯(16.60g，83.56mmol)和二乙基-(3-吡啶基)硼烷(13.52g，91.92mmol)溶解于在备有磁性搅拌器的500mL圆底烧瓶内的100mL四氢呋喃中。加入碳酸钠(26.57g，250.69mmol)和50mL水，然后加入乙酸钯(0.38g，1.67mmol)和(2′-二环己基膦酰基(phosphanyl)-联苯-2-基)-二甲基-胺(AmPhos，0.92g，2.51mmol)和25mL乙醇。将混合物加热回流6小时，然后冷却至室温。将混合物用600mL水稀释并用乙醚萃取(2×300mL)。将有机相合并并用1N盐酸(3×200mL)萃取。将酸性萃取液合并，用5N氢氧化钠水溶液碱化。将碱性层用乙醚萃取(3×500mL)，将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得19.57g(97％)的5-(3-吡啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯，为褐色油。
MS(LC-MS)242.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，1H)，8.61(dd，1H)，8.13(d，1H)，7.95(dd，1H)，7.62(dd，1H)，7.44(dd，1H)，7.37(d，1H)，4.40(t，2H)，2.65(s，3H)，1.42(q，3H)。
在500mL氢化容器中加入2.0g氧化铂(II)并充入氮气。加入在200mL乙酸中的5-(3-吡啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯(19.57g，81.10mmol)溶液。将悬浮液在45psi下氢化18小时。将催化剂通过硅藻土过滤，将过滤塞用200mL乙酸洗涤。将滤液减压浓缩。将形成的油置于500mL水中并用5N氢氧化钠水溶液碱化。将碱性层用乙酸乙酯(2×500mL)萃取，将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油置于200mL热乙醇中。向乙醇中加入L-(+)-酒石酸(12.17g，81.1mmol)并在室温下搅拌48小时，形成白色沉淀，将其通过过滤收集。将白色固体用热5％水/乙醇(300mL)重结晶，然后在350mL热20％水/乙醇中重结晶，获得11.25g(35％，95.8％ee)的(S)-5-(3-哌啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯-L-酒石酸盐，为白色固体。将母液合并然后减压浓缩。将形成的油置于300mL水中并用5N氢氧化钠水溶液碱化。将碱性层用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油置于200mL热乙醇中。向乙醇溶液中加入D-(-)-酒石酸(6.82g，45.4mmol)并在室温下搅拌48小时，形成白色沉淀，将其通过过滤收集。将白色固体用热5％水/乙醇(300mL)重结晶，然后用350mL热20％水/乙醇重结晶，获得13.51g(42％，100％ee)的(R)-5-(3-哌啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯-D-酒石酸盐，为白色固体。
MS(LC-MS)248.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.73(d，1H)，7.24(dd，1H)，7.18(d，1H)，4.35(q，2H)，3.18(t，2H)，2.78(t，1H)，2.68(m，2H)，2.54(s，3H)，2.38(br，1H)，2.01(d，1H)，1.82(m，1H)，1.64(6，2H)，1.40(t，3H)。
HPLC分析：Chiralcel AD，1mL/min，10％乙醇/庚烷0.025％二乙基胺，rt＝8.36分钟，9.00分钟。
将(R)-5-(3-哌啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯-D-酒石酸(2.02g，5.08mmol)溶解于100mL乙酸乙酯中并用100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥然后减压浓缩。将形成的油置于10mL甲苯中并加入咪唑-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯(1.37g，5.08mmol)。将反应物在室温下在氮气氛下搅拌72小时。将反应物用水(200mL)稀释，用1N盐酸酸化并用乙醚萃取(2×150mL)。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用10％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得2.12g(93％)目的产物(R)-3-(3-乙氧基羰基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯，为澄清油。
MS(LC-MS)450.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.75(brs，1H)，7.60(brs，2H)，7.46(brs，2H)，7.23(s，1H)，7.18(d，1H)，5.20(s，2H)，4.36(q，2H)，4.23(brm，2H)，2.92(br，2H)，2.77(m，1H)，2.55(s，3H)，2.02(d，1H)，1.82(d，1H)，1.61(m，4H)，1.39(t，3H)。
将(R)-3-(3-乙氧基羰基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯(2.12g，4.72mmol)、碳酸钾(1.30g，9.43mmol)、甲醇(25mL)和水(6mL)的混合物加热回流3小时，冷却至室温然后减压浓缩。将形成的残余物置于水中(150mL)，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得1.98g(99％)(R)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯，为白色固体。
MS(LC-MS)420.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(d，1H)，7.67(d，2H)，7.55(brs，2H)，7.32(d，1H)，7.22(d，1H)，5.22(s，2H)，4.17(d，2H)，2.90(brm，2H)，2.72(t，1H)，2.53(s，3H)，2.02(d，1H)，1.82(m，2H)，1.61(m，1H)。
实施例9-1
(R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸
将(R)-5-(3-哌啶基)-2-甲基苯甲酸乙酯-D-酒石酸(实施例9；2.13g，5.36mmol)溶解于100mL乙酸乙酯中并用100mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥然后减压浓缩。将形成的油置于20mL二氯甲烷中，加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(2.05g，10.72mmol)和4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-甲酸(1.69g，5.90mmol)。将反应物在室温下在氮气氛下搅拌72小时。将反应物用200mL乙醚稀释并用水(100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)、0.5N盐酸(2×100mL)、水(100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸钠干燥然后减压浓缩，获得(R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸乙酯(2.62g，95％)，为澄清油。
MS(LC-MS)517.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，2H)，7.75(brs，1H)，7.69(d，2H)，7.19(m，1H)，4.35(q，2H)，3.01(brm，1H)，2.79(brm，1H)，2.55(s，3H)，2.52(s，3H)，2.12(d，1H)，1.92(d，1H)，1.78(q，1H)，1.63(m，2H)，1.38(t，3H)。
将(R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸乙酯(3.31g，6.41mmol)、碳酸钾(1.77g，12.82mmol)、甲醇(25mL)和水(6mL)的混合物加热回流3小时，冷却至室温然后减压浓缩。将形成的残余物置于水中(150mL)，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。将合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得2.95g(94％)(R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸，为白色固体。
MS(LC-MS)489.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.82(brs，1H)，7.79(d，2H)，7.35(m，1H)，7.24(m，1H)，2.84(t，1H)，2.53(s，3H)，2.49(s，3H)，2.07(d，1H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H)。
采用实施例9和9-1所述类似的方法，由类似的原料制备实施例9-2至9-31。
实施例9-2
(S)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸
MS(LC-MS)489.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.82(brs，1H)，7.79(d，2H)，7.35(m，1H)，7.24(m，1H)，2.84(t，1H)，2.53(s，3H)，2.49(s，3H)，2.07(d，1H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H)。
实施例9-3
2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸
MS(LC-MS)489.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.82(brs，1H)，7.79(d，2H)，7.35(m，1H)，7.244(m，1H)，2.84(t，1H)，2.53(s，3H)，2.49(s，3H)，2.07(d，1H)，1.90(m，2H)，1.71(m，2H)。
实施例9-4
(S)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯
MS(LC-MS)420.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(d，1H)，7.67(d，2H)，7.55(brs，2H)，7.32(d，1H)，7.22(d，1H)，5.22(s，2H)，4.17(d，2H)，2.90(brm，2H)，2.72(t，1H)，2.53(s，3H)，2.02(d，1H)，1.82(m，2H)，1.61(m，1H)。
实施例9-5
3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯
MS(LC-MS)420.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(d，1H)，7.67(d，2H)，7.55(brs，2H)，7.32(d，1H)，7.22(d，1H)，5.22(s，2H)，4.17(d，2H)，2.90(brm，2H)，2.72(t，1H)，2.53(s，3H)，2.02(d，1H)，1.82(m，2H)，1.61(m，1H)。
实施例9-6
2-甲基-5-{1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸
MS(LC-MS)422.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ外消旋混合物：7.80(s，0.5H)，7.60(s，0.5H)，7.34-7.09(m，6H)，4.58(t，1H)，3.98(dd，1H)，3.88(d，0.5H)，3.86(s，0.5H)，3.74(d，1H)，3.12(d，1H)，2.67(m，1.5H)，2.52(s，3H)，2.26(t，0.5H)，1.93(dd，1H)，1.76(m，2H)，1.47(m，1H)。
实施例9-7
5-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-2-甲基-苯甲酸
MS(LC-MS)380.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ外消旋混合物：7.47(s，0.5H)，7.33-7.12(m，6H)，6.97(d，0.5H)，4.60(dd，1H)，4.02(d，0.5H)，3.90(d，0.5H)，3.81(d，0.5H)，3.76(s，1H)，3.66(d，0.5H)，3.02(m，1H)，2.90(m，1H)，2.67(m，1.5H)，2.51(d，3H)，2.03(t，0.5H)，1.76(m，3H)，1.45(m，1H)，1.24(dd，6H)。
实施例9-8
2-甲基-5-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸
MS(LC-MS)406.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ外消旋混合物：7.80(s，0.5H)，7.66(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.46(m，1.5H)，7.33(dd，0.5H)，7.20(dd，1H)，7.11(dd，0.5H)，4.59(t，1H)，4.01(dd，1H)，3.95(d，0.5H)，3.91(s，1H)，3.81(d，0.5H)，2.11(m，1H)，2.73(m，1.5H)，2.52(d，3H)，2.26(t，0.5H)，1.92(dd，1H)，1.78(m，2H)，1.51(m，1H)。
实施例9-9
2-甲基-5-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸
MS(LC-MS)418.2(M+H)+。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ7.94(m，2H)，7.73(m，3H)，7.58-7.36(m，3H)，7.25(d，1H)，4.52(t，1H)，4.32(t，1H)，3.30(s，3H)，3.19(m，1H)，2.68(m，2H)，1.90(m，1H)，1.74(m，2H)，1.47(m，1H)。
实施例9-10
5-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-3-基}-2-甲基-苯甲酸
MS(LC-MS)392.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ7.72(d，1H)，7.61(t，2H)，7.45(d，1H)，7.37(m，1H)，7.24(m，4H)，4.52(t，1H)，4.29(t，1H)，3.30(s，3H)，3.16(dt，1H)，2.88(m，1H)，2.68(m，2H)，1.89(brm，1H)，1.73(m，2H)，1.48(brm，1H)，1.18(t，6H)。
实施例9-11
2-甲基-5-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸
MS(LC-MS)418.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(dd，1H)，7.57(dd，2H)，7.43(dd，2H)，7.31(dd，1H)，7.22(dd，1H)，4.56(d，1H)，3.92(dd，1H)，3.05(m，3H)，2.79(m，1H)，2.67(m，2H)，2.53(s，3H)，2.42(t，1H)，1.95(t，1H)，1.78(m，2H)，1.45(t，1H)。
实施例9-12
5-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-2-甲基-苯甲酸
MS(LC-MS)394.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ外消旋混合物：7.78(d，0.5H)，7.70(d，0.5H)，7.31(dd，0.5H)，7.21(m，1.5H)，7.15(m，5H)，4.58(t，1H)，3.83(dd，1H)，3.01(t，0.5H)，2.90(m，3H)，2.79(m，1H)，2.62(m，1H)，2.54(m，1H)，2.52(s，3H)，2.02(t，0.5H)，1.89(dd，1H)，1.70(m，2H)，1.40(m，1H)，1.21(m，6H)。
实施例9-13
3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯
MS(LC-MS)394.1(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(brs，1H)，7.24(m，6H)，5.09(s，2H)，4.14(brm，2H)，2.89(m，3H)，2.67(br，1H)，2.53(s，3H)，1.97(m，1H)，1.77(t，1H)，1.72(t，1H)，1.59(m，1H)，1.23(d，6H)。
实施例9-14
(R)-2-甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯甲酸
MS(LC-MS)421.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(d，1H)，7.58(d，2H)，7.43(d，2H)，7.39(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.22(d，1H)，4.50(s，2H)，4.01(dd，2H)，2.88(m，3H)，2.60(s，3H)，2.04(m，1H)，1.84(m，1H)，1.69(m，2H)，1.25(t，1H)。
实施例9-15
(S)-2-甲基-5-[1-(4-三氟甲基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯甲酸
MS(LC-MS)421.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.90(d，1H)，7.58(d，2H)，7.43(d，2H)，7.39(dd，1H)，7.31(dd，1H)，7.22(d，1H)，4.50(s，2H)，4.01(dd，2H)，2.88(m，3H)，2.60(s，3H)，2.04(m，1H)，1.84(m，1H)，1.69(m，2H)，1.25(t，1H)。
实施例9-16
(R)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基酯
MS(LC-MS)436.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.49(br，1H)，1.69(m，2H)，1.94(d，1H)，2.41(s，3H)，2.53(brm，1H)，2.79(m，2H)，3.04(t，2H)，4.07(m，2H)，4.32(brs，2H)，6.95(brs，1H)，7.07(d，1H)，7.31(s，1H)，7.44(brs，2H)，7.58(brs，2H)。
实施例9-17
2-甲基-4-[1-(4-三氟甲基-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-苯甲酸
MS(LC-MS)392.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.19(d，1H)，7.78(d，2H)，7.62(d，1H)，7.22(m，1H)，7.04(s，1H)，4.67(d，1H)，3.62(dd，1H)，3.20(m，1H)，2.96(q，1H)，2.86(m，1H)，2.55(d，3H)，2.06(d，1H)，1.86(m，1H)，1.75(m，1H)，1.63(m，1H)。
实施例9-18
2-甲基-4-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸
MS(LC-MS)406.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ外消旋混合物：7.84(dd，1H)，7.65(dd，2H)，7.46(t，2H)，7.18(s，1H)，6.94(d，0.5H)，6.84(s，0.5H)，4.59(dd，1H)，4.04(d，0.5H)，3.92(s，1H)，3.89(d，0.5H)，3.88(dd，1H)，3.15(t，1H)，2.78(t，0.5H)，2.66(q，1H)，2.54(d，3H)，2.25(t，0.5H)，1.94(dd，1H)，1.78(m，2H)，1.53(m，0.5H)，1.41(m，0.5H)。
实施例9-19
2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸
MS(LC-MS)418.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ1.67(m，1H)，1.89(m，2H)，2.05(d，1H)，2.57(d，3H)，2.82(m，2H)，3.24(dd，1H)，3.35(t，1H)，4.34(dd，1H)，4.67(d，1H)，7.21(m，2H)，7.32(dd，1H)，7.58(q，1H)，7.65(m，2H)，7.78(d，1H)，7.83(d，1H)。
实施例9-20
2-甲基-4-(1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸
MS(LC-MS)489.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.15(dd，2H)，7.90(brs，1H)，7.79(d，2H)，7.20(m，2H)，2.84(t，1H)，2.57(s，3H)，2.49(s，3H)，2.07(d，1H)，1.89(q，2H)，1.70(m，2H)。
实施例9-21
3-(4-羧基-3-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯
MS(LC-MS)420.0(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(d，1H)，7.66(d，2H)，7.54(brs，2H)，7.16(m，2H)，5.22(s，2H)，4.17(m，2H)，2.98(brm，1H)，2.90(m，1H)，2.71(t，1H)，2.56(s，3H)，1.99(d，1H)，1.78(m，2H)，1.61(m，1H)。
实施例9-22
4-[1-(4-异丙基-苯甲酰基)-哌啶-3-基]-2-甲基-苯甲酸
MS(LC-MS)366.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.89(m，1H)，7.35(s，4H)，7.24(s，1H)，7.04(s，1H)，4.65(m，1H)，3.78(t，1H)，3.18(q，1H)，2.94(m，2H)，2.82(m，1H)，2.55(d，3H)，2.04(d，1H)，2.00-1.60(m，3H)，1.26(m，6H)。
实施例9-23
4-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-2-甲基-苯甲酸
MS(LC-MS)380.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ外消旋混合物：1.25(m，6H)，1.49(q，1H)，1.72(t，1H)，1.82(t，1H)，1.94(d，0.5H)，2.08(t，0.5H)，2.53(d，3H)，2.64(t，0.5H)，2.75(t，0.5H)，2.91(m，1H)，3.03(t，0.5H)，3.09(t，0.5H)，3.68(d，0.5H)，3.70(s，3H)，3.78(d，0.5H)，3.88(d，0.5H)，4.02(d，0.5H)，4.55(d，0.5H)，4.64(d，0.5H)，6.77(d，1H)，7.18(m，4H)，7.25(d，1H)，7.77(d，0.5H)，7.86(d，0.5H)。
