BRPI0713957A2 - composto, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto, e, mÉtodo de tratamento de um distérbio de agregaÇço plaquetÁria - Google Patents

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BRPI0713957A2
BRPI0713957A2 BRPI0713957-8A BRPI0713957A BRPI0713957A2 BR PI0713957 A2 BRPI0713957 A2 BR PI0713957A2 BR PI0713957 A BRPI0713957 A BR PI0713957A BR PI0713957 A2 BRPI0713957 A2 BR PI0713957A2
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cycloalkyl
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aryl
alkoxy
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Kay Brickmann
Fabrizio Giordanetto
Johan Johansson
Fredrik Zetterberg
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Astrazeneca Ab
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Abstract

COMPOSTO, COMPOSIÇçO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM DISTéRBIO DE AGREGAÇçO PLAQUETÁRIA. A invenção diz respeito a certos análogos de piridina inéditos da fórmula (I). a processos para preparar tais compostos, a sua utilidade como inibidores de P2Y~ 12~ e como agentes antítrombóticos etc, seu uso como medicamentos em doenças cardiovasculares, bem como composições farmcêuticas contendo os mesmos.

Description

"COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA, USO DE UM COMPOSTO, E, MÉTODO DE TRATAMENTO DE UM DISTÚRBIO DE AGREGAÇÃO PLAQUETÁRIA" CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece compostos de piridina inéditos, seu uso como medicamentos, composições contendo-os e processos para sua preparação.
FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO
Adesão e agregação plaquetária são eventos de iniciação na trombose arterial. Embora o processo de adesão plaquetária à superfície subendotelial possa ter um papel importante no reparo de paredes de vasos danificadas, a agregação plaquetária que isto inicia pode precipitar oclusão trombótica aguda de leitos vasculares vitais, levando a eventos alta morbidade, tais como infarto do miocárdio e angina instável. O sucesso das invenções usadas para prevenir ou aliviar estas condições, tais como trombólise e angioplastia também é comprometida por oclusão ou reoclusão mediada por plaqueta.
Homeostase é controlada por meio de um equilíbrio intenso entre agregação plaquetária, coagulação e fibrinólise. Formação de trombos em condições patológicas, tipo, por exemplo, ruptura da placa aterosclerótica, é primeiramente iniciada por adesão, ativação e agregação plaquetária. Isto resulta não somente na formação de um tampão de plaqueta, mas também na exposição de fosfolipídeos carregados negativamente na membrana plaquetária externa que promove coagulação sangüínea. Espera-se que a inibição do estabelecimento do tampão de plaqueta inicial reduza formação de trombos e reduza o número de eventos cardiovasculares conforme foi demonstrado pelo efeito antitrombótico, por exemplo, de Aspirina (BMJ 1994; 308: 81-106 Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: Prevention of death, miocardial infarction and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients).
Ativação/agregação plaquetária pode ser induzida por uma variedade de agonistas diferentes. Entretanto, caminhos de sinalização intracelular distintos têm que ser ativados para obter agregação plaquetária completa, mediada por meio de proteínas G Gq, Gl2/13 e Gi (Plaquetas, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, et al. Signal transduction during the initiation, extension, and perpetuation of platelet plug formation) nas plaquetas, os sinais do receptor P2Yi2 acoplado à proteína G (anteriormente também conhecido como receptor P2T, P2Tac, ou P2Ycyc de plaqueta) por meio de Gi, resultando em uma diminuição de AMPc intracelular e agregação completa (Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter, et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs.). ADP liberado de grânulos densos positivamente realimentará no receptor P2Y12 para permitir agregação completa.
Evidência clínica para o papel chave do mecanismo de retroalimentação de ADP-P2Y12 é fornecida pelo uso clínico de clopidogrel, uma pró-droga de tienopiridina que ativa seletivamente o metabólito e se liga irreversivelmente ao receptor P2Y]2, que mostrou em vários experimentos clínicos ser efetivo na redução do risco de eventos cardiovasculares em pacientes de risco (Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus Aspirin in patients in risk of ischaemic events (CAPRIE); N Engl J Med 2001; 345 (7): 494-502): The Clopidogrel in unstable Angin to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to Aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.). Nestes estudos, o benefício clínico de tratamento com Clopidogrel é associado a uma maior taxa de sangramento clínico. Dados publicados sugerem que antagonistas P2Y12 reversíveis podem oferecer a possibilidade de alto benefício clínico com um menor risco de sangramento comparado a tienopiridinas (Sem Thromb Haemostas 2005; 31(2): 195-204 van Giezen & RG Humfries. Preclinical e clinicai studies com selective reversible direct P2Y]2antagonists.
Desta maneira é um objetivo da presente invenção fornecer
antagonistas P2Y]2 potentes, reversíveis e seletivos como agentes antitrombóticos. SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Observou-se agora surpreendentemente que certos compostos de piridina da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo são antagonistas P2Yi2 reversíveis e seletivos, daqui em diante referidos como os compostos da invenção, os compostos da invenção inesperadamente apresentam propriedades benéficas que os tornam particularmente adequados para uso no tratamento de doenças/condições da forma descrita a seguir (Ver p.51-52). Exemplos de tais propriedades benéficas são alta potência, alta seletividade, e uma janela terapêutica vantajosa.
R3
(I)
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
De acordo com a presente invenção é fornecido um composto inédito da fórmula (I) ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo: Rc-Rd
(I)
em que
Ri representa R^OC(O), Rj6SC(O) ou o grupo gll;
(gH).
R2 representa metila, etila, iso-propila, fenila, metóxi, ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por metila;
R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C)2) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa alcóxi (Ci-Ci2) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (Ci-C]2), alquila (Ci - C12)C(0), alquiltio (C1-C12)C(O), alquila (C1-C12)C(S), alcóxi (C1-C12)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquila (C1 -C12)C(0), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C12)C(O), alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3 -C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (C1-Ci2), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquil sulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3 - C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1 -C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (CrC12) ou um grupo da fórmula NR a^ R b(3) em que R a(3) e R b(3) independentemente representam H, alquila (CrCi2), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (Cr
C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, alcoxicarbonila (CrC6), arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alquil (C1-C12)C(O), alquilcicloalquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou alcoxicarbonila (C1-C6); adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C12)C(O), alquila (C1-C12)C(S), alcóxi (C1-C12)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquila (CrC12)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C12)C(O), alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3 -C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1 -C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12),
heterociclilalquilsulfinila (C1 -C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfmila (C1- C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-Ci2) ou um grupo da fórmula NRa(4) R b(4) em que R a(4) e R b(4) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R^ representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por
oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 2 átomos de carbono longe do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-Cj2), arila ou heterociclila; R8 representa H, alquila (CrCi2) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (Ci-Ci2), alcóxi (Ci-C]2), cicloalcóxi (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (Cr CJ2), alquilsulfonila (CrCi2), alquiltio (CrCi2), cicloalquiltio (C3 -C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrCi2), arilalquilsulfinila (Cr C]2), arilalquilsulfonila (CrCi2), heterociclilalquiltio (CrCi2), heterociclilalquil sulfinila (CrCi2), heterociclilalquila sulfonila (CrCi2), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (Q -C!2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (Q - Ci2) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (Cr C,2);
Ri4 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (Ci-Ci2) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr C]2) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Ri4 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3 -C6), hidroxialquila (CrCi2), alcóxi (CrCi2), cicloalcóxi (C3- C6), alquilsulfinila (CrCi2), alquilsulfonila (CrCi2), alquiltio (CrCi2), cicloalquiltio (C3 -C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrCi2), arilalquilsulfinila (CrCi2), arilalquilsulfonila (CrCj2), heterociclilalquiltio (CrCi2),heterociclilalquil sulfinila (CrCj2), heterociclilalquila sulfonila (Cr Ci2), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (CrCi2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (CrCi2) cm cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (Cr C]2), um grupo da fórmula NRa(14) Rb(14) em que Ra(14) e Rb(14) independentemente representam Η, alquila (C1-C12), alquila (Ci-Ci2)C(O)5 alcóxi (CrCi2)(O) ou Ra(14) e Rb(14) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
Ri5 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (CrCi2) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr Ci2) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Ri5 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3 -C6), hidroxialquila (CrCi2), alcóxi (CrCi2), cicloalcóxi (C3- C6), alquilsulfmila (CrCi2), alquilsulfonila (CrC!2), alquiltio (CrCi2), cicloalquiltio (C3 -C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrCi2), arilalquilsulfinila (CrC)2), arilalquilsulfonila (CrCi2), heterociclilalquiltio (CrCi2), heterociclilalquil sulfinila (CrCi2), heterociclilalquila sulfonila (Cr Ci2), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (Ci -C]2), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfmila (Ci -Ci2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (CrCi2) ou um grupo da fórmula NRa(15) Rb(15) em que Ra(15) e Rb(15) independentemente representam H, alquila (Ci -Ci2), alquila (Q -Ci2)C(0)), alcóxi (CrCi2)C(O) ou Ra(15) e Rb(15) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
Ri6 representa alquila (CrCi2) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R16 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-Ci2), alcóxi (CrCi2), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila;
X representa uma ligação simples, imino (-NH-), metileno (- CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) em que o carbono é conectado ao sistema de anel/anel Β, metilenoimino (-NH-CH2-) em que o nitrogênio é conectado ao sistema de anel/anel B e qualquer carbono e/ou nitrogênio nestes grupos pode opcionalmente ser substituído por alquila (CrC6); adicionalmente X pode representar um grupo (-CH2-)n em que n= 2-6, que opcionalmente é insaturado e/ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre halogênio, hidroxila ou alquila (CrC6).;
Q representa um anel heterocíclico aromático, monocíclico de ou 6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos cada um individualmente e independentemente selecionado entre Ν, O e S. Adicionalmente o anel é não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de H, alquila (CrC4), alcoxila (C1-C4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carbóxi-alquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Q)Rb(Q) em que Ra(Q) e Rb(Q) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Q) e Rb(Q) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, com a condição de que quaisquer substituintes são conectado a Q de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões);
Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (C1 -C4), grupo oxoalquileno (Cj -C4), grupo alquilenóxi (Cj -C4) ou axialquileno (C1- C4) não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído, em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (C1-C4), alcoxila (C1-C4), oxialquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carbóxi-alquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NR a(Rc) R b(Rc) em que R a(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou R a(Rc) e R b(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Adicionalmente Rc representa imino (-NH-), Imino (-NR19-) substituído por N, alquilenoimino (CrC4) ou N-substituído alquilenoimino (Ci-C4) (-N(Ri9)- (alquileno (Ci-C4)) em que os grupos alquileno mencionados são não substituídos ou monosubstituídos ou polisubsituídos por quaisquer substituintes de acordo com o anterior; preferivelmente Rc representa imino ou alquilenoimino (Ci-C4) ou um grupo alquileno (CrC4) ou grupo oxoalquileno (CrC4) não substituído, monosubstituído ou polisubstituído com quaisquer substituintes de acordo com o anterior; Ri9 representa H ou alquila (CrC4);
Rd representa cicloalquila (C3-Cs), ar^a ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (CrCi2), alcóxi (CrCi2)C(O), alcóxi (CrCi2), alquila (Cr Ci2) substituído por halogênio, cicloalquila (C3 -C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (Ci -Ci2), alquila sulfonila (CrCi2), alquiltio (CrCi2), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrCi2), arilalquil sulfinila (CrCi2), arilalquila sulfonila (CrCi2), heterociclilalquiltio (CrCi2), heterociclilalquil sulfinila (CrC)2), heterociclilalquilsulfonila (Cr Ci2), cicloalquilalquil (C3-C6)tio (CrCi2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (CrCi2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (CrCi2) ou um grupo da fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) em que Ra(Rd) e R b(Rd) independentemente representam H, alquila (CrCi2), alquila (CrCi2)C(O) ou Ra(Rd) e Rb(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; B é um sistema de anel/anel heterocíclico de 4 a 11 membros
monocíclico ou bicíclico compreendendo um ou mais nitrogênio e opcionalmente um ou mais átomos selecionados de oxigênio ou enxofre, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) e adicionalmente o sistema de anel/anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes R14 e Ri5 são conectados ao sistema de anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Valores preferidos, bem como modalidades de cada grupo variável ou combinações destes, são como se segue. Tais valores ou modalidades podem ser usados onde apropriado com quaisquer dos valores, definições, reivindicações, aspectos ou modalidades definidos anteriormente ou daqui em diante. Em particular, cada um pode ser usado como uma limitação individual na definição mais ampla, bem como qualquer outra das modalidades da fórmula (I).
Para evitar dúvidas entende-se que onde nesta especificação um grupo é qualificado por 'anteriormente definido', 'definido anteriormente' ou 'definido anteriormente' o dito grupo engloba a definição que ocorre primeiro e a mais ampla, bem como cada uma e todas as definições particulares para o grupo.
Será entendido que quando compostos de fórmula I contêm um centro quiral, os compostos da invenção podem existir e ser isolados na forma oticamente ativa ou racêmica. A invenção inclui qualquer forma oticamente ativa ou racêmica de um composto da fórmula I que age como antagonistas do receptor P2Y12, A síntese de formas oticamente ativas pode ser realizada por técnicas padrão de química orgânica bem conhecidas na técnica, por exemplo, por resolução de uma mistura racêmica, por cromatografia quiral, síntese de materiais de partida oticamente ativos ou por síntese assimétrica.
Também será entendido que os compostos da fórmula I podem apresentar o fenômeno de tautomerismo, a presente invenção inclui qualquer forma tautomérica de um composto da fórmula I que é um antagonista do receptor P2Y)2.
Também será entendido que na medida em que compostos da presente invenção existem como solvatos, e em particular hidratos, estes são incluídos como parte da presente invenção.
Também entende-se que termos genéricos, tal como "alquila" incluem tanto os grupos de cadeia reta quanto ramificada, tais como butila e terc-butila. Entretanto, quando um termo específico, tal como "butila" é usado, ele é específico para o grupo de cadeia reta ou butila "normal", isômeros de cadeia ramificada, tal como "t-butila" sendo referido especificamente quando pretendido.
Em uma modalidade alquila é não substituído ou substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (Ci -Cj2), alcóxi (Ci-Ci2)C(O), alcóxi (Ci-Ci2), alquila (CrCi2) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-Ce), arila, heterociclila, alquil sulfinila (Ci-C]2),alquilsulfonila (Ci-Ci2),alquiltio (Ci-Ci2),cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (Ci-Ci2),arilalquil sulfinila (Ci-Ci2), arilalquila sulfonila (Ci-Ci2), heterociclilalquiltio (CrCi2), heterociclilalquil sulfinila (CrCi2), heterociclilalquila sulfonila (CrCi2), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (CrCi2), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfmila (Ci -Ci2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (CrCi2) ou um grupo da fórmula NRaRb em que Ra e Rb independentemente representam H, alquila (CrCi2), alquila (CrCj2)C(O) ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
O termo "alquila" inclui tanto grupos de cadeia reta quanto ramificada, opcionalmente substituído por um ou mais halogênios (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos.
Uma modalidade de alquila quando substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) é, por exemplo, alquila substituído por um ou mais átomos de flúor. Uma outra modalidade de alquila substituído por halogênio inclui grupos perfluoroalquila, tal como trifluorometila.
O termo "cicloalquila" geralmente denota um hidrocarboneto cíclico (C3-C6) substituído ou não substituído, a menos que outro comprimento de cadeia seja especificado.
Em uma modalidade cicloalquila é substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (CrCi2), alcóxi (CrC12)C(O), alcóxi (CrC12), alquila (C1- C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1 -C12), alquila sulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-Ci2), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfmila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrCi2), arilalquilsulfinila (CrCi2), arilalquilsulfonila (CrCi2), heterociclilalquiltio (CrC12), heterociclilalquil sulfinila (CrC]2), heterociclilalquila sulfonila (C1- Ci2), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (CrCi2), cicloalquil alquil (C3 -C6) sulfinila (CrCi2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (CrCi2) ou um grupo da fórmula NRaRb em que R a e Rb independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-Ci2)C(O) ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
O termo "alcóxi" inclui tanto grupos de cadeia reta quanto ramificada, opcionalmente substituído por um ou mais halogênios (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos.
O termo arila denota um hidrocarboneto aromático (C6-C14) substituído ou não substituído e inclui, mas sem limitações, fenila, naftila, tetraidronaftila, indenila, indanila, antracenila, fenantrenila, e fluorenila.
Em uma modalidade arila é substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12)C(O), alcóxi (C1 -C12), alquila (C1-C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquil sulfinila (C1-C12), alquila sulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquil sulfinila (C1-C12), arilalquila sulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (C1-C12), heterociclilalquilsulfonila (C1-C12), (C 3- C6)cicloalquil(Ci-C12) alquiltio, cicloalquil (C3 -C6)alquilsulfinila (Ci-Ci2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (CrCi2) ou um grupo da fórmula NRaRb em que RaeRb independentemente representam H, alquila (Ci-C]2), alquila (Cr Ci2)C(0) ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
O termo "heterociclila" denota um sistema de anel monocíclico ou multicíclico de 4 a 10 membros substituído ou não substituído em que um ou mais dos átomos no anel ou anéis é um elemento a não ser carbono, por exemplo, nitrogênio, oxigênio ou enxofre, especialmente grupos heterocíclicos aromáticos ou alifáticos de 4, 5 ou 6 membros, e inclui, mas sem limitações azetidina, fiirano, tiofeno, pirrol, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxatiolano, oxazolano, oxazol, tiazol, imidazol, imidazolina, imidazolidina, pirazol, pirazolina, pirazolidina, isotiazol, oxadiazol, furazano, triazol, tiadiazol, piran, piridina, bem como N-óxido de piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, oxatiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tiadiazina, ditiazina, azaindol, azaindolina, indol, indolina, naftiridina, benzoxadiazol, diidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3 -diidrobenzofurano, isoxazol, 3 - benzisoxazol, 1,2-benzisoxazol, diidropirazol grupos, e devem incluir todos os isômeros dos grupos identificados anteriormente. Para os grupos anteriores, por exemplo, azetidinila, o termo "azetidinila", bem como "azetidinileno", etc., devem incluir todos os possíveis regioisômeros. Adicionalmente entende-se que o termo heterociclila pode ser incorporado por uma seleção entre as dadas modalidades possíveis para uma variável e incorporado por uma outra seleção (ou a mesma) para uma outra variável, por exemplo, R4 quando selecionado como heterociclila pode ser um furano, quando Rd (também quando selecionado como heterociclila) pode ser um pirrol.
Em uma modalidade heterociclila é substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C12), alcóxi (C1-C12)C(O), alcóxi (C1 -C12), alquila (C1- C12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquil sulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (CrCi2),cicloalquiltio (C3-C6),arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (C1-C12), arilalquilsulfmila (C1 -C12),arilalquilsulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (Cr C12), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12), cicloalquil alquil (C3-C6) (C1-C12)Sulfonila ou um grupo da fórmula NRaRb em que Ra e Rb independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra e Rb junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
Em uma outra modalidade da invenção o grupo heterociclila compreende um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, e um anel heterocíclico aromático de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre que é fundido a um anel benzeno;
Em uma modalidade alternativa da invenção o grupo heterociclila é um anel heterocíclico não aromático de 5 ou 6 membros contendo um, dois ou três heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio e enxofre, fundido a um anel benzeno.
Em uma modalidade adicional da invenção o grupo heterociclila é um grupo escolhido entre furila, pirrolila, tienila, piridila, N- óxido de piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, imidazolila, oxazolila, isooxazolila, tiazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,2,3-triazolila, 1 ,2,4- triazolila, benzfuranoila, quinolila, isoquinolila, benzimidazolila, indolila, benzdiidrofuranoila, benzodioxolila (tal como 1 ,3-benzodioxolila), benzoxadiazol, diidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3 -diidrobenzofurano, isoxazol, diidropirazol e benzdioxanila (tal como 1 ,4-benzdioxanil). Valores mais particulares incluem, por exemplo, furila, pirrolila, tienila, piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, benzoxadiazol, diidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3-diidrobenzofurano, isoxazol, 1,2-benzisoxazol, diidropirazol e benzdioxanila (tal como 1 ,4-benzdioxanil).
Em uma modalidade ainda mais adicional da invenção o grupo heterociclila é um grupo escolhido entre furila, pirrolila, tienila, piridila, N- óxido de piridila, pirazinila, pirimidinila, piridazinila, benzoxadiazol, diidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazol, imidazotiazol, 2,3- diidrobenzofurano, isoxazol, 1,2 -benzisoxazol ou diidropirazol.
Em uma modalidade da invenção R1 representa R6OC(O). Em uma outra modalidade da invenção Rj representa
Ri6SC(O).
Ainda em uma outra modalidade R1 representa um grupo (gll),
H
(gH).
Em uma modalidade adicional da invenção Rj é selecionado entre R6OC(O) e R16SC(O) em que R6 pode ser metila, etila, 2-hidroxietila, 2,2,2-trifluoroetila, isopropila, ciclo-propila, iso-butila, η -butila, ciclo-butila, n-propila, terc-butila, ciclo-pentila, 2,2-dimetilpropila, benzila e 4- fluorobenzila e em que R16 é etila.
R1 também pode ser incorporado pelo grupo gll,
H
(gll),
em que R8 é selecionado de H, alquila (CpC6), tal como metila ou etila.
Em uma outra modalidade para o grupo R8 este grupo pode ser escolhido entre hidrogênio, metila, etila, n-propila e n-butila.
Modalidades para R2 incluem, por exemplo, H e alquila (Cr C4). Outras modalidades para R2 são metila, etila, iso-propila, fenila, metóxi, ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por metila.
Uma modalidade especial para R2 é alquila (C1-C4).
Em uma outra modalidade R2 é representado por metila, etila, iso-propila, metóxi, ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por metila.
Em uma modalidade ainda mais adicional R2 é representado por fenila, metóxi, ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por metila.
Em uma modalidade completamente adicional R2 é representado por fenila ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por metila.
Em uma modalidade alternativa R2 é representado por metila, etila, isopropila, ou metóxi.
Em uma modalidade alternativa adicional R2 é representado por metila, etila, iso-propila, fenila ou metóxi.
Modalidades para R3 incluem, por exemplo, H, metila, metilsulfinila, hidroximetila, metóxi ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila.
Outras modalidades para R3 incluem H ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila.
Modalidades para R4 incluem H, halogênio, tais como cloro metila, ciano, nitro, amino não substituído ou opcionalmente substituído por um ou dois grupos metila e adicionalmente inclui 4-metóxi-4-oxobutóxi, 3 - carbóxi-propóxi e metilcarbonila. Modalidades adicionais para R8 incluem, hidrogênio, metila e
etila.
Modalidades adicionais para Ru incluem, por exemplo, hidrogênio, metila, amino, terc-butiloxicarbonila, terc-butiloxicarbonil-imino, 2 -carboxietila e 3 -terc-butóxi-3 -oxo-propila.
Outras modalidades adicionais para R14 incluem, por exemplo, hidrogênio, metila, terc-butiloxicarbonil-imino, e amino.
Em uma modalidade da invenção Ri5 representa H.
Em uma modalidade da invenção Q representa um anel heterocíclico aromático monocíclico de 5 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos cada um individualmente e independentemente selecionado entre Ν, O e S. Adicionalmente o anel é não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de H, alquila (Ci-C4), alcoxila (Cj-C4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3 -C6), carboxila, carboxialquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc)Rb(Rc) em que R a(Rc) e R b(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, com a condição de que quaisquer substituintes são conectado a Q de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Em uma outra modalidade da invenção Q representa um anel heterocíclico aromático monocíclico de 6 membros, compreendendo um ou mais heteroátomos cada um individualmente e independentemente selecionado entre Ν, O e S. Adicionalmente o anel é não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de H, alquila (CrC4), alcoxila (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3 -C6), carboxila, carboxialquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NR a(Rc) R b(Rc) em que R a(Rc) e R b(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (C1-C4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, com a condição de que quaisquer tais substituintes são conectado a Q de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Em uma modalidade alternativa da invenção Q representa um anel heterocíclico aromático, monocíclico de 5 ou 6 membros, compreendendo um a quatro átomos de nitrogênio. Adicionalmente o anel é não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de (Ci -C4)alquila, alcoxila (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carbóxi-alquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NR a(Rc) R b(Rc) em que R a(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (Cr C4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, com a condição de que quaisquer substituintes são conectado a Q de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Em uma modalidade alternativa adicional da invenção Q representa um anel heterocíclico aromático monocíclico de 5 ou 6 membros, compreendendo dois a quatro heteroátomos mistos cada um individualmente selecionado entre Ν, O e S. Adicionalmente o anel é não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de H, alquila (CrC4), alcoxila (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc)Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, com a condição de que quaisquer substituintes são conectado a Q de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Modalidades adicionais para Rd inclui arila ou heterociclila, mais particularmente, arila ou heterociclila aromático.
Uma outra modalidade para Rd incluem, arila, tais como fenila e heterociclila aromática, tal como tienila.
Outras modalidades de Rd incluem fenila que opcionalmente podem ser substituídos.
Em uma modalidade especial Rd representa arila, heterociclila ou cicloalquila (C3-C6), e qualquer um destes grupos são opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos, e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (CrCi2), alcóxi (CrC12)C(O), alcóxi (CrCi2), alquila (CrC12) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (C1 -C12), alquila sulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquil sulfinila (C1-C12), arilalquila sulfonila (C1-C12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (C1-C12), heterociclilalquilsulfonila (C1- C12), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (C1-C12) ou um grupo da fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) em que Ra(Rd) e R b(Rd) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra(Rd) e Rb(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Ainda modalidades adicionais para Rd incluem fenila opcionalmente substituído nas posições 2, 3, 4 ou 5, bem como qualquer combinação destes. Exemplo de substituintes são ciano, tetrazol-5 -ila, metóxi, trifluorometóxi, metila, trifluorometila, flúor, cloro, bromo, metilsulfonila, nitro, 3 -metil-5-oxo-4,5 -diidro- ΙΗ-pirazol -1 -ila. Duas posições adjacentes (por exemplo, 2,3) também podem ser conectadas para formar um anel. Exemplo de um substituinte como este é 2-naftila. Valores adicionalmente mais específicos para heteroarilas são 2-cloro-5-tienila, 3- bromo-5-cloro-2-tienila, 2,1 ,3-benzoxadiazol-4-ila, 2,4-dimetil- 1,3 -tiazol-5- ila, 2 ,3-diidro-l ,4-benzodioxin-6-ila, 5-cloro-3 - metil-1 -benzotien-2-ila, 2,1 ,3-benzotiadiazol-4-ila, 2,5 -dimetil-3 - furila, 6-cloroimidazo[2, 1-b] [1,3 ]tiazol-5-ila, 2,3 -diidro- 1 -benzofurano-5-ila, 5 -cloro-3 -tienila, 5-isoxazol-
5-il-2-tienila, 5-isoxazol-3 -il-2-tienila, 4-bromo-5 -cloro-2-tienila, 5 -bromo-
6-cloropiridin-3 -ila, 5-bromo-2-tienila, 5-piridin-2-il-2-tienila, 2,5-dicloro-3 - tienila, 4,5-dicloro-2-tienila,benzotien-3 -ila, 2,5-dimetil-3 -tienila, 3 - tienila,2-tienila, 5-metilisoxazol-4-ila, piridin-3 -ila, [1 -metil-5 (trifluorometil)-lH-pirazol-3 -il]-2-tienila, 5-cloro- 1 ,3-dimetil- lH-pirazol- 4-ila, 4- [(4-clorofenil)sulfonil]-3 -metil-2-tienila, 5 -(metoxicarbonil)-2-furila e 4-(metoxicarbonil)-5-metil-2-furila.
Em uma modalidade da invenção Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (CrC4) não substituído ou monosubstituído ou dissubstituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (Cj-C4), alcoxila (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NR a(Rc) R b(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(RC) e Rb(Rc) junto com 0 átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa arila. Em uma modalidade preferida da invenção R0 está ausente ou representa um grupo alquileno (CrC3) não substituído ou monosubstituído ou dissubstituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (Ci-C4), alcoxila (Ci-C4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3 -C6), carboxila, carboxialquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NR a(Rc) R b(Rc) em que R a(Rc) e R b(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ka(Rc)e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa arila.
Em uma modalidade adicional da invenção Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (CrC4)não substituído ou monosubstituído ou dissubstituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (CrC4), alcoxila (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3 -C6), carboxila, carboxialquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NR a(Rc)R b(Rc) em que R a(Rc) e R b(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa heterociclila.
Em uma modalidade adicionalmente preferida da invenção Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (CrC3) não substituído ou monosubstituído ou dissubstituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (CrC4), alcóxi (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carboxialquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc)Rb(Rc) em que Ra(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa heterociclila.
Em uma modalidade particular da invenção R0 representa um Ci-alquileno grupo em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (CrC4), alcóxi (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3 -C6), carboxila, carboxialquila (Ci-C4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NR a(Rc) R b(Rc) em que R a(Rc) e R b(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, e Rd representa arila, isto é, Rc Rd representa um aril-C 1-alquileno grupo com quaisquer substituintes de acordo com o anterior.
Em uma modalidade adicionalmente particular da invenção Rc
está ausente.
Em uma modalidade da invenção R]9 representa hidrogênio. Em uma outra modalidade da invenção Ri9 representa metila.
Em uma modalidade acima de tudo particular da invenção Rc Rd representa um grupo benzila, ou um grupo benzila que é substituído de acordo com o que é descrito com relação à substituição do grupo arila.
Em uma modalidade da invenção X representa uma ligação
simples.
Em uma outra modalidade da invenção X representa imino (- NH-) ou metileno (-CH2-). Ainda em uma outra modalidade X representa imino (-NH-).
Em uma modalidade adicional X representa metileno (-CH2-). Em uma modalidade adicionalmente alternativa X representa uma ligação simples ou metileno (-CH2-).
Valores adequados para o sistema de anel/anel B incluem, por exemplo, diazepanileno, piperazinileno, piperidinileno, pirrolidinileno e azetidinileno, em que qualquer um deles pode estar presente em quaisquer de suas formas isoméricas (por exemplo, piperazina -tetraidropiridazin- tetraidropirimidina).
Modalidades para o sistema de anel/anel B incluem, por
exemplo, diazepanileno, piperazinileno, piperidinileno, pirrolidinileno e azetidinileno. Modalidades adicionais incluem estes grupos que são substituídos por Ru tendo um grupo alquila (CrC6), em que o grupo alquila (CrC6) opcionalmente é substituído por grupo(s) OH, COOH ou COORe, por exemplo, um grupo 2-carboxietila, e em que Re representa H, arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Ci-Ci2) opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos, OH, arila, cicloalquila e heterociclila.
Em uma alternativa à modalidade para o sistema de anel/anel B anterior, o modalidade incluem, por exemplo, diazepanileno, piperazinileno, grupos piperidinileno, pirrolidinileno ou azetidinileno que são substituídos por R14 tendo um grupo alquila (CrC6), em que o grupo alquila (CrC6) opcionalmente é substituído por grupo(s) OH, COOH ou COORe, por exemplo, um grupo 2-carboxietila, e em que Re representa H, arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (CrC6) opcionalmente substituído por um ou mais de halogênio (F, Cl, Br, I) ou átomos de halogênio mistos, OH, arila, cicloalquila e heterociclila.
Uma segunda modalidade da fórmula I é definida por; Ri representa R6OC(O), Ri6SC(O), ou um grupo gll,
H
(gll);
R2 representa metila, etila, iso-propila, fenila, metóxi, ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por metila;
R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R3 representa alcóxi (CrC6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), alquil (CrC6)C(O), alquiltio (C1- C6)C(0), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3 -C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6)C(O), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1 -C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclil alquiltio (C1-C6), heterociclilalquil sulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1-C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo de fórmula NR a(3)Rb(3) em que R a{3) e R b(3) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O) ou Ra(3) e R b(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, alcoxicarbonila (C1-C6), arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou alcoxicarbonila (C1-C3); adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C6)C(O), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (Cr C6)C(0), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C6)C(O), alquilsulfinila (CrC6), alquilsulfonila (C1-C6), alquiltio (CrC6), cicloalquiltio (C3 -C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrC6), arilalquilsulfmila (CrC6), arilalquilsulfonila (Ci -C6), heterociclilalquiltio (CrC6), heterociclilalquilsulfinila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (Ct -C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrC6) ou um grupo da fórmula NR a(4)Rb(4) em que R a(4) g R b(4) independentemente representam H, alquila (C1- C6), alquil (CrC6)C(O) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R6 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 1 átomo de carbono fora do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C6), arila ou heterociclila;
R8 representa H, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (CrC6), alquilsulfonila (C1 -C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6),arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (CrC6), arilalquilsulfmila (C1-C6), arilalquilsulfonila (CrC6), heterociclilalquiltio (C1-C6),
heterociclilalquilsulfinila (C1-C6),
heterociclilalquilsulfonila (C1-C6), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1 -C6) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6);
R14 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R14 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6),hidroxialquila (CrC6),alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3-C6), alquilsulfmila (CrC6), alquilsulfonila (Cj -C6), alquiltio (CrC6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfmila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrC6), arilalquilsulfinila (CrC6), arilalquilsulfonila (CrC6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfmila (C1- C6), cicloalquil (C3 -C6)alquilsulfonila (CrC6) ou um grupo da fórmula NRa(14) R b(14) em que Ra(14) e R b(14) independentemente representam H, alquila (CrC6), alquil (CrC6)C(O), alcóxi (C1-C6)C(O) ou Ra(14) e R b(14) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R15 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R15 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6),hidroxialquila (C1-C6),alcóxi (C1-C6),cicloalcóxi (C3-C6), alquilsulfmila (CrC6), alquilsulfonila (C1 -C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfmila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (C1-C6), arilalquilsulfonila (C1-C6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrC6) ou um grupo da fórmula NR a(i5) R b(i5) em que R a(i5) e R b(i5) independentemente representam H, alquila
(C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6)C(O) ou Ra(15) e Rb(15)junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R16 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente Rj6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C6), alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3 -C6), arila, ou heterociclila;
X representa uma ligação simples, imino (-NH-), metileno (- CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) em que o carbono é conectado ao sistema de anel/anel-B, metilenoimino (-NH-CH2-) em que o nitrogênio é conectado ao sistema de anel/anel-B e qualquer carbono e/ou nitrogênio nestes grupos pode opcionalmente ser substituído por alquila (C1-C6); adicionalmente X pode representar um grupo (-CH2-)n em que n= 2-6, que opcionalmente é insaturado e/ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre halogênio, hidroxila ou alquila (C1-C6);
Q representa um anel heterocíclico aromático, monocíclico de ou 6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos cada um individualmente e independentemente selecionado entre Ν, O e S. Adicionalmente o anel é não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de H, alquila (C1-C4), alcoxila (C1-C4), oxialquila (C1-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carbóxi-alquila (C1-C4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Q)Rb(Q) em que Ra(Q) e Rb(Q) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (C1-C4) ou Ra(Q) e Rb(Q) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, com a condição de que quaisquer substituintes são conectado a Q de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões);
Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (Ci -C4), grupo oxoalquileno (C1 -C4), grupo alquilenóxi (C1 -C4) ou axialquileno (Cr C4) não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído, em que quaisquer substituintes cada um individualmente e independentemente são selecionados de alquila (CrC4), alcoxila (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carbóxi-alquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NR a(Rc) R b(Rc) em que R a(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Adicionalmente Rc representa imino (-NH-), Imino (-NRi9-) substituído por N, alquilenoimino (CrC4) ou N-substituído alquilenoimino (CrC4) (-N(R19)- (alquileno (CrC4)) em que os grupos alquileno mencionados são não substituídos ou monosubstituídos ou polisubsituídos por quaisquer substituintes de acordo com o anterior; preferivelmente Rc representa imino ou alquilenoimino (CrC4) ou um grupo alquileno (CrC4) ou grupo oxoalquileno (CrC4) não substituído, monosubstituído ou polisubstituído com quaisquer substituintes de acordo com o anterior;
R19 representa H ou alquila (CrC4);
Rd representa cicloalquila (C3-Cs), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (C1-C6), alcóxi (C1-C6)C(O), alcóxi (C1 -C6), alquila (C1-C6) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (CrC6), alquilsulfonila (CrC6), alquiltio (CrC6), cicloalquiltio (C3 -C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C6), arilalquilsulfinila (CrC6), arilalquilsulfonila (CrC6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (C1-C6), heterociclilalquilsulfonila (C1 -C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo da fórmula ^a(Rd)Rb(Rd) em que Ra(Rd) e R b(Rd) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O) ou R a(Rd) e R b(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
B é um sistema de anel/anel heterocíclico de 4 a 11 membros monocíclico ou bicíclico compreendendo um ou mais nitrogênio e opcionalmente um ou mais átomos selecionados de oxigênio ou enxofre, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) e adicionalmente o sistema de anel/anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes R14 e R15 são conectados ao sistema de anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Uma terceira modalidade da fórmula I é definida por; R1 representa R6OC(O), R16SC(O), ou um grupo gll,
H
(gn);
R2 representa metila, etila, iso-propila, fenila, metóxi, ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por metila.;
R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R3 representa alcóxi (C1-C6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), alquil (CrC6)C(O), alquiltio (C1- C6)C(0), alquil (CrC6)C(S), alcóxi (CrC6)C(O), cicloalcóxi (C3 -C6), arila, arilC(O), arilalquil (CrC6)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (CrC6)C(O), alquilsulfinila (CrC6) ou um grupo da fórmula NR a(3) R b(3) em que R a(3) e R b(3) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (CrC6)C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3 -C6), hidroxialquila (CrC6), alquil (CrC6)C(O), alcóxi (CrC6) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou metoxicarbonila; adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C6)C(O), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3 -C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (CrC6)C(O) ou um grupo da fórmula NR a(4) R b(4) em que Ra(4) e R b(4) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1- C6)C(0) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
R6 representa alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 1 átomo de carbono fora do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C6), arila ou heterociclila;
R8 representa H, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente Rg representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), alcóxi (Cj-C6), cicloalcóxi (C3 -C6), arila ou heterociclila;
R14 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R14 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3-C6), ou um grupo da fórmula NRa(14)Rb(14) em que Ra(14) e Rb(,4) independentemente representam H, alquila (Cj-C6), alquil (CrC6)C(O), alcóxi (CrC6)C(O) ou Ra(14) e R b(14) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina;
Ri5 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R14 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6),alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3-C6), ou um grupo da fórmula NRa(15)Rb(15) em que Ra(15) e Rb(15) independentemente representam H, alquila (CrC6), alquil (CrC6)C(O), alcóxi (CrC6)C(O) ou Ra(15) e Rb(15) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R16 é etila;
X representa uma ligação simples, imino (-NH-), metileno (- CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) em que o carbono é conectado ao sistema de anel/anel-B, metilenoimino (-NH-CH2-) em que o nitrogênio é conectado ao sistema de anel/anel-B e qualquer carbono e/ou nitrogênio nestes grupos pode opcionalmente ser substituído por alquila (CrC6); adicionalmente X pode representar um grupo (-CH2-)n em que n= 2-6, que opcionalmente é insaturado e/ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre halogênio, hidroxila ou alquila (CrC6);
Q representa um anel heterocíclico aromático, monocíclico de ou 6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos cada um individualmente e independentemente selecionado entre Ν, O e S. Adicionalmente o anel é não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de H, alquila (Ci-C4), alcoxila (C1-C4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carbóxi-alquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Q)Rb(Q) em que Ra(Q) e Rb(Q) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Q) e Rb(Q) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, com a condição de que quaisquer substituintes são conectado a Q de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões);
Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (Ci -C4), grupo oxoalquileno (Q -C4), grupo alquilenóxi (Ci -C4) ou axialquileno (Cr C4) não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído, em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (CrC4), alcoxila (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carbóxi-alquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NR a(Rc) R b(Rc) em que R a(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Adicionalmente Rc representa imino (-NH-), Imino (-NRi9-) substituído por N, alquilenoimino (CrC4) ou N-substituído alquilenoimino (CrC4) (-N(Ri9)- (alquileno (CrC4)) em que os grupos alquileno mencionados são não substituídos ou monosubstituídos ou polisubsituídos por quaisquer substituintes de acordo com o anterior; preferivelmente Rc representa imino ou alquilenoimino (CrC4) ou um grupo alquileno (CrC4) ou grupo oxoalquileno (CrC4) não substituído, monosubstituído ou polisubstituído com quaisquer substituintes de acordo com o anterior;
Ri9 representa H ou alquila (CrC4);
Rd representa cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, CN, NO2, alquila (CrC6), alcóxi (CrC6), halosubstituído alquila (CrC6), cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (CrC6), alquilsulfonila (Ci -C6), alquiltio (CrC6), cicloalquiltio (C3-C6),arilsulfmila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (CrC6),arilalquilsulfmila (CrC6), arilalquilsulfonila (Cr C6), heterociclilalquiltio (CrC6), heterociclilalquilsulfinila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (Q -C6) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrC6);
B é um sistema de anel/anel heterocíclico de 4 a 11 membros monocíclico ou bicíclico compreendendo um ou mais nitrogênio e opcionalmente um ou mais átomos selecionados de oxigênio ou enxofre, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) e adicionalmente o sistema de anel/anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes Rj4 e Ri5 são conectados ao sistema de anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Uma quarta modalidade da fórmula I é definida por;
Ri representa R6OC(O);
R2 representa metila, etila, iso-propila, fenila, metóxi, ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por metila;
R3 representa H;
R4 representa CN ou halogênio (F, Cl, Br, I);
R6 representa alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 2 átomos de carbono longe do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I);
Ri4 representa H;
Ri 5 representa Η; X representa uma ligação simples ou metileno (-CH2-);
Q representa um anel heterocíclico mono- ou dissubstituído, de ou 6 membros, aromático compreendendo um ou mais heteroátomos cada um individualmente e independentemente selecionado entre Ν, O e S, com a condição de que quaisquer substituintes são conectado a Q de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões), e os substituintes opcionais do anel cada um individualmente e independentemente são selecionados de H, alquila (CrC4), alcoxila (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), carboxila, carbóxi- alquila (CrC4), nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Q)Rb(Q) em que Ra(Q) e Rb(Q) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio ou alquila (CrC4);
Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (CrC4) não substituído;
Rd representa arila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, CN, NO2, alquila (CrC6), alcóxi (Q -C6), alquila (Ci -C 6) substituído por halo e
B é um anel heterocíclico monocíclico de 4-6 membros compreendendo um ou mais nitrogênios em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) e adicionalmente o anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes Ri4 e Ri5 são conectados ao sistema de anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Uma quinta modalidade da fórmula I é definida por;
Ri é etoxicarbonila;
R2 é metila;
R3 éH;
R4 é ciano;
R6 é etila;
Ri4 é H;
Ri5 é H;
X é uma ligação simples ou metileno (-CH2-);
Q é escolhido do grupo que consiste em lH-imidazol-5-ileno, IH-I ,2,3-triazol-4-ileno e 4H- 1 ,2,4-triazol-3-ileno;
Rc está ausente ou metileno (-CH2-);
Rd é fenila; e
B é 4-piperazin- 1 -ileno ou 4-piperidin-l -ileno, e os substituintes R14 e R15 são conectados ao sistema de anel/anel B, de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
Em uma sexta modalidade da fórmula (I), fórmula (I) é definida como sendo qualquer composto(s) da fórmula (Ia)-(Ic): R,
(Ia)
R,
(Ib)
R,
(Ic)
Em Ia a Ic anterior os vários valores de R são da forma definida antes e incluem as modalidades anteriormente mencionadas.
Em uma sétima modalidade fórmula (I) é definida como sendo qualquer composto(s) da fórmula (Iaa)-(Icc);
O R
10
(Iaa) O R3
R*
Ό
FU
N' "N' ^ N
(Ibb)
(Icc)
Em Iaa a Iee anterior os vários valores de R são da forma
definida antes e incluem as modalidades anteriormente mencionadas.
Exemplos de compostos específicos de acordo com a invenção podem ser selecionados de;
5-ciano-2-metil-6- {4- [(2-fenil-lH-imidazol-5-il)metil] piperazin-1 -il} nicotinato de etila
5-ciano -2-metil-6- {4- [(1 -fenil-1 H-1,2,3 -triazol- 4-il)metil]piperazin-l -il} nicotinato de etila
5-ciano-2-metil-6- [4-(5 -fenil-4H- 1 ,2,4-triazol-3 - il)piperidin-1 -il]nicotinato de etila 6- [4-(5 -benzil-4H- 1,2 ,4-triazol-3 -il)piperidin- 1 -il] -5-
ciano-2-metilnicotinato de etila;
e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
Processos
Os seguintes processos junto com os intermediários são fornecidos como uma característica adicional da presente invenção.
Compostos da fórmula (I) pode ser preparado pelos seguintes processos al-a3;
al) Compostos da fórmula (I) em que Ri, R2, R3, R^ B5 Ri 4, Ri 5, Rc e Rd são definidos anteriormente, X é (-CH2-) ou (-NH-CH2-), podem ser formados reagindo um composto da fórmula (II), em que Ri, R2, R3, R4, B, Ri4, e Ri5 são definidos
R3
na fórmula (I) anterior, X é um hidrogênio conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B ou (-NH-), com um composto da
fórmula (III) em que Q, Rc e Rd são definidos na fórmula (I) anterior.
0
H -U—Q-Rc-Rd
(III)
A reação é geralmente realizada a temperatura ambiente em um solvente orgânico inerte, tal como MeOH ou diclorometano a temperatura ambiente. A reação é realizada na presença de um agente de redução, tal como NaBH3CN, NaBH(OAc)3 ou um cianoboroidreto suportado por polímero. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de HOAc.
a2) Compostos da fórmula (I) também podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (IV) em que Ri, R2, R3, e R4 são definidos anteriormente e L é um grupo abandonador adequado, tais como cloro bromo, iodo, flúor, triflato ou tosilato, N L
(IV)
com um composto da fórmula geral (V) em que B, Q, X, R14,
R15, Rc e Rd são definidos na fórmula (I).
Q
x' v^Rc-Rd (V)
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como DMA. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA. A reação é geralmente realizada em temperaturas elevadas
usando equipamento padrão ou em um forno de microondas de nó único.
Para alguns compostos, é vantajoso realizar a reação em etanol na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina.
a3) Compostos da fórmula (I) onde Ri representa R6OC(O) e R2, R3, R4, Q, B, R6, R14, R15, X, R0 e R d são definidos como para a fórmula (I), podem ser transesterificados usando procedimentos padrão ou reagindo com reagente R6-O-Li+, para se tornar um outro composto da fórmula geral (I) em que R1 se torna R6OC(O).
Os intermediários referidos anteriormente podem ser preparados por, por exemplo, os métodos/processos salientados anteriormente.
b) Os compostos da fórmula (II) em que R1, R2, R3, R4, Β, X, R14, e R15 são definidos anteriormente podem ser preparados reagindo um composto da fórmula (IV) definida anteriormente e L é um grupo abandonador adequado (tal como flúor, cloro, bromo, iodo, triflato ou
em que B, Ru, R15 são definidos anteriormente e X é um
hidrogênio conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B ou (-NH-).
A reação é geralmente realizada em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou em um forno de microondas de nó único. A reação pode ser realizada em um solvente inerte, tal como etanol, DMA ou uma mistura de solventes, tal como etanol-água. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica base, tal como TEA ou DIPEA.
em que R2, R3, R4, B, R8, R]4 e Ri5 são definidos anteriormente e X é um hidrogênio conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B ou (-NH-) compreende as etapas a seguir. (dl-d5)
dl) Reagir o composto correspondentes da fórmula geral (VI) que é definida anteriormente com um composto da fórmula geral (VIII) OH R3
R2 N L
(VIII)
em que R2, R3 e R4 são definidos como para a fórmula (I), e L é um grupo abandonador adequado, tais como cloro bromo, iodo, triflato ou tosilato, para dar um composto da fórmula (IX).
As reações são realizadas em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA.
d2) Os compostos da fórmula (IX) podem então reagir
com um composto da fórmula geral (X), HO NH7
R8
(X)
em que R8 é definida anteriormente, para dar compostos da fórmula geral (XI). As reações são realizadas usando condições padrão ou na presença de EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA. (XI)
d3) Este composto (XI) pode então ser transformado a um
composto da fórmula geral (XII)
d4) A preparação de compostos com a fórmula geral (XII), H
(XII)
em que R2, R3, R4, B, R8, R14 e Rj5 são definidos anteriormente e X é um hidrogênio conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B ou (-NH-) usando métodos conhecidos ou um reagente conhecido, tal como cloreto de metanossulfonila. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA.
d5) Os compostos da fórmula geral (VII) podem ser preparados oxidando o composto correspondente da fórmula geral (XII) , usando um reagente de oxidação conhecido, tal como DDQ.
e) A preparação de compostos da fórmula geral (VII) também compreende as etapas (el-e4) a seguir;
el) reagir um composto a fórmula geral (XIII), ο
R,
HO
R,
R„
N OH
(XIII)
em que R2, R3 e R4 são definidos as for composto (I) anterior, com um composto da fórmula geral (XIV), em que Rs é definida anteriormente,
Ox NH,
RD
(XiV)
10
usando condições padrão ou na presença de EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA. Esta reação dá um composto da fórmula geral (XV).
e2) O composto da fórmula geral (XV) obtido
o
R,
R,
Ro
sN
R4
OH
(xv)
pode então ser transformado a um composto da fórmula geral
(XVI), em que R2, R3, R4 e R8 são definidos anteriormente, usando técnicas
conhecidas ou usando um reagente conhecido, tal como POCl3,
H
N
' "3 R.
15
(XVI)
e3) Um composto da fórmula geral (XVI) pode então ser transformado a um composto da fórmula geral (XVII),
H
R,
L
(XVII)
em que R2, R3, R4, Rg são definidos anteriormente e L é um
grupo abandonador suficiente, tais como cloro bromo, iodo, triflato ou tosilato, usando técnicas conhecidas ou um reagente, tal como cloreto de oxalila ou cloreto de tionila.
composto da fórmula geral (VI), que é definida anteriormente, para dar um composto da fórmula geral (VII), definida anteriormente. As reações são realizadas em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único. Opcionalmente as reações podem ser realizadas na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA.
R4, R7, B, Ri4 e Rj5 são definidos anteriormente, X é um hidrogênio conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B ou (-NH-) compreende as seguintes etapas (gl-g2):
anteriormente, com Ν,Ο-dimetilidroxilamina. A reação pode ser realizada usando reagentes conhecidos tipo CDI para dar um composto da fórmula
e4) O composto da fórmula (XVII) pode então reagir com um
Compostos da fórmula geral (II), em que R] é R7C(O), R2, R3,
gl) Reagir um composto da fórmula geral (IX), descrito
geral (XVIII).
(XVIII) g2) Reagir compostos da fórmula geral (XVIII), definida anteriormente, com um reagente da fórmula geral R7-MgX, em que R7 é definida anteriormente e X é um halogênio, ou um reagente da fórmula R7-M, em que M é um metal exemplificado por Zn e Li.
Compostos da fórmula geral (V) podem ser formados em um
dos processos (Iil-H2).
hl) Compostos da fórmula geral (V) em que B, R14, Ri5, R0 e Rd são definidos na fórmula (I) anterior, X é uma ligação simples e Q é 4H- l,2,4-triazol-3-ileno pode ser formado reagindo um composto da fórmula (XIX)
com um composto da fórmula geral (XX) em que Rc e Rd são definidos na fórmula (I) anterior,
NH
EtO -U—Rc-Rd (XX)
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como isopropanol. Opcionalmente, a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
A reação é geralmente realizada em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou em um forno de microondas de nó único.
hla) Compostos da fórmula geral (XIX) anterior pode ser preparado reagindo um composto da fórmula (XXI) ο
(XXI)
em que Β, R14 e R15 são da forma definida antes e L é um grupo abandonador adequado, tal como Cl, Br, OCH3 ou OCH2CH3 com hidrazina.
A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como THF. Opcionalmente, a reação é realizada na presença de uma base orgânica, tal como trietilamina ou DIPEA.
A reação é geralmente realizada a temperatura ambiente ou em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou em um forno de microondas de nó único.
hlb) Compostos da fórmula geral (XX) anterior são preparados usando uma reação de Pinner no nitrila correspondente (Rd-Rc- CN).
h2) Composto da fórmula geral (V) em que B, R]4, Rj5, Q, Rc e Rd são da forma definida na fórmula (I) anterior e X é (-CH2-) ou (-NH-CH2-) podem ser formados reagindo um composto da fórmula (VI) com um composto da fórmula (III).
A reação é geralmente realizada a temperatura ambiente em um solvente orgânico inerte, tal como MeOH ou diclorometano a temperatura ambiente. A reação é realizada na presença de um agente de redução, tal como NaBH3CN, NaBH(OAc)3 ou um cianoboroidreto suportado por polímero. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de HOAc.
(i) Compostos da fórmula geral (IV) que são definidos anteriormente podem ser formados reagindo um composto da fórmula (XXII) usando condições padrão ou com um reagente de cloração, tal como cloreto de tionila ou POCl3. Vantajosamente dimetilformamida pode ser usada. A reação pode ser realizada em um solvente inerte. Vantajosamente o solvente inerte é tolueno.
(XXII)
A preparação de compostos da fórmula geral (XVI) que é
definida anteriormente compreende as etapas (j 1 -j 3) a seguir;
H
R2 N OH (XVI)
j 1) Reagir um composto da fórmula geral (XLVIII)
(XIII)
com um composto da fórmula geral (X) definida
anteriormente, para dar um composto da fórmula (XXIII). A reação é geralmente realizada em DCM a temperatura ambiente. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de EDCI ou a combinação de EDCI e HOBT. Opcionalmente a reação pode ser realizada na presença de uma base orgânica, tal como TEA ou DIPEA.
(XXIII) 10
15
20
j2) O composto da fórmula (XXIII) pode ser transformado a um composto (XV) usando condições padrão ou um agente oxidante, tal como a mistura de cloreto de oxalila e DMSO.
O
R,
Rt
O
Ró
R,
"OH
(XV)
j3) O composto da fórmula (XV) pode então ser transformado em um composto da fórmula geral (XVI), usando condições padrão ou na presença de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamônio (Reagente de Burgess). A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como THF. A reação é realizada em temperaturas elevadas usando equipamento padrão ou um forno de microondas de nó único.
k) Preparação de compostos da fórmula geral (XIII) que é definida anteriormente exceto para R3 que é hidrogênio, compreende as seguintes etapas (kl-k3);
kl) Reagir um composto da fórmula (XXIV), em que R2 e R6 são definidos como para a fórmula (I) com dimetóxi-N,N- dimetilmetanoamina para formar um
O
R,
6\
O
R2-^O
(XXIV) composto da fórmula (XXV).
k2) Este composto (XXV) pode então reagir adicionalmente com um composto ο
(XXV)
da fórmula geral R4CH2C(O)NH2, em que R4 é definido como
para a fórmula (I) para dar um composto da fórmula geral (XXVI). A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como etanol, opcionalmente na presença de uma base forte, tal como etóxido de sódio.
transformado a um composto da fórmula geral (XIII). A reação é geralmente
realizada em um solvente prótico, tal como água junto com um co-solvente,
tal como THF ou metanol. A reação pode ser realizada usando reagentes
padrão ou na presença de LiOH, NaOH ou KOH.
(1) A formação de um composto da fórmula geral (VIII), que é
definida anteriormente pode ser preparado pela síntese a seguir;
ml) Um composto da fórmula geral (XXVII) onde R8 é
definido na fórmula (I) anterior pode ser
O
o R
(XXVI)
k3) Um composto da fórmula geral (XXVI) pode então ser
(XXVII)
transformado em um composto da fórmula (XXVIII) (XXVIII)
usando condições padrão ou usando Cu(II)O e quinolina. ml) O composto da fórmula geral (XXVIII) pode reagir com um composto da fórmula geral (XXIX)
em que R2, R3, R4, B, R14 e Ri5 são definidos como para a fórmula (I) e X é um hidrogênio conectado a um nitrogênio que é um membro do anel B ou (-NH-), para dar compostos da fórmula geral (VII). A reação é geralmente realizada em um solvente inerte, tal como THF em atmosfera inerte. A reação pode ser realizada usando condições padrão ou na presença de AlquilLi, tal como BuLi seguido pelo tratamento com ZnCl2 e Pd(PF3)4 (preferivelmente uma quantidade catalítica)
Em qualquer estágio na síntese de piridinas substituídas por amina, um cloro substituinte na posição 2, 4 ou 6 da piridina pode ser substituído por azida usando técnicas conhecidas. A azida pode ser reduzida à amina correspondente. Estas aminas podem subseqüentemente ser alquiladas ou aciladas usando métodos conhecidos ou com um haleto de alquila ou haleto de acila, respectivamente.
Versados na técnica perceberão que um ácido pode ser transformado ao éster ativado correspondente, tal como um cloreto ácido, seguido por reação com um tiol, R16SHpara dar tioésteres, Ri6SC(O). Versados na técnica perceberão que um ácido pode ser transformado ao éster ativado correspondente, tal como um cloreto ácido, seguido por reação com um álcool, R6OH para dar ésteres, R6OC(O).
Versados na técnica perceberão que um substituinte nitrogênio na posição 3 de um piridina pode ser substituído por uma cadeia de tioéter, Ri7S-, usando técnicas conhecidas ou RnSSRne nitrito de terc-butila.
Versados na técnica perceberão que um tiocetona ou tioamida pode ser preparado da cetona correspondente ou amida respectivamente, usando técnicas conhecidas ou usando reagente de Lawessons. Os compostos podem ser isolados de suas misturas de reação
usando técnicas convencionais.
Versados na técnica perceberão que, de maneira a se obter compostos da invenção de uma maneira alternativa e, em algumas ocasiões, mais conveniente, as etapas de processo individuais mencionadas anteriormente podem ser realizadas em ordem diferente, e/ou as reações individuais podem ser realizadas em diferentes estágios na via geral (isto é, transformações químicas podem ser realizadas em diferentes intermediários aos associados anteriormente com uma reação particular).
Versados na técnica percebem que os processos descritos anteriormente e daqui em diante os grupos funcionais de compostos intermediários podem precisar ser protegidos por grupos protetores.
Grupos funcionais que são desejáveis para proteger incluem hidroxi, amino e ácido carboxílico. Grupos protetores adequados para hidróxi incluem opcionalmente grupos alquila substituído e/ou insaturado (por exemplo, metila, alila, benzila ou terc-butila), grupos trialquila silila ou diarilalquilsilila (por exemplo, t - butildimetilsilila, t-butildifenilsilila ou trimetilsilil) e tetraidropiranila. Grupos protetores adequados para ácido carboxílicos incluem alquila (CrC6) ou benzila ésteres. Grupos protetores adequados para amino incluem t-butiloxicarbonila, benziloxicarbonila, 2 - (trimetilsilil)etoximetila ou 2-trimetilsililetoxicarbonila (Teoc).
A proteção e desproteção de grupos funcionais pode acontecer antes ou depois de qualquer reação nos processos mencionados anteriormente.
Versados na técnica perceberão que, de maneira a se obter compostos da invenção de uma maneira alternativa e, em algumas ocasiões, mais conveniente, as etapas de processo individuais mencionadas anteriormente podem ser realizadas em ordem diferente, e/ou as reações individuais podem ser realizadas em um estágio diferente na via geral (isto é, substituintes podem ser adicionados ao e/ou transformações químicas realizadas quando, diferentes intermediários aos mencionados anteriormente em conjunto com uma reação particular). Isto pode negar, ou fazer necessário, a necessidade de grupos protetores.
Versados na técnica perceberão que materiais de partida para qualquer um dos processos anteriores podem em alguns casos ser comercialmente disponíveis.
Versados na técnica perceberão que para alguns dos materiais de partida anteriores podem ser encontrados no conhecimento geral comum.
O tipo de química envolvida ditará a necessidade de grupos protetores, bem como seqüência para realizar a síntese. O uso de grupos protetores é completamente descrito em
"Protectors group in Organic Chemstry", editado por JWF McOmie, Plenum Press (1973), e "Protectors group in Organic Synthesis", 3a edição, T.W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-Interscince (1999).
Derivados protegidos da invenção podem ser convertidos quimicamente aos compostos da invenção usando técnicas de desproteção padrão (por exemplo, em condições alcalinas ou ácidas). Versados na técnica também perceberão que certos compostos da fórmula (II)-(XXIX) também pode ser referidos como sendo "derivados protegidos"
Compostos da invenção também podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem desta forma apresentar isomerismo ótico e/ou diaestereoisômeroismo. Diastereoisômeros podem ser separados usando técnicas convencionais, por exemplo, cromatografia ou cristalização. Os vários estereoisômeros podem ser isolados por separação de uma mistura racêmica ou outra dos compostos usando técnicas convencionais, por exemplo, HPLC. Alternativamente os isômeros óticos desejados podem ser preparados pela reação pelos materiais de partida apropriados oticamente ativos em condições que não causarão racemização ou epimerização, ou por derivação, por exemplo, com um ácido homoquiral seguido por separação dos derivados diastereoméricos por meios convencionais (por exemplo, HPLC, cromatografia em sílica ou cristalização). Estereocentros também podem ser introduzidos por síntese assimétrica, (por exemplo, reações metalorgânicas usando ligantes quirais). Todos os estereoisômero estão incluídos no escopo da invenção.
Todos os intermediários inéditos formam um aspecto adicional
da invenção.
Sais dos compostos da fórmula (I) podem ser formados reagindo o ácido livre, ou um sal deste, ou a base livre, ou um sal ou um derivado deste, com um ou mais equivalentes da base apropriada (por exemplo, hidróxido de amônio opcionalmente substituído por alquila Ci_C6 ou um hidróxido de metal alcalino ou metal alcalino terroso) ou ácido (por exemplo, um ácido hidroálico (especialmente HCl), sulfurico, oxálico ou fosfórico. A reação pode ser realizada em um solvente ou meio em que o sal é insolúvel ou em um solvente em que o sal é solúvel, por exemplo, água, etanol, tetraidrofurano ou éter dietílico, que pode ser removido in vácuo, ou por secagem por congelamento. A reação também pode ser realizada em uma resina de troca iônica. Os sais atóxicos fisiologicamente aceitáveis são preferidos, embora outros sais possam ser usados, por exemplo, no isolamento ou purificação do produto. Dados farmacológicos
Inibição funcional do receptor P2Y12 pode ser medida por ensaios in vitro usando membranas celulares de células CHO transfectadas P2Y12, a metodologia é indicada a seguir.
Inibição funcional de sinalização de P2Yn induzida por 2-Me-S-ADP: 5 μg de membranas foram diluídos em 200 μΐ. de NaCl 200 mM, MgCl2 1 mM, HEPES 50 mM (f 7,4), BSA 0,01 %, 30 μg/mL de saponina e GDP 10 μΜ. A isto foi adicionada uma concentração EC8O de agonista (difosfato de 2-metil-
• 35
tio-adenosina), a concentração necessária de composto de teste e 0,1 μ^ S- GTPJS. A reação prosseguiu naturalmente a 30 0C por 45 minutos. Amostras foram então transferidas para os filtros GF/B usando um coletor de célula e lavadas com tampão de lavagem (Tris 50 mM (f 7,4), MgCl2 5 mM, NaCl 50 mM). Filtros foram então cobertos com cintilante e contados para a quantidade de 35S-GTPJS retido pelo filtro Atividade máxima foi a determinada na presença do agonista e atividade mínima na ausência do agonista depois da subtração do valor determinado para atividade não específica. O efeito dos compostos em várias concentrações foi disposto em gráfico de acordo com a equação
y = A+((B-A)/(l+((C/x)AD))) e IC5O estimado onde
A é a base do platô da curva isto é, o valor y mínimo final B é o topo do platô da curva isto é, o valor y máximo final C é o valor χ no meio da curva. Isto representa o valor de Iog EC50 quando A+B= 100 D é o fator de inclinação.
χ é o valor χ original conhecido. Y é o valor y original
conhecido.
A maioria dos compostos da invenção têm uma atividade, quando testado na inibição funcional do ensaio de sinalização induzido por 2- Me- S-ADP descrito, em uma concentração de cerca de 4 μΜ ou abaixo.
Por exemplo, os compostos descritos nos exemplos 2 e 3 deram os seguintes resultados de teste na inibição funcional de ensaio de sinalização de P2Yi2 induzido por 2-Me-S-ADP descrito. Ι050(μΜ)
Exemplo 2 0,69
Exemplo 3 0,33
Os compostos da invenção agem como antagonistas do receptor P2Y12 e são, desta forma, usados na terapia. Assim, de acordo com um aspecto adicional da invenção é fornecido um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso na terapia.
Em um aspecto adicional é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para o tratamento de um distúrbio de agregação plaquetária. Em um outro aspecto da invenção é fornecido o uso de um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a fabricação de um medicamento para a inibição do receptor P2Yi2-
Os compostos são usados na terapia, especialmente terapia adjuntiva, particularmente eles são indicados para uso como: inibidores de ativação, agregação e desgranulação plaquetária, promotores de desagregação plaquetária, agentes antitrombóticos ou no tratamento ou profilaxia de angina instável, angioplastia coronária (PTCA), infarto do miocárdio, peritrombólise, complicações trombóticas arteriais primárias de aterosclerose, tal como acidente vascular trombótico ou embólico, ataques isquêmicos transientes, doença vascular periférica, infarto do miocárdio com ou sem trombólise, complicações arteriais em virtude de intervenções na doença aterosclerótica, tal como angioplastia, endarterectomia, colocação de stent, cirurgia de enxerto coronário e outras vasculares, complicações trombóticas de dano cirúrgico ou mecânico, tal como recuperação de tecido depois de trauma acidentado ou cirúrgico, cirurgia reconstrutiva incluindo bordas de pele e músculo, condições com um componente de consumo trombótico/plaquetário difuso, tal como coagulação intravascular disseminada, trombocitopenia púrpura trombótica, síndrome urêmica hemolítica, complicações trombóticas de septicaemia, síndrome de diestresse respiratório adulto, síndrome antifosfolipídeo, trombocitopenia induzida por heparina e pré- eclâmpsia/eclâmpsia, ou trombose venosa, tal como trombose de veia profunda, doença venooclusiva, condições hematológicas, tal como doença mieloproliferativa, incluindo trombocitemia, doença da célula de foice; ou na prevenção de ativação de plaqueta induzida mecanicamente in vivo, tal como desvio cardio-pulmonar e oxigenação da membrana extracorporal (prevenção de microtromboembolia), ativação de plaqueta induzida mecanicamente in vitro, tal como uso na conservação de produtos sangüíneos, por exemplo, concentrados de plaqueta, ou oclusão de desvio, tal como em diálise renal e plasmaferese, trombose secundária de dano/inflamação vascular, tal como vasculite, arterite, glomerulonefrite, doença do intestino inflamatório e rejeição de enxerto de órgão, condições, tal como enxaqueca, fenômeno de Raynaud, condições em que plaquetas podem contribuir para a salientação do processo de doença inflamatória na parede vascular, tal como formação/progressão da placa ateromatosa, estenose/restenose e em outras condições inflamatórias, tal como asma, em que plaquetas e fatores derivados de plaqueta estão envolvidos no processo de doença imunológica.
De acordo com a invenção é adicionalmente fornecido o uso de um composto de acordo com a invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento dos distúrbios anteriores. Em particular os compostos da invenção são usados para tratar infarto do miocárdio, acidente vascular trombótico, ataques isquêmicos transientes, doença vascular periférica e angina, especialmente angina instável. A invenção também fornece um método de tratamento dos distúrbios anteriores que compreende administrar ao paciente que sofre de um distúrbio como este uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção.
Em um aspecto adicional a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto da fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, junto com um diluente, adjuvante e/ou carreador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos podem ser administrados topicamente, por exemplo, aos pulmões e/ou vias aéreas, na forma de soluções, suspensões, aerossóis de HFA e formulações de pó seco; ou sistemicamente, por exemplo, por administração oral na forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos, ou por administração parenteral na forma de soluções ou suspensões parenterais estéreis, por administração subcutânea, ou por administração retal na forma de supositórios ou transdermicamente.
Os compostos da invenção podem ser administrados como eles mesmos ou na forma de uma composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção em combinação com um diluente, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável. Particularmente preferidas são composições que não contêm material capaz de causar uma reação adversa, por exemplo, alérgica. Formulações de pó seco e aerossóis de HFA pressurizados dos
compostos da invenção podem ser administrados por inalação oral ou nasal. Para inalação o composto é desejavelmente finamente dividido. Os compostos da invenção também podem ser administrados por meio de um inalador de pó seco. O inalador pode ser um inalador de dose única ou múltiplas doses, e pode ser um inalador de pó seco que atua na respiração.
Uma possibilidade é misturar o composto finamente dividido com uma substância carreadora, por exemplo, um mono-, di- ou polissacarídeo, um álcool de açúcar ou um outro poliol. Veículos adequados incluem açúcares e amido. Alternativamente o composto finamente dividido pode ser revestido por uma outra substância. A mistura em pó também pode ser dispensada em cápsulas de gelatina duras, cada uma contendo a dose desejada do composto ativo.
Uma outra possibilidade é processar o pó finamente dividido em esferas, que quebram durante o procedimento de inalação. Este pó esferonizado pode ser carregado no reservatório de medicamento de um inalador de múltiplas dosagens, por exemplo, o conhecido como o Turbuhaler® em que uma unidade de dosagem mede a dose desejada que é então inalada pelo paciente. Com este sistema o composto ativo com ou sem uma substância carreadora é distribuído para o paciente.
A composição farmacêutica compreendendo o composto da invenção pode convenientemente ser comprimidos, pílulas, cápsulas, xaropes, pós ou grânulos para administração oral; soluções, suspensões parenterais ou subcutâneas estéreis para administração parenteral ou supositórios para administração retal.
Para administração oral o composto ativo pode ser misturado com um adjuvante ou um veículo, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, tal como amido de batata, amido de milho ou amilopectina, derivados de celulose, um aglutinante, tal como gelatina ou polivinilpirrolidona, e um lubrificante, tal como estearato de magnésio, estearato de cálcio, polietileno glicol, ceras, parafina, e similares, e então comprimidos em comprimidos. Se forem necessários comprimidos revestidos, os núcleos, preparados da forma descrita anteriormente, podem ser revestidos com uma solução de açúcar concentrada que pode conter, por exemplo, goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titânio, e similares. Alternativamente, o comprimido pode ser revestido com um polímero adequado dissolvido tanto em um solvente orgânico prontamente volátil quanto em um solvente aquoso.
Para a preparação de cápsulas de gelatina macias, o composto pode ser misturado com por exemplo, um óleo vegetal ou polietileno glicol. Cápsulas de gelatina duras podem conter grânulos do composto usando ambos os excipientes mencionados anteriormente para comprimidos, por exemplo, lactose, sacarose, sorbitol , manitol, amidos, derivados de celulose ou gelatina. Também formulações líquidas ou semi-sólidas do medicamento podem ser carregadas em cápsulas de gelatina duras.
Preparações líquidas para aplicação oral podem ser na forma de xaropes ou suspensões, por exemplo, soluções contendo o composto, o equilíbrio sendo açúcar e uma mistura de etanol, água, glicerol e propileno glicol. Opcionalmente, tais preparações líquidas podem conter agentes corantes, agentes flavorizantes, sacarina e carboximetilcelulose como um agente espessante ou outros excipientes conhecidos pelos versados na técnica.
A invenção será adicionalmente ilustrada com os seguintes exemplos não limitantes: Exemplos Procedimento experimental geral
Espectros de massa foram registrados em um espectrômetro de massa de aprisionamento de íon Finnigan LCQ Duo equipado com uma interface de eletroaspersão (LC-ms) ou sistema LC-ms que consiste em um Waters ZQ usando um sistema LC-Agilent 1100 LC. Medições de RMN 1 H foram realizadas em um espectrômetro Varian Mercury VX 400, que opera em uma freqüência 1 H de 400 e Varian UNITY plus 400 e 500 espectrômetros, que opera em freqüências 1 H de 400 e 500 respectivamente. Substituições químicas são dadas ppm com o solvente como padrão interno. Separações em HPLC foram realizadas em um Waters YMC-ODS AQS-3 120 Angstrom 3 χ 500 mm ou em um Waters Delta Prep Systems usando Colunas Kromasil C8, 10 μιτι. Reações realizadas em um reator de microondas foram realizadas em um Personal Chemistry Smith Creator, Smith synthesizer ou um Emrys Optimizer. Lista de abreviações usadas: Abreviação Explicação
r
AcOH Acido acético
aq Aquoso
br Amplo
salmoura uma solução saturada de NaCl em água
BSA Albumina sérica bovina
d Dupleto
DDQ 2,3-Dieloro-5 ,6-diciano -1 ,4-benzoquinona
DIPEA N,N-Dimetilaeetamida
DMA Sulfóxido de dimetila
DMSO cloridrato de N-[3-(dimetilamino)propil]-N'- etilcarbodiimida
EtO Etanol
HEPES ácido 4-(2-hidroxietil)-l - piperazinaetanossulfônico
HFA Hidrofluoralcanos
HOAc Ácido acético
HOBT 1 -Hidroxibenzotriazol
HPLC Cromatografia líquida de alto desempenho
Hz Hertz
J Acoplamento constante
LC cromatografia líquida
m Multipleto
MeOH Metanol
MHz Megahertz
ML Mililitro
MS Espectro de massa
RMN Ressonância magnética nuclear
OAc acetato PS suportado por polímero
lPrOH isopropanol
q Quarteto
r.t Temperatura ambiente
s Singleto
t tripleto
TB Tampão de tirodes
TBTU N- [(IH-1,2,3 -benzotriazol-1 -ilóxi) (dimetilamino) metileno] -N-metilmetanamônio tetrafluoroborato
TEA Trietilamina
r
TFA Acido trifluoracético
THF Tetraidrofurano
TMEDA Ν,Ν,Ν ',N '-tetrametiletilenodiamina Exemplo 1
5-ciano-2-metil-6-(4- r(2-fenil-lH-imidazol-5-iPmetil1 piperazin-1 -ill nicotinato de etila
(a) 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de atila
3-Oxobutanoato de etila (250 mL, 1961 mmol) foi agitado a r.t e 1,1-dimetóxi-N,N-dimetilmetanoamina (327 mL, 2452 mmol) foi adicionado gota-a-gota. A mistura de reação foi agitada naturalmente a r.t durante toda a noite. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e então azeotropada com tolueno (3 χ 300 mL) e colocada em forte vácuo para disponibilizar 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de etila como um óleo, que foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 363 g (100 %).
MSm/Z: 186 (M+l).
(b) 5-ciano-2-metil-6-oxo-l,6-diidropiridina-3 -carboxilato de etila
2-Cianoacetamida (33,0 g, 392 mmol) foi suspenso em THF (250 mL) e lentamente adicionado a uma suspensão de NaH (60 % de dispersão em óleo mineral, 16,5 g, 412 mmol) em THF (500 mL). A mistura foi agitada por 2 h a r.t seguido pela adição gota-a-gota de 2- ((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de etila (72,6 g, 392 mmol) suspensa em THF (250 mL). A mistura de reação foi agitada a r.t por 16 h e então acidificada para pH 6 com ácido acético. Concentração em pressão reduzida disponibilizou material bruto, que foi suspenso em 1 N HCl (1 L) e agitado por 30 minutos. A suspensão foi filtrada e o produto coletado como um sólido, que foi azeotropado com tolueno (3 χ 1 L) para disponibilizar 5- ciano-2-metil-6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato de etila como um sólido. Rendimento: 75,3 g (93 %).
RMN 1 H (400 MHz, DMSOd6): δ 1,36 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,62 (3H, s), 4,25 (2H, q,J= 7,1 Hz), 8,71 (1H, s), 12,79 (lH,brs).
(c) 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de etila
5-ciano-2-metil-6-oxo-l,6-diidropiridina-3-carboxilato de etila (70,33 g, 341 mmol) foi suspenso em tricloreto de fosforila (124,5 mL, 1364 mmol) e aquecido a 100 0C durante toda a noite. A mistura de reação foi resfriada para r.t e concentrada em pressão reduzida. O resíduo foi diluído com diclorometano e vertido em gelo. A mistura bifásica foi agitada a r.t e lentamente temperada com sólido K2CO3 até que todo POCl3 tivesse hidrolisado. A fase aquosa foi extraída com diclorometano. A fase orgânica foi seco (MgSO4) e passada através de um tampão de sílica. A fase orgânica foi concentrada em pressão reduzida para disponibilizar 6-cloro-5 -ciano-2- metilnicotinato de etila como um sólido, que foi usado sem purificação adicional. Rendimento: 61 g (80 %).
RMN 1 H (400 MHz, CDCl3): δ 1,42 (3H, t, J = 7,1 Hz), 2,91 (3H, s), 4,4 (2H, q, J = 7,1 Hz), 8,49 (1H, s).
(d) 5-ciano-2-metil-6-piperazin-l-ilnicotinato de etila
6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de etila (2,00 g, 8,90 mmol) e piperazina (2,30 g, 26,7 mmol) foi tomado em etanol (30 mL). Trietilamina (1,35 g, 13,4 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida em um reator de microondas a 160 0C por 25 minutos. A mistura foi diluída com diclorometano (300 mL) e lavada sucessivamente com solução de hidrogeno carbonato de sódio saturada e salmoura respectivamente. Os orgânicos foram secos sobre sulfato de sódio, filtrados e os solventes foram removidos em pressão reduzida para dar 5-ciano-2-metil-6-piperazin-l-ilnicotinato de etila que foi usado bruto na etapa consecutiva.
RMN 1 H (400 MHz, CDCl3): δ 1,37 (3H, t, J= 7,2 Hz), 2,71 (3H, s), 2,96-3,02 (4H, m), 3,88-3,95 (4H, m), 4,31 (2H, q, J= 7,2 Hz), 8,28 (1H, s). MSnVz: 275 (M+l).
(e) 5-ciano-2-metil-6- (4- [(2-fenil-lH-imidazol-5-il)metill piperazin-1 -íl> nicotinato de etila.
O 5-ciano-2-metil-6-piperazin-l-ilnicotinato de etila bruto (110 mg, 0,4 mmol) e 2-fenil- lH-imidazol-5 -carbaldeído (97 mg, 0,56 mmol) foram dissolvidos em MeOH (3 mL), AcOH (0,3 mL) e PS-CNBH3 (160 mg, 4,1 mmol/g, 1,4 eq) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 120 0C por 5 minutos usando aquecimento com microondas de nó único. LCMS mostrou completa conversão ao produto. A resina foi filtrada e lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado e o bruto foi purificado por pré- HPLC [Kromasil C8, Gradiente 30 a 60 % (CH3CN/0,1 M NH4AcO^q), pH = 7] para disponibilizar 5-ciano-2-metil-6- {4-[(2 -fenil- 1 H-imidazol-5 - il)metil]piperazin- 1-il}nicotinato de etila. Rendimento: 97mg (56 %).
RMN 1 H (500MHz, DMSO-d6): 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 2,53- 2,60 (4H, m), 2,63 (3H, s), 3,49 (2H tautômero principal, s), 3,58 (2H tautômero menor, s), 3,86 (4H, br aparente s) 4,24 (2H,q, J=7,lHz), 6,89 (1H tautômero menor, aparente s), 7,13 (1H tautômero principal, aparente s), 7,32 (1H, aparente t), 7,43 (2H, aparente t), 7,91 (2H tautômero principal, aparente d), 7,95 (2H tautômero menor, aparente d), 8,33 (1H, s), 12,38 (1H tautômero principal, NH, aparente s), 12,44 (1H tautômero menor, NH, aparente s).
MS m/z: 431 (M+l), 429 (M-l). Exemplo 2
5-ciano-2-metil-6- (4-IY1 -fenil-1H-1.2t3-triazol-4-il)metil1 piperazin-1 -il} nicotinato de etila
5-ciano-2-metil-6-piperazin-l-ilnicotinato de etila (76 mg, 0,28 mmol) e 1 -fenil- IH- 1 ,2,3-triazol-4-carbaldeído (150 mg, 0,87 mmol) foram dissolvidos em MeOH (3 mL), AcOH (0,3 mL) e PS-CNBH3 (200 mg, 4,1 mmol/g, 2 eq) foram adicionados. A mistura de reação foi aquecida a 120 0C por 5 minutos usando aquecimento com microondas de nó único. LCMS mostrou completa conversão ao produto. A resina foi filtrada e lavada com MeOH. O filtrado foi evaporado e o bruto foi purificado por pré-HPLC [Kromasil C8, Gradiente 40 a 80 % (CH3CN/0,1 M NH4AcO^q), pH = 7)] para disponibilizar 5-ciano-2-metil-6- {4-[(l -fenil- 1 H- 1,2,3 -triazol-4- il)metil]piperazin-1 - il}nicotinato de etila. Rendimento: 62mg (52 %).
RMN 1 H (500MHz, DMSO-d6): 1,30 (3H, t, J=7,lHz), 2,59- 2,62 (4H, m), 2,63 (3H, s), 3,73 (2H, s), 3,86-3,89 (4H, m), 4,25 (2H, q, J=7,lHz), 7,49 (1H, aparente t), 7,60 (2H, aparente t), 7,92 (2H, aparente d), 8,33 (1H, s), 8,75 (lH,s).
MS m/z: 432 (M+l).
Exemplo 3
5-ciano-2-metil-6-r4-(5-fenil-4H-l,2.,4-triazol-3-inpiperidin-l-il1 nicotinato de etila
(a) 4-(5-fenil-4H-l,2,4-triazol-3-inpiperidina-l-carboxilato de terc-butila
4-(hidrazinocarbonil)piperidina- 1 -carboxilato de terc-butila (201 mg, 0,83 mmol) e benzenocarboximidato de etila (123 mg, 0,82 mmol) foram dissolvidos em iPrOH (3 mL) e DIPEA (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 160 0C por 20 minutos usando aquecimento com microondas de nó único. LCMS mostrou completa reação. NH4C^aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fases e evaporada. O 4-(5-fenil-4H-l ,2,4 -triazol-3 -il)piperidina-1 -carboxilato de terc-butila bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 270 mg (100%)
MS m/z: 327 (M-l). (b) 4-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-inpiperidina
O 4 -(5-fenil-4H-l ,2,4-triazol-3 -il)piperidina-l - carboxilato de terc-butila bruto (270 mg) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e TFA (2 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a r.t. por 2 horas. LCMS mostrou conversão completa do material de partida, mas além do produto um subproduto foi identificado com um peso molecular de 229 (um a mais que o produto, THF em vez de NH no heterociclo). Solvente foi evaporado e o 4-(5-fenil-4H- 1 ,2,4-triazol-3-il)piperidina bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional.
MS m/z: 229 (M+l), 227 (M-l).
(ç)_5-ciano-2-metil-6-r4-(5-fenil-4H-L2,4-triazol-3-il)piperidin-l-il1
nicotinato de etila
O 4-(5-fenil-4H- 1 ,2,4-triazol-3-il)piperidina bruto e 6-cloro-
5-ciano-2-metilnicotinato de etila (178 mg) foram dissolvidos em EtOH (9 mL) e DIPEA foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 120 0C por 5 minutos usando aquecimento com microondas de nó único. LCMS mostrou conversão completa do material de partida e um subproduto (1,3,4-oxadiazol). NaHC03(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fases e evaporada. O produto bruto foi purificado por pré-HPLC [Kromasil C8, Gradiente: 40 a 80 % (CH3CN/0,1 M NH4Ac(Xaq), pH = 7)] para disponibilizar 5-ciano-2-metil-6-[4-(5 -fenil-4H- 1 ,2,4-triazol-3 -il)piperidin- 1 -il]nicotinato de etila. Rendimento de 49 mg (14,8 % durante as 3 etapas). (O 1,3,4-oxadiazol não foi isolado).
RMN 1 H (500MHz, DMSOd6): 1,31 (3H, t, J=7,lHz), 1,82-
20
25 1,90 (2Η, m), 2,10-2,15 (2Η, m), 2,65 (3Η, s), 3,15-3,26 (1Η, m), 3,35-3,40 (2Η, m), 4,25 (2Η, q, J=7,l), 4,59-4,65 (2H, m), 7,39-7,48 (3H, m), 7,96-7,99 (2H, m), 8,34 (1H, s), 13,85 (1H, br s),
MS m/z: 417 (M+l), 415 (M-l).
Exemplo 4
6- r4-(5-benzil-4H-l,2,4-triazol-3-il)piperidin-l-il1-5-ciano-2-metilnicotim de etila
(a) 4-(5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-iDpiperidina-1 -carboxilato de terc-butila
4-(hidrazinocarbonil)piperidina-l-carboxilato de terc-butila (268 mg, 1,1 mmol) e 2-feniletanimidato de etila (176 mg, 1,1 mmol) foram dissolvidos em iPrOH (3 mL) e DIPEA (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 160 0C por 20 minutos usando aquecimento com microondas de nó único. LCMS mostrou produto. NaHC03(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fases e evaporada. O 4-(5-benzil-4H- 1 ,2,4-triazol-3-il)piperidina- 1 -carboxilato de terc-butila bruto foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 377 mg (100%)
MSm/z: 343 (M+l), 341 (M-l). (b) 4-(5-benzil-4H-1,2,4-triazol-3-iQpiperidina
O 4-(5-benzil-4H-l ,2,4-triazol-3 -il)piperidina-l -carboxilato de terc-butila bruto (377 mg, 1,1 mmol) foi dissolvido em diclorometano (5 mL) e TFA (3 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a r.t. por lh. LCMS mostrou produto e um subproduto (1,3,4 oxadiazol da etapa anterior). Solventes foram evaporados e o bruto 4-(5-benzil-4H-l ,2,4-triazol- 3-il)piperidina foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional. Rendimento: 267mg (100 %).
MS m/z: 243 (M+l), 241 (M-l). (c)_6z_r4-(5-benzil-4H-1.2,4-triazol-3-inpiperidin-l-ill-5-ciano-2- metilnicotinato de etila
6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de etila (225 mg, 1,0 mmol)) e o 4-(5-benzil-4H-l,2,4-triazol-3 -il)piperidina bruto (267 mg, 1,1 mmol) foram dissolvidos em EtOH (10 mL) e DIPEA (1 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi aquecida a 120 0C por 5 minutos. LCMS mostrou produto e o subproduto 1 ,3,4-oxadiazol. NaHC03(aq) foi adicionado e a mistura foi extraída com diclorometano (x3). A camada orgânica combinada correu através de um separador de fases e evaporada. O produto bruto foi purificado por pré-HPLC [Kromasil C8, Gradiente: 30 a 60 % (CH3CN/ 0,1 M NH4Ac(Xaq), pH = 7)] dando 6-[4-(5-benzil-4H- 1,2 ,4-triazol-3 -il)piperidin- 1 -il]-5-ciano-2-metilnicotinato de etila. Rendimento: 38 mg (9 % durante as 3 etapas). O 1,3,4-oxadiazol não foi isolado.
RMN 1 H (500MHz, DMSOd6): 1,32 (3H, t, J=7,lHz), 1,72- 1,8 1 (2H, m), 2,03-2,08 (2H, m), 2,66 (3H, s), 3,05-3,15 (1H, m), 3,29-3,32 (2H, m), 3,99 (2H, s), 4,27 (2H, q, J=7,l), 4,55-4,61 (2H, m), 7,20-7,24 (1H, m), 7,26-7,33 (4H, m), 8,35 (1H, s), 13,45 (1H, br s). MS m/z: 431 (M+l), 429 (M-l).

Claims (18)

1. Composto ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo da fórmula I, caracterizado pelo fato de ser: <formula>formula see original document page 69</formula> em que R1 representa R6OC(O), R16SC(O), ou um grupo gll <formula>formula see original document page 69</formula> R2 representa metila, etila, iso-propila, fenila, metóxi, ou amino não substituído ou opcionalmente substituído por metila; R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C12) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa alcóxi (C1-C12) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C1-C12), alquila (C1- C12)C(0), alquiltio (C1-C12)C(O), alquila (C1-C12)C(S), alcóxi (C1-C12)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquila (C1 -C12)C(0), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1-C12)C(O), alquilsulfinila (C1-C12), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (C1-C12), cicloalquiltio (C3 -C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1-C12), arilalquilsulfinila (CrC12), arilalquilsulfonila (CrCi2), heterociclilalquiltio (CrCi2), heterociclilalquil sulfinila (CrC]2), heterociclilalquila sulfonila (CrCi2), cicloalquil (C3 - C6)alquiltio (Cj -Ci2), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (Ci -Ci2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (CrCi2) ou um grupo da fórmula NR a(3) R b(3) em que R a(3) e R b(3) independentemente representam H, alquila (CrCi2), alquila (CrCi2)C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- Ci2) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, alcoxicarbonila (CrC6), arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrCi2), alquil (CrCi2)C(O), alquilcicloalquila (CrCi2), alcóxi (CrCi2) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou alcoxicarbonila (CrC6); adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C12)C(O), alquila (C1-C12)C(S), alcóxi (CrCj2)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquila (CrCi2)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (CrCi2)C(O), alquilsulfinila (CrCi2), alquilsulfonila (C1-C12), alquiltio (CrCj2), cicloalquiltio (C3 -C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (C1 -C12), arilalquilsulfinila (C1-C12), arilalquilsulfonila (CrC12), heterociclilalquiltio (C1-C12), heterociclilalquilsulfinila (C1-C12), heterociclilalquila sulfonila (C1-C12), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (C1-C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (C1- C12), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (CrCi2) ou um grupo da fórmula NRa(4) R b(4) em que R a(4) e R b(4) independentemente representam H, alquila (C1-C12), alquila (C1-C12)C(O) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R6 representa alquila (C1-C12) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 2 átomos de carbono longe do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-Cj2), arila ou heterociclila; R8 representa H, alquila (Ci-Ci2) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (Ci-Ci2), alcóxi (Ci-Ci2), cicloalcóxi (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfmila (Cr Ci2), alquilsulfonila (CrCi2), alquiltio (CrCi2), cicloalquiltio (C3 -C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrCi2), arilalquilsulfinila (Cr Ci2), arilalquilsulfonila (CrCi2), heterociclilalquiltio (CrCi2), heterociclilalquil sulfinila (CrCi2), heterociclilalquila sulfonila (CrCi2), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (CrCi2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (Cj - Cj2) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrCi2); Ri 4 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (CrCi2) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr Ci2) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente Ri4 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3 -C6), hidroxialquila (CrCi2), alcóxi (CrC]2), cicloalcóxi (C3- C6), alquilsulfmila (CrCi2), alquilsulfonila (CrCi2), alquiltio (CrC]2), cicloalquiltio (C3 -C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (Cj -C]2), arilalquilsulfinila (CrCi2), arilalquilsulfonila (CrCi2), heterociclilalquiltio (CrCi2), heterociclilalquil sulfinila (CrCi2), heterociclilalquila sulfonila (Cr Cj2), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (CrCi2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (Ci-Ci2) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrCi2), um grupo da fórmula NR a(14) R b{14) em que R a(14) e R b(14) independentemente representam H, alquila (CrCi2), alquila (CrC12)C(O), alcóxi (CrCi2)C(O) ou R a(14) e R b(14) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Ri5 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (CrCi2) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr C]2) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R15 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3 -C6), hidroxialquila (CrCi2), alcóxi (CrC]2), cicloalcóxi (C3- C6), alquilsulfinila (CrCi2), alquilsulfonila (CrCi2), alquiltio (CrCi2), cicloalquiltio (C3 -C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrCi2), arilalquilsulfinila (CrCi2), arilalquilsulfonila (CrCi2), heterociclilalquiltio (CrCi2), heterociclilalquil sulfmila (CrCi2), heterociclilalquila sulfonila (Cr Ci2), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (CrCi2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfmila (CrCi2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (CrCi2) ou um grupo da fórmula NR a(15) R b(15) em que R a(15) e R b(15) independentemente representam H, alquila (C1 -C12), alquila (C1 -C12)C(0)), alcóxi (Cj -C12)C(0) ou Ra(15) e Rb(15) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R16 representa alquila (CrC;2) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R16 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C12), alcóxi (CrCi2), cicloalcóxi (C3-C6), arila ou heterociclila; X representa uma ligação simples, imino (-NH-), metileno (- CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) em que o carbono é conectado ao sistema de anel/anel B, metilenoimino (-NH-CH2-) em que o nitrogênio é conectado ao sistema de anel/anel B e qualquer carbono e/ou nitrogênio nestes grupos pode opcionalmente ser substituído por alquila (CrC6); adicionalmente X pode representar um grupo (-CH2-)n em que n= 2-6, que opcionalmente é insaturado e/ou substituído por um ou mais substituintes escolhidos entre halogênio, hidroxila ou alquila (Ci-C6).; Q representa um anel heterocíclico aromático, monocíclico de ou 6 membros compreendendo um ou mais heteroátomos cada um individualmente e independentemente selecionado entre Ν, O e S; Adicionalmente o anel é não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de H, alquila (CrC4), alcoxila (Cj-C4), oxialquila (Ci-C4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carbóxi-alquila (Ci-C4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Q)Rb(Q) em que Ra(Q) e Rb(Q) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Q) e Rb(Q) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina, com a condição de que quaisquer substituintes são conectado a Q de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões); Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (Q -C4), grupo oxoalquileno (Q -C4), grupo alquilenóxi (Ci -C4) ou axialquileno (Cr C4) não substituído ou monosubstituído ou polisubstituído, em qualquer um de cada substituinte individualmente e independentemente são selecionados de alquila (CrC4), alcoxila (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), cicloalquila (C3-C6), carboxila, carbóxi-alquila (CrC4), arila, heterociclila, nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Rc) Rb(Rc) em que R a(Rc) e Rb(Rc) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio, alquila (CrC4) ou Ra(Rc) e Rb(Rc) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Adicionalmente Rc representa imino (-NH-), Imino (-NRi9-) substituído por N, alquilenoimino (CrC4) ou N-substituído alquilenoimino (Ci-C4) (-N(Ri9)-(alquileno (CrC4)) em que os grupos alquileno mencionados são não substituídos ou monosubstituídos ou polisubsituídos por quaisquer substituintes de acordo com o anterior; Ri9 representa H ou alquila (CrC4); Rd representa cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (CrC12), alcóxi (CrC12)C(O), alcóxi (Q -C,2), alquila (Cr Ci2) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquil sulfinila (CrCi2), alquila sulfonila (CrC12), alquiltio (CrCi2), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfmila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrCi2), arilalquil sulfinila (CrCi2), arilalquila sulfonila (CrCi2), heterociclilalquiltio (CrCi2), heterociclilalquilsulfinila (CrCi2), heterociclilalquilsulfonila (CrCi2), cicloalquil (C3-C6)alquiltio (CrCi2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (Cr Ci2), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfonila (CrCi2) ou um grupo da fórmula ^a(Rd)Rb(Rd) em que R a(Rd) e R b(Rd) ^dependentemente representam H, alquila (C1-Ci2), alquila (CrCi2)C(O) ou Ra(Rd) e Rb(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; e B é um sistema de anel/anel heterocíclico de 4 a 11 membros monocíclico ou bicíclico compreendendo um ou mais nitrogênio e opcionalmente um ou mais átomos selecionados de oxigênio ou enxofre, em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) e adicionalmente o sistema de anel/anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes R]4 e R15 são conectados ao sistema de anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (Cr C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R3 representa alcóxi (CpC6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), alquil (CrC6)C(O), alquiltio (Cr C6)C(0), alquil (CrC6)C(S), alcóxi (CrC6)C(O), cicloalcóxi (C3 -C6), arila, arilC(O), arilalquil (CrC6)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (CrC6)C(O),alquilsulfinila (CrC6),alquilsulfonila (Q - C6),alquiltio (CrC6),cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrC6), arilalquilsulfmila (CrC6), arilalquilsulfonila (Cr C6),heterociclil alquiltio (CrC6), heterociclilalquilsulfinila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (C1-C6) ou um grupo de fórmula NR a(3)Rb(3) em que Ra(3) e Rb(3) independentemente representam H, alquila (CrC6), alquil (CrC6)C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (Cr C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, alcoxicarbonila (CrC6), arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), alquil (CrC6)C(O), alcóxi (CrC6) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou alcoxicarbonila (CrC3); adicionalmente R4 representa alquiltio (CrC6)C(O), alquil (Ci-C6)C(S), alcóxi (CrC6)C(O), cicloalcóxi (C3-C6), arila, arilC(O), arilalquil (Cr C6)C(0), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (Ci-C6)C(O), alquilsulfmila (CrC6), alquilsulfonila (CrC6), alquiltio (CrC6), cicloalquiltio (C3 -C6),arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrC6), arilalquilsulfinila (CrC6), arilalquilsulfonila (CrC6), heterociclilalquiltio (Cr C6), heterociclilalquilsulfmila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfmila (Cr C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrC6) ou um grupo da fórmula NRa(4)Rb(4) em qUe R a(4) g R b(4) ^dependentemente representam H, alquila (CrC6), alquil (CrC6)C(O) ou Ra(4) e Rb(4) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R6 representa alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 1 átomo de carbono fora do éster-oxigênio que conecta o grupo R6) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R6 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C6), arila ou heterociclila; R8 representa H, alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfmila (CrC6), alquilsulfonila (Ci -C6), alquiltio (CrC6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (CrC6), arilalquilsulfinila (CrC6), arilalquilsulfonila (CrC6), heterociclilalquiltio (CrC6), heterociclilalquilsulfmila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (CrC6), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfinila (CrC6) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrC6); Ri4 representa Η, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (C1- C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R14 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6),alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3-C6), alquilsulfinila (CrC6), alquilsulfonila (Cj -C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrC6), arilalquilsulfinila (CrC6), arilalquilsulfonila (CrC6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (Cr C6), cicloalquil (C3 -C6)alquilsulfonila (CrC6) ou um grupo da fórmula NRa(14) R b(14) em que Ra(14) e R b(14) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O), alcóxi (C1-C6)C(O) ou Ra(l4) e Rb(14) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R15 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R14 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6),hidroxialquila (C1-C6),alcóxi (C1-C6), cicloalcóxi (C3-C6), alquilsulfinila (C1-C6), alquilsulfonila (C1 -C6), alquiltio (C1-C6), cicloalquiltio. (C3-C6), arilsulfmila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrC6), arilalquilsulfinila (CrC6), arilalquilsulfonila (CrC6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (C1- C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrC6) ou um grupo da fórmula NR a(i5) R b(i5) em que R a(i5) e R b(i5) independentemente representam H, alquila (CrC6), alquil (CrC6)C(O), alcóxi (CrC6)C(O) ou Ra(,5) e Rb(15) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Ri6 representa alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R16 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (C2-C6), alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3 -C6), arