JP4209139B2 - ベンゾフラン類の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はベンゾフラン類の製造方法に関する。本発明により得られるベンゾフラン類は、例えば抗鬱薬として有用な２−ピペラジノベンゾフラン−５−カルボアミド類の合成中間体として有用である（ドイツ特許第１９５１４５６７号明細書参照）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ベンゾフラン類の製造方法として、▲１▼サリチルアルデヒド誘導体を、塩基の存在下に、ブロモ酢酸エステルと反応させ、生成したベンゾフラン−２−カルボン酸エステルを加水分解および脱炭酸する方法［ブリテン デ ラ ソシエテ ケミック デ フランス（Ｂｕｌｌ．Ｃｈｉｍ．Ｓｏｃ．Ｆｒ．）、２３５５頁（１９７３年）参照］、▲２▼ｐ−メトキシフェニルオキシアセトアルデヒドジエチルアセタールを、等量のポリリン酸の存在下に環化させる方法（英国特許第２１９３２１１号明細書参照）などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記▲１▼の方法は、原料として用いるサリチルアルデヒド誘導体が高価であるという問題点を有する。上記▲２▼の方法は、粘性が高く、取り扱いが困難なポリリン酸を原料に対して等量使用しているため、処理工程が煩雑なリン化合物を含有する廃液が大量に発生するという問題点を有する。したがって、これらの方法は、いずれもベンゾフラン類の工業的に有利な製造方法とは言い難い。
【０００４】
しかして、本発明の目的は、ベンゾフラン類を、温和な条件下で、収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、一般式（ＩＩ）
【０００６】
【化３】

【０００７】
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、一般式Ｒ^５Ｒ^６Ｎ−（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示される基または一般式Ｒ^７ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ^７は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示される基を表す。］
で示されるアリールオキシアセトアルデヒド［以下、アリールオキシアセトアルデヒド（ＩＩ）と称する］を該アリールオキシアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して等モル未満のリン酸系化合物の存在下に環化させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【０００８】
【化４】

