ES2328384T3 - Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia. - Google Patents
Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2328384T3 ES2328384T3 ES05801166T ES05801166T ES2328384T3 ES 2328384 T3 ES2328384 T3 ES 2328384T3 ES 05801166 T ES05801166 T ES 05801166T ES 05801166 T ES05801166 T ES 05801166T ES 2328384 T3 ES2328384 T3 ES 2328384T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- acid
- fluoro
- phenyl
- isopropyl
- pyrazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Un compuesto de la fórmula (I): ** ver fórmula** o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en la que: R 1 es hidrógeno, halógeno, alquilo C 1-C 7, cicloalquilo C 3-C 8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R 1 opcionalmente sustituido; R2 es R2bR2aNCO(CH2)n- o R2b-J-C(O)NR2a(CH2)n-; J es un enlace directo, O o N; cada uno de R2a y R2b es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C10, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R2a y R2b opcionalmente sustituido; o R2a y R2b tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un anillo de 4-11 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando dicho anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo C1-C10, haloalquilo C1-C10, cicloalquilo C 3-C 8, halógeno, R 7 O-, R 7 OOC(CH 2) n-, R 7 R 8 NCO(CH 2) n-, R 7 O 2S(CH 2) n-, R 8 R 7 NSO 2- o CN-; cada uno de R 7 y R 8 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C12, arilo o aralquilo; estando el alquilo, arilo o aralquilo de R 7 y R 8 opcionalmente sustituido; n es 0, 1 ó 2; R3 es hidrógeno, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C8, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R3 opcionalmente sustituido; y --- es un enlace o está ausente.
Description
Derivados del ácido
7-(2H-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico
como inhibidores de HMG Co-A reductasa para el
tratamiento de la lipidemia.
Niveles elevados de colesterol en sangre y
lípidos en sangre son estados patológicos implicados en el inicio
de la aterosclerosis. La conversión de HMG-CoA a
mevalonato es una etapa temprana y que limita la velocidad en la
vía biosintética del colesterol. Esta etapa está catalizada por la
enzima HMG-CoA reductasa. Se sabe que los
inhibidores de HMG-CoA reductasa son eficaces para
reducir el nivel plasmático en sangre de colesterol asociado a
lipoproteínas de baja densidad (LDL-C), en el
hombre. (véase M.S. Brown and J.L. Goldstein, New England
Journal of Medicine, 305, Nº 9, 515-517 (1981)).
Se ha establecido que reducir los niveles de LDL-C
proporciona protección frente a cardiopatía coronaria (véase
Journal of the American Medical Association, 251, Nº 3,
351-374 (1984)).
En diferentes grados, las estatinas interfieren
con y/o inhiben la catálisis de la conversión por
HMG-CoA reductasa de HMG-CoA a
mevalonato. Como tales, las estatinas son en conjunto potentes
agentes hipolipemiantes. Así, las estatinas son los fármacos de
elección para el tratamiento de muchos trastornos lipídicos. Una
estatina representativa es la atorvastatina.
La atorvastatina y sus sales farmacéuticamente
aceptables son inhibidores selectivos, competitivos de
HMG-CoA reductasa. Como tales, la atorvastatina
cálcica es un potente compuesto hipolipemiante y es por tanto útil
como agente hipolipidémico y/o hipocolesterolémico, así como en el
tratamiento de la osteoporosis, BPH, diabetes y enfermedad de
Alzheimer. Se ha expedido una serie de patentes que describen
atorvastatina y que incluyen las patentes de Estados Unidos números
4.681.893; 5.273.995 y 5.969.156. Otras estatinas representativas
incluyen lovastatina, pravastatina, simvastatina y
rosuvastatina.
Las estatinas como fármacos comparten muchas
características, pero también presentan diferencias en los atributos
farmacológicos que pueden contribuir a diferencias en la utilidad
clínica y en la eficacia en modificar los factores de riesgo
lipídicos de sufrir cardiopatía coronaria (Clin. Cardiol.
Bol. 26 (Suppl. III),
III-32-III-38
(2003)). Conforme a esto, sería muy beneficioso proporcionar una
estatina que tenga una combinación de propiedades deseables que
incluyen (i) inhibición potente reversible de
HMG-CoA reductasa, (ii) la capacidad de producir
grandes reducciones en LDL-C y colesterol asociado a
lipoproteínas que no son de alta densidad
(no-HDL-C), (iii) la capacidad de
aumentar el colesterol HDL (HDL-C), (iv) relativo
carácter hidrófilo, (v) selectividad por tejidos (por ejemplo,
selectividad de efecto o recaptación en células hepáticas por medio
de transporte de iones orgánicos selectivo), (vi) propiedades
farmacocinéticas óptimas o biodisponibilidad sistémica tal como
para minimizar cualquier riesgo potencial de efectos adversos
sistémicos, mientras que al mismo tiempo tiene suficiente
disponibilidad sistémica para que cualesquiera efectos pleiotrópicos
se puedan observar en la vasculatura sin tratamiento con estatinas,
(vii) disponibilidad de una dosificación una vez al día, (viii)
bajo potencial de interacciones fármaco-fármaco,
(ix) la capacidad de reducir los niveles de lipoproteínas de muy
baja densidad (VLDL) circulantes así como la capacidad de reducir
los niveles de triglicéridos circulantes, (x) semivida de
eliminación prolongada para maximizar la eficacia para reducir
LCL-C, (xi) ausencia o mínimo metabolismo a través
del sistema de enzima citocromo P450 (CYP) (por ejemplo, el sistema
CYP3A4) tal como para minimizar cualquier riesgo posible de
interacciones fármaco-fármaco cuando se administran
estatinas en combinación con otros fármacos, y (xii) reducir los
niveles de proteína C reactiva (CRP).
Como se describe más adelante, la presente
invención se refiere a compuestos y composiciones farmacéuticas
útiles como agentes hipocolesterolémicos e hipolipidémicos. De forma
más específica, la presente invención se refiere a ciertos potentes
inhibidores de la enzima
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A reductasa ("HMG CoA reductasa"). La invención se refiere
además a tales compuestos y composiciones para uso en el tratamiento
de sujetos, incluyendo seres humanos, que sufren hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis,
enfermedad de Alzheimer, hipertrofia prostática benigna (HPB),
diabetes y osteoporosis.
El documento
EP-A-0475627 revela ésteres
ópticamente activos de ácidos 6-heptenoicos
3,5-difuncionalizados 7-sustituidos
que se dice son útiles como intermedios de síntesis.
El documento
US-B-4.613.610 y el documento
WO-A-86/00307 revelan derivados de
pirazol tetrasustituidos que se dice son análogos de
mevalonolactona y por ello son útiles en la inhibición de la
biosíntesis de colesterol.
Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,
2002, 12, 561 - 565 revela aproximaciones de
síntesis para análogos del producto antibiótico natural
altiomicina.
El documento
WO-A-99/12933 revela derivados de
pirrolopirrolona que se dice son inhibidores de elastasa de
neutrófilos.
El documento
EP-A-0252476 revela derivados
trans-6-[2-((N-heteroaril-3,5-disustituido)pirazol-4-il)etil]-tetrahidro-4-hidroxi-2H-piran-2-ona
y homólogos de etenilo que se dice que son inhibidores de la enzima
3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima
A reductasa.
La presente invención proporciona un compuesto
de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una sal farmacéuticamente
aceptable, en la
que:
R_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; de forma más específica, R_{1} es alquilo
C_{1}-C_{7} o cicloalquilo
C_{3}-C_{8}; incluso más específicamente,
R_{1} es isopropilo; donde el alquilo, cicloalquilo, arilo,
aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R_{1} está
opcionalmente sustituido como se define para cada uno de estos
grupos más adelante;
R_{2} es
R_{2b}R_{2a}NCO(CH_{2})_{n}-,
R_{2b}-J-C(O)NR_{2a}(CH_{2})_{n}-;
más específicamente, R_{2} es
R_{2b}R_{2a}NCO(CH_{2})_{n}-; incluso más
específicamente, R_{2} es R_{2b}R_{2a}NCO-;
J es un enlace directo, O o N;
cada uno de R_{2a} y R_{2b} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; más específicamente, cada uno de R_{2a} y
R_{2b} es independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, arilo o aralquilo; incluso más
específicamente, cada uno de R_{2a} y R_{2b} es
independientemente hidrógeno, metilo o bencilo; donde el alquilo,
cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de
R_{2a} y R_{2b} está opcionalmente sustituido como se define
para cada uno de estos grupos más adelante;
o R_{2a} y R_{2b} tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de
4-11 miembros que opcionalmente contiene al menos
un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando dicho
anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, halógeno, R^{7}O-,
R^{7}OOC(CH_{2})_{n}-,
R^{7}R^{8}NCO(CH_{2})_{n}-,
R^{7}O_{2}S(CH_{2})_{n}-,
R^{8}R^{7}NSO_{2}- o NC-;
cada uno de R^{7} y R^{8} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo; estando el
alquilo, arilo o aralquilo de R^{7} y R^{8} opcionalmente
sustituido como se define para cada uno de estos grupos más
adelante;
n es 0, 1 ó 2; más específicamente, n es 0 ó 1;
incluso más específicamente, n es 0;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; más específicamente, R_{3} es arilo; incluso más
específicamente, R_{3} es fenilo o
p-fluorofenilo; estando el alquilo, cicloalquilo,
arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R_{3}
opcionalmente sustituido como se define para cada uno de estos
grupos más adelante; y
- - - es
un enlace o está ausente.
La presente invención proporciona un compuesto
de la siguiente fórmula estereoespecífica (3R, 5R) (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3}, y
- - - son cada uno
como se ha descrito
antes.
\newpage
La invención proporciona además un compuesto de
fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que R_{2a}, R_{2b}, n y
- - - son cada uno
como se han descrito
antes.
La invención proporciona además un compuesto de
fórmula (II), como se ha descrito antes, en la que R_{2a} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
cada uno de R_{4} y R_{5} es
independientemente hidrógeno o alquilo inferior alquilo;
q es 0, 1 ó 2;
cada R_{6} es independientemente hidrógeno,
halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o ciano; y
p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
La invención proporciona además un compuesto
estereoespecífico (3R, 5R) de fórmula (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que R_{2a}, R_{2b}, n y
- - - son cada uno
como se han definido
antes.
\newpage
La invención proporciona además un compuesto de
fórmula (III):
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que R_{2a}, R_{2b}, n y
- - - son cada uno
como se han definido
antes.
La invención proporciona además un compuesto
estereoespecífico (3R, 5R) de fórmula (IIIa):
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que R_{2a}, R_{2b}, n y
- - - son cada uno
como se han definido
antes.
La invención proporciona además un compuesto de
fórmula (IV):
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
- - - son cada uno
como se han definido
antes.
La invención proporciona además un compuesto
estereoespecífico de formula (IVa):
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que cada uno de R_{1},
R_{2}, R_{3} y
- - - es como se
han definido
antes.
La invención proporciona además un compuesto de
fórmula (V):
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la que R_{1}, R_{2}, R_{3} y
- - - son cada uno
como se han definido
antes.
La invención proporciona además un compuesto de
fórmula (VII):
en la que R_{1}, R_{2a},
R_{2b}, R_{3} son cada uno como se han definido antes, y X es un
contraion adecuado; más específicamente, X es el anión F, Cl, Br o
I; incluso más específicamente, X es el anión
Br.
La invención proporciona además un compuesto
seleccionado del grupo consistente en:
ácido
(3R,5R)-7-[5-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(2-metil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-metil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(4-metil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(2-metil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(4-metil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(bencil-metil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-[(3-fluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-[(4-fluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[N-metil-(R)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(R)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(S)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(bencil-metil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(R)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(S)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-fenetilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-metilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-etilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-dimetilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-(5-bencilcarbamoil-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3R,5R-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-(5-bencilcarbamoil-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3R,5R-dihidroxi-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-5-(3-metil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-5-(4-metil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-5-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-5-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-heptanoico;
ácido
7-[5-(bencil-metil-carbamoil)-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3R,5R-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-{5-[(3-fluoro-bencil)-metil-carbamoil]-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il}-3R,5R-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-{5-[(4-fluoro-bencil)-metil-carbamoil]-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il}-3R,5R-dihidroxi-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-5-[(R)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-5-[(S)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-{4-isopropil-5-[N-metil-(R)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il}-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-{4-isopropil-5-[N-metil-(R)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il}-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-5-(4-metil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-hept-6-enoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-5-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-hept-6-enoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-5-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-hept-6-enoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-(4-isopropil-5-metilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il)-heptanoico;
ácido
7-(5-etilcarbamoil-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3R,5R-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-(5-dimetilcarbamoil-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3R,5R-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-(bencil-metil-carbamoil)-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3R,5R-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-5-[(R)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-hept-6-enoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-5-[(S)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(4-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-fenilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(4-metoximetil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(4-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(3-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(3-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(bencil-etil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(bencil-isopropil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(1-fenil-etil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclohexilmetil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(1-p-tolil-etilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-metoximetil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[1-(3-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[1-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(3-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(4-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-propilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(4-dimetilcarbamoil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-1-fenil-etilcarbamoil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(morfolin-4-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-isopropilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclohexilmetil-metil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclopentilmetil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isobutilcarbamoil-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-metil-butilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-ciclopentilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(2-fenil-pirrolidin-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclobutilmetil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-[(2,3-difluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclopropilmetil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-[(2,4-difluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(4-trifluorometoxi-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-butilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(piperidin-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(3-trifluorometoxi-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-ciclohexilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(3-ciano-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclopentilmetil-metil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-[(2-fluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-[(3,4-difluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(3-etoximetil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(4-etil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(6-trifluorometil-piperidin-3-ilmetil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(4-isopropil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-fenil-piperidin-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-fenil-piperidin-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-etilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-fenilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclohexilmetil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-propilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-isopropilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isobutilcarbamoil-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-ciclopentilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-metil-butilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclopropilmetil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-butilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(3-trifluorometoxi-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-ciclohexilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
\newpage
\global\parskip0.950000\baselineskip
ácido
(3R,5R)-7-[5-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(3-ciano-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-metilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
7-[5-[(2,6-difluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(4-fluoro-2-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2,3,4-trifluoro-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2,3,6-trifluoro-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(2,3-difluoro-4-metil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(2,3-difluoro-6-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(3-fluoro-4-metil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(4-fluoro-3-metil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(2,3-difluoro-4-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(2-fluoro-3-metil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2,3,5-trifluoro-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(3-fluoro-2-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(2-fluoro-3-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(3-fluoro-2-metil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
y
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(2-fenil-piperidin-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
o
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona además un compuesto
seleccionado del grupo constituido por:
(3-fluoro-bencil)-metil-amida
del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico;
\global\parskip1.000000\baselineskip
bencil-metil-amida
del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico;
y
4-metil-bencilamida
del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico;
o
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención proporciona además una composición
farmacéutica que comprende un compuesto de la invención y un
excipiente, diluyente, disolvente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
La invención proporciona además una combinación
de un compuesto de la invención y otro agente farmacéuticamente
activo, cada uno como se describe en la presente memoria. También se
proporciona por la invención una composición farmacéutica que
comprende la combinación anteriormente citada y un excipiente,
diluyente, disolvente o vehículo farmacéuticamente aceptable, cada
uno como se describe en la presente memoria.
La invención proporciona además un procedimiento
para preparar un compuesto, composición farmacéutica o combinación
de la invención, cada uno como se describe en la presente
memoria.
La invención proporciona además un compuesto,
composición farmacéutica o combinación de la invención para uso en
el tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer,
hipertrofia prostática benigna (HPB), diabetes y osteoporosis.
La invención proporciona aún además el uso de un
compuesto, composición farmacéutica o combinación de la invención
en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un sujeto
que sufre hiperlipidemia, hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer,
hipertrofia prostática benigna (HPB), diabetes y osteoporosis.
La invención proporciona también un
procedimiento que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto VIII
hidroxilado:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en condiciones suficientes para
formar un compuesto
IX:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(b) hacer reaccionar un compuesto IX en
condiciones suficientes para formar un compuesto X:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(c) hacer reaccionar un compuesto X en
condiciones suficientes para formar un compuesto XI:
(d) hacer reaccionar un compuesto XI en
condiciones suficientes para formar un compuesto XII:
(e) hacer reaccionar un compuesto XII en
condiciones suficientes para formar un compuesto XIII:
en el que para las etapas (a)-(e),
cada uno de R_{1}, R_{3}, n, R^{7} es como se define en la
presente memoria,
y
LG-O- juntos
constituyen un grupo lábil; y
Z es R''' o R''''CX'=CX''Y, donde
R''' es alquenilo;
cada uno de R'''', X' y X'' es un sustituyente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o alquenilo;
Y es un enlace directo o un grupo de unión; y en
el que los grupos no hidrógeno de R''', R'''', X', X'' o Y están
opcionalmente sustituidos como se define en la presente memoria.
La invención proporciona además un procedimiento
que comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto XIV:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en condiciones suficientes para
formar un compuesto
XV:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
(b) hacer reaccionar un compuesto XV en
condiciones suficientes para formar un compuesto XVI:
(c) hacer reaccionar un compuesto XVI en
condiciones suficientes para formar un compuesto XVII:
en el que para las etapas (a)-(c),
cada uno de R_{1}, R_{3}, R_{2a}, R_{2b} y n es como se
define en la presente memoria
y
LG-O- juntos
constituyen un grupo lábil; y
Z es R''' o R''''CX'=CX''Y, donde
R''' es alquenilo;
cada uno de R'''', X' y X'' es un sustituyente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o alquenilo;
Y es bien un enlace directo o bien un grupo de
unión; y los grupos no hidrógeno de R''', R'''', X', X'' o Y están
opcionalmente sustituidos como se define en la presente memoria.
\vskip1.000000\baselineskip
A no ser que se indique de otro modo, los
términos siguientes se definen como sigue:
El artículo "un", tal y como se usa en la
presente memoria se refiere a la forma singular y plural del objeto
al que se refiere.
El término "alquilo" tal y como se usa en
la presente memoria se refiere a una cadena hidrocarbonada lineal o
ramificada opcionalmente sustituida de 1 a 12 átomos de carbono e
incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo y similares. El
grupo alquilo puede estar también opcionalmente sustituido con uno
o más de los sustituyentes seleccionados de cicloalquilo, alcoxi
inferior, tioalcoxi inferior,
-O(CH_{2})_{0-2}CF_{3},
-O-arilo, arilo, heteroarilo, halógeno,
haloalquilo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF_{3},
-CO_{2}H, -CO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, -NR'R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'CONR'R'' o -CONR'R'', siendo R' y R'' independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o están unidos entre si formando un anillo de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S; o N, R' y R'', considerados conjuntamente forman un anillo de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S.
-CO_{2}H, -CO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, -NR'R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'CONR'R'' o -CONR'R'', siendo R' y R'' independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o están unidos entre si formando un anillo de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S; o N, R' y R'', considerados conjuntamente forman un anillo de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S.
El término "alquilo inferior" tal y como se
usa en la presente memoria se refiere a un subgrupo de alquilo que
significa una cadena hidrocarbonada lineal o ramificada
opcionalmente sustituida que tiene de 1 a 7 átomos de carbono e
incluye, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo,
isopropilo, n-butilo, sec-butilo,
isobutilo, terc-butilo,
n-pentilo, n-hexilo,
n-heptilo y similares. De forma alternativa, alquilo
inferior se denomina como "alquilo
C_{1}-C_{7}". El grupo alquilo inferior
también puede estar opcionalmente sustituido con al menos uno de
los sustituyentes citados para el término "alquilo".
El término "alquenilo" tal y como se usa en
la presente memoria se refiere a un radical hidrocarbonado lineal o
ramificado opcionalmente sustituido de 2 a 12 átomos de carbono que
tiene al menos un doble enlace e incluye, por ejemplo, etenilo,
1-propenilo, 2-propenilo,
1-butenilo, 2-butenilo,
1-pentenilo, 2-pentenilo,
3-metil-3-butenilo,
1-hexenilo, 2-hexenilo,
3-hexenilo, 3-heptenilo,
1-octenilo, 1-nonenilo,
1-decenilo, 1-undecenilo,
1-dodecenilo y similares. El grupo alquenilo puede
estar opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes
citados para el término "alquilo".
El término "alquinilo" tal y como se usa en
la presente memoria se refiere a un radical hidrocarbonado lineal o
ramificado opcionalmente sustituido de 2 a 12 átomos de carbono que
tiene al menos un triple enlace e incluye, por ejemplo,
3-propinilo, 1-butinilo,
3-butinilo, 1-pentinilo,
3-pentinilo,
3-metil-3-butinilo,
1-hexinilo, 3-hexinilo,
3-hexinilo, 3-heptinilo,
1-octinilo, 1-noninilo,
1-decinilo, 1-undecinilo,
1-dodecinilo y similares. El grupo alquinilo puede
estar opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes
citados para el término "alquilo".
El término "alquileno" tal y como se usa en
la presente memoria se refiere a un grupo divalente opcionalmente
sustituido derivado de un grupo de cadena lineal o ramificada
saturado que tiene de 1 a 10 átomos de carbono mediante la retirada
de dos átomos de hidrógeno, por ejemplo metileno,
1,2-etileno, 1,1-etileno,
1,3-propileno, 2,2-dimetilpropileno
y similares. El grupo alquileno puede estar opcionalmente sustituido
con uno o más de los sustituyentes seleccionados de alquilo
inferior, alcoxi inferior, tioalcoxi inferior,
-O(CH_{2})_{0-2}
CF_{3}, halógeno, haloalquilo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, -NR'R'' o -CONR'R'', donde R' y R'' son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o N, R' y R'' tomados conjuntamente forman un anillo de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S. Grupos alquileno útiles tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquileno C_{1}-C_{6}). Los ejemplos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), propileno (-(CH_{2})_{3}-) y similares.
CF_{3}, halógeno, haloalquilo, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, -NR'R'' o -CONR'R'', donde R' y R'' son independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o N, R' y R'' tomados conjuntamente forman un anillo de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S. Grupos alquileno útiles tienen de 1 a 6 átomos de carbono (alquileno C_{1}-C_{6}). Los ejemplos incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, metileno (-CH_{2}-), etileno (-CH_{2}CH_{2}-), propileno (-(CH_{2})_{3}-) y similares.
El término "halógeno" o "halo" tal y
como se usa en la presente memoria se refiere a flúor o fluoro,
cloro o cloro, bromo o bromo y yodo o yodo.
El término "haloalquilo" tal y como se usa
en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo donde uno o
más de los hidrógenos ha sido reemplazado por un grupo halógeno o
halo, cada uno como se define en la presente memoria.
El término "heteroátomo" tal y como se usa
en la presente memoria representa oxígeno, nitrógeno o azufre (O, N
o S) así como sulfoxilo o sulfonilo (SO o SO_{2}), a no ser que se
indique de otro modo.
El término "cadena hidrocarbonada" tal y
como se usa en la presente memoria se refiere a un grupo
hidrocarbonado lineal opcionalmente sustituido de 2 a 12 átomos de
carbono. La cadena hidrocarbonada está opcionalmente sustituida con
uno o más sustituyentes seleccionados de alquilo inferior, alcoxi
inferior, tioalcoxi inferior,
-O(CH_{2})_{0-2}
CF_{3}, halógeno, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, -NR'R'' o -CONR'R'', siendo R' y R'' independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o N, R' y R'' tomados conjuntamente forman un anillo de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S.
CF_{3}, halógeno, nitro, ciano, =O, =S, -OH, -SH, -CF_{3}, -CO_{2}H, -CO_{2}alquilo C_{1}-C_{6}, -NR'R'' o -CONR'R'', siendo R' y R'' independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo, arilo, aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo; o N, R' y R'' tomados conjuntamente forman un anillo de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S.
Los términos "alcoxi inferior" y
"tioalcoxi inferior" tal y como se usan en la presente memoria
se refieren a un -O-alquilo o
-S-alquilo de 1 a 7 átomos de carbono
como se define antes para "alquilo inferior".
El término "arilo" tal y como se usa en la
presente memoria se refiere a un sistema de anillo aromático
C_{5}-C_{14} mono-, bi- o
policarbocíclico que está opcionalmente sustituido con al menos un
sustituyente seleccionado de alquilo inferior, alcoxi inferior,
tioalcoxi inferior, halógeno,
-O(CH_{2})_{0-2}CF_{3}, -Oarilo,
-OSO_{2}R', nitro, ciano-OH, -SH, -CF_{3},
-CO_{2}H, -CO_{2}alquilo C_{1}-C_{6},
-NR'R'', -NR'SO_{2}R'', -NR'CONR'R'',
-SO_{1-2}alquilo, SO_{1-2}arilo,
-SO_{2}NR'R'' o -CONR'R'', donde son R' y R''
independientemente H, alquilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo,
arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o están juntos
formando un anillo de 4 a 7 miembros que opcionalmente contiene al
menos un heteroátomo adicional seleccionado de N, O y S; o N, R' y
R'' tomados conjuntamente forman un anillo de 4 a 7 miembros que
opcionalmente contiene al menos un heteroátomo adicional
seleccionado de N, O y S. Los ejemplos incluyen, aunque sin quedar
limitados a los mismos, fenilo, 2-clorofenilo,
3-clorofenilo, 4-clorofenilo,
2-metilfenilo, 3-metilfenilo,
4-metilfenilo, 2-metoxifenilo,
3-metoxifenilo, 4-metoxifenilo,
2-cloro-3-metilfenilo,
2-cloro-4-metilfenilo,
2-cloro-5-metilfenilo,
3-cloro-2-metilfenilo,
3-cloro-4-metilfenilo,
4-cloro-2-metilfenilo,
4-cloro-3-metilfenilo,
5-cloro-2-metilfenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo,
3,4-diclorofenilo,
2,3-dimetilfenilo, 3,4-dimetilfenilo
y similares.
El término "aralquilo" tal y como se usa en
la presente memoria se refiere a arilo, como se ha definido antes,
unido a un grupo alquilo, como se ha definido antes. La unión al
resto de la molécula puede ser a través de la porción arilo o
alquilo del resto aralquilo. El grupo aralquilo puede estar
opcionalmente sustituido con al menos uno de los sustituyentes
citados antes para "alquilo" y "arilo". Ejemplos de
aralquilo incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos,
bencilo, tolilo y similares.
El término "heteroarilo" tal y como se usa
en la presente memoria se refiere a un grupo arilo, como se ha
definido antes, que contiene uno o más heteroátomos, como se han
definido antes. El heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido
con al menos uno de los sustituyentes citados antes para
"arilo". Ejemplos de heteroarilo incluyen, aunque sin quedar
limitados a los mismos tienilo, furanilo, pirrolilo, piridilo,
pirimidilo, imidazoilo, pirazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
benzotienilo, benzofuranilo, indolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, 1-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo,
5-imidazolilo, 1-pirazolilo,
3-pirazolilo, 4-pirazolilo,
5-pirazolilo, 2-tiazolilo,
4-tiazolilo, 5-tiazolilo,
3-isotiazolilo, 4-isotiazolilo,
5-isotiazolilo, 2-oxazolilo,
4-oxazolilo, 5-oxazolilo,
3-isoxazolilo, 4-isoxazolilo,
5-isoxazolilo, 1-triazolilo,
3-triazolilo, 5-triazolilo,
1-tetrazolilo, 2-tetrazolilo,
3-tetrazolilo, 2-pirazinilo,
2-pirimidinilo, 4-pirimidinilo,
5-pirimidinilo, indolizinilo, isoindolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, benzoimidazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
1-indolilo, 2-indolilo,
3-indolilo, 4-indolilo,
5-indolilo, 6-indolilo,
7-indolilo, 1-indolizinilo,
2-indolizinilo, 3-indolizinilo,
5-indolizinilo, 6-indolizinilo,
7-indolizinilo, 8-indolizinilo,
1-isoindolilo, 2-isoindolilo,
3-isoindolilo, 4-isoindolilo,
5-isoindolilo, 6-isoindolilo,
7-isoindolilo, 2-benzotienilo,
3-benzotienilo, 4-benzotienilo,
5-benzotienilo, 6-benzotienilo,
7-benzotienilo, 2-benzoxazolilo,
4-benzoxazolilo, 5-benzoxazolilo,
6-benzoxazolilo, 7-benzoxazolilo,
1-benzoimidazolilo,
2-benzoimidazolilo,
4-benzoimidazolilo,
5-benzoimidazolilo,
6-benzoimidazolilo,
7-benzoimidazolilo, 2-quinolinilo,
3-quinolinilo, 4-quinolinilo,
5-quinolinilo, 6-quinolinilo,
7-quinolinilo, 8-quinolinilo,
1-isoquinolinilo, 3-isoquinolinilo,
4-isoquinolinilo, 5-isoquinolinilo,
6-isoquinolinilo, 7-isoquinolinilo,
8-isoquinolinilo y similares.
