CN105348280B - 一种3‑烯基中氮茚衍生物的绿色制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种3‑烯基中氮茚衍生物的绿色制备方法，利用从3位氢取代的中氮茚出发，在催化量的钯催化剂和碱存在或者不添加碱的条件下，利用来自于空气中的氧气作为唯一的氧化剂，与缺电子烯烃反应，制备得3‑烯基中氮茚衍生物，本发明目的在于通过研制可在3‑烯基中氮茚衍生物的制备中使用的氧化剂，及相应的工艺方法，实现在宽松的反应条件下，以较低的生产成本，简单易行并环保地合成3‑烯基中氮茚衍生物。

Description

一种3-烯基中氮茚衍生物的绿色制备方法
技术领域
本发明涉及有机合成化学技术，特别涉及中氮茚衍生物的制备方法，具体涉及一种3-烯基中氮茚衍生物的绿色制备方法。
背景技术
中氮茚衍生物广泛应用于生物、农药、医药和发光材料领域，是生产药物、染料和有机发光材料的必需品。例如：它是色素、除草剂、潜性磷脂酶抑制剂、抗利什曼虫和抗病毒药物中的有效组分；另外，它还展示有抗分支杆菌的活性；它是合成具有重要生理活性生物碱的关键中间体。近些年来又研究证实，中氮茚衍生物的生物活性，为人类在抗肿瘤、抗菌、抗病毒、杀螨虫、抗炎、抗心律失常、抗高血压等方面也发挥有积极作用。其中，3-烯基中氮茚衍生物是中氮茚衍生物中的一种重要合成物。然而，现有技术中3-烯基中氮茚衍生物合成是在钯催化剂催化下，加入过量的碱，并使用过量的过渡金属盐，如碳酸银和醋酸铜作为氧化剂。部分技术还需额外添加其他金属催化剂和昂贵的配体。现有技术存在以下的不足之处：一是需要加入过量的碱，直接导致原材料成本的上升以及工艺流程的复杂化（从反应混合物中除去过量的碱）和废水废渣的增加；二是现有工艺中必须采用过量的过渡金属盐作为氧化剂，显著增加合成成本和环保开支；三是该工艺流程操作中或有疏漏时，大量的过渡金属盐将对环境有所危害。
发明内容
本发明提出了一种3-烯基中氮茚衍生物的绿色制备方法，目的在于通过研制可在3-烯基中氮茚衍生物的制备中使用的氧化剂，及相应的工艺方法，实现在宽松的反应条件下，以较低的生产成本，简单易行并环保地合成3-烯基中氮茚衍生物。
本发明通过以下技术方案实现：
一种3-烯基中氮茚衍生物的绿色制备方法，利用从3位氢取代的中氮茚出发，在钯催化剂存在条件下，利用来自于空气中的氧气作为唯一的氧化剂，与缺电子烯烃反应，制备得3-烯基中氮茚衍生物，其特征在于：所述制备方法依据
化学反应式，由以下步骤制得：
1）将3位氢取代的中氮茚、缺电子烯烃、碱及钯催化剂按摩尔比1：1.0～5.0：0～0.9：0.05～0.15配置并置入反应器皿中，加入溶剂；
2）在氧气氛下，于80～140摄氏度的温度条件加热搅拌步骤1混合溶液，加热搅拌时间2～48小时后则反应结束；
3）将反应后步骤2制得的混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物3-烯基中氮茚衍生物（3）。
本发明进一步解决的技术改进方案是：
所述制备步骤进一步设置为：
1）将3位氢取代的的中氮茚（1）为0.20毫摩尔、缺电子烯烃（2）为0.20～1.0毫摩尔，碱为0～0.18毫摩尔，钯催化剂为0.010～0.030毫摩尔，同置入反应器皿中，加入0.50～5毫升溶剂；
2）在氧气氛下，于 80～140摄氏度的温度条件加热搅拌步骤1制得的混合物，加热搅拌2～48小时，反应器皿内即是合成的3-烯基中氮茚衍生物；
3）将步骤2反应后制得的混合物倒入水中，过滤，洗涤，干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物3-烯基中氮茚衍生物（3）。
本发明进一步解决的技术改进方案是：
所述3位氢取代的中氮茚（1）组分选择：R1为氢，或为5-甲基，或为7-甲基，或为7-碳酰甲酯基，或为7-N,N-二甲氨基； R2 为氢，或为氰基，或为碳酰甲酯基，或为碳酰乙酯基，或为碳酰丁酯基，或为碳酰叔丁酯基，或为N,N-二甲基碳酰氨基；R3为氢，或为苯基，或为甲基，或为碳酰甲酯基，或为碳酰乙酯基，或为碳酰丁酯基；
所述缺电子烯烃（2）组分选择： R4 为氢，或为甲基，或为苯基，或为碳酰甲酯基，或为碳酰乙酯基；R5 为碳酰甲酯基，或为碳酰乙酯基，或为氰基，或为碳酰叔丁酯基，或为碳酰丁酯基，或为苯甲酰基。
本发明进一步解决的技术改进方案是：
所述碱采用醋酸钾，或为醋酸钠，或为醋酸锂，或为醋酸铯，或为碳酸化钾，或为碳酸氢钠，或为碳酸钠，或为碳酸钾，或为碳酸锂。
本发明进一步解决的技术改进方案是：
所述钯催化剂采用醋酸钯，或为氯化钯。
本发明进一步解决的技术改进方案是：
所述溶剂采用N,N-二甲基甲酰胺，或为二甲亚砜，或为N,N-二甲基乙酰胺，或为N-甲基吡咯烷酮。
本发明与现有技术相比，具有以下明显优点：
本发明利用3位氢取代的中氮茚，在催化量的钯催化剂和碱存在或不添加碱的情况下，以氧气作为唯一的氧化剂，和缺电子炔烃反应，制备出的3-烯基中氮茚衍生物，大大降低了现有技术制备3-烯基中氮茚衍生物的合成成本；工艺流程中仅需使用催化量的钯催化剂和碱或不添加碱，无需额外添加其他催化剂和过量的碱，后处理工艺流程也更加简单，成本明显降低；整个流程对于空气和湿气都不敏感，可在宽松的反应条件作常规操作，对环境无污染；可为生物、农药和医药领域制备相关产品，提供来源充裕价格较低的3-烯基中氮茚衍生物。
附图说明
附图1为本发明方法工艺流程框图；
附图2为本发明实施例一所得目标产物3-烯基中氮茚衍生物的核磁氢谱图；
附图3为本发明实施例一所得目标产物3-烯基中氮茚衍生物的核磁碳谱图；
附图4为本发明实施例五所得目标产物3-烯基中氮茚衍生物的核磁氢谱图；
附图5为本发明实施例五所得目标产物3-烯基中氮茚衍生物的核磁碳谱图；
此外，本发明实施例二、三、四、六、七、八、九、十的核磁氢谱图和核
磁碳谱图限于篇幅，未列入附图中。
具体实施方式
以下给出部分实施例并结合相关附图，对本发明作进一步说明。
实施例一：
如附图1的工艺流程，取1-N,N-二甲基碳酰胺基-中氮茚为38.0毫克(相当于0.20毫摩尔)，丙烯酸丁酯57 微升（相当于0.40毫摩尔），醋酸钯为2.2毫克（相当于0.010 毫摩尔），醋酸钾10.0毫克（相当于0.10毫摩尔）和2.0毫升二甲亚砜，在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌5小时，分离得到实施例一目标产物3-烯基中氮茚衍生物56.0毫克（得率为89%）。
本实施例一的目标产物，经核磁共振波谱仪（型号：AVANCE 400MHz，生产商：瑞士布鲁克）分析，获得图2所示的的核磁氢谱和图3所示的核磁碳谱。前者其参数为1H NMR(CDCl3,400MHz): 8.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.91 (d,J = 15.4 Hz,1H), 7.31 (s, 1H), 7.04 (dd, J = 8.6, 6.9 Hz, 1H), 6.82 (t, J =6.6 Hz, 1H), 6.28 (d, J =15.6 Hz, 1H), 4.20 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.16 (s,6H), 1.63 – 1.74 (m, 2H), 1.37 – 1.44(m, 2H), 0.96 (t, J = 7.3 Hz, 3H)；后者其参数为13 C NMR (CDCl3, 100 MHz): 167.7, 166.7, 137.4,129.9, 123.1, 122.4,120.6, 120.4, 116.4, 113.6, 112.6, 109.9, 64.3, 30.9, 19.2, 13.8。由此证实：实施例一目标产物3-烯基中氮茚衍生物完全符合品质要求。
实施例二：
如附图1的工艺流程，取1,2-二碳酰乙酯基-中氮茚为52.2毫克（相当于0.20毫摩尔），N,N-二甲基丙烯酰胺为51.6微升（相当于0.50毫摩尔），醋酸钯为1.1毫克（相当于0.0050毫摩尔），醋酸钾为12.0毫克（相当于0.12毫摩尔），2.0毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌6小时，分离得到实施例二目标产物68.1毫克（得率为95%）。
实施例三：
如附图1的工艺流程，取2，5-二甲基-1-氰基-中氮茚为34.0毫克（相当于0.20毫摩尔），马来酸二甲酯为28.8毫克（相当于0.20毫摩尔），醋酸钯为4.5毫克（相当于0.02毫摩尔），碳酸氢钠13.5毫克（相当于0.16毫摩尔）和2.0毫升N,N-二甲基甲酰胺在1大气压的氧气下，110摄氏度加热搅拌16小时，分离得到实施例三目标产物40.0毫克（得率为64%）。
实施例四：
如附图1的工艺流程，取7-N,N-二甲氨基-1-碳酰乙酯基-2-苯基中氮茚为61.7毫克（相当于0.20毫摩尔），查尔酮62.5毫克（相当于0.30毫摩尔），醋酸钯为1.1毫克（相当于0.005毫摩尔），碳酸钾13.9毫克（相当于0.10毫摩尔）和2.0毫升N-甲基吡咯烷酮在1大气压的氧气下，90摄氏度加热搅拌24小时，分离得到实施例四目标产物58.7毫克（得率为57%）。
实施例五：
如附图1的工艺流程，取2-甲基-1-碳酰甲酯基-中氮茚为37.8毫克（相当于0.20毫摩尔），丙烯酸乙酯50.0毫克（相当于0.50毫摩尔），氯化钯为3.5毫克（相当于0.02毫摩尔），醋酸钠8.2毫克（相当于0.10毫摩尔）和2.0毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，120摄氏度加热搅拌8小时，分离得到实施例五目标产物44.8毫克（得率为78%）。
实施例五目标产物，经核磁共振波谱仪（型号：AVANCE 400MHz，生产商：瑞士布鲁克）分析，获得图4所示的的核磁氢谱和图5所示的核磁碳谱。前者其参数为1H NMR (CDCl3,400 MHz): 8.29 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J =16.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 6.86 (td, J = 6.8, 0.6 Hz, 1H),6.23 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 4.29 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.67 (s,3H), 1.35 (t, J = 7.1 Hz, 3H); 后者其参数为13 C NMR (CDCl3, 100 MHz): 167.8,165.4, 138.3, 133.6, 129.9, 124.23, 124.16, 120.0, 119.9, 113.7, 113.5,105.1, 60.5, 50.8, 14.4, 12.8。
实施例六：
如附图1的工艺流程，取1,2-二碳酰甲酯基-中氮茚为46.6毫克（相当于0.20毫摩尔），肉桂酸甲酯为130毫克（相当于0.80毫摩尔），醋酸钯为2.2毫克（相当于0.01毫摩尔），醋酸锂为6.6毫克（相当于0.10毫摩尔），3.0毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，130摄氏度加热搅拌4小时，分离得到实施例6目标产物40.1毫克（得率为51%）。
实施例七：
如附图1的工艺流程，取1-碳酰叔丁酯基-中氮茚为43.5毫克（相当于0.20毫摩尔），2-丁烯酸甲酯为25.0毫克（相当于0.25毫摩尔），醋酸钯为3.3毫克（相当于0.015毫摩尔），碳酸氢钾10.0毫克（相当于0.10毫摩尔）和1.5毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，110摄氏度加热搅拌10小时，分离得到实施例七目标产物35.3毫克（得率为56%）。
实施例八：
如附图1的工艺流程，取7-甲基-2-苯基-中氮茚为41.5毫克（相当于0.20毫摩尔），丙烯酸叔丁酯89.7毫克（相当于0.70毫摩尔），醋酸钯为2.2毫克（相当于0.01毫摩尔），碳酸钾20.7毫克（相当于0.15毫摩尔）和1.0毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，90摄氏度加热搅拌24小时，分离得到实施例八目标产物31.3毫克（得率为47%）。
实施例九：
如附图1的工艺流程，取7-甲基-1，2-二碳酰甲酯基-中氮茚为49.5毫克（相当于0.20毫摩尔），丙烯腈53.1毫克（相当于1.0毫摩尔），醋酸钯为4.5毫克（相当于0.02毫摩尔），无碱添加，5.0毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，140摄氏度加热搅拌2小时，分离得到实施例九目标产物32.8毫克（得率为55%）。
实施例十：
如附图1的工艺流程，取1-碳酰甲酯基-2-苯基-中氮茚为50.3毫克（相当于0.20毫摩尔），丙烯酸甲酯为77.5毫克（相当于0.90毫摩尔），醋酸钯为2.2毫克（相当于0.01毫摩尔），碳酸氢铯为19.3毫克（相当于0.10毫摩尔）和3.0毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌14小时，分离得到实施例十目标产物 53.0毫克（得率为79%）。
由以上实施例可见，在制备目标产物3-烯基中氮茚衍生物的原料组分中，有或无添加碱组分，均能制备出3-烯基中氮茚衍生物，只是两者与其它组分原料的配伍选择上、组分之间的量比及反应条件存在差异。
需要说明的是上述实施例仅仅是本发明的较佳实施例，并没有用来限定本发明的保护范围，在上述技术方案的基础上所做出的等同替换或替代，均属于本发明的保护范围，本发明的保护范围以权利要求书为准。

Claims (5)

1.一种3-烯基中氮茚衍生物的绿色制备方法，利用从3位氢取代的中氮茚出发，在催化量的钯催化剂和碱存在或者不添加碱的条件下，利用来自于空气中的氧气作为唯一的氧化剂，与缺电子烯烃反应，制备得3-烯基中氮茚衍生物，其特征在于：所述制备方法依据
化学反应式，由以下步骤制得：
1）将3位氢取代的中氮茚（1）、缺电子烯烃（2）、碱及钯催化剂按摩尔比1：1.0～5.0：0～0.9：0.05～0.15配置并置入反应器皿中，加入溶剂；
2）在氧气氛下，于80～140摄氏度的温度条件加热搅拌步骤1混合溶液，加热搅拌时间2～48小时后则反应结束；
3）将反应后步骤2制得的混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物3-烯基中氮茚衍生物（3）；
所述3位氢取代的中氮茚（1）组分选择：R1为氢，或为5-甲基，或为7-甲基，或为7-碳酰甲酯基，或为7-N,N-二甲氨基； R2 为氢，或为氰基，或为碳酰甲酯基，或为碳酰乙酯基，或为碳酰丁酯基，或为碳酰叔丁酯基，或为N,N-二甲基碳酰氨基；R3为氢，或为苯基，或为甲基，或为碳酰甲酯基，或为碳酰乙酯基，或为碳酰丁酯基；
所述缺电子烯烃（2）组分选择： R4 为氢，或为甲基，或为苯基，或为碳酰甲酯基，或为碳酰乙酯基；R5 为碳酰甲酯基，或为碳酰乙酯基，或为氰基，或为碳酰叔丁酯基，或为碳酰丁酯基，或为苯甲酰基。
2.根据权利要求1所述的一种3-烯基中氮茚衍生物的绿色制备方法，其特征在于：所述制备步骤进一步设置为：
1）将3位氢取代的的中氮茚（1）为0.20毫摩尔、缺电子烯烃（2）为0.20～1.0毫摩尔，碱为0～0.18毫摩尔，钯催化剂为0.010～0.030毫摩尔，同置入反应器皿中，加入0.50～5毫升溶剂；
2）在氧气氛下，于 80～140摄氏度的温度条件加热搅拌步骤1制得的混合物，加热搅拌2～48小时，反应器皿内即是合成的3-烯基中氮茚衍生物；
3）将步骤2反应后制得的混合物倒入水中，过滤，洗涤，干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物3-烯基中氮茚衍生物（3）。
3.根据权利要求1或2所述的一种3-烯基中氮茚衍生物的绿色制备方法，其特征在于：所述碱采用醋酸钾，或为醋酸钠，或为醋酸锂，或为醋酸铯，或为碳酸氢钠，或为碳酸钠，或为碳酸钾，或为碳酸锂。
4.根据权利要求1或2所述的一种3-烯基中氮茚衍生物的绿色制备方法，其特征在于：所述钯催化剂采用醋酸钯，或为氯化钯。
5.根据权利要求1或2所述的一种3-烯基中氮茚衍生物的绿色制备方法，其特征在于：所述溶剂采用N,N-二甲基甲酰胺，或为二甲亚砜，或为N,N-二甲基乙酰胺，或为N-甲基吡咯烷酮。
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Granted publication date: 20170419

Termination date: 20170929