JP4230172B2 - ベンゾチオフェン類の製造方法 - Google Patents

Description

【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明はベンゾチオフェン類の製造方法に関する。本発明により得られるベンゾチオフェン類は、例えばアルツハイマー病薬として有用な５−置換ベンゾチオフェン類の合成中間体として有用である（ヨーロッパ特許第３８３２８１号明細書参照）。
【０００２】
【従来の技術】
従来、ベンゾチオフェン類の製造方法として、▲１▼アリールチオアセトアルデヒドジエチルアセタールを、塩化亜鉛で修飾されたモンモリロナイトの存在下に環化させる方法［ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．）、６０巻、１９３６頁（１９９５年）参照］、▲２▼３−メトキシフェニルチオアセトアルデヒドジエチルアセタールを、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体の存在下に環化させる方法［ジャーナル オブ メディシナル ケミストリー（Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．）、３２巻、２５４８頁（１９８９年）参照］、▲３▼アリールチオアセトアルデヒドジメチルアセタールを、約２質量倍のポリリン酸の存在下に環化させる方法［ジャーナル オブ ヘテロサイクリック ケミストリー（Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ）、２５巻、１２７１頁（１９８８年）参照］、▲４▼減圧条件下で、ポリリン酸中またはオルトリン酸と五酸化リンの混合物中にアリールチオアセトアルデヒドを滴下し、生成したベンゾチオフェン類を留出させる方法（ヨーロッパ特許第５５６６８０号明細書参照）などが知られている。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】
上記▲１▼の方法は、ベンゾチオフェン類を高収率（８０％以上）で得るには高温条件下（２００℃以上）で反応を行なわなければならないという問題点を有する。上記▲２▼の方法は、腐蝕性が強い三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体を使用するという問題点を有する。上記▲３▼の方法は、粘性が高く、取扱いが困難なポリリン酸を原料に対して約２質量倍使用しているため、処理工程が煩雑なリン化合物を含有する廃液が大量に発生するという問題点を有する。上記▲４▼の方法は、原料として用いるアリールチオアセトアルデヒドが反応条件下で分解して対応するアリールチオールが生成し、選択性が低下するため収率が低いという問題点を有する。したがって、これらの方法は、いずれもベンゾチオフェン類の工業的に有利な製造方法とは言い難い。
【０００４】
しかして、本発明の目的は、ベンゾチオフェン類を、温和な条件下で、収率よく、工業的に有利に製造し得る方法を提供することにある。
【０００５】
【課題を解決するための手段】
本発明によれば、上記の目的は、
（１）一般式（ＩＩ）
【０００６】
【化７】

【０００７】
［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、一般式Ｒ^５Ｒ^６Ｎ−（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示される基または一般式Ｒ^７ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ^７は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示される基を表し、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または一緒になって置換基を有していてもよいアルキレン基を表す。］
で示されるアリールチオアセトアルデヒドアセタール［以下、アリールチオアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）と称する］を該アリールチオアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）に対して等モル未満のリン酸系化合物の存在下に環化させることを特徴とする一般式（Ｉ）
【０００８】
【化８】

【０００９】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである。）
で示されるベンゾチオフェン類［以下、ベンゾチオフェン類（Ｉ）と称する］の製造方法；
【００１０】
（２）一般式（ＩＩＩ）
【００１１】
【化９】

【００１２】
（式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである。）
で示されるアリールチオール［以下、アリールチオール（ＩＩＩ）と称する］を、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）
【００１３】
【化１０】

