CN108358887A - 一种光学纯的含硫四元杂环药物中间体的合成 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种用于合成光学纯的含硫四元杂环药物中间体(S)‑2‑[(叔丁氧羰基)‑氨基]‑2‑[3‑(3‑甲氧基)‑1‑环丙砜基]‑乙酸的新方法，该方法以硫杂环丁酮为起始原料，经维蒂希‑霍纳尔反应、甲氧基化、氧化及酶催化水解拆分制备光学纯的目标化合物。本发明的方法所用原料易得，设备要求简单；手性化合物合成高效；上述步骤均可放大至公斤级规模进行生产，是一种适合工业化利用的新方法。

Description

一种光学纯的含硫四元杂环药物中间体的合成
技术领域
本发明涉及有机合成领域，尤其涉及脱乙酰基酶抑制物的含硫四元杂环药物中间体的合成方法。
背景技术
近年来，酶抑制剂型抗菌药物由于其广谱性和高效性而受到了广泛关注。其中，脱乙酰基(LpxC)酶抑制物(如下式所示)已被证实可以作为一种广谱的抗菌试剂(Curr.Med.Chem.2012，19，2038-2050；mBio.2014，5，01551-14；Bioorg.Med.Chem.201119，852-860)。通过对该类抑制物的深入研究，有望设计出疗效明显、毒副反应低、价格低廉的抗内毒素感染的理想药物。
LpxC酶抑制物
在对LpxC酶抑制物的合成研究中发现，其中一种潜在的重要合成单元为含有四元杂环的手性药物中间体-(S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-[3-(3-甲氧基)-1- 环丙砜基]-乙酸(化合物S-V)，其在酶抑制剂型药物的研究及生产方面具有较为重要的地位。
然而，事实上，鲜有针对化合物S-V合成的相关报道。而在仅有的报道中，公开了以硫杂环丁酮为起始原料，至少经十步来合成手性化合物S-V的方法；并且必须使用叠氮化合物来构建手性中心。显然，在这些已知的方法中，合成路线长，导致总合成收率低，并且叠氮化合物的使用导致反应条件苛刻，具有一定危险性和不易操作性。因此，已知方法难以以公斤级规模进行，继而难以工业化应用。
因此，需要一种适用于工业化合成(S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-[3-(3-甲氧基)-1-环丙砜基]-乙酸的新方法。
发明内容
为解决现有技术中存在的不足，本发明对目标物的化学结构进行重新分析，以期在提高含硫四元杂环药物中间体的合成效率的同时，满足公斤级规模生产的需求。周知，对于手性化合物，如何高效地构建手性中心是合成该类化合物的关键。本发明人对化合物S-V的化学结构进行分析，将目标化合物拆分为两个基本单元：含硫四元杂环与手性氨基酸，其中手性氨基酸可利用生物酶手性拆分获得，从而无需通过叠氮化合物的反应来化学合成手性中心，而且所得产物可达光学纯。
在此，基于以上的设计思路，本发明提供了一种以硫杂环丁酮为起始原料，仅经四步来合成下式S-V所示的(S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-[3-(3-甲氧基)-1-环丙砜基]-乙酸的方法。
因此，根据本发明的一个方面，提供了一种用于合成(S)-2-[(叔丁氧羰基)- 氨基]-2-[3-(3-甲氧基)-1-环丙砜基]-乙酸(化合物S-V)的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
步骤1，使式I所示的化合物硫杂环丁酮进(化合物I)进行Wittig-horner (维蒂希-霍纳尔)反应，以得到式II所示的化合物2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2- (3-环丙-1-硫杂)烯-乙酸甲酯(化合物II)；
步骤2，使化合物II进行甲氧基化反应，以得到式III所示的化合物2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-[3-(3-甲氧基)-1-硫杂环丙基]-乙酸甲酯(化合物III)；
步骤3，使化合物III进行氧化反应，以得到式IV所示的化合物2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-[3-(3-甲氧基)-1-环丙砜基]-乙酸甲酯(化合物IV)；
