CN110218190B - 一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法 - Google Patents
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Abstract
发明提供一种新型四氢嘧啶类衍生物的合成方法，以二氧化碳、烯胺和芳胺类化合物为原料，先通入二氧化碳气体，再加入苯胺类化合物、还原剂、有机溶剂和第一步催化剂，在相应的反应温度下反应一段时间，再加入烯胺和第二步催化剂，催化合成得到四氢嘧啶类衍生物，本发明制备方法具有对环境友好、原料简单易得、底物普适性好、后处理简便、收率优秀等优点。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成领域，具体涉及一种四氢嘧啶类衍生物及其合成方法。
背景技术
四氢嘧啶类化合物是一类具有重要生物活性的有机杂环化合物，它们也被作为重要的中间体应用于合成及药物化学领域。因其独特的生理药理活性，如毒蕈碱受体激动剂活性、抗炎活性和抗病毒活性等，引起了人们的广泛关注。目前，关于该类结构的高效构建方法较少，主要以丁炔二酸二乙酯或甲酯、胺类化合物和醛类化合物为原料，实现了四氢嘧啶的构建。例如：文献[1]B.Wei,W.Li,Z.Zhao,A.Qin,R.Hu,B.Z.Tang,J.Am.Chem.Soc.2017,139,5075；[2]Q.Zhu,L.Huang,Z.Chen,S.Zheng,L.Lv,Z.Zhu,D.Cao,H.Jiang,S.Liu,Chem.Eur.J.2013,19,1268；[3]Y.Lai,J.Huang,S.Wu,Q.Zhu,Y.Liu,DyesPigm.2019,166,8；[4]S.N.Darandale,D.N.Pansare,N.A.Mulla,D.B.Shinde,Bioorg.Med.Chem.Lett.2013,23,2632；[5]M.Zhang,H.Jiang,H.Liu,Q.Zhu,Org.Lett.2007,9,4111.
以可再生性碳源(如，二氧化碳)为合成原料的新型四氢嘧啶衍生物的合成方法仍有待开发。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型四氢嘧啶类衍生物制备方法，提供了一种以二氧化碳为C1合成砌块(one-carbon building block)、低成本、对环境友好的四氢嘧啶类衍生物及其合成方法。
本发明提供了一种式(I)四氢嘧啶衍生物的制备方法，以二氧化碳、烯胺和芳胺类化合物为原料，在催化剂作用下，合成得到式(I)四氢嘧啶衍生物。本发明制备方法具有对环境友好、原料简单易得、底物普适性好、后处理简便、收率优秀等优点。
本发明提供了一种新型四氢嘧啶类衍生物式(I)，其结构如式(I)所示：
式(I)中，R1为酮羰基、酯羰基取代基；R2为芳基取代基；R3为烷基、芳基取代基；R4为烷基、芳基取代基。
本发明还提供一种式(I)四氢嘧啶类衍生物新的合成方法，具体为：在二氧化碳氛围下，以芳胺和二氧化碳为原料，加入有机溶剂、还原剂和第一步催化剂，在90℃-115℃下反应一段时间，再向反应体系内加入烯胺和第二步催化剂，在90℃-115℃下反应一段时间，催化合成得到式(I)四氢嘧啶类衍生物，其反应过程如式(II)所示：
式(II)中，R1为酮羰基、酯羰基取代基；
R2为芳基取代基；
R3为烷基、芳基取代基；
R4为烷基、芳基取代基；
优选地，R1为苯甲酰基、2-呋喃甲酰基；
优选地，R2为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基；
优选地，R3为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基；
优选地，R4为苯基、4-氯苯基、4-甲氧基苯基。
优选地，第一步催化剂为1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)，第二步催化剂为氯化铁、氯化锌或三氟化硼乙醚。
优选地，还原剂为苯硅烷。
优选地，所述二氧化碳为二氧化碳气体，纯度>99.9％。
优选地，原料烯胺类化合物与芳胺类化合物的摩尔比为1:1-1:5，原料烯胺类化合物与二氧化碳的摩尔比为1:2-1:10，原料烯胺类化合物与还原剂的摩尔比为1:4-1:10，原料烯胺类化合物与第一步反应催化剂的摩尔比为1:0.1-1:0.9，原料烯胺类化合物与第二步反应催化剂的摩尔比为1:0.1-1:0.9。更优选地，原料烯胺类化合物与芳胺类化合物的摩尔比为1:2.5，原料烯胺类化合物与二氧化碳气体的摩尔比为1:8，原料烯胺类化合物与还原剂的摩尔比为1:6，原料烯胺类化合物与第一步反应催化剂的摩尔比为1:0.5，原料烯胺类化合物与第二步反应催化剂的摩尔比为1:0.5。
优选地，所述有机溶剂为乙腈、N,N-二甲基乙酰胺或N,N-二甲基甲酰胺中的一种，更优选地，所述溶剂为乙腈。
优选地，所述反应温度为90℃至115℃，更优选地，反应温度为100℃。
优选地，所述反应时间为第一步反应6小时至12小时，第二步反应12小时至24小时。
优选地，所述反应在二氧化碳气体氛围下进行。
所述的一种式(I)四氢嘧啶类衍生物新的合成方法的收率为45％-99％。
在其中一个具体实验中，在25毫升封管内充满二氧化碳气体，再依次加入芳胺、TBD、乙腈和苯硅烷，在100℃下反应6小时，再加入烯胺和氯化锌，在100℃下反应12小时，TLC检测原料烯胺反应完全，经纯化后得式(I)四氢嘧啶衍生物。
上述方法合成的四氢嘧啶类衍生物在合成及药物化学领域的应用。
本发明包括以下优点：原料芳胺和二氧化碳廉价易得，原料胺烯酮或胺烯酯类化合物合成简便，该方法反应条件较为温和，底物普适性好，后处理简便，收率优秀，对环境友好。为温室气体主要成分之一的二氧化碳的有效再利用，提供了一种新思路；为四氢嘧啶类化合物的制备提供了重要的技术储备。
具体实施方式
结合以下具体实施例，对本发明作进一步的详细说明，本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下，本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中，并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等，除以下专门提及的内容之外，均为本领域的普遍知识和公知常识，本发明没有特别限制内容。
本发明方法中，在二氧化碳氛围下，以芳胺类化合物和二氧化碳为原料，加入乙腈、苯硅烷和TBD，在100℃下反应6小时-12小时，再向反应体系内加入烯胺和第二步催化剂，在100℃下反应12小时-24小时，经分离提纯后，得到式(I)四氢嘧啶类衍生物：
其中，R1为酮羰基、酯羰基取代基；R2为芳基；R3为烷基、芳基取代基；R4为烷基、芳基取代基。
实施例1：
(1,3-二苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)(苯基)甲酮(IA)的合成
向带支管的25毫升封管中，加入TBD(0.075mmol)，二氧化碳气体抽换气五次，依次加入苯胺(0.313mmol)、乙腈(1.5mL)、苯硅烷(0.75mmol)升温到90℃反应12小时。恢复至室温，向封管内加入氯化铁(0.063mmol)和胺烯酮(0.125mmol)，再在100℃反应12小时，得到目标产物(IA)，黄色固体，分离收率为99％，mp:135-137℃。
产物核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.56-7.52(m,3H),7.46-7.43(m,1H),7.41-7.38(m,2H),7.36-7.32(m,2H),7.26-7.22(m,2H),7.15-7.12(m,1H),6.99(d,J＝7.9Hz,2H),6.95-6.90(m,3H),5.16(s,2H),4.51(s,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ193.38,148.44,145.97,143.93,139.54,130.29,129.81,129.32,128.41,128.18,124.49,121.18,118.54,117.83,110.83,65.50,47.05。
产物高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C23H21N2O[M+H]+:341.1648,found341.1653.
实施例2：
1,3-二苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-甲酸乙酯(IB)的合成
向带支管的25毫升封管中，加入TBD(0.063mmol)，二氧化碳气体抽换气三次，依次加入苯胺(0.313mmol)、乙腈(1.5mL)、苯硅烷(0.75mmol)升温到115℃反应6小时。恢复至室温，向封管内加入氯化铁(0.063mmol)和胺烯酯(0.125mmol)，再在100℃反应12小时，得到目标产物(IB)，黄色固体，分离收率为75％，mp:73-75℃。
产物核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.83(s,1H),7.37-7.34(m,2H),7.23-7.19(m,2H),7.12-7.09(m,1H),7.01(d,J＝7.9Hz,2H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),6.90-6.87(m,1H),5.04(s,2H),4.26(s,2H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.29(t,J＝7.2Hz,3H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ166.84,148.74,144.16,140.21,129.66,129.21,123.54,121.03,117.83,117.74,100.03,64.43,59.56,47.50,14.54。
产物高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C19H21N2O2[M+H]+:309.1598,found309.1592.
实施例3：
(1,3-二苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)(呋喃-2-基)甲酮(IC)的合成
向带支管的25毫升封管中，加入TBD(0.075mmol)，二氧化碳气体抽换气五次，依次加入苯胺(0.313mmol)、乙腈(1.5mL)、苯硅烷(0.75mmol)升温到115℃反应6小时。恢复至室温，向封管内加入氯化锌(0.063mmol)和呋喃取代的胺烯酮(0.125mmol)，再在100℃反应12小时，得到目标产物(IC)，黄色固体，分离收率为94％，mp:84-86℃。
产物核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ8.38(s,1H),7.51(s,1H),7.42-7.38(m,2H),7.23-7.17(m,3H),7.09-7.06(m,3H),6.97(d,J＝8.0Hz,2H),6.90-6.87(m,1H),6.49-6.48(m,1H),5.16(s,2H),4.48(s,2H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ177.87,153.63,148.42,144.64,144.45,144.18,129.84,129.28,124.58,121.20,118.73,117.90,115.93,111.53,109.95,65.59,46.91。
产物高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C21H19N2O2[M+Na]+:353.1260,found353.1265.
