CN103087064B

CN103087064B - 一种制备3-芳基中氮茚衍生物的方法

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Publication number: CN103087064B
Application number: CN201310048441.4A
Authority: CN
Inventors: 胡华友; 阚玉和; 张宇; 支三军; 李国栋
Original assignee: Huaiyin Normal University
Current assignee: Changshu Zijin Intellectual Property Service Co., Ltd.
Priority date: 2013-02-07
Filing date: 2013-02-07
Publication date: 2015-06-17
Anticipated expiration: 2033-02-07
Also published as: CN103087064A

Abstract

本发明公开了一种制备3-芳基中氮茚衍生物的方法。该方法是在钯催化下以氧气为最终氧化剂，取芳基硼酸制备3-芳基中氮茚衍生物；其工艺为：将3位氢取代的中氮茚、芳基硼酸、钯催化剂、含氮配体或无含氮配体及碱的组分原料，按摩尔比1：1.0~3.0：0.0125~0.10：0.0125~0.30或0.0：1.0-5.0同置入反应器皿中，加入2.0-20 毫升溶剂，在氧气氛下加热搅拌进行反应，反应后混合物倒入水中，过滤、洗涤，干燥后重结晶或柱层析分离，得到3-芳基中氮茚衍生物。本发明工艺流程短、简单易行，且可选用多种非昂贵的含氮配体，或不使用含氮配体；而最终氧化剂又是取用绿色环保的空气中氧气，反应条件宽松，制备成本降低，可为生物、农药和医药领域制造相关产品，提供来源充裕的3-芳基中氮茚衍生物。

Description

一种制备3-芳基中氮茚衍生物的方法

技术领域:

本发明涉及有机合成化学技术，特别涉及中氮茚衍生物的制备方法，具体地说是一种制备3-芳基中氮茚衍生物的新方法。

背景技术：

中氮茚衍生物广泛应用于生物、农药、医药和发光材料领域，是生产药物、染料和有机发光材料的必需品。例如：它是色素、除草剂、潜性磷脂酶抑制剂、抗利什曼虫和抗病毒药物中的有效组分；另外，它还展示有抗分支杆菌的活性；它是合成具有重要生理活性生物碱的关键中间体。近些年来又研究证实，中氮茚衍生物的生物活性，为人类在抗肿瘤、抗菌、抗病毒、杀螨虫、抗炎、抗心律失常、抗高血压等方面也发挥有积极作用。其中，3-芳基中氮茚衍生物是中氮茚衍生物中的一种重要合成物。然而，现有技术中3-芳基中氮茚衍生物合成存在一定的难度，不仅反应过程长、步骤多，还需要昂贵的配体及过量的金属氧化剂，又必须满足无水无氧环境的苛刻反应条件，因而导致了其高昂的制备成本。

发明内容:

本发明针对现有技术合成3-芳基中氮茚衍生物所存在的不足之处，提出了一种制备3-芳基中氮茚衍生物的方法。目的在于通过全新的技术路线和工艺方法，以较低的生产成本、在宽松的反应条件下，便利并环保地合成3-芳基中氮茚衍生物。

本发明的技术解决方案

（一）本发明的核心技术是：

在钯催化下以氧气为最终氧化剂，取芳基硼酸制备3-芳基中氮茚衍生物。

（二）本发明所依据的反应式为：

（三）本发明的工艺方法为，将3位氢取代的中氮茚（1）、芳基硼酸（2）、钯催化剂、含氮配体或无含氮配体、及碱的组分原料，按摩尔比1：1.0~3.0：0.0125~0.10：0.0125~0.3或0.0：1.0-5.0同置入反应器皿中，加入2.0-20 毫升溶剂，在氧气氛下于80～160度的温度条件加热搅拌，加热搅拌时间1-48小时，将反应后的混合物倒入水中，过滤，洗涤，干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物3-芳基中氮茚衍生物（3）。

所述工艺方法的进一步设置为：3位氢取代的中氮茚为0.20毫摩尔、芳基硼酸为0.2-0.6毫摩尔、钯催化剂为0.0025-0.02毫摩尔、含氮配体为0.0025-0.06毫摩尔或无含氮配体、碱为0.20-1.0毫摩尔，同置入反应器皿中，加入1.0-4.0 毫升溶剂，在氧气氛下于 90～120 度的温度条件加热搅拌，加热搅拌 1-36 小时，将反应后混合物倒入水中，过滤，洗涤，干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物3-芳基中氮茚衍生物（3）。

所述工艺方法中的3位氢取代的中氮茚（1）组分的选择：或R₁ = 氢，或5-甲基，或7-甲基，或7-N,N-二甲胺基，或7-碳酰甲酯基；或R₂ = 氢，或氰基，或碳酰甲酯基，或碳酰正丁酯基，或碳酰叔丁酯基，或碳酰乙酯基，或为N,N-二甲基-碳酰胺基；或R₃ = 氢，或甲基，或苯基，或碳酰甲酯基，或为碳酰乙酯基。

所述工艺方法中的芳基硼酸（2）组分的选择：或R₄ = 氢，或2-甲基，或3-甲基，或4-甲基，或4-三氟甲基，或4-氟，或4-氯，或4-甲氧基，或为3,5-二甲基。

所述工艺方法中的含氮配体组分的选择：或1,10-菲啰啉，或吡啶-2-甲酸，或8-羟基喹啉，或N,N,N’,N’-四甲基乙二胺，或吡嗪2-甲酸。

所述工艺方法中的钯催化剂的选择：或醋酸钯，或为氯化钯。

所述钯催化剂的最佳选择为醋酸钯。

所述工艺方法中碱的选择：或碳酸氢钠，或碳酸氢钾，或醋酸钾，或醋酸钠，或吡啶，或碳酸钾。

所述工艺方法中溶剂的选择：或N,N-二甲基甲酰胺，或N,N-二甲基乙酰胺，或N-甲基吡咯烷酮，或二甲亚砜，或N-甲基吡咯烷酮与二甲亚砜混合。

所述工艺方法的最佳设置为：3-位氢取代的中氮茚为0.20毫摩尔，芳基硼酸为0.40毫摩尔，钯催化剂醋酸钯为0.01毫摩尔，含氮配体吡啶-2-甲酸0.02毫摩尔，碳酸氢钾为0.60毫摩尔，同放入反应器皿中，加入二甲亚砜1.0毫升，在氧气氛下于100 度的温度条件加热搅拌，加热24 小时，倒入水中，过滤，洗涤，干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物3-芳基中氮茚衍生物（3）。

本发明的有益效果

本发明研发的在钯催化碳氢活化反应下、以氧气为最终氧化剂、取芳基硼酸制备3-芳基中氮茚衍生物的核心技术，大大简化了现有技术制备3-芳基中氮茚衍生物方法的工艺流程；且可选择使用多种非昂贵的含氮配体，甚至可以选择不使用任何配体；最终氧化剂取用于廉价和绿色环保的空气中氧气，不需要苛刻的反应条件；工艺方法简单易行，制备成本明显降低；可为生物、农药和医药领域制备相关产品，提供来源充裕的3-芳基中氮茚衍生物。

附图说明

附图1为本发明方法工艺流程框图：

附图2为本发明实施例一所得目标产物3-芳基中氮茚衍生物的核磁氢谱图；

附图3为本发明实施例一所得目标产物3-芳基中氮茚衍生物的核磁碳谱图；

附图4为本发明实施例二所得目标产物3-芳基中氮茚衍生物的核磁氢谱图；

附图5为本发明实施例二所得目标产物3-芳基中氮茚衍生物的核磁碳谱图。

具体实施方式:

以下给出部分实施例并结合相关附图，对本发明作进一步说明：

实施例一：

如附图1的工艺流程，取1-N,N-二甲基碳酰胺基-中氮茚为38.0毫克(相当于0.20毫摩尔)，苯硼酸为25.0毫克（相当于0.20毫摩尔），醋酸钯为0.5毫克（相当于0.0025 毫摩尔），吡啶-2-甲酸为0.3毫克（相当于0.0025毫摩尔），碳酸氢钾20.0毫克（相当于0.20毫摩尔）和0.4毫升二甲亚砜，在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌48小时，分离得到第一编号目标产物3-芳基中氮茚衍生物45.6毫克（得率为86%）。

第一编号目标产物，经核磁共振波谱仪（型号：AVANCE 400MHz，生产商：瑞士布鲁克）分析，获得图2所示的的核磁氢谱和图3所示的核磁碳谱。前者其参数为¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): 8.23 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.91 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 3.20 (s, 6H)；后者其参数为¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz): 167.8, 135.1, 131.6, 129.1, 128.5, 127.8, 125.1, 122.6, 120.3, 120.2, 114.6, 112.1, 107.5。由此证实：第一号目标产物3-芳基中氮茚衍生物完全符合品质要求。

实施例二：

取1,2-二碳酰乙酯基-中氮茚为52.2毫克（相当于0.20毫摩尔），苯硼酸为50.0毫克（相当于0.40毫摩尔），醋酸钯为2.2毫克（相当于0.01毫摩尔），无含氮配体，醋酸钾为60.0毫克（相当于0.60毫摩尔），0.6毫升二甲亚砜和1.4毫升N-甲基吡咯烷酮在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌2小时，分离得到第二编号目标产物44.5毫克（得率为66%）。

第二编号目标产物，经核磁共振波谱仪（型号：AVANCE 400MHz，生产商：瑞士布鲁克）分析，获得图4所示的的核磁氢谱和图5所示的核磁碳谱。前者其参数为¹H NMR (CDCl₃, 400MHz): 8.27 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.59 -7.43 (m, 5H), 7.12 (dd, J = 8.8, 6.9 Hz, 1H), 6.72 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 4.39 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.41 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H)；后者其参数为¹³C NMR (CDCl₃, 100MHz): 166.2, 163.8, 135.3, 130.1, 129.1, 129.01, 128.99, 124.9, 123.5, 123.3, 122.4, 120.4, 113.4, 102.2, 61.2, 59.9, 14.5, 14.0。由此证实：第二号目标产物3-芳基中氮茚衍生物完全符合品质要求。

实施例三：

取2，5-二甲基-1-氰基-中氮茚为34.0毫克（相当于0.20毫摩尔），2-甲基-苯硼酸为68.0毫克（相当于0.40毫摩尔），醋酸钯为4.5毫克（相当于0.02毫摩尔），8-羟基喹啉为5.8毫克（相当于0.04毫摩尔），碳酸氢钠33.6毫克（相当于0.40毫摩尔）和2.0毫升N,N-二甲基甲酰胺在1大气压的氧气下，80摄氏度加热搅拌24小时，分离得到第三编号目标产物31.8毫克（得率为61%）。

实施例四：

取7-N.N-二甲氨基-1-碳酰乙酯基-2-苯基中氮茚为61.7毫克（相当于0.20毫摩尔），4-甲基-苯硼酸为68.0毫克（相当于0.40毫摩尔），醋酸钯为1.1毫克（相当于0.005毫摩尔），1,10-菲啰啉（一水合）为2.0毫克（相当于0.010毫摩尔），碳酸钾82.9毫克（相当于0.60毫摩尔）和2.0毫升N-甲基吡咯烷酮在1大气压的氧气下，90摄氏度加热搅拌36小时，分离得到第四编号目标产物53.4毫克（得率为67%）。

实施例五：

取2-碳酰丁酯基-7-碳酰甲酯基-中氮茚为55.1毫克（相当于0.20毫摩尔），4-氟-苯硼酸为56.0毫克（139.9相当于0.40毫摩尔），氯化钯为3.5毫克（相当于0.02毫摩尔），N,N,N’,N’-四甲基乙二胺为2.3毫克（相当于0.02毫摩尔），醋酸钠49.2毫克（相当于0.60毫摩尔）和2.0毫升N,N-二甲基乙酰胺在1大气压的氧气下，120摄氏度加热搅拌24小时，分离得到第五编号目标产物50.2毫克（得率为68%）。

实施例六：

取1,2-二碳酰甲酯基-中氮茚为46.6毫克（相当于0.20毫摩尔），3-甲基-苯硼酸为68.0毫克（相当于0.40毫摩尔），醋酸钯为4.5毫克（相当于0.02毫摩尔），吡嗪-2-甲酸为1.2毫克（相当于0.01毫摩尔），吡啶为47.5毫克（相当于0.60毫摩尔）,0.2毫升二甲亚砜和1.8毫升N-甲基吡咯烷酮在1大气压的氧气下，130摄氏度加热搅拌24小时，分离得到第六编号目标产物34.9毫克（得率为54%）。

实施例七：

取1-碳酰叔丁酯基-中氮茚为43.5毫克（相当于0.20毫摩尔），4-甲氧基-苯硼酸为45.6毫克（152相当于0.30毫摩尔），醋酸钯为3.3毫克（相当于0.015毫摩尔），吡啶-2-甲酸为2.5毫克（相当于0.02毫摩尔），碳酸氢钾50.0毫克（相当于0.50毫摩尔）和1.2毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，110摄氏度加热搅拌10小时，分离得到第七编号目标产物55.6毫克（得率为86%）。

实施例八：

取7-甲基-2-苯基-中氮茚为41.5毫克（相当于0.20毫摩尔），4-氯-苯硼酸为78.2毫克（156.4相当于0.50毫摩尔），醋酸钯为2.2毫克（相当于0.01毫摩尔），吡啶-2-甲酸为2.5毫克（相当于0.02毫摩尔），碳酸钾110.6毫克（相当于0.80毫摩尔）和0.8毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，90摄氏度加热搅拌24小时，分离得到第八编号目标产物42.6毫克（得率为67%）。

