CN106518865A - 一种1‑烯基中氮茚衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1‑烯基中氮茚衍生物的制备方法，从1位氢取代的中氮茚出发，在钯催化剂的催化下，添加铜盐作为共催化剂的条件下，利用氧气作为氧化剂，与缺电子烯烃反应，制备得1‑烯基中氮茚衍生物，本发明不使用过量的银盐作为氧化剂，大大降低了现有技术制备1‑烯基中氮茚衍生物的合成成本，为生物、农药和医药领域提供来源充裕价格较低的1‑烯基中氮茚衍生物。整个制备过程对于空气和湿气都不敏感，可在宽松的反应条件作常规操作，对环境污染小。并且大大提高了1‑烯基中氮茚衍生物的收率，最高可达95%。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成化学技术，特别涉及中氮茚衍生物的制备方法，具体涉及一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法。
背景技术
中氮茚衍生物广泛应用于生物、农药、医药和发光材料领域，是生产药物、染料和有机发光材料的必需品。例如：它是色素、除草剂、潜性磷脂酶抑制剂、抗利什曼虫和抗病毒药物中的有效组分；另外，它还展示有抗分支杆菌的活性；它是合成具有重要生理活性生物碱的关键中间体。近些年来又研究证实，中氮茚衍生物的生物活性，为人类在抗肿瘤、抗菌、抗病毒、杀螨虫、抗炎、抗心律失常、抗高血压等方面也发挥有积极作用。
其中，1-烯基中氮茚衍生物是中氮茚衍生物中的一种重要合成物。然而，现有技术中1-烯基中氮茚衍生物合成非常困难，仅有少量的方法报道。目前的合成方法是在钯催化下，使用昂贵且有毒的银盐，如碳酸银和醋酸银作为氧化剂，通过氧化Heck反应合成。部分技术还需额外添加配体。现有技术存在以下的不足之处：一是现有工艺中采用过量的银盐作为氧化剂，显著增加合成成本和分离纯化的成本；二是现有工艺中所能合成的目标1-烯基产物结构有限，且选择性不佳；三是该工艺流程操作中或有疏漏时，大量的银盐将对环境有所危害。
发明人之前公开了“一种3-烯基中氮茚衍生物的绿色制备方法（申请号：CN201510629673.8；公开号：CN105348280A）”的专利申请。在该申请中，发明人提出了一种以氧气作为最终氧化剂，在钯催化下制备3-烯基中氮茚的新技术。然而，当发明人将该技术应用于合成1-烯基中氮茚衍生物时发现，产出非常不稳定，只能得到少部分甚至得不到1-烯基中氮茚产物，收率只有0%～20%。因此，在公开技术的基础上，开发一种新的1-烯基中氮茚衍生物的制备方法，使得1-烯基中氮茚衍生物的收率大大提高，具有重要意义。
发明内容
针对现有技术的不足，在现有技术的基础上，本发明提出了一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法，实现了在宽松的反应条件下，以较低的生产成本，简单易行并环保地合成1-烯基中氮茚衍生物，且大大提高了1-烯基中氮茚衍生物的收率。
本发明是通过以下技术方案实现的：
一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法，包括如下步骤：
从1位氢取代的中氮茚出发，在钯催化剂的催化下，添加铜盐作为共催化剂，利用氧气作为氧化剂，与缺电子烯烃反应，得到1-烯基中氮茚衍生物；化学反应方程式如下：
。
具体步骤如下：
步骤一，将1位氢取代的中氮茚、缺电子烯烃、钯催化剂、铜催化剂和添加剂置入反应器皿中，加入溶剂；
步骤二，在氧气氛下，于80℃～140℃加热搅拌步骤一所得的混合物，至反应结束；
步骤三，将反应后步骤二制得的混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物1-烯基中氮茚衍生物。
所述1位氢取代的中氮茚、缺电子烯烃、钯催化剂、铜催化剂和添加剂的摩尔比为1：1.0～5.0： 0.01～0.15：0.10～1.0：0～1.0。
本发明进一步改进方案为：
所述制备步骤进一步设置为：
步骤一，取1位氢取代的的中氮茚0.20毫摩尔、缺电子烯烃0.20～1.0毫摩尔、钯催化剂0.002～0.030毫摩尔、铜催化剂0.02～0.20毫摩尔和添加剂0～0.20毫摩尔置入反应器皿中，加入0.50～4毫升溶剂；
步骤二，在氧气氛下，于 80℃～140℃加热搅拌步骤一制得的混合物，加热搅拌2～48小时，反应器皿内即是合成的1-烯基中氮茚衍生物；
