KR101411124B1

KR101411124B1 - 헤테로시클릭 유도체의 제조 방법

Info

Publication number: KR101411124B1
Application number: KR1020087026730A
Authority: KR
Inventors: 세르지오 바치
Original assignee: 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 2006-04-03
Filing date: 2007-03-30
Publication date: 2014-06-25
Also published as: BRPI0710049A2; EA200870405A1; MA30354B1; EP2007747A1; EA017304B1; US7838680B2; US20100048895A1; GB0607899D0; JP2009532428A; ES2443219T3; MX2008012876A; CN101454308B; CA2648089A1; JP5167242B2; US20070232808A1; KR20080108328A; ZA200808107B; WO2007113261A1; AU2007233744A1; IL194389A0

Abstract

본 발명은 다양한 화합물, 그 중에서도 D3 수용체에 대해 효능이 있고 특이적인 길항제 화합물을 합성하는데 있어서, 하기 반응식 1에 따라 하기 화학식 I의 핵심 중간체를 제조하는데 유용한 신규한 방법에 관한 것이다.

<반응식 1>

상기 반응식에서, 단계 a는 염기성 조건하에서 화합물 NA를 3-티오세미카르바지드 유도체와 반응시킨 후, 무기 염기 및 n-프로판 포스포닉 시클릭 무수물로 처리하고, 최종적으로 무기산으로 pH를 조정하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 나타내고,

<화학식 I>

상기 식에서, X는 질소 또는 황일 수 있고; Het는 아릴 또는 헤테로아릴을 의미하고; 그 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, -C(O)R₁, 니트로, 히드록시, -NR₂R₃ 또는 시아노로부터 선택된 1 내지 4개의 J 기에 의해 치환될 수 있고; R₁은 C1-C4 알킬 또는 -OR₃이고; R₂는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R₃은 수소 또는 C1-C6 알킬이고; R은 H, C1-C6 알킬, 아릴, 또는 벤질이고; 그 각각은 1 내지 4개의 J 기에 의해 치환될 수 있다.

헤테로시클릭 유도체, D3 수용체

Description

헤테로시클릭 유도체의 제조 방법 {PROCESS FOR PREPARING HETEROCYCLIC DERIVATIVES}

본 발명은 다양한 화합물, 그 중에서도 D3 수용체에 대해 효능이 있고 특이적인 길항제 화합물을 합성하는데 있어서 핵심 중간체를 제조하는데 유용한 신규한 방법에 관한 것이다.

본 발명은 하기 반응식 1에 따라 하기 화학식 I의 트리아졸 유도체를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.

상기 반응식에서, 단계 a는 염기성 조건하에서 화합물 IIA를 3-티오세미카르바지드 유도체와 반응시킨 후, 무기 염기 및 n-프로판 포스포닉 시클릭 무수물로 처리하고, 최종적으로 무기산으로 pH를 조정하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 나타내고,

상기 식에서,

X는 질소이고;

Het는 아릴 또는 헤테로아릴을 의미하고; 그 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, -C(O)R₁, 니트로, 히드록시, -NR₂R₃ 또는 시아노로부터 선택된 1 내지 4개의 J 기에 의해 치환될 수 있고;

R₁은 C1-C4 알킬 또는 -OR₃이고;

R₂는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;

R₃은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;

R은 H, C1-C6 알킬, 아릴, 또는 벤질이고; 그 각각은 1 내지 4개의 J 기에 의해 치환될 수 있다.

기 또는 기의 일부로서 본원에서 사용되는 용어 C1-C6 알킬은 탄소수가 1 내지 6인 선형 또는 분지형 알킬기를 말하며; 그러한 기의 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸 또는 헥실이 있다.

용어 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 말한다.

용어 할로 C1-C6 알킬은 적어도 하나의 수소 원자가 할로겐에 의해 치환되 고, 1개 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미하며, 예를 들어 트리플루오로메틸기 등이 있다.

용어 C1-C6 티오알킬은 직쇄 또는 분지쇄 티오알킬기일 수 있으며, 예를 들면 티오메틸, 티오에틸, 티오프로필, 티오이소프로필, 티오부틸, 티오 sec-부틸, 티오 tert-부틸 등이 있다.

용어 C2-C6 알케닐은 이중 결합을 1 이상 함유하고, 탄소수가 2 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의되며, 예를 들면 에테닐, 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 또는 3-헥세닐 등이 있다.

용어 C1-C6 알콕시기는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기일 수 있으며, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시 또는 메틸프로프-2-옥시 등이 있다.

용어 할로 C1-C6 알콕시기는 적어도 하나의 할로겐, 바람직하게는 불소, 예컨대 OCHF₂, 또는 OCF₃에 의해 치환된, 상기에서 정의한 바와 같은 C1-C6 알콕시기일 수 있다.

용어 C2-C6 알키닐은 삼중 결합을 1 이상 함유하고 탄소수가 2 내지 6인 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼로 정의되며, 예를 들어 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 1-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐 등이 있다.

용어 아릴은 방향족 카르보시클릭 잔기, 예컨대 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 의미한다.

용어 헤테로아릴은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 헤테로원자를 적어도 하나 갖고, 탄소수가 1 이상인 5 내지 10원 방향족 헤테로사이클 고리를 의미하며, 모노- 및 바이시클릭 고리계를 모두 포함한다.

대표적인 헤테로아릴에는 (이것으로 한정되지는 않지만) 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 벤족사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 퀴나졸리닐, 및 벤조디옥솔릴이 포함된다.

용어 5 내지 6원 헤테로사이클은, 상기에서 정의한 바와 같이, 포화되거나, 불포화되거나 또는 방향족이고, 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 헤테로원자를 1 내지 4개 함유하는 5 내지 6원 모노시클릭 헤테로시클릭 고리를 의미하며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클에는 상기에서 정의한 바와 같은 헤테로아릴이 포함된다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자를 통해 부착될 수 있다. 따라서, 상기 용어에는 (이것으로 한정되지는 않지만) 모르폴리닐, 피리디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 티아졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오 피라닐 등이 포함된다.

화학식 I의 화합물은, 이것으로 한정되지는 않지만, WO2005/080382에 개시된 바와 같은 화학식 Ia의 D3 길항제를 제조하는데 유용할 수 있다.

상기 식에서,

G는 페닐, 피리딜, 벤조티아졸릴, 인다졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;

p는 0 내지 5 범위의 정수이고;

R₁은 할로겐, 히드록시, 시아노, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-4알콕시, 할로C_1-4알콕시, C_1-4알카노일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R₅ 기에 상응하고;

R₂는 수소 또는 C_1-4알킬이고;

R₃은 C_1-4알킬이고;

R₄는 수소, 또는 페닐기, 헤테로시클릴기, 5- 또는 6-원 헤테로방향족기, 또는 8- 내지 11-원 바이시클릭기이며, 이들 기 중 어느 것은 할로겐, 시아노, C_1-4알 킬, 할로C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일로 이루어진 군으로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R₅는 이속사졸릴, -CH₂-N-피롤릴, 1,1-디옥시도-2-이소티아졸리디닐, 티에닐, 티아졸릴, 피리딜, 2-피롤리디노닐로 이루어진 군으로부터 선택된 잔기이며, 이러한 기는 할로겐, 시아노, C_1-4알킬, 할로C_1-4알킬, C_1-4알콕시, C_1-4알카노일로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;

R₁이 염소이고 p가 1인 경우, R₁은 나머지 분자에 대한 결합과 관련하여 오르토 위치에 존재하지 않고; R₁이 R₅에 상응하는 경우, p는 1이다.

기타 화합물의 제조를 위한 중간체로서 화학식 I의 화합물은 WO2005/080382에 개시되어 있는 바와 같이 알맞게 관능화될 수 있다. 그 일례를 본 실시예 단락에서 보고한다.

WO2005/080382에 기재되어 있는 화학식 I의 화합물의 제조에서는 1-히드록시벤조트리아졸(HOBt)과 함께 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)를 사용한다. 산업 수준에서 이들 시약의 단점은 다음과 같이 요약할 수 있다:

HOBt 및 그의 부산물은 폭발성을 가지고, DCC 및 그의 부산물은 항상 완전히 제거하기 어렵다.

본 방법은 축합제로서 n-프로판 포스포닉 시클릭 무수물, T3P를 사용함으로써 상기 문제점들을 해소한다.

T3P는 1980년에 H. Wissmann에 의해 펩티드를 합성하는데 처음으로 사용되었고 (문헌 [Angew. Chem., 1980, 92, 129]), 이것은 다른 일반적인 축합제, 예컨대 DCC에 비해 독성이 덜하며 보다 안전하여 유기 합성 분야에서 그 중요성을 점차 획득해가고 있다. 이 시약은 어떤 수불용성 부산물도 야기하지 않는다. T3P는 본 발명의 방법에서 에틸 아세테이트 중의 50％의 용액으로 사용되며, 중간체 히드라진-카르보티아미드의 단리를 필요로 하지 않는다. 이와 유사하게, T3P는 DMF(디메틸포름아미드) 중의 50％의 용액으로 이용할 수도 있고, 본 발명의 방법에서 사용할 수 있다.

본 발명의 방법을 다음과 같이 보다 상세하게 설명할 수 있다:

일반적으로 시중에서 구입할 수 있거나 문헌에 공지된 방법에 따라 제조할 수 있는 출발 물질인 헤테로시클릭 카르복실산 1 당량을 적절한 용매 (예를 들면, 디메틸포름아미드; 에틸 아세테이트; 아세토니트릴 및 테트라히드로푸란 및 기타 극성 비양자성 용매) 중에 알맞게 용해시키고, 약간 과량의 3-티오세미카르바지드 유도체 (1.10 당량), 예컨대 4-메틸 유도체로 처리할 수 있다. 이어서, 실온에서 유기 염기 (예를 들면, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 및 그 밖에 가능한 지방성 방향족 아민)를 첨가한다.

이어서, N-프로판 포스포닉 시클릭 무수물 (에틸 아세테이트 중의 50％ w/w)을 0 내지 40℃ 범위의 온도에서 적가할 수 있다. 약 0℃에서 첨가한 경우에는 이후에 온도를 20 내지 60분에 걸쳐 15℃ 미만으로 유지시킨다. 이어서, 생성된 혼합물을 2 내지 16시간 동안 20℃에서 교반한다.

이어서, 염기성 pH에 이를 때까지 혼합물을 적절한 무기 염기 수용액으로 희석시킨다. 적합한 염기는 탄산 칼륨, 탄산 나트륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨으로부터 선택할 수 있다.

이어서, 생성된 (관찰시의) 2-상 혼합물이 분리되도록 하고, 상층 유기층을 따라낸다. 이어서, 반응이 완료될 때까지 수층을 30분 내지 수 시간 동안 50 내지 90℃ (내부 온도)로 가열한다.

20℃로 냉각시킨 후, 적절한 무기산 (예를 들면, HCl 37％)을 천천히 첨가하여 필요에 따른 pH (4 내지 8)로 조정한다.

이어서, 현탁액을 2 내지 16시간 동안 전체적으로 교반한 다음, 고체를 여과해내고, 순수한 물로 세척하고, 40 내지 60℃의 진공 오븐 내에서 건조될 때까지 건조시킨다. 최종 생성물을 인 유도체에 의해 오염되지 않은 수성 혼합물로부터 단리해낸다.

달리 언급이 없는 한, 실시예에서의 모든 온도는 ℃를 말한다. 적외선 스펙트럼은 FT-IR 기기로 측정하였다. 화합물은 양성 전기분무(ES+) 이온화 모드로 가동되는 질량 스펙트럼 내에 아세토니트릴 중에 용해된 시료를 직접 주입하여 분석하였다. 양성자 자기 공명 (¹H-NMR) 스펙트럼은 400 MHz에서 기록하였고, 화학적 시프트는 내부 표준으로서 사용한 Me₄Si로부터의 ppm 다운필드 (d)로 보고하며, 단일선 (s), 넓은 단일선 (bs), 이중선 (d), 이중이중선 (dd), 삼중선 (t), 사중선 (q) 또는 다중선 (m)으로 지정한다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카 겔 (독일 다름스타드트 소재의 머크 아게(Merck AG) 제) 상에서 수행하였다. 다음의 약자를 본문 중에 사용한다: T3P = N-프로판 포스포닉 시클릭 무수물, EtOAc = 에틸 아세테이트, DIPEA = N,N-디이소프로필에틸아민.

실시예 1

4-메틸-5-(4-메틸-1,3-옥사졸-5-일)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온의 제조

4-메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (시판품) (12.9 g, 101.5 mmol)을 DMF (60 mL) 중에 용해시키고, 4-메틸-3-티오세미카르바지드 (11.61 g, 1.10 eq)로 처리하 였다. 이어서, DIPEA (31.0 mL, 1.75 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 얼음 욕조 냉각하에서, EtOAc 중의 T3P 50％ w/w (90 ml)를 적가하고, 20분에 걸쳐 온도를 15℃ 미만으로 유지시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 6시간 동안 20℃에서 교반하였다.

상기 혼합물을 NaOH 4 M (120.0 mL)로 희석시켰다. 생성된 2-상 혼합물이 분리되도록 하고, 상층 유기층을 따라냈다. 수층 (pH = 8)에 추가로 NaOH 4 M (60 mL)을 첨가하여 pH = 11로 조정한 다음, 30분 동안 70℃ (내부 온도)로 가열하였다. 밤새 냉각시킨 후, pH = 5에 이를 때까지 HCl 37％를 천천히 첨가하였다.

현탁액을 8시간 동안 교반한 다음, 고체를 여과해내고, 물 (60 ml)로 세척하고, 40℃의 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켰다.

실시예 2

5-(2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일)-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3- 티온의 제조

2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (시판품) (5 g, 31.8 mmol) 및 4-메틸-3-티오세미카르바지드 (3.68 g, 1.10 eq)를 DMF (15 ml) 중에 용해시켰다. 이어서, DIPEA (10.0 mL, 1.80 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 얼음 욕조 냉각하에서, EtOAc 중의 T3P 50％ w/w (35 ml, 1.50 eq)를 적가하고, 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반하였다.

상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시킨 다음, NaOH 4 M (20.0 mL)을 첨가하였다. 유기상을 따라내고, 수성상을 90분 동안 70℃ (내부 온도)로 가열하였다. 50℃로 냉각시킨 후, pH = 6.5에 이를 때까지 HCl 37％를 천천히 첨가하였다.

현탁액을 5℃로 냉각시키고, 고체를 여과해내고, 물로 세척한 다음, 40℃의 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켰다.

실시예 3

4-메틸-5-(2-메틸-3-피리디닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온의 제조

2-메틸니코틴산 (시판품) (5 g, 36.5 mmol) 및 4-메틸-3-티오세미카르바지드 (4.22 g, 1.10 eq)를 EtOAc (15 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, DIPEA (14.5 mL, 2.28 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 얼음 욕조 냉각하에서, EtOAc 중의 T3P 50％ w/w (32.5 mL, 1.50 eq)를 적가하고, 온도를 15℃ 미만으로 유지시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 20℃에서 90분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 물 (10 mL)로 희 석시킨 다음, NaOH 4 M (18.5 mL)을 첨가하였다. 유기층을 따라내고, 남은 수층을 2시간 45분 동안 70℃ (내부 온도)로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, pH가 약 7.5 내지 8.0인 현탁액을 수득하였다.

pH = 5에 이를 때까지 HCl 37％를 천천히 첨가하였다.

고체를 여과해낸 다음, 40℃의 진공 오븐 내에서 밤새 건조시켰다.

실시예 4

4-메틸-5-(4-피리다지닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온의 제조

4-피리다진카르복실산 (시판품) (5 g, 40.3 mmol) 및 4-메틸-3-티오세미카르바지드 (4.66 g, 1.10 eq)를 DMF (15 mL) 중에 용해시켰다. 이어서, DIPEA (12.5 mL, 1.78 eq)를 20℃에서 첨가하였다. 얼음 욕조 냉각하에서, EtOAc 중의 T3P 50％ w/w (36 mL, 1.50 eq)를 적가하고, 온도를 20℃ 미만으로 유지시켰다. 이어서, 생성된 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반하였다.

상기 혼합물을 물 (20 mL)로 희석시킨 다음, NaOH 4 M (20.0 mL)를 첨가하였다. 유기층을 따라내고, 남은 수성상을 5시간 동안 70℃ (내부 온도)로 가열하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, pH가 약 7.5 내지 8.0인 현탁액을 수득하였다. pH = 5에 이를 때까지 HCl 37％를 천천히 첨가하였다.

고체를 여과해내고, 물로 세척한 다음 (20 ml 씩 3회), 40℃의 진공 오븐내에서 밤새 건조시켰다.

실시예 5

5-(2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일)-4-메틸-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3- 티온의 제조

4-메틸-3-티오세미카르바지드 (4.5 g, 42.8 mmol)를 교반하에서 DMF (12.5 ml, 2.5 vol) 중에 용해시켰다. 시판품인 2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-카르복실산 (5 g, 35.4 mmol) 및 DIPEA (15.5 mL, 89 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 얼음물 욕조를 이용하여 5℃로 냉각시키고, 에틸 아세테이트 중의 T3P 50％ w/w 용액 (45.5 ml, 76.4 mmol)을 15분 내에 적가하고, 온도를 10℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가의 말미에는 혼합물이 주위 온도에 이르게 하고, 질소하에서 2시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 교반하에서 물 22.5 ml 및 NaOH 32％ w/w의 용액 22.5 ml로 희석시켰다 (최종 pH = 12). 분리 후, 상층 유기층을 따라내고, 수성상을 70℃ (내부 65℃)로 가열하였다. 혼합물의 pH를 시간별로 체크하고, 필요에 따라 pH를 12로 조 정하였다. 가열은 총 3시간 동안 계속하였다.

주위 온도로 냉각시킨 후, pH 8이 될 때까지 HCl 37% w/w의 용액을 2.5 mL 첨가하였다. 고체가 침전하기 시작했고, 현탁액을 밤새 교반하였다.

혼합물을 여과하고, 케이크를 물 22.5 ml로 세척하고, 40℃의 진공 오븐하에서 5시간 동안 건조시킨 고체를 수집하였다.

실시예 6

4-메틸-5-(4-피리다지닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온의 유도체: 4-{5-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리다진의 제조

4-메틸-5-(4-피리다지닐)-2,4-디히드로-3H-1,2,4-트리아졸-3-티온 (5 g; 1 eq, 0.026 mmol) 및 K₂CO₃ 325 메쉬 (1.2 eq, 4.3 g)를 아세톤 (17.5 ml) 및 메탄올 (7.5 ml)의 혼합물 중에 현탁시켰다. 현탁액을 40℃로 가열하고, 1-브로모-3-클로로프로판 (1.1 eq, 2.8 ml)을 전부 한번에 첨가하였다. 상기 현탁액을 40℃에서 3시간 동안 교반한 다음, 주위 온도로 냉각되게 하였다. 에틸 아세테이트 (25 mL)를 첨가하고, 혼합물을 약 20 ml까지 증류시켰다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (20 mL)로 희석시키고, 물로 세척하였다 (각각 15 ml). 상기 용액을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 약 20 ml까지 증류시켰다. 생성된 용액이 30분에 걸친 교반하에서 주위 온도로 냉각되게 하고, 추가로 30분 교반하였다. 이 시간 동안, 생성물의 일부가 용액으로부터 석출되었다. 헵탄 (40 mL)을 30분에 걸쳐 적가하고, 생성된 현탁액을 적어도 6시간 동안 교반하였다. 상기 현탁액을 여과하고, 케이크를 EtOAc/헵탄 1/2 (15 ml)의 혼합물로 세척하였다. 표제 화합물인 4-{5-[(3-클로로프로필)티오]-4-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일}피리다진이 일정 중량에 이를 때까지 40℃의 오븐내에서 건조시켰다.

특허 및 특허 출원으로 한정되지 않는 본 명세서에서 언급된 모든 출판물들은 각각 개별적인 출판물들이 구체적이고 개별적으로 본원에 참고문헌으로 포함되어 그 전문이 언급된 것과 같이 본원에 참고문헌으로 포함된다.

본 발명은 본원에서 상기에 기재한 특정하고 바람직한 기의 모든 조합을 포괄함을 이해하여야 한다.

상세한 설명 및 청구항 형태로 나누어지는 본 출원은 임의의 후속 출원에 대해 우선권의 기초로서 이용될 수 있다. 그러한 후속 출원의 청구항은 본원에서 기재한 임의의 특성 또는 특성의 조합에 관한 것일 수 있다. 그것은 생성물, 조성물, 방법 또는 용도 청구항의 형태를 취할 수 있으며, 일례로서 제한없이 다음과 같은 청구항을 포함할 수 있다.

Claims

하기 반응식 1에 따른 하기 화학식 I의 트리아졸 유도체의 제조 방법.

<반응식 1>

(상기 반응식에서, 단계 a는 염기성 조건하에서 화합물 IIA를 3-티오세미카르바지드 유도체와 반응시킨 후, 무기 염기 및 n-프로판 포스포닉 시클릭 무수물로 처리하고, 최종적으로 무기산으로 pH를 조정하여 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 나타냄)

<화학식 I>

(상기 식에서,

X는 질소이고;

Het는 아릴 또는 헤테로아릴을 의미하고; 그 각각은 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 알콕시, 할로 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로 C1-C6 알콕시, -C(O)R₁, 니트로, 히드록시, -NR₂R₃ 또는 시아노로부터 선택된 1 내지 4개의 J 기에 의해 치환될 수 있고;

R₁은 C1-C4 알킬 또는 -OR₃이고;

R₂는 수소 또는 C1-C6 알킬이고;

R₃은 수소 또는 C1-C6 알킬이고;

R은 H, C1-C6 알킬, 아릴 또는 벤질이고; 그 각각은 1 내지 4개의 J 기에 의해 치환될 수 있음)
제1항에 있어서, 화학식 I의 트리아졸 유도체에서, 치환된 Het가 4-메틸-1,3-옥사졸-5-일이고, R이 메틸인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 I의 트리아졸 유도체에서, 치환된 Het가 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일이고, R이 메틸인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 I의 트리아졸 유도체에서, 치환된 Het가 2-메틸-3-피리디닐이고, R이 메틸인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 I의 트리아졸 유도체에서, 비치환된 Het가 4-피리다지닐이고, R이 메틸인 방법.
제1항에 있어서, 화학식 I의 트리아졸 유도체에서, 치환된 Het가 2,4-디메틸-1,3-옥사졸-5-일이고, R이 메틸인 방법.