实施例9-24
4-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙烯酰基]-哌啶-3-基}-2-甲基-苯甲酸
MS(LC-MS)426.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ外消旋混合物：7.89(d，1H)，7.54(m，3H)，7.22(m，4H)，7.11(dd，1H)，4.66(d，1H)，4.29(dd，1H)，3.32(m，0.5H)，3.19(m，0.5H)，2.83(m，3H)，2.58(s，3H)，2.03(d，1H)，1.86(m，3H)，1.63(m，1H)，1.23(m，6H)。
实施例9-25
3-(4-羧基-3-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯
MS(LC-MS)394.1(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.85(d，1H)，7.27(d，2H)，7.22(d，2H)，7.13(m，2H)，5.08(s，2H)，4.15(d，2H)，2.89(m，3H)，2.67(m，1H)，2.55(s，3H)，1.97(d，1H)，1.75(m，2H)，1.58(m，1H)，1.23(d，6H)。
实施例9-26
2-甲基-4-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸
MS(LC-MS)420.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(dd，1H)，7.57(m，2H)，7.44(dd，2H)，7.17(m，1H)，7.12(m，1H)，4.57(t，1H)，3.93(dd，1H)，3.24(dd，1H)，3.09(q，1H)，3.01(m，2H)，2.80(m，1H)，2.69(m，1H)，2.56(d，3H)，1.95(t，1H)，1.78(m，2H)，1.46(m，1H)。
实施例9-27
4-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-2-甲基-苯甲酸
MS(LC-MS)394.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.86(t，1H)，7.16(m，5H)，7.07(m，1H)，4.58(dd，1H)，3.84(dd，1H)，3.05-2.61(m，7H)，2.56(d，3H)，2.19(t，1H)，1.89(t，1H)，1.71(m，2H)，1.40(m，1H)，1.28(m，1H)，1.22(d，6H)。
实施例9-28
由L-酒石酸获得2-甲氧基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸的异构体
采用的旋光纯原料：
L-(+)-酒石酸：97.5％ee的5-(3-哌啶基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯-L-酒石酸盐。
HPLC分析：Chirobiotic V，1mL/min，100％甲醇，0.1％三乙胺，0.1％乙酸；rt＝6.29分钟，8.53分钟。
MS(APCI)504.8(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(d，2H)，7.79(d，2H)，7.75(br，1H)，7.47(br，1H)，7.09(d，1H)，3.88(s，3H)，2.82(t，2H)，2.49(s，3H)，2.07(d，1H)，1.88(m，2H)，1.70(m，1H)，1.28(s，1H)。
实施例9-29
由D-酒石酸获得2-甲氧基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸的异构体
采用的旋光纯原料：
D-(-)-酒石酸：91.8％ee的5-(3-哌啶基)-2-甲氧基苯甲酸甲酯-D-酒石酸盐
HPLC分析：Chirobiotic V，1mL/min，100％甲醇，0.1％三乙胺，0.1％乙酸；rt＝6.29分钟，8.53分钟。
MS(APCI)504.8(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.16(d，2H)，7.79(d，2H)，7.75(br，1H)，7.47(br，1H)，7.09(d，1H)，3.88(s，3H)，2.82(t，2H)，2.49(s，3H)，2.07(d，1H)，1.88(m，2H)，1.70(m，1H)，1.28(s，1H)。
实施例9-30
2-氟-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸
MS(LC-MS)493.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.85(br s，1H)，7.79(d，2H)，7.53(br s，1H)，7.15(t，1H)，2.89(t，1H)，2.49(s，3H)，2.08(d，1H)，1.89(m，2H)，1.71(m，1H)。
实施例9-31
3-(3-羧基-4-氟-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯
MS(LC-MS)493.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.85(br s，1H)，7.79(d，2H)，7.53(br s，1H)，7.15(t，1H)，2.89(t，1H)，2.49(s，3H)，2.08(d，1H)，1.89(m，2H)，1.71(m，1H)。
实施例10
{3-[4-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶-1-基}-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲酮
将(R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸(实施例9-1；1.026g，2.10mmol)溶解于20mL二氯甲烷并用草酰氯(0.22mL，2.52mmol)和10mL二甲基甲酰胺处理。将混合物搅拌1小时直至所有固体溶解。缓慢地加入10mL用氨饱和的THF。形成粘稠白色沉淀。将浆液搅拌20分钟，然后用乙醚(100mL)稀释，用各100mL的水，0.2N盐酸、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用50％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得740mg(72％)目的产物2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酰胺，为澄清油。
MS(LC-MS)488.6(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.02(d，2H)，7.69(d，2H)，7.33(brs，1H)，7.19(brs，2H)，5.85(brs，2H)，3.01(br，2H)，2.79(m，1H)，2.51(s，3H)，2.45(s，3H)，2.08(d，1H)，1.89(m，H)，1.77(q，1H)，1.67(m，1H)。
将(R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酰胺(230mg，0.47mmol)溶解于吡啶(5mL)并冷却至0℃。滴加入三氟乙酸酐(0.67mL，4.72mmol)。加完后在0℃下搅拌。将反应物用乙醚(100mL)稀释并用1N盐酸(2×100mL)和饱和碳酸氢钠(100mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用33％乙酸乙酯/己烷洗脱，得到262mg(97％)目的产物2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲腈，为澄清油。
MS(LC-MS)470.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.99(d，2H)，7.74(d，2H)，7.46(brs，1H)，7.35(brs，1H)，7.19(m，1H)，2.82(m，1H)，2.53(s，3H)，2.52(s，3H)，2.14(d，1H)，1.97(m，H)，1.78(m，2H)。
将(R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲腈(262mg，0.56mmol)溶解于甲苯(5mL)。加入三甲基叠氮化锡(230mg，1.12mmol)，将混合物加热回流24小时。将混合物用乙醚(100mL)稀释并用0.1N盐酸(100mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用7.5％甲醇/氯仿(0.5％氢氧化铵改性剂)洗脱。合并产物级分然后减压浓缩。将形成的油置于100mL乙酸乙酯中并用0.1N盐酸(100mL)萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得132mg(46％)目的产物{3-[4-甲基-3-(1H-四唑-5-基)-苯基]-哌啶-1-基}-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-基]-甲酮，为澄清油。
MS(LC-MS)513.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.79(d，2H)，7.56(brs，1H)，7.39(m，2H)，2.89(t，1H)，2.49(s，3H)，2.44(s，3H)，2.10(d，1H)，1.90(m，2H)，1.72(m，1H)。
实施例11
(S)-2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
在500mL Parr瓶中加入2.0g 10％钯/炭(50％水)并用50mL乙醇覆盖。将2-甲基-5-硝基茴香醚(10.0g，59.8mmol)溶解于100mL乙醇中并加至催化剂悬浮液中。将反应物在50psi下氢化3小时。将催化剂通过硅藻土塞过滤。将滤饼用150mL乙醇洗涤，将滤液减压浓缩，获得8.05g(98％)的5-氨基-2-甲基茴香醚，为澄清油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.90(d，1H)，6.23(m，2H)，3.78(s，3H)，2.11(s，3H)。
将5-氨基-2-甲基茴香醚(8.05g，58.7mmol)溶解于244mL水和8.1mL浓硫酸并冷却至0℃。在搅拌下滴加入在61mL水中的NaNO2(4.86g，70.4mmol)。将反应物在0℃下搅拌30分钟。加入脲(0.70g，11.7mmol)，并继续搅拌30分钟。将淡黄色溶液转移至滴液漏斗中并缓慢地加至搅拌中的碘化钾(19.48g，117.4mmol)的122mL水溶液中。加完后，将溶液在室温下搅拌1小时。将反应物用乙醚萃取(3×300mL)。将有机萃取液合并，用1M硫代硫酸钠(2×200mL)洗涤，用硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得9.60g(66％)的5-碘-2-甲基茴香醚，为褐色油。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.19(dd，1H)，7.10(d，1H)，6.86(t，1H)，3.81(s，3H)，2.15(s，3H)。
将5-碘-2-甲基茴香醚(9.60g，38.70mmol)和二乙基-(3-吡啶基)硼烷(5.70g，38.70mmol)溶解于在备有磁性搅拌器的250mL圆底烧瓶内的60mL四氢呋喃中。加入碳酸钠(8.20g，77.40mmol)和30mL水，然后加入四(三苯膦)钯(0)(0.90g，0.77mmol)和15mL乙醇。在氮气氛下，将混合物加热回流24小时，然后冷却至室温。将混合物用200mL水稀释并用乙醚萃取(2×200mL)。将有机相合并并用1N盐酸(3×150mL)萃取。将酸性萃取液合并，用5N氢氧化钠水溶液碱化。将碱性层用乙醚萃取(3×150mL)，将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得7.71g(99％)的2-甲基-5-(3-吡啶基)-茴香醚，为褐色油。