实施例九：

取7-甲基-1，2-二碳酰甲酯基-中氮茚为49.5毫克（相当于0.20毫摩尔），4-三氟甲基-苯硼酸为114.0毫克（相当于0.60毫摩尔），醋酸钯为4.5毫克（相当于0.02毫摩尔），无含氮配体，醋酸钾为100.0毫克（相当于1.0毫摩尔）,0.05毫升二甲亚砜和0.95毫升N-甲基吡咯烷酮在1大气压的氧气下，150摄氏度加热搅拌1小时，分离得到第九编号目标产物3-芳基中氮茚衍生物66.5毫克（得率为85%）。

实施例十：

取1-碳酰甲酯基-2-苯基-中氮茚为50.3毫克（相当于0.20毫摩尔），3,5-二甲基-苯硼酸为60.0毫克（相当于0.40毫摩尔），醋酸钯为2.2毫克（相当于0.01毫摩尔），无含氮配体，碳酸氢钾为60.0毫克（相当于0.60毫摩尔）和3.0毫升二甲亚砜在1大气压的氧气下，100摄氏度加热搅拌4小时，分离得到第十编号目标产物39.1毫克（得率为55%）。

由以上实施例可见，在制备目标产物3-芳基中氮茚衍生物的原料组分中，有或无含氮配体组分，均能制备出3-芳基中氮茚衍生物，只是两者与其它组分原料的配伍选择上、组分之间的量比值及反应条件存在差异。

综上，本发明可达到预期的发明目的。

Claims

1.一种制备3-芳基中氮茚衍生物的方法，其特征在于：

（一）本方法的核心技术是：

在钯催化下以氧气为最终氧化剂，取芳基硼酸制备3-芳基中氮茚衍生物；

（二）本方法所依据的反应式为：

（三）本方法的工艺方法为，将3位氢取代的中氮茚（1）、芳基硼酸（2）、醋酸钯催化剂或氯化钯催化剂、含氮配体或无含氮配体、及碱的组分原料，按摩尔比1：1.0~3.0：0.0125~0.10：0.0125~0.3或0.0：1.0-5.0同置入反应器皿中，加入2.0-20 毫升溶剂，在氧气氛下于80～160度的温度条件加热搅拌，加热搅拌时间1-48小时，将反应后的混合物倒入水中，过滤，洗涤，干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物3-芳基中氮茚衍生物（3）；

上述的核心技术及所依据的反应式，和工艺方法中：

所述钯催化剂为醋酸钯，或为氯化钯；

所述3位氢取代的中氮茚（1）组分的选择：R₁ 或为氢、或为5-甲基、或为7-甲基、或为7-N,N-二甲胺基，或为7-碳酰甲酯基，R₂或为碳酰甲酯基、或为氰基、或为氢、或为碳酰正丁酯基、或为碳酰乙酯基、或为N,N-二甲基-碳酰胺基， R₃ 或为氢、或为碳酰甲酯基、或为甲基、或为苯基，或为碳酰乙酯基；

所述芳基硼酸（2）组分的选择：R₄ 或为氢、或为4-三氟甲基、或为2-甲基、或为3-甲基、或为4-甲基、或为4-氟、或为4-氯、或为4-甲氧基、或为3,5-二甲基。

2.根据权利要求1所述的一种制备3-芳基中氮茚衍生物的方法，其特征在于：所述工艺方法的进一步设置为：3位氢取代的中氮茚为0.20毫摩尔、芳基硼酸为0.2-0.6毫摩尔、醋酸钯催化剂或氯化钯催化剂为0.0025-0.02毫摩尔，含氮配体为0.0025-0.06毫摩尔或无含氮配体、碱为0.20-1.0毫摩尔，同置入反应器皿中，加入2.0-4.0 毫升溶剂，在氧气氛下于 90～120 度的温度条件加热搅拌，加热搅拌 1-36 小时，将反应后混合物倒入水中，过滤，洗涤，干燥后重结晶或柱层析分离，得到的固体物即为目标产物3-芳基中氮茚衍生物（3）；

其中：所述工艺方法中含氮配体组分的选择：或为吡啶-2-甲酸、或为1,10-菲啰啉、或为8-羟基喹啉、或N,N,N’,N’-四甲基乙二胺、或吡嗪-2-甲酸；

所述工艺方法中碱的选择：或为碳酸氢钾、或为碳酸氢钠、或为醋酸钾、或醋酸钠、或吡啶、或碳酸钾；

所述工艺方法中溶剂的选择：或为二甲亚砜、或为N-甲基吡咯烷酮、或为N,N-二甲基甲酰胺、或N,N-二甲基乙酰胺、或N-甲基吡咯烷酮与二甲亚砜混合。

3.根据权利要求1所述的一种制备3-芳基中氮茚衍生物的方法，其特征在于：所述工艺方法中钯催化剂的最佳选择为醋酸钯。