BRPI0710049A2 - processo para preparação de derivados heterocìclicos - Google Patents

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Abstract

PROCESSO PARA PREPARAçáO DE DERIVADOS HETEROCìCLICOS A presente invenção está relacionada a um novo processo, útil para preparar intermediários importantes de fórmula (1) na síntese de diversos compostos, entre eles compostos que são antagonistas potentes e específicos de receptores D3, de fórmula (1) em que X pode ser Nitrogênio ou Enxofre; Het significa arila ou heteroarila; cada um dos quais pode estar substituido com de 1 a 4 grupos J selecionados de: halogênio, alquila CI-C6, alcoxila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, haloalcoxila C1-C6, -C(O)R1, nitro, hidroxila, -NR~ 2~R~ 3~, ciano ou um grupo Z; R1 é uma alquila 01-04, -0R3 ou -NR~ 3~R~ 4~; R~ 2~ é hidrogênio ou alquila C1-C6; R3 é hidrogênio ou alquila C1-C6; R é H, alquila C1-C6, arila, benzila; cada um dos quais pode estar substituído com de 1 a 4 grupos J; de acordo com o Esquema 1 a seguir: Esquema 1, no qual a etapa a significa uma reação em condições básicas de compostos (lIA) com derivados 3-tiosemicarbazida, seguido por um tratamento com uma base inorgânica e anidrido cíclico n-propano fosfónico e o ajuste do pH final com ácidos inorgânicos para produzir compostos de fórmula (1).

Description

"PROCESSO PARA PREPARAÇÃO DE DERIVADOS HETEROCÍCLICOS"
A presente invenção está relacionada a um novo processo, útil para preparar deri-vados importantes na síntese de diversos compostos, entre eles compostos que são anta-gonistas potentes e específicos de receptores D3.
A presente invenção está relacionada a um novo processo para preparar derivadostiazol ou triazol de fórmula (I)
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que:
X pode ser Nitrogênio ou Enxofre;
Het significa arila ou heteroarila; cada um dos quais pode estar substituído com de1 a 4 grupos J selecionados de:
halogênio, alquila C1-C6, alcoxila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, al-quinila C2-C6, haloalcoxila C1-C6, -C(O)R1, nitro, hidroxila, -NR2R3, ciano ou um grupo Z;
R1 é uma alquila C1-C4, -OR3 ou -NR3R4;
R2 é hidrogênio ou alquila C1-C6;
R3 é hidrogênio ou alquila C1-C6;
R é H, alquila C1-C6, arila, benzila; cada um dos quais pode estar substituído comde 1 a 4 grupos J;
De acordo com o Esquema 1 a seguir:
<formula>formula see original document page 2</formula>
em que
etapa asignifica uma reação em condições básicas de compostos (IIA) com deriva-dos 3-tiosemicarbazida, seguido por um tratamento com uma base inorgânica e anidridocíclico n-propano fosfônico e o ajuste do pH final com ácidos inorgânicos para produzir com-postos de fórmula (I).
O termo alquila C1-C6 como usado aqui como um grupo ou uma parte do grupo serefere um grupo alquila linear ou ramificado contendo de 1 a 6 átomos de carbono; exem-plos de tais grupos incluem metila, etila, propila, isopropila, n-butila, isobutila, ter-butila, pen-tila ou hexila.
O termo halogênio se refere a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
O termo haloalquila C1-C6, significa um grupo alquila que possui um ou mais áto-mos de carbono e onde pelo menos um átomo de hidrogênio está substituído com halogêniotal como por exemplo um grupo trifluormetila e semelhantes.
O termo tioalquila C1-C6 pode ser um grupo tioalquila de cadeia linear ou ramifica-da, por exemplo tiometila, tioetila, tiopropila, tioisopropila, tiobutila, tiosec-butila, tioter-butilae semelhantes.
O termo alquenila C2-C6 define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramifi-cada contendo uma ou mais duplas ligações e possuindo de 2 a 6 átomos de carbono talcomo, por exemplo, etenila, 2-propenila, 3-butenila, 2-butenila, 2-pentenila, 3-pentenila, 3-metil-2- butenila ou 3-hexenila e semelhantes.
O termo grupo alcoxila C1-C6 pode ser um grupo alcoxila de cadeia linear ou rami-ficada, por exemplo metoxila, etoxila, propoxila, prop-2-oxila, butoxila, but-2-oxila ou metilprop-2-oxila e semelhantes.
O termo grupo haloalcoxila C1-C6 pode ser um grupo alcoxila C1-C6 como definidoanteriormente, substituído com pelo menos um halogênio, preferivelmente flúor, tal comoOCHF2, ou OCF3.
O termo alquinila C2-C6 define radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramifi-cada contendo uma ou mais triplas ligações e possuindo de 2 a 6 átomos de carbono inclu-indo acetilenila, propinila, 1-butinila, 1-pentinila, 3-metil-1 -butinila e semelhantes.
O termo arila significa uma fração carbocíclica aromática tal como fenila, bifenila ounaftila.
O termo heteroarila significa um anel aromático heterociclo de 5 a 10 elementos epossuindo pelo menos um heteroátomo selecionado de nitrogênio, oxigênio e enxofre, econtendo pelo menos 1 átomo de carbono, incluindo ambos os sistemas de anel monocíclicoe bicíclico.
Heteroarilas representativas incluem (mas não estão limitadas a), furila,benzofuranila, tiofenila, benzotiofenila, pirrolila, indolila, isoindolila, azaindolila, piridila,quinolinila, isoquinolinila, oxazolila, isooxazolila, benzoxazolila, pirazolila, imidazolila,benzimidazolila, tiazolila, benzotiazolila, isotiazolila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila,triazinila, cinnolinila, ftalazinila, triazolila, tetrazolila, quinazolinila, e benzodioxolila.
O termo heterociclo de 5-6 elementos significa, de acordo com a definição acima,um anel monocíclico heterocíclico de 5-6 elementos o qual ou é saturado, insaturado ou a-romático, e que contém de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados de nitro-gênio, oxigênio e enxofre, e onde os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem estar op-cionalmente oxidados, e o heteroátomo de nitrogênio pode estar opcionalmente quaterniza-do. Os heterociclos incluem heteroarilas como definido acima. O heterociclo pode estar ane-xado por meio de qualquer heteroátomo ou átomo de carbono. Desse modo, o termo inclui(mas não está limitado a), morfolinila, piridinila, pirazinila, pirazolila, tiazolila, t^azolila,imidazolila, oxadiazolila, oxazolila, isoxazolila, pirrolidinonila, pirrolidinila, piperidinila,hidantoinila, valerolactamila, oxiranila, oxetanila, tetraidrofuranila, tetraidropiranila,tetraidropiridinila, tetraidropirimidinila, tetraidrotiofenila, tetraidrotiopiranila, e semelhantes.
Os compostos de fórmula (I) podem ser úteis, mas não estão limitados a, para apreparação de antagonistas D3 fórmula (IA), como revelado em W02005/080382:
<formula>formula see original document page 4</formula>
onde
• G é selecionado de um grupo consistindo de: fenila, piridinila, benzotiazolila, inda-zolila,
• ρ é um inteiro que varia de O a 5;
• R1 é independentemente selecionado de um grupo consistindo de: halogênio, hi-droxila, ciano, alquila CrC4, haloalquila C1-C4, alcoxila Ci-C4, haloalcoxila C1-C4, alcanoílaC1-C4; ou corresponde a um grupo R5;
• R2 é hidrogênio ou alquila C1^;
• R3 é alquila C1^;
• R4 é hidrogênio, ou um grupo fenila, um grupo heterociclila, um grupo heteroaro-mático de 5 ou 6 elementos, ou um grupo bicíclico de 8 a 11 elementos, quaisquer gruposdos quais está opcionalmente substituído com 1, 2, 3 ou 4 substituintes selecionados dogrupo que consiste de halogênio, ciano, alquila C^4, haloalquila C1-C4, alcoxila C1-C4, alca-noíla C1-C4;
• R5 é uma fração selecionada do grupo que consiste de: isoxazolila, -CH2-N-pirrolila, 1,1-dioxido-2-isotiazolidinila, tienila, tiazolila, piridila, 2-pirrolidinonila, e um tal grupoestá opcionalmente substituído com um ou dois substituintes selecionados a partir de: halo-gênio, ciano, alquila Cm, haloalquila C1-C4, alcoxila C1-C4, alcanoila C1-C4;
e quando R1 é cloro e ρ é 1, tal R1 não está presente na posição orto com respeito àligação de articulação com o restante da molécula; e quando R1 corresponde a R5, ρ é 1.
Os compostos de fórmula (I), como intermediários para a preparação de outroscompostos, podem ser convenientemente funcionalizados, como revelado emW02005/080382. Um exemplo está reportado na presente Seção Experimental.
A preparação de compostos de fórmula (I) descrito em WO2005/080382 empregou1-hidroxibenzotriazol (HOBt) juntamente com 1,3-dicicloexilcarbodiimida (DCC). As desvan-tagens desses reagentes ao nível industrial podem ser resumidas como a seguir: HOBt eseus subprodutos possuem uma natureza explosiva e DCC e seus subprodutos são sempredifíceis de serem removidos completamente.
O processo soluciona os problemas acima mediante utilizar anidrido cíclico n-propano fosfônico, T3P, como agente de condensação.
<formula>formula see original document page 5</formula>
O T3P foi primeiramente usado na síntese de peptídeos em 1980 por H. Wissmann(Angew. Chem., 1980, 92, 129) e está constantemente ganhando importância na sínteseorgânica por ser menos tóxico e mais seguro comparado aos outros agentes de condensa-ção usuais, tais como o DCC. O reagente não propicia qualquer subproduto insolúvel emágua. O T3P é usado como uma solução 50% em acetato de etila no processo da presenteinvenção e não necessita a separação do intermediário hidrazina-carbotiamida. De modosimilar, o T3P está disponível como uma solução 50% em DMF (dimetilformamida) e podeser empregado no processo da presente invenção.
O processo da presente invenção pode ser descrito em mais detalhes como apre-sentado a seguir:
<formula>formula see original document page 5</formula>
O material de partida, o ácido carboxílico heterocíclico, geralmente comercialmentedisponível ou que pode ser preparado de acordo com métodos conhecidos na literatura,numa quantidade de um equivalente pode ser convenientemente dissolvido no solvente a-propriado (por exemplo, dimetilformamida; acetato de etila; acetonitrila e tetraidrofurano eoutro solvente polar aprótico) e tratado com um ligeiro excesso e derivados de 3-tiosemicarbazida (1,10 eq), tal como derivado 4-metila. Em seguida uma base orgânica (porexemplo, trietilamina, diisopropiletilamina e possivelmente outros alifáticos de aminas aro-máticas) é acrescentado na temperatura ambiente.
Anidrido cíclico N-propano fosfônico (50% p/p em acetato de etila) pode ser entãoacrescentado numa temperatura variando de 0 a 40 graus gota a gota. No caso da adiçãoser feita em torno de 0 °C, a temperatura é então mantida abaixo de 15 °C durante 20-60minutos. A mistura resultante foi então agitada a 20 °C por 2-16 horas.
A mistura é então diluída com uma solução aquosa de uma base inorgânica apro-priada até que seja atingido pH básico. A base adequada pode ser selecionada entre carbo-nato de potássio, carbonato de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio.
A mistura bifásica resultante (quando observada) é em seguida deixada separar e acamada orgânica superior é descartada. A camada aquosa é então aquecida a 50-90 °C(temperatura interna) por meia hora até várias horas até o término da reação.
Após o resfriamento a 20 °C, um ácido mineral apropriado (por exemplo, HCl 17%)é então acrescentado lentamente para ajustar o pH como necessário. (4 a 8).
A suspensão é então geralmente agitada por 2-16 horas, em seguida o sólido foi fil-trado, lavado com água pura e secado em um forno de vácuo a 40-60 °C até a secura. Oproduto final é separado da mistura aquosa não contaminada por meio de derivados fosfo-rosos.
Exemplos
Nos Exemplos, a menos que de outro modo estabelecido:
Todas as temperaturas se referem a °C. Os espectros infravermelho foram medidosem um instrumento FT-IR. Os compostos foram analisados através da infusão direta da a-mostra dissolvida em acetonitrila em um espectrômetro de massa operado em modo de io-nização eletrospray positivo (ES+). Os espectros de Ressonância Magnética Nuclear (1H-NMR) foram registrados a 400 MHz, deslocamentos químicos são reportados em ppm maisadiante (d) de Me4Si1 usado como padrão interno, e são consignados como singletos (s),singletos largos (bs), dubletos (d), dubletos de dubletos (dd), tripletos (t), quartetos (q) oumultipletos (m). A cromatografia em coluna foi realizada sobre sílica gel (Merck AG Darms-taadt, Germany). As abreviações apresentadas a seguir são usadas no texto: T3P = Anidridocíclico N-propano Fosfônico, EtOAc = acetato de etila, DIPEA = N,N-diisopropiletilamina.
Exemplo 1
Preparação de 4-Metil-5-(4-metil-1,3-oxazol-5-il)-2,4-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona
<formula>formula see original document page 6</formula>Ácido 4-Metil-1,3-oxazol-5-carboxílico (comercialmente disponível) (12,9 g, 101,5mmol) foi dissolvido em DMF (60 mL) e tratado com 4-metil-3-tiosemicarbazida (11,61 g,1,10 eq). Em seguida DIPEA (31,0 mL, 1,75 eq) foi acrescentado a 20°C. Sob resfriamentoem banho de gelo, o T3P 50% p/p in EtOAc (90 mL) foi acrescentado gota a gota, mantendoa temperatura abaixo de 15 0C durante 20 minutos. A mistura resultante foi em seguida agi-tada a 20 0C por 6 horas.
A mistura foi diluída com NaOH 4 M (120,0 mL). A mistura bi-fásica resultante foideixada separar e a camada orgânica superior foi descartada. A camada aquosa (pH = 8) foiajustada a pH = 11 com NaOH 4 M adicional (60 mL) e em seguida aquecida a 70 0C (tem-peratura interna) por 30 minutos. Após resfriamento de um dia para o outro, HCI 37% foilentamente acrescentado até pH = 5 ser atingido. A suspensão foi agitada por 8 horas, emseguida o sólido foi filtrado e lavado com água (60 mL), e foi secado em um forno de vácuoa 40 0C de um dia para o outro.
Rendimento: 10,48g, 53,4 mmol, 53% th
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz, δ ppm): 14,11 (bs, 1 H), 8,60 (s, 1 H), 3,61 (s, 3H),2,33 (s, 3H) MH+ = 197
EXEMPLO 2
Preparação de 5-(2,4-dimetil-1,3-tiazol-5-il)-4-metil-2,4-diidro-3H-1,2,4-triàzol-3-tiona
<formula>formula see original document page 7</formula>
Ácido 2,4-Dimetil-1,3-oxazol-5-carboxílico (comercialmente disponível) (5g, 318mmol) e 4-metil-3-tiosemicarbazida (3,68g, 1,10 eq) foram dissolvidos em DMF (15 mL).Em seguida DIPEA (10,0 mL, 1,80 eq) foi acrescentado a 20 0C. Sob resfriamento em banhode gelo, T3P 50% p/p em EtOAc (35 mL, 1,50 eq) foi acrescentado gota a gota, mantendo atemperatura abaixo de 10 0C. A mistura resultante foi então agitada a 20 0C por 2 h.
A mistura foi diluída com água (20 mL), em seguida NaOH 4 M (20,0 mL) foi acres-centado. A fase orgânica foi descartada e a fase aquosa foi aquecida a 70 0C (temperaturainterna) por 90 minutos. Após resfriamento até 50 0C1 HCI 37% foi lentamente acrescentadoaté atingir pH = 6,5.
A suspensão foi resfriada a 5 0C e o sólido foi filtrado e lavado com água, e ele foiem seguida secado em um forno de vácuo a 40 0C de um dia para o outro.
Rendimento: 5,45 g, 24,4 mmol, 77% th
1H MMR (DMSO-d6, 600 MHz, δ ppm) 14,02 (bs, 1 H), 3,39 (s, 3H), 2,69 (s, 3H),2,34 (s, 3H) MH+ = 227EXEMPLO 3
Preparação de 4-metil-5-(2-metil-3-piridinil)-2,4-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona
<formula>formula see original document page 8</formula>
Ácido 2-metilnicotínico (comercialmente disponível) (5g, 36,5 mmol) e 4-metil-3-tiosemicarbazida (4,22g, 1,10 eq) foram dissolvidos em EtOAc (15 mL). Em seguida DIPEA
(14,5 mL, 2,28 eq) foi acrescentado a 20 °C. Sob resfriamento em banho de gelo,T3P 50% p/p em EtOAc
(32,5 mL, 1,50 eq) foi acrescentado gota a gota, mantendo a temperatura abaixo de15 °C. A mistura resultante foi em seguida agitada a 20 °C por 90 minutos. A mistura foi dilu-ída com água 10 mL), em seguida NaOH 4M (18,5 mL) foi acrescentado. A camada orgâni-ca foi descartada e a camada aquosa remanescente foi aquecida a 70 °C (temperatura in-terna) por 2 h e 45 minutos. Após resfriamento até a temperatura ambiente, uma suspensãofoi obtida, a qual tinha um pH de cerca de 7,7 a 8,0.
HCl 37% foi lentamente acrescentado até atingir pH = 5.
O sólido foi filtrado e foi em seguida secado em um forno de vácuo a 40 °C de umdia para o outro.
Rendimento: 7,04 g, 34,1 mmol, 93% th
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz1 δ ppm): 14,01 (bs, 1 H), 8,66 (dd, 1 H), 7,96 (dd, 1H), 7,42 (dd, 1 H), 3,29 (s, 3H), 2,42 (s, 3H) MH+ = 207
EXEMPLO 4
Preparação of 4-metil-5-(4-piridazinil)-2,4-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona
<formula>formula see original document page 8</formula>
Ácido 4-Piridazinocarboxílico (comercialmente disponível) (5 g, 40,3 mmol) e 4-metil-3-tiosemicarbazida (4,66 g, 1,10 eq) foram dissolvidos em DMF (15 mL). Em seguidaDIPEA (12,5 mL, 1,78 eq) foi acrescentado a 20 °C. Sob resfriamento em banho de gelo,T3P 50% p/p em EtOAc (36 mL, 1,50 eq) foi acrescentado gota a gota, mantendo a tempe-ratura abaixo de 20 °C. A mistura resultante foi em seguida agitada a 20 °C por 30min.
A mistura foi diluída com água (20 mL), em seguida NaOH 4 M (20,0 mL) foi acres-centado. A camada orgânica foi descartada e a fase aquosa remanescente foi aquecida a 70°C (temperatura interna) por 5 h. Após resfriamento até a temperatura ambiente, uma sus-pensão foi obtida, a qual tinha um pH de cerca de 7,5 a 8,0. HCl 37% foi lentamente acres-centado até atingir pH 5.O sólido foi filtrado com água (3 vezes com 20 mL), e foi em seguida secado em umforno de vácuo a 40 0C de um dia para o outro.
Rendimento: 6,37 g, 33,0 mmol, 82% th
1H NMR (DMSO-d6, 600 MHz1 δ ppm): 14,29 (bs, 1 H), 9,58 (d, 1 H), 9,47 (d, 1 H),8,09 (d, 1 H), 3,64 (s, 3H) MH+ =194
EXEMPLO 5
Preparação de 5-(2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-il)-4-metil-2,4-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona
<formula>formula see original document page 9</formula>
4-metil-3-tiosemicarbazida (4,5 g, 42,8 mmol) foi dissolvido em DMF (12,5 mL, 2,5vol) sob agitação. Ácido 2,4-dimetil-1,3-oxazol-5-carboxílico (5 g, 35,4 mmol) comercialmen-te disponível, e DIPEA (15,5 mL, 89 mmol) foram acrescentados. A mistura foi resfriada atépC com um banho de gelo-água e a solução de T3P 50% p/p em acetato de etila (45,5 mL,76,4 mmol) foi acrescentado gota a gota em 15 minutos mantendo a temperatura abaixo de0C. Ao final da adição, a mistura foi deixada atingir a temperatura ambiente e agitada por2 horas sob nitrogênio. A mistura foi diluída com 22,5 mL de água e 22,5 mL de uma solu-ção de NaOH 32% p/p sob agitação (pH final = 12). Após a separação, a camada orgânicasuperior foi descartada enquanto que a fase aquosa foi aquecida a 70°C (65 °C interno). OpH da mistura foi verificado ao longo do tempo e o pH ajustado para 12 se necessário. Oaquecimento foi mantido por um total de 3 horas.
Após resfriamento até a temperatura ambiente, 2,5 mL de uma solução de HCI 37%foram acrescentados até atingir pH 8. Um sólido começou a precipitar e a suspensão foiagitada de um dia para o outro.
A mistura foi filtrada, a torta lavada com 22,5 mL de água e sólido coletado secadosob forno de vácuo a 40 0C por 5 horas.
Rendimento 4,28g, 57% teórico
1H-NMR 600 MHz, DMSO-d6 2,26 (3H, s), 2 48 (3H, s), 3,59 (3H, s), 14,07 (1 H, brs ) MH+ [21 1]
EXEMPLO 6
Preparação de um derivado de 4-metil-5-(4-piridazinil)-2,4-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona: 4-{5-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridazina<formula>formula see original document page 10</formula>
4-metil-5-(4-piridazinil)-2,4-diidro-3H-1,2,4-triazol-3-tiona (5 g; 1 eq, 0 026 mmol) eK2CO3 325 mesh (1,2eq, 4 3g) foram suspensos em uma mistura de acetona (17,5 mL) emetanol (7,5 mL). A suspensão foi aquecida a 40°C e 1-bromo-3-cloropropano (1.1 eq, 2,8mL) foi acrescentado de uma só vez. A suspensão foi agitada a 40 0C por 3 horas, e emseguida deixada resfriar até a temperatura ambiente. Acetato de etila (25 mL) foi acrescen-tado e a mistura destilada até 20 mL. A mistura foi diluída com acetato de etila (20 mL) e foilavada com água (15 mL cada). A solução foi secada sobre Na2SO4, filtrada e destilada a-baixo de 20 mL. A solução resultante foi deixada resfriar até a temperatura ambiente sobagitação durante 30 minutos e foi agitada por 30 minutos adicionais. Durante esse tempo,parte do produto se desprendeu de uma solução. Heptano (40 mL) foi acrescentado gota agota durante 30 minutos e a suspensão resultante foi agitada por pelo menos 6 horas. Asuspensão foi filtrada e a torta lavada com uma mistura de EtOAc/Heptano 1/2 (15 mL). Ocomposto título 4-{5-[(3-cloropropil)tio]-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il}piridazina, foi secado emforno a 40 °C até conseguir peso constante.
Rendimento 61 %th, 4,27g MS [MH]+ 270
NMR (DMSO-d6, 600 MHz1 δ ppm) 9,61 (dd, 1 H), 9 43 (dd 1 H), 8,07 (dd, 1 H),3,78 (t, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,31 (t, 2H), 2,17 (m, 2H)
Todas as publicações, incluindo mas não limitadas às patentes e pedidos de paten-tes mencionadas aqui em suas especificações são aqui incorporadas por referência comose cada uma delas individualmente estivesse especificamente e individualmente indicadaaqui como se totalmente apresentada.
É para ser entendido que a presente invenção cobre todas as combinações de gru-pos preferidos e particulares descritos aqui.
O pedido referente a essa descrição e as reivindicações formam parte que pode serusada como uma base para prioridade com respeito a qualquer pedido subseqüente. Asreivindicações de tal pedido subseqüente pode estar direcionada a qualquer característicaou combinação de características descritas aqui. Elas podem assumir a forma de produto,composição, processo, ou reivindicações de uso e podem incluir, a título de exemplo e semlimitação, as reivindicações apresentadas a seguir.

Claims (1)

1. Processo para a preparação de derivados de tiazol ou triazol, CARACTERIZADOpelo fato de que possuem a fórmula (I)<formula>formula see original document page 11</formula>em que:X pode ser Nitrogênio ou Enxofre;Het significa arila ou heteroarila; cada um dos quais pode estar substituído com de1 a 4 grupos J selecionados de:halogênio, alquila C1-C6, alcoxila C1-C6, haloalquila C1-C6, alquenila C2-C6, al-quinila C2-C6, haloalcoxila C1-C6, -C(O)R1, nitro, hidroxila, -NR2R3, ciano ou um grupo Z;R1 é uma alquila C1-C4, -OR3 ou -NR3R4;R2 é hidrogênio ou alquila C1-C6;R3 é hidrogênio ou alquila C1-C6;R é H1 alquila C1-C6, arila, benzila; cada um dos quais pode estar substituído comde 1 a 4 grupos J;De acordo com o Esquema 1 a seguir:<formula>formula see original document page 11</formula>em queetapa asignifica uma reação em condições básicas de compostos (IIA) com deriva-dos 3-tiosemicarbazida, seguido por um tratamento com uma base inorgânica e anidridocíclico n-propano fosfônico e o ajuste do pH final com ácidos inorgânicos para produzir com-postos de fórmula (I).
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