KR20040004744A - 아미드 화합물의 새로운 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 의약 중간체인 하기 화학식 (I)의 키랄(Chiral) 아미드 화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다:
본 발명의 아미드 화합물의 제조방법에 따르면, 실라스타틴(Cilastatin) 제조에 사용될 수 있는 키랄 중간체를 위험한 반응단계 없이 3단계로, 고수율 그리고 99.0%이상의 고순도 및 99.5%이상의 높은 키랄순도로 제조할 수 있다.
Description
본 발명은 의약중간체의 새로운 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 실라스타틴 중간체의 새로운 제조방법에 관한 것이다.
실라스타틴은 카바페넴(Carbapenem) 항생제인 이미페넴(Imipenem)과 혼합되어 미생물의 작용에 의한 이미페넴의 분해를 차단하여 항균성능을 발휘시켜 주는 화합물로 제품의 화학 구조는 다음과 같다.
유럽특허 제 48301호에는 실라스타틴의 제조방법이 개시되어 있는데, 이는 다음 반응도식에서 볼 수 있는 바와 같이 하기식(I)의 중간체를 알파케토산 화합물(A)와 축합반응시켜 화합물(B)를 만든 후 아미노산인 L-씨스테인(C)를 부가하여 제조한다.
따라서 상기식 (I)의 키랄 중간체 화합물이 실라스타틴을 제조하는 데 필요한 핵심물질이며 이를 통해 용이하게 실라스타틴을 제조할 수 있으므로 이를 만드는 다양한 방법이 연구되었다.(참고문헌: 미국특허 제 5166417호, 미국특허 제 5243070호, 미국특허 제 5273903호).
상기 화합물(I)은 광학활성을 가지므로, 이 화합물을 만드는 주요 방법은 라세미체(racemate)를 분리하는 방법이다.
미국특허 제 5166417호 및 미국특허 5243070호에는 상기 화합물 (I)의 제조방법이 개시되어 있는데, 이는 다음 반응도식에서 볼 수 있는 바와 같이 라세미체를 키랄분리시약(chiral resolving agent)을 이용하여 디아스테레오머(diastereomer)로 만든 후 화학적으로 분리하는 방법(chemicalresolution)을 사용한다.
그러나, 상기 방법은 다음과 같은 두가지 문제점을 가지고 있다.
첫째, 목적물을 얻기 위해 라세미체를 키랄 분리시약과 결합후 각 이성질체를 분리하고 다시 키랄 분리시약과 이성질체를 분리해야 하는 등 복잡한 분리(resolution)과정을 거쳐야 하므로, 라세미체로부터 원하는 목표 광학활성도인 98% 이상으로 분리하기 위해서는 20%수준의 낮은 수율로 목적물이 제조되며 키랄 분리시약이 목적물에 남아 불순물로 작용함으로써 제품의 품질을 저하시킨다.
둘째, 고가의 키랄 분리시약을 사용함으로써 고수율로 회수하여 재사용해야 하는 등 제조단계가 복잡해지고 이로 인한 제조단가의 상승을 초래한다.
따라서, 미국특허 제 5273903호에는 상기 화합물 (I)을 라세미체로부터 생물학적 분리법(biological resolution)을 통해 제조하는 방법이 개시되어 있는데, 이는 다음 반응도식에서 볼 수 있는 바와 같이 라세미체를 아미다제(amidase)효소를이용하여 선택적 가수분해를 통해 상기화합물 (I)을 제조한다.
그러나, 상기 방법은 다음과 같은 문제점을 가지고 있다.
첫째, 효소반응농도가 1%로 반응농도가 희박하여 폐기물이 과량 발생하고 단위당 생산량이 적은 등 상업적 생산방법으로는 적당하지 않다.
둘째, 효소의 재사용이 어려워 폐기물 부담이 커지고 제품단가의 상승을 초래한다.
본 발명의 목적은 상기한 복잡한 과정없이 실라스타틴 제조에 사용될 수 있는 핵심 키랄 중간체를 고수율 및 높은 광학순도로 온화하고 간단하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 의약 중간체인 하기 화학식 (I)로 표현되는 화합물의 제조방법에관한 것이다:
본 발명의 상기 화학식 (I) 화합물의 제조방법은 다음의 단계를 포함한다:
(i) 하기 화학식(D)의 화합물과 알코올 화합물과의 축합반응에 의해 하기 화학식(II)의 에스테르 화합물을 수득하는 단계:
(ii) 화학식(II)의 화합물을 생물학적 분리법(Biological resolution)으로 하기 화학식(G)의 화합물을 수득하는 단계:
(iii) 화학식(G)의 화합물을 암모니아와 반응시켜 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계:
상기식에서, R은 탄소수 1 ～ 10의 직쇄 혹은 축쇄된 알킬, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 아릴, 치환된 아릴 등이다.
이하, 본 발명의 상기 화학식 (I) 화합물의 제조방법을 단계별로 보다 상세히 설명하고자 한다.
제 1단계: 화학식(II)의 화합물의 제조
하기 화학식(II)의 화합물은 하기 화학식(D)의 화합물을 알코올 화합물과 산 촉매 하에서 축합 반응시켜 얻는다:
상기식에서, R은 탄소수 1 ～ 10의 직쇄 혹은 축쇄된 알킬, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 아릴, 치환된 아릴 등이다.
이때, 산 촉매로는 염산, 황산, 질산, 초산, 트리플루오르아세트산, 메탄술폰산, 톨루엔술폰산, 트리플루오르메탄술폰산, 인산, PPA(Poly phosphoric acid), 티타늄 등의 금속을 함침시킨 실리카, 제올라이트 등이 사용될 수 있으며,화합물(D)를 기준으로 0.000005 ～ 0.5 당량 사용되는 것이 바람직하다.
상기반응은 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 방향족 용매, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 할로겐 용매의 존재하 또는 부재하에서 수행된다.
제 2단계: 화학식(G)의 화합물의 제조
화학식(II)의 화합물은 미생물을 이용하여 하기 화학식 (G)의 키랄 카르복실산 화합물과 반대이성질체의 미반응 에스테르 화합물로 선택적 가수분해 반응에 의해 분리되고, 간단한 분리를 통해 하기 화학식(G)의 화합물이 얻어진다.:
상기식에서, R은 탄소수 1 ～ 10의 직쇄 혹은 축쇄된 알킬, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 아릴, 치환된 아릴 등이다.
이때, 미생물로는 리파아제, 프로테아제, 에스테라제 등의 일반적인 에스테르 가수분해 효소 등을 사용할 수 있으며, 10% 이상의 높은 농도로 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
따라서 기존 아미다제를 사용하는 경우보다 단위당 생산량이 10배 정도 많아 매우 효율적으로 키랄화합물 (G)를 제조할 수 있다.
또한 화합물(G)는 49%에 가까운 정량적인 수율(이론수율: 50%) 및 99% 정도의 높은 광학 순도(optical purity)로 제조되므로 종래의 화학적 분리(chemical resolution)에 의한 20% 정도의 수율과 93 ～ 98% 정도의 광학 순도와 비교하여, 효과적으로 키랄 화합물(G)를 제조할 수 있다.
제 3단계: 화학식(I)의 화합물의 제조
하기 화학식(I)의 화합물은 하기 화학식(G)의 화합물과 다양한 염소화시약 및 암모니아의 부가반응을 통해 얻는다.:
염소화시약으로는 염소, SOCl2, SO2Cl2, POCl3, PCl5등이 사용될 수 있으며, 화합물(G)을 기준으로 1.0 ～ 2.0 당량 사용되는 것이 바람직하다.
상기 반응의 반응용매로는 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소, 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠 등의 용매의 존재하 또는 부재하에서 수행된다.
반응온도는 바람직하게는 100。C 이하, 보다 바람직하게는 -30 ～ 60。C인데, -30。C 미만이면 반응속도가 느려지고, 60。C를 초과하면 부반응이 일어나는 단점이 있다.
본 발명의 상기 화학식 (I)의 키랄 화합물은 중간체로서 앞에서 설명한 (참고: 유럽 특허 제 48301호) 바와 같이 실라스타틴의 제조에 사용될 수 있다.
이하, 실시예에 의하여 본 발명을 보다 구체적으로 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오직 본 발명을 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 국한되지 않는다는 것은 당업자에게 있어서 자명할 것이다.
[실시예 1]
교반장치, 콘덴서 및 온도계가 장착된 1,000ml의 둥근 플라스크에 114 g의 2,2-디메틸씨클로프로판 카르복실산[(화합물(D)]과 200 g의 2,2,2-트리플루오르에탄올, 9.5 g의 파라톨루엔술폰산을 투입하였다. 그런 다음, 반응온도를 80。C로 유지하면서 반응물을 활류하였다. 반응이 완료된 후, 2,2,2-트리플루오르에탄올을 상압증류시켜 제거하고 200 g의 10% 탄산나트륨을 천천히 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층에서 2,2-디메틸씨클로프로판 카르복실산 2,2,2-트리플루오르에틸에스테르를 상압증류하여 수득하였다(135 ～ 140 。C; 수율: 90.5%, 순도: 99.0%).
Rf = 0.9(노르말-헥산/에틸아세테이트, 1/1)
1H NMR (CDCl3300MHz) : 4.43(q, 2H, J=8.51 Hz); 1.56(dd, 1H, J=7.98 Hz, J=5.43 Hz); 1.19(s, 3H); 1.16(s, 3H); 1.13(dd, 1H, J=4.97 Hz, J=4.89 Hz); 0.93(dd, 1H, J=7.98 Hz, J=4.42 Hz)
[실시예 2]
교반장치, pH Meter 및 온도계가 장착된 2,000ml의 둥근 플라스크에 60 g의2,2-디메틸씨클로프로판 카르복실산 2,2,2-트리플루오르에틸에스테르, 2 mg의 제일인산칼륨와 600 ml의 물을 투입하였다. 그런 다음, 온도를 40。C로 유지하면서 1.5 g의 에스터라제(코드명: CLS-BC-21012)를 가하고 교반하였다. 반응도중 pH 변화를 보며 50% 수산화나트륨수용액으로 pH를 7로 유지하였다. 반응이 완료된 후, 에스터라제를 거름종이를 이용하여 걸러내고 반응물에 35% 염산수용액을 천천히 가해 pH를 2로 맞추고 600ml의 에틸아세테이트를 가하고 15분간 교반한 다음, 물층과 유기층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물은 증류시켜 회수하고 S-2,2-디메틸씨클로프로판 카르복실산을 수득하였다(수율: 49.1%, 순도: 99.0%, 키랄 순도: 99.1%).
Rf = 0.5(노르말-헥산/에틸아세테이트, 2/1)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : 1.55(dd, 1H, J=7.95 Hz, J=5.42 Hz); 1.19(s, 3H); 1.16(s, 3H); 1.13(dd, 1H, J=4.98 Hz, J=4.89 Hz); 0.92(dd, 1H, J=7.98 Hz, J=4.42 Hz)
[실시예 3]
교반장치, 콘덴서 및 온도계가 장착된 1,000ml의 둥근 플라스크에 28.5 g의 S-2,2-디메틸씨클로프로판 카르복실산[(화합물(G)]와 114 g의 디클로로메탄을 투입하였다. 그런 다음, 반응온도를 상온으로 유지하면서 29.7 g의 티오닐클로라이드를 천천히 투입하였다. 가스발생이 끝나면 반응물을 - 15 。C로 유지하면서 12.8 g의 암모니아를 투입하였다. 반응이 완료되면 반응물에 200 ml의 물을 가하고 15분간교반한 다음 유기층과 물층을 분리시키고, 유기층에서 용매 및 저비점 유기물은 증류시켜 회수하고 담황색의 S-2,2-디메틸씨클로프로판 카르복스아미드를 수득하였다. 얻어진 S-2,2-디메틸씨클로프로판 카르복스아미드는 메탄올하에서 재결정하여 정제된 백색 결정성 분말의 S-2,2-디메틸씨클로프로판 카르복스아미드를 수득하였다.
(수율: 92.1%, 순도: 99.4%, 키랄 순도: 99.5%).
Rf = 0.3(노르말-헥산/에틸아세테이트, 1/1)
1H NMR (CDCl3, 300MHz) : 5.59(br,s, 2H,); 1.29(dd, 1H, J=7.91 Hz, J=5.40 Hz); 1.17(s, 3H); 1.12(s, 3H); 1.06(dd, 1H, J=5.40 Hz, J=4.84 Hz); 0.74(dd, 1H, J=7.92 Hz, J=4.34 Hz)
본 발명의 키랄 중간체 화합물의 제조방법에 따르면, 실라스타틴의 제조에 사용될 수 있는 중간체를 위험한 반응단계 없이 3단계로 간단하게, 그리고 고수율 및 99.0% 이상의 높은 순도와 99.5%이상의 높은 키랄순도로 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명의 중간체 화합물의 제조방법을 실라스타틴 제조에 적용하면 경제적으로 그리고 고순도로 위험한 단계없이 목적물 제조가 가능하며 이는 상업적 생산에 적합하다.
Claims (2)
- 하기 화학식 (I) 화합물의 제조방법으로서,(i) 하기 화학식(D)의 화합물과 알코올의 축합반응을 통해 하기 화학식(II)의 화합물을 수득하는 단계:(ii) 하기 화학식(II)의 화합물을 미생물을 이용하여 하기 화학식 (G)의 키랄 카르복실산 화합물과 반대이성질체의 미반응 에스테르 화합물(K)로 선택적 가수분해하여 하기 화학식(G)의 화합물을 수득하는 단계.:(iii) 하기 화학식(I)의 화합물을 하기 화학식(G)의 화합물의 염소화 반응 후 암모니아와의 부가반응을 통해 하기 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 방법.:상기식에서,R은 탄소수 1 ～ 10의 직쇄 혹은 축쇄된 알킬, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 아릴, 치환된 아릴 등이다.
- 하기 화학식(I)의 화합물을 사용하여 실라스타틴을 제조하는 방법:상기식에서,R은 탄소수 1 ～ 10의 직쇄 혹은 축쇄된 알킬, 치환된 탄소수 1 ～ 10 개의 알킬, 페닐, 치환된 페닐, 아릴, 치환된 아릴 등이다.
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