EA017304B1 - Способ получения гетероциклических производных - Google Patents

Способ получения гетероциклических производных Download PDF

Info

Publication number
EA017304B1
EA017304B1 EA200870405A EA200870405A EA017304B1 EA 017304 B1 EA017304 B1 EA 017304B1 EA 200870405 A EA200870405 A EA 200870405A EA 200870405 A EA200870405 A EA 200870405A EA 017304 B1 EA017304 B1 EA 017304B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
formula
substituted
alkyl
methyl
calkyl
Prior art date
Application number
EA200870405A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870405A1 (ru
Inventor
Серджо Бакки
Original Assignee
Глэксо Груп Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Глэксо Груп Лимитед filed Critical Глэксо Груп Лимитед
Publication of EA200870405A1 publication Critical patent/EA200870405A1/ru
Publication of EA017304B1 publication Critical patent/EA017304B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому способу для получения ключевых промежуточных соединений в синтезе различных соединений, среди которых соединения, которые являются сильными и специфическими антагонистами D3 рецепторов. Соединение формулы (I), в которой X - азот; Het означает арил или гетероарил (где арил обозначает ароматическую карбоциклическую функциональную группу, такую как фенил, бифенил или нафтил, а гетероарил означает моно- или бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо из от 5 до 10 членов, имеющее по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы), каждый из которых может быть замещен от 1 до 4 групп J, выбранных из галогена, С-Салкила, С-Салкокси, галоген C-Салкила, С-Салкенила, С-Салкинила, галоген С-Салкокси, -C(O)R, нитро, гидрокси, -NRR, циано; Rпредставляет собой С-Салкил, -OR; Rпредставляет собой водород или С-Салкил; Rпредставляет собой водород или С-Салкил; R представляет собой Н, C-Салкил, арил, бензил; каждый из которых может быть замещен от 1 до 4 групп J, получают в соответствии со следующей схемой:в которой стадия а представляет реакцию в основных условиях соединений (IIA) с производными тиосемикарбазида; стадия b представляет обработку неорганическим основанием и н-пропан фосфоновым циклическим ангидридом до достижения основного значения рН; стадия с представляет окончательное доведение рН до 4-8 неорганическими кислотами с получением соединения формулы (I).

Description

Настоящее изобретение относится к новому способу для получения ключевых промежуточных соединений в синтезе различных соединений, среди которых соединения, которые являются сильными и специфическими антагонистами Ό3 рецепторов.
Настоящее изобретение относится к новому способу получения тиазола или производных тиазола формулы (I)
в которой
X может быть азотом или серой;
Не! означает арил или гетероарил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 4 групп 1, выбранных из галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, галоген С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6алкинила, галоген С1-С6алкокси, -С(О)Ш1, нитро, гидрокси, ΝΚ2Β3, циано или группы Ζ;
Ш1 представляет собой С1-С4алкил, -ОШ;
Ш представляет собой водород или С1-С6алкил;
Ш представляет собой водород или С1-С6алкил;
Ш представляет собой Н, С1-С6алкил, арил, бензил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 4 групп 1;
в соответствии со следующей схемой:
в которой стадия а представляет реакцию в основных условиях соединений (ΙΙΑ) с производными тиосемикарбазида;
стадия Ь представляет обработку неорганическим основанием и н-пропан фосфоновым циклическим ангидридом до достижения основного значения рН;
стадия с представляет окончательное доведение рН до 4-8 неорганическими кислотами, с получением соединения формулы (I).
Термин С1-С6алкил, использованный в контексте данного документа в качестве группы или части группы, относится к линейной или разветвленной алкильной группе, содержащей от 1 до 6 атомов углерода; примеры подобных групп включают метил, этил, пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, третбутил, пентил или гексил.
Термин галоген относится к атому фтора, хлора, брома или йода.
Термин галоген С1-С6алкил подразумевает алкильную группу, имеющую один или более атомов углерода, причем по крайней мере один атом водорода замещен на галоген, например, как трифторметильная группа и тому подобное.
Термин С1-С6тиоалкил может быть представлен тиоалкильной группой с линейной или разветвленной цепью, например тиометил, тиоэтил, тиопропил, тиоизопропил, тиобутил, тио-втор-бутил, тиотрет-бутил и тому подобное.
Термин С2-С6алкенил обозначает углеводородные радикалы с прямолинейной или разветвленной цепью, содержащие одну или более двойную связь и имеющие от 2 до 6 атомов углерода, такие как, например, этенил, 2-пропенил, 3-бутенил, 2-бутенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 3-метил-2-бутенил или 3гексенил и тому подобное.
Термин С1-С6алкоксигруппа может быть представлен алкоксигруппой с линейной разветвленной цепью, например метокси, этокси, пропокси, проп-2-окси, бутокси, бут-2-окси или метилпроп-2-окси и тому подобное.
Термин галоген С1-С6алкоксигруппа может быть представлен С1-С6алкоксигруппой, как определено ранее, замещенной по крайней мере одним галогеном, предпочтительно фтором, такой как ОСНЕ2
- 1 017304 или ОСР3.
Термин С2-Сбалкинил обозначает углеводородные радикалы с прямолинейной или разветвленной цепью, содержащие одну или более тройную связь и имеющие от 2 до б атомов углерода, включая ацетиленил, пропинил, 1-бутинил, 1-пентинил, 3-метил-1-бутинил и тому подобное.
Термин арил обозначает ароматическую карбоциклическую функциональную группу, такую как фенил, бифенил или нафтил.
Термин гетероарил означает ароматическое гетероциклическое кольцо из от 5 до 10 членов и, имеющее по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы, и, содержащее по крайней мере 1 атом углерода, включая как моно-, так и бициклические кольцевые системы.
Типичные представители гетероарилов включают (но не ограничиваются) фурил, бензофуранил, тиофенил, бензотиофенил, пирролил, индолил, изоиндолил, азаиндолил, пиридил, хинолинил, изохинолинил, оксазолил, изооксазолил, бензоксазолил, пиразолил, имидазолил, бензимидазолил, тиазолил, бензотиазолил, изотиазолил, пиридазинил, пиримидинил, пиразинил, триазинил, циннолинил, фталазинил, триазолил, тетразолил, хиназолинил и бензодиоксолил.
Термин 5-б-членный гетероцикл подразумевает в соответствии с вышеупомянутым определением 5-б-моноциклическое гетероциклическое кольцо, которое является насыщенным, ненасыщенным или ароматическим и которое содержит от 1 до 4 гетероатомов, независимо выбранных из азота, кислорода и серы, и причем гетероатомы азота и серы могут быть необязательно окисленными, а гетероатом азота может быть необязательно кватернизован. Гетероциклы включают гетероарилы, как определено выше. Гетероцикл может быть присоединен через любой гетероатом или атом углерода. Таким образом, понятие включает (но не ограничивается) морфолинил, пиридинил, пиразинил, пиразолил, тиазолил, триазолил, имидазолил, оксадиазолил, оксазолил, изоксазолил, пирролидинонил, пирролидинил, пиперидинил, гидантоинил, валеролактамил, оксиранил, окситанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, тетрагидропиридинил, тетрагидропиримидинил, тетрагидротиофенил, тетрагидротиопиранил и тому подобное.
Соединения формулы (I) могут быть применимы, (не ограничиваясь этим) для получения антагонистов Ό3 формулы (ΙΑ), как раскрыто в \УО 2005080382
в которой
С выбирается из группы, состоящей из фенила, пиридила, бензотиазолила, индазолила, р представляет собой целое число от 0 до 5;
№ независимо выбирается из группы, состоящей из галогена, гидрокси, циано, С1-4алкил, галогенС14алкил, С1-4алкокси, галогенС1-4алкокси, С1-4алканоил; или соответствует группе К5;
К2 представляет собой водород или С1-4алкил;
К3 представляет собой С1-4алкил;
К4 представляет собой водород или фенильную группу, гетероциклильную группу, 5- или бчленную гетероароматическую группу или 8-11-членную бициклическую группу, любая из которых необязательно замещена 1, 2, 3 или 4 заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, циано, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алканоила;
К5 представляет собой функциональную группу, выбранную из группы, состоящей из изоксазолила, -СН2-Ы-пирролила, 1,1-диоксидо-2-изотиазолидинила, тиенила, тиазолила, пиридила, 2пирролидинонила, причем подобная группа является необязательно замещенной одним или двумя заместителями, выбранными из галогена, циано, С1-4алкила, галогенС1-4алкила, С1-4алкокси, С1-4алканоила; и если К1 представляет собой хлор, а р представляет собой 1, то такой К1 не присутствует в ортоположении по отношению к соединяющей связи с остальной частью молекулы; а если К1 соответствует К5, то р представляет собой 1.
Соединения формулы (I) в качестве промежуточных соединений для получения других соединений, могут быть обычно функционализированы, как раскрыто в XVО 2005080382. Пример представлен в настоящей экспериментальной главе.
В получении соединений формулы (I), описанном в νθ 2005080382, применялся 1гидроксибензотриазол (ГОБт) совместно с 1,3-дициклогексилкарбодиимидом (ДЦК). Недостатки данных реагентов на промышленном уровне можно суммировать следующим образом: ГОБт и его побочные продукты имеют взрывоопасную природу, а ДЦК и его побочный продукт всегда трудно удалить полностью.
Технологический процесс решает вышеупомянутые проблемы посредством применения н-пропан фосфонового циклического ангидрида, Т3Р, в качестве конденсирующего агента.
- 2 017304
о
Т3Р был впервые применен в пептидном синтезе в 1980 Н. ^188таии (Апдете. Скст.. 1980, 92, 129) и уверенно приобретает все большее значение в органическом синтезе, так как является менее токсичным и более безопасным по сравнению с другими общепринятыми конденсирующими агентами, такими как ДЦК. Реагент не дает никакого не растворимого в воде побочного продукта. Т3Р применяется в качестве 50% раствора в этилацетате в способе настоящего изобретения и не нуждается в выделении промежуточного соединения гидразин-карботиамида. Аналогично, Т3Р доступен в качестве 50% раствора в ДМФА (диметилформамид) и может применяться в процессе настоящего изобретения.
Исходное вещество, гетероциклическая карбоновая кислота, обычно является коммерчески доступной или веществом, которое можно получить в соответствии с известными в литературе способами, обычно в количестве 1 эквивалент можно растворить в подходящем растворителе (например, диметилформамид; этилацетат; ацетонитрил и тетрагидрофуран и другой полярный апротонный растворитель) и обработать небольшим избытком производных 3-тиосемикарбазида (1,10 экв.), таких как 4метилпроизводное. Затем при комнатной температуре добавляют органическое основание (например, триэтиламин, диизопропилэтиламин и возможно другие алифатические или ароматические амины).
Затем можно добавить н-пропан фосфоновый циклический ангидрид (50% мас./мас. в этилацетате) при температуре от 0 до 40° по каплям. В случае если добавление осуществляется при около 0°С, то затем температура поддерживается ниже 15°С в течение 20-60 мин. Результирующую смесь далее перемешивают при 20°С в течение 2-16 ч.
Смесь затем разбавляют водным раствором подходящего неорганического основания, пока не будет достигнут основный показатель рН. Подходящее основание можно выбрать из карбоната калия, карбоната натрия, гидроксида натрия, гидроксида калия.
Результирующей двухфазной смеси (когда наблюдается) затем позволяют разделиться и верхний органический слой удаляют. Водный слой затем нагревают до 50-90°С (внутренняя температура) в течение от получаса до нескольких часов до завершения реакции.
После охлаждения до 20°С затем медленно добавляют подходящую минеральную кислоту (например, НС1 37%) для регулирования рН при необходимости (от 4 до 8).
Затем суспензию обычно перемешивают в течение 2-16 ч, отфильтровывают твердое вещество, промывают чистой водой и сушат в вакуумной печи при 40-60°С до сухого вещества. Конечный продукт выделяют из водной смеси, не имеющей примесей фосфористых производных.
Примеры
В примерах, если не указано особо:
Все температуры выражаются в °С. Инфракрасные спектры измеряли на ИК-Фурье спектрометре. Соединения исследовали посредством непосредственного введения образца, растворенного в ацетонитриле, в масс-спектрах, снимаемых по механизму положительной ионизации злектроспрей (Е8+). Спектры протонного магнитного резонанса (!Н-ЯМР) записывали при 400 МГц, химические сдвиги приводятся в ррт слабого поля (ά) от Ме481, применяемого в качестве внутреннего стандарта, и обозначаются в виде синглетов (з), широких синглетов (Ьз), дублетов (ά), дублетов дублетов (άά), триплетов (1), квадруплетов (с|) или мультиплетов (т). Колоночную хроматографию проводили на силикагеле (Мегск АС □аиШа;·^, Сегтапу). В тексте применяются следующие аббревиатуры: Т3Р=н-пропан фосфоновый циклический ангидрид, Е1ОАс=этилацетат, П1РЕА=Ы,М-диизопропилэтиламин.
Пример 1. Получение 4-метил-5-(4-метил-1,3-оксазол-5-ил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона
4-Метил-1,3-оксазол-5-карбоновую кислоту (коммерчески доступна) (12,9 г, 101,5 ммоль) растворили в ДМФА (60 мл) и обработали 4-метил-3-тиосемикарбазидом (11,61 г, 1,10 эквив.).
Затем добавили ΌΙΡΕΑ (31,0 мл, 1,75 эквив.) при 20°С. При охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям Т3Р 50% мас./мас. в ЕЮАс (90 мл), поддерживая температуру ниже 15°С в течение 20 мин. Затем результирующую смесь перемешивали при 20°С в течение 6 ч.
Смесь разбавляли ΝαΟΗ 4М (120,0 мл). Результирующей двухфазной смеси позволили разделиться и верхний органический слой удаляли. Водный слой (рН=8) довели до рН=11 дополнительным ΝαΟΗ 4М (60 мл), а затем нагрели до 70°С (внутренняя температура) в течение 30 мин. После охлаждения в течение ночи медленно добавляли НС1 37%, пока не был достигнут показатель рН=5.
Суспензию перемешивали в течение 8 ч, затем твердое вещество отфильтровали и промыли водой (60 мл), и сушили его в вакуумной печи при 40°С в течение ночи.
Выход: 10,48 г, 53,4 ммоль, 53% от теор.
- 3 017304 'Н ЯМР (ДМСО-Ф6, 600 МГц, δ ррт): 14,11 (шир.с, 1Н), 8,60 (с, 1Н), 3,61 (с, 3Н), 2,33 (с, 3Н) МН+=197
Пример 2. Получение 5-(2,4-диметил-1,3-тиазол-5-ил)-4-метил-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3тиона
2,4-Диметил-1,3-оксазол-5-карбоновую кислоту (коммерчески доступна) (5 г, 31,8 ммоль) и 4метил-3-тиосемикарбазид (3,68 г, 1,10 эквив.) растворили в ДМФА (15 мл). Затем добавляли ΌΙΡΕΑ (10,0 мл, 1,80 эквив.) при 20°С. При охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям Т3Р 50% мас./мас. в ЕЮАс (35 мл, 1,50 эквив.), поддерживая температуру ниже 10°С. Затем результирующую смесь перемешивали при 20°С в течение 2 ч.
Смесь разбавляли водой (20 мл), затем добавляли ΝαΟΗ 4М (20,0 мл). Органическую фазу удаляли, а водную фазу нагревали до 70°С (внутренняя температура) в течение 90 мин. После охлаждения до 50°С медленно добавляли НС1 37%, пока не был достигнут показатель рН=6,5.
Суспензию охлаждали до 5°С, а твердое вещество отфильтровали и промыли водой, и затем сушили его в вакуумной печи при 40°С в течение ночи.
Выход: 5,45 г, 24,4 ммоль, 77% теорет.
'|| ЯМР (ДМСО-Ф6, 600 МГц, δ ррт) 14,02 (шир.с, 1Н), 3,39 (с, 3Н), 2,69 (с, 3Н), 2,34 (с, 3Н)
МН+=227
Пример 3. Получение 4-метил-5-(2-метил-3-пириддинил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона
2-Метилникотиновую кислоту (коммерчески доступна) (5 г, 36,5 ммоль) и 4-метил-3тиосемикарбазид (4,22 г, 1,10 эквив.) растворили в ЕЮАс (15 мл). Затем добавляли ΌΙΡΕΑ (14,5 мл, 2,28 эквив.) при 20°С. При охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям Т3Р 50% мас./мас. в ЕЮАс (32,5 мл, 1,50 эквив.), поддерживая температуру ниже 15°С. Затем результирующую смесь перемешивали при 20°С в течение 90 мин.
Смесь разбавляли водой (10 мл), затем добавляли №ОН 4М (18,5 мл). Органический слой удаляли, а оставшийся водный слой нагревали до 70°С (внутренняя температура) в течение 2 ч 45 мин. После охлаждения до температуры окружающей среды получили суспензию, которая имела рН от около 7,5 до 8,0.
НС1 37% медленно добавляли, пока не был достигнут показатель рН=5.
Твердое вещество отфильтровали, а затем сушили его в вакуумной печи при 40°С в течение ночи. Выход: 7,04 г, 34,1 ммоль, 93% теоретич.
'|| ЯМР (ДМСО-б... 600 МГц, δ ррт): 14,01 (шир.с, 1Н), 8,66 (дд, 1Н), 7,96 (дд, 1Н), 7,42 (дд, 1Н), 3,29 (с, 3Н), 2,42 (с, 3Н)
МН+=207
Пример 4. Получение 4-метил-5-(4-пиридазинил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тиона
4-Пиридазинкарбоновую кислоту (коммерчески доступна) (5 г, 40,3 ммоль) и 4-метил-3тиосемикарбазид (4,66 г, 1,10 эквив.) растворили в ДМФА (15 мл). Затем добавляли ΌΙΡΕΑ (12,5 мл, 1,78 эквив.) при 20°С. При охлаждении на ледяной бане добавляли по каплям Т3Р 50% мас./мас. в ЕЮАс (36 мл, 1,50 эквив.), поддерживая температуру ниже 20°С. Затем результирующую смесь перемешивали при 20°С в течение 30 мин.
Смесь разбавляли водой (20 мл), затем добавляли №ОН 4М (20,0 мл). Органический слой удаляли, а оставшуюся водную фазу нагревали до 70°С (внутренняя температура) в течение 5 ч. После охлаждения до температуры окружающей среды получили суспензию, которая имела рН от около 7,5 до 8,0. НС1 37% медленно добавляли, пока не был достигнут показатель рН=5.
Твердое вещество отфильтровали и промыли водой (3 раза по 20 мл), а затем сушили его в вакуумной печи при 40°С в течение ночи.
Выход: 6,37 г, 33,0 ммоль, 82% теоретич.
'|| ЯМР (ДМСО-Ф6, 600 МГц, δ ррт): 14,29 (шир.с, 1Н), 9,58 (д, 1Н), 9,47 (д, 1Н), 8,09 (д, 1Н), 3,64 (с, 3Н)
МН+=194
- 4 017304
Пример 5. Получение 5-(2,4-диметил-1,3-оксазол-5-ил)-4-метил-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3тиона
4-Метил-3-тиосемикарбазид (4,5 г, 42,8 ммоль) растворили в ДМФА (12,5 мл, 2,5 об) при перемешивании. Добавляли коммерчески доступную 2,4-диметил-1,3-оксазол-5-карбоновую кислоту (5 г, 35,4 ммоль) и ΌΓΡΕΛ (15,5 мл, 89 ммоль). Смесь охлаждали до 5°С на бане лед-вода и добавляли по каплям раствор Т3Р 50% мас./мас. в этилацетате (45,5 мл, 76,4 ммоль) в течение 15 мин, поддерживая температуру ниже 10°С. После добавления смеси дали нагреться до температуры окружающей среды и перемешивали в течение 2 чв в атмосфере азота. Смесь разбавляли 22,5 мл воды и 22,5 мл раствора ΝαΟΗ 32% мас./мас. при перемешивании (конечный рН=12). После разделения верхний органический слой удаляли, тогда как водную фазу нагревали до 70°С (65°С внутренняя). рН смеси проверяли с течением времени и рН доводили до 12 при необходимости. Нагревание поддерживали в течение всего 3 ч.
После охлаждения до температуры окружающей среды добавили 2,5 мл раствора НС1 37% мас./мас., пока показатель рН не стал 8. Твердое вещество начало осаждаться и суспензию перемешивали в течение ночи.
Смесь отфильтровали, слой осадка промыли 22,5 мл воды и собранное твердое вещество сушили в вакуумной печи при 40°С в течение 5 ч.
Выход: 4,28 г, 57% от теоретического.
1Н-ЯМР 600 МГц, ДМСО-б6: 2,26 (3Н, с), 2,48 (3Н, с), 3,59 (3Н, с), 14,07 (1Н, шир.с).
МН+ [211]
Пример 6. Получение производного 4-метил-5-(4-пиридазинил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3тиона: 4-{5-[(3 -хлорпропил)тио]-4-метил-4Н-1,2,4-триазол-3 -ил}пиридазина
4-Метил-5-(4-пиридазинил)-2,4-дигидро-3Н-1,2,4-триазол-3-тион (5 г; 1 эквив., 0,026 ммоль) и К2СОз 325 меш (1,2 эквив., 4,3 г) суспендировали в смеси с ацетоном (17,5 мл) и метанолом (7,5 мл). Суспензию нагревали до 40°С и добавляли одновременно 1-бром-3-хлорпропан (1,1 эквив., 2,8 мл). Суспензию перемешивали при 40°С в течение 3 ч, а затем охладили до температуры окружающей среды. Добавили этилацетат (25 мл) и смесь перегоняли до приблизительно 20 мл. Смесь разбавляли этилацетатом (20 мл) и промывали ее водой (15 мл каждое промывание). Раствор сушили над №28О4, фильтровали и перегоняли вплоть до приблизительно 20 мл. Результирующий раствор охладили до температуры окружающей среды при перемешивании в течение 30 мин и перемешивали его еще дополнительные 30 мин. За это время часть продукта выпадет из раствора. В течение 30 мин по каплям добавляли гептан (40 мл) и результирующую суспензию перемешивали в течение по крайней мере 6 ч. Суспензию отфильтровали и слой осадка промыли смесью ЕЮАе/гептан 1/2 (15 мл). Главное соединение 4-{5-[(3-хлорпропил)тио]-4метил-4Н-1,2,4-триазол-3-ил}пиридазин, сушили в печи при 40°С, пока не была достигнута постоянная масса.
Выход: 61% теоретич., 4,27 г
М8 [МН]+ 270
ЯМР (ДМСО-б6, 600 МГц, δ ррт) 9,61 (дд, 1Н), 9,43 (дд, 1Н), 8,07 (дд, 1Н), 3,78 (т, 2Н), 3,73 (с, 3Н), 3,31 (т, 2Н), 2,17 (м, 2Н)
Все публикации, включая, но, не ограничиваясь ими, патенты и патентные заявки, приведенные в данном описании изобретения, включены в контекст данного документа путем ссылки, как если бы было определено, что каждая отдельная публикация конкретно и в отдельности включена путем ссылки в контекст данного документа, как полностью изложенная.
Следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все комбинации конкретных и предпочтительных групп, описанных выше в контексте данного документа.
Заявку, часть которой образуют данное описание и формула изобретения, можно применять в качестве основания приоритета в отношении любой последующей заявки. Формула изобретения подобной последующей заявки может быть направлена на любую характеристику или комбинацию характеристик, описанных в контексте данного документа. Они могут принимать форму продукта, композиции, способа или применения и могут включать в качестве примера и без ограничения следующую формулу изобретения.

Claims (6)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Способ получения производных триазола формулы (I) н5ЛхКн«<'>
    ί н в которой
    X - азот;
    Не! означает арил или гетероарил (где арил обозначает ароматическую карбоциклическую функциональную группу, такую как фенил, бифенил или нафтил, а гетероарил означает моно- или бициклическое ароматическое гетероциклическое кольцо из от 5 до 10 членов и имеющее по крайней мере один гетероатом, выбранный из азота, кислорода и серы), каждый из которых может быть замещен от 1 до 4 групп 1, выбранных из галогена, С1-С6алкила, С1-С6алкокси, галоген С1-С6алкила, С2-С6алкенила, С2-С6 алкинила, галоген С1-С6алкокси, -С(О)К1, нитро, гидрокси, ΝΚ2Κ3, циано;
    К1 представляет собой С1-С4алкил или -ОК3;
    К2 представляет собой водород или С1-С6алкил;
    К3 представляет собой водород или С1-С6алкил;
    Я представляет собой Н, С1-С6алкил, арил, бензил, каждый из которых может быть замещен от 1 до 4 групп 1;
    в соответствии со следующей схемой:
    в которой стадия а представляет реакцию в основных условиях соединений (ΙΙΑ) с производными тиосемикарбазида;
    стадия Ь представляет обработку неорганическим основанием и н-пропан фосфоновым циклическим ангидридом до достижения основного значения рН;
    стадия с представляет окончательное доведение рН до 4-8 неорганическими кислотами, с получением соединения формулы (I).
  2. 2. Способ по п.1, в котором в производном триазола формулы (I) замещенный Не! означает 4-метил1,3-оксазол-5-ил, а Κι представляет собой метил.
  3. 3. Способ по п.1, в котором в производном триазола формулы (I) замещенный Не! означает 2,4диметил-1,3-тиазол-5-ил, а Κι представляет собой метил.
  4. 4. Способ по п.1, в котором в производном триазола формулы (I) замещенный Не! означает 2-метил3-пиридинил, а Κι представляет собой метил.
  5. 5. Способ по п.1, в котором в производном триазола формулы (I) незамещенный Не! означает 4пиридазинил, а Κι представляет собой метил.
  6. 6. Способ по п.1, в котором в производном триазола формулы (I) замещенный Не! означает 2,4диметил-1,3-оксазол-5-ил, а Κ1 представляет собой метил.
    4^ Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870405A 2006-04-03 2007-03-30 Способ получения гетероциклических производных EA017304B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB0607899.2A GB0607899D0 (en) 2006-04-03 2006-04-03 Process for preparing heterocyclic derivatives
PCT/EP2007/053118 WO2007113261A1 (en) 2006-04-03 2007-03-30 Process for preparing heterocyclic derivatives

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870405A1 EA200870405A1 (ru) 2009-04-28
EA017304B1 true EA017304B1 (ru) 2012-11-30

Family

ID=36581002

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870405A EA017304B1 (ru) 2006-04-03 2007-03-30 Способ получения гетероциклических производных

Country Status (18)

Country Link
US (2) US20070232808A1 (ru)
EP (1) EP2007747B1 (ru)
JP (1) JP5167242B2 (ru)
KR (1) KR101411124B1 (ru)
CN (1) CN101454308B (ru)
AU (1) AU2007233744B2 (ru)
BR (1) BRPI0710049A2 (ru)
CA (1) CA2648089A1 (ru)
CR (1) CR10351A (ru)
EA (1) EA017304B1 (ru)
ES (1) ES2443219T3 (ru)
GB (1) GB0607899D0 (ru)
IL (1) IL194389A0 (ru)
MA (1) MA30354B1 (ru)
MX (1) MX2008012876A (ru)
NO (1) NO20084414L (ru)
WO (1) WO2007113261A1 (ru)
ZA (1) ZA200808107B (ru)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MD3995C2 (ru) * 2009-05-11 2010-07-31 Государственный Университет Молд0 Использование ди(µ-Oфенокси)-ди{[2-(4-аминобензолсульфамидо)-5-этил-1,3,4-тиадиазол]-3,5-дибромсалицилидентиосемикарбазоната(-1) меди} в качестве ингибитора роста и размножения клеток Т-47D рака молочной железы
IT201700041723A1 (it) 2017-04-14 2018-10-14 Italfarmaco Spa Nuovi inibitori selettivi di HDAC6
CN106866657A (zh) * 2017-04-25 2017-06-20 成都倍特药业有限公司 一种麦角新碱的制备方法
US9862675B1 (en) 2017-07-05 2018-01-09 King Fahd University Of Petroleum And Minerals Method of N-formylating amines with a phosphonic anhydride
US20230286970A1 (en) 2020-08-07 2023-09-14 Italfarmaco S.P.A. Novel oxadiazole-based selective hdac6 inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020032238A1 (en) * 2000-07-08 2002-03-14 Henning Priepke Biphenylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
WO2005080382A1 (en) * 2004-02-23 2005-09-01 Glaxo Group Limited Azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10033337A1 (de) * 2000-07-08 2002-01-17 Boehringer Ingelheim Pharma Biphenylcarbonsäureamide, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
AU1697502A (en) * 2000-10-20 2002-04-29 Rhodia Acetow Gmbh Highly compressed filter tow bales
GB0517193D0 (en) 2005-08-22 2005-09-28 Glaxo Group Ltd Novel use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020032238A1 (en) * 2000-07-08 2002-03-14 Henning Priepke Biphenylcarboxylic acid amides, the preparation thereof and the use thereof as medicaments
WO2005080382A1 (en) * 2004-02-23 2005-09-01 Glaxo Group Limited Azabicyclo (3.1.0) hexane derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ECH-CHAHAD A. ET AL.: "An expeditious hydroxyamidation of carboxylic acids", TETRAHEDRON LETTERS, ELSEVIER, AMSTERDAM, NL, vol. 46, no. 31, 1 August 2005 (2005-08-01), pages 5113-5115, XP004963778, ISSN: 0040-4039, the whole document *

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0710049A2 (pt) 2011-08-02
EA200870405A1 (ru) 2009-04-28
MA30354B1 (fr) 2009-04-01
EP2007747A1 (en) 2008-12-31
US7838680B2 (en) 2010-11-23
US20100048895A1 (en) 2010-02-25
GB0607899D0 (en) 2006-05-31
JP2009532428A (ja) 2009-09-10
KR101411124B1 (ko) 2014-06-25
ES2443219T3 (es) 2014-02-18
MX2008012876A (es) 2008-10-13
CN101454308B (zh) 2013-05-08
CA2648089A1 (en) 2007-10-11
JP5167242B2 (ja) 2013-03-21
US20070232808A1 (en) 2007-10-04
KR20080108328A (ko) 2008-12-12
ZA200808107B (en) 2009-10-28
WO2007113261A1 (en) 2007-10-11
AU2007233744A1 (en) 2007-10-11
IL194389A0 (en) 2009-08-03
NO20084414L (no) 2008-10-28
AU2007233744B2 (en) 2012-09-06
EP2007747B1 (en) 2013-11-20
CN101454308A (zh) 2009-06-10
CR10351A (es) 2008-10-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN110997661B (zh) 环丙基脲甲酰肽2受体和甲酰肽1受体激动剂
US5883102A (en) Pharmaceutically active compounds
WO2017176958A1 (en) Monofunctional intermediates for ligand-dependent target protein degradation
WO2005077948A1 (ja) 抗真菌作用複素環化合物
SK48799A3 (en) New heterocyclylmethyl-substituted pyrazol derivates and their use for treating cardiovascular diseases
Marković et al. “On water” synthesis of N-unsubstituted pyrazoles: semicarbazide hydrochloride as an alternative to hydrazine for preparation of pyrazole-3-carboxylate derivatives and 3, 5-disubstituted pyrazoles
EP2041115A1 (en) New pyridine analogues
Fletcher et al. Synthesis of highly-functionalised pyridines via hetero-Diels–Alder methodology: reaction of 3-siloxy-1-aza-1, 3-butadienes with electron deficient acetylenes
JP2005534627A (ja) タキキニン受容体アンタゴニスト
Al‐Saleh et al. Enaminones in heterocyclic synthesis: Synthesis and chemical reactivity of 3‐anilino‐1‐substituted‐2‐propene‐1‐one
EA017304B1 (ru) Способ получения гетероциклических производных
Katritzky et al. Efficient synthesis of 3, 5‐functionalized isoxazoles and isoxazolines via 1, 3‐dipolar cycloaddition reactions of 1‐propargyl‐and 1‐allylbenzotriazoles
EP2111400A1 (en) Pyridine compounds and their use as p2y12 antagonists.
Martorana et al. Synthesis of 4 (5)-phenacyl-imidazoles from isoxazole side-chain rearrangements
CN110511189B (zh) 5-氨基-1,2,4-噁二唑类衍生物及其合成方法
WO2016098793A1 (ja) 環状グアニジル基を有するチアゾール誘導体
WO2013050341A1 (en) Azabenzoxazine derivatives as crac modulators
Al‐Saleh et al. Functionally substituted alkylbenzotriazoles: Reactivity of alkylbenzotriazoles toward electrophilic and nucleophilic reagents
JP2008534642A (ja) 二環式化合物の調製方法
RU2557659C1 (ru) Способ получения амидразонов 4-r-1,2,5-оксадиазол-3-карбоновой кислоты
Cao et al. Synthesis of (3, 5‐Aryl/methyl‐1H‐Pyrazol‐1‐yl)‐(5‐Arylamino‐2H‐1, 2, 3‐Triazol‐4‐yl) Methanone
Ivanov et al. Synthesis of new 4-oxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrazolo [5, 1-с][1, 2, 4] triazines
Katkevics et al. Interaction of Hydroxylamine with Esters of 2-Oxobutenoic Acids. Synthesis of 1-Hydroxy-3-hydroximino-2-pyrrolidinones
Egorova et al. Bromination of 5-Substituted 3H-Furan-2-ones and 3H-Pyrrol-2-ones
KR20240047360A (ko) 아피캄텐(aficamten) 제조 과정

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): BY KZ RU