【０００９】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである。）
で示されるベンゾフラン類［以下、ベンゾフラン類（Ｉ）と称する］の製造方法を提供することにより達成される。
【００１０】
【発明の実施の形態】
上記一般式において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００１１】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ表すアルキル基としては、炭素数１〜８の鎖状のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１２】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ表すアルケニル基としては、炭素数２〜８のアルケニル基が好ましく、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、オクテニル基などが挙げられる。これらのアルケニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１３】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ表すアリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基が好ましく、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。これらのアリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１４】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアルコキシル基としては、炭素数１〜８の鎖状のアルコキシル基または炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基が好ましく、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。これらのアルコキシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１５】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアリールオキシ基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基などが挙げられ、アラルキルオキシ基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基などが挙げられる。これらのアリールオキシ基およびアラルキルオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアルキルカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜８のアルキル基を有するものが好ましく、例えばアセチル基、プロピオニル基などが挙げられる。これらのアルキルカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１７】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアリールカルボニル基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンゾイル基などが挙げられ、アラルキルカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルカルボニル基などが挙げられる。これらのアリールカルボニル基およびアラルキルカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１８】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアルコキシカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜８のアルキル基を有するものが好ましく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基などが挙げられる。これらのアルコキシカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１９】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアリールオキシカルボニル基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばフェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが挙げられ、アラルキルオキシカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基などが挙げられる。これらのアリールオキシカルボニル基およびアラルキルオキシカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２０】
リン酸系化合物としては、例えばオルトリン酸、ピロリン酸、メタリン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸などが挙げられ、これらの中でもオルトリン酸が好ましい。本発明の方法においては、リン酸系化合物の使用量は、アリールオキシアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して等モル未満の量である。特に、その使用量が多くなれば、リン化合物を含有する廃液が有意の量で生成するようになる観点から、０．０１〜０．３倍モルの範囲が好ましい。
【００２１】
反応は溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。溶媒は１種類を単独で用いても２種類以上を混合して用いてもよく、これらの中でも芳香族炭化水素が好ましい。溶媒の使用量は特に制限されないが、アリールオキシアセトアルデヒド（ＩＩ）に対して１〜１００質量倍の範囲が好ましく、２〜２０質量倍の範囲がより好ましい。
【００２２】
反応温度は、使用する溶媒の種類によっても異なるが、０℃から反応系の還流温度の範囲が好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、３０分〜２４時間の範囲内が好ましい。
【００２３】
反応は、例えば、アリールオキシアセトアルデヒド（ＩＩ）、リン酸系化合物および必要に応じて溶媒を混合し、所定温度で攪拌することにより行うことができる。反応の進行に伴い水が生成するが、該水を反応系外に除去しながら反応を行うことにより、収率よくベンゾフラン類（Ｉ）を得ることができる。水を反応系外に除去する方法は特に制限されないが、例えば、反応において、水と共沸する溶媒を使用し、反応に伴い生成する水を該溶媒との共沸により留去しながら反応を行う方法などが挙げられる。また、反応系内にモレキュラーシーブスなどの反応に悪影響を及ぼさない脱水剤を共存させておいてもよい。
【００２４】
ベンゾフラン類（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などで洗浄した後、濃縮し、得られた残留物を蒸留、カラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
【００２５】
なお、本発明の方法で原料として用いるアリールオキシアセトアルデヒド（ＩＩ）は、例えばフェノール類を塩基の存在下にハロゲノアセトアルデヒドジアルキルアセタール類と反応させた後、加水分解することにより、容易かつ安価に合成することができる［ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、２８巻、３４７頁（１９８５年）参照］。
【００２６】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００２７】
実施例１
滴下ロート、温度計、ディーンシュターク型水分定量受器、冷却管およびマグネチックスターラを備えた内容積２００ｍｌの３口フラスコに、８５質量％オルトリン酸０．５８ｇ（５．０ｍｍｏｌ）およびトルエン６０ｇを入れ、１１０℃に加熱して還流させた。この混合液に、４−メチルフェノキシアセトアルデヒド７．５０ｇ（５０．０ｍｍｏｌ）をトルエン７．５ｇに溶解させた溶液を５時間かけて滴下し、生成する水を反応系外に留去した。滴下終了後、生成する水を反応系外に留去しながら、さらに１時間加熱還流したところ、４−メチルフェノキシアセトアルデヒドの転化率は９９．９％以上であった。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、水５０ｍｌを添加した後、トルエンで抽出した（５０ｍｌ×２）。得られた抽出液を２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液５０ｍｌで洗浄し、濃縮して６．５８ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、５−メチルベンゾフランが５．１３ｇ（４−メチルフェノキシアセトアルデヒド基準で収率７７．７％、選択率７７．７％）生成していた。
【００２８】
実施例２〜３
実施例１において、４−メチルフェノキシアセトアルデヒドに代えて、ベンゼン環上の置換基の異なるアリールオキシアセトアルデヒド（ＩＩ）を用いた以外は実施例１と同様にして対応するベンゾフラン類（Ｉ）を合成した。その結果を表１に示す。
【００２９】
【表１】

【００３０】
【発明の効果】
本発明によれば、ベンゾフラン類（Ｉ）を、温和な条件下で、収率よく、工業的に有利に製造することができる。

Claims (2)

1. 一般式（ＩＩ）
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、炭素数１から８の鎖状アルキル基、炭素数３から６のシクロアルキル基、炭素数６から１０のアリール基、アルキル部分として炭素数１から６のアルキル基を有しかつアリール部分として炭素数６から１０のアリール基を有するアラルキル基、炭素数１から８の鎖状アルコキシル基、炭素数３から６のシクロアルキルオキシ基、炭素数６から１０のアリールオキシ基、またはアルキル部分として炭素数１から６のアルキル基を有しかつアリール部分として炭素数６から１０のアリール基を有するアラルキルオキシ基を表す。］
   で示されるアリールオキシアセトアルデヒドを該アリールオキシアセトアルデヒドに対して０．０１から０．３倍モルのリン酸系化合物の存在下に環化させ、一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである。）
   で示されるベンゾフラン類を製造する製造方法において、反応に伴い生成する水を反応系外に除去しながら環化させることを特徴とする該製造方法。
2. リン酸系化合物が、オルトリン酸、ピロリン酸、メタリン酸、ホスホン酸およびホスフィン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１に記載の製造方法。