RS59795B1 - Proces za pripremu 1-(3,5-dihlorofenil)-2,2,2-trifluoroetanona i njegovih derivata - Google Patents

Description

Ovaj se pronalazak odnosi na dobijanje halo-supstituisanih 1-aril-2,2,2-trifluoro-etanona (jedinjenja Ia, Ib i Ic):

(I a)(I b) (I c)

i intermedijara korisnih za pomenuti postupak. Pomenuta jedinjenja su važni intermedijari za dobijanje pesticidno aktivnih izoksazolinom supstituisanih benzamida kao na primer 1-(3,5-dihloro-4-fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanon (Ic) opisan u EP 1932836A1.

Obično se pomenuta jedinjenja formule Ia, Ib i Ic dobijaju reakcijom odgovarajućih organometalnih reagenasa izvedenih iz halo-supstituisanih 5-bromo–benzena formule VIa, VIb i VIc

(VI a) (VI b) (VI c)

sa derivatima trifluorosirćetne kiseline (na primer etil trifluoroacetat). Na primer dobijanje 2,2,2-trifluoro-1-(3,4,5-trihlorofenil)etanon (I b) je opisano u WO 2012/120135.

Odgovarajući bromo derivati formule VIa, VIb i VIc nisu lako dostupni i pripremaju se putem višestepenih postupaka. Na primer, 5-bromo-1,2,3-trihloro-benzen (VI b) moguće je pripremiti kako su opisali Sott, R.; Hawner, C.; Johansen, J.E. Tetrahedron 2008, 64, 4135.5-bromo-1,3-dihloro-2-fluoro-benzen (VI c) je posebno teško pripremiti naročito u velikim količinama opisanom sintezom koja predstavlja neefikasan višestepeni pristup u Miller, M.W.; Mylari, B.L.; Howes, H.L.; Figdor, S.K.; Lynch, M.J.; Lynch, J.E.; Koch, R.C. J. Med. Chem.1980, 23, 1083 ali takođe u CN 101177379, CN 101337862 i CN 103664511 (šema Šema 1

Značajan nedostatak ovih poznatih postupaka su niski ukupni prinosi prouzrokovani velikim brojem reakcionih koraka (4-6) i samim tim visokim troškovima proizvodnje. Pored toga sinteza generiše velike količine otpada i ima nisku ekonomičnost (korisnost) atoma.

Cilj je dakle ovog pronalaska da se obezbedi postupak za dobijanje halo-supstituisanih 1-aril-2,2,2-trifluoro-etanona sa smanjenim brojem koraka reakcije, visokim prinosom i osetno nižim troškovima proizvodnje.

Dakle, prema ovom pronalasku, dat je postupak za dobijanje jedinjenja formule I

gde je R1 vodonik, fluoro ili hloro; pri čemu se proces sastoji od

a) dovođenja u reakciju jedinjenja formule II

gde je R1 vodonik, fluoro ili hloro; sa sredstvom za nitraciju u jedinjenje formule III

gde je R1 vodonik, fluoro ili hloro;

b) dovođenja u reakciju jedinjenja formule III sa trihloroizocijanurnom kiselinom u prisustvu sumporne kiseline ili dimeće sumporne kiseline

sa jedinjenjem formule IV

gde je R1 vodonik, fluoro ili hloro; i

c) dovođenje u reakciju jedinjenja formule IV sa gasom hlora na temperaturi od 180°C do 250°C iz koje se dobija jedinjenje formule I.

Reakcioni korak a):

Jedinjenja formule II su komercijalno dostupna i nekoliko postupaka je prikazano u literaturi koji se odnose na njihovo dobijanje. Na primer, jedinjenja formule II, gde je R1 vodonik ili hloro, mogu lako biti sintetisana sa visokim prinosima Fridel-Krafts acilacijom benzena i hlorobenzena respektivno sa trifluoroacetil hloridom ili trifluorosirćetnim anhidridom u prisustvu katalizatora Luisove kiseline (aluminijum hlorid). Međutim, dobijanje jedinjenja formule II, gde je R1 fluoro, Fridel-Kraftsovim postupkom je opisano samo u jednoj objavi uz korišćenje skupog 1-(trifluoroacetil)-4-(dimetilamino)piridinijum trifluoroacetata kao agensa za acilaciju.