【００１４】
（式中、Ｒ^８およびＲ^９は前記定義のとおりである。）
で示されるクロロアセトアルデヒドアセタール［以下、クロロアセトアルデヒドアセタール（ＩＶ）と称する］と反応させることによりアリールチオアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）を得、得られたアリールチオアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）を該アリールチオアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）に対して等モル未満のリン酸系化合物の存在下に環化させることを特徴とするベンゾチオフェン類（Ｉ）の製造方法を提供することにより達成される。
【００１５】
【発明の実施の形態】
上記一般式において、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が表すハロゲン原子としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
【００１６】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８およびＲ^９がそれぞれ表すアルキル基としては、炭素数１〜８の鎖状のアルキル基または炭素数３〜６のシクロアルキル基が好ましく、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、シクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基などが挙げられる。 これらのアルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基
としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１７】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ表すアルケニル基としては、炭素数２〜８のアルケニル基が好ましく、例えばビニル基、プロペニル基、ブテニル基、オクテニル基などが挙げられる。これらのアルケニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１８】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^７がそれぞれ表すアリール基としては、炭素数６〜１０のアリール基が好ましく、例えばフェニル基、ナフチル基などが挙げられ、アラルキル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジル基、ナフチルメチル基などが挙げられる。これらのアリール基およびアラルキル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００１９】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアルコキシル基としては、炭素数１〜８の鎖状のアルコキシル基または炭素数３〜６のシクロアルキルオキシ基が好ましく、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ヘキシルオキシ基、オクチルオキシ基、シクロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基などが挙げられる。これらのアルコキシル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２０】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアリールオキシ基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばフェニルオキシ基、ナフチルオキシ基などが挙げられ、アラルキルオキシ基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルオキシ基、ナフチルメチルオキシ基などが挙げられる。これらのアリールオキシ基およびアラルキルオキシ基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２１】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアルキルカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜８のアルキル基を有するものが好ましく、例えばアセチル基、プロピオニル基などが挙げられる。これらのアルキルカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２２】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアリールカルボニル基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンゾイル基などが挙げられ、アラルキルカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルカルボニル基などが挙げられる。これらのアリールカルボニル基およびアラルキルカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２３】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアルコキシカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜８のアルキル基を有するものが好ましく、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、ヘキシルオキシカルボニル基、オクチルオキシカルボニル基などが挙げられる。これらのアルコキシカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２４】
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４がそれぞれ表すアリールオキシカルボニル基としては、アリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばフェノキシカルボニル基、ナフチルオキシカルボニル基などが挙げられ、アラルキルオキシカルボニル基としては、アルキル部分として炭素数１〜６のアルキル基を有し、かつアリール部分として炭素数６〜１０のアリール基を有するものが好ましく、例えばベンジルオキシカルボニル基、ナフチルメチルオキシカルボニル基などが挙げられる。これらのアリールオキシカルボニル基およびアラルキルオキシカルボニル基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などのハロゲン原子；メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基などの好ましくは炭素数１〜８のアルキル基；メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの好ましくは炭素数１〜４のアルコキシル基；ニトロ基などが挙げられる。
【００２５】
Ｒ^８およびＲ^９が一緒になって表すアルキレン基としては、炭素数２〜６の鎖状のアルキレン基が好ましく、例えばエチレン基、トリメチレン基、２−メチルプロピレン基、２−エチルプロピレン基などが挙げられる。これらのアルキレン基は置換基を有していてもよく、かかる置換基としては、例えばフェニル基などの好ましくは炭素数６〜１０のアリール基などが挙げられる。
【００２６】
まず、アリールチオール（ＩＩＩ）を、塩基の存在下、クロロアセトアルデヒドアセタール（ＩＶ）と反応させてアリールチオアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）を得る工程（以下、これを工程ａと称する）について説明する。
【００２７】
クロロアセトアルデヒドアセタール（ＩＶ）の使用量は、アリールチオール（ＩＩＩ）１モルに対して、０．１〜１０モルの範囲が好ましく、０．８〜５モルの範囲がより好ましい。
【００２８】
塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどのアルカリ金属炭酸水素塩；炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭酸塩；水素化ナトリウム、水素化カリウムなどのアルカリ金属水素化物；ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキシドなどのアルカリ金属アルコキシド；トリメチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、トリブチルアミンなどの３級アミン；ピリジン、ピコリン、ルチジンなどのピリジン類などが挙げられる。これらの中でも水酸化ナトリウム、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシドが好ましい。塩基の使用量は、アリールチオール（ＩＩＩ）１モルに対して、０．１〜１０モルの範囲が好ましく、０．８〜５モルの範囲がより好ましい。