步骤三，将步骤二反应后制得的混合物倒入水中，过滤，洗涤，干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物1-烯基中氮茚衍生物。
本发明更进一步改进方案为：
所述1位氢取代的中氮茚，式中，R1为氢、5-甲基、7-甲基、7-碳酰甲酯基、7-N,N-二甲氨基或7-苯基； R2 为氰基、碳酰甲酯基、碳酰乙酯基、碳酰丁酯基、碳酰叔丁酯基、N,N-二甲基碳酰氨基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基或对溴苯甲酰基；R3为氢、苯基、甲基、碳酰甲酯基、碳酰乙酯基或碳酰丁酯基。
所述缺电子烯烃，式中，R4 为氢、甲基、苯基、碳酰甲酯基或碳酰乙酯基；R5 为碳酰甲酯基、碳酰乙酯基、氰基、碳酰叔丁酯基、碳酰丁酯基、苯甲酰基、N,N-二甲基甲酰胺基或N-苯基甲酰胺基；R6 为氢、甲基或苯基。
所述钯催化剂为醋酸钯、氯化钯或三氟乙酸钯。
所述铜催化剂为醋酸铜、三氟乙酸铜或2-乙基己酸铜。
所述的添加剂为醋酸钾或醋酸钠。
所述溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
本发明的有益效果为：
本发明显著缩短了所需的反应时间，并大大提高了1-烯基中氮茚衍生物的收率，最高可达95%。
本发明利用1位氢取代的中氮茚，在钯催化剂铜共催化剂催化下，有或者无添加剂的情况下，以氧气作为氧化剂，和缺电子烯烃反应，制备出1-烯基中氮茚衍生物，无需使用过量的银盐作为氧化剂，大大降低了现有技术制备1-烯基中氮茚衍生物的合成成本，为生物、农药和医药领域提供来源充裕价格较低的1-烯基中氮茚衍生物。
本发明整个制备过程对于空气和湿气都不敏感，可在宽松的反应条件作常规操作，对环境污染小。
附图说明
附图1为本发明方法工艺流程框图；
附图2为本发明实施例一所得目标产物1-烯基中氮茚衍生物的核磁氢谱图；
附图3为本发明实施例一所得目标产物1-烯基中氮茚衍生物的核磁碳谱图；
附图4为本发明实施例五所得目标产物1-烯基中氮茚衍生物的核磁氢谱图；
附图5为本发明实施例五所得目标产物1-烯基中氮茚衍生物的核磁碳谱图；
此外，本发明实施例二、三、四、六、七、八的核磁氢谱图和核磁碳谱图限于篇幅，未列入附图中。
具体实施方式
以下给出部分实施例并结合相关附图，对本发明作进一步说明。
实施例一：
如附图1的工艺流程，取3-苯甲酰基-中氮茚为44.2毫克(相当于0.20毫摩尔)，丙烯酸丁酯57 微升（相当于0.40毫摩尔），醋酸钯为2.2毫克（相当于0.010 毫摩尔），醋酸铜10.0毫克（相当于0.05毫摩尔）和2.0毫升二甲亚砜，在1大气压的氧气下，110摄氏度加热搅拌5小时，分离纯化得到实施例一目标产物1-烯基中氮茚衍生物54.9毫克（得率为79%）。
本实施例一的目标产物，经核磁共振波谱仪（型号：AVANCE 400MHz，生产商：瑞士布鲁克）分析，获得图2所示的的核磁氢谱和图3所示的核磁碳谱。前者其参数为1H NMR(CDCl3,400MHz): δ 9.91 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 15.8 Hz, 1H), 7.84 –7.75 (m, 3H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.51 (dd, J = 8.1, 6.5 Hz, 2H), 7.38– 7.30 (m, 1H), 7.02 (td, J = 6.9, 1.3 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 15.7 Hz, 1H),4.21 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 1.73 – 1.64 (m, 2H), 1.49 – 1.38 (m, 2H), 0.97 (t,J = 7.4 Hz, 3H)；后者其参数为13 C NMR (CDCl3, 100 MHz): 185.2, 167.7, 140.1,138.6, 135.0, 131.4, 129.3, 128.9, 128.4, 126.4, 124.5, 123.5, 116.8, 114.9,114.3, 111.4, 64.2, 30.9, 19.2, 13.8。
由此证实：实施例一目标产物1-烯基中氮茚衍生物完全符合品质要求。
实施例二：
如附图1的工艺流程，取6-甲基-3-苯甲酰基-中氮茚为47.1毫克（相当于0.20毫摩尔），N,N-二甲基丙烯酰胺为51.6微升（相当于0.50毫摩尔），醋酸钯为1.1毫克（相当于0.0050毫摩尔），醋酸铜为20毫克（相对于0.10毫摩尔），醋酸钾为8.0毫克（相当于0.08毫摩尔），1.0毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，120摄氏度加热搅拌4小时，分离纯化得到实施例二目标产物47.2毫克（得率为71%）。
实施例三：
如附图1的工艺流程，取3-碳酰乙酯基-中氮茚为37.8毫克（相当于0.20毫摩尔），马来酸二甲酯为28.8毫克（相当于0.20毫摩尔），醋酸钯为0.45毫克（相当于0.002毫摩尔），醋酸铜12.0毫克（相当于0.06毫摩尔）和2.0毫升N,N-二甲基甲酰胺在1大气压的氧气下，110摄氏度加热搅拌16小时，分离纯化得到实施例三目标产物27.8毫克（得率为42%）。
实施例四：
如附图1的工艺流程，取7-N,N-二甲氨基-3-苯甲酰基-2-苯基中氮茚为68.1毫克（相当于0.20毫摩尔），N-甲基-N-苯基-2-甲基丙烯酰胺52.6毫克（相当于0.30毫摩尔），醋酸钯为1.1毫克（相当于0.005毫摩尔），三氟乙酸铜23.2毫克（相当于0.08毫摩尔），醋酸钾10.0毫克（相当于0.10毫摩尔）和1.2毫升N-甲基吡咯烷酮在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌24小时，分离纯化得到实施例四目标产物60.6毫克（得率为59%）。
实施例五：
如附图1的工艺流程，取1-碳酰乙酯基-中氮茚为37.8毫克（相当于0.20毫摩尔），丙烯酸丁酯71.0微升（相当于0.50毫摩尔），氯化钯为3.5毫克（相当于0.02毫摩尔），醋酸铜10毫克（相当于0.05毫摩尔）和2.0毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，120摄氏度加热搅拌8小时，分离纯化得到实施例五目标产物44.8毫克（得率为78%）。
实施例五目标产物，经核磁共振波谱仪（型号：AVANCE 400MHz，生产商：瑞士布鲁克）分析，获得图4所示的的核磁氢谱和图5所示的核磁碳谱。前者其参数为1H NMR (CDCl3,400 MHz): 9.44 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J =9.4 Hz, 2H), 7.19 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 6.32(d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.22 (t, J = 6.7 Hz, 2H),1.71 (t, J = 7.3 Hz, 3H), 1.51 – 1.39 (m, 5H), 0.98 (t, J = 7.3 Hz, 3H); 后者其参数为13 C NMR (CDCl3, 100 MHz): 167.9, 161.1, 137.5, 135.2, 128.0, 124.0,119.8, 116.9, 115.8, 113.8, 113.6, 110.5, 64.1, 60.2, 30.9, 19.2, 14.5, 13.7。
实施例六：
如附图1的工艺流程，取2,7-二碳酰甲酯基-中氮茚为46.6毫克（相当于0.20毫摩尔），查尔酮为125毫克（相当于0.60毫摩尔），醋酸钯为2.2毫克（相当于0.01毫摩尔），2-乙基己酸铜35毫克（相当于0.10毫摩尔），醋酸钾为9.8毫克（相当于0.10毫摩尔），3.0毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，120摄氏度加热搅拌5小时，分离纯化得到实施例6目标产物54.5毫克（得率为62%）。
实施例七：
如附图1的工艺流程，取3-碳酰叔丁酯基-中氮茚为43.5毫克（相当于0.20毫摩尔），2-丁烯酸甲酯为50.0毫克（相当于0.50毫摩尔），醋酸钯为3.3毫克（相当于0.015毫摩尔），醋酸铜4.0毫克（相当于0.02毫摩尔），醋酸钾20.0毫克（相当于0.20毫摩尔），和2.5毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，110摄氏度加热搅拌10小时，分离纯化得到实施例七目标产物46.0毫克（得率为73%）。
实施例八：
如附图1的工艺流程，取7-甲基-3-苯甲酰基-中氮茚为47.0毫克（相当于0.20毫摩尔），丙烯酸乙酯100.0毫克（相当于1.0毫摩尔），醋酸钯为6.6毫克（相当于0.03毫摩尔），醋酸铜40.0毫克（相当于0.20毫摩尔），醋酸钾4.9毫克（相当于0.05毫摩尔），和1.0毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌24小时，分离纯化得到实施例八目标产物63.3毫克（得率为95%）。
由以上实施例可见，在制备目标产物1-烯基中氮茚衍生物的原料组分中，有或无添加剂组分，均能制备出1-烯基中氮茚衍生物，只是与其它组分原料的配伍选择上、组分之间的量比及反应条件存在差异。
Claims (9)
1.一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
从1位氢取代的中氮茚出发，在钯催化剂的催化下，添加铜盐作为共催化剂，利用氧气作为氧化剂，与缺电子烯烃反应，得到1-烯基中氮茚衍生物；化学反应方程式如下：
。
2.根据权利要求1所述的一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤一，将1位氢取代的中氮茚、缺电子烯烃、钯催化剂、铜催化剂和添加剂置入反应器皿中，加入溶剂；
步骤二，在氧气氛下，于80℃～140℃加热搅拌步骤一所得的混合物，至反应结束；
步骤三，将反应后步骤二制得的混合物倒入水中，经过滤、洗涤、干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物1-烯基中氮茚衍生物。
3.根据权利要求1或2所述的一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述1位氢取代的中氮茚、缺电子烯烃、钯催化剂、铜催化剂和添加剂的摩尔比为1：1.0～5.0：0.01～0.15：0.10～1.0：0～1.0。
4.根据权利要求1或2所述的一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述1位氢取代的中氮茚，式中，R1为氢、5-甲基、7-甲基、7-碳酰甲酯基、7-N,N-二甲氨基或7-苯基； R2 为氰基、碳酰甲酯基、碳酰乙酯基、碳酰丁酯基、碳酰叔丁酯基、N,N-二甲基碳酰氨基、苯甲酰基、对氯苯甲酰基、对甲氧基苯甲酰基、对硝基苯甲酰基或对溴苯甲酰基；R3为氢、苯基、甲基、碳酰甲酯基、碳酰乙酯基或碳酰丁酯基。
5.根据权利要求1或2所述的一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述缺电子烯烃，式中，R4 为氢、甲基、苯基、碳酰甲酯基或碳酰乙酯基；R5 为碳酰甲酯基、碳酰乙酯基、氰基、碳酰叔丁酯基、碳酰丁酯基、苯甲酰基、N,N-二甲基甲酰胺基或N-苯基甲酰胺基；R6 为氢、甲基或苯基。
6.根据权利要求1或2所述的一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述钯催化剂为醋酸钯、氯化钯或三氟乙酸钯。
7.根据权利要求1或2所述的一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述铜催化剂为醋酸铜、三氟乙酸铜或2-乙基己酸铜。
8.根据权利要求1或2所述的一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述的添加剂为醋酸钾或醋酸钠。
9.根据权利要求1或2所述的一种1-烯基中氮茚衍生物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为二甲亚砜、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或N-甲基吡咯烷酮。
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