KR20080112340A - 커큐민의 합성 - Google Patents

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KR20080112340A
KR20080112340A KR1020087026287A KR20087026287A KR20080112340A KR 20080112340 A KR20080112340 A KR 20080112340A KR 1020087026287 A KR1020087026287 A KR 1020087026287A KR 20087026287 A KR20087026287 A KR 20087026287A KR 20080112340 A KR20080112340 A KR 20080112340A
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크리스토프 베흘리
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디에스엠 아이피 어셋츠 비.브이.
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Abstract

본 발명은, 물의 제거를 수반하면서, 고극성 양성자성 용매내 붕산 및 지방족 또는 방향족지방족 아민의 존재하에서의 아세틸아세톤과 바닐린의 축합에 의한 커큐민의 제조방법에 관한 것이다.

Description

커큐민의 합성{CURCUMIN SYNTHESIS}
본 발명은 바닐린과 아세틸아세톤의 축합에 의한 커큐민의 합성에 관한 것이다.
터메릭 옐로(turmeric yellow)로서 공지되어 있는 커큐민, 즉 (E,E)-1,7-비스(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-1,6-헵타다이엔-3,5-다이온은 수백년 동안 알려진, 강황 식물, 예를 들어, 씨. 틴토리아(C. tincoria), 씨. 크산토리자(C. xanthorriza) 및 씨. 도메스티카(C. domestica)의 뿌리로부터의 천연 색소이다. 이것은 식품 착색제로서 사용되고, 약리학적 활성, 예를 들어 항균 활성을 갖는다.
커큐민은 유일하게 붕산 무수물 및/또는 보레이트의 존재하에서 바닐린 분자 2개와 아세틸아세톤과의 축합에 의해 대부분 합성된다.
영국 특허 제 914 047 호(공개 28.12.62)에는, 트라이알킬 보레이트 2 몰당량 및 산화붕소 0.35 몰당량의 존재하에서 바닐린을 아세틸아세톤과 축합하면, 이론치의 16 내지 80%의 수율로 커큐민을 수득할 수 있다고 기술하고 있다. 상온에서의 우수한 결과(80%의 수율)는, 붕산 무수물 0.35 몰당량 및 뷰틸아민 0.1 몰당 량의 존재하에서 트라이-아이소프로필 보레이트 2 몰당량과 함께 용매로서 에틸 아세테이트를 사용함으로써 수득되었다(문헌[Pabon, H.J.J., Recueil 83, 379-386[1964]] 참조). 그러나, 커큐민의 순도는 언급하지 않았다.
독일 특허 제 1 280 849 호에 따르면, 붕산 무수물 및 2차 아민의 존재하에서 용융 상태(120 내지 130℃로 가열)의 바닐린과 아세틸 아세톤을 반응시키고, 추가로 빙초산, 메탄올 및 물을 첨가함으로써 커큐민을 수득하였다. 수율은 19 내지 28%였다. 독일 특허 제 1 282 642 호에 따르면, 바닐린을 다이메틸설폭사이드에 용해시키고, 그다음 산화붕소, 아세틸아세톤 및 2차 아민을 첨가하였다. 80 내지 85℃에서 반응을 종결시킨 후, 수성 아세트산(5%)을 첨가하고, 정제한 후, 커큐민을 25%의 수율로 수득하였다(순도 99.7%).
대략 몰당량의 알킬 보레이트 및 붕산 무수물 또는 산화붕소를 첨가하는 것이, 반응수를 제거하고 반응을 완전히 진행시키기 위해 필요하다. 후처리 및 단리 과정 동안, 붕소 화합물은 비경제적인 다량의 붕소 함유 폐수를 형성하기 때문에, 이러한 방법은 덜 매력적이다.
독일 특허 제 2 501 220 C 호는, 커큐민이 부가적인 단계에서 수득될 수 있는, 커큐민의 붕소 에스터 및 커큐민 유도체의 합성을 개시하고 있다. 커큐민 붕소 에스터는, 촉매로서 및 불변끓음(azeotropic) 물 제거용 엔트레이너(entrainer) 및/또는 용매로서 지환족 또는 지방족 아민의 존재하에서, 불변끓음 물 제거용 엔트레이너 및/또는 용매내에서 B2O3와 아세틸아세톤 또는 이들의 상응하는 치환된 유 도체 및 방향족 알데하이드 및 α-하이드록시산 또는 1,2-글라이콜 유도체를 반응시킴으로써 수득되었다. 단리된 붕소 착체로부터, 물 또는 희석된 산에 의한 가수분해에 의해 커큐민을 수득하는 것이 가능하였다. 그러나, 붕소 착체의 단리, 부가적인 가수분해 단계, 및 임의의 수득률도 제공하지 않았다는 사실로 인하여 이 발명은 덜 매력적이다.
미국 특허 제 5,679,864 호에는, 물 제거제의 사용이 축합 중 형성된 물을 제거하기 위해서 요구된다고 기술되어 있지만, 이 반응은 진행되지 않거나 수율이 실질적으로 감소된다. 언급된 제거제는 물과 반응하는 화합물, 예를 들어 트라이알킬보레이트, 트라이알킬포스페이트, 산화붕소 등이다. 미국 특허 제 5,679,864 호는, 불활성 고극성 양성자성 용매내에서의 붕소 또는 기타 금속 착화제와 2,4-다이케톤과의 반응을 개시하는 단계, 방향족 알데하이드를 추가하는 단계, 상기 용액을 40℃ 이상으로 유지하고 일차 또는 이차 아민 및 물 제거제 20 내지 45 몰%를 첨가하는 단계, 생성된 물질을 희석된 산과 혼합하는 단계, 및 반응 혼합물로부터 침전된 커큐민 화합물을 분리하는 단계를 포함하는 5단계의 순차적인 단계에 의해 커큐민 및 이들의 특정 유도체의 제조 방법을 추가로 개시하고 있다. 본 발명에 따른 순수한 커큐민의 수율은 거의 60%를 넘지 않는다. 많은 반응 파라미터가 변하지만, 이 문헌은 최상의 결과를 수득할 수 있는 조합에 대한 길잡이를 제공하지 않는다. 물 제거제 없이 조질의 커큐민(순도를 제시하지 않음)의 보고된 수율은 50%를 넘지 않았다. 물 제거 화합물의 추가는 추가적인 비용 및 폐기물을 유발한다. 이로서 이 방법 또한 그다지 매력적이지 않았다.
커큐민에 대한 증가된 요구로 인해, 높은 순도 및 우수한 수율로 상기 화합물을, 경제적이면서 생태학적으로 매력적으로 합성하는 방법을 개발하고자 하였다. 따라서, 본 발명은 당업계의 현 상태의 방법, 특히 알킬 보레이트를 사용하는 방법의 단점을 극복한, 새롭고 개선된 방법에 관한 것이다. 반응 혼합물에서 형성된 물은 염기와 함께 반응 속도를 결정한다. 놀랍게도, 분별증류에 의해 반응수를 제거하면, 물 제거제의 부가 없이도 반응이 진행됨이 발견되었다. 따라서, 본 발명자들은 물 제거제의 부가 없이 진공하에서의 불변끓음 증류법에 의한 물의 제거법을 개발하고, 이로써 트라이알콕시보레이트의 사용을 완전히 피할 수 있게 되었다. 이 반응에서는, 착화제로서는 단지 거의 몰당량의 붕산만이 요구된다. 바닐린으로부터 개시하여 커큐민을 약 75%의 수율로 수득할 수 있다.
보다 구체적으로, 본 발명은, 붕산 및 지환족 또는 방향족지방족 아민의 존재하에서의 고극성 양성자성 용매내 바닐린과 아세틸아세톤의 축합, 및 후속적인 후처리에 의한 커큐민의 제조방법으로서, 용매 및 선택적으로 엔트레이너인 DMF, DMA 또는 다이글라임내에서, 몰당량 또는 거의 몰당량의 붕산 및 촉매량의 화학식 R-CH2-NH2(상기 식에서, R은 메틸, 메톡시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-19-알킬 또는 페닐이다)의 일차 아민의 존재하에서 바닐린을, 50 내지 85℃, 바람직하게는 50 내지 60℃의 온도 및 10 내지 100밀리바(mbar), 바람직하게는 15 내지 40mbar의 감압하에서 아세틸아세톤과 반응시키되, 분별증류법, 바람직하게는 불변 끓음 증류법에 의해 반응수를 동반 제거함을 특징으로 하는, 커큐민의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 방법에 의해 제조된 커큐민에 관한 것이다.