【００２９】
工程ａは、必要に応じて、反応時間を短縮する観点から、例えば臭化テトラブチルアンモニウム、ヨウ化テトラブチルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩；ヨウ化ナトリウムなどの存在下に行なってもよい。これらの化合物を存在させる場合、その使用量は、アリールチオール（ＩＩＩ）１モルに対して、０．００１〜１モルの範囲が好ましく、０．００５〜０．３モルの範囲がより好ましい。
【００３０】
工程ａは溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタン、オクタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素；Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジエチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシド、スルホラン、１，３−ジメチルイミダゾリジン−２−オンなどの非プロトン性極性溶媒；ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジグライム、トリグライムなどのエーテルなどが挙げられる。溶媒は１種類を単独で用いても２種類以上を混合して用いてもよく、これらの中でも芳香族炭化水素が好ましい。溶媒の使用量は特に制限されないが、アリールチオール（ＩＩＩ）に対して１〜１００質量倍の範囲が好ましく、３〜２０質量倍の範囲がより好ましい。
【００３１】
工程ａにおける反応温度は、使用する溶媒の種類によっても異なるが、０℃から反応系の還流温度の範囲が好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、３０分〜２４時間の範囲内が好ましい。
【００３２】
工程ａの操作方法には特に制限はなく、例えばアリールチオール（ＩＩＩ）を溶媒に溶解させた溶液に、所定温度で塩基を添加し、次いでクロロアセトアルデヒドアセタール（ＩＶ）を加えて所定温度で攪拌することにより行うことができる。
【００３３】
工程ａで得られたアリールチオアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、水、食塩水などで洗浄した後、濃縮し、得られた残留物を蒸留、カラムクロマトグラフィーなどにより精製する。また、得られた残留物を精製せずにそのまま後述する次工程（工程ｂ）の反応に供してもよい。
【００３４】
次に、工程ａで得られたアリールチオアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）を、該アリールアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）に対して等モル未満のリン酸系化合物の存在下に環化させてベンゾチオフェン類（Ｉ）を得る工程（以下、これを工程ｂと称する）について説明する。
【００３５】
リン酸系化合物としては、例えばオルトリン酸、ピロリン酸、メタリン酸、ホスホン酸、ホスフィン酸などが挙げられ、これらの中でもオルトリン酸が好ましい。工程ｂにおけるリン酸系化合物の使用量は、アリールチオアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）に対して等モル未満の量である。特に、その使用量が多くなれば、リン化合物を含有する廃液が有意の量で生成するようになる観点から、０．０１〜０．３倍モルの範囲が好ましい。
【００３６】
工程ｂは溶媒の存在下に行うのが好ましい。溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさない限り特に制限はなく、例えばヘキサン、シクロヘキサン、ヘプタンなどの脂肪族炭化水素；ベンゼン、トルエン、キシレン、メシチレンなどの芳香族炭化水素；ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼンなどのハロゲン化炭化水素などが挙げられる。溶媒は１種類を単独で用いても２種類以上を混合して用いてもよく、これらの中でも芳香族炭化水素が好ましい。溶媒の使用量は特に制限されないが、アリールチオアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）に対して１〜１００質量倍の範囲が好ましく、２〜２０質量倍の範囲がより好ましい。
【００３７】
工程ｂにおける反応温度は、使用する溶媒の種類によっても異なるが、０℃から反応系の還流温度の範囲が好ましい。反応は加圧状態または減圧状態で行うこともできる。また、反応時間は、反応温度によっても異なるが、３０分〜２４時間の範囲内が好ましい。
【００３８】
工程ｂは、例えば、アリールチオアセトアルデヒドアセタール（ＩＩ）、リン酸系化合物および必要に応じて溶媒を混合し、所定温度で攪拌することにより行うことができる。反応の進行に伴いアルコールが生成するが、好ましくは該アルコールを反応系外に除去しながら反応を行うと、収率よくベンゾチオフェン類（Ｉ）を得ることができる。アルコールを反応系外に除去する方法は特に制限されないが、例えば、工程ｂにおいて、生成するアルコールよりも高沸点の溶媒を使用し、該アルコールの沸点以上の温度に加熱して、該アルコールを留去しながら反応を行う方法などが挙げられる。
【００３９】
工程ｂで得られたベンゾチオフェン類（Ｉ）の反応混合物からの単離・精製は、有機化合物の単離・精製において通常用いられている方法と同様にして行うことができる。例えば、反応混合物を室温まで冷却し、水、炭酸水素ナトリウム水溶液、食塩水などで洗浄した後、濃縮し、得られた残留物を蒸留、カラムクロマトグラフィーなどにより精製する。
【００４０】
なお、本発明の方法で原料として用いるアリールチオール（ＩＩＩ）、例えばｐ−トルエンチオールは、工業的に生産され、市販されており、容易に入手することができる。
【００４１】
【実施例】
以下、実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例により何ら制限されるものではない。
【００４２】
実施例１
（ａ）蒸留装置、滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積２００ｍｌの３口フラスコに、ｐ−トルエンチオール８．６８ｇ（７０．０ｍｍｏｌ）およびキシレン４０ｍｌを入れ、２８質量％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１４．８５ｇ（７７．０ｍｍｏｌ）を内温３０℃以下に保ちながらゆっくり滴下した。得られた混合液にクロロアセトアルデヒドジメチルアセタール１０．４６ｇ（８４．０ｍｍｏｌ）を加えた後、反応混合物を１１０℃に昇温して攪拌し、メタノールを反応系から留去しながら６時間加熱した。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、水２０ｍｌを添加して有機層と水層を分液した。得られた有機層を食塩水２０ｍｌで洗浄し、濃縮して１６．０１ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタールが１４．３１ｇ（ｐ−トルエンチオール基準で収率９６％）生成していた。すなわち、粗生成物中の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタールの純度は８９．４％である。
【００４３】
（ｂ）蒸留装置、滴下ロート、温度計およびマグネチックスターラを備えた内容積１００ｍｌの３口フラスコに、８５質量％オルトリン酸０．２３ｇ（２．０ｍｍｏｌ）およびキシレン３５ｍｌを入れ、１３０℃に加熱して還流させた。この混合液に、上記（ａ）で得られた純度８９．４％の４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール４．７４ｇ（２０．０ｍｍｏｌ）をキシレン５ｍｌに溶解させた溶液を添加し、生成するメタノールを反応系外に留去しながら６時間加熱還流したところ、４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタールは完全に消費された。得られた反応混合物を２０℃まで冷却し、水１０ｍｌを添加した後、キシレンで抽出した（１０ｍｌ×２）。得られた抽出液を２質量％炭酸水素ナトリウム水溶液１０ｍｌで洗浄し、濃縮して３．３０ｇの粗生成物を得た。得られた粗生成物をガスクロマトグラフィーで分析したところ、５−メチルベンゾチオフェンが２．１２ｇ（４−メチルフェニルチオアセトアルデヒドジメチルアセタール基準で収率７２％）生成していた。
【００４４】
【発明の効果】
本発明によれば、ベンゾチオフェン類（Ｉ）を、温和な条件下で、収率よく、工業的に有利に製造することができる。

Claims (3)

1. 一般式（ＩＩ）
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、一般式Ｒ^５Ｒ^６Ｎ−（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示される基または一般式Ｒ^７ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ^７は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示される基を表し、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または一緒になって置換基を有していてもよいアルキレン基を表す。］で示されるアリールチオアセトアルデヒドアセタールを該アリールチオアセトアルデヒドアセタールに対して０．０１〜０．３モル倍のリン酸系化合物の存在下に環化させる一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである。）で示されるベンゾチオフェン類の製造方法において、反応に伴い生成するアルコールを系外に除去しながら環化させることを特徴とする該製造方法。
2. 一般式（ＩＩＩ）
   

   

   ［式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４はそれぞれ水素原子、ハロゲン原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基、置換基を有していてもよいアラルキル基、置換基を有していてもよいアルコキシル基、置換基を有していてもよいアリールオキシ基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシ基、置換基を有していてもよいアルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルカルボニル基、置換基を有していてもよいアルコキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアリールオキシカルボニル基、置換基を有していてもよいアラルキルオキシカルボニル基、一般式Ｒ^５Ｒ^６Ｎ−（式中、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示される基または一般式Ｒ^７ＣＯＮＨ−（式中、Ｒ^７は水素原子、置換基を有していてもよいアルキル基、置換基を有していてもよいアルケニル基、置換基を有していてもよいアリール基または置換基を有していてもよいアラルキル基を表す。）で示される基を表す。］で示されるアリールチオールを、塩基の存在下、一般式（ＩＶ）
   

   

   （式中、Ｒ^８およびＲ^９はそれぞれ置換基を有していてもよいアルキル基を表すか、または一緒になって置換基を有していてもよいアルキレン基を表す。）で示されるクロロアセトアルデヒドアセタールと反応させることにより一般式（ＩＩ）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^８およびＲ^９は前記定義のとおりである。）で示されるアリールチオアセトアルデヒドアセタールを得、得られたアリールチオアセトアルデヒドアセタールを該アリールチオアセトアルデヒドアセタールに対して０．０１〜０．３モル倍のリン酸系化合物の存在下に環化させる一般式（Ｉ）
   

   

   （式中、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４は前記定義のとおりである。）で示されるベンゾチオフェン類の製造方法において、反応に伴い生成するアルコールを系外に除去しながら環化させることを特徴とする該製造方法。
3. リン酸系化合物が、オルトリン酸、ピロリン酸、メタリン酸、ホスホン酸およびホスフィン酸からなる群から選ばれる少なくとも１種である請求項１または請求項２に記載の製造方法。