Neočekivano je utvrđeno da je jedinjenje formule II gde je R1 fluoro, moguće sintetisati analogno sintezi jedinjenja formule II gde je R1 hloro, uz korišćenje trifluoroacetil hlorida u prisustvu aluminijum hlorida sa dobrim prinosom. Samim tim, moguće je pripremiti jedinjenja formule (II) kako je prikazano dole u tekstu,

gde je R1 fluoro; naznačen time, što je fluorobenzen reagovao sa trifluoroacetil hloridom u prisustvu aluminijum hlorida.

Jedinjenje formule III, gde je R1 vodonik, je poznato (CAS 1960-27-6) i može biti pripremljeno nitracijom prema Canadian Journal of Chemistry,1964 ,vol.42, p.439 – 446; and Canadian Journal of Chemistry, vol. 38, no.3, pages 399-406, ISSN:0008-4042.

Jedinjenje formule III, gde je R1 vodonik, (CAS 657-15-8) je komercijalno dostupan i moguće ga je pripremiti nitracijom prema na primer WO 2013/100632 A1. Jedinjenje formule III, gde je R1 fluoro (CAS 1297553-45-7) je opisano na primer u US 2011/130445 A1. Jedinjenje formule III, gde je R1 hloro, je razvijeno specifično za dobijanje jedinjenja formule I.

Nitraciju jedinjenja formule II je moguće izvesti korišćenjem agenasa za nitraciju kao što je mešavina koncentrovane sumporne kiseline (4 – 6 ekviv., koncentrovane ili dimeće azotne kiseline (1,02 do 1,1 ekviv.65%) bez rastvarača na temperaturama od 20°C do 100°C. Umesto azotne kiseline, takođe je moguće koristiti njene soli natrijuma ili kalijuma (natrijum nitrat ili kalijum nitrat). Takođe da bi se sveo na minimum otpad sumporne kiseline i da bi mogao da se izvede sledeći korak u istoj posudi, kombinaciju dimeće sumporne kiseline (20, 30 ili 66 % je rastvorena u SO3) i dimeće azotne kiseline (90-100%) je moguće pogodno koristiti. Na primer, dimeća sumporna kiselina sa 30% SO3 sadržaj u kombinaciji sa 99% dimećom azotnom kiselinom omogućava smanjenje stope upotrebe kiseline za 50% (2 – 3 ekviv.).

Reakcioni korak b):

Hlorinacija jedinjenja formule III u jedinjenja formule IV zahteva veoma snažan elektrofilni agens za hlorinaciju usled intrinzičke niske reaktivnosti jedinjenja III prema elektrofilnoj supstituciji. Ova inertnost je prouzrokovana prisustvom 3 jake grupe za povlačenje elektrona (F, NO2, i trifluorokarbonil grupa u jedinjenju formule III, gde je R1 fluoro). Neočekivano je utvrđeno da jedinjenja formule III mogu biti hlorisana korišćenjem komercijalno dostupne i jeftine trihloroizocijanurne kiseline u kombinaciji sa koncentrovanom ili dimećom sumpornom kiselinom na visokim temperaturama (80 – 160°C).

Trihloroizocijanourna kiselina je poznata kao jak agens hlorinacije kada se kombinuje sa sumpornom kiselinom, međutim nema primera hlorinacije takvih deaktiviranih supstrata. Samo hlorinacija1,3-dinitrobenzena satrihloroizocijanurnom kiselinom u 98% sumpornoj kiselini na 130°C je opisana, iako je dobijeno samo 50% prinosa odgovarajućeg proizvoda. (Mendoca, G. F.; Senra, M. R., Esteves, P. M.; de Mattos, M. C. S. Applied Catalysis A: General, 2011, vol.401, p.176 – 181). Samim tim, uspeh ove transformacije je bio neočekivan.

Kao prednost, transformacija jedinjenja formule III u jedinjenje formule IV moguće je izvesti i u postupku sa jednom posudom, bez izolacije međuproizvoda formule III, jer je reakciona podloga (H2SO4) ista za oba koraka reakcije. Agens za hlorinaciju je jednostavno dodat u delovima u sirovu reakcionu mešavinu kada je završena nitracija.

Jedinjenja formule IV

gde je R1 vodonik, fluoro ili hloro, su nova i razvijena su specifično za dobijanje jedinjenja formule (I). S tim u skladu, oni takođe čine deo predmeta ovog pronalaska.

Reakcioni korak c):

Supstitucija aromatske nitro grupe atomom hlora korišćenjem gasa hlora na visokim temperaturama (200°C) je dobro poznata transformacija. Međutim, ova transformacija je primenljiva samo za specijalnu klasu supstrata koji mogu da tolerišu tako drastične uslove. Ne postoje primeri opisani u prethodnom stanju tehnike za ovu transformaciju na supstratima koji kao supstituent na aromatični prsten imaju trifluoroacetilnu grupu.

Reakcija se izvodi provlačenjem gasa hlora kroz uredno jedinjenje formule IV (nema rastvarača) na temperaturama od 180 do 250°C, poželjno od 200 do 220°C. Proizvod je moguće pogodno ukloniti destilacijom tokom ove reakcije. Ovo takođe ubrzava pretvaranje preostalog početnog materijala. Blagi vakuum je moguće primeniti da bi se olakšala destilacija. Ako proizvod nije moguće efikasno ukloniti destilacijom tokom te reakcije, nereagovani početni materijal formule IV je moguće posle toga izdvojiti iz proizvoda frakcionom destilacijom i ponovo koristiti u sledećem prolazu. Reakciona mešavina je visoko korozivna.

Prema EP 0163230A2 koroziju je pretežno moguće redukovati do prihvatljivih nivoa dodavanjem male količine HF / agenasa koji vezuju vodu, na primer anhidrovanog kalcijum hlorida ili silikon dioksida. U preporučenom izvođenju ovog pronalaska, mala količina anhidrovanog kalcijum hlorida (1 - 5 mol%) se dodaje u reakcionu smešu da bi se smanjila korozija staklenih površina.

Primeri dobijanja:

Primer P1: Dobijanje jedinjenja formule IIIb: 1-(4-hloro-3-nitro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanona

U 50 mL bocu sa tri grla i okruglim dnom opremljenu magnetnim mešačem, termometrom i levkom za dokapavanje, stavljena je dimeća sumporna kiselina (12,0 g, 20-30% SO3). Sadržaj boce je ohlađen do 5°C i dodato je jedinjenje formule IIb (1-(4-hlorofenil)-2,2,2-trifluoro-etanona, 9,48 g, 45,0 mmol) u jednoj porciji. Dimeća azotna kiselina (3,09 g, 48,6 mmol) je dodavana u smešu tokom 5 minuta. Temperatura je porasla do 60°C. Posle završetka dodavanja, uklonjena je rashladna kupka i reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 40 minuta. (U ovoj tački HPLC analiza je ukazala na potpuno pretvaranje početnog materijala u jedinjenje formule IIIb). Reakciona smeša je postavljena u ledenu kupku i voda (1,4 g) je dodata u smešu. Rastvor je dva puta ekstrahovan sa dihlorometanom (10 mL i 5 mL). Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova formule IIIb (1-(4-hloro-3-nitro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanon, 11,40 g). Prema kvantitativnoj<1>H NMR analizi (1,1,2,2-tetrahloroetan kao interni standard) materijal je imao čistoću od 97%.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.82 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.21 (dm, J = 8.6 Hz, 1H), 8.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H)

<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 116.1 (q, 1JC-F= 290.5 Hz), 126.9 (d, J = 2.2 Hz), 129.1, 133.1, 133.5 (q, J = 2.20 Hz), 134.6, 148.4, 177.9 (q, 2JC-F= 36.6 Hz).

