CN100422157C - 罗苏伐他汀钙盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
描述了改进的(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐(式(1))的制备方法，该盐用于生产尤其用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的药物。
Description
本发明涉及化学方法的改进，特别是制备(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐(1)(如下图所示)的化学方法的改进，该盐用于生产尤其用于治疗高胆固醇血症、高脂蛋白血症和动脉粥样硬化的药物。
化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸(下文称作“药剂(Agent)”)的钠盐(2)和钙盐(1)在欧洲专利0521471中公开。该专利还描述了如下流程图1所示的经由钠盐(2)合成钙盐(1)的方法。然后收集如此形成的钙盐并干燥，根据需要可以进一步处理。
流程图1
国际专利申请WO 00/49014描述了钙盐(1)的可供选择的路线，其也是经由钠盐(2)从化合物BEM(3)合成的，如下流程图2所例示：
流程图2
如在WO 00/49014中所述，从BEM(3)至钙盐(1)的转化可以经由甲胺盐(4)完成，如在流程图2中所示。分离这个中间体晶体甲胺盐可以通过重结晶纯化，之后最终形成(无定形)钙盐。
共同未决的申请WO 2004/014872描述了改进的方法，其从水溶性盐中分离钙盐，例如在上述的流程图2中从甲胺盐(4)至钙盐(1)的转化，其中改进包括调节时间和温度参数以便得到产物的最佳物理形式。
申请人已经惊奇地发现了制备钙盐的改进方法，该方法导致实施从BEM(3)至钙盐(1)转化的总收率的改进和步骤数的减少，由此避免了分离中间体盐的步骤。令人惊奇的是得到的钙盐产物的质量没有受到负面影响。本发明的方法还可用于除了叔丁基酯BEM(3)之外的所述药剂的烷基酯。
根据本发明提供了形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包含步骤a)至g)：
a)在升高的温度下使(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸在可与水混溶的有机溶剂中与酸的水溶液反应；
b)使得到的溶液与碱金属氢氧化物的水溶液反应，并任选用合适的有机溶剂洗涤得到的碱金属盐水溶液；
c)调节得到的溶液的pH至pH6-pH11；
d)除去可与水混溶的有机溶剂；
e)任选过滤得到的混合物；
f)将水溶性钙盐加入到滤液中，以便形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐；和
g)分离步骤f)的产物。
将会认识到该方法实现了酯至钙盐(1)的转化而没有分离所述酸的中间体盐。
步骤a)
用于步骤a)的合适溶剂通常为任何可与水混溶的有机溶剂；例如溶剂为如乙腈和丙酮。优选的溶剂为乙腈。
合适的酸水溶液为其钙盐为水溶性的酸，使得其在步骤f)不沉淀。在一个实施方案中，酸水溶液为盐酸。在该实施方案的一个方面，盐酸水溶液大约为0.1M。在该实施方案的另一个方面，盐酸水溶液为≤0.1M。方便地盐酸水溶液为＜0.05M，例如0.02M。
合适地，所述药剂的(1-6C)烷基酯与酸水溶液的反应在30-50℃，方便地在35-40℃完成。
更合适地，使在35℃溶解在乙腈中的所述药剂的(1-6C)烷基酯与在35℃的盐酸水溶液反应。
合适的所述药剂的(1-6C)烷基酯为例如甲酯、乙酯、丙酯、异丙酯、正丁酯、异丁酯、戊酯或己酯。BEM是(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸的(1-6C)烷基酯的优选例子。
原料BEM可以按照在WO 00/49014中所述制备。BEM的类似物可以通过类似方法制备，如下文实施例中的示例说明。
步骤b)
步骤b)可以在约10℃～约40℃完成。方便地，步骤b)在环境温度下完成，其一般被理解为表示20-25℃，方便地为约25℃。
合适地碱金属氢氧化物水溶液为氢氧化钾水溶液或氢氧化钠水溶液。
在一个实施方案中，碱金属氢氧化物水溶液为氢氧化钠。在这个实施方案中，合适地氢氧化钠水溶液为约1M并加入足够的量以形成钠盐(2)。将会认识到钠盐(2)不用分离并且步骤b)的产物为钠盐水溶液。还将会认识到该钠盐水溶液还含有乙腈。
在进行步骤c)之前，碱金属盐水溶液可以用甲苯或另外合适的有机溶剂洗涤以除去未反应的所述药剂的(1-6C)烷基酯，例如BEM(3)，或如果需要的话，其它未反应的次要成份。该洗涤步骤的合适有机溶剂通常为与水不混溶但是与步骤a)中所用的与水混溶的有机溶剂混溶的有机溶剂。当在步骤a)中与水混溶的有机溶剂为乙腈时，洗涤步骤的合适有机溶剂为本领域已知的酯、醚和烃溶剂。这种合适溶剂的例子为二甲苯(烃溶剂)、甲基叔丁基醚(MTBE)(醚溶剂)和乙酸乙酯(酯溶剂)。通过相分离方法可以方便地除去甲苯或其它合适的有机溶剂。在相分离之后任何残留的溶剂可以在步骤d)中被除去。优选的溶剂为甲苯。
在一个实施方案中，碱金属盐水溶液为钠盐水溶液。在这个实施方案的步骤b)中，钠盐水溶液用合适的有机溶剂洗涤。在这个实施方案的一方面，钠盐水溶液用甲苯、二甲苯、MTBE或乙酸乙酯洗涤。在这个实施方案的另一方面，钠盐水溶液用甲苯或二甲苯洗涤。在这个实施方案的另一方面，钠盐水溶液用甲苯洗涤。在这个实施方案的另一方面，钠盐水溶液用MTBE洗涤。在这个实施方案的另一方面，钠盐水溶液用乙酸乙酯洗涤。
在另外的实施方案的步骤b)中，钠盐水溶液不用合适的有机溶剂洗涤。
在本发明可供选择的实施方案中，碱金属氢氧化物水溶液为氢氧化钾。将会认识到在这个实施方案中，结果形成与钠盐(2)等同的钾盐。在这个实施方案中，合适的温度、氢氧化钾的浓度和洗涤溶剂为上文中描述的合适于氢氧化钠的那些。
步骤c)
通过加入盐酸例如0.02-1M的盐酸水溶液适当地将水溶液调节至pH6-11。在一个实施方案中，将溶液调节至pH8-11。在另外的实施方案中，将溶液调节至pH9-11，例如约pH9-10.5。适当地使用≤0.1M的盐酸将溶液调节至约pH9-10.5。更适当地使用约0.1M的盐酸将溶液调节至约pH10.5。优选适当地使用0.02M盐酸水溶液将溶液调节至约pH9。还可使用本领域已知的其它无机酸，条件是该无机酸的钙盐可溶于水以便其在步骤f)中不沉淀。
步骤d)
与水混溶的有机溶剂(和残余量的在上述步骤b)中用于洗涤的任何有机溶剂)，一般可以通过蒸馏除去，可方便地在真空下完成。
当与水混溶的有机溶剂为乙腈时，合适地例如使用≤55mBar的真空度和≤45℃的温度进行蒸馏。方便地，真空度为约52mBar且温度为约33℃。本领域技术人员将会认识到在蒸馏期间水可以与乙腈共沸除去，因此在蒸馏过程中需要进一步向混合物中加入水。在本文的非限制性实施例中提供了实施蒸馏的合适方法。
步骤e)
过滤步骤d)得到的混合物除去任何未反应的原料或不溶杂质，其可能在步骤d)的蒸馏步骤期间已经沉淀。将会认识到水可以用于洗涤过滤器。任何在本领域已知合适的过滤器都可以使用。方便地，在制备规模可以使用GaF过滤器(例如GAF过滤器E6-1825，“HaywoodIndustrial products”制造)。
将会认识到这个过滤步骤不总是必需的且可以省略。
步骤f)
一般而言，水溶性钙盐合适地为任何这样的盐，其抗衡离子与钠形成水溶性盐，使得其易于在步骤g)分离之后通过洗涤产物而除去。合适的水溶性钙盐包括氯化钙、溴化钙和醋酸钙。更合适地使用氯化钙或溴化钙。
在一个实施方案中，水溶性钙盐为氯化钙。
在这个实施方案中，氯化钙方便地以其二水合物形式提供，并适当地以水溶液加入到滤液中。可以使用轻微过量的氯化钙，例如与所述药剂相比0.6摩尔当量。适当地加入0.1g/ml氯化钙水溶液。在加入期间反应混合物的温度适合保持在32-43℃，更适合在约40℃。可以调节氯化钙的加入速率以使反应混合物的温度保持如此。适合在15-30分钟内加入氯化钙。在分离钙盐之前，可以将混合物保持在加入温度一段时间(本文中称为“维持时间”)。在一个实施方案中，维持时间至少为10分钟。在另一个实施方案维持时间至少为20分钟。在进一步的实施方案维持时间至少为30分钟。
步骤g)
钙盐的分离可以通过过滤方便地完成，方便地在约20℃进行(本文称为“过滤温度”)。在完成过滤之前，混合物可以在过滤温度保持一段时间，例如保持10-20分钟，方便地保持15分钟。将会认识到水可用于洗涤滤液。
根据本发明提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包含步骤a)至g)：
a)使(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(BEM)在乙腈中与盐酸水溶液在升高的温度下反应；
b)使得到的溶液与氢氧化钠水溶液反应；
c)调节得到的溶液的PH至pH6-pH11；
d)除去乙腈；
e)过滤得到的混合物；
f)向滤液中加入氯化钙以便形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐；和
g)分离步骤f)的产物。
在本发明的另一方面提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包括如上文所述的步骤a)、b)、c)、d)、f)和g)。
根据本发明提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包括步骤a’)至g)：
a’)使(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸的(1-6C)烷基酯在乙腈中与盐酸水溶液在升高的温度下反应；
b)使得到的溶液与氢氧化钠水溶液反应；
c)调节得到的溶液的pH至pH6-pH11；
d)除去乙腈；
e)过滤得到的混合物；
f)向滤液中加入氯化钙以便形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐；和
g)分离步骤f)的产物。
在本发明的另一方面提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包括如上文所述的步骤a’)、b)、c)、d)、f)和g)。
在进一步的实施方案中，本发明提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包括步骤a)至g)：
a)在35-40℃使(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(BEM)在乙腈中与盐酸水溶液反应；
b)在环境温度下使得到的溶液与1M氢氧化钠反应，并任选用合适的有机溶剂洗涤得到的钠盐水溶液；
c)通过加入＜0.05M的盐酸水溶液调节得到溶液的pH为约pH9；
d)通过在50-55mBar和30-35℃蒸馏除去乙腈；
e)过滤得到的混合物；
f)在32-43℃向滤液中加入氯化钙二水合物的水溶液以便形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐；和
g)在约20℃通过过滤分离步骤f)的产物。
在进一步的实施方案中，本发明提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包括步骤a’)至g)：
a’)在35-40℃使(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸的(1-6C)烷基酯在乙腈中与盐酸水溶液反应；
b)在环境温度下使得到的溶液与1M氢氧化钠反应，并任选用合适的有机溶剂洗涤得到的钠盐水溶液；
c)通过加入＜0.05M的盐酸水溶液调节得到溶液的pH为约pH9；
d)通过在50-55mBar和30-35℃蒸馏除去乙腈；
e)过滤得到的混合物；
f)在32-43℃向滤液中加入氯化钙二水合物的水溶液以便形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐；和
g)在约20℃通过过滤分离步骤f)的产物。
在进一步的实施方案中，本发明提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包括步骤a)至g)：
a)在35-40℃下使(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸叔丁酯(BEM)在乙腈中与盐酸水溶液反应；
b)在环境温度下使得到的溶液与1M氢氧化钠反应，并任选用合适的有机溶剂洗涤得到的钠盐水溶液；
c)使用≤0.1M的盐酸水溶液调节得到的溶液pH至约pH9-10.5；
d)通过在50-55mBar和30-35℃蒸馏除去乙腈；
e)过滤得到的混合物；
f)在32-43℃向滤液中加入氯化钙二水合物的水溶液以便形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐；和
g)在约20℃通过过滤分离步骤f)的产物。
在进一步的实施方案中，本发明提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包括步骤a’)至g)：
a’)在35-40℃使(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸的(1-6C)烷基酯在乙腈中与盐酸水溶液反应；
b)在环境温度下使得到的溶液与1M氢氧化钠反应，并任选用合适的有机溶剂洗涤得到的钠盐水溶液；
c)使用≤0.1M的盐酸水溶液调节得到的溶液pH至约pH 9-10.5；
d)通过在50-55mBar和30-35℃蒸馏除去乙腈；
e)过滤得到的混合物；
f)在32-43℃向滤液中加入氯化钙二水合物的水溶液以便形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐；和
g)在约20℃通过过滤分离步骤f)的产物。
在进一步的实施方案中，本发明提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包括步骤a’)至g)：
a’)在35-40℃使(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸的(1-6C)烷基酯在乙腈中与盐酸水溶液反应；
b)在环境温度下使得到的溶液与1M氢氧化钠反应，并任选用合适的烃、酯或醚溶剂洗涤得到的钠盐水溶液；
c)使用≤0.1M的盐酸水溶液调节得到的溶液pH至约pH 9-10.5；
d)通过在50-55mBar和30-35℃蒸馏除去乙腈；
e)过滤得到的混合物；
f)在32-43℃向滤液中加入氯化钙二水合物的水溶液以便形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐；和
g)在约20℃通过过滤分离步骤f)的产物。
在进一步的实施方案中，本发明提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包括步骤a’)至g)：
a’)在35-40℃使(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸的(1-6C)烷基酯在乙腈中与盐酸水溶液反应；
b)在环境温度下使得到的溶液与1M氢氧化钠反应，并任选用甲苯、二甲苯、MTBE或乙酸乙酯洗涤得到的钠盐水溶液；
c)使用≤0.1M的盐酸水溶液调节得到的溶液pH至约pH9-10.5；
d)通过在50-55mBar和30-35℃蒸馏除去乙腈；
e)过滤得到的混合物；
f)在32-43℃向滤液中加入氯化钙二水合物的水溶液以便形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐；和
g)在约20℃通过过滤分离步骤f)的产物。
在进一步的实施方案中，本发明提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包括步骤a’)至g)：
a’)在35-40℃使(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸的(1-6C)烷基酯在乙腈中与盐酸水溶液反应；
b)在环境温度下使得到的溶液与1M氢氧化钠反应，并任选用甲苯洗涤得到的钠盐水溶液；
c)使用≤0.1M的盐酸水溶液调节得到的溶液pH至约pH 9-10.5；
d)通过在50-55mBar和30-35℃蒸馏除去乙腈；
e)过滤得到的混合物；
f)在32-43℃向滤液中加入氯化钙二水合物的水溶液以便形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐；和
g)在约20℃通过过滤分离步骤f)的产物。
在进一步的实施方案中，本发明提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包括步骤a’)至g)：
a’)在35-40℃使(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸的(1-6C)烷基酯在乙腈中与盐酸水溶液反应；
b)在环境温度下使得到的溶液与1M氢氧化钠反应，并用合适的烃、酯或醚溶剂洗涤得到的钠盐水溶液；
c)使用≤0.1M的盐酸水溶液调节得到的溶液pH至约pH 9-10.5；
d)通过在50-55mBar和30-35℃蒸馏除去乙腈；
e)过滤得到的混合物；
f)在32-43℃向滤液中加入氯化钙二水合物的水溶液以便形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐；和
g)在约20℃通过过滤分离步骤f)的产物。
在进一步的实施方案中，本发明提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包括步骤a’)至g)：
a’)在35-40℃使(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸的(1-6C)烷基酯在乙腈中与盐酸水溶液反应；
b)在环境温度下使得到的溶液与1M氢氧化钠反应，并用甲苯、二甲苯、MTBE或乙酸乙酯洗涤得到的钠盐水溶液；
c)使用≤0.1M的盐酸水溶液调节得到的溶液pH至约pH9-10.5；
d)通过在50-55mBar和30-35℃蒸馏除去乙腈；
e)过滤得到的混合物；
f)在32-43℃向滤液中加入氯化钙二水合物的水溶液以便形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐；和
g)在约20℃通过过滤分离步骤f)的产物。
在进一步的实施方案中，本发明提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包括步骤a’)至g)：
a’)在35-40℃使(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸的(1-6C)烷基酯在乙腈中与盐酸水溶液反应；
b)在环境温度下使得到的溶液与1M氢氧化钠反应，并用甲苯洗涤得到的钠盐水溶液；
c)使用≤0.1M的盐酸水溶液调节得到的溶液pH至约pH 9-10.5；
d)通过在50-55mBar和30-35℃蒸馏除去乙腈；
e)过滤得到的混合物；
f)在32-43℃向滤液中加入氯化钙二水合物的水溶液以便形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐；和
g)在约20℃通过过滤分离步骤f)的产物。
在进一步的实施方案中，本发明提供形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的改进方法，其包括上文或下文所述任何方面或实施方案中的步骤a’)至g)，其中在步骤b)中用氢氧化钾代替氢氧化钠。
本发明的方法一般导致总百分比产率的改善(以BEM或其它(1-6C)烷基酯为原料)，并且与本领域已知的方法相比减少了步骤数。将会认识到当制备以工业规模进行时，更高的产率可能提供显著的成本益处。本发明方法步骤数的减少导致在制备时更少的操作过程，这可以转化为更强的方法。本发明方法步骤数的减少涉及原料处理的减少，其导致更少的降解或污染产物的机会。而且，不再要求使用某些化学试剂，废物和/或废水的总量减少，提供环境的益处。
本发明另一方面提供通过上文所述的加工步骤a’)至g)制备的化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐。
本发明另一方面提供通过上文任何方面或实施方案中所述的加工步骤a’)至g)制备的化合物(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐。
因此本发明另一方面提供可通过本发明方法获得的产品。
本发明另一方面提供通过本发明方法获得的产品。
将会认识到本发明的方法可用于制备所述药剂的可替代盐，例如通过在步骤f)中使用合适的镁盐例如氯化镁制备的镁盐。如此得到的盐可以通过本领域已知的方法转化为钙盐(1)。因此在本发明的另一方面提供了制备所述药剂镁盐的方法，其包括上文所述的步骤a)至g)，其中在步骤f)中加入水溶性的镁盐(例如氯化镁)代替水溶性钙盐(例如氯化钙)。
通过下列实施例进一步举例说明本发明。
实施例1
在40℃将BEM(20.0g)溶解在乙腈(140ml)中，然后冷却至35℃，随后在35℃逐渐加入盐酸(0.02M，35ml)。将得到的溶液在35℃搅拌直至反应完成，然后冷却至25℃。在25℃加入氢氧化钠(1.0M，38ml)，并将得到的混合物在该温度下搅拌直至反应完成。加入盐酸水溶液(1M)调节溶液pH为pH9。在减压下(52mBar，≤40℃)蒸馏溶液直至除去约100ml乙腈/水。加入水(100ml)并连续蒸馏直至除去另一份100ml乙腈/水。将得到的混合物通过滤垫过滤，用水(30ml)洗涤过滤器，并将滤液加热至40℃，之后在20分钟内加入氯化钙二水合物(3.07g)在水(29.5ml)中的溶液，保持反应混合物在38-41℃。
将反应混合物在40℃再搅拌15分钟，然后冷却至20℃，在该温度再搅拌15分钟。过滤得到的混悬液，用水(3×50ml)洗涤并干燥得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐(15.8g，84％产率)。
实施例2
BEM类似物的合成在下面以其异丙基类似物举例说明。其它类似物可以类似的方法制备。
(E)-(6-{2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧
啶-5-基]乙烯基}(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸异丙
酯
在30分钟内将双(三甲基甲硅烷基)酰胺钠(80.47mL，1.0M在THF中)滴加到冷却至-65℃的二苯基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基甲基]氧化膦(40.43g，75mmol)在THF(477.1mL)中的溶液中，保持温度在-65℃。在35分钟内将在甲苯(21.68g)中的2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基}乙酸异丙酯滴加到上述溶液中，保持温度在-65℃。将容器中物料在-65℃保持15分钟，然后在80分钟内使其均匀升温至10℃。加入水(40.4mL)，随后加入乙酸(6.87g，114mmol)，得到两相浅黄色溶液。将该批料在大气压下蒸馏除去～485mL馏份。将此溶液依次用水(84mL)、7.0％w/w碳酸氢钠(92.6g)、1.8％w/w碳酸氢钠(91.1g)和水(63.5mL)洗涤。在270mbar真空下蒸馏有机相至在蒸馏烧瓶中残留～95mL溶液(除去～229mL馏份)。在50℃将甲醇(202mL)加入到烧瓶中，并在大气压下蒸馏，除去～134mL馏份。在50℃向溶液中加入另一份甲醇(229mL)，并在30分钟内将该批料冷却至40℃。在30分钟内将该批料冷却至25℃，在30分钟内将该批料冷却至0-5℃，然后在20分钟内将其冷却至-8℃，并在该温度保持30分钟。抽滤收集固体，用两份冷却的(-8℃)甲醇(2×80.6mL)洗涤，然后在50℃和200mbar真空干燥，产量＝28.9g(68.3％)。
1 H NMR δ：1.15(q，1H)1.24(dd，6H)1.27(dd，6H)1.40(s，3H)1.49(s，3H)1.55(dt，1H)2.34(dd，1H)2.50(dd，1H)3.38(spt，1H)3.51(s，3H)3.57(s，3H)4.32(m，1H)4.43(m，1H)5.04(spt，1H)5.47(dd，1H)6.52(d，1H)7.08(t，2H)7.65(dd，2H)
2-[(4R，6S)-6-甲酰基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基}乙酸异丙酯
在-60℃将氯气(2469.6mL，118mmol)加入到甲苯(373.3mL，16份相对体积)中。然后在30分钟内将二甲基硫醚(11.67mL，121mmol)滴加到该冷却的溶液中，保持内温在-60℃。在该温度30分钟后，在30分钟内将在甲苯(46.7mL)中的2-[(4R，6S)-6-羟基甲基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基}乙酸异丙酯(24.56g，95mmol)滴加到容器中，保持内温在-60℃。将反应混合物在-60℃搅拌30分钟，随后在30分钟内滴加三乙基胺(26.36g，261mmol)，允许内温上升至-50℃。然后在75分钟内使反应混合物均匀升温至25℃。在25℃搅拌得到的浆液30分钟，然后加入水(77mL)，并将混合物搅拌30分钟。分离水层并检查pH(pH应在7.5和8.5之间)。将得到的有机部分用水(23.3mL)洗涤，在150mbar真空蒸馏分离有机部分。连续蒸馏直至除去～350mL甲苯。向烧瓶中加入甲苯(350mL)，在150mbar重复真空蒸馏除去～350mL甲苯。将得到的溶液转移到含有
分子筛的烧瓶中，并在环境温度下放置过夜。将该溶液直接用于偶联步骤。
2-[(4R，6S)-6-羟甲基-2，2-二甲基-1，3-二噁烷-4-基}乙酸异丙酯
该化合物可以用在EP0319847中描述的方法制备。带有不同酯基团R的类似物可以用类似的方法制备。
二苯基[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-
基甲基]氧化膦
该化合物可以如专利申请WO 00/49014所述制备。
实施例3：在步骤b)中使用洗涤的方法
在40℃将BEM(20.0g)溶解在乙腈(140ml)中，然后冷却至35℃，随后在35℃逐渐加入盐酸(0.02M，35ml)。将得到的溶液在35℃搅拌直至反应完成，然后冷却至25℃。进一步加入乙腈(8ml)，随后在25℃加入氢氧化钠(1.0M，38ml)，并在该温度下搅拌得到的混合物直至反应完成。加入盐酸水溶液(0.1M)调节溶液pH至约pH10.5。加入水使得水和盐酸(0.1M)(来自以前pH调节步骤)的混合体积为100ml。然后加入甲苯(125ml)，将混合物在40℃搅拌30分钟，随后使其在40℃沉降1小时。然后在40℃从有机相中分离水相。将水相在减压(53mBar，≤40℃)下蒸馏直至体积减少到135ml。将得到的水溶液通过滤垫过滤，用水洗涤过滤器，合并反应水溶液，使得得到的水溶液的总体积为170ml。将该溶液加热至40℃，随后在20分钟内加入氯化钙二水合物(3.05g)在水(29.5ml)中的溶液，保持反应混合物在38-41℃。
在40℃将反应混合物再搅拌15分钟，然后冷却至20℃，在此温度下再搅拌15分钟。过滤得到的悬浮液，用水(3×53ml)洗涤并干燥得到(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐(14.7g在100％浓度，85％产率)。
1 H NMR δ：1.21(d+d，6H)1.32(dt，1H)1.51(dt，1H)2.00(dd，1H)2.14(dd，1H)3.42(spt，1H)*3.45(s，3H)3.54(s，3H)3.77(m，1H)4.21(q，1H)5.53(dd，1H)6.51(dd，1H)7.27(t，2H)7.71(dd，2H)
[1H NMR在d6 DMSO(其中d5 DMSO＝2.51δ)中以3％w/v溶液进行]。
*部分模糊
Claims (14)
1. 形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐的方法，其包括步骤a)至g)：
a)使(E)-(6-(2-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]乙烯基)(4R，6S)-2，2-二甲基[1，3]二噁烷-4-基)乙酸的(1-6C)烷基酯在水混溶性有机溶剂中与具有水溶性钙盐的酸的水溶液在30-50℃的温度下反应；
b)使得到的溶液与碱金属氢氧化物水溶液反应，并任选用合适的有机溶剂洗涤得到的碱金属盐水溶液；
c)用具有水溶性钙盐的无机酸的水溶液调节得到的溶液的pH至pH6-pH11；
d)除去水混溶性有机溶剂；
e)任选过滤得到的混合物；
f)向步骤d)得到的反应混合物中或步骤e)的滤液中加入水溶性钙盐以便形成(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲磺酰基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羟基庚-6-烯酸钙盐；和
g)分离步骤f)的产物。
2. 权利要求1的方法，其中水混溶性有机溶剂为乙腈。
3. 权利要求1或权利要求2的方法，其中在步骤a)酸的水溶液为盐酸。
4. 前述权利要求1或2的方法，其中步骤b)包括：使得到的溶液与氢氧化钠水溶液反应，并用合适的烃、酯或醚溶剂洗涤得到的钠盐水溶液。
5. 前述权利要求4的方法，其中用甲苯、二甲苯、甲基叔丁基醚或乙酸乙酯洗涤钠盐水溶液。
6. 权利要求5的方法，其中用甲苯洗涤钠盐水溶液。
7. 前述权利要求1或2的方法，其中(1-6C)烷基酯为叔丁酯。
8. 前述权利要求1或2的方法，其中步骤a)在35-40℃进行。
9. 前述权利要求1或2的方法，其中步骤b)在环境温度下进行。
10. 权利要求1的方法，其中在步骤b)中，碱金属氢氧化物水溶液为氢氧化钾水溶液。
11. 前述权利要求1或2的方法，其中步骤c)通过加入盐酸水溶液调节溶液的pH至pH9-10.5来实施。
12. 前述权利要求1或2的方法，其中步骤d)在≤55mBar的压力和≤45℃的温度下进行。
13. 前述权利要求1或2的方法，其中在步骤f)中水溶性钙盐为氯化钙。
14. 前述权利要求1或2的方法，其中在步骤f)中在32-43℃加入钙盐。
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