DE3918364A1 - 3-desmethyl-2-methyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte - Google Patents
3-desmethyl-2-methyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukteInfo
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Description
Die Umwandlung von 3-Hydroxy-3-methylglutarsäure (HMG) zu
Mevalonsäure bildet den Schlüsselschritt bei der
Biosynthese von Cholesterin. Dieser Schritt wird durch das
Enzym 3-Hydroxy-3-methylgutaryl-Coenzym-A-Reduktase
(HMG-CoA-Reduktase) katalysiert. Eine Vielzahl von
Verbindungen, die die Aktivität der HMG-CoA-Reduktase
hemmen, sind beschrieben worden. In den meisten Fällen
handelt es sich hierbei um Derivate der
3,5-Dihydroxyheptansäure und 3,5-Dihydroxyhept-6E-ensäure,
sowie um Derivate der 3,5-Dihydroxy-6-oxy-hexansäure (vgl.
z. B. Drugs of the Future 12, 437 (1987)), die in Position
7 bzw. am Sauerstoffatom durch sterisch anspruchsvolle
lipophile Reste substituiert sind. Als geeignete lipophile
Teilstrukturen sind z. B. Hexahydronaphthylreste, wie bei den
Naturstoffen Compactin (vgl. A.G. Brown et al., J. Chem.
Soc. Perkin Trans 1, 15 1976, 1165) und Mevinolin (vgl. A.W.
Alberts et al., Proc. Natl. Sci. U.S.A. 77, 3957
(1980)), substituierte Phenylkerne (vgl. z. B. G.E. Stokker
et al., J. Med. Chem. 29, 170 (1986)), heteroaromatische
Reste (vgl. z. B. Drugs of the Future 12, 437 (1987),
EP-A-0 221 025, oder auch dreifach substituierte
Ethylengruppen (vgl. z. B. E. Baader et al., Tetrahedron
Lett. 29, 929 (1988)) beschrieben worden.
Substitutionsgrad und -muster der genannten lipophilen Reste
sind von entscheidender Bedeutung für die biologische
Wirksamkeit der HMG-CoA-Reduktase-Inhbitoren. Durch
geeignete Substitution der lipophilen Reste können
Enzymhemmwerte von IC₅₀ 1 · 10-8 mol/Liter erreicht
werden.
Über 3-Desmethyl-2-methyl-mevalonsäurederivate und ihre
Hemmwirkung auf die HMG-CoA-Reduktase ist nichts bekannt.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß Derivate der
3,5-Dihydroxyhept-2-methyl-hept-6E-ensäure der allgemeinen
Formeln I und II
- a) potente Inhibitoren der HMG-CoA-Reduktase sind (IC₅₀ 1 · 10-8 mol/Liter) und
- b) eine etwa gleich große Hemmwirkung haben wie die korrespondierenden, d. h. an Position 2 nicht substituierten Derivate der 3,5-Dihydroxyhept-6E-ensäure.
Die Erfindung betrifft daher 3,5-Dihydroxy-2-methyl-hept-
6E-ensäuren und deren Derivate der Formel I
sowie die entsprechenden Laktone der Formel II
in den Formeln I und II bedeutet R
- a) einen Rest der Formel a,
worin
R¹ und R² unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und Hydroxy, sind, undX = Y-Z eine Gruppe der Formel CR³=CR⁴-CR⁵, N=CR⁴-CR⁵, N=N-CR⁵, N=CR⁴-N ist, worinR³, R⁴, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und Hydroxy, sind, - b) einen Rest der Formel b,
worin
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen, ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen und Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen sind, und
U-V-Weine Gruppe der Formel C-NR⁹-CR⁸, C-O-CR⁸, C-S-CR⁸, C-NR⁹-N, C-O-N (=C-N-O), C-S-N (=C-N-S), N-CR¹⁰=CR⁸, N-N=CR⁸ oder N-CR¹⁰=N ist, worinR⁸ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, ist und
R⁹, R¹⁰ unabhängig voneinander
ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen und Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, sind, oder - c) einen Rest der Formel c,
worin
A-B eine Gruppe der Formel CH-CH oder C=C ist und
R¹¹, R¹², R¹³ unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 20 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und Hydroxy, sind, und
R⁰ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, Alkalimetall oder Ammonium.
Unter den Substituenten R sind bevorzugt:
- a) ein Rest der Formel a, worin
R¹ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen oder ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen ist,
R² ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, ist und X=Y-Zeine Gruppe der Formel CR³=CR⁴-CR⁵, N=CR⁴-CR⁵, N=N-CR⁵ oder N=CR⁴-N ist, worinR³, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, sind und
R⁴ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, ist, - b) ein Rest der Formel b, worin
R⁶ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen ist,
R⁷ ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, ist und U-V-W eine Gruppe der Formel C-NR⁹-CR⁸ ist,worin
R⁸ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor und Chlor ist und
R⁹ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor und Chlor, ist - c) ein Rest der Formel c, worin
A-B eine Gruppe der Formel CH-CH oder C=C ist,R¹¹ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit
bis zu 6 C-Atomen,
ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen ist und
R¹², R¹³ unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Halogen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, sind.
Unter den Resten R⁰ sind bevorzugt
Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter
Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, Natrium, Kalium.
Unter den Resten R sind besonders bevorzugt:
- a) ein Rest der Formel a, worin
X=Y-Z eine Gruppe der Formel CR³=CR⁴-CR⁵ ist, worinR³ Wasserstoff
R⁴ Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Fluorphenyl, und
R⁵ Wasserstoff bedeuten, und
R¹ Isopropyl und
R² 4-Fluorphenyl sind,X=Y-Z eine Gruppe der Formel N=CR⁴-CR⁵ ist, worinR⁴ Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Fluorphenyl und
R⁵ Wasserstoff bedeuten, und
R¹ Isopropyl oder Cyclopropyl und
R² 4-Fluorphenyl sind,X=Y-Z eine Gruppe der Formel N=N-CR⁵ ist, worinR⁵ Phenyl, 4-Fluorphenyl bedeutet, und
R¹ Isopropyl und
R² 4-Fluorphenyl sind,X=Y-Z eine Gruppe der Formel N=CR⁴-N ist, worinR⁴ Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Fluorphenyl bedeutet, und
R¹ Isopropyl und
R² Fluorphenyl sind, - b) ein Rest der Formel b, worin
R⁶ Isopropyl
R⁷ 4-Fluorphenyl und, U-V-W eine Gruppe der Formel C-NR⁹-CR⁸, worinR⁸ Wasserstoff
R⁹ Isopropyl oder Phenyl bedeuten, sind, - c) ein Rest der Formel c, worin
A-B eine Gruppe der Formel C=C,R¹¹ Isopropyl und
R¹² = R¹³ 4-Fluorphenyl oder 4-Fluor-3-methylphenyl sind.
Unter den Resten R⁰ sind besonders bevorzugt Wasserstoff,
Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Natrium und Kalium.
Die Erfindung betrifft die reinen Enantiomeren sowie die
Racemate der Formel I und Mischungen aus diesen, also die
Racemate mit der absoluten Konfiguration 3RS/5SR, sowie die
reinen Enantiomeren mit der absoluten Konfiguration 3R/5S.
Die Erfindung betrifft ferner die reinen Enantiomeren sowie
die Racemate der allgemeinen Formel II, die aus den
obengenannten stereoisomeren Dihydroxycarbonsäure-Derivaten
der allgemeinen Formel I hervorgehen. Im einzelnen sind
dies die Racemate mit der absoluten Konfiguration 4RS/6SR
und die reinen Enantiomeren mit der absoluten Konfiguration
4R/6S.
Die Formeln I und II umfassen jeweils sowohl das
Isomerengemisch als auch die isomerenreinen Verbindungen
der Formeln I-1 und I-2 bzw. II-1 und II-2 (vergl.
Formelschema).
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung
der Verbindungen der allgemeinen Formeln I und II, das
dadurch gekennzeichnet ist, daß man
- a) Aldehyde der Formel III worin R die angegebene Bedeutung hat, in die entsprechenden Hydroxyketoester der allgemeinen Formel IV überführt, worin R die angegebene Bedeutung hat und R⁰ Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet,
- b) die Hydroxyketoester der Formel IV in die entsprechenden 3,5-Dihydroxyverbindungen der Formel I überführt. worin R die zu Formel I angegebene Bedeutung hat und R⁰ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist, und eine erhaltene Verbindung gegebenenfalls verseift zu einer Verbindung der Formel I, worin R⁰ ein Alkalimetall darstellt, daraus gegebenenfalls die freie Säure (R⁰ = Wasserstoff) in Freiheit setzt und die freie Säure gegebenenfalls in eine Verbindung der Formel I, worin R⁰ die zu Formel I angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat, überführt,
- c) und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in ein Lacton der Formel II, worin R die angegebene Bedeutung hat, überführt, und gegebenenfalls die beiden isomeren Methylverbindungen II-1 und II-2 voneinander trennt,
- d) die getrennten Verbindungen der allgemeinen Formel II-1 und II-2 gegebenenfalls in die 3,5-Dihydroxyverbindungen der Formel I-1 und I-2 überführt, worin R die zu Formel I angegebene Bedeutung hat und R⁰ ein Alkalimetall darstellt, daraus gegebenenfalls die freie Säure (R⁰ = Wasserstoff) in Freiheit setzt und gegebenenfalls diese Verbindungen verestert zu einer Verbindung der Formel I-1 oder I-2, wobei R⁰ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel III in
Verbindungen der Formel IV erfolgt je nach Gegebenheiten
und Erfordernissen nach verschiedenen Varianten, wie z. B.:
- 1. Reaktion des Dianions von 2-Methylacetessigestern mit Aldehyden der Formel III führt in Lösungsmitteln wie THF bei -78°C bis Raumtemperatur zu racemischen Verbindungen der Formel IV. Dianionen von 2-Methylacetessigestern können mit verschiedenen Basen, vorzugsweise Natriumhydrid, n-Butyllithium und Lithiumdiisopropylamid (LDA) in etherischen Lösungsmitteln, vorzugsweise in Diethylether, THF oder Dimethoxyethan bei -40°C bis Raumtemperatur hergestellt werden.
- 2. Umsetzung von Enolaten nicht chiraler Essigsäureester, wie z. B. Methyl-, Ethyl- oder Propylester, die mit starken Basen, wie z. B. Metallamiden, vorzugsweise LDA in etherischen Lösungsmitteln, beispielsweise THF bereitet werden, mit Aldehyden der Formel III führt in Lösungsmitteln wie z. B. THF bei Temperaturen zwischen -78°C und 0°C zu racemischen Verbindungen der Formel V, worin R¹⁴ eine nicht chirale Säureschutzgruppe, wie z. B. die Methyl-, Ethyl- oder Propylgruppe bedeutet. Umsetzung mit einem Propionsäureesterenolat in Lösungsmitteln wie z. B. THF bei Temperaturen von -78°C bis 30°C führt zu racemischen Verbindungen der Formel IV.
- 3. Umsetzung von Aldehyden der Formel III mit Enolaten optisch aktiver Essigsäureester, vorzugsweise von Lithium- oder Magnesiumenolaten, führt in Lösungsmitteln wie z. B. THF bei Temperaturen von -78°C bis 0°C zu optisch aktiven Addukten der Formel V. In diesem Fall bedeutet R¹⁴ eine geeignete, optisch aktive Säureschutzgruppe, die die Konfiguration an C-3 bestimmt. Vorzugsweise wird hier die Gruppe verwendet, die nach R. Devant, U. Mahler und M. Braun (Chem. Ber. 121, 397 (1988)) die 3R-Konfiguration ergibt und aus L-(+)-Mandelsäure hergestellt wird. Es eignen sich aber auch andere optisch aktive Gruppen. Die erhaltenen optisch aktiven Verbindungen der Formel V werden entweder direkt mit nicht chiralen Propionsäureesterenolaten zu optisch aktiven Verbindungen der Formel IV umgesetzt oder zunächst durch Umesterung in Alkylester der Formel V, vorzugsweise Methylester, umgewandelt, die dann nach Variante 2 in Verbindung der Formel IV überführt werden.
Die Umwandlung von Verbindungen der Formel IV in
Verbindungen der Formel I erfolgt analog
literaturbekannter Verfahren, (siehe z. B. K. Naraska,
H.C. Pai, Chem. Lett. 1980, 1415 oder K.M. Chen, K.G.
Gunderson, G.E. Hardtmann, K. Prasad, O. Repic und M.
J. Shapiro, Chem. Lett. 1978, 1923). Zunächst wird eine
Verbindung der Formel IV mit einem Trialkyl- oder
Alkoxydialkylboran, vorzugsweise Triethyl- oder
Methoxydiethylboran, umgesetzt und dann bei -78°C bis
0°C, gegebenenfalls unter Zusatz von Methanol
reduziert. Man erhält so Verbindungen der Formel I mit
der angegebenen relativen Konfiguration an C-3 und C-5.
(3R*, 5S*).
Die Salze und Säuren von Verbindungen der allgemeinen
Formel I werden nach allgemein bekannten Methoden
erhalten.
Laktone der allgemeinen Formel II werden ebenfalls nach
an sich bekannten Verfahren erhalten, z. B. durch
Wasserabspaltung aus den Dihydroxycarbonsäuren der
Formel I (R⁰ = H) in Benzol, Hexan oder Toluol unter
Zusatz von p-Toluolsulfonsäure bei Raumtemperatur bis
Rückflußtemperatur oder aber aus
Dihydroxycarbonsäureestern der Formel I, z. B. R⁰ =
Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, in Dichlormethan unter
Zusatz starker Säuren, wie z. B. Trifluoressigsäure bei
Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur.
Die racemischen Verbindungen der Formeln I und II können
nach den bekannten Verfahren der Racematsspaltung in die
reinen Enantiomeren getrennt werden.
Die im erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsmaterial
verwendeten Aldehyde III, worin R die zur allgemeinen
Formel I gegebene Bedeutung hat, sind entweder
literaturbekannt oder können analog den in der Literatur
beschriebenen Methode hergestellt werden:
Aldehyde III mit Resten R der Formel a, X=Y-Z = CR³=
CR⁴-CR⁵ : G.E. Stokker et al., J. Med. Chem 29, 170 (1986)
Aldehyde III mit Resten R der Formel a, X=Y-Z = N=CR⁴-CR⁵, N=CR⁴-N: Deutsche Offenlegungsschrift 38 23 045.3 (entsprechend EP-A 03 07 342)
Aldehyde III mit Resten R der Formel a, X=Y-Z = N=N-CR⁵: Deutsche Patentanmeldung P 38 00 785.1
Aldehyde III mit Resten R der Formel b, U-V-W = C-NR⁹-CR⁸: Deutsche Offenlegungsschrift 37 22 806 (entsprechend EP-A 03 00 249)
Aldehyde III mit Resten R der Formel b, U-V-W = C-O-CR⁸, C-S-CR⁸, N-CR¹⁰=CR⁸: EP-A-02 21 025
Aldehyde III mit Resten R der Formel b, U-V-W = C-NR⁹-N, N-N-CR⁸: WO 86/00 307
Aldehyde III mit Resten der Formel b, U-V-W = N-CR¹⁰=N: WO 86/07 054
Aldehyde III mit Resten R der Formel b, U-V-W = C-O-N, C-S-N: Deutsche Offenlegungsschrift 36 21 372 und dort zitierte Literatur.
Aldehyde III mit Resten R der Formel a, X=Y-Z = N=CR⁴-CR⁵, N=CR⁴-N: Deutsche Offenlegungsschrift 38 23 045.3 (entsprechend EP-A 03 07 342)
Aldehyde III mit Resten R der Formel a, X=Y-Z = N=N-CR⁵: Deutsche Patentanmeldung P 38 00 785.1
Aldehyde III mit Resten R der Formel b, U-V-W = C-NR⁹-CR⁸: Deutsche Offenlegungsschrift 37 22 806 (entsprechend EP-A 03 00 249)
Aldehyde III mit Resten R der Formel b, U-V-W = C-O-CR⁸, C-S-CR⁸, N-CR¹⁰=CR⁸: EP-A-02 21 025
Aldehyde III mit Resten R der Formel b, U-V-W = C-NR⁹-N, N-N-CR⁸: WO 86/00 307
Aldehyde III mit Resten der Formel b, U-V-W = N-CR¹⁰=N: WO 86/07 054
Aldehyde III mit Resten R der Formel b, U-V-W = C-O-N, C-S-N: Deutsche Offenlegungsschrift 36 21 372 und dort zitierte Literatur.
Aldehyde III mit Resten R der Formel c: Deutsche
Offenlegungsschrift 37 22 807 (entsprechend EP-A 03 06 649).
Zur Synthese von Verbindungen der allg. Formeln I und II
mit phenolischen Hydroxygruppen ist es zweckmäßig, diese
in geeigneter Weise zu schützen. Ausgehend von Aldehyden
der allg. Formel III mit geschützten phenolischen
Hydroxygruppen stellt man zunächst Verbindungen der
allg. Formel I oder II mit gleichfalls geschützten
phenolischen Hydroxygruppen her und überführt diese
anschließend in Verbindungen der allg. Formel I oder II
mit freien phenolischen Hydroxygruppen. Hierzu geeignete
Schutzgruppen, wie z. B. Alkylether oder Silylether,
sowie geeignete Verfahren zu ihrer selektiven Einführung
und Abspaltung sind allgemein bekannt (vgl. z. B. T.W.
Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley &
Sons, New York 1981).