MS(LC-MS)200.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(s，1H)，8.60(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.50(m，1H)，7.25(d，1H)，7.08(d，1H)，7.00(s，1H)，3.92(s，3H)，2.27(s，3H)。
在500mL氢化容器中加入0.77g氧化铂(II)并充入氮气。加入在150mL乙酸中的2-甲基-5-(3-吡啶基)-茴香醚(7.71g，38.7mmol)溶液。将悬浮液在45psi下氢化18小时。将催化剂通过硅藻土过滤，将过滤塞用200mL乙酸洗涤。将滤液减压浓缩。将形成的油置于300mL水中并用5N氢氧化钠水溶液碱化。将碱性层用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥。过滤并减压浓缩。将形成的油置于300mL热乙醇中。向乙醇溶液中加入L-(+)-酒石酸(5.81g，38.7mmol)的50mL热乙醇溶液并在室温下搅拌24小时，形成白色沉淀，将其通过过滤收集。将白色固体用热5％水/乙醇(200mL)重结晶，获得4.88g(35％)的5-(3-哌啶基)-2-甲基茴香醚-L-酒石酸盐，为白色固体。将母液合并然后减压浓缩。将形成的油置于500mL乙醚中并用300mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油置于200mL热乙醇中。加入50mL热乙醇中的D-(-)-酒石酸(3.75g，25.0mmol)，在室温下搅拌48小时，形成白色沉淀，将其通过过滤收集。将白色固体用热5％水/乙醇(300mL)重结晶，获得5.36g(39％)的5-(3-哌啶基)-2-甲基茴香醚-D-酒石酸盐，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ7.06(d，1H)，6.82(d，1H)，6.71(dd，1H)，3.87(s，2H)，3.77(s，3H)，3.27(m，2H)，2.97(t，1H)，2.86(q，2H)，2.09(s，3H)，1.85(d，2H)，1.69(m，2H)。
将3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-哌啶-L-酒石酸盐(4.88g，13.73mmol)缓慢地溶解于氢溴酸(50mL)，将形成的混合物在140℃下加热2小时。在冷却至室温后，蒸出氢溴酸和水，将形成的褐色油与甲苯(3×100mL)共沸蒸馏并在高真空下干燥18小时。将形成的黄褐色固体(3-(3-羟基-4-甲基苯基)-1H-哌啶氢溴酸盐(3.74g，13.73mmol)溶解于25mL水和50mL四氢呋喃中。加入碳酸氢钠(2.31g，27.46mmol)，然后加入二碳酸二苄酯(3.93g，13.73mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后用300mL乙醚稀释并用200mL 0.5N盐酸洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用33％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得3.41g(76％)目的产物3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸苄基酯，为澄清油。
MS(LC-MS)324.2(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(m，5H)，7.05(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.63(s，1H)，5.14(m，2H)，4.22(t，2H)，2.79(t，2H)，2.61(m，1H)，2.21(s，3H)，1.97(d，1H)，1.76(m，1H)，1.57(m，2H)。
HPLC分析：Chiralcel OJ，1mL/min，40％乙醇/庚烷0.2％二乙基胺，rt＝10.22分钟。
ee＝90.4％。
向3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸苄基酯(2.02g，6.21mmol)的15mL二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸铯(4.05g，12.42mmol)和2-溴异丁酸乙酯(3.64mL，24.83mmol)。将混合物在氮气氛下在60℃下加热搅拌18小时然后冷却至室温。将形成的褐色悬浮液用300mL水稀释并用乙醚萃取(2×200mL)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1.36g(50％)目的产物3-[3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸苄基酯，为澄清油。
MS(LC-MS)462.1(M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H)，7.06(d，1H)，6.73(d，1H)，6.52(s，1H)，5.13(m，2H)，4.22(m，4H)，2.74(q，1H)，2.70(t，1H)，2.57(m，1H)，2.19(s，3H)，1.96(d，1H)，1.76(m，1H)，1.57(d，6H)，1.53(s，2H)，1.22(t，3H)。
在250mL Parr瓶中加入0.27g 10％钯/炭(50％水)并用20mL乙醇覆盖。将3-[3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(1.36g，3.09mmol)溶解于50mL乙醇中，并加至催化剂悬浮液中。将反应物在50psi下氢化2小时。将催化剂通过硅藻土塞过滤。将滤饼用150mL乙醇洗涤，将滤液减压浓缩。将形成的油置于20mL热乙醇中，向其中加入10mL热乙醇中的L-酒石酸(464mg，3.09mmol)。将溶液在室温下搅拌24小时。通过过滤收集白色结晶沉淀，获得805mg(57％)的2-甲基-2-(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯L-酒石酸盐，为白色结晶固体。
MS(LC-MS)306.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ7.11(d，1H)，6.78(d，1H)，6.44(s，1H)，4.16(q，2H)，3.81(s，2H)，3.21(t，2H)，2.78(m，2H)，2.10(s，3H)，1.81(m，2H)，1.69(m，1H)，1.56(m，1H)，1.51(s，6H)，1.14(t，3H)。
HPLC分析：Chiralpak AD，1mL/min，5％异丙醇/庚烷0.2％二乙基胺，rt＝9.75分钟。
ee＝100％。
将2-甲基-2-(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯L-酒石酸盐(155mg，0.34mmol)溶解于50mL乙酸乙酯中并用50mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥然后减压浓缩。将形成的油置于2mL二氯甲烷中并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(130mg，0.68mmol)和4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-甲酸(98mg，0.34mmol)。将反应物在室温下在氮气氛下搅拌72小时。将反应物用100mL乙醚稀释并用水(100mL)、0.5N盐酸(2×100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥然后减压浓缩，获得2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸乙酯(179mg，91％)，为澄清油。
MS(LC-MS)575.0(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3)δ8.04(d，2H)，7.70(d，2H)，7.07(d，1H)，6.73(m，1H)，6.52(m，1H)，4.21(m，2H)，2.64(m，1H)，2.53(s，3H)，2.18(s，3H)，2.05(m，1H)，1.81(m，2H)，1.62(m，2H)，1.57(m，6H)，1.21(m，3H)。
将2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸乙酯(179mg，0.31mmol)、碳酸钾(86mg，0.62mmol)、甲醇(10mL)和水(2mL)的混合物加热回流3小时，冷却至室温然后减压浓缩。将形成的残余物置于水中(50mL)，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得151mg(89％)的2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸，为白色固体。
MS(LC-MS)547.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.78(d，2H)，7.08(d，1H)，6.79(m，1H)，6.68(m，1H)，2.74(m，1H)，2.47(s，3H)，2.15(s，3H)，2.03(d，1H)，1.91(brm，2H)，1.79(m，2H)，1.54(brs，6H)。
实施例11-1
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯
将2-甲基-2-(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯L-酒石酸盐(实施例11；155mg，0.34mmol)溶解于50mL乙酸乙酯中并用50mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥然后减压浓缩。将形成的油置于3mL甲苯中并加入咪唑-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯(92mg，0.34mmol)。将反应物在室温下在氮气氛下搅拌18小时。将反应物进行快速色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得157mg(91％)目的产物3-[3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯，为澄清油。
MS(LC-MS)525.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.46(d，2H)，7.07(d，1H)，6.74(m，1H)，6.52(s，1H)，5.19(s，2H)，4.21(m，2H)，2.73(brm，2H)，2.58(m，1H)，2.19(s，3H)，1.97(d，1H)，1.76(m，2H)，1.58(m，6H)，1.22(m，3H)。
将3-[3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯(156mg，0.31mmol)、碳酸钾(85mg，0.62mmol)、甲醇(10mL)和水(2mL)的混合物加热回流3小时，冷却至室温然后减压浓缩。将形成的残余物置于水中(50mL)，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得139mg(94％)的3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯，为白色固体。
MS(LC-MS)478.1(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，2H)，7.54(m，2H)，7.07(d，1H)，6.77(d 1H)，6.67(s，1H)，5.21(s，2H)，4.14(m，2H)，2.88(brm，2H)，2.58(t，1H)，2.17(s，3H)，1.96(d，1H)，1.77(m，2H)，1.62(m，1H)，1.57(s，6H)。
采用实施例11和11-1所述类似的方法，由类似的原料制备实施例11-2和11-3。
实施例11-2
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
将3-(3-甲氧基-4-甲基苯基)-1H-哌啶-D-酒石酸盐(实施例11；5.36g，15.08mmol)缓慢地溶解于氢溴酸(50mL)，将形成的混合物在140℃下加热2小时。在冷却至室温后，蒸出氢溴酸和水，将形成的褐色油与甲苯(3×100mL)共沸蒸馏并在高真空下干燥18小时。将形成的黄褐色固体(3-(3-羟基-4-甲基苯基)-1H-哌啶氢溴酸盐(4.11g，15.08mmol)溶解于25mL水和50mL四氢呋喃中。加入碳酸氢钠(2.54g，30.16mmol)，然后加入二碳酸二苄酯(4.32g，15.08mmol)。将反应物在室温下搅拌1小时，然后用300mL乙醚稀释并用200mL 0.5N盐酸洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用33％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得3.82g(78％)澄清油状目的产物3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸苄基酯。
MS(LC-MS)324.2(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.36(m，5H)，7.05(d，1H)，6.70(dd，1H)，6.63(s，1H)，5.14(m，2H)，4.22(t，2H)，2.79(t，2H)，2.61(m，1H)，2.21(s，3H)，1.97(d，1H)，1.76(m，1H)，1.57(m，2H)。
HPLC分析：Chiralcel OJ，1mL/min，40％乙醇/庚烷0.2％二乙基胺，rt＝8.55分钟。
ee＝85.8％。
向3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸苄基酯(2.24g，6.88mmol)的15mL二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸铯(4.49g，13.77mmol)和2-溴异丁酸乙酯(4.04mL，27.53mmol)。将混合物在60℃下在氮气氛下加热搅拌18小时然后冷却至室温。将形成的褐色悬浮液用300mL水稀释并用乙醚萃取(2×200mL)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1.36g(45％)目的产物3-[3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸苄基酯，为澄清油。
MS(LC-MS)462.1(M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.34(m，5H)，7.06(d，1H)，6.73(d，1H)，6.52(s，1H)，5.13(m，2H)，4.22(m，4H)，2.74(q，1H)，2.70(t，1H)，2.57(m，1H)，2.19(s，3H)，1.96(d，1H)，1.76(m，1H)，1.57(d，6H)，1.53(s，2H)，1.22(t，3H)。
在250mL Parr瓶中加入0.27g的10％钯/炭(50％水)并用20mL乙醇覆盖。将3-[3-(1-乙氧基羰基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(1.36g，3.09mmol)溶解于50mL乙醇中并加至催化剂悬浮液中。将反应物在50psi下氢化2小时。将催化剂通过硅藻土塞过滤。将滤饼用150mL乙醇洗涤，将滤液减压浓缩。将形成的油置于20mL热乙醇中，向其中加入于10mL热乙醇中的D-酒石酸(464mg，3.09mmol)。将溶液在室温下搅拌24小时。通过过滤收集白色结晶沉淀，获得978mg(69％)的2-甲基-2-(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯D-酒石酸盐，为白色结晶固体。
MS(LC-MS)306.3(m+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ7.11(d，1H)，6.78(d，1H)，6.44(s，1H)，4.16(q，2H)，3.81(s，2H)，3.21(t，2H)，2.78(m，2H)，2.10(s，3H)，1.81(m，2H)，1.69(m，1H)，1.56(m，1H)，1.51(s，6H)，1.14(t，3H)。
HPLC分析：Chiralpak AD，1mL/min，5％异丙醇/庚烷0.2％二乙基胺，rt＝8.90分钟。
ee＝98％。
采用实施例11所述类似的方法处理2-甲基-2-(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯氧基)-丙酸乙酯D-酒石酸盐，得到标题化合物(R)-2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
MS(LC-MS)547.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.78(d，2H)，7.08(d，1H)，6.79(m，1H)，6.68(m，1H)，2.74(m，1H)，2.47(s，3H)，2.15(s，3H)，2.03(d，1H)，1.91(brm，2H)，1.79(m，2H)，1.54(brs，6H)。
实施例11-3
(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯
采用实施例11-2制备的原料，采用实施例11-1所述方法制备标题化合物。
MS(LC-MS)478.1(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.66(d，2H)，7.54(m，2H)，7.07(d，1H)，6.77(d，1H)，6.67(s，1H)，5.21(s，2H)，4.14(m，2H)，2.88(brm，2H)，2.58(t，1H)，2.17(s，3H)，1.96(d，1H)，1.77(m，2H)，1.62(m，1H)，1.57(s，6H)。
采用实施例11和11-1所述类似的方法制备实施例11-4、11-5和11-6。
实施例11-4
2-甲基-2-(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸
MS(LC-MS)547.0(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.17(d，2H)，7.78(d，2H)，7.06(m，2H)，6.96(br，1H)，6.73(brm，1H)，2.71(t，1H)，2.48(s，3H)，2.18(brs，3H)，2.02(d，1H)，1.84(m，2H)，1.67(m，1H)，1.54(s，6H)。
实施例11-5
3-[4-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-3-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯
MS(LC-MS)478.0(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.66(d，2H)，7.54(m，2H)，7.03(s，1H)，6.94(d，1H)，6.72(d，1H)，5.21(s，2H)，4.14(m，2H)，2.89(brm，2H)，2.57(t，1H)，2.19(s，3H)，1.93(d，1H)，1.79(d，1H)，1.70(q，1H)，1.58(m，1H)，1.55(s，6H)。
实施例11-6
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基酯和(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基酯
MS(LC-MS)494.3(M-H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.57(br s，2H)，7.43(br s，2H)，7.07(d，1H)，6.75(br s，1H)，6.63(s，1H)，4.34(br s，2H)，4.05(brm，2H)，3.06(t，2H)，2.72(brm，1H)，2.43(brm，1H)，2.18(s，3H)，1.92(d，1H)，1.70(m，1H)，1.61(t，1H)，1.56(m，1H)，1.43(br，1H)。
实施例12
(S)-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基)-苯氧基)-乙酸
向3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例11；2.08g，6.39mmol)的15mL二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸铯(4.17g，12.78mmol)和溴代乙酸乙酯(1.42mL，12.78mmol)。将混合物在60℃下在氮气氛下加热搅拌3小时然后冷却至室温。将形成的褐色悬浮液用300mL水稀释并用乙醚萃取(2×200mL)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1.42g(54％)目的产物3-(3-乙氧基羰基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸苄基酯，为澄清油。
MS(LC-MS)462.1(M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，7.09(d，1H)，6.76(d，1H)，6.56(s，1H)，5.14(m，2H)，4.61(s，2H)，4.23(m，2H)，2.78(q，2H)，2.62(m，1H)，2.25(s，3H)，1.98(m，1H)，1.76(m，1H)，1.56(m，3H)，1.29(t，3H)。
向250mL Parr瓶中加入0.14g的10％钯/炭(50％水)并用20mL乙醇覆盖。将3-(3-乙氧基羰基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸苄基酯(1.42g，3.45mmol)溶解于50mL乙醇并加至催化剂悬浮液中。将反应物在50psi下氢化2小时。将催化剂通过硅藻土塞过滤。将滤饼用150mL乙醇洗涤，将滤液减压浓缩。将形成的油置于20mL热乙醇中，向其中加入于10mL热乙醇中的L-酒石酸(518mg，3.45mmol)。将溶液在室温下搅拌24小时。通过过滤收集白色结晶沉淀，获得730mg(50％)的(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯氧基)-乙酸乙基酯L-酒石酸盐，为白色结晶固体。
MS(LC-MS)278.3(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSOd6)δ7.11(d，1H)，6.78(d，1H)，6.44(s，1H)，4.16(q，2H)，3.81(s，2H)，3.21(t，2H)，2.78(m，2H)，2.10(s，3H)，1.81(m，2H)，1.69(m，1H)，1.56(m，1H)，1.51(s，6H)，1.14(t，3H)。
HPLC分析：Chiralpak AD，1mL/min，5％异丙醇/庚烷0.2％二乙基胺，rt＝4.01分钟。
ee＝99.3％。
将(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯氧基)-乙酸乙基酯L-酒石酸盐(147mg，0.34mmol)溶解于50mL乙酸乙酯中并用50mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥然后减压浓缩。将形成的油置于2mL二氯甲烷中并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(132mg，0.69mmol)和4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-甲酸(99mg，0.34mmol)。将反应物在室温下在氮气氛下搅拌24小时。将反应物用100mL乙醚稀释并用水(100mL)、0.5N盐酸(2×100mL)、饱和碳酸氢钠水溶液(2×100mL)洗涤，用硫酸钠干燥然后减压浓缩，获得(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基)-苯氧基)-乙酸乙基酯(146mg，76％)，为澄清油。
MS(LC-MS)547.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.03(d，2H)，7.69(d，2H)，7.10(d，1H)，6.76(brs，1H)，6.57(brs，1H)，4.62(brs，2H)，4.25(q，2H)，2.97(brm，1H)，2.72(m，1H)，2.52(s，3H)，2.25(s，3H)，2.09(m，1H)，1.91(m，1H)，1.70(m，4H)，1.28(t，3H)。
将(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸乙基酯(146mg，0.26mmol)、碳酸钾(71mg，0.52mmol)、甲醇(10mL)和水(2mL)的混合物加热回流3小时，冷却至室温然后减压浓缩。将形成的残余物置于水中(50mL)，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得130mg(94％)的(S)-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸，为白色固体。
MS(LC-MS)450.1(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.78(d，2H)，7.06(m，1H)，6.75(brm，2H)，4.66(brs，2H)，2.76(t，1H)，2.48(s，3H)，2.20(s，3H)，2.04(d，1H)，1.83(m，2H)，1.67(m，1H)。
实施例12-1
(S)-3-(3-羧基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯
将(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯氧基)-乙酸乙基酯L-酒石酸盐(实施例12；147mg，0.34mmol)溶解于50mL乙酸乙酯中并用50mL饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。将有机相用硫酸钠干燥然后减压浓缩。将形成的油置于3mL甲苯中并加入咪唑-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯(93mg，0.34mmol)。将反应物在室温下在氮气氛下搅拌18小时。将反应物进行快速色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得118mg(74％)目的产物3-(3-乙氧基羰基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯，为澄清油。
MS(LC-MS)502.1(M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(d，2H)，7.46(d，2H)，7.10(d，1H)，6.76(d，1H)，6.56(s，1H)，5.19(m，2H)，4.62(s，2H)，4.25(m，2H)，2.79(brm，2H)，2.63(m，1H)，2.26(s，3H)，2.02(m，1H)，1.80(m，2H)，1.56(m，4H)，1.28(t，3H)。
将3-(3-乙氧基羰基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯(118mg，0.25mmol)、碳酸钾(68mg，0.49mmol)、甲醇(10mL)和水(2mL)的混合物加热回流3小时，冷却至室温然后减压浓缩。将形成的残余物置于水中(50mL)，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得110mg(97％)的(S)-3-(3-羧基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯，为白色固体。
MS(LC-MS)450.1(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.66(d，2H)，7.54(m，2H)，7.06(d，1H)，6.76(d，1H)，6.69(s，1H)，5.21(s，2H)，4.66(s，2H)，4.15(m，2H)，2.88(brm，2H)，2.62(t，1H)，2.21(s，3H)，1.96(d，1H)，1.79(m，1H)，1.69(t，1H)，1.58(m，1H)。
实施例12-2
(R)-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸
向3-(3-羟基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例11-2；2.34g，7.19mmol)的15mL二甲基甲酰胺溶液中加入碳酸铯(4.69g，14.38mmol)和溴代乙酸乙酯(1.60mL，14.38mmol)。将混合物在60℃下在氮气氛下加热搅拌3小时然后冷却至室温。将形成的褐色悬浮液用300mL水稀释并用乙醚萃取(2×200mL)。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1.78g(60％)目的产物3-(3-乙氧基羰基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸苄基酯，为澄清油。
MS(LC-MS)462.1(M+Na)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.35(m，5H)，7.09(d，1H)，6.76(d，1H)，6.56(s，1H)，5.14(m，2H)，4.61(s，2H)，4.23(m，2H)，2.78(q，2H)，2.62(m，1H)，2.25(s，3H)，1.98(m，1H)，1.76(m，1H)，1.56(m，3H)，1.29(t，3H)。
向250mL Parr瓶中加入0.18g的10％钯/炭(50％水)并用20mL乙醇覆盖。将3-(3-乙氧基羰基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸苄基酯(1.78g，4.33mmol)溶解于50mL乙醇中并加至催化剂悬浮液中。将反应物在50psi下氢化2小时。将催化剂通过硅藻土塞过滤。将滤饼用150mL乙醇洗涤，将滤液减压浓缩。将形成的油置于20mL热乙醇中，向溶液中加入于10mL热乙醇中的D-酒石酸(650mg，4.33mmol)。将溶液在室温下搅拌24小时。通过过滤收集白色结晶沉淀，获得1.014g(55％)的(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯氧基)-乙酸乙基酯D-酒石酸盐，为白色结晶固体。
MS(LC-MS)278.3(M+H)+。
1HNMR(400MHz，DMSOd6)δ7.11(d，1H)，6.78(d，1H)，6.44(s，1H)，4.16(q，2H)，3.81(s，2H)，3.21(t，2H)，2.78(m，2H)，2.10(s，3H)，1.81(m，2H)，1.69(m，1H)，1.56(m，1H)，1.51(s，6H)，1.14(t，3H)。
HPLC分析：Chiralpak AD，1mL/min，5％异丙醇/庚烷0.2％二乙基胺，rt＝3.18。
ee＝98.9。
采用实施例12所述类似的方法处理(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯氧基)-乙酸乙基酯D-酒石酸盐，得到标题化合物(R)-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸。
MS(LC-MS)450.1(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.78(d，2H)，7.06(m，1H)，6.75(brm，2H)，4.66(brs，2H)，2.76(t，1H)，2.48(s，3H)，2.20(s，3H)，2.04(d，1H)，1.83(m，2H)，1.67(m，1H)。
实施例12-3
(R)-3-(3-羧基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯
采用实施例12-2制备的原料，采用实施例12-1所述类似的方法制备标题化合物。
MS(LC-MS)450.1(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.66(d，2H)，7.54(m，2H)，7.06(d，1H)，6.76(d，1H)，6.69(s，1H)，5.21(s，2H)，4.66(s，2H)，4.15(m，2H)，2.88(brm，2H)，2.62(t，1H)，2.21(s，3H)，1.96(d，1H)，1.79(m，1H)，1.69(t，1H)，1.58(m，1H)。
采用实施例12和12-1类似的方法制备实施例12-4和12-5。
实施例12-4
(2-甲基-4-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸
MS(LC-MS)519.0(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.78(d，2H)，7.03(br s，2H)，6.74(brm，1H)，4.64(brs，2H)，2.74(t，1H)，2.48(s，3H)，2.22(brs，3H)，2.02(d，1H)，1.84(m，2H)，1.67(m，1H)。
实施例12-5
3-(4-羧基甲氧基-3-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯
MS(LC-MS)450.0(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.66(d，2H)，7.54(m，2H)，7.03(s，1H)，6.99(d，1H)，6.73(d，1H)，5.21(s，2H)，4.64(s，2H)，4.15(m，2H)，2.89(brm，2H)，2.58(t，1H)，2.23(s，3H)，1.94(d，1H)，1.79(d，1H)，1.69(q，1H)，1.58(m，1H)。
实施例13
C，C，C-三氟-N-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺
将2-硝基-4-溴甲苯(8.74g，40.46mmol)溶解于75mL二恶烷和25mL水中，向其中加入二乙基-(3-吡啶基)硼烷(5.95g，40.46mmol)、碳酸钠(8.58g，80.91mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.94g，0.81mmol)。将混合物加热回流18小时，然后冷却至室温。将混合物用600mL水稀释并用乙醚萃取(2×300mL)。将有机相合并并用0.3N盐酸(3×200mL)萃取。将酸性萃取液合并，用5N氢氧化钠水溶液碱化。将碱性层用乙醚萃取(2×300mL)，将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得6.39g(74％)的2-硝基-4-(3-吡啶基)甲苯，为褐色油。
MS(LC-MS)215.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.87(d，1H)，8.66(d，1H)，8.20(d，1H)，7.92(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.44(m，2H)，2.66(s，3H)。
向500mL氢化容器中加入0.64g氧化铂(II)并充入氮气。加入为在150mL乙酸中的2-硝基-4-(3-吡啶基)甲苯(19.57g，81.10mmol)溶液。将悬浮液在45psi下氢化18小时。将催化剂通过硅藻土过滤，将过滤塞用300mL乙酸乙酯洗涤。将滤液减压浓缩。将形成的油置于300mL水中并用5N氢氧化钠水溶液碱化。将碱性层用乙酸乙酯(2×300mL)萃取，将萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得5.38g(95％)的2-氨基-4-(3-哌啶基)甲苯，为褐色油。
MS(LC-MS)191.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ6.97(d，1H)，6.56(dd，1H)，6.54(d，1H)，3.57(brs，1H)，3.12(dd，2H)，2.61(m，3H)，2.13(s，3H)，1，+95(brs，2H)，1.75(m，1H)，1.57(m，2H)。
将2-氨基-4-(3-哌啶基)甲苯(1.25g，6.57mmol)溶解于25mL四氢呋喃中。加入1N氢氧化钠(13.14mL，13.14mmol)，然后加入二碳酸二苄酯(1.88g，6.57mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后用200mL乙醚稀释并用200mL水洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得1.414g(66％)目的产物3-(3-氨基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸苄基酯，为澄清油。
MS(LC-MS)325.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.34(m，5H)，6.81(d，1H)，6.45(s，1H)，6.32(d，1H)，5.06(s，2H)，4.02(m，2H)，2.76(brm，1H)，2.41(t，1H)，1.97(s，3H)，1.82(d，2H)，1.69(d，1H)，1.54(q，1H)，1.44(t，1H)。
将3-(3-氨基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸苄基酯(470mg，1.45mmol)溶解于10mL二氯甲烷中并冷却至0℃。加入三乙胺(0.4mL，2.90mmol)，随后滴加三氟甲磺酸酐(0.24mL，1.45mmol)并将反应物在0℃下搅拌0.5小时。将混合物减压浓缩并置于50mL水中。用1N盐酸酸化含水悬浮液并用50mL乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用15％甲醇/氯仿(1％氢氧化铵改性剂)洗脱。合并产物级分然后减压浓缩。将形成的油置于50mL水中，用1N盐酸酸化并用50mL乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得403mg(61％)目的产物3-[4-甲基-3-(三氟-甲磺酰基氨基)-苯基]-哌啶-1-甲酸苄基酯，为澄清油。
MS(LC-MS)455.1(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.35(m，5H)，7.22(d，1H)，7.18(brs，2H)，5.13(s，2H)，4.15(d，2H)，2.89(brm，2H)，2.65(m，1H)，2.32(s，3H)，2.00(d，1H)，1.76(d，1H)，1.69(q，1H)，1.58(t，1H)。
向250mL Parr瓶中加入80mg的10％钯/炭(50％水)并用10mL乙醇覆盖。将3-[4-甲基-3-(三氟甲磺酰基氨基)-苯基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(403mg，0.88mmol)溶解于20mL乙醇并加至催化剂悬浮液中。将反应物在45psi下氢化2小时。加入水(50mL)溶解白色沉淀并通过硅藻土塞过滤催化剂。将滤饼用200mL 25％水/乙醇洗涤并将滤液减压浓缩，获得275mg(97％)的C，C，C-三氟-N-(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯基)-甲磺酰胺，为白色结晶固体。
MS(LC-MS)323.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.58(brs，1H)，8.29(brs，1H)，6.97(s，1H)，6.92(d，1H)，6.56(d，1H)，3.24(m，2H)，2.87(brm，2H)，2.70(t，1H)，2.06(s，3H)，1.83(t，2H)，1.66(m，2H)。
向10mL圆底烧瓶中加入C，C，C-三氟-N-(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯基)-甲磺酰胺(64mg，0.20mmol)、3mL二氯甲烷、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(76mg，0.40mmol)和4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-甲酸(57mg，0.20mmol)。将悬浮液在室温下搅拌72小时。将反应物过滤并将滤液进行快速色谱处理，采用10％甲醇/氯仿(1％氢氧化铵改性剂)。合并产物级分然后减压浓缩。将形成的油置于50mL水中，用1N盐酸酸化并用50mL乙酸乙酯萃取。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩，获得28mg(24％)的C，C，C-三氟-N-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯基)-甲磺酰胺，为白色固体。
MS(LC-MS)592.0(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.79(d，1H)，7.22(brm，3H)，2.81(t，1H)，2.48(s，3H)，2.31(s，3H)，2.07(d，1H)，1.85(m，2H)，1.69(m，2H)。
实施例13-1
3-[3-(羧基甲基-氨基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯
将3-(3-氨基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸苄基酯(实施例13；230mg，0.71mmol)溶解于5mL二甲基甲酰胺中。加入碳酸铯(462mg，1.42mmol)和溴代乙酸乙酯(86μL，0.78mmol)，将混合物在室温下在氮气氛下搅拌72小时。然后加入86μL的溴代乙酸乙酯并将反应物再搅拌24小时。将混合物用100mL水稀释并用乙醚萃取(2×50mL)。将有机萃取液合并，用无水硫酸钠干燥，过滤并减压浓缩。将形成的油进行快速色谱处理，用20％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得152mg(52％)的3-[3-(乙氧基羰基甲基-氨基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸苄基酯，为澄清油。
MS(LC-MS)411.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(m，5H)，7.03(d，1H)，6.84(brm，1H)，6.78(brm，1H)，5.14(s，2H)，4.22(q，2H)，3.98(s，2H)，2.79(m，2H)，2.63(m，1H)，2.25(s，3H)，1.99(d，1H)，1.83(d，1H)，1.58(m，2H)，1.28(t，3H)。
向100mL Parr瓶中加入30mg的10％钯/炭(50％水)并用10mL乙醇覆盖。将3-[3-(乙氧基羰基甲基-氨基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸苄基酯(152mg，0.37mmol)溶解于10mL乙醇并加至催化剂悬浮液中。将反应物在45psi下氢化2小时。将催化剂通过硅藻土塞过滤。将滤饼用30mL乙醇洗涤并将滤液减压浓缩，获得126mg(100％)的(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯基氨基)-乙酸乙基酯，为澄清油。
MS(LC-MS)277.2(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.80(brs，1H)，9.56(brs，1H)，7.02(d，1H)，6.55(brm，1H)，6.36(brm，1H)，4.22(q，2H)，3.93(s，2H)，3.52(t，2H)，3.13(m，1H)，2.87(m，2H)，2.02(d，1H)，1.98(d，1H)，1.59(m，2H)，1.23(t，3H)。
将(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯基氨基)-乙酸乙基酯(63mg，0.23mmol)溶解于3mL甲苯中并加入咪唑-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯(93mg，0.34mmol)。将反应物在室温下在氮气氛下搅拌18小时。将反应物进行快速色谱处理，用15％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得40mg(37％)目的产物3-[3-(乙氧基羰基甲基-氨基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯，为澄清油。
MS(LC-MS)479.1(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.66(d，2H)，7.54(m，2H)，6.94(d，1H)，6.51(d，1H)，6.32(m，1H)，5.21(s，2H)，4.21(m，2H)，3.96(s，2H)，2.91(m，2H)，2.58(t，1H)，2.13(s，3H)，1.97(d，1H)，1.80(d，1H)，1.72(m，1H)，1.58(m，1H)，1.23(m，3H)。
将3-[3-(乙氧基羰基甲基-氨基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯(40mg，0.084mmol)、碳酸钾(23mg，0.167mmol)、甲醇(5mL)和水(1mL)的混合物加热回流3小时，冷却至室温然后减压浓缩。将形成的残余物置于水中(50mL)，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得40mg(99％)的3-[3-(羧基甲基-氨基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯，为白色固体。
MS(LC-MS)451.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.67(d，2H)，7.54(brs，2H)，6.94(d，1H)，6.50(d，1H)，6.35(brs，1H)，5.21(s，2H)，4.15(brm，2H)，3.92(s，2H)，3.92(m，1H)，3.81(m，1H)，2.57(t，1H)，2.13(s，3H)，1.95(d，1H)，1.78(d，1HO，1.72(q，1H)，1.58(t，1H)。
实施例13-2
(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯基氨基)-乙酸
将(2-甲基-5-哌啶-3-基-苯基氨基)-乙酸乙基酯(实施例13-1；63mg，0.23mmol)溶解于2mL二氯甲烷中并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(87mg，0.46mmol)和4-甲基-2-[4-(三氟甲基)苯基]-1，3-噻唑-5-甲酸(65mg，0.23mmol)。将反应物在室温下在氮气氛下搅拌24小时。将反应物进行快速色谱处理，用30％乙酸乙酯/己烷洗脱，获得19mg(15％)目的产物(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯基氨基)-乙酸乙基酯，为澄清油。
MS(LC-MS)546.0(M+H)+。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.14(d，2H)，7.79(d，2H)，6.91(m，1H)，6.51(m，1H)，6.34(m，1H)，4.19(brm，2H)，3.97(brs，2H)，2.69(m，1H)，2.47(s，3H)，2.13(s，3H)，2.02(d，1H)，1.85(m，2H)，1.64(m，1H)，1.24(brm，3H)。
将(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯基氨基)-乙酸乙基酯(19mg，0.035mmol)、碳酸钾(10mg，0.07mmol)、甲醇(5mL)和水(1mL)的混合物加热回流3小时，冷却至室温然后减压浓缩。将形成的残余物置于水中(50mL)，用1N盐酸酸化并用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并后的有机萃取液用饱和氯化钠水溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，获得20mg(99％)的(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯基氨基)-乙酸，为白色固体。
MS(LC-MS)518.0(M-H)-。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.13(d，2H)，7.79(d，2H)，6.97(m，1H)，6.54(m，1H)，6.37(m，1H)，3.91(brs，2H)，2.71(t，1H)，2.69(m，1H)，2.47(s，3H)，2.12(s，3H)，2.03(d，1H)，1.87(m，2H)，1.65(m，1H)。

Claims (11)

1.式I化合物
Figure C2003801042750002C1
或其的可药用盐；
其中
F和G彼此独立地为a)氢、b)卤素、c)(C1-C4)烷基或d)(C1-C4)烷氧基；
X为a)-Z或b)-O-C(R1R2)-Z；
Z为a)-C(O)OH、b)-C(O)O-(C1-C4)烷基、c)-C(O)-NH2或d)四唑基；
R1为a)H或b)甲基；
R2为a)H、b)甲基或c)-O-CH2-苯基；
W为a)单键、b)氧、c)-N(H)-、e)-(C1-C4)烷基-、f)-(C1-C4)烷基-O-、d)-NH-(C1-C4)烷基-或g)CR7R8，其中，R7和R8键合在一起形成3元全饱和碳环；
A为
a)任选地独立地被1或2个选自下述的取代基取代的苯基：1)-(C1-C6)烷基、2)-CF3、3)-OCF3、4)-(C1-C6)烷氧基、5)(C3-C7)环烷基、6)卤素或7)羟基；或
b)任选地独立地被下述取代基取代的噻唑基：1)1或2个甲基或2)任选地独立地被1或2个下述取代基取代的苯基：a)-(C1-C6)烷基、b)-CF3、c)-OCF3、d)-(C1-C6)烷氧基、e)(C3-C7)环烷基、f)卤素、g)-(C1-C4)烷硫基或h)羟基；
条件是：
当W为单键，X为-O-C(R1R2)-Z，其中，R1和R2分别为氢，并且Z为-C(O)OH或-C(O)O-(C1-C4)烷基，则F或G之一必须为a)-(C1-C4)烷基或b)(C1-C4)烷氧基。
2.权利要求1的化合物，其中X为-O-C(R1R2)-Z。
3.权利要求2的化合物，为式I-A或式I-C的化合物，
Figure C2003801042750003C1
其中，R1和R2彼此独立地为a)氢或b)甲基；
F和G彼此独立地为a)氢或b)甲基；且
Z为-C(O)OH。
4.权利要求3的化合物，其中，W为a)氧、b)-N(H)-、c)-N(H)-(C1-C4)烷基、d)-(C1-C4)烷基-或e)-(C1-C4)烷基-O-；且A为任选地被下述基团取代的苯基：a)-(C1-C4)烷基、b)-CF3、c)-OCF3、d)-(C1-C4)烷氧基、e)环丙基、f)卤素或g)羟基；或
W为单键；且A为任选地被下述基团取代的噻唑基：a)1或2个甲基或b)任选地被下述基团取代的苯基：1)-(C1-C4)烷基、2)-CF3、3)-OCF3、4)-(C1-C4)烷氧基、5)环丙基、6)卤素或7)-(C1-C4)烷硫基。
5.权利要求1的化合物，其中X为-Z。
6.权利要求5的化合物，为式I-B或式I-D的化合物，
Figure C2003801042750004C1
其中，F和G分别为a)氢、b)甲基、c)氟或d)甲氧基；且
Z为a)-C(O)OH、b)-C(O)O-(C1-C4)烷基或c)-C(O)NH2。
7.权利要求6的化合物，其中，
W为a)-(C1-C4)烷基-或b)-(C1-C4)烷基-O-；且A为任选地被下述基团取代的苯基：a)-(C1-C4)烷基、b)-CF3、c)-OCF3、d)-(C1-C4)烷氧基、e)环丙基、f)卤素或g)羟基；或
W为单键；且A为a)任选被下述基团取代的噻唑基：1)1或2个甲基或2)任选地被下述基团取代的苯基：i)-(C1-C4)烷基、ii)-CF3、iii)-OCF3、iv)-(C1-C4)烷氧基、v)环丙基或vi)卤素；或b)任选地被下述基团取代的苯基：1)-(C1-C4)烷基、2)-CF3、3)-OCF3、4)-(C1-C4)烷氧基、5)环丙基、6)卤素，或7)-(C1-C4)烷硫基。
8.权利要求4的化合物，选自：
2-{3-[1-(4-异丙基-苯基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(S)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
2-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(3-{1-[3-(4-异丙基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(R)-2-(3-{1-[(4-异丙基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(3-{1-[2-(4-异丙基-苯氧基)-2-甲基-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-甲基-2-(3-{1-[3-(4-三氟甲基-苯基)-丙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(S)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(R)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯氧基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(3-{1-[(4-异丙基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸；
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯；
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯；
(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苯基酯；
(S)-2-(3-{1-[(4-叔丁基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(R)-2-(3-{1-[(4-叔丁基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
2-(3-{1-[(4-叔丁基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-2-甲基-丙酸；
(S)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(R)-2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
2-甲基-2-(3-{1-[(4-三氟甲氧基-苯基)-乙酰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯；
(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯；
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-异丙基-苄基酯；
2-{3-[1-(4-异丙基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
(S)-2-{3-[1-(4-异丙基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-2-甲基-丙酸；
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(S)-2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸；
2-甲基-2-{3-[1-(4-三氟甲氧基-苄基氨基甲酰基)-哌啶-3-基]-苯氧基}-丙酸；
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸4-环丙基-苄基酯；
(S)-3-(3-羧基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(R)-3-(3-羧基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
3-(3-羧基甲氧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(S)-2-甲基-2-(3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
2-甲基-2-(3-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(S)-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸；
(R)-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸；
(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-乙酸；
(S)-2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(R)-2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
2-甲基-2-(2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯氧基)-丙酸；
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸3-三氟甲基-苄基酯；
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-苯基]-哌啶-1-甲酸3-三氟甲基-苄基酯；
(S)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基酯；
(R)-3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基酯；和
3-[3-(1-羧基-1-甲基-乙氧基)-4-甲基-苯基]-哌啶-1-甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基酯。
9.权利要求7的化合物，选自：
2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
(S)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
(R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(S)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
(R)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸4-三氟甲基-苄基酯；
2-甲氧基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
(S)-2-甲氧基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
(R)-2-甲氧基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
2-氟-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酸；
2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酰胺；
(R)-2-甲基-5-{1-[4-甲基-2-(4-三氟甲基-苯基)-噻唑-5-羰基]-哌啶-3-基}-苯甲酰胺；
(R)-3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基酯；和
3-(3-羧基-4-甲基-苯基)-哌啶-1-甲酸2-(4-三氟甲基-苯基)-乙基酯。
10.权利要求1的化合物或其可药用盐在制备治疗哺乳动物下述疾病的药物中的用途：肥胖、体重超重、高甘油三酯血症、高脂血症、低α脂蛋白血症、代谢综合征、I型和/或II型糖尿病、高胰岛素血症、糖耐量损害、胰岛素抵抗、糖尿病并发症、动脉粥样硬化、高血压、冠心病、高胆固醇血症、炎症、骨质疏松症、血栓形成或充血性心力衰竭。
11.药物组合物，其包含治疗有效量的权利要求1的化合物，或其可药用盐，以及可药用载体、赋形剂或稀释剂。
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