KR101099934B1 - 로수바스타틴 칼슘염의 향상된 제조 - Google Patents

로수바스타틴 칼슘염의 향상된 제조 Download PDF

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Abstract

특히 콜레스테롤과다혈증, 지방단백질과다혈증 및 죽상동맥경화증의 치료에 유용한 약품의 제조용으로 유용한, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염 화학식(1)의 향상된 제조 방법이 개시되어 있다.

Description

로수바스타틴 칼슘염의 향상된 제조{IMPROVED PRODUCTION OF ROSUVASTATIN CALCIUM SALT}
본 발명은 화학적 제조 방법, 특히 콜레스테롤과다혈증, 지방단백질과다혈증 및 죽상동맥경화증의 치료에 유용한 약품의 제조용으로 유용한, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염(1) (하기 예시됨)의 향상된 화학적 제조 방법에 관한 것이다.
Figure 112005070868671-pct00001
(E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 화합물(이하에서는 '제제(Agent)'라고 칭함)의 나트륨염(2) 및 칼슘염(1)이 유럽 특허 0521471에 개시되어 있다. 또한, 이 특허에는 하기 반응식 1 에 나타난 것과 같이, 나트륨염(2)을 통한 칼슘염(1)의 합성 방법도 기재되어 있다. 이렇게 형성된 칼슘염을 이후 수집하고 건조시켜 필요한 경우 추가로 처리할 수 있다.
반응식 1
Figure 112005070868671-pct00002
본 발명자들이 출원한 국제 특허 출원 WO 00/49014 에는 하기 반응식 2 에 나타난 것과 같이 예시된, 화합물 BEM(3)으로부터, 또한 나트륨염(2)을 통한 칼슘염(1)으로의 대안적 경로에 대해 기술한다:
반응식 2
Figure 112005070868671-pct00003
WO 00/49014 에 기술된 바와 같이, BEM(3)으로부터 칼슘염(1)으로의 변환은 반응식 2 에 나타난 것과 같이 메틸아민염(4)을 통해 수행될 수 있다. 상기 중간체인 결정성 메틸아민염의 단리는 (비결정질) 칼슘염이 최종 형성되기 전에 재결정화에 의한 정제가 필요하다.
본 발명자들의 동시 계류중인 출원 WO 2004/014872 는 수용성 염으로부터 칼슘염의 향상된 단리 방법, 예컨대 상기 반응식 2 에서의 메틸아민염(4)으로부터 칼슘염(1)으로의 변환에 대해 기술하는데, 상기는 시간 조절 및 온도 매개변수를 포함하여 생성물의 최적의 물리적 형태가 수득된다.
본 발명자들은 놀랍게도 향상된 총수율 및 중간체 염의 단리 단계가 생략되는 BEM(3)으로부터 칼슘염(1)으로의 변환을 유효화시키는 감소된 수의 단계를 초래하는, 칼슘염의 향상된 제조 방법을 발견하였다. 놀랍게도, 생성된 칼슘염 생성물 의 질은 불리하게 영향받지 않는다. 본 발명의 방법은 3차-부틸 에스테르, BEM(3) 이외의 제제의 알킬 에스테르에도 적용가능하다.
본 발명에 따르면 하기 단계 a) 내지 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법이 제공된다:
a) 수혼화성 유기 용매 중 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르를 상승된 온도에서 수성 산과 반응시키는 단계;
b) 상기 생성된 용액을 수성 알칼리 금속 수산화물과 반응시키고 임의로는 상기 생성된 알칼리 금속염 수용액을 적절한 유기 용매로 세척하는 단계;
c) 생성된 용액의 pH를 pH6 내지 pH11로 조절하는 단계;
d) 수혼화성 유기 용매를 제거하는 단계;
e) 생성된 혼합물을 임의로 여과하는 단계;
f) 수용성 칼슘염을 상기 여과물에 첨가하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 형성시키는 단계; 및
g) 단계 f)의 생성물을 단리하는 단계.
상기 방법으로 산의 중간체 염의 단리를 거치지 않고 에스테르의 칼슘염(1)으로의 전환이 달성됨을 이해할 수 있을 것이다.
단계 a)
단계 a)를 위한 적절한 용매는 일반적으로 임의의 수혼화성 유기 용매; 예를 들어 아세토니트릴 및 아세톤과 같은 용매이다. 바람직한 용매는 아세토니트릴이다.
적절한 수성 산으로는 칼슘염이 수용성이어서 단계 f)에서 침전되지 않는 산이다. 한 구체예에서, 수성 산은 염산이다. 상기 구체예의 한 양태로, 수성 염산은 약 0.1M 이다. 상기 구체예의 다른 양태로, 수성 염산은 ≤약 0.1M 이다. 적절하게는 수성 염산은 <0.05M, 예를 들어 0.02M 이다.
