CN105753834B - 一种瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，属于医药中间体的合成技术领域。本发明的技术方案要点为：

Description

一种瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法
技术领域
本发明属于医药中间体的合成技术领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法。
背景技术
瑞舒伐他汀(ROSUVASTATIN)，其化学名称为(+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3,5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}半钙盐，商品名为CRESTOR。该药物最早由日本盐野义公司研发成功，后来盐野义将该药物技术转让给英国的ZENECA公司，并于2003年8月获得美国FDA批准上市，目前已在60余个国家上市，在我国已完成临床试验。临床前实验和在全球进行的多项临床试验表明，瑞舒伐他汀具有比现有他汀类药物更强的调脂效果及相似的安全性。与其它他汀类药物相同，瑞舒伐他汀通过竞争性抑制HMG-COA还原酶而产生降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的作用。不同的是，瑞舒伐他汀的结构中含有一个极性的甲磺酰胺基，它与分子的低亲脂性相关，因此其亲水性比其它他汀类强(与普伐他汀相似)，易被其靶器官肝脏摄入，具有较强的肝脏特异性，同时该化合物的亲水特性可以使其避免被细胞色素P450酶大量代谢，体外研究表明，它在肝细胞中的药理活性比在成纤维细胞中强1000倍。
手性酯基侧链醛是合成瑞舒伐他汀的关键中间体，目前广泛使用的是叔丁酯侧链醛和甲酯侧链醛，其目前有以下几种合成方法：
1、2000年2月，英国的阿斯利康公司着手研究该项目后，首先提出母核做成膦盐，将叔丁酯侧链做成醛，由此完成魏悌希(WITTIG)反应缩合得到瑞舒伐他汀骨架，再脱保护，碱水解并转钙盐得到目标产物。其关键的合成步骤如下：其中，叔丁酯侧链醛早在1988年，就有专利采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯通过缩合得到含手性羟基的二羰物酯。再用硼氢化钠和硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，将卤素基团(氯或溴)乙酰化，再将乙酰基水解得到侧链醇，最后由DMSO经草酰氯氧化得到叔丁酯侧链醛，其关键的合成步骤如下：
该侧链的方法已经得到了改良，中间体也出现了几步固体化合物。但是，该方法采用(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯作为起始原料，原料不易制备，且起始成本较高，另外，碳链延长的缩合反应采用ɑ-锂代-乙酸叔丁酯作为原料，该原料采用深度冷冻，在设备上也有非常高的要求，制备价格较高；另外，卤素溴转化成乙酰氧基团时，收率非常低；更重要的是在母核配体的选择上，他们采用了二苯基乙氧膦，由于该配体的母核活性低，导致WITTING缩合反应收率降低，最终生产成本比较高。
2、从L-苹果酸作为起始原料，通过叔丁基二苯基氯硅烷进行选择性羟基保护后，再将其通过LDA进行缩合得到含手性羟基的二羰物酯。用硼氢化钠和甲氧基二乙基硼烷进行手性还原，然后上丙酮叉保护，再在四丁基氟化胺催化下选择性脱保护得到醇解物，再由DMSO氧化得到侧链醛叔丁酯。其侧链醛的合成路线如下：
侧链采用L-苹果酸作为起始原料，虽然在合成路线上有所优化，但是L-苹果酸在羟基选择性保护时收率偏低，并且质量难以控制；另外，其合成过程的中间体都是油状物，难以纯化，这也导致了质量无法保障。
3、从(E)-苯基-3,5-二羰基-6-庚烯酸甲酯作为起始原料，先是通过选择性加氢，再由丙酮叉保护，最后由臭氧氧化得到侧链醛，其侧链醛合成路线如下：
从(E)-苯基-3,5-二羰基-6-庚烯酸甲酯作为起始原料，虽然合成路线非常短，但是其手性还原的二醇的光学纯度根本无法保证，并且其对映异构体杂质几乎难以去除，在产业化过程中，该合成路线根本无法实现。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供了一种原料廉价易得、路线操作简单、重复性好且收率较高的瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法。
本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，一种瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于具体步骤为：
A、在甲醇中由呋喃和液溴制备1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯；
B、1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯在甲硫醚中经臭氧氧化生成1,1-二甲氧基乙醛；
C、1,1-二甲氧基乙醛在催化剂无水氧化铝的催化作用下与硝基甲烷发生加成反应生成1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷；
D、1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷在乙酸酐和吡啶混合催化剂的催化作用下脱水得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯；
E、1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯在多聚磷酸和冰乙酸的作用下水解得到3-硝基-2-丙烯醛；
F、3-硝基-2-丙烯醛、异丙醇和二乙烯酮在四异丙基氧钛和(S)-1,1’-联二萘酚混合催化剂的催化作用下得到(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯；
G、(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯在催化剂硼氢化钠的催化作用下经羰基还原得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸异丙酯；
H、(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸异丙酯在吡啶氢溴酸盐的催化作用下与丙酮反应得到(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯；
I、(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯在高锰酸钾和弱酸甲基磺酸或对甲苯磺酸的作用下氧化得到目标产物(4R-Cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯。
进一步限定，步骤A的具体过程为：在反应容器中加入呋喃和甲醇，在氮气保护下于-50℃滴加液溴反应3h，升温至0℃继续反应2h，反应结束后升至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH为7-8，减压蒸出甲醇，再用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机相并蒸出乙酸乙酯得到1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯。
进一步限定，步骤B的具体过程为：在反应容器中加入1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯和甲硫醚，在氮气保护下于-10℃注入臭氧，控制反应温度不变，反应结束后升至室温，蒸出溶剂后得到1,1-二甲氧基乙醛。
进一步限定，步骤C的具体过程为：在反应容器中将1,1-二甲氧基乙醛、硝基甲烷和无水氧化铝加入到DMF中，在氮气保护下加热至130℃反应，反应结束后降至室温并抽滤反应液，滤液经浓缩后加入饱和氯化钠溶液，再用二氯甲烷萃取，有机相蒸出溶剂后得到1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷。
进一步限定，步骤D的具体过程为：在反应容器中于0-5℃将1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷的二氯甲烷溶液滴入含有乙酸酐和吡啶混合催化剂的二氯甲烷溶液中，滴加完后于室温搅拌反应，反应结束后加入冰水并用氯仿萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性后分出有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸出溶剂后得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯。
进一步限定，步骤E的具体过程为：在反应容器中将1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯和多聚磷酸置于溶剂冰乙酸中，室温搅拌反应，反应结束后加入冰水使多聚磷酸全部分解，再用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸出溶剂后得到3-硝基-2-丙烯醛。
进一步限定，步骤F的具体过程为：在反应容器中将3-硝基-2-丙烯醛、异丙醇和四异丙基氧钛与(S)-1,1’-联二萘酚的混合催化剂加入到THF溶液中，在氮气保护下于-78℃加入溶有二乙烯酮的THF溶液，滴加完后保持温度继续搅拌反应，反应结束后过滤反应液经洗涤、萃取、蒸出溶剂得到(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯。
进一步限定，步骤G的具体过程为：在反应容器中于10℃加入(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯的THF溶液和硼氢化钠的THF溶液，保持温度搅拌反应，反应结束后蒸出THF，再加入饱和氯化钠溶液，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸铵干燥后过滤，滤液蒸出溶剂后得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸异丙酯。
进一步限定，步骤H的具体过程为：在反应容器中将(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸异丙酯加入到无水乙醇和丙酮的混合溶液中，再加入吡啶氢溴酸盐，加热至55-60℃保温反应，反应结束后冷却析出白色固体，抽滤,滤饼用无水乙醇洗涤,干燥后得到(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯。
进一步限定，步骤I的具体过程为：在反应容器中加入(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯和甲苯，再加入高锰酸钾和甲基磺酸或对甲苯磺酸，在氮气保护下于80℃反应，TLC监控原料反应完全后减压蒸出甲苯，加入氯仿，用饱和碳酸钠溶液调节反应液的pH为中性，分出有机相，有机相蒸出氯仿后得到(4R-Cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯。
本发明所述的瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法的合成路线如下所示。
本发明公开了一种制备瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的全新工艺路线，该工艺路线不仅避免了价格昂贵药品(R)-4-溴-3-羟基丁酸乙酯的使用，而且由于手性催化剂的使用使产品的ee值得到有效提高，步骤F使用二乙烯酮和烷基醇，避免了比较危险的有机锌试剂的的制备过程以及使用，缩短了反应路线节约生产成本，并且得到的产品光学纯度ee值很高；步骤H使用吡啶氢溴酸盐作为催化剂，因为其能够根据反应过程中pH的变化，进行解离或结合，比单独使用对甲苯磺酸更能适应反应变化，因此能够有效地提高反应收率；该新型合成法使用原料简单易得，路线操作简单，重复性好而且收率很高，适合工业化生产。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1
在2000mL带有机械搅拌和温度计的反应瓶中，加入呋喃50g(0.735mol)和甲醇1000mL，置于-50℃条件下，置换出空气后氮气保护，缓慢滴加溴素240g(1.5mol)，滴加完后反应3h，升温至0℃继续反应2h，反应结束后升至室温，用1000mL饱和碳酸氢钠溶液调节反应液pH为7-8，减压蒸出剩余甲醇，再用乙酸乙酯1000mL萃取反应液三次，合并有机相再用饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机相，蒸出乙酸乙酯得到化合物1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯76g。
实施例2
在1000mL带有机械搅拌和温度计的反应瓶中加入化合物1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯70g和甲硫醚500mL，置于-10℃条件下，置换出瓶中空气后通入氮气，向密闭的反应体系中缓慢注入臭氧30g，控制反应温度维持在-10℃，反应10h后原料反应完全，升至室温，蒸出溶剂得到化合物1,1-二甲氧基乙醛29g。
实施例3
在1000mL带有机械搅拌和温度计的反应瓶中，把1,1-二甲氧基乙醛30g(0.3mol)、硝基甲烷19g(0.3mol)和无水氧化铝3g(0.03mol)加入DMF 500mL中，氮气保护，加热到130℃，反应结束后，降至室温，抽滤反应液，滤液经浓缩后加入500mL的饱和氯化钠溶液，再用600mL二氯甲烷萃取反应液两次，合并有机相，蒸除溶剂后得到1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷39g。
实施例4
在500mL带有机械搅拌和温度计的反应瓶中，在0-5℃条件下，将溶有1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷30g(0.18mol)的二氯甲烷溶液200mL缓慢滴入溶有乙酸酐38g(0.36mol)和吡啶57g(0.72mol)的二氯甲烷溶液200mL中，室温搅拌4h后，反应物中加入冰水，搅拌，再用氯仿萃取两次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性，分出有机相，再用饱和氯化钠溶液洗涤一次，用无水硫酸镁干燥、过滤、减压蒸出溶剂得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯31g。
实施例5
在500mL反应瓶中，把1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯30g和多聚磷酸3g加入到冰乙酸200mL中，室温下搅拌8h，反应结束后向反应液中加入冰水100mL，使多聚磷酸全部分解，然后用二氯甲烷300mL萃取三次，合并有机相后用无水硫酸钠干燥，过滤，蒸出溶剂后得到3-硝基-2-丙烯醛17g。
实施例6
在1000mL反应瓶中，把3-硝基-2-丙烯醛20g(0.2mol)、异丙醇24g(0.4mol)、手性催化剂四异丙基氧钛(Ti(O-i-Pr)4)4g和(S)-1,1’-联二萘酚(S-(-)BINOL)4g加入THF200mL中，置于-78℃条件下，氮气保护，缓慢加入溶有二乙烯酮17g(0.2mol)的THF 200mL，滴加完后保持温度继续搅拌反应5h，反应结束后缓慢升至室温，过滤反应液，滤液再用饱和氯化钠溶液300mL洗涤，分出有机相，水相再经二氯甲烷200mL萃取三次，合并有机相，旋干有机相得到(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯29g，其光学纯度经检测达到99.5％ee。
实施例7
在1000mL反应瓶中，把3-硝基-2-丙烯醛20g(0.2mol)、叔丁醇30g(0.4mol)、手性催化剂四异丙基氧钛(Ti(O-i-Pr)4)4g和(S)-1,1’-联二萘酚(S-(-)BINOL)4g加入THF200mL中，置于-78℃条件下，氮气保护，缓慢加入溶有二乙烯酮17g(0.2mol)的THF200mL，滴加完后保持温度继续搅拌反应5h，反应结束后缓慢升至室温，过滤反应液，滤液再用饱和氯化钠溶液300mL洗涤，分出有机相，水相再经二氯甲烷200mL萃取三次，合并有机相，旋干有机相得到(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯31g，其光学纯度经检测达到99.5％ee。
实施例7
在500mL带有温度计的反应瓶中，把(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯30g(0.11mol)加入到四氢呋喃300mL中，反应温度设为10℃，缓慢加入溶有NaBH4 9g(0.23mol)的四氢呋喃溶液50mL，保持温度搅拌反应4h，当TLC检测原料消失时停止搅拌，蒸出溶剂四氢呋喃，再加入饱和氯化钠溶液100mL，然后用二氯甲烷100mL萃取三次，合并有机相，用无水硫酸铵干燥，过滤后蒸出溶剂后得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸异丙酯24g。
实施例8
在500mL三口瓶中依次加入(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸异丙酯26g(0.1mol)、无水乙醇300mL和丙酮35g(0.5mol)，搅拌至全溶，再加入吡啶氢溴酸盐5g，加热至55-60℃保温反应4h，反应结束后冷却析出白色固体，抽滤，滤饼用冰无水乙醇20mL洗涤，滤饼烘干后得到(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯23g。
实施例9
在500mL的多口反应瓶中加入(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯20g和甲苯200mL，再加入高锰酸钾3g和甲基磺酸1g，在氮气保护下加热至80℃，TLC监控原料反应完全，减压蒸出溶剂甲苯后加入氯仿200mL，用碳酸钠饱和溶液调节反应液pH为中性，分出有机相，蒸出氯仿得到(4R-Cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点，本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。

Claims (10)

1.一种瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于具体步骤为：
A、在甲醇中由呋喃和液溴制备1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯；
B、1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯在甲硫醚中经臭氧氧化生成1,1-二甲氧基乙醛；
C、1,1-二甲氧基乙醛在催化剂无水氧化铝的催化作用下与硝基甲烷发生加成反应生成1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷；
D、1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷在乙酸酐和吡啶混合催化剂的催化作用下脱水得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯；
E、1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯在多聚磷酸和冰乙酸的作用下水解得到3-硝基-2-丙烯醛；
F、3-硝基-2-丙烯醛、异丙醇和二乙烯酮在四异丙基氧钛和(S)-1,1’-联二萘酚混合催化剂的催化作用下得到(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯；
G、(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯在催化剂硼氢化钠的催化作用下经羰基还原得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸异丙酯；
H、(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸异丙酯在吡啶氢溴酸盐的催化作用下与丙酮反应得到(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯；
I、(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯在高锰酸钾和弱酸甲基磺酸或对甲苯磺酸的作用下氧化得到目标产物(4R-Cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯。
2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于步骤A的具体过程为：在反应容器中加入呋喃和甲醇，在氮气保护下于-50℃滴加液溴反应3h，升温至0℃继续反应2h，反应结束后升至室温，用饱和碳酸氢钠溶液调节反应液的pH为7-8，减压蒸出甲醇，再用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，分出有机相并蒸出乙酸乙酯得到1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯。
3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于步骤B的具体过程为：在反应容器中加入1,1,4,4-四甲氧基-2-丁烯和甲硫醚，在氮气保护下于-10℃注入臭氧，控制反应温度不变，反应结束后升至室温，蒸出溶剂后得到1,1-二甲氧基乙醛。
4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于步骤C的具体过程为：在反应容器中将1,1-二甲氧基乙醛、硝基甲烷和无水氧化铝加入到DMF中，在氮气保护下加热至130℃反应，反应结束后降至室温并抽滤反应液，滤液经浓缩后加入饱和氯化钠溶液，再用二氯甲烷萃取，有机相蒸出溶剂后得到1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷。
5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于步骤D的具体过程为：在反应容器中于0-5℃将1,1-二甲氧基-2-羟基-3-硝基丙烷的二氯甲烷溶液滴入含有乙酸酐和吡啶混合催化剂的二氯甲烷溶液中，滴加完后于室温搅拌反应，反应结束后加入冰水并用氯仿萃取，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗至中性后分出有机相，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤并减压蒸出溶剂后得到1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯。
6.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于步骤E的具体过程为：在反应容器中将1,1-二甲氧基-3-硝基-2-丙烯和多聚磷酸置于溶剂冰乙酸中，室温搅拌反应，反应结束后加入冰水使多聚磷酸全部分解，再用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并蒸出溶剂后得到3-硝基-2-丙烯醛。
7.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于步骤F的具体过程为：在反应容器中将3-硝基-2-丙烯醛、异丙醇和四异丙基氧钛与(S)-1,1’-联二萘酚的混合催化剂加入到THF溶液中，在氮气保护下于-78℃加入溶有二乙烯酮的THF溶液，滴加完后保持温度继续搅拌反应，反应结束后过滤反应液经洗涤、萃取、蒸出溶剂得到(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯。
8.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于步骤G的具体过程为：在反应容器中于10℃加入(5S)-7-硝基-5-羟基-3-氧代-6-庚烯酸异丙酯的THF溶液和硼氢化钠的THF溶液，保持温度搅拌反应，反应结束后蒸出THF，再加入饱和氯化钠溶液，然后用二氯甲烷萃取，有机相用无水硫酸铵干燥后过滤，滤液蒸出溶剂后得到(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸异丙酯。
9. 根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于步骤H的具体过程为：在反应容器中将(3R,5S)-7-硝基-3,5-二羟基-6-庚烯酸异丙酯加入到无水乙醇和丙酮的混合溶液中，再加入吡啶氢溴酸盐，加热至55-60℃保温反应，反应结束后冷却析出白色固体，抽滤, 滤饼用无水乙醇洗涤, 干燥后得到(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯。
10.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙关键手性中间体的合成方法，其特征在于步骤I的具体过程为：在反应容器中加入(4R-Cis)-6-硝乙烯基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯和甲苯，再加入高锰酸钾和甲基磺酸或对甲苯磺酸，在氮气保护下于80℃反应，TLC监控原料反应完全后减压蒸出甲苯，加入氯仿，用饱和碳酸钠溶液调节反应液的pH为中性，分出有机相，有机相蒸出氯仿后得到(4R-Cis)-6-甲醛基-2,2-二甲基-1,3-二氧六环-4-乙酸异丙酯。
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