步骤4，使化合物IV进行生物酶催化水解，以得到目标化合物S-V，并回收未参加反应的式R-IV所示的化合物(化合物R-IV)。
在本发明的一个实施方式中，进一步包括步骤5，使步骤4中回收的化合物R-IV外消旋化，以再次得到化合物IV；随后，重复进行步骤4，如下式所示。
根据本发明的一个实施方式，在步骤1中，所用的有机碱选自三乙胺、1，8- 二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或甲醇钠；所用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯。
根据本发明的一个实施方式，在步骤2中，所述甲氧基化反应在1巴至10 巴、优选4巴至10巴、更优选6巴至8巴的压力下，50℃至150℃、优选80℃至120℃、更优选90℃至120℃的温度下进行。所用的甲氧基化试剂为甲醇钠。所用溶剂选自甲醇、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选为甲醇。
根据本发明的一个实施方式，在步骤3中，所用的氧化剂优选为间氯过氧苯甲酸，所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺或甲基叔丁基醚，且优选为二氯甲烷。
根据本发明的一个实施方式，在步骤4中，所用的生物酶为碱性蛋白酶。在反应过程中，始终将反应体系的pH保持在5至9，优选6至8，更优选7.8 至8之间。所述生物酶的使用量为1当量～100当量，优选20当量～100当量。所用的缓冲溶液体系为磷酸氢二钾\柠檬酸水溶液。反应温度为10℃至40℃。
根据本发明的一个实施方式，在步骤5中，所述外消旋化在50℃至150℃、优选60℃至120℃的温度，1巴至10巴、更优选4巴至8巴、进一步优选6巴至8巴的压力下进行。
本发明的各个步骤中所用原料易得、产物光学纯度好、总体收率高；并且所用设备及工艺简单，利于放大，因此本发明的方法是一种适合工业化利用的新方法，具有较好的应用前景。
附图说明
图1示出了化合物II的1H NMR谱图；
图2示出了化合物III的1H NMR谱图；
图3A至图3D示出了化合物III的LC-MS谱图；
图4示出了化合物IV的1H NMR谱图；
图5A至图5D示出了化合物IV的LC-MS谱图；
图6示出了化合物S-V的1H NMR谱图；
图7示出了化合物S-V的13C NMR谱图；
图8A至图8D示出了化合物S-V的LC-MS谱图；
图9示出了化合物S-V的HPLC谱图；
图10示出了化合物S-V-Bn的HPLC谱图。
具体实施方式
总体来讲，本发明提供了一条全新的合成路线来得到含硫四元杂环药物中间体(S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-[3-(3-甲氧基)-1-环丙砜基]-乙酸，该反应路线短，且各个步骤具有较高的产率，从而能够以较高的产率来制备目标产物；而且由于通过生物学方法来得到手性化合物，使得目标产物光学纯度高。
尽管本领域普通技术人员通过逆向拆分目标化合物的结构，能够容易知晓目标化合物可由含硫四元杂环与手性氨基酸两部分组成，但是化合物II中由于含硫四元杂环造成的位阻较大，常规的甲氧基化反应并不能有效地进行，进而阻止了本领域技术人员设计开发经该途径来合成本发明的目标产物。而本发明人很好地解决了化合物II的甲基化问题，从而提出了本发明。
以下，将依据如下式所示的合成(S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-[3-(3-甲氧基)-1-环丙砜基]-乙酸的路线，以本发明的尤其优选的实施方式的方法来具体阐述本发明。
上述反应路线的步骤1，硫杂环丁酮(化合物I)在膦试剂的存在下进行 Wittig-homer反应。该反应可在本领域已知的进行Wittig-horner反应的常规条件下进行，以得到不饱和双键化合物II。具体地，在根据本发明的优选实施方式中，向(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯的溶液中滴加碱的溶液以形成叶立德活性中间体，随后加入硫杂环丁酮，于0℃至50℃下反应1小时至24小时。其中，所用溶剂可为二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚和甲苯中的一种或多种，所用的碱可为1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺或甲醇钠等，优选 1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)。
对于步骤2的甲氧基化反应中，需要在特定条件下反应，方能得到了硫醚化合物III。在一具体实施方式中，首先将化合物II、甲醇钠以及溶剂，如甲醇、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜置于压力容器中，使温度升高为50℃至150℃，优选80℃至120℃，更优选90℃至120℃，且使反应压力升高1巴至10巴、优选 4巴至10巴、更优选6巴至8巴以使化合物II发生甲氧基加成，从而得到硫醚化合物III。优选地，以甲醇作为溶剂，甲醇钠作为碱以及甲氧基化试剂，在90℃至120℃的高温和6巴至8巴的高压下反应。通过本发明在上述条件下进行的甲氧基化方法，简单、直接且有效缩短了目标化合物的合成步骤，从而提高了总收率。
在步骤3中，使硫醚化合物III经氧化反应来得到砜类化合物IV。在一具体实施方式中，于低温下将氧化剂滴入到含化合物III的容器中，并随后于室温、搅拌下进行反应。其中，所用氧化剂优选为间氯过氧苯甲酸；所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺(DMF)或甲基叔丁基醚(MTBE)等，优选为二氯甲烷；反应时间为2小时至24小时，优选2小时至12小时，更优选3小时至8小时。
在步骤4所进行的酶水解拆分方法中，选择特异性的水解酶，在适合的温度下于缓冲溶液中进行，并且随着反应的进行，需要加入碱性溶液以使pH保持在合适范围，从而保证较高的对映选择性。经对比筛选，适于本发明的水解酶为碱性蛋白酶。将缓冲溶液加入到化合物IV的溶液中，随后加入水解酶，并调节pH至5至9，优选6至8，更优选7.8至8之间，在10℃至40℃的温度范围进行化合物IV的选择性水解拆分。反应完毕后，回收未水解的化合物R-IV。其中，具体地，所用水解酶用量为1当量至100当量，优选20当量～100当量，更优选35当量～80当量，最优选75当量。所用缓冲溶液为磷酸氢二钾\柠檬酸水溶液。通过生物酶拆分方法，该步骤实现了选择性好，产物光学纯度高的优点。
在步骤5中，进行异构体的外消旋化。即，使化合物R-IV经外消旋化反应生成化合物IV的外消旋体，从而进一步水解拆分得到S-V，提高总收率。其中，该外消旋化步骤可以在本领域已知的外消旋化条件下进行。概括来讲，将化合物R-IV、碱、溶剂置于反应容器中，经由脱氢、加氢的过程，外消旋化为化合物IV。其中所用的碱例如为甲醇钠、氢氧化钠或氢氧化钾等；所用溶剂可为本领域中常规所使用的那些；反应温度为50℃至150℃，优选60℃至120℃；反应压力为1巴至10巴、优选4巴至8巴、进一步优选6巴至8巴；反应1小时至10小时。通过回收并外消旋化未反应的R构型化合物，进一步提高了最终产物的总收率及合成效率。
由此，本发明的方法能够以较少的反应步骤合成(S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-[3-(3-甲氧基)-1-环丙砜基]-乙酸，并且各个反应步骤均易于进行且收率高，所用原料易得、对设备要求低、附加值高。从而本发明的方法适用于放大至公斤级规模，能够进行大规模工业化生产，继而工业化生产LpxC酶抑制物。
接下来，将结合具体实施例对本发明进行进一步描述，但本领域技术人员应知该具体实施例是用于说明本发明的，而非用于限制本发明的范围。其中，各个步骤中的反应产物通过1H NMR或1C NMR(Bruke DRX-400)、HPLC (Agilent 1200)、MS(LTQ质谱ESI-MS)来表征。其中，HPLC的测试条件如下：
色谱柱：Kromas C18，4.6*250mm
运行时间：40分钟
流速：1.0mL\min；
波长：214nm；
进样量：1μL
柱温：室温；
A：水，B：乙腈
0′：20％B+80％A；20′：70％B+30％A；30′：100％B
实施方式1化合物II的合成
<实施例1>
于搅拌下，将152g的DBU完全溶解于400mL的二氯甲烷中以配制碱溶液。并在冰水浴中使该碱溶液冷却至0℃，待用。
将23.4g的(±)-BOC-A-膦酰基甘氨酸三甲酯溶于100mL的二氯甲烷中，随后在0℃下滴加上述碱溶液以形成磷叶立德溶液。
接下来，将5.4g的硫杂环丁酮溶于100mL的二氯甲烷，随后，将该溶液滴加至上述磷叶立德溶液中。此时，反应溶液由黄色变为棕色，随后使反应混合物升至室温，反应过夜。用TLC监控反应进程。待反应完成后，加入稀盐酸淬灭反应。静置分层后得有机相。随后，用水、饱和食盐水依次洗涤有机相，过滤，干燥并浓缩以得到粗产物。然后，经硅胶柱层析对粗产物进行纯化，经核磁共振表征(参见图1)确定所得产物为化合物II，收率为90％。
<实施例2>
以上述实施例1相同的过程来进行实施例2，其中不同之处在于，所用的碱为三乙胺。经核磁共振谱确认得到产物，收率为23％。
<实施例3>
以上述实施例1相同的过程来进行实施例3，其中不同之处在于，所用的碱为甲醇钠。经核磁共振谱确认得到产物，收率为42％。
实施方式2化合物III的合成
<实施例4>
将1.7g的化合物II、30mL的甲醇置于高压反应釜中，随后加入0.4g的甲醇钠用作碱。密封反应釜，通过油浴加热至120℃，并将反应釜的内部压力升至8巴。使反应在上述条件下进行8小时。
随后，经高效液相色谱检测反应混合物，原料转化完全。浓缩反应液，并将残余物溶于二氯甲烷中。用水、饱和碳酸氢钠水溶液依次洗涤有机相，过滤并干燥后得到黑色油状粗产物。取少量该黑色油状物经薄层色谱法纯化，通过核磁共振谱(参见图2)、质谱(参见图3)检测证实为目标化合物III。收率为 90％。该黑色油状物可直接用于下一步反应。
<实施例5>
除了经油浴加热至150℃，并且使反应釜的压力升高至10巴外，以与实施例4中相同的方式来进行该实施例。经验证，原料转化完全，收率为90％。
<实施例6>
除了经油浴加热至90℃，并且使反应釜的压力升高至6巴外，以与实施例 4中相同的方式来进行该实施例。经验证，原料转化完全，收率为75％。
<实施例7>
除了使反应进行12小时之外，以与实施例4中相同的方式进行。经验证，原料转化完全，收率为90％。
<实施例8>
除了使反应进行4小时之外，以与实施例4中相同的方式进行。经验证，原料转化率为75％。
<比较例1>
将1.7g的化合物II、30mL的甲醇置于反应瓶中，随后加入0.4g的甲醇钠用作碱。在室温下反应24小时，经检测，无原料转化。
实施方式3化合物IV的合成
<实施例9>
将56.7g的由实施例4的方法所得到的黑色油状物(化合物III)溶解在600 mL的二氯甲烷，随后冷却至0℃，滴加94g的间氯过氧苯甲酸在700mL二氯甲烷中的溶液。滴加完毕后，将反应混合物升至室温，并持续搅拌3小时后结束反应。
减压蒸馏以去除二氯甲烷，随后过滤剩余物。用二氯甲烷(2×50mL)洗涤滤饼，合并有机相，去除二氯甲烷。将剩余物溶于乙酸乙酯，并用饱和碳酸氢钠溶液洗涤一次。去除乙酸乙酯，将剩余物溶于甲基叔丁基醚中，并用氢氧化钠水洗涤一次。去除甲基叔丁基醚后得到粗产物，该粗产物经柱层析分离纯化，随后通过核磁共振谱(参见图4)、质谱(参见图5)检测证实为化合物IV。收率为35％。
<比较例2>
除了所用氧化剂为过氧化氢水溶液之外，以与实施例9相同的方式来进行。经检测，无目标产物生成。
实施方式4化合物S-V的合成
<实施例10>
首先，通过使磷酸氢二钾(0.2M，25mL)与柠檬酸(0.1M，11mL)水溶液混合来配置缓冲溶液。
随后，将2.9g的化合物IV溶解在30mL的丙酮中，加入缓冲溶液中，再加入60g(75当量)的碱性蛋白酶。随后，加入氢氧化钠水溶液以将反应混合物的pH调节至7.8至8.0，并使反应温度保持在21℃至23℃。实时监测反应混合物的pH值，并随着反应进行及时补加氢氧化钠溶液以将反应体系的pH保持在7.8至8.0范围内。使反应继续进行24小时至48小时，原料转化率45％。
减压蒸馏以去除丙酮，然后用5％的氢氧化钠溶液将剩余水溶液的pH调节至7.5至8.0。用甲基叔丁基醚洗涤三次，回收未水解的酯(化合物R-IV)。
用2M盐酸将水相的pH调节至2.5至3.0，随后用甲基叔丁基醚萃取3次。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液后得油状粗产物。取少量该油状粗产物经薄层色谱法纯化，随后经核磁共振谱(参见图6和图7)、质谱 (参见图8)及高效液相色谱(参见图9)确认为化合物S-V。产物经苄脂衍生化后，手性液相色谱仪测其光学纯度为93％(参见图10)。
<实施例11>
除了使反应溶液的pH保持为6.8至7.0之外，以与实施例10相同的方式来进行该实施例，反应48小时。经检测，原料转化率25％。
<实施例12>
除了所用的碱性蛋白酶为30g(约38当量)之外，以与实施例10相同的方式来进行该实施例，反应48小时。经检测，原料转化率25％。
<比较例3>
除了所用水解酶为丝氨酸蛋白酶之外，以与实施例10相同的方式来进行。经检测，无目标产物生成。
实施方式5化合物R-IV的外消旋化
<实施例13>
将10g的化合物R-IV、0.8g的甲醇钠(0.5当量)、30mL的甲醇中加入到高压反应釜中。氮气置换后，密封反应釜，通过油浴加热至120℃，并将反应釜的内部压力升至8巴。使反应在上述条件下进行6小时，随后停止反应，冷却至室温。
减压浓缩反应液，并将剩余物溶于二氯甲烷中，并用碳酸氢钠饱和溶液洗涤。合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸馏得到深色油状物粗品。该深色油状物无需进一步纯化便可用于生物酶催化水解反应。

Claims (8)

1.一种用于合成下式S-V所示的(S)-2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-[3-(3-甲氧基)-1-环丙砜基]-乙酸的方法，其中，所述方法包括以下步骤：
步骤1，使式I所示的化合物硫杂环丁酮进行Wittig-horner反应，以得到化合物式II所示的化合物2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-(3-环丙-1-硫杂)烯-乙酸甲酯；
步骤2，使式II所述的化合物进行甲氧基化反应，以得到式III所示的化合物2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-[3-(3-甲氧基)-1-硫杂环丙基]-乙酸甲酯；
步骤3，使式III所示的化合物进行氧化反应，以得到式IV所示的化合物2-[(叔丁氧羰基)-氨基]-2-[3-(3-甲氧基)-1-环丙砜基]-乙酸甲酯；
步骤4，使式IV所示的化合物进行生物酶催化水解，以得到式S-V所示的目标化合物，并回收未参加反应的式R-IV所示的化合物。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法进一步包括：
步骤5：使步骤4中回收的式R-IV所示的化合物外消旋化，以再次得到式IV所示的化合物；
随后，重复进行步骤4。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤1中，所用的有机碱选自三乙胺、1，8-二氮杂二环十一碳-7-烯(DBU)或甲醇钠；所用的溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲基叔丁基醚或甲苯。
4.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤2中，所述甲氧基化反应在1巴至10巴、优选4巴至10巴、更优选6巴至8巴的压力下，50℃至150℃、优选80℃至120℃、更优选90℃至120℃的温度下进行；所用的甲氧基化试剂为甲醇钠，所用溶剂选自甲醇、二甲基甲酰胺或二甲基亚砜，优选为甲醇。
5.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤3中，所用的氧化剂优选为间氯过氧苯甲酸，所述溶剂为二氯甲烷、甲醇、二甲基甲酰胺或甲基叔丁基醚，且优选为二氯甲烷。
6.根据权利要求1或2所述的方法，其中，在步骤4中，在反应过程中，始终将反应体系的pH保持在5至9，优选6至8，更优选7.8至8之间；以及所用的生物酶为碱性蛋白酶。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述碱性蛋白酶的使用量为1当量～100当量，优选20当量～100当量，更优选35当量～80当量，最优选75当量；所用的缓冲溶液体系为磷酸氢二钾\柠檬酸水溶液；且反应温度为10℃至40℃。
8.根据权利要求2所述的方法，其中，在步骤5中，所述外消旋化在50℃至150℃、优选60℃至120℃的温度，1巴至10巴、优选4巴至8巴、进一步优选6巴至8巴的压力下进行。
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