적절하게는, 상기 제제의 (1-6C)알킬 에스테르와 수성 산과의 반응은 30 내지 50℃, 적절하게는 35 내지 40℃ 에서 수행된다.
보다 적절하게는, 상기 제제의 (1-6C)알킬에스테르는, 35℃에서 아세토니트릴에 용해시켜, 35℃에서 수성 염산과 반응시킨다.
상기 제제의 적절한 (1-6C)알킬 에스테르로는, 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, 펜틸 또는 헥실 에스테르이다. BEM은 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산의 (1-6C)알킬 에스테르의 바람직한 예이다.
상기 출발 물질 BEM은 WO 00/49014 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. BEM의 유사체는 이후 실시예에 예시되는 바와 같이, 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
단계 b)
단계 b)는 약 10℃ 내지 약 40℃ 의 온도에서 수행될 수 있다. 적절하게는, 단계 b)는 일반적으로 20-25℃을 의미하는 것으로 이해되는 상온, 적절하게는 약 25℃에서 수행된다.
적절하게는 수성 알칼리 금속 수산화물은 수성 수산화칼륨 또는 수성 수산화나트륨이다.
한 구체예에서, 수성 알칼리 금속 수산화물은 수산화나트륨이다. 상기 구체예에서, 적절하게는 수성 수산화나트륨은 약 1M 이며 충분한 양이 나트륨염(2)을 형성시키기 위해 첨가된다. 상기 나트륨염(2)은 단리되지 않으며 단계 b)의 생성물이 나트륨염 수용액임은 자명하다. 상기 나트륨염 수용액은 아세토니트릴을 포함한다는 것도 자명하다.
상기 알칼리 금속염 수용액은 상기 제제의 미반응 (1-6C)알킬 에스테르, 예컨대 BEM(3), 또는 다른 원치않는 소수 성분들을 제거하기 위해, 필요하다면 단계 c)의 수행 이전에, 톨루엔, 또는 다른 적절한 유기 용매로 세척할 수 있다. 상기 세척 단계를 위한 적절한 유기 용매는 일반적으로 수중에 혼화될 수 없지만 단계 a)에서 사용된 수혼화성 유기 용매와 혼화가능한 유기 용매이다. 상기 단계 a)에서의 수혼화성 유기 용매가 아세토니트릴인 경우, 상기 세척 단계를 위한 적절한 유기 용매로는 에스테르, 에테르 및 당업계에 공지된 탄화수소 용매가 있다. 이러한 적절한 용매의 예로서는 크실렌 (탄화수소 용매), 메틸-t-부틸에테르 (MTBE) (에테르 용매) 및 에틸 아세테이트 (에스테르 용매)가 있다. 상기 톨루엔 또는 기타 적절한 유기 용매는 상 분리에 의해 공정에서 적절하게 제거될 수 있다. 상 분리 후 잔존하는 임의의 용매는 단계 d)에서 제거될 수 있다. 바람직하게는 용매는 톨루엔이다.
한 구체예에서, 수성 알칼리 금속염은 수성 나트륨염이다. 상기 구체예에서, 단계 b)에서, 나트륨염 수용액은 적절한 유기 용매로 세척한다. 상기 구체예의 한 양태로, 나트륨염 수용액은 톨루엔, 크실렌, MTBE 또는 에틸 아세테이트로 세척한다. 상기 구체예의 추가의 양태로, 나트륨염 수용액은 톨루엔 또는 크실렌으로 세척한다. 상기 구체예의 추가의 양태로, 나트륨염 수용액은 톨루엔으로 세척한다. 상기 구체예의 추가의 양태로, 나트륨염 수용액은 MTBE로 세척한다.
상기 구체예의 추가의 양태로, 나트륨염 수용액은 에틸 아세테이트로 세척한다.
다른 구체예에서, 단계 b)에서, 나트륨염 수용액은 적절한 유기 용매로 세척되지 않는다.
본 발명의 대안적인 구체예에서, 수성 알칼리 금속 수산화물은 수산화칼륨이다. 상기 구체예에서, 나트륨염(2)의 칼륨염 당량이 결과로서 형성됨을 알 수 있을 것이다. 상기 구체예에서, 적절한 온도, 수산화칼륨 및 세척 용매의 농도는 이후 수산화나트륨에 대해 적절한 것으로 기술되는 바와 같다.
단계 c)
수용액의 pH 6 - 11으로의 조절은 적절하게는 염산, 예를 들어 0.02 내지 1M 수성 염산을 첨가하여 수행된다. 한 구체예에서, 상기 용액은 pH 8-11로 조절된다. 다른 구체예에서, 상기 용액은 pH 9-11, 예를 들어 약 pH 9-10.5로 조절된다. 적절하게는, 상기 용액은 ≤0.1M 염산을 사용하여 약 pH 9-10.5로 조절된다. 보다 적절하게는, 상기 용액은 ≤0.1M 염산을 사용하여 약 pH 10.5로 조절된다. 바람직하게는 상기 용액은 적절하게는 0.02M 수성 염산을 사용하여 약 pH9로 조절된다. 기타 당업계에 공지된 무기산도, 무기산의 칼슘염이 수용성이어서 단계 f)에서 침전되지 않는다면 사용될 수 있다.
단계 d)
수혼화성 유기 용매 (및 상기 단계 b)에서 사용된 잔류량의 임의의 유기 용매)는, 일반적으로 증류에 의해 제거될 수 있으며, 적절하게는 진공 하에서 수행될 수 있다.
수혼화성 유기 용매가 아세토니트릴인 경우, 증류는 적절하게는 예를 들어 ≤55 mBar의 진공, 및 ≤45℃의 온도를 이용하여 수행된다. 적절하게는, 상기 진공은 약 52 mBar이며 상기 온도는 약 33℃이다. 물은 증류 동안 공비적으로 제거될 수 있어서 증류 공정 동안 혼합물에 추가의 물을 첨가하는 것이 바람직할 수 있다는 것은 당업자에게 있어서 자명할 것이다. 적절한 증류 수행 방법이 하기 수반되는 비제한적인 실시예에 의해 제공된다.
단계 e)
단계 d)에서 생성되는 혼합물의 여과는 단계 d)의 증류 공정 동안 침전된 임의의 미반응 출발 물질 또는 불용성 불순물을 제거한다. 물이 필터를 세척하기 위해 사용되는 것은 자명하다. 당업계에 적절하다고 공지된 임의의 필터를 사용할 수 있다. 제조 스케일로 적절하게는, GaF 필터가 사용될 수 있다 (예를 들어, GAF 필터 E6-1825, "Haywood Industrial Products" 사 제조).
상기 여과는 반드시 필요한 것은 아니며 생략될 수 있다.
단계 f)
일반적으로, 수용성 칼슘염은 적절하게는 상대 이온이 나트륨과 수용성 염을 형성하여, 단계 g)에서 단리 후 생성물을 세척함으로써 쉽게 제거되는 임의의 이러한 염이다. 적절한 수용성 칼슘염은 염화칼슘, 브롬화칼슘 및 칼슘 아세테이트를 포함한다. 보다 적절하게는, 염화칼슘 또는 브롬화칼슘이 사용된다.
한 구체예에서, 수용성 칼슘염은 염화칼슘이다.
상기 구체예에서, 염화칼슘은 적절하게는 이의 2수화물 형태로 제공되며 수용액으로서 여과물에 적절하게 첨가된다. 저초과량의 염화칼슘, 예를 들어 상기 제제와 비교하여 6 몰당량이 사용될 수 있다. 염화칼슘은 적절하게는 0.1 g/ml 수용액으로 첨가된다. 반응 혼합물의 온도는 적절하게는 첨가 공정 동안 32-43℃, 보다 적절하게는 약 40℃에서 유지된다. 염화칼슘의 첨가비는 반응 혼합물의 온도가 상기와 같이 유지되게끔 조절될 수 있다. 적절하게는 염화칼슘은 15-30 분간에 걸쳐서 첨가된다. 혼합물은 칼슘염의 단리 전에 일정 시간(이후 '유지 시간'으로 지칭함)의 첨가 온도에서 유지될 수 있다. 한 구체예에서, 유지 시간은 10 분 이상이다. 다른 구체예에서 유지 시간은 20 분 이상이다. 추가의 구체예에서 유지 시간은 30 분 이상이다.
단계 g)
칼슘염의 단리는 적절하게는 여과에 의해, 적절하게는 약 20℃(이후 '여과 온도'로 지칭함)에서 수행될 수 있다. 혼합물은 여과가 수행되기 전의 일정 시간 동안의 여과 온도에서, 예를 들어 10 내지 20 분 동안, 적절하게는 15 분 동안 유지될 수 있다. 물은 여과물을 세척하는 데 사용되는 것은 자명하다.
본 발명에 따르면 하기 단계 a) 내지 g)를 포함하는 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법이 제공된다:
a) 아세토니트릴 중 tert-부틸 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세테이트 (BEM)를 상승된 온도에서 수성 염산과 반응시키는 단계;
b) 생성된 용액을 수성 수산화나트륨과 반응시키는 단계;
c) 생성된 용액의 pH를 pH6 내지 pH11로 조절하는 단계;
d) 아세토니트릴을 제거하는 단계;
e) 생성된 혼합물을 여과하는 단계;
f) 여과물에 염화칼슘을 첨가하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 형성시키는 단계; 및
g) 단계 f)의 생성물을 단리하는 단계.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 기술된 바와 같은 단계 a), b), c), d), f) 및 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법이 제공된다.
본 발명에 따르면 단계 a') 내지 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법이 제공된다:
a') 아세토니트릴 중 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르를 상승된 온도에서 수성 염산과 반응시키는 단계;
b) 생성된 용액을 수성 수산화나트륨과 반응시키는 단계;
c) 생성된 용액의 pH를 pH6 내지 pH11로 조절하는 단계;
d) 아세토니트릴을 제거하는 단계;
e) 생성된 혼합물을 여과하는 단계;
f) 여과물에 염화칼슘을 첨가하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 형성시키는 단계; 및
g) 단계 f)의 생성물을 단리하는 단계.
본 발명의 추가의 양태에서, 상기 기술된 바와 같은 단계 a'), b), c), d), f) 및 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법이 제공된다.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 단계 a) 내지 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법을 제공한다:
a) 아세토니트릴 중 tert-부틸 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세테이트 (BEM)를 35-40℃에서 수성 염산과 반응시키는 단계;
b) 생성된 용액을 상온에서 1M 수산화나트륨과 반응시키고 임의로는 생성된 나트륨염 수용액을 적절한 유기 용매로 세척하는 단계;
c) 생성된 용액의 pH를 <0.05M 수성 염산을 첨가하여 약 pH9로 조절하는 단계;
d) 50-55 mBar 및 30-35℃에서의 증류에 의해 아세토니트릴을 제거하는 단계;
e) 생성된 혼합물을 여과하는 단계;
f) 여과물에 염화칼슘 2수화물의 수용액을 32-43℃에서 첨가하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 형성시키는 단계; 및
g) 약 20℃에서의 여과에 의해 단계 f)의 생성물을 단리하는 단계.
추가의 구체예에서, 본 발명은 단계 a') 내지 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법을 제공한다:
a') 아세토니트릴 중 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르를 35-40℃에서 수성 염산과 반응시키는 단계;
b) 생성된 용액을 상온에서 1M 수산화나트륨과 반응시키고 임의로는 생성된 나트륨염 수용액을 적절한 유기 용매로 세척하는 단계;
c) 생성된 용액의 pH를 <0.05M 수성 염산을 첨가하여 약 pH9로 조절하는 단계;
d) 50-55 mBar 및 30-35℃에서의 증류에 의해 아세토니트릴을 제거하는 단계;
e) 생성된 혼합물을 여과하는 단계;
f) 여과물에 염화칼슘 2수화물의 수용액을 32-43℃에서 첨가하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 형성시키는 단계; 및
g) 약 20℃에서의 여과에 의해 단계 f)의 생성물을 단리하는 단계.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 단계 a) 내지 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법을 제공한다:
a) 아세토니트릴 중 tert-부틸 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세테이트 (BEM)를 35-40℃에서 수성 염산과 반응시키는 단계;
b) 생성된 용액을 상온에서 1M 수산화나트륨과 반응시키고 임의로는 생성된 나트륨염 수용액을 적절한 유기 용매로 세척하는 단계;
c) 생성된 용액의 pH를 ≤0.1M 수성 염산을 첨가하여 약 pH9-10.5로 조절하는 단계;
d) 50-55 mBar 및 30-35℃에서의 증류에 의해 아세토니트릴을 제거하는 단계;
e) 생성된 혼합물을 여과하는 단계;
f) 여과물에 염화칼슘 2수화물의 수용액을 32-43℃에서 첨가하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 형성시키는 단계; 및
g) 약 20℃에서의 여과에 의해 단계 f)의 생성물을 단리하는 단계.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 단계 a') 내지 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법을 제공한다:
a') 아세토니트릴 중 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르를 35-40℃에서 수성 염산과 반응시키는 단계;
b) 생성된 용액을 상온에서 1M 수산화나트륨과 반응시키고 임의로는 생성된 나트륨염 수용액을 적절한 유기 용매로 세척하는 단계;
c) 생성된 용액의 pH를 ≤0.1M 수성 염산을 첨가하여 약 pH9-10.5로 조절하는 단계;
d) 50-55 mBar 및 30-35℃에서의 증류에 의해 아세토니트릴을 제거하는 단계;
e) 생성된 혼합물을 여과하는 단계;
f) 여과물에 염화칼슘 2수화물의 수용액을 32-43℃에서 첨가하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 형성시키는 단계; 및
g) 약 20℃에서의 여과에 의해 단계 f)의 생성물을 단리하는 단계.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 단계 a') 내지 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법을 제공한다:
a') 아세토니트릴 중 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르를 35-40℃에서 수성 염산과 반응시키는 단계;
b) 생성된 용액을 상온에서 1M 수산화나트륨과 반응시키고 임의로는 생성된 나트륨염 수용액을 적절한 탄화수소, 에스테르 또는 에테르 용매로 세척하는 단계;
c) 생성된 용액의 pH를 ≤0.1M 수성 염산을 첨가하여 약 pH9-10.5로 조절하는 단계;
d) 50-55 mBar 및 30-35℃에서의 증류에 의해 아세토니트릴을 제거하는 단계;
e) 생성된 혼합물을 여과하는 단계;
f) 여과물에 염화칼슘 2수화물의 수용액을 32-43℃에서 첨가하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 형성시키는 단계; 및
g) 약 20℃에서의 여과에 의해 단계 f)의 생성물을 단리하는 단계.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 단계 a') 내지 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법을 제공한다:
a') 아세토니트릴 중 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르를 35-40℃에서 수성 염산과 반응시키는 단계;
b) 생성된 용액을 상온에서 1M 수산화나트륨과 반응시키고 임의로는 생성된 나트륨염 수용액을 톨루엔, 크실렌, MTBE 또는 에틸아세테이트로 세척하는 단계;
c) 생성된 용액의 pH를 ≤0.1M 수성 염산을 첨가하여 약 pH9-10.5로 조절하는 단계;
d) 50-55 mBar 및 30-35℃에서의 증류에 의해 아세토니트릴을 제거하는 단계;
e) 생성된 혼합물을 여과하는 단계;
f) 여과물에 염화칼슘 2수화물의 수용액을 32-43℃에서 첨가하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 형성시키는 단계; 및
g) 약 20℃에서의 여과에 의해 단계 f)의 생성물을 단리하는 단계.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 단계 a') 내지 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법을 제공한다:
a') 아세토니트릴 중 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르를 35-40℃에서 수성 염산과 반응시키는 단계;
b) 생성된 용액을 상온에서 1M 수산화나트륨과 반응시키고 임의로는 생성된 나트륨염 수용액을 톨루엔으로 세척하는 단계;
c) 생성된 용액의 pH를 ≤0.1M 수성 염산을 첨가하여 약 pH9-10.5로 조절하는 단계;
d) 50-55 mBar 및 30-35℃에서의 증류에 의해 아세토니트릴을 제거하는 단계;
e) 생성된 혼합물을 여과하는 단계;
f) 여과물에 염화칼슘 2수화물의 수용액을 32-43℃에서 첨가하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 형성시키는 단계; 및
g) 약 20℃에서의 여과에 의해 단계 f)의 생성물을 단리하는 단계.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 단계 a') 내지 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법을 제공한다:
a') 아세토니트릴 중 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르를 35-40℃에서 수성 염산과 반응시키는 단계;
b) 생성된 용액을 상온에서 1M 수산화나트륨과 반응시키고 임의로는 생성된 나트륨염 수용액을 적절한 탄화수소, 에스테르 또는 에테르 용매로 세척하는 단계;
c) 생성된 용액의 pH를 ≤0.1M 수성 염산을 첨가하여 약 pH9-10.5로 조절하는 단계;
d) 50-55 mBar 및 30-35℃에서의 증류에 의해 아세토니트릴을 제거하는 단계;
e) 생성된 혼합물을 여과하는 단계;
f) 여과물에 염화칼슘 2수화물의 수용액을 32-43℃에서 첨가하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 형성시키는 단계; 및
g) 약 20℃에서의 여과에 의해 단계 f)의 생성물을 단리하는 단계.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 단계 a') 내지 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법을 제공한다:
a') 아세토니트릴 중 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르를 35-40℃에서 수성 염산과 반응시키는 단계;
b) 생성된 용액을 상온에서 1M 수산화나트륨과 반응시키고 임의로는 생성된 나트륨염 수용액을 톨루엔, 크실렌, MTBE 또는 에틸아세테이트로 세척하는 단계;
c) 생성된 용액의 pH를 ≤0.1M 수성 염산을 첨가하여 약 pH9-10.5로 조절하는 단계;
d) 50-55 mBar 및 30-35℃에서의 증류에 의해 아세토니트릴을 제거하는 단계;
e) 생성된 혼합물을 여과하는 단계;
f) 여과물에 염화칼슘 2수화물의 수용액을 32-43℃에서 첨가하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 형성시키는 단계; 및
g) 약 20℃에서의 여과에 의해 단계 f)의 생성물을 단리하는 단계.
추가의 구체예에서, 본 발명은 하기 단계 a') 내지 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법을 제공한다:
a') 아세토니트릴 중 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르를 35-40℃에서 수성 염산과 반응시키는 단계;
b) 생성된 용액을 상온에서 1M 수산화나트륨과 반응시키고 임의로는 생성된 나트륨염 수용액을 톨루엔으로 세척하는 단계;
c) 생성된 용액의 pH를 ≤0.1M 수성 염산을 첨가하여 약 pH9-10.5로 조절하는 단계;
d) 50-55 mBar 및 30-35℃에서의 증류에 의해 아세토니트릴을 제거하는 단계;
e) 생성된 혼합물을 여과하는 단계;
f) 여과물에 염화칼슘 2수화물의 수용액을 32-43℃에서 첨가하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 형성시키는 단계; 및
g) 약 20℃에서의 여과에 의해 단계 f)의 생성물을 단리하는 단계.
추가의 구체예에서, 본 발명은 단계 b)에서, 수산화칼륨이 수산화나트륨 대신에 사용되는, 이전 또는 이후에 임의의 양태에서 기술된 바와 같이 단계 a') 내지 g)를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 향상된 제조 방법을 제공한다.
본 발명의 방법은 일반적으로 공지된 방법과 비교하여 향상된 총 퍼센트 수율(BEM 또는 기타 (1-6C)알킬 에스테르로부터 출발) 및 감소된 수의 단계를 초래한다. 더 높은 퍼센트 수율은 제조가 상업적 규모로 이루어지는 경우 현저한 비용 이익을 제공할 수 있다. 본 발명의 방법에서 감소된 수의 단계는 제조 동안 더 적은 작업 공정을 초래하여, 보다 견실한 공정이 될 수 있다. 본 발명의 방법에서 감소된 수의 단계로 물질의 취급 회수가 적어지기 때문에, 생성물의 분해 또는 오염의 가능성이 더 적어지게 된다. 또한, 특정 화학 시약이 더 이상 필요하지 않아 폐기물 및/또는 방출물의 총량이 감소되어, 환경적 이익을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 상기 기술된 공정 단계 a) 내지 g)에 의해 제조된 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염 화합물을 제공한다.
본 발명의 추가의 양태는 상기 기술된 공정 단계 a') 내지 g)에 의해 제조된 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염 화합물을 제공한다.
따라서 본 발명의 추가의 양태는 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 생성물을 제공한다.
본 발명의 다른 양태는 본 발명의 방법에 의해 수득가능한 생성물을 제공한다.
본 발명의 방법이 단계 f)의 적절한 마그네슘염, 예컨대 염화마그네슘을 사용한 마그네슘염과 같은 상기 제제의 대안적인 염을 제조하는데 적용될 수 있음은 자명하다. 따라서 수득된 이러한 염은 당업계에 공지된 방법에 의해 칼슘염(1)으로 전환될 수 있다. 따라서 본 발명의 다른 양태에서, 단계 f)에서 수용성 마그네슘 염 (예컨대 염화마그네슘)이 수용성 칼슘염 (예컨대 염화칼슘) 대신에 첨가되는, 상기 기술된 단계 a) 내지 g)를 포함하는 상기 제제의 마그네슘 염 제조 방법이 제공된다.
본 발명을 하기 실시예에 의해 추가로 예시한다.
실시예 1
BEM (20.0g)를 40℃에서 아세토니트릴 (140ml) 중에 용해시킨 후, 35℃에서염산 (0.02M, 35ml)의 점진적인 첨가 전에 35℃로 냉각하였다. 생성된 용액을 반응이 완료될 때까지 35℃에서 교반시킨 후 25℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨 (1.0M, 38ml)을 25℃에서 첨가하고 생성된 혼합물을 이 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 수성 염산 (1M)을 첨가하여 용액의 pH를 pH9로 조절하였다. 상기 용액을 감압 하 (52 mBar, ≤40℃)에서 약 100ml의 아세토니트릴/물이 제거될 때까지 증류시켰다. 물 (100ml)을 첨가하고 추가로 100 ml의 아세토니트릴/물이 제거될 때까지 증류를 지속하였다. 생성된 혼합물을 필터 패드를 통해 여과하고, 필터를 물 (30 ml)로 세척하고 물 (29.5ml) 중 염화칼슘 2수화물 (3.07g) 용액의 첨가 전 여과물을 40℃로 가열하고 반응 혼합물을 38-41℃에서 유지하였다.
반응 혼합물을 40℃에서 추가로 15분간 교반한 후, 20℃로 냉각하고 이 온도에서 추가로 15분간 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물 (3 x 50 ml)로 세척하고 건조하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염 (15.8g, 84% 수율)을 수득하였다.
실시예 2
BEM 유사체의 합성은 하기에 이소-프로필 유사체에 대해 예시되어 있다. 기타 유사체는 유사한 절차에 의해 제조될 수 있다.
이소-프로필 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노] 피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세테이트
나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드 (80.47 mL, THF 중 1.0 M)를 THF (477.1 mL)중 디페닐 [4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일메틸] 포스핀 옥시드 (40.43g, 75 mmol)의 냉각된 용액에 -65℃에서 30분에 걸쳐서 적가하여, -65℃에서 온도를 유지하였다. 톨루엔 (21.68 g) 중 이소프로필-2-[(4R,6S)-6-포르밀-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일}아세테이트를 상기 용액에 35분간에 걸쳐 적가하여 -65℃의 온도를 유지하였다. 용기의 내용물을 -65℃에서 15분 동안 유지한 후, 10℃로 80분간에 걸쳐 고르게 가온하였다. 아세트산 (6.87 g, 114 mmol)에 이어 물 (40.4 mL)을 첨가하여 두개의 상의 담황색 용액을 수득하였다. 이후 상기 뱃치를 대기압에서 증류하여 ~485 mL의 증류물을 제거하였다. 상기 용액을 물 (84 mL), 7.0% w/w 중탄산나트륨 (92.6 g), 1.8% w/w 중탄산나트륨 (91.1 g) 및 물 (63.5 mL)로 순차적으로 세척하였다. 생성된 유기상을 270 mbar의 진공 하에서 증류시켜 증류 플라스크 내에 ~95 mL의 용액을 잔존시켰다(~229mL의 증류물 제거). 50℃에서 메탄올 (202 mL)을 플라스크에 충전시키고 용액을 대기압에서 증류시켜, ~134 mL의 증류물을 제거하였다. 추가 분량의 메탄올 (229 mL)을 50℃에서 용액에 첨가하고 상기 뱃치를 40℃로 30분간 냉각하였다. 상기 뱃치를 25℃로 30분간에 걸쳐, 0-5℃로 30분간에 걸쳐 냉각한 후, -8℃로 20분간 냉각하고 이 온도를 30분 동안 유지하였다. 고체를 진공 여과에 의해 수집하고, 2 분량의 냉각된 (-8℃) 메탄올 (2 x 80.6 mL)로 세척한 후 50℃, 200 mbar의 진공 오븐에서 건조시켜, 수율 = 28.9 g (68.3%)을 수득하였다.
1 H NMR δ: 1.15 (q, 1H) 1.24 (dd, 6H) 1.27 (dd, 6H) 1.40 (s, 3H) 1.49 (s, 3H) 1.55 (dt, 1H) 2.34 (dd, 1H) 2.50 (dd, 1H) 3.38 (spt, 1H) 3.51 (s, 3H) 3.57 (s, 3H) 4.32 (m, 1H) 4.43 (m, 1H) 5.04 (spt, 1H) 5.47 (dd, 1H) 6.52 (d, 1H) 7.08 (t, 2H) 7.65 (dd, 2H)
이소프로필- 2-[(4R,6S)-6- 포르밀 -2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일}아세테이트
염소 기체 (2469.6 mL, 118 mmol)를 -60℃에서 톨루엔 (373.3 mL, 16 rel vol)에 충전시켰다. 이후 디메틸 설파이드 (11.67 mL, 121 mmol)를 냉각된 용액에 30분간에 걸쳐 적가하여 이 내용물을 -60℃에서 유지하였다. 이 온도에서 30분 후, 톨루엔 (46.7 mL)중 이소-프로필 2-[(4R,6S)-6-히드록시메틸-2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일}아세테이트 (24.56 g, 95 mmol)를 용기에 30분간 적가하여, 내부 온도를 -60℃에서 유지하였다. 반응 혼합물을 -60℃에서 30분간 교반하고 트리에틸아민(26.36 g, 261 mmol)을 30 분간 적가하여, 내부 온도를 -50℃로 상승시켰다. 이후 반응 혼합물을 25℃로 75분에 걸쳐 고르게 가온하였다. 생성된 슬러리를 25℃에서 30분간 교반한 후, 물 (77 mL)을 첨가하고 혼합물을 30 분간 교반하였다. 수성층 을 분리하고 pH를 확인하였다 (pH 는 7.5 내지 8.5 이어야 함). 생성된 유기 부분 을 물 (23.3 mL)로 세척하고 유기 부분을 150 mbar에서의 진공 증류를 위해 분리하였다. 증류를 ~350 mL의 톨루엔이 제거될 때까지 지속하였다. 톨루엔 (350 mL)을 플라스크에 첨가하고 진공 증류를 150 mbar 에서 반복하여 ~350 mL의 톨루엔을 제거하였다. 생성된 용액을 활성화된 4 Å의 분자체를 포함하는 플라스크로 옮겨 상 온에서 밤새 방치하였다. 상기 용액을 커플링 단계에서 직접 사용하였다.
이소-프로필 2-[(4R,6S)-6- 히드록시메틸 -2,2-디메틸-1,3-디옥산-4-일}아세테 이트
상기 화합물은 EP0319847 에 기술된 절차를 이용하여 제조될 수 있다.
다른 에스테르기 R을 갖는 유사체는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다.
디페닐 [4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일메틸] 포스핀 옥시드
상기 화합물은 특허 출원 WO00/49014 에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
실시예 3: 단계 b)에서의 세척을 이용한 절차
BEM (20.0g)를 40℃에서 아세토니트릴 (140ml) 중에 용해시킨 후, 35℃에서염산 (0.02M, 35ml)의 점진적인 첨가 전에 35℃로 냉각하였다. 생성된 용액을 반응이 완료될 때까지 35℃에서 교반시킨 후 25℃로 냉각시켰다. 수산화나트륨 (1.0M, 38ml)을 25℃에서 첨가하기 전에 추가의 아세토니트릴 (8 ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 이 온도에서 반응이 완료될 때까지 교반하였다. 수성 염산 (0.1M)을 첨가하여 용액의 pH를 pH10.5로 조절하였다. 물을 첨가하여 첨가된 물 및 염산 (0.1M)의 혼합된 부피(이전 pH 조절 단계)가 100ml가 되었다. 이후 톨루엔 (125 ml)을 첨가하고 40℃에서 1시간 동안의 방치 전에 혼합물 40℃에서 30 분간 교반하였다. 이후 수성상을 40℃에서 유기상으로부터 분리하였다. 수성상을 감압 하 (52 mBar, ≤40℃)에서 부피가 135 ml로 감소될 때까지 증류시켰다. 생성된 수용액을 필터 패드를 통해 여과하고, 필터를 물로 세척하고 반응 수용액과 혼합하여 생성되는 수용액 의 총 부피가 170 ml가 되었다. 상기 용액을 물 (29.5ml) 중 염화칼슘 2수화물 (3.05g) 용액의 20분에 걸친 첨가 전에 40℃로 가열하여, 반응 혼합물을 38-41℃에서 유지하였다.
반응 혼합물을 40℃에서 추가로 15분간 교반한 후, 20℃로 냉각하고 이 온도에서 추가로 15분간 교반하였다. 생성된 현탁액을 여과하고, 물 (3 x 53 ml)로 세척하고 건조하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염 (14.7 g, @100% 농도, 85% 수율)을 수득하였다.
1 H NMR δ: 1.21 (d+d, 6H) 1.32 (dt, 1H) 1.51 (dt, 1H) 2.00 (dd, 1H) 2.14 (dd, 1H) 3.42 (spt, 1H)* 3.45 (s, 3H) 3.54 (s, 3H) 3.77 (m, 1H) 4.21 (q, 1H) 5.53 (dd, 1H) 6.51 (dd, 1H) 7.27 (t, 2H) 7.71 (dd, 2H)
[1H NMR을 d6 DMSO (여기서 d5 DMSO=2.51δ) 중 3% w/v 용액으로 수행하였다].
*부분적으로 흐릿함.

Claims (16)

  1. a) 상승된 온도에서 수혼화성 유기 용매 중 (E)-(6-{2-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일]비닐}(4R,6S)-2,2-디메틸[1,3]디옥산-4-일)아세트산의 (1-6C)알킬 에스테르를 수성 산과 반응시키는 단계;
    b) 생성된 용액을 수성 알칼리 금속 수산화물과 반응시키고 임의로 생성된 알칼리 금속염 수용액을 적절한 유기 용매로 세척하는 단계;
    c) 생성된 용액의 pH를 pH6 내지 pH11로 조절하는 단계;
    d) 수혼화성 유기 용매를 제거하는 단계;
    e) 임의로 생성된 혼합물을 여과하는 단계;
    f) 여과물에 수용성 칼슘염을 첨가하여 (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염을 형성시키는 단계; 및
    g) 단계 f)의 생성물을 단리하는 단계
    를 포함하는, (E)-7-[4-(4-플루오로페닐)-6-이소프로필-2-[메틸(메틸설포닐)아미노]피리미딘-5-일](3R,5S)-3,5-디히드록시헵트-6-엔산 칼슘염의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 수혼화성 유기 용매가 아세토니트릴인 것인 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)에서 수성 산은 염산인 것인 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 b)는 생성된 용액을 수성 수산화나트륨과 반응시키고 생성된 나트륨염 수용액을 적절한 탄화수소, 에스테르 또는 에테르 용매로 세척하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 나트륨염 수용액을 톨루엔, 크실렌, MTBE 또는 에틸 아세테이트로 세척하는 것인 방법.
  6. 제5항에 있어서, 나트륨염 수용액을 톨루엔으로 세척하는 것인 방법.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서, (1-6C)알킬 에스테르가 tert-부틸 에스테르인 것인 방법.
  8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 a)가 35-40℃에서 수행되는 것인 방법.
  9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 b)가 상온에서 수행되는 것인 방법.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 b)에서 수성 알칼리 금속 수산화물이 수산화칼륨인 것인 방법.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 c)가 수성 염산을 첨가하여 용액의 pH를 pH 9-10.5로 조절하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 d)가 ≤55 mBar의 압력 및 ≤45℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 f)에서 수용성 칼슘염이 염화칼슘인 것인 방법.
  14. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 f)에서 칼슘염이 32-43℃에서 첨가되는 것인 방법.
  15. 삭제
  16. 삭제
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