<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm - 71.92.

Primer P2: Dobijanje jedinjenja formule IVb: 1-(3,4-dihloro-5-nitro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanon

U 50 mL bocu okruglog dna sa jednim grlom opremljenu magnetnim mešačem je sipano jedinjenje formule IIIb (1-(4-hloro-3-nitro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanon, 6,535 g, 25,0 mmol, 97% čistoće) i dimeća sumporna kiselina (10,0 g, 20-30% SO3). Laboratorijska posuda je stavljena u uljnu kupku i zagrejana do 105°C (spoljna temperatura). Trihloroizocijanurna kiselina (1,96 g, 8,4 mmol) je dodata u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata i 15 min posle čega je usledilo dodavanje drugog dela trihloroizocijanurne kiseline (0,47 g, 2,0 mmol). Posle 2 sata i 15 min mešanja, pretvaranje početnog materijala je bilo 96% (HPLC analiza, područje% na 220 nm). Treći deo trihloroizocijanurne kiseline (0,2 g, 0,9 mmol) je dodat i reakcija je mešana tokom noći. Sledećeg jutra (14 sati od dodavanja poslednjeg dela trihloroizocijanurne kiseline) pretvaranje je bilo 100% i mala količina poli-hlorinisanih nus-proizvoda je primećena (< 10 % područja). Reakciona smeša je ostavljena da se hladi na temperaturi okoline i voda (1,6 g) je dodata tokom hlađenja u vodenu kupku. Rastvor je ekstrahovan dva puta sa dihlorometanom (10 mL i 5 mL). Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje iz naslova formule IVb (1-(3,4-dihloro-5-nitro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanon) kao svetlo žuta tečnost (7,39 g). Prema kvantitativnoj<1>H NMR analizi (1,1,2,2-tetrahloroetan kao interni standard) materijal je imao čistoću od 88,5%.

Sirovi materijal je prečišćen frakcionom destilacijom na 0,07 mbar korišćenjem 10 cm Vigreovog stuba da bi se dobilo 6,01 g jedinjenja formule IVb sa hemijskom čistoćom od 93% (kvantitativna<1>H NMR analiza, 1,1,2,2-tetrahloroetan kao interni standard)

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.34 (d, J = 0.8 Hz, 2H)

<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 115.9 (q, 1JC-F= 290.5 Hz), 124.0 (m), 129.0, 133.3, 133.8 (d, J = 2.20 Hz), 137.3, 150.1, 177.2 (q, 2JC-F= 37.3 Hz).

<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm - 71.85.

Primer P3: Dobijanje jedinjenja formule Ib: 2,2,2-trifluoro-1-(3,4,5-trihlorofenil)etanona

U 10 mL bocu okruglog dna sa dva grla opremljenu magnetnim mešačem, staklenom cevi za uvođenje gasa i kondenzatorom refluksa, stavljeno je jedinjenje formule IVb (1-(3,4-dihloro-5-nitro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanon, 5,82 g, 18,8 mmol, 93% čistoću). Laboratorijska posuda je stavljena u uljnu kupku i zagrejana do 220°C (spoljna temperatura). Spora struja hlora je ubačena ispod tečne površine tokom perioda od 9,5 sati. Reakciji off-gas je opran u 10%-nom rastvoru natrijum hidroksida. Posle ovog vremena pretvaranje početnog materijala je bilo 99,5% (GC % područja, FID). Reakciona smeša je prečišćena azotom da bi se uklonio gas hlora iz sistema i istovremeno ohladio do oko 60°C. Dihlorometan (5 mL) je uveden kroz kondenzator refluksa i rastvor koji je dobijen kao rezultat je ispušten. Laboratorijska posuda je isprana malom količinom dihlorometana (5 mL). Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se dobilo jedinjenje formule Ib (2,2,2-trifluoro-1-(3,4,5-trihlorofenil)etanon) kao beli kristalni materijal (5,37 g). Jedinjenje iz naslova formule Ic je imalo hemijsku čistoću od 93% prema kvantitativnoj<1>H NMR analizi (1,1,2,2-tetrahloroetan kao interni standard).