El término heteroaralquilo, tal y como se usa en
la presente memoria se refiere a heteroarilo, como se ha definido
antes, unido a un grupo alquilo como se ha definido antes. La unión
al resto de la molécula puede ser a través del heteroarilo o la
porción alquilo del resto heteroaralquilo. El heteroaralquilo puede
estar opcionalmente sustituido con al menos uno de los
sustituyentes citados antes para "alquilo" y
"heteroarilo".
El término "heterociclo" tal y como se usa
en la presente memoria se refiere a un anillo mono-, bi-
o policíclico saturado opcionalmente sustituido que contiene uno o
más heteroátomos seleccionados de N, O y S. El heterociclo puede
estar opcionalmente sustituido con al menos uno de aquellos
sustituyentes citados antes para "alquileno". Ejemplos de
heterociclos adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a los
mismos, piperidinilo, pirrolidinilo,
1-piperazinilo, 2-piperazinilo,
2-morfolinilo, 3-morfolinilo,
4-morfolinilo, piperazinilo, azetidinilo,
aziridinilo, tietanilo, oxetarilo y similares.
El término "anillo" tal y como se usa en la
presente memoria incluye heteroarilo, heterociclo, cicloalquilo o
arilo, cada uno como se ha definido antes, e incluye además
permutaciones condensadas, monocíclicas, bicíclicas y policíclicas
de los mismos.
El término "cicloalquilo" tal y como se usa
en la presente memoria se refiere a un grupo alquilo
C_{3}-C_{12} cíclico saturado opcionalmente
sustituido, en el que alquilo es como se ha definido antes. Ejemplos
de grupos cicloalquilo adecuados incluyen, aunque sin quedar
limitados a los mismos, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, decalinilo, norpinanilo o
adamantilo. El anillo cicloalquilo puede estar opcionalmente
sustituido con al menos uno de los sustituyentes citados antes para
"alquilo" o "alquileno". Ejemplos de grupos cicloalquilo
sustituido incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos,
fluorociclopropilo, 2-yodociclobutilo,
2,3-dimetilciclopentilo,
2,2-dimetoxiciclohexilo,
3-fenilciclopentilo y similares.
El término "tratar" o "tratamiento" se
refiere al tratamiento curativo, paliativo y profiláctico,
incluyendo reversión, disminución, alivio, inhibición del progreso
de, o prevención del trastorno o estado patológico al que se aplica
dicho término o de uno o más síntomas de dicho trastorno o estado
patológico.
El término "estereoisómero" tal y como se
usa en la presente memoria se refiere tanto a isómeros geométricos
(por ejemplo, isómeros cis y trans) y/u ópticos (por ejemplo,
enantiómeros R y S) de un compuesto de la invención. Están
contempladas por la presente invención las mezclas racémicas,
enantioméricas, diastereoisoméricas y epiméricas de tales
isómeros.
Cuando un enlace a un sustituyente se muestra
que cruza el(los) enlace(s) que conecta(n) 2
átomos en un anillo, entonces dicho sustituyente puede estar unido
a cualquier átomo en el anillo, con la condición de que el átomo
acepte el sustituyente sin violar su valencia. Cuando parezca haber
varios átomos del sustituyente que puedan unirse al átomo del
anillo, entonces es el primer átomo del sustituyente listado el que
se une al anillo, a no ser que se indique de otro modo.
Cuando un enlace se representa por una línea tal
como "- - -", esto representa que
el enlace puede estar ausente o presente, con tal que el compuesto
resultante sea estable y de una valencia satisfactoria. Si por dicho
enlace se crea un carbono asimétrico, no se presupone una
estereoquímica particular.
A no ser que se indique de otro modo,
"compuesto de la invención" o "compuestos de la invención"
incluye el propio compuesto así como su sal, hidrato o
estereoisómero farmacéuticamente aceptable.
Tal y como se usan en la presente memoria, los
siguientes términos tienen los significados dados: TA o ta
significa temperatura ambiente. PF significa punto de fusión. EM
significa espectroscopía de masas. TLC significa cromatografía de
capa fina. [S]at. significa saturado. [C]onc.
significa concentrado. TBIA significa éster
terc-butílico del ácido
[(4R,6R)-6-(2-amino-etil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il]-acético.
DCM significa diclorometano, que se usa de forma indistinta con
cloruro de metileno. NBS significa
N-bromosuccinimida. "h" significa hora.
"v/v" significa relación en volumen o "volumen por
volumen". "R_{f}" significa factor de retención.
"Tf_{2}O" o "TfO" significa anhídrido tríflico o
C(F)_{3}S(O)_{2}OS(O)_{2}C(F)_{3}.
Ac_{2}O significa anhídrido acético.
"[T]rifluorotol." o "TFT" significa
trifluorotolueno. "DMF" significa dimetilformamida. "DCE"
significa dicloroetano. "Bu" significa butilo. "Me"
significa metilo. "Et" significa etilo. "DBU" significa
1,8-diazabiciclo-[5.4.0]undec-7-eno.
"TBS" significa "TBDMS" o
terc-butildimetilsililo. "DMSO"
significa dimetil sulfóxido. "TBAF" significa fluoruro de
tetrabutilamonio. THF significa tetrahidrofurano. NBuli o Buli
significa n-butil litio. TFA significa ácido
trifluoroacético. i-Pr significa isopropilo.
[M]n significa minutos, ml o mL significa mililitro.
"M" o "m" significa molar. "Bn" significa bencilo.
"PyBOP" significa hexafluorofosfato de
bromo-tris-pirrolidin-fosfonio.
"OtBu" significa t-butoxi. "Ts" o
"Tosilo" significa p-toluenosulfonilo.
"PS-DIEA" significa diisopropiletilamina unida
a poliestireno. "PS-NCO" significa resina de
isocianato unida a poliestireno. "Ph" significa fenilo. Tal y
como se usa en la presente memoria "hidrogenolisis" significa
la ruptura de un enlace químico por hidrógeno. "EDCI" o
"EDC" significa clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida.
"NMP" significa
1-metil-2-pirrolidinona.
El término "paciente" o "sujeto" se
refiere a todos los mamíferos incluyendo los seres humanos. Ejemplos
de pacientes o sujetos incluyen seres humanos, vacas, perros,
gatos, cabras, ovejas, cerdos y conejos.
Una "cantidad terapéuticamente eficaz" es
una cantidad de un compuesto de la presente invención que, cuando
se administra a un paciente, trata un síntoma de hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis,
Enfermedad de Alzheimer, hipertrofia prostática benigna (HPB),
diabetes y osteoporosis. Como comprenderá un experto en la técnica,
una "cantidad terapéuticamente eficaz" variará entre sujetos y
se determinará caso por caso. Los factores a considerar incluyen,
aunque sin quedar limitados a los mismos, el sujeto que se trata,
peso, estado de salud, compuesto administrado y factores
similares.
El término "en condiciones suficientes",
tal y como se usa en la presente memoria se refiere a las
condiciones de reacción conocidas en la técnica que permitirán la
transformación de un compuesto al siguiente.
El término "una sal, hidrato o estereoisómero
farmacéuticamente aceptable" tal y como se usa en la presente
memoria se refiere las sales de adición de ácidos, sales de adición
de bases, hidratos o estereoisómeros de los compuestos de la
presente invención que son, según el alcance del criterio médico
general, adecuados para usar en contacto con los tejidos de
pacientes sin una toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida
y similares, proporcionado con una relación beneficio/riesgo
razonable, y eficaces para su uso deseado, así como las formas de
iones bipolares, cuando sea posible, de los compuestos de la
invención.
El término "una sal farmacéuticamente
aceptable" se refiere a las sales de adición de ácidos o bases
inorgánicos y orgánicos relativamente no tóxicas de compuestos de
la invención. Esas sales se pueden preparar in situ durante
el aislamiento y purificación final de los compuestos o haciendo
reaccionar por separado el compuesto en su forma libre con un ácido
o base orgánico o inorgánico adecuado y aislando la sal así formada.
Sales representativas incluyen las sales bromhidrato, clorhidrato,
sulfato, bisulfato, nitrato, acetato, oxalato, valerato, oleato,
palmitato, estearato, laurato, borato, benzoato, lactato, fosfato,
tosilato, citrato, maleato, fumarato, succinato, tartrato,
naftilato, mesilato, glucoheptonato, lactobionato, laurilsulfato y
similares. Estas pueden incluir cationes basados en metales
alcalinos y alcalinotérreos, tales como sodio, litio, potasio,
calcio, magnesio y similares, así como cationes amonio, amonio
cuaternario y amina no tóxicos que incluyen, aunque sin quedar
limitados a los mismos, amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio,
metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, etilamina y
similares. (Véase, por ejemplo, Berge S.M., y col.,
"Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977;66:
1-19). La forma base libre se puede regenerar
poniendo en contacto la forma de sal con una base. Aunque la base
libre puede diferenciarse de la forma de sal en términos de
propiedades físicas, tales como solubilidad, a efectos de la
presente invención las sales son equivalentes a sus respectivas
bases libres.
Ejemplos de ésteres no tóxicos farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la invención incluyen ésteres
alquilo C_{1-}C_{6} en los que el grupo alquilo es una cadena
lineal o ramificada. Ésteres aceptables también incluyen ésteres
cicloalquilo C_{5}-C_{7} así como ésteres
aralquilo tales como, aunque sin quedar limitados al mismo,
bencilo. Se prefieren los ésteres alquilo
C_{1}-C_{4}. Los ésteres de los compuestos de
la presente invención se pueden preparar conforme a procedimientos
convencionales.
Ejemplos de amidas no tóxicas, farmacéuticamente
aceptables de los compuestos de la invención incluyen amidas
derivadas de amoníaco, (alquil
C_{1}-C_{6})aminas primarias y (dialquil
C_{1}-C_{6})aminas secundarias en las
que los grupos alquilo son una cadena lineal o ramificada. En el
caso de aminas secundarias, la amina puede estar también en forma
de un heterociclo de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de
nitrógeno. Se prefieren las amidas derivadas de amoníaco, (alquil
C_{1}-C_{3})aminas primarias y (dialquil
C_{1}-C_{2})aminas secundarias. Las
amidas de los compuestos de la invención se pueden preparar conforme
a procedimientos convencionales.
"Profármacos" son vehículos unidos de forma
covalente que libera el fármaco parental activo conforme a las
fórmulas I, la, II, lIa, III, Illa, IV y V in vivo. Además,
el término "profármaco" se refiere a compuestos que se
transforman in vivo proporcionando el compuesto principal de
las fórmulas anteriores, por ejemplo, por hidrólisis en sangre. En
T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel
Delivery Systems", Vol. 14 de la A.C.S. Symposium Series, y en
Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche,
American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987, se
proporciona una descripción detallada. Ejemplos de profármacos
incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, acetatos,
formiatos, derivados benzoato de alcoholes, y aminas presentes en
los compuestos de la invención.
En algunas situaciones, los compuestos pueden
existir como tautómeros. Todos los tautómeros de un compuesto de la
invención están incluidos en la presente invención.
Ciertos compuestos de la presente invención
pueden existir en forma no solvatada, así como en forma solvatada
incluyendo la forma hidratada. En general, la forma solvatada
incluyendo la forma hidratada es equivalente a la forma no
solvatada y se desea que esté incluida en el alcance de la presente
invención.
Ciertos compuestos de la presente invención
poseen uno o más centros quirales y cada uno de estos centros puede
existir en la configuración R o S. Por ejemplo, los compuestos de
fórmulas (Ia), (IIa) y (IIIa) se muestran con una configuración
(3R, 5R). También se considerarán compuestos que tienen una
configuración (3S, 5S), (3S, 5R) o (3R, 5S). Si un compuesto de la
invención contiene además otro(s) centro(s)
quiral(es), entonces dicho(s)
centro(s) quiral(es) podría(n) tener independientemente una configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas diastereoisoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como sus mezclas apropiadas. Tales estereoisómeros se pueden obtener, si se desea, por procedimientos conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, la separación de estereoisómeros por columna de cromatografía quiral y por síntesis quiral. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como sus mezclas apropiadas.
centro(s) quiral(es) podría(n) tener independientemente una configuración R o S. La presente invención incluye todas las formas diastereoisoméricas, enantioméricas y epiméricas, así como sus mezclas apropiadas. Tales estereoisómeros se pueden obtener, si se desea, por procedimientos conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, la separación de estereoisómeros por columna de cromatografía quiral y por síntesis quiral. Además, los compuestos de la presente invención pueden existir como isómeros geométricos. La presente invención incluye todos los isómeros cis, trans, syn, anti, entgegen (E) y zusammen (Z), así como sus mezclas apropiadas.
Los compuestos de la presente invención son
adecuados para ser administrados a un paciente o sujeto para el
tratamiento de hiperlipidemia, hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, aterosclerosis, enfermedad de Alzheimer,
hipertrofia prostática benigna (HPB), diabetes y osteoporosis. El
compuesto de la presente invención se puede administrar a un
paciente/sujeto solo, u otro compuesto de la invención o como parte
de una composición farmacéutica.
Una composición farmacéutica de la invención
contiene al menos un compuesto de la invención y al menos un
excipiente, diluyente, disolvente o vehículo farmacéuticamente
aceptable. El excipiente, diluyente, disolvente o vehículo
farmacéuticamente aceptable puede ser cualquiera de tales
excipientes conocidos en la técnica que incluyen los descritos en,
por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing
Co., (A. R. Gennaro edit. 1985). Se puede preparar una composición
farmacéutica de la invención por medios conocidos en la técnica que
incluyen, por ejemplo, mezclar al menos un compuesto de la invención
con un excipiente farmacéuticamente aceptable.
Se puede administrar una composición de la
invención a un paciente/sujeto bien por vía oral, rectal, parenteral
(intravenosa, intramuscular o subcutánea), intracisternal,
intravaginal, intraperitoneal, intravesical, local (polvos, pomadas
o gotas) o como un pulverizador bucal o nasal.
Composiciones adecuadas para inyección
parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones
o emulsiones acuosas o no acuosas estériles fisiológicamente
aceptables y polvos estériles para la reconstitución en soluciones
o dispersiones inyectables estériles. Ejemplos de excipientes,
diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados
incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol,
glicerol y similares), sus mezclas adecuadas, aceites vegetales
(tales como aceite de oliva) y ésteres orgánicos inyectables tales
como oleato de etilo. Se puede mantener una fluidez adecuada, por
ejemplo, usando un revestimiento tal como lecitina, manteniendo el
tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones y mediante
el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener
aditivos tales como agentes conservantes, humectantes, emulsionantes
y de dispersión. La prevención de la acción de microorganismos se
puede asegurar por diversos agentes antibacterianos y antifúngicos,
por ejemplo, parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sórbico y
similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos,
por ejemplo, azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción
prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede conseguir
con el uso de agentes que retarden la absorción, por ejemplo,
monoestearato de aluminio y gelatina.
Formas de dosificación sólida para
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, pastillas,
polvos y granulados. En dichas formas de dosificación sólida, el
compuesto activo se mezcla con al menos un (a) excipiente habitual
inerte (o vehículo), tal como citrato sódico o fosfato dicálcico;
(b) cargas o extendedores, tales como por ejemplo, almidones,
lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c) ligantes,
tales como por ejemplo, carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (d) humectantes,
tales como por ejemplo, glicerol; (e) agentes disgregantes, tales
como por ejemplo, agar-agar, carbonato de calcio,
almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos
complejos y carbonato sódico; (f) retardadores de disolución, tales
como por ejemplo, parafina; (g) aceleradores de absorción, tales
como por ejemplo, compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes
humectantes, tales como por ejemplo, alcohol cetílico y
monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como por ejemplo,
caolín y bentonita; y (j) lubricantes, tales como por ejemplo,
talco, estearato de calcio, estearato de magnesio,
polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato sódico o mezclas de los
mismos. En el caso de cápsulas, comprimidos y pastillas, las formas
de dosificación también pueden comprender agentes tamponantes.
También se pueden emplear composiciones sólidas
de un tipo similar en cápsulas de gelatina dura y blanda rellenas
usando excipientes tales como lactosa o azúcar de la leche así como
polietilenglicoles de alto peso molecular, y similares.
Las formas de dosificación sólida tales como
comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas y granulados se pueden
preparar con revestimientos y envolturas, tales como revestimientos
entéricos y otros bien conocidos en la técnica. Estos pueden
contener agentes opacificadores y también pueden ser de una
composición tal que éstos liberen el compuesto activo o compuestos
activos en una cierta parte del tracto intestinal de una forma
retardada. Ejemplos de composiciones de envoltura que se pueden
usar son sustancias poliméricas y ceras. Los compuestos activos
también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con
uno o más de los excipientes anteriormente citados.
Las formas de dosificación líquida para
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los
compuestos activos, las formas de dosificación líquida pueden
contener diluyentes inertes usados corrientemente en la técnica,
tales como agua u otros disolventes, agentes de solubilización y
emulsionantes, como por ejemplo, alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites, en
particular, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete,
aceite de semilla de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y
aceite de sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico,
polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitán o mezclas
de estas sustancias y similares.
Además de diluyentes inertes, la composición
puede incluir además aditivos tales como agentes humectantes,
emulsionantes y de suspensión, edulcorantes, aromatizantes y
perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos
activos, pueden contener agentes de suspensión, como por ejemplo,
alcoholes isostearílicos etoxilados, polioxietilen sorbitol y
ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de
aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto o
mezclas de estas sustancias y similares.
Las composiciones para administraciones rectales
son con preferencia supositorios que se pueden preparar mezclando
los compuestos de la presente invención con excipientes o vehículos
adecuados no irritantes tales como manteca de cacao,
polietilenglicol o una cera para supositorios, que son sólidos a
temperaturas ordinarias pero líquidos a la temperatura corporal y,
por tanto, se funden en el recto o en la cavidad vaginal y liberan
el componente activo.
Las formas de dosificación para administración
tópica de un compuesto de esta invención incluyen pomadas, polvos,
pulverizaciones e inhalaciones. El componente activo se mezcla en
condiciones estériles con un vehículo fisiológicamente aceptable y
cualesquiera conservantes, tampones o propulsores que puedan ser
necesarios. También se contempla que formen parte del alcance de
esta invención formulaciones oftálmicas, pomadas, polvos y
soluciones oculares.
Los compuestos de la presente invención se
pueden administrar a un paciente en niveles de dosificación en el
intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 2.000 mg por día.
Para un ser humano adulto normal que tiene un peso corporal de
aproximadamente 70 kilogramos, se prefiere una dosificación en el
intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 100 mg por
kilogramo de peso corporal. La dosificación específica usada, sin
embargo, puede variar de paciente a paciente. Por ejemplo, la
dosificación puede depender de una serie de factores que incluyen
las necesidades del paciente, la gravedad del estado patológico que
se está tratando y la actividad farmacológica del compuesto que se
usa. La determinación de las dosificaciones óptimas para un paciente
particular se conoce bien por aquellos expertos en la técnica.
Los compuestos de la invención, como se
describen en la presente memoria, se pueden usar bien solos o en
combinación con otro agente farmacéutico descrito en la presente
memoria, en el tratamiento de las siguientes enfermedades/estados
patológicos: dislipidemia, hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, aterosclerosis, enfermedad vascular
periférica, trastornos cardiovasculares, angina, isquemia, isquemia
cardíaca, ictus, infarto de miocardio, lesión por reperfusión,
reestenosis angioplástica, hipertensión, diabetes y complicaciones
vasculares de la diabetes, obesidad, angina de pecho inestable,
Enfermedad de Alzheimer, BPH, osteoporosis, enfermedad
cerebrovascular, cardiopatía coronaria, disfunción ventricular,
arritmia cardíaca, enfermedad vascular pulmonar, enfermedad renal
vascular, enfermedad renal, enfermedad hemostática vascular,
trastornos autoinmunes, enfermedad pulmonar, disfunción sexual,
disfunción cognitiva, cáncer, rechazo a un trasplante de órgano,
psoriasis, endometriosis y degeneración macular. Una combinación de
la invención puede ser parte de una composición farmacéutica que
contiene además un excipiente, diluyente, disolvente o vehículo
farmacéuticamente activo, cada uno como se describe en la presente
memoria.
Ejemplos de un agente farmacéuticamente activo
adecuado incluyen un inhibidor de CETP, un activador de PPAR, un
inhibidor de la secreción de MTP/Apo B, un inhibidor de la absorción
de colesterol, un agente para elevar los niveles de colesterol HDL,
un agente hipotrigliceridemiante, un inhibidor de la síntesis de
colesterol, un agente modulador de colesterol, un fibrato, niacina,
una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un inhibidor de
ACAT, o un secuestrante de ácidos biliares; un agente
antihipertensor; un inhibidor de la acetilcolinesterasa, un
compuesto contra la diabetes, un compuesto contra la obesidad, un
agente tiromimético, un agente antiresorción, un agente
antiosteoporosis, un agente antihipertensor, o un fármaco para el
tratamiento de Enfermedad de Alzheimer. Ejemplos específicos de
cada uno de estos agentes incluyen aquellos conocidos en la técnica
así como aquellos especificados más adelante.
En tratamiento con terapia de combinación, tanto
los compuestos de la invención como el resto de terapias
farmacológicas se administran a mamíferos por procedimientos
convencionales. La siguiente discusión explica de forma más
específica los diversos aspectos de combinación de esta
invención.
Se puede usar cualquier inhibidor de la
absorción de colesterol conocido en la técnica con la capacidad de
un compuesto para evitar que el colesterol contenido en la luz del
intestino entre en las células intestinales y/o pase desde las
células intestinales a la corriente sanguínea. Tal actividad de
inhibición de la absorción de colesterol se determina fácilmente de
acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, J. Lipid Res.
(1993) 34: 377-395). Los ejemplos incluyen, aunque
sin quedar limitados a los mismos, ZETIA^{TM} así como los
inhibidores de la absorción de colesterol descritos en el documento
WO 94/00480.
Se puede usar cualquier inhibidor de la proteína
de transferencia de ésteres de colesterol ("CETP") conocido en
la técnica que inhiba la transferencia de éster de colesterilo y
triglicéridos entre partículas de lipoproteínas, incluyendo
lipoproteínas de alta densidad (HDL), lipoproteínas de baja densidad
(LDL), lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) y quilomicrones.
Se cree que el efecto de un inhibidor de CETP en perfil de
lipoproteínas es antiaterógeno. Tal inhibición se puede determinar
por medios conocidos en la técnica (por ejemplo, Crook y
col. Arteriosclerosis 10, 625, 1990; patente de Estados Unidos
nº 6.140.343). Ejemplos de inhibidores de CETP adecuados incluyen,
aunque sin quedar limitados a los mismos, aquellos descritos en las
patentes de Estados Unidos números 6.197.786, 6.723.752 y
6.723.753. Ejemplos adicionales de inhibidores de CETP útiles
incluyen los siguientes compuestos: éster etílico del ácido [2R,
4S]4-[(3,5-bis-trifluorometil-bencil)-metoxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidroxicarbonil-amino]-2-etil-6-trifluorometil-3,4-dihidro-2H-quinolin-1-carboxílico
(Torcetrapib^{TM}) y
3-{[3-(4-cloro-3-etil-fenoxi)-fenil]-[3-(1,1,2,2-tetrafluoro-etoxi)-bencil]-amino}-1,1,1-trifluoro-propan-2-ol.
Para tratar la baja solubilidad de muchos de los inhibidores de
CETP, puede ser necesaria una forma de dosificación apropiada tal
como una que comprende (1) una dispersión de sólido amorfo que
comprende un inhibidor de la proteína de transferencia de éster de
colesterilo (CETP) y un polímero potenciador de la concentración
ácido; y (2) un inhibidor de HMG-CoA reductasa
sensible a los ácidos. Esta forma de dosificación se describe con
más detalle en el documento USSN 10/739.567.
Se puede usar cualquier activador del receptor
activado del proliferador de peroxisomas ("PPAR") conocido en
la técnica que active o interaccione de cualquier otro modo con PPAR
humano. Se han aislado tres PPAR de mamífero y se han denominado
PPAR-alfa, PPAR-gamma y
PPAR-beta (también conocido como NUC1 o
PPAR-delta). Estos PPAR regulan la expresión de
genes diana mediante unión a elementos de secuencias de ADN,
denominados elementos de respuesta a PPAR. Estos elementos se han
identificado en los potenciadores de una serie de genes que
codifican proteínas que regulan el metabolismo de los lípidos
sugiriendo que los PPAR desempeñan una función clave en la cascada
de señalización adipogénica y en la homeostasis de lípidos. Los
receptores de PPAR-gamma están asociados con
regulación de la sensibilidad a la insulina y niveles de glucosa en
sangre. Los activadores de PPAR-\alpha están
asociados con reducción de los triglicéridos plasmáticos y del
colesterol LDL. Los activadores de PPAR-\beta se
han descrito por aumentar los niveles de HDL-C y
disminuir los niveles de LDL-C. Así, la activación
de PPAR-\beta solo, o en combinación con
activación simultánea de PPAR-\alpha y/o
PPAR-gamma puede ser deseable en la formular un
tratamiento para la dislipidemia en el que se elevan los niveles de
HDL y se reducen los de LDL. La activación de PPAR se determina
fácilmente por los expertos en la técnica por los ensayos
convencionales (por ejemplo, los documentos US 2003/0225158 y US
2004/0157885). Ejemplos de compuestos activadores de PPAR adecuados
incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, los descritos en
los documentos US 2003/0171377, US 2003/0225158, US 2004/0157885, y
en la patente de Estados Unidos número 6.710.063. Otros ejemplos de
compuestos activadores de PPAR útiles incluyen los siguientes
compuestos: ácido
[5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoxi]-acético;
ácido
[5-metoxi-2-metil-4-(3'-triflorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoxi]-acético;
ácido
[4-(4'-fluoro-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-5-metoxi-2-metil-fenoxi]-acético;
ácido
{5-metoxi-2-metil-4-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-bencilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido
{{5-metoxi-2-metil-4-[4-(5-trifluorometil-piridin-2-il)-bencilsulfanil]-fenoxi}-acético;
ácido
(4-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-bencilsulfanil}-5-metoxi-2-metil-fenoxi)-acético;
ácido
[5-metoxi-2-metil-4-(3-metil-4'-trifluorometil-bifenil-4-ilmetilsulfanil)-fenoxi]-acético;
ácido
[5-metoxi-2-metil-4-(4'-trifluorometil-bifenil-3-ilmetilsulfanil)-fenoxi]-acético;
ácido
{5-metoxi-2-metil-4-[2-(4-trifluorometil-benciloxi)-bencilsulfanil]-fenoxi}acético;
ácido
3-{5-[2-(-5-metil-2-fenil-oxazol-4-il-etoxi]-indol-1-il}-propiónico;
ácido
3-{4[2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi-1H-indazol-1-il}propanoico;
ácido
2-metil-2-{3-[({2-(5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il)etoxi]carbonil}amino)metil]fenoxi}propiónico;
ácido
1-{3'-[2-5-metil-2-fenil-1,3-oxazol-4-il]-1,1'-bifenil-3-il}oxi)ciclobutanocarboxílico;
éster 3-trifluorometil-bencílico
del ácido
3-[3-(1-carboxi-1-metil-etoxi)-fenil]-piperidin-1-carboxílico;
ácido
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético;
ácido
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)-fenil]-1,3-oxazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético;
2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acetato
de metilo; ácido
2-{4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético;
ácido
(E)-3-[2-metil-4-({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metoxi)fenil]-2-propenoico;
ácido
2-{3-cloro-4-[({4-metil-2-[4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenil}acético;
ácido
2-{2-metil-4-[({4-metil-2-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-1,3-tiazol-5-il}metil)sulfanil]fenoxi}acético;
y sus sales farmacéuticamente aceptables.
Se puede usar cualquier inhibidor de la
secreción de MTP/Apo B (secreción de proteína de transferencia de
triglicéridos microsomales y/o apolipoproteína B) conocido en la
técnica que inhiba la secreción de triglicéridos, éster de
colesterilo y fosfolípidos. Dicha inhibición se puede determinar
fácilmente de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo,
Wetterau, J. R. 1992; Science 258:999). Ejemplos de un inhibidor de
la secreción de MTP/Apo B adecuado incluyen, aunque sin quedar
limitados a los mismos, imputaprida (Bayer) así como aquellos
descritos en los documentos WO 96/40640 y WO 98/23593.
Se puede usar cualquier inhibidor de ACAT
conocido en la técnica que inhiba la esterificación intracelular de
colesterol de la dieta por la enzima acil CoA: colesterol
aciltransferasa. Dicha inhibición se puede determinar fácilmente de
acuerdo con ensayos estándar, tales como el procedimiento de Heider
y col. descrito en Journal of Lipid Research. 24:1127
(1983). Ejemplos de inhibidores de ACAT adecuados incluyen, aunque
sin quedar limitados a los mismos, aquellos descritos en la patente
de Estados Unidos número 5.510.379 (carboxisulfonatos), documentos
WO 96/26948 y WO 96/10559 (derivados urea). Otros ejemplos incluyen
Avasimibe (Pfizer), CS-505 (Sankyo) y Eflucimibe
(Eli Lilly and Pierre Fabre).
Se puede usar cualquier inhibidor de lipasa (por
ejemplo inhibidor de lipasa pancreática, un inhibidor de lipasa
gástrica) conocido en la técnica que inhiba la ruptura metabólica de
triglicéridos de la dieta a ácidos grasos libres y monoglicéridos.
Tal actividad inhibidora de lipasa se puede determinar fácilmente de
acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, Methods Enzymol.
286:190-231). Ejemplos de un inhibidor de lipasa
adecuado incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos,
lipstatina, lactona del ácido
(2S,3S,5S,7Z,10Z)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-7,10-hexadecanoico
y tetrahidrolipstatina (orlistat), lactona del 1,3 ácido
(2S,3S,5S)-5-[(S)-2-formamido-4-metil-valeriloxi]-2-hexil-3-hidroxi-hexadecanoico
y los derivados N-formilleucina sustituidos en
diversas posiciones y estereoisómeros de los mismos (Patente de
Estados Unidos nº 4.598.089); tetrahidrolipstatina Patentes de
Estados Unidos números 5.274.143; 5.420.305; 5.540.917; y
5.643.874; FL-386,
1-[4-(2-metilpropil)ciclohexil]-2-[-(fenilsulfonil)oxi]-etanona,
y los derivados sulfonato sustituidos en diversas posiciones
relacionados con los mismos (patente de Estados Unidos nº
4.452.813); WAY-121898,
4-fenoxifenil-4-metilpiperidin-1-il-carboxilato
y los diferentes ésteres carbamato y las sales farmacéuticamente
aceptables relacionadas con los mismos (patentes de Estados Unidos
números 5.512.565; 5.391.571 y 5.602.151); valilactona y un
procedimiento para su preparación por cultivo microbiano de la cepa
de Actinomicetos MG147-CF2 (Kitahara, y
col., J. Antibiotics, 40 (11), 1647-1650
(1987)); esterastina; ebelactona A y ebelactona B, y un
procedimiento para su preparación por el cultivo microbiano de la
cepa de Actinomicetos MG7-G1 (Umezawa, y
col., J. Antibiotics, 33, 1594-1596 (1980);
documento de patente japonesa Kokai 08-143457,
publicada el 4 de junio de 1996). Se prefiere el compuesto
tetrahidrolipstatina. Ejemplos adcionales incluyen
N-3-trifluorometilfenil-N'-3-cloro-4'-trifluorometilfenilurea,
y los diferentes derivados urea relacionados con la misma, patente
de Estados Unidos nº 4.405.644; esteracina (patentes de Estados
Unidos números 4.189.438 y 4.242.453); y
ciclo-O,O'-[(1,6-hexanodiil)-bis-(iminocarbonil)]dioxima,
y las diversas bis(iminocarbonil)dioximas
relacionadas con la misma (Petersen y col., Liebig's Annalen,
562, 205-229 (1949)).
Se puede usar cualquier secuestrante de ácidos
biliares conocido en la técnica. Ejemplos de secuestrantes de
ácidos biliares adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a
los mismos, WELCHOL®, COLESTID®, LoCHOLEST®, QUESTRAN® y derivados
del ácido fíbrico, tales como ATROMID®, LOPID® y TRICOR®.
Se puede usar un compuesto de la invención en
combinación con un compuesto contra la diabetes, es decir, cualquier
compuesto (por ejemplo insulina) usado en el tratamiento de
diabetes (en especial de Tipo II), resistencia a la insulina,
tolerancia dañada a la glucosa o similar o cualquiera de las
complicaciones de la diabetes tales como neuropatía, nefropatía,
retinopatía o cataratas. Otros ejemplos de un compuesto contra la
diabetes incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, un
inhibidor de glucógeno fosforilasa, un inhibidor de la aldosa
reductasa, un inhibidor de sorbitol deshidrogenasa, un inhibidor de
glucosidasa y un inhibidor de amilasa.
Se puede usar cualquier inhibidor de glucógeno
fosforilasa conocido en la técnica que inhiba la bioconversión de
glucógeno a glucosa-1-fosfato que
está catalizada por la enzima glucógeno fosforilasa. Dicha actividad
inhibidora de glucógeno fosforilasa se puede determinar fácilmente
de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo J. Med. Chem. 41
(1998) 2934-2938). Se conocen una diversidad de
inhibidores de glucógeno fosforilasa por los expertos en la
técnica, incluyendo los descritos en los documentos WO 96/39384 y WO
96/39385.
Se puede usar cualquier inhibidor de la aldosa
reductasa conocido en la técnica que inhiba la bioconversión de
glucosa a sorbitol catalizada por la enzima aldosa reductasa. La
inhibición de aldosa reductasa se puede determinar fácilmente de
acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo, J. Malone,
Diabetes, 29:861-864 (1980). "Red Cell Sorbitol,
an Indicator of Diabetic Control").
Se puede usar cualquier inhibidor de la sorbitol
deshidrogenasa conocido en la técnica que inhiba la bioconversión
de sorbitol a fructosa catalizada por la enzima sorbitol
deshidrogenasa. Tal actividad de inhibición de sorbitol
deshidrogenasa se puede determinar fácilmente de acuerdo con ensayos
convencionales (por ejemplo Analyt. Biochem (2000) 280:
329-331). Ejemplos de un inhibidor adecuado de
sorbitol deshidrogenasa incluyen, aunque sin quedar limitados a los
mismos, los descritos en las patentes de Estados Unidos números
5.728.704 y 5.866.578.
Se puede usar cualquier inhibidor de glucosidasa
conocido en la técnica que inhiba la hidrólisis enzimática de
carbohidratos complejos a glucósido hidrolasas, por ejemplo, amilasa
o maltasa, a azúcares sencillos biodisponibles, por ejemplo,
glucosa. Tal actividad inhibidora de la glucosidasa se puede
determinar fácilmente por aquellos expertos en la técnica de
acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo Biochemistry (1969)
8: 4214).
Un inhibidor de glucosidasa preferido de forma
general incluye un inhibidor de amilasa. Se puede usar cualquier
inhibidor de amilasa conocido en la técnica que inhiba la
degradación enzimática de almidón o glucógeno a maltosa. Tal
actividad inhibidora de amilasa se puede determinar fácilmente por
los expertos en la técnica de acuerdo con ensayos convencionales
(por ejemplo Methods Enzymol. (1955) 1:149).
Otros inhibidores de glucosidasa preferidos
incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, acarbosa y los
diferentes derivados azúcar relacionados con la misma (patentes de
Estados Unidos números 4.062.950 y 4.174.439); adiposina (patente
de Estados Unidos nº 4.254.256); voglibosa,
3,4-didesoxi-4-[[2-hidroxi-1-(hidroximetil)etil]amino]-2-C-(hidroximetil)-D-epi-inositol,
y los diferentes pseudoaminoazúcares N-sustituidos
relacionados con el mismo (patente de Estados Unidos nº 4.701.559);
miglitol,
(2R,3R,4R,5S)-1-(2-hidroxietil)-2-(hidroximetil)-3,4,5-piperidintriol,
y las diversas 3,4,5-trihidroxipiperidinas
relacionadas con el mismo (patente de Estados Unidos nº 4.639.436);
emiglitato,
p-[2-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidin]etoxi]-benzoato
de etilo, los diversos derivados relacionados con el mismo y sus
sales de adición farmacéuticamente aceptables (patente de Estados
Unidos nº 5.192.772); MDL-25637,
2,6-didesoxi-7-O-.beta.-D-glucopiranosil-2,6-imino-D-glicero-L-gluco-heptitol,
los diversos homodisacáridos relacionados con el mismo y sus sales
de adición farmacéuticamente aceptables (patente de Estados Unidos
nº 4.634.765); camiglibosa, metil
6-desoxi-6-[(2R,3R,4R,5S)-3,4,5-trihidroxi-2-(hidroximetil)piperidino]-.alfa.-D-glucopiranosido
sesquihidrato, los derivados de desoxi-nojirimicina
relacionados con el mismo, las diversas sales farmacéuticamente
aceptables del mismo y los procedimientos de síntesis para la
preparación del mismo (patentes de Estados Unidos números 5.157.116
y 5.504.078); pradimicina-Q; y salbostatina y los
diferentes pseudosacáridos relacionados con la misma (patente de
Estados Unidos nº 5.091.524).
Se puede usar cualquier inhibidor de amilasa
conocido en la técnica. Los ejemplos incluyen, aunque sin quedar
limitados a los mismos, tendamistat y los diferentes péptidos
cíclicos relacionados con el mismo (patente de Estados Unidos nº
4.451.455); AI-3688 y los diferentes polipéptidos
cíclicos relacionados con el mismo (patente de Estados Unidos nº
4.623.714); y trestatina, consistente en una mezcla de trestatina A,
trestatina B y trestatina C y los diferentes aminoazúcares que
contienen trehalosa relacionados con la misma, (patente de Estados
Unidos nº 4.273.765).
Ejemplos adicionales de un compuesto contra la
diabetes para usar en una combinación de la invención incluyen:
biguanidas (por ejemplo metformina), secretagogos de la insulina
(por ejemplo sulfonilureas y glinidas), glitazonas, agonistas de
PPAR.gamma no a base de glitazona, agonistas de PPAR.beta.,
inhibidores de DPP-IV, inhibidores de PDE5,
inhibidores de GSK-3, antagonistas de glucagón,
inhibidores de f-1,6-BPasa
(Metabasis/Sankyo), GLP-1/análogos (AC 2993,
también conocidos como exendina-4), insulina y
miméticos de la insulina (Merck natural products), inhibidores de
PKC-beta y compuestos que rompen AGE.
Se puede usar un compuesto de la invención en
combinación con cualquier agente contra la obesidad conocido en la
técnica. La actividad contra la obesidad se puede determinar de
acuerdo con ensayos convencionales conocidos en la técnica.
Ejemplos de agentes contra la obesidad adecuados incluyen, aunque
sin quedar limitados a los mismos, fenilpropanolamina, efedrina,
pseudoefedrina, fentermina, agonistas del receptor .beta..sub.3
adrenérgico, inhibidores de la secreción de
apolipoproteína-B/proteína de transferencia de
triglicéridos microsomales (apo-B/MTP), agonistas
de MCR-4, agonistas de
colecistoquinina-A (CCK-A),
inhibidores de la recaptación de monoamina (por ejemplo sibutramina
- patente de Estados Unidos nº 4.929.629),
agentes simpaticomiméticos, agentes serotoninérgicos, antagonistas
del receptor de cannabinoides (por ejemplo rimonabant
(SR-141,716A)), agonistas de la dopamina (por
ejemplo bromocriptina - patentes de Estados
Unidos números 3.752.814 y 3.752.888), análogos del receptor de la
hormona estimuladora de melanocitos, agonistas de 5HT2c,
antagonistas de la hormona concentradora de melanina, leptina (la
proteína OB), análogos de leptina, agonistas del receptor de
leptina, antagonistas de galanina, inhibidores de lipasa (por
ejemplo tetrahidrolipstatina, es decir, orlistat), agonistas de
bombesina, agentes anorexígenos (por ejemplo un agonista de
bombesina), antagonistas del neuropéptido-Y,
tiroxina, agentes tiromiméticos, deshidroepiandrosteronas o
análogos de las mismas, agonistas o antagonistas del receptor de
glucocorticoides, antagonistas del receptor de orexina, antagonistas
de la proteína de unión a urocortina, agonistas del receptor del
péptido-1 de tipo glucagón, factores neurotróficos
ciliares (por ejemplo Axokina^{TM}), proteínas del tipo agutí
humanas (AGRP), antagonistas del receptor de ghrelina, antagonistas
o agonistas inversos del receptor de la histamina 3, agonistas del
receptor de neuromedina U y similares.
Se puede usar cualquier agente tiromimético
conocido en la técnica en combinación con un compuesto de la
invención. La actividad tiromimética se puede determinar fácilmente
de acuerdo con ensayos convencionales (por ejemplo Atherosclerosis
(1996) 126: 53-63). Ejemplos de agentes
tiromiméticos adecuados incluyen, aunque sin quedar limitados a los
mismos, los descritos en las patentes de Estados Unidos números
4.766.121; 4.826.876; 4.910.305; 5.061.798; 5.284.971; 5.401.772;
5.654.468; y 5.569.674.
Se puede usar además un compuesto de la
invención en combinación con un agente antiresorción (por ejemplo
progestinas, polifosfonatos, bisfosfonato(s),
agonistas/antagonistas de estrógenos, estrógenos, combinaciones de
estrógeno/progestina, Premarin^{TM}, estrona, estriol o
17.alfa.- o 17.beta.-etinil estradiol). Ejemplos de
progestinas están disponibles de suministradores comerciales e
incluyen, aunque sin quedar limitados a las mismas: algestona
acetofenida, altrenogest, acetato de amadinona, acetato de
anagestona, acetato de clormadinona, cingestol, acetato de
clogestona, acetato de clomegestona, acetato de delmadinona,
desogestrel, dimetisterona, didrogesterona, etinerona, diacetato de
etinodiol, etonogestrel, acetato de flurogestona, gestaclona,
gestodeno, caproato de gestonorona, gestrinona, haloprogesterona,
caproato de hidroxiprogesterona, levonorgestrel, linestrenol,
medrogestona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de
melengestrol, diacetato de metinodiol, noretindrona, acetato de
noretindrona, noretinodrel, norgestimato, norgestomet, norgestrel,
fenpropionato de oxogestona, progesterona, acetato de quingestanol,
quingestrona y tigestol. Progestinas preferidas son
medroxiprogestrona, noretindrona y noretinodrel.
Ejemplos de polifosfonatos que inhiben la
resorción ósea incluyen polifosfonatos del tipo descrito en la
patente de Estados Unidos nº 3.683.080. Polifosfonatos preferidos
son difosfonatos geminales (también denominados
bis-fosfonatos), ácido
6-amino-1-hidroxi-hexiliden-bisfosfónico
y ácido
1-hidroxi-3-(metilpentilamino)-propiliden-bisfosfónico.
Cada uno de tiludronato disódico, ácido ibandrónico, alendronato,
resindronato y ácido zoledrónico son polifosfonatos especialmente
preferidos. Los polifosfonatos se pueden administrar en la forma de
ácido o de una sal de metal alcalino soluble o sal de metal
alcalino térreo soluble. Se incluyen igualmente ésteres
hidrolizables de los polifosfonatos. Ejemplos específicos incluyen,
aunque sin quedar limitados a los mismos, ácido
etano-1-hidroxi-1,1-difosfónico,
ácido metano difosfónico, ácido
pentano-1-hidroxi-1,1-difosfónico,
ácido metano dicloro difosfónico, ácido metano hidroxi difosfónico,
ácido
etano-1-amino-1,1-difosfónico,
ácido
etano-2-amino-1,1-difosfónico,
ácido
propano-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico,
ácido
propano-N,N-dimetil-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico,
ácido
propano-3,3-dimetil-3-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico,
ácido fenil amino metano difosfónico, ácido
N,N-dimetilamino metano difosfónico, ácido
N(2-hidroxietil) amino metano difosfónico,
ácido
butano-4-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico,
ácido
pentano-5-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico,
ácido
hexano-6-amino-1-hidroxi-1,1-difosfónico
y sus ésteres y sales farmacéuticamente aceptables.
Se puede usar en una combinación de la invención
cualquier agonista/antagonista de estrógenos conocido en la técnica
que se una con el receptor de estrógenos, inhiba la renovación ósea
y/o prevenga la pérdida ósea. De forma más específica, un agonista
de estrógenos puede ser cualquier compuesto químico capaz de unirse
a los sitios del receptor de estrógenos en tejido de mamíferos y de
emular las acciones de los estrógenos en uno o más tejidos. Un
antagonista de estrógenos puede ser cualquier compuesto químico
capaz de unirse a los sitios de receptor de estrógenos en tejido de
mamíferos y de bloquear las acciones de los estrógenos en uno o más
tejidos. Tales actividades se pueden determinar fácilmente de
acuerdo con ensayos convencionales, incluyendo ensayos de unión al
receptor de estrógenos y procedimientos convencionales de
histomorfometría y densitometría ósea (Eriksen E. F. y col.,
Bone Histomorphometry, Raven Press, Nueva York, 1994, páginas
1-74; Grier S. J. y col., "The Use of
Dual-Energy X-Ray Absorptiometry In
Animals", Inv. Radiol., 1996, 31(1):
50-62; Wahner H. W. and Fogelman I., The
Evaluation of Osteoporosis: Dual Energy X-Ray
Absorptiometry in Clinical Practice. Martin Dunitz Ltd.,
Londres 1994, páginas 1-296). Ejemplos de un
agonista/antagonista de estrógenos adecuado es ácido
3-(4-(1,2-difenil-but-1-enil)-fenil)-acrílico
(véase Willson y col., Endocrinology, 1997, 138,
3901-3911); tamoxifeno (etanamina,
2-(-4-(1,2-difenil-1-butenil)fenoxi)-N,N-dimetilo,
(Z)-2-,
2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato
(1:1)) y compuestos relacionados (patente de Estados Unidos nº
4.536.516); 4-hidroxi tamoxifeno (patente de
Estados Unidos nº 4.623.660); raloxifeno (metanona,
(6-hidroxi-2-(4-hidroxifenil)benzo[b]tien-3-il)(4-(2-(1-piperidinil)etoxi)fenil)-clorhidrato)
(patente de Estados Unidos nº 4.418.068); toremifeno (etanamina,
2-(4-(4-cloro-1,2-difenil-1-butenil)fenoxi)-N,N-dimetil-,
(Z)-,
2-hidroxi-1,2,3-propanotricarboxilato
(1:1) (patente de Estados Unidos nº 4.996.225); centcromano
(1-(2-((4-(metoxi-2,2,
dimetil-3-fenil-croman-4-il)-fenoxi)-etil)-pirrolidina)
(patente de Estados Unidos nº 3.822.287); levormeloxifeno;
idoxifeno
((E)-1-(2-(4-(1-(4-yodo-fenil)-2-fenil-but-1-enil)-fenoxi)-etil)-pirrolidinona
(patente de Estados Unidos nº 4.839.155);
2-(4-metoxi-fenil)-3-[4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenoxi]-benzo[b]tiofen-6-ol
(patente de Estados Unidos nº 5.488.058);
6-(4-hidroxi-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-bencil)-naftalen-2-ol
(patente de Estados Unidos nº 5.484.795);
(4-(2-(2-aza-biciclo[2.2.1]hept-2-il)-etoxi)-fenil)-(6-hidroxi-2-(4-hidroxi-fenil)-benzo[b]tiofen-3-il)-metanona
(documento WO 95/10513 cedido a Pfizer Inc.);
TSE-424 (Wyeth-Ayerst Laboratories);
arazoxifeno; derivados de
2-fenil-3-aroil-benzotiofeno
y
2-fenil-3-aroilbenzotiofeno-1-óxido
(patente de Estados Unidos nº 4.133.814); agonistas/antagonistas de
estrógenos descritos en la patente de Estados Unidos nº 4.133.814; y
agonistas/antagonistas de estrógenos descritos en la patente de
Estados Unidos nº 5.552.412, de cesión común.
Agonistas/antagonistas de estrógenos preferidos
de forma especial descritos en la patente de Estados Unidos nº
5.552.412 son:
cis-6-(4-fluoro-fenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
(-)-cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol
(también conocido como lasofoxifeno);
cis-6-fenil-5-(4-(2-pirrolidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidronaftalen-2-ol;
cis-1-(6'-pirrolodinetoxi-3'-piridil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidronaftaleno;
1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-(4''-fluorofenil)-6-hidroxi-1,2,3,-4-tetrahidroisoquinolina;
cis-6-(4-hidroxifenil)-5-(4-(2-piperidin-1-il-etoxi)-fenil)-5,6,7,8-tetrahidro-naftalen-2-ol;
y
1-(4'-pirrolidinetoxifenil)-2-fenil-6-hidroxi-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolina.
Se puede usar cualquier agente contra la
osteoporosis conocido en la técnica en una combinación de la
invención. Los ejemplos incluyen, aunque sin quedar limitados a los
mismos, hormona paratiroidea (PTH) (un agente anabólico óseo);
secretagogos de la hormona paratiroidea (PTH) (véase, por ejemplo la
patente de Estados Unidos nº 6.132.774), en particular antagonistas
del receptor del calcio; calcitonina; y vitamina D y análogos de la
vitamina D.
Se puede usar cualquier agente antihipertensor
conocido en la técnica en una combinación de la invención. La
actividad antihipertensora se puede determinar de acuerdo con
ensayos convencionales (por ejemplo medidas de la tensión
arterial). Los ejemplos de agentes antihipertensores adecuados
incluyen, aunque sin quedar limitados a los mismos, (a) amlodipino
y compuestos de dihidropiridina relacionados (patentes de Estados
Unidos números 4.572.909 y 5.155.120) tales como, aunque sin quedar
limitados a los mismos, sal bencenosulfonato de amlodipino (también
denominado besilato de amlodipino (NORVASC®)) (patente de Estados
Unidos nº 4.879.303) y otras sales de adición de ácidos
farmacéuticamente aceptables de amlodipino (patente de Estados
Unidos nº 5.155.120); (b) bloqueadores del canal de calcio tales
como, aunque sin quedar limitados a los mismos, bepridil (patente
de Estados Unidos nº 3.962.238 o la nueva publicación en Estados
Unidos nº 30.577), clentiazem (patente de Estados Unidos nº
4.567.175), diltiazem (patente de Estados Unidos nº 3.562),
fendilina (patente de Estados Unidos nº 3.262.977), galopamilo
(patente de Estados Unidos nº 3.261.859); mibefradil, prenilamina,
semotiadil, terodilina, verapamilo, aranipino, barnidipino,
benidipino, cilnidipino, efonidipino, elgodipino, felodipino,
isradipino, lacidipino, lercanidipino, manidipino, nicardipino,
nifedipino, nilvadipino, nimodipino, nisoldipino, nitrendipino,
cinarizina, flunarizina, lidoflazina, lomerizina, benciclano,
etafenona y perhexilina; (c) inhibidores de la enzima conversora de
angiotensina ("inhibidores de la ECA") tales como, aunque sin
quedar limitados a los mismos, alacepril (patente de Estados Unidos
nº 4.248.883), benazepril (patente de Estados Unidos nº 4.410.520),
captoprilo, ceronaprilo, delaprilo, enalaprilo, fosinoprilo,
imadaprilo, lisinoprilo, moveltoprilo, perindoprilo, quinaprilo,
ramiprilo, espiraprilo, temocaprilo y trandolaprilo; (d)
antagonistas del receptor de la angiotensina II tales como, aunque
sin quedar limitados a los mismos, candesartan (patente de Estados
Unidos nº 5.196.444), eprosartan (patente de Estados Unidos nº
5.185.351), irbesartan, losartan y valsartan; (e) bloqueadores del
receptor beta-adrenérgico (beta- o
\beta-bloqueadores) tales como, aunque sin quedar
limitados a los mismos, acebutolol (patente de Estados Unidos nº
3.857.952), alprenolol, amosulalol (patente de Estados Unidos nº
4.217.305), arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol; y (f)
bloqueadores del receptor alfa-adrenérgico
(alfa- o \alpha-bloqueadores) tales
como, aunque sin quedar limitados a los mismos, amosulalol (patente
de Estados Unidos nº 4.217.307), arotinolol (patente de Estados
Unidos nº 3.932.400), dapiprazol, doxazosina, fenspirida,
indoramina, labetolol, naftopidil, nicergolina, prazosina,
tamsulosina, tolazolina, trimazosina y yohimbina, que se puede
aislar de fuentes naturales de acuerdo con procedimientos bien
conocidos por los expertos en la técnica.
Se puede usar cualquier compuesto que se conozca
por ser útil en el tratamiento de enfermedad de Alzheimer en una
combinación de la invención. Tales compuestos incluyen inhibidores
de la acetilcolinesterasa. Ejemplos de inhibidores de
acetilcolinesterasa conocidos incluyen, aunque sin quedar limitados
a los mismos donepezilo (ARICEPT®; patentes de Estados Unidos
números 4.895.841, 5.985.864, 6.140.321, 6.245.911 y 6.372.60),
tacrina (COGNEX®; patentes de Estados Unidos números 4.631.286 y
4.816.456), rivastigmina (EXELON®; patentes de Estados Unidos
números 4.948.807 y 5.602.17) y galantamina (REMINYL; patentes de
Estados Unidos números 4.663.318 y 6.099.863).
La presente invención contiene compuestos que se
pueden sintetizar en una serie de formas familiares para los
expertos en la técnica en síntesis orgánica. Los siguientes esquemas
de reacción no limitantes ilustran la preparación de los compuestos
de la presente invención. A no ser que se indique de otro modo,
todas las variables en los esquemas de reacción y en la descripción
siguiente se han definido antes. También, a no ser que se indique
de otro modo, todos los materiales de partida y/o reaccionantes
están disponibles de forma comercial. Como se comprenderá por un
experto en la técnica, los compuestos individuales pueden requerir
manipulación de las condiciones patológicas con el fin de acomodar
diversos grupos funcionales. Puede requerirse una diversidad de
grupos protectores conocidos por los expertos en la técnica. La
purificación, si fuera necesaria, se puede llevar a cabo sobre una
columna de gel de sílice eluida con el sistema disolvente orgánico
apropiado. Además, también se puede emplear HPLC de fase inversa o
recristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 1 describe un esquema de síntesis
general para la preparación de un compuesto (12) a partir de una
amina (1). Como se sobreentiende por un experto en la técnica, la
eliminación de la etapa de hidrogenación de la conversión del
compuesto (10) al compuesto (11) proporciona el derivado olefínico
correspondiente.
\newpage
Esquema
1a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 1a representa la preparación de
compuestos de esta invención usando el compuesto (24) como un
ejemplo no limitante representativo. Como se muestra, se convirtió
inicialmente 4-fluoroanilina (13) (disponible de
forma comercial de Sigma-Aldrich, Milwaukee, Wl) a
una sal de diazonio y se hizo reaccionar con
2-cloroacetato de metilo para dar cloruro de
hidrazonoilo (14). El tratamiento de cloruro de hidrazonoilo (14)
con Ag_{2}CO_{3} dio lugar a la generación
in-situ de una nitrilimina que se llevó a una
cicloadición 1,3-dipolar con enona (16)
proporcionando el dihidropirazol (17) como el regioisómero
mayoritario. La oxidación con nitrato cérico amónico (CAN)
convirtió el dihidropirazol (17) a pirazol (18). A lo largo de una
serie posterior de manipulaciones de rutina se convirtió el pirazol
(18) a la amida (20). La cadena lateral mevalonato se instaló por
reducción inicial del grupo funcional aldehído del intermedio (20)
al correspondiente alcohol que se convirtió a la sal de fosfonio
(21) por tratamiento con bromhidrato de trifenilfosfina. La
olefinación de Wittig de la sal de fosfonio (21) proporcionó la
olefina (22). La retirada del grupo protector acetonido con HCl
seguida por hidrogenación proporcionó el intermedio (23). La
eliminación de la etapa de hidrogenación en esta última etapa
proporciona el derivado olefínico correspondiente. Finalmente, se
hidrolizó el éster del compuesto (23) por tratamiento con NaOH
dando el compuesto (24) que se aisló como una sal
carboxilato.
carboxilato.
\newpage
Esquema
1b
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 1b ilustra otro procedimiento para la
preparación de la amida (20). Se preparó hidroxipirazol (25) de
acuerdo con los procedimientos descritos en la solicitud provisional
de Estados Unidos número 60/653.469, número de expediente del
agente PC32787, presentada el 15 de febrero de 2005 y luego se
convirtió a triflato (26). Seguidamente se llevó a cabo un
acoplamiento mediado por paladio del triflato (26) con ácido
2-estirenobórico para proporcionar el compuesto
(27) que se sometió seguidamente a condiciones de ozonolisis
proporcionando el aldehído (28). La hidrólisis del éster del
intermedio (28) proporcionó el ácido carboxílico (29) que se
convirtió finalmente a la amida (20) a través de una reacción de
acoplamiento mediada por clorhidrato de
N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida
(EDCI).
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
2
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 2 describe otro procedimiento para la
preparación de compuestos de esta invención. Como se ilustra, el
intermedio (10, del Esquema 1) se somete a hidrogenación sobre
Pd-C proporcionando el compuesto (30). El
tratamiento del compuesto (30) con TFA al 20%/CH_{2}Cl_{2}
proporciona la lactona (32) a través del ácido carboxílico (31). La
lactona (32) se puede utilizar o convertirse a la sal carboxilato
sódico correspondiente (12) por tratamiento con NaOH.
Esquema
2a
El Esquema 2a describe un procedimiento
alternativo para la preparación del compuesto (24) utilizando el
compuesto (22) como ejemplo no limitante representativo de la
invención. Como se ilustra, el intermedio (22, del Esquema 1a) se
somete a hidrogenación sobre Pd-C para proporcionar
el compuesto (33). El tratamiento del compuesto (28) con TFA al
20%/CH_{2}Cl_{2} proporciona la lactona (35) a través del
intermedio de ácido carboxílico (34). La lactona (35) se puede
utilizar como tal o convertirse a la sal carboxilato sódico
correspondiente (24) por tratamiento con NaOH.
Esquema
3
El Esquema 3 ilustra un procedimiento para
preparar el compuesto (12). Se preparó el aldehído (8) como se
representa en el Esquema 1 y se condensó seguidamente con el iluro
de fosfonio (36) conocido [para la preparación: véase: Konoike, T.;
Araki, Y. J. Org. Chem. 1994, 59,
7849-7854] proporcionando la olefina (37). El
tratamiento del compuesto (37) con ácido fluorhídrico proporcionó el
cetoalcohol (38) que se redujo seguidamente con borohidruro sódico
dando el diol (39). La olefina del compuesto (39) se sometió a
hidrogenación dando (40) que se trató con hidróxido sódico acuoso
para proporcionar el compuesto (12).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
3a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 3a ilustra un procedimiento para
preparar el compuesto (46) como ejemplo no limitante representativo
de la invención. El aldehído (14) se preparó de acuerdo con el
procedimiento del Esquema 1 para la preparación del compuesto (8) y
se condensó seguidamente con el iluro de fosfonio (36) conocido (36)
[para la preparación, véase: Konoike, T.; Araki, Y. J. Org.
Chem. 1994, 59, 7849-7854] proporcionando la
olefina (42). El tratamiento del compuesto (42) con ácido
fluorhídrico proporcionó el cetoalcohol (43) que se redujo
seguidamente con borohidruro sódico dando el diol (44). La olefina
del compuesto (44) se sometió a hidrogenación dando (45) que se
trató con hidróxido sódico acuoso proporcionando el compuesto
(46).
\newpage
Esquema
4
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 4 destaca la preparación de
compuestos de esta invención usando el compuesto (58) como ejemplo
representativo no limitante. Como se muestra, se convierte la amina
(47) a la sal de diazonio y se hace reaccionar con
2-cloro-3-oxo-butironitrilo
(J. Org. Chem. 1978, 43, 3821-3824)
dando cloruro de hidrazonoilo (48). El tratamiento del cloruro de
hidrazonoilo (48) con Ag_{2}CO_{3} dio lugar a la generación
in-situ de una nitrilimina que se llevó a
una cicloadición 1,3-dipolar con enona (50)
proporcionando el dihidropirazol (51). La oxidación con nitrato
cérico amónico (CAN) convirtió el dihidropirazol (51) a pirazol
(52). La hidrogenación del pirazol (52) sobre Pd-C
o Níquel Raney seguido por tratamiento con
R_{2b}C(O)Cl y base proporciona la amida (53). La
reducción de (53) seguida por oxidación proporciona el intermedio
(54). El intermedio (54) se puede N-alquilar
opcionalmente por tratamiento con R_{2a}-Cl y
base. La cadena lateral mevalonato se instaló por reducción inicial
de la funcionalidad aldehído del intermedio (54) al correspondiente
alcohol que se convirtió a la sal de fosfonio (55) por tratamiento
con bromhidrato de trifenilfosfina. La olefinación de Wittig de la
sal de fosfonio (55) proporcionó la olefina (56). La retirada del
grupo protector acetonido con HCl seguida por hidrogenación
proporcionó el intermedio (57). La eliminación de la etapa de
hidrogenación en esta última etapa proporciona el derivado
olefínico correspondiente. Finalmente, se hidrolizó el éster del
compuesto (57) por tratamiento con NaOH dando el compuesto (58) que
se aisló como una sal carboxilato. Particularmente, la sustitución
de R_{2b}C(O)Cl con R_{2b}SOCl o
R_{2b}SO_{2}Cl en la conversión de (52) a (53) posibilita la
preparación de la sulfinamida y derivados de sulfonamida
correspondientes del compuesto (58), respectivamente.
\newpage
Esquema
5
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 5 destaca la preparación de
compuestos de esta invención usando el compuesto (72) como ejemplo
representativo no limitante. Como se muestra, se convierte la amina
(59) a la sal de diazonio y se hace reaccionar con
2-cloroacetoacetato de metilo dando cloruro de
hidrazonoilo (60). El tratamiento del cloruro de hidrazonoilo (60)
con Ag_{2}CO_{3} dio lugar a la generación
in-situ de una nitrilimina que se llevó a una
cicloadición 1,3-dipolar con la enona (62) para
proporcionar dihidropirazol (63). La oxidación con nitrato cérico
amónico (CAN) convirtió el dihidropirazol (63) al pirazol (64). La
hidrogenación de pirazol (64) sobre Pd-C seguida
por reducción y protección proporcionó el compuesto (65). La
hidrólisis de (65) da lugar a ácido carboxílico que se trató con
azida de difenilfosforilo en t-BuOH a elevada
temperatura proporcionando el compuesto (66). La desprotección
ácida y acilación con R_{2b}C(O)Cl proporciona el
intermedio (67) que se puede N-alquilar
opcionalmente por tratamiento con R_{2a}-Cl y
base. La cadena lateral mevalonato se instaló por reducción inicial
del grupo funcional aldehído del intermedio (67) y conversión a la
sal de fosfonio (69) por tratamiento con bromhidrato de
trifenilfosfina. La olefinación de Wittig de la sal de fosfonio (69)
proporcionó la olefina (70). La retirada del grupo protector
acetonido con HCl seguida por hidrogenación proporcionó el
intermedio (71). La eliminación de la etapa de hidrogenación en
esta última etapa proporciona el derivado olefínico correspondiente.
Finalmente, se hidrolizó el éster del compuesto (71) por
tratamiento con NaOH dando el compuesto (72) que se aisló como una
sal carboxilato. Particularmente, la sustitución de
R_{2b}C(O)Cl con R_{2b}SOCl o R_{2b}SO_{2}Cl
en la conversión de (66) a (67) posibilita la preparación de la
sulfinamida y derivados de sulfonamida correspondientes del
compuesto (72), respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
6a
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El Esquema 6a ilustra la preparación del
compuesto (78). Se hace reaccionar el compuesto hidroxilado (73) en
condiciones adecuadas para formar el compuesto (74). El
"LG-O" del compuesto (74) representa
conjuntamente cualquier grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo,
tirfluorometanosulfonato (CF_{3}SO_{3}), mesilato
(CH_{3}SO_{3}), tosilato (CH_{3}C_{6}H_{4}SO_{3}), tal
que tras la reacción con un ácido o éster bórico correspondiente
proporciona el compuesto (75). Ejemplos de ácidos y ésteres bóricos
adecuados incluyen cualquier ácido bórico o éster bórico que
convierta el compuesto (74) al compuesto (75), incluyendo los de
fórmula Z-B(OR^{9})(OR^{10}), en la que Z
es R''' o R''''CX'=CX''Y, donde R''' puede ser alquenilo; cada uno
de R^{9}, R^{10}, R'''', X' y X'' puede ser un sustituyente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o alquenilo y en
la que R^{9} y R^{10} se pueden considerar junto con los
oxígenos a los que están unidos para formar un anillo mono-,
bi- o policíclico que opcionalmente contiene uno o más
grados de insaturación y está además opcionalmente sustituido; Y es
un enlace directo o un grupo de unión (por ejemplo, un grupo
alquileno); y en el que los grupos distintos hidrógeno de R^{9},
R^{10}, R''', R'''', X', X'' e Y están opcionalmente sustituidos
como se define en la presente memoria.
El compuesto (75) se puede someter seguidamente
a condiciones de ozonolisis para proporcionar el aldehído (76). La
hidrólisis del resto éster de (76) proporcionará el ácido
carboxílico (77) que se puede convertir a su vez a la amida (78) a
través de una reacción de acoplamiento mediada por EDCI. El
compuesto (78) se puede convertir seguidamente al compuesto de la
invención de una forma análoga a la conversión del compuesto (8) al
compuesto (12) ilustrada en el Esquema 1.
Como alternativa, la conversión del compuesto
(74) al compuesto (75) se puede conseguir usando un compuesto de
fórmula
(R^{10}O)(R^{9}O)B-Z-B(OR^{9})(OR^{10}),
en la que cada uno de Z, R^{9} y R^{10} es independientemente
como se define en la presente memoria.
Como alternativa, la conversión del compuesto
(74) al compuesto (75) se puede conseguir usando un compuesto de
fórmula Z-BF_{3}K, en la que Z es como se define
en la presente memoria.
\newpage
Esquema
6b
El Esquema 6b ilustra la preparación del
compuesto (82). Se hace reaccionar el compuesto hidroxilado (79) en
condiciones adecuadas para formar el compuesto (80). El
"LG-O" del compuesto (80) representa
conjuntamente cualquier grupo lábil adecuado tal como, por ejemplo,
trifluorometanosulfonato (CF_{3}SO_{3}), mesilato
(CH_{3}SO_{3}), tosilato (CH_{3}C_{6}H_{4}SO_{3}), tal
que tras la reacción con un ácido o éster bórico adecuado
proporciona el compuesto (81). Ejemplos de ácidos y ésteres bóricos
adecuados incluyen cualquier ácido o éster bórico que convierta el
compuesto (80) al compuesto (81), incluyendo los de la fórmula
Z-B(OR^{9})(OR^{10}) en la que Z es R'''
o R''''CX'=CX''Y, donde R''' puede ser alquenilo; cada uno de
R^{9}, R^{10}, R'''', X' y X'' puede ser un sustituyente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o alquenilo y en
la que R^{9} y R^{10} se pueden tomar junto con los oxígenos a
los que están unidos formando un anillo mono-, bi- o
policíclico que opcionalmente contiene uno o más grados de
insaturación y que opcionalmente está sustituido; Y es un enlace
directo o un grupo de unión (por ejemplo, un grupo de unión
alquileno); y en la que los grupos distintos de hidrógeno de
R^{9}, R^{10}, R''', R'''', X', X'' e Y están opcionalmente
sustituidos como se define en la presente memoria.
El compuesto (81) se puede someter entonces a
condiciones de ozonolisis para proporcionar el aldehído (82). El
compuesto (82) se puede convertir al compuesto de la invención de un
modo análogo a la conversión del compuesto (8) al compuesto (12)
ilustrada en el Esquema 1.
Ejemplos de compuestos adecuados para la
conversión del compuesto (74) u (80) a, respectivamente el compuesto
(75) y (81), como se ilustra en los Esquemas 6a y 6b, incluyen,
aunque sin quedar limitados a los mismos:
Los compuestos de la invención han demostrado
inhibición de HMG Co-A reductasa en ensayos
convencionales empleados corrientemente por los expertos en la
técnica. (Véase, por ejemplo J. of Lipid Research 1998: 39:
75-84; Analytical Biochemistry, 1991; 196:
211-214; RR 740-01077 Pharmacology
8-Nov-82). Conforme a esto, tales
compuestos así como sus composiciones y formulaciones farmacéuticas
son útiles para tratar, controlar o prevenir, inter alia
hipercolesterolemia, hiperlipidemia, hipercolesterolemia,
hipertrigliceridemia, aterosclerosis, Enfermedad de Alzheimer,
hipertrofia prostática benigna (HPB), diabetes y osteoporosis.
Se alimentaron ratas
Sprague-Dawley de Charles River con colestiramina al
2,5% en dietas para ratas durante 5 días antes del sacrificio. Los
hígados se trituraron y homogeneizaron en una solución de
homogeneización de sacarosa en un baño de hielo 10 minutos. Los
homogeneizados se diluyeron en un volumen final de 200 ml y se
centrifugaron 15 minutos con una centrífuga Sorvall a 5ºC, 10.000
rpm (12.000 x G). Se separó la capa grasa superior y se decantó el
sobrenadante en tubos limpios. Esta etapa se repitió una vez más
antes de transferir el sobrenadante a tubos de ultracentrífuga y
centrifugar a 36.000 rpm (105.000 x G) durante una hora a 5ºC. El
sobrenadante resultante se descartó y se añadió el sedimento hasta
un total de 15 ml de KH_{2}PO_{4} 0,2 M. Se homogeneizaron los
sedimentos suavemente a mano durante 10 minutos. Las muestras se
agruparon y diluyeron en un total de 60 ml de tampón. Se determinó
la concentración de proteínas del homogeneizado por el
procedimiento de Lowry usando un BCA (ácido bicinconínico), kit de
Pierce Chemical Company. Se guardaron congeladas en nitrógeno
líquido alícuotas de 1 ml de microsomas.
Se adquirió
[3-^{14}C]-HMGCoA (57,0 mCi/mmol)
de Amersham Biosciences, UK. HMGCoA, mevalonolactona,
\beta-NADPH (Dinucleótido Fosfato de
\beta-Nicotinamida y Adenina, forma reducida) se
adquirieron de Sigma Chemical Co. La resina AG 1-8X
se adquirió de Bio-Rad Laboratory.
Se colocó en cada uno de los pocillos de una
placa Corning de 96 pocillos un \mul de dimetil sulfóxido (DMSO)
o 1 \mul de DMSO que contenía compuesto de ensayo a una
concentración suficiente para dar una concentración de ensayo final
de 0,1 nM a 1 mM. Se añadió a cada pocillo un volumen de 34 \mul
de tampón (NaH_{2}PO_{4} 100 mM, imidazol 10 mM y EDTA 10 mm)
(ácido etilendiaminatetraacético) que contenía 50 \mug/ml de
microsomas de hígado de rata. Después de incubar durante 30 minutos
en hielo, se añadieron 15 \mul de ^{14}C-HMGCoA
(0,024 \muCi) con NADPH 15 mM, DTT 25 mM, (Ditiotreitol) y se
incubó a 37ºC durante otros 45 minutos. La reacción se finalizó
mediante la adición 10 \mul de HCl seguidos por 5 \mul de
mevalonolactona. Las placas se incubaron a temperatura ambiente
durante la noche para permitir la lactonización de mevalonato a
mevalonolactona. Las muestras incubadas se aplicaron a columnas que
contenían 300 \mul de resina de intercambio aniónico
AG1-X8 en una placa de filtro Corning. Los eluatos
se recogieron en placas de captura de 96 pocillos Corning. Se
añadió un cóctel de centelleo
(ultima-Flo-M) a cada pocillo y se
realizó el recuento en las placas en un contador Trilux Microbeta
Counter. Se calcularon los valores de CI_{50} con el software
GraphPad software (Prism).
- 1.
- Añadir 1 \mul de DMSO o compuestos en los pocillos de acuerdo con el protocolo
- 2.
- Añadir 35 \mul de tampón de incubación con los microsomas de rata a cada pocillo. Incubar 30 minutos a 4ºC
- 3.
- Añadir 15 \mul de ^{14}C-HMGCoA. Incubar 45 minutos a 37ºC
- 4.
- Añadir 10 \mul de reaccionante de parada HCl
- 5.
- Añadir 5 \mul de mevalonolactona. Incubar durante toda la noche a temperatura ambiente
- 6.
- Aplicar el contenido a una resina de intercambio aniónico AG 1-X8 en una placa de filtro Corning
- 7.
- Recoger el eluato en una placa de captura Corning
- 8.
- Añadir cóctel de centelleo Ultima-Flo-M
- 9.
- Realizar el recuento en un contador Trilux Microbeta Counter
- 10.
- Calcular los valores de CI_{50}
Los compuestos de la invención presentan un
intervalo de valores de CI_{50} menores que aproximadamente 500
nM en el ensayo in vitro anteriormente citado. Con
preferencia, los compuestos de la invención presentan un intervalo
de valores de CI_{50} menores que aproximadamente 100 nM. Más
preferiblemente, los compuestos de la invención presentan un
intervalo de valores de CI_{50} menores que aproximadamente 20
nM.
Se cultivaron hepatocitos de rata congelados
adquiridos de XenoTech (nº de cat. N400572) en placas revestidas de
colágeno I de 6 pocillos a una densidad de 10^{5} células por
pocillo. Las células se reprodujeron en DMEM (Medio de Eagle
Modificado por Dulbecco) (Gibco, nº 11054-020) que
contenía FBS al 10% (Suero Bovino Fetal) y HEPES 10 mM, (ácido
N-2-hidroxietil-piperazin-N^{1}-2-etanosulfónico)
(Gibco nº 15630-080) durante 24 horas. Las células
se preincubaron con compuestos durante 4 horas y luego se marcaron
incubando en medio que contenía 1 \muCi/por ml de ácido ^{14}C
acético durante otras 4 horas. Después del marcado, se lavaron las
células dos veces con solución de MOPS 5 mM (ácido
3-[N-morfolino]propano sulfónico) que
contenía NaCl 150 mM y EDTA 1 mM y se recogieron en el tampón de
lisis que contenía KOH al 10% y etanol al 80% (vol.).
Con el fin de separar el colesterol marcado de
los lípidos distintos a colesterol marcados, se sometieron los
lisados celulares a saponificación a 60ºC durante 2 horas. Los
lisados se combinaron seguidamente con 0,5 volúmenes de H_{2}O y
2 volúmenes de hexano, seguido por 30 minutos de agitación vigorosa.
Después de la separación de dos fases, se recogió la solución de la
fase superior y se combinó con 5 volúmenes de cóctel de centelleo.
Se cuantificó la cantidad de ^{14}C colesterol por recuento de
centelleo líquido. Los valores de CI_{50} se calcularon con el
software GraphPad (Prism 3.03).
Los compuestos de la invención presentan un
intervalo de valores de CI_{50} de menos de aproximadamente 1000
nM en el ensayo celular anteriormente citado. Con preferencia, los
compuestos de la invención presentan un intervalo de valores de
CI_{50} de menos de aproximadamente 100 nM.
Se reprodujeron mioblastos de rata L6 adquiridos
de ATCC (CRL-1458) en matraces de cultivo ventilados
T-150 y se sembraron en placas de cultivo de 12
pocillos a una densidad de 60.000 células por pocillo. Las células
se reprodujeron en DMEM, (Medio de Eagle Modificado por Dulbecco)
(Gibco, nº 10567-014) que contenía FBS (Suero
Bovino Fetal) inactivado por calor al 10% (Gibco nº
10082-139) durante 72 horas hasta que alcanzaron
confluencia. Las células se preincubaron en medios con compuesto y
DMSO (dimetil sulfóxido) al 0,2% durante 3 horas y luego se
marcaron incubando en medio que contenía compuesto, DMSO al 0,2% y 1
\muCi/por ml de ácido ^{14}C acético durante otras 3 horas más.
Después del marcado, las células se lavaron una vez con PBS 1x
(Gibco nº 14190-144) después se lisaron durante la
noche a 4ºC en tampón que contenía KOH al 10% y etanol al 78%
(vol.).
Se hidrolizaron los enlaces éster de los lípidos
por saponificación de los lisados a 60ºC durante 2 horas. Se
extrajeron los esteroles (incluyendo el colesterol) de lisados
saponificados combinando con 3 volúmenes de hexano y mezclando con
pipeta 6 veces. La solución de la fase orgánica superior se recogió
y combinó con un volumen igual de KOH 1N en metanol al 50% y se
mezcló con la pipeta 6 veces. La fase orgánica superior se recogió
en una placa revestida de centelleo (Wallac nº
1450-501) y se eliminaron por evaporación los
hexanos a temperatura ambiente durante 3 horas. Se cuantificó la
cantidad de ^{14}C colesterol por recuento de centelleo en un
lector de placas Trilux 1450 (Wallac). Los valores de CI_{50} se
calcularon a partir de las inhibiciones porcentuales con respecto a
controles negativos frente a la concentración de compuesto en una
hoja de análisis de datos de Microsoft excel 2000 usando un modelo
de curva de inhibición sigmoidal con la fórmula:
y = Bmax
(1-(x^{n}/K^{n}+x^{n})) +
y2
Donde K es la CI_{50} para la curva de
inhibición, X es la concentración de inhibidor, Y es la respuesta
que se está inhibiendo y Bmax+Y2 es la respuesta limitante cuando X
se aproxima a cero.
Los compuestos de la invención tienen un valor
de CI_{50} de L6 mayor que aproximadamente 100 nM en el ensayo de
mioblasto de rata L6 v anteriormente citado. Con preferencia,
los compuestos de la invención presentan una selectividad por
hepatocitos mayor que aproximadamente ((CI_{50} para L6/CI_{50}
para hepatocitos de rata) > 1000), y tienen un valor de
CI_{50} para L6 mayor que aproximadamente 1000 nM.
(a) Etapa A
(Referencia: Tetrahedron Asymmetry 1999,
4447-4454): Se añadió HCl 6N (80 ml) a una solución
de 4-fluoroanilina (10,0 g, 90,0 mmol; disponible
de forma comercial de Sigma Aldrich) en MeOH (80 ml) y se enfrió la
solución hasta 0ºC. Se añadió entonces lentamente NaNO_{2} (12,4
g, 180 mmol) en forma de sólido. La reacción se agitó durante 15
minutos a 0ºC tiempo después del cual se añadió NaOAc como un sólido
para ajustar la reacción a pH 5. A continuación, se añadió
lentamente a 0ºC una solución de 2-cloroacetoacetato
de metilo (10,96 ml, 90,0 mmol; disponible de forma comercial de
Sigma Aldrich) en MeOH (40 ml). Se dejó que la reacción se calentara
hasta 25ºC y se agitó durante 12 horas tiempo después del cual se
eliminó el MeOH a presión reducida y se añadió éter (300 ml). La
fase orgánica se separó y se lavó con NaHCO_{3} saturado y agua
antes de secar sobre Na_{2}SO_{4}. La fase orgánica se
concentró proporcionando éster metílico del ácido
[(4-fluoro-fenil)-hidrazono]-cloroacético
(19,42 g, 94%) que se utilizó sin puri-
ficación adicional: RMN de H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (s ancho, 1 H), 7,22-7,12 (m, 2 H), 7,00-6,96 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H).
ficación adicional: RMN de H (CDCl_{3}) \delta 8,37 (s ancho, 1 H), 7,22-7,12 (m, 2 H), 7,00-6,96 (m, 2 H), 3,87 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(b) Etapa B
Se añadió K_{2}CO_{3} (55,8 g, 404 mmol) a
una solución de ácido
4-metil-2-pentenoico
(24,0 g, 210 mmol; disponible de forma comercial de TCI America) en
acetona (300 ml) y se agitó la reacción a 25ºC durante 30 minutos.
Se añadió entonces gota a gota una solución de bromuro de bencilo
(25,2 ml, 212 mmol; disponible de forma comercial de Sigma Aldrich)
en acetona (100 ml). La mezcla de reacción se calentó seguidamente
hasta reflujo durante 16 horas. Después de enfriar hasta 25ºC, se
eliminó la acetona a presión reducida y se añadieron éter (300 ml)
y agua (300 ml) y se separó la fase orgánica, se lavó con salmuera y
se secó sobre Na_{2}SO_{4}. Después de la concentración, se
sometió el producto en bruto a cromatografía sobre gel de sílice
(éter al 1-5%/hex) proporcionando éster bencílico
del ácido
4-metil-pent-2-enoico
(40,5 g, 98%): RMN de H (CDCl_{3}) \delta
7,36-7,28 (m, 5 H), 6,96 (dd, 1 H), 5,79 (d, 1 H),
5,14 (s, 2 H), 2,45-2,40 (m, 1 H), 1,01 (d, 6
H).
(c) Etapa C
Se añadió Ag_{2}CO_{3} (63,0 g, 227 mmol);
disponible de forma comercial de Sigma Aldrich) a una solución de
éster metílico del ácido
[(4-fluoro-fenil)-hidrazono]-cloroacético
(20,93 g, 90,8 mmol) y éster bencílico del ácido
4-metil-pent-2-enoico
(18,54 g, 90,8 mmol) en dioxano (400 ml) a 25ºC. La reacción se
protegió de la luz y se agitó a 25ºC durante 48 horas. A
continuación, se filtró la mezcla de reacción a través de un lecho
de Celite y se concentró el filtrado. La mezcla de producto en bruto
se sometió a cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al
5-20%/Hex) proporcionando éster
5-bencílico, éster 3-metílico del
ácido
1-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
con una pureza de aproximadamente 90% (29,3 g, 73%): RMN de H
(CDCl_{3}) \delta 7,30-7,24 (m, 3 H),
7,15-7,12 (m, 2 H), 7,01-6,96 (m, 2
H), 6,93-6,88 (m, 2 H), 5,14 (d, 1 H), 5,04 (d, 1
H), 4,58 (d, 1 H), 3,83 (s, 3 H), 3,51-3,49 (m, 1
H), 2,40-2,36 (m, 1 H), 1,00 (d, 3 H), 0,69 (d, 3
H).
\vskip1.000000\baselineskip
(d) Etapa D
Se añadió lentamente nitrato cérico amónico
(80,5 g, 147 mmol; disponible de forma comercial de Sigma Aldrich)
a una solución de éster 5-bencílico, éster
3-metílico del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-4,5-dihidro-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
(29,3, 73,5 mmol) en THF:agua (1:1, 500 ml) a 0ºC. La reacción se
agitó a 0ºC durante 1 hora, tiempo después del cual se eliminó el
THF a presión reducida y se añadió DCM (500 ml). La fase orgánica se
separó y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró y el producto se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al
5-15%/Hex) proporcionando éster
5-bencílico, éster 3-metílico del
ácido
1-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
(18,95 g, 65%): RMN de H (CDCl_{3}) \delta
7,29-7,21 (m, 5 H), 7,07 (d, 2 H), 6,94 (t, 2 H),
5,12 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,88-3,80 (m, 1 H),
1,31 (d, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(e) Etapa E
Se añadió Pd al 10%-C (700 mg; disponible de
forma comercial de Sigma Aldrich) a una solución de éster
5-bencílico, éster 3-metílico del
ácido
1-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
(18,95 g, 47,8 mmol) en MeOH (300 ml) a 25ºC en N_{2}. El
recipiente de reacción se evacuó y se llenó con H_{2} y luego se
agitó a 25ºC durante 3 horas. A continuación, se purgó el recipiente
de reacción con N_{2} y se filtró a través de un lecho de Celite.
El filtrado se concentró proporcionando éster
3-metílico del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
(14,6 g, 99%) en una cantidad suficiente para usar en la siguiente
etapa: RMN de H (CDCl_{3}) \delta 7,36-7,31 (m,
2 H), 7,11-7,06 (m, 2 H), 3,90 (s, 3 H),
3,86-3,82 (m, 1 H), 1,43 (d, 6 H).
(f) Etapa F
(Referencia: J. Med. Chem. 1996,
549-555) Se añadió lentamente BH_{3}THF (solución
1,0 M en THF, 104 ml, 104 mmol; disponible de forma comercial de
Sigma Aldrich) a una solución de éster 3-metílico
del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-1H-pirazol-3,5-dicarboxílico
(15,9 g, 51,8 mmol) en THF (300 ml) a 0ºC. Se dejó calentar la
reacción hasta 25ºC durante 30 minutos y luego se calentó hasta 65ºC
durante 3 horas. Después de enfriar hasta 25ºC, se añadió
lentamente MeOH (50 ml). A continuación, se eliminó el disolvente a
presión reducida y se añadió lentamente una segunda porción de MeOH
(100 ml) y se agitó la solución a 25ºC durante 20 minutos
adicionales. Se evaporó entonces el MeOH y se añadió EtOAc y se lavó
la fase orgánica con NaOH 1N y salmuera antes de secar sobre
Na_{2}SO_{4}. La fase orgánica se concentró y se purificó por
cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al
15-35%/Hex) proporcionando éster metílico del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroximetil-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
(13,6 g, 90%): RMN de H (CDCl_{3}) \delta
7,59-7,56 (m, 2 H), 7,15-7,11 (m, 2
H), 4,57 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,66-3,62 (m, 1
H), 1,36 (d, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
(g) Etapa G
Se añadió NaHCO_{3} sólido (19,6 g, 233 mmol)
seguido por reaccionante de Dess Martin (20,8 g, 49,0 mmol;
disponible de forma comercial de Lancaster) a una solución de éster
metílico del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroximetil-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
(13,6 g, 46,7 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (300 ml) a 25ºC. La
reacción se agitó a 25ºC durante 4 horas tiempo después del cual se
añadió bisulfito sódico saturado (50 ml) y se separó la fase
orgánica y se lavó con agua y salmuera. La fase orgánica se secó
sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró hasta un aceite que se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 15%/Hex)
proporcionando éster metílico del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-formil-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
(11,3 g, 84%): RMN de H (CDCl_{3}) \delta 9,95 (s, 1 H),
7,42-7,38 (m, 2 H), 7,17-7,13 (m, 2
H), 4,01-3,96 (m, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 1,38 (d, 6
H).
\vskip1.000000\baselineskip
(h) Etapa H
Se añadió NaOH (156 ml de solución 1N, 156 mmol)
a una solución de éster metílico del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-formil-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
(11,34 g, 39,1 mmol) en MeOH (150 ml). La reacción se calentó hasta
60ºC durante 4 horas. A continuación se eliminó el disolvente a
presión reducida y se añadieron agua (150 ml) y Et_{2}O (100 ml).
Se descartó la fase orgánica y la fase acuosa se acidificó con HCl
al 10% hasta pH 1 y luego se extrajo con EtOAc (200 ml x 2). Los
extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y
se concentraron dando ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-formil-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
(8,55 g, 79%) como un sólido blanco que no necesitó ninguna
purificación: EM (APCI^{+}) (Espectrometría de Masas (Ionización
Química a Presión Atmosférica): m/z 277,0 (M+H).
(i) Etapa I
Se añadió clorhidrato de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(1,30 g, 6,79 mmol; disponible de forma comercial de Sigma Aldrich)
seguido por hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (1,04
g, 6,79 mmol; disponible de forma comercial de Sigma Aldrich) a una
solución de ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-formil-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
(1,25 g, 4,52 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) a 25ºC y la
reacción se agitó durante 5 minutos a 25ºC. A continuación, se
añadió bencilamina (0,533 g, 4,98 mmol; disponible de forma
comercial de Sigma Aldrich) y se agitó la reacción durante otras 4
horas a medida que se desarrollaba un fino precipitado blanco. La
fase orgánica se lavó con HCl 1N, NaHCO_{3} saturado y salmuera.
Después de secado y concentración, se purificó el producto por
cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al 20%/Hex) proporcionando
bencilamida del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-formil-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
(0,65 g, 39%): EM (APCI^{+}): m/z 366,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
(j) Etapa J
Se añadió borohidruro sódico (96,3 mg, 2,55
mmol; disponible de forma comercial de Sigma Aldrich) a una solución
de bencilamida del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-formil-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
(0,620 g, 1,70 mmol) en THF:MeOH (40 ml) a 0ºC. La reacción se
agitó durante 30 minutos a 0ºC tiempo en el cual el análisis por
TLC indicó que la reacción estaba completa y el disolvente se
eliminó a presión reducida. Se añadió a la reacción acetato de
etilo (50 ml) y NaHCO_{3} saturado (15 ml), y la fase orgánica se
separó, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El aceite
resultante se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc
al 40%/Hex) proporcionando bencilamida del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroximetil-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
(0,540 g, 87%): EM (APCI^{+}): m/z 368,1 (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
(k) Etapa K
Se añadió bromhidrato de trifenilfosfina (0,49
g, 1,43 mmol; disponible de forma comercial de Sigma Aldrich) a una
solución de bencilamida del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-hidroximetil-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
(0,525 g, 1,43 mmol) en acetonitrilo (50 ml). La reacción se
calentó hasta 80ºC durante 24 horas tiempo después del cual estaba
consumido todo el material de partida por TLC. El disolvente de
reacción se eliminó a presión reducida y el sólido blanco
resultante se secó a alto vacío durante 12 horas proporcionando
bromuro de
[5-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetil]-trifenil-fosfonio
(0,977 g, 98%) en cantidad suficiente para usar en la siguiente
etapa.
(l) Etapa L
Se añadió LiHMCS 1,0 M (Hexametildisilazida de
Litio; 1,055 ml, 1,055 mmol; disponible de forma comercial de Sigma
Aldrich) a una solución de bromuro de
[5-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-ilmetil]-trifenil-fosfonio
(0,562 g, 0,811 mmol) en THF:DMSO (50:1, 50 ml) a -78ºC.
Se apreció un color naranja a medida que se añadió base. La mezcla
de reacción se agitó a -78ºC durante 5 minutos tiempo
después del cual se añadió lentamente una solución de éster
terc-butílico del ácido
(6-formil-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-acético
(0,252 g, 0,974 mmol; Tetrahedron Lett., 1990, 31,
2545-2548) en THF (10 ml). Después de la adición, la
mezcla de reacción se agitó a -78ºC durante 30 minutos
luego se dejó calentar hasta 25ºC y se agitó a esa temperatura
durante 5 horas. La reacción se inactivó mediante la adición gota a
gota de NH_{4}Cl saturado. Se añadió seguidamente acetato de
etilo (50 ml) y la fase orgánica se separó, se lavó con agua, se
secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró. El producto en bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al
15-20%/Hex) proporcionando éster
terc-butílico del ácido
(6-{2-[5-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-vinil}-2,2-dimetil-[1R,
3R]dioxan-4-il)-acético
(0,24 g, 50%) como una mezcla 1:4 no separable de isómeros
olefínicos cis/trans: EM (APCI^{+}): m/z 592,3 (M+H).
(m) Etapa M
Se añadió HCl 1N (2 ml) a una solución de éster
terc-butílico del ácido
(6-{2-[5-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-vinil}-2,2-dimetil-[1,3]dioxan-4-il)-acético
(0,360 g, 0,61 mmol) en MeOH (20 ml) y la solución se agitó durante
3 horas a 25ºC. A continuación, se eliminó el disolvente de
reacción a presión reducida y se añadieron acetato de etilo (50 ml)
y NaHCO_{3} saturado (10 ml). La fase orgánica se separó, se lavó
con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}) y se concentró
proporcionando, después de cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc
al 35%/Hex), éster terc-butílico del ácido
7-[5-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
(0,231 g, 69%). A continuación, se añadió Pd al 10% sobre carbón
(50 mg; disponible de forma comercial de Sigma Aldrich) a una
solución de éster terc-butílico del ácido
7-[5-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
(0,241 g, 0,437 mmol) en MeOH (20 ml), y el recipiente de reacción
se evacuó y llenó con gas hidrógeno (a través de un balón) durante
3 horas. La mezcla de reacción se filtró después a través de un
lecho de Celite y se añadió al filtrado. El producto en bruto se
purificó por cromatografía sobre gel de sílice (EtOAc al
30-50%/Hex) proporcionando el éster
terc-butílico del ácido
(3R,5R)-7-[5-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico
(0,143 g, 59%): EM (APCI^{+}): m/z 554,3 (M+H).
(n) Etapa N
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió NaOH 1,0 N (0,190 ml, 0,195 mmol;
disponible de forma comercial de Sigma Aldrich) a una solución de
éster terc-butílico del ácido
7-[5-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico
(0,103 g, 0,186 mmol) en MeOH (5 ml) y la reacción se agitó a 25ºC
durante 48 horas, tiempo después del cual se eliminó el disolvente
de reacción a presión reducida. El sólido resultante se sometió a
destilación azeotrópica con tolueno (3 x 100 ml) después y se
trituró con éter dietílico proporcionando un sólido amarillo claro
que se secó a vacío a 60ºC proporcionando la sal sódica del ácido
(3R,5R)-7-[5-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico
(0,091 g, 94%): EM (APCI^{+}): m/z 498,2 (M+H); RMN de H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,55 (t, 1 H),
7,53-7,49 (m, 2 H), 7,33-7,13 (m, 7
H), 4,70 (s ancho, 1 H), 4,34 (d, 2 H), 3,63-3,57
(m, 1 H), 3,45-3,42 (m, 1 H),
2,74-2,66 (m, 1 H), 2,58-2,50 (m, 1
H), 1,95-1,90 (m, 1 H), 1,75-1,69
(m, 1 H), 1,40-1,10
(m, 10 H).
(m, 10 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1. EM (APCI^{+}): m/z
510,2 (M-H); RMN de H (DMSO-d_{6})
\delta 7,53-7,50 (m, 2 H), 7,30 (t, 2 H),
7,20-7,17 (m, 1 H), 7,08-7,05 (m, 3
H), 4,33 (s, 3 H), 3,61-3,59 (m, 1 H),
3,45-3,44 (m, 1 H), 3,25 (s ancho, 1 H),
2,73-2,67 (m, 1 H), 2,58-2,51 (m, 1
H), 2,24 (s, 3 H), 1,94-1,89 (m, 1 H),
1,75-1,69 (m, 1 H), 1,37-1,10 (m, 10
H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}): m/z
512,2 (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,53-7,49 (m, 2 H), 7,30 (t, 2 H),
7,14-6,95 (m, 4 H), 4,30 (s, 2 H),
3,62-3,55 (m, 1 H), 3,46-3,42 (m, 1
H), 3,26-3,19 (m, 1 H), 2,69-2,61
(m, 1 H), 2,58-2,51 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H),
1,91-1,88 (m, 1 H), 1,72-1,66 (m, 1
H), 1,34-1,10 (m, 10 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1. EM (APCI^{+}): m/z
512,2 (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,52-7,48 (m, 2 H), 7,29 (t, 2 H), 7,10 (d, 2 H),
7,02 (d, 2 H), 4,29 (s, 2 H), 3,62-3,56 (m, 1 H),
3,45-3,42 (m, 1 H), 3,28 (s ancho, 1 H),
2,73-2,66 (m, 1 H), 2,57-2,51 (m, 1
H), 2,20 (s, 3 H), 1,92-1,88 (m, 1 H),
1,73-1,67 (m, 1 H), 1,53-1,11 (m, 10
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1. EM (APCI^{+}): m/z
510,3 (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta 8,50
(t, 1 H), 7,53-7,46 (m, 3 H), 7,31 (t, 2 H),
7,20-7,18 (m, 1 H), 7,08-7,06 (m, 3
H), 6,28 (d, 1 H), 5,69 (dd, 1 H), 4,35 (d, 2 H),
4,19-4,17 (m, 1 H), 3,62-3,60 (m, 1
H), 2,26 (s, 3 H), 1,98-1,93 (m, 1 H),
1,78-1,72 (m, 1 H), 1,44-1,18 (m, 8
H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1. EM (APCI^{+}): m/z
510,2 (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta 8,57
(t, 1 H), 7,54-7,48 (m, 3 H),
7,32-7,28 (m, 2 H), 7,15-7,13 (m, 2
H), 7,06-7,04 (m, 2 H), 6,27 (d, 1 H), 5,68 (dd, 1
H), 5,17 (s ancho, 1 H), 4,32 (d, 2 H), 4,18-4,17
(m, 1 H), 3,62-3,58 (m, 1 H), 2,21 (s, 3 H),
1,96-1,91 (m, 1 H), 1,77-1,71 (m, 1
H), 1,48-1,41 (m, 1 H), 1,29-1,23
(m, 7 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1. EM (APCI^{+}): m/z
528,2 (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,52-7,49 (m, 2 H), 7,30 (t, 2 H),
7,16-7,12 (m, 1 H), 6,84-6,81 (m, 2
H), 6,72-6,70 (m, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 3,66 (s, 3
H), 3,62-3,57 (m, 1 H), 3,47-3,43
(m, 1 H), 3,29-3,18 (m, 2 H),
2,70-2,66 (m, 1 H), 2,56-2,54 (m, 1
H), 1,92-1,88 (m. 1 H), 1,72-1,67
(m, 1 H), 1,36-1,10 (m, 10 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1. EM (APCI^{+}): m/z
528,2 (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,51-7,48 (m, 2 H), 7,32-7,28 (m, 2
H), 7,21-7,16 (m, 3 H), 6,80 (d, 2 H), 4,27 (s, 2
H), 3,65 (s, 3 H), 3,64-3,49 (m, 3 H),
2,73-2,69 (m, 1 H), 2,57-2,49 (m, 1
H), 1,96-1,92 (m, 1 H), 1,77-1,71
(m, 1 H), 1,37-1,10 (m, 10 H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}): m/z
526,3 (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta 8,63
(t, 1 H), 7,52-7,49 (m, 2 H),
7,34-7,28 (m, 3 H), 7,19-7,10 (m, 2
H), 6,83-6,82 (m, 2 H), 6,73 (d, 1 H), 6,28 (dd, 1
H), 5,73-5,69 (m, 1), 5,15-5,14 (m,
1 H), 4,34 (d, 2 H), 4,19-4,15 (m, 1 H), 3,66 (s, 3
H), 3,62-3,61 (m, 1 H), 1,99-1,94
(m, 1 H), 1,78-1,74 (m, 1 H),
1,49-1,42 (m, 1 H), 1,25-1,19 (m, 7
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}): m/z
524,1 (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta 8,55
(t, 1 H), 7,52-7,48 (m, 2 H), 7,37 (s, 1 H), 7,30
(t, 2 H), 7,18 (d, 2 H), 6,80 (d, 1 H), 5,68 (dd, 1 H), 5,15 (s
ancho, 1 H), 4,29 (d, 2 H), 4,17-4,15 (m, 1 H),
3,66 (s, 3 H), 3,62-3,58 (m, 1 H),
1,98-1,93 (m, 1 H), 1,79-1,73 (m, 1
H), 1,49-1,42 (m, 1 H), 1,30-1,23
(m, 7 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1 EM (APCI^{+}): m/z
512,1 (M-H); RMN de H (DMSO-d_{6})
\delta 7,42-7,06 (m, 9 H), 4,61 (s, 1 H), 4,49 (s,
1 H), 3,87-3,71 (m, 4 H), 3,47-3,42
(m, 1 H), 2,80-2,69 (m, 3 H),
1,97-1,94 (m, 1 H), 1,79-1,75 (m, 1
H), 1,57-1,21 (m, 10 H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}): m/z
530,3 (M-H); RMN de H (DMSO-d_{6})
\delta 7,48-7,01 (m, 8 H), 4,63 (s, 1 H), 4,52 (s,
1 H), 3,62-3,58 (m, 1 H), 3,46-3,44
(m, 1 H), 2,89-2,85 (m, 1 H), 2,83 (s, 3 H),
2,74-2,66 (m, 1 H), 2,54-2,45 (m, 1
H), 1,93-1,88 (m, 1 H), 1,73-1,67
(m, 1 H), 1,53-1,10 (m, 10 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}): m/z
530,2 (M-H); RMN de H (DMSO-d_{6})
\delta 7,52-7,08 (m, 8 H), 4,71 (s ancho, 1 H),
4,60 (s, 1 H), 4,48 (s, 1 H), 3,60-3,58 (m, 1 H),
3,47-3,42 (m, 1 H), 2,89-2,84 (m, 1
H), 2,80 (s, 3 H), 2,73-2,70 (m, 1 H),
2,67-2,58 (m, 1 H), 1,92-1,88 (m, 1
H), 1,72-1,66 (m, 1 H), 1,36-1,26
(m, 3 H), 1,16-1,11 (m, 7 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}): m/z
526,22 (M+H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 512,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,27 (d, 1 H), 7,54-7,50 (m, 2 H),
7,46-7,07 (m, 8 H), 5,11-5,03 (m,
1H), 4,70 (d, 1 H), 3,65-3,52 (m, 1 H),
3,49-3,38 (m, 1 H), 3,22-3,12 (m,
1H), 2,73-2,65 (m, 1 H), 2,57-2,49
(m, 1 H), 1,94-1,89 (m, 1 H),
1,74-1,68 (m, 1 H), 1,40-1,06 (m, 13
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 512,3
m/z(M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,27 (d, 1 H), 7,54-7,50 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H),
7,34-7,07 (m, 7 H), 5,11-5,03 (m, 1
H), 4,70 (d, 1 H), 3,65-3,52 (m, 1 H),
3,49-3,38 (m, 1 H), 3,22-3,12 (m, 1
H), 2,73-2,65 (m, 1 H), 2,57-2,49
(m, 1 H), 1,94-1,89 (m, 1 H),
1,74-1,68 (m, 1 H), 1,40-1,06 (m,
13 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: RMN de H
(DMSO-d_{6}) \delta 7,50-7,17
(m, 9 H), 6,24 (d, 1 H), 5,82 (dd, 1 H), 4,53 (s, 1 H),
4,19-4,18 (m, 1 H), 3,63-3,59 (m, 1
H), 2,97-2,94 (m, 1 H), 2,83 (d, 2 H),
1,96-1,92 (m, 1 H), 1,78-1,72 (m, 1
H), 1,47-1,43 (m, 1 H), 1,35-1,29
(m, 1 H), 1,19-1,10 (m, 6 H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) m/z
510,3 (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta 8,38
(d, 1 H), 7,53-7,50 (m, 2 H),
7,35-7,09 (m, 8 H), 6,27 (d, 1 H), 5,69 (dd, 1 H),
5,15 (s, 1 H), 5,09 (t, 1 H), 4,18-4,17 (m, 1 H),
3,63-3,57 (m, 1 H), 3,24-3,17 (m,
1H), 1,96 (dd, 1 H), 1,77 (dd, 1 H), 1,54-1,18 (m,
13 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 510,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,38 (d, 1 H), 7,54-7,50 (m, 2 H),
7,35-7,09 (m, 8 H), 6,28 (d, 1 H), 5,69 (dd, 1 H),
5,21-5,07 (m, 2 H), 4,17 (c, 1 H),
3,63-3,57 (m, 1 H), 3,24-3,17 (m,
1H), 1,96 (dd, 1 H), 1,77 (dd, 1 H), 1,54-1,18 (m,
13 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 512,6
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,19-7,95 (m, 1 H), 7,55-7,01 (m, 10
H), 4,78-4,63 (m, 1 H), 3,66-3,51
(m, 1 H), 3,42-3,35 (m, 1 H),
3,26-3,08 (m, 1 H), 2,78-2,60 (m, 2
H), 2,58-2,40 (m, 2 H), 1,98-1,83
(m, 1 H), 1,76-1,63 (m, 1 H),
1,43-1,05 (m, 13 H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}): m/z
422,2 (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,96-7,95 (m, 1 H), 7,64 (s, 1 H),
7,51-7,47 (m, 2 H), 7,34-7,28 (m, 2
H), 4,72 (s ancho, 1 H), 3,59-3,51 (m, 1 H),
3,47-3,42 (m, 1 H), 2,72-2,43 (m, 5
H), 1,91-1,86 (m, 1 H), 1,70-1,64
(m,1 H), 1,47-1,11 (m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 436,6
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,09-7,97 (m, 1 H), 7,55-7,45 (m, 2
H), 7,35-7,03 (m, 4 H), 4,78-4,63
(m, 1 H), 3,66-3,55 (m, 1 H),
3,51-3,39 (m, 1 H), 3,26-3,08 (m, 3
H), 2,78-2,60 (m, 1 H), 2,58-2,40
(m, 1 H), 1,98-1,83 (m, 1 H),
1,76-1,63 (m, 1 H), 1,43-1,05 (m, 13
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 436,3 m/z
(M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,55-7,45 (m, 2 H), 7,35-7,03 (m, 4
H), 4,78-4,55 (m, 1 H), 3,66-3,55
(m, 1 H), 3,51-3,39 (m, 1 H),
2,98-2,77 (d, 6 H), 2,78-2,60 (m, 1
H), 2,58-2,40 (m, 1 H), 1,98-1,83
(m, 1 H), 1,76-1,63 (m, 1 H),
1,43-1,05 (m, 10 H).
Ejemplos
24-29
Los Ejemplos 24-29 se pueden
preparar de una forma análoga al procedimiento del Esquema 2:
Ejemplos
30-32
Los ejemplos 30-32 se pueden
preparar de una forma análoga al procedimiento del Esquema 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
33-35
Los Ejemplos 33-35 se pueden
preparar de una forma análoga al procedimiento del Esquema 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
36-39
Los Ejemplos 36-39 se pueden
preparar de una forma análoga al procedimiento del Esquema 2:
Ejemplos
40-42
Los Ejemplos 40-42 se pueden
preparar de una forma análoga al procedimiento del Esquema 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos
43-45
Los Ejemplos 43-45 se pueden
preparar de una forma análoga al procedimiento del Esquema 2:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 526,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,51-7,40,
7,35-7,22, 7,20-7,06, 5,70, 4,71,
4,57, 4,44, 3,65-3,55, 3,47-3,41,
3,11, 2,93-2,83, 2,78, 2,77,
2,68-2,63, 2,60-2,48,
2,46-2,44, 1,93-1,86,
1,75-1,64, 1,42-1,23,
1,05-1,10.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 484,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
9,93 (s, 1 H), 7,75-7,50 (m, 4 H),
7,45-7,23 (m, 5 H), 7,05 (t, 1 H), 5,72 (s, 1 H),
3,68-3,54 (m, 1 H), 3,51-3,41 (m, 1
H), 3,25-3,18 (m, 1 H), 2,80-2,67
(m, 1 H), 2,63-2,51 (m, 1 H),
1,97-1,84 (m, 1 H), 1,76-1,63 (m, 1
H), 1,43-1,13 (m, 10 H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 516,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,53-7,50 (m, 2 H), 7,33-7,26 (m, 3
H), 7,09-6,96 (m, 3 H), 4,35 (s, 2 H),
3,60-3,58 (m, 1 H), 3,46-3,43 (m, 1
H), 2,70-2,65 (m, 1 H), 2,55-2,45
(m, 1 H), 1,94 (dd, 1 H), 1,74-1,68 (m, 1 H),
1,37-1,10 (m, 10 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 516,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,52-7,48 (m, 2 H), 7,32-7,26 (m, 4
H), 7,08-7,04 (m, 2 H), 4,31 (s, 2 H),
3,61-3,55 (m, 1 H), 3,45-3,42 (m, 1
H), 2,73-2,66 (m, 1 H), 2,57-2,53
(m, 1 H), 1,91-1,87 (m, 1 H),
1,71-1,65 (m, 1 H), 1,35-1,05 (m, 10
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 526,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,55-7,51 (m, 2 H), 7,35-7,10 (m, 7
H), 3,61-3,58 (m, 1 H), 3,45-3,43
(m, 1 H), 3,10 (s ancho, 1 H), 2,57-2,50 (m, 1 H),
2,49-2,44 (m, 1 H), 1,92-1,87 (m, 1
H), 1,72-1,66 (m, 1 H), 1,58 (s, 6 H),
1,34-1,08 (m, 10 H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: MS(APCl^{+}) 542,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,52-7,49 (m, 2 H), 7,32-7,28 (t, 2
H), 7,23-7,17 (m, 4 H), 4,33 (s, 2 H), 4,31 (s, 2
H), 3,59-3,57 (m, 1 H), 3,45-3,43
(m, 1 H), 3,20 (s, 3 H), 2,57-2,49 (m, 1 H),
2,48-2,42 (m, 1 H), 1,92-1,87 (m,1
H), 1,71-1,66 (m, 1 H), 1,29-1,09
(m, 10 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 542,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,53-7,40,
7,38-7,24, 7,23-7,03,
6,90-6,80, 4,75, 4,54, 4,41, 3,69, 3,67,
3,63-3,53, 3,49-3,40,
2,94-2,81, 2,78, 2,76, 2,74-2,63,
2,61-2,48, 2,24, 1,94-1,83,
1,72-1,66, 1,53, 1,42-1,20,
1,18-1,05.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 526,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,48-7,40,
7,31-7,21, 7,19-7,00, 5,70, 4,71,
4,58, 4,47, 3,65-3,55, 3,47-3,41,
3,11, 2,93-2,83, 2,78, 2,77,
2,68-2,63, 2,60-2,48,
2,46-2,44, 1,93-1,86,
1,75-1,64, 1,42-1,23,
1,05-1,10.
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 542,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,48-7,44,
7,40-7,11, 6,88-6,76, 4,71, 4,59,
4,50, 3,68, 3,59, 3,45, 2,89-2,86, 2,81, 2,80,
2,76-2,63, 2,58-2,52,
1,94-1,89, 1,74-1,68,
1,42-1,23,1,17-1,12.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 526,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,48-7,44,
7,39-7,32, 7,31-7,08, 4,71, 4,62,
4,47, 3,64-3,53, 3,51-3,39,
3,24-3,18, 2,95-2,80,
2,78-2,63, 2,62-2,49,
1,93-1,89, 1,73-1,67,
1,41-1,23, 1,22-1,08,
1,07-1,02.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 540,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,49-7,41,
7,38-7,07, 4,71, 4,57, 4,44,
4,38-4,24, 4,09-4,03,
3,64-3,50, 3,47-3,28,
2,95-2,80, 2,77-2,63,
2,61-2,45, 2,24, 1,94-1,90,
1,74-1,65, 1,43-1,02.
