CN102548971B - 罗苏伐他汀锌盐的晶型i - Google Patents

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Abstract

本发明涉及罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I、其制备方法及其作为药学活性成分用于治疗包括高脂蛋白血症、高胆固醇血症、血脂异常和动脉粥样硬化在内的与脂类代谢有关的疾病的用途。

Description

罗苏伐他汀锌盐的晶型I
技术领域
本发明涉及式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸的结晶锌盐。
式(I I)的化合物(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸
以国际非专利药品名称罗苏伐他汀已知并作为药学活性成分用于药物，用于治疗脂类代谢异常。罗苏伐他汀通过抑制存在于肝脏中的2-甲基-戊二酰辅酶A还原酶发挥其活性，由此降低肝脏中胆甾醇生物合成速率和血液中的胆甾醇浓度。罗苏伐他汀，主要以其盐形式，可用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化。
本发明的主题是(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌(2∶1)盐的晶型I，其制备方法及其用于制备药物的用途。
背景技术
式(II)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸(罗苏伐他汀)在本领域中是已知的。罗苏伐他汀第一次在欧洲专利No.521471中作为其游离酸和一些可药用盐的形式公开，例如式(III)的钙盐
和铵盐。公布的国际专利申请WO01/060804公开了罗苏伐他汀的晶体锂盐、镁盐，以及该化合物与某些胺类形成的晶体盐。在公布的国际专利申请WO2005023779、WO2006079611和WO2008036286中，公开了式(III)的罗苏伐他汀钙的几种不同的结晶水合物形式。国际专利申请WO2005051921和WO2008038132涉及罗苏伐他汀与胺类或二胺类形成的另外的盐。国际专利申请WO2005077917公开了无定形的罗苏伐他汀镁盐。公布的国际专利申请WO2007086082公开了无定形的和晶体的钾盐及其制备方法。
式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐在匈牙利专利申请P0600293和相应的国际专利申请WO2007119085中第一次公开。匈牙利专利申请P070667和相应的公布的国际专利申请WO2009047577涉及另外的用于制备式(I)的罗苏伐他汀锌盐的方法，其中将式(II)的罗苏伐他汀、其钠盐、其烷基酯、罗苏伐他汀内酯或罗苏伐他汀缩酮酯用作起始原料。
在国际专利申请WO2008015563中公开了用于制备式(I)的罗苏伐他汀锌盐的方法，包括将罗苏伐他汀叔丁胺盐转化为罗苏伐他汀钠盐并通过使所述罗苏伐他汀钠盐与锌离子反应产生锌盐并将产物从水溶液过滤。
匈牙利专利申请P0900019涉及另外的式(I)的罗苏伐他汀锌盐的制备方法，其中从罗苏伐他汀的叔丁胺盐开始直接制备式(I)的罗苏伐他汀锌盐并将所述产物从有机溶剂分离。
通过匈牙利专利申请P0600293、P070667和P0900019的方法或通过国际专利申请WO2008015563公开的方法获得的式(I)的罗苏伐他汀锌盐是无定形的形态。本领域中尚不知道式(I)的罗苏伐他汀锌盐的晶型。
用于药学产品的药学活性成分的质量是由健康管理部门规定的严格标准来决定的。这些标准中的一些涉及活性成分的化学纯度和稳定性。另一些标准涉及药物产品的质量和稳定性。这些标准在药典中阐明并公布。发布上市授权的一个基础条件是符合药学活性成分以及药物的质量要求。
在使用罗苏伐他汀制备药物的过程中，需要获得高纯度的、化学上稳定的并且在制备药物产品过程中可以容易地操作的药学活性成分。
最近，制药工业出现了对于获得化学纯和形态纯形式的药学活性成分的可重现制备方法的明确需求。获得均质固态的药学活性成分是满足工业制备最终剂型的必要条件的前提。公知的事实是同一活性成分的不同形态的固体形式可能在溶解速率、生物利用度和化学稳定性方面表现出显著差异。从工业化学和制药工艺学的观点，重要的是，活性成分的不同固体形式可在工艺操作方面具有显著不同的性质，例如，过滤或干燥的速率、溶解度、压片期间的性能。上述的性质对于工业制备工艺的效率、经济性、重现性和复杂性有直接影响，并且同时得到形态学均匀的产品。
得到普遍接受的是，与无定形相比较，药学活性成分的晶型具有提高的化学稳定性。由于最终剂型在制备和储存期间的不同分解过程，这一性能具有普遍的重要性。因此，药物产品制备者在药物开发过程中喜欢使用活性成分的晶型。
他汀类的活性成分明显易分解(Ravi P.Shah、Vijay Kumar和Saranjit Singh，LC-MS/MS Studies on Identification andCharacterization of Hydrolytic Products of Atorvastatin，Proceedings of 12th ISMAS Symposium cum Workshop on MassSpectrometry，March 25-30，2007，Cidade de Goa，Dona Paula，Goa)，因此需要表现出提高的化学稳定性的形态的这类活性成分。例如，已知在欧洲专利409281公开的具有与罗苏伐他汀相似结构(即，两种化合物都具有3，5-二羟基-链烷酸部分)的阿托伐他汀的无定形、甚至无定形和晶型的形态学非均质混合物比其晶型稳定性更差。因此，在公布的国际专利申请WO97/03959公开的在化学或药物操作过程中表现出增强性质(例如，容易过滤)以及稳定性增加的晶型I、II和IV的开发引发了代表几个公司利益的研究工作，导致开发出阿托伐他汀的超过四十种晶型。
罗苏伐他汀在暴露于光、氧气和热时特别容易分解。例如，在暴露于光时，甚至在固态时也会形成由Astrarita和合作者描述的分解产物(J.Photochem.Photobiol A.Chem.2007，187，263-268)。
发明内容
根据上述事实，对于式(II)的罗苏伐他汀的晶体盐有强烈需要。
我们的研究开发工作的目的是提供晶型的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐，其满足药物制备的要求并可以在工业环境下一贯地以高质量制备。
上述目的通过本发明得以实现。
我们意外地发现可以以形态学均质的晶型合成罗苏伐他汀锌(2∶1)盐，其具有合适的稳定性和物理化学性质且可以使用简单的工艺以工业规模可重现地制备。这一观察结果是出乎意料的，因为制备罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的所有已知方法都产生无定形产品以及使罗苏伐他汀锌(2∶1)盐结晶化的所有以前的尝试都失败了。
此外，已知的是在1991年首次公开的罗苏伐他汀钙的晶型是在发现无定形之后的超过10年才获得的。尽管已经制备了罗苏伐他汀钙的晶型，该晶型仍未用于药物制备。这一现象反映的事实为即使创始者产品仍包含无定形形式的罗苏伐他汀钙。
令人惊讶的是，可以制备晶型的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐，因为过渡金属锌与有机配体以及水形成络合物是公知的。
此外，本领域中尚没有可用于预测仅以无定形已知的化合物或盐的晶体形成可能性的方法。
根据本发明的第一方面，提供了式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌(2∶1)盐的晶型I。
根据本发明的第二方面，提供了制备罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I的方法。
根据本发明的第三方面，提供了将式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I用于制备药物的方法。
本发明另一个方面是罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I用于治疗与减弱的胆甾醇和脂类代谢有关的病症的用途。
具体实施方式
没有关于罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型的现有技术。现有技术中的所有公开都是涉及无定形的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐。根据匈牙利专利申请P0600293、P070667和P0900019公开的方法制备的式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐没有尖锐的明确的熔点。熔化从137℃开始并且在宽的温度范围内发生。通过国际专利申请WO2008015563的方法获得的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐通过粉末X射线衍射分析进行了表征。在所述专利申请中公开的分析结果清楚地指示获得的该产品为无定形。没有公开熔点。
根据本发明的第一方面，提供了式(I)的(+)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌盐(2∶1)的晶型I。罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I是新的。
图1中示出了使用CuKα辐射测量的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I的粉末X射线衍射图的特征。特征X射线衍射角和相应的超过5％的相对强度在以下表1中给出。
表1：罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I的衍射数据
粉末X射线衍射分析的测量条件如下：
仪器：BRUKER D8 ADVANCE粉末X射线衍射仪
辐射：
电压：40kV
阳极电流：30mA
辅助仪器：-镜，Soller-狭缝，取样器，透射位置
检测器：LynxEye
测量：连续的θ/θ扫描：4°-35°2θ
步进：0.02°
样品：无预处理，室温
重现性：±0.2°2θ
本领域中公知的是，样品的预处理(例如，粉碎)可对粉末X射线衍射图的相对强度有非常显著的影响。因此，没有对样品进行预处理。
本领域的技术人员能够通过粉末X射线衍射图鉴定已知物质的固态形态学。这可以通过确定几个强烈的X射线衍射信号的位置(衍射角)简单地来实施。这种鉴定对于固体剂型的活性成分的形态学检验是非常重要的，因为在制备固体的最终剂型期间可以通过晶体活性成分转化为不同晶型或转化为无定形而发生形态学的改变。
归属于罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I的最强烈衍射信号的衍射角是6.621、19.089和22.466度2θ。这些X射线衍射信号可以最方便地用于罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I的鉴定。
在罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I的衍射图中，相对强度超过50％的衍射线的衍射角是6.621、18.756、19.089、19.505、22.466度2θ。
归属于罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I的相对强度为至少20％的衍射信号的衍射角是6.621、9.920、11.213、13.248、16.127、16.471、17.230、18.756、19.089、19.505、22.101、22.466度2θ。
通过上述粉末X射线衍射图确定的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I的晶型学通过如下事实得到进一步证实，即，所述罗苏伐他汀锌盐(2∶1)晶型I具有119-121℃的尖锐的熔点。
本发明的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I可以包含1-10摩尔当量的水合水形式或物理吸附水形式的水。虽然物化试验结果显示罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I主要包含1-6摩尔当量的水，但是已经确定的是，包含较高含水量的所述物质对于制备最终剂型也是可接受的。
根据本发明的第二方面，提供了制备式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I的方法。
优选所有操作在惰性气体气氛中进行。
可以如下制备本发明的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I：在0-25℃的温度，将无定形的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)混悬在5-100倍重量的水中，搅拌该混悬液4-168小时，并分离产物。
根据该方法的优选实施方案，如下制备罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I：在0-5℃的温度将无定形的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)混悬在20倍重量的水中，搅拌该混悬液4-8小时，通过过滤或离心收集固体，用水洗涤固体并干燥产物。
根据第二种用于制备罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I的方法，在0-25℃、优选0-5℃的温度提供无定形的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)在5-100倍、优选20倍重量的水中的混悬液，将所述混悬液在相同温度搅拌2-168小时、优选4-8小时，回收固体并用水洗涤一次或若干次，并随后在0-25℃、优选0-5℃的温度将由此获得的固体混悬在5-100倍、优选20倍重量的水中，将混悬液在相同温度搅拌1-168小时、优选2-4小时，分离固体，洗涤并干燥。
第三种用于制备本发明的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I的方法包括在0-25℃、优选20℃将无定形的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)混悬在5-100倍、优选20倍重量的包含基于式(I)的罗苏伐他汀锌盐的摩尔量计算的0.0005-0.01的摩尔当量、优选0.005摩尔当量的碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠)的水中，将如此得到的混悬液在相同的温度搅拌4-168小时、优选4-8小时，回收和任选地洗涤并干燥罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的固体晶型I。
用于制备本发明的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I的另一个方法包括在0-25℃、优选20℃将无定形的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)混悬在5-100倍、优选20倍重量的包含基于式(I)的罗苏伐他汀锌盐的摩尔量计算的0.0005-0.01摩尔当量、优选0.005摩尔当量的碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠)的水中，将如此得到的混悬液在相同的温度搅拌4-168小时、优选4-8小时，分离固体并任选地用水或用0.0005-0.01摩尔的碱金属氢氧化物(优选氢氧化钠)溶液洗涤，将固体在相同条件下反复混悬1-168小时、优选2-4小时，回收和任选地洗涤并干燥罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I。
根据又一个方法，如下制备罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I：在0-30℃的温度、优选在室温下将无定形的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)混悬在水和乙酸异丙酯的混合物中，将混悬液搅拌4-168小时并通过过滤分离产品，任选地洗涤和干燥锌(2∶1)盐的晶型I。
我们发现，在化学稳定性方面，罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I比本领域中已知的无定形更有利。
药学活性成分的化学稳定性是一个重要的特征，因为有预期最终剂型中杂质浓度在其贮存期(1-2年)过程中不会显著地增加。此外，如果这种杂质的浓度超过0.15％的极限浓度，则法定要求强迫制备商进行关于已知结构的杂质的单独的毒理学研究。
已经通过在25℃、60％相对湿度的储存条件下测定了无定形罗苏伐他汀锌盐(2∶1)和罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I的化学稳定性。试验的结果在表2中显示。发现两种最显著的杂质的浓度在无定形形态学产物中比在本发明的晶型I锌盐中的增加更显著，所述杂质即式(IV)的7-[4-(4-氟苯基)-6-(1-甲基乙基)-2-[甲基-甲基磺酰基-氨基]-5-嘧啶基]-3-羟基-5-氧代-(3R，5R，6E)-6-庚烯酸(5-氧代衍生物，在这里称为杂质M-2)
和式(V)的N-(4-(4-氟苯基)-5-{(E)-2-[{2S，4R)-4-羟基-2-氧代-四氢-2H-吡喃-2-基]乙烯基}-6-异丙基-嘧啶-2-基)-N-甲基甲烷磺酰胺(罗苏伐他汀内酯)
已经确定的是，杂质M-2的浓度在长时间稳定性试验条件(25℃，60％相对湿度)下在一个月时已经增加到无定形罗苏伐他汀锌盐中的起始浓度的3倍。相比之下，在相同条件下储存的晶型I物质中的相同杂质的浓度几乎没有变化，即，在测定法的可重复性范围之内。
类似地，已经发现罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I比无定形的锌盐更不易形成罗苏伐他汀的内酯。尽管他汀类的内酯被认为是他汀类的非毒性杂质，如在储存一个月之后的无定形的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的情况中所观察到的罗苏伐他汀内酯的浓度的五倍增加是由于活性成分量降低引起质量忧虑的一个原因。
此外，我们发现在罗苏伐他汀锌盐的晶型I的储存期间，杂质的总量以及单个杂质(作为化学实体)的数目比无定形的那些显著地降低。
罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I的一个重要的优点在于，所述形式比无定形更不易吸湿，这在稳定性和简化药物制备方面是有利的。已经发现，尽管无定形的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)吸附1.88重量％的水，本发明的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I吸附的水的量仅为0.24重量％。
表2：晶型I和无定形的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的对比稳定性数据
根据本发明的另一个方面，提供了包含式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I的药物。这种药物还可以包含一种或多种已知的媒介物或助剂。
根据本发明的这一方面的药物在大多数情况下包含0.1-95重量％的式(I)的药学活性成分。活性成分的比例有利地为5-75重量％。
本发明的药物可以经口给药(例如，粉末、片剂、包衣或薄膜包衣片剂、胶囊、微胶囊、颗粒剂、丸剂、糖锭、溶液剂、混悬液或乳剂)，非肠道给药(以例如静脉内、肌肉内、皮下、或腹膜内注射的形式或者作为输注剂型)，直肠给药(例如，以栓剂的形式)或局部给药(例如，作为乳膏剂、软膏、或贴片)。本发明的固体、半固体或液体药物可以根据本领域中已知的方法来制备。
包含式(I)的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I的适合于口服给药的药物可以以固体形式存在，其可以包含除活性成分之外的一种或多种媒介物或填料(例如，乳糖、葡萄糖、淀粉、磷酸钙、微晶纤维素)、粘合剂(例如，明胶、山梨醇、聚乙烯吡咯烷酮类)、崩解剂(例如，交联羧甲纤维素、羧甲基纤维素钠、交聚维酮)、压片助剂(例如，硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、硅石或二氧化硅)或表面活性剂(例如，月桂基硫酸钠)。
包含本发明的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型(I)的意欲用于口服应用的液体药物可以作为溶液、混悬液或乳剂存在，且可以包含与活性成分混合的助悬剂(例如，明胶、羧甲基纤维素)、乳化剂(例如，脱水山梨糖醇单油酸酯)、溶剂或液体媒介物(例如，水、油、甘油、丙二醇、乙醇)、pH调节剂(例如，乙酸盐、磷酸盐、柠檬酸盐缓冲剂)或稳定剂(例如，4-羟基苯甲酸甲酯)。
意欲用于非肠道应用的包含式(I)的化合物的晶型I的药物通常是无菌的等渗水溶液或混悬液，其可以包含pH调节剂和保存剂作为助剂。
包含式(I)的化合物的晶型I的作为半固体制剂存在的药物，例如栓剂，包含均匀分散在半固体基质(例如，聚乙二醇、可可脂)中的活性成分。
可以将包含本发明的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I的药物制备成调节释放、控制释放或延迟释放的制剂。照这样，可以实现持久的作用或可以延长药物给药的时间间隔。所述调节释放、控制释放或延迟释放药物可以根据本领域中已知的方法来制备。
根据本发明的另一个方面，提供了用于制备包含式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I的药物的方法，包括将罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的所述晶型I与可药用的媒介物和助剂混合并使用本领域中已知的方法将由此获得的混合物转化为药物剂型。适合的可药用媒介物和助剂以及制剂方法在现有技术中已有公开(Remington′s PharmaceuticalSciences，第18版，Mack Publishing Co.，Easton，USA，1990)。
包含式(I)的化合物的晶型I的药物在单位剂型中包含活性成分。
根据本发明的另一个方面，提供了将式(I)的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐的晶型I用于治疗包括高胆固醇血症、高脂蛋白血症、血脂异常和动脉粥样硬化在内的与脂类代谢有关的疾病或病症的方法。
根据本发明的另一个方面，提供了治疗包括高胆固醇血症、高脂蛋白血症、血脂异常和动脉粥样硬化在内的与脂类代谢有关的疾病或病症的方法，该方法包括对需要这种治疗的患者给予有效量的式(I)的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)的晶型I。
实施例
本发明的进一步的方面通过以下实施例说明，但并不以任何方式将本发明局限于所述实施例。
实施例1
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌盐(2∶1)的无定形形式
通过在25℃的温度下搅拌，将50.0g(0.09mol)的7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸叔丁胺盐溶解于500cm3乙酸乙酯和153cm3蒸馏水的混合物中。此后，在25℃的温度、在15分钟内向由此获得的包括两个层的混合物中加入55cm3的2.23M硫酸锌溶液(相当于0.122molZnSO4一水合物)。将混合物搅拌1小时，将各层分开并将有机层用每次100cm3的2.23M硫酸锌溶液洗涤两次并最终用100cm3水洗涤。(在最后一次用水洗涤过程中，向混合物添加12cm3乙醇以实现更容易的层分离)。
根据以下步骤分若干步骤通过在50℃的温度和50～70mbar(约5-7kPa)的压力下真空共沸蒸馏来干燥有机层。
在第一步骤中，将溶剂几乎完全蒸馏掉。在大约30℃的温度将残余物溶解于500cm3的乙酸乙酯并第二次将溶剂蒸馏掉，得到浓稠的部分固化的混悬液，称重为154g。将由此获得的产物使用300cm3的乙酸乙酯均化，并再次蒸发溶剂直到形成浓稠的混悬液。这样，获得了182.0g的混悬液形式的均质产品。将其与200cm3的乙酸乙酯混合并将混悬液抽吸过滤。将产物在过滤器中混悬3次，每次使用90cm3的乙酸乙酯。
将由此获得的固体以薄的、充分展开的层的形式在真空干燥箱中在25℃的温度和5mbar(大约5kPa)的压力下避光干燥24小时，随后将产物研磨并在5mbar的压力在50℃再次干燥6小时。这样获得41.74g(90％)产物。
IR(KBr)：3425(宽峰)，2969，1605，1547，1510，1381，1230，1197，1156，965，901，844，811，776，576，567，520cm-1。
熔点：从137℃开始熔化。
水含量：0.85％。
实施例2
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸的锌盐(2∶1)的晶型I
将37.0g(36.0mmol)的根据实施例1的方法制备的无定形的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐在研钵中充分研磨并在氩气氛下在仪器中逐渐地与740cm3的冰-蒸馏水混合物混合。将混悬液在0℃的温度搅拌4小时。其后将混悬液过滤，在20-22℃的温度通过用每次90cm3的水混悬将固体在过滤器上洗涤5次，并通过抽吸充分除去水。将由此获得的湿产物转移到装备有搅拌器的仪器中并逐渐加入冰冷却的蒸馏水740Gm3，将混悬液在0℃的温度在氩气氛下搅拌2小时。将奶油状混悬液过滤，并将烧瓶用100cm3蒸馏水漂洗，然后将液体用于洗涤过滤的固体。
将由此获得的固体以薄的、充分展开的层的形式在真空干燥箱中在25℃的温度和5mbar(大约0.5kPa)的压力下避光干燥24小时，随后将产物研磨并在5mbar的压力、在50℃再次干燥5小时。这样获得31.6g(85％)产物。产物的粉末X射线衍射图显示在图1中。
熔点：119-121℃。
纯度(HPLC)：99.78％。
水含量：5.7％。
实施例3
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸的锌盐(2∶1)的晶型I。
将69.0g(67.2mmol)的根据实施例1制备的无定形的罗苏伐他汀锌(2∶1)盐在研钵中充分研磨并转移到烧瓶中。在氩气氛下、在20℃的温度逐渐加入包含0.014g(0.35mmol)氢氧化钠的1380cm3水溶液。将混悬液在相同的温度搅拌4小时，过滤，在过滤器上用每次150cm3氢氧化钠溶液(0.35mmol/1380cm3)洗涤两次，并通过抽吸除去大部分的水。将由此获得的湿产物转移到仪器中，在20℃用包含0.014g(0.35mmol)氢氧化钠的1380cm3水溶液搅拌2小时。将浓稠的混悬液过滤，将烧瓶用氢氧化钠溶液(0.35mmol/1380cm3)漂洗，所述溶液随后用于洗涤过滤的固体。
将由此获得的产物小心地展开为薄层，在真空干燥箱中在25-27℃和5mbar的压力下避光干燥40小时。由此获得60.03g(87％)产物，其具有与实施例2获得的产物相同的X射线衍射图。
熔点：119-121℃。
纯度(HPLC)：99.71％。
水含量：5.4％。
实施例4
7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(甲磺酰基-甲基-氨基)-嘧啶-5-基]-(3R，5S)-二羟基-庚-6-烯酸锌盐(2∶1)的晶型I。
将0.30g(29mmol)的根据实施例1的方法制备的无定形的罗苏伐他汀锌盐(2∶1)在搅拌下加入到3cm3乙酸异丙酯和3cm3水中。将包括两个层的反应混合物在25℃的温度搅拌1周，过滤并在真空干燥箱中在25-27℃和5mba r的压力下避光干燥24小时。由此获得0.26g(87％)产物，该产物具有与实施例2的产物相同的X射线衍射图。
熔点：119-121℃。

Claims (30)

1.式(I)的罗苏伐他汀锌2:1盐的晶型I，
其特征在于，图1所示的X射线衍射图，且具有以下的特定衍射数据：
2.式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的无定形和权利要求1的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的混合物。
3.权利要求1的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I，包含1-10摩尔的水。
4.权利要求3的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I，包含1-6摩尔的水。
5.权利要求1的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其包括将无定形的罗苏伐他汀锌盐2:1在5-100倍的水中、在0-25℃的温度搅拌4-168小时，分离固体，根据需要洗涤并干燥晶体产物。
6.权利要求5的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，水的倍数为20倍重量。
7.权利要求5的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，搅拌温度为0-5℃。
8.权利要求5的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，搅拌时间为4-8小时。
9.权利要求1的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其包括将无定形的罗苏伐他汀锌盐2:1在5-100倍的水中、在0-25℃的温度搅拌2-168小时，通过过滤分离固体，用水洗涤固体至少一次，将如此得到的固体物质在5-100倍重量的水中、在0-25℃的温度搅拌1-168小时，通过过滤分离晶体产物，任选地洗涤和干燥所获得的罗苏伐他汀锌2:1盐的晶型I。
10.权利要求9的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，水的倍数为20倍重量。
11.权利要求9的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，搅拌温度为0-5℃。
12.权利要求9的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，第一次的搅拌时间为4-8小时。
13.权利要求9的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，第二次的搅拌时间为2-4小时。
14.权利要求1的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其包括在0-25℃的温度将无定形的罗苏伐他汀锌盐2:1在5-100倍的包含基于式(I)的罗苏伐他汀锌盐的摩尔量计算的0.0005-0.01摩尔当量的碱金属氢氧化物的水溶液中搅拌4-168小时，通过过滤分离固体产物，根据需要，洗涤并干燥产物。
15.权利要求14的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，所述温度为20℃。
16.权利要求14的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，所述水溶液的倍数为20倍重量。
17.权利要求14的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，碱金属氢氧化物的当量为0.005摩尔当量。
18.权利要求14的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
19.权利要求14的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，搅拌时间为4-8小时。
20.权利要求1的式(I)的罗苏伐他汀锌2:1盐的晶型I的制备方法，其包括在0-25℃的温度将无定形的罗苏伐他汀锌盐2:1在5-100倍的包含基于式(I)的罗苏伐他汀锌盐的摩尔量计算的0.0005-0.01摩尔当量的碱金属氢氧化物的水溶液中搅拌4-168小时，通过过滤分离固体产物，将分离的固体用0.0005-0.01摩尔当量的碱金属氢氧化物在相当于罗苏伐他汀锌2:1盐的量的5-100倍重量的水中的溶液洗涤至少一次，并在0-25℃温度将由此获得的固体在5-100倍的基于式(I)的罗苏伐他汀锌盐的摩尔量计算的0.0005-0.01摩尔当量的碱金属氢氧化物的水溶液中搅拌1-168小时，通过过滤分离固体产物，并且如果期望，洗涤和干燥罗苏伐他汀锌2:1盐的晶型I。
21.权利要求20的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，所述温度为20℃。
22.权利要求20的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，所述水溶液的倍数为20倍重量。
23.权利要求20的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，碱金属氢氧化物的当量为0.005摩尔当量。
24.权利要求20的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，碱金属氢氧化物为氢氧化钠。
25.权利要求20的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，第一次的搅拌时间为4-8小时。
26.权利要求20的式(I)的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I的制备方法，其中，第二次的搅拌时间为2-4小时。
27.药物，包含任选地与可药用媒介物或助剂混合的治疗有效量的权利要求1、3和4中任一项的罗苏伐他汀锌2:1盐的晶型I。
28.权利要求27的药物的制备方法，包括将权利要求1、3和4中任一项的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I或其与可药用媒介物或助剂的混合物转化为药物剂型。
29.权利要求1、3和4中任一项的罗苏伐他汀锌盐2:1的晶型I用于制备药物的用途，所述药物适合于治疗与脂类代谢有关的病症或疾病。
30.权利要求29的用途，其中所述与脂类代谢有关的病症或疾病为高胆固醇血症、高脂蛋白血症、血脂异常或动脉粥样硬化。
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