KR19990029043A - 결정질 [r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴) - Google Patents
결정질 [r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴) Download PDFInfo
- Publication number
- KR19990029043A KR19990029043A KR1019980700346A KR19980700346A KR19990029043A KR 19990029043 A KR19990029043 A KR 19990029043A KR 1019980700346 A KR1019980700346 A KR 1019980700346A KR 19980700346 A KR19980700346 A KR 19980700346A KR 19990029043 A KR19990029043 A KR 19990029043A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- atorvastatin
- crystalline form
- wide
- crystalline
- admixture
- Prior art date
Links
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 title claims abstract description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 title claims abstract description 7
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 117
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 title claims description 115
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 title claims description 115
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims abstract description 4
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims abstract 3
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 31
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 22
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 14
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 12
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 claims description 10
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 claims description 10
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N methylidenecarbene Chemical compound C=[C] SNVLJLYUUXKWOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 7
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 7
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 claims description 7
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 claims description 7
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 7
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 5
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 claims description 4
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims description 3
- 241000792859 Enema Species 0.000 claims description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000007920 enema Substances 0.000 claims description 2
- 150000004684 trihydrates Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims 6
- JEPNETARJXUZIW-UHFFFAOYSA-N 7-[3-phenyl-4-(phenylcarbamoyl)pyrrol-1-yl]heptanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=CN(CCCCCCC(=O)O)C=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 JEPNETARJXUZIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229940095399 enema Drugs 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 2
- 238000000371 solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- 230000001194 anti-hemostatic effect Effects 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 3
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 3
- 238000000279 solid-state nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J dicalcium tetraacetate hydrate Chemical compound O.C(C)(=O)[O-].[Ca+2].[Ca+2].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-].C(C)(=O)[O-] UOENAPUPIPQFOY-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N monopropylene glycol Natural products CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicon dioxide Inorganic materials O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N (3S)-3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA Chemical compound O[C@@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](COP(O)(=O)OP(O)(=O)OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(=O)NCCSC(=O)C[C@@](O)(CC(O)=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 CABVTRNMFUVUDM-VRHQGPGLSA-N 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 235000021311 artificial sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 description 1
- 239000011549 crystallization solution Substances 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002183 duodenal effect Effects 0.000 description 1
- 229940079360 enema for constipation Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010453 quartz Substances 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 229920003051 synthetic elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000005061 synthetic rubber Substances 0.000 description 1
- 239000007885 tablet disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N tetrakis(trimethylsilyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)[Si]([Si](C)(C)C)([Si](C)(C)C)[Si](C)(C)C BOJSDHZZKKYWAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000011345 viscous material Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
I형, II형 및 IV형으로 지정된 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염의 신규 결정형은 그들의 X선 분말 회절 및(또는) 고체 상태 NMR에 의해 특징지워지고, 제조 방법, 및 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료제로서 유용한 그의 제약 조성물이 기재되어 있다.
Description
본 발명은 화학명 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염으로 알려져 있고 약제로서 유용한 아토르바스타틴의 신규 결정형, 그들의 제조 및 단리 방법, 이들 화합물 및 제약적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물, 및 약학적 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명의 신규 결정질 화합물은 3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소 (HMG-CoA 환원효소)의 억제제로서 유용하고 따라서 항지혈제 및 항콜레스테롤혈제로서 유용하다.
본 명세서에 참고로 도입된, 미국 특허 제4,681,893호는 트랜스 (±)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[(2-테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드를 포함하는 특정트랜스-6-[2-(3-또는4-카르복사미도 치환된-피롤-1-일)알킬]-4-히드록시-피란-2-온을 개시한다.
본 명세서에 참고로 도입된, 미국 특허 제5,273,995호는 트랜스-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[(2-테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드의 개환된 산의 R형을 가지는 거울상 이성질체, 즉 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산을 개시한다.
본 명세서에 참고로 도입된, 미국 특허 제5,003,080호, 동 제5,097,045호, 동 제5,103,024호, 동 제5,124,482호, 동 제5,149,837호, 동 제5,155,251호, 동 제5,216,174호, 동 제5,245,047호, 동 제5,248,793호, 동 제5,280,126호, 동 제5,397,792호 및 동 제5,342,952호는 아토르바스타틴의 제조를 위한 다양한 방법 및 결정적인 중간 생성물을 개시한다.
아토르바스타틴은 그의 칼슘염, 즉 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산칼슘염 (2:1)으로서 제조된다. 아토르바스타틴을 통상적인 제형, 예를 들어 정제, 캡슐, 로진지 (lozenge), 분말 및 기타 경구용 제제로 제형화하는 것을 가능하게 하므로, 칼슘염이 바람직하다. 또한, 정확한 제약적 요구 조건 및 세부사항에 적합한 제형이 가능하도록 하는 순수한 결정형으로 아토르바스타틴을 생성할 필요가 있다.
더욱이, 아토르바스타틴이 생산되는 방법은 대량 생산에 적합한 것이어야 한다. 또한, 생성물은 쉽게 여과되고 쉽게 건조되는 형태이어야 할 것이 요구된다. 끝으로, 특별한 저장 조건을 필요로하지 않으면서 연장된 기간 동안 생성물이 안정한 것이 경제적으로 바람직하다.
위의 미국 특허들에서의 방법은 대량 생산에 부적합한 여과 및 건조 특성을 가지고 열, 빛, 산소 및 습기로부터 보호되어야 하는 무정형 아토르바스타틴을 개시하고 있다.
본 발명자들은 놀랍고도 뜻하지 않게 아토르바스타틴이 결정형으로 제조될 수 있다는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 I형, II형 및 IV형으로 지정된 새로운 결정형의 아토르바스타틴을 제공한다. I형 아토르바스타틴은 보다 작고 종래의 무정형 생성물에 비해 보다 균일한 크기 분포로 구성되고 보다 향상된 여과 및 건조 특성을 나타낸다. 또한, I형 아토르바스타틴은 무정형 생성물에 비해 순도가 더 높고 더 안정하다.
발명의 요약
따라서, 본 발명은 2θ, d-스페이싱, 및 2분간 분쇄한 후, CuKα조사에 의한 지멘스 (Siemens) D-500 회절계 상에서 측정된 >20%의 상대 강도를 가지는 상대 강도의 용어로 표현되는 아래의 X선 분말 회절 양상을 특징으로 하는 결정질 I형 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
2θ | d | 2분간 분쇄한 후의 상대 강도 (>20%) |
9.150 | 9.6565 | 42.60 |
9.470 | 9.3311 | 41.94 |
10.266 | 8.6098 | 55.67 |
10.560 | 8.3705 | 29.33 |
11.853 | 7.4601 | 41.74 |
12.195 | 7.2518 | 24.62 |
17.075 | 5.1887 | 60.12 |
19.485 | 4.5520 | 73.59 |
21.626 | 4.1059 | 100.00 |
21.960 | 4.0442 | 49.44 |
22.748 | 3.9059 | 45.85 |
23.335 | 3.8088 | 44.72 |
23.734 | 3.7457 | 63.04 |
24.438 | 3.6394 | 21.10 |
28.915 | 3.0853 | 23.42 |
29.234 | 3.0524 | 23.36 |
더욱이, 본 발명은 화학적 이동이 브루커 (Bruker) AX-250 분광계 상에서 측정된 ppm으로 표현되는, 아래의 고체 상태13C 핵자기공명 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 I형 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
지정 (7 kHz) | 화학적 이동 |
C12 또는 C25 | 182.8 |
C12 또는 C25 | 178.4 |
C16 | 166.7 (광폭) 및 159.3 |
방향족 탄소C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 | 137.0134.9131.1129.5127.6123.5120.9118.2113.8 |
C8, C10 | 73.170.568.164.9 |
메틸렌 탄소C6, C7, C9, C11 | 47.441.940.2 |
C33 | 26.425.2 |
C34 | 21.3 |
본 발명의 일차 국면의 바람직한 양태에서, 결정질 I형 아토르바스타틴은 삼수화물이다.
두번째 국면에서, 본 발명은 2θ, d-스페이싱, 및 2분간 분쇄한 후, CuKα조사에 의한 지멘스 (Siemens) D-500 회절계 상에서 측정된 >20%의 상대 강도를 가지는 상대 강도의 용어로 표현되는, 아래의 X선 분말 회절 양상을 특징으로 하는 결정질 II형 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
2θ | d | 2분간 분쇄한 후의 상대 강도 (>20%) |
5.582 | 15.8180 | 42.00 |
7.384 | 11.9620 | 38.63 |
8.533 | 10.3534 | 100.00 |
9.040 | 9.7741 | 92.06 |
12.440 (광폭) | 7.1094 | 30.69 |
15.771 (광폭) | 5.6146 | 38.78 |
17.120-17.360 (광폭) | 5.1750-5.1040 | 63.66-55.11 |
19.490 | 4.5507 | 56.64 |
20.502 | 4.3283 | 67.20 |
22.706-23.159 (광폭) | 3.9129-3.8375 | 49.20-48.00 |
25.697 (광폭) | 3.4639 | 38.93 |
29.504 | 3.0250 | 37.86 |
더욱이, 본 발명은 또한 화학적 이동이 브루커 AX-250 분광계 상에서 측정된 ppm으로 표현되는, 아래의 고체 상태13C 핵자기공명 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 II형 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
지정 | 화학적 이동 |
회전 측면 밴드 | 209.1 |
회전 측면 밴드 | 206.8 |
C12 또는 C25 | 181 (광폭) |
C12 또는 C25 | 163 (광폭) |
C16 | 161 (광폭) |
방향족 탄소C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 | 140.5134.8133.3129.0122.9121.4120.3119.0117.1115.7114.7 |
C8, C10 | 70.669.068.067.3 |
회전 측면 밴드 | 49.4 |
회전 측면 밴드 | 48.9 |
메틸렌 탄소C6, C7, C9, C11 | 43.442.341.740.2 |
C33 | 27.5 |
C34 | 22.8 (광폭) |
세번째 국면에서, 본 발명은 2θ, d-스페이싱, 및 CuKα조사에 의한 지멘스 (Siemens) D-500 회절계 상에서 측정된 >15%의 상대 강도를 가지는 상대 강도의 용어로 표현되는 아래의 X선 분말 회절 양상을 특징으로 하는 결정질 IV형 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
2θ | d | 상대 강도 (>15%) |
4.889 | 18.605 | 38.45 |
5.424 | 16.2804 | 20.12 |
5.940 | 14.8660 | 17.29 |
7.997 | 11.0465 | 100.00 |
9.680 | 9.1295 | 67.31 |
10.416 | 8.4859 | 20.00 |
12.355 | 7.1584 | 19.15 |
17.662 | 5.0175 | 18.57 |
18.367 | 4.8265 | 23.50 |
19.200 | 4.6189 | 18.14 |
19.569 | 4.5327 | 54.79 |
21.723 | 4.0879 | 17.99 |
23.021 | 3.8602 | 28.89 |
23.651 | 3.7587 | 33.39 |
24.143 | 3.6832 | 17.23 |
더욱이, 본 발명의 네 번째 국면은 화학적 이동이 브루커 AX-250 분광계 상에서 측정된 ppm으로 표현되는, 아래의 고체 상태13C 핵자기공명 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 IV형 아토르바스타틴 및 그의 수화물에 관한 것이다.
지정 | 화학적 이동 |
C12 또는 C25 | 186.4184.9 |
C12 또는 C25 | 181.4179.3 |
C16 | 166.1 (광폭) 및 159.0 (광폭) |
방향족 탄소C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 | 138.1 (광폭)134.7129.2127.1122.7119.8115.7 |
C8, C10 | 71.567.966.363.5 |
메틸렌 탄소C6, C7, C9, C11 | 46.143.442.140.0 |
C33 | 25.9 |
C34 | 20.319.417.9 |
HMG-CoA의 억제제이므로, 아토르바스타틴의 신규 결정형은 항지혈제 및 항콜레스테롤혈제로서 유용하다.
본 발명에 대한 추가의 양태는 위에서 언급된 치료 방법에서 단위 투여 형태로 결정질 I, II 또는 IV형 아토르바스타틴의 유효량을 투여하기 위한 제약 조성물이다. 끝으로, 본 발명은 I형, II형 또는 IV형 아토르바스타틴의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 아래에 간략하게 설명된 첨부 도면 도 1 내지 6에 관련된, 아래의 비제한적 실시예에 의해 더 설명된다.
도 1
2분간 분쇄한 I형 아토르바스타틴의 회절도 (Y축 = 0 내지 최대 강도 3767.50 cps)
도 2
2분간 분쇄한 II형 아토르바스타틴의 회절도 (Y축 = 0 내지 최대 강도 1500 cps)
도 3
IV형 아토르바스타틴의 회절도 (Y축 = 0 내지 최대 강도 8212.5 cps)
도 4
별 표시로 확인된 회전 측면 밴드가 있는 I형 아토르바스타틴의 고체 상태13C 핵자기공명 스펙트럼
도 5
별 표시로 확인된 회전 측면 밴드가 있는 II형 아토르바스타틴의 고체 상태13C 핵자기공명 스펙트럼
도 6
별 표시로 확인된 회전 측면 밴드가 있는 IV형 아토르바스타틴의 고체 상태13C 핵자기공명 스펙트럼
결정질 I, II, 또는 IV형 아토르바스타틴은 그들의 X선 분말 회절 양상 및(또는) 그들의 고체 상태 핵자기공명 스펙트럼 (NMR)을 특징으로 한다.
<X선 분말 회절>
I, II 및 IV형 아토르바스타틴
I, II 또는 IV형 아토르바스타틴은 그들의 X선 분말 회절 양상을 특징으로 한다. 따라서, I, II 및 IV형 아토르바스타틴에 대한 X선 회절 양상은 CuKa조사에 의한 지멘스 (Siemens) D-500 회절계에서 측정되었다.
장비
IBM 호환성 인터페이스가 장치된 지멘스 D-500 회절계-크리스탈로플렉스 (Kristalloflex), 소프트웨어 = 디프랙 에이티 (DIFFRAC AT (SOCABIM 1986, 1992)).
케벡스 프사이 펠티어 쿨드 (Kevex Psi Peltier Cooled) 실리콘 [Si(Li)] 검출기 (격자: 1°에서 III 및 0.15°에서 IV)에 의해 전자적으로 여과된 CuKa조사 (20 mA, 40 kV, λ= 1.5406 Å) (1°에서 격자 I 및 II)
방법
실리콘 표준은 X선 튜브 정렬을 점검하기 위해 날마다 가동한다.
연속적으로 θ/2θ 커플된 스캔: 2θ에서 4.00° 내지 40.00°, 6°/분의 스캔 속도: 0.4 초/0.04° 단계.
시료를 바이알에서 따뤄내고 알루미늄 홀더에서 영점 석영상에 가압하였다. 시료 폭 13-15 mm.
시료를 실온에서 저장하고 가동하였다.
분쇄/체질
본 명세서에 개시된 회절도에 대한 강도 변화를 최소화시키기 위해 분쇄를 사용하였다. 그러나, 분쇄가 현저히 회절도를 변화시키거나 시료의 무정형 함량을 증가시켰을 경우, 미분쇄 시료의 회절도를 사용하였다. 분쇄는 작은 마노 막자사발 및 막자에서 행하였다. 분쇄 동안에 막자사발을 쥐고 약한 압력을 막자에 가하였다.
분쇄된 II형 아토르바스타틴은 X선 회절에 의한 분석전에 230 메시 스크린을 통해 체질하였다.
표 1은 2θ, d-스페이싱, 및 결정질 I형 아토르바스타틴에 대해 >20%의 상대 강도를 지닌 미분쇄 시료에서 모든 라인의 상대 강도를 도시한 것이다. 또한 표 1에는 2분간 분쇄한 후에 측정한 회절도에서 동일 라인의 상대 강도를 도시하였다. 2분간 분쇄한 시료의 강도는 바람직한 배향성이 없는 회절 양상으로 더욱 대표된다. 또한 컴퓨터 생성되고 비회전된 수가 이 표에 도시되었음이 인식되어야 한다.
2θ | d | 상대 강도 (>20%) 분쇄하지 않음 | 상대 강도 (>20%)*2분간 분쇄 |
9.150 | 9.6565 | 37.42 | 42.60 |
9.470 | 9.3311 | 46.81 | 41.94 |
10.266 | 8.6098 | 75.61 | 55.67 |
10.560 | 8.3705 | 24.03 | 29.33 |
11.853 | 7.4601 | 55.16 | 41.74 |
12.195 | 7.2518 | 20.03 | 24.62 |
17.075 | 5.1887 | 25.95 | 60.12 |
19.485 | 4.5520 | 89.93 | 73.59 |
21.626 | 4.1059 | 100.00 | 100.00 |
21.960 | 4.0442 | 58.64 | 49.44 |
22.748 | 3.9059 | 36.95 | 45.85 |
23.335 | 3.8088 | 31.76 | 44.72 |
23.734 | 3.7457 | 87.55 | 63.04 |
24.438 | 3.6394 | 23.14 | 21.10 |
28.915 | 3.0853 | 21.59 | 23.42 |
29.234 | 3.0524 | 20.45 | 23.36 |
*두번째 상대 강도 열은 2분간 분쇄한 후 원 회절도에 대한 회절 라인의 상대 강도를 제공한다. |
표 2는 2θ, d-스페이싱, 및 결정질 II형 아토르바스타틴에 대해 >20%의 상대 강도를 지닌 분쇄/체질된 시료에서 모든 라인의 상대 강도를 도시한 것이다. 또한 컴퓨터 생성되고 비회전된 수가 이 표에 도시되었음이 인식되어야 한다.
2θ | d | 상대 강도 (>20%) |
5.582 | 15.8180 | 42.00 |
7.384 | 11.9620 | 38.63 |
8.533 | 10.3534 | 100.00 |
9.040 | 9.7741 | 92.06 |
12.440 (광폭) | 7.1094 | 30.69 |
15.771 (광폭) | 5.6146 | 38.78 |
17.120-17.360 (광폭) | 5.1750-5.1040 | 63.66-55.11 |
19.490 | 4.5507 | 56.64 |
20.502 | 4.3283 | 67.22 |
22.706-23.159 (광폭) | 3.9129-3.8375 | 49.20-48.00 |
25.697 (광폭) | 3.4639 | 38.93 |
29.504 | 3.0250 | 37.86 |
표 3은 2θ, d-스페이싱, 및 결정질 IV형 아토르바스타틴에 대해 >15%의 상대 강도를 지닌 미분쇄 시료에서 모든 라인의 상대 강도를 도시한 것이다. 또한 컴퓨터 생성되고 비회전된 수가 이 표에 도시되었음이 인식되어야 한다.
2θ | d | 상대 강도 (>15%) |
4.889 | 18.605 | 38.45 |
5.424 | 16.2804 | 20.12 |
5.940 | 14.8660 | 17.29 |
7.997 | 11.0465 | 100.00 |
9.680 | 9.1295 | 67.31 |
10.416 | 8.4859 | 20.00 |
12.355 | 7.1584 | 19.15 |
17.662 | 5.0175 | 18.57 |
18.367 | 4.8265 | 23.50 |
19.200 | 4.6189 | 18.14 |
19.569 | 4.5327 | 54.79 |
21.723 | 4.0879 | 17.99 |
23.021 | 3.8602 | 28.89 |
23.651 | 3.7587 | 33.39 |
24.143 | 3.6832 | 17.23 |
고체 상태 핵 자기 공명 (NMR)
방법
모든 고체 상태13C NMR 측정은 브루커 (Bruker) AX-250, 250 MHz NMR 분광계를 사용하여 행하였다. 약 5 kHz에서 매직 앵글 회전 (MAS)에 의한 고출력 양자 탈커플링 및 교차 극성 (CP)을 사용하여 고해상도 스펙트럼을 얻었다. 문헌 [Frye J.S. 및 Maciel G.E.,J. Mag. Res.,1982;48:125]에 기재된 것과 같은 측면 밴드를 검출함으로써 KBr에 대한 Br 신호를 사용하여 매직 앵글을 조정하였다. 양철통으로 고안된 회전자내로 채워진 약 300 내지 450 mg의 시료를 각 실험에 대해 사용하였다. 화학적 이동은 외부의 테트라키스 (트리메틸실릴) 실란 (3.50 ppm에서 메틸 신호)에 인용되었다 (문헌 [Muntean J.V. 및 Stock L.M.,J. Mag. Res.,1988;76:54]을 참조).
표 4는 결정질 I형 아토르바스타틴에 대한 고체 상태 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
지정 (7 kHz) | 화학적 이동 |
C12 또는 C25 | 182.8 |
C12 또는 C25 | 178.4 |
C16 | 166.7 (광폭) 및 159.3 |
방향족 탄소C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 | 137.0134.9131.1129.5127.6123.5120.9118.2113.8 |
C8, C10 | 73.170.568.164.9 |
메틸렌 탄소C6, C7, C9, C11 | 47.441.940.2 |
C33 | 26.425.2 |
C34 | 21.3 |
표 5는 결정질 II형 아토르바스타틴에 대한 고체 상태 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
지정 | 화학적 이동 |
회전 측면 밴드 | 209.1 |
회전 측면 밴드 | 206.8 |
C12 또는 C25 | 181 (광폭) |
C12 또는 C25 | 163 (광폭) |
C16 | 161 (광폭) |
방향족 탄소C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 | 140.5134.8133.3129.0122.9121.4120.3119.0117.1115.7114.770.669.0 |
C8, C10 | 68.067.3 |
회전 측면 밴드 | 49.4 |
회전 측면 밴드 | 48.9 |
메틸렌 탄소C6, C7, C9, C11 | 43.442.341.740.2 |
C33 | 27.5 |
C34 | 22.8 (광폭) |
표 6은 결정질 IV형 아토르바스타틴에 대한 고체 상태 NMR 스펙트럼을 나타낸다.
지정 | 화학적 이동 |
C12 또는 C25 | 186.4184.9 |
C12 또는 C25 | 181.4179.3 |
C16 | 166.1 (광폭) 및 159.0 (광폭) |
방향족 탄소C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 | 138.1 (광폭)134.7129.2127.1122.7119.8115.7 |
C8, C10 | 71.567.966.363.5 |
메틸렌 탄소C6, C7, C9, C11 | 46.143.442.140.0 |
C33 | 25.9 |
C34 | 20.319.417.9 |
본 발명의 결정질 I, II 및 IV형 아토르바스타틴은 무수 형태 및 수화된 형태로 존재할 수 있다. 수화된 형태는 일반적으로, 수화되지 않은 형태와 균등물이고 본 발명의 범위내에 포함된다. 결정질 I형 아토르바스타틴은 약 1 내지 8 몰의 물을 함유한다. 바람직하게는, I형 아토르바스타틴은 3 몰의 물을 함유한다.
본 발명은 결정질 I형 아토르바스타틴을 생성하는 조건하에서 용매 중의 용액으로부터 아토르바스타틴를 결정화시키는 것을 포함하는, 결정질 I형 아토르바스타틴의 제조 방법을 제공한다.
결정질 I형 아토르바스타틴이 형성되는 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수 있고, 이것만이 실제로 적합할 수 있는 것으로 밝혀진 수개의 방법을 생성할 수 있다.
따라서, 예를 들면 결정질 I형 아토르바스타틴은 조절된 조건하에서의 결정화에 의해 제조될 수 있다. 특히, 이것은 예를 들어 리튬, 칼륨, 나트륨 등과 같은 알칼리 금속염, 암모니아 또는 아민염, 바람직하게는 나트륨염과 같은 대응하는 염기성염의 수용액으로부터 아세트산칼슘 등과 같은 칼슘염을 부가하거나 수중에 무정형 아토르바스타틴을 현탁시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 히드록실 조용매, 예를 들어 메탄올 등과 같은 저급 알칸올을 사용하는 것이 바람직하다.
원하는 결정질 I형 아토르바스타틴의 제조를 위한 출발 물질이 대응하는 나트륨염 용액인 경우, 하나의 바람직한 제법은 약 5% v/v 이상, 바람직하게는 약 5% 내지 33% v/v, 특히 바람직하게는 약 10% 내지 15% v/v의 메탄올을 함유하는 수중의 나트륨염 용액을 바람직하게는 약 70℃ 이하, 예를 들어 약 45-60℃, 특히 바람직하게는 약 47-52℃로 증가된 온도에서 아세트산칼슘 수용액으로 처리하는 것을 포함한다. 이것은 아세트산칼슘 및, 일반적으로 아토르바스타틴의 나트륨염 2몰에 대해 1몰의 아세트산칼슘을 사용하는 것이 바람직하다. 이들 조건하에서, 칼슘염의 형성 및 결정화는 증가된 온도, 예를 들어 상기 온도 범위내에서 수행되는 것이 바람직하다. 본 발명자들은 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE)의 작은 양, 예를 들어 약 7% w/w를 출발 용액에 포함하는 것이 유리할 수 있다는 것을 발견하였다. 일정하게 결정질 I형 아토르바스타틴를 생성하기 위해 결정화 용액에 결정질 I형 아토르바스타틴의 "결정원"을 첨가하는 것이 종종 바람직한 것으로 밝혀졌다.
출발 물질이 무정형 아토르바스타틴 또는 무정형과 결정질 I형 아토르바스타틴의 조합인 경우, 원하는 결정질 I형 아토르바스타틴은 약 40% v/v 이하, 예를 들어 약 0% 내지 20% v/v, 특히 바람직하게는 약 5% 내지 15% v/v로 조용매, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤 등을 함유하는 물에 원하는 형태가 완료될 때까지 고체를 현탁시키고, 이어서 여과시킴으로써 생성될 수 있다. 결정질 I형 아토르바스타틴으로 완전히 전환시키기 위해 현탁액에 결정질 I형 아토르바스타틴의 "결정원"을 첨가하는 것이 종종 바람직한 것으로 밝혀졌다. 별법으로, 근본적으로 무정형 아토르바스타틴으로 구성되는 물에 젖은 케이크는 현저한 양의 결정질 I형 아토르바스타틴이 존재할 때까지, 예를 들어 약 75℃ 이하, 특히 바람직하게는 약 65-70℃와 같이 증가된 온도로 가열될 수 있고, 그 결과 무정형/결정질 I형의 혼합물이 위에서 기재된 것과 같은 슬러리로 될 수 있다.
결정질 I형 아토르바스타틴은 무정형 아토르바스타틴에 비해 훨씬 더 쉽게 단리되고, 냉각 후 결정화 매질로부터 여과되고, 세척 및 건조될 수 있다. 예를 들어, 50 ml의 결정질 I형 아토르바스타틴 슬러리의 여과는 10초내에 완료되었다. 유사한 크기의 무정형 아토르바스타틴 시료는 여과하는데 1시간 이상이 소요되었다.
또한 본 발명은 결정질 II형 아토르바스타틴을 생성하는 조건하에서 용매 중에서 아토르바스타틴을 현탁시키는 것을 포함하는, 결정질 II형 아토르바스타틴의 제조 방법을 제공한다.
결정질 II형 아토르바스타틴이 형성되는 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수 있으며 이것만이 실제로 적합한 것으로 밝혀진 방법을 제공할 수 있다.
따라서, 예를 들어 출발물질이 무정형, 무정형 및 I형의 조합, 또는 결정질 I형 아토르바스타틴인 경우, 필요한 형태로의 변환이 완료될 때까지, 원하는 결정질 II형 아토르바스타틴은 약 40% 내지 약 50%의 물을 함유하는 메탄올에 고체를 현탁시키고 여과시킴으로써 생성될 수 있다.
또한 본 발명은 결정질 IV형 아토르바스타틴를 생성하는 조건하에서 용매중에 그의 용액으로부터 아토르바스타틴을 결정화시키는 것을 포함하는, 결정질 IV형 아토르바스타틴의 제조 방법을 제공한다.
결정질 IV형 아토르바스타틴이 형성되는 정확한 조건은 경험적으로 결정될 수 있으며 이것만이 실제로 적합한 것으로 밝혀진 방법을 제공할 수 있다.
따라서, 예를 들어 결정질 I형 아토르바스타틴이 출발 물질인 경우, 원하는 결정질 IV형 아토르바스타틴은 메탄올에 고체를 용해시킴으로써 생성될 수 있고, 그 결과 결정질 IV형이 침전한다.
본 발명의 화합물은 아주 다양한 경구용 및 비경구용 투여 형태로 제조되고 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 주사, 즉 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내 또는 복강내 주사로 투여될 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 코내로와 같이 흡입에 의해 투여될 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 경피적으로 투여될 수 있다. 아래의 투여 형태가 활성 성분으로서 본 발명의 화합물 또는 본 화합물에 대응하는 제약적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다는 것은 당업계의 숙련자들에게는 명백할 것이다.
본 발명의 화합물로부터 제약 조성물의 제조를 위해, 제약적으로 허용되는 담체는 고체 또는 액체일 수 있다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 교갑, 좌제 및 분산성 과립제를 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 풍미제, 가용화제, 윤활제, 현탁화제, 결합제, 보존제, 정제 붕해제, 또는 캡슐화 물질로서 작용할 수 있는 1종 이상의 물질일 수 있다.
분말에서, 담체는 미립 고체이고 이는 미립 활성 성분과의 혼합물로 존재한다.
정제에서, 활성 성분은 필수적인 결합 특성을 가지는 담체와 적절한 비로 혼합되고 원하는 형상 및 크기로 압축된다.
분말 및 정제는 활성 성분을 2 또는 10 내지 약 70% 함유하는 것이 바람직하다. 적합한 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 활석, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 저융해 왁스, 코코아 버터 등이다. "제제"란 용어는 다른 담체가 함께 있거나 없이, 활성 성분이 담체에 의해 둘러싸이고, 따라서 그와 결합되는 캡슐을 제공하는 담체로서의 캡슐화 물질과 활성 화합물의 배합물을 포함하는 것이다. 유사하게 교갑 및 로진지도 포함된다. 정제, 분말, 캡슐, 환제, 교갑 및 로진지는 경구용 투여에 적합한 고체 투여 형태로서 사용될 수 있다.
좌제의 제조에서, 지방산 글리세리드 또는 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융해 왁스를 일차적으로 융해시키고, 활성 성분을 교반에 의한 것처럼, 그 안에서 균일하게 분산시킨다. 융해된 균일한 혼합물을 통상적인 크기의 몰드에 붓고 냉각하여 고체화시킨다.
액체 형태의 제제는 용액, 현탁액, 정체 관장제, 및 예를 들어 물 또는 물 프로필렌 글리콜 용액과 같은 에멀젼을 포함한다. 비경구용 주사에서, 액체 제제는 폴리에틸렌 글리콜 수용액 중에서 용액 상태로 배합될 수 있다.
경구용 사용에 적합한 수용액은 활성 성분을 물에 용해시키고, 필요할 경우 적합한 착색제, 풍미제, 안정화제 및 증점제를 첨가시킴으로써 제조될 수 있다.
경구용에 적합한 수성 현탁액은 미립 활성 성분을 천연 또는 합성 고무, 수지, 메틸셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 및 다른 공지의 현탁화제와 같은 점성 물질을 함유하는 물에 분산시킴으로써 제조될 수 있다.
또한 사용 직전에, 경구용 투여를 위한 액체 형태 제제로 변환되도록 고안된 고체 형태 제제도 포함된다. 그러한 액체 형태에 용액, 현탁액 및 에멀젼이 포함된다. 이들 제제는 활성 성분에 덧붙여서, 착색제, 풍미제, 안정화제, 완충제, 인공 및 천연 감미제, 분산제, 증점제, 가용화제 등을 함유할 수 있다.
제약 제제는 단위 투여 형태가 바람직하다. 그러한 형태에서, 제제는 적절한 양의 활성 성분을 함유하는 단위 투여량으로 나뉜다. 단위 투여 형태는 포장된 제제일 수 있고, 이 포장은 한 묶음의 정제, 캡슐, 및 바이알 또는 앰풀내의 분말과 같은 별개 양의 제제를 함유한다. 또한 단위 투여 형태는 이것 자체로 캡슐, 정제, 교갑 또는 로진지일 수 있거나, 이들 중 어느 것의 적절한 개수가 포장된 형태로 존재할 수 있다.
단위 투여 제제에서 활성 성분의 양은 다양할 수 있거나, 구체적인 적응증 및 활성 성분의 역가에 따라 0.5 mg 내지 100 mg, 바람직하게는 2.5 mg 내지 80 mg으로 조정될 수 있다. 필요할 경우, 조성물은 또한 다른 공존 가능한 치료제를 함유할 수 있다.
항지혈제 및(또는) 항콜레스테롤혈제로서의 치료 용도에서, 본 발명의 제약 방법에 이용된 결정질 I, II 및 IV형 아토르바스타틴은 최초 투여시 일일 약 2.5 mg 내지 약 80 mg이 투여된다. 약 2.5 mg 내지 약 20 mg의 일일 투여량 범위가 바람직하다. 그러나, 투여량은 환자의 필요, 치료하기 위한 질환의 심각도 및 사용되는 화합물에 따라 다양하다. 구체적인 상황에 대한 적합한 투여량의 결정은 당업계의 종래 기술로 이뤄진다. 일반적으로 치료는 화합물의 최적 투여량 보다 적은 투여량으로 시작된다. 그 후, 그 상황에서 최상의 효능을 얻을 때까지 투여량을 소량씩 증가시킨다. 편의상, 총 일일 투여량은 필요할 경우 하루의 일정 부분으로 나누어 투여될 수 있다.
아래의 비제한적 실시예는 본 발명의 화합물의 제조를 위한 본 발명자들의 바람직한 방법을 설명한다.
<실시예 1>
[R-(R
*
,R
*
)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (I형 아토르바스타틴)
방법 A
(2R-트랜스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드 (아토르바스타틴 락톤) (미국 특허 제5,273,995) (75 kg), 메틸 t-부틸 에테르 (MTBE) (308 kg), 메탄올 (190 ℓ)의 혼합물을 48-58℃에서 40 내지 60분간 수산화나트륨 수용액 (950 ℓ에 5.72 kg)과 반응시켜 개환된 나트륨염을 형성하였다. 25-35℃로 냉각시킨 후, 유기층을 버리고, 수층을 MTBE (230 kg)로 다시 추출하였다. 유기층을 버리고, MTBE 포화된 나트륨염의 수용액을 47-52℃로 가열하였다. 이 용액에 물 (410 ℓ)에 용해된 아세트산칼슘 헤미히드레이트 (11.94 kg) 용액을 30분 이상 동안 첨가하였다. 아세트산칼슘 용액을 첨가한 직후, 혼합물에 결정질 I형 아토르바스타틴 (11 ℓ의 물 및 5 ℓ의 메탄올에 1.1 kg)의 슬러리를 결정원으로 넣었다. 혼합물을 51-57℃로 10분 이상 동안 가열한 다음, 15-40℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 물 (300 ℓ) 및 메탄올 (150 ℓ)의 용액으로 세척한 다음 물 (450 ℓ)로 세척하였다. 고체를 진공하에서 3 내지 4일간 60-70℃에서 건조시켜 결정질 I형 아토르바스타틴 (72.2 kg)을 생성하였다.
방법 B
무정형 아토르바스타틴 (9 g) 및 결정질 I형 아토르바스타틴 (1 g)을 물 (170 ml) 및 메탄올 (30 ml)의 혼합물에서 총 17시간 동안 약 40℃에서 교반시켰다. 혼합물을 여과하고, 물로 헹구고, 감압하에서 70℃에서 건조시켜 결정질 I형 아토르바스타틴 (9.7 g)을 생성하였다.
<실시예 2>
[R-(R
*
,R
*
)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (II형 아토르바스타틴)
무정형 및 결정질 I형 아토르바스타틴 (100 g)의 혼합물을 메탄올 (1200 ml) 및 물 (800 ml)의 혼합물에 현탁시키고 3일간 교반하였다. 이 물질을 여과하고, 감압하에서 70℃에서 건조시켜 결정질 II형 아토르바스타틴를 생성하였다.
<실시예 3>
[R-(R
*
,R
*
)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (IV형 아토르바스타틴)
(2R-트랜스)-5-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-N,4-디페닐-1-[2-(테트라히드로-4-히드록시-6-옥소-2H-피란-2-일)에틸]-1H-피롤-3-카르복사미드 (아토르바스타틴 락톤) (미국 특허 제5,273,995) (12 kg), MTBE (50 kg), 메탄올 (30 ℓ)의 혼합물을 50-55℃에서 30 내지 45분간 수산화나트륨 수용액 (150 ℓ에 1.83 kg)과 반응시켜 개환된 나트륨염을 형성하였다. 20-25℃로 냉각시킨 후, 유기층을 버리고, 수성층을 MTBE (37 kg)로 다시 추출하였다. 유기층을 버리고, 나트륨염의 수용액을 70-80℃로 가열하고 잔류 MTBE를 증류 제거하였다. 그 다음 이 용액을 60-70℃로 냉각하였다. 이 용액에 물/메탄올 (물 72 ℓ+메탄올 16 ℓ)의 용액에 용해된 아세트산칼슘 헤미히드레이트 (1.91 kg)의 용액을 첨가하였다. 아세트산칼슘 용액을 첨가한 직후, 혼합물에 결정질 I형 아토르바스타틴 (180 g)을 결정원으로 넣었다. 혼합물을 65-75℃로 5분 이상 동안 가열한 다음, 50-55℃로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고 55-65℃에서 메탄올 (약 200 ℓ)내에서 슬러리화시킨 다음 25-30℃로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 진공하에서 66-70℃에서 건조시켜 결정질 IV형 아토르바스타틴 (약 3 kg을 단리)을 생성하였다.
Claims (29)
- 2θ, d-스페이싱, 및 2분간 분쇄한 후 CuKα조사를 사용하여 측정된 >20%의 상대 강도를 지닌 상대 강도의 용어로 표현되는, 아래의 X선 분말 회절 양상을 특징으로 하는 결정질 I형 아토르바스타틴 및 그의 수화물.
2θ d 2분간 분쇄한 후의 상대 강도 (>20%) 9.150 9.6565 42.60 9.470 9.3311 41.94 10.266 8.6098 55.67 10.560 8.3705 29.33 11.853 7.4601 41.74 12.195 7.2518 24.62 17.075 5.1887 60.12 19.485 4.5520 73.59 21.626 4.1059 100.00 21.960 4.0442 49.44 22.748 3.9059 45.85 23.335 3.8088 44.72 23.734 3.7457 63.04 24.438 3.6394 21.10 28.915 3.0863 23.42 29.234 3.0524 23.36 - 화학적 이동이 ppm으로 표현되는 아래의 고체 상태13C 핵자기 공명 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 I형 아토르바스타틴 및 그의 수화물.
지정 (7 kHz) 화학적 이동 C12 또는 C25 182.8 C12 또는 C25 178.4 C16 166.7 (광폭) 및 159.3 방향족 탄소C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 137.0134.9131.1129.5127.6123.5120.9118.2113.8 C8, C10 73.170.568.164.9 메틸렌 탄소C6, C7, C9, C11 47.441.940.2 C33 26.425.2 C34 21.3 - 제1항에 있어서, 수화물이 삼수화물인 결정질 I형 아토르바스타틴.
- 2θ, d-스페이싱, 및 2분간 분쇄한 후 CuKα조사를 사용하여 측정된 >20%의 상대 강도를 지닌 상대 강도의 용어로 표현되는, 아래의 X선 분말 회절 양상을 특징으로 하는 결정질 II형 아토르바스타틴 및 그의 수화물.
2θ d 2분간 분쇄한 후의 상대 강도 (>20%) 5.582 15.8180 42.00 7.384 11.9620 38.63 8.533 10.3534 100.00 9.040 9.7741 92.06 12.440 (광폭) 7.1094 30.69 15.771 (광폭) 5.6146 38.78 17.120-17.360 (광폭) 5.1750-5.1040 63.66-55.11 19.490 4.5507 56.64 20.502 4.3283 67.20 22.706-23.159 (광폭) 3.9129-3.8375 49.20-48.00 25.697 (광폭) 3.4639 38.93 29.504 3.0250 37.86 - 화학적 이동이 ppm으로 표현되는 아래의 고체 상태13C 핵자기 공명 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 II형 아토르바스타틴 및 그의 수화물.
지정 화학적 이동 회전 측면 밴드 209.1 회전 측면 밴드 206.8 C12 또는 C25 181 (광폭) C12 또는 C25 163 (광폭) C16 161 (광폭) 방향족 탄소C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 140.5134.8133.3129.0122.9121.4120.3119.0117.1115.7114.7 C8, C10 70.669.068.067.3 회전 측면 밴드 49.4 회전 측면 밴드 48.9 메틸렌 탄소C6, C7, C9, C11 43.442.341.740.2 C33 27.5 C34 22.8 (광폭) - 2θ, d-스페이싱, 및 CuKα조사를 사용하여 측정된 >15%의 상대 강도를 지닌 상대 강도의 용어로 표현되는 아래의 X선 분말 회절 양상을 특징으로 하는 결정질 IV형 아토르바스타틴 및 그의 수화물.
2θ d 상대 강도 (>15%) 4.889 18.605 38.45 5.424 16.2804 20.12 5.940 14.8660 17.29 7.997 11.0465 100.00 9.680 9.1295 67.31 10.416 8.4859 20.00 12.355 7.1584 19.15 17.662 5.0175 18.57 18.367 4.8265 23.50 19.200 4.6189 18.14 19.569 4.5327 54.79 21.723 4.0879 17.99 23.021 3.8602 28.89 23.651 3.7587 33.39 24.143 3.6832 17.23 - 화학적 이동이 ppm으로 표현되는 아래의 고체 상태13C 핵자기 공명 스펙트럼을 특징으로 하는 결정질 IV형 아토르바스타틴 및 그의 수화물.
지정 화학적 이동 C12 또는 C25 186.4184.9 C12 또는 C25 181.4179.3 C16 166.1 (광폭) 및 159.0 (광폭) 방향족 탄소C2-C5, C13-C18, C19-C24, C27-C32 138.1 (광폭)134.7129.2127.1122.7119.8115.7 C8, C10 71.567.966.363.5 메틸렌 탄소C6, C7, C9, C11 46.143.442.140.0 C33 25.9 C34 20.319.417.9 - 1종 이상의 제약적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된 제1항에서 정의된 것과 같은 결정질 I형 아토르바스타틴을 함유하는 정제 형태로된 제약 조성물.
- 1종 이상의 불활성인 제약적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된 제1항에서 정의된 것과 같은 결정질 I형 아토르바스타틴을 함유하는 캡슐 형태로된 제약 조성물.
- 1종 이상의 불활성인 제약적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된 제1항에서 정의된 것과 같은 결정질 I형 아토르바스타틴을 함유하는 분말 형태로된 제약 조성물.
- 1종 이상의 불활성인 제약적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된 제1항에서 정의된 것과 같은 결정질 I형 아토르바스타틴을 함유하는 로진지 형태로된 제약 조성물.
- 1종 이상의 불활성인 제약적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된 제1항에서 정의된 것과 같은 결정질 I형 아토르바스타틴을 함유하는 좌제 형태로된 제약 조성물.
- 1종 이상의 불활성인 제약적으로 허용되는 부형제, 희석제 또는 담체와 혼합된 제1항에서 정의된 것과 같은 결정질 I형 아토르바스타틴을 함유하는 정체 관장약 형태로된 제약 조성물.
- 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증을 앓고 있는 환자에게 제1항에 따른 화합물의 치료 유효량을 단위 투여 형태로 투여하는 것을 포함하는 고지혈증 및 고콜레스테롤혈증의 치료 방법.
- (a) [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산의 염기성 염의 수용액을 칼슘염으로 처리하는 단계,(b) 결정질 I형 아토르바스타틴을 단리하는 단계를 포함하는 결정질 I형 아토르바스타틴의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, (a) 단계에서 [R-(R*,R*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1H-피롤-1-헵탄산의 염기성 염의 수용액을 칼슘염으로 처리하는 동안 또는 그 후에 결정질 I형 아토르바스타틴의 결정원을 첨가하는 방법.
- 제15항에 있어서, (a) 단계에서의 수용액이 히드록실 조용매 및 메틸 t-부틸 에테르를 함유하는 방법.
- 제17항에 있어서, (a) 단계에서의 히드록실 조용매가 메탄올인 방법.
- 제15항에 있어서, (a) 단계에서의 칼슘염이 아세트산칼슘인 방법.
- 제15항에 있어서, (b) 단계에서 결정질 I형 아토르바스타틴을 추가로 건조하는 방법.
- 제20항에 있어서, (b) 단계에서 결정질 I형 아토르바스타틴을 감압하에서 추가로 건조하는 방법.
- 제15항에 있어서, (a) 단계에서의 염기성 염이 알칼리 금속염, 암모니아 및 아민염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
- 제22항에 있어서, (a) 단계에서의 염기성 염이 나트륨염인 방법.
- 제15항에 있어서, 1 몰의 칼슘염에 대해 2 몰의 염기성염을 사용하는 방법.
- (a) 조용매를 함유하는 물에 무정형 아토르바스타틴 및 결정질 I형 아토르바스타틴의 혼합물을 현탁시키는 단계,(b) 결정질 I형 아토르바스타틴을 단리하는 단계를 포함하는 결정질 I형 아토르바스타틴의 제조 방법.
- 제25항에 있어서, (a) 단계에서의 조용매가 메탄올, 에탄올, 2-프로판올 및 아세톤으로 구성된 군으로부터 선택된 것인 방법.
- 제26항에 있어서, (a) 단계에서의 조용매가 메탄올인 방법.
- 제25항에 있어서, (b) 단계에서 결정질 I형 아토르바스타틴을 추가로 건조하는 방법.
- 제28항에 있어서, (b) 단계에서 결정질 I형 아토르바스타틴을 감압하에서 추가로 건조하는 방법.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US145295P | 1995-07-17 | 1995-07-17 | |
US60/001,452 | 1995-07-17 |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR10-2002-7017608A Division KR100431038B1 (ko) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | 결정질[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴) |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR19990029043A true KR19990029043A (ko) | 1999-04-15 |
KR100389518B1 KR100389518B1 (ko) | 2003-11-15 |
Family
ID=21696090
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR10-2002-7017608A KR100431038B1 (ko) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | 결정질[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴) |
KR10-1998-0700346A KR100389518B1 (ko) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | 결정질[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴) |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR10-2002-7017608A KR100431038B1 (ko) | 1995-07-17 | 1996-07-08 | 결정질[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴) |
Country Status (38)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5969156A (ko) |
EP (2) | EP1148049B1 (ko) |
JP (4) | JP3296564B2 (ko) |
KR (2) | KR100431038B1 (ko) |
CN (1) | CN1087288C (ko) |
AR (2) | AR003459A1 (ko) |
AT (3) | ATE208375T1 (ko) |
AU (1) | AU725424B2 (ko) |
BG (1) | BG63630B1 (ko) |
BR (1) | BR9609872A (ko) |
CA (1) | CA2220018C (ko) |
CO (1) | CO4700443A1 (ko) |
CY (1) | CY2358B1 (ko) |
CZ (3) | CZ294695B6 (ko) |
DE (2) | DE69616808T2 (ko) |
DK (2) | DK0848705T3 (ko) |
EA (1) | EA000474B1 (ko) |
EE (1) | EE03606B1 (ko) |
ES (2) | ES2233526T3 (ko) |
GE (1) | GEP20002029B (ko) |
HK (1) | HK1018052A1 (ko) |
HR (1) | HRP960339B1 (ko) |
HU (1) | HU223599B1 (ko) |
IL (7) | IL128862A (ko) |
MX (1) | MX9709099A (ko) |
NO (1) | NO309898B1 (ko) |
NZ (1) | NZ312907A (ko) |
PE (1) | PE1898A1 (ko) |
PL (1) | PL193479B1 (ko) |
PT (2) | PT1148049E (ko) |
RO (1) | RO120070B1 (ko) |
SI (2) | SI1148049T1 (ko) |
SK (1) | SK284202B6 (ko) |
TW (1) | TW486467B (ko) |
UA (1) | UA51661C2 (ko) |
UY (2) | UY24285A1 (ko) |
WO (1) | WO1997003959A1 (ko) |
ZA (1) | ZA966044B (ko) |
Families Citing this family (156)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
DE69616808T2 (de) * | 1995-07-17 | 2002-05-29 | Warner Lambert Co | Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin) |
HRP960312B1 (en) | 1995-07-17 | 2001-10-31 | Warner Lambert Co | NOVEL PROCESS FOR THE PRODUCTION OF AMORPHOUS /R-(R*, R*)/-2-(4-FLUOROPHENYL)-"beta", "delta"-DIHYDROXY-5-PHENYL-4-/(PHENYLAMINO)CARBONYL/-1H-PYRROLE -1-HEPTANOIC ACID CALCIUM SALT (2 : 1) |
US6087511A (en) * | 1996-07-16 | 2000-07-11 | Warner-Lambert Company | Process for the production of amorphous [R-(R*,R*)]-2-(4-fluorophenyl)-β,δ-dihydroxy-5-(1-methylethyl )-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1H-pyrrole-1-heptanoic acid) calcium salt (2:1) |
US6569461B1 (en) | 1999-03-08 | 2003-05-27 | Merck & Co., Inc. | Dihydroxy open-acid and salts of HMG-CoA reductase inhibitors |
IN191236B (ko) * | 1999-05-25 | 2003-10-11 | Ranbaxy Lab Ltd | |
US7411075B1 (en) | 2000-11-16 | 2008-08-12 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
WO2001036384A1 (en) | 1999-11-17 | 2001-05-25 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphic form of atorvastatin calcium |
SI20425A (sl) | 1999-12-10 | 2001-06-30 | LEK tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
EP1237865B1 (en) * | 1999-12-17 | 2005-11-16 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
AU780247B2 (en) * | 1999-12-17 | 2005-03-10 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
GB0003305D0 (en) | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
US6258767B1 (en) * | 2000-04-26 | 2001-07-10 | Colgate-Palmolive Co. | Spherical compacted unit dose softener |
US6806290B2 (en) | 2000-06-09 | 2004-10-19 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
SI1292293T1 (en) * | 2000-06-09 | 2004-06-30 | LEK farmacevtska dru�ba d.d. | Stabilized pharmaceutically effective composition and pharmaceutical formulation comprising the same |
IL155734A0 (en) * | 2000-11-03 | 2003-11-23 | Teve Pharmaceutical Ind Ltd | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
US6777552B2 (en) * | 2001-08-16 | 2004-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
US7501450B2 (en) * | 2000-11-30 | 2009-03-10 | Teva Pharaceutical Industries Ltd. | Crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
IL156055A0 (en) * | 2000-11-30 | 2003-12-23 | Teva Pharma | Novel crystal forms of atorvastatin hemi calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
ES2377931T5 (es) * | 2000-12-18 | 2015-11-04 | Cubist Pharmaceuticals, Inc. | Métodos para preparar lipopéptidos purificados |
US20060014674A1 (en) | 2000-12-18 | 2006-01-19 | Dennis Keith | Methods for preparing purified lipopeptides |
CA2623599A1 (en) | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Paul Adrian Van Der Schaaf | Crystalline forms of atorvastatin |
EP1724256A3 (en) | 2001-01-09 | 2007-03-21 | Warner-Lambert Company LLC | Novel process for the synthesis of 5-(4-fluorphenyl)-1-2(2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl)-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
US6476235B2 (en) * | 2001-01-09 | 2002-11-05 | Warner-Lambert Company | Process for the synthesis of 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2R,4R)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)-ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1H-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
AUPR255401A0 (en) * | 2001-01-16 | 2001-02-08 | Novogen Research Pty Ltd | Regulation of lipids and/or bone density and compositions therefor |
WO2002057229A1 (en) * | 2001-01-19 | 2002-07-25 | Biocon India Limited | FORM V CRYSTALLINE [R-(R*,R*)]-2-(4-FLUOROPHENYL)-ß,$G(D)-DIHYDROXY-5-(1-METHYLETHYL)-3-PHENYL-4-[(PHENYLAMINO)CARBONYL]-1H-PYRROLE-1- HEPTANOIC ACID HEMI CALCIUM SALT. (ATORVASTATIN) |
SI20814A (sl) | 2001-01-23 | 2002-08-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Priprava amorfnega atorvastatina |
SI20848A (sl) | 2001-03-14 | 2002-10-31 | Lek, Tovarna Farmacevtskih In Kemijskih Izdelkov, D.D. | Farmacevtska formulacija, ki vsebuje atorvastatin kalcij |
CN1524073A (zh) * | 2001-06-29 | 2004-08-25 | ����-�����ع�˾ | ′R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)(阿托伐他汀) |
GEP20063811B (en) * | 2001-07-19 | 2006-05-10 | Pharmacia Corp | Combination of Aldosterone Receptor Antagonist and HMG COA Reductase Inhibitor |
US7074818B2 (en) | 2001-07-30 | 2006-07-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline forms VI and VII of Atorvastatin calcium |
WO2003011826A1 (en) * | 2001-07-30 | 2003-02-13 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Crystalline forms vi and vii of atorvastatin calcium |
US20030114497A1 (en) * | 2001-07-31 | 2003-06-19 | Laman Alani | Pharmaceutical compositions of amlodipine and atorvastatin |
CA2450820C (en) * | 2001-08-16 | 2011-03-15 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Processes for preparing calcium salt forms of statins |
US20060173064A1 (en) * | 2001-08-24 | 2006-08-03 | Lippa Arnold S | (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabi cyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses for treating alcohol-related disorders |
US6569887B2 (en) | 2001-08-24 | 2003-05-27 | Dov Pharmaceuticals Inc. | (−)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexane, compositions thereof, and uses as a dopamine-reuptake |
HU227124B1 (en) * | 2001-09-14 | 2010-07-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Polymorphs of 1-pyrrole derivative, intermediate for the preparation of atorvastatin |
US20060020137A1 (en) * | 2001-11-29 | 2006-01-26 | Limor Tessler | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
UA77990C2 (en) * | 2001-12-12 | 2007-02-15 | Crystalline calcium salt of (2:1) [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-?,?-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrroleheptanic acid | |
CZ296967B6 (cs) * | 2002-02-01 | 2006-08-16 | Zentiva, A.S. | Zpusob výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) |
WO2003070702A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-08-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
KR20090045419A (ko) * | 2002-02-19 | 2009-05-07 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토르바스타틴 헤미-칼슘 용매화합물의 탈용매화 |
AU2003217676B2 (en) | 2002-02-22 | 2009-06-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
HUP0201083A2 (hu) * | 2002-03-28 | 2004-06-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | Új atorvastatinsók és az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények |
ITMI20020907A1 (it) * | 2002-04-29 | 2003-10-29 | Chemi Spa | Processo di preparazione della forma amorfa del sale di calcio della atorvastatina |
US20080081834A1 (en) | 2002-07-31 | 2008-04-03 | Lippa Arnold S | Methods and compositions employing bicifadine for treating disability or functional impairment associated with acute pain, chronic pain, or neuropathic disorders |
PL375415A1 (en) * | 2002-08-06 | 2005-11-28 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy -6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
CA2491051A1 (en) * | 2002-09-03 | 2004-03-18 | Morepen Laboratories Limited | Atorvastatin calcium form vi or hydrates thereof |
US20080293750A1 (en) * | 2002-10-17 | 2008-11-27 | Anna Helgadottir | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment |
US20060019269A1 (en) * | 2002-10-17 | 2006-01-26 | Decode Genetics, Inc. | Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment |
HRP20020885B1 (en) * | 2002-11-11 | 2007-05-31 | GlaxoSmithKline istra�iva�ki centar Zagreb d.o.o. | SUBSTITUTED 9a-N-{N'-[4-(SULFONYL)PHENYLCARBAMOYL]}DERIVATIVES 9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHROMYCIN A AND 5-O-DESOZAMINYL-9-DEOXO-9-DIHYDRO-9a-AZA-9a-HOMOERITHRONOLIDE A |
AU2003297594A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-23 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline form f of atorvastatin hemi-calcium salt |
EP1424324A1 (en) * | 2002-11-28 | 2004-06-02 | Teva Pharmaceutical Industries Limited | Crystalline form F of Atorvastatin hemi-calcium salt |
AU2004222436A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Japan Tobacco Inc. | Method for increasing the oral bioavailability of S-(2-(((1- (2-ethylbutyl) cyclohexyl)carbonyl) amino) phenyl)-2-methylpropanethioate |
WO2004089894A1 (en) * | 2003-04-14 | 2004-10-21 | Warner-Lambert Company Llc | Process for preparing 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-((2r,4r)-4-hydroxy-6-oxo-tetrahydro-pyran-2-yl)ethyl]-2-isopropyl-4-phenyl-1h-pyrrole-3-carboxylic acid phenylamide |
TWI494102B (zh) * | 2003-05-02 | 2015-08-01 | Japan Tobacco Inc | 包含s-〔2(〔〔1-(2-乙基丁基)環己基〕羰基〕胺基)苯基〕2-甲基丙烷硫酯及hmg輔酶a還原酶抑制劑之組合 |
JP2007500219A (ja) * | 2003-05-16 | 2007-01-11 | アンビット バイオサイエンシス コーポレーション | 複素環化合物およびその使用法 |
US20050182125A1 (en) * | 2003-05-16 | 2005-08-18 | Ambit Biosciences Corporation | Pyrrole compounds and uses thereof |
US20040248972A1 (en) * | 2003-05-16 | 2004-12-09 | Ambit Biosciences Corporation | Compounds and uses thereof |
US20040242670A1 (en) * | 2003-06-02 | 2004-12-02 | Sonny Sebastian | Process for preparation of amorphous atorvastatin calcium |
GB0312896D0 (en) | 2003-06-05 | 2003-07-09 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
US7790197B2 (en) * | 2003-06-09 | 2010-09-07 | Warner-Lambert Company Llc | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US7655692B2 (en) | 2003-06-12 | 2010-02-02 | Pfizer Inc. | Process for forming amorphous atorvastatin |
US20040253305A1 (en) * | 2003-06-12 | 2004-12-16 | Luner Paul E. | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
US20050271717A1 (en) | 2003-06-12 | 2005-12-08 | Alfred Berchielli | Pharmaceutical compositions of atorvastatin |
UY28501A1 (es) | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
CN1852894A (zh) * | 2003-09-17 | 2006-10-25 | 沃尼尔·朗伯有限责任公司 | [R-(R*, R*)]-2-(4-氟苯基) -β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基) -3-苯基-4-[(苯基氨基)羰基] -1 H-吡咯-1-庚酸的结晶形式 |
GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
EP1691803A1 (en) * | 2003-12-05 | 2006-08-23 | Warner-Lambert Company LLC | N-alkyl pyrroles as hmg-coa reductase inhibitors |
EP1709008A1 (en) * | 2004-01-19 | 2006-10-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
CA2456430A1 (en) * | 2004-01-28 | 2005-07-28 | Brantford Chemicals Inc. | Improved process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
US20100216863A1 (en) * | 2004-01-30 | 2010-08-26 | Decode Genetics Ehf. | Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment |
US8158362B2 (en) * | 2005-03-30 | 2012-04-17 | Decode Genetics Ehf. | Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype |
WO2005090301A1 (en) * | 2004-03-17 | 2005-09-29 | Ranbaxy Laboratories Limited | Crystalline form of atorvastatin hemi calcium |
FI120344B (fi) | 2004-03-17 | 2009-09-30 | Ranbaxy Lab Ltd | Menetelmä amorfisessa muodossa olevan atorvastatiinikalsiumin valmistamiseksi |
CA2563222A1 (en) * | 2004-04-16 | 2005-11-10 | Warner-Lambert Company Llc | Novel imidazoles |
US20070225353A1 (en) * | 2004-04-16 | 2007-09-27 | Pfizer, Inc. | Process for Forming Amorphous Atorvastatin |
WO2005105738A2 (en) * | 2004-05-05 | 2005-11-10 | Pfizer Products Inc. | Salt forms of atorvastatin |
BRPI0513396A (pt) * | 2004-07-16 | 2008-05-06 | Lek Pharmaceuticals | produtos de degradação oxidativa de atorvastatina de cálcio |
CA2754932C (en) * | 2004-07-20 | 2014-04-01 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-.beta.,.delta.-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
JP2007505944A (ja) * | 2004-07-22 | 2007-03-15 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | アトルバスタチンヘミカルシウム及びその調製の方法 |
US20070043100A1 (en) | 2005-08-16 | 2007-02-22 | Hagen Eric J | Novel polymorphs of azabicyclohexane |
CA2578722C (en) | 2004-08-27 | 2010-02-02 | Biocon Limited | Process for atorvastatin calcium amorphous |
KR100881103B1 (ko) * | 2004-09-28 | 2009-02-02 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 실질적으로 불순물을 함유하지 않는 아토르바스타틴 칼슘의형태를 제조하는 방법 |
ES2272206T1 (es) | 2004-10-18 | 2007-05-01 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Procedimiento para la preparacion de la atorvastatina hemicalcica amorfa por disolucion de la sal en un disolvente organico que es una mezcla de un alcohol, y una cetona y/o un ester y eliminacion del disolvente. |
MX2007004722A (es) * | 2004-10-28 | 2007-06-15 | Warner Lambert Co | Procedimiento para formar atorvastatina amorfa. |
WO2006048888A1 (en) * | 2004-11-01 | 2006-05-11 | Jubilant Organosys Limited | Novel process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium salt |
WO2006048894A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Morepen Laboratories Limited | Novel crystalline forms of atorvastatin calcium and processes for preparing them. |
US20060100263A1 (en) * | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Anthony Basile | Antipyretic compositions and methods |
US20090208539A1 (en) * | 2004-11-22 | 2009-08-20 | Adel Penhasi | Stable atorvastatin formulations |
ATE439347T1 (de) * | 2004-11-23 | 2009-08-15 | Warner Lambert Co | 7-(2h-pyrazol-3-yl)-3,5-dihydroxy-heptansäure- derivate als hmg-co-a-reductase-inhibitoren zur behandlung von lipidemia |
US20090088465A1 (en) * | 2004-12-02 | 2009-04-02 | Stephen Craig Dyar | Pharmaceutical Compositions of Amorphous Atorvastatin and Process for Preparing Same |
WO2006059210A2 (en) * | 2004-12-03 | 2006-06-08 | Warner-Lambert Company Llc | Fused bicyclic pyrrols as hmg-coa reductase inhibitors |
EP1671947A1 (en) * | 2004-12-20 | 2006-06-21 | Ratiopharm GmbH | Process for preparing pyrrole derivatives and intermediates |
EA014079B1 (ru) * | 2005-04-08 | 2010-08-30 | Эгиш Дьёдьсердьяр Ньильваношан Мюкёдё Ресвеньтаршашаг | Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина |
US20070021379A1 (en) | 2005-07-11 | 2007-01-25 | Pharmena North America Inc. | Methylnicotinamide derivatives and formulations for treatment of lipoprotein abnormalities |
AU2006275870B2 (en) | 2005-07-27 | 2013-01-10 | Otsuka America Pharmaceutical, Inc. | Novel 1-aryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes: preparation and use to treat neuropsychiatric disorders |
US20070032665A1 (en) * | 2005-08-04 | 2007-02-08 | Srinivasulu Gudipati | Preparation of atorvastatin calcium form i |
EP1924555B1 (en) | 2005-08-15 | 2014-10-08 | Arrow International Limited | Process for the preparation of crystalline sodium atorvastatin |
WO2007020413A1 (en) | 2005-08-15 | 2007-02-22 | Arrow International Limited | Crystalline and amorphous sodium atorvastatin |
EP1919393A2 (en) * | 2005-09-01 | 2008-05-14 | Prescient Medical, Inc. | Drugs coated on a device to treat vulnerable plaque |
CA2547216A1 (en) * | 2005-09-21 | 2007-03-21 | Renuka D. Reddy | Process for annealing amorphous atorvastatin |
WO2007057755A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Warner-Lambert Company Llc | Novel forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-b,b-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-hept anoic acid magnesium |
KR20100023059A (ko) * | 2005-12-13 | 2010-03-03 | 테바 파마슈티컬 인더스트리즈 리미티드 | 아토바스타틴 헤미칼슘의 결정형 및 이의 제조 방법 |
EP1810667A1 (en) | 2006-01-20 | 2007-07-25 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Pharmaceutical composition comprising amorphous atorvastatin |
EP1986997A4 (en) * | 2006-02-22 | 2010-09-15 | Matrix Lab Ltd | NEW CRYSTALLINE HEMI-CALCIUM FORM OF ATORVASTATIN |
US20080045725A1 (en) | 2006-04-28 | 2008-02-21 | Murry Jerry A | Process For The Synthesis of (+) And (-)-1-(3,4-Dichlorophenyl)-3-Azabicyclo[3.1.0]Hexane |
US20070265456A1 (en) * | 2006-05-09 | 2007-11-15 | Judith Aronhime | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
EP2452683A3 (en) | 2006-06-26 | 2012-08-22 | Amgen Inc. | Methods for treating atherosclerosis |
CA2655881A1 (en) * | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of atorvastatin |
CN101528917B (zh) * | 2006-10-02 | 2015-07-29 | 科德克希思公司 | 用于制备立体异构纯的他汀类及其合成中间体的组合物和方法 |
US8138377B2 (en) * | 2006-11-07 | 2012-03-20 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Arylbicyclo[3.1.0]hexylamines and methods and compositions for their preparation and use |
US20080269348A1 (en) * | 2006-11-07 | 2008-10-30 | Phil Skolnick | Novel Arylbicyclo[3.1.0]Hexylamines And Methods And Compositions For Their Preparation And Use |
US7834195B2 (en) * | 2007-01-24 | 2010-11-16 | Apotex Pharmachem Inc. | Atorvastatin calcium propylene glycol solvates |
KR100878140B1 (ko) * | 2007-01-29 | 2009-01-12 | 한미약품 주식회사 | 아토바스타틴의 스트론튬염 또는 이의 수화물, 및 이를포함하는 약학 조성물 |
PT103661B (pt) * | 2007-02-23 | 2010-09-07 | Hovione Farmaciencia S A | Processo de preparação de minociclina base cristalina |
CA2679317A1 (en) * | 2007-03-02 | 2008-09-12 | Dong-A Pharm. Co., Ltd. | Novel crystal forms of pyrrolylheptanoic acid derivatives |
US20080249141A1 (en) * | 2007-04-06 | 2008-10-09 | Palepu Nageswara R | Co-therapy with and combinations of statins and 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxydiesters |
WO2008124120A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent |
WO2008124122A1 (en) * | 2007-04-09 | 2008-10-16 | Scidose, Llc | Combinations of statins and anti-obesity agent and glitazones |
WO2008153937A2 (en) * | 2007-06-06 | 2008-12-18 | Dov Pharmaceutical, Inc. | Novel 1- heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
US9133159B2 (en) | 2007-06-06 | 2015-09-15 | Neurovance, Inc. | 1-heteroaryl-3-azabicyclo[3.1.0]hexanes, methods for their preparation and their use as medicaments |
WO2009013633A2 (en) * | 2007-07-20 | 2009-01-29 | Actavis Group Ptc Ehf | Amorphous coprecipitates of atorvastatin pharmaceutically acceptable salts |
EA201070187A1 (ru) | 2007-07-26 | 2010-08-30 | Эмджен Инк. | Модифицированные ферменты лецитин-холестерин ацилтрансферазы |
NZ583607A (en) | 2007-09-21 | 2012-06-29 | Epiphany Biosciences Inc | Valomaciclovir polymorphs |
KR100813666B1 (ko) * | 2007-10-23 | 2008-03-14 | (주)에이에스텍 | 콜레스테롤 합성 저해제로서 아토르바스타틴의 프로드럭 |
DE102007052071A1 (de) * | 2007-10-30 | 2009-05-07 | Stada Arzneimittel Ag | Stabilisiertes Atorvastatin |
US20090124817A1 (en) * | 2007-11-09 | 2009-05-14 | The Industry & Academic Cooperation In Chungnam National University | Process for Preparing Amorphous Atorvastatin Calcium Nanoparticles |
EP2285352A2 (en) * | 2008-05-13 | 2011-02-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Atorvastatin compositions |
US8115015B2 (en) * | 2009-01-26 | 2012-02-14 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of amorphous atorvastatin calcium |
US9388440B2 (en) | 2009-04-01 | 2016-07-12 | Mylan Laboratories Limited | Enzymatic process for the preparation of (S)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy-1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of Ezetimibe and further conversion to Ezetimibe |
CZ201039A3 (cs) | 2010-01-19 | 2011-07-27 | Zentiva, K. S | Zpusob prumyslové výroby amorfní formy hemivápenaté soli (3R,5R) 7-[3-fenyl-4-fenylkarbamoyl-2-(4-fluorfenyl)-5-isopropylpyrrol-1-yl]-3,5-dihydroxyheptanové kyseliny (atorvastatinu) s vysokým specifickým povrchem a jeho použití v lékové forme |
HUP1000299A2 (hu) | 2010-06-08 | 2012-02-28 | Nanoform Cardiovascular Therapeutics Ltd | Nanostrukturált Atorvastatint, gyógyszerészetileg elfogadott sóit és kokristályait tartalmazó készítmény és eljárás elõállításukra |
KR20120011249A (ko) * | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
WO2012027331A1 (en) | 2010-08-27 | 2012-03-01 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating or preventing metabolic syndrome and related diseases and disorders |
US8404874B2 (en) * | 2010-09-30 | 2013-03-26 | Wisconsin Alumni Research Foundation | (20R,25S)-2-Methylene-19,26-Dinor-1α,25-Dihydroxyvitamin D3 in crystalline form |
HU230737B1 (hu) | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
US20120165386A1 (en) * | 2010-12-27 | 2012-06-28 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable oral pharmaceutial composition of atorvastatin |
US9050342B2 (en) | 2011-03-29 | 2015-06-09 | Pfizer Inc. | Beneficial effects of combination therapy on cholesterol |
MX2013015272A (es) | 2011-07-01 | 2014-04-14 | Dsm Sinochem Pharm Nl Bv | Cristales micronizados. |
WO2013072770A2 (en) | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Pharmaceutical formulations comprising atorvastatin and glimepiride |
CN104220460A (zh) | 2011-12-08 | 2014-12-17 | 安姆根有限公司 | 激动人lcat抗原结合蛋白和它们在疗法中的用途 |
EP2844245A1 (en) * | 2012-04-30 | 2015-03-11 | F. Hoffmann-La Roche AG | New formulation |
CN103483238B (zh) * | 2013-08-20 | 2014-12-31 | 蚌埠丰原医药科技发展有限公司 | 阿托伐他汀钙三水合物的制备方法 |
ES2822561T3 (es) | 2014-09-15 | 2021-05-04 | Univ Leland Stanford Junior | Direccionamiento a enfermedad por aneurisma modulando las vías de fagocitosis |
EP3261671B1 (en) | 2015-02-27 | 2020-10-21 | The Board of Trustees of the Leland Stanford Junior University | Combination therapy for treatment of atherosclerosis |
CN104945300B (zh) * | 2015-06-17 | 2017-05-10 | 北京嘉林药业股份有限公司 | 一种ⅰ型阿托伐他汀钙的纯化方法 |
EP3184103A1 (en) | 2015-12-21 | 2017-06-28 | Hexal AG | Pharmaceutical composition comprising atorvastatin or a salt thereof |
US10600502B2 (en) | 2016-12-20 | 2020-03-24 | Astrazeneca Uk Ltd. | Systems and methods for dispensing a statin medication over the counter |
KR101723783B1 (ko) | 2017-02-24 | 2017-04-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
EP3501502A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-26 | Midas Pharma GmbH | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin |
CN108558726A (zh) * | 2018-03-14 | 2018-09-21 | 湖北广济药业股份有限公司 | 一种高纯度阿托伐他汀钙的制备方法 |
CN110776451B (zh) * | 2020-01-02 | 2020-05-22 | 湖南迪诺制药股份有限公司 | 一种i晶型阿托伐他汀钙的制备方法 |
KR20210001641U (ko) | 2020-01-08 | 2021-07-16 | 주식회사 다마가산업 | 최소구성의 초저가 콘크리트 타설 레벨표시구 |
EP4052695A1 (en) | 2021-03-05 | 2022-09-07 | Midas Pharma GmbH | Stable oral fixed-dose immediate release pharmaceutical compositions comprising amlodipine, atorvastatin and candesartan cilexetil |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4456753A (en) | 1983-02-07 | 1984-06-26 | Pfizer Inc. | Process for the manufacture of highly crystalline sodium cefoperazone |
FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
US5316765A (en) * | 1989-09-07 | 1994-05-31 | Karl Folkers Foundation For Biomedical And Clinical Research | Use of coenzyme Q10 in combination with HMG-CoA reductase inhibitor therapies |
JP3528186B2 (ja) | 1991-06-24 | 2004-05-17 | 日産化学工業株式会社 | 光学活性キノリンメバロン酸のジアステレオマー塩 |
DE4235133A1 (de) | 1992-10-19 | 1994-04-21 | Bayer Ag | Kristallines (R)-(-)-2-Cycloheptyl-N-methylsulfonyl-[4-(2-chinolinyl-methoxy)-phenyl]-acetamid |
WO1994016693A1 (en) * | 1993-01-19 | 1994-08-04 | Warner-Lambert Company | Stable oral ci-981 formulation and process of preparing same |
JP3623531B2 (ja) | 1993-06-07 | 2005-02-23 | ビーエーエスエフ アクチェンゲゼルシャフト | 結晶質l−アスコルビン酸−2−燐酸エステルマグネシウム塩の製造法 |
DE69616808T2 (de) * | 1995-07-17 | 2002-05-29 | Warner Lambert Co | Kristallines (r-(r*,r*))-2-(4-fluorphenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-((phenylamino)carbonyl)-1h-pyrrol-1-heptancarbonsäure hemi calcium salz (atorvastatin) |
HRP960313B1 (en) | 1995-07-17 | 2002-08-31 | Warner Lambert Co | Form iii crystalline (r- (r*, r*)-2- (4-fluorophenyl) -beta-delta-hydroxy-5-(1-methylethyl) -3-phenyl-4- ((phenylamino) carbonyl -1h-pyrrole-1-heptanoic acid calcium salt (2:1) |
EP1237865B1 (en) | 1999-12-17 | 2005-11-16 | Pfizer Science and Technology Ireland Limited | A factory scale process for producing crystalline atorvastatin trihydrate hemi calcium salt |
AU780247B2 (en) | 1999-12-17 | 2005-03-10 | Pfizer Science And Technology Ireland Limited | A process for producing crystalline atorvastatin calcium |
CN1524073A (zh) | 2001-06-29 | 2004-08-25 | ����-�����ع�˾ | ′R-(R*,R*)-2-(4-氟苯基)-β,δ-二羟基-5-(1-甲基乙基)-3-苯基-4-(苯基氨基)羰基-1H-吡咯-1-庚酸钙盐(2∶1)(阿托伐他汀) |
-
1996
- 1996-07-08 DE DE69616808T patent/DE69616808T2/de not_active Revoked
- 1996-07-08 CZ CZ2004631A patent/CZ294695B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 IL IL128862A patent/IL128862A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 ES ES01116338T patent/ES2233526T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 EP EP01116338A patent/EP1148049B1/en not_active Revoked
- 1996-07-08 RO RO98-00061A patent/RO120070B1/ro unknown
- 1996-07-08 CA CA002220018A patent/CA2220018C/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 EP EP96924368A patent/EP0848705B1/en not_active Revoked
- 1996-07-08 PT PT01116338T patent/PT1148049E/pt unknown
- 1996-07-08 GE GEAP19964147A patent/GEP20002029B/en unknown
- 1996-07-08 US US08/945,812 patent/US5969156A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 EE EE9800015A patent/EE03606B1/xx unknown
- 1996-07-08 SI SI9630700T patent/SI1148049T1/xx unknown
- 1996-07-08 SI SI9630355T patent/SI0848705T1/xx unknown
- 1996-07-08 ES ES96924368T patent/ES2167587T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 IL IL12211896A patent/IL122118A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 IL IL128864A patent/IL128864A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 HU HU9900678A patent/HU223599B1/hu active IP Right Grant
- 1996-07-08 MX MX9709099A patent/MX9709099A/es active IP Right Grant
- 1996-07-08 DK DK96924368T patent/DK0848705T3/da active
- 1996-07-08 JP JP50671097A patent/JP3296564B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1996-07-08 EA EA199800130A patent/EA000474B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 KR KR10-2002-7017608A patent/KR100431038B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 KR KR10-1998-0700346A patent/KR100389518B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CZ CZ2004630A patent/CZ294740B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 DK DK01116338T patent/DK1148049T3/da active
- 1996-07-08 NZ NZ312907A patent/NZ312907A/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 BR BR9609872A patent/BR9609872A/pt not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 AT AT96924368T patent/ATE208375T1/de not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 PL PL324496A patent/PL193479B1/pl unknown
- 1996-07-08 AU AU64842/96A patent/AU725424B2/en not_active Expired
- 1996-07-08 WO PCT/US1996/011368 patent/WO1997003959A1/en active Application Filing
- 1996-07-08 PT PT96924368T patent/PT848705E/pt unknown
- 1996-07-08 SK SK62-98A patent/SK284202B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CN CN96195564A patent/CN1087288C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 DE DE69634054T patent/DE69634054T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-08 IL IL128865A patent/IL128865A/en not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 CZ CZ1998121A patent/CZ294108B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1996-07-08 AT AT01116338T patent/ATE284868T1/de active
- 1996-07-16 AR ARP960103600A patent/AR003459A1/es not_active Application Discontinuation
- 1996-07-16 HR HR960339A patent/HRP960339B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1996-07-16 AR ARP960103598A patent/AR003458A1/es unknown
- 1996-07-16 ZA ZA9606044A patent/ZA966044B/xx unknown
- 1996-07-17 PE PE1996000539A patent/PE1898A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 UY UY24285A patent/UY24285A1/es not_active IP Right Cessation
- 1996-07-17 CO CO96037514A patent/CO4700443A1/es unknown
- 1996-08-07 UA UA98020824A patent/UA51661C2/uk unknown
- 1996-08-14 TW TW085109893A patent/TW486467B/zh not_active IP Right Cessation
-
1998
- 1998-01-14 BG BG102187A patent/BG63630B1/bg unknown
- 1998-01-16 NO NO980207A patent/NO309898B1/no not_active IP Right Cessation
- 1998-04-30 UY UY24985A patent/UY24985A1/es not_active IP Right Cessation
- 1998-12-15 HK HK98113380A patent/HK1018052A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2002
- 2002-01-17 JP JP2002008746A patent/JP4790194B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
2003
- 2003-03-06 CY CY0300022A patent/CY2358B1/xx unknown
-
2005
- 2005-07-25 AT AT0050505U patent/AT8453U1/de not_active IP Right Cessation
-
2006
- 2006-08-08 IL IL177377A patent/IL177377A0/en not_active IP Right Cessation
- 2006-08-08 IL IL177376A patent/IL177376A0/en not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-02-09 IL IL203847A patent/IL203847A0/en not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-06-13 JP JP2011130841A patent/JP2011195592A/ja active Pending
-
2013
- 2013-12-19 JP JP2013262007A patent/JP2014051533A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100431038B1 (ko) | 결정질[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산 헤미 칼슘염 (아토르바스타틴) | |
KR100431039B1 (ko) | 결정질ⅲ형[r-(r*,r*)]-2-(4-플루오로페닐)-베타,델타-디히드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카르보닐]-1h-피롤-1-헵탄산헤미칼슘염(아토르바스타틴) | |
MXPA97009099A (en) | Salt hemi calcium of acid [r- (r *, r *,)] - 2- (4-fluorophenyl) -beta, delta-dihydroxy-5- (1-methylthyl) -3-phenyl-4 - [(phenylamine) carbonil] -1h-pirrole-1-heptanoico (atorvastat | |
JP2003073353A6 (ja) | 結晶性の〔R−(R*,R*)〕−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−〔(フェニルアミノ)カルボニル〕−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(アトルバスタチン) | |
EP0848704B1 (en) | Form iii crystalline [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta-delta-dihydroxy-5-(1-methyl-ethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid hemi calcium salt (atorvastatin) | |
EP1663969A1 (en) | Crystalline forms of [r-(r*,r*)]-2-(4-fluorophenyl)-beta,delta-dihydroxy-5-(1-methylethyl)-3-phenyl-4-[(phenylamino)carbonyl]-1h-pyrrole-1-heptanoic acid | |
JP2003073354A6 (ja) | 形態IIIの結晶性の(R−(R*,R*))−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチル−エチル)−3−フェニル−4−((フェニルアミノ)カルボニル)−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(アトルバスタチン) | |
JP2003073354A (ja) | 形態IIIの結晶性の(R−(R*,R*))−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチル−エチル)−3−フェニル−4−((フェニルアミノ)カルボニル)−1H−ピロール−1−ヘプタン酸ヘミカルシウム塩(アトルバスタチン) |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
J204 | Request for invalidation trial [patent] | ||
J121 | Written withdrawal of request for trial | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20130531 Year of fee payment: 11 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20140529 Year of fee payment: 12 |
|
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20160330 Year of fee payment: 14 |
|
EXPY | Expiration of term |