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 526,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,46-7,42,
7,35-7,12, 5,94-5,91,
5,25-5,21, 3,60-3,52,
3,46-3,41, 2,92-2,83,
2,71-2,65, 2,60, 2,54, 1,92-1,88,
1,72-1,66, 1,49-1,11.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 504,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,51-7,48 (m, 2 H), 7,33-7,28 (m, 2
H), 3,60-3,56 (m, 1 H), 3,44-3,40
(m, 1 H), 3,29-3,15 (m, 3 H), 2,98 (d, 2 H),
2,68-2,61 (m, 1 H), 2,52-2,46 (m, 1
H), 1,92-1,87 (m, 1 H), 1,72-1,66
(m, 2 H), 1,62-1,11 (m, 18 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 526,1
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,51-7,48 (m, 2 H), 7,32-7,27 (m, 2
H), 7,22-7,17 (m, 2 H), 7,03-7,01
(m, 2 H), 5,03-5,01 (m, 1 H),
3,60-3,56 (m, 1 H), 3,46-3,41 (m, 1
H), 2,68-2,46 (m, 1 H), 2,56-2,52
(m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,92-1,87 (m, 1 H),
1,72-1,67 (m, 1 H), 1,37-1,08 (m, 13
H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 542,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,56 (t, 1 H), 7,55-7,52 (m, 2 H),
7,35-7,11 (m, 6 H), 4,73 (s ancho, 1 H),
4,37-4,33 (m, 4 H), 3,64-3,62 (m, 1
H), 3,48-3,46 (m, 1 H), 3,23 (s, 3 H),
2,72-2,69 (m, 1 H), 2,59-2,45 (m, 1
H), 1,95 (dd, 1 H), 1,78-1,73 (m, 1 H),
1,40-1,13 (m, 10 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 542,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,26 (s ancho, 1 H), 7,53-7,50 (m, 2 H),
7,33-7,29 (m, 2 H), 7,17-7,10 (m, 1
H), 6,91-6,88 (m, 2 H), 6,73-6,70
(m, 1 H), 5,05-5,01 (m, 1 H), 3,66 (s, 3 H),
3,61-3,57 (m, 1 H), 3,45-3,41 (m, 1
H), 2,71-2,65 (m, 1 H), 2,57-2,50
(m, 1 H), 1,93-1,88 (m, 1 H),
1,73-1,67 (m, 1 H), 1,37-1,11 (m,
13 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 542,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,35-8,08 (m, 1 H), 7,65-7,40 (m, 2
H), 7,38-7,15 (m, 4 H), 6,93-6,70
(m, 2 H), 5,17-4,95 (m, 1 H),
4,80-4,60 (m, 1 H), 3,80-3,50 (s, 3
H), 2,80-2,58 (m, 1 H), 2,56-2,50
(m, 1 H), 2,40-2,18 (m, 1 H),
1,98-1,82 (m, 1 H), 1,79-1,63 (m, 1
H), 1,54-0,78 (m, 14 H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 580,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,66-7,23, 4,71, 4,61,
3,58, 3,44, 3,27, 3,26, 2,61-2,44,
1,91-1,86, 1,71-1,65,
1,29-1,05.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 580,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,70-7,64,
7,5-7,44, 7,36-7,12, 4,71, 4,61,
3,59-3,56, 3,45-3,41, 2,86, 2,85,
2,73-2,43, 1,91-1,87,
1,71-1,66, 1,36-1,09.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 450,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,51-7,48 (m, 2 H), 7,33-7,28 (m, 2
H), 3,60-3,57 (m, 1 H), 3,46-3,41
(m, 1 H), 3,09 (t, 2 H), 2,68-2,64 (m, 1 H),
2,57-2,50 (m, 1 H), 1,93-1,88 (m, 1
H), 1,73-1,67 (m, 1 H), 1,43-1,10
(m, 12H), 0,79 (t,3H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 567,2
m/z (M-H); RMN de H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,64-8,59
(m, 1 H), 7,67-7,35 (m, 4 H),
7,30-7,05 (m, 4 H), 4,72 (s, 1 H), 4,36 (d, 2 H),
3,65-3,35 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 2,82 (s, 3 H),
1,91-1,83 (m, 1 H), 1,75-1,62 (m, 1
H), 1,40-1,05 (m, 13 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 499,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,62-8,51 (m, 1 H), 8,45-8,37 (m, 1
H), 7,70 (t, 1 H), 7,62-7,40 (m, 2 H),
7,39-7,12 (m, 4 H), 4,73 (s, 1 H), 4,45 (d, 2 H),
3,63-3,55 (m, 1 H), 3,48-3,39 (m, 1
H), 2,80-2,62 (m, 1 H), 2,60-2,43
(m, 1 H), 1,92-1,88 (m, 1 H),
1,72-1,63 (m, 1 H), 1,50-1,02 (m,
12 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 528,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,26 (d, 1 H), 7,54 (t, 1 H), 7,50-7,16 (m, 9 H),
5,12-5,00 (m, 1 H), 4,97-4,92 (m, 1
H), 4,71 (m, 1 H), 3,70-3,50 (m, 2 H),
3,48-3,38 (m, 1 H), 3,22-3,05 (m, 1
H), 2,78-2,60 (m, 1 H), 2,58-2,48
(m, 1 H), 1,91-1,86 (m, 1 H),
1,73-1,67 (m, 1 H), 1,40-1,00 (m,
13 H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 478,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,59-7,38,
7,36-7,11, 4,78-4,64,
3,64-3,44, 3,42-3,30,
2,98-2,80, 2,78-2,63,
2,60-2,38, 1,93-1,87,
1,72-1,66, 1,40-1,10.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 450,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,65 (d, 1 H), 7,52-7,45 (m, 2 H),
7,35-7,23 (m, 1 H), 4,70 (s, 1 H),
4,03-4,93 (m, 1 H), 3,64-3,56 (m, 1
H), 3,42-3,38 (m, 1 H), 3,22-3,15
(m, 1 H), 2,73-2,60 (m, 1 H),
2,57-2,43 (m, 1 H), 1,94-1,89 (m, 1
H), 1,74-1,65 (m, 1 H), 1,40-1,17
(m, 9 H), 1,15-1,03 (m, 9 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 518,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,46-7,39,
7,32-7,26, 3,61-3,57,
3,44-3,41, 3,16-3,12, 2,85, 2,83,
2,68-2,60, 2,58-2,51,
1,92-1,87, 1,72-1,45,
1,39-1,23, 1,15-1,03,
0,94-0,91, 0,76-0,71.
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 490,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,51-7,48 (m, 2 H), 7,32-7,28 (m, 2
H), 3,58-3,56 (m, 1 H), 3,48-3,43
(m, 1 H), 3,10 (d, 2 H), 2,68-2,61 (m, 1 H),
2,56-2,50 (m, 1 H), 2,08-2,03 (m, 1
H), 1,90-1,85 (m, 1 H), 1,69-1,64
(m, 1 H), 1,66-1,09 (m, 18 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 464,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,95 (s ancho, 1 H), 7,51-7,48 (m, 2 H),
7,32-7,28 (m, 2 H), 3,60-3,56 (m, 1
H), 3,45-3,43 (m, 1 H), 3,18-3,13
(m, 1 H), 2,96 (d, 2 H), 2,71-2,65 (m, 1 H),
2,56-2,52 (m, 1 H), 1,92-1,87 (m, 1
H), 1,88-1,74 (m, 2 H), 1,39-1,05
(m, 10 H), 0,79 (d, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 487,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,51-7,47 (m, 2 H), 7,32-7,28 (m, 2
H), 3,59-3,56 (m, 1 H), 3,44-3,24
(m, 1 H), 3,18-3,12 (m, 2 H),
2,67-2,61 (m, 1 H), 2,46-2,43 (m, 1
H), 1,90-1,86 (m, 1 H), 1,68-1,46
(m, 1 H), 1,55-1,51 (m, 1 H),
1,39-1,05 (m, 12 H), 0,82 (d, 6 H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 476,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,75 (d, 1 H), 7,51-7,47 (m, 2 H),
7,33-7,28 (m, 2 H), 4,70 (d, 1 H),
4,14-4,09 (m, 1 H), 3,59-3,51 (m, 1
H), 3,46-3,41 (m, 1 H), 3,18-3,13
(m, 1 H), 2,71-2,66 (m, 1 H),
2,56-2,50 (m, 1 H), 1,92-1,88 (m, 1
H), 1,81-1,70 (m, 3 H), 1,61-1,52
(m, 2 H), 1,43-1,39 (m, 2 H),
1,38-1,15 (m, 10 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 538,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
diastereoisómeros] \delta 7,51-7,47,
7,33-7,06, 6,93-6,92,
5,37-5,32, 5,14-5,11,
3,79-3,28, 2,96-2,89,
2,78-2,19, 1,92-1,56,
1,24-0,87.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 476,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,51-7,47 (m, 2 H), 7,32-7,27 (m, 2
H), 3,61-3,57 (m, 1 H), 3,44-3,41
(m, 1 H), 3,20-3,16 (m, 1 H),
2,67-2,63 (m, 1 H), 2,54-2,51 (m, 1
H), 1,92-1,84 (m, 3 H), 1,78-1,57
(m, 5 H), 1,41-1,06 (m, 1,06).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 548,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,48-7,01,
4,71-4,69, 3,59-3,57, 3,44, 2,88,
2,84-2,81, 2,72-2,68,
2,56-2,61, 1,92-1,88,
1,72-1,69, 1,40-1,24,
1,14-1,08.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 462,3 m/z
(M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,51-7,48 (m, 2 H), 7,32-7,28 (m, 2
H), 3,61-3,59 (m, 1 H), 3,43-3,41
(m, 1 H), 3,18-3,17 (m, 1 H), 3,01 (d, 2 H),
2,68-2,64 (m, 1 H), 2,56-2,49 (m, 1
H), 1,93-1,88 (m, 1 H), 1,73-1,67
(m, 1 H), 1,39-1,01 (m, 10 H),
0,33-0,29 (m, 2 H), 0,16-0,12 (m, 2
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 548,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,53-7,00, 4,71, 4,64,
4,60, 3,61-3,57, 3,44-3,42, 2,84,
2,81, 2,72-2,66, 2,56-2,53,
1,92-1,87, 1,72-1,66,
1,36-1,09.
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: RMN de H [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] (DMSO-d_{6}) \delta
7,51-7,25, 4,72, 4,67, 4,57,
3,66-3,61, 3,51-3,42, 2,90, 2,87,
2,76-2,71, 2,52-2,44,
1,96-1,91,
1,76-1,72,1,39-1,08.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 464,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,97 (t, 3 H), 7,56-7,51 (m, 3 H),
7,35-7,31 (m, 2 H), 4,74-4,73 (m, 1
H), 3,69-3,59 (m, 1 H), 3,56-3,40
(m, 1 H), 3,21-3,12 (m, 3 H),
2,78-2,63 (m, 1 H), 2,60-2,43 (m, 1
H), 1,95-1,90 (m, 1 H), 1,75-1,69
(m, 1 H), 1,47-1,33 (m, 2 H),
1,31-1,21 (m, 12 H), 1,20-1,10 (m,
1 H), 0,85 (t, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 476,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,66-7,60,
7,50-7,41, 7,34-7,27,
4,75-4,68, 3,63-3,60,
3,59-3,55, 3,52-3,43,
2,95-2,82, 2,80-2,63,
2,61-2,45, 1,95-1,90,
1,74-1,68, 1,60-1,51,
1,46-1,43, 1,42-1,38,
1,36-1,25, 1,24-1,13.
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) RMN de H
(DMSO-d_{6}) [Mezcla de rotámeros a 25ºC] \delta
7,66-7,25, 4,73, 4,69, 4,59,
3,66-3,59, 3,52-3,43, 2,87, 2,86,
2,76-2,71, 2,58-2,52,
1,94-1,89, 1,74-1,68,
1,34-1,08.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 490,1
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,82-7,76 (m, 1 H), 7,59-7,43 (m, 2
H), 7,39-7,25 (m, 2 H), 4,78-4,64
(m, 1 H), 3,80-3,58 (m, 2 H),
3,56-3,40 (m, 1 H), 3,23-3,08 (m, 1
H), 2,78-2,60 (m, 1 H), 2,59-2,43
(m, 1 H), 1,96-1,86 (m, 1 H),
1,80-1,62 (m, 4 H), 1,60-1,43 (m, 1
H), 1,41-1,04 (m, 18 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 523,1
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,78-8,75 (m, 1 H), 7,78-7,74 (m, 2
H), 7,61-7,51 (m, 2 H), 7,49-7,40
(m, 2 H), 7,39-7,29 (m, 2 H),
4,76-4,71 (m, 1 H), 4,43-4,38 (m, 2
H), 3,68-3,58 (m, 1H), 3,57-3,42
(m, 1 H), 3,23-3,16 (m, 2 H),
2,80-2,62 (m, 1 H), 2,61-2,50 (m, 1
H), 1,95-1,91 (m, 1 H), 1,75-1,68
(m, 1 H), 1,43-1,08 (m, 12 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 523,1
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,78-8,75 (m, 1 H), 7,77-7,60 (m, 2
H), 7,59-7,40 (m, 4 H), 7,38-7,23
(m, 2 H), 4,76-4,72 (m, 1 H),
4,43-4,38 (m, 2 H), 3,68-3,58 (m, 1
H), 3,57-3,42 (m, 1 H), 3,23-3,16
(m, 2 H), 2,80-2,62 (m, 1 H),
2,61-2,50 (m, 1 H), 1,95-1,91 (m, 1
H), 1,75-1,68 (m, 1 H), 1,43-1,08
(m, 12 H).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 504
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,49-7,31,
3,65-3,61, 3,49-3,46, 3,36, 3,23,
2,89, 2,87, 2,74-2,72, 2,68-2,46,
2,28-2,21, 1,95-1,91,
1,76-1,16.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Etapa
A
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió metilamina (40% en H_{2}O, 25,85 g,
332,9 mmol) a una solución de 2-metilbenzaldehído
(10,0 g, 83,23 mmol) en MeOH a 25ºC. La mezcla de reacción se agitó
a 25ºC durante 30 minutos, tiempo después del cual se enfrió hasta
0ºC y se añadió en varias porciones NaBH_{4} (6,30 g, 166,5 mmol).
La mezcla de reacción se calentó entonces hasta 25ºC y se agitó
durante una hora adicional. El disolvente se eliminó a presión
reducida y se añadieron agua y CH_{2}Cl_{2}. La fase orgánica
se separó y se lavó con NaHCO_{3} saturado y salmuera. Después de
secar sobre Na_{2}SO_{4}, la fase orgánica se concentró
proporcionando la
metil-(2-metil-bencil)-amina
deseada (10,49 g, 93,2%) como un aceite de pureza suficiente para
usar en la siguiente reacción: EM (APCI^{+}) 136,3 m/z (M+H); RMN
de H (CDCl_{3}) \delta 7,35-7,08 (m, 3 H), 3,73
(s, 2 H), 2,49 (s, 3 H), 2,34 (s, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
B
Se añadió EDCI (1,56 g, 8,14 mmol) seguido por
HOBt-H_{2}O (1,25 g, 8,14 mmol) a una solución de
ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-formil-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
(1,50 g, 5,43 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) a 25ºC y se agitó
la reacción durante 10 minutos a 25ºC. A continuación, se añadió
metil-(2-metil-bencil)-amina
(1,10 g, 8,14 mmol) y la reacción se agitó durante otras 6 horas a
25ºC. La fase orgánica se lavó entonces con HCl, NaHCO_{3}
saturado y salmuera. Después de secado sobre Na_{2}SO_{4} y de
concentración, se purificó el producto por cromatografía en columna
(EtOAc al 10-25%/Hex) proporcionando la
metil-(2-metil-bencil)-amida
del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-formil-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
como un aceite (1,53 g, 71,6%). EM (APCI^{+}) 394,2 m/z
(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
C
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió éster metílico del ácido
3-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-5-oxo-6-(trifenil-5-fosfaniliden)-hexanoico
[preparado de acuerdo con el procedimiento publicado: Konoike, T.;
Araki, Y. J. Org. Chem. 1994, 59, 7849-7854]
(2,70 g, 5,06 mmol) a una solución de
metil-(2-metil-bencil)-amida
del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-formil-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
(1,53 g, 3,89 mmol) en tolueno (80 ml) y la reacción se calentó
hasta 95ºC durante 16 horas. Después de enfriar hasta 25ºC, el
disolvente se eliminó a presión reducida y se hizo pasar el producto
a través de un lecho de gel de sílice (EtOAc al
20-30%/Hex) proporcionando éster metílico del ácido
5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3-oxo-hept-6-enoico
(2,48 g, 98,1%): EM (APCI^{+}) 650,4 m/z(M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
D
Se añadió HF (2,5 ml de 48% en agua) a una
solución de éster metílico del ácido
5-(terc-butil-dimetil-silaniloxi)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3-oxo-hept-6-enoico
(2,48 g, 3,82 mmol) en MeCN (40 ml) a 25ºC. La reacción se agitó a
25ºC durante 16 horas. A continuación, se añadieron EtOAC (100 ml)
y agua (100 ml) y la fase orgánica se separó, se secó y se
concentró. El producto se purificó por cromatografía en columna
(EtOAc al 30%-50%-Hex) proporcionando éster metílico del ácido
7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoico
(2,03 g, 98,0%): EM (APCI^{+}) 536,4 m/z (M+H).
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa
E
Se añadió dietilmetoxiborano (4,95 ml de
solución 1,0 M, 4,95 mmol) a una solución de éster metílico del
ácido
7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-5-hidroxi-3-oxo-hept-6-enoico
(2,04 g, 3,81 mmol) en THF (100 ml) y MeOH (30 ml) a
-78ºC. La reacción se agitó durante 1 hora a
-78ºC tiempo después del cual se añadió NaBH_{4} (166
mg, 4,38 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78ºC
durante 2 horas y luego se calentó hasta 0ºC tiempo después del
cual se añadió ácido acético glacial (0,5 ml). La reacción se
diluyó con EtOAc y agua y la fase orgánica se separó y se lavó con
NaHCO_{3} saturado y salmuera antes de concentración. El aceite
en bruto resultante se disolvió entonces en MeOH (50 ml) y se
evaporó de nuevo. A continuación, se añadió una segunda cantidad de
MeOH (50 ml) y se agitó la solución a 25ºC durante 12 horas tiempo
después del cual se concentró y purificó por cromatografía en
columna (EtOAc al 40-60%/Hex) proporcionando éster
metílico del ácido
7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
(1,66 g, 81,1%): EM (APCI^{+}) 538,4 m/z(M+H).
\newpage
Etapa
F
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió Pd-C (0,1 g) a una
solución de éster metílico del ácido
7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico
(1,190 g, 2,21 mmol) en MeOH (50 ml). Se evacuó el recipiente de
reacción, se limpió llenando con nitrógeno y luego se purgó con
hidrógeno (a través de un balón). La reacción se agitó a 25ºC
durante 4 horas. La reacción se purgó con nitrógeno y se filtró a
través de un lecho de Celite. El filtrado se concentró y purificó
por cromatografía en columna (EtOAc al 30-40%/Hex)
proporcionando éster metílico del ácido
7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico
(0,792 g, 66%): EM (APCI^{+}) 540,2 m/z (M+H).
Etapa
G
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió solución de NaOH (1,028 N, 1,50 ml,
1,54 mmol) a una solución de éster metílico del ácido
7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico
(0,7920 g, 1,47 mmol) en MeOH (5 ml). La mezcla de reacción se
agitó a 25ºC durante 12 horas. Después se evaporó el disolvente, se
secó el producto en bruto azeotrópicamente con tolueno (x3). Se
disolvió el producto en mezcla de MeOH/CH_{2}Cl_{2} (1:9,10 ml)
y se diluyó con CH_{2}Cl_{2} (15 ml). El producto se filtró a
través de algodón y el filtrado se concentró, se trituró con
Et_{2}O durante 12 horas. El producto se aisló por filtración y
se secó a vacío a 60ºC durante 12 horas proporcionando la sal sódica
del ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico
(798 mg, 99%): EM (APCI^{+}) 526,3 m/z (M+H); RMN de H
(DMSO-d_{6}) [Mezcla de rotámeros a 25ºC] \delta
7,79-7,65, 7,58-7,46,
7,41-7,24, 7,22-7,07,
4,85-4,60, 3,62-3,58,
3,46-3,44, 2,89-2,85, 2,84,
2,74-2,66, 2,54-2,45, 2,29,
1,93-1,88, 1,73-1,67,
1,53-1,10.
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 530,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,55-7,10, 4,74, 4,70,
4,67, 3,67-3,62, 3,51-3,44, 2,92,
2,88, 2,75-2,69, 2,59-2,53,
1,95-1,90, 1,75-1,69,
1,39-1,11.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 548,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,50-7,21, 4,62, 4,50,
3,56-3,61, 3,51-3,45, 2,86, 2,84,
2,76-2,69, 2,54-2,50,
1,94-1,90, 1,75-1,71,
1,41-1,07.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 556,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,55-7,51 (m, 2 H), 7,34-7,30 (m, 2
H), 7,25-7,10 (m, 4 H), 4,37 (s, 2 H), 4,36 (s, 2
H), 3,66-3,61 (m, 1 H), 3,49-3,43
(m, 1 H), 3,41 (c, 2 H), 2,76-2,71 (m, 1 H),
2,57-2,51 (m, 1 H), 1,97-1,92 (m, 1
H), 1,77-1,71 (m, 1 H), 1,39-1,12
(m, 10 H), 1,09 (t, 3 H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: RMN de H
(DMSO-d_{6}) \delta 7,55-7,51
(m, 2 H), 7,35-7,30 (m, 2 H),
7,23-7,10 (m, 4 H), 4,32 (s, 2 H),
3,65-3,60 (m, 1 H), 3,49-3,44 (m, 1
H), 3,23-3,21 (m, 1 H), 2,75-2,71
(m, 1 H), 2,69-2,61 (m, 1 H), 2,51 (c, 2 H),
1,97-1,92 (m, 1 H), 1,77-1,71 (m, 1
H), 1,39-1,14 (m, 10 H), 1,11 (t, 3 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 567,1
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,86 (s, 1 H), 8,78 (t, 1 H), 8,15 (d, 1 H),
7,58-7,54 (m, 2 H), 7,48 (d, 1 H),
7,37-7,33 (m, 2 H), 4,80-4,73 (m, 1
H), 4,55 (d, 2 H), 3,70-3,58 (m, 1 H),
3,55-3,42 (m, 1 H), 3,24-3,20 (m, 1
H), 2,80-2,63 (m, 1 H), 2,61-2,42
(m, 1 H), 1,95-1,90 (m, 1 H),
1,75-1,69 (m, 1 H), 1,42-1,30 (m, 1
H), 1,29-1,20 (m, 10 H), 1,17-1,12
(m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 567,1
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,85 (t, 1 H), 8,70 (s, 1 H), 7,96 (d, 1 H), 7,86 (d, 1 H),
7,58-7,56 (m, 2 H), 7,39-7,34 (m, 2
H), 4,73-4,78 (m, 1 H), 4,51 (d, 2 H),
3,67-3,55 (m, 1 H), 3,45-3,45 (m, 1
H), 3,26-3,18 (m, 1 H), 2,80-2,68
(m, 1 H), 2,64-2,55 (m, 1 H),
1,97-1,92 (m, 1 H), 1,77-1,65 (m,1
H), 1,42-1,21 (m, 10 H), 1,20-1,10
(m, 2 H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 573,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Una
mezcla de diastereoisómeros] \delta 8,11-8,08,
7,54-7,40, 7,36-7,28,
4,76-4,63, 3,64-3,58,
3,51-3,40, 3,22-3,11,
3,03-2,96, 2,80-2,60,
2,59-2,47, 2,40-2,35,
1,95-1,90, 1,82-1,62,
1,60-1,40, 1,39-1,02.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 540,1
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,50 (t, 1 H), 7,54-7,50 (m, 3 H),
7,49-7,34 (m, 2 H), 7,32-7,11 (m, 3
H), 4,76-4,70 (m, 1 H), 4,31 (d, 1 H),
3,68-3,59 (m, 1 H), 3,50-3,41 (m, 1
H), 3,36-3,29 (m,1 H), 3,24-3,16 (m,
1 H), 2,84-2,76 (m, 1 H), 2,75-2,63
(m, 1 H), 2,60-2,43 (m, 1 H),
1,95-1,90 (m, 1 H), 1,75-1,69 (m, 1
H), 1,42-1,30 (m, 1 H), 1,29-1,16
(m, 10 H), 1,13 (d, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 552,1
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,52-7,43,
7,42-7,38, 7,36-7,03,
4,80-4,63, 4,60-4,50,
3,80-3,53, 3,50-3,33,
3,26-3,24, 3,20-3,02,
2,98-2,78, 2,76-2,44,
1,98-1,87, 1,84-1,61,
1,59-1,15.
