CN109096139B - 一种α-羰基酰胺衍生物的制备方法 - Google Patents

一种α-羰基酰胺衍生物的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种α‑羰基酰胺衍生物的制备方法，即：采用吡啶并咪唑胺类化合物与水在氧化剂作用下发生开环反应，同时插入氧原子，制备得到α‑羰基酰胺衍生物的方法。本方法操作简单，底物普适性广，反应过程中无金属催化，不需要无水无氧的条件，其结构中“O”原子来源于水，副产物可作为制备本发明所采用吡啶并咪唑胺类的原料，从而实现其再循环利用。本方法还具有收率高、可用于大量制备α‑羰基酰胺衍生物和制备部分现有方法中较难制备α‑羰基酰胺衍生物等优点。

Description

一种α-羰基酰胺衍生物的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体来说涉及一种通过的吡啶并咪唑胺类化合物在不同的条件下选择性地开环制备酰胺及α-羰基酰胺衍生物的制备方法。
背景技术
α-羰基酰胺衍生物是一类具有广泛生物活性的化合物，是众多药物分子结构中的重要片段，同时也是一种重要的药物中间体(Tetrahedron Letters，2017，58，546–551；Chem.Eur.J.2015,21,8033–8037)。因此，对α-羰基酰胺衍生物的合成方法的研究是人们比较感兴趣的方向，已经有大量的文献报道了α-羰基酰胺(Chemical Reviews 2016,116,3241；Organic Letters 2014,16,5772；Angewandte Chemie-International Edition2016,55,5327；Journal ofthe American Chemical Society 1985,107,3235-3245；Angewandte Chemie-International Edition 2008,47,947；Journal of the AmericanChemical Society 2010,132,28，Chemical Communications 2000,985-986；OrganicLetters 2002,4,1103-1105；Journal ofthe American Chemical Society 2010,132,28；Rsc Advances 2016,6,78307-78310；Green Chemistry 2015,17,1113-1119；AsianJournal of Organic Chemistry 2015,4,438-441；Chemical Communications 2014,50,9533-9535；European Journal of Organic Chemistry 2014,7174-7183AngewandteChemie-International Edition 2011,50,11088-11092..等)。例如：许斌等于2007年公开了用取代芳香乙酰胺为原料，在催化作用下将亚甲基氧化得到α-羰基酰胺的方法(CN101121692)；2009年，焦宁等(CN101735095)公开了一种以铜为催化剂，在氧化剂的作用下，将芳炔与胺类化合物在相关助剂下发生偶联，得到了α-羰基酰胺衍生物，具有原料易得、制备简单等特点；此外，他们还将胺类化合物与α-羰基醛在铜催化下缩合，制备相应的α-羰基酰胺(Organic Letters，2012，14,3280-3284)；Li等人将α-羰基甲酸与N-取代甲酰胺在CuBr2的催化作用下偶联，也较高效地制备了α-羰基酰胺(Chem.Commun.,2013,49,3640)；以上相关方法各有优缺点，在α-羰基酰胺衍生物的合成方面均扮演了十分重要的角色。
迄今为止，大部分合成α-羰基酰胺衍生物的制备方法均是以小分子偶联、金属催化剂氧化等(Chem.Rev.2016,116,3241)策略进行，而采用方式无金属催化、氧化开环并插入氧原子的方式合成α-羰基酰胺衍生物的制备方法鲜见报道。
发明内容
本发明的目的之一在于提供的一种新颖的吡啶并咪唑胺类化合物与水反应，在无金属催化作用下，开环制备α-羰基酰胺衍生物的新方法；本发明的目的之二在于提供一些结构新颖的α-羰基酰胺衍生物，特别是一些由现有方法较难合成的α-羰基酰胺衍生物。
本发明的目的可以通过如下技术方案来实现：
本发明公开了一种α-羰基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，如下通式所示的I为原料，在氧化剂的作用下，在有机溶剂中于常温～100℃的条件下与水发生反应开环，同时插入氧原子，生成如通式所示的α-羰基酰胺衍生物II；
Figure BDA0001786440560000021
反应通式中，R1选自H、-CH3、Cl、Br、-CF3、-OCF3，且可在吡啶并咪唑环上的任意位置取代；R2选自C1-C10的烃基、芳杂环基团；R3选自C1-C10的链状烃基、取代苯基、杂环基团.
进一步地，在反应通式中，R1选自H、-CH3、Cl、Br，且可在吡啶并咪唑环上的任意位置取代；R2选自C2-C6的烷基、取代苯基；R3选自C2-C5的烷基、取代苯基、杂环基团。
更进一步地R1选自H、-CH3，且可在吡啶并咪唑环上的任意位置取代；R2选自叔丁基、环己基、对甲氧基苯基；R3选自C2-C5的烷基、取代苯基、杂环基团。
作为进一步地改进，本发明所述的具体包含如下步骤：
1)、在通式I所述的原料加入到反应管中，加入水或带水的结晶水合物，随后加入氧化剂和有机溶剂，在室温～100℃条件下反应1～2小时；
2)、待步骤1)反应完全后，分出有机相，直接用柱层析分离即得到产物II。
作为本发明的进一步地改进，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、DMF、THF、甲醇、乙酸乙酯；优选1,2-二氯乙烷。
作为本发明的进一步地改进，所述水可以自行添加，或来自未经干燥的有机溶剂，也可以来TsOH·H2O、Na2SO4·10H2O、KAlSO4·12H2O、CuSO4·5H2O、AlCl3·6H2O；优选的水的来源途径为：自行添加，或未经干燥的有机溶剂或来TsOH·H2O。
作为进一步地改进，本发明所述的α-羰基酰胺衍生物的制备方法中，所述温度为室温～60℃。
本发明中采用的原料——吡啶并咪唑胺类化合物I，可参照我们之前的报道(Heterocycles,2016,92(9):1629-1642；Synfacts,2016,12(10):1024)进行制备。
本发明的创新点在于，首次在吡啶并咪唑胺类化合物中通过氧化插入O原子的方法，实现了α-羰基酰胺衍生物的构建，该方法收率十分优异；此外，反应过程中较清洁绿色，反应除了生成α-羰基酰胺衍生物以外，其生成的副产物(取代吡啶胺)还可以作为原料，参照我们之前报道的方法(Heterocycles,2016,92(9):1629-1642；Synfacts,2016,12(10):1024)制备吡啶并咪唑胺类化合物I(即本发明所采用的原料)，从而实现其再循环利用，提高原子经济性；此外，与以往的报道相比，本方法为无金属催化过程，反应条件不苛刻，不需要无水无氧的条件，其结构中“O”原子来源于水。此外，本方法反应收率高，可用于大量制备，所述方法还可用于制备部分现有方法中较难制备的N-环己基-2-氧丁酰胺、N-环己基-3-甲基-2-氧丁酰胺等α-羰基酰胺衍生物。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的具体技术方案作进一步地详细说明：
实施例1：N-环己烷基-2-氧-2-苯基乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000031
将1mmol N-环己烷基-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率99.1％，浅黄色固体；m.p.91-92℃；1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.33(d,J＝7.3Hz,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),6.97(s,1H),4.05–3.71(m,1H),2.07–1.93(m,2H),1.81–1.72(m,2H),1.70–1.63(m,1H),1.49–1.36(m,2H),1.33–1.21(m,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform)δ188.15,160.86,134.31,133.47,131.23,128.46,48.49,32.73,25.43,24.76.HR-MS(ESI):Calculated for C14H16ClNO2[M+H]+:231.12593,found:231.125621.
实施例2：2-(4-氯苯基)-N-环己烷基-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000032
将1mmol 2-(4-氯苯基)-N-环己烷咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率94.8％；白色固体；m.p.90-91℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(s,1H),3.82(m,1H),2.03–1.92(m,2H),1.79–1.71(m,2H),1.73–1.56(m,1H),1.45–1.34(m,2H),1.24(m,3H).13C NMR(126MHz,DMSO-D6)δ189.91,164.37,139.99,132.20,132.02,129.75,48.31,32.54,25.57,25.03.HR-MS(ESI):Calculated for C14H16ClNO2[M+H]+:266.09423,found:266.09384.