实施例4：
(1-丁基-3-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)(苯基)甲酮(ID)的合成
向带支管的25毫升封管中，加入TBD(0.063mmol)，二氧化碳气体抽换气三次，依次加入苯胺(0.313mmol)、乙腈(1.5mL)、苯硅烷(0.75mmol)升温到115℃反应6小时。恢复至室温，向封管内加入三氟化硼乙醚(0.063mmol)和烷基取代的胺烯酮(0.125mmol)，再在100℃反应12小时，得到目标产物(ID)，黄色液体，分离收率为60％。
产物核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.49-7.47(m,2H),7.41-7.36(m,3H),7.30-7.27(m,2H),7.03(d,J＝9.5Hz,3H),6.94-9.91(m,1H),4.64(s,2H),4.35(s,2H),3.09(t,J＝7.1Hz,2H),1.45-1.39(m,2H),1.20-1.13(m,2H),0.83(t,J＝7.3Hz,3H)；13CNMR(125MHz,CDCl3):δ191.83,151.05,148.72,140.25,129.63,129.21,128.26,127.98,121.06,117.97,105.74,65.57,54.15,45.56,30.89,19.52,13.53。
产物高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C21H25N2O[M+H]+:321.1961,found321.1963.
实施例5：
(3-(4-(叔丁基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-苯基-1,2,3,4-四氢嘧啶-5-基)(苯基)甲酮(IE)的合成
向带支管的25毫升封管中，加入TBD(0.063mmol)，二氧化碳气体抽换气三次，依次加入4-叔丁基苯胺(0.313mmol)、乙腈(1.5mL)、苯硅烷(0.75mmol)升温到100℃反应12小时。恢复至室温，向封管内加入氯化铁(0.063mmol)和相应胺烯酮(0.125mmol)，再在100℃反应24小时，得到目标产物(IE)，黄色固体，分离收率为86％，mp:154-156℃。
产物核磁数据：1H NMR(500MHz,CDCl3):δ7.42(d,J＝7.4Hz,2H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.08-7.05(m,3H),7.00-6.97(m,2H),6.85(d,J＝8.6Hz,2H),6.81-6.80(m,3H),6.72(d,J＝8.8Hz,2H),6.54(d,J＝8.8Hz,2H),5.02(s,2H),4.46(s,2H),3.63(s,3H),1.26(s,9H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ197.06,156.54,155.12,145.59,142.85,140.41,139.62,135.71,131.25,130.36,128.94,128.80,127.49,127.45,127.25,125.93,116.14,115.91,113.85,71.17,55.17,49.34,33.94,31.41。
产物高分辨质谱数据：HRMS(ESI)calcd for C34H35N2O2[M+H]+:503.2693,found503.2695.
本领域的技术人员容易理解，以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于，所述四氢嘧啶类衍生物具有式(I)所示结构：
式(I)为
中的一种；
其合成路线为：
所述催化剂选自第一步催化剂：1,5,7-三叠氮双环(4.4.0)癸-5-烯(TBD)与第二步催化剂：三氟化硼乙醚、氯化铁或氯化锌中一种的组合；
所述溶剂选自乙腈。
2.根据权利要求1所述的一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述的合成步骤如下：以二氧化碳、烯胺和芳胺类化合物为原料，先通入二氧化碳气体，再加入苯胺类化合物、还原剂、有机溶剂和第一步催化剂，在相应的反应温度下反应一段时间，再加入烯胺和第二步催化剂，催化合成得到式(I)四氢嘧啶类衍生物，其反应如式(II)所示。
3.根据权利要求1所述的一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述烯胺类原料为胺烯酮或胺烯酯类化合物；
所述芳胺类原料为富电子芳胺或缺电子芳胺；
所述二氧化碳底物为二氧化碳气体。
4.根据权利要求1所述的一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于：反应为不经中间体分离的一锅法反应，分步加料。
5.根据权利要求1所述的一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述还原剂为氢硅烷类还原剂；所述二氧化碳为二氧化碳气体，纯度>99.9％。
6.根据权利要求1所述的一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于：原料烯胺类化合物与芳胺类化合物的摩尔比为1:1-1:5，原料烯胺类化合物与二氧化碳的摩尔比为1:2-1:10，原料烯胺类化合物与还原剂的摩尔比为1:4-1:10，原料烯胺类化合物与第一步反应催化剂的摩尔比为1:0.1-1:0.9，原料烯胺类化合物与第二步反应催化剂的摩尔比为1:0.1-1:0.9。
7.根据权利要求1所述的一种四氢嘧啶类衍生物的合成方法，其特征在于：所述反应在二氧化碳气体氛围下进行；所述反应温度为90℃至115℃；所述反应时间为第一步反应6小时至12小时，第二步反应12小时至24小时,经TLC检测原料烯胺反应完全，经纯化后得式(I)四氢嘧啶衍生物；所述合成方法的收率为45％-99％。
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