JP3588762B2 - ラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルおよびラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸の製造方法 - Google Patents
ラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルおよびラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸の製造方法 Download PDFInfo
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Description
【発明が属する技術分野】
本発明は、医薬中間原料として有用な光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステル、および光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸を酵素分割や化学分割して製造する際に副生する不用の光学対掌体をラセミ化する事による、ラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステル、およびラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸の製造法を提供することにある。
【0002】
【従来の技術】
従来、光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステル、および光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸は医薬や農薬原料として有用な化合物である。それらの製造法としては化学合成したラセミの2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルをエステラーゼやリパーゼで不斉加水分解する方法やラセミの2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸を光学活性1−フェニルエチルアミンで光学分割する方法(特開昭50−25544号公報)が知られている。しかしながら、これらの方法では所望の光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸は理論的にはラセミ体の50%であり、工業的製造法としては不十分である。従って、不用な光学対掌体をラセミ化して酵素反応や光学分割の原料としてリサイクルする事ができれば、ラセミの2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステル、ラセミの2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸から所望の光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステル、光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸は理論的には100%に近い収率で生産できることになる。従って、光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステル、光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸をラセミ化することによるラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステル、およびラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸の製造法は重要な技術といえる。
【0003】
光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルを直接ラセミ化する方法は全く知られていないが、フッ素原子が塩素原子に置換したエステルの加水分解生成物である光学活性2−(4−クロロフェニル)−3−メチル酪酸のラセミ化は知られており、光学活性2−(4−クロロフェニル)−3−メチル酪酸のアルカリ金属塩をアルカリ金属水酸化物などの塩基と130℃以上に加熱する方法(特開昭53−5134号公報)である。ところが、これは十分なラセミ化率を得るためには塩基と130℃以上の厳しい加熱条件が必要であり、耐食性、耐圧性などの反応装置の制約を受ける上に、大過剰の塩基を必要とするものであった。
【0004】
【発明が解決しようとする課題】
前記の光学活性2−(4−クロロフェニル)−3−メチル酪酸は50%水酸化カリウム水溶液中、5時間加熱還流(136℃)してラセミ化が完結する。この時の水酸化カリウム量は光学活性2−(4−クロロフェニル)−3−メチル酪酸に対して10倍モル以上の大過剰を用いる。同じ条件で光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸をラセミ化したが、オートクレーブを用いて150℃で5時間加熱してもラセミ化は完結せず、82%のラセミ化率であった。このようにフルオロ置換体はクロロ置換体よりもラセミ化速度が遅く、さらに厳しい条件が必要である。従って、光学活性2−(4−フロオロフェニル)−3−メチル酪酸エステル、および光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸を塩基の使用量が少なく、穏和な条件で実施することができ、且つ高収率でラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステル、およびラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸を得る工業的な製造法が望まれていた。
【0005】
【課題を解決するための手段】
そこで、本発明者らは光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルを塩基の使用量が少なく、穏和な条件下に、且つ高収率でラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルを得る工業的に実施可能な製造法を鋭意検討した結果、塩基共存下でラセミ化することにより達成されることが判った。さらに得られたラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルを加水分解すれば、容易にラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸が得られる。本発明は、光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸のラセミ化条件と比較しても格段に穏和な条件で実施可能であり、しかもラセミ体の回収率も高い。
【0006】
すなわち、本発明は光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルを塩基共存下でラセミ化させることを特徴とするラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルの製造法、およびそれを加水分解して得られる、ラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸の製造方法である。
【0007】
【発明の実施の形態】
以下、本発明の構成を詳細に説明する。
【0008】
本発明において、出発物質として用いられる光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルは炭素数1〜4のアルコールで変換されたエステルが好ましく、メチルエステル、エチルエステル、n−プロピルエステル、イソプロピルエステル、n−ブチルエステル、イソブチルエステル、tert−ブチルエステルなどが挙げられる。
【0009】
本発明の出発物質として光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸をエステル化して光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルを得るには通常の方法が採用される。例えば、光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸をアルコール溶媒中、無触媒で共沸脱水することにより、また、硫酸、塩酸などの鉱酸あるいはp−トルエンスルホン酸などの有機酸の存在下で容易にエステルに誘導することができる。
【0010】
ここで、本発明に於ける光学活性2−(4−フロオロフェニル)−3−メチル酪酸エステル、および光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸とは、一方の光学異性体が他方の光学異性体より多く含有される2−(4−フロオロフェニル)−3−メチル酪酸エステル、および2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸を意味し、実質的には光学純度30%ee以上の2−(4−フロオロフェニル)−3−メチル酪酸エステル、および2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸を意味する。また、ラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステル、および2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸とは光学純度が30%ee未満の2−(4−フロオロフェニル)−3−メチル酪酸エステル、および2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸を意味する。
【0011】
本発明のラセミ化は不活性な溶媒中においても、また無溶媒でも実施可能である。具体的にはベンゼン、トルエン、キシレン、オクタン、デカン、シクロヘキサンなどの炭化水素類;メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、イソブタノールなどのアルコール類;エチルエーテル、イソプロピルエーテル、ブチルエーテル、イソブチルエーテル、アニソールなどのエーテル類;ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルホスホリルトリアミドなどの有機溶媒、あるいはそれらの混合溶媒をラセミ化溶媒に用いる事ができる。溶媒の使用量は経済的な観点から、基質に対して0〜5容量倍が好ましい。特にジメチルスルホキシドを共存させるとラセミ化速度がより速くなって効果的である。
【0012】
また、本発明のラセミ化方法においては少量の2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸が共存していても問題なくラセミ化は進行する。共存する2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸によって塩基の活性が失われる事があるので、塩基を過剰に加える必要はあるものの、ラセミ化反応にはなんら影響を与えない。2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸が多く存在すればそれだけ塩基の使用量を増やす必要があるので、経済性を考慮すると2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸の共存量は光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルに対して30モル%以内が好ましい。さらに好ましくは20モル%以内である。
【0013】
本発明において用いられる塩基はアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属アミドからなる群より選ばれる塩基が好ましい。用いられる塩基の具体例は、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド、カリウムイソプロポキシド、カリウム−s−ブトキシド、カリウム−t−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド;水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物;リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミドなどのアルカリ金属アミドなどが挙げられる。本発明では塩基の使用量はラセミ化の温度あるいは時間、あるいは共存する2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸の量に影響されるが、光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルに対して0.01モル%以上が好ましい。また、大量に使用してもラセミ化反応にはなんら影響を与えないが、薬品コストや単離操作等、必ずしも有利ではない。2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸共存下では、2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸の当量以上添加する必要があるが、反応性および経済性を考慮すると光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルに対して0.01〜50モル%が好ましく、さらに好ましくは0.01〜35モル%である。なお、反応系中に水分が存在すると、塩基が失活することがあるので、水分が混入しないよう十分注意するのが好ましい。
【0014】
ラセミ化反応は0℃以上で進行するが、反応時間との兼ね合いで0℃から100℃までの範囲が好ましい。特に好ましい温度は0℃以上から75℃未満である。ラセミ化に要する時間は温度あるいは塩基の種類と量に関係するが、通常0.1〜30時間で終了する。
【0015】
ラセミ化反応後、公知の方法でラセミの2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルを回収することができる。例えば、直接蒸留するか、塩化水素などハロゲン化水素ガスで塩基を中和した後、蒸留することができる。あるいは、触媒が少ない場合はラセミ化触媒の塩基を水で分解した後、トルエンなどの有機溶媒で抽出し、次いで蒸留すればよい。また、ラセミの2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸を得る場合には、ラセミ化反応後、公知の方法でラセミの2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルを加水分解すればよい。例えば、塩酸、硫酸等の鉱酸酸性水溶液中、あるいは水酸化ナトリウム等のアルカリ性水溶液中で加熱処理して加水分解する。あるいはアルカリ性水溶液とラセミの2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルが均一溶液になるようにアルコールなどを添加して加水分解してもよい。次いで、酸性溶液にしてからトルエンやクロロホルムなどの有機溶媒で直接抽出し、濃縮・蒸留することにより、容易にラセミの2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸を回収することができる。
【0016】
かくして得られたラセミの2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルは酵素反応の出発物質としてリサイクルすることが可能である。また、ラセミの2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸はジアステレオマー塩分割の出発物質としてリサイクルすることも可能である。
【0017】
【実施例】
以下、実施例により本発明を説明するが、本発明はこれらの実施例により限定されるものではない。
【0018】
なお、実施例のラセミ化反応後の2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルの光学純度は、以下の方法で求めた。即ち、2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルは、ラセミ化反応後、1N−水酸化ナトリウム水溶液とエタノールを加えて加熱還流して加水分解した。次いで、1N−塩酸水溶液で酸性とし、シクロヘキサンで抽出した。シクロヘキサン層を水洗、硫酸マグネシウムで乾燥して、約1%に調整した溶液2μlをHPLCに注入して分析した。分析に使用したカラムはCHIRALCEL OD 4.6mmφ×250mm(ダイセル製)、移動相はn−ヘキサン/イソプロパノール/トリフルオロ酢酸=998/2/2(v/v/v)を用いた。カラム温度20℃、流速は0.5ml/minで、検出はUV(254nm)で行った。(−)−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸は46.4分、(+)−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸52.8分に溶出した。
【0019】
【数1】
【0020】
実施例1
20mlガラス製アンプルオートクレーブに、(+)−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エチルエステル9.44g(42.2ミリモル、98%ee)とナトリウムメトキシド0.60g(11.1ミリモル)を仕込み、スターラーで撹拌しながら、70℃で2時間加熱した。反応後、一部サンプリングして光学純度を測定したところ、0%eeであり、ラセミ化率は100%であった。
【0021】
反応液に2Nの水酸化ナトリウム水溶液20mlとエタノール20mlを加えて10時間加熱還流した後、濃塩酸で酸性とし、トルエン20mlで3回抽出した。トルエン層を水洗した後、エバポレーターで濃縮してラセミの2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸の結晶7.82gを得た。
【0022】
実施例2
20mlガラス製アンプルオートクレーブに、(+)−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エチルエステル0.51g(2.3ミリモル、98%ee)とナトリウムメトキシド0.03g(0.6ミリモル)を仕込み、25℃で5.5時間スターラーで撹拌した。光学純度は11%eeであり、ラセミ化率は89%であった。
実施例3
20mlガラス製アンプルオートクレーブに、(+)−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エチルエステル1.02g(4.55ミリモル、98%ee)と60%水素化ナトリウム0.03g(0.8ミリモル)、およびトルエン0.50gを仕込み、25℃で5時間スターラーで撹拌した。ラセミ化率は100%であった。
【0023】
実施例4
20mlガラス製アンプルオートクレーブに、(+)−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エチルエステル1.56g(7.0ミリモル、98%ee)とナトリウムアミド0.02g(0.5ミリモル)を仕込み、40℃で4時間スターラーで撹拌した。ラセミ化率は100%であった。
【0024】
実施例5
20mlガラス製アンプルオートクレーブに、(−)−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エチルエステル0.51g(2.3ミリモル、99%ee)、ナトリウムメトキシド0.01g(0.2ミリモル)とジメチルスルホキシド0.49gを仕込み、25℃で2時間スターラーで撹拌した。ラセミ化率は100%であった。
【0025】
比較例1
20mlガラス製アンプルオートクレーブに、(+)−2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸0.516g(2.6ミリモル、98%ee)、ナトリウムメトキシド0.223g(4.1ミリモル)およびジメチルスルホキシド1.04gを仕込み、スターラーで撹拌しながら、100℃で10時間加熱した。反応後の2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸の光学純度は22%eeであり、ラセミ化率は78%であった。
【0026】
【発明の効果】
本発明によれば、光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルを穏和な条件下で短時間にラセミ化でき、且つ高収率でラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルが得られる。また得られたラセミの2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルを加水分解すればラセミの2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸が得られる。
Claims (8)
- 光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルをアルカリ金属アルコキシド、アルカリ金属水素化物およびアルカリ金属アミドからなる群より選ばれる少なくとも1種の塩基共存下でラセミ化させることを特徴とするラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルの製造方法。
- 請求項1において光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルが炭素数1〜4のアルコールで変換されたエステルであることを特徴とするラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルの製造方法。
- 塩基を光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルに対して0.01モル%〜50モル%共存させることを特徴とする請求項1または2記載のラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルの製造方法。
- ラセミ化を0℃以上100℃未満の温度で行うことを特徴とする請求項1〜3のいずれか1項記載のラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルの製造方法。
- ラセミ化する際にジメチルスルホキシドを共存させることを特徴とする請求項1〜4のいずれか1項記載のラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルの製造方法。
- ジメチルスルホキシドを光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルに対して0.1容量倍〜5容量倍共存させることを特徴とする請求項5記載のラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルの製造方法。
- 請求項1〜6のいずれか1項記載の方法で得たラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルを加水分解する事を特徴とするラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸の製造方法。
- 光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸をエステル化して製造した光学活性2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルを出発物質とする事を特徴とする請求項1〜6のいずれか1項記載のラセミ2−(4−フルオロフェニル)−3−メチル酪酸エステルの製造方法。
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