实施例3：N-环己烷基-2-(3-硝基苯基)-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000033
将1mmol 2-(3-硝基苯基)-N-环己烷咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率97.4％，白色固体；m.p.91-92℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ9.13–9.11(t,1H),8.66(tt,J＝7.8,1.3Hz,1H),8.42(m,1H),7.65(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(s,1H),1.45(s,9H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ186.25,159.94,148.21,136.96,134.72,129.66,128.21,126.16,52.07,28.39.HR-MS(ESI):Calculated for C12H14N2O4[M+H]+:251.10.263,found:251.10222.
实施例4：N-环己烷基-2-(3-硝基苯基)-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000041
将1mmol 2-(3-硝基苯基)-N-环己烷咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，2小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率85.4％，白色固体；m.p.91-92℃；波谱数据与实施例3相同。
实施例5：N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000042
将1mmol N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率97.3％，黄色固体；m.p.51-52℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(s,1H),1.44(s,9H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ187.21,160.75,141.00,132.85,131.80,128.85,51.83,28.44.HR-MS(ESI):Calculated for C12H14ClNO2[M+H]+:240.07858,found:240.07828.
实施例6：N-叔丁基-2-(2-甲氧基苯基)-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000043
将1mmolN-叔丁基-2-(2-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率77.8％，白色固体；m.p.71-72℃；1H NMR(500MHz,DMSO-D6)δ8.12(s,1H),7.91–7.49(m,2H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.05(s,1H),3.77(d,J＝2.7Hz,3H),1.31(s,9H).13C NMR(126MHz,DMSO-D6)δ191.09,166.83,160.13,135.88,130.89,124.25,121.26,113.32,56.35,51.10,28.89.HR-MS(ESI):Calculated for C13H17NO3[M+H]+:236.12812,found:236.12741.
实施例7：N-叔丁基-2-4-氟苯基-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000051
将1mmolN-叔丁基-2-(4-氟苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mLDCE，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率95.7％，黄色固体；m.p.59-60℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.38(dd,J＝9.0,5.6Hz,2H),7.10(dd,J＝9.0,8.5Hz,2H),6.98(s,1H),1.43(s,9H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ186.75,166.54(d,J＝257.0Hz),160.99,134.34(d,J＝9.5Hz),129.87,115.71(d,J＝21.7Hz),51.78,28.41.HR-MS(ESI):Calculated for C12H14FNO2[M+H]+:326.03025,found:326.02969.
实施例8：2-(4-氯苯基)-N-环己基-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000052
将1mmol 2-(4-氯苯基)-N-环己基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率97.2％，白色固体；m.p.90-91℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.32(d,J＝8.6Hz,2H),7.43(d,J＝8.7Hz,2H),6.99(s,1H),3.82(m,1H),2.03–1.92(m,2H),1.79–1.71(m,2H),1.73–1.56(m,1H),1.45–1.34(m,2H),1.24(m,3H).13CNMR(126MHz,Dmso-D6)δ189.91,164.37,139.99,132.20,132.02,129.75,48.31,32.54,25.57,25.03.HR-MS(ESI):Calculated for C14H16ClNO2[M+H]+:266.09423,found:266.09384.
实施例9：N-环己烷-2-(4-甲氧基苯基)-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000061
将1mmol N-环己烷基-2-(4-甲氧基苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmolTsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率97.1％，白色固体；m.p.102-103℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.41(d,J＝8.9Hz,2H),7.00(s,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),3.88(s,3H),1.97(dd,J＝12.4,3.4Hz,2H),1.77–1.73(m,2H),1.64(d,J＝13.1Hz,1H),1.45–1.36(m,2H),1.25(ddd,J＝26.9,13.5,10.7Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ186.13,164.70,161.44,134.02,126.62,113.87,55.62,48.45,32.82,25.53,24.84.HR-MS(ESI):Calculatedfor C15H19NO3[M+H]+:262.14377,found:262.14340.
实施例10：N-叔丁基-2-(4-氯苯基)-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000062
将1mmolN-叔丁基-2-(4-氯苯基)-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应至反应，2小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率95.6％，黄色固体；m.p.51-52℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.30(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(s,1H),1.44(s,5H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ187.21,160.75,141.00,132.85,131.80,128.85,51.83,28.44.HR-MS(ESI):Calculated for C12H14ClNO2[M+H]+:240.07858,found:240.07828.
实施例11：N-叔丁基-2-氧-2-苯基乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000063
将1mmolN-叔丁基-2-苯基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，2小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率94.9％，浅黄色固体；114.6-116.6℃；,1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.29–8.25(m,2H),7.62–7.53(m,1H),7.49–7.39(m,2H),6.94(s,1H),1.44(s,9H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ188.68,161.25,134.25,133.45,131.28,128.47,51.76,28.46.HR-MS(ESI):Calculated for C12H15NO2[M+H]+:206.11756,found:206.11716.
实施例12：2-(2-氯苯基)-N-环己基-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000071
将1mmol 2-(2-氯苯基)-N-环己基-5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1.5小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率81.6％，黄色固体；m.p.95-96℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ7.67(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(t,J＝7.1Hz,2H),7.35(t,J＝8.0Hz,1H),6.82(s,1H),3.90–3.76(m,1H),1.99(d,J＝12.4Hz,2H),1.81–1.72(m,2H),1.65(dd,J＝9.1,3.9Hz,1H),1.47–1.35(m,2H),1.34–1.21(m,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ196.10,167.92,139.42,139.13,137.09,136.75,135.65,132.72,53.35,37.07,30.36,29.88.HR-MS(ESI):Calculated for C14H16ClNO2[M+H]+:266.09423,found:266.09387.
实施例13：2-(3-氯苯基)-N-环己基-2-氧乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000072
将1mmol 2-(3-氯苯基)-N-环己基-5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，2小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率82.6％，白色固体；m.p.95-96℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.32(t,J＝1.8Hz,1H),8.25(d,J＝7.8Hz,1H),7.60–7.54(m,1H),7.40(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(s,1H),3.88–3.78(m,1H),1.97(dd,J＝12.5,3.5Hz,2H),1.80–1.73(m,2H),1.67–1.62(m,1H),1.45–1.36(m,2H),1.31–1.19(m,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ186.80,160.29,135.00,134.75,134.26,131.16,129.84,129.49,48.69,32.76,25.48,24.81.HR-MS(ESI):Calculated for C14H16ClNO2[M+H]+:266.09423,found:266.09393.
实施例14：N-环己基-2-氧-2-苯基乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000073
将1mmol N-环己基-5-甲基-2-苯基咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率95.8％.浅黄色固体；m.p.91-92℃；1H NMR(400MHz,Chloroform)δ8.33(d,J＝7.3Hz,2H),7.62(t,J＝7.4Hz,1H),7.47(t,J＝7.7Hz,2H),6.97(s,1H),4.05–3.71(m,1H),2.07–1.93(m,2H),1.81–1.72(m,2H),1.70–1.63(m,1H),1.49–1.36(m,2H),1.33–1.21(m,3H).13C NMR(101MHz,Chloroform)δ188.15,160.86,134.31,133.47,131.23,128.46,48.49,32.73,25.43,24.76.HR-MS(ESI):Calculated for C14H16ClNO2[M+H]+:231.12593,found:231.125621.
实施例15：N-叔丁基-2-(2-氯苯基)-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000081
将1mmolN-叔丁基-2-(2-氯苯基)-5-甲咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1.5小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率72.4％，黄色固体；m.p.64-65℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ7.66–7.60(m,1H),7.47–7.40(m,2H),7.36–7.32(m,1H),6.82(s,1H),1.44(s,9H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ191.37,160.05,134.38,132.92,131.16,130.35,126.61,51.93,28.38.HR-MS(ESI):Calculated for C12H14ClNO2[M+H]+:240.07858,found:240.07813.
实施例16：N-叔丁基-2-(3-氯苯基)-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000082
将1mmolN-叔丁基-2-(3-氯苯基)-5-甲咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，2小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率69.8％，浅黄色液体；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.27(t,J＝1.8Hz,1H),8.19(d,J＝7.9Hz,1H),7.55–7.53(m,1H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),6.96(s,1H),1.43(s,9H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ187.21,160.54,134.91,134.64,134.14,131.12,129.79,129.50,51.89,28.42.HR-MS(ESI):Calculated for C12H14ClNO2[M+H]+:240.07858,found:240.07814.
实施例17：N-环己基-2-氧-2-(噻吩-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000091
将1mmolN-环己基-2-(噻吩-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，2小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率85.2％，浅黄色固体；m.p.100-101℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.38(d,J＝3.0Hz,1H),7.82(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),7.18(dd,J＝4.8,4.1Hz,2H),3.96–3.59(m,1H),1.96(dd,J＝12.4,3.1Hz,2H),1.78–1.73(m,2H),1.66–1.62(m,1H),1.44–1.35(m,2H),1.32–1.19(m,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ178.78,159.91,138.82,138.05,136.76,128.21,48.76,32.76,25.47,24.84.HR-MS(ESI):Calculated forC12H15NO2S[M+H]+:238.08963,found:238.08913.
实施例18：N-环己基-2-氧-2-(噻吩-3-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000092
将1mmolN-环己基-2-(噻吩-3-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率85.0％，1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ9.13(dt,J＝2.8,1.3Hz,1H),7.76(dt,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.31–7.28(m,1H),7.14(s,1H),3.85–3.77(m,1H),1.95(d,J＝12.3Hz,2H),1.78–1.72(m,2H),1.64(dd,J＝8.8,4.3Hz,1H),1.45–1.34(m,2H),1.31–1.18(m,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ180.53,160.35,139.67,137.26,128.79,125.75,48.56,32.78,25.50,24.84.HR-MS(ESI):Calculated for C12H15NO2S[M+H]+:238.08963,found:238.08922.
实施例19：N-环己基-2-(5-甲基噻吩-2-基)-2-氧乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000093
将1mmolN-环己基-2-(5-甲基噻吩-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，2小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率97.2％,黄色固体；m.p.54-55℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.21(d,J＝3.9Hz,1H),7.20(s,1H),6.86–6.79(m,1H),3.86–3.68(m,1H),2.54(s,1H),1.93(dd,J＝12.4,3.6Hz,2H),1.75–1.70(m,2H),1.64–1.59(m,1H),1.36(ddt,J＝11.9,6.6,5.8Hz,2H),1.23(tdd,J＝16.9,12.6,6.3Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ178.11,160.19,155.14,138.93,135.02,127.35,48.63,32.72,25.49,24.81,16.02.HR-MS(ESI):Calculated for C13H17NO2S[M+H]+:252.10528,found:252.10478.
实施例20：N-环己基-2-氧丁酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000101
将1mmolN-环己基-2-乙基咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1.5小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率81.1％，白色固体；m.p.100-101℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ6.84(s,1H),3.77–3.67(m,1H),2.94(q,J＝7.3Hz,2H),1.88(dd,J＝12.6,3.5Hz,2H),1.75–1.69(m,2H),1.65–1.58(m,1H),1.41–1.31(m,2H),1.20(ddd,J＝15.4,11.9,3.0Hz,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例21：N-环己烷基-2-氧-2-(噻吩-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000102
将1mmolN-环己基-8-甲基-2-(噻吩-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，2小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率84.0％,浅黄色固体；m.p.100-101℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.38(d,J＝3.0Hz,1H),7.82(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),7.18(dd,J＝4.8,4.1Hz,2H),3.96–3.59(m,1H),1.96(dd,J＝12.4,3.1Hz,2H),1.78–1.73(m,2H),1.66–1.62(m,1H),1.44–1.35(m,2H),1.32–1.19(m,3H).
实施例22：N-环己基-2-氧-丁酰胺
Figure BDA0001786440560000103
将1mmol N-环己基-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-氨、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应至，1.5小时后停止，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率75％,白色固体；m.p.100-101℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ6.84(s,1H),3.77–
3.67(m,1H),2.94(q,J＝7.3Hz,2H),1.88(dd,J＝12.6,3.5Hz,2H),1.75–1.69(m,2H),1.65–1.58(m,1H),1.41–1.31(m,2H),1.20(ddd,J＝15.4,11.9,3.0Hz,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例23：N-环己基-2-氧-丁酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000111
将1mmolN-环己基-2-乙基-5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率62.4％,白色固体；m.p.100-101℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ6.84(s,1H),3.77–3.67(m,1H),2.94(q,J＝7.3Hz,2H),1.88(dd,J＝12.6,3.5Hz,2H),1.75–1.69(m,2H),1.65–1.58(m,1H),1.41–1.31(m,2H),1.20(ddd,J＝15.4,11.9,3.0Hz,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例24：N-环己烷基-2-氧-2-(噻吩-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000112
将1mmolN-环己烷基-5-甲基-2-(t噻吩-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmolTsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率64.6％浅黄色固体；m.p.100-101℃；,1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.38(d,J＝3.0Hz,1H),7.82(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),7.18(dd,J＝4.8,4.1Hz,2H),3.96–3.59(m,1H),1.96(dd,J＝12.4,3.1Hz,2H),1.78–1.73(m,2H),1.66–1.62(m,1H),1.44–1.35(m,2H),1.32–1.19(m,3H).
实施例25：2-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000113
将1mmol 2-(3-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmolTsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，2小时后反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率60％,黄色固体；m.p.132-133℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.85(s,1H),8.41(s,1H),8.34(d,J＝7.9Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,3H),7.45(t,J＝7.9Hz,1H),6.93(d,J＝9.0Hz,2H),3.82(s,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ186.40,158.13,157.27,134.86,134.70,134.58,131.39,129.97,129.74,129.64,121.62,114.49,55.61.
实施例26：2-(4-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000121
将1mmol 2-(4-氯苯基)-N-(4-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmolTsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mLDCE，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后，停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率66.3％,黄色固体；m.p.110-111℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.87(s,1H),8.41(d,J＝8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.47(d,J＝8.2Hz,2H),6.92(d,J＝8.6Hz,2H),3.81(s,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ186.32,158.42,157.26,141.48,133.03,131.64,129.72,129.02,121.62,114.49,55.59.
实施例27：2-(4-羟基-3-甲氧基苯基)-2-氧-N-苯基乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000122
将1mmol 4-(3-(环己基氨基)咪唑[1,2-a]吡啶-2-)-2-甲氧基苯酚(或4-(3-(环己基氨基)-5-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶-2-)-2-甲氧基苯酚、或4-(3-(环己基氨基)-8-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶-2-)-2-甲氧基苯酚)、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应至反应完毕，2小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，即得目标化合物，产率76.3％,(R1＝5-CH3时，收率73％R1＝8-CH3时，收率63％)。1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.12(d,J＝8.5Hz,1H),8.01(s,1H),7.00(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.19(s,1H),3.96(s,2H),3.86–3.79(m,1H),2.01–1.95(m,2H),1.80–1.73(m,2H),1.64(dd,J＝13.2,4.2Hz,1H),1.44–1.36(m,2H),1.24(m,J＝15.7,12.0Hz,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ185.74,161.50,151.89,146.28,127.66,126.34,114.34,113.10,56.21,48.53,32.82,25.52,24.86.HR-MS(ESI):Calculated for C15H21O4N[M+H]+:278.13868,found:248.13812.
实施例28：N-叔丁基-2-(呋喃-2-基团)-2-氧乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000123
将1mmol N-叔丁基-2-(呋喃-2-基团)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺(或N-叔丁基-2-(呋喃-2-基团)-5-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、或N-叔丁基-2-(呋喃-2-基团)-8-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺)、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应至反应完毕，约1.5小时停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率94.2％。1HNMR(400MHz,Chloroform)δ8.21–8.13(m,1H),7.75(d,J＝0.9Hz,1H),7.16(s,1H),6.62(dd,J＝3.6,1.6Hz,1H),1.44(s,9H).
实施例29：N-环己基-3-甲基-2-氧丁酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000131
将1mmolN-环己基-2-(呋喃-2-基团)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺(或N-叔丁基-2-(呋喃-2-基团)-5-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、或N-叔丁基-2-(呋喃-2-基团)-8-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺)、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率79.9％。白色固体；m.p.61-62℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ6.83(s,1H),3.79–3.69(m,1H),3.61(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.90(dd,J＝12.5,3.6Hz,2H),1.75–1.69(m,2H),1.65–1.59(m,1H),1.38–1.32(m,2H),1.20(ddd,J＝24.6,12.3,3.7Hz,3H),1.12(d,J＝0.7Hz,3H),1.11(d,J＝0.7Hz,3H).HR-MS(ESI):Calculated for C11H20O2N[M+H]+:198.14886,found:198.14850.
实施例30：2-(5-溴吡啶-3-基)-N-环己基-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000132
将1mmol 2-(5-溴吡啶-3-基)-N-环己基咪唑[1,2-a]吡啶-3-氨、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1.5小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率79.9％。淡黄色固体；m.p.96-97℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ9.45(d,J＝1.1Hz,1H),8.87(d,J＝2.1Hz,1H),8.80(t,J＝1.9Hz,1H),7.00(s,1H),3.83(ddd,J＝10.6,8.7,4.4Hz,1H),1.97(dd,J＝12.4,3.4Hz,2H),1.79–1.74(m,2H),1.68–1.63(m,1H),1.40(ddd,J＝15.3,9.3,5.9Hz,2H),1.33–1.20(m,3H).HR-MS(ESI):Calculated for C13H17O2N2Br[M+H]+:311.03897,found:311.03833.
实施例31：N-叔丁基-2-(2-硝基苯基)-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000141
将1mmolN-叔丁基-2-(2-硝基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmol TsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，2小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率79.9％。淡黄色固体；m.p.79-80℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.13(d,J＝8.2Hz,1H),7.75(t,J＝7.5Hz,1H),7.66(t,J＝7.9Hz,1H),7.53(d,J＝7.5Hz,1H),6.96(s,1H),1.39(s,9H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ190.05,158.73,148.44,134.36,132.40,131.99,129.59,123.57,52.04,28.37.HR-MS(ESI):Calculated forC12H16O4N2[M+H]+:251.10263,found:251.10202.
实施例32：2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000142
将1mmol 2-(3-甲氧基苯基)-N-(4-甲氧基苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、3mmolTsOH·H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率79.9％。淡黄色固体；m.p.78-79℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.86(s,1H),8.06(d,J＝7.6Hz,1H),7.91(s,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,2H),7.40(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),3.87(s,3H),3.81(s,3H).13C NMR(126MHz,Chloroform-D)δ187.40,159.65,158.78,157.18,134.43,129.88,129.65,124.46,121.71,121.66,115.10,114.47,55.59.HR-MS(ESI):Calculatedfor C16H17O4N[M+H]+:286.10738,found:286.10684.
实施例33：N-叔丁基-2-4-氟苯基-2-氧-乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000143
将1mmol N-叔丁基-2-(4-氟苯基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL DCE(为干燥)，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率43％，黄色固体；m.p.59-60℃；波谱数据与实施例7所示一致。
实施例33：N-环己基-3-甲基-2-氧丁酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000151
将1mmol N-环己基-2-(呋喃-2-基团)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺(或N-叔丁基-2-(呋喃-2-基团)-5-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺、或N-叔丁基-2-(呋喃-2-基团)-8-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺)、3mmol H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，2小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率60％。白色固体；m.p.61-62℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ6.83(s,1H),3.79–3.69(m,1H),3.61(dt,J＝13.8,6.9Hz,1H),1.90(dd,J＝12.5,3.6Hz,2H),1.75–1.69(m,2H),1.65–1.59(m,1H),1.38–1.32(m,2H),1.20(ddd,J＝24.6,12.3,3.7Hz,3H),1.12(d,J＝0.7Hz,3H),1.11(d,J＝0.7Hz,3H).HR-MS(ESI):Calculated for C11H20O2N[M+H]+:198.14886,found:198.14850.
实施例34：N-环己烷基-2-氧-2-(噻吩-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000152
将1mmolN-环己基-8-甲基-2-(噻吩-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷(未干燥)，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，2小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率50.0％,浅黄色固体；m.p.100-101℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.38(d,J＝3.0Hz,1H),7.82(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),7.18(dd,J＝4.8,4.1Hz,2H),3.96–3.59(m,1H),1.96(dd,J＝12.4,3.1Hz,2H),1.78–1.73(m,2H),1.66–1.62(m,1H),1.44–1.35(m,2H),1.32–1.19(m,3H).
实施例35：N-环己基-2-氧-丁酰胺
Figure BDA0001786440560000153
将1mmolN-环己基-2-乙基-8-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-氨、3mmol H2O加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应至，1.5小时后停止，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率56％,白色固体；m.p.100-101℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ6.84(s,1H),3.77–3.67(m,1H),2.94(q,J＝7.3Hz,2H),1.88(dd,J＝12.6,3.5Hz,2H),1.75–1.69(m,2H),1.65–1.58(m,1H),1.41–1.31(m,2H),1.20(ddd,J＝15.4,11.9,3.0Hz,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例36：N-环己基-2-氧-丁酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000161
将1mmol N-环己基-2-乙基-5-甲基咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷(未干燥)，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率35％,白色固体；m.p.100-101℃；1H NMR(500MHz,Chloroform-D)δ6.84(s,1H),3.77–3.67(m,1H),2.94(q,J＝7.3Hz,2H),1.88(dd,J＝12.6,3.5Hz,2H),1.75–1.69(m,2H),1.65–1.58(m,1H),1.41–1.31(m,2H),1.20(ddd,J＝15.4,11.9,3.0Hz,3H),1.08(t,J＝7.2Hz,3H).
实施例37：N-环己烷基-2-氧-2-(噻吩-2-基)乙酰胺的制备
Figure BDA0001786440560000162
将1mmolN-环己烷基-5-甲基-2-(t噻吩-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-胺加入到带有搅拌子的10mL的反应管中，加入2.5mL二氯乙烷，搅拌，待搅拌5min后，加入1mmol醋酸碘苯，室温搅拌，TLC跟踪反应，1小时后停止反应，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)，脱溶，得目标化合物，产率54％浅黄色固体；m.p.100-101℃；1HNMR(500MHz,Chloroform-D)δ8.38(d,J＝3.0Hz,1H),7.82(dd,J＝4.9,1.1Hz,1H),7.18(dd,J＝4.8,4.1Hz,2H),3.96–3.59(m,1H),1.96(dd,J＝12.4,3.1Hz,2H),1.78–1.73(m,2H),1.66–1.62(m,1H),1.44–1.35(m,2H),1.32–1.19(m,3H).

Claims (9)

1.一种α-羰基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，如下通式所示的I为原料，在氧化剂醋酸碘苯的作用下，在有机溶剂中于常温～100℃的条件下与水发生反应开环，同时插入氧原子，生成如反应通式所示的α-羰基酰胺衍生物II；
Figure FDA0002899535390000011
反应通式中，R1选自H、-CH3、Cl、Br、-CF3、-OCF3，且可在吡啶并咪唑环上的任意位置取代；R2选自C1-C10的烃基、芳杂环基团；R3选自C1-C10的链状烃基、取代苯基、杂环基团，所述的取代苯基为4-氯苯基，3-硝基苯基，2-甲氧基苯基，4-氟苯基，4-甲氧基苯基，2-氯苯基，3-氯苯基或4-羟基-3-甲氧基苯基。
2.如权利要求1所述的α-羰基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，反应通式中，R1选自H、-CH3、Cl、Br，且可在吡啶并咪唑环上的任意位置取代；R2选自C2-C6的烷基；R3选自C2-C5的烷基、取代苯基、杂环基团。
3.如权利要求1所述的α-羰基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，反应通式中，R1选自H、-CH3，且可在吡啶并咪唑环上的任意位置取代；R2选自叔丁基、环己基；R3选自C2-C5的烷基、取代苯基、杂环基团。
4.根据权利要求1-3任意一项所述的α-羰基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，包含如下步骤：
1)、在通式I所述的原料加入到反应管中，加入水或带水的结晶水合物，随后加入氧化剂和有机溶剂，在室温～100℃条件下反应1～2小时；
2)、待步骤1)反应完全后，分出有机相，直接用柱层析分离即得到产物II。
5.根据权利要求1-3任意一项所述的α-羰基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷、二氯甲烷、乙腈、DMF、THF、甲醇、乙酸乙酯。
6.如权利要求5所述的α-羰基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述的有机溶剂为1,2-二氯乙烷；
7.根据权利要求1-3任意一项所述的α-羰基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述水可以自行添加，或来自未经干燥的有机溶剂，或来自TsOH·H2O、Na2SO4·10H2O、KAlSO4·12H2O、CuSO4·5H2O、AlCl3·6H2O。
8.如权利要求7所述α-羰基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述水可以自行添加，或来自未经干燥的有机溶剂或来自TsOH·H2O。
9.根据权利要求1-3任意一项所述的α-羰基酰胺衍生物的制备方法，其特征在于，所述温度为室温～60℃。
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