CZ294108B6 - Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové - Google Patents
Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové Download PDFInfo
- Publication number
- CZ294108B6 CZ294108B6 CZ1998121A CZ12198A CZ294108B6 CZ 294108 B6 CZ294108 B6 CZ 294108B6 CZ 1998121 A CZ1998121 A CZ 1998121A CZ 12198 A CZ12198 A CZ 12198A CZ 294108 B6 CZ294108 B6 CZ 294108B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- crystalline form
- atorvastatin
- atorvastatin hydrate
- diffraction pattern
- ray powder
- Prior art date
Links
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims abstract description 78
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims abstract description 77
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 75
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 title abstract description 7
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 230000005855 radiation Effects 0.000 claims description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 11
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 claims description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 claims description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 4
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 4
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims description 3
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 12
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- -1 (2: 1) Chemical class 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 6
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 6
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 description 3
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 description 3
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 238000005004 MAS NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 2
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N (3s,5s)-7-[2-(4-fluorophenyl)-3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)-5-propan-2-ylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H](O)C[C@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 1
- 125000001462 1-pyrrolyl group Chemical group [*]N1C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N CoASH Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-IBOSZNHHSA-N 0.000 description 1
- 235000013162 Cocos nucifera Nutrition 0.000 description 1
- 244000060011 Cocos nucifera Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000008122 artificial sweetener Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000001756 cardiomyopathic effect Effects 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N coenzime A Natural products OC1C(OP(O)(O)=O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 RGJOEKWQDUBAIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005516 coenzyme A Substances 0.000 description 1
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 description 1
- 229940093530 coenzyme a Drugs 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N dephosphocoenzyme A Natural products OC1C(O)C(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(=O)NCCS)OC1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 KDTSHFARGAKYJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Řešení popisuje novou krystalickou formu I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@beta@Ź@delta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanovéŹ která je charakterizována svým rentgenovým práškovým difrakčním vzorem a@nebo NMR spektrem získaným v pevném stavuŹ a stejně tak farmaceutických kompozic obsahujících tuto krystalickou formu I a použití této krystalické formy I jako činidla při léčení hyperlipidemie a hypercholesterolemieŕ
Description
Krystalická forma I hydrátu atorvastatinu, tj. semivápenaté soli kyseliny [lř-(R*,R*)]-2(4-fluorfenyl)-p,&-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lfřpyrrol-l-heptanové
Oblast techniky
Vynález se týká nové krystalické formy I atorvastatinu, jehož chemický název zní semivápenatá sůl kyseliny [7?-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroxy-5-( l-methylethyl)-3-fenyl-4(fenylamino)karbonyl]-l/Z-pyrrol-l-heptanové, která je použitelná jako farmaceutické činidlo, farmaceutické kompozice, která obsahují tuto novou krystalickou formu a farmaceuticky přijatelný nosič, a této nové krystalické formy I pro použití v medicíně. Nová krystalická forma sloučeniny podle vynálezu je použitelná jako inhibitor enzymu 3-hydroxy-3-methylglutarylkoenzymu A reduktázy (HMG-CoA reduktázy), a je tedy použitelná jako hypolipidemické a hypocholesterolemické činidlo.
Dosavadní stav techniky
Patent US 4 681 893, který je zde zmíněn formou odkazu, popisuje konkrétní trans-6-\2-(3- nebo 4-karboxamidoskupinou substituované pyrrol-l-yl)alkyl]-4-hydroxypyran-2-ony zahrnuj ící /razj5-(±)-5-(4-fluorfenyl)-2-( 1 -methylethyl)-V,4-difenyl-1—[(2— tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2Z/-pyran-2-yl)ethyl]-lH-pyrrol-3-karboxamid.
Patent US 5 273 995, který je zde zmíněn formou odkazu, popisuje enantiomer mající R formu kyseliny /raws-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-jV,4-difenyl-l-[(2-tetrahydro-4—hydroxy6-oxo-2//-pyran-2-yl)ethyl]-177-pyrrol-3-karboxamidové s otevřeným kruhem, tj. kyselinu [J?-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,<5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonylj-l/7-pyrrol-l-heptanovou.
Patenty US 5 003 080; US 5 097 045; US 5 103 024; US 5 124 482; US 5 124 482; US 5 149 837; US 5 155 251; US 5 216 174; US 5 245 047; US 5 248 793; US 5 280 126; US 5 397 792; a US 5 342 952, které jsou zde zmíněny formou odkazu, popisují různé způsoby přípravy atorvastatinu a klíčové meziprodukty pro tuto přípravu.
Atorvastatin se připravuje ve formě své vápenaté soli, tj. (2:1) vápenaté soli kyseliny [7?-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-(fenylamino)karbonyl]-177-pyrrol-l-heptanové. Vápenatá sůl je žádoucí, protože umožňuje atorvastatinu, aby mohl být běžně formulován například v tabletách, kapslích, oplatkách, prášcích a dalších orálních formách podání. Kromě toho je třeba produkovat atorvastatin v čisté a krystalické formě, která umožní formulacím splnit přesné farmaceutické požadavky a specifikace.
Navíc je třeba, aby způsob, kterým se atorvastatin produkuje, umožňoval průmyslovou výrobu. Dále je žádoucí, aby se produkt mohl nacházet ve formě, která je snadno filtrovatelná a snadno sušitelná. Konečně je ekonomicky žádoucí, aby byl zmíněný produkt stabilní po delší časové periody bez potřeby speciálních skladovacích podmínek.
Způsoby popsané ve výše zmíněných patentech US popisují přípravu amorfního atorvastatinu, který není vhodný pro filtraci a jeho sušení je rovněž problematické, pokud se připravuje v průmyslovém měřítku a je třeba ho chránit před horkem, světlem, kyslíkem a vlhkostí. Patentová přihláška WO-A-94/16693 popisuje orální farmaceutickou kompozici pro léčbu hypercholesterolemie nebo hyperlipidemie, která obsahuje výhodnou formulaci pro stabilizaci inhibitoru HMG-CoA koenzymu A, CI-981 hemikalcium obecného vzorce IA s účinným množstvím uhličitanu vápenatého
-1 CZ 294108 B6
F (ím
Patentová přihláška US-A-5 316 765 popisuje způsob zmírnění redukcí koenzymu Qi0 u kardiomyopatických pacientů přijímajících inhibitor HMG-CoA reduktázy, přičemž tento způsob zahrnuje podání inhibitoru koenzymu Q]0 současně s uvedeným inhibitorem HMG-CoA 5 reduktázy a to v koncentraci dostatečné pro zvýšení úrovně koenzymu Qio v séru na alespoň
2,0 pg/ml, přičemž jako uvedený inhibitor HMG-CoA reduktázy lze použít CI-981 mající následující obecný vzorec:
V Tetrahedron Letters, Vol. 33, No. 17, pp. 2283-2284, 1992, Baumann, Kelvin et al. je popsána syntéza CI-981 a klíčového chirálního meziproduktu 2:
Evropská patentová přihláška EP-A-0 409 281 popisuje kyselinu [(2?-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-p,8-dihydroxy-5-((l-methyl-ethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-lJ7-pyrrol-lheptanovou nebo (2J?-/rarcs)-5-(4-fluorfenyl)-2-( l-methylethyl-A,4-difenyl-l-[2-(tetra15 hydro-4-hydroxy-6-oxo-2Zř-pyran-2-yl)-ethyl]-l//-pyrrol-3-karboxamid, způsob jejich přípravy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
-2CZ 294108 B6
Nyní se neočekávaně a překvapivě zjistilo, že atorvastatin lze připravit v krystalické formě. Takže vynález poskytuje atorvastatin v nové krystalické formě označené jako krystalická forma I. Atorvastatin ve formě I je tvořen menšími částicemi a má rovnoměrnější distribuci velikostí, než dřívější amorfní produkt a rovněž vykazuje příznivější filtrační a sušicí vlastnosti. Kromě toho je atorvastatin ve formě I čistší a stabilnější než amorfní produkt.