본 발명에서, 몰당량의 바닐린 및 아세틸아세톤, 즉 2:1이 일반적으로 사용된다. 그러나, 본 발명의 진의로부터 벗어나지 않은 채, 예를 들어 1.8 내지 2.2:1의 범위에서 상기 값은 변할 수 있다. 미반응 바닐린은 추출에 의해 회수될 수 있다.
본 발명의 방법에서 사용되는 붕산의 "거의 몰당량"이란, 바닐린에 대해 약 0.85 내지 1.25 몰당량의 붕산의 양을 의미한다. 바닐린의 각각의 당량에 대해 0.95 내지 1.0 당량의 붕산을 사용하는 경우, 일반적으로 우수한 결과가 수득된다. 양이 적으면 커큐민의 수율이 감소하고, 양이 많으면 수율이 증가되지 못할 뿐만 아니라 반응 속도가 감속된다.
일차 아민의 "촉매량"이란 아세틸아세톤의 1몰에 대한 10 내지 40몰%, 바람직하게는 20 내지 30몰%의 양을 의미한다. 앞서 정의된 일차 아민의 예로는 2-메톡시메틸-아민, 뷰틸아민 및 벤질아민을 들 수 있으며, 후자가 바람직하다.
본 발명의 방법에서 사용되는 바람직한 용매로는, 다이메틸 포름아마이드(DMF), 다이메틸 아세트아마이드(DMA) 및 다이에틸렌글라이콜-다이메틸에터(다이글라임)를 들 수 있으며, 이들 중 DMF가 가장 바람직하다.
이론상, 본 발명의 반응에서 엔트레이너를 사용할 필요는 없지만, 이들의 사용이 유리하다. 엔트레이너의 주요 작용은 증류된 아세틸아세톤을 역류시키는 것이다. 알맞은 엔트레이너는 반응에서 사용되는 아세틸아세톤의 끓는점보다 약간 낮은 끓는점을 갖고, 물과 혼화성은 아니지만 물과의 불변끓음 혼합물을 형성하는 용매이다. 이러한 엔트레이너의 예로는 n-펜탄올, 크실렌, 톨루엔 및 사이클로헥세인이다. 물과 불변끓음 혼합물을 형성하는 크실렌 및 n-펜탄올을 사용하면 우수한 결과가 수득된다.
반응 온도가 감소함에 따라, 선택성 및 따라서 수율이 증가하기 때문에, 온도는 가능한 낮아야만 한다. 온도는, 100 내지 10밀리바, 바람직하게는 40 내지 20밀리바의 범위하에서 40 내지 85℃, 바람직하게는 50 내지 60℃의 범위에서 변할 수 있다. 85℃ 초과에서는 부산물이 실질적으로 증가한다.
반응이 종료된 후, 붕산, 용매 및 촉매는 형성된 커큐민으로부터 제거되어야만 한다. 후처리는, 당업계의 숙련자들에게 공지된 방법에 따라, 예를 들어 추출법 및/또는 결정법에 따라 수행할 수 있다. 본 실시양태에 따라, 반응 혼합물은 산성화되고 아세트산에 의해 낮은 점도까지 희석된 후, 붕산, 용매 및 촉매를 물로 세척하여 제거한다. 생성된 결정성 조질의 생성물은 추가로 환류하에서 메탄올내에서 슬러리화함으로써 정제되어 약 60 내지 69%의 수율로 순수한 커큐민(98%[중량%] 초과)을 수득할 수 있다. 선택적으로, 반응 혼합물은 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매로 희석되고, 산성화되고, 물로 세척될 수 있다. 에틸 아세테이트를 증발시키고 커큐민이 메탄올로부터 슬러리화한다. 이렇게 수득된 커큐민은 90% 초과의 순도로 약 60%의 수율로 수득된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 설명된다.
실시예 1
환류 냉각기(냉각 매질 -1℃)와 함께 온도계, 기계적 교반기, 짧은 분별증류용 컬럼 및 물 분리기(6ml의 홀드업(hold up))가 장착된 4구 둥근바닥 플라스크에, 12.0g(194mmole)의 붕산, 30.4g(200mmole)의 바닐린, 6.6g의 m-크실렌, 10.4g(104mmole)의 아세틸아세톤, 15ml의 다이메틸포름아마이드 및 DMF 중의 1M 벤질아민 20ml(20mmole)을 채웠다.
상기 혼합물을 18mmHg에서 물 분리기 상에서 2시간 동안 50 내지 53℃에서 환류시켰다. 물 분리기의 상 경계부의 수준은, 물을 때때로 제거함으로써, 약 5ml의 수상 및 1ml의 유기상으로 일정하게 유지하였다. 적색 용액에, DMF중의 0.5M 벤질아민 10ml(5mmole)를 첨가하였다. 반응 혼합물은, 중간체가 완전히 전환될 때까지 약 1 내지 3시간 동안 환류시켰다(하기 표 참조).
반응 혼합물이 너무 점성이면, 다이메틸포름아마이드를 첨가하여, 희석시켰다.
추가의 반응 시간이 흐른 후, 반응 혼합물을 HPLC에 의해 분석하여, 하기 결과를 얻었다.
반응 시간 바닐린 중간체 커큐민
2시간 21% 15% 54%
3시간 9% 1% 81%
3.5시간 9% 0.2% 미만 83%
실시예 2: 반응 혼합물로부터의 커큐민의 분리
실시예 1의 반응 혼합물을 55ml의 아세트산 90%/물 10%로 희석하였다. 기계적 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 4구 반응 플라스크에, 270ml의 물 및 30ml의 진한 아세트산을 제공하였다. 암적색 용액을 80℃에서 천천히 첨가하였다. 슬러리를 80℃의 온도에서 270ml의 물로 희석하고, 2시간 동안 상온에서 냉각 및 교반하고, 부흐너 깔때기를 통해 여과하고, 270ml의 물로 세척하였다. 잔류물을 진공하에서 80℃에서 건조시켰다. 31.2g의 조질의 커큐민을 수득하였다(함량: 87%[중량%], 수율: 74 몰%).
실시예 3: 정제
실시예 2의 조질의 커큐민을 150ml의 메탄올에 현탁시키고, 30분 동안 환류시켰다. 상기 현탁액을 냉각시키고, 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 슬러리를 부흐너 깔때기로 여과하고, 50ml의 메탄올로 세척하였다. 주황색 여과 덩어리를 진공하에서 80℃에서 건조시켰다. 25.14g의 커큐민을 수득하였다. 융점: 183 내지 184℃ (함량: 99%[중량%], 수율: 68몰%).
실시예 4: 추출 및 결정에 의한 분리
실시예 1에 따른 반응 혼합물을 테플론 블레이드 교반기, 온도계 및 환류용 냉각기가 장착된 반응 플라스크내에서 300ml의 에틸아세테이트에 용해시켰다. 암적색 용액을 환류하에서 3%의 아세트산 수용액 300ml로 연속적으로 세척하고, 그다 음 각각 100ml의 물로 2회 세척하였다. 유기상을 로타베이퍼(rotavapor)(70℃, 20mbar)에서 건조될 때까지 증발시켰다. 잔류물을 150ml의 메탄올에 현탁시키고, 30분 동안 환류시켰다. 현탁액을 상온에서 2시간 동안 냉각 및 환류시켰다. 상기 슬러리를 부흐너 깔때기로 여과한 후, 50ml의 메탄올로 세척하였다. 황색 여과 덩어리를 진공하에서 80℃하에서 건조시켰다. 23.41g의 커큐민이 수득되었다(함량: 92%[중량%], 수율: 59몰%).
실시예 5
환류 냉각기(냉각 매질 10℃)와 함께 온도계, 기계적 교반기, 짧은 분별증류용 컬럼 및 물 분리기(6ml의 홀드업)가 장착된 4구 둥근바닥 플라스크에서, 12.0g(194mmole)의 붕산, 30.4g(200mmole)의 바닐린, 6.6g의 m-크실렌, 10.4g(104mmole)의 아세틸아세톤, 35ml의 다이메틸포름아마이드 및 20ml(20mmole)의 1-뷰틸아민을 채웠다.
상기 혼합물을 75mmHg에서 물 분리기 상에서 1.5시간 동안 79 내지 82℃에서 환류시켰다. 물 분리기의 상 경계부의 수준은, 물을 때때로 제거함으로써, 약 5ml의 수상 및 1ml의 유기상으로 일정하게 유지하였다. 적색 용액에 0.5ml(5mmole)의 벤질아민 및 10ml의 DMF를 첨가하였다. 반응 혼합물을, 중간체가 전환될 때까지, 약 1시간 동안 환류시켰다. 실시예 2에 따라 반응 혼합물로부터 커큐민을 단리하였다. 32.8g의 커큐민이 수득되었다(함량: 76%[중량%], 수율: 68%).
실시예 6
환류 냉각기(냉각 매질 10℃)와 함께 온도계, 기계적 교반기, 짧은 분별증류용 컬럼 및 물 분리기(6ml의 홀드업)가 장착된 4구 둥근바닥 플라스크에, 12.0g(194mmole)의 붕산, 30.4g(200mmole)의 바닐린, 6.6g의 m-크실렌, 10.4g(104mmole)의 아세틸아세톤, 15ml의 다이메틸포름아마이드 및 20ml(20mmole)의 DMF 중의 1N 2-메톡시에틸아민을 채웠다.
상기 혼합물을 32mmHg에서 물 분리기 상에서 2시간 동안 59 내지 62℃에서 환류시켰다. 물 분리기의 상 경계부의 수준은, 물을 때때로 제거함으로써, 약 5ml의 수상 및 1ml의 유기상으로 일정하게 유지하였다. 적색 용액에, 5ml(5mmole)의 DMF중의 1N 2-메톡시에틸아민을 첨가하였다. 반응 혼합물을, 중간체가 완전히 전환될 때까지, 약 1시간 동안 환류시켰다. 실시예 2에 따라 반응 혼합물로부터 커큐민을 단리하였다. 29.4g의 커큐민이 수득되었다(함량: 89%[중량%], 수율: 71%).

Claims (12)

  1. 붕산 및 지환족 또는 방향족지방족 아민의 존재하에서의 고극성 양성자성 용매내 바닐린과 아세틸아세톤의 축합 및 후속적인 후처리에 의한 커큐민의 제조방법으로서,
    용매 및 선택적으로 엔트레이너(entrainer)인 DMF, DMA 또는 다이글라임내에서, 몰당량 또는 거의 몰당량의 붕산 및 촉매량의 화학식 R-CH2-NH2(상기 식에서, R은 메틸, 메톡시 또는 할로겐에 의해 선택적으로 치환된 C1-19-알킬 또는 페닐이다)의 일차 아민의 존재하에서 바닐린을, 50 내지 85℃, 바람직하게는 50 내지 60℃의 온도 및 10 내지 500밀리바(mbar), 바람직하게는 15 내지 40mbar의 감압하에서 아세틸아세톤과 반응시키되, 분별증류법에 의해 반응수를 동반 제거함을 특징으로 하는 커큐민의 제조방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 아민이 뷰틸아민, 2-메톡시에틸아민 및 벤질아민으로 구성된 군 중에서 선택됨을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    아세틸아세톤에 대해 10 내지 35몰%의 아민을 사용함을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서,
    벤질아민이 아세틸아세톤에 대해 10 내지 35몰%의 양으로 사용됨을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 용매가 DMF임을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서,
    엔트레이너가 사용되고 상기 반응수가 불변끓음 혼합물로서 제거됨을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서,
    바닐린에 대해 10 내지 50%의 엔트레이너가 사용됨을 특징으로 하는, 방법.
  8. 제 6 항에 있어서,
    크실렌이 엔트레이너로서 사용됨을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    바닐린에 대해 90 내지 100몰%의 B(OH)3가 사용됨을 특징으로 하는, 방법.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    후처리가 동일반응계에서 수행됨(중간체를 분리하지 않음)을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서,
    커큐민이 메탄올내에 슬러리화됨으로써 정제됨을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제 1 항 내지 제 11 항 중 어느 한 항에 따른 방법에 의해 제조되는 커큐민.
KR1020087026287A 2006-03-29 2007-03-19 커큐민의 합성 KR20080112340A (ko)

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EP06006519.0 2006-03-29
EP06006519 2006-03-29

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