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 2H)

<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 116.1 (q, 1JC-F= 290.5 Hz), 129.0, 129.5 (m), 135.8, 139.5, 177.9 (q, 2JC-F= 36.6 Hz).

<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm - 71.68.

Primer P4: Dobijanje jedinjenja formule IIc: 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etanona

U 2L stakleni reaktor opremljen rashladnim cirkulatorom, mehaničkim mešačem i staklenom cevi za uvođenje gasa, stavljen je fluorobenzen (865 g, 9,00 mol). Sadržaj reaktora je ohlađen do -5°C i fino usitnjen anhidrovani aluminijum hlorid (444 g, 3,30 mol) je dodat u jednoj porciji. Struja trifluoroacetil hlorid gasa (400 g, 3,02 mol) je ubačena ispod tečne površine tokom perioda od 3 sata na -5°C (2,2 g /min). Reakcioni off-gas je opran u 10%-nom rastvoru natrijum hidroksida. Reakciona smeša je mešana tokom dodatna 3 sata na 0°C i zatim je lagano dodata u ledeno hladnu vodu (1200 g) pri čemu je temperatura držana ispod 30°C (neophodno intenzivno hlađenje). Odvojen je donji sloj vodenog rastvora i organski sloj je opran vodom (300 mL). Proizvod je izolovan frakcionom destilacijom korišćenjem 50 cm Vigreovog stuba kao u nastavku: Veći deo fluorobenzena je destilovan na normalnom pritisku uz povećanje temperature kupke od 100 do 140°C. Zatim je temperatura kupke smanjena do 80°C i aparat je evakuisan do 200 mbar. Posle destilovanja preostalog fluorobenzena, proizvod je prikupljen na gornjoj temperaturi od 100-101°C (200 mbar). Prinos 437 g. Prema kvantitativnoj<1>H NMR analizi (1,1,2,2-tetrahloroetan kao interni standard) materijal je imao čistoću od 99%. Prikupljeni fluorobenzen (546 g) je korišćen u sledećem prolazu.

Svi spektroskopski podaci su bili u skladu sa onima za komercijalno dostupan materijal.

Primer P5: Dobijanje jedinjenja formule IIIc: 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-nitro-fenil)etanona

U 100 mL-sku laboratorijsku bocu okruglog dna sa 3 grla opremljenu magnetnim mešačem, termometrom i levkom za dokapavanje je stavljeno jedinjenje formule IIc (2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etanon, 19,8 g, 102,0 mmol) i koncentrovana sumporna kiselina (50,0 g, 95-98%, 492 mmol). Koncentrovana azotna kiselina (10,5 g, 65%, 107,1 mmol) je dodavana tokom perioda od 15 min. Tokom vremena dodavanja, reakciona smeša je ostavljena da dostigne 55°C i zatim je držana na ovoj temperaturi hlađenjem putem vodene kupke. Po završetku dodavanja, vodena kupka je uklonjena i reakciona smeša je mešana tokom noći na temperaturi okoline (15 sati). Voda (13,0 g) je dodata u reakcionu smešu. Svetlo žuti organski sloj je odvojen i sadržao je uglavnom jedinjenje formule IIIc. Prema kvantitativnoj<1>H NMR analizi (1,1,2,2-tetrahloroetan kao interni standard) materijal je imao čistoću od 95,6%.

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.55 (dd, J = 9.8, 8.8 Hz, 1H), 8.38 (dm, J = 8.9 Hz, 1H), 8.79 (dd, J = 7.0, 2.0 Hz, 1H)

<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm 116.1 (q, 1JC-F= 290.5 Hz), 120.0 (d, J = 21.7 Hz), 126.6 (d, J = 4.1 Hz), 128.6, 136.8 (dm, J = 10.5 Hz), 137.9, 159.3 (d, 1JC-F= 276.6 Hz), 177.6 (q, 2JC-F= 36.8 Hz)<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -104.95 (s, 1F), - 71.78 (s, 3F).

Primer P6: Dobijanje jedinjenja formule IIIc: 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-3-nitro-fenil)etanon (korišćenjem dimeće azotne kiseline)

U 100 mL-sku laboratorijsku bocu okruglog dna sa 3 grla opremljenu magnetnim mešačem, termometrom i levkom za dokapavanje je stavljeno jedinjenje formule IIc (2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etanon, 38,8 g, 200 mmol) i koncentrovana sumporna kiselina (40,0 g, 95-98%, 400 mmol). Dimeća azotna kiselina (13,9 g, 99%, 215 mmol) je dodavana tokom perioda od 1 sata i 30 min. Tokom vremena dodavanja, reakciona smeša je ostavljena da dostigne 60°C. Pošto je dodavanje završeno, reakciona smeša je mešana na 60°C tokom 1 sata. Svetlo žuti organski sloj je odvojen da bi se dobilo 46,0 g jedinjenja iz naslova. Prema kvantitativnoj<1>H NMR analizi (1,1,2,2-tetrahloroetan kao interni standard) materijal je imao čistoću od 97,5%.

Primer P7: Dobijanje jedinjenja formule IVb: 1-(3-hloro-4-fluoro-5-nitro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanon (jedna reakciona posuda od jedinjenja IIc, 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etanona)

U 50 mL bocu sa tri grla i okruglim dnom opremljenu magnetnim mešačem, termometrom i levkom za dokapavanje, stavljena je dimeća sumporna kiselina (20,4 g, 20-30% SO3). Sadržaj boce je ohlađen do 5°C u ledenoj kupki i dodato je jedinjenje formule IIc (2,2-(2-trifluoro)-1-(4-fluorofenil)etanona, 10,0 g, 51,5 mmol) u jednoj porciji. Dimeća azotna kiselina (3,42 g, 54 mmol) je dodavana u smešu tokom 15 minuta uz istovremeno održavanje temperature ispod 25°C. Rashladna kupka je uklonjena i reakciona smeša je mešana na temperaturi okoline tokom 1 sata. U ovoj tački HPLC analiza je označila 99,4% pretvaranja početnog materijala formule IIc u međuproizvod formule IIIc. Laboratorijska posuda je stavljena u uljnu kupku i zagrejana do 120°C (spoljna temperatura). Trihloroizocijanurna kiselina (4,00 g, 17,2 mmol) je dodata u jednoj porciji. Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata i 20 min posle čega je usledilo dodavanje drugog dela trihloroizocijanurne kiseline (1,05 g, 4,5 mmol). Posle 14 sati mešanja, pretvaranje početnog materijala je bilo 75% (HPLC). Treći deo trihloroizocijanurne kiseline (0,97 g, 4,2 mmol) je dodat i temperatura je povećana do 140°C. Posle mešanja tokom još 6 sati na 140°C, pretvaranje je dostiglo 94%. Reakciona smeša je ostavljena da se hladi na temperaturi okoline i voda (4,2 g) je dodavana lagano tokom hlađenja u vodenoj kupki. Proizvod je dva puta ekstrahovan dihlorometanom (10 mL i 5 mL).

Rastvarač je uklonjen pod vakuumom da bi se jedinjenje iz naslova formule IVb dobilo kao žuta uljna tečnost (13,2 g). Prema kvantitativnoj<1>H NMR analizi (1,1,2,2-tetrahloroetan kao interni standard) materijal je imao čistoću od 88,0%.

Sirovi materijal formule IVb iz različitih eksperimenata (47,6 g) je prečišćen frakcionom destilacijom na 0,07 mbar korišćenjem 25 cm Vigreovog stuba da bi se dobilo jedinjenje iz formule IVb (44,62 g, b.p.58-61°C) sa hemijskom čistoćom od 92% (kvantitativna<1>H NMR analiza, 1,1,2,2-tetrahloroetan kao interni standard).

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.41 (dm, J = 5.8 Hz, 1H), 8.65 (dm, J = 6.0 Hz, 1H).

<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -105.95 (s, 1F), - 71.67 (s, 3F).

Primer P8: Dobijanje jedinjenja formule IVb: 1-(3-hloro-4-fluoro-5-nitro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanon (jedna reakciona posuda od jedinjenja IIc, 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etanona, proizvod izolacije destilacijom)

U 0,5 mL-ski stakleni reaktor sa rashladnim cirkulatorom, mehaničkim mešačem, termometrom i dva levka za dokapavanje su stavljeni jedinjenje formule IIc (2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etanon, 194 g, 1,00 mmol) i koncentrovana sumporna kiselina (70,0 g, 95-98%, 0,70 mmol). Dimeća sumporna kiselina (66% SO3, 127 g, 1,05 mol SO3) i dimeća azotna kiselina (99%, 66,8 g, 1,05 mol) su istovremeno dodavani tokom 2 sata uz održavanje temperature ispod 50°C. Reakciona smeša je mešana tokom 5 sati na 25 °C i zatim 1 sat na 50°C.

Dimeća sumporna kiselina (66% SO3, 150 g, 1,24 mol SO3) je dodavana u reakcionu smešavinu tokom 1 sata. Reakciona smeša je zagrejana do 100°C posle čega je usledilo dodavanje trihloroizocijanurne kiseline (81 g, 0,33 mol) u nekoliko porcija tokom 2 sata na 100-105°C. Reakciona smeša je mešana tokom 3 sata i 30 min posle čega je usledilo dodavanje trihloroizocijanurne kiseline (15,2 g, 0,062 mol) u jednoj porciji. Posle 3-satnog mešanja na 100 -105 °C sledeći deo trihloroizocijanurne kiseline (7,7 g, 0,031 mol) je dodat i temperatura je povećana do 120°C. Najzad, posle 4 sata mešanja na 120°C poslednji deo trihloroizocijanurne kiseline (7,7 g, 0,031 mol) je dodat i mešanje je nastavljeno tokom 2 sata. U ovom trenutku pretvaranje je dostiglo 99%.

Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i voda (25 g) je lagano dodavana. Proizvod je izolovan destilacijom pod smanjenim pritiskom iznad Vigreovog stuba od 20 cm direktno iz reakcione smeše (b. p 97-100°C, 4 mbar). Prinos od 269 g. Prema kvantitativnoj<1>H NMR analizi (1,1,2,2-tetrahloroetan kao interni standard) materijal je imao čistoću od 91,5%.

Primer P9: Dobijanje jedinjenja formule Ic, 1-(3,5-dihloro-4-fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanon

(Ic).

U 100 mL-sku bocu okruglog dna sa dva grla opremljenu magnetnim mešačem, termometrom, staklenom cevi za uvođenje gasa i kondenzatorom refluksa, stavljeno je jedinjenje formule IVc (1-(3-hloro-4-fluoro-5-nitro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanon, 10,0 g, 33,9 mmol, 92% čistoće). Laboratorijska posuda je stavljena u uljnu kupku i zagrejana do 230°C (spoljna temperatura). Spora struja hlora je ubacivana ispod tečne površine tokom perioda od 18 sati i 30 minuta. Reakcioni off-gas je opran u 10%-nom rastvoru natrijum hidroksida. U ovom trenutku, pretvaranje početnog materijala je bilo 71% prema<1>H NMR analizi.

Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i ispuštena. Sirova reakciona smeša je frakcionisana pod vakuumom (18 mbar) korišćenjem 10 cm Vigreovog stuba da bi se jedinjenje iz naslova formule Ic (b.p.88-90°C, 6,25 g) odvojilo od početnog materijala IVc (3,25 g, ostatak destilacije).

Jedinjenje iz naslova formule Ic je imalo čistoću od 88% prema kvantitativnoj<1>H NMR analizi (1,1,2,2-tetrahloroetan kao interni standard). Ostatak destilacije je sadržao 81,5% jedinjenja formule IVc i 7,3% jedinjenja formule Ic.

Izolovani prinos jedinjenja formule Ic 62,2%.

Prinos prikupljenog početnog materijala IVc 26,4%.

Jedinjenje formule Ic:

<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.05 (dd, J = 6.1 Hz, 0.8 Hz, 2H).

<13>C NMR (101 MHz, CDCl3) δ ppm -116.2 (q, 1JC-F= 290.54 Hz), 124.1 (d, J = 18.6 Hz), 126.8 (d, J = 4.7 Hz), 131.0, 158.7 (d, 1JC-F= 262.7 Hz), 177.6 (q, 2JC-F= 37.08 Hz).

<19>F NMR (376 MHz, CDCl3) δ ppm -102.51 (s, 1F), -71.56 (s, 3F).

Primer P10: Dobijanje jedinjenja formule Ic, 1-(3,5-dihloro-4-fluoro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanon (eksperiment velikih razmera; reakcija u prisustvu kalcijum hlorida)

(Ic).

U 250 mL bocu okruglog dna sa tri grla opremljenu magnetnim mešačem, termometrom, staklenom cevi za uvođenje gasa i kondenzatorom refluksa, stavljeno je jedinjenje formule IVc (1-(-3-hloro-4-fluoro-5-nitro-fenil)-2,2,2-trifluoro-etanon, 204,0 g, 0,687 mol, 91,5% čistoće) i anhidrovani kalcijum hlorid (3,9 g). Laboratorijska posuda je stavljena u peščanu kupku i zagrejana do 210°C (interna temperatura). Spora struja hlora (oko 1,5 g/h) je ubacivana ispod tečne površine tokom perioda od 33 sata. Tokom ovog vremena temperatura reakcije je postepeno smanjena sa 210°C na 183°C. Reakcioni off-gas je opran u 10%-nom rastvoru natrijum hidroksida. U ovom trenutku, pretvaranje početnog materijala je bilo 96% prema<1>H NMR analizi. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okoline i ispuštena. Sirova reakciona smeša je frakcionisana pod smanjenim pritiskom (93 mbar) korišćenjem destilacionog stuba od 30 cm (evakuisan, srebrom obložena izolaciona obloga, napunjen staklenim perlicama) da bi se dobilo jedinjenje iz naslova formule Ic (b.p.100-102 °C, 142 g). Jedinjenje iz naslova formule Ic je imalo čistoću od 95% prema kvantitativnoj GC analizi.

Claims (4)

1. Patentni zahtevi: 1. Proces pripreme jedinjenja formule I

   (I), gde je R1 vodonik, fluoro ili hloro; pri čemu se proces sastoji od a) dovođenja u reakciju jedinjenja formule II

   gde je R1 vodonik, fluoro ili hloro; sa sredstvom za nitraciju u jedinjenje formule III

   gde je R1 vodonik, fluoro ili hloro; b) dovođenja u reakciju jedinjenja formule III sa trihloroizocijanurnom kiselinom u prisustvu sumporne kiseline ili dimeće sumporne kiseline da bi se dobilo jedinjenje formule IV

   gde je R1 vodonik, fluoro ili hloro; i c) dovođenja u reakciju jedinjenja formule III sa gasom hlora na temperaturi od 180°C do 250°C da bi se dobilo jedinjenje formule I.
2. 2. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je agens nitracije izabran iz sumporne kiseline, azotne kiseline i njihovih soli.
3. 3. Postupak prema patentnom zahtevu 1, naznačen time, što je taj postupak izveden bez izolovanja intermedijara formule III.
4. 4. Jedinjenje formule IV

   (IV), gde je R1 vodonik, fluoro ili hloro. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5