Podstata vynálezu
Jak již bylo uvedeno, vynález se týká
1. krystalické formy I hydrátu atorvastatinu, která má rentgenový práškový difrakční vzor obsahující následující 2Θ hodnoty naměřené za použití CuK^, záření: 19,485 a 21,626;
2. krystalické formy I hydrátu atorvastatinu podle odstavce 1, jejíž rentgenový práškový difrakční vzor dále obsahuje následující 2Θ hodnoty naměřené za použití CuKa záření: 17,075 a 23,734;
3. krystalické formy I hydrátu atorvastatinu podle odstavce 2, jejíž rentgenový práškový difrakční vzor dále obsahuje následující 2Θ hodnoty naměřené za použití CuKa záření: 9,150, 9,470,10,266, 11,853, 21,960, 22,748 a 23,335;
4. krystalické formy I hydrátu atorvastatinu, která má rentgenový práškový difrakční vzor obsahující následující 2Θ hodnoty naměření za použití CuKa záření: 9,150, 9,470,10,266,10,560, 11,853, 12,195, 17,075, 19,485, 21,626, 21,960, 22,748, 23,335, 23,734, 24,438, 28,915 a 29,234;
5. krystalické formy I hydrátu atorvastatinu, která má rentgenový práškový difrakční vzor obsahující alespoň jednu z následujících 2Θ hodnot naměřených za použití CuKa záření: 11,853 nebo 21,960;
6. krystalické formy I hydrátu atorvastatinu, která má 13C nukleárně magnetickou rezonanci v pevném stavu mající následující chemické posuny, vyjádřeno v dílech na milion: 21,3, 25,2, 26,4, 40,2, 41,9, 47,4, 64,9, 68,1, 70,5, 73,1, 113,8, 118,2, 120,9, 123,5, 127,6, 129,5, 131,1, 134,9, 137,0, 159,3, 166,7 (široký), 178,4 a 182,8;
7. krystalické formy I hydrátu atorvastatinu podle kteréhokoliv z předcházejících odstavců, která obsahuje 1 až 8 molů vody;
8. kiystalické formy I hydrátu atorvastatinu podle kteréhokoliv z předcházejících odstavců, která obsahuje 3 moly vody;
9. farmaceutické kompozice obsahující krystalickou formu I hydrátu atorvastatinu podle kteréhokoliv z předcházejících odstavců ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, ředidlem nebo nosičem;
10. farmaceutické kompozice podle odstavce 9 ve formě tablet pilulek, dispergovatelných granulí, tobolek, kapslí, prášků, pastilek, čípků nebo retenčních klystýrů; a
11. krystalické formy I hydrátu atorvastatinu podle kteréhokoliv z odstavců 1 až 8 pro použití v medicíně.
Protože inhibují HMG-CoA, jsou nové krystalické formy atorvastatinu použitelné jako hypolipidemická a hypocholesterolemická činidla.
-3CZ 294108 B6
Stručný popis obrázků
Vynález bude dále popsán pomocí ilustrativních a nikterak neomezujících příkladů, ve kterých jsou začleněny odkazy na doprovodné obrázky 1 až 2, přičemž obr. 1 znázorňuje difraktogram dvě minuty drcené atorvastatinové formy I (osa Y znázorňuje 0 až maximální intenzitu 3767,50 odečtů za sekundu (cps));
obr. 2 znázorňuje 13C nukleárně magneticko-rezonanční spektrum (pevný stav) se spinovými postranními pásy označenými hvězdičkou v atorvastatinové formě I.
Krystalické atorvastatinové formy lze charakterizovat rentgenovým práškovými difrakčními vzory a/nebo jejich nukleárně magnetickorezonančními spektry (NMR) (zaznamenanými v pevném stavu).
Rentgenová prášková difrakce
Krystalická forma I atorvastatinu
Krystalická forma I hydrátu atorvastatinu je charakterizována svým vzorem rentgenové práškové difrakce. Rentgenový difrakční vzor krystalické formy I hydrátu atorvastatinu se tedy měřil na difraktometru Siemens D-500 za použití CuKa záření.
Zařízení
Siemens D-500 Difraktometr-Kristalloflex s IMB kompatibilním rozhraním, software = DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992).
CuKa Záření (20 mA, 40 kV, λ = 0,15406). Štěrbiny I a II na 1°) elektronicky filtrováno Kevex Psi Peltierovým chlazeným silikonovým [Si(Li)]detektorem (štěrbiny: IH na 1° a IV na 0,15°).
Metodologie
Silikonový standard se měří každý den, aby se zkontrolovalo přiřazení kyvety.
Kontinuální Θ/2Θ spárovaný scan: 4,00° až 40,00° ve 2Θ, rychlost snímání 6°/min: resp. 0,4 s/0,04°.
Vzorek se vyndá z lahvičky a nalisuje na křemen představující nulové pozadí, který je uchycen v hliníkovém držáku. Šířka vzorku se pohybuje v rozmezí od 13 do 15 mm.
Vzorky se skladují a analyzují při pokojové teplotě.
Drcení a mletí
Drcení se používá za účelem minimalizace intenzity variací pro zde popsaný difraktogram. Nicméně, pokud mletí podstatně poškodí difraktogram, nebo zvýší amorfní obsah, potom se použije difraktogram nemletého vzorku. Mletí se provádí v achátové třecí misce pomocí tlouku. Třecí miska se během drcení drží a na tlouk se vyvíjí lehký tlak.
Tabulka 1 zahrnuje 2Θ, d-mezirovinné rozestupy a relativní intenzity všech čar v nedrceném vzorku s relativní intenzitou větší než 20 % pro krystalickou formu I hydrátu atorvastatinu. Tabulka I rovněž uvádí relativní intenzity stejných čar v difraktogramu měřeném po dvouminutovém drcení. Intenzity dvě minuty drceného vzorku jsou reprezentativnějším difrakčním
-4CZ 294108 B6 vzorem bez výhodné orientace. Rovněž je třeba zmínit, že tabulka uvádí počítačem generovaná, nezaokrouhlená čísla.
Tabulka 1
| Intenzity a vrcholy všech difrakčních čar s relativní intenzitou větší než 20 % pro krystalickou formu I hydrátu atorvastatinu | |||
| 2Θ | d | Relativní intenzita (> 20 %) Nedrcený | Relativní intenzita (> 20 %)*Drcený dvě minuty |
| 9,150 | 9,6565 | 37,42 | 42,60 |
| 9,470 | 9,3311 | 46,81 | 41,94 |
| 10,266 | 8,6098 | 75,61 | 55,67 |
| 10,560 | 8,3705 | 24,03 | 29,33 |
| 11,853 | 7,4601 | 55,16 | 41,74 |
| 12,195 | 7,2518 | 20,03 | 24,62 |
| 17,075 | 5,1887 | 25,95 | 60,12 |
| 19,485 | 4,5520 | 89,93 | 73,59 |
| 21,626 | 4,1059 | 100,00 | 100,00 |
| 21,960 | 4,0442 | 58,64 | 49,44 |
| 22,748 | 3,9059 | 36,95 | 45,85 |
| 23,335 | 3,8088 | 31,76 | 44,72 |
| 23,734 | 3,7457 | 87,55 | 63,04 |
| 24,438 | 3,6394 | 23,14 | 21,10 |
| 28,915 | 3,0853 | 21,59 | 23,42 |
| 29,234 | 3,0524 | 20,45 | 23,36 |
* Druhý sloupec relativní intenzity uvádí relativní intenzity difrakčních čar původního difraktogramu po dvouminutovém drcení.
Nukleárně magnetická rezonance (NMR) v pevném stavu
Metodologie
Všechna 13C NMR měření se prováděla na 250 MHz NMR spektrometru Bruker AX-250. Spektra s vysokým rozlišením se získala díky vysokoenergetickému protonovému spojení a křížové polaritě (CP) s magickým úhlovým spinováním (MAS) přibližně při 5 kHz. Magický úhel se nastavil pomocí Br signálu KBr detekcí bočních pásů, viz Frye a Maciel (Frye J. S. aMaciel G. E., J. Mag. Res., 1982; 48:125). Pro každý experiment se použilo přibližně 300 až 450 mg vzorku umístěného do barelového rotoru. Chemické posuny se vztahovaly k vnějšímu standardu, kterým byl tetrakis(trimethylsilyl)silan (methylový signál při 3,50 ppm) (Muntean J. V. a Stock L. M., J. Mag. Res., 1988; 76:54).
Tabulka 2 ukazuje NMR spektrum (v pevném stavu) pro krystalickou formu I atorvastatinu.
-5CZ 294108 B6
Tabulka 2
Přiřazení uhlíkových atomů a chemický posun pro krystalickou formu I hydrátu atorvastatiiu
| Přiřazení (7 kHz) | Chemický posun |
| C12 nebo C25 | 182,8 |
| C12 nebo C25 | 178,4 |
| Č16 | 166,7 (široké) a 159,3 |
| Aromatické uhlíky C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 | 137,0 134.9 131.1 129.5 127.6 123,5 120.9 118.2 113,8 |
| C8, C1O | 73.1 70,5 68.1 64,9 |
| Methylenové uhlíky C6, C7, C9, Cil | 47,4 41,9 40,2 |
| C33 | 26,4 25,2 |
| C34 | 21,3 |
Krystalická forma I atorvastatinu existuje v hydratovaných formách. Hydratované formy jsou zpravidla ekvivalenty bezvodých forem a spadají rovněž do rozsahu vynálezu. Krystalická forma I hydrátu atorvastatinu obsahuje přibližně 1 mol až 8 mol vody. Krystalická forma I hydrátu atorvastatinu výhodně obsahuje 3 moly vody.
-6CZ 294108 B6
Krystalickou formu I hydrátu atorvastatinu lze připravit způsobem, který zahrnuje krystalizaci atorvastatinu z roztoku v rozpouštědlech za podmínek, které poskytnou krystalickou formu I atorvastatinu.
Přesné podmínky, za kterých dochází ke vzniku krystalické formy I hydrátu atorvastatinu, lze určit empiricky a ukázalo se, že je pouze možné poskytnout celou řadu způsobů, které by byly vhodné pro použití v praxi.
Takže krystalickou formu I hydrátu atorvastatinu lze například připravit krystalizaci za kontrolovaných podmínek. Zvláště výhodně lze připravit tuto krystalickou formu z vodného roztoku odpovídající bazické soli, například soli alkalického kovu, například lithia, draslíku, sodíku apod., amoniaku nebo amonné soli; výhodně sodné soli, přidáním vápenaté soli, například octanu vápenatého a pod., nebo suspendováním amorfního atorvastatinu ve vodě. Zpravidla je výhodné použití hydroxylového korozpouštědla, například nízkého alkoholu, zejména methanolu apod.
Pokud je výchozím materiálem pro přípravu požadované krystalické formy I atorvastatinu roztok odpovídající sodné soli, potom jeden výhodný způsob přípravy zahrnuje ošetření roztoku sodné soli ve vodě obsahujícího ne méně než přibližně 5 % obj./obj. methanolu, výhodně přibližně 5 % obj./obj. až 33 % obj./obj. methanolu, zvláště výhodně přibližně 10 až 15 % obj./obj. methanolu, vodným roztokem octanu vápenatého, výhodně za zvýšené teploty, tj. při teplotě dosahující až 70 °C, například přibližně při 45 až 60 °C, zvláště výhodně přibližně při 47 až 52 °C. Výhodné je použití octanu vápenatého a zpravidla se použije 1 mol octanu vápenatého na 2 moly sodné atorvastatinu. Za těchto podmínek by měla být tvorba vápenaté soli, stejně jako krystalizace, výhodně prováděna za zvýšené teploty, například při teplotě, ležící ve výše zmíněném teplotním rozmezí.
Ukázalo se, že může být výhodné do výchozího roztoku zahrnout rovněž malé množství methyl-terc-butyletheru (MTBE), například přibližně 7 % hmotn./hmotn. Často se ukazuje jako žádoucí přidání „zárodečných krystalů“ krystalické formy I atorvastatinu do krystalizačního roztoku za účelem dosažení konzistentní produkce krystalické formy I atorvastatinu.
Pokud je výchozím materiálem amorfní atorvastatin nebo kombinace amorfního atorvastatinu a jeho krystalické formy I, potom lze požadovanou krystalickou formu I atorvastatinu získat suspendací pevné látky ve vodě, obsahující přibližně až 40 % obj./obj., například přibližně 0 až 20% obj./obj., zvláště výhodně přibližně 5 až 15 % obj./obj. korozpouštědla, například methanolu, ethanolu, 2-propanolu, acetonu a podobně, prováděnou až do okamžiku, kdy dojde k ukončení konverze na požadovanou formu, a následnou filtrací. Často se ukazuje jako žádoucí přidání „zárodečných krystalů“ krystalické formy I atorvastatinu do suspenze za účelem dosažení konzistentní produkce krystalické formy I atorvastatinu. Alternativně se vodou smáčený koláč, obsahující v podstatě amorfní atorvastatin, může ohřívat na zvýšené teploty, například na teplotu dosahující až 75 °C, zvláště výhodně na teplotu pohybující se přibližně v teplotním rozmezí od 65 do 70 °C až do okamžiku, kdy bylo přítomno podstatné množství krystalické formy I atorvastatinu, načež lze směs amorfního atorvastatinu a jeho krystalické formy I suspendovat výše popsaným způsobem.
Krystalická forma I atorvastatinu je podstatně snáze izolovatelná než amorfní atorvastatin a může se po ochlazení filtrovat z krystalického média, mýt a sušit. Například filtrace 50 ml suspenze krystalické formy I atorvastatinu se ukončila během 10 s. Filtrace podobně velikého vzorku amorfního atorvastatinu trvala déle než jednu hodinu.
Sloučeniny podle vynálezu lze připravit a podávat v celé řadě různých orálních a parenterálních dávkových forem. Sloučeniny podle vynálezu lze tedy podávat injektováním, tj. intravenózně, intramuskulámě, intrakutánně, subkutánně a intraduodenálně nebo intraperitoneálně. Sloučeniny podle vynálezu lze rovněž podávat formou inhalace, například intranazálně. Sloučeniny podle
-7CZ 294108 B6 > vynálezu lze podávat rovněž transdermálně. Odborníkům vdaném oboru je zřejmé, že následující dávkové formy mohou jako účinnou složku obsahovat buď přímo zmíněné sloučeniny nebo odpovídající farmaceuticky přijatelnou sůl sloučeniny podle vynálezu.
Při přípravě farmaceutických kompozic sloučenin podle vynálezu lze použít farmaceuticky přijatelné nosiče, které mohou mít jak pevnou, tak i kapalnou formu. Pevnými přípravky jsou například prášky, tablety, pilule, kapsle, oplatky, čípky a dispergovatelné granule. Pevným nosičem může být jedna nebo více látek, které mohou působit rovněž jako ředidla, aromatizující činidla, solubilizační činidla, lubrikanty, suspendační činidla, pojivá, konzervační látky, činidla 10 dezintegrující tablety nebo jako zapouzdřující materiál.
V prášcích má nosič formu jemně rozptýlené pevné látky, která tvoří směs s jemně rozptýlenou účinnou složkou.
V tabletách je účinná složka smísena s nosičem, majícím nezbytné pojivové vlastnosti, ve vhodném poměru a homogenizována do požadovaného tvaru a velikosti.
Prášky a tablety výhodně obsahují 2 nebo 10 % až přibližně 70 % účinné sloučeniny. Vhodnými nosiči jsou uhličitan hořečnatý, stearát hořečnatý, mastek, cukr, laktóza, pektin, dextrin, škrob, 20 želatina, tragacanth, methylcelulóza, natriumkarboxymethylcelulóza, vosk s nízkou teplotou tání, kakaové máslo apod. Výraz „příprava“, jak je zde uveden, zahrnuje formulování účinné sloučeniny se zapouzdřovacím materiálem, kterým je nosič, v níž je účinná složka společně s dalšími nosiči nebo bez nich obklopena nosičem, který je s ní takto spojen. Tablety, prášky, kapsle, pilule, oplatky a pastilky lze použít jako pevné dávkové formy, vhodné pro orální podání.
Při přípravě čípků se nejprve roztaví vosk s nízkou teplotou tání, například směs glyceridů mastných kyselin nebo kokosové máslo, a účinná látka se, například mícháním, homogenně disperguje do roztaveného vosku. Roztavená homogenní směs se posléze nalije do forem, majících běžnou velikost a nechá ochladit za účelem ztvrdnutí.
Kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze, retenční nálevy a emulze, například vodný roztok nebo vodný roztok propylenglykolu. Kapalné přípravky, určené pro parenterální injektáž mohou mít formu roztoku, například vodného roztoku polyethylenglykolu.
Vodné roztoky, vhodné pro orální použití lze připravit rozpuštěním účinné složky ve vodě a přidáním vhodných barviv, aromatizujících činidel, stabilizačních činidel a zahušťovadel podle potřeby.
Vodné suspenze, vhodné pro orální použití, lze připravit dispergací jemně rozptýlené účinné 40 složky ve vodě s viskózním materiálem, například přírodní nebo syntetickou pryží, pryskyřicemi, methylcelulózou, nátriumkarboxymethylcelulózou a dalšími, dobře známými, suspendačními činidly.
Vynález rovněž zahrnuje tuhé přípravky určené pro orální podání, které lze krátce před použitím 45 převést na kapalné přípravky. Tyto kapalné přípravky zahrnují roztoky, suspenze a emulze. Tyto přípravky mohou kromě účinné složky obsahovat barviva, aromatizující činidla, stabilizující činidla, pufry, přírodní a umělá sladidla, dispergační činidla, zahušťovadla, solubilizační činidla apod..
Farmaceutický přípravek představuje výhodně jednotkovou dávkovou formu. V této formě je přípravek rozdělen do jednotkových dávek, obsahujících vhodná množství účinné složky. Jednotkovou dávkovou formou může být balený přípravek, u kterého balení obsahuje oddělená množství přípravku, tvořená například balenými tabletami a kapslemi, a prášky v lahvičkách nebo ampulích. Jednotkovou dávkovou formou může být rovněž samotná kapsle, tableta, oplatka 55 nebo pastilka nebo jejich příslušný počet v zabalené formě.
-8CZ 294108 B6
Množství účinné složky v jednotkové dávkové formě se může pohybovat od 0,5 do 100 mg, výhodně od 2,5 do 80 mg v závislosti na konkrétní aplikaci a potenci účinné složky. Kompozice může, pokud je to žádoucí, obsahovat další slučitelná terapeutická činidla.
V případě terapeutického použití, kdy se krystalická forma I atorvastatinu použije farmaceutickým způsobem podle vynálezu jako hypolipidové a/nebo hypocholesterolové činidlo, se zmíněná krystalická forma podává v množství přibližně 2,5 až 80 mg denně. Denní dávka se výhodně pohybuje v rozmezí přibližně od 2,5 do 20 mg. Nicméně dávky se mohou lišit v závislosti na požadavcích pacienta, závažnosti jeho stavu a druhu použité sloučeniny. Určení konkrétní dávky v příslušné situaci je v kompetenci odborníka v daném oboru. Léčení se zpravidla zahajuje s menšími dávkami, které jsou menší než optimální dávka sloučeniny. Posléze se dávka po malých přírůstcích zvyšuje až do dosažení optimálního účinku. V praxi lze celkovou denní dávku rozdělit a v případě potřeby podávat po částech v průběhu dne.
Cílem následujících příkladů je neomezeným způsobem ilustrovat výhodné způsoby přípravy sloučenin podle vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Semivápenatá sůl kyseliny [Á-(R*,R*)]-2-(4-fluorfenyl)-P,5-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-l/Z-pyrrol-l-heptanové (krystalická forma I hydrátu atorvastatinu)
Způsob A
Směs (2J?-íram)-5-(4-fluorfenyl)-2-(l-methylethyl)-A,4-difenyl-l-[2-(tetrahydro-4-hydroxy-6-oxo-2Z/-pyran-2-yl)ethyl]-l//-pyrrol-3-karboxamidu (atorvastatin lakton) (patent US 5 273 995) (75 kg), methyl-fórc-butyletheru (MTBE) (308 kg) a methanolu (190 1) se uvedla do reakce s vodným roztokem hydroxidu sodného (5,72 kg v 950 1). Reakce probíhala při teplotě 48 až 58 °C, 40 až 60 min a poskytla sodnou sůl s otevřeným kruhem. Po ochlazení na 25 až 35 °C došlo k oddělení organické vrstvy a vodná vrstva se opět extrahovala methyl-terc-butyletherem (230 kg). Organická vrstva se oddělila a vodný roztok sodné soli nasycený MTBE se ohřál na 47 až 52 °C. Do tohoto roztoku se v průběhu alespoň 30 min přidal roztok semihydrátu octanu vápenatého (11,94 kg) rozpuštěného ve vodě (4101). Krátce po přidání roztoku octanu vápenatého se směs naočkovala suspenzí krystalické formy I atorvastatinu (1,1 kg v 11 1 vody a 5 1 methanolu). Směs se posléze ohřívala alespoň 10 min na teplotu 51 až 57 °C a posléze ochladila na 15 až 40 °C. Takto ošetřená směs se přefiltrovala, promyla roztokem vody (300 1) a methanolu (150 1) a potom pouze vodou (4501). Pevná látka se sušila při teplotě 60 °C až 70 °C ve vakuu po dobu 3 dnů až 4 dnů a poskytla krystalickou formu I atorvastatinu (72,2 kg).
Způsob B
Amorfní atorvastatin (9 g) a krystalická forma I atorvastatinu (1 g) se v průběhu 17 h vmíchala při teplotě přibližně 40 °C do směsi vody (170 ml) a methanolu (30 ml). Směs se přefiltrovala, propláchla vodou a po vysušení za sníženého tlaku při 70 °C poskytla krystalickou formu I hydrátu atorvastatinu (9,7 g).
Claims (11)
1. Krystalická forma I hydrátu atorvastatinu, semivápenaté soli kyseliny [2?-(R*,R*)]-2-(4fluorfenyl)-P,ó-dihydroxy-5-(l-methylethyl)-3-fenyl-4-[(fenylamino)karbonyl]-17/-pyrrol1-heptanové, která má rentgenový práškový difrakční vzor obsahující následující 2Θ hodnoty naměřené za použití CuK« záření: 19,485 a 21,626.
2. Krystalická forma I hydrátu atorvastatinu podle nároku 1, jejíž rentgenový práškový difrako· ní vzor dále obsahuje následující 2Θ hodnoty naměřené za použití CuKa záření: 17,075 a 23,734.
3. Krystalická forma I hydrátu atorvastatinu podle nároku 2, jejíž rentgenový práškový difrakční vzor dále obsahuje následující 2Θ hodnoty naměřené za použití CuK« záření: 9,150, 9,470, 10,266, 11,853, 21,960, 22,748 a 23,335.
4. Krystalická forma I hydrátu atorvastatinu, která má rentgenový práškový difrakční vzor obsahující následující 2Θ hodnoty naměřené za použití CuK« záření: 9,150, 9,470, 10,266, 10,560, 11,853, 12,195, 17,075, 19,485, 21,626, 21,960, 22,748, 23,335, 23,734, 24,438, 28,915 a 29,234.
5. Krystalická forma I hydrátu atorvastatinu, která má rentgenový práškový difrakční vzor obsahující alespoň jednu z následujících 2Θ hodnot naměřených za použití CuKa záření: 11,853 nebo 21,960.
6. Krystalická forma I hydrátu atorvastatinu, která má 13C nukleárně magnetickou rezonanci v pevném stavu mající následující chemické posuny, vyjádřeno v dílech na milion: 21,3, 25,2, 26,4, 40,2, 41,9, 47,4, 64,9, 68,1, 70,5, 73,1, 113,8, 118,2, 120,9, 123,5, 127,6, 129,5, 131,1, 134,9, 137,0, 159,3, 166,7 (široký), 178,4 a 182,8.
7. Krystalická forma I hydrátu atorvastatinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, která obsahuje 1 až 8 molů vody.
8. Krystalická forma I hydrátu atorvastatinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků, která obsahuje 3 moly vody.
9. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje krystalickou formu I hydrátu atorvastatinu podle kteréhokoliv z předcházejících nároků ve směsi s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným excipientem, ředidlem nebo nosičem.
10. Farmaceutická kompozice podle nároku 9 ve formě tablet, pilulek, dispergovatelných granulí, tobolek, kapslí, prášků, pastilek, čípků nebo retenčních klystýrů.
11. Krystalická forma I hydrátu atorvastatinu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 8 pro použití v medicíně.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US145295P | 1995-07-17 | 1995-07-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ12198A3 CZ12198A3 (cs) | 1998-10-14 |
| CZ294108B6 true CZ294108B6 (cs) | 2004-10-13 |
Family
ID=21696090
Family Applications (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004631A CZ294695B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu II atorvastatinu a její použití v lékařství |
| CZ2004630A CZ294740B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu IV atorvastatinu a její použití v lékařství |
| CZ1998121A CZ294108B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2004631A CZ294695B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma II atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu II atorvastatinu a její použití v lékařství |
| CZ2004630A CZ294740B6 (cs) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu IV atorvastatinu a její použití v lékařství |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5969156A (cs) |
| EP (2) | EP1148049B1 (cs) |
| JP (4) | JP3296564B2 (cs) |
| KR (2) | KR100431038B1 (cs) |
| CN (1) | CN1087288C (cs) |
| AR (2) | AR003459A1 (cs) |
| AT (3) | ATE284868T1 (cs) |
| AU (1) | AU725424B2 (cs) |
| BG (1) | BG63630B1 (cs) |
| BR (1) | BR9609872A (cs) |
| CA (1) | CA2220018C (cs) |
| CO (1) | CO4700443A1 (cs) |
| CY (1) | CY2358B1 (cs) |
| CZ (3) | CZ294695B6 (cs) |
| DE (2) | DE69616808T2 (cs) |
| DK (2) | DK0848705T3 (cs) |
| EA (1) | EA000474B1 (cs) |
| EE (1) | EE03606B1 (cs) |
| ES (2) | ES2233526T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20002029B (cs) |
| HR (1) | HRP960339B1 (cs) |
| HU (1) | HU223599B1 (cs) |
| IL (7) | IL128864A (cs) |
| MX (1) | MX9709099A (cs) |
| NO (1) | NO309898B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ312907A (cs) |
| PE (1) | PE1898A1 (cs) |
| PL (1) | PL193479B1 (cs) |
| PT (2) | PT1148049E (cs) |
| RO (1) | RO120070B1 (cs) |
| SI (2) | SI0848705T1 (cs) |
| SK (1) | SK284202B6 (cs) |
| TW (1) | TW486467B (cs) |
| UA (1) | UA51661C2 (cs) |
| UY (2) | UY24285A1 (cs) |
| WO (1) | WO1997003959A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA966044B (cs) |
Families Citing this family (160)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI94339C (fi) | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
| ES2233526T3 (es) * | 1995-07-17 | 2005-06-16 | Warner-Lambert Company Llc | Sal hemicalcica del acido r-(r*,r*)### -2(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi 5-(1-metiletil)-3-fenil-4 (fenilamino) carbonil 1h-pirrolo-1-heptanoico cristalina. |
| US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
| US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
| IN191236B (cs) | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
| US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| PL355805A1 (en) | 1999-11-17 | 2004-05-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
| SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| ATE320415T1 (de) * | 1999-12-17 | 2006-04-15 | Pfizer Science & Tech Ltd | Verfahren zur herstellung von kristallin atorvastin kalcium |
| DE60024133T2 (de) * | 1999-12-17 | 2006-08-03 | Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire | Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form |
| GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| US6258767B1 (en) * | 2000-04-26 | 2001-07-10 | Colgate-Palmolive Co. | Spherical compacted unit dose softener |
