CN101213171A - 新的结晶阿伐他汀半钙盐多晶型形态 - Google Patents

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J·鲍尔科齐
P·克塔伊瑙吉
G·希米格
Z·圣基拉尔伊
F·鲍尔陶
Z·考托瑙
G·韦赖茨凯内多纳特
K·瑙吉
N·内梅特
G·鲁日奇
J·切伦亚克
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Abstract

本发明涉及阿伐他汀半钙盐[A[(3R，5R)－7－[3－苯基－4－[苯氨羰基]－2－(4－氟苯基)－5－(1－甲乙基)－1H－吡咯－1－基]－3，5－二羟基－庚酸钙盐(2∶1)]的一种新结晶多晶型B－52形态，含有该新多晶型形态的药物制剂，其制备方法以及该新多晶型形态在制备药物产品中的用途。

Description

新的结晶阿伐他汀半钙盐多晶型形态
                     技术领域
本发明涉及一种式(I)阿伐他汀半钙盐[(3R，5R)-7-[3-苯基-4-[苯氨羰基]-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲乙基)-1H-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸钙盐(2∶1)]的新的结晶多晶型形态，
Figure S2006800177166D00011
含有该新多晶型形态的药物制剂，其制备方法以及该新多晶型形态用于制备药物产品的用途。
                     技术背景
式(I)的阿伐他汀半钙盐[(3R，5R)-7-[3-苯基-4-[苯氨羰基]-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲乙基)-1H-吡咯-1-基]-3，5-二羟基-庚酸钙盐(2∶1)](本申请的以下部分中将其称为阿伐他汀半钙盐)是存在于肝脏中的3-羟基-3-甲基-戊二酰基-辅酶A还原酶的酶抑制剂。所述酶在胆固醇的生物合成中具有显著功能。由于该作用，式(I)的阿伐他汀半钙盐可以非常有效地用作降低血脂-以及胆固醇浓度的药物活性成分。
已经公开了一些阿伐他汀半钙盐的制备方法。所述方法包括欧洲专利第330172、409281、448552、553213以及687263号中所述的内容。在本申请的以下部分中，将根据欧洲专利第409281号制备的阿伐他汀半钙盐称为粗阿伐他汀半钙盐。
在欧洲专利第848705号中已经公开了阿伐他汀半钙盐的结晶多晶型形态I、II和IV的制备方法。根据所述专利，阿伐他汀半钙盐的多晶型I结晶形态可以通过在阿伐他汀半钙盐溶液中引入阿伐他汀半钙盐多晶型I形态的晶种来获得，或者也可以通过在40℃下将无定形以及结晶形态I阿伐他汀半钙盐的混合物悬浮于200倍体积的甲醇-水混合物中并且搅拌，并且在17小时的时间内结晶多晶型形态I阿伐他汀半钙盐来获得。
结晶多晶型形态II阿伐他汀半钙盐以无定形阿伐他汀半钙盐以及结晶多晶型形态I阿伐他汀半钙盐的混合物为原料，通过将原料悬浮于20倍量的3∶2(v/v)甲醇和水的混合物中，并且将所得悬浮液搅拌3天来制备。
结晶多晶型形态IV阿伐他汀半钙可以由阿伐他汀内酯来制备。在溶液中将该内酯转化为钙盐，加热该含水混合物至少65-70℃持续5分钟，并且冷却至55-65℃。过滤晶体，在55-65℃下甲醇中搅拌，将悬浮液冷却至25-30℃并且滤出阿伐他汀半钙的多晶型形态IV。
在欧洲专利第848704号中公开了结晶阿伐他汀半钙多晶型形态III。
除了上述结晶形态以外，还已经制备了许多进一步的阿伐他汀半钙盐的结晶多晶型形态。欧洲专利申请第1235799、1332130、1341785、1363621、1425287、1465865、1480950、1423364、1414796、1472220号以及国际专利申请第WO02/43732号中公开了这样的结晶形态。基于阿伐他汀半钙盐的摩尔量计算，式(I)阿伐他汀半钙盐的结晶形态除了阿伐他汀半钙之外还在晶格中含有1-9mol的结合水。
根据现有技术，同样也已知无定形的阿伐他汀半钙盐，并且其可以通过欧洲专利第839132号或者国际专利申请第WO01/28999号中所公开的方法来制备。
所有上述针对阿伐他汀半钙盐结晶形态制备的方法的共同特征在于，所述的方法都利用控制结晶，其中，通过加入非极性或者较低极性的溶剂来降低含有阿伐他汀半钙盐溶液的极性，直到获得结晶形态的阿伐他汀半钙，或者在溶剂或溶剂混合物中搅拌固态无定型的或结晶的阿伐他汀半钙盐，直到获得结晶形态不同于原材料的阿伐他汀半钙盐。
然而，在常规的结晶过程中，向需要重结晶的物质中加入溶剂并且将所得悬浮液加热直到溶解。过滤由此获得的溶液以除去机械杂质和溶解性较低的杂质，这对于实现所需纯度是必须的。过滤在均匀结晶形态的发展过程中扮演了重要的角色，这是因为有时只能以这种方式来除去外部引入的晶核。在过滤之后，将滤液冷却，这导致了溶解物质的结晶。为了增强结晶，用冰水或者另一冷却剂来进一步冷却悬浮液并且过滤所得的结晶产品。
在国际专利申请第WO01/28999号中，公开了一种制备无定形阿伐他汀半钙的方法。所述方法包括从质子溶剂，例如，从2-丙醇中沉淀阿伐他汀半钙。在该方法的工业应用中，发明人的目的在于获得更好的产率。根据相似情况中的一般经验，增加较低极性溶剂或者非质子溶剂的量可以导致产率的提高。产品的纯度要求限制了非质子溶剂的最大可应用量。此外，当阿伐他汀半钙盐以无定形固体的形式从质子溶剂中沉淀时，本领域技术人员可以预料到，使用质子溶剂和较低极性的非质子溶剂能够为无定形产品的形成提供有利条件。
欧洲专利申请第1 237 864号的发明人也得到了相似的结论，他们将阿伐他汀半钙溶解在质子溶剂甲醇中，通过部分蒸发溶剂来浓缩该溶液并且用二乙醚混合所得溶液，从而导致无定形阿伐他汀半钙盐的形成。
                         发明概述
通过我们的研究所要解决的技术问题是：提供适合于在药物产品的制备中使用的高纯度、稳定、均匀、非吸湿性形态的结晶阿伐他汀半钙盐。
根据本发明实现了上述目标。
令人惊讶的是，我们发现，通过将粗的无定形或结晶阿伐他汀半钙盐、溶剂合物或它们的混合物溶于质子溶剂中，或者溶于含有一种或多种质子溶剂和如果需要，一种非质子溶剂的混合物中，任选地通过加热以及后续过滤或任选在恒温下培育，或者如果需要，加入晶种，在冷却下可以获得一种新的阿伐他汀半钙盐的结晶多晶型形态。
                     发明详述
在本专利申请中，措词″溶剂合物″的意思是指含有不能在真空干燥条件下除去的残余溶剂的盐。
根据本发明的第一方面，提供了一种式(I)阿伐他汀半钙盐[(βR，δR)-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-{(苯氨基)-羰基}-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐]的新结晶多晶型B-52形态及其溶剂合物，其符合表1和图1中所示的X射线衍射数据。
阿伐他汀半钙的结晶多晶型形态B-52是一种高纯度、稳定、非吸湿性的物质，适合于在药物产品的制备中使用，具有用于制药技术中的有利性质。
结晶形态B-52阿伐他汀半钙多晶型形态的X射线衍射数据是在以下实验条件下所测定。
仪器：      Bruker D8改进型粉末衍射仪
辐射：      CuKα1(λ＝1,54060)，CuKα2(λ＝1,54439)
电压        40kV
板极电流    30mA
附件        Gbel镜
            索勒缝隙
在X射线衍射数据的测定期间，使用参考物质SRM 640c(硅粉，批号H-375)。在4至30°(2θ)的衍射角范围内以0.04°的步长连续地进行测量。在不研磨的情况下对存储于室温下的平滑样品进行X射线分析。在室温下进行测量。图1中显示了本发明阿伐他汀半钙多晶型B-52形态的X射线衍射图案。表1中列举了该X射线衍射信号的数据。
考虑到现有技术已知的X射线衍射测量的重复性，本申请将对图1和表1的数据进行解释。从现有技术，例如，药典可知，X射线衍射角测量的重复性约为±0.2°。此外根据现有技术可知，X射线衍射峰的强度显著地受样品条件或样品制备方法的影响。在本专利申请中，如果阿伐他汀半钙盐多晶型形态所测得的X射线衍射角在上述重复性之内彼此对应，并且在某一给定衍射角处测定的相对强度差别不大于约±20相对百分比，则认为这些阿伐他汀半钙盐的多晶型形态是相同的。
根据本发明的第二方面，提供了一种B-52多晶型形态的式(I)阿伐他汀半钙盐的制备方法，该方法包括：将粗的，无定型或结晶阿伐他汀半钙盐或溶剂合物或它们的混合物溶于质子溶剂或质子溶剂混合物中，其中质子溶剂混合物还可以含有非质子溶剂，过滤该溶液，任选地向该溶液中引入结晶B-52形态阿伐他汀半钙盐晶种，冷却并且在室温下搅拌该混合物并且过滤，洗涤并且干燥如此获得的阿伐他汀半钙多晶型B-52形态的晶体。
作为质子溶剂，可以使用含有1-4个碳原子的脂肪醇或者含有1-4个碳原子的脂肪醇和水的混合物，其中所述混合物中水的比例小于5体积％。
作为非质子溶剂，可以使用非极性溶剂，例如含有5-8个碳原子的烷烃或者环烷烃，作为较低极性溶剂，例如，可以使用含有4-8个碳原子的二烷基-醚或者含有3-8个碳原子的脂肪族酯或酮。
所使用溶剂或者溶剂混合物的重量可以根据该溶剂或者溶剂混合物的性质，在起始物质重量的2倍至50倍之间选择。
如果必要，可以通过加热来促进起始阿伐他汀半钙盐的溶解。
在过滤含有阿伐他汀钙的溶液之后，将混合物冷却至室温，任选地加入晶种并且在室温下搅拌该混合物0.1至48小时，优选地，搅拌4至20小时。滤出由此获得的阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态的晶体，洗涤并且干燥。
                    表1
    阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态的X射线衍射数据
  衍射角(2θ)(°)   d值()   强度(cps)   相对强度(％)
  4,485   19,6865   105   21,7
  4,715   18,7267   298   61,9
  5,270   16,7560   168   34,9
  5,766   15,3161   91,6   19,0
  7,806   11,3165   481   100
  9,535   9,26799   383   79,7
  10,245   8,62703   71,9   14,9
  11,582   7,63438   46,4   9,6
  12,177   7,26235   88,5   18,4
  14,327   6,17731   56,5   11,7
  16,097   5,50159   78,7   16,3
  16,480   5,37470   87,6   18,2
  16,911   5,23878   178   36,9
  17,083   5,18634   163   33,8
  17,542   5,05155   108   22,5
  17,887   4,95502   104   21,6
  18,243   4,85894   150   31,1
  18,691   4,74367   144   30,0
(续)
  衍射角(2θ)(°)   d值()   强度(cps)   相对强度(％)
  19,093   4,64470   225   46,7
  19,437   4,56314   212   44,1
  19,983   4,43979   160   33,3
  20,356   4,35922   172   35,7
  21,562   4,11808   181   37,5
  21,935   4,04884   101   21,1
  22,595   3,93198   131   27,3
  22,887   3,88247   163   33,9
  23,284   3,81716   126   26,1
  24,085   3,69203   130   27,1
  24,597   3,61630   67,1   13,9
  25,297   3,51784   66,0   13,7
  26,224   3,39554   74,2   15,4
  26,846   31,31830   56,6   11,8
  28,797   3,09776   66,9   13,9
根据本发明的进一步方面，提供了含有阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态以及一种或多种药学上可接受的溶媒或者助剂的药物制剂。
根据本发明的药物制剂通常含有0.1-95重量％，优选1-50重量％，最优选5-30重量％的活性成分。
根据本发明的药物制剂可以以口服(例如，以粉剂、片剂、包衣片剂、胶囊剂、微囊剂、糖衣丸剂、液剂、乳剂等等的形式)、非肠道(例如，作为静脉注射、肌肉注射、皮下注射或腹膜内的注射液或者作为用于输注的溶液)、直肠(例如，以栓剂形式)、经皮(例如作为贴剂)、作为植入剂或局部(例如，乳膏剂、软膏剂或者贴剂)的形式来给药。本发明固体的、半固体的、软化的或者液态的药物制剂可以根据本领域技术人员已知的方法来制备。
适于口服的含有本发明阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态的固体药物制剂可以包含溶媒或填料(例如，乳糖、乳糖一水合物、葡萄糖、淀粉、磷酸钙、碳酸钙、粗晶纤维素)、粘合剂(例如，明胶、山梨糖醇、聚乙烯吡咯烷酮)、崩解剂(例如，交联羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚维酮)、压片助剂(例如，硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇、硅石、二氧化硅)、pH调节助剂(例如，柠檬酸、磷酸、乳酸以及它们的碱金属或碱土金属盐；碱金属或碱土金属碳酸盐或者碳酸氢盐、糖类的氨基酸或氨基衍生物)或者表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠)。固体药物制剂可以包含包衣剂，例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、丙烯酸酯聚合物、二氧化钛或者氧化铁。
适合于口服的含有多晶型B-52形态的阿伐他汀半钙盐的液态药物制剂可以是溶液剂、混悬剂或乳剂，并且可以含有助悬剂(例如，明胶、羧甲基纤维素)、乳化剂(例如，山梨醇单油酸酯)、溶剂(例如，水、油类、甘油、丙二醇、乙醇)、pH调节剂(例如，乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐缓冲液)以及稳定剂(例如，4-羟基苯甲酸甲酯)。
含有阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态的液态药物制剂通常是无菌的等渗溶液，除所述溶剂外，其还含有pH调节剂和保持剂。
含有阿伐他汀半钙多晶型B-52形态作为活性成分的软药物制剂，例如，栓剂，含有均匀分散于所述制剂的溶媒(例如，聚乙二醇、可可油)中的所述活性成分。
含有阿伐他汀半钙多晶型B-52形态作为活性成分的药物制剂可以根据现有技术中已知的制药工艺学方法来制备。将活性成分与固态或液态的溶媒和助剂混合并且使该混合物产生盖伦制剂。文献(Remington′s PharmaceuticalSciences，Edition 18，Mack Publishing Co.Easton，USA，1990)中已经公开了适合用于药物产品中的溶媒和助剂。
本发明的药物制剂含有以剂量单位形式存在的阿伐他汀半钙多晶型B-52形态。
本发明的进一步方面是结晶阿伐他汀半钙B-52多晶型形态在制备适合于降低高血浆胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、β载脂蛋白-或甘油三酯的浓度的药物制剂，以及在治疗高胆固醇症、异常β脂蛋白血症和血脂异常中的用途，其包括将结晶阿伐他汀半钙盐B-52多晶型形态与药学上适当的溶媒和助剂混合并且使混合物形成盖伦制剂。
根据本发明的更进一步方面，提供了一种用于降低高血浆胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、β载脂蛋白-以及甘油三酯水平，并且在需要这种治疗的病人中治疗高胆固醇症、异常β脂蛋白血症和血脂异常的方法，该方法包括给予所述病人有效剂量的结晶阿伐他汀半钙盐B-52多晶型形态。
以下实施例中提供了本发明的进一步细节，但这并不是将保护范围限制于所述实施例。
                         实施例1
由粗阿伐他汀半钙盐制备结晶(3R，5R)-3，5-二羟基-[3-苯基-4-[(苯氨基)-羰基]-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲乙基)-1H-吡咯-1-基]-庚酸半钙B-52多晶型形态
将17g根据欧洲专利第409281号公开方法制备的粗阿伐他汀半钙盐溶于100ml甲醇和150ml己烷的混合物中，该操作在该混合物的沸点下进行，直到获得澄清的溶液。过滤该溶液，冷却至室温，并且随后在室温下搅拌12小时。过滤由此产生的晶体，用己烷和二乙醚洗涤并且干燥。产率13.7g(83％)。
表2中列出了通过产品X射线衍射分析所获得的结果。图2中显示了该产品的X射线衍射图。
                    表2
 衍射角(2θ)(°)   d值()   强度(cps)   相对强度(％)
 4,50   19,62575   52,6   28,4
 4,70   18,81665   96,2   51,9
 5,28   16,72994   56,4   30,4
 5,75   15,35783   23,0   12,4
 7,79   11,34293   185   100
 9,50   9,30041   183   98,9
 10,24   8,63159   31,6   17,1
 11,52   7,67524   19,1   10,3
 12,23   7,22997   38,2   20,6
 14,23   6,21810   22,4   12,1
 16,48   5,37343   49,7   26,8
 16,90   5,24088   87,7   47,3
 17,12   5,17615   79,9   43,1
(续)
表2(续)
  衍射角(2θ)(°)   d值()   强度(cps)   相对强度(％)
  18,23   4,86192   83,9   45,3
  19,18   4,62341   118   63,7
  19,91   4,45670   79,2   42,8
  20,33   4,36386   84,3   45,5
  21,49   4,13189   71,5   38,6
  22,83   3,89231   67,0   36,1
  23,27   3,82014   58,7   31,7
  24,09   3,69128   45,4   24,5
  28,72   3,10609   24,8   13,4
                     实施例2
由无定形阿伐他汀半钙盐制备结晶(3R，5R)-3，5-二羟基-[3-苯基-4-[(苯氨基)-羰基]-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲乙基)-1H-吡咯-1-基]-庚酸半钙B-52多晶型形态
在100ml甲醇和150ml己烷的混合物中搅拌17g根据欧洲专利第1 235 799号公开方法制备的无定形阿伐他汀半钙盐直到其溶解，该操作在该混合物的沸点下进行。由此，获得澄清的溶液，将该溶液过滤并且冷却至室温，并且在室温下进一步搅拌12小时。滤出沉淀的晶体，用己烷和二乙醚洗涤并且干燥。产率13.7g(83％)。
                     实施例3
由粗阿伐他汀半钙盐制备结晶(3R，5R)-3，5-二羟基-[3-苯基-4-[(苯氨基)-羰基]-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲乙基)-1H-吡咯-1-基]-庚酸半钙B-52多晶型形态
将17g根据欧洲专利第409281号公开方法制备的粗阿伐他汀半钙盐溶于100ml甲醇和170ml二异丙醚的混合物中，该操作在该混合物的沸点下进行，直到获得澄清的溶液。过滤该溶液，冷却至室温并且在室温下进一步搅拌12小时。用己烷和二乙醚洗涤由此获得的晶体并且干燥。产率，14,5g(85％)。
                       实施例4
由粗阿伐他汀半钙盐制备结晶(3R，5R)-3，5-二羟基-[3-苯基-4-[(苯氨基)-羰基]-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲乙基)-1H-吡咯-1-基]-庚酸半钙B-52多晶型形态
将17g根据欧洲专利第409281号公开方法制备的粗阿伐他汀半钙盐加入到100ml甲醇和2ml水的混合物中，加热至40℃，并且在相同温度下进一步搅拌30分钟。趁热过滤该混合物并且将滤液与1g结晶阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态混合。在室温下搅拌所得混合物12小时。滤出结晶固体颗粒，用甲醇洗涤并且干燥。产率，13.6g(80％)。
                        实施例5
由粗阿伐他汀半钙盐制备结晶(3R，5R)-3，5-二羟基-[3-苯基-4-[(苯氨基)-羰基]-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲乙基)-1H-吡咯-1-基]-庚酸半钙B-52多晶型形态
将17g根据欧洲专利第409281号描述方法获得的粗阿伐他汀半钙盐加入到100ml甲醇中，将该混合物加热至沸点并且在相同温度下搅拌30分钟。趁热过滤该混合物并且将滤液与1g的结晶阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态混合。随后，在室温下搅拌该混合物12小时。滤出由此获得的结晶固体，用甲醇洗涤并且干燥。产率，13.6g(80％)。图1中显示了该产品的X射线衍射图。表1中给出了该产品的X射线衍射数据。
                        实施例6
由结晶阿伐他汀半钙盐多晶型I形态制备结晶(3R，5R)-3，5-二羟基-[3-苯基-4-[(苯氨基)-羰基]-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲乙基)-1H-吡咯-1-基]-庚酸半钙盐B-52多晶型形态
将17g根据欧洲专利第848705号公开方法制备的阿伐他汀半钙盐多晶型I形态加入到100ml甲醇中，将该混合物加热至沸腾并且在沸点下搅拌30分钟。趁热过滤该混合物并且将滤液加入到1g结晶阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态中。随后在室温下搅拌该混合物12小时。滤出结晶固体产品，用甲醇洗涤并且干燥。产率，13.6g(80％)。
                    实施例7
由结晶阿伐他汀半钙盐多晶型I形态制备结晶(3R，5R)-3，5-二羟基-[3-苯基-4-[(苯氨基)-羰基]-2-(4-氟苯基)-5-(1-甲乙基)-1H-吡咯-1-基]-庚酸半钙盐B-52多晶型形态
将17g根据欧洲专利第409281号公开方法制备的粗阿伐他汀半钙盐加入到50ml甲醇和125ml丙酮的混合物中，将该混合物加热至沸腾并且在沸点下进一步搅拌30分钟。趁热过滤该混合物并且将1g结晶阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态加入到滤液中。在室温下进一步搅拌该混合物12小时。滤出结晶固体，用甲醇洗涤并且干燥。产率，12,6g(74％)。

Claims (19)

1.结晶阿伐他汀半钙盐[(βR，δR)-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-{(苯氨基)-羰基}-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐]多晶型B-52形态及其溶剂合物，其具有基本上与图1中所描绘图谱相同的X射线衍射图并且其特征在于具有以下X射线衍射数据：
  衍射角(2θ)(°)   d  值()   强度(cps)   相对强度(％)   4,485   19,6865   105   21,7   4,715   18,7267   298   61,9   5,270   16,7560   168   34,9   5,766   15,3161   91,6   19,0   7,806   11,3165   481   100   9,535   9,26799   383   79,7   10,245   8,62703   71,9   14,9   11,582   7,63438   46,4   9,6   12,177   7,26235   88,5   18,4   14,327   6,17731   56,5   11,7   16,097   5,50159   78,7   16,3
(续下一页)
(续)
  衍射角(2θ)(°)   d值()   强度(cps)   相对强度(％)   16,480   5,37470   87,6   18,2   16,911   5,23878   178   36,9   17,083   5,18634   163   33,8   17,542   5,05155   108   22,5   17,887   4,95502   104   21,6   18,243   4,85894   150   31,1   18,691   4,74367   144   30,0   19,093   4,64470   225   46,7   19,437   4,56314   212   44,1   19,983   4,43979   160   33,3   20,356   4,35922   172   35,7   21,562   4,11808   181   37,5   21,935   4,04884   101   21,1   22,595   3,93198   131   27,3   22,887   3,88247   163   33,9   23,284   3,81716   126   26,1   24,085   3,69203   130   27,1   24,597   3,61630   67,1   13,9   25,297   3,51784   66,0   13,7   26,224   3,39554   74,2   15,4   26,846   3,31830   56,6   11,8   28,797   3,09776   66,9   13,9
2.阿伐他汀半钙盐[(βR，δR)-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-{(苯氨基)-羰基}-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐]及其溶剂合物，其含有与无定形阿伐他汀半钙盐或者任何结晶形态不同于B-52多晶型形态的结晶阿伐他汀半钙盐混合的根据权利要求1的结晶阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态。
3.用于制备根据权利要求1或权利要求2的结晶阿伐他汀半钙多晶型B-52形态的方法，其包括：将粗的无定型或结晶阿伐他汀半钙盐、其溶剂合物或它们的混合物溶于质子溶剂或质子溶剂混合物中，该质子溶剂混合物可以任选地含有非质子溶剂，过滤，任选地向该透明溶液中引入阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态的晶体，将该混合物冷却至室温，任选在恒温下培育所述混合物并且分离结晶阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态。
4.用于制备根据权利要求1或权利要求2的结晶阿伐他汀半钙多晶型B-52形态的方法，其包括：将粗阿伐他汀半钙盐或其溶剂合物溶于质子溶剂或质子溶剂混合物中，该质子溶剂混合物可以任选地含有非质子溶剂，过滤，任选地用阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态的晶体接种该透明溶液，将该混合物冷却至室温，任选在恒温下培育所述混合物并且分离结晶阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态。
5.用于制备根据权利要求1或权利要求2的结晶阿伐他汀半钙多晶型B-52形态的方法，其包括：将无定形阿伐他汀半钙盐或其容剂合物溶于质子溶剂或质子溶剂混合物中，该质子溶剂混合物可以任选地含有非质子溶剂，过滤，任选地向该透明溶液中引入阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态的晶体，将该混合物冷却至室温，任选在恒温下培育所述混合物并且分离结晶阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态。
6.用于制备根据权利要求1或权利要求2的结晶阿伐他汀半钙多晶型B-52形态的方法，其包括：将结晶阿伐他汀半钙盐或其溶剂合物溶于质子溶剂或质子溶剂混合物中，该质子溶剂混合物可以任选地含有非质子溶剂，过滤，任选地向该透明溶液中引入阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态的晶体，将该混合物冷却至室温，任选在恒温下培育所述混合物并且分离结晶阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态。
7.根据权利要求3至6中任意一项的方法，其包括使用含有1-4个碳原子的醇或水或它们的混合物作为质子溶剂。
8.根据权利要求3至6中任意一项的方法，其包括使用非极性溶剂，例如含有5-8个碳原子的烷烃或环烷烃、或者较低极性溶剂，例如含有4-8个碳原子的二烷基醚、或者偶极非质子溶剂，例如含有3-8个碳原子的酯或酮作为非质子溶剂。
9.根据权利要求3至6中任意一项的方法，其包括使用任选含有水的甲醇作为溶剂。
10.根据权利要求3至6中任意一项的方法，其包括使用甲醇和己烷的混合物作为溶剂。
11.根据权利要求3至6中任意一项的方法，其包括使用甲醇和二异丙醚的混合物作为溶剂。
12.根据权利要求3至6中任意一项的方法，其包括使用甲醇和丙酮的混合物作为溶剂。
13.根据权利要求3至6中任意一项的方法，其包括使用含有25-100体积％质子溶剂的溶剂混合物。
14.多晶型B-52形态的结晶阿伐他汀半钙[(βR，δR)-2-(4-氟苯基)-β，δ-二羟基-5-(1-甲乙基)-3-苯基-4-{(苯氨基)-羰基}-1H-吡咯-1-庚酸半钙盐]盐及其溶剂合物，其特征在于具有如图1所示的X射线衍射图以及下列的X射线衍射数据，
  衍射角(2θ)(°)   d值()   强度(cps)   相对强度(％)   4,485   19,6865   105   21,7   4,715   18,7267   298   61,9   5,270   16,7560   168   34,9   5,766   15,3161   91,6   19,0   7,806   11,3165   481   100   9,535   9,26799   383   79,7   10,245   8,62703   71,9   14,9   11,582   7,63438   46,4   9,6   12,177   7,26235   88,5   18,4   14,327   6,17731   56,5   11,7   16,097   5,50159   78,7   16,3
  衍射角(2θ)(°)   d值()   强度(cps)   相对强度(％)   16,480   5,37470   87,6   18,2   16,911   5,23878   178   36,9   17,083   5,18634   163   33,8   17,542   5,05155   108   22,5   17,887   4,95502   104   21,6   18,243   4,85894   150   31,1   18,691   4,74367   144   30,0   19,093   4,64470   225   46,7   19,437   4,56314   212   44,1   19,983   4,43979   160   33,3   20,356   4,35922   172   35,7   21,562   4,11808   181   37,5   21,935   4,04884   101   21,1   22,595   3,93198   131   27,3   22,887   3,88247   163   33,9   23,284   3,81716   126   26,1   24,085   3,69203   130   27,1   24,597   3,61630   67,1   13,9   25,297   3,51784   66,0   13,7   26,224   3,39554   74,2   15,4   26,846   3,31830   56,6   11,8   28,797   3,09776   66,9   13,9
其可以通过将粗的无定形或结晶阿伐他汀半钙盐溶于质子溶剂中，或任选地溶于质子溶剂和非极性或较低极性溶剂的混合物中，过滤并且将溶液冷却至室温，任选地向所述溶液中引入阿伐他汀半钙多晶型B-52形态的晶体，任选地在恒温下搅拌该混合物并且分离结晶阿伐他汀半钙多晶型形态B-52。
15.适合于降低血浆中胆固醇-、低密度脂蛋白-胆固醇-、β载脂蛋白-和甘油三酯水平或者治疗高胆固醇症、异常β脂蛋白血症和血脂异常的药物制剂，其包含根据权利要求1、2或14中任意一项的结晶阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态以及药学上可接受的溶媒或助剂。
16.用于制备根据权利要求15的药物制剂的方法，其包括将结晶阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态与药学上可接受的溶媒或助剂混合并且使所得混合物形成盖伦制剂。
17.根据权利要求1、2或14中任意一项的结晶阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态在制备适合于降低血浆胆固醇-、低密度脂蛋白-胆固醇-、β载脂蛋白-和甘油三酯水平或者治疗高胆固醇症、异常β脂蛋白血症和血脂异常的药物制剂中的用途。
18.根据权利要求15的药物制剂在降低血浆胆固醇-、低密度脂蛋白-胆固醇-、β载脂蛋白-和甘油三酯水平或者治疗高胆固醇症、异常β脂蛋白血症和血脂异常中的用途。
19.用于降低血浆胆固醇-、低密度脂蛋白-胆固醇-、β载脂蛋白-和甘油三酯水平或者在需要这种治疗的病人中治疗高胆固醇症、异常β脂蛋白血症和血脂异常的方法，其包括给予所述病人治疗有效剂量的根据权利要求1、2或14中任意一项的结晶阿伐他汀半钙盐多晶型B-52形态。
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