CN110511189B - 5-氨基-1,2,4-噁二唑类衍生物及其合成方法 - Google Patents

5-氨基-1,2,4-噁二唑类衍生物及其合成方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一类5‑氨基‑1,2,4‑噁二唑类衍生物及其合成方法。所述的5‑氨基‑1,2,4‑噁二唑类衍生物具有如下式(I)所示结构，其合成方法为：在钯催化剂存在且氧气存在的条件下，由如下式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，制得目标化合物粗品。本发明所述合成方法简单易控，周期短，产率高。所述式(I)、式(II)和式(III)所示结构的化合物分别如下：

Description

5-氨基-1,2,4-噁二唑类衍生物及其合成方法
技术领域
本发明涉及噁二唑类化合物，具体涉及5-氨基-1,2,4-噁二唑类衍生物及其合成方法。
背景技术
在医药领域，杂环化合物占据着非常重要的地位，其化学结构千变万化, 各自有着特殊的性质和重要用途。其中，含氮杂环种类繁多且存在广泛，是许多具有生物活性的天然和非天然化合物骨架中非常重要的结构单元，近年来通过合成设计获取不同种类和功能的含氮杂环化合物已成为药物化学和合成化学研究的热点。
噁二唑杂环类化合物因其具有高效、结构多变等特点受到研究者们广泛的关注。其中，Vidal报道了3-糖基-5-氨基-1,2,4-噁二唑类化合物在糖原磷酸化酶抑制剂方面表现出优异的作用(Beilstein J.Org.Chem.2015,11,499-503)； Hamel报道了5-氨基-1,2,4-噁二唑类化合物作为有效的微管蛋白抑制剂，其在微管蛋白结合和细胞静力学性能之间存在良好的相关性(Bioorg.Med.Chem. Lett.2013,23,1262-1268)；Layton报道了5-氨基-1,2,4-噁二唑类化合物作为有效的NR2B-选择性NMDA受体拮抗剂，在动物试验中显示出良好的选择性，并且在患者大剂量服用时没有对运动功能产生不利影响，尤其在帕金森病患者口服后表现出良好的效率(ACS Chem.Neurosci.2011,2,352-362)。但目前尚未见有以酰胺肟和异氰类化合物为原料，在钯催化剂的作用下合成得到5-氨基-1,2,4-噁二唑类化合物的相关报道。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一类结构新颖的5-氨基-1,2,4-噁二唑类衍生物及其合成方法。
本发明所述的5-氨基-1,2,4-噁二唑类衍生物为具有下述式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure BDA0002200784500000011
其中：
R表示烷基、苯基、卤原子取代的苯基、烷基取代的苯基或乙烯基取代的苯基，或者是萘基或取代的萘基，或者是噻吩基或取代的噻吩基，或者是呋喃基或取代的呋喃基，或者是吡啶基或取代的吡啶基，或者是芐基或取代的芐基；
R’表示叔丁基、金刚烷基或1,1,3,3-四甲基丁烷基。
上述化合物中，R进一步优选为烷基、苯基、4-氟苯基、4-氯苯基、4- 溴苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、3,2-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、乙烯基苯基、萘基、噻吩基、呋喃基、吡啶基、芐基或4-甲氧基苄基。
上述式(I)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：在钯催化剂存在且氧气存在的条件下，由如下式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，制得目标化合物粗品；
Figure BDA0002200784500000021
其中：
R表示苯基、卤原子取代的苯基、烷基取代的苯基或乙烯基取代的苯基，或者是萘基或取代的萘基，或者是噻吩基或取代的噻吩基，或者是呋喃基或取代的呋喃基，或者是吡啶基或取代的吡啶基，或者是芐基或取代的芐基；
R’表示叔丁基、金刚烷基或1,1,3,3-四甲基丁基。
上述合成方法中，R的优选选择如前所述。
本发明所述合成方法中，涉及的原料式(II)所示化合物为酰胺肟衍生物，可参考现有文献(Li,S.,Wan,P.,Ai,J.,Sheng,R.,Hu,Y.,&Hu,Y.(2017).Pallad ium-Catalyzed,Silver-Assisted Direct C-5–H Arylation of 3-Substitute d 1,2,4-Oxadiazolesunder Microwave Irradiation.Advanced Synthesis&Catal ysis,359(5),772-778.)进行合成，也可自选设计合成路线进行合成，在此不再详述。涉及的原料式(III)所示化合物为异氰衍生物，可从市场上直接购买得到。
本发明所述合成方法中，式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式(II)所示化合物和式(III)所示化合物的摩尔比通常为1：1-1.2。
为了提高反应产率，优选是在反应之前加入碱性物质。所述的碱性物质为能够满足脱除式(II)所示化合物中取代基R中的氢的物质，具体可以是选自乙酸钠、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、吡啶、三乙胺和 N,N-二异丙基乙基胺中的一种或两种以上的组合。所述碱性物质的加入量通常为式(II)所示化合物摩尔量的1倍以上，优选为2-4倍。
本发明所述合成方法中，所述钯催化剂的选择与现技术相同，具体可以是选自四(三苯基膦)钯、氯化钯、醋酸钯、二(三苯基膦)氯化钯、二(氰基苯) 二氯化钯和二溴化钯中的一种或两种以上的组合。所述钯催化剂的加入量通常为式(II)所示化合物摩尔量的3％以上，优选为3-5％。
本发明所述合成方法中，所述的有机溶剂具体可以是选自所述的有机溶剂为选自苯、甲苯、二甲基亚砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯甲腈和1,4二氧六环中一种或两种以上的组合。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以0.5mmol的式(II)所示化合物为基准，所有参加反应的原料通常用0.5-5mL的有机溶剂来溶解。
本发明所述合成方法中，反应一般选择在空气条件下进行，反应可以在加热或不加热的条件下进行，优选反应是在不加热的条件下进行，更优选是 20～25℃的条件下进行。反应是否完全可采用TLC跟踪检测。根据申请人的经验，当反应在20～25℃条件下进行时，反应时间控制在2-6h较为适宜。
由上述方法制得的是式(I)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(I)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析的方式进行纯化，在层析时用的洗脱剂可以是由乙酸乙酯和石油醚按1：5-100的体积比组成的混合溶剂。所述的混合溶剂中，乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：5-50，更优选为1：5-20。
与现有技术相比，本发明提供了一系列结构新颖的5-氨基-1,2,4-噁二唑类衍生物及其合成方法，且提供的合成方法简单易控，周期短，产率高。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
实施例1
按下述合成路线合成本发明所述的5-氨基-1,2,4-噁二唑类衍生物。
Figure BDA0002200784500000031
3a：R＝苯基，R’＝叔丁基；
3b：R＝4-甲氧基苯基，R’＝叔丁基；
3c：R＝4-氯苯基，R’＝叔丁基；
3d：R＝4-甲基苯基，R’＝叔丁基；
3e：R＝萘-2-基，R’＝叔丁基；
3f：R＝吡啶-3-基，R’＝叔丁基；
3g：R＝4-甲氧基苯基，R’＝1,1,3,3-四甲基丁烷基；
3h：R＝4-甲氧基苄基，R’＝叔丁基；
3i：R＝丁基，R’＝叔丁基；
3j：R＝苯基，R’＝金刚烷基；
3k：R＝4-甲氧基苯基，R’＝金刚烷基；
3l：R＝噻吩-2-基，R’＝叔丁基；
3m：R＝呋喃-2-基，R’＝1,1,3,3-四甲基丁烷基；
3n：R＝萘-2-基，R’＝1,1,3,3-四甲基丁烷基。
称取0.5mmol的酰胺肟衍生物1(即式(II)所示化合物)、0.6mmol异腈衍生物2(即式(III)所示化合物)、相当于酰胺肟衍生物1摩尔量5％的钯催化剂(其中目标化合物3a-3h采用的催化剂为四(三苯基膦)钯，3i-3m采用的催化剂分别为氯化钯、醋酸钯、二(三苯基膦)氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯和二溴化钯， 3n采用的催化剂为四(三苯基膦)钯和醋酸钯按1：1的摩尔比组成的混合物)、相当于酰胺肟衍生物1摩尔量3倍的碱性物质(其中目标化合物3a-3e采用的碱性物质均为碳酸钾，目标化合物3f的反应中不加碱性物质，目标化合物 3g-3h采用的碱性物质均为乙酸钠，目标化合物3i采用的碱性物质均为氢氧化钾和碳酸铯按1：1的摩尔比组成的混合物，目标化合物3j-3n采用的分别为氟化钾、叔丁醇钠、磷酸三钾、氢氧化钙和吡啶)置于15mL反应管中，加入有机溶剂(其中目标化合物3a-3e采用的有机溶剂均为甲苯，目标化合物 3f-3j采用的有机溶剂分别为二甲基亚砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮和苯，目标化合物3k-3n采用的有机溶剂均为苯甲腈和1,4二氧六环按1：1的体积比组成的混合物)2mL，25℃条件下敞口反应4h(TLC跟踪反应)，待反应完成后，过滤，滤液减压除去溶剂，所得残留物经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：5-20，体积比)，得到目标化合物3(即式(I) 所示化合物)。不同的目标化合物及其表征如下：
3a：N-(叔丁基)-3-苯基-5-氨基-1，2，4-噁二唑
Figure BDA0002200784500000041
黄色固体；产率：91％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.04-7.96(m,2H),7.47 -7.41(m,3H),5.33(s,1H),1.48(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.2, 168.2,130.6,128.6,127.8,127.2,52.7,29.0.
3b：N-(叔丁基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-氨基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0002200784500000042
黄色固体；产率：92％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.89(m,2H),6.96 -6.89(m,2H),5.44(s,1H),3.84(s,3H),1.45(s,9H)；13C NMR(101MHz, CDCl3)δ170.0,167.8,161.5,128.7,120.2,113.9,55.3,52.6,29.0.
3c：N-(叔丁基)-3-(4-氯苯基)-5-氨基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0002200784500000043
黄色固体；产率：81％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94-7.88(m,2H), 7.40-7.35(m,2H),5.46(s,1H),1.43(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ 170.3,167.4,136.7,128.9,128.5,126.3,52.8,29.0.
3d：N-(叔丁基)-3-(4-甲基苯基)-5-氨基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0002200784500000051
黄色固体；产率：89％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.2Hz,2H), 7.24(d,J＝8.0Hz,2H),5.58(s,1H),2.39(s,3H),1.45(s,9H)；13C NMR(101 MHz,CDCl3)δ170.2,168.1,140.9,129.3,127.1,124.9,52.6,29.0,21.5.
3e：N-(叔丁基)-3-(萘-2-基)-5-氨基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0002200784500000052
黄色固体；产率：81％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.09(dd, J＝8.6,1.6Hz,1H),7.96-7.84(m,3H),7.57-7.47(m,2H),5.56(s,1H),1.50(s, 9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.3,168.3,134.5,133.1,128.8,128.4, 127.8,127.6,127.2,126.5,125.1,123.9,52.8,29.1.
3f：N-(叔丁基)-3-(吡啶-3-基)-5-氨基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0002200784500000053
黄色固体；产率：60％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.38(d,J＝1.1Hz,1H), 8.68(dd,J＝4.8,1.3Hz,1H),8.28(dt,J＝7.9,1.9Hz,1H),7.38(dd,J＝7.9,4.9 Hz,1H),6.10(s,1H),1.48(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.5,166.2, 151.3,148.8,134.5,124.2,123.5,52.8,29.0.
3g：3-(4-甲氧基苯基)-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)-5-氨基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0002200784500000054
黄色固体；产率：86％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99-7.88(m,2H),7.00- 6.87(m,2H),5.44(d,J＝6.9Hz,1H),3.84(s,3H),1.81(s,2H),1.49(s,6H), 1.00(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.9,167.8,161.6,128.8,120.3, 114.0,56.3,55.3,51.8,31.6,31.4,29.5.
3h：N-(叔丁基)-3-(4-甲氧基苄基)-5-氨基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0002200784500000061
黄色液体；产率：74％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.25(d,J＝8.5Hz,2H), 6.85(d,J＝8.7Hz,2H),5.30(s,1H),3.81(s,2H),3.78(s,3H),1.39(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.3,169.8,158.5,130.0,128.1,114.0,55.3,52.5, 31.8,29.0.
3i：N-(叔丁基)-3-丁基-5-氨基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0002200784500000062
黄色液体；产率：71％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.24(s,1H),2.60-2.48 (m,2H),1.67(dt,J＝15.2,7.6Hz,2H),1.45-1.33(m,11H),0.93(t,J＝7.4Hz, 3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.8,170.0,52.5,29.0,28.9,25.9,22.3, 13.7.
3j：N-(金刚烷-1-基)-3-苯基-5-氨基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0002200784500000063
黄色固体；产率：85％；1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.05-7.92(m，2H) 7.53-7.37(m,3H),5.30(s,1H),2.15(s,3H),2.06(d,J＝2.7Hz,6H),1.72(d,J＝ 2.8Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.0,168.1,130.7,128.6,127.8, 127.2,53.0,41.8,36.1,29.5.
3k:N-(金刚烷-1-基)-3-(4-甲氧基苯基)-5-氨基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0002200784500000064
黄色固体；产率：82％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.90(m,2H), 6.97-6.91(m,2H),5.25(s,1H),3.84(s,3H),2.15(d,J＝7.1Hz,3H),2.05(d,J＝ 2.8Hz,6H),1.71(d,J＝2.8Hz,6H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.9, 167.8,161.5,128.8,120.3,114.0,55.3,52.9,41.8,36.1,29.5.
3l:N-(叔丁基)-3-(噻吩-2-基)-5-氨基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0002200784500000071
白色固体；产率：77％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.69(dd,J＝3.6,1.1Hz, 1H),7.42(dd,J＝5.0,1.1Hz,1H),7.10(dd,J＝5.0,3.7Hz,1H),5.53(s,1H), 1.44(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.1,164.2,129.5,128.7,128.5, 127.7,52.8,29.0.
3m:3-(呋喃-2-基)-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)-5-氨基-1,2,4-噁二唑
Figure BDA0002200784500000072
黄色固体；产率：72％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝1.0Hz,1H), 7.00(d,J＝3.4Hz,1H),6.50(dd,J＝3.4,1.8Hz,1H),5.55(s,1H),1.78(s,2H), 1.48(s,6H),0.99(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.0,161.2,144.5, 143.1,112.7,111.5,56.5,51.9,31.6,31.4,29.4.
3n：3-(萘-2-基)-N-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)-5-氨基-1,2,4-噁二唑-5-胺
Figure BDA0002200784500000073
黄色固体；产率：80％；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.53(s,1H),8.08(dd, J＝8.6,1.5Hz,1H),7.98-7.81(m,3H),7.59-7.46(m,2H),5.45(s,1H),1.85(s, 2H),1.55(s,6H),1.04(s,9H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ170.1,168.2, 134.5,133.1,128.8,128.4,127.8,127.5,127.2,126.5,125.1,123.9,56.5,52.0, 31.7,31.5,29.5。

Claims (7)

1.下述式(I)所示化合物的合成方法，其特征在于：主要包括以下步骤：在钯催化剂存在且氧气存在的条件下，由如下式(II)所示化合物和式(III)所示化合物在有机溶剂中，于加热或不加热条件下反应，制得目标化合物粗品；
Figure DEST_PATH_IMAGE002
(I)、
Figure DEST_PATH_IMAGE004
(II)、
Figure DEST_PATH_IMAGE006
(III)；
其中：
R表示苯基、卤原子取代的苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、3,2-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、乙烯基苯基或4位甲氧基取代的苯基，或者是萘基，或者是噻吩基，或者是呋喃基，或者是吡啶基，或者是芐基或4位甲氧基取代的芐基，或者是丁基；
R’表示叔丁基、金刚烷基或1,1,3,3-四甲基丁基；
所述的钯催化剂为选自四(三苯基膦)钯、氯化钯、醋酸钯、二(三苯基膦)氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯和二溴化钯中的一种或两种以上的组合。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：在反应之前加入碱性物质。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于：所述的碱性物质为乙酸钠、磷酸三钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氢氧化铯、碳酸铯、碳酸钾、碳酸钠、叔丁醇钾、叔丁醇钠、氟化钾、氟化铯、吡啶、三乙胺和N, N-二异丙基乙基胺中的一种或两种以上的组合。
4.根据权利要求1~3中任一项所述的合成方法，其特征在于：所述的有机溶剂为选自苯、甲苯、二甲基亚砜、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷酮、苯甲腈和1,4二氧六环中一种或两种以上的组合。
5.根据权利要求1~3中任一项所述的合成方法，其特征在于：反应在不加热的条件下进行。
6.根据权利要求1~3中任一项所述的合成方法，其特征在于：还包括对制得的目标化合物粗品进行纯化的步骤。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于：所述纯化的步骤是将制得的目标化合物粗品进行硅胶柱层析，得到纯化后的目标化合物。
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