| AU4943400A (en) | 2000-06-09 | 2001-12-17 | Lek Tovarna Farmacevtskih | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulationcomprising the same |
| US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
| KR100704213B1 (ko) * | 2000-11-03 | 2007-04-10 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 ｖｉｉ형 |
| US6777552B2 (en) * | 2001-08-16 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| RU2344127C2 (ru) * | 2000-11-30 | 2009-01-20 | Тева Фамэситикл Индастрис Лтд. | Новые кристаллические структуры (полиморфные модификации) полукальциевой соли аторвастатина и способы получения этих и других полиморфных модификаций соли аторвастатина |
| IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| EP1908770B2 (en) * | 2000-12-18 | 2015-07-15 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Methods for preparing purified lipopeptides |
| US20060014674A1 (en) * | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
| IL156280A0 (en) | 2000-12-27 | 2004-01-04 | Ciba Sc Holding Ag | Crystalline forms of atorvastatin |
| US6476235B2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| EP1728785A1 (en) | 2001-01-09 | 2006-12-06 | Warner-Lambert Company LLC | 7-[(2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4-phenylcarbamoyl-pyrrol-1-yl]-heptanoic acid ester 3,5-dioxo-acetal |
| AUPR255401A0 (en) * | 2001-01-16 | 2001-02-08 | Novogen Research Pty Ltd | Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor |
| WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
| SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
| SI20848A (sl) * | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
| HRP20031039A2 (en) | 2001-06-29 | 2005-10-31 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of 'r-(r*,r*)^-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl^-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
| AP2004002951A0 (en) * | 2001-07-19 | 2004-03-31 | Pharmacia Corp | "Combination of Eplerenone and an HMG CoA Reductase Inhibitor". |
| HRP20040077A2 (en) * | 2001-07-30 | 2004-06-30 | Reddys Lab Ltd Dr | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin-calcium |
| US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
| PE20030324A1 (es) * | 2001-07-31 | 2003-04-03 | Warner Lambert Co | Composiciones farmaceuticas de amlodipina y atorvastatina |
| NZ529913A (en) * | 2001-08-16 | 2005-03-24 | Teva Pharma | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
| US6569887B2 (en) | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
| US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
| HU227124B1 (en) * | 2001-09-14 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
| US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
| CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
| ES2241507T1 (es) * | 2002-02-15 | 2005-11-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Nuevas formas de cristal de atorvastatina semicalcica y procedimientos para su preparacion, asi como nuevos procedimientos para la preparacion de las formas i, viii y ix de atorvastatina semicalcica. |
| KR20090045420A (ko) * | 2002-02-19 | 2009-05-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
| EP2316469A1 (en) | 2002-02-22 | 2011-05-04 | Shire LLC | Delivery system and methods for protecting and administering dextroamphetamine |
| HUP0201083A2 (hu) * | 2002-03-28 | 2004-06-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
| ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
| US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
| EP1534704B1 (en) * | 2002-08-06 | 2007-08-01 | Warner-Lambert Company LLC | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-¬2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl|-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
| GB0218781D0 (en) | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| EP1562583A1 (en) * | 2002-09-03 | 2005-08-17 | Morepen Laboratories Ltd. | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
| US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
| US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
| HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
| EP1572643A2 (en) * | 2002-11-28 | 2005-09-14 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
| EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
| BRPI0408442A (pt) * | 2003-03-17 | 2006-04-04 | Japan Tobacco Inc | método para aumento da biodisponibilidade oral de s-[2-([[1-(2-etilbutil)ciclohexil]carbonil]amino)fenil]2- metilpropanotioato |
| RS20050760A (sr) * | 2003-04-14 | 2008-04-04 | Warner-Lambert Company Llc., | Postupak za izradu fenilamida 5-(4- fluorofenil)-1-(2-((2r, 4r)-4-hidroksi- 6-okso-tetrahidro-piran-2-il)etil)-2- izopropil-4-fenil-1h-pirol-3- karboksilne kiseline |
| TWI393560B (zh) * | 2003-05-02 | 2013-04-21 | Japan Tobacco Inc | 包含ｓ-〔２（〔〔１-（２-乙基丁基）環己基〕羰基〕胺基）苯基〕２-甲基丙烷硫酯及ｈｍｇ輔酶ａ還原酶抑制劑之組合 |
| US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
| US20040248957A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Heterocyclic compounds and uses thereof |
| US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
| US20040242670A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Sonny Sebastian | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7790197B2 (en) | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
| US20050271717A1 (en) * | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
| UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| AU2004272365A1 (en) * | 2003-09-17 | 2005-03-24 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of `R-(R*,R*))-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-`(phenylamino)carbonyl!-1H-pyrrole-1-heptanoic acid |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| WO2005077916A1 (en) * | 2004-01-19 | 2005-08-25 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
| MXPA06005915A (es) * | 2003-12-05 | 2006-06-27 | Warner Lambert Co | N-alquil pirroles como inhibidores de la hmg-coa reductasa. |
| CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
| US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
| PL1727795T3 (pl) | 2004-03-17 | 2012-06-29 | Ranbaxy Laboratories Ltd | Sposób wytwarzania soli wapniowej atorwastatyny w formie bezpostaciowej |
| WO2005090301A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
| WO2005105079A2 (en) * | 2004-04-16 | 2005-11-10 | Warner-Lambert Company Llc | Novel imidazoles |
| CN1960972A (zh) * | 2004-04-16 | 2007-05-09 | 辉瑞产品公司 | 用于形成无定形阿托伐它汀钙的方法 |
| JP2007536373A (ja) * | 2004-05-05 | 2007-12-13 | ファイザー・プロダクツ・インク | アトルバスタチンの塩形態 |
| JP5000502B2 (ja) * | 2004-07-16 | 2012-08-15 | レツク・フアーマシユーテイカルズ・デー・デー | アトルバスタチンカルシウムの酸化分解生成物 |
| BRPI0513422A (pt) | 2004-07-20 | 2008-05-06 | Warner Lambert Co | formas de sais cálcio do ácido (r-(r*))-2-(4- fluorfenil)-(beta), (sigma)-diidróxi-5-(1-metiletil) -3-fenil-4-((fenilamino) carbonil)-1h-pirrol-1-heptanóico (2:1) |
| US20060063826A1 (en) * | 2004-07-22 | 2006-03-23 | Revital Lifshitz-Liron | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation |
| US20070043100A1 (en) * | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
| EP1784389A4 (en) | 2004-08-27 | 2009-03-25 | Biocon Ltd | PROCESS FOR THE PREPARATION OF AMORPHIC ATORVASTATIN CALCIUM |
| TWI321132B (en) * | 2004-09-28 | 2010-03-01 | Teva Pharma | Process for preparing forms of atorvastatin calcium substantially free of impurities |
| WO2006045018A1 (en) * | 2004-10-18 | 2006-04-27 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for preparing amorphous atorvastatin hemi-calcium by dissolving the salt in an organic solvent which is a mixture of an alcohol and a ketone and/or an ester and removing the solvent |
| CN101048141A (zh) | 2004-10-28 | 2007-10-03 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | 形成非晶形的阿托伐他汀的方法 |
| WO2006048888A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Jubilant Organosys Limited | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt |
| WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
| US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
| EP1814541A4 (en) | 2004-11-22 | 2009-10-28 | Dexcel Pharma Technologies Ltd | STABLE ATORVASTATIN FORMULATIONS |
| EP1819681B1 (en) * | 2004-11-23 | 2009-08-12 | Warner-Lambert Company LLC | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptanoic acid derivatives as hmg co-a reductase inhibitors for the treatment of lipidemia |
| JP2008521878A (ja) * | 2004-12-02 | 2008-06-26 | ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー | 非晶質アトルバスタチンの医薬組成物及びその製造のための方法 |
| WO2006059210A2 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Warner-Lambert Company Llc | Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors |
| EP1671947A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-21 | Ratiopharm GmbH | Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates |
| EP1868993B1 (en) * | 2005-04-08 | 2014-04-30 | EGIS Gyógyszergyár Nyilvánosan Müködõ Részvénytársaság | Process for the preparation of a new crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form |
| ES2383822T3 (es) | 2005-07-11 | 2012-06-26 | Cortria Corporation | Formulaciones para el tratamiento de anomalías de lipoproteínas que comprenden una estatina y un derivado de metilnicotinamida |
| EP1915146A4 (en) | 2005-07-27 | 2010-06-02 | Dov Pharmaceutical Inc | NOVEL 1-ARYL-3-AZABICYCLO [3.1.0] HEXANEES. PREPARATION AND USE FOR THE TREATMENT OF NEUROPSYCHIATRIC DISEASES |
| US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
| EP1924555B1 (en) | 2005-08-15 | 2014-10-08 | Arrow International Limited | Process for the preparation of crystalline sodium atorvastatin |
| EP1928823B1 (en) | 2005-08-15 | 2014-10-08 | Arrow International Limited | Process for preparing crystalline sodium salt of ATORVASTATIN |
| WO2007030302A2 (en) * | 2005-09-01 | 2007-03-15 | Prescient Medical, Inc. | Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque |
| CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
| WO2007057755A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium |
| KR20080007561A (ko) * | 2005-12-13 | 2008-01-22 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 |
| EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
| EP1986997A4 (en) * | 2006-02-22 | 2010-09-15 | Matrix Lab Ltd | NEW CRYSTALLINE HEMI-CALCIUM FORM OF ATORVASTATIN |
| US20080045725A1 (en) * | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
| US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
| EP2037928B1 (en) | 2006-06-26 | 2012-01-11 | Amgen Inc. | Methods for treating atherosclerosis |
| MX2008002804A (es) * | 2006-06-28 | 2008-04-02 | Teva Pharma | Formas cristalinas de atorvastatina. |
| WO2008042876A2 (en) | 2006-10-02 | 2008-04-10 | Codexis, Inc. | Compositions and methods for producing stereoisomerically pure statins and synthetic intermediates therefor |
| US8138377B2 (en) * | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
| US20080269348A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-10-30 | Phil Skolnick | Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use |
| US7834195B2 (en) | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
| KR100878140B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
| PT103661B (pt) * | 2007-02-23 | 2010-09-07 | Hovione Farmaciencia S A | Processo de preparação de minociclina base cristalina |
| RU2421445C1 (ru) * | 2007-03-02 | 2011-06-20 | Донг-А Фарм. Ко., Лтд. | Новые кристаллические формы производных пирролилгептановой кислоты |
| WO2008124121A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
| MX2009010925A (es) * | 2007-04-09 | 2009-11-02 | Scidose Llc | Combinaciones de estatinas y agente anti-obesidad. |
| US20080249156A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
| WO2008153937A2 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-18 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Novel 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
| US20110142883A1 (en) * | 2007-07-20 | 2011-06-16 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous Coprecipitates of Atorvastatin Pharmaceutically Acceptable Salts |
| EP2489730B1 (en) | 2007-07-26 | 2015-12-30 | Amgen, Inc | Modified lecithin-cholesterol acyltransferase enzymes |
| MX2010003056A (es) | 2007-09-21 | 2010-04-07 | Epiphany Biosciences Inc | Polimorfos de valomaciclovir. |
| KR100813666B1 (ko) | 2007-10-23 | 2008-03-14 | (주)에이에스텍 | 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭 |
| DE102007052071A1 (de) | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
| US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
| US20110064816A1 (en) * | 2008-05-13 | 2011-03-17 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Atorvastatin compositions |
| US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
| CA2757722C (en) | 2009-04-01 | 2018-05-22 | Matrix Laboratories Ltd. | Enzymatic process for the preparation of (s)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy- 1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of ezetimibe and further conversion to ezetimibe |
| CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
| HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
| KR20120011249A (ko) | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
| US8404874B2 (en) * | 2010-09-30 | 2013-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20R,25S)-2-Methylene-19,26-Dinor-1α,25-Dihydroxyvitamin D3 in crystalline form |
| HU230737B1 (hu) | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| US20120165386A1 (en) * | 2010-12-27 | 2012-06-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin |
| US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
| WO2013004591A1 (en) | 2011-07-01 | 2013-01-10 | Dsm Sinochem Pharmaceuticals Netherlands B.V. | Micronized crystals of atorvastatin hemicalcium |
| US20140206740A1 (en) | 2011-07-30 | 2014-07-24 | Neurovance, Inc. | Use Of (1R,5S)-(+)-(Napthalen-2-yl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane In The Treatment Of Conditions Affected By Monoamine Neurotransmitters |
| WO2013072770A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride |
| CN104220460A (zh) | 2011-12-08 | 2014-12-17 | 安姆根有限公司 | 激动人lcat抗原结合蛋白和它们在疗法中的用途 |
| CN104244946A (zh) | 2012-04-30 | 2014-12-24 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 新制剂 |
| CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
| EP3808367A3 (en) | 2014-09-15 | 2021-07-21 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Targeting aneurysm disease by modulating phagocytosis pathways |
| EP3261671B1 (en) | 2015-02-27 | 2020-10-21 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Combination therapy for treatment of atherosclerosis |
| CN104945300B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-05-10 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
| EP3184103A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof |
| US10600502B2 (en) | 2016-12-20 | 2020-03-24 | Astrazeneca Uk Ltd. | Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter |
| KR101723783B1 (ko) | 2017-02-24 | 2017-04-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
| CA3063439A1 (en) | 2017-05-30 | 2018-12-06 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Treatment of neuroinflammatory disease |
| EP3501502A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Midas Pharma GmbH | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin |
| CN108558726A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-21 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法 |
| CN110776451B (zh) * | 2020-01-02 | 2020-05-22 | 湖南迪诺制药股份有限公司 | 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法 |
| KR20210001641U (ko) | 2020-01-08 | 2021-07-16 | 주식회사 다마가산업 | 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구 |
| EP4052695A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Midas Pharma GmbH | Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil |
| WO2025147589A1 (en) | 2024-01-05 | 2025-07-10 | Osanni Bio, Inc. | Implants, compositions, and methods for treating retinal diseases and disorders |
Family Cites Families (12)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4456753A (en) | 1983-02-07 | 1984-06-26 | Pfizer Inc. | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
| JP3528186B2 (ja) | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
| DE4235133A1 (de) | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
| ATE178794T1 (de) * | 1993-01-19 | 1999-04-15 | Warner Lambert Co | Stabilisierte, oral anzuwendende zusammensetzung enthaltend die verbindung ci-981 und verfahren |
| JP3623531B2 (ja) | 1993-06-07 | 2005-02-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 結晶質ｌ−アスコルビン酸−２−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 |
| ES2233526T3 (es) * | 1995-07-17 | 2005-06-16 | Warner-Lambert Company Llc | Sal hemicalcica del acido r-(r*,r*)### -2(4-fluorofenil)-beta, delta-dihidroxi 5-(1-metiletil)-3-fenil-4 (fenilamino) carbonil 1h-pirrolo-1-heptanoico cristalina. |
| HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
| DE60024133T2 (de) | 1999-12-17 | 2006-08-03 | Pfizer Science And Technology Ireland Ltd., Dun Laoghaire | Herstellungsverfahren auf industrieller basis von atorvastatin trihydrat hemi-kalziumsalz in kristalliner form |
| ATE320415T1 (de) | 1999-12-17 | 2006-04-15 | Pfizer Science & Tech Ltd | Verfahren zur herstellung von kristallin atorvastin kalcium |
| HRP20031039A2 (en) | 2001-06-29 | 2005-10-31 | Warner-Lambert Company Llc | Crystalline forms of 'r-(r*,r*)^-2-(4-fluorophenyl)-beta, delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-'phenylamino)carbonyl^-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) (atorvastatin) |
-
1996
- 1996-07-08 ES ES01116338T patent/ES2233526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 CZ CZ2004631A patent/CZ294695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 HU HU9900678A patent/HU223599B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-08 IL IL128864A patent/IL128864A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 BR BR9609872A patent/BR9609872A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 SK SK62-98A patent/SK284202B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PL PL324496A patent/PL193479B1/pl unknown
- 1996-07-08 DK DK96924368T patent/DK0848705T3/da active
- 1996-07-08 EP EP01116338A patent/EP1148049B1/en not_active Revoked
- 1996-07-08 IL IL128862A patent/IL128862A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 GE GEAP19964147A patent/GEP20002029B/en unknown
- 1996-07-08 EE EE9800015A patent/EE03606B1/xx unknown
- 1996-07-08 EP EP96924368A patent/EP0848705B1/en not_active Revoked
- 1996-07-08 CZ CZ2004630A patent/CZ294740B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CZ CZ1998121A patent/CZ294108B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 JP JP50671097A patent/JP3296564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 SI SI9630355T patent/SI0848705T1/xx unknown
- 1996-07-08 NZ NZ312907A patent/NZ312907A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 KR KR10-2002-7017608A patent/KR100431038B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 IL IL128865A patent/IL128865A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PT PT01116338T patent/PT1148049E/pt unknown
- 1996-07-08 RO RO98-00061A patent/RO120070B1/ro unknown
- 1996-07-08 AU AU64842/96A patent/AU725424B2/en not_active Expired
- 1996-07-08 US US08/945,812 patent/US5969156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 AT AT01116338T patent/ATE284868T1/de active
- 1996-07-08 SI SI9630700T patent/SI1148049T1/xx unknown
- 1996-07-08 KR KR10-1998-0700346A patent/KR100389518B1/ko not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 CA CA002220018A patent/CA2220018C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 IL IL12211896A patent/IL122118A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011368 patent/WO1997003959A1/en active Application Filing
- 1996-07-08 DE DE69616808T patent/DE69616808T2/de not_active Revoked
- 1996-07-08 DK DK01116338T patent/DK1148049T3/da active
- 1996-07-08 EA EA199800130A patent/EA000474B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 MX MX9709099A patent/MX9709099A/es active IP Right Grant
- 1996-07-08 PT PT96924368T patent/PT848705E/pt unknown
- 1996-07-08 DE DE69634054T patent/DE69634054T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 AT AT96924368T patent/ATE208375T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 ES ES96924368T patent/ES2167587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 CN CN96195564A patent/CN1087288C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-16 AR ARP960103600A patent/AR003459A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 HR HR960339A patent/HRP960339B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 AR ARP960103598A patent/AR003458A1/es unknown
- 1996-07-16 ZA ZA9606044A patent/ZA966044B/xx unknown
- 1996-07-17 UY UY24285A patent/UY24285A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 PE PE1996000539A patent/PE1898A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 CO CO96037514A patent/CO4700443A1/es unknown
- 1996-08-07 UA UA98020824A patent/UA51661C2/uk unknown
- 1996-08-14 TW TW085109893A patent/TW486467B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102187A patent/BG63630B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980207A patent/NO309898B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 UY UY24985A patent/UY24985A1/es not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-17 JP JP2002008746A patent/JP4790194B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-06 CY CY0300022A patent/CY2358B1/xx unknown
-
2005
- 2005-07-25 AT AT0050505U patent/AT8453U1/de not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-08 IL IL177376A patent/IL177376A0/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 IL IL177377A patent/IL177377A0/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-09 IL IL203847A patent/IL203847A0/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-13 JP JP2011130841A patent/JP2011195592A/ja active Pending
-
2013
- 2013-12-19 JP JP2013262007A patent/JP2014051533A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ294108B6 (cs) | Krystalická forma I hydrátu atorvastatinuŹ tj@ semivápenaté soli kyseliny [R@}RgŹRgB]@}@fluorfenylB@betaŹdelta@dihydroxy@Q@}�@methylethylB@fenyl[}fenylaminoBkarbonyl]@�H@pyrrol@�@heptanové | |
| US6121461A (en) | Form III crystalline [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino) carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) | |
| US8236966B2 (en) | Salt forms of [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta, alpha-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid | |
| JP2003073353A6 (ja) | 結晶性の〔Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊）〕−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチルエチル）−３−フェニル−４−〔（フェニルアミノ）カルボニル〕−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| MXPA97009099A (en) | Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat | |
| EP0848704B1 (en) | Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
| JP2003073354A6 (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） | |
| JP2003073354A (ja) | 形態ＩＩＩの結晶性の（Ｒ−（Ｒ＊，Ｒ＊））−２−（４−フルオロフェニル）−β，δ−ジヒドロキシ−５−（１−メチル−エチル）−３−フェニル−４−（（フェニルアミノ）カルボニル）−１Ｈ−ピロール−１−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩（アトルバスタチン） |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20160708 |