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: RMN de H
(DMSO-d_{6}) [Mezcla de rotámeros a 25ºC]
\delta 7,54-7,09, 4,74-4,72,
4,62-4,51, 3,78-3,57,
3,51-3,45, 3,08-3,02,
2,89-2,80, 2,79-2,49,
1,97-1,85, 1,83-1,61,
1,58-1,11.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}). 513,1 m/z
(M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta 8,64 (t, 1
H), 8,34 (d, 1 H), 7,59-7,51 (m, 3 H),
7,49-7,38 (m, 1 H), 7,35-7,31 (m, 2
H), 7,15 (d, 1 H), 4,77-4,68 (m, 1 H), 4,32 (d, 2
H), 3,63-3,59 (m, 1 H), 3,49-3,40
(m, 1 H), 3,24-3,19 (m, 1 H),
2,76-2,62 (m, 1 H), 2,60-2,44 (m, 1
H), 2,38 (s, 3 H), 1,95-1,91 (m, 1 H),
1,75-1,70 (m, 1 H), 1,40-1,19 (m, 10
H), 1,19-1,11 (m, 1 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 434,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,09-8,04 (m, 1 H), 7,50-7,46 (m, 2
H), 7,32-7,27 (m, 2 H), 7,22-7,12
(m, 1 H), 6,26 (d, 1 H), 5,66 (dd, 1 H), 5,13 (s, 1 H),
4,21-4,14 (m, 1 H), 3,65-3,55 (m, 1
H), 3,41-3,27 (m, 1 H), 3,23-3,15
(m, 2 H), 2,00-1,94 (m, 1 H),
1,80-1,75 (m, 1 H), 1,49-1,40 (m, 1
H), 1,38-1,07 (m, 8 H), 1,02 (t, 3 H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 482,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,82-7,58 (m, 5 H), 7,43-7,23 (m, 4
H), 7,02 (t, 1 H), 6,17 (d, 1 H), 5,76 (t, 1 H),
4,95-4,71 (m, 1 H), 3,97-3,81 (m, 1
H), 3,58-3,41 (m, 1 H), 3,21-3,05
(m, 1 H), 2,55-2,39 (m, 1 H),
1,84-1,71 (m, 1H), 1,62 (m, 1 H),
1,40-1,08 (m, 8 H), 0,83-0,65 (m, 1
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 502,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,51-7,47 (m, 2 H), 7,33-7,28 (m, 2
H), 6,26 (d, 1 H), 5,68 (dd, 1H), 4,19-4,16 (m, 1
H), 3,61-3,59 (m, 1 H), 3,42-3,39
(m, 1 H), 3,00 (d, 2 H), 1,97-1,92 (m, 2 H),
1,78-1,72 (m, 1 H), 1,63-0,88 (m,19
H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 448,3
m/z (M+H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 448,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,83-7,77 (m, 1 H), 7,60-7,41 (m, 2
H), 7,40-7,22, (m, 2 H), 6,27 (d, 1 H),
5,71-5,14 (m, 1 H), 5,22-5,04 (m, 1
H), 4,26-4,10 (m, 1 H), 4,08-4,00
(m, 1 H), 3,67-3,51 (m, 1 H),
2,01-1,89 (m, 1 H), 1,82-1,70 (m, 1
H), 1,50-1,40 (m, 1 H), 1,37-1,05
(m, 15 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 462,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,05 (s ancho, 1 H), 7,51-7,48 (m, 2 H),
7,32-7,28 (m, 2 H), 6,26 (d, 1 H), 5,69 (dd, 1 H),
4,19-4,16 (m, 1 H), 3,62-3,58 (m, 1
H), 3,18 (d, 2 H), 1,96-1,92 (m, 1 H),
1,79-1,72 (m, 2 H), 1,48-1,41 (m, 1
H), 1,29-1,23 (m, 7 H), 0,80 (d, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 474,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,52-7,47 (m, 2 H), 7,31-7,27 (m, 2
H), 6,26 (d, 1 H), 5,68 (dd, 1 H), 4,16-4,10 (m, 2
H), 3,63-3,60 (m, 1 H), 3,21-3,15
(m, 1 H), 1,97-1,93 (m, 1 H),
1,79-1,73 (m, 4 H), 1,60-1,53 (m, 2
H), 1,47-1,40 (m, 4 H), 1,36-1,17
(m, 7 H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: (M+H); RMN de H
(DMSO-d_{6}) \delta 8,01 (s ancho, 1 H),
7,50-7,47 (m, 2 H), 7,32-7,28 (m, 2
H), 6,26 (d, 1 H), 5,67 (dd, 1 H), 4,17-4,16 (m, 1
H), 3,16-3,59 (m, 1 H), 3,19-3,17
(m, 2 H), 1,97-1,92 (m, 1 H),
1,78-1,72 (m, 1 H), 1,56-1,49 (m, 3
H), 1,39-1,19 (m, 8 H), 0,82 (d, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 460,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,50-7,46 (m, 2 H), 7,31-7,27 (m, 2
H), 6,26 (d, 1 H), 5,56 (dd, 1 H), 4,19-4,16 (m, 1
H), 3,63-3,59 (m, 1 H), 3,30-3,26
(m, 1 H), 3,04 (d, 2 H), 1,95-1,90 (m, 1 H),
1,77-1,71 (m, 1 H), 1,39-1,10 (m, 8
H), 0,98-0,94 (m, 1 H), 0,34-0,31
(m, 2 H), 0,17-0,14 (m, 2 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 462,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,10-8,05 (m, 1 H), 7,52-7,47 (m, 2
H), 7,35-7,28 (m, 2 H), 7,01 (s, 1 H),
6,31-6,27 (m,1 H), 6,73-5,67 (m, 1
H), 5,16 (s, 1 H), 4,23-4,16 (m, 1 H),
3,65-3,58 (m, 1 H), 3,36-3,18 (m, 3
H), 2,03-1,95 (m, 1 H), 1,85-1,79
(m, 1 H), 1,53-1,33 (m, 3 H),
1,31-1,21 (m, 10H), 0,85 (t,3H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 594,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,52-7,46,
7,36-7,25, 6,29-6,24,
5,86-5,73, 5,17, 4,71, 4,61,
4,24-4,21, 3,68-3,65, 2,91, 2,88,
1,99-1,95, 1,83-1,79,
1,49-1,12.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 488,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
7,82-7,76 (m, 1 H), 7,58-7,43 (m, 1
H), 7,41 (s, 1 H), 7,35-7,27 (m, 2 H), 6,29 (d, 1
H), 5,71 (dd, 1 H), 5,21-5,18 (m, 1 H),
4,21-4,18 (m, 1 H), 3,78-3,66 (m, 1
H), 3,65-3,60 (m, 1 H), 3,22-3,17
(m, 1H), 2,00-1,96 (m, 1 H),
1,82-1,60 (m, 4 H), 1,39-1,40 (m, 2
H), 1,38-1,02 (m, 15 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 521,0
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,91-8,78 (m, 1 H), 7,95-7,70 (m, 2
H), 7,63-7,41 (m, 4 H), 7,40-7,23
(m, 2 H), 6,33-6,23 (m, 1 H),
5,80-5,64 (m, 1 H), 5,23-5,18 (m, 1
H), 4,45-4,35 (m, 2H), 4,23-4,18
(m, 1 H), 3,64-3,58 (m, 1 H),
2,10-1,95 (m, 1 H), 1,82-1,71 (m, 1
H), 1,56-1,42 (m, 1 H), 1,40-1,05
(m,10 H).
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 521,0
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,91-8,80 (m, 1 H), 7,70-7,62 (m, 2
H), 7,60-7,43 (m, 4 H), 7,37-7,32
(m, 2 H), 6,33-6,28 (m, 1 H),
5,78-5,72 (m, 1 H), 5,23-5,18 (m, 1
H), 4,45-4,35 (m, 2 H), 4,23-4,18
(m, 1 H), 3,64-3,59 (m, 1 H),
2,01-1,95 (m, 1 H), 1,81-1,71 (m, 1
H), 1,56-1,42 (m, 1 H), 1,40-1,05
(m, 10H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 420,1
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,10-8,05 (m, 1 H), 7,53-7,50 (m, 2
H), 7,36-7,30, (m, 3 H), 6,33-6,28
(m, 1 H), 5,74-5,69 (m, 1 H),
5,22-5,15 (m, 1 H), 4,23-4,17 (m, 1
H), 3,70-3,60 (m, 1 H), 3,26-3,22
(m, 1 H), 2,71 (d, 3 H), 2,01-1,97 (m, 1 H),
1,83-1,77 (m, 1 H), 1,56-1,45 (m, 1
H), 1,33-1,06 (m, 9 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 524,1
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,50-7,43,
7,42-7,40, 7,37-7,24,
7,21-7,11, 6,30-6,23,
5,86-5,75, 5,21-5,15, 4,68, 4,62,
4,24-4,18, 3,73-3,61,
3,07-2,97, 2,89, 2,86, 2,28, 2,15,
2,02-1,96, 1,83-1,76,
1,53-1,45, 1,41-1,26,
1,24-1,18.
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 511,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
8,72 (t, 1 H), 8,35 (d, 1 H), 7,57-7,50 (m, 3 H),
7,35-7,33 (m, 3 H), 7,15 (d, 1 H), 6,29 (d, 1 H),
5,74-5,69 (m,1 H), 5,21-5,15 (m, 1
H), 4,35 (d, 1 H), 4,22-4,18 (d, 1 H),
3,64-3,58 (m, 1 H), 2,39 (s, 3 H),
2,00-1,96 (m, 1 H), 1,82-1,76 (m, 1
H), 1,50-1,44 (m, 1 H), 1,32-1,24
(m, 8 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 548,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,51-7,26,
7,12-7,03, 7,02-6,98, 4,82,
4,80-4,70, 3,63-3,58,
3,50-3,39, 2,93, 2,89-2,81, 2,80,
2,78-2,63, 2,60-2,45,
1,96-1,91, 1,76-1,70,
1,42-1,20, 1,19-1,04.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 560,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,50-7,42,
7,35-7,20, 7,18-7,09,
6,88-6,81, 4,73, 4,61, 4,44, 3,78,
3,63-3,60, 3, 50-3,42,
3,35-3,20, 2,95-2,85, 2,82,
2,80-2,63, 2,62-2,50,
1,96-1,92, 1,76-1,70,
1,33-1,22, 1,20-1,13.
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 566,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,50-7,42,
7,34-7,12, 4,70, 4,68, 3,63-3,61,
3,47-3,42, 2,91, 2,89, 2,76-2,72,
2,69-2,65, 1,97-1,92,
1,77-1,72, 1,42-1,27,
1,18-1,13.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 560,1
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,50-7,42,
7,33-7,25, 7,18-7,04, 4,72, 4,56,
4,43, 3,79, 3,77, 3,71-3,60,
3,51-3,40, 3,38-3,33,
2,95-2,83, 2,81, 2,78-2,63,
2,60-2,43, 1,96-1,92,
1,76-1,71, 1,42-1,21,
1,19-1,14.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 566,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,50-7,40,
7,37-7,25, 7,18-7,08,
7,06-7,00, 4,86, 4,76, 4,72,
3,64-3,57, 3,52-3,40,
3,24-3,21, 2,97, 2,93-2,76,
2,75-2,60, 2,58-2,48,
1,96-1,91, 1,76-1,70,
1,42-1,20, 1,18-1,00.
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 562,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,55-6,93, 4,73, 4,69,
4,66, 3,65-3,61, 3,49-3,45, 2,90,
2,87, 2,74-2,71, 2,69-2,67, 2,26,
2,23, 2,20, 1,95-1,90, 1,74-1,69,
1,45-1,12.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 578,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,50-7,09,
6,84-6,76, 4,75, 4,70, 3,77, 3,68,
3,65-3,61, 3,51-3,47, 2,88, 2,74,
2,73-2,68, 2,59-2,56, 2,26,
1,97-1,91, 1,77-1,07.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 544,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) \delta
[Mezcla de rotámeros a 25ºC] \delta 7,75-7,40,
7,33-7,08, 7,06-6,98, 4,60, 4,48,
3,64-3,58, 3,45-3,38,
2,95-2,84, 2,82, 2,77-2,45, 2,18,
2,15, 1,96-1,91, 1,76-1,70,
1,43-1,22, 1,18-1,14.
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 544,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,65-7,40,
7,33-7,22, 7,18-7,02, 4,74, 4,58,
4,45, 3,64-3,58, 3,45-3,38,
2,95-2,84, 2,82, 2,77-2,45, 2,18,
2,15, 1,96-1,91, 1,76-1,70,
1,43-1,22, 1,18-1,14.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 578,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,58-7,57,
7,49-7,44, 7,33-7,29,
7,14-7,10, 7,03-6,95, 4,75, 4,66,
4,62, 3,83, 3,80, 3,64-3,60,
3,49-3,46, 2,89, 2,85, 2,74-2,67,
2,59-2,52, 1,94-1,90,
1,74-1,68, 1,42-1,11.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 544,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,50-7,48,
7,47-7,40, 7,33-7,27,
7,19-7,13, 7,07-6,97, 4,72, 4,68,
4,64, 3,64-3,62, 3,49-3,45, 2,91,
2,87, 2,76-2,72, 2,68-2,60, 2,21,
2,15, 1,96-1,92, 1,77-1,71,
1,57-1,29, 1,17-1,11.
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: RMN de H
(DMSO-d_{6}) [Mezcla de rotámeros a 25ºC]
\delta 7,59, 7,51-7,40, 7,34-7,28,
6,97, 4,73-4,71, 3,62-3,60,
3,49-3,45, 2,93, 2,87, 2,76-2,72,
2,71-2,636, 1,94-1,90,
1,74-1,68, 1,43-1,26,
1,17-1,12.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 560,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,50-7,26,
7,18-6,96, 4,73, 4,68, 4,63, 3,85, 3,70,
3,63-3,59, 3,49-3,42, 2,90, 2,87,
2,75-2,70, 2,61-2,57,
1,96-1,91, 1,76-1,70,
1,56-1,13.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 560,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,55-7,39,
7,33-7,29, 7,09-7,01, 4,68, 4,65,
3,80, 3,76, 3,63-3,61, 4,47-3,45,
2,90, 2,86, 2,72-2,68, 2,52-2,49,
2,47, 2,46, 1,96-1,91, 1,76-1,70,
1,47-1,12.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 89: EM (APCI^{+}) 544,3
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
rotámeros a 25ºC] \delta 7,63, 7,51-7,47,
7,38-7,32, 7,29-7,14,
7,07-6,99, 4,74, 4,69, 4,63,
3,62-3,60, 3,48-3,45,
2,93-2,89, 2,87, 2,83, 2,73-2,70,
2,63-2,57, 2,18, 2,03, 1,93-1,89,
1,73-1,68, 1,37-1,12.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se añadió lentamente TFA (1,0 ml, 1,23 mmol) a
una sal sódica del ácido
7-[5-[(3-fluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico
(270 mg, 0,49 mmol) en MeCN (50 ml). La mezcla de reacción se agitó
a 25ºC y se controló por HPLC. Después de 2 horas, se completó la
reacción. La mezcla de reacción se diluyó con EtOAc (150 ml) y se
lavó con H_{2}O, NaHCO_{3} saturado y salmuera. La fase
orgánica se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se concentró. El producto
en bruto se purificó por cromatografía en columna sobre gel de
sílice (EtOAc al 70%/Hex) proporcionando
(3-fluoro-bencil)-metil-amida
del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico
(210 mg, 84%): EM (APCI^{+}) 512,2 m/z (M+H); RMN de H
(CDCl_{3}) [Mezcla de rotámeros a 25ºC] \delta
7,40-7,21, 7,18-6,88, 4,72, 4,611,
4,58-4,48, 4,33-4,24,
2,98-2,93, 2,80-2,68, 2,63,
2,63-2,62, 2,61, 2,57, 2,56, 2,55,
2,17-2,14, 1,80-1,63,
1,61-1,58, 1,31-1,29.
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 133: EM (APCI^{+}) 494,2
m/z (M+H); RMN de H (CDCl_{3}) [Mezcla de rotámeros a 25ºC]
\delta 7,38-7,24, 7,17-7,10,
4,74, 4,61, 4,58-4,51, 4,33-4,28,
3,00-2,90, 2,80-2,70,
2,64-2,63, 2,62-2,57,
2,08-2,03, 1,75-1,63,
1,61-1,57, 1,32-1,28,
1,25-1,22.
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 133: EM (APCI^{+}) 494,1
m/z (M+H); RMN de H (CDCl_{3}) \delta
7,35-7,32 (m, 2 H), 7,24-7,10 (m, 6
H), 4,56-4,51 (m, 3 H), 4,32-4,30
(m, 1 H), 2,95-2,89 (m, 1 H),
2,79-2,72 (m, 1 H), 2,68-2,67 (m, 1
H), 2,59-2,54 (m, 1 H), 2,30 (s, 3 H),
1,83-1,56 (m, 3 H), 1,38 (d, 6 H).
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto del título se preparó de una forma
análoga al procedimiento del Ejemplo 1: EM (APCI^{+}) 552,2
m/z (M+H); RMN de H (DMSO-d_{6}) [Mezcla de
diastereoisómeros] \delta 7,68-7,43,
7,41-7,19, 5,93-5,83,
5,23-5,15, 4,78-4,69,
4,55-4,42, 3,70-3,58,
3,56-3,42, 2,99-2,83,
2,80-2,63, 2,62-2,51,
1,97-1,88, 1,86-1,63,
1,62-1,53, 1,49-1,12.
Claims (33)
1. Un compuesto de la fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{1} opcionalmente
sustituido;
R_{2} es
R_{2b}R_{2a}NCO(CH_{2})_{n}- o
R_{2b}-J-C(O)NR_{2a}(CH_{2})_{n}-;
J es un enlace directo, O o N;
cada uno de R_{2a} y R_{2b} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo,
aralquilo, heteroarilo o heteroaralquilo de R_{2a} y R_{2b}
opcionalmente sustituido;
o R_{2a} y R_{2b} tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de
4-11 miembros que opcionalmente contiene al menos
un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando dicho
anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, haloalquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, halógeno, R^{7}O-,
R^{7}OOC(CH_{2})_{n}-,
R^{7}R^{8}NCO(CH_{2})_{n}-,
R^{7}O_{2}S(CH_{2})_{n}-,
R^{8}R^{7}NSO_{2}- o CN-;
cada uno de R^{7} y R^{8} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo; estando el
alquilo, arilo o aralquilo de R^{7} y R^{8} opcionalmente
sustituido;
n es 0, 1 ó 2;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{3} opcionalmente sustituido;
y
- - - es
un enlace o está ausente.
2. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene
la siguiente fórmula estereoespecífica (3R, 5R) (Ia):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. Un compuesto de la reivindicación 1 ó 2, en
el que R_{1} es alquilo C_{1}-C_{7} o
cicloalquilo C_{3}-C_{8} opcionalmente
sustituido.
4. Un compuesto de la reivindicación 3, en el
que R_{3} es arilo opcionalmente sustituido.
5. Un compuesto de la reivindicación 4, en el
que R_{1} es isopropilo.
6. Un compuesto de la reivindicación 4, en el
que R_{3} es p-fluorofenilo.
\newpage
7. Un compuesto de la reivindicación 1 que tiene
una estructura de fórmula (II):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
cada uno de R_{2a} y R_{2b} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; donde alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{2a} y R_{2b} está
opcionalmente sustituido;
o R_{2a} y R_{2b} tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de
4-11 miembros que opcionalmente contiene al menos
un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando dicho
anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, haloalquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, halógeno, R^{7}O-,
R^{7}OOC(CH_{2})_{n}-,
R^{7}R^{8}NCO(CH_{2})_{n}-,
R^{7}O_{2}S(CH_{2})_{n}-,
R^{8}R^{7}NSO_{2}- o CN-;
cada uno de R^{7} y R^{8} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo; donde el
alquilo, arilo o aralquilo de R^{7} y R^{8} está opcionalmente
sustituido;
n es 0, 1 ó 2; y
- - - es
un enlace o está ausente.
8. Un compuesto de la reivindicación 7, en el
que R_{2a} es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
cada uno de R_{4} y R_{5} es
independientemente hidrógeno o alquilo inferior;
q es 0, 1 ó 2;
cada R_{6} es independientemente hidrógeno,
halógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi o ciano; y
p es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5.
\newpage
9. Un compuesto de la reivindicación 7 u 8 que
tiene la siguiente fórmula estereoespecífica (3R, 5R) (IIa):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de fórmula (III):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
cada uno de R_{2a} y R_{2b} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{2a} y R_{2b} opcionalmente
sustituido;
o R_{2a} y R_{2b} tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de
4-11 miembros que opcionalmente contiene al menos
un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando dicho
anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, haloalquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, halógeno, R^{7}O-,
R^{7}OOC(CH_{2})_{n}-,
R^{7}R^{8}NCO(CH_{2})_{n}-,
R^{7}O_{2}S(CH_{2})_{n}-,
R^{8}R^{7}NSO_{2}- o CN-;
cada uno de R^{7} y R^{8} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo; estando el
alquilo, arilo o aralquilo de R^{7} y R^{8} opcionalmente
sustituido;
n es 0, 1 ó 2; y
- - - es
un enlace o está ausente.
\newpage
11. Un compuesto de la reivindicación 10 que
tiene la siguiente fórmula estereoespecífica (3R, 5R) (IIIa):
12. Un compuesto de fórmula (IV):
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{1} opcionalmente
sustituido;
R_{2} es
R_{2b}R_{2a}NCO(CH_{2})_{n}- o
R_{2b}-J-C(O)NR_{2a}(CH_{2})_{n}-;
J es un enlace directo, O o N;
cada uno de R_{2a} y R_{2b} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{2a} y R_{2b} opcionalmente
sustituido;
o R_{2a} y R_{2b} tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de
4-11 miembros que opcionalmente contiene al menos
un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando dicho
anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, haloalquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, halógeno, R^{7}O-,
R^{7}OOC(CH_{2})_{n}-,
R^{7}R^{8}NCO(CH_{2})_{n}-,
R^{7}O_{2}S(CH_{2})_{n}-,
R^{8}R^{7}NSO_{2}- o CN-;
cada uno de R^{7} y R^{8} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo; estando el
alquilo, arilo o aralquilo de R^{7} y R^{8} opcionalmente
sustituido;
n es 0, 1 ó 2;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{3} opcionalmente sustituido;
y
- - - es
un enlace o está ausente.
13. Un compuesto de la reivindicación 12 que
tiene la siguiente fórmula estereoespecífica (IVa):
14. Un compuesto de fórmula (V):
o una de sus sales
farmacéuticamente aceptables, en la
que:
R_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{1} opcionalmente
sustituido;
R_{2} es
R_{2b}R_{2a}NCO(CH_{2})_{n}- o
R_{2b}-J-C(O)NR_{2a}(CH_{2})_{n}-;
J es un enlace directo, O o N;
cada uno de R_{2a} y R_{2b} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{2a} y R_{2b} opcionalmente
sustituido;
o R_{2a} y R_{2b} tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de
4-11 miembros que opcionalmente contiene al menos
un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando dicho
anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, haloalquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, halógeno, R^{7}O-,
R^{7}OOC(CH_{2})_{n}-,
R^{7}R^{8}NCO(CH_{2})_{n}-,
R^{7}O_{2}S(CH_{2})_{n}-,
R^{8}R^{7}NSO_{2}- o CN-;
cada uno de R^{7} y R^{8} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo; estando el
alquilo, arilo o aralquilo de R^{7} y R^{8} opcionalmente
sustituido;
n es 0, 1 ó 2;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{3} opcionalmente sustituido;
y
- - - es
un enlace o está ausente.
\vskip1.000000\baselineskip
15. Un compuesto de la reivindicación 1
seleccionado del grupo consistente en:
ácido
(3R,5R)-7-[5-bencilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(2-metil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-metil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(4-metil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(2-metil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(4-metil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-metoxi-bencil-carbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(4-metoxi-bencil-carbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-metoxi-bencil-carbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(4-metoxi-bencil-carbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(bencilmetilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-[(3-fluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-[(4-fluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[N-metil-(R)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(R)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(S)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(bencil-metil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(R)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(S)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-fenetilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-metilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-etilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-dimetilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-(5-bencilcarbamoil-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3R,5R-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-(5-bencilcarbamoil-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3R,5R-dihidroxi-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-5-(3-metil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-5-(4-metil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-5-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-5-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-heptanoico;
ácido
7-[5-(bencil-metil-carbamoil)-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3R,5R-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-{5-[(3-fluoro-bencil)-metil-carbamoil]-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il}-3R,5R-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-{5-[(4-fluoro-bencil)-metil-carbamoil]-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il}-3R,5R-dihidroxi-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-5-[(R)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-5-[(S)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-{4-isopropil-5-[N-metil-(R)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il}-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-{4-isopropil-5-[N-metil-(R)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il}-heptanoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-5-(4-metil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-hept-6-enoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-5-(3-metoxi-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-hept-6-enoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-5-(4-metoxi-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-hept-6-enoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-(4-isopropil-5-metilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il)-heptanoico;
ácido
7-(5-etilcarbamoil-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3R,5R-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-(5-dimetilcarbamoil-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il)-3R,5R-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-(bencil-metil-carbamoil)-4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-2H-pirazol-3-il]-3R,5R-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-5-[(R)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-hept-6-enoico;
ácido
3R,5R-dihidroxi-7-[4-isopropil-2-(4-fluoro-fenil)-5-[(S)-\alpha-metil-bencilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il]-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(4-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-fenilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(3-fluoro-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(4-fluoro-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(1-metil-1-fenil-etilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(4-metoximetil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(4-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(3-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(3-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(bencil-etil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(bencil-isopropil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(1-fenil-etil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclohexilmetil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(1-p-tolil-etilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-metoximetil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[1-(3-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[1-(4-metoxi-fenil)-etilcarbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(3-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(4-trifluorometil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-propilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(4-dimetilcarbamoil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-(2-hidroxi-1-fenil-etilcarbamoil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(morfolin-4-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-isopropilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclohexilmetil-metil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclopentilmetil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isobutilcarbamoil-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-metil-butilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-ciclopentilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(2-fenil-pirrolidin-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclobutilmetil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-[(2,3-difluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclopropilmetil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-[(2,4-difluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(4-trifluorometoxi-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-butilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
\newpage
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(piperidin-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(3-trifluorometoxi-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-ciclohexilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(3-ciano-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclopentilmetil-metil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-[(2-fluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-[(3,4-difluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(3-etoximetil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(4-etil-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(5-trifluorometil-piridin-2-ilmetil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(6-trifluorometil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(6-trifluorometil-piperidin-3-ilmetil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(4-isopropil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-fenil-piperidin-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-fenil-piperidin-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-etilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-fenilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclohexilmetil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-propilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-isopropilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-5-isobutilcarbamoil-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
\newpage
ácido
(3R,5R)-7-[5-ciclopentilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(3-metil-butilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(ciclopropilmetil-carbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-butilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(3-trifluorometoxi-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-ciclohexilcarbamoil-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(4-ciano-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[5-(3-ciano-bencilcarbamoil)-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-metilcarbamoil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2-metil-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
(3R,5R)-7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[(6-metil-piridin-3-ilmetil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-hept-6-enoico;
ácido
7-[5-[(2,6-difluoro-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(4-fluoro-2-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2,3,4-trifluoro-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(3-fluoro-4-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2,3,6-trifluoro-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(2,3-difluoro-4-metil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(2,3-difluoro-6-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(3-fluoro-4-metil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(4-fluoro-3-metil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(2,3-difluoro-4-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(2-fluoro-3-metil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-{2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-[metil-(2,3,5-trifluoro-bencil)-carbamoil]-2H-pirazol-3-il}-3,5-dihidroxi-heptanoico;
\newpage
ácido
7-[5-[(3-fluoro-2-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(2-fluoro-3-metoxi-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
ácido
7-[5-[(3-fluoro-2-metil-bencil)-metil-carbamoil]-2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
y
ácido
(3R,5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(2-fenil-piperidin-1-carbonil)-2H-pirazol-3-il]-3,5-dihidroxi-heptanoico;
o
una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
\vskip1.000000\baselineskip
16. Un compuesto de la reivindicación 15, en el
que dicha sal farmacéuticamente aceptable es una sal sódica.
17. Un compuesto de la reivindicación 12
seleccionado del grupo consistente en:
(3-fluoro-bencil)-metil-amida
del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico;
bencil-metil-amida
del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico;
y
4-metil-bencilamida
del ácido
1-(4-fluoro-fenil)-5-[2-(4-hidroxi-6-oxo-tetrahidro-piran-2-il)-etil]-4-isopropil-1H-pirazol-3-carboxílico;
o una de sus sales farmacéuticamente
aceptables.
18. Un compuesto de la reivindicación 1 que es
ácido (3R,
5R)-7-[2-(4-fluoro-fenil)-4-isopropil-5-(4-metil-bencilcarbamoil)-2H-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico
de la fórmula
o una de sus sales
farmacéuticamente
aceptables.
19. La sal sódica del compuesto de la
reivindicación 18.
20. Una composición farmacéutica que comprende
un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable según una
cualquiera de las reivindicaciones 1-19 y un
excipiente, diluyente, disolvente o vehículo farmacéuticamente
aceptable.
21. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones
1-19 para uso como un medicamento.
22. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según una cualquiera de las reivindicaciones
1-19 para uso en el tratamiento de hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis,
Enfermedad de Alzheimer, hipertrofia prostática benigna (BPH),
diabetes u osteoporosis.
23. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según la reivindicación 22 para uso en el tratamiento de
hiperlipidemia.
24. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según la reivindicación 22 para usar en el tratamiento de
hipercolesterolemia.
\global\parskip0.950000\baselineskip
25. Un compuesto o sal farmacéuticamente
aceptable según la reivindicación 22 para usar en el tratamiento de
aterosclerosis.
26. El uso de un compuesto o sal
farmacéuticamente aceptable según una cualquiera de las
reivindicaciones 1-19 para la preparación de un
medicamento para el tratamiento de hiperlipidemia,
hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, aterosclerosis,
Enfermedad de Alzheimer, hipertrofia prostática benigna (BPH),
diabetes u osteoporosis.
27. Un compuesto de fórmula (VII):
en la
que
R_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{1} opcionalmente
sustituido;
cada uno de R_{2a} y R_{2b} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{2a} y R_{2b} opcionalmente
sustituido;
o R_{2a} y R_{2b} tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de
4-11 miembros que opcionalmente contiene al menos
un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando dicho
anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, haloalquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, halógeno, R^{7}O-,
R^{7}OOC(CH_{2})_{n}-,
R^{7}R^{8}NCO(CH_{2})_{n}-,
R^{7}O_{2}S(CH_{2})_{n}-,
R^{8}R^{7}NSO_{2}- o CN-;
cada uno de R^{7} y R^{8} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo; estando el
alquilo, arilo o aralquilo de R^{7} y R^{8} opcionalmente
sustituido;
n es 0, 1 ó 2;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{3} opcionalmente sustituido;
y
X es anión F, Cl, Br o I.
28. Un compuesto de la reivindicación 27, en el
que X es anión Br.
29. Una combinación que comprende un compuesto o
sal famacéuticamente aceptable según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 19 y un agente
farmacéuticamente activo.
30. La combinación de la reivindicación 29, en
la que dicho agente farmacéuticamente activo es un inhibidor de
CETP, un activador de PPAR, un inhibidor de la secreción de MTP/Apo
B, un inhibidor de la absorción de colesterol, un agente que eleva
los niveles de colesterol asociado a HDL, un agente que reduce los
niveles de triglicéridos, un inhibidor de la síntesis de
colesterol, un agente modulador del colesterol, un fibrato,
niacina, una resina de intercambio iónico, un antioxidante, un
inhibidor de ACAT, un secuestrante de los ácidos biliares, un
agente antihipertensor o un inhibidor de acetilcolinesterasa.
31. Una composición farmacéutica que comprende
la combinación de la reivindicación 29 ó 30 y un excipiente,
diluyente, disolvente o vehículo farmacéuticamente aceptable.
32. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, que
comprende las etapas de:
\global\parskip1.000000\baselineskip
(a) hacer reaccionar un compuesto hidroxilado
VIII:
en condiciones suficientes para
formar un compuesto
IX:
(b) hacer reaccionar un compuesto IX en
condiciones suficientes para formar un compuesto X:
(c) hacer reaccionar un compuesto X en
condiciones suficientes para formar un compuesto XI:
(d) hacer reaccionar un compuesto XI en
condiciones suficientes para formar un compuesto XII:
(e) hacer reaccionar un compuesto XII en
condiciones suficientes para formar un compuesto XIII:
en el que para las etapas
(a)-(e),
R_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{1} opcionalmente
sustituido;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{3} opcionalmente
sustituido;
n es 0, 1 ó 2;
R^{7} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo; estando el
alquilo, arilo o aralquilo de R^{7} opcionalmente sustituido;
LG-O- juntos
constituyen un grupo lábil; y
Z es R''' o R''''CX'=CX''Y donde
R''' es alquenilo;
cada uno de R'''', X' y X'' es un sustituyente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o alquenilo; e Y
es un enlace directo o un grupo de unión.
33. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I), como se define en la reivindicación 1, que
comprende las etapas de:
(a) hacer reaccionar un compuesto XIV:
en condiciones suficientes para
formar un compuesto
XV:
(b) hacer reaccionar un compuesto XV en
condiciones suficientes para formar un compuesto XVI:
(c) hacer reaccionar un compuesto XVI en
condiciones suficientes para formar un compuesto XVII:
en el que para las etapas
(a)-(c):
R_{1} es hidrógeno, halógeno, alquilo
C_{1}-C_{7}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{1} opcionalmente
sustituido;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{6}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{3} opcionalmente
sustituido;
cada uno de R_{2a} y R_{2b} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, arilo, aralquilo, heteroarilo o
heteroaralquilo; estando el alquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo,
heteroarilo o heteroaralquilo de R_{2a} y R_{2b} opcionalmente
sustituido;
o R_{2a} y R_{2b} tomados junto con el
nitrógeno al que están unidos forman un anillo de
4-11 miembros que opcionalmente contiene al menos
un heteroátomo adicional seleccionado de O, N y S, estando dicho
anillo opcionalmente sustituido con al menos uno de arilo,
aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, alquilo
C_{1}-C_{10}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, halógeno, R^{7}O-,
R^{7}OOC(CH_{2})_{n}-,
R^{7}R^{8}NCO(CH_{2})_{n}-,
R^{7}O_{2}S(CH_{2})_{n}-,
R^{8}R^{7}NSO_{2}- o NC-;
cada uno de R^{7} y R^{8} es
independientemente hidrógeno, alquilo
C_{1}-C_{12}, arilo o aralquilo; estando el
alquilo, arilo o aralquilo de R^{7} y R^{8} opcionalmente
sustituido;
n es 0, 1 ó 2;
LG-O- juntos
constituyen un grupo lábil; y
Z es R''' o R''''CX'=CX''Y, donde
R''' es alquenilo;
cada uno de R'''', X' y X'' es un sustituyente
hidrógeno, alquilo, alquenilo, arilo, heteroarilo o alquenilo; e Y
es bien un enlace directo o bien un grupo de unión.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US63048104P | 2004-11-23 | 2004-11-23 | |
| US630481P | 2004-11-23 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2328384T3 true ES2328384T3 (es) | 2009-11-12 |
Family
ID=35708411
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES05801166T Active ES2328384T3 (es) | 2004-11-23 | 2005-11-14 | Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia. |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7446121B2 (es) |
| EP (1) | EP1819681B1 (es) |
| JP (1) | JP2008520642A (es) |
| KR (1) | KR20070084455A (es) |
| AP (1) | AP2007003979A0 (es) |
| AR (1) | AR052244A1 (es) |
| AT (1) | ATE439347T1 (es) |
| AU (1) | AU2005308575A1 (es) |
| BR (1) | BRPI0518300A2 (es) |
| CA (1) | CA2590533C (es) |
| CR (1) | CR9102A (es) |
| DE (1) | DE602005016009D1 (es) |
| EA (1) | EA200700875A1 (es) |
| ES (1) | ES2328384T3 (es) |
| GT (1) | GT200500338A (es) |
| IL (1) | IL182569A0 (es) |
| MA (1) | MA30108B1 (es) |
| MX (1) | MX2007005137A (es) |
| NL (1) | NL1030487C2 (es) |
| PA (1) | PA8653401A1 (es) |
| PE (1) | PE20061057A1 (es) |
| TN (1) | TNSN07202A1 (es) |
| TW (1) | TW200626556A (es) |
| UY (1) | UY29220A1 (es) |
| WO (1) | WO2006056845A1 (es) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2328384T3 (es) * | 2004-11-23 | 2009-11-12 | Warner-Lambert Company Llc | Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia. |
| WO2006087630A2 (en) * | 2005-02-16 | 2006-08-24 | Warner-Lambert Company Llc | OXYPYRAZOLE HMG Co-A REDUCTASE INHIBITORS |
| WO2007107843A1 (en) * | 2006-03-22 | 2007-09-27 | Pfizer Products Inc. | Methods of treatment with cetp inhibitors |
| US7834050B2 (en) | 2006-03-29 | 2010-11-16 | Duke University | Small molecule insulin mimetics absent quinones |
| WO2008059372A2 (en) * | 2006-11-17 | 2008-05-22 | Pfizer Products Inc. | Crystal form of (3r,5r)-7-[2-(4-fluoro-phenyl)-4-isopropyl-5-(4-metyl-benzylcarbamoyl)-2h-pyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid sodium salt |
| US9545105B2 (en) * | 2010-10-21 | 2017-01-17 | Bayer Intellectual Property Gmbh | 1-(heterocyclic carbonyl) piperidines |
| AR087701A1 (es) * | 2011-08-31 | 2014-04-09 | Japan Tobacco Inc | Derivados de pirazol con actividad inhibidora de sglt1 |
| CN103987664B (zh) | 2011-12-06 | 2017-03-08 | 德尔塔阀门公司 | 龙头中的臭氧分配 |
| US11458214B2 (en) | 2015-12-21 | 2022-10-04 | Delta Faucet Company | Fluid delivery system including a disinfectant device |
| SG11202009179TA (en) * | 2018-04-04 | 2020-10-29 | Japan Tobacco Inc | Pyrazole compounds substituted with heteroaryl and pharmaceutical use thereof |
| CN114425329B (zh) * | 2022-03-10 | 2024-04-19 | 西安凯立新材料股份有限公司 | 孕烯醇酮醋酸酯合成用催化剂及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (96)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE1154810B (de) * | 1961-04-01 | 1963-09-26 | Knoll Ag | Verfahren zur Herstellung basisch substituierter Phenylacetonitrile |
| US3262977A (en) * | 1962-03-10 | 1966-07-26 | Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszet | N-aralkyl-1, 1-diphenyl-propylamine derivatives |
| BE637389A (es) * | 1962-09-13 | |||
| US3857952A (en) * | 1967-12-22 | 1974-12-31 | May & Baker Ltd | Certain benzene derivatives useful in treating cardiac disorders |
| CH507249A (de) * | 1968-05-31 | 1971-05-15 | Sandoz Ag | Verfahren zur Herstellung von 2-Brom-a-ergokryptin |
| US3822287A (en) * | 1969-04-17 | 1974-07-02 | Rexall Drug Chemical | Process for preparation of substituted 3,4-(diphenyl)chromans |
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| BE795735A (fr) * | 1972-03-06 | 1973-06-18 | Cerm Cent Europ Rech Mauvernay | Nouvelles ethylenediamines substituees a activite cardiovasculaire |
| GB1435139A (en) * | 1972-08-17 | 1976-05-12 | Sumitomo Chemical Co | Thiazole derivatives |
| US4062950A (en) * | 1973-09-22 | 1977-12-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Amino sugar derivatives |
| US4133814A (en) * | 1975-10-28 | 1979-01-09 | Eli Lilly And Company | 2-Phenyl-3-aroylbenzothiophenes useful as antifertility agents |
| JPS608117B2 (ja) * | 1977-02-08 | 1985-02-28 | 財団法人微生物化学研究会 | 新生理活性物質エステラスチンおよびその製造法 |
| DE2719912C3 (de) * | 1977-05-04 | 1979-12-06 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Isolierung von 0- |4,6-Dideoxy-4- [JJl S-O,4,6/5)-4,5,6-trihydroxy-3-hydroxymethyl-2cyclohexen-1-yl] -amino] - a -D-glucopyranosyl} -(I Pfeil nach rechts 4)-0- a D-glucopyranosyl-(l Pfeil nach rechts 4)-D-glucopyranose aus Kulturbrühen |
| DE2733747C2 (de) * | 1977-07-27 | 1979-09-27 | Hoechst Ag, 6000 Frankfurt | Verfahren zur Herstellung von 2,2 Dichlorhydrazobenzol |
| EP0002097B1 (en) * | 1977-08-22 | 1981-08-05 | Imperial Chemical Industries Plc | Triphenylalkene derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
| NO154918C (no) * | 1977-08-27 | 1987-01-14 | Bayer Ag | Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive derivater av 3,4,5-trihydroksypiperidin. |
| CA1147342A (en) * | 1977-10-12 | 1983-05-31 | Kazuo Imai | Process of producing novel phenylethanolamine derivatives |
| JPS5953920B2 (ja) * | 1977-12-28 | 1984-12-27 | 東洋醸造株式会社 | 新規なアミノ糖化合物およびその製法 |
| CA1121290A (en) * | 1978-02-14 | 1982-04-06 | Yasuji Suhara | Amino sugar derivatives |
| JPS559058A (en) * | 1978-07-06 | 1980-01-22 | Dainippon Pharmaceut Co Ltd | 1-(3-mercapto-2-methylpropanoyl)prolyl amino acid derivative |
| DE2928485A1 (de) * | 1979-07-14 | 1981-01-29 | Bayer Ag | Verwendung von harnstoffderivaten als arzneimittel bei der behandlung von fettstoffwechselstoerungen |
| ES505959A0 (es) * | 1980-10-09 | 1982-09-01 | Hoechst Ag | Procedimiento para la preparacion de un inactivador de alfa-amilasa |
| EP0056194B1 (en) * | 1981-01-05 | 1984-09-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | N-substituted pseudo-aminosugars, their production and use |
| US4418068A (en) * | 1981-04-03 | 1983-11-29 | Eli Lilly And Company | Antiestrogenic and antiandrugenic benzothiophenes |
| US4452813A (en) * | 1981-05-22 | 1984-06-05 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Sulfonate derivatives, process for preparing same and antilipemic compositions containing the derivative |
| US4410520A (en) * | 1981-11-09 | 1983-10-18 | Ciba-Geigy Corporation | 3-Amino-[1]-benzazepin-2-one-1-alkanoic acids |
| DK161312C (da) * | 1982-03-11 | 1991-12-09 | Pfizer | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2-aminoalkoxymethyl-4-phenyl-6-methyl-1,4-dihydropyridin-3,5-dicarboxylsyreestere eller syreadditionssalte deraf samt phthalimidoderivater til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden |
| GB2126576B (en) * | 1982-06-25 | 1985-06-19 | Farmos Group Limited | Alkane and alkene derivatives |
| US4567175A (en) * | 1983-06-03 | 1986-01-28 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | 8-Chloro-1,5-benzothiazepine derivatives |
| CA1247547A (en) * | 1983-06-22 | 1988-12-28 | Paul Hadvary | Leucine derivatives |
| DK520784A (da) * | 1984-01-21 | 1985-07-22 | Hoechst Ag | Cycliske polypeptider, deres fremstilling og anvendelse |
| EP0200736B1 (en) | 1984-06-22 | 1991-04-24 | Sandoz Ag | Pyrazole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof, processes for their production and their use |
| US4613610A (en) | 1984-06-22 | 1986-09-23 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Cholesterol biosynthesis inhibiting pyrazole analogs of mevalonolactone and its derivatives |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4634765A (en) * | 1984-12-18 | 1987-01-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Homodisaccharide hypoglycemic agents |
| GB8501372D0 (en) * | 1985-01-18 | 1985-02-20 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| US5061798A (en) * | 1985-01-18 | 1991-10-29 | Smith Kline & French Laboratories, Ltd. | Benzyl pyridyl and pyridazinyl compounds |
| IL74497A (en) * | 1985-03-05 | 1990-02-09 | Proterra Ag | Pharmaceutical compositions containing phenyl carbamate derivatives and certain phenyl carbamate derivatives |
| GB8531071D0 (en) * | 1985-12-17 | 1986-01-29 | Boots Co Plc | Therapeutic compound |
| US4663318A (en) * | 1986-01-15 | 1987-05-05 | Bonnie Davis | Method of treating Alzheimer's disease |
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| US4681893A (en) * | 1986-05-30 | 1987-07-21 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(3- or 4-carboxamido-substituted pyrrol-1-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| US4957971A (en) * | 1986-07-07 | 1990-09-18 | Warner-Lambert Company | Trans-6-(2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl)-or ethenyl)tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| US4808621A (en) | 1986-07-07 | 1989-02-28 | Warner-Lambert Company | Trans-6-[2-(N-heteroaryl-3,5-disubstituted)pyrazol-4-yl)-ethyl]- or ethenyl]tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis |
| GB2196003A (en) * | 1986-09-11 | 1988-04-20 | Nat Res Dev | Iodo-and bromo-tamoxifen derivatives |
| US4816456A (en) * | 1986-10-01 | 1989-03-28 | Summers William K | Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states |
| FI95572C (fi) * | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
| US5192772A (en) * | 1987-12-09 | 1993-03-09 | Nippon Shinyaku Co. Ltd. | Therapeutic agents |
| NO177005C (no) * | 1988-01-20 | 1995-07-05 | Bayer Ag | Analogifremgangsmåte for fremstilling av substituerte pyridiner, samt mellomprodukter til bruk ved fremstillingen |
| EP0344383A1 (en) * | 1988-06-02 | 1989-12-06 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Novel alpha-Glucosidase inhibitors |
| DE3836675A1 (de) * | 1988-10-28 | 1990-05-03 | Hoechst Ag | Glykosidase-inhibitor salbostatin, verfahren zu seiner herstellung und seine verwendung |
| DE3918364A1 (de) | 1989-06-06 | 1990-12-13 | Hoechst Ag | 3-desmethyl-2-methyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
| US5185351A (en) * | 1989-06-14 | 1993-02-09 | Smithkline Beecham Corporation | Imidazolyl-alkenoic acids useful as angiotensin II receptor antagonists |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5391571A (en) * | 1989-11-15 | 1995-02-21 | American Home Products Corporation | Cholesterol ester hydrolase inhibitors |
| IT1237793B (it) * | 1989-12-21 | 1993-06-17 | Zambon Spa | Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi |
| US5196444A (en) * | 1990-04-27 | 1993-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)ethyl 2-ethoxy-1-[[2'-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4-yl]methyl]benzimidazole-7-carboxylate and compositions and methods of pharmaceutical use thereof |
| US5504078A (en) * | 1990-06-08 | 1996-04-02 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | α-glucosidase inhibitors |
| JPH054943A (ja) | 1990-08-30 | 1993-01-14 | Sagami Chem Res Center | 光学活性β，δ−ジケト酸エステル及びその還元体 |
| US5155120A (en) * | 1991-01-14 | 1992-10-13 | Pfizer Inc | Method for treating congestive heart failure |
| US5274143A (en) * | 1991-07-23 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione |
| CA2098167C (en) * | 1992-06-24 | 2006-12-19 | Dorothea Isler | Foodstuffs and feedstuffs containing a lipase inhibitor |
| BR9306619A (pt) | 1992-06-26 | 1998-12-08 | Pfizer | Glicosídeos esteroidais para o tratamento da hipercolesterolemia |
| US5284971A (en) * | 1992-07-16 | 1994-02-08 | Syntex (U.S.A.) Inc. | 4-(3-cyclohexyl-4-hydroxy or-methoxy phenylsulfonyl) 3,5 dibromo phenyl acetic thyromimetic cholesterol-lowering agents |
| ATE159515T1 (de) * | 1992-07-21 | 1997-11-15 | Ciba Geigy Ag | Oxamidsäure-derivate als hypocholesterämische mittel |
| AU683620B2 (en) * | 1992-09-28 | 1997-11-20 | Pfizer Inc. | Substituted pyrimidines for control of diabetic complications |
| DE4243279A1 (de) | 1992-12-21 | 1994-06-23 | Bayer Ag | Substituierte Triole |
| CA2128044C (en) * | 1993-08-05 | 2007-02-20 | Klaus-Dieter Bremer | Pharmaceutical compositions comprising a glucosidase and/or amylase inhibitor, and a lipase inhibitor |
| US6756388B1 (en) | 1993-10-12 | 2004-06-29 | Pfizer Inc. | Benzothiophenes and related compounds as estrogen agonists |
| US7501441B1 (en) * | 1994-09-20 | 2009-03-10 | Eli Lilly And Company | Naphthyl compounds, intermediates, processes, compositions, and methods |
| JPH08143457A (ja) | 1994-11-21 | 1996-06-04 | Microbial Chem Res Found | 酵素阻害剤および高脂血症抑制剤 |
| US5510379A (en) * | 1994-12-19 | 1996-04-23 | Warner-Lambert Company | Sulfonate ACAT inhibitors |
| US5552412A (en) * | 1995-01-09 | 1996-09-03 | Pfizer Inc | 5-substitued-6-cyclic-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen2-ol compounds which are useful for treating osteoporosis |
| US5510357A (en) * | 1995-02-28 | 1996-04-23 | Eli Lilly And Company | Benzothiophene compounds as anti-estrogenic agents |
| CZ294108B6 (cs) * | 1995-07-17 | 2004-10-13 | Warner@Lambertácompany | Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové |
| JPH09173638A (ja) * | 1995-12-25 | 1997-07-08 | Hudson Soft Co Ltd | 相対時間による派生シナリオ起動方法 |
| TW513409B (en) * | 1996-06-07 | 2002-12-11 | Eisai Co Ltd | Polymorphs of donepezil hydrochloride |
| WO1997046526A1 (en) * | 1996-06-07 | 1997-12-11 | Eisai Co., Ltd. | Stable polymorphs of donepezil (1-benzyl-4-[(5,6-dimethoxy-1-indanon)-2-yl]methylpiperidine) hydrochloride and process for production |
| TW506836B (en) * | 1996-06-14 | 2002-10-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Fast-dissolving galanthamine hydrobromide tablet |
| JPH10310578A (ja) * | 1996-11-13 | 1998-11-24 | Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd | ３−フェニルピラゾール化合物 |
| PE107899A1 (es) | 1997-09-09 | 1999-11-17 | Glaxo Group Ltd | Derivados de pirrolopirrolona como inhibidores de elastasa leucocitaria |
| ATE260896T1 (de) * | 1997-12-05 | 2004-03-15 | Eisai Co Ltd | Donepezil polykristalle und verfharen zu ihrer herstellung |
| PA8471201A1 (es) * | 1998-06-16 | 2000-09-29 | Pfizer Prod Inc | Combinaciones terapeuticas que comprenden un modulador del receptor de estrogenos selectivo y hormona paratiroidea |
| US6197786B1 (en) * | 1998-09-17 | 2001-03-06 | Pfizer Inc | 4-Carboxyamino-2-substituted-1,2,3,4-tetrahydroquinolines |
| GT199900147A (es) * | 1998-09-17 | 1999-09-06 | 1, 2, 3, 4- tetrahidroquinolinas 2-sustituidas 4-amino sustituidas. | |
| PT1086706E (pt) * | 1999-03-31 | 2004-02-27 | Eisai Co Ltd | Composicao estabilizada que compreende um medicamento nootropico |
| GB9914977D0 (en) * | 1999-06-25 | 1999-08-25 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
| US6683113B2 (en) * | 1999-09-23 | 2004-01-27 | Pharmacia Corporation | (R)-chiral halogenated substituted N,N-Bis-benzyl aminioalcohol compounds useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| US6458852B1 (en) * | 1999-09-23 | 2002-10-01 | G.D. Searle & Co. | Use of substituted N, N-bis-phenyl aminoalcohol compounds for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| US20030171377A1 (en) * | 2001-08-29 | 2003-09-11 | Bigge Christopher Franklin | Antidiabetic agents |
| US6875780B2 (en) * | 2002-04-05 | 2005-04-05 | Warner-Lambert Company | Compounds that modulate PPAR activity and methods for their preparation |
| DK1567493T3 (da) * | 2002-11-26 | 2009-06-08 | Pfizer Prod Inc | Phenyl-substituerede piperidin-forbindelser til anvendelse som PPAR-aktivatorer |
| AU2003286372A1 (en) * | 2002-12-20 | 2004-07-14 | Pfizer Products Inc. | Dosage forms comprising a cetp inhibitor and an hmg-coa reductase inhibitor |
| US7250444B2 (en) * | 2003-08-11 | 2007-07-31 | Pfizer Inc. | Pyrrole-based HMG-CoA reductase inhibitors |
| WO2005105079A2 (en) * | 2004-04-16 | 2005-11-10 | Warner-Lambert Company Llc | Novel imidazoles |
| ES2328384T3 (es) * | 2004-11-23 | 2009-11-12 | Warner-Lambert Company Llc | Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia. |
-
2005
- 2005-11-14 ES ES05801166T patent/ES2328384T3/es active Active
- 2005-11-14 JP JP2007542152A patent/JP2008520642A/ja active Pending
- 2005-11-14 CA CA2590533A patent/CA2590533C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-14 BR BRPI0518300-6A patent/BRPI0518300A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-11-14 AP AP2007003979A patent/AP2007003979A0/xx unknown
- 2005-11-14 KR KR1020077011587A patent/KR20070084455A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-11-14 MX MX2007005137A patent/MX2007005137A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-14 WO PCT/IB2005/003461 patent/WO2006056845A1/en active Application Filing
- 2005-11-14 AU AU2005308575A patent/AU2005308575A1/en not_active Abandoned
- 2005-11-14 DE DE602005016009T patent/DE602005016009D1/de active Active
- 2005-11-14 EA EA200700875A patent/EA200700875A1/ru unknown
- 2005-11-14 EP EP05801166A patent/EP1819681B1/en active Active
- 2005-11-14 AT AT05801166T patent/ATE439347T1/de not_active IP Right Cessation
- 2005-11-18 US US11/283,264 patent/US7446121B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-11-21 PE PE2005001361A patent/PE20061057A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-21 UY UY29220A patent/UY29220A1/es not_active Application Discontinuation
- 2005-11-21 AR ARP050104871A patent/AR052244A1/es unknown
- 2005-11-22 TW TW094140920A patent/TW200626556A/zh unknown
- 2005-11-22 NL NL1030487A patent/NL1030487C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2005-11-22 GT GT200500338A patent/GT200500338A/es unknown
- 2005-11-23 PA PA20058653401A patent/PA8653401A1/es unknown
-
2007
- 2007-04-16 IL IL182569A patent/IL182569A0/en unknown
- 2007-05-03 CR CR9102A patent/CR9102A/es not_active Application Discontinuation
- 2007-05-22 TN TNP2007000202A patent/TNSN07202A1/fr unknown
- 2007-05-23 MA MA29934A patent/MA30108B1/fr unknown
-
2008
- 2008-10-08 US US12/247,434 patent/US20090170852A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI0518300A2 (pt) | 2008-11-11 |
| CA2590533C (en) | 2010-09-07 |
| PE20061057A1 (es) | 2006-11-09 |
| TW200626556A (en) | 2006-08-01 |
| IL182569A0 (en) | 2007-07-24 |
| KR20070084455A (ko) | 2007-08-24 |
| NL1030487C2 (nl) | 2007-01-08 |
| CA2590533A1 (en) | 2006-06-01 |
| US20090170852A1 (en) | 2009-07-02 |
| PA8653401A1 (es) | 2006-09-08 |
| US20060111422A1 (en) | 2006-05-25 |
| EA200700875A1 (ru) | 2007-12-28 |
| AR052244A1 (es) | 2007-03-07 |
| MX2007005137A (es) | 2007-06-22 |
| EP1819681A1 (en) | 2007-08-22 |
| TNSN07202A1 (fr) | 2008-11-21 |
| AU2005308575A1 (en) | 2006-06-01 |
| NL1030487A1 (nl) | 2006-05-24 |
| UY29220A1 (es) | 2006-06-30 |
| MA30108B1 (fr) | 2009-01-02 |
| DE602005016009D1 (de) | 2009-09-24 |
| EP1819681B1 (en) | 2009-08-12 |
| GT200500338A (es) | 2006-06-22 |
| WO2006056845A1 (en) | 2006-06-01 |
| JP2008520642A (ja) | 2008-06-19 |
| US7446121B2 (en) | 2008-11-04 |
| CR9102A (es) | 2007-05-30 |
| AP2007003979A0 (en) | 2007-06-30 |
| ATE439347T1 (de) | 2009-08-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2328384T3 (es) | Derivados del acido 7-(2h-pirazol-3-il)-3,5-dihidroxi-heptanoico como inhibidores de hmg co-a reductasa para el tratamiento de la lipidemia. | |
| DK2773335T3 (en) | Oxalic acid amides such as neprilysin inhibitors, their pharmaceutical composition and their preparation | |
| US20060287378A1 (en) | Novel pyrroles and imidazoles | |
| AU2012217615B2 (en) | Substituted aminobutyric derivatives as neprilysin inhibitors | |
| EP2714662A1 (en) | Neprilysin inhibitors | |
| EP1727541A1 (en) | Imidazole-based hmg-coa reductase inhibitors | |
| US20080227974A1 (en) | Novel Substituted Azetidinones | |
| US20050154042A1 (en) | N-alkyl pyrroles as HMG-CoA reductase inhibitors | |
| KR20060040681A (ko) | 신규 헤테로아릴 유도체 | |
| WO2006087630A2 (en) | OXYPYRAZOLE HMG Co-A REDUCTASE INHIBITORS | |
| WO2007042910A1 (en) | Imidazoles and their use as hmg-coa reductase inhibitors | |
| WO2008104875A1 (en) | Oxazolidinones as cholesterol absorption inhibitors | |
| WO2006059210A2 (en) | Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors |