BRPI0713401A2 - composto, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio de agregação plaquetária - Google Patents

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Abstract

COMIPOSTO, COMPOSIçãO FARMACêUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MéTODO DE TRATAMENTO DE UM DISTúRBIO DE AGREGAçãO PLAQUETáRIA. A presente invenção diz respeito a certos análogos de piridina inéditos da fórmula (I) a processos para preparar tais compostos, a sua utilidade como inibidores de P2Y~ 12~ e como agentes antitrombóticos etc, seu uso como medicamentos em doenças cardiovasculares, bem como composições farmacêuticas contendo-os.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA"
CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece novos compostos de piridina, seu uso como medicamentos, composições contendo-os e processos para sua preparação.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Adesão e agregação plaquetária são eventos de iniciação na trombose arterial. Embora o processo de adesão plaquetária à superfície subendotelial possa ter um papel importante no reparo de paredes de vasos danificadas, a agregação plaquetária que isto inicia pode precipitar oclusão trombótica aguda de leitos vasculares vitais, levando a eventos alta morbidade, tais como infarto do miocárdio e angina instável. O sucesso das invenções usadas para prevenir ou aliviar estas condições, tais como trombólise e angioplastia também é comprometida por oclusão ou reoclusão mediada por plaqueta.
Homeostase é controlada por meio de um equilíbrio intenso entre agregação plaquetária, coagulação e fibrinólise. Formação de trombos em condições patológicas, tipo, por exemplo, ruptura da placa aterosclerótica, é primeiramente iniciada por adesão, ativação e agregação plaquetária. Isto resulta não somente na formação de um tampão de plaqueta, mas também na exposição de fosfolipídeos carregados negativamente na membrana plaquetária externa que promove coagulação sangüínea. Espera-se que a inibição do estabelecimento do tampão de plaqueta inicial reduza formação de trombos e reduza o número de eventos cardiovasculares conforme foi demonstrado pelo efeito antitrombótico, por exemplo, de Aspirina (BMJ 1994; 308: 81-106 Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: Prevention of death, miocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients).
Ativação/agregação plaquetária pode ser induzida por uma variedade de agonistas diferentes. Entretanto, caminhos de sinalização intracelular distintos têm que ser ativados para obter agregação plaquetária completa, mediada por meio de proteínas G Gq5 Gl2/13 e Gi (Plaquetas, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, et ai. Signal transduction during the initiation, extension, and perpetuation of platelet plug formation) nas plaquetas, os sinais do receptor P2Y12 acoplado à proteína G (anteriormente também conhecido como receptor P2T, P2Tac, ou P2Ycyc de plaqueta) por meio de Gi, resultando em uma diminuição de AMPc intracelular e agregação completa (Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter, et al. Identification of o platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs.). ADP liberado de grânulos densos positivamente realimentará no receptor P2Yi2 para permitir agregação completa.
Evidência clínica para o papel chave do mecanismo de retroalimentação de ADP-P2Yi2 é fornecida pelo uso clínico de clopidogrel, uma pró-droga de tienopiridina que ativa seletivamente o metabólito e se liga irreversivelmente ao receptor P2Y]2, que mostrou em vários experimentos clínicos ser efetivo na redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes de risco (Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus Aspirin in pationts in risk of ischaemic events (CAPRIE); N Engl J Med 2001; 345 (7): 494-502): The Clopidogrel in unstable angin to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to Aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.). Nestes estudos, o benefício clínico de tratamento com Clopidogrel é associado a uma maior taxa de sangramento clínico. Dados publicados sugerem que antagonistas P2Y!2 reversíveis podem oferecer a possibilidade de alto benefício clínico com um menor risco de sangramento comparado a tienopiridinas (Sem Thromb Haemostas 2005; 31(2): 195-204, van Giezen & RG Humfries. Preclinical and clinicai studies with selective reversible direct P2Y12 antagonists.
Desta maneira é um objetivo da presente invenção fornecer antagonistas P2Y12 potentes, reversíveis e seletivos como agentes antitrombóticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Observou-se agora surpreendentemente que certos compostos de piridina da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos são antagonistas P2Y12 reversíveis e seletivos, daqui em diante referidos como os compostos da invenção, os compostos da invenção inesperadamente apresentam propriedades benéficas que os tornam particularmente adequados para uso no tratamento de doenças/condições da forma descrita a seguir (Ver p.51-52). Exemplos de tais propriedades benéficas são alta potência, alta seletividade, e uma janela terapêutica vantajosa.
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DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção é fornecido um composto inédito da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: <formula>formula see original document page 5</formula>
em que
R1 representa R6OC(O)5 R7C(O)5 Ri6SC(O)5 R17S, R18C(S) ou
um grupo gII
<formula>formula see original document page 5</formula>
preferivelmente R1 representa R6OC(O)5 R16SC(O) ou o grupo gII;
<formula>formula see original document page 5</formula> (gII).
R2 representa H5 CN, halogênio (F5 Cl5 Br51), NO2, alquila (C1- C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH5 arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F5 Cl5 Br5 I); adicionalmente R2 representa alcóxi (C1-C12) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F5 Cl, Br,I); adicionalmente R2 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alquil (C1- C12)C(0), alquiltio (C1-C12)C(O), alquila (C1-C12)C(S), alcóxi (C1-C12)C(O), cicloalcóxi (C3-C6)5 arila, arilC(O), arilalquila (C1-C12)C(O)5 heterociclila, heterociclilC(O), lieterociclilalquil(C1-C12)C(O), alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3- C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRa(2) Rb(2) em que R a(2) e R b(2) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra(2) e Rb(2) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa alcóxi (C1-C12) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alquil (C1- C12)C(0), alquiltio (C1-C12)C(O), alquila (C1-C12)C(S), alcóxi (C1-C12)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquila (C1-C12)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C12)C(O), alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3- C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRa(3) Rb(3) em que R a(3) e R b(3) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, alcoxicarbonila (C1-C6), arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alquil (C1-C12)C(O), alquilcicloalquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou alcoxicarbonila (C1-C6); adicionalmente R4 representa alquiltio (Ci-Ci2)C(O), alquila (C1-C12)C(S), alcóxi (C1-C12)C(O), cicloalcóxi (C3-C6)5 arila, arilC(O), arilalquil (Ci-Ci2)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C12)C(O), alquil sulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arílalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterpciclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3. C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRa(4) Rb(4) em que R a(4) e R b(4) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R5 representa H ou alquila (C1-C12);
R6 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 2 átomos de carbono longe do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C12), arila ou heterociclila;
R7 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R7 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), arila ou heterociclila;
R8 representa H, alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente Rs representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1- C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1- C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1- C12) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C12);
R14 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C12) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R14 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br,1), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3- C6), alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1- Ci2), cicloalquil (C3_C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C12), um grupo da fórmula NRa(14) Rb(14) em que Ra(14) e Rb(14) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquil (C1-C12)C(O), alcóxi (C1-C12)C(O) ou Ra(14) e Rb(14) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
Ri, representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH5 COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C12) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R15 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3- C6), alquilsulfinila (CrCi2), alquilsulfonila (CrCi2), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1- C12), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NR a(15) R b(15) em que R a(15) e R b(15) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquil (C1-C12)C(O)), alcóxi (C1-C12)C(O) ou Ra(15) e Rb(15) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
Ri6 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R16 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila;
Rn representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente Ri7 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1- C12),alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila;
R18 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R18 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1- C12),alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila;
Y representa carbonila (-C(O)-), tiocarbonila (-C(S)-), sulfonila (-SO2-) ou sulfmila (-SO-);
Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (C1-C4) não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído, grupo cicloalquileno (C3-C6)5 grupo oxoalquileno (C1-C4), alquilenóxi (C1-C4) ou grupo óxi- alquileno (C1-C4)3 em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcoxila (C1-C4), oxialquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (C1-C4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (C1-C4) ou Ra(Rc> e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Adicionalmente R0 representa imino (-NH-), Imino (-NR19-) substituído por N, alquilenoimino (C1-C4) ou N- substituído alquileno (C1-C4)imino (-N(R19)-(alquileno (C1-C4)) em que os grupos alquileno mencionados são não substituídos ou monossubstituídos ou polissubsituídos por quaisquer substituintes de acordo com o anterior; preferivelmente Rc representa imino ou alquilenoimino (C1-C4) ou um grupo alquileno (C1-C4) ou grupo oxoalquileno (C1-C4) não substituído, monossubstituído ou polissubstituído com quaisquer substituintes de acordo com o anterior;
R19 representa H ou alquila (C1C4);
Rd representa cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12)C(O), alcóxi (C1-C12), alquila (C1- C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquil sulfinila (C1-C12), alquila sulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquil sulfinila (C1-C12), arilalquila sulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (C1-C12), heterociclilalquilsulfonila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6)tio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1- C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula ^a(Rd)Rb(Rd) em que R a(Rd) e R b(Rd) independentemente representam H, alquila
(C1-C12), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra(Rd) e Rb(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
X representa uma ligação simples, imino (-NH-), metileno (- CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) em que o carbono é conectado ao sistema de anel/anel B, metilenoimino (-NH-CH2-) em que o nitrogênio é conectado ao sistema de anel/anel B e qualquer carbono e/ou nitrogênio nestes grupos pode opcionalmente ser substituído por alquila (C1-C6); adicionalmente X pode representar um grupo (-CH2-)n em que n= 2-6, que opcionalmente é insaturado e/ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre halogênio, hidroxila ou alquila (C1-C6).;
B é um sistema de anel/anel heterocíclico de 4 a 11 membros monocíclico ou bicíclico compreendendo um ou mais nitrogênio e opcionalmente um ou mais átomos selecionados de oxigênio ou enxofre, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) e adicionalmente o sistema de anel/anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes Ru e Ri5 são conectados ao sistema de anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Valores preferidos, bem como modalidades de cada grupo variável ou combinações destes, são como se segue. Tais valores ou modalidades podem ser usados onde apropriado com quaisquer dos valores, definições, reivindicações, aspectos ou modalidades definidos anteriormente ou daqui em diante. Em particular, cada um pode ser usado como uma limitação individual na definição mais ampla, bem como qualquer outra das modalidades da fórmula (I).
Para evitar dúvidas entende-se que onde nesta especificação um grupo é qualificado por 'anteriormente definido', 'definido anteriormente' ou 'definido anteriormente' o dito grupo engloba a definição que ocorre primeiro e a mais ampla, bem como cada uma e todas as definições particulares para o grupo.
Será entendido que quando compostos de fórmula I contêm um centro quiral, os compostos da invenção podem existir e ser isolados na forma oticamente ativa ou racêmica. A invenção inclui qualquer forma oticamente ativa ou racêmica de um composto da fórmula I que age como antagonistas do receptor P2Y12> A síntese de formas oticamente ativas pode ser realizada por técnicas padrão de química orgânica bem conhecidas na técnica, por exemplo, por resolução de uma mistura racêmica, por cromatografia quiral, síntese de materiais de partida oticamente ativos ou por síntese assimétrica.
Também será entendido que os compostos da fórmula I podem apresentar o fenômeno de tautomerismo, a presente invenção inclui qualquer forma tautomérica de um composto da fórmula I que é um antagonista do receptor P2Y12,
Também será entendido que na medida em que compostos da presente invenção existem como solvatos, e em particular hidratos, estes são incluídos como parte da presente invenção.
Também entende-se que termos genéricos, tal como "alquila" incluem tanto os grupos de cadeia reta quanto ramificada, tais como butila e terc-butila. Entretanto, quando um termo específico, tal como "butila" é usado, ele é específico para o grupo de cadeia reta ou butila "normal", isômeros de cadeia ramificada, tal como "t-butila" sendo referido especificamente quando pretendido.
Em uma modalidade alquila é não substituído ou substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12)C(O), alcóxi (C1-C12), alquila (C1-C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquil sulfmila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfmila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (CnCi2), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfmila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3_C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfmila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRaRb em que Ra e Rb independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
O termo "alquila" inclui tanto grupos de cadeia reta quanto ramificada, opcionalmente substituído por um ou mais halogênios (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos.
Uma modalidade de alquila quando substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) é, por exemplo, alquila substituído por um ou mais átomos de flúor. Uma outra modalidade de alquila substituído por halogênio inclui grupos perfluoralquila, tal como trifluormetila.
O termo "cicloalquila" geralmente denota um hidrocarboneto cíclico (C3-C6) substituído ou não substituído, a menos que outro comprimento de cadeia seja especificado.
Em uma modalidade cicloalquila é substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12)C(O), alcóxi (C1-C12), alquila (C1- C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1-C12), alquila sulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1- C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquil (C3-C6)alquil sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRaRb em que Ra e Rb independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
O termo "alcóxi" inclui tanto grupos de cadeia reta quanto ramificada, opcionalmente substituído por um ou mais halogênios (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos.
O termo arila denota um hidrocarboneto aromático (C6-C14) substituído ou não substituído e inclui, mas sem limitações, fenila, naftila, tetraidronafitila, indenila, indanila, antracenila, fenantrenila, e fluorenila.
Em uma modalidade arila é substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl5 Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH5 CN, NO2, alquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12)C(O), alcóxi (C1-C12), alquila (C1-C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquil sulfinila (C1-C12), alquila sulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (C1-C12), heterociclilalquilsulfonila (C1- C12), cicloalquil (C3-C6) (C1-C12) alquiltio, cicloalquil (C3-C6)alquilsulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRaRb em que Ra e Rb independentemente representam H5 alquila (C1-C12), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
O termo "heterociclila" denota um sistema de anel monocíclico ou multicíclico de 4 a 10 membros substituído ou não substituído em que um ou mais dos átomos no anel ou anéis é um elemento a não ser carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, especialmente grupos heterocíclicos aromáticos ou alifáticos de 4, 5 ou 6 membros, e inclui, mas sem limitações azetidina, furano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxatiolano, oxazolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isotiazol, oxadiazol, furazano, triazol, tiadiazol, piran, piridina, bem como N-óxido de piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, oxatiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tiadiazina, ditiazina, azaindol, azaindolina, indol, indolina, naftiridina, benzoxadiazol, diidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3-diidrobenzofurano, isoxazol, 3- benzisoxazol, 1,2-benzisoxazol, diidropirazol grupos, e devem incluir todos os isômeros dos grupos identificados anteriormente. Para os grupos anteriores, por exemplo, azetidinila, o termo "azetidinila", bem como "azetidinileno", etc., devem incluir todos os possíveis regioisômeros. Adicionalmente entende-se que o termo heterociclila pode ser incorporado por uma seleção entre as dadas modalidades possíveis para uma variável e incorporado por uma outra seleção (ou a mesma) para uma outra variável, por exemplo, R4 quando selecionado como heterociclila pode ser um furano, quando Rd (também quando selecionado como heterociclila) pode ser um pirrol.
Em uma modalidade heterociclila é substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12)C(O), alcóxi (C1-C12), alquila (C1- C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquil sulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (C1-C12), arilalquil sulfinila (C1-C12), arilalquila sulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C12)3 cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1- C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRaRb em que Ra e Rb independentemente representam H, alquila (C1-C12)3 alquil (C1-C12)C(O) ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
Em uma outra modalidade da invenção o grupo heterociclila compreende um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre que é fundido a um anel benzeno;
Em uma modalidade alternativa da invenção o grupo heterociclila é um anel heterocíclico não aromático de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, fundido a um anel benzeno.
Em uma modalidade adicional da invenção o grupo heterociclila é um grupo escolhido entre furila, pirrolila, tienila, piridila, N- óxido de piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, oxazolila, isooxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1,2,4- triazolila, benzfiiranoila, quinolila, isoquinolila, benzimidazolila, indolila, benzodiidrofuranoila, benzodioxolila (tal como 1,3-benzodioxolila), benzoxadiazol, diidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3-diidrobenzofurano, isoxazol, diidropirazol e benzdioxanila (tal como 1 ,4-benzodioxanila). Valores mais particulares incluem, por exemplo, furila, pirrolila, tienila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, benzoxadiazol, diidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3-diidrobenzofurano, isoxazol, 1,2-benzisoxazol, diidropirazol e benzdioxanila (tal como 1,4-benzdioxanila). Em uma modalidade ainda mais adicional da invenção o grupo heterociclila é um grupo escolhido entre furila, pirrolila, tienila, piridila, N- óxido de piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, benzoxadiazol, diidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3- diidrobenzofurano, isoxazol, 1 ,2-benzisoxazol ou diidropirazol.
Em uma modalidade da invenção R1 representa R6OC(O).
Em uma outra modalidade da invenção R] representa R16SC(O).
Ainda em uma outra modalidade Ri representa um grupo (gII),
<formula>formula see original document page 17</formula> (gII).
Em uma modalidade adicional da invenção Ri é selecionado entre R6OC(O) e Ri6SC(O) em que R6 pode ser metila, etila, 2-hidroxietila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, ciclo-propila, iso-butila, η -butila, ciclobutila, n-propila, terc-butila, ciclo-pentila, 2,2-dimetilpropila, benzila e 4- fluorbenzila e em que Ri6 é etila.
R1 também pode ser incorporado pelo grupo gII,
<formula>formula see original document page 17</formula> (gII),
em que R8 é selecionado de H, alquila (C1-C6), tal como metila
ou etila.
Em uma outra modalidade para o grupo R8 este grupo pode ser escolhido entre hidrogênio, metila, etila, n-propila e n-butila.
Modalidades para R2 incluem, por exemplo, H ealquila (C1- C4). Outras modalidades para R2 são metila, etila, iso-propila, fenila, metóxi, ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por metila.
Uma modalidade especial para R2 é alquila (C1-C4). Em uma outra modalidade R2 é representado por fenila, metóxi ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por metila.
Em uma modalidade alternativa R2 é representado por alquila (C1-C4), fenila, metóxi ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por metila.
Ainda em uma modalidade alternativa R2 é representado por alquila (C1-C4), fenila ou metóxi.
Modalidades para R3 incluem, por exemplo, H, metila, metilsulfinila, hidroximetila, metóxi ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila.
Outras modalidades para R3 incluem H ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila.
Modalidades para R4 incluem H, halogênio, tais como cloro metila, ciano, nitro, amino não substituído ou opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila e adicionalmente inclui 4-metóxi-4-oxobutóxi, 3- carbóxi-propóxi e metilcarbonila.
Em uma modalidade R5 representa hidrogênio ou metila.
Em uma outra modalidade R5 é hidrogênio.
Modalidades adicionais para R8 incluem, hidrogênio, metila e etila.
Modalidades adicionais para Ri4 incluem, por exemplo, hidrogênio, metila, amino, terc-butiloxicarbonila, terc-butiloxicarbonil-imino, 2-carboxietila e 3-terc-butóxi-3-oxo-propila.
Outras modalidades adicionais para Ri4 incluem, por exemplo, hidrogênio, metila, terc-butiloxicarbonil-imino, e amino.
Em uma modalidade da invenção Ri5 representa H.
Em uma modalidade da invenção Y é escolhido do grupo que consiste em carbonila (-C(O)-), sulfonila (-SO2-) e sulfinila (-SO-);
Em uma outra modalidade da invenção Y é escolhido do grupo que consiste em carbonila (-C(O)-), tiocarbonila (-C(S)-) e sulfonila (-SO2-);
Em uma modalidade adicional da invenção Y é escolhido do grupo que consiste em carbonila (-C(O)-), tiocarbonila (-C(S)-) e sulfmila (- SO-);
Modalidades adicionais para Rd inclui arila ou heterociclila, mais particularmente, arila ou heterociclila aromático.
Uma outra modalidade para Rd incluem, arila, tais como fenila e heterociclila aromático, tal como tienila.
Outras modalidades de Rd incluem fenila que opcionalmente podem ser substituídos.
Em uma modalidade especial Rd representa arila, heterociclila ou cicloalquila (C3-C6), e qualquer um destes grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos, e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12)C(O), alcóxi (C1-C12), alquila (C1-C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1-C12), alquila sulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquil sulfmila (C1-C12), arilalquila sulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (C1-C12), heterociclilalquilsulfonila (C1- C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfmila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) em que Ra(Rd) e Rb(Rd) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra(Rd) e Rb(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
Ainda modalidades adicionais para Rd incluem fenila opcionalmente substituído nas posições 2, 3, 4 ou 5, bem como qualquer combinação destes. Exemplo de substituintes são ciano, tetrazol-5-ila, metóxi, trifluorometóxi, metila, trifluormetila, flúor, cloro, bromo, metilsulfonila, nitro, 3-metil-5-oxo-4,5-diidro- 1H-pirazol-1-ila. Duas posições adjacentes (por exemplo, 2,3) também podem ser conectadas para formar um anel. Exemplo de um substituinte como este é 2-naftila. Valores adicionalmente mais específicos para heteroarilas são 2-cloro-5-tienila, 3-bromo-5-cloro-2- tienila, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-ila, 2,4-dimetil- 1,3-tiazol-5-ila, 2 ,3-diidro-1 ,4-benzodioxin-6-ila, 5-cloro-3- metil-1-benzotien-2-ila, 2,1 ,3- benzotiadiazol-4-ila, 2,5-dimetil-3- furila, 6-cloroimidazo[2,1-b] [1,3]tiazol- 5-ila, 2,3-diidro- 1-benzofurano-5-ila, 5-cloro-3-tienila, 5-isoxazol-5-il-2- tienila, 5-isoxazol-3-il-2-tienila, 4-bromo-5-cloro-2-tienila, 5-bromo-6- cloropiridin-3-ila, 5-bromo-2-tienila, 5-piridin-2-il-2-tienila, 2,5-dicloro-3- tienila, 4,5-dicloro-2-tienila,benzotien-3-ila, 2,5-dimetil-3-tienila, 3-tienila,2- tienila, 5-metilisoxazol-4-ila, piridin-3-ila, [1-metil-5-(trifluorometil)-1H- pirazol-3-il]-2-tienila, 5-cloro-1 ,3-dimetil-1H-pirazol-4-ila, 4-[(4- clorofenil)sulfonil]-3-metil-2-tienila, 5-(metoxicarbonil)-2-furila e 4- (metoxicarbonil)-5-metil-2-furila.
Em uma modalidade da invenção Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (C1-C4) não substituído ou monosubsstituído ou dissubstituído ou um grupo cicloalquileno (C3-C6), em que quaisquer substituintes em qualquer um desses grupos cada um individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcoxila (C1-C4), oxialquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, çarbóxi-alquila (C1-C4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (C1-C4) ou Ra(Rc> e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa arila.
Em uma modalidade preferida da invenção Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (C1-C3) não substituído ou monosubsstituído ou dissubstituído ou um grupo cicloalquileno (C3-C6), em que quaisquer substituintes em quaisquer destes grupos cada um individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcoxila (C1-C4)5 oxialquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carbóxi-alquila (C1-C4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou
Ra(RC) e Rb(RC) Junto com G átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa arila.
Em uma modalidade adicional da invenção Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (C1-C4) não substituído ou monosubsstituído ou dissubstituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcoxila (C1-C4), oxialquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4)5 cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (C1-C4)5 arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc)individualmente e independentemente um do outro representam hidrogênio, alquila (CrC4) ou
Ra(Rc) e Rb(Rc) Junto com G átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa heterociclila.
Em uma modalidade adicionalmente preferida da invenção Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (C1-C3) não substituído ou monosubsstituído ou dissubstituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), oxialquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (C1-C4)5 arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc)Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) jn(jividualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (C1-C4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa heterociclila. Em uma modalidade particular da invenção Rc representa um metileno grupo ou um ciclopropileno grupo em que quaisquer substituintes em quaisquer destes dois grupos cada um individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcóxi (C1-C4), oxialquila (C1-C4)5 alquenila (C2-C4)5 alquinila (C2-C4)5 cicloalquila (C3-C6)5 carboxila, carbóxi-alquila (C1-C4)5 arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F5 Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (C1-C4) ou
R^a(RC) e R^b(RC) junto com G átQmo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa grupo arila ou um arila substituído.
Em uma modalidade da invenção R19 representa hidrogênio.
Em uma outra modalidade da invenção R19 representa metila.
Em uma modalidade acima de tudo particular da invenção Rc Rd representa um grupo benzila, ou um grupo benzila que é substituído de acordo com o que é descrito com relação à substituição do grupo arila.
Em uma modalidade da invenção X representa uma ligação simples.
Em uma outra modalidade da invenção X representa imino (-NH-) ou metileno (-CH2-).
Ainda em uma outra modalidade X representa imino (-ΝΉ-).
Em uma modalidade adicional X representa metileno (-CH2-).
Valores adequados para o sistema de anel/anel B incluem, por exemplo, diazepanileno, piperazinileno, piperidinileno, pirrolidinileno e azetidinileno, em que qualquer um deles pode estar presente em quaisquer de suas formas isoméricas (por exemplo, piperazina -tetraidropiridazin- tetraidropirimidina).
Modalidades para o sistema de anel/anel B incluem, por exemplo, diazepanileno, piperazinileno, piperidinileno, pirrolidinileno e azetidinileno. Modalidades adicionais incluem estes grupos que são substituídos por R14 tendo um grupo alquila (C1-C6), em que o grupo alquila (C1-C6) opcionalmente é substituído por grupo(s) OH5 COOH ou COORe5 por exemplo, um grupo 2-carboxietila, e em que Re representa H, arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1-C12) opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos, OH, arila, cicloalquila e heterociclila.
Em uma alternativa à modalidade para o sistema de anel/anel B anterior, o modalidade incluem piperidinileno grupos que são não substituído.
Uma segunda modalidade da fórmula I é definida por;
R1 representa R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) ou
um grupo gll,
<formula>formula see original document page 23</formula>
R2 representa H, CN, NO2, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alquiltio (C1- C6)C(0), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil(C1-C6)C(0), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6)C(O), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1-C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (Ci-C6) ou um grupo da fórmula NR a(2) R b(2) em que R a(2) e R b(2) independentemente representam H5 alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O) ou Ra(2) e Rb(2) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R3 representa H, CN5 NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R3 representa alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxi alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alquiltio (C1- C6)C(0), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6)C(O), alquilsulfinila (CrC6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (CrC6), heterociclil alquiltio (C1-C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(3)Rb(3) em que Ra(3) e Rb(3) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, alcoxicarbonila (C1-C6), arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou alcoxicarbonila (C1-C3); adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C6)C(O), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1- C6)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6)C(O), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NR a(4)Rb(4) em que Ra(4) g Rb(4) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R5 representa H ou alquila (C1-C6);
R6 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 1 átomo de carbono fora do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C6), arila ou heterociclila;
R7 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R7 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), arila ou heterociclila;
R8 representa H, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1-C6), heterociclilalquilsulfmila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C6), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C6) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6);
Ri4 representa H5 OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B5 alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH5 COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH5 arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Ri4 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F5 Cl5 Br51), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (Ci-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfmila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(14) Rb(14) em que Ra(14) e Rb(14) independentemente representam H5 alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6)C(O) ou Ra(14) e Rb(14) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
Ri5 representa H5 OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B5 alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH5 COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R14 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfmila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfmila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(15) Rb(15) em que Ra(15) e Rb(15) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6)C(O) ou Ra(15)e Rb(15) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
Ri6 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R16 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), arila, ou heterociclila;
Ri7 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH5 arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R17 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila;
R18 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R18 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila; Y representa carbonila (-C(O)-), tiocarbonila (-C(S)-), sulfonila (-SO2-) ou sulfinila (-SO-);
Rc está ausente ou representa um não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído grupo alquileno (C1-C4), cicloalquil (C3. C6)eno, grupo oxoalquileno (C1-C4), alquilenóxi (C1-C4) ou grupo óxi- alquileno (C1-C4), em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcoxila (C1-C4), óxi- alquila (C1-C4), alquenila (C2-C4)5 alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (C1-C4)5 arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (C1-C4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Adicionalmente Rc representa imino (-NH- ), Imino (-NR19-) substituído por N, alquilenoimino (C1-C4) ou N-substituído alquileno (C1-C4)imino (-N(R19)-(alquileno (C1-C4)) em que os grupos alquileno mencionados são não substituídos ou monossubstituídos ou polissubsituídos por quaisquer substituintes de acordo com o anterior; preferivelmente Rc representa imino ou alquilenoimino (C1-C4) ou um grupo alquileno (C1-C4) ou grupo oxoalquileno (C1-C4) não substituído, monossubstituído ou polissubstituído com quaisquer substituintes de acordo com o anterior;
Ri9 representa H ou alquila (C1-C4);
Rd representa cicloalquila (C3-C8)5 arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfínila (CrC6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (CrC6)5 heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NR^(Rd)Rb(Rd) em que Ra(Rd) e R b(Rd) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O) ou R a(Rd) e Rb(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
X representa uma ligação simples, imino (-NH-), metileno (- CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) em que o carbono é conectado ao sistema de anel/anel-B, metilenoimino (-NH-CH2-) em que o nitrogênio é conectado ao sistema de anel/anel-B e qualquer carbono e/ou nitrogênio nestes grupos pode opcionalmente ser substituído por (C1-C6) alquila; adicionalmente X pode representar um grupo (-CH2-)n em que n= 2-6, que opcionalmente é insaturado e/ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre halogênio, hidroxila ou alquila (C1-C6);
B é um sistema de anel/anel heterocíclico monocíclico ou bicíclico de 4 a 11 membros compreendendo um ou mais nitrogênio e opcionalmente um ou mais átomos selecionados de oxigênio ou enxofre, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) e adicionalmente o sistema de anel/anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes R14 e R15 são conectados ao sistema de anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Uma terceira modalidade da fórmula I é definida por; R1 representa R6OC(O), R16SC(O), ou um grupo gII,
<formula>formula see original document page 29</formula> (gII);
R2 representa H, CN, NO2, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH5 arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alquiltio (C1- C6)C(0), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil(C1-C6)C(0), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6)C(O) ou um grupo da fórmula NRa(2) Rb(2) em que Ra(2) e Rb(2) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1- C6)C(0) ou Ra(2) e Rb(2) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R3 representa alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alquiltio (C1- C6)C(0), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6)C(O), alquilsulfinila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NR a(3) R b(3) em que R a(3) e R b(3) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou metoxicarbonila; adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C6)C(O), alquil (C1-C6)C(S)5 alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3.C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil(CrC6)C(0) ou um grupo da fórmula NR R b(4) em que R a(4) e R b(4) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1- C6)C(0) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R5 representa H ou alquila (C1-C6);
R6 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 1 átomo de carbono fora do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C6), arila ou heterociclila;
R8 representa H, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila;
R14 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R14 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6),alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6) ou um grupo da fórmula NRa(14)Rb(14) em que Ra(14) e Rb(14) independentemente representam Η, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6)(O) ou Ra(14) e Rb(14) Junto com G átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R15 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH5 arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Ri5 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl5 Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6),alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), ou um grupo da fórmula NRa(15)Rb(15) em que Ra(15) e Rb(15) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6)C(O) ou R^a(15) e R^b(15) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Ri6 é etila;
Y representa carbonila (-C(O)-), tiocarbonila (-C(S)-), sulfonila (-SO2-) ou sulfinila (-SO-);
Rc está ausente ou representa um não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído grupo alquileno (C1-C4), cicloalquil (C3. C6)eno, grupo oxoalquileno (C1-C4), alquilenóxi (C1-C4) ou grupo óxi- alquileno (C1-C4), em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcoxila (C1-C4), oxialquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carbóxi-alquila (C1-C4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (C1-C4) ou Ra(Rc) e Rb(RC) Junto com Q átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Adicionalmente Rc representa imino (-NH-), Imino (-NRi9-) substituído por N, alquilenoimino (CrC4) ou N- substituído alquileno (CrC4)imino (-N(Ri9)-(alquileno (CrC4)) em que os grupos alquileno mencionados são não substituídos ou monossubstituídos ou polissubsituídos por quaisquer substituintes de acordo com o anterior; preferivelmente Rc representa imino ou alquilenoimino (CrC4) ou um grupo alquileno (CrC4) ou grupo oxoalquileno (CrC4) não substituído, monossubstituído ou polissubstituído com quaisquer substituintes de acordo com o anterior;
R19 representa H ou alquila (C1-C4);
Rd representa cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, CN, NO2, alquila (C1-C6), alcóxi (CrC6), halossubstituído alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1 C6), heterociclilalquiltio (C1-C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C6) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6);
X representa uma ligação simples, imino (-NH-), metileno (- CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) em que o carbono é conectado ao sistema de anel/anel-B, metilenoimino (-NH-CH2-) em que o nitrogênio é conectado ao sistema de anel/anel-B e qualquer carbono e/ou nitrogênio nestes grupos pode opcionalmente ser substituído por alquila (C1-C6); adicionalmente X pode representar um grupo (-CH2-)n em que n= 2-6, que opcionalmente é insaturado e/ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre halogênio, hidroxila ou alquila (C1-C6); B é um sistema de anel/anel heterocíclico de 4 a 11 membros monocíclico ou bicíclico compreendendo um ou mais nitrogênio e opcionalmente um ou mais átomos selecionados de oxigênio ou enxofre, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) e adicionalmente o sistema de anel/anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes R14 e R15 são conectados ao sistema de anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Uma quarta modalidade da fórmula I é definida por;
R1 representaR6OC(O);
R2 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I);
R3 representa H;
R4 representa CN;
R5 representa H;
R6 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 2 átomos de carbono longe do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I);
R14 representa H;
R15 representa H;
Y representa carbonila (-C(O)-) ou sulfonila (-SO2-);
Rc representa um não substituído ou monossubstituído grupo alquileno (C1-C4), grupo cicloalquileno (C3-C6), grupo alquilenóxi (C1-C4) ou axialquileno (C1-C4), em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4) ou de alcóxi (C1-C4);
Rd representa arila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais do grupos alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e alquila (C1-C6) substituído por halo;
X representa uma ligação simples; e
B é um anel heterocíclico monocíclico de 4-6 membros compreendendo um ou mais nitrogênio, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) e adicionalmente o anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes Ri4 e Ri5 são conectados ao B anel de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Uma quinta modalidade da fórmula I é definida por;
R1 é etoxicarbonila;
R2 é metila;
R3 éH;
R4 é ciano;
R5 éH;
R6 é etila; R14 é H; R15 é H;
Y é carbonila (-C(O)-) ou sulfonila (-SO2-);
Rc é escolhido de um grupo que consiste em metileno (-CH2-), metoximetileno (-CH(OCH3)-), e 1,1-ciclopropileno;
Rd é escolhido de um grupo que consiste em fenila, 4- fluorofenila, 4-metoxifenila e 4-metóxi-3-metil-fenila;
X representa uma ligação simples; e
B é 4-piperidin-l-ileno, e os substituintes Rj4 e Ri5 são conectados ao B anel de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Em uma sexta modalidade da fórmula (I), fórmula (I) é definida como sendo qualquer composto(s) da fórmula (Ia)-(Ib): <formula>formula see original document page 36</formula>
Em Ia a Ib anterior os vários valores R (exceto R5 sendo H) são da forma definida antes e incluem as modalidades anteriormente mencionadas.
Em uma sétima modalidade fórmula (I) é definida como sendo qualquer composto(s) da fórmula (Iaa)-(Ibb);
<formula>formula see original document page 36</formula>
Em Iaa a Ibb anterior os vários valores de R (exceto R5, RHe R15, todos sendo Η) são da forma definida antes e incluem as modalidades anteriormente mencionadas.
Exemplos de compostos específicos de acordo com a invenção podem ser selecionados de;
etil 5-ciano-6-[4-({[metóxi(fenil)acetil] amino} sulfonil)piperidin-l- il]-2-metilnicotinato
etil 6-(4-{[(benzilsulfonil)amino] sulfonil} piperidin- l-il)-5- ciano-2-metilnicotinato
etil 5-ciano-2-metil-6-(4-{[(fenilacetil)amino] sulfonil} piperidin-1- il)nicotinato
etil 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorofenil)acetil] amino} sulfonil)piperidin-1 - il]-2-metilnicotinato
etil 5-ciano-6-[4-({[(4-metoxifenil)acetil] amino}
sulfonil)piperidin-1 -il] -2-metilnicotinato etil 5-ciano-6-[4-({[(4-metóxi-3-metilfenil)acetil] amino}
sulfonil)piperidin-1 -il]-2-metilnicotinato etil 5-ciano-2-metil-6-[4-({ [(1 -fenilciclopropil)carbonil]
amino} sulfonil)piperidin-l-il]nicotinato; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
Processos
Os seguintes processos junto com os intermediários são fornecidos como uma característica adicional da presente invenção.
Compostos da fórmula (I) pode ser preparado pelos seguintes processos al-a5;
al) Compostos da fórmula (I) em que Rb R2, R3, R4, R5, Β, X,
R14, R15, Rc e Rd são definidos na fórmula (I) anterior, Y é (-C(O)-) podem ser formados reagindo um composto da fórmula (II), em que Ri, R2, R3, R», Rs5 X, B, ri4. e R15 são definidos <formula>formula see original document page 38</formula>
na fórmula (I) anterior, com um composto da fórmula (III) em que Rc e Rd são definidos na fórmula (I) anterior.
<formula>formula see original document page 38</formula>
A reação é geralmente realizada em um solvente orgânico inerte, tal como diclorometano a temperatura ambiente. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de TBTU, EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
a2) Compostos da fórmula (I) em que Ri, R2, R3, Rt, R5, Β, X, R14, R15, Rc e Rd são definidos na fórmula (I) anterior, Y é (-C(O)-) podem ser formados reagindo um composto da fórmula (II), em que R1, R2, R3, R4, R5, X, B, R14; e R15 são definidos na fórmula (I) anterior, com um composto da fórmula (IV) em que R0 e Rd são definidos na fórmula (I) anterior L é um grupo abandonador adequado, tal como F, Cl ou Br.
<formula>formula see original document page 38</formula>
A reação é geralmente realizada em um solvente orgânico inerte, tal como DCM ou THF. Opcionalmente a reação é realizada na presença de uma base, tal como trietilamina ou DIPEA.
a3) Compostos da fórmula (I) em que R1, R2, R3, R4, R5, Β, X, R14, R15, Rc e Rd são definidos na fórmula (I) anterior, Y é (-SO2-) podem ser formados reagindo um composto da fórmula (II), em que Ri, R2, R3, R4, R5, X, B, R14; e R15 são definidos na fórmula (I) anterior, com um composto da fórmula (V) em que R0 e Rd são definidos na fórmula (I) anterior L é um grupo abandonador adequado, tal como F, Cl ou Br.
<formula>formula see original document page 39</formula>
A reação é geralmente realizada em um solvente orgânico inerte, tal como DCM ou THF. Opcionalmente a reação é realizada na presença de uma base, tal como trietilamina ou DIPEA.
a4) Compostos da fórmula (I) também podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (VI) em que Rj, R2, R3, e R4 são definidos anteriormente e L é um grupo abandonador adequado, tais como cloro bromo, iodo, flúor, triflato ou tosilato,
<formula>formula see original document page 39</formula>
com um composto da fórmula geral (VII) em que Β, X, Y, R5, R14, R15, Rc e Rd são definidos na fórmula (I).
<formula>formula see original document page 39</formula>
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como DMA. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
A reação é geralmente realizada em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou em um forno de microondas de nó único.
Para alguns compostos, é vantajoso realizar a reação em etanol na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina. a5) Compostos da fórmula (I) onde Ri representa R6OC(O) e R2, R3, R4, R5, B, R6, Ri4, Ri5, X, Y, Rc e Rd são definidos como para a fórmula (I), podem ser transesterificados usando procedimentos padrão ou reagindo com reagente R6^OLi+, para se tornar um outro composto da fórmula geral (I) em que Ri se torna R6OC(O).
Os intermediários referidos anteriormente podem ser preparados por, por exemplo, os métodos/processos salientados anteriormente.
b) Os compostos da fórmula (II) em que Rh R2, R3, R4 R5 3, X, R14, e R15 são definidos anteriormente podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (VI) definida anteriormente e L é um grupo abandonador adequado (tal como flúor, cloro, bromo, iodo, triflato ou tosilato), com um composto da fórmula geral (VIII),
usando equipamento padrão ou em um forno de microondas de nó único. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como etanol, DMA ou uma mistura de solventes, tal como etanol-água. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica base, tal como TEA ou
<formula>formula see original document page 40</formula>
em que Β, X, R5, Ri4 e R15 são definidos anteriormente.
A reação é geralmente realizada em temperaturas elevadas DIPEA.
d) Síntese de compostos da fórmula geral (IX), <formula>formula see original document page 41</formula>
(IX)
em que R2, R3, R4, R5, Β, X, R8, Ri4 e Ri5 são definidos na fórmula (I) compreende as etapas a seguir. (d1-d5)
dl) Reagir os compostos correspondentes da fórmula geral (VIII) que é definido anteriormente com um composto da fórmula geral (X)
<formula>formula see original document page 41</formula>
(X)
em que R2, R3 e R4 são definidos como para a fórmula (I), e L é um grupo abandonador adequado, tais como cloro bromo, iodo, triflato ou tosilato, para dar um composto da fórmula (XI).
As reações são realizadas em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA.
d2) Os compostos da fórmula (XI) podem então reagir
<formula>formula see original document page 41</formula>
com um composto da fórmula geral (XII),
(XI) <formula>formula see original document page 42</formula>
(XII)
em que R8 é definida anteriormente, para dar compostos da fórmula geral (XIII).
As reações são realizadas usando condições padrão ou na presença de EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA.
<formula>formula see original document page 42</formula>
(XIII)
d3) Este composto (XIII) pode então ser transformado a um composto da fórmula geral (XIV)
d4) A preparação de compostos com a fórmula geral (XIV),
<formula>formula see original document page 42</formula>
(XIV)
em que R2, R3, R4 R5, Β, X, R8, R14 e R55 são definidos usando métodos conhecidos ou um reagente conhecido, tal como cloreto de metanossulfonila. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA.
d5) compostos da fórmula geral (IX) pode ser preparado oxidando o composto correspondente da fórmula geral (XIV), usando um reagente de oxidação conhecido, tal como DDQ.
e) A preparação de compostos da fórmula geral (IX) também compreende as etapas (e1-e4) a seguir;
e1) reagir um composto a fórmula geral (XV),
<formula>formula see original document page 43</formula>
em que R2, R3 e R4 são definidos as for composto (I) anterior, com um composto da fórmula geral (XVI), em que R8 é definida anteriormente,
<formula>formula see original document page 43</formula>
usando condições padrão ou na presença de EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA. Esta reação dá um composto da fórmula geral (XVII).
e2) O composto da fórmula geral (XVII) obtido
<formula>formula see original document page 43</formula>
pode então ser transformado a um composto da fórmula geral (XVIII), em que R2, R3, R4 e R8 são definidos anteriormente, usando técnicas conhecidas ou usando um reagente conhecido, tal como POCI3.
<formula>formula see original document page 43</formula> e3) Um composto da fórmula geral (XVIII) pode então ser transformado a um composto da fórmula geral (XIX),
<formula>formula see original document page 44</formula>
em que R2,R3,R4,R8 sao definidos anteriormente e L e um grupo abandonador suficiente, tais como cloro bromo, iodo, triflato ou tosilato, usando técnicas conhecidas ou um reagente, tal como cloreto de oxalila ou cloreto de tionila.
e4) O composto da fórmula (XIX) podem então reagir com um composto da fórmula geral (VIII), que é definida anteriormente, para dar um composto da fórmula geral (IX), definida anteriormente. As reações são realizadas em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único. Opcionalmente as reações podem ser realizadas na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA.
Compostos da fórmula geral (II), em que Ri é R7C(O), R2, R3, R4, R5, R7, Β, X, Ri4 e Ri5 são definidos anteriormente, compreende as seguintes etapas (g1-g2):
g1) Reagir um composto da fórmula geral (XI), descrito anteriormente, com Ν,Ο-dimetilidroxilamina. A reação pode ser realizada usando reagentes conhecidos tipo CDI para dar um composto da fórmula geral (XX).
<formula>formula see original document page 44</formula> g2) Reagir compostos da fórmula geral (XX), definida anteriormente, com um reagente da fórmula geral R7-MgX, em que R7 é definido anteriormente e X é um halogênio, ou um reagente da fórmula R7-M, em que M é um metal exemplificado por Zn e Li.
Compostos da fórmula geral (VII) pode ser formado em um dos processos (hl-h3).
hl) Compostos da fórmula geral (VII) em que Β, X, R5, R14, R15, Rc e Rd são da forma definida na fórmula (I), Y é (-C(O)-) podem ser formados reagindo um composto da fórmula (VIII) com um composto da fórmula (III).
A reação é geralmente realizada em um solvente orgânico inerte, tal como diclorometano a temperatura ambiente. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de TBTU, EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
hl) Compostos da fórmula geral (VII) em que Β, X, R5, R14, R15, R0 e Rd são da forma definida na fórmula (I), Y é (-C(O)-) podem ser formados reagindo um composto da fórmula (VIII) com um composto da fórmula (IV).
A reação é geralmente realizada em um solvente orgânico inerte, tal como DCM ou THF. Opcionalmente a reação é realizada na presença de uma base, tal como trietilamina ou DIPEA.
h3) Compostos da fórmula geral (VII) em que Β, X, R5, R14, R15, Rc e Rd são da forma definida na fórmula (I), Y é (-SO2-) podem ser formados reagindo um composto da fórmula (VIII) ou um composto da fórmula (V).
A reação é geralmente realizada em um solvente orgânico inerte, tal como DCM ou THF. Opcionalmente a reação é realizada na presença de uma base, tal como trietilamina ou DIPEA. Composto da fórmula geral (VIII) pode ser formado reagindo um composto da fórmula (XXI)
<formula>formula see original document page 46</formula>
em que Β, X, R14 e R15 são da forma definida na fórmula (I) anterior e L é um grupo abandonador adequado, tal como F, Cl ou Br com um composto H2N-R5, em que R5 é da forma definida na fórmula (I).
A reação é geralmente realizada em um solvente orgânico inerte, tal como DCM ou THF. Opcionalmente a reação é realizada na presença de uma base, tal como trietilamina ou DIPEA.
(i) Compostos da fórmula geral (VI) que são definidos anteriormente podem ser formados reagindo um composto da fórmula (XXII) usando condições padrão ou com um reagente de cloração, tal como cloreto de tionila ou POCl3. Vantajosamente dimetilformamida pode ser usada. A reação pode ser realizada em um solvente inerte. Vantajosamente o solvente inerte é tolueno.
<formula>formula see original document page 46</formula>
A preparação de compostos da fórmula geral (XVIII) que é definida anteriormente compreende as etapas (jl-j3) a seguir;
<formula>formula see original document page 46</formula>
jl) Reagir um composto da fórmula geral (XV) com um composto da fórmula geral (XII) definida anteriormente, para dar um composto da fórmula (XXIII).
<formula>formula see original document page 47</formula>
R2 N OH (XX111)
A reação é geralmente realizada em DCM a temperatura ambiente. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA.
j2) O composto da fórmula (XXIII) pode ser transformado a um composto (XYII) usando condições padrão ou um agente oxidante, tal como a mistura de cloreto de oxalila e DMSO.
<formula>formula see original document page 47</formula>
j3) O composto da fórmula (XVII) pode então ser transformado em um composto da fórmula geral (XVIII), usando condições padrão ou na presença de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamônio (Reagente de Burgess). A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como THF. A reação é realizada em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único.
k) Preparação de compostos da fórmula geral (XV) que é definida anteriormente exceto para R3 que é hidrogênio, compreende as seguintes etapas (kl-k3);
kl) reagir um composto da fórmula (XXIV), em que R2 e R6 são definidos como para a fórmula (I) com dimetóxi-N,N- dimetilmetanoamina para formar um <formula>formula see original document page 48</formula>
composto da fórmula (XXV). k2) Este composto (XXV) pode então reagir adicionalmente com um composto
<formula>formula see original document page 48</formula>
da fórmula geral R4CH2C(O)NH2, em que R4 é definido como para a fórmula (I) para dar um composto da fórmula geral (XXVI). A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como etanol, opcionalmente na presença de uma base forte, tal como etóxido de sódio.
<formula>formula see original document page 48</formula>
(k3) Um composto da fórmula geral (XXVI) pode então ser transformado a um composto da fórmula geral (XV). A reação é geralmente realizada em um solvente prótico, tal como água junto com um co-solvente, tal como THF ou metanol. A reação pode ser realizada usando reagentes padrão ou na presença de LiOH5 NaOH ou KOH.
(l) A formação de um composto da fórmula geral (IX), que é definida anteriormente pode ser preparado pela síntese a seguir;
ml) Um composto da fórmula geral (XXVII) onde R8 é definido como na fórmula (I) anterior pode ser <formula>formula see original document page 49</formula>
(XXVII)
transformado em um composto da fórmula (XXVIII)
<formula>formula see original document page 49</formula>
( XXVIII)
usando condições padrão ou usando Cu(II)O e quinolina. m2) O composto da fórmula geral (XXVIII) pode reagir com um composto da fórmula geral (XXIX)
<formula>formula see original document page 49</formula>
em que R2, R3, R5, R4, B, X, R14 e R15 sao definidos como para a fórmula (I) para dar compostos da fórmula geral (IX). A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como THF em atmosfera inerte. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de AlquilLi, tal como BuLi seguido pelo tratamento com ZnCl2 e Pd(PF3)4 (preferivelmente uma quantidade catalítica)
Em qualquer estagio na sintese de piridina substituidas por amina, um substituinte de cloro na posição 2, 4 ou 6 da piridina pode ser substituído por azida usando técnicas conhecidas. A azida pode ser reduzida à amina correspondente.
Estas aminas podem subsequentemente ser alquiladas ou aciladas usando métodos conhecidos ou com um haleto de alquila ou haleto de acila, respectivamente. Versados na técnica perceberão que um ácido pode ser transformado ao éster ativado correspondente, tal como um cloreto ácido, seguido por reação com um tiol, R16SHpara dar tioésteres, Ri6SC(O).
Versados na técnica perceberão que um ácido pode ser transformado ao éster ativado correspondente, tal como um cloreto ácido, seguido por reação com um álcool, R6OH para dar ésteres, R6OC(O).
Versados na técnica perceberão que um substituinte nitrogênio na posição 3 de um piridina pode ser substituído por uma cadeia de tioéter, R17S-, usando técnicas conhecidas ou R17SSR17 e nitrito de terc-butila.
Versados na técnica perceberão que um tiocetona ou um tioamida pode ser preparado da cetona correspondente ou amida respectivamente, usando técnicas conhecidas ou usando reagente de Lawessons.
Os compostos podem ser isolados de suas misturas de reação usando técnicas convencionais.
Versados na técnica perceberão que, de maneira a se obter compostos da invenção de uma maneira alternativa e, em algumas ocasiões, mais conveniente, as etapas de processo individuais mencionadas anteriormente podem ser realizadas em ordem diferente, e/ou as reações individuais podem ser realizadas em diferentes estágios na via geral (isto é, transformações químicas podem ser realizadas em diferentes intermediários aos associados anteriormente com uma reação particular).
Versados na técnica percebem que os processos descritos anteriormente e daqui em diante os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos protetores.
Grupos funcionais que são desejáveis para proteger incluem hidroxi, amino e ácido carboxílico. Grupos protetores adequados para hidróxi incluem opcionalmente grupos alquila substituído e/ou insaturado (por exemplo, metila, alila, benzila ou férc-butila), grupos trialquila silila ou diarilalquilsilila (por exemplo, t-butildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilil) e tetraidropiranila. Grupos protetores adequados para ácido carboxílicos incluem alquila (C1-C6) ou benzila ésteres. Grupos protetores adequados para amino incluem t-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila, 2- (trimetilsilil)etoximetila ou 2-trimetilsililetoxicarbonila (Teoc).
A proteção e desproteção de grupos funcionais pode acontecer antes ou depois de qualquer reação nos processos mencionados anteriormente.
Versados na técnica perceberão que, de maneira a se obter compostos da invenção de uma maneira alternativa e, em algumas ocasiões, mais conveniente, as etapas de processo individuais mencionadas anteriormente podem ser realizadas em ordem diferente, e/ou as reações individuais podem ser realizadas em um estágio diferente na via geral (isto é, substituintes podem ser adicionados e/ou transformações químicas realizadas, mediante diferentes intermediários mencionados anteriormente em conjunto com uma reação particular). Isto pode negar, ou fazer necessário, a necessidade de grupos protetores.
Versados na técnica perceberão que materiais de partida para qualquer um dos processos anteriores podem em alguns casos ser comercialmente disponíveis.
Versados na técnica perceberão que para alguns dos materiais de partida anteriores podem ser encontrados no conhecimento geral comum.
O tipo de química envolvida ditará a necessidade de grupos protetores, bem como seqüência para realizar a síntese.
O uso de grupos protetores é completamente descrito em "Protetors group in organic chemstry", editado por JWF McOmie, Plenum Press (1973), e "Protetors group in organic Synthesis", 3a edição, T.W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-Interscince (1999).
Derivados protegidos da invenção podem ser convertidos quimicamente aos compostos da invenção usando técnicas de desproteção padrão (por exemplo, em condições alcalinas ou ácidas). Versados na técnica também perceberão que certos compostos da fórmula (II)-(XXIX) também podem ser referidos como sendo "derivados protegidos"
Compostos da invenção também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem desta forma apresentar isomerismo ótico e/ou diaestereoisômeroismo. Diastereoisômeros podem ser separados usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização. Os vários estereoisômeros podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica ou outra dos compostos usando técnicas convencionais, por exemplo, HPLC. Alternativamente os isômeros óticos desejados podem ser preparados pela reação pelos materiais de partida apropriados oticamente ativos em condições que não causarão racemização ou epimerização, ou por derivatização, por exemplo, com um ácido homoquiral seguido por separação dos derivados diastereoméricos por meios convencionais (por exemplo, HPLC, cromatografia em sílica ou cristalização). Estereocentros também podem ser introduzidos por síntese assimétrica, (por exemplo, reações metalorgânicas usando ligantes quirais). Todos os estereoisômero estão incluídos no escopo da invenção.
Todos os intermediários inéditos formam um aspecto adicional da invenção.
Sais dos compostos da fórmula (I) podem ser formados reagindo o ácido livre, ou um sal deste, ou a base livre, ou um sal ou um derivado deste, com um ou mais equivalentes da base apropriada (por exemplo, hidróxido de amônio opcionalmente substituído por alquila C1-C6 ou um hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso) ou ácido (por exemplo, um ácido hidroálico (especialmente HCl), sulfurico, oxálico ou fosfórico. A reação pode ser realizada em um solvente ou meio em que o sal é insolúvel ou em um solvente em que o sal é solúvel, por exemplo, água, etanol, tetraidrofurano ou éter dietílico, que pode ser removido in vácuo, ou por secagem por congelamento. A reação também pode ser realizada em uma resina de troca iônica. Os sais atóxicos fisiologicamente aceitáveis são preferidos, embora outros sais possam ser usados, por exemplo, no isolamento ou purificação do produto.
Dados farmacológicos
Inibição funcional do receptor P2Y12 pode ser medida por ensaios in vitro usando membranas celulares de células CHO transfectadas P2Yi2, a metodologia é indicada a seguir.
Inibição funcional de sinalização de P2Y12 induzida por 2- Me-S-ADP: 5 μg de membranas foram diluídos em 200 μL, de NaCl 200 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 50 mM (pH 7,4), BSA 0,01 %, 30 μg/mL de saponina e GDP 10 μΜ. A isto foi adicionada uma concentração EC8O de agonista (difosfato de 2-metil-tio-adenosina), a concentração necessária de composto de teste e 0,1 μCi 35SGTPJS. A reação prosseguiu naturalmente a 30 °C por 45 minutos. Amostras foram então transferidas para os filtros GF/B usando um coletador de célula e lavadas com tampão de lavagem (Tris 50 mM (f 7,4), MgCl2 5 mM, NaCl 50 mM). Filtros foram então cobertos com cintilante e contados para a quantidade de 35S-GTPJS retido pelo filtro Atividade máxima foi a determinada na presença do agonista e atividade mínima na ausência do agonista seguindo subtração do valor determinado para atividade não específica. O efeito dos compostos em várias concentrações foi disposto em gráfico de acordo com a equação y = A+((B-UM)/(l+((C/x)AD))) e IC5O estimado onde
A é a base do platô da curva isto é, o valor y mínimo final
B é o topo do platô da curva isto é, o valor y máximo final
C é o valor χ no meio da curva. Isto representa o valor de Iog EC50 quando A+B= 100
D é o fator de inclinação,
χ é o valor χ original conhecido. Y é o valor y original conhecido.
A maioria dos compostos da invenção têm uma atividade, quando testado na inibição funcional de ensaio de sinalização de P2Y12 induzido por 2-Me-S-ADP descrito, em uma concentração de cerca de 4 μΜ ou abaixo.
Por exemplo, os compostos descritos nos exemplos 2 e 4 deram os seguintes resultados de teste na inibição funcional de ensaio de sinalização de P2Y12 induzido por 2-Me-S-ADP descrito.
IC50(μΜ)
Exemplo 2 0,64
Exemplo 4 0,30
Os compostos da invenção agem como antagonistas do receptor P2Y12 e são, desta forma, usados na terapia. Assim, de acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para uso na terapia.
Em um aspecto adicional é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio de agregação plaquetária. Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para a fabricação de um medicamento para a inibição do receptor P2Y12.
Os compostos são usados na terapia, especialmente terapia adjuntiva, particularmente eles são indicados para uso como: inibidores de ativação, agregação e desgranulação plaquetária, promotores de desagregação plaquetária, agentes antitrombóticos ou no tratamento ou profilaxia de angina instável, angioplastia coronária (PTCA), infarto do miocárdio, peritrombólise, complicações trombóticas arteriais primárias de aterosclerose, tal como acidente vascular trombótico ou embólico, ataques isquêmicos transientes, doença vascular periférica, infarto do miocárdio com ou sem trombólise, complicações arteriais em virtude de intervenções na doença aterosclerótica, tal como angioplastia, endarterectomia, colocação de stent, cirurgia de enxerto coronário e outras vasculares, complicações trombóticas de dano cirúrgico ou mecânico, tal como recuperação de tecido depois de trauma acidental ou cirúrgico, cirurgia reconstrutiva incluindo bordas de pele e músculo, condições com um componente de consumo trombótico/plaquetário difuso, tal como coagulação intravascular disseminada, trombocitopenia púrpura trombótica, síndrome urêmica hemolítica, complicações trombóticas de septicaemia, síndrome de diestresse respiratório adulto, síndrome antifosfolipídeo, trombocitopenia induzida por heparina e pré- eclâmpsia/eclâmpsia, ou trombose venosa, tal como trombose de veia profunda, doença venooclusiva, condições hematológicas, tal como doença mieloproliferativa, incluindo trombocitemia, doença da célula de foice; ou na prevenção de ativação de plaqueta induzida mecanicamente in vivo, tal como desvio cardio-pulmonar e oxigenação da membrana extracorporal (prevenção de microtromboembolia), ativação de plaqueta induzida mecanicamente in vitro, tal como uso na conservação de produtos sangüíneos, por exemplo, concentrados de plaqueta, ou oclusão de desvio, tal como em diálise renal e plasmaferese, trombose secundária de dano/inflamação vascular, tal como vasculite, arterite, glomerulonefrite, doença do intestino inflamatório e rejeição de enxerto de órgão, condições, tal como enxaqueca, fenômeno de Raynaud, condições em que plaquetas podem contribuir para a salientação do processo de doença inflamatória na parede vascular, tal como formação/progressão da placa ateromatosa, estenose/restenose e em outras condições inflamatórias, tal como asma, em que plaquetas e fatores derivados de plaqueta estão envolvidos no processo de doença imunológica.
De acordo com a invenção é adicionalmente fornecido o uso de um composto de acordo com a invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento dos distúrbios anteriores. Em particular os compostos da invenção são usados para tratar infarto do miocárdio, acidente vascular trombótico, ataques isquêmicos transientes, doença vascular periférica e angina, especialmente angina instável. A invenção também fornece um método de tratamento dos distúrbios anteriores que compreende administrar ao paciente que sofre de um tal distúrbio uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção.
Em um aspecto adicional a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, junto com um diluente, adjuvante e/ou carreador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos podem ser administrados topicamente, por exemplo, aos pulmões e/ou vias aéreas, na forma de soluções, suspensões, aerossóis de HFA e formulações de pó seco; ou sistemicamente, por exemplo, por administração oral na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos, ou por administração parenteral na forma de soluções ou suspensões parenterais estéreis, por administração subcutânea, ou por administração retal na forma de supositórios ou transdermicamente.
Os compostos da invenção podem ser administrados como eles mesmos ou na forma de uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção em combinação com um diluente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável. Particularmente preferidas são composições que não contêm material capaz de causar uma reação adversa, por exemplo, alérgica.
Formulações de pó seco e aerossóis de HFA pressurizados dos compostos da invenção podem ser administrados por inalação oral ou nasal. Para inalação o composto é desejavelmente finamente dividido. Os compostos da invenção também pode ser administrado por meio de um inalador de pó seco. O inalador pode ser um inalador de dose única ou múltiplas doses, e pode ser um inalador de pó seco que atua na respiração. Uma possibilidade é misturar o composto finamente dividido com uma substância carreadora, por exemplo, um mono-, di- ou polissacarídeo, um álcool de açúcar ou um outro poliol. Veículos adequados incluem açúcares e amido. Alternativamente o composto finamente dividido pode ser revestido por uma outra substância. A mistura em pó também pode ser dispensada em cápsulas de gelatina duras, cada uma contendo a dose desejada do composto ativo.
Uma outra possibilidade é processar o pó finamente dividido em esferas, que quebram durante o procedimento de inalação. Este pó esferonizado pode ser carregado no reservatório de medicamento de um inalador de múltiplas dosagens, por exemplo, o conhecido como o Turbuhaler® em que uma unidade de dosagem mede a dose desejada que é então inalada pelo paciente. Com este sistema o composto ativo com ou sem uma substância carreadora é distribuído para o paciente.
A composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção pode convenientemente ser comprimidos, pílulas, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos para administração oral; soluções, suspensões parenterais ou subcutâneas estéreis para administração parenteral ou supositórios para administração retal.
Para administração oral o composto ativo pode ser misturado com um adjuvante ou um veículo, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, tal como amido de batata, amido de milho ou amilopectina, derivados de celulose, um aglutinante, tal como gelatina ou polivinilpirrolidona, e um lubrificante, tal como estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietileno glicol, ceras, parafina, e similares, e então comprimidos em comprimidos. Se forem necessários comprimidos revestidos, os núcleos, preparados da forma descrita anteriormente, podem ser revestidos com uma solução de açúcar concentrada que pode conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio, e similares. Alternativamente, o comprimido pode ser revestido com um polímero adequado dissolvido tanto em um solvente orgânico prontamente volátil quanto em um solvente aquoso.
Para a preparação de cápsulas de gelatina macias, o composto pode ser misturado com por exemplo, um óleo vegetal ou polietileno glicol. Cápsulas de gelatina duras podem conter grânulos do composto usando ambos os excipientes mencionados anteriormente para comprimidos, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol , manitol, amidos, derivados de celulose ou gelatina. Também formulações líquidas ou semi-sólidas do medicamento podem ser carregadas em cápsulas de gelatina duras.
Preparações líquidas para aplicação oral podem ser na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o composto, o equilíbrio sendo açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propileno glicol. Opcionalmente, tais preparações líquidas podem conter agentes corantes, agentes flavorizantes, sacarina e carboximetilcelulose como um agente espessante ou outros excipientes conhecidos pelos versados na técnica.
A invenção será adicionalmente ilustrada com os seguintes exemplos não limitantes:
Exemplos
Procedimento experimental geral
Espectros de massa foram registrados em um espectrômetro de massa de aprisionamento de íon Finnigan LCQ Duo equipado com uma interface de eletroaspersão (LC-ms) ou sistema LC-ms que consiste em um Waters ZQ usando um sistema LC-Agilent 1100 LC. Medições de RMN 1 H foram realizadas em um espectrômetro Varian Mercury VX 400, que opera em uma freqüência 1 H de 400 e espectrômetrosVarian UNITY plus 400 e 500, que operam em freqüências 1 H de 400 e 500, respectivamente. Substituições químicas são dadas ppm com o solvente como padrão interno. Separações em HPLC foram realizadas em um Waters YMC-ODS AQS-3 120 Angstrom 3 χ 500 mm ou em um Waters Delta Prep Systems usando Colunas Kromasil C8, 10 μπι. Reações realizadas em um reator de microondas foram realizadas em um Personal Chemistry Smith Creator, Smith synthesizer ou um Emrys Optimizer.
Lista de abreviações usadas:
Abreviação Explicação
aq Aquoso
br Amplo
BSA Albumina sérica bovina
d Dupleto
10 DCM Diclorometano
DDQ 2,3-Dicloro-5 ,6-diciano -1 ,4-benzoquinona
DIPEA N,N-Diisopropiletilamina
DMA N5N-Dimetilacetamida
DMAP Ν,Ν-dimetilamino piridina
DMSO Sulfóxido de dimetila
EDCI hidrocloreto de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'-
etilcarbodiimida
EtOAc Acetato de etila
EtOH Etanol
h horas
HEPES ácido [4-(2-hidroxietil)-l-piperazinaetanossulfônico
HFA Hidrofluoralcanos
HOBT I-Hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho
Hz hertz
J Acoplamento constante
L litro
LC cromatografia líquida
m Multipleto MeOH metanol
MHz Megahertz
mL Mililitro
MS Espectro de massa
RMN Ressonância magnética nuclear
OAc acetato
q Quarteto
r.t Temperatura ambiente
s Singleto
t tripleto
TB Tampão de tirodes
TBTU N-[(1H-1,2,3-benzotriazol-1-ilóxi)(dimetilamino) metileno]-N-metilmetanamônio tetrafluoroborato
TEA Trietilamina
THF Tetraidrofurano
TMEDA N,N,N',N'-tetrametiletilendiamina
Exemplo 1
Etil 5-ciano-6-[4-({[metóxi(fenil)acetil]amino} sulfonil)piperidin-1-il]-2-metilnicotinato
(a) Etil 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato
Etil 3-oxobutanoato (250 mL, 1961 mmol) foi agitado a r.t e 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanamina (327 mL, 2452 mmol) foi adicionado gota-a-gota. A mistura de reação foi agitada naturalmente a r.t durante toda a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e então azeotropada com tolueno (3 x 300 mL) e colocada em forte vácuo para disponibilizar etil 2- ((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato como um óleo, que foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 363g (100%).
MS^m/Z: 186 (M+1). (b) Etil 5-ciano-2-metil-6-oxo-l,6-diidropiridina-3- carboxilato
2-Cianoacetamida (33,0 g, 392 mmol) foi suspensa em THF (250 mL) e lentamente adicionada a uma suspensão de NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 16,5 g, 412 mmol) em THF (500 mL). A mistura foi agitada por 2 h a r.t seguido pela adição gota-a-gota de etil 2- ((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato (72,6 g, 392 mmol) suspensa em THF (250 mL). A mistura de reação foi agitada a r.t por 16 horas e então acidificada para pH 6 com ácido acético. Concentração em pressão reduzida disponibilizou material bruto, que foi suspenso em HCl 1 N (1 L) e agitada por 30 minutos. A suspensão foi filtrada e o produto coletado como um sólido, que foi azeotropado com tolueno (3 χ 1 L) para disponibilizar etil 5- ciano-2-metil-6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato como um sólido.
Rendimento: 75,3 g (93 %).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6): δ 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,62 (3H, s), 4,25 (2H, q,J= 7,1 Hz), 8,71 (1H, s), 12,79 (1H, brs).
(c) Etil 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato
Etil 5-ciano-2-metil-6-oxo-l ,6-diidropiridina-3-carboxilato (70,33 g, 341 mmol) foi suspenso em tricloreto de fosforila (124,5 mL, 1364 mmol) e o sistema aquecido a 100 °C durante toda a noite. A mistura de reação foi resfriada para r.t e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com DCM e vertido em gelo. A mistura bifásica foi agitada a r.t e lentamente temperada com sólido K2CO3 até que todo POCl3 tivesse hidrolisado. A fase aquosa foi extraída em DCM e os orgânicos secos (MgSO4) e passados através de um tampão de sílica. Os orgânicos foram concentrados em pressão reduzida para disponibilizar etil 6-cloro-5-ciano-2- metilnicotinato como um sólido, que foi usado sem purificação adicional.
Rendimento: 61 g (80 %).
RMN 1 H (400 MHz, CDCl3): δ 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,29 (3Η,s),4,4 (2Η, q, J = 7,1 Hz), 8,49 (1Η, s).
(d) Benzil 4-(aminosulfonil)piperidina-l-carboxilato Benzil 4-(clorosulfonil)piperidina-l-carboxilato (4,03 g, 12,7 mmol) foi adicionado a uma solução saturada de NH3 de THF seco(150 mL) em agitação vigorosa a rt. A mistura de reação foi agitada a r.t. por 30 minutos. LCMS mostrou conversão completa. Solvente foi evaporado, NH4Cl(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc(x3). A camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4 anidro, filtrada e evaporada rendendo benzil 4-(aminosulfonil)piperídina-l-carboxilato. Rendimento: 3,81 g, (100%).
RMN 1 H (500MHz, DMSO-d6): δ 1,46 (2H, m), 2,0 (2H, aparente d), 2,87 (2H, br aparente s), 3,02-3,09 (1H, m), 4,10 (2H, aparente d), 5,08 (2H, s), 6,78 (2H, s), 7,30-7,40 (5H, m).
MS m/z: 299 (M+l), 297 (M-l).
(e) Piperidina-4-sulfonamida
Benzil 4-(aminosulfonil)piperidina-l-carboxilato (1,036 g, 3,5 mmol), Pd(OH)2 (272 mg, 0,39 mmol) e NH4COOH (774 mg, 12,3 mmol) foram misturados em MeOH (10 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 5 minutos usando aquecimento com microondas de nó único. LCMS mostrou completa conversão ao produto. A mistura foi filtrada através de um tampão de Celite, lavada com MeOH e o filtrado foi evaporado. O bruto piperidina-4-sulfonamida foi usado na etapa seguinte sem purificação. Rendimento: 493 mg (86 %)
MSm/z: 165 (M+l), 163 (M-l).
(f) Etil 6-[4-(aminosulfonil)piperidin-l-il]-5-ciano-2- metilnicotinato
Etil 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato (674 mg, 3 mmol), a piperidina-4-sulfonamida bruta (493 mg, 3 mmol) , DIPEA (0,6 mL) foram misturados em Et0H/H20 (7/3 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 5 minutos usando aquecimento com microondas de nó único. LCMS mostrou completa conversão ao produto. NaHC03(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fases e evaporada. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC prep-HPLC [Kromasil C8, Gradiente: 25 a 50 % (CH3CN/0, IM NH4AcOCaq), pH = 7)] para disponibilizar etil 6-[4- (aminosulfonil)piperidin- l-il]-5-ciano-2-metilnicotinato. Rendimento: 777 mg(73 %).
MSm/z: 353 (M+l), 351 (M-l).
(g) EtiI 5-ciano-6-[4-({[metóxi(fenil)acetil] amino} sulfonil)piperidin-l-il]-2-metilnicotinato
Ácido metóxi(fenil)acético (44 mg, 0,26 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2 mL), TBTU (90 mg, 0,28 mmol) e DIPEA (0,06 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada a r.t. por 30 min. etil 6-[4- (aminosulfonil)piperidin-l-il]-5-ciano-2-metilnicotinato (74 mg, 0,21 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a r.t. por 20 h. NaHC03(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fases e evaporada. O produto bruto foi purificado por pré-HPLC [Kromasil C8, Gradiente: 20 a 40 % (CH3CN/0,1 M % NH4Ac(Xaq), pH = 7)] rendendo etil 5-ciano-6-[4- ({[metóxi(fenil)acetil] amino} sulfonil)piperidin- 1-il] -2-metilnicotinato.
Rendimento: 95 mg (90 %).
RMN 1 H (500MHz, DMSOd6): δ 1,31 (3H, t, J=7,lHz), 1,71 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,20 (2H, m), 3,55 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,77 (1H, m), 4,26 (2H, q, J=7,l), 4,60 (2H, m), 6,89 (2H, m), 7,19 (2H, m), 8,36 (1H, s), 11,82 (1H, s).
MSm/z: 501 (M+l)
Exemplo 2
etil 6-(4-{[(benzilsuIfonil)amino] sulfonil}piperidin-l-il)-5- ciano-2-metiInicotinato
(a) benzil 4-{[(benzilsulfoniI)amino] sulfonil}piperidina-1- carboxilatoH118626:001,
1-Fenilmetanossulfonamida (615 mg, 3,6 mmol) foi suspensa em DCM seco (5 mL), DIPEA (0,8 mL, 4,6 mmol) e benzil 4- (clorosulfonil)piperidina- 1-carboxilato (l,43g, 4,5 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi agitada a r.t. por 30 min. LCMS mostrou conversão completa. NH4Cl(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fases e evaporada. O produto bruto foi purificado por pré-HPLC [Kromasil C8, Gradiente: 15 a 40 % (CH3CN/0,1 M % NH4Ac(Xaq), pH = 7)] para disponibilizar benzila 4-[(benzilsulfonil)amino] sulfonil} piperidina- 1- carboxilato. Rendimento: 582mg (36%).
RMN 1 H (500MHz, DMSO-d6): δ 1,38-1,47 (2H, m), 1,99 (2H, aparente d), 2,78 (2H, br aparente s), 3,22 (1H, m), 4,07 (2H, aparente d), 4,19 (2H,s), 5,08 (2H, s), 7,23-7,39 (10H, m).
MS m/z: 453 (M+l)
(b) N-(benzilsulfonil)-1-formilpiperidina-4-sulfonamida
Benzil 4-[(benzilsulfonil)amino] sulfonil} piperidina- 1- carboxilato (580 mg, 1,3 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL), Pd(OH)2 (168 mg, 0,24) e NH4COOH (223 mg, 3,5 mmol) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 100 0C por 5 minutos usando aquecimento com microondas de nó único. LCMS mostrou produto, mas também material de partida. Pd(OH)2 e NH4COOH foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 120 0C por 5 minutos. LCMS mostrou mais produto que material de partida. Pd(OH)2 e NH4COOH foram adicionados e a mistura de reação foi aquecida a 120 0C por 5 minutos. LCMS mostrou pequena quantidade de material de partida e algum do produto foi fomilado. Pd(OH)2 foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 130 0C por mais 5 minutos. LCMS mostrou completa conversão do material de partida para produto formilado. A mistura foi filtrada através de um tampão de Celite, lavada com MeOH e evaporada. A iV-(benzilsulfonil)-1 -formilpiperidina-4-sulfonamida bruta foi usada na etapa seguinte sem isolamento. Rendimento: 444 mg (100 %) MS nVz: 347 (M+l), 345 (M-l).
(c) N-(benzilsuIfonil)piperidina-4-suIfonamida
N-(Benzilsulfonil)-l-formilpiperidina-4-sulfonamida (443 mg, 1,28 mmol) da etapa anterior foi dissolvido em THF/Et0H/H20 (4/4/4 mL) e conc HCl foi adicionado até que o pH ~1. A mistura de reação foi aquecida a 150 0C por 5 minutos usando aquecimento com microondas de nó único. LCMS mostrou -40 % de produto. A mistura de reação foi aquecida a 160 °C por 10 minutos. LCMS mostrou -70 % de produto. A mistura de reação foi aquecida a 170 0C por 10 minutos. LCMS mostrou conversão completa. Solventes foram evaporados e a TV - (benzilsulfonil)piperidina-4-sulfonamida bruta foi usada na etapa seguinte sem isolamento. Rendimento: 407 mg (100 %)
MSnVz: 319 (M+l), 317 (M-l).
(d) etil 6-(4-{[(benziIsulfonil)amino] sulfonil}piperidin-l- iI)-5-ciano-2-metilnicotinato
Etil 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato (209 mg, 0,93 mmol), a N-(benzilsulfonil)piperidina-4-sulfonamida bruta (318 mg, 1,0 mmol), DIPEA (0,8 mL, 4,6 mmol) foram misturadas em Et0H/H20 (6/6 mL) e a mistura de reação foi aquecida a 100 °C por 5 minutos usando aquecimento com microondas de nó único. LCMS mostrou completa conversão. NaHC03(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fases e evaporada. O produto bruto foi purificado por pré-HPLC [Kromasil C8, Gradiente: 20 a 40 % (CH3CN/0,1 M % NH4Ac(Xaq), pH = 7)] rendendo etil 6-(4- {[(benzilsulfonil)amino] sulfonil} piperidin-l-il)-5-ciano-2-metilnicotinato o produto. Rendimento: 119 mg (25 %).
RMN 1H(SOC)MHz, DMSOd6): δ 1,31 (3H, t, J=7,2Hz), 1,64 (2H, m), 2,11 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,12 (2H, m), 3,40 (1H, m), 4,21 (2H, s), 4.25 (2H, q, J=7,0Hz), 4,62 (2H, m), 7,29 (3H, m), 7,36 (2H, m), 8,33 (1H, s). MSm/z: 507 (M+l), 505 (M-l).
Exemplo 3
etil 5-ciano-2-metil-6-(4- {[(fenilacetil)amino] sulfonil}piperidin-l-il)nicotinato
Ácido fenilacético (60 mg, 0,44 mmol), TBTU (131 mg, 0,41 mmol), DIPEA (0, 1 mL, 0,57 mmol) foram dissolvidos em DCM seco (4 mL) e a mistura foi agitada a r.t. por 16 h. etil 6-[4-(aminosulfonil)piperidin- l-il]-5-ciano-2-metilnicotinato (100 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a r.t. por 72 h. LCMS mostrou menos que 50 % de produto. DMAP (~25 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a r.t. por mais 15 horas. LCMS mostrou completa conversão ao produto. NaHC03(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fases e evaporada. O produto bruto foi purificado por pré-HPLC [Kromasil C8, Gradiente: 40 a 80 % (CH3CN/0,1 M NH4COOH/HCOOH(aq), pH = 4)] dando etil 5-ciano-2-metil-6-(4-{[(fenilacetil)amino] sulfonil} piperidin-1- il)nicotinato. Rendimento: 124 mg (93 %)
RMN 1 H (500MHz, DMSOd6): δ 1,31 (3H, t, J=7,2), 1,72 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,21 (2H, m), 3,64 (2H, s), 3,79 (1H, m),
4.26 (2H, q, J=7,2), 4,60 (2H, m), 7,24-7,35 (5H, m), 8,36 (1H, s), 11,89 (1H, s). MS m/z: 471 (M+l), 469 (M-l).
Exemplo 4
EtiI 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorofenil)acetil] amino} sulfonil)piperidin-l-il] -2-metilnicotinato
Ácido (4-fluorofenil)acético (60 mg, 039 mmol), TBTU (131 mg, 0,41 mmol), DIPEA (0,1 mL, 0,57 mmol) foram dissolvidos em DCM seco (4 mL) e a mistura foi agitada a r.t. por 16 h. Etil 6-[4- (aminosulfonil)piperidin-l-il]-5-ciano-2-metilnicotinato (100 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a r.t. por 72 h. LCMS mostrou menos que 50 % de produto. DMAP (-25 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a r.t. por 15 h. LCMS mostrou completa conversão ao produto. NaHC03(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fases e evaporada. O produto bruto foi purificado por prep-HPLC prep-HPLC [Kromasil C8, Gradiente: 40 a 80 % (CH3CN/0,1 M NH4COOH/HCOOH(aq), pH = 4)] rendendo etil 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorofenil)acetil] amino} sulfonil)piperidin-1 -il]-2-metilnicotinato.
Rendimento 128 mg (92 %)
RMN 1 H (500MHz, DMSOd6): δ 1,31 (3H, t, J=7,2Hz), 1,71 15 (2H, m), 2,07 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,20 (2H, m), 3,62 (2H, s), 3,77 (1H, m), 4,26 (2H, q, J=7,l), 4,61 (2H, m), 7,20 (2H, m), 7,31 (2H, m), 8,35 (lH,s), 11,89 (1H, s).
MS m/z: 489 (M+l), 487 (M-l).
Exemplo 5
Etil 5-ciano-6-[4-({[(4-metoxifenil)acetiI]amino}sulfoniI) piperidin-l-il]-2-metilnicotinato
Ácido (4-metoxifenil)acético (75 mg, 0,45 mmol), TBTU (131 mg, 0,41 mmol), DIPEA (0,1 mL, 0,57 mmol) foram dissolvidos em DCM seco (4 mL) e a mistura foi agitada a r.t. por 16 h. Etil 6-[4- (aminosulfonil)piperidin-l-il]-5-ciano-2-metilnicotinato (100 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a r.t. por 72 h. LCMS mostrou menos que 50 % de produto. DMAP (-25 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a r.t. por 15 h. LCMS mostrou completa conversão ao produto. NaHCQ3(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fases e evaporada. O produto bruto foi purificado por pré-HPLC prep-HPLC [Kromasil C8, Gradiente: 40 a 80 % (CH3CN/0,1 M NH4COOH/HCOOH(aq), pH = 4)] para dar etil 5-ciano-6-[4-({[(4-metoxifenil)acetil] amino} sulfonil)piperidin- 1-il] -2-metilnicotinato . Rendimento: 115 mg(81 %)
RMN 1 H (500MHz, DMSO-d6): δ 1,31 (3H, t, J=7,lHz), 1,71 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,65 (3H, s), 3,20 (2H, m), 3,55 (2H, s), 3,73 (3H, s), 3,77 (1H, m), 4,26 (2H, q, J=7,l), 4,60 (2H, m), 6,89 (2H, m), 7,19 (2H, m), 8,36 (1H, s), 11,82 (1H, s).
MS m/z: 501 (M+l), 499 (M-l).
Exemplo 6
Etil 5-ciano-6-[4-({[(4-metóxi-3-metilfenil)acetil] amino} sulfonil)piperidin-l-il] -2-metilnicotinato
Ácido (4-metóxi-3-metilfenil)acético (67 mg, 0,37 mmol), TBTU (131 mg, 0,41 mmol), DIPEA (0,1 mL, 0,57 mmol) foram dissolvidos em DCM seco (4 mL) e a mistura foi agitada a r.t. por 16 h. Etil 6-[4- (aminosulfonil)piperidin-l-il]-5-ciano-2-metilnicotinato (100 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a r.t. por 72 h. LCMS mostrou menos que 50 % de produto. DMAP (-25 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a r.t. por 15 h. LCMS mostrou completa conversão ao produto. NaHC03(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fases e evaporada. O produto bruto foi purificado por pré-HPLC [Kromasil C8, Gradiente: 40 a 80 % (CH3CN/0,1 M NH4COOH/HCOOH(aq), pH - 4)] para dar etil 5-ciano-6-[4-({[(4-metóxi-3-metilfenil)acetil]amino}sulfonil) piperidin-1-il]-2-metilnicotinato. Rendimento: 129 mg, 88 %)
RMN 1 H (500MHz, DMSOd6): δ 1,31 (3H, t, J=7,2Hz), 1,71 (2H, m), 2,05 (2H, m), 2,12 (3H, s), 2,65 (3H, 3.21 (2H, m), 3,52 (2H, s), 3,76 (3H, s), 3,78 (1H, m), 4,26 (2H, q, J=7,2Hz), 4,60 (2H, m), 6,87 (1H, m), 7,04 (1Η, m), 7,07 (1Η, m), 8,36 (lH,s), 11,80 (1H, s).
MSm/z: 515 (M+l), 513 (M-l).
Exemplo 7
Etil 5-ciano-2-metiI-6-[4-({[(l-fenilciclopropil)carbonil] amino} sulfonil)piperidin-l-il] nicotinato
Ácido 1-fenilciclopropanecarboxílico (65 mg, 0,40 mmol), TBTU (131 mg, 0,41 mmol), DIPEA (0,1 mL, 0,57 mmol) foram misturados em DCM seco (4 mL) e a mistura foi agitada a r.t. por 16 h. Etil 6-[4- (aminosulfonil)piperidin-l-il]-5-ciano-2-metilnicotinato (100 mg, 0,28 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a r.t. por 72 h. LCMS mostrou menos que 50 % de produto. DMAP (25 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a r.t. por 15 h. LCMS mostrou completa conversão ao produto. NaHC03(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com DCM (x3).
A camada orgânica combinada correu através de um separador de fases e evaporada. O produto bruto foi purificado por pré-HPLC [Kromasil C8, Gradiente: 40 a 80 % (CH3CN/0,1 M NH4COOH/HCOOH(aq), pH = 4)] rendendo etil 5-ciano-2-metil-6-[4-({[(l-fenilciclopropil)carbonil] amino} sulfonil)piperidin- l-il]nicotinato. Rendimento: 128 mg (91 %).
RMN 1 H (500MHz, DMSO-Cl6): δ 1,05 (2H, m), 1,30 (3H, t, J=7,l), 1,42 (2H, m), 1,66 (2H, m), 1,99 (2H, m), 2,64 (3H, s), 3,18 (2H, m), 3,74 (1H, m), 4,25 (2H, q, J=7,l), 4,59 (2H, m), 6,97-7,32 (5H, m), 8,34 (1H, s), 11,22 (1H, s).
MS m/z: 497 (M+l), 495 (M-l).

Claims (16)

1. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, o composto caracterizado pelo fato de ser da fórmula I: <formula>formula see original document page 70</formula> em que R1 representa R6OC(O)5 R7C(O), R16SC(O), RnS, R18C(S) ou um grupo gll <formula>formula see original document page 70</formula> R2 representa H, CN, halogênio (F, Cl, Br, I), NO2, alquila (C1- C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa alcóxi (C1-C12) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alquil (C1- C12)C(0), alquiltio (C1-C12)C(O), alquila (C1-C12)C(S), alcóxi (C1-C12)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquila (C1-C12)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C12)C(O), alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1- C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NR a(2) R b(2) em que R«eR b(2) independentemente representam H, alquila (C1- C12), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra(2) e Rb(2) junto com o átomo de nitrogênio representam piperdina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa alcóxi (C1-C12) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alquila (C1- C12)C(0), alquiltio (C1-C12)C(O), alquila (C1-C12)C(S), alcóxi (C1-C12)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquila (C1-C12)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C12)C(O), alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3- C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRa(3)Rb(3) em que Ra(3) e Rb(3) independentemente representam H, alquila (C1- C12), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (Cr C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, alcóxi (C1-C6)carbonila, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alquil (C1-C]2)C(0), alquilcicloalquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou alcoxicarbonila (C1-C6); adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C12)C(O), alquila (C1-C12)C(S), alcóxi (C10C12)C(O)j cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquila (C1-C12)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C12)C(O)5 alquilsulfinila (CrC12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquila sulfonila (C1-C12)5 heterociclilalquiltio (C1-C12),heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3- C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NR a(4) R b(4) em que R a(4) e R b(4) independentemente representam H5 alquila (C1-C12)5 alquila (C1-C12)C(O) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R5 representa H ou alquila (C1-C12); R6 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 2 átomos de carbono longe do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH5 arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C12), arila ou heterociclila; R7 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R7 representa cicloalquila (C3-C6)5 hidroxialquila (C1-C12), arila ou heterociclila; R8 representa H5 alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa cicloalquila (C3-C6)5 hidroxialquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1- C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (Cr C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6)a sulfinila (C1- C12) ou cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12); R14 representa H5 OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B5 alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr Ci2) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH5 arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Ri4 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3- C6), alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1- C12), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquil sulfinila (C1-C12) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C12) um grupo da fórmula NRa(14) Rb(14) em que Ra(14) e Rb(14) independentemente representam H5 alquila (C1-C12), alquila (C1-C12)C(O), alcóxi (C1-C12)C(O) ou Ra(14)e Rb(14) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R15 representa H5 OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B5 alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C12) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R15 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3- C6), alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfmila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (Ci-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1- C12), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRa(15) Rb(15) em que Ra(15) e Rb(15) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12)C(O)), alcóxi (C1-C12)C(O) ou Ra(15) e Rb(15) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R16 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R16 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C12), alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila; R17 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R17 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1- C12),alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila; R18 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R18 representa cicloalquila (C3-C6)5 hidroxialquila (C1- C12),alcóxi (C1-C12), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila; Y representa carbonila (-C(O)-), tiocarbonila (-C(S)-), sulfonila (-SO2-) ou sulfinila (-SO-); Rc está ausente ou representa um não substituído ou monossubstituído ou polissubstituído grupo alquileno (C1-C4)5 grupo cicloalquileno (C3-C6)5 grupo oxoalquileno (C1-C4), alquilenóxi (C1=C4) ou grupo óxi- alquileno (C1-C4)5 em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcoxila (C1-C4)5 oxialquila (CrC4)5 alquenila (C2-C4)5 alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (C1-C4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F5 Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) JncJividualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (C1-C4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Adicionalmente Rc representa imino (-NH-), imino (-NR19-) substituído por N, alquilenoimino (CrC4) ou N-substituído alquileno (C1-C4)imino (-N(Ri9)-(alquileno (C1-C4)) em que os grupos alquileno mencionados são não substituídos ou monossubstituídos ou polissubsituídos por quaisquer substituintes de acordo com o anterior; R19 representa H ou alquila (C1-C4); Rd representa cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12)C(O), alcóxi (C1-C12), alquila (C1- C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, (C1- C12)alquilsulfinila, alquila sulfonila (C1-C12)5 alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (C1-C12), heterociclilalquilsulfonila (C1- C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NR^a(Rd)Rb(Rd) em que Ra(Rd) g Rb(Rd) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12)C(O) ou R^a(Rd) e R^b(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; X representa uma ligação simples, imino (-NH-), metileno (-CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) em que o carbono é conectado ao sistema de anel/anel B, metilenoimino (-NH-CH2-) em que o nitrogênio é conectado ao sistema de anel/anel B e qualquer carbono e/ou nitrogênio nestes grupos pode opcionalmente ser substituído por alquila (C1-C6); adicionalmente X pode representar um grupo (-CH2-)n em que n= 2-6, que opcionalmente é insaturado e/ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre halogênio, hidroxila ou alquila (C1-C6); e B é um sistema de anel/anel heterocíclico de 4 a 11 membros monocíclico ou bicíclico compreendendo um ou mais nitrogênio e opcionalmente um ou mais átomos selecionados de oxigênio ou enxofre, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) e adicionalmente o sistema de anel/anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes R44 e R]5 são conectados ao sistema de anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R2 representa H, CN, NO2, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH5 arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alquiltio (C1- C6)C(0), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6)C(O), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (CrC6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1-C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (CrC6), (C3- C6)cicloalquilalquilsulfinila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1- C6) ou um grupo da fórmula NRa(2) R b(2) em que Ra(2) e Rb(2) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O) ou Ra(2) e Rb(2) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R3 representa alcóxi (CrC6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alquiltio (C1- C6)C(0), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6)C(O), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclil alquiltio (CrC6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(3)Rb(3) em que Ra(3) e Rb(3) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, alcoxicarbonila (C1-C6), arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou alcoxicarbonila (C1-C3); adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C6)C(O), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1- C6)C(0), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6)C(O), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3.C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(4)Rb(4) em que Ra(4) e Rb(4) independentemente representam H, alquila (C1- C6), alquil (C1-C6)C(O) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R5 representa H ou alquila (C1-C6); R6 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 1 átomo de carbono fora do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C6), arila ou heterociclila; R7 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por OH5 arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R7 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), arila ou heterociclila; R8 representa H, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6)5 cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (CrC6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1-C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3_C6)alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (CrC6) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrC6); R14 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Ri 4 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(14) Rb(14) em que Ra(14) e Rb(14) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6)C(O) ou Ra(14)e Rb(14) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R15 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Ri5 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3_C6)alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(15)Rb(15) em que Ra(15) e Rb(15) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6)C(O) ou Ra(15) e Rb(15) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R16 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R16 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), arila, ou heterociclila; R17 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R17 representa cicloalquila (C3-C6), alcóxi (CrC6)5 cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila; R18 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio opcionalmente substituído por OH5 arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente Ri8 representa cicloalquila (C3-C6), alcóxi (CrC6)5 cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila; Rd representa cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6), alquila (C1-C6) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6)5 arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1-C6)5 alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) em que Ra(Rd) g Rb(Rd) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O) ou Ra(Rd) e Rb(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
3. Composto5 de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R1 representa R^OC(O), Rj6SC(O), ou um grupo gll, <formula>formula see original document page 81</formula> (gII); R2 representa H, CN, NO2, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH5 arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R2 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alquiltio (C1- C6)C(0), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), aril(C1-C6)alquilC(0), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (CrC6)C(O) ou um grupo da fórmula NRa(2) Rb(2) em que Ra(2) e Rb(2) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1- C6)C(0) ou Ra(2) e Rb(2) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R3 representa alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alquiltio (C1- C6)C(0), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6)C(O), alquilsulfinila (C1-C6) ou um grupo da fórmula NRa(3) Rb(3) em que Ra e Rb(3) independentemente representam H, alquila (Cr C6), alquil (CrC6)C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou metoxicarbonila; adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C6)C(O)5 alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3-C6)5 arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6)C(O) ou um grupo da fórmula NRa(4) Rb(4) em que R^a(4) e R^b(4) independentemente representam H5 alquila (C1-C6)5 alquil (C1- C6)C(0) ou R^a(4) e R^b(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R8 representa H5 alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6)5 arila ou heterociclila; R14 representa H5 OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B5 alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COOR^e; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH5 arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R14 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6),alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6) ou um grupo da fórmula NR^a(14)Rb(14) em que R^a(14) e R^b(14) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6)(O) ou Ra(14) e Rb(14) Junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R15 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Ri5 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), ou um grupo da fórmula NRa(15)Rb(15) em que Ra(15) e Rb(15) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6)C(O) ou Ra(15) e Rb(15) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R16 é etila; e Rd representa cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, CN, NO2, alquila (C1-C6), alcóxi (CrC6), halossubstituído alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfmila (C1-C6)5 alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (C1-C6), arilalquilsulfmila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1- C6), heterociclilalquiltio (C1-C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfmila (C1-C6) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6).
4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que; R1 representa R6OC(O); R2 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); R3 representa H; R4 representa CN; R5 representa Η; R6 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 2 átomos de carbono longe do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); R14 representa H; R15 representa H; Y representa carbonila (-C(O)-) ou sulfonila (-SO2-); Rc representa um não substituído ou monossubstituído grupo alquileno (C1-C4), grupo cicloalquileno (C3-C6), grupo alquilenóxi (Ci-C4) ou axialquileno (C1-C4), em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4) ou de alcóxi (C1-C4); Rd representa arila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais do grupos alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6) e alquila (C1-C6) substituído por halo; X representa uma ligação simples; e B é um anel heterocíclico monocíclico de 4-6 membros compreendendo um ou mais nitrogênio, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) e adicionalmente o anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes Ri4 e R!5 são conectados ao B anel de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
5. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R1 é etoxicarbonila; R2 é metila; R3 éH; R4 é ciano; R5 é Η; R6 é etila; Ri4 é H; R15 é H; Y é carbonila (-C(O)-) ou sulfonila (-SO2-); Rc é escolhido de um grupo que consiste em metileno (-CH2-), metoximetileno (-CH(OCH3)-), e 1,1-ciclopropileno; Rd é escolhido de um grupo que consiste em fenila, 4- fluorofenila, 4-metoxifenila e 4-metóxi-3-metil-fenila; X representa uma ligação simples; e B é 4-piperidin-l-ileno, e os substituintes R14 e R]5 são conectados ao B anel de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1-5, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Ia): <formula>formula see original document page 86</formula>
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1-5, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 86</formula>
8. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações -1-4, caracterizado pelo fato de que Ri representa R6OC(O).
9. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Iaa): <formula>formula see original document page 87</formula>
10. Composto, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Ibb): <formula>formula see original document page 87</formula>
11. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de etil 5-ciano-6-[4-({[metóxi(fenil)acetil] amino} sulfonil)piperidin-1 - il]-2-metilnicotinato etil 6-(4-{[(benzilsulfonil)amino] sulfonil} piperidin- 1-il)-5- ciano-2-metilnicotinato etil 5-ciano-2-metil-6-(4-{[(fenilacetil)amino] sulfonil} piperidin-1- il)nicotinato etil 5-ciano-6-[4-({[(4-fluorofenil)acetil] amino} sulfonil)piperidin-1 - il]-2-metilnicotinato etil 5-ciano-6-[4-({[(4-metoxifenil)acetil] amino} sulfonil)piperidin-1 -il] -2-metilnicotinato etil 5-ciano-6-[4-({[(4-metóxi-3-metilfenil)acetil] amino} sulfonil)piperidin- 1 -il]-2-metilnicotinato etil 5-ciano-2-metil-6-[4-({[(1-fenilciclopropil)carbonil] amino} sulfonil)piperidin-1-il]nicotinato; e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.
12. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-11, em combinação com adjuvantes, diluentes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
13. Composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizado pelo fato de que é para uso em terapia.
14. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbio de agregação plaquetária.
15. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-11, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a inibição do receptor P2Y12.
16. Método de tratamento de um distúrbio de agregação plaquetária, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente que sofre de tal distúrbio uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1-11.
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