EA014079B1 - Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина - Google Patents
Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина Download PDFInfo
- Publication number
- EA014079B1 EA014079B1 EA200702191A EA200702191A EA014079B1 EA 014079 B1 EA014079 B1 EA 014079B1 EA 200702191 A EA200702191 A EA 200702191A EA 200702191 A EA200702191 A EA 200702191A EA 014079 B1 EA014079 B1 EA 014079B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- atorvastatin
- salt
- crystalline
- mixture
- polymorphic form
- Prior art date
Links
- FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L atorvastatin calcium Chemical compound [Ca+2].C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 FQCKMBLVYCEXJB-MNSAWQCASA-L 0.000 title claims abstract description 21
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 87
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 claims description 77
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 77
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 claims description 77
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 25
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 22
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 claims description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 8
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 6
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 claims description 6
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 claims description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 5
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 claims description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims description 4
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 4
- 108010028554 LDL Cholesterol Proteins 0.000 claims description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 3
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000034599 Dysbetalipoproteinemia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000010252 Hyperlipoproteinemia Type III Diseases 0.000 claims description 2
- 206010060751 Type III hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001924 cycloalkanes Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001983 dialkylethers Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims description 2
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 claims 3
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 claims 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 abstract description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 6
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 2
- ZCDZXSLBXVYYEO-UHFFFAOYSA-N C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(C(C(O)=O)C(O)CC(O)CC)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(C(C(O)=O)C(O)CC(O)CC)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 ZCDZXSLBXVYYEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical compound C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N (2s)-2-chloro-3-methylbutan-1-ol Chemical compound CC(C)[C@H](Cl)CO OJRHUICOVVSGSY-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029077 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Human genes 0.000 description 1
- 101710158485 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase Proteins 0.000 description 1
- OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 5-(4-fluorophenyl)-1-[2-[(2r,4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-n,4-diphenyl-2-propan-2-ylpyrrole-3-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@H]2OC(=O)C[C@H](O)C2)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 OUCSEDFVYPBLLF-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NIHSXDGHZVGOMY-UHFFFAOYSA-N CCCCCC(C(=O)O)N1C(=C(C(=C1C(C)C)C(=O)NC2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)C4=CC=C(C=C4)F Chemical compound CCCCCC(C(=O)O)N1C(=C(C(=C1C(C)C)C(=O)NC2=CC=CC=C2)C3=CC=CC=C3)C4=CC=C(C=C4)F NIHSXDGHZVGOMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- 241000402754 Erythranthe moschata Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- -1 alkaline earth metal salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960001770 atorvastatin calcium Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003563 calcium carbonate Drugs 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000001258 dyslipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005530 etching Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229910052949 galena Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 1
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N lead(ii) sulfide Chemical compound [Pb]=S XCAUINMIESBTBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940021222 peritoneal dialysis isotonic solution Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000019422 polyvinyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новой полиморфной форме В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина [кальциевая соль (3R,5R)-7-[3-фенил-4-[(фенилкарбамоил]-2-(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-1H-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты (2:1)], лекарственным препаратам, содержащим новую полиморфную форму, способу ее получения и применению новой полиморфной формы для получения лекарственных продуктов.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новой полиморфной форме кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина [кальциевая соль (3В,5В)-7-[3-фенил-4-[(фенилкарбамоил]-2-(4-фторфенил)-5-(1метилэтил)-1Н-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты (2:1)] формулы (I)
лекарственным препаратам, содержащим новую полиморфную форму, способу ее получения и применению новой полиморфной формы для получения лекарственных продуктов.
Предшествующий уровень техники
Гемикальциевая соль аторвастатина [кальциевая соль (3К,5К.)-7-[3-фенил-4-[(фенилкарбамоил]-2(4-фторфенил)-5-(1-метилэтил)-1Н-пиррол-1-ил]-3,5-дигидроксигептановой кислоты (2:1)] формулы (I), которая обозначена в следующей части настоящей заявки на изобретение как гемикальциевая соль аторвастатина, представляет собой ингибитор фермента редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарилкоэнзима А, представленной в печени. Указанный фермент играет известную роль в биосинтезе холестерина. Ввиду этого эффекта гемикальциевая соль аторвастатина формулы (I) может быть очень эффективно использована в качестве фармацевтически активного ингредиента для снижения концентрации липида и холестерина в крови.
Раскрыто несколько способов для получения гемикальциевой соли аторвастатина. Указанные способы включают объект европейских патентов № 330172, 409281, 448552, 553213 и 687263. В следующей части настоящей заявки гемикальциевая соль аторвастатина, полученная в соответствии с европейским патентом № 409281, названа как неочищенная гемикальциевая соль аторвастатина.
Способы получения полиморфной формы I, II и IV кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина раскрыты в европейском патенте № 848705. В соответствии с указанным патентом полиморф I кристаллической формы гемикальциевой соли аторвастатина получают путем затравливания раствора гемикальциевой соли аторвастатина затравочными кристаллами полиморфной формы I гемикальциевой соли аторвастатина или путем суспендирования и перемешивания смеси аморфной и кристаллической формы I гемикальциевой соли аторвастатина в 200-кратном объеме смеси метанол-вода при 40°С и кристаллизации полиморфной формы I гемикальциевой соли аторвастатина в течение периода 17 ч.
Полиморфную форму II кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина получают из смеси аморфной гемикальциевой соли аторвастатина и полиморфной формы I кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина путем суспендирования исходного вещества в 20-кратном количестве смеси 3:2 (об./об.) метанола и воды и перемешивания получающейся в результате суспензии в течение 3 дней.
Полиморфная форма IV кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина может быть получена из лактона аторвастатина. Лактон превращают в раствор гемикальциевой соли, водную смесь нагревают по меньшей мере до 65-70°С в течение 5 мин и охлаждают до 55-65°С. Кристаллы фильтруют, перемешивают в метаноле при 55-65°С, суспензию охлаждают до 25-30°С и полиморфную форму IV гемикальциевой соли аторвастатина отфильтровывают.
Полиморфная форма III кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина раскрыта в Европейском патенте № 848704.
Помимо вышеупомянутых кристаллических форм получены многочисленные дополнительные полиморфные формы кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина. Такие кристаллические формы раскрыты в Европейских заявках на патенты 1235799, 1332130, 1341785, 1363621, 1425287, 1465865, 1480950, 1423364, 1414796, 1472220 и в Международной заявке на патент Νο АО 02/43732. Кристаллические формы гемикальциевой соли аторвастатина формулы (I) дополнительно к гемикальциевой соли аторвастатина содержат 1-9 моль воды, связанной в кристаллической решетке, расчитанной на основе мольного количества гемикальциевой соли аторвастатина.
В соответствии с уровнем техники аморфная гемикальциевая соль аторвастатина также известна и может быть получена с использованием способов, раскрытых в европейском патенте № 839132 или в международной заявке на патент Νο. АО 01/28999.
Общее свойство всех вышеупомянутых способов, направленных на получение кристаллической формы гемикальциевой соли аторвастатина, относится к факту, что в указанных способах используется контролируемая кристаллизация, в которой полярность раствора, содержащего гемикальциевую соль аторвастатина, уменьшается путем добавления аполярного или менее полярного растворителя до получения гемикальциевой соли аторвастатина в кристаллической форме, или твердую аморфную или кристаллическую гемикальциевую соль аторвастатина перемешивают в растворителе или смеси растворите
- 1 014079 лей до тех пор, пока кристаллическая форма гемикальциевой соли аторвастатина не будет отличаться от исходного вещества.
Тем не менее, в обычном способе кристаллизации растворитель добавляют к перекристаллизуемому веществу и получающуюся в результате суспензию нагревают до растворения. Полученный таким образом раствор фильтруют для удаления механических и менее растворимых примесей, что важно для достижения требуемой степени чистоты. Фильтрация играет важную роль в разработке однородной кристаллической формы, поскольку вводимые извне центры кристаллизации иногда могут быть удалены только этим путем. После фильтрации фильтрат охлаждают, что приводит в результате к кристаллизации растворенного вещества. Для усиления кристаллизации суспензию дополнительно охлаждают ледяной водой или другим охладителем и получающийся в результате кристаллический продукт фильтруют.
В международной заявке на патент № №0 01/28999 раскрыт способ получения аморфной гемикальциевой соли аторвастатина. Указанный способ включает осаждение гемикальциевой соли аторвастатина из протонного растворителя, например из 2-пропанола. При промышленном применении способа задача авторов изобретения заключалась в том, чтобы достичь более хорошего выхода. В соответствии с общим опытом в похожих случаях увеличение количества менее полярного или апротонного растворителя приводит в результате к увеличению выхода. Наибольшее применимое количество апротонного растворителя ограничено требованием к чистоте продукта. Кроме того, когда гемикальциевую соль аторвастатина осаждали в виде аморфного твердого вещества из протонных растворителей, специалист в данной области техники может ожидать, что путем использования смеси протонного растворителя и менее полярного апротонного растворителя обеспечат благоприятные условия для образования аморфного продукта.
Похожее заключение было достигнуто авторами Европейской заявки на патент Νο 1237864, которые растворили гемикальциевую соль аторвастатина в протонном растворителе метаноле, концентрировали раствор путем частичного упаривания растворителя и смешали получающийся в результате раствор с диэтиловым эфиром, что приводило в результате к образованию аморфной гемикальциевой соли аторвастатина.
Краткое описание изобретения
Техническая проблема, которая решена исследованиями авторов настоящего изобретения, заключалась в том, чтобы предложить кристаллическую гемикальциевую соль аторвастатина в высокочистой стабильной однородной негигроскопической форме, подходящей для применения для получения лекарственных продуктов.
Вышеприведенная задача должна быть решена в соответствии с настоящим изобретением.
Неожиданно, авторы изобретения обнаружили, что путем растворения неочищенной, аморфной или кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина, ее сольватов или смесей в протонном расторителе или в смеси, содержащей один или более чем один протонный растворитель и, если желательно, апротонный растворитель, возможно путем нагревания с последующей фильтрацией или возможной инкубацией при постоянной температуре, или, если желательно, добавлением затравочного кристалла, при охлаждении может быть получена новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина.
Подробное описание изобретения
В настоящей заявке на патент значение выражения сольват представляет собой соль, которая содержит остаток растворителя, который не может быть удален в условиях вакуумной сушки.
В соответствии с первым аспектом изобретения предложена новая кристаллическая полиморфная форма В-52 гемикальциевой соли аторвастатина [гемикальциевая соль (βΚ, 5К.)-2-(4-фторфенил)- β,δдигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-{(фениламино)карбонил}-1Н-пиррол-1 -гептановой кислоты] формулы (I) и ее сольваты, которые соответствуют данным дифракции рентгеновских лучей, представленным в табл. 1 и на чертеже.
Полиморфная форма В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина представляет собой высокочистое, стабильное, негигроскопичное вещество, подходящее для применения при получении лекарственных продуктов, обладающих благоприятными свойствами для применения в фармацевтической технологии.
Данные дифракции рентгеновских лучей кристаллической формы В-52 полиморфной формы гемикальциевой соли аторвастатина определены в следующих экспериментальных условиях.
Аппарат: Вгикег 03 Айуапсед Роигбег ОНТгас1огпе1ег
Излучение: СиК„, (λ=1,54060 А), СиК^ (Х=1,54439 А)
Напряжение 40 кВ
Анодный ток 30 мА
Дополнительное оборудование Зеркало Гобеля щель Соллера
При определении данных дифракции рентгеновских лучей использовали референсное вещество 8ΚΜ 640с (8Шсои Ро\\'бсг Ьо1. Νο. Н-375). Измерения проводили непрерывно в диапазоне углов дифрак
- 2 014079 ции от 4 до 30° (2Θ) с шагами 0,04°. Рентгеновский анализ осуществляли на шлифованных образцах, которые хранили при комнатной температуре без измельчения. Измерения осуществляли при комнатной температуре. Картина дифракции рентгеновских лучей полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина по изобретению продемонстрирована на чертеже. Данные сигналов дифракции рентгеновских лучей перечислены в табл. 1.
Данные на чертеже 1 и в табл. 1 должны быть интерпретированы в настоящей заявке с учетом воспроизводимости измерений дифракции рентгеновских лучей, известной в соответствии с уровнем техники. В области техники известно, например из фармакопей, что воспроизводимость измерения углов дифракции рентгеновских лучей составляет приблизительно ±0,2°. Кроме того, известно в соответствии с уровнем техники, что интенсивность пиков дифракции рентгеновских лучей значительно зависит от состояния образца или способа приготовления образца.
В соответствии со вторым аспектом настоящего изобретения предложен способ получения гемикальциевой соли аторвастатина формулы (I) в полиморфной форме В-52, который включает растворение неочищенной, аморфной или кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина или ее сольватов или смесей в протонном растворителе или в смеси протонных растворителей, которая также может необязательно содержать апротонный растворитель, фильтрование раствора, возможно затравливание раствора затравочными кристаллами кристаллической формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, охлаждение и перемешивание смеси при комнатной температуре и фильтрование, промывку и сушку кристаллов полученной таким образом полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина.
В качестве протонного растворителя может быть использован алифатический спирт, содержащий 14 атома углерода, или смесь алифатического спирта, содержащего 1-4 атома углерода, и воды, где доля воды в указанной смеси составляет меньше 5 об.%.
В качестве апротонного растворителя могут быть использованы аполярные растворители, такие как алкан или циклоалкан, содержащий 5-8 атомов углерода, в качестве менее полярного растворителя, например диалкиловый эфир, содержащий 4-8 атомов углерода, или алифатический эфир или кетон, содержащий 3-8 атомов углерода.
Масса используемого растворителя или смеси растворителей может быть выбрана в соответствии со свойствами растворителя или смеси растворителей от 2-кратной до 50-кратной массы исходного вещества. Если необходимо, нагревание применяют для облегчения растворения исходной гемикальциевой соли аторвастатина.
После фильтрования раствора, содержащего кальций аторвастатина, смесь охлаждают до комнатной температуры, необязательно добавляют затравочные кристаллы и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 0,1-48 ч, предпочтительно в течение 4-20 ч. Полученные таким образом кристаллы полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина отфильтровывают, промывают и сушат.
Таблица 1. Данные дифракции рентгеновских лучей полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина
| Угол дифракции (2Θ) (°) | Значение ά (А) | Интенсивность (имп./с) | Относительная интенсивность (%) |
| 4,485 | 19,6865 | 105 | 21,7 |
| 4,715 | 18,7267 | 298 | 61,9 |
| 5,270 | 16,7560 | 168 | 34,9 |
| 5,766 | 15,3161 | 91,6 | 19,0 |
| 7,806 | 11,3165 | 481 | 100 |
| 9,535 | 9,26799 | 383 | 79,7 |
| 10,245 | 8,62703 | 71,9 | 14,9 |
| 11,582 | 7,63438 | 46,4 | 9,6 |
| 12,177 | 7,26235 | 88,5 | 18,4 |
| 14,327 | 6,17731 | 56,5 | 11,7 |
| 16,097 | 5,50159 | 78,7 | 16,3 |
| 16.480 | 5,37470 | 87,6 | 18,2 |
| 16,911 | 5,23878 | 178 | 36,9 |
| 17,083 | 5,18634 | 163 | 33,8 |
| 17,542 | 5,05155 | 108 | 22,5 |
| 17,887 | 4,95502 | 104 | 21,6 |
| 18,243 | 4,85894 | 150 | 31,1 |
| 18,691 | 4,74367 | 144 | 30,0 |
| 19,093 | 4,64470 | 225 | 46,7 |
| 19,437 | 4,56314 | 212 | 44,1 |
| 19,983 | 4,43979 | 160 | 33,3 |
| 20,356 | 4,35922 | 172 | 35,7 |
- 3 014079
| 21,562 | 4,11808 | 181 | 37,5 |
| 21,935 | 4,04884 | 101 | 21,1 |
| 22,595 | 3,93198 | 131 | 27,3 |
| 22,887 | 3,88247 | 163 | 33,9 |
| 23,284 | 3,81716 | 126 | 26,1 |
| 24,085 | 3,69203 | 130 | 27,1 |
| 24,597 | 3,61630 | 67,1 | 13,9 |
| 25,297 | 3,51784 | 66,0 | 13,7 |
| 26,224 | 3,39554 | 74,2 | 15,4 |
| 26,846 | 31,31830 | 56,6 | 11,8 |
| 28,797 | 3,09776 | 66,9 | 13,9 |
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложены лекарственные препараты, содержащие полиморфную форму В-52 гемикальциевой соли аторвастатина и один или более чем один фармацевтически приемлемый разбавитель или вспомогательный агент.
Лекарственные препараты по настоящему изобретению, как правило, содержат 0,1-95 мас.%, благоприятно 1-50 мас.%, наиболее предпочтительно 5-30 мас.% активного ингредиента.
Лекарственные препараты по настоящему изобретению могут быть введены перорально (например, в форме порошков, таблеток, покрытых таблеток, капсул, микрокапсул, драже, растворов, эмульсий и т.д.), парентерально (например, в виде растворов для внутривенной, внутримышечной, подкожной или интраперитонеальной инъекции или в виде раствора для инфузии), ректально (например, в форме суппозиториев), трансдермально (например, в виде пластырей), в виде имплантатов или местно (например, в виде кремов, мазей или пластырей). Твердый, полутвердый, мягкий или жидкий лекарственный препарат по настоящему изобретению может быть получен в соответствии со способами, известными специалистам в данной области техники.
Твердые лекарственные препараты, подходящие для перорального введения, содержащие полиморфную форму В-52 гемикальциевой соли аторвастатина по настоящему изобретению могут содержать разбавители или наполнители (например, лактозу, моногидрат лактозы, глюкозу, крахмал, фосфат кальция, карбонат кальция, микрокристаллическую целлюлозу), связывающие вещества (например, желатин, сорбит, поливинилпирролидон), разрыхлители (например, кроскармеллозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, кросповидон), вспомогательные агенты для таблетирования (например, стеарат магния, тальк, полиэтиленгликоль, кремний, диоксид кремния), вспомогательные агенты для регуляции рН (например, лимонную кислоту, ортофосфорную кислоту, молочную кислоту и их соли щелочных и щелочно-земельных металлов; карбонаты или гидрокарбонаты щелочного металла или щелочно-земельного металла, аминокислоты или аминопроизводные углеводородов) или поверхностно-активные вещества (например, лаурилсульфат натрия). Твердые лекарственные препараты могут содержать оболочки, например гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль, акрилатные полимеры, диоксид титана или оксид железа.
Жидкие фармацевтические препараты, содержащие гемикальциевую соль аторвастатина в полиморфной форме В-52, подходящей для перорлаьного введения, могут представлять собой растворы, суспензии или эмульсии, и могут содержать суспендирующие агенты (например, желатин, карбоксиметилцеллюлозу), эмульгаторы (например, моноолеат сорбита), растворители (например, воду, масла, глицерин, пропиленгликоль, этанол), агенты, регулирующие рН (например, ацетатные, фосфатные, цитратные буферы) и стабилизаторы (например, метил-4-гидроксибензоат).
Жидкие фармацевтические препараты, содержащие полиморфную форму В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, обычно представляют собой стерильные изотонические растворы, которые содержат помимо агентов, регулирующих рН, и консерваторов.
Мягкие лекарственные препараты содержат в качестве активного ингредиента полиморфную форму В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, например суппозитории содержат указанный активный ингредиент, гомогенно диспергированный в разбавителе указанного препарата (например, полиэтиленгликоль, масло какао).
Лекарственные препараты, содержащие в качестве активного ингредиента полиморфную форму В52 гемикальциевой соли аторвастатина, могут быть получены в соответствии со способами фармацевтической технологии, известной в области техники. Активный ингредиент смешивают с твердыми или жидкими разбавителями и вспомогательными агентами, и смесь превращают в галенову форму. Разбавители и вспомогательные агенты, подходящие для применения в лекарственных продуктах, раскрыты в литературе (К.ешшд1ои'8 Рйагтасеи!1са1 8с1еисе5, Εάίΐίοη 18, Маск РиЫщЫид Со.,Еа8!ои, И8А, 1990).
Лекарственные препараты по настоящему изобретению содержат полиморфную форму В-52 гемикальциевой соли аторвастатина в стандартной лекарственной форме.
Еще один аспект настоящего изобретения представляет собой применение полиморфной формы В
- 4 014079 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина для получения лекарственных препаратов, подходящих для снижения концентрации увеличенного уровня холестерина в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности, апо-в-липопротеина или триглицеридов и лечения гиперхолестеринемии, дисбеталипопротеинемии и дислипидемии, которые включают смешивание полиморфной формы В52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина с фармацевтически подходящими разбавителями и вспомогательными агентами и приведение смеси в галенову форму.
В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложен способ снижения повышенного уровня холестерина в плазме крови, холестерина липопротеинов низкой плотности, апо-βлипопротеина и триглицеридов и лечения гиперхолестеринемии, дисбеталипопротеинемии и дислипидемии у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту эффективной дозы кристаллической полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина.
Дополнительные подробности настоящего изобретения предложены в следующих примерах, не ограничивающих объем изобетения.
Пример 1. Получение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли (3К,5К.)-
3.5- дигидрокси-[3 -фенил-4-[(фениламино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-(1 -метилэтил)-1Н-пиррол-1 ил] гептановой кислоты из аморфной гемикальциевой соли аторвастатина.
г аморфной гемикальциевой соли аторвастатина, полученной в соответствии с описанием европейского патента № 1235799, перемешивают до растворения в смеси 100 мл метанола и 150 мл гексана при температуре кипения смеси. Таким образом, получают прозрачный раствор, который фильтруют и охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение еще 12 ч. Осажденные кристаллы отфильтровывают, промывают гексаном и диэтиловым эфиром и сушат. Выход 13,7 г (83%).
Пример 2. Получение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли (3К,5К.)-
3.5- дигидрокси[3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-(1 -метилэтил)-1Н-пиррол-1ил] гептановой кислоты из неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина.
г неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина, полученной в соответствии с описанием европейского патента № 409281, растворяют в смеси 100 мл метанола и 170 мл диизопропилового эфира при температуре кипения смеси до получения прозрачного раствора. Раствор фильтруют, охлаждают до комнатной температуры и перемешивают при комнатной температуре в течение еще 12 ч. Полученные таким образом кристаллы промывают гексаном и диэтиловым эфиром и сушат. Выход 14,5 г (85%).
Пример 3. Получение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли (3К,5К.)-
3,5-дигидрокси[3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-(1 -метилэтил)-1Н-пиррол-1ил]гептановой кислоты из неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина.
г неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина, полученной в соответствии с описанием европейского патента № 409281, добавляли к смеси 100 мл метанола и 2 мл воды, нагретой до 40°С, и перемешивают в течение еще 30 мин при той же самой температуре. Смесь фильтруют, пока она горячая, и фильтрат смешивают с 1 г кристаллической полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина. Полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Кристаллические твердые вещества отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Выход 13,6 г (80%).
Пример 4. Получение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли (3К,5К.)-
3,5-дигидрокси[3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-(1 -метилэтил)-1Н-пиррол-1ил] гептановой кислоты из неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина.
г неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина, полученной в соответствии со способами, описанными в европейском патенте № 409281, добавляют к 100 мл метанола, смесь нагревают до температуры кипения и перемешивают при той же самой температуре в течение 30 мин. Смесь фильтруют пока она горячая и фильтрат смешивают с 1 г кристаллической полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Полученные таким образом кристаллические твердые вещества отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Выход, 13,6 г (80%). Дифрактограмма рентгеновских лучей продукта представлена на фиг. 1. Данные дифракции рентгеновских лучей продукта приведены в табл. 1.
Пример 5. Получение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли (3К,5К.)-
3,5-дигидрокси[3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-(1 -метилэтил)-1Н-пиррол-1 ил]гептановой кислоты из кристаллической полиморфной формы I гемикальциевой соли аторвастатина.
г полиморфной формы I гемикальциевой соли аторвастатина, полученной в соответствии со способом, раскрытым в европейском патенте № 848705, добавляют к 100 мл метанола, смесь нагревают до температуры кипения и перемешивают при температуре кипения в течение 30 мин. Смесь фильтруют, пока она горячая, и фильтрат добавляют к 1 г кристаллической полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина. Смесь затем перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Кристаллической твердый продукт отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Выход 13,6 г (80%).
Пример 6. Получение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли (3К,5К.)-
3,5-дигидрокси[3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-2-(4-фторфенил)-5-(1 -метилэтил)-1Н-пиррол-1- 5 014079 ил]гептановой кислоты из кристаллической полиморфной формы I гемикальциевой соли аторвастатина.
г неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина, полученной в соответствии со способом, раскрытым в европейском патенте № 409281, добавляют к смеси 50 мл метанола и 125 мл ацетона, смесь нагревают до температуры кипения и перемешивают при температуре кипения в течение еще 30 мин. Смесь фильтруют, пока она горячая, и к фильтрату добавляют 1 г полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение еще 12 ч. Кристаллические твердые вещества отфильтровывают, промывают метанолом и сушат. Выход 12,6 г (74%).
Claims (18)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Полиморфная форма В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина [гемикальциевая соль (вК,5К)-2-(4-фторфенил)-3,5-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-{(фениламино) карбонил}-1Нпиррол-1-гептановой кислоты] и ее сольваты, имеющие дифрактограмму рентгеновских лучей, по существу, идентичную представленной на чертеже, и которая характеризуется следующими данными дифракции рентгеновских лучей:
Угол дифракции (2Θ) (°) Значение ά (А) 4,485 19,6865 4,715 18,7267 5,270 16,7560 5,766 15,3161 7,806 11,3165 9,535 9,26799 10,245 8,62703 11,582 7,63438 12,177 7,26235 14,327 6,17731 16,097 5,50159 16,480 5,37470 16,911 5,23878 17,083 5,18634 17,542 5,05155 17,887 4,95502 18,243 4,85894 18,691 4,74367 19,093 4,64470 19,437 4,56314 19,983 4,43979 20,356 4,35922 21,562 4,11808 21,935 4,04884 22,595 3,93198 22,887 3,88247 23,284 3,81716 24,085 3,69203 24,597 3,61630 25,297 3,51784 26,224 3,39554 26,846 3,31830 28,797 3,09776 Интенсивность (имп./с) Относительная интенсивность(%) 105 21,7 298 61,9 168 34,9 91,6 19,0 481 100 383 79,7 71,9 14,9 46,4 9,6 88,5 18,4 56,5 11,7 78,7 16,3 87,6 18,2 178 36,9 163 33,8 108 22,5 104 21,6 150 31,1 144 30,0 225 46,7 212 44,1 160 33,3 172 35,7 181 37,5 101 21,1 131 27,3 163 33,9 126 26,1 130 27,1 67,1 13,9 66,0 13,7 74,2 15,4 56,6 11,8 66,9 13,9 - 2. Смесь полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по п.1 с аморфной гемикальциевой солью аторвастатина или любой кристаллической гемикальциевой солью аторвастатина, отличающейся от полиморфной формы В-52 в ее кристаллической форме.
- 3. Способ получения полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по п.1, который включает растворение неочищенной аморфной или кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина, ее сольватов или ее смесей в протонном растворителе или в смеси протонных растворителей, которая необязательно может содержать апротонный растворитель, фильтрование, необязательное затравливание прозрачного раствора кристаллами полиморфной формы В-52 гемикальциевой- 6 014079 соли аторвастатина, охлаждение смеси до комнатной температуры, необязательную инкубацию указанной смеси при постоянной температуре и выделение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина.
- 4. Способ получения полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по п.1, который включает растворение неочищенной гемикальциевой соли аторвастатина или ее сольвата в протонном растворителе или в смеси протонных растворителей, которая необязательно может содержать апротонный растворитель, фильтрование, необязательное затравливание прозрачного раствора кристаллами полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, охлаждение смеси до комнатной температуры, необязательную инкубацию указанной смеси при постоянной температуре и выделение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина.
- 5. Способ получения полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по п.1, который включает растворение аморфной гемикальциевой соли аторвастатина или ее сольвата в протонном растворителе или в смеси протонных растворителей, которая необязательно может содержать апротонный растворитель, фильтрование, необязательное затравливание прозрачного раствора кристаллами полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, охлаждение смеси до комнатной температуры, необязательную инкубацию указанной смеси при постоянной температуре и выделение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина.
- 6. Способ получения полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по п.1, который включает растворение кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина или ее сольвата в протонном растворителе или в смеси протонных растворителей, которая необязательно может содержать апротонный растворитель, фильтрование, необязательное затравливание прозрачного раствора кристаллами полиморфной формы В-52 гемикальциевой соли аторвастатина, охлаждение смеси до комнатной температуры, необязательную инкубацию указанной смеси при постоянной температуре и выделение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина.
- 7. Способ по любому из пп.3-6, который включает применение спирта, содержащего 1-4 атома углерода, или воды, или их смеси в качестве протонного растворителя.
- 8. Способ по любому из пп.3-6, который включает применение аполярного растворителя, например алкана или циклоалкана, содержащего 5-8 атомов углерода, или менее полярного растворителя, такого как диалкиловый эфир, содержащий 4-8 атомов углерода, или биполярного апротонного растворителя, такого как сложный эфир или кетон, содержащий 3-8 атомов углерода, в качестве апротонного растворителя.
- 9. Способ по любому из пп.3-6, который включает применение метанола, необязательно содержащего воду, в качестве растворителя.
- 10. Способ по любому из пп.3-6, который включает применение смеси метанола и гексана в качестве растворителя.
- 11. Способ по любому из пп.3-6, который включает применение смеси метанола и диизопропилового эфира в качестве растворителя.
- 12. Способ по любому из пп.3-6, который включает применение смеси метанола и ацетона в качестве растворителя.
- 13. Способ по любому из пп.3-6, который включает применение смеси растворителей, содержащей 25-100 об.% протонного растворителя.
- 14. Лекарственный препарат, подходящий для снижения уровня холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, апобеталипопротеина и триглицеридов в плазме крови или лечения гиперхолестеринемии, дисбеталипопротеинемии и дислипидемии, содержащий полиморфную форму В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по п.1 и фармацевтически приемлемые разбавители или вспомогательные агенты.
- 15. Способ получения лекарственного препарата по п.14, который включает смешивание полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина с фармацевтически приемлемыми разбавителями или вспомогательными агентами, и приведение получающейся в результате смеси в галенову форму.
- 16. Применение полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по п.1 для получения лекарственных препаратов, подходящих для снижения уровня холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, апобеталипопротеина и триглицеридов в плазме крови, или лечения гиперхолестеринемии, дисбеталипопротеинемии и дислипидемии.
- 17. Применение лекарственного препарата по п.14 для снижения уровня холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, апобеталипопротеина и триглицеридов в плазме крови, или лечения гиперхолестеринемии, дисбеталипопротеинемии и дислипидемии.
- 18. Способ снижения уровня холестерина, холестерина липопротеинов низкой плотности, апобеталипопротеина и триглицеридов в плазме крови или лечения гиперхолестеринемии, дисбеталипопротеинемии и дислипидемии у пациента, нуждающегося в таком лечении, который включает введение указанному пациенту терапевтически эффективной дозы полиморфной формы В-52 кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина по п.1.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0500370A HU0500370D0 (en) | 2005-04-08 | 2005-04-08 | New crystalline atorvastatin hemicalcium polimorph |
| HU0600120A HUP0600120A3 (en) | 2006-02-14 | 2006-02-14 | New crystalline atorvastatin hemicalcium, pharmaceutical composition containing it and process for producing it |
| PCT/HU2006/000026 WO2006106372A1 (en) | 2005-04-08 | 2006-04-07 | New crystalline atorvastatin hemicalcium salt polymorph form |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200702191A1 EA200702191A1 (ru) | 2008-04-28 |
| EA014079B1 true EA014079B1 (ru) | 2010-08-30 |
Family
ID=89986585
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200702191A EA014079B1 (ru) | 2005-04-08 | 2006-04-07 | Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20090215855A1 (ru) |
| EP (1) | EP1868993B1 (ru) |
| JP (1) | JP5523699B2 (ru) |
| BG (1) | BG66035B1 (ru) |
| CZ (1) | CZ2007772A3 (ru) |
| EA (1) | EA014079B1 (ru) |
| HK (1) | HK1117141A1 (ru) |
| IL (1) | IL186499A (ru) |
| NO (1) | NO20075721L (ru) |
| RO (1) | RO200700700A8 (ru) |
| RU (1) | RU2409563C2 (ru) |
| SK (1) | SK288276B6 (ru) |
| WO (1) | WO2006106372A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101370774A (zh) | 2005-12-13 | 2009-02-18 | 特瓦制药工业有限公司 | 阿托伐他汀半钙的晶形及其制备方法 |
| AU2007219107B2 (en) * | 2006-02-22 | 2012-12-06 | Mylan Laboratories Ltd. | New crystalline form of Atorvastatin hemi-calcium |
| KR20120128599A (ko) * | 2009-12-25 | 2012-11-27 | 사와이세이야쿠 가부시키가이샤 | 아트로바스타틴 함유 피복 제제 |
| KR20120011249A (ko) * | 2010-07-28 | 2012-02-07 | 주식회사 경보제약 | 아토바스타틴 헤미칼슘염의 신규한 결정형, 이의 수화물, 및 그의 제조방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002043732A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5003080A (en) * | 1988-02-22 | 1991-03-26 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-(2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl)pryan-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| FI94339C (fi) * | 1989-07-21 | 1995-08-25 | Warner Lambert Co | Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi |
| US5298627A (en) * | 1993-03-03 | 1994-03-29 | Warner-Lambert Company | Process for trans-6-[2-(substituted-pyrrol-1-yl)alkyl]pyran-2-one inhibitors of cholesterol synthesis |
| CZ294740B6 (cs) * | 1995-07-17 | 2005-03-16 | Warner-Lambert Company | Krystalická forma IV atorvastatinu nebo jeho hydrátu, farmaceutický přípravek obsahující tuto krystalickou formu IV atorvastatinu a její použití v lékařství |
| WO2002041834A2 (en) * | 2000-11-03 | 2002-05-30 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Atorvastatin hemi-calcium form vii |
| CA2623600A1 (en) * | 2000-12-27 | 2002-07-04 | Paul Adrian Van Der Schaaf | Crystalline forms of atorvastatin |
| AU2003217653A1 (en) * | 2002-02-15 | 2003-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation, as well as novel processes for preparing atorvastatin hemi-calcium forms i, viii and ix |
| EP1465901A4 (en) * | 2002-02-19 | 2006-02-01 | Teva Pharma | PROCESS FOR THE DESOLVATION OF ATORVASTATIN HEMI-CALCIUM SOLVATES AND OF ESSENTIALLY SOLVENT-FREE ATORVASTATIN HEMI-CALCIUM |
-
2006
- 2006-04-07 SK SK5125-2007A patent/SK288276B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 US US11/887,890 patent/US20090215855A1/en not_active Abandoned
- 2006-04-07 RO ROA200700700A patent/RO200700700A8/ro unknown
- 2006-04-07 EP EP06727218.7A patent/EP1868993B1/en active Active
- 2006-04-07 JP JP2008504860A patent/JP5523699B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-04-07 EA EA200702191A patent/EA014079B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2006-04-07 CZ CZ20070772A patent/CZ2007772A3/cs unknown
- 2006-04-07 WO PCT/HU2006/000026 patent/WO2006106372A1/en active Application Filing
- 2006-04-07 RU RU2007140797/04A patent/RU2409563C2/ru not_active IP Right Cessation
-
2007
- 2007-10-08 IL IL186499A patent/IL186499A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-11-08 BG BG10109992A patent/BG66035B1/bg unknown
- 2007-11-08 NO NO20075721A patent/NO20075721L/no not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-05-23 HK HK08105767.2A patent/HK1117141A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002043732A1 (en) * | 2000-11-30 | 2002-06-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Novel crystal forms of atorvastatin hemi-calcium and processes for their preparation as well as novel processes for preparing other forms |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ2007772A3 (cs) | 2008-02-27 |
| IL186499A0 (en) | 2008-01-20 |
| JP5523699B2 (ja) | 2014-06-18 |
| RO123642B1 (ro) | 2015-07-30 |
| WO2006106372A8 (en) | 2008-03-13 |
| EA200702191A1 (ru) | 2008-04-28 |
| JP2008534669A (ja) | 2008-08-28 |
| HK1117141A1 (en) | 2009-01-09 |
| IL186499A (en) | 2016-04-21 |
| NO20075721L (no) | 2008-01-04 |
| SK288276B6 (sk) | 2015-06-02 |
| RU2007140797A (ru) | 2009-05-20 |
| EP1868993B1 (en) | 2014-04-30 |
| SK51252007A3 (sk) | 2008-07-07 |
| RO200700700A8 (ro) | 2015-07-30 |
| WO2006106372A1 (en) | 2006-10-12 |
| US20090215855A1 (en) | 2009-08-27 |
| RU2409563C2 (ru) | 2011-01-20 |
| EP1868993A1 (en) | 2007-12-26 |
| BG66035B1 (bg) | 2010-11-30 |
| BG109992A (bg) | 2008-05-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100855149B1 (ko) | 약물 결정 형태의 변형 방법 | |
| AU2005298383A1 (en) | Process for forming amorphous atorvastatin | |
| EA014079B1 (ru) | Новая полиморфная форма кристаллической гемикальциевой соли аторвастатина | |
| JP2024045685A (ja) | 結晶 | |
| EP1490333B1 (en) | New atorvastatin salts and pharmaceutical compositions containing them | |
| KR20170061493A (ko) | 피마살탄의 신규 염 | |
| TWI290833B (en) | Therapeutic agent for glomerular disease | |
| CN110938094A (zh) | 一种甲状腺激素受体β亚型激动剂衍生物的制备方法和用途 | |
| CN102351771B (zh) | 高生物利用度的阿托伐他汀钙化合物 | |
| EA034965B1 (ru) | Кристаллический полиморф 15бета-гидроксиосатерона ацетата | |
| US9932307B2 (en) | Process for annealing amorphous atorvastatin | |
| US20100260851A1 (en) | Novel Polymorph of Atorvastatin Calcium and Use Thereof for the Preparation of Amorphous Atorvastatin Calcium | |
| CN112351977A (zh) | 治疗异常增殖性疾病的药剂和方法 | |
| RU2315755C2 (ru) | Кристаллические формы [r-(r*,r*)]-2-(4-фторфенил)-бета, дельта-дигидрокси-5-(1-метилэтил)-3-фенил-4-[(фениламино)карбонил]-1н-пиррол-1-гептановой кислоты | |
| RU2264408C2 (ru) | Производное эритромицина, имеющее новые кристаллические структуры, и способы их получения | |
| EA020944B1 (ru) | Кристаллическая форма i соли розувастатина цинка | |
| CN101213171A (zh) | 新的结晶阿伐他汀半钙盐多晶型形态 | |
| RU2806322C2 (ru) | Стабильная полиморфная форма 6-фтор-9-метил-9h-бета-карболина и ее применения | |
| KR20200039838A (ko) | 페닐아미노피리미딘 화합물 또는 이의 염의 다형체 | |
| KR20160146428A (ko) | 솔리페나신 또는 그의 약학적으로 허용되는 염과 락토즈를 포함하는 안정한 무정형 솔리페나신 약학 조성물 및 그의 제조방법 | |
| WO2008059372A2 (en) | Crystal form of (3r,5r)-7-[2-(4-fluoro-phenyl)-4-isopropyl-5-(4-metyl-benzylcarbamoyl)-2h-pyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoic acid sodium salt | |
| WO2007049121A1 (en) | Crystal form of sodium; (3r,5r)-7-[4-benzylcarbamoyl-2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-imidazol-1-yl]-3,5-dihydroxy-heptanoate | |
| EA024416B1 (ru) | Кристаллические формы цинковой соли розувастатина | |
| KR20160026468A (ko) | 신규한 다비가트란 에텍실레이트 헤미숙시네이트 및 이의 제조방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |