EA021942B1 - Способ изготовления солей розувастатина - Google Patents
Способ изготовления солей розувастатина Download PDFInfo
- Publication number
- EA021942B1 EA021942B1 EA201190093A EA201190093A EA021942B1 EA 021942 B1 EA021942 B1 EA 021942B1 EA 201190093 A EA201190093 A EA 201190093A EA 201190093 A EA201190093 A EA 201190093A EA 021942 B1 EA021942 B1 EA 021942B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- rosuvastatin
- water
- salt
- formula
- calcium
- Prior art date
Links
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical class CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 title claims abstract description 92
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 99
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 claims abstract description 96
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 53
- 150000003751 zinc Chemical class 0.000 claims abstract description 34
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims abstract description 13
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims abstract description 10
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N Zinc dication Chemical compound [Zn+2] PTFCDOFLOPIGGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 204
- -1 rosuvastatin tert-butylammonium salt Chemical class 0.000 claims description 64
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 claims description 55
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical class CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 32
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 30
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims description 27
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 19
- LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L rosuvastatin calcium Chemical class [Ca+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O LALFOYNTGMUKGG-BGRFNVSISA-L 0.000 claims description 17
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 15
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 claims description 14
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical group CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 claims description 6
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 claims description 6
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims description 5
- KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L zinc;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical class [Zn+2].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O.CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O KUQHZGJLQWUFPU-BGRFNVSISA-L 0.000 claims description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 claims description 4
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 claims description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims 1
- 238000011175 product filtration Methods 0.000 claims 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 claims 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims 1
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 abstract description 48
- 239000000047 product Substances 0.000 description 69
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 49
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 43
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 31
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 28
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 25
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 25
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 25
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 23
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 23
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 22
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 20
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 20
- SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N Rosuvastatin lactone Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC=1C1=CC=C(F)C=C1 SOEGVMSNJOCVHT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 17
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 16
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 12
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 12
- RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 2,2-dihydroxyhept-6-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(O)(O)CCCC=C RWZYEKXHAQMRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 9
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 8
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L calcium acetate Chemical compound [Ca+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O VSGNNIFQASZAOI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000001639 calcium acetate Substances 0.000 description 6
- 235000011092 calcium acetate Nutrition 0.000 description 6
- 229960005147 calcium acetate Drugs 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 6
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 4
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M sodium;(e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]-6-propan-2-ylpyrimidin-5-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical class [Na+].CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O RGEBGDYYHAFODH-DHMAKVBVSA-M 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 3
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O Methylammonium ion Chemical compound [NH3+]C BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N calcium nitrate Chemical compound [Ca+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ZCCIPPOKBCJFDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000010411 cooking Methods 0.000 description 2
- PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N cyclohexylamine Chemical class NC1CCCCC1 PAFZNILMFXTMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000007273 lactonization reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 2
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N tris-hydroxymethyl-methyl-ammonium Chemical compound OC[N+](C)(CO)CO DRDCQJADRSJFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L zinc bromide Chemical compound Br[Zn]Br VNDYJBBGRKZCSX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N zinc nitrate Chemical compound [Zn+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O ONDPHDOFVYQSGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L zinc sulfate Chemical compound [Zn+2].[O-]S([O-])(=O)=O NWONKYPBYAMBJT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960001763 zinc sulfate Drugs 0.000 description 2
- 229910000368 zinc sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyphenyl)methanamine Chemical class COC1=CC=C(CN)C=C1 IDPURXSQCKYKIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L Zinc carbonate Chemical compound [Zn+2].[O-]C([O-])=O FMRLDPWIRHBCCC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LRONOAULLOTCRX-UHFFFAOYSA-N [Cl+].[O-2].[Zn+2] Chemical compound [Cl+].[O-2].[Zn+2] LRONOAULLOTCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;zinc Chemical compound [Zn].CC(O)=O.CC(O)=O ZOIORXHNWRGPMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003868 ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O benzylaminium Chemical compound [NH3+]CC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000002051 biphasic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O ethylaminium Chemical compound CC[NH3+] QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000002050 international nonproprietary name Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-O isopropylaminium Chemical compound CC(C)[NH3+] JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000028503 regulation of lipid metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000004246 zinc acetate Substances 0.000 description 1
- 229940102001 zinc bromide Drugs 0.000 description 1
- 239000011667 zinc carbonate Substances 0.000 description 1
- 235000004416 zinc carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000010 zinc carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/42—One nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу приготовления кальциевой и цинковой соли розувастатина [7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3R,5S)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты], имеющих соответственно формулу (II) и (III), согласно которому проводят реакцию указанной выше трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IV) с источником соответственно инов кальция или ионов цинка в двухфазной смеси несмешивающегося или слабо смешивающегося с водой органического растворителя и воды и затем образовавшийся продукт отделяют.
Description
Область техники (+)-7-[4-(4-Фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)дигидроксигепт-6-эноевая кислота формулы (I) имеет международное непатентованное название розувастатин и является фармацевтически активным ингредиентом для регуляции липидного метаболизма. Действие розувастатина представляет собой ингибирование фермента 2-гидрокси-2-метилглутарилкоэнзим-А редуктазы в печени, соответственно снижение скорости биосинтеза холестерола и уровня холестерола в плазме крови. Розувастатин формулы (I) применяют в основном в виде его солей для лечения гиперхолестеремии, гиперлипопротеинемии и атеросклероза.
Целью настоящего изобретения является способ приготовления кальциевой соли (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)дигидроксигепт-6-эноевой кислоты (2.1) формулы (II)
и цинковой соли (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил](3К,5§)-дигидроксигепт-6-эноевой кислоты (2:1) формулы (III)
из трет-бутиламмониевой соли (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-эноевой кислоты (2:1) формулы (IV)
согласно которому проводят реакцию указанной выше трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IV) с источником соответственно инов кальция или ионов цинка в двухфазной смеси не смешивающегося или слабо смешивающегося с водой органического растворителя и воды и затем образовавшийся продукт отделяют.
Предшествующий уровень техники
Соединение (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-эноевая кислота (розувастатин) известно из уровня техники. Оно впервые было описано в Европейском патенте № 521471 в виде кислоты и в виде некоторых фармацевтически приемлемых солей, включая кальциевую соль формулы (II) и аммониевую соль. Цинковая соль розувастатина (2:1) формулы (III) впервые описана в венгерской заявке на патент Р0600293 и в международной заявке на патент № νθ 2007/119085.
- 1 021942
Согласно способу, описанному в Европейском патенте № 521471, соли розувастатина готовят посредством омыления алкиловых эфиров розувастатина общей формулы (V)
полученную таким образом соль розувастатина в некоторых случаях превращают в свободную кислоту и полученную соль или кислоту превращают в фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно кальциевую соль.
Из уровня техники известны некоторые способы приготовления, согласно которым кальциевую соль розувастатина готовят посредством различных промежуточных продуктов. Способ посредством кетального промежуточного соединения розувастатина общей формулы (VI)
описан в международных заявках на патент АО 2006/126035 и АО 2005/042522, в то время как кетальная кислая соль формулы (VII)
и кетальная кислота розувастатина формулы (VIII)
раскрыты в качестве промежуточных продуктов в международной заявке на патент АО 2006/126035.
Способы применения соединения формулы (V) в качестве исходного соединения описаны, например, в международных заявках на патент АО 2003/097614 и АО 2005/023778.
Способ приготовления кальциевой соли из лактона розувастатина формулы (IX)
описан в международных заявках на патент АО 2005/040134, АО 2005/077916 и АО 2006/136407.
Согласно уровню техники существуют способы, при которых кальциевую соль розувастатина формулы (II) готовят из любых солей розувастатина, полученных при помощи аминов. Общей чертой этих
- 2 021942 способов, известных из уровня техники, является то, что кальциевую соль розувастатина формулы (II) отделяют от водной среды.
Как известно из уровня техники, превращение выполняют следующим способом: соль розувастатина, образованную при помощи амина, превращают в натриевую соль, затем в водном растворе из натриевой соли получают кальциевую соль и кальциевую соль изолируют.
В большинстве случаев, описанных в уровне техники, приготовление, начинающееся с солей, образованных при помощи аминов, выполняют с помощью натриевой соли розувастатина. Международная заявка на патент ЮО 01/060804 описывает кристаллические формы аммониевой, метиламмониевой, этиламмониевой, диэтаноламмониевой, трис-(гидроксиметил)метиламмониевой, бензиламмониевой и 4-метоксибензиламмониевой солей розувастатина. Кроме того, превращение этих кристаллических солей в кальциевую соль розувастатина также раскрыто так, что аммониевые соли превращают в натриевую соль розувастатина при помощи гидроксида натрия в водной среде, затем продукт превращают в кальциевую соль формулы (II) и продукт отфильтровывают из водного раствора. Чистоту продукта в описании не упоминают.
Международная заявка на патент № ЮО 2005/051921 раскрывает очистку кальциевой соли розувастатина посредством кристаллических форм изопропил- и циклогексиламмониевых солей в несколько этапов. Кальциевую соль розувастатина превращают в розувастатин формулы (I), затем его трансформируют в его изопропил- или циклогексиламмониевую соль при помощи этилацетата в качестве растворителя. Кальциевую соль розувастатина получают через натриевую соль розувастатина из аммониевых солей розувастатина, упомянутых выше, после фильтрации из водного раствора с выходом 73,6%. Однако чистота продукта не раскрыта.
Международная заявка на патент № ЮО 2005/077916 раскрывает кристаллические формы и аморфные формы циклогексил-, дициклогексил-, изопропил-, диизопропил- и (§)-1-метилбензиламмониевых солей розувастатина. Упомянутые соли трансформируют в кальциевую соль розувастатина формулы (II) таким образом, что аммониевую соль розувастатина превращают в лактон розувастатина формулы (IX), который превращают в натриевую соль, которая реагирует с источником кальция в водной среде, затем аморфную кальциевую соль розувастатина отфильтровывают. Кроме того, описание раскрывает рекристаллизационный способ очистки аммониевых солей розувастатина и полученной из них кальциевой соли розувастатина с чистотой выше 99,5%. Количество примесей диастереомеров высоко, согласно упомянутой заявке на патент количество примесей при применении раскрытого способа может быть снижено до приблизительно 0,25%. Однако активный ингредиент, обладающий вышеупомянутой чистотой, не соответствует пределам международно-принятых требований ЮН, поскольку наиболее высоким приемлемым количеством примесей является 0,15%.
Международная заявка на патент № ЮО 2008/067440 раскрывает дегидроабиетиновую соль розувастатина, из которой готовят кальциевую соль розувастатина через натриевую соль в воде. Продукт отфильтровывают из водного раствора. При использовании ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) чистота кальциевой соли розувастатина согласно примеру составляет 99,80%, количество диастереомерных примесей составляет 0,14%, близкое к принятому ограничению 0,15%.
Вышеупомянутые заявки на патент не раскрывают трет-бутиламмониевую соль розувастатина формулы (IV). Международные заявки на патент ЮО 2007/125547 и ЮО 2008/044243 раскрывают новый способ приготовления трет-бутиламмониевой соли розувастатина и приготовления кальциевой соли розувастатина в водном растворе посредством натриевой соли розувастатина и изолирования путем фильтрации. Чистота продукта не упомянута.
Превращение различных аммониевых солей розувастатина в кальциевую соль напрямую, вместо превращения посредством натриевой соли раскрыто в международных заявках на патент ЮО 2004/014872 и ЮО 2006/136407. Реакцию проводят в воде согласно авторам обоих изобретений.
Международная заявка на патент ЮО 2004/014872 защищает способ применения специальных параметров способа, которые приводят к повышению эффективности фильтрации осажденной соли. В процессе способа кальциевую соль розувастатина получают из определенных водорастворимых солей аммониевых соединений при помощи розувастатина (аммония, трис-(гидроксиметил)метиламмония, метиламмония) посредством добавления к ним хлорида кальция и отфильтровывания из водного раствора. Чистота продукта в описании не упомянута.
Международная заявка на патент ЮО 2006/136407 раскрывает способ приготовления кальциевой соли розувастатина, свободной от контаминации. В процессе способа эфир розувастатина гидролизуют в смеси воды и апротонного растворителя и полученную аммониевую соль (например, изопропиламмоний, Ν-метилциклогексиламмоний и т.д.) кипятят в воде с источником кальция и получают кальциевую соль розувастатина, свободную от щелочных металлов, с чистотой 99,9% (ВЭЖХ). ВЭЖХ чистота, приведенная авторами, относится к продукту до высушивания. трет-Бутиламмониевая соль розувастатина не упомянута среди применяемых исходных соединений согласно заявке.
Цинковая соль розувастатина является объектом венгерской заявки на патент № Р0600293 (заявители - авторы данного изобретения) и международной заявки на патент ЮО 2007/119085. В венгерской заявке на патент № Р0700667 авторов данного изобретения раскрыты способы приготовления цинковой
- 3 021942 соли розувастатина формулы (III), где розувастатин формулы (I) или его натриевая соль, алкилэфир розувастатина формулы (V), лактон розувастатина формулы (IX) или кетальный эфир розувастатина формулы (VI) применяют в качестве исходного соединения. Международная заявка на патент АО 2008/015563 раскрывает способ приготовления цинковой соли розувастатина формулы (III) из третбутиламмониевой соли розувастатина посредством натриевой соли путем фильтрации продукта из водного раствора. Чистота цинковой соли составляет 99,41%.
Не существует других, упомянутых в уровне техники способов приготовления цинковой соли розувастатина формулы (III) из аммониевых солей розувастатина.
Краткое описание изобретения
К фармацевтически активным ингредиентам фармацевтических композиций применяют требования строгого контроля качества, некоторые из которых относятся к химической чистоте и стабильности активного ингредиента. По отношению к фармацевтическим композициям дополнительными требованиями властей являются продукция композиции приемлемого качества и подтверждение ее стабильности. Эти требования раскрыты и опубликованы в соответствующих параграфах фармакопей. Соответствие требованиям качества фармацевтических композиций и фармацевтически активного ингредиента является основным требованием регистрационного свидетельства фармацевтической композиции. В отношении применения розувастатина в качестве фармацевтической композиции основными требованиями являются высокая степень чистоты, соответствующая стабильность и легкость приготовления.
В течение проводимого исследования и опытной работы по приготовлению кальциевой соли розувастатина авторы обнаружили, что было невозможно приготовить продукт, обладающий чистотой и содержанием влаги, приемлемыми для фармацевтической композиции, по способам, известным из уровня техники.
Авторы изобретения обнаружили, что в процессе осуществления способов в водной среде согласно уровню техники образуется значительное количество, 0,25-0,30% (ВЭЖХ), лактона розувастатина формулы (IX). Выходы этих вариантов способа составляют только 60-80%, и продукт, полученный из третбутиламмониевой соли розувастатина, содержал существенное количество (2000-3000 м.д.) примесей трет-бутиламина и ионов щелочных металлов. Кроме того, даже если продукт, отфильтрованный из водной среды, обладал приемлемой чистотой, исследованной при помощи ВЭЖХ, высушивание продукта, как оказалось, было проблематичным. Продукт содержит 10% воды, даже если его высушивают при 50°С в высоком вакууме в течение 6 ч. В случае применения более длительного периода высушивания или более высокой температуры количество примеси лактона возрастает более чем на 0,50%, в то время как спецификация компании производителя допускает только 0,20% этой примеси даже в фармацевтической композиции. Например, количество примеси лактона кальциевой соли розувастатина, отфильтрованной из воды и высушенной при 80°С в течение 2 ч, составляет 0,22%, после 10 ч - 0,67%.
Авторы изобретения также обнаружили, что даже после длительного высушивания продукт содержал так много воды, что это затрудняло его применение во время процесса приготовления фармацевтических композиций. В условиях сильного высушивания, которое необходимо для приготовления совершенно сухого продукта, количество лактона формулы (IX) и 5-оксо примеси формулы (X)
имеющей химическое наименование (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К)-гидрокси-5-оксо-гепт-6-еноевая кислота (соответственно ее кальциевая или цинковая соль) повышается.
С учетом вышесказанного важным является тот факт, что документы из уровня техники не упоминают чистоту и содержание воды после высушивания кальциевых солей розувастатина, приготовленных из водных растворов.
Прямое превращение различных аммониевых солей розувастатина в кальциевую соль розувастатина описано в международных патентных заявках АО 2004/014872 и АО 2006/136407, которые подробно обсуждались выше. Авторы обоих изобретений реакцию проводят в воде. Авторы международной заявки на патент АО 2004/014872 не упоминают чистоту продукта, в то время как авторы международной заявки на патент АО 2006/136407 раскрывают чистоту продукта только до высушивания. В документах уровня техники нет данных о количествах соответствующих примесей амина и ионов аммония в кальциевой соли розувастатина, приготовленной из аммониевых солей розувастатина.
Во время исследования и опытной работы было проверено несколько вариантов способа, которые применяли трет-бутиламмониевую соль розувастатина в качестве исходного материала и которые осно- 4 021942 ваны на реакции трет-бутиламмониевой соли розувастатина с ионами кальция в водном растворе. Способы и данные анализа продуктов, приготовленных согласно уровню техники, приведены в примерах 6 и 7. Чистота этих продуктов соответствовала данным, приведенным в заявках на патент, но содержание третбутиламина было неприемлемо высоким (40000 и 62000 м.д. соответственно).
Вышеупомянутые реакции проводили в этаноле или с применением хлорида кальция, или с применением ацетата кальция, но в обоих случаях выходы были очень низкими.
Целью изобретения являлось усовершенствование химического способа приготовления кальциевой соли розувастатина формулы (II) и цинковой соли розувастатина формулы (III) с применением третбутиламмониевой соли формулы (IV) в качестве исходного соединения, такой способ может быть воспроизведен в промышленном масштабе с хорошим выходом и высокой чистотой, получаемый продукт свободен от щелочных металлов и трет-бутиламина, в достаточной мере свободен от воды (содержание воды ниже 3 мас.%) и приемлем для приготовления.
В отношении чистоты активного ингредиента целью было минимизировать количество лактона розувастатина формулы (IX) и 5-оксосоединения (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К)-гидрокси-5-оксо-гепт-6-еноевой кислоты (или ее кальциевой, или цинковой соли соответственно) в течение способа и высушивания.
Вышеупомянутую задачу решают согласно настоящему изобретению.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу приготовления кальциевой соли (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,58)дигидроксигепт-6-еноевой кислоты формулы (II) (2:1) и цинковой соли (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,58)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1) формулы (III) высокой чистоты, которая воспроизводима в промышленном масштабе.
В процессе осуществления способа в качестве исходного соединения применяют трет-бутиламмониевую соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,58)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты формулы (IV).
Неожиданно было обнаружено, что при получении конечного продукта из органического растворителя вместо водной среды достигаются следующие значительные улучшения:
количество примеси лактона в продукте существенно ниже;
сложности высушивания влажного активного ингредиента могут быть устранены, содержание воды кальциевой соли розувастатина может быть снижено с обычных 4-5 до 1% и даже ниже;
выход способа в отдельных случаях повышается с 60-80 до 95% и выше;
содержание трет-бутиламина в продукте может быть значительно снижено с 2000-7000 м.д. продукта, отфильтрованного из водной среды, до 100 м.д. и даже ниже;
содержание лактона в продукте составляет менее 0,15% даже после высушивания.
Приготовление высокочистой кальциевой соли розувастатина формулы (II) с низким, даже менее 1,5%, содержанием воды и высокочистой цинковой соли розувастатина формулы (III), имеющей низкое, даже менее чем 2%, содержание воды, невозможно при помощи любого из способов, раскрытых в уровне техники.
Содержание воды в солях розувастатина является критическим. Авторы обнаружили, что кальциевая соль розувастатина формулы (II), имеющая низкое содержание воды, и цинковая соль розувастатина формулы (III), имеющая низкое содержание воды, по изобретению проявляли значительно более низкие скорости распада в течение высушивания и теста на стабильность, чем соли, полученные из водной среды согласно уровню техники. Данный эффект может быть объяснен при помощи того факта, что содержание воды активного ингредиента играет важную роль во время распада. Наиболее важные продукты распада представляют собой лактон розувастатина формулы (IX) и 5-оксо соединение формулы (X), т.е. (+)-7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К)-дигидрокси5-оксо-гепт-6-еноевую кислоту.
В течение теста на стабильность солей розувастатина формулы (II), приготовленных согласно уровню техники, наиболее важным продуктом распада было 5-оксо соединение формулы (X). В случае кальциевой соли розувастатина формулы (II), полученной посредством фильтрации из воды, количество 5-оксо примеси повышалось с начального количества 0,10 до 0,33% при хранении при 40°С/75% влажности в течение трех месяцев, что означает значительный распад. При помощи инертной атмосферы распад может быть снижен до 0,24%. Однако распад происходит не только в течение теста на стабильность. Авторы обнаружили, что после приготовления продукта высушивание, проведенное с целью устранения воды, служило причиной значительной лактонизации: продукт содержал 0,67% примеси лактона уже после высушивания при 80°С под давлением 10-2 мм рт. ст. в течение 10 ч (табл. 1).
Кальциевая соль розувастатина формулы (II), приготовленная согласно настоящему изобретению в двухфазной среде, содержащей воду и этилацетат, распадалась существенно меньше как в процессе высушивания, так и в течение теста на стабильность. При применении сходных условий во время высушивания содержание лактона составило только 0,16%.
- 5 021942
В случае цинковой соли розувастатина формулы (III) более значительным продуктом распада является лактон розувастатина формулы (IX). В случае цинковой соли розувастатина формулы (III), полученной посредством фильтрации из воды, начальное количество примеси лактона является высоким, 0,24%, и повышается до 0,63% во время хранения при 40°С, 75% влажности в течение трех месяцев, что свидетельствует о значительном распаде. Однако распад происходит не только в течение тестов на стабильность. Обнаружено, что после приготовления продукта высушивание, проводимое для устранения воды, приводило к существенной лактонизации. Продукт, полученный посредством фильтрации из воды, содержал 0,51% примеси лактона после высушивания при 25°С под давлением 1 мм рт. ст. в течение 2 ч, затем в течение последующих 5 ч при 50°С под давлением 1 мм рт. ст. При этом цинковая соль розувастатина формулы (III), приготовленная по настоящему изобретению в двухфазной среде, состоящей из воды и этилацетата, распадалась существенно меньше как в процессе высушивания, так и во время теста на стабильность. Продукт, приготовленный по настоящему изобретению, содержал меньше примеси лактона (0,04%) до высушивания, и в процессе высушивания при сходных условиях этот уровень снижался только до 0,13% (табл. 2).
Таблица 1
Данные высушивания кальциевой соли розувастатина
| Начальное | 80°0/10'ϊ мм рт. ст. после 10 ч; | ||
| Кальциевая соль розувастатина, полученная из | Лактон | 0,05% | 0,67% |
| Содержание | 50.51% | 0.01% | |
| воды (по справочному примеру 3)* | воды | ||
| Кальциевая соль розувастатина по примеру 9 настоящего изобретения* | Лактон | 0,03% | 0,16% |
| Содержание воды | 2,45% | 0,23% |
*Высушивание продукта проводили в условиях, указанных в данной таблице.
Таблица 2
Данные высушивания цинковой соли розувастатина
| Начальное | 25°С/1 мм рт. ет. в течение 2 часов, затем 50’С/1 мм рт. ст. в течение 5 часов | ||
| Цинковая соль розувастатина, полученная из воды (по справочному примеру 5)* | Лактон | 0,12% | 0,51% |
| Содержание воды | >20,1% | 2,20% | |
| цинковая соль розувастатина по примеру 11 настоящего изобретения* | Лактон | 0,04% | 0,13% |
| Содержание воды | 1,90% | 0,87% |
*Высушивание продукта проводили под действием условий, указанных в данной таблице.
Согласно настоящему изобретению приготовление кальциевой соли розувастатина формулы (II) проводили таким образом, что двухфазную смесь не смешивающегося с водой растворителя и воды добавляют к трет-бутиламмониевой соли розувастатина, предпочтительно двухфазную смесь этилацетата и воды в соотношении 5:1-5:4 (об./об.), более предпочтительно смесь этилацетата и воды в соотношении 3:2 (об./об.) применяют при температуре между 0 и 50°С. Основываясь на молярном количестве исходного соединения, 0,45-50 мол.экв. источника ионов кальция добавляют по 1-10 порциям в твердом состоянии или в форме его жидкого раствора. Смесь хранят при перемешивании в течение 0,01-10 ч, предпочтительно 0,1-2 ч при температуре между 0 и 50°С, предпочтительно между 20-40°С. Затем органическую фазу отделяют, экстрагируют при помощи водного раствора водорастворимой кальциевой соли или ацетата кальция и/или необязательно воды, органический слой необязательно высушивают при помощи осушителя и выпаривают. Содержание воды в полученном таким образом розувастатине кальция в дальнейшем снижают посредством добавления и выпаривания этилацетата за один или несколько раз, затем органический растворитель выпаривают. Остаточную кальциевую соль розувастатина перемешивают с неполярным растворителем или его смесью, предпочтительно с гексаном, гептаном, петролейным эфиром, циклогексаном, толуолом, трет-бутил-метиловым эфиром, диизопропиловым эфиром или диэтиловым эфиром или их смесью, фильтруют и дополнительно промывают при помощи неполярного раство- 6 021942 рителя.
Согласно настоящему изобретению приготовление цинковой соли розувастатина формулы (III) выполняют таким образом, что двухфазную смесь не смешивающегося с водой растворителя и воды добавляют при температуре между 0 и 50°С к трет-бутиламмониевой соли розувастатина. Предпочтительно применяют смесь этилацетата и воды в соотношении 5:1-1:1 (об./об.). Основываясь на молярном количестве исходного соединения, 0,45-20 мол.экв. источника ионов цинка добавляют по 1-5 порциям в твердом состоянии или в форме его жидкого раствора. Смесь хранят при перемешивании в течение 0,01-10 ч, предпочтительно 0,1-2 ч при температуре между 0 и 50°С, предпочтительно между 20-40°С. Затем органическую фазу отделяют, экстрагируют за один или несколько раз при помощи водного раствора водорастворимой цинковой соли или ацетата кальция и/или, при желании, при помощи воды, при желании, органический слой высушивают при помощи осушителя и выпаривают. Содержание воды в полученной соли розувастатина в дальнейшем снижают посредством добавления и выпаривания этилацетата за один или несколько приемов, затем органический растворитель выпаривают. Остаточную цинковую соль розувастатина перемешивают с неполярным растворителем или его смесью, предпочтительно с гексаном, гептаном, петролейным эфиром, циклогексаном, толуолом, трет-бутил-метиловым эфиром, диизопропиловым эфиром или диэтиловым эфиром или их смесью, фильтруют и дополнительно промывают при помощи неполярного растворителя.
Цинковая и кальциевая соли, применяемые в вышеупомянутых вариантах способа приготовления кальциевой соли розувастатина формулы (II) и цинковой соли розувастатина формулы (III), могут быть солями кальция или цинка неорганических или органических кислот или их гидратированными формами и гидроксидом кальция соответственно.
Для приготовления кальциевой соли розувастатина формулы (II) могут быть применены гидроксид кальция или органическая или неорганическая соль кальция, например соль кальция, полученная при помощи муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, малоновой кислоты, щавелевой кислоты, гликолевой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, соль кальция, полученная при помощи аминокислоты, хлорид кальция или нитрат кальция. Предпочтительно может быть применен хлорид кальция или ацетат кальция.
Для приготовления цинковой соли розувастатина формулы (III) могут быть применены органические и неорганические соли, например соль цинка, полученная при помощи муравьиной кислоты, уксусной кислоты, пропионовой кислоты, малеиновой кислоты, фумаровой кислоты, янтарной кислоты, молочной кислоты, яблочной кислоты, винной кислоты, лимонной кислоты, аскорбиновой кислоты, малоновой кислоты, щавелевой кислоты, гликолевой кислоты, метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, соль цинка, полученная при помощи аминокислоты, сульфат цинка, хлорид цинка, бромид цинка, карбонат цинка или нитрат цинка. Предпочтительно могут быть применены сульфат цинка, хлорид цинка или ацетат цинка
Дальнейшие детали настоящего изобретения приведены в последующих примерах, без ограничения объема защиты упомянутыми примерами.
Пример 1.
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
К двухслойной смеси 10 мл воды и 15 мл этилацетата добавляют 1,67 г этилацетата (3,0 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты под действием интенсивного перемешивания при комнатной температуре. После полного растворения исходного соединения 5x1,5 мл (5x7,5 ммоль) насыщенного раствора хлорида кальция добавляют по капле с интервалами 15 мин. После дозирования смесь перемешивают в течение следующего часа, затем верхний слой, содержащий этилацетат отделяют и промывают при помощи 5 мл 2 М раствора хлорида кальция, затем 2x5 мл воды. Дегидратацию органического слоя проводят посредством азеотропной перегонки таким образом, что фазу, содержащую этилацетат, выпаривают до сухости и полученный белый осадок растворяют в безводном этилацетате. Раствор перемешивают в течение 5 мин, затем выпаривают до сухости при 42-45°С под давлением 50 мбар. К осадку добавляют 6 мл циклогексана и суспензию перемешивают в течение 30 мин. Твердый продукт отфильтровывают, промывают при помощи 5 мл безводного циклогексана и высушивают при 50°С в течение 7 ч при пониженном давлении. Таким образом, получают 1,30 г (87%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,90%.
Примесь диастереомера: 0,01%.
Примесь лактона розувастатина: 0,03%.
Содержание трет-бутиламина: меньше 10 м.д.
Влажность: 0,95%.
- 7 021942
Ж. (КВг): 3425, 1548, 1382, 1156, 965 см-1.
Ή-ЯМР (ЭМ8О-Ц6, 500 МГц) δ м.д.: 7,71 (ЦЦ, 1=8,7; 5,5 Гц; 2Н), 7,26 (ί, 1=8,9 Гц, 2Н), 6,52 (ά, 1=16,1 Гц, 1Н), 5,71 (Ьг 5, 1Н), 5,54 (ЦЦ, 1=16,1; 5,4 Гц, 1Н), 5,05 (Ь, 1Н), 4,24 (т, 1Н), 3,81 (т, 1Н), 3,54 (5, 3Н), 3,46 (5, ЗН), 3,42 (т, 1Н), 2,17 (т, 1Н), 2,04 (т, 1Н), 1,51 (гл, 1Н), 1,33 (т, 1Н), 1,21 (Ц, 1=6,6 Гц, 6Н).
Пример 2.
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,58)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
К двухслойной смеси 10 мл воды и 15 мл этилацетата добавляют 1,67 г (3,0 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,58)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты под действием интенсивного перемешивания при 0°С. После полного растворения исходного соединения 5x1,5 мл (5x7,5 ммоль) насыщенного раствора хлорида кальция добавляют по капле с интервалами 15 мин. После дозирования смесь перемешивают в течение следующего часа при 0°С, затем верхний слой, содержащий этилацетат, отделяют и промывают при помощи 5 мл 2,0 М раствора хлорида кальция, затем 2x5 мл воды. Дегидратацию органического слоя проводят посредством азеотропной перегонки таким образом, что фазу, содержащую этилацетат, выпаривают до сухости и полученный белый осадок растворяют в 5 мл безводного этилацетата. Раствор перемешивают в течение 5 мин, затем выпаривают до сухости при 42-45°С под давлением 50 мбар. К осадку добавляют 6 мл циклогексана и суспензию перемешивают в течение 30 мин. Твердый продукт отфильтровывают, промывают при помощи 5 мл безводного циклогексана и высушивают при 50°С в течение 7 ч под вакуумом, таким образом, получают 1,13 г (75%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,87%.
Примесь диастереомера: 0,02%.
Примесь лактона розувастатина: 0,02%.
Содержание трет-бутиламина: меньше 68 м.д.
Влажность: 1,05%.
Пример 3.
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,58)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
К двухслойной смеси 10 мл воды и 15 мл этилацетата добавляют 1,67 г (3,0 ммоль) третбутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,58)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты под действием интенсивного перемешивания при 40°С. После полного растворения исходного соединения 5x1,5 мл (5x7,5 ммоль) насыщенного раствора хлорида кальция добавляют по капле с интервалами 15 мин. После дозирования смесь перемешивают в течение следующего часа при 40°С, затем верхний слой, содержащий этилацетат, отделяют и промывают при помощи 5 мл 2,0 М раствора хлорида кальция, затем 2x5 мл воды. Дегидратацию органического слоя проводят посредством азеотропной перегонки таким образом, что фазу, содержащую этилацетат, выпаривают до сухости и полученный белый осадок растворяют в 5 мл безводного этилацетата. Раствор перемешивают в течение 5 мин, затем выпаривают до сухости при 42-45°С под давлением 50 мбар. К осадку добавляют 6 мл циклогексана и суспензию перемешивают в течение 30 мин. Твердый продукт отфильтровывают, промывают при помощи 5 мл безводного циклогексана и высушивают при 50°С в течение 7 ч при пониженном давлении, таким образом, получают 1,25 г (83%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,85%.
Примесь диастереомера: 0,03%.
Примесь лактона розувастатина: 0,05%.
Содержание трет-бутиламина: меньше 127 м.д.
Влажность: 1,40%.
Пример 4.
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,58)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
К двухслойной смеси 10 мл воды и 15 мл этилацетата добавляют 1,67 г (3,0 ммоль) третбутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,58)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты под действием интенсивного перемешивания при комнатной температуре. После полного растворения исходного соединения 3x0,4 г (3x2,5 ммоль) твердого ацетата кальция добавляют к раствору с интервалами 15 мин. После дозирования смесь перемешивают в течение следующего часа при комнатной температуре, затем верхний слой, содержащий этилацетат, отделяют и промывают 3x5 мл воды. Дегидратацию органического слоя проводят посредством азеотропной перегонки таким образом, что фазу, содержащую этилацетат, выпаривают до сухости и полученный белый осадок растворяют в 5 мл безводного этилацетата. Раствор перемешивают в течение 5 мин, затем выпаривают до сухости при 42-45°С под давлением 50 мбар. К осадку добавляют 6 мл циклогексана и суспензию перемешивают в течение 30 мин. Твердый продукт отфильтровывают, промывают при помощи 5 мл безводного циклогексана и высушивают при 50°С в течение 7 ч при пониженном давлении, та- 8 021942 ким образом, получают 1,36 г (91%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,27%.
Примесь диастереомера: 0,05%.
Примесь лактона розувастатина: 0,08%.
Содержание трет-бутиламина: 566 м.д.
Влажность: 2,21%.
Пример 5.
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3§,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
К двухслойной смеси 10 мл воды и 15 мл этилацетата добавляют 1,67 г (3,0 ммоль) третбутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты под действием интенсивного перемешивания при комнатной температуре. После полного растворения исходного соединения 1,1 г (15 ммоль) гидроксида кальция добавляют к двухфазному раствору. После дозирования смесь перемешивают в течение следующего часа при комнатной температуре, затем верхний слой, содержащий этилацетат, отделяют и промывают 3x5 мл воды. Дегидратацию органического слоя проводят посредством азеотропной перегонки таким образом, что фазу, содержащую этилацетат, выпаривают до сухости и полученный белый осадок растворяют в 5 мл безводного этилацетата. Раствор перемешивают в течение 5 мин, затем выпаривают до сухости при 42-45°С под давлением 50 мбар. К осадку добавляют 6 мл циклогексана и суспензию перемешивают в течение 30 мин. Твердый продукт отфильтровывают, промывают при помощи 5 мл безводного циклогексана и высушивают при 50°С в течение 7 ч при пониженном давлении, таким образом, получают 0,65 г (43%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,69%.
Примесь диастереомера: 0,10%.
Примесь лактона розувастатина: 0,11%.
Содержание трет-бутиламина: 4922 м.д.
Пример 6.
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
К двухслойной смеси 10 мл воды и 15 мл этилацетата добавляют 1,67 г (3,0 ммоль) третбутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты под действием интенсивного перемешивания при комнатной температуре. После полного растворения исходного соединения 5x1,5 мл (5x7,5 ммоль) насыщенного раствора хлорида кальция добавляют по капле с интервалами 15 мин. После дозирования смесь перемешивают в течение следующего часа при комнатной температуре, затем верхний слой, содержащий этилацетат, отделяют и промывают при помощи 5 мл 2,0 М раствора хлорида кальция и 2x5 мл воды. Дегидратацию органического слоя проводят посредством азеотропной перегонки таким образом, что фазу, содержащую этилацетат, выпаривают до сухости и полученный белый осадок растворяют в 5 мл безводного зтилацетата. Раствор перемешивают в течение 5 мин, затем выпаривают до сухости при 42-45°С под давлением 50 мбар. К осадку добавляют 6 мл метил-трет-бутилового эфира и суспензию перемешивают в течение 30 мин. Твердый продукт отфильтровывают, промывают при помощи 5 мл безводного метил-трет-бутилового эфира и высушивают при 50°С в течение 7 ч при пониженном давлении, таким образом, получают 1,05 г (70%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,88%.
Примесь диастереомера: 0,02%.
Примесь лактона розувастатина: 0,04%.
Содержание трет-бутиламина: 648 м.д.
Влажность: 1,50%.
Пример 7.
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
К двухслойной смеси 30 мл воды и 45 мл этилацетата добавляют 5 г (9,0 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты под действием интенсивного перемешивания при комнатной температуре. После полного растворения исходного соединения 5x4,5 мл (5x7,5 ммоль) насыщенного раствора хлорида кальция добавляют по капле с интервалами 15 мин. После дозирования смесь перемешивают в течение следующего часа при комнатной температуре, затем верхний слой, содержащий этилацетат, отделяют и добавляют 15 мл 2,0 М раствора хлорида кальция и перемешивают в течение следующего часа. Фазы разделяют и органическую фазу промывают 2x15 мл воды. Дегидратацию органического слоя проводят посредством азеотропной перегонки таким образом, что фазу, содержащую этилацетат, выпаривают до сухости и полученный белый осадок растворяют в 15 мл
- 9 021942 безводного этилацетата. Раствор перемешивают в течение 5 мин, затем выпаривают до сухости при 42-45°С под давлением 50 мбар. К осадку добавляют 18 мл циклогексана и суспензию перемешивают в течение 30 мин. Твердый продукт отфильтровывают, промывают при помощи 5 мл безводного циклогексана и высушивают при 50°С в течение 7 ч при пониженном давлении, таким образом, получают 4,37 г (97%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,83%.
Примесь диастереомера: 0,03%.
Примесь лактона розувастатина: 0,04%.
Содержание трет-бутиламина: 204 м.д.
Влажность: 1,90%.
Пример 8.
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
К двухслойной смеси 90 мл воды и 150 мл этилацетата добавляют 15 г (27 ммоль) третбутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты под действием интенсивного перемешивания при комнатной температуре и защищают от света. После полного растворения исходного соединения 2x13,5 мл (2x27 ммоль) 2,0 М насыщенного раствора хлорида кальция добавляют по капле с интервалами 15 мин. После дозирования смесь перемешивают в течение следующего часа при комнатной температуре, затем верхний слой, содержащий этилацетат, отделяют и промывают при помощи 45 мл 2,0 М раствора хлорида кальция и 2x45 мл воды. Дегидратацию органического слоя проводят посредством азеотропной перегонки таким образом, что фазу, содержащую этилацетат, выпаривают до сухости и полученный белый осадок растворяют в 45 мл безводного этилацетата. Раствор перемешивают в течение 5 мин, затем выпаривают до сухости при 42-45 °С под давлением 50 мбар и защищают от света. К осадку добавляют 54 мл циклогексана и суспензию перемешивают в течение 30 мин. Твердый продукт отфильтровывают, промывают при помощи 45 мл безводного циклогексана и высушивают при 50°С в течение 7 ч при пониженном давлении. После высушивания получают 13,1 г (97%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,88%.
Примесь диастереомера: 0,02%.
Примесь лактона розувастатина: 0,04%.
Содержание трет-бутиламина: 115 м.д.
Влажность: 0,91%.
Пример 9.
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
К двухслойной смеси 10 мл воды и 15 мл этилацетата добавляют 1,67 г (3,0 ммоль) трет-бутиламмониевой соли розувастатина под действием интенсивного перемешивания при комнатной температуре и защищают от света. В смесь по капле добавляют 4,45 мл (157 экв.) насыщенного раствора хлорида кальция. После дозирования смесь перемешивают в течение следующих 2 ч при комнатной температуре, затем верхний слой, содержащий этилацетат, отделяют и промывают при помощи 5 мл 2,0 М раствора хлорида кальция, затем 2x5 мл воды. Органическую фазу выпаривают до того, как осадок станет густой суспензией, добавляют 3,3 мл этилацетата и смесь перемешивают в течение 5 мин, затем выпаривают до густой суспензии 42-45°С под давлением 50 мбар и защищают от света. К осадку добавляют 5,5 мл циклогексана и выпаривают до густой суспензии. К суспензии добавляют 6,6 мл циклогексана и перемешивают в течение 20 мин, затем 6 мл циклогексана отгоняют при 42-45°С под давлением 50 мбар и защищают от света. К этой суспензии добавляют 6,6 мл циклогексана и перемешивают в течение 20 мин, затем циклогексан отгоняют. К твердому осадку добавляют 10 мл воды и смесь перемешивают в течение 30 мин, затем фильтруют. Продукт высушивают при 50°С в течение 7 ч под давлением 10-2 мбар. После высушивания получают 1,45 г (97%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,86%.
Примесь диастереомера: 0,02%.
Примесь лактона розувастатина: 0,03%.
Содержание трет-бутиламина: 115 м.д.
Влажность: 1,59%.
Пример 10.
Цинковая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил](3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
При перемешивании 50 мл этилацетата добавляют к 5,0 г (9,0 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)дигидроксигепт-6-еноевой кислоты при 25°С. Затем к суспензии добавляют 15,3 мл воды. Образуется светлая двухслойная смесь, к которой по капле в течение 10 мин добавляют 5,5 мл (12,24 ммоль) 2,23 М
- 10 021942 водного раствора ΖηδΟ4. Реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 1 ч, затем слои разделяют и органическую фазу промывают 2x10 мл 2,23 М водного раствора ΖηδΟ4, затем 10 мл воды. Дегидратацию органического слоя проводят посредством азеотропной перегонки таким образом, что половину растворителя выпаривают, затем к густой суспензии добавляют 150 мл этилацетата и выпаривают непрерывно как азеотропный дистиллят в вакууме при 50°С под давлением 50-70 мбар. К осадку добавляют 10 мл этилацетата и перемешивают в течение 5 мин, выпаривают, затем промывают 2х 10 мл циклогексана. Продукт высушивают при 50°С в течение 7 ч под действием вакуума. Таким образом, получают 3,5 г (77%) продукта.
ΙΚ (КВг): 3423, 1546, 1381, 1156 см-1.
’Н-ЯМР (ΌΜδΟ-ά6, 500 МГц): δ м.д. 7,72 (бб, 1=7,7; 5,9 Гц; 4Н), 7,27 (1, 1=8,5 Гц, 4Н), 6,52 (б, 1=15,9 Гц, 2Н), 5,54 (бб, 1=15,9; 5,1 Гц, 2Н), 4,94 (Ьг 5, 4Н), 4,21 (т, 2Н), 3,84 (т, 2Н), 3,55 (5, 6Н), 3,46 (5, 6Н), 3,40 (т, 2Н), 2,26 (б, 1=13,7 Гц, 2Н), 2,16 (бб, 1=14,5; 7,7 Гц, 2Н), 1,52 (т, 2Н), 1,38 (т, 2Н), 1,22 (б, 1=6,4 Гц, 12Н).
ВЭЖХ чистота: 99,83%.
Примесь диастереомера: 0%.
Примесь лактона розувастатина: 0,12%.
Содержание трет-бутиламина: 52 м.д.
Влажность: 1,13%.
Пример 11.
Цинковая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил](3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
При перемешивании 50 мл этилацетата добавляют к 5,0 г (9,0 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)дигидроксигепт-6-еноевой кислоты при 25°С. Затем к суспензии добавляют 15,3 мл воды. Образуется светлая двухслойная смесь, к которой по капле в течение 10 мин добавляют 5,5 мл (12,24 ммоль) 2,23 М водного раствора ΖηδΟ4. Реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 1 ч, затем фазы разделяют и органическую фазу промывают 2x10 мл 2,23 М водного раствора ΖηδΟ4, затем 10 мл воды. Дегидратацию органического слоя проводят посредством азеотропной перегонки в вакууме при 50°С под действием 50-70 мбар при помощи прерывистого способа, как указано далее. Прежде всего, органическую фазу выпаривают до сухости, затем осадок растворяют в 50 мл этилацетата и затем выпаривают до состояния загущенной суспензии, затем добавляют 30 мл этилацетата и перемешивают в течение 5 мин, затем снова выпаривают до состояния густой суспензии, затем добавляют следующие 20 мл этилацетата и перемешивают в течение 5 мин, затем фильтруют. Продукт промывают при помощи 5 мл и 2x10 мл циклогексана. Продукт высушивают при 50°С в течение 7 ч при пониженном давлении, получают 3,95 г (86%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,81%.
Примесь диастереомера: 0%.
Примесь лактона розувастатина: 0,13%.
Содержание трет-бутиламина: 66 м.д.
Влажность: 0,87%.
Пример 12.
Цинковая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил](3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
При перемешивании 50 мл этилацетата добавляют к 5,0 г (9,0 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)дигидроксигепт-6-еноевой кислоты при 25°С. Затем к суспензии добавляют 15,3 мл воды. Образуется светлая двухслойная смесь, к которой по капле в течение 10 мин добавляют 9,2 мл (20,34 ммоль) 2,23 М водного раствора ΖηδΟ4. Реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 1 ч, затем слои разделяют и органический слой промывают 2x10 мл 2,23 М водного раствора ΖηδΟ4, затем 10 мл воды. Дегидратацию органического слоя проводят посредством азеотропной перегонки таким образом, что половину растворителя выпаривают, затем добавляют 150 мл этилацетата и непрерывно выпаривают как азеотропный дистиллят при 50°С под действием 50-70 мбар вакуума до густой суспензии. Затем к осадку добавляют 10 мл этилацетата, перемешивают в течение 5 мин и фильтруют. Продукт промывают 2x10 мл циклогексана. Продукт высушивают при 50°С в течение 7 ч при пониженном давлении и получают 3,37 г (73%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,80%.
Примесь диастереомера: 0,06%.
Примесь лактона розувастатина: 0,14%.
Содержание трет-бутиламина: 54 м.д.
Влажность: 1,30%.
- 11 021942
Пример 13.
Цинковая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил](3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
При перемешивании 50 мл этилацетата добавляют к 5,0 г (9,0 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)дигидроксигепт-6-еноевой кислоты при 25°С. Затем к суспензии добавляют 15,3 мл воды. Образуется светлая двухслойная смесь, к которой по капле в течение 10 мин добавляют 9,2 мл (20,34 ммоль) 2,23 М водного раствора ΖηδΟ4. Реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 1 ч, затем фазы разделяют и органическую фазу промывают 2x10 мл 2,23 М водного раствора ΖηδΟ4, затем 10 мл воды. Дегидратацию органического слоя проводят посредством азеотропной перегонки в вакууме при 50°С под давлением 50-70 мбар при помощи прерывистого способа, как указано далее. Прежде всего, органическую фазу выпаривают до сухости, затем осадок растворяют в 50 мл этилацетата, затем выпаривают до состояния загущенной суспензии, затем добавляют 30 мл этилацетата и перемешивают в течение 5 мин, затем снова выпаривают до состояния густой суспензии, затем добавляют следующие 20 мл этилацетата, перемешивают в течение 5 мин и фильтруют. Продукт промывают при помощи 5 мл и 2x10 мл циклогексана. Продукт высушивают при 50°С в течение 7 ч при пониженном давлении и получают 3,31 г (72%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,74%.
Примесь диастереомера: 0,07%.
Примесь лактона розувастатина: 0,40%.
Содержание трет-бутиламина: 53 м.д.
Влажность: 1,10%.
Пример 14.
Цинковая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил](3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
При перемешивании 50 мл этилацетата добавляют к 5,0 г (9,0 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)дигидроксигепт-6-еноевой кислоты при 25°С. Затем к суспензии добавляют 15,3 мл воды. Образуется светлая двухслойная смесь, к которой по капле в течение 10 мин добавляют 5,5 мл (12,24 ммоль) 2,23 М водного раствора ΖηδΟ4. Реакционную смесь интенсивно перемешивают в течение 1 ч, затем фазы разделяют и органическую фазу промывают 2x10 мл 2,23 М водного раствора ΖηδΟ4, затем 10 мл воды. Высушивание органической фазы выполняют при помощи нагревания ΖηδΟ4 таким образом, что сначала к органической фазе добавляют 2,0 г нагретого ΖηδΟ4 и перемешивают в течение 30 мин, затем фильтруют, затем добавляют 1,0 г нагретого ΖηδΟ4 и снова перемешивают в течение 30 мин и фильтруют. Раствор, содержащий этилацетат, выпаривают в вакууме для получения кристаллической суспензии, к которой добавляют 30 мл этилацетата, перемешивают в течение 5 мин и фильтруют. Продукт промывают при помощи 5 мл и 2x10 мл циклогексана. Продукт высушивают при 50°С в течение 7 ч при пониженном давлении и получают 3,64 г (79%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,58%.
Примесь диастереомера: 0,04%.
Примесь лактона розувастатина: 0,37%.
Содержание трет-бутиламина: 415 м.д.
Влажность: 1,24%.
Справочный пример 1.
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
При перемешивании 1,67 г (3,0 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты добавляют к 25 мл этанола при комнатной температуре. После 10 мин перемешивания 3,0 мл (3,0 ммоль) раствора 1,0 М хлорида кальция добавляют по капле. Реакционную смесь перемешивают в течение следующего часа. Отделенный белый осадок фильтруют и высушивают при 50°С в течение 7 ч. После высушивания получают 0,60 г (40%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,78%.
Примесь диастереомера: 0,05%.
Примесь лактона розувастатина: 0,05%.
Содержание трет-бутиламина: 648 м.д.
Справочный пример 2.
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
При перемешивании 1,67 г (3,0 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кисло- 12 021942 ты добавляют к 25 мл этанола при комнатной температуре. После 10 мин перемешивания раствор 1,0 г (6,3 ммоль) хлорида кальция добавляют по капле. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 ч, затем выпаривают 20 мл органического растворителя. Отделенный белый осадок фильтруют и высушивают при 50°С в течение 7 ч. После высушивания получают 0,36 г (24%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,42%.
Примесь диастереомера: 0,05%.
Примесь лактона розувастатина: 0,15%.
Содержание трет-бутиламина: 587 м.д.
Справочный пример 3.
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
При перемешивании 1,67 г (3,0 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты добавляют к 60 мл воды при комнатной температуре. После 10 мин перемешивания раствор 3,0 г (3,0 ммоль) раствора 1,0 М хлорида кальция добавляют по капле. Реакционную смесь перемешивают в течение следующего часа. Отделенный белый осадок фильтруют и высушивают при 50°С в течение 7 ч. После высушивания получают 0,95 г (63%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 98,99%.
Примесь диастереомера: 0,05%.
Примесь лактона розувастатина (до высушивания): 0,05%.
Содержание трет-бутиламина: 1937 м.д.
Влажность: 3,09%.
Справочный пример 4.
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
При перемешивании 5,0 г (9,0 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты добавляют к 200 мл воды при комнатной температуре. После 10 мин перемешивания раствор 9,0 мл (9,0 ммоль) 1,0 М раствора хлорида кальция добавляют по капле. Реакционную смесь перемешивают в течение следующего часа. Отделенный белый осадок фильтруют и высушивают под действием вакуума при 50°С в течение 7 ч. После высушивания получают 3,0 г (68%) продукта..
ВЭЖХ чистота: 99,23%.
Примесь диастереомера: 0,05%.
Примесь лактона розувастатина (до высушивания): 0,24%.
Содержание трет-бутиламина: 3018 м.д.
Влажность: 4,05%.
Справочный пример 5.
Цинковая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил](3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
При перемешивании 250 мл воды добавляют к 2,5 г (4,5 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)дигидроксигепт-6-еноевой кислоты при температуре 25°С. Жидкую суспензию получают через 15 мин, затем 2,75 мл (6,12 ммоль) 2,23 М водного раствора ΖηδΟ4 добавляют по капле в течение 10 мин. Продукт осаждается непрерывно во время добавления. После 1 ч перемешивания осадок отфильтровывают и промывают 3x10 мл воды, затем высушивают в вакууме при 50°С в течение 7 ч, таким образом, получают 2,30 г (86%) продукта.
ВЭЖХ чистота: 99,30%.
Примесь диастереомера: 0,12%.
Примесь лактона розувастатина: 0,51%.
Влажность: 2,20%.
Справочный пример 6 (воспроизведение примера 4 из международной заявки на патент νθ 2004/014872, применяющей трет-бутиламмониевую соль в качестве исходного соединения).
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
1,67 г (3,0 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты растворяют в 12 мл дистиллированной воды при комнатной температуре, затем раствор нагревают до 40°С. Раствор 0,26 г (1,7 ммоль) безводного хлорида кальция в 2,5 мл воды добавляют по капле при 40°С в течение 5 мин. Смесь перемешивают в течение 15 мин, позволяя остыть до комнатной температуры в течение 1 ч, затем перемешивают в течение следующего часа при комнатной температуре. Образованное твердое соединение отфильтровывают, промывают при помощи 14 мл воды под действием азота, таким образом, получают 1,05 г
- 13 021942 (70%) продукта.
Содержание трет-бутиламина: 40000 м.д.
Влажность: 3,30%.
Справочный пример 7 (воспроизведение примера 14 из международной заявки на патент νθ 2006/136407, применяющей трет-бутиламмониевую соль в качестве исходного соединения).
Кальциевая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
2,0 г (3,7 ммоль) трет-бутиламмониевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты добавляют к 13 мл дистиллированной воды и 2 мл 1,0 М раствора ацетата кальция. Реагенты растворяют под действием интенсивного перемешивания и атмосферы азота при комнатной температуре, затем перемешивают в течение 10 мин при 10°С. Образованный белый осадок отфильтровывают и промывают при помощи 2 мл воды. Осадок высушивают на сите в течение 1 ч и затем при температуре между 50-60°С под давлением 10 мбар - в течение 2 ч.
Продукт: 1,48 г (82%) аморфной кальциевой соли розувастатина.
Содержание трет-бутиламина: 62000 м.д.
Влажность: 0,40%.
Справочный пример 8.
Цинковая соль 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонил-метиламино)пиримидин-5-ил](3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты (2:1).
К 31,06 г (56,7 ммоль) натриевой соли 7-[4-(4-фторфенил)-6-изопропил-2-(метансульфонилметиламино)пиримидин-5-ил]-(3К,5§)-дигидроксигепт-6-еноевой кислоты добавляют 400 мл воды при перемешивании при 25°С. К бесцветному раствору добавляют по капле 26,0 мл (26 ммоль) 1,0 М раствора ΖηδΟ4 в течение 15 мин. Осажденные белые кристаллы отфильтровывают, дважды промывают, затем высушивают под действием вакуума при комнатной температуре в течение 16 ч, таким образом, получают 25,82 г продукта.
Claims (20)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ получения кальциевой соли розувастатина формулы (II) отличающийся тем, что проводят реакцию трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IV) с источником кальциевых ионов в двухфазной смеси не смешивающегося или слабо смешивающегося с водой органического растворителя и воды, затем образовавшийся продукт отделяют.
- 2. Способ по п.1, отличающийся тем, что в качестве источника ионов кальция применяют гидроксид кальция, соли кальция органических и неорганических кислот.
- 3. Способ по любому из пп.1 или 2, отличающийся тем, что количество применяемого источника кальция составляет от 0,45 до 50 мол.экв. на основании количества применяемого исходного соединения формулы (IV).
- 4. Способ по любому из пп.1-3, отличающийся тем, что способ осуществляют при температуре между 0 и 50°С.
- 5. Способ по любому из пп.1-4, отличающийся тем, что способ осуществляют в двухфазной смеси воды и этилацетата.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что кальциевую соль розувастатина формулы (II), полученную из органического растворителя, высушивают при помощи азеотропной перегонки.
- 7. Способ по любому из пп.1-5, отличающийся тем, что органическую фазу этилацетата, содержащую кальциевую соль розувастатина формулы (II), высушивают при помощи осушителя.- 14 021942
- 8. Способ получения кальциевой соли розувастатина формулы (II), отличающийся тем, что двухфазную смесь не смешивающегося с водой органического растворителя и воды в соотношении от 5:1 до 5:4 (об./об.) добавляют к трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IV) при температуре между 0 и 50°С, затем добавляют от 0,45 до 0,50 мол.экв. источника ионов кальция на основании количества применяемого исходного соединения, смесь перемешивают в течение 0,01-10 ч при температуре между 0 и 50°С, затем органическую и водную фазы разделяют, необязательно промывают органическую фазу один или несколько раз при помощи раствора кальциевой соли и/или воды или органический слой необязательно высушивают при помощи осушителя, органический слой выпаривают и, если желательно, содержание воды в полученной кальциевой соли розувастатина снижают посредством однократного или повторного добавления и полного или частичного выпаривания органического растворителя и необязательно смешивания продукта с неполярным растворителем, фильтрования продукта и необязательно промывания и высушивания продукта.
- 9. Способ по п.8, отличающийся тем, что способ осуществляют в двухфазной смеси воды и этилацетата.
- 10. Способ по п.8, отличающийся тем, что неполярный растворитель выбран из гексана, гептана, петролейного эфира, циклогексана, толуола, трет-бутилметилового эфира, диизопропилового эфира или диэтилового эфира.
- 11. Способ получения цинковой соли розувастатина формулы (III), отличающийся тем, что проводят реакцию трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (VI) с источником ионов цинка в двухфазной смеси не смешивающегося или слабо смешивающегося с водой органического растворителя и воды, затем образовавшийся продукт отделяют.
- 12. Способ по п.11, отличающийся тем, что цинковые соли органических или неорганических кислот применяют в качестве источника ионов цинка.
- 13. Способ по любому из пп.11 или 12, отличающийся тем, что количество применяемого источника ионов цинка составляет от 0,45 до 50 мол.экв. на основании количества применяемого исходного соединения формулы (IV).
- 14. Способ по любому из пп.11-13, отличающийся тем, что способ осуществляют при температуре между 0 и 50°С.
- 15. Способ по любому из пп.11-14, отличающийся тем, что способ осуществляют в двухфазной смеси воды и этилацетата.
- 16. Способ по любому из пп.11-15, отличающийся тем, что соль розувастатина формулы (III), полученную из этилацетата, высушивают посредством азеотропной перегонки.
- 17. Способ по любому из пп.11-16, отличающийся тем, что фазу этилацетата, содержащую цинковую соль розувастатина формулы (III), высушивают при помощи осушителя.
- 18. Способ получения цинковой соли розувастатина формулы (III), отличающийся тем, что двухфазную смесь не смешивающегося с водой органического растворителя и воды в соотношении от 5:1 до 5:4 (об./об.) добавляют к трет-бутиламмониевой соли розувастатина формулы (IV) при температуре между 0 и 50°С, затем от 0,45 до 0,50 мол.экв. источника ионов цинка добавляют к каждому молю исходного соединения, смесь перемешивают в течение 0,1-2 ч при температуре между 0 и 50°С, органический слой отделяют, промывают один или несколько раз при помощи раствора цинковой соли и/или необязательно при помощи воды или органический слой высушивают при помощи осушителя, выпаривают и, если желательно, содержание воды в полученной цинковой соли розувастатина снижают посредством однократного или повторного добавления и полного или частичного выпаривания органического растворителя, полученную таким образом цинковую соль розувастатина необязательно смешивают с неполярным органическим растворителем, фильтруют или промывают.
- 19. Способ по п.18, отличающийся тем, что способ осуществляют в двухфазной смеси этилацетата и воды.
- 20. Способ по п.18, отличающийся тем, что неполярный растворитель выбран из гексана, гептана, петролейного эфира, циклогексана, толуола, трет-бутилметилового эфира, диизопропилового эфира или диэтилового эфира.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0900019A HU0900019D0 (en) | 2009-01-15 | 2009-01-15 | Process for producing rosuvastatin |
| HU0900460A HU230848B1 (en) | 2009-07-24 | 2009-07-24 | Process for producing rosuvastatin salts |
| PCT/HU2010/000007 WO2010082072A1 (en) | 2009-01-15 | 2010-01-15 | Process for the preparation of rosuvastatin salts |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201190093A1 EA201190093A1 (ru) | 2012-02-28 |
| EA021942B1 true EA021942B1 (ru) | 2015-10-30 |
Family
ID=89989132
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201190093A EA021942B1 (ru) | 2009-01-15 | 2010-01-15 | Способ изготовления солей розувастатина |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8507513B2 (ru) |
| EP (1) | EP2389365A1 (ru) |
| CN (1) | CN102317267A (ru) |
| AU (1) | AU2010205464A1 (ru) |
| BR (1) | BRPI1005147A2 (ru) |
| CA (1) | CA2749727A1 (ru) |
| EA (1) | EA021942B1 (ru) |
| MX (1) | MX2011007478A (ru) |
| WO (1) | WO2010082072A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201105124B (ru) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| HU227696B1 (en) * | 2006-04-13 | 2011-12-28 | Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar | Zinc salt of rosuvastatin, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing it |
| US9023838B2 (en) * | 2009-07-24 | 2015-05-05 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan Muekoedoe | Crystalline form I rosuvastatin zinc salt |
| HU230737B1 (hu) * | 2010-11-16 | 2018-01-29 | EGIS Gyógyszergyár Nyrt | Eljárás rosuvastatin só előállítására |
| HU230987B1 (hu) * | 2010-11-29 | 2019-08-28 | Egis Gyógyszergyár Nyrt. | Eljárás nagy tisztaságú gyógyszeripari intermedierek előállítására |
| HU229260B1 (en) | 2010-11-29 | 2013-10-28 | Egis Gyogyszergyar Nyrt | Process for preparation of rosuvastatin salts |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006136407A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities |
| WO2006136408A2 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparing pure amorphous rosuvastatin calcium |
| WO2007119085A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Mukodo Reszvenytársaság | Rosuvastatin zinc salt |
| WO2008015563A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Salts of rosuvastatin and processes for their preparation |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2648897B2 (ja) | 1991-07-01 | 1997-09-03 | 塩野義製薬株式会社 | ピリミジン誘導体 |
| GB0003305D0 (en) * | 2000-02-15 | 2000-04-05 | Zeneca Ltd | Pyrimidine derivatives |
| BR0311195A (pt) | 2002-05-21 | 2005-02-22 | Ranbaxy Lab Ltd | Processo de preparação de rosuvastatina |
| GB0218781D0 (en) * | 2002-08-13 | 2002-09-18 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| CA2657076A1 (en) | 2003-08-28 | 2005-03-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of rosuvastatin calcium |
| UY28501A1 (es) * | 2003-09-10 | 2005-04-29 | Astrazeneca Uk Ltd | Compuestos químicos |
| GB0321827D0 (en) * | 2003-09-18 | 2003-10-15 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
| WO2005040134A1 (en) | 2003-10-22 | 2005-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Process for the preparation of amorphous rosuvastatin calcium |
| GB0324791D0 (en) | 2003-10-24 | 2003-11-26 | Astrazeneca Ab | Chemical process |
| US7777034B2 (en) * | 2003-11-24 | 2010-08-17 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline ammonium salts of rosuvastatin |
| EP1709008A1 (en) | 2004-01-19 | 2006-10-11 | Ranbaxy Laboratories Limited | Salts of hmg-coa reductase inhibitors and use thereof |
| HU227120B1 (hu) | 2005-05-26 | 2010-07-28 | Richter Gedeon Nyrt | Eljárás rosuvastatin kalciumsójának elõállítására új intermediereken keresztül |
| US8455640B2 (en) * | 2006-05-03 | 2013-06-04 | Msn Laboratories Limited | Process for statins and its pharmaceutically acceptable salts thereof |
| ES2567171T3 (es) | 2006-10-09 | 2016-04-20 | Msn Laboratories Private Limited | Nuevo procedimiento para la preparación de estatinas y sus sales farmacéuticamente aceptables |
| US20080249120A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-10-09 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
| US20100069635A1 (en) | 2006-11-29 | 2010-03-18 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Rosuvastatin dehydroabietylamine salt |
| SI2387566T1 (sl) * | 2009-01-14 | 2014-07-31 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Postopek za pripravo rosuvastatina |
-
2010
- 2010-01-15 CA CA2749727A patent/CA2749727A1/en not_active Abandoned
- 2010-01-15 AU AU2010205464A patent/AU2010205464A1/en not_active Abandoned
- 2010-01-15 WO PCT/HU2010/000007 patent/WO2010082072A1/en active Application Filing
- 2010-01-15 MX MX2011007478A patent/MX2011007478A/es active IP Right Grant
- 2010-01-15 BR BRPI1005147A patent/BRPI1005147A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2010-01-15 CN CN2010800078203A patent/CN102317267A/zh active Pending
- 2010-01-15 EP EP10707657A patent/EP2389365A1/en not_active Withdrawn
- 2010-01-15 US US13/143,943 patent/US8507513B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2010-01-15 EA EA201190093A patent/EA021942B1/ru not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-07-12 ZA ZA2011/05124A patent/ZA201105124B/en unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006136407A1 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparing amorphous rosuvastatin calcium free of impurities |
| WO2006136408A2 (en) * | 2005-06-24 | 2006-12-28 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparing pure amorphous rosuvastatin calcium |
| WO2007119085A1 (en) * | 2006-04-13 | 2007-10-25 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Mukodo Reszvenytársaság | Rosuvastatin zinc salt |
| WO2008015563A2 (en) * | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Salts of rosuvastatin and processes for their preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| BRPI1005147A2 (pt) | 2019-09-24 |
| US20120116082A1 (en) | 2012-05-10 |
| WO2010082072A8 (en) | 2010-10-14 |
| ZA201105124B (en) | 2012-09-26 |
| WO2010082072A1 (en) | 2010-07-22 |
| EP2389365A1 (en) | 2011-11-30 |
| AU2010205464A1 (en) | 2011-08-18 |
| EA201190093A1 (ru) | 2012-02-28 |
| MX2011007478A (es) | 2011-09-15 |
| CN102317267A (zh) | 2012-01-11 |
| US8507513B2 (en) | 2013-08-13 |
| CA2749727A1 (en) | 2010-07-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6841554B2 (en) | Crystalline salts of 7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl]-(3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| KR100877165B1 (ko) | 수산화 칼슘을 이용한[Ｒ(Ｒ*,Ｒ*)]-2-(4-플루오로페닐)-β,δ-디하이드록시-5-(1-메틸에틸)-3-페닐-4-[(페닐아미노)카보닐]-1Ｈ-피롤-1-헵탄산 에스테르의 가수분해 | |
| KR101099934B1 (ko) | 로수바스타틴 칼슘염의 향상된 제조 | |
| EP2013188B1 (en) | Rosuvastatin zinc salt | |
| WO2007000121A1 (en) | A method for the production of the hemi-calcium salt of (e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6-enoic acid | |
| BRPI0612851A2 (pt) | processos para a fabricação de um composto, e para formar um composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e, composto | |
| EA021942B1 (ru) | Способ изготовления солей розувастатина | |
| CA2537962A1 (en) | Crystalline form of bis [(e)-7-[4-(4-fluorophenyl)-6-isopropyl-2-[methyl(methylsulfonyl)amino]pyrimidin-5-yl](3r,5s)-3,5-dihydroxyhept-6 -enoicacid] calcium salt | |
| EP1879862B1 (en) | Magnesium salts of hmg-coa reductase inhibitors | |
| WO2012073055A1 (en) | Method for the preparation of high-purity pharmaceutical intermediates | |
| JP5968900B2 (ja) | ロスバスタチン塩の製法 | |
| EP3445751B9 (en) | New polymorphic form of crystalline rosuvastatin calcium&novel processes for crystalline as well as amorphous rosuvastatin calcium | |
| EP2467363A1 (en) | Process for the manufacture of rosuvastatin calcium using crystalline rosuvastatin ethyl ester | |
| WO2009047576A1 (en) | Process for preparation of pharmaceutical intermediates | |
| KR20140017207A (ko) | 로수바스타틴 이소프로필 아민염, 이의 제조 방법 및 이를 이용한 로수바스타틴 헤미칼슘염의 제조방법 | |
| CN108586358A (zh) | 瑞舒伐他汀钙制剂的制备工艺 | |
| CN102796036B (zh) | 一种阿托伐他汀钙的制备方法 | |
| WO2015131405A1 (zh) | 用于制备瑞舒伐他汀钙的中间体化合物以及由其制备瑞舒伐他汀钙的方法 | |
| HU230981B1 (hu) | Eljárás rosuvastatin só előállítására | |
| UA106480C2 (ru) | Способ получения солей розувастатина | |
| CN104230817A (zh) | 3,5-二羟基庚-6-烯酸衍生物的制备方法 | |
| KR20110106207A (ko) | 신규 결정형의 로수바스타틴 칼슘염 및 그의 제조방법 | |
| EP2476670A1 (en) | Stable solid salts of ambrisentan | |
| JP2013542977A (ja) | 結晶性の薬学上活性な成分 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |