KR102436959B1

KR102436959B1 - 1-(3,5-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 및 그의 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR102436959B1
Application number: KR1020177009561A
Authority: KR
Inventors: 데니스 그립코브
Original assignee: 신젠타 파티서페이션즈 아게
Priority date: 2014-10-14
Filing date: 2015-10-07
Publication date: 2022-08-25
Also published as: MX2017004383A; EP3597627A1; IL251176B; TW201623207A; WO2016058881A3; IL272451A; SI3207023T1; HUE046755T2; EP3207023B1; WO2016058881A2; JP6987930B2; MX2021002896A; ES2755333T3; TWI687404B; EP3207023A2; BR112017007506A2; US10040745B2; IL251176A0; CN109665956A; JP2017530998A

Abstract

a) 화학식 II의 화합물(여기서, R₁은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 니트로화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물(여기서, R₁은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계; b) 화학식 III의 화합물을 황산 또는 발연 황산의 존재 하에 트리클로로이소시아누르산과 반응시켜 화학식 IV의 화합물(여기서, R₁은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계; 및 c) 화학식 III의 화합물을 180℃ 내지 250℃의 온도에서 염소 기체와 반응시켜 화학식 I의 화합물(여기서, R₁은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다.
[화학식 I]

[화학식 II]

[화학식 III]

[화학식 IV]

Description

1-(3,5-디클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로에타논 및 그의 유도체의 제조 방법{PROCESS FOR THE PREPARATION OF 1-(3,5-DICHLOROPHENYL)-2,2,2-TRIFLUOROETHANONE AND DERIVATIVES THEREOF}

본 발명은 할로-치환된 1-아릴-2,2,2-트리플루오로-에타논(화합물 Ia, Ib 및 Ic):

[화합물 Ia]

[화합물 Ib]

[화합물 Ic]

의 제조 방법 및 상기 방법에 유용한 중간체에 관한 것이다. 상기 화합물은 예를 들어 EP 1932836A1에 개시된 1-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논(Ic)과 같은 살충 활성 이속사졸린-치환된 벤즈아미드의 제조를 위한 중요한 중간체이다.

통상적으로 화학식 Ia, Ib 및 Ic의 상기 화합물은, 화학식 VIa, VIb 및 VIc:

[화학식 VIa]

[화학식 VIb]

[화학식 VIc]

의 할로-치환된 5-브로모-벤젠으로부터 유래된 상응하는 유기금속 시약과 트리플루오로아세트산(예를 들어, 에틸 트리플루오로아세테이트)의 유도체의 반응에 의해 제조된다. 예를 들어, 2,2,2-트리플루오로-1-(3,4,5-트리클로로페닐)에타논(Ib)의 제조는 WO 2012/120135에 기재되어 있다.

화학식 VIa, VIb 및 VIc의 상응하는 브로모 유도체는 용이하게 입수가능하지 않고, 다단계 절차를 통해 제조된다. 예를 들어, 5-브로모-1,2,3-트리클로로-벤젠(VIb)은 문헌 [Sott, R.; Hawner, C.; Johansen, J.E. Tetrahedron 2008, 64, 4135]에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다. 5-브로모-1,3-디클로로-2-플루오로-벤젠(VIc)은 특히, 문헌 [Miller, M.W.; Mylari, B.L.; Howes, H.L.; Figdor, S.K.; Lynch, M.J.; Lynch, J.E.; Koch, R.C. J. Med. Chem. 1980, 23, 1083]에서의, 또한 CN 101177379, CN 101337862 및 CN 103664511에서의 비효율적인 다단계 접근인 기재된 합성으로는, 특히 대규모로 제조하기가 어렵다(반응식 1).

[반응식 1]

이들 공지된 방법의 중요한 단점은, 많은 수의 반응 단계(4 개 내지 6 개)에 기인하는 낮은 전체적 수율 및 결과적으로 높은 제조 비용이다. 또한, 합성은 다량의 폐기물을 생성하고, 낮은 원자 경제성을 갖는다.

따라서, 본 발명의 목적은, 감소된 수의 반응 단계, 높은 수율 및 실질적으로 보다 낮은 제조 비용으로 할로-치환된 1-아릴-2,2,2-트리플루오로-에타논을 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

따라서, 본 발명에 따라,

a) 화학식 II의 화합물:

[화학식 II]

(여기서, R₁은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 니트로화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물:

[화학식 III]

(여기서, R₁은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계;

b) 화학식 III의 화합물을 황산 또는 발연 황산의 존재 하에 트리클로로이소시아누르산과 반응시켜 화학식 IV의 화합물:

[화학식 IV]

(여기서, R₁은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계; 및

c) 화학식 IV의 화합물을 180℃ 내지 250℃의 온도에서 염소 기체와 반응시켜 화학식 I의 화합물:

[화학식 I]

(여기서, R₁은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계

를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법이 제공된다.

반응 단계 a):

화학식 II의 화합물은 상업적으로 입수가능하고, 이들의 제조에 대하여 여러 방법이 문헌에 보고되어 있다. 예를 들어, R₁이 수소 또는 클로로인 화학식 II의 화합물은, 각각 벤젠 및 클로로벤젠을 루이스 산 촉매(염화알루미늄)의 존재 하에 트리플루오로아세틸 클로라이드 또는 트리플루오로아세트산 무수물을 이용하여 프리델-크라프츠(Friedel-Crafts) 아실화함으로써 고수율로 합성될 수 있다. 그러나, 프리델-크라프츠 방법을 통한, R₁이 플루오로인 화학식 II의 화합물의 제조는, 아실화제로서 고가의 1-(트리플루오로아세틸)-4-(디메틸아미노)피리디늄 트리플루오로아세테이트를 사용한 단일 공개 문헌에만 보고되어 있다.

놀랍게도, R₁이 플루오로인 화학식 II의 화합물을, 염화알루미늄의 존재 하에 트리플루오로아세틸 클로라이드를 사용하여, R₁이 클로로인 화학식 II의 화합물의 합성과 유사하게 고수율로 합성할 수 있는 것을 발견하였다. 따라서, 본 발명은 또한, 플루오로벤젠을 염화알루미늄의 존재 하에 트리플루오로아세틸 클로라이드와 반응시키는 것을 특징으로 하는, 화학식 II의 화합물:

[화학식 II]

(여기서, R₁은 플루오로임)의 제조 방법에 관한 것이다.

R₁이 수소인 화학식 III의 화합물은 공지되어 있고(CAS 1960-27-6), 문헌 [Canadian Journal of Chemistry, 1964, vol. 42, p.439 - 446] 및 [Canadian Journal of Chemistry, vol. 38, no. 3, pages 399-406, ISSN:0008-4042]에 따라 니트로화를 통해 제조될 수 있다.

R₁이 수소인 화학식 III의 화합물(CAS 657-15-8)은 상업적으로 입수가능하고, 예를 들어 WO 2013/100632 A1에 따라 니트로화를 통해 제조될 수 있다. R₁이 플루오로인 화학식 III의 화합물(CAS 1297553-45-7)은 예를 들어 US 2011/130445　A1에 기재되어 있다. R₁이 클로로인 화학식 III의 화합물은 신규한 것이며, 특정적으로 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 개발되었다. 따라서, 상기 화합물 또한 본 발명의 주제의 부분을 형성한다.

화학식 II의 화합물의 니트로화는, 20℃ 내지 100℃의 온도에서 용매 없이 농축 황산(4 당량 내지 6 당량, 농축 또는 발연) 및 농축 또는 발연 질산(1.02 당량 내지 1.1 당량, 65%)의 혼합물과 같은 니트로화제를 사용하여 수행될 수 있다. 질산 대신에, 그의 나트륨 또는 칼륨 염(질산나트륨 또는 질산칼륨)을 또한 사용할 수 있다. 그리고, 황산 폐기물을 최소화하기 위해, 또한 동일한 포트에서 후속 단계를 수행할 수 있기 위해, 유리하게는 발연 황산(20%, 30% 또는 66 % 용해 SO₃) 및 발연 질산(90% 내지 100%)의 조합을 사용할 수 있다. 예를 들어, 30% SO₃ 함량을 갖는 발연 황산과 99% 발연 질산의 조합은 산의 사용 비율을 50%(2 당량 내지 3 당량)만큼 감소시킬 수 있다.

반응 단계 b):

화학식 III의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 염소화는, 친전자성 치환에 대한 화합물 III의 본래의 낮은 반응성으로 인해 매우 강력한 친전자성 염소화제를 필요로 한다. 이러한 불활성은, 3 개의 강한 전자 구인(withdrawing) 기(R₁이 플루오로인 화학식 III의 화합물에서 F, NO₂, 및 트리플루오로카르보닐 기)의 존재에 기인한다. 놀랍게도, 화학식 III의 화합물은 고온(80℃ 내지 160℃)에서 상업적으로 입수가능한 저가의 트리클로로이소시아누르산과 농축 또는 발연 황산의 조합을 사용하여 염소화될 수 있는 것을 발견하였다. 트리클로로이소시아누르산은 황산과 조합시 강력한 염소화제인 것으로 공지되어 있지만, 이러한 불활성화된 기재의 염소화에 대한 예는 보고되지 않았다. 단지, 130℃에서의 98% 황산 중 트리클로로이소시아누르산을 이용한 1,3-디니트로벤젠의 염소화만이 보고되었으나, 여기서는 단지 50%의 수율로 상응하는 생성물이 얻어졌다(문헌 [Mendoca, G. F.; Senra, M. R., Esteves, P. M.; de Mattos, M. C. S. Applied Catalysis A: General,　2011, vol.　401, p.　176 - 181]). 따라서, 이러한 변환의 성공은 놀라운 것이었다.

유리하게, 화학식 III의 화합물의 화학식 IV의 화합물로의 변환은 또한, 반응 매질(H₂SO₄)이 두 반응 단계 모두에서 동일하기 때문에, 화학식 III의 중간체의 단리 없이, 원-포트(one-pot) 절차로 수행될 수 있다. 니트로화 완료시 조 반응 혼합물에 염소화제가 간단히 일부분씩 첨가된다.

화학식 IV의 화합물:

[화학식 IV]

(여기서, R₁은 수소, 플루오로 또는 클로로임)은 신규한 것이며, 특정적으로 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 개발되었다. 따라서, 이들 또한 본 발명의 주제의 부분을 형성한다.

반응 단계 c):

고온(200℃)에서의 염소 기체를 사용한 염소 원자에 의한 방향족 니트로 기의 치환은 널리 공지된 변환이다. 그러나, 이 변환은, 이러한 극적인 조건을 견딜 수 있는 특별한 부류의 기재에 대해서만 적용가능하다. 방향족 고리 상에 치환체로서 트리플루오로아세틸 기를 갖는 기재에 대한 이러한 변환은 선행 기술에서 기재된 예가 없다. 반응은, 180℃ 내지 250℃, 바람직하게는 200℃ 내지 220℃의 온도에서 순수(neat) 화학식 IV의 화합물(무용매)을 통해 염소 기체를 통과시킴으로써 수행된다. 유리하게는 생성물을 반응 동안 증류에 의해 제거할 수 있다. 이는 또한 남아있는 출발 물질의 전환을 가속화한다. 약간의 진공을 적용하여 증류를 촉진시킬 수 있다. 생성물이 반응 과정 동안 증류에 의해 효율적으로 제거될 수 없는 경우에는, 이후에 분별 증류에 의해 생성물로부터 화학식 IV의 미반응 출발 물질을 분리하고, 이를 다음 실행에서 재사용할 수 있다. 반응 혼합물은 매우 부식성이다.

EP 0163230A2에 따르면, 부식은, 소량의 HF / 물-결합제, 예를 들어 무수 염화칼슘 또는 이산화규소를 첨가함으로써 허용가능한 수준으로 상당히 감소될 수 있다. 본 발명의 바람직한 구현예에서는, 반응 혼합물에 소량의 무수 염화칼슘(1 mol% 내지 5 mol%)을 첨가하여 유리 표면의 부식을 감소시킨다.

제조예

실시예 P1: 화학식 IIIb의 화합물, 즉 1-(4-클로로-3-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논의 제조

[화학식 IIIb]

자기 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 50 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 발연 황산(12.0 g, 20% 내지 30% SO₃)을 넣었다. 플라스크 내용물을 5℃까지 냉각시키고, 화학식 IIb의 화합물(1-(4-클로로페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논, 9.48 g, 45.0 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 발연 질산(3.09 g, 48.6 mmol)을 5 분 동안 혼합물에 첨가하였다. 온도를 60℃까지 상승시켰다. 첨가 완료 후, 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 상온에서 40 분 동안 교반하였다. (이 시점에, HPLC 분석에서는 출발 물질이 화학식 IIIb의 화합물로 완전히 전환된 것으로 나타났음.) 반응 혼합물을 빙조에 넣고, 혼합물에 물(1.4 g)을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄으로 2 회(10 mL 및 5 mL) 추출하였다. 진공 하에 용매를 제거하여 화학식 IIIb의 표제 화합물(1-(4-클로로-3-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논, 11.40 g)을 수득하였다. 정량 ¹H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)에 따르면, 물질은 97%의 순도를 가졌다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.82(d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21(dm, J = 8.6 Hz, 1H), 8.55(d, J = 1.8 Hz, 1H)

¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ ppm 116.1(q, 1J _C _-F = 290.5 Hz), 126.9(d, J = 2.2 Hz), 129.1, 133.1, 133.5(q, J = 2.20 Hz), 134.6, 148.4, 177.9(q, 2J _C _-F = 36.6 Hz).

¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃) δ ppm - 71.92.

실시예 P2: 화학식 IVb의 화합물, 즉 1-(3,4-디클로로-5-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논의 제조

[화학식 IVb]

자기 교반기가 장착된 50 mL 단일-목 둥근 바닥 플라스크를 화학식 IIIb의 화합물(1-(4-클로로-3-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논, 6.535 g, 25.0 mmol, 97% 순도) 및 발연 황산(10.0 g, 20% 내지 30% SO₃)으로 충전시켰다. 플라스크를 오일조에 넣고, 105℃(외부 온도)까지 가열하였다. 트리클로로이소시아누르산(1.96 g, 8.4 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 15 분 동안 교반한 후, 트리클로로이소시아누르산의 두번째 부분(0.47 g, 2.0 mmol)을 첨가하였다. 2 시간 15 분의 교반 후, 출발 물질의 전환율은 96%였다(HPLC 분석, 220 nm에서의 면적%). 트리클로로이소시아누르산의 세 번째 부분(0.2 g, 0.9 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 다음날 아침(트리클로로이소시아누르산의 마지막 부분 첨가로부터 14 시간), 전환율은 100%였고, 소량의 다중-염소화 부산물이 관찰되었다(10 면적% 미만). 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 수조 내에서 냉각시키면서 물(1.6 g)을 첨가하였다. 용액을 디클로로메탄으로 2 회(10 mL 및 5 mL) 추출하였다. 진공 하에 용매를 제거하여 화학식 IVb의 표제 화합물(1-(3,4-디클로로-5-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논)을 담황색 액체(7.39 g)로서 수득하였다. 정량 ¹H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)에 따르면, 물질은 88.5%의 순도를 가졌다.

조 물질을 10 cm 비그럭스(Vigreux) 컬럼을 사용하여 0.07 mbar에서 분별 증류에 의해 정제하여 6.01 g의 화학식 IVb의 화합물을 93%의 화학적 순도(정량 ¹H NMR 분석, 내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)로 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.34(d, J = 0.8 Hz, 2H)

¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ ppm 115.9(q, 1J _C _-F = 290.5 Hz), 124.0(m), 129.0, 133.3, 133.8(d, J = 2.20 Hz), 137.3, 150.1, 177.2(q, 2J _C _-F = 37.3 Hz).

¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃) δ ppm - 71.85.

실시예 P3: 화학식 Ib의 화합물, 즉 2,2,2-트리플루오로-1-(3,4,5-트리클로로페닐)에타논의 제조

[화학식 Ib]

자기 교반기, 기체 도입용 유리 파이프 및 환류 응축기가 장착된 10 mL 2-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 화학식 IVb의 화합물(1-(3,4-디클로로-5-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논, 5.82 g, 18.8 mmol, 93% 순도)을 넣었다. 플라스크를 오일조에 넣고, 220℃(외부 온도)까지 가열하였다. 염소 기체의 저속 스트림을 9.5 시간의 기간에 걸쳐 액체 표면 하에 도입하였다. 반응 오프-가스를 10% 수산화나트륨 용액 중에 스크러빙하였다. 이 시점에, 출발 물질의 전환율은 99.5%였다(GC 면적%, FID). 반응 혼합물을 질소로 퍼징하여 시스템으로부터 염소 기체를 제거하고, 동시에 약 60℃까지 냉각시켰다. 디클로로메탄(5 mL)을 환류 응축기를 통해 도입하고, 생성된 용액을 배출시켰다. 플라스크를 소량의 디클로로메탄(5 mL)으로 헹구었다. 진공 하에 용매를 제거하여 화학식 Ib의 화합물(2,2,2-트리플루오로-1-(3,4,5-트리클로로페닐)에타논)을 백색 결정질 물질(5.37 g)로서 수득하였다. 정량 ¹H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)에 따르면, 화학식 Ic의 표제 화합물은 93%의 화학적 순도를 가졌다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.05(d, J = 0.8 Hz, 2H)

¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ ppm 116.1(q, 1J _C _-F = 290.5 Hz), 129.0, 129.5(m), 135.8, 139.5, 177.9(q, 2J _C _-F = 36.6 Hz).

¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃) δ ppm - 71.68.

실시예 P4: 화학식 IIc의 화합물, 즉 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에타논의 제조

[화학식 IIc]

냉각 순환기, 기계적 교반기 및 기체 도입용 유리 파이프가 장착된 2 L 유리 반응기 내에, 플루오로벤젠(865 g, 9.00 mol)을 넣었다. 반응기의 내용물을 -5℃까지 냉각시키고, 미분된 무수 염화알루미늄(444 g, 3.30 mol)을 한 번에 첨가하였다. 트리플루오로아세틸 클로라이드 기체(400 g, 3.02 mol)의 스트림을 -5℃에서 3 시간의 기간에 걸쳐 액체 표면 아래에 도입하였다(2.2 g/분). 반응 오프-가스를 10% 수산화나트륨 용액 중에 스크러빙하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 추가의 3 시간 동안 교반하고, 이어서 온도를 30℃ 미만으로 유지하면서(강도 높은 냉각이 요구됨), 이를 빙냉수(1200 g)에 서서히 첨가하였다. 수성 하부 층을 분리하고, 유기 층을 물(300 mL)로 세척하였다. 생성물을 하기와 같이 50 cm 비그럭스 컬럼을 사용하여 분별 증류에 의해 단리하였다: 배드(bad) 온도를 100℃에서 140℃까지 증가시키면서 대부분의 플루오로벤젠을 정상압에서 증류시켰다. 이어서, 배드 온도를 80℃까지 감소시키고, 장치를 200 mbar로 배기시켰다. 남아있는 플루오로벤젠의 증류 후, 생성물을 100℃ 내지 101℃의 헤드 온도에서 수집하였다(200 mbar). 수득량 437 g. 정량 ¹H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)에 따르면, 물질은 99%의 순도를 가졌다. 회수된 플루오로벤젠(546 g)을 다음 실행에서 사용하였다.

Als 분광데이터는 상업적으로 입수가능한 물질의 것과 일치하였다.

실시예 P5: 화학식 IIIc의 화합물, 즉 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-3-니트로-페닐)에타논의 제조

[화학식 IIIc]

자기 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 100 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 화학식 IIc의 화합물(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에타논, 19.8 g, 102.0 mmol) 및 농축 황산(50.0 g, 95% 내지 98%, 492 mmol)을 넣었다. 농축 질산(10.5 g, 65%, 107.1 mmol)을 15 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 시간 동안, 반응 혼합물을 55℃에 도달시키고, 이어서 수조를 사용하여 냉각시킴으로써 이를 이 온도에서 유지하였다. 첨가 완료 후, 수조를 제거하고, 반응 혼합물을 상온에서 밤새 교반하였다(15 시간). 반응 혼합물에 물(13.0 g)을 첨가하였다. 담황색 유기 층을 분리하였고, 이는 대부분 화학식 IIIc의 화합물을 함유하였다. 정량 ¹H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)에 따르면, 물질은 95.6%의 순도를 가졌다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm 7.55(dd, J = 9.8, 8.8 Hz, 1H), 8.38(dm, J = 8.9 Hz, 1H), 8.79(dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H)

¹³C NMR(101 MHz, CDCl₃) δ ppm 116.1(q, 1J _C _-F = 290.5 Hz), 120.0(d, J = 21.7 Hz), 126.6(d, J = 4.1 Hz), 128.6, 136.8(dm, J = 10.5 Hz), 137.9, 159.3(d, 1J _C _-F = 276.6 Hz), 177.6(q, 2J _C _-F = 36.8 Hz)

¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃) δ ppm -104.95(s, 1F), - 71.78(s, 3F).

실시예 P6: 화학식 IIIc의 화합물, 즉 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-3-니트로-페닐)에타논의 제조(발연 질산 사용)

[화학식 IIIc]

자기 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 100 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 화학식 IIc의 화합물(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에타논, 38.8 g, 200 mmol) 및 농축 황산(40.0 g, 95% 내지 98%, 400 mmol)을 넣었다. 발연 질산(13.9 g, 99%, 215 mmol)을 1 시간 30 분의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가 시간 동안, 반응 혼합물을 60℃에 도달시켰다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 담황색 유기 층을 분리하여 46.0 g의 표제 화합물을 수득하였다. 정량 ¹H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)에 따르면, 물질은 97.5%의 순도를 가졌다.

실시예 P7: 화학식 IVb의 화합물, 즉 1-(3-클로로-4-플루오로-5-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논(화합물 IIc, 즉 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에타논으로부터 원 포트 반응)의 제조

[화학식 IVb]

자기 교반기, 온도계 및 적하 깔때기가 장착된 50 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 발연 황산(20.4 g, 20% 내지 30% SO₃)을 넣었다. 플라스크 내용물을 빙조 내에서 5℃까지 냉각시키고, 화학식 IIc의 화합물(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에타논, 10.0 g, 51.5 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 온도를 25℃ 미만으로 유지하면서 15 분 동안 혼합물에 발연 질산(3.42 g, 54 mmol)을 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 반응 혼합물을 상온에서 1 시간 동안 교반하였다. 이 시점에, HPLC 분석에서는 화학식 IIc의 출발 물질이 화학식 IIIc의 중간체로 99.4% 전환된 것으로 나타났다. 플라스크를 오일조에 넣고, 120℃(외부 온도)까지 가열하였다. 트리클로로이소시아누르산(4.00 g, 17.2 mmol)을 한 번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 1 시간 20 분 동안 교반한 후, 트리클로로이소시아누르산의 두 번째 부분(1.05 g, 4.5 mmol)을 첨가하였다. 교반 14 시간 후, 출발 물질의 전환율은 75%였다(HPLC). 트리클로로이소시아누르산의 세 번째 부분(0.97 g, 4.2 mmol)을 첨가하고, 온도를 140℃까지 증가시켰다. 140℃에서 추가의 6 시간 동안 교반 후, 전환율은 94%에 도달하였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 수조 내에서 냉각시키면서 물(4.2 g)을 첨가하였다. 생성물을 디클로로메탄으로 2 회(10 mL 및 5 mL) 추출하였다. 진공 하에 용매를 제거하여 화학식 IVb의 표제 화합물을 황색 오일상 액체(13.2 g)로서 수득하였다. 정량 ¹H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)에 따르면, 물질은 88.0%의 순도를 가졌다.

상이한 실험으로부터의 화학식 IVb의 조 물질(47.6 g)을 25 cm 비그럭스 컬럼을 사용하여 0.07 mbar에서 분별 증류에 의해 정제하여 92%의 화학적 순도(정량적 ¹H NMR 분석, 내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)를 갖는 화학식 IVb의 화합물(44.62 g, b. p. 58℃ 내지 61℃)을 수득하였다.

¹H NMR(400 MHz, CDCl₃) δ ppm 8.41(dm, J = 5.8 Hz, 1H), 8.65(dm, J = 6.0 Hz, 1H).

¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl₃) δ ppm -105.95(s, 1F), - 71.67(s, 3F).

실시예 P8: 화학식 IVb의 화합물, 즉 1-(3-클로로-4-플루오로-5-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논의 제조(화합물 IIc, 즉 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에타논으로부터 원 포트 반응, 증류에 의한 생성물 단리)

[화학식 IVb]

냉각 순환기, 기계적 교반기 및 2 개의 적하 깔때기가 장착된 0.5 L 유리 반응기 내에, 화학식 IIc의 화합물(2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에타논, 194 g, 1.00 mol) 및 농축 황산(70.0 g, 95% 내지 98%, 0.70 mmol)을 넣었다. 온도를 50℃ 미만으로 유지하면서 발연 황산(66% SO₃,127 g, 1.05 mol SO₃) 및 발연 질산(99%, 66.8 g, 1.05 mol) 을 2 시간 내에 동시에 첨가하였다. 반응 혼합물을 25 ℃에서 5 시간 동안, 이어서 50℃에서 1 시간 동안 교반하였다.

1 시간 내에 반응 혼합물에 발연 황산(66% SO₃,150 g, 1.24 mol SO₃)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃까지 가열한 후, 트리클로로이소시아누르산(81 g, 0.33 mol)을 100℃ 내지 105℃에서 2 시간 내에 여러 부분으로 나누어 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 시간 30 분 동안 교반한 후, 트리클로로이소시아누르산(15.2 g, 0.062 mol)을 한 번에 첨가하였다. 100℃ 내지 105℃에서 3 시간 교반 후, 트리클로로이소시아누르산의 다음 부분(7.7 g, 0.031 mol)을 첨가하고, 온도를 120℃로 증가시켰다. 마지막으로, 120℃에서 4 시간 교반 후, 트리클로로이소시아누르산의 마지막 부분(7.7 g, 0.031 mol)을 첨가하고, 교반을 2 시간 동안 계속하였다. 이 시점에, 전환율은 99%에 도달하였다.

반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 물(25 g)을 서서히 첨가하였다. 생성물을 반응 혼합물로부터 직접 20 cm 비그럭스 컬럼 상에서 감압 하에 증류에 의해 단리하였다(b. p 97℃ 내지 100℃, 4 mbar). 수득량 269 g. 정량 ¹H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)에 따르면, 물질은 91.5%의 순도를 가졌다.

실시예 P9: 화학식 Ic의 화합물, 즉 1-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논의 제조

[화학식 Ic]

자기 교반기, 온도계, 기체 도입용 유리 파이프 및 환류 응축기가 장착된 100 mL 2-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 화학식 IVc의 화합물(1-(3-클로로-4-플루오로-5-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논, 10.0 g, 33.9 mmol, 92% 순도)을 넣었다. 플라스크를 오일조에 넣고, 230℃(외부 온도)까지 가열하였다. 염소 기체의 저속 스트림을 18 시간 30 분의 기간에 걸쳐 액체 표면 하에 도입하였다. 반응 오프-가스를 10% 수산화나트륨 용액 중에 스크러빙하였다. 이 시점에, ¹H NMR 분석에 따르면, 출발 물질의 전환율은 71%였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 배출시켰다. 조 반응 혼합물을 10 cm 비그럭스 컬럼을 사용하여 진공(18 mbar) 하에 분별분리하여 출발 물질 IVc(3.25 g, 증류 잔류물)로부터 화학식 Ic의 표제 화합물(b.p. 88℃ 내지 90℃, 6.25 g)을 분리하였다. 정량 ¹H NMR 분석(내부 표준물로서 1,1,2,2-테트라클로로에탄)에 따르면, 화학식 Ic의 표제 화합물은 88%의 순도를 가졌다. 증류 잔류물은 81.5%의 화학식 IVc의 화합물 및 7.3%의 화학식 Ic의 화합물을 함유하였다.

화학식 Ic의 화합물의 단리 수율 62.2%.

회수된 출발 물질 IVc의 수율 26.4%.

화학식 Ic의 화합물:

¹H NMR(400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05(dd, J = 6.1 Hz, 0.8 Hz, 2H).

¹³C NMR(101 MHz, CDCl3) δ ppm -116.2(q, 1J _C _-F = 290.54 Hz), 124.1(d, J = 18.6 Hz), 126.8(d, J = 4.7 Hz), 131.0, 158.7(d, 1J _C _-F = 262.7 Hz), 177.6(q, 2J _C _-F = 37.08 Hz).

¹⁹F NMR(376 MHz, CDCl3) δ ppm -102.51(s, 1F), -71.56(s, 3F).

실시예 P10: 화학식 Ic의 화합물, 즉 1-(3,5-디클로로-4-플루오로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논의 제조(대규모 실험; 염화칼슘의 존재 하에서의 반응)

[화학식 Ic]

자기 교반기, 온도계, 기체 도입용 유리 파이프 및 환류 응축기가 장착된 250 mL 3-목 둥근 바닥 플라스크 내에, 화학식 IVc의 화합물(1-(3-클로로-4-플루오로-5-니트로-페닐)-2,2,2-트리플루오로-에타논, 204.0 g, 0.687 mol, 91.5% 순도) 및 무수 염화칼슘(3.9 g)을 넣었다. 플라스크를 샌드(sand)조에 넣고, 210℃(내부 온도)까지 가열하였다. 염소 기체의 저속 스트림(약 1.5 g/시간)을 33 시간의 기간에 걸쳐 액체 표면 아래에 도입하였다. 이 시간 동안 반응 온도를 210℃에서 183℃까지 점차 감소시켰다. 반응 오프-가스를 10% 수산화나트륨 용액 중에 스크러빙하였다. 이 시점에, ¹H NMR 분석에 따르면, 출발 물질의 전환율은 96%였다. 반응 혼합물을 상온까지 냉각시키고, 배출시켰다. 조 반응 혼합물을 30 cm 증류 컬럼(배기됨, 은 코팅된 단열 재킷, 유리 층으로 충전됨)을 사용하여 감압(93 mbar) 하에 분별분리하여 화학식 Ic의 표제 화합물(b.p. 100℃ 내지 102℃, 142 g)을 수득하였다. 정량 GC 분석에 따르면, 화학식 Ic의 표제 화합물은 95%의 순도를 가졌다.

Claims

a) 화학식 II의 화합물:
[화학식 II]

(여기서, R₁은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 니트로화제와 반응시켜 화학식 III의 화합물:
[화학식 III]

(여기서, R₁은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계;
b) 화학식 III의 화합물을 황산 또는 발연 황산의 존재 하에 트리클로로이소시아누르산과 반응시켜 화학식 IV의 화합물:
[화학식 IV]

(여기서, R₁은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계; 및
c) 화학식 IV의 화합물을 180℃ 내지 250℃의 온도에서 염소 기체와 반응시켜 화학식 I의 화합물:
[화학식 I]

(여기서, R₁은 수소, 플루오로 또는 클로로임)을 얻는 단계
를 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
제1항에 있어서, 상기 니트로화제는 질산, 질산 나트륨 및 질산 칼륨 중 어느 하나와 황산의 혼합물인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서, 상기 방법은 화학식 III의 중간체의 단리 없이 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
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