Außer den in den Beispielen beschriebenen Verbindungen
lassen sich nach dem erfindungsgemäßen Verfahren die
folgenden Verbindungen herstellen:
7-(4-(2,2-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methyl- ethyl)phenyl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)phenyl)- 3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E- ensäure-tert.-butylester
7-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl) -3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)pyridin- 3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)- pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6-E-ensäure-tert.- butylester
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyrimidin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept- 6E-ensäure-tert.-butylester
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-tert.- butylester
7-(4-(2,2-Dimethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl) phenyl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(2-methylethyl)phenyl)- 3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
7-(6-(2,2-Dimethylethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-säure-Natriumsalz
7-(4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyrimidin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept- 6E-ensäure-Natriumsalz
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
E-6S-(2-(4-(2,2-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1- methylethyl)phenyl)ethenyl-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)phenyl) ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl-6-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluor- phenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4, 5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl) ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyrimidin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
7-(4-(2,2-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl) phenyl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)phenyl)- 3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-tert.-butylester
7-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl) -3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butyl- ester
7-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)pyridin- 3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.- butylester
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyrimidin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-tert.-butylester
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.- butylester
7-(4-(2,2-Dimethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)- phenyl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(2-methylethyl)phenyl)- 3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
7-(6-(2,2-Dimethylethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl- ethyl)pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)
pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
7-(4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyrimidin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
E-6S-(2-(4-(2,2-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1- methylethyl)phenyl)ethenyl-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)phenyl) ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl-6-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl) pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4, 5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyrimidin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
7-(4-(2,2-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methyl- ethyl)phenyl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)phenyl)- 3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E- ensäure-tert.-butylester
7-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl) -3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)pyridin- 3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)- pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6-E-ensäure-tert.- butylester
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyrimidin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept- 6E-ensäure-tert.-butylester
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-tert.- butylester
7-(4-(2,2-Dimethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl) phenyl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(2-methylethyl)phenyl)- 3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
7-(6-(2,2-Dimethylethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-säure-Natriumsalz
7-(4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyrimidin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept- 6E-ensäure-Natriumsalz
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2S-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
E-6S-(2-(4-(2,2-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1- methylethyl)phenyl)ethenyl-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)phenyl) ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl-6-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluor- phenyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4, 5,6-tetra-hydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl) ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyrimidin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2S-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
7-(4-(2,2-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl) phenyl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)phenyl)- 3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-tert.-butylester
7-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3-yl) -3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butyl- ester
7-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)pyridin- 3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- tert.-butylester
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.-butylester
7-(4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.- butylester
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyrimidin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-tert.-butylester
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-tert.- butylester
7-(4-(2,2-Dimethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)- phenyl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(2-methylethyl)phenyl)- 3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
7-(6-(2,2-Dimethylethyl-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methyl- ethyl)pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)
pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl) pyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
7-(4-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure- Natriumsalz
7-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl) pyrimidin-3-yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E- ensäure-Natriumsalz
7-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin-3- yl)-3R, 5S-dihydroxy-2R-methyl-hept-6E-ensäure-Natriumsalz
E-6S-(2-(4-(2,2-Dimethylethyl)-2-(4-fluorphenyl)-6-(1- methylethyl)phenyl)ethenyl-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2,4-Bis-(4-fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)phenyl) ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro-2H- pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2,6-Bis-(1-methylethyl)-4-(4-fluorphenyl)pyridin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclopropyl-4-(4-fluorphenyl-6-(1-methylethyl) pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6- tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(2-Cyclopropyl-6-(2,2-dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl) pyridin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4, 5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-cyclopropylpyridin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4-Fluorphenyl)-6-(1-methylethyl)-3-phenylpyridazin- 5-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(6-(2,2-Dimethylethyl)-4-(4-fluorphenyl)-2-(1- methylethyl)pyrimidin-3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl- 3,4,5,6-tetrahydro-2H-pyran-2-on
E-6S-(2-(4,6-Bis-(4-fluorphenyl)-2-(1-methylethyl)pyrimidin- 3-yl)ethenyl)-4R-hydroxy-2R-methyl-3,4,5,6-tetrahydro- 2H-pyran-2-on
Die HMG-CoA-Reduktase-Aktivität wurde an solubilisierten
Enzympräparationen aus Lebermikrosomen von Ratten
gemessen, die nach Umstellung im Tag-Nacht-Rhythmus mit
Cholestyramin (®Cuemid) induziert wurden.
Als Substrat diente (Sm R) ¹⁴C-HMG-CoA, die
Konzentration von NADPH wurde während der Inkubation
durch ein regenerierendes System aufrechterhalten. Die
Abtrennung von ¹⁴C-Mevalonat vom Substrat und anderen
Produkten (z. B. ¹⁴C-HMG) erfolgte über Säulenelution,
wobei das Elutionsprofil jeder Einzelprobe ermittelt
wurde. Auf die ständige Mitführung von ³H-Mevalonat
wurde verzichtet, weil es sich bei der Bestimmung um
die Relativangabe der Hemmwirkung handelt. In einer
Versuchsreihe wurden jeweils die enzymfreie Kontrolle,
der enzymhaltige Normalansatz (=100%) und solche mit
Präparatezusätzen, Endkonzentration 10-5 bis 10-9 M,
zusammen behandelt. Jeder Einzelwert wurde als
Mittelwert aus 3 Parallelproben gebildet. Die
Signifikanz der Mittelwertunterschiede zwischen
präparatefreien und präparatehaltigen Proben wurde nach
dem t-Test beurteilt.
Nach der oben beschriebenen Methode wurden von den
erfindungsgemäßen Verbindungen Hemmwerte auf die
HMG-CoA-Reduktase ermittelt. Im Vergleich zu den
entsprechenden 2-Desmethyl-3,5-dihydroxyhept-6E-
ensäurederivaten zeigten die neuen Verbindungen
annähernd gleiche Hemmwerte.
Monolayers von HEP-G2-Zellen in lipoproteinfreiem
Nährmedium wurden mit entsprechenden Konzentrationen der
Prüfsubstanzen eine bestimmte Zeit (z. B. 1 Stunde)
vorinkubiert, nach Zugabe des markierten Präkursors, z. B.
¹⁴C-Natriumacetat wurde die Inkubation fortgesetzt
(z. B. 3 Stunden). Nach Zugabe eines internen Standards
(³H-Cholesterin) wurde ein Teil der Zellen alkalisch
verseift. Die Lipide der verseiften Zellen wurden mit
Chloroform/Methanol extrahiert. Dieses Lipidgemisch
wurde nach Zusatz von Träger-Cholesterin präparativ
dünnschichtchromatographische getrennt, die
Cholesterinbande nach dem Sichtbarmachen mit Jod-Dampf
isoliert und die aus dem ¹⁴C-Präkursor gebildete Menge
¹⁴C-Cholesterin szintigraphisch bestimmt. In einem
aliquoten Teil der Zellen wurde Zellprotein bestimmt, so
daß die in der Zeiteinheit pro mg Zellprotein gebildete
Menge ¹⁴C-Cholesterin berechnet werden kann. Durch
Vergleich dieses Wertes mit der Menge an ¹⁴C-Cholesterin,
die pro mg Zellprotein und Zeiteinheit in einer
gleichbehandelten jedoch prüfsubstanzfreien Kultur
gebildet wurde, ergab sich die Hemmwirkung des
jeweiligen Prüfpräparates auf die
Cholesterin-Biosynthese von HEP-G2-Zellkulturen.
8. Ergebnis
in nmol ¹⁴C-Cholesterin/mg Zellprotein im Vergleich zur
Lösungsmittelkontrolle
Nach der oben beschriebenen Methode wurden von den
erfindungsgemäßen Verbindungen z. B. Hemmwerte der
Cholesterinbiosynthese (in HEP-G2-Zellen) ermittelt
(der IC₅₀/mol ist diejenige Konzentration der
Verbindung, die eine 50%ige Hemmung der
Cholesterinbiosynthese bewirkt). IC₅₀-Werte wurden
ermittelt für die erfindungsgemäßen Verbindungen, sowie
für gleich substituierte 3,5-Dihydroxyhept-6E-ensäure-
derivate (IC₅₀ Ref.). Der Quotient IC₅₀ Ref./IC₅₀ ergab
die relative Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Verbindungen. So wurde z. B. für die Verbindungen gemäß
Beispiel 3a-1 und 3a-2 (R=a; X=Y-Z = N=CR⁴-CR⁵,
R¹=iC₃H₇, R²=4-FC₆H₄, R⁴=C₆H₅, R⁵=H) Wirkstärken
gefunden, die in etwa der der entsprechenden
2-Desmethylverbindungen entsprechen.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. II
zeichnen sich aus durch starke Hemmung der
HMG-CoA-Reduktase, des geschwindigkeitsbestimmenden
Enzyms der Cholesterinbiosynthese.
Das Enzym HMG-CoA-Reduktase ist in der Natur weit
verbreitet. Es katalysiert die Bildung von Mevalonsäure
aus HMG-CoA. Diese Reaktion ist ein zentraler Schritt
der Cholesterinbiosynthese (vgl. J.R. Sabine in CRC
Series in Enzyme Biology: 3-Hydroxy-3-methylglutaryl
Coenzym A Reductase, CRC Press Inc., Boca Raten, Florida
1983 (ISBN 0-8493-6551-1)).
Hohe Cholesterinspiegel werden mit einer Reihe von
Erkrankungen, wie z. B. koronarer Herzkrankheit oder
Arteriosklerose in Verbindung gebracht. Daher ist die
Senkung erhöhter Cholesterinspiegel zur Vorbeugung und
Behandlung solcher Erkrankungen ein therapeutisches
Ziel.
Ein Ansatzpunkt dazu liegt in der Hemmung bzw.
Verminderung der endogenen Cholesterinbiosynthese.
Hemmstoffe der HMG-CoA-Reduktase blockieren die
Cholesterinbiosynthese auf einer frühen Stufe.
Die Verbindung der allgemeinen Formel I bzw. II eignen
sich daher als Hypolipidemika und zur Behandlung bzw.
Prophylaxe arteriosklerotischer Veränderungen.
Die Erfindung betrifft daher auch pharmazeutische
Präparate auf Basis dieser Verbindung sowie ihre
Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als
Hypolipidemika und zur Prophylaxe arteriosklerotischer
Veränderungen.
Die Anwendung der Verbindungen der Formel I bzw. II als
Hypolipidemika oder Antiarteriosklerotika erfolgt in
oralen Dosen von 3 bis 2500 mg, vorzugsweise jedoch im
Dosisbereich von 10-500 mg. Diese Tagesdosen können
nach Bedarf auch in zwei bis vier Einzeldosen aufgeteilt
werden oder in Retardform verabreicht werden. Das
Dosierungsschema kann vom Typ, Alter, Gewicht,
Geschlecht und medizinischen Zustand des Patienten
abhängen.
Ein zusätzlicher cholesterinsenkender Effekt läßt sich
durch gleichzeitige Gabe der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit gallensäurebindenden Stoffen, wie z. B.
Anionenaustauscherharzen, erzielen. Die
Gallensäureausscheidung führt zu einer verstärkten
Neusynthese und damit zu einem erhöhten Cholesterinabbau
(vgl. M.S. Brown, P.T. Koranen und J.C. Goldstein,
Science 212, 628 (1981); M.S. Brown, J.C. Goldstein,
Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96).
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I bzw. II
können in Form der δ-Lactone, als freie Säuren, in Form
ihrer physiologisch unbedenklichen anorganischen oder
organischen Salze oder als Ester zur Anwendung kommen.
Säuren und Salze bzw. Ester können in Form ihrer
wäßrigen Lösungen oder Suspensionen oder auch gelöst
oder suspendiert in pharmakologisch unbedenklichen
organischen Lösungsmitteln wie ein- oder mehrwertigen
Alkoholen wie z. B. Ethanol, Ethylenglykol oder
Glycerin, in Triacetin, in
Alkohol-Acetaldehyddiacetalgemischen, Ölen wie z. B.
Sonnenblumenöl oder Lebertran, Ethern wie z. B.
Diethylenglykoldimethylether, oder auch Polyethern wie
z. B. Polyethylenglykol, oder auch in Gegenwart anderer
pharmakologisch unbedenklicher Polymerträger wie z. B.
Polyvinylpyrrolidon oder in festen Zubereitungen zur
Anwendung gelangen.
Für die Verbindungen der Formel I bzw. II sind feste,
oral verabreichbare Zubereitungsformen bevorzugt, die
die üblichen Hilfsstoffe enthalten können. Sie werden
nach üblichen Methoden hergestellt.
Als Zubereitungen für die orale Anwendung eignen sich
insbesondere Tabletten, Dragees oder Kapseln. Eine
Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 10 bis 500 mg
Wirkstoff.
Die Verbindungen der Formel IV sind neu und stellen
wertvolle Zwischenprodukte für die Herstellung von
Verbindungen der Formel I dar. Die Erfindung betrifft
daher auch diese Verbindungen sowie Verfahren zu ihrer
Herstellung.
Vorbemerkung: NMR-Spektren wurden, sofern nichts anderes
angegeben, in CDCl₃ mit internem Standard TMS gemessen.
Zur Klassifizierung von NMR-Signalen gelten folgende
Abkürzungen: s = Singulett, d = Dublett, t = Triplett,
q = Quartett, h = Heptett, m = Multiplett.
Schmelzpunkte sind unkorrigiert.
Es gelten folgende Substituentenabkürzungen:
i = iso, t = tertiär, c = cyclo.
130 mg (2,7 mmol) 50% NaH werden in 15 ml THF vorgelegt.
Bei -15°C werden 378 mg (2,6 mmol)
2-Methylacetessigsäureethylester zugetropft und es wird 50
Minuten bei -15°C gerührt. Dann tropft man 1,6 ml
Butyllithium (2,6 mmol) in Hexan zu, rührt 15 Minuten bei
-15°C und gibt 518 mg (1,5 mmol) 4-(4-Fluorphenyl-2-(1-
methylethyl)-6-phenylpyridin-3-yl-propenal, gelöst in 15 ml
THF zu.
Man rührt 30 Minuten bei -15°C, gießt auf
halbkonzentrierte Ammoniumchlorid-Lösung und extrahiert
zweimal mit Diethylether. Die organischen Extrakte werden
zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Eine
chromatographische Reinigung des Rückstandes liefert 560 mg
(76%) der Titelverbindung.
¹H-NMR: δ = 1,28 (tr, 3H); 1,32 (d, 6H); 1,36 (d, 3H); 2,54 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,49 (h, 1H); 4,20 (q, 2H); 4,60 (m, 1H); 5,36 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,25-7,51 (m, 6H); 8,10 (m, 2H)
MS: m/e = 490 (M⁺ + H) C₃₀H₃₂FNO₄
¹H-NMR: δ = 1,28 (tr, 3H); 1,32 (d, 6H); 1,36 (d, 3H); 2,54 (m, 2H); 3,40 (m, 1H); 3,49 (h, 1H); 4,20 (q, 2H); 4,60 (m, 1H); 5,36 (dd, 1H); 6,65 (d, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,25-7,51 (m, 6H); 8,10 (m, 2H)
MS: m/e = 490 (M⁺ + H) C₃₀H₃₂FNO₄
In Analogie zu Beispiel 1a wurden die in Tabelle 1
aufgeführten Verbindungen erhalten.
1,3 ml einer 1M-Lösung von Triethylboran in THF werden mit
20 ml THF verdünnt und bei 0°C mit 5 ml Methanol
tropfenweise versetzt. Die resultierende Lösung wird 1
Stunde bei 0°C gerührt und auf -78°C abgekühlt. Nach
tropfenweiser Zugabe einer Lösung von 560 mg [1,14 mmol]
des Ketoesters (aus Beispiel 1a) in wenig THF wird 30
Minuten bei -78°C gerührt. Anschließend werden 57 mg (1,48 mmol)
Natriumborhydrid zugegeben und das resultierende
Gemisch 3 Stunden bei -78°C weitergerührt. Es wird dann auf
halbkonzentrierte Salzsäure gegossen, zweimal mit
Diethylether extrahiert, die organischen Extrakte werden mit
gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand
wird zur Entfernung von Borsäureestern 2× mit Methanol
aufgenommen und eingedampft. Das zurückbleibende Rohprodukt
wird durch Säulenchromatographie (Cyclohexan/Ethylacetat/
Triethylamin 3/1/0,01) gereinigt. Die Ausbeute an reiner
Titelverbindung beträgt 480 mg (86%) und besteht aus
einem öligen Gemisch der beiden isomeren Methylverbindungen
der Formel I.
NMR: α = 1,20 (d, 3H); 1,30 (tr., 3H); 1,40 (d, 6H); 2,45 (m, 1H); 3,20-3,50 (m, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,18 (q, 2H); 4,40 (m, 1H); 5,37 (dd, 1H); 6,62 (d, 1H); 7,08 (m, 2H); 7,15-7,50 (m, 6H); 8,10 (m, 2H);
MS: m/e = 492 (M⁺ + H) C₃₀H₃₄FNO₄
NMR: α = 1,20 (d, 3H); 1,30 (tr., 3H); 1,40 (d, 6H); 2,45 (m, 1H); 3,20-3,50 (m, 3H); 4,08 (m, 1H); 4,18 (q, 2H); 4,40 (m, 1H); 5,37 (dd, 1H); 6,62 (d, 1H); 7,08 (m, 2H); 7,15-7,50 (m, 6H); 8,10 (m, 2H);
MS: m/e = 492 (M⁺ + H) C₃₀H₃₄FNO₄
In Analogie zu Beispiel 2a wurden die in Tabelle 2
aufgeführten Verbindungen erhalten.
250 mg (0,5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 2a werden in
10 ml Ethanol gelöst und 5,1 ml (0,51 mmol) 0,1 N
Natronlauge zugegeben. Nach 2 Stunden Rühren bei
Raumtemperatur wird eingeengt, in Wasser aufgenommen und
mit 2 N Salzsäure angesäuert. Es wird mit Ethylacetat
extrahiert, die organische Phase wird mit gesättigter
Natriumchlorid-Lösung gewaschen und mit Magnesiumsulfat
getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wird in 16 ml THF
gelöst und bei 0°C mit 0,07 ml Triethylamin versetzt. Nach
10 Minuten Rühren bei 0°C wird 0,05 ml
Chlorameisensäureethylester zugegeben und 20 Minuten bei
0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zwischen
Diethylether und Wasser verteilt. Die organische Phase wird
mit gesättigter Natriumchlorid-Lösung gewaschen, mit
Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Das erhaltene
Gemisch wird chromatographisch gereinigt und getrennt
(Kieselgel, Toluol/Ethylacetat/Triethyl 5/1/0,01) und
ergibt 62 mg (28%) Titelverbindung 3a-1 (Fp.: 193-5°C) und
101 mg (45%) Titelverbindung 3a-2 als Öl.
Titelverbindung 3a-1
¹H-NMR: w = 1,32-1,38 (m, 9H); 1,83-1,98 (m, 2H); 2,50 (dq, J = 3Hz, 1H); 3,42 (h, J = 7Hz, 1H); 4,15 (br.s, 1H); 5,15-5,25 (m, 1H); 5,42 (dd, J₁ = 16Hz; J₂ = 7Hz, 1H); 6,68 (dd, J₁ = 16Hz, J₂ = 1Hz, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,06- 7,52 (m, 6H); 8,13 (m, 2H);
MS: m/e = 445 (M⁺ + H) C₂₈H₂₈FNO₃
¹H-NMR: w = 1,32-1,38 (m, 9H); 1,83-1,98 (m, 2H); 2,50 (dq, J = 3Hz, 1H); 3,42 (h, J = 7Hz, 1H); 4,15 (br.s, 1H); 5,15-5,25 (m, 1H); 5,42 (dd, J₁ = 16Hz; J₂ = 7Hz, 1H); 6,68 (dd, J₁ = 16Hz, J₂ = 1Hz, 1H); 7,10 (m, 2H); 7,06- 7,52 (m, 6H); 8,13 (m, 2H);
MS: m/e = 445 (M⁺ + H) C₂₈H₂₈FNO₃
Titelverbindung 3a-2
¹H-NMR: δ = 1,30-1,140 (m, 9H); 1,80 (m, 2H); 2,55 (q, J = 7Hz, 1H); 3,40 (h, J = 7Hz, 1H); 3,75 (m, 1H); 5,05 (q, J = 6Hz); 5,40 (dd, J₁ = 16Hz, J₂ = 7Hz, 1H); 6,70 (dd, J₁ = 16H, J₂ = 1Hz, 1H); 7,05-7,50 (m, 8H); 8,10 (m, 2H);
MS: m/e = 445 (M⁺ + H) C₂₈H₂₈FNO₃
¹H-NMR: δ = 1,30-1,140 (m, 9H); 1,80 (m, 2H); 2,55 (q, J = 7Hz, 1H); 3,40 (h, J = 7Hz, 1H); 3,75 (m, 1H); 5,05 (q, J = 6Hz); 5,40 (dd, J₁ = 16Hz, J₂ = 7Hz, 1H); 6,70 (dd, J₁ = 16H, J₂ = 1Hz, 1H); 7,05-7,50 (m, 8H); 8,10 (m, 2H);
MS: m/e = 445 (M⁺ + H) C₂₈H₂₈FNO₃
In Analogie zu Beispiel 3a-1 und 3a-2 wurden die in Tabelle
3 aufgeführten Verbindungen erhalten.
101 mg (0,23 mmol) Lakton aus Beispiel 3a-1 werden in 19 ml
Ethanol gelöst und es werden 2,23 ml 0,1 N Natronlauge
zugegeben. Es wird 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt,
dann wird das Lösungsmittel abgedampft, der feste Rückstand
wird mit Toluol versetzt und erneut eingedampft. Nach
Trocknung im Hochvakuum bleiben 110 mg (100%) der
Titelverbindung in Form weißer Kristalle zurück.
In Analogie zu Beispiel 4a-1 kann die isomere Verbindung
4a-2 3RS,5RS-Dihydroxy-2RS-methyl-7-(4-(4-fluorphenyl)-2-
(1-methylethyl)-6-phenylpyridin-3-yl)-hept-6E-ensäure-
Natriumsalz (R = a; X = Y-Z=N=C (C₆H₅)-CH, R¹ = iC₃H₇,
R² = 4-FC₄H₆, R⁰ = Na) aus Beispiel 3a-2 in quantitativer
Ausbeute erhalten werden.
In Analogie zu Beispiel 4a-1 und 4a-2 wurden die in Tabelle 4
aufgeführten Verbindungen erhalten.
Claims (8)
1. 2-Methyl-substituierte 3,5-Dihydroxyhept-6E-ensäuren und
deren Derivate der Formel I
sowie die entsprechenden Laktone der Formel II
wobei in den Formeln I und II R
- a) einen Rest der Formel a,
worin
R¹ und R² unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und Hydroxy, sind, undX = Y-Z eine Gruppe der Formel CR³=CR⁴-CR⁵, N=CR⁴-CR⁵, N=N-CR⁵, N=CR⁴-N ist, worinR³, R⁴, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und Hydroxy, sind, - b) einen Rest der Formel b,
worin
R⁶ und R⁷ unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen, ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen und Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen sind, und
U-V-Weine Gruppe der Formel C-NR⁹-CR⁸, C-O-CR⁸, C-S-CR⁸, C-NR⁹-N, C-O-N (=C-N-O), C-S-N (=C-N-S), N-CR¹⁰=CR⁸, N-N=CR⁸ oder N-CR¹⁰=N, ist,worin
R⁸ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, und
R⁹, R¹⁰ unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder Alkenylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4 C-Atomen, Halogen und Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen, sind, oder - c) einen Rest der Formel c,
worinA-B eine Gruppe der Formel CH-CH oder C=C ist undR¹¹, R¹², R¹³ unabhängig voneinander
ein geradkettiger oder verzweigter Alkyl- oder
Alkenylrest mit bis zu 20 C-Atomen,
ein gesättigter oder bis zu 2fach ungesättigter
cyclischer Kohlenwasserstoffrest mit 3-6 C-Atomen oder
ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit
1-3 Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus
geradkettigem oder verzweigtem Alkyl mit bis zu 4
C-Atomen, Halogen, Alkoxy mit bis zu 4 C-Atomen und
Hydroxy, sind,
und
R⁰ Wasserstoff, einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, Alkalimetall oder Ammonium, bedeuten.
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R
- a) ein Rest der Formel a, worin
R¹ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen oder ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen ist;
R² ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, ist und X=Y-Zeine Gruppe der Formel CR³=CR⁴-CR⁵, N=CR⁴-CR⁵, N=N-CR⁵ oder N=CR⁴-N ist,worin
R³, R⁵ unabhängig voneinander Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, sind und
R⁴ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, ist, - b) ein Rest der Formel b, worin
R⁶ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen ist,
R⁷ ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor, Chlor, Alkoxy, mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, ist und U-V-W eine Gruppe der Formel C-NR⁹-CR⁸ ist,worin
R⁸ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor und Chlor, ist und
R⁹ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen oder ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Fluor und Chlor, ist - c) oder ein Rest der Formel c ist, worin
A-B eine Gruppe der Formel CH-CH oder C=C, istR¹¹ ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit
bis zu 6 C-Atomen,
ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen ist und
R¹², R¹³ unabhängig voneinander ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 6 C-Atomen, ein Cycloalkylrest mit 3-6 C-Atomen, ein Phenylrest, der gegebenenfalls substituiert ist mit 1-3 gleichen oder verschiedenen Resten ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus C1-C4-Alkyl, Halogen, Alkoxy mit 1-4 C-Atomen und Hydroxy, sind,
und R⁰ Wasserstoff, ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit bis zu 4 C-Atomen, Natrium, Kalium ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß R
- a) ein Rest der Formel a, worin
X = Y-Z eine Gruppe der Formel CR³=CR⁴-CR⁵ ist, worinR³ Wasserstoff
R⁴ Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Fluorphenyl, und
R⁵ Wasserstoff bedeuten, und
R¹ Isopropyl und
R² 4-Fluorphenyl sind,X = Y-Z eine Gruppe der Formel N=CR⁴-CR⁵ ist, worinR⁴ Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Fluorphenyl und
R⁵ Wasserstoff bedeuten, und
R¹ Isopropyl oder Cyclopropyl und
R² 4-Fluorphenyl sind,X = Y-Z eine Gruppe der Formel N=N-CR⁵ ist, worinR⁵ Phenyl, 4-Fluorphenyl bedeutet, und
R¹ Isopropyl und
R² 4-Fluorphenyl sind,X = X-Z eine Gruppe der Formel N=CR⁴-N ist, worinR⁴ Isopropyl, tert.-Butyl, Phenyl oder 4-Fluorphenyl bedeutet, und
R¹ Isopropyl und
R² Fluorphenyl sind, - b) ein Rest der Formel b, worin
R⁶ Isopropyl
R⁷ 4-Fluorphenyl, undU-V-W eine Gruppe der Formel C-NR⁹-CR⁸, worinR⁸ Wasserstoff
R⁹ Isopropyl oder Phenyl bedeuten, sind, oder - c) ein Rest der Formel c ist, worin
A-B eine Gruppe der Formel C=C,R¹¹ Isopropyl und
R¹² = R¹³ 4-Fluorphenyl oder 4-Fluor-3-methylphenyl sind, und
R⁰ Wasserstoff, Methyl, Ethyl, tert.-Butyl, Natrium oder Kalium ist.
4. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,
daß sie die Formel I besitzen.
5. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der
allgemeinen Formeln I und II gemäß Anspruch 1 dadurch
gekennzeichnet, daß man
- a) Aldehyde der Formel III worin R die angegebene Bedeutung hat, in die entsprechenden Hydroxyketoester der allgemeinen Formel IV, worin R⁰ Alkyl mit 1-6 C-Atomen bedeutet, überführt
- b) die Hydroxyketoester der Formel IV in die entsprechenden 3,5-Dihydroxyverbindungen der Formel I überführt, worin R die zu Formel I angegebene Bedeutung hat und R⁰ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist, und eine erhaltene Verbindung gegebenenfalls verseift zu einer Verbindung der Formel I, worin R⁰ ein Alkalimetall darstellt, daraus gegebenenfalls die freie Säure (R⁰ = Wasserstoff) in Freiheit setzt und die freie Säure gegebenenfalls in Verbindung der Formel I, worin R⁰ die zu Formel I angegebenen Bedeutungen mit Ausnahme von Wasserstoff hat, überführt,
- c) und eine erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, gegebenenfalls in ein Lakton der Formel II, worin R die angegebenen Bedeutungen hat, überführt und gegebenenfalls die beiden isomeren Methylverbindungen II-1 und II-2 voneinander trennt.
- d) die getrennten Verbindungen der allgemeinen Formel II-1 und II-2 gegebenenfalls in die 3,5-Dihydroxyverbindungen der Formel I-1 und I-2 überführt, worin R die zu Formel I angegebene Bedeutung hat und R⁰ ein Alkylimetall darstellt, daraus gegebenenfalls die freie Säure (R⁰ = Wasserstoff) in Freiheit setzt und gegebenenfalls diese Verbindungen verestert zu einer Verbindung der Formel I-1 oder I-2 wobei R⁰ Alkyl- mit 1 bis 6 C-Atomen bedeutet.
6. Pharmazeutische Präparate, enthaltend eine Verbindung
gemäß Anspruch 1.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 zur
Prophylaxe und Therapie der Hypercholesterinämie.
8. Verbindungen der Formel IV,
worin R die in Anspruch 1 zu Formel I angegebene
Bedeutung hat und R⁰ Alkyl mit 1 bis 6 C-Atomen ist.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19893918364 DE3918364A1 (de) | 1989-06-06 | 1989-06-06 | 3-desmethyl-2-methyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19893918364 DE3918364A1 (de) | 1989-06-06 | 1989-06-06 | 3-desmethyl-2-methyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE3918364A1 true DE3918364A1 (de) | 1990-12-13 |
Family
ID=6382137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE19893918364 Withdrawn DE3918364A1 (de) | 1989-06-06 | 1989-06-06 | 3-desmethyl-2-methyl-mevalonsaeurederivate, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE3918364A1 (de) |
Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0617000A2 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-28 | FUJIREBIO Inc. | 4-Fluorobiphenylderivate |
| EP0616999A2 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-28 | FUJIREBIO Inc. | 4-Fluorbiphenylderivate |
| US7446121B2 (en) | 2004-11-23 | 2008-11-04 | Pfizer Inc. | Pyrazole-based HMG CoA reductase inhibitors |
| JP2012507506A (ja) * | 2008-11-04 | 2012-03-29 | ハンミ・ホールディングス・シーオー．，エルティーディー． | （３ｓ，４ｓ）−４−（（ｒ）−２−（ベンジルオキシ）トリデシル）−３−ヘキシル−２−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体 |
| WO2019076269A1 (zh) | 2017-10-16 | 2019-04-25 | 清华大学 | 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物 |
-
1989
- 1989-06-06 DE DE19893918364 patent/DE3918364A1/de not_active Withdrawn
Cited By (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0617000A2 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-28 | FUJIREBIO Inc. | 4-Fluorobiphenylderivate |
| EP0616999A2 (de) * | 1993-03-26 | 1994-09-28 | FUJIREBIO Inc. | 4-Fluorbiphenylderivate |
| EP0616999A3 (de) * | 1993-03-26 | 1994-11-02 | Fujirebio Kk | 4-Fluorbiphenylderivate. |
| EP0617000A3 (de) * | 1993-03-26 | 1994-11-02 | Fujirebio Kk | 4-Fluorobiphenylderivate. |
| US5523460A (en) * | 1993-03-26 | 1996-06-04 | Fujirebio Inc. | 4-fluorobiphenyl derivatives |
| US7446121B2 (en) | 2004-11-23 | 2008-11-04 | Pfizer Inc. | Pyrazole-based HMG CoA reductase inhibitors |
| JP2012507506A (ja) * | 2008-11-04 | 2012-03-29 | ハンミ・ホールディングス・シーオー．，エルティーディー． | （３ｓ，４ｓ）−４−（（ｒ）−２−（ベンジルオキシ）トリデシル）−３−ヘキシル−２−オキセタノンの製造方法及びそれに用いられる新規な中間体 |
| WO2019076269A1 (zh) | 2017-10-16 | 2019-04-25 | 清华大学 | 甲羟戊酸通路抑制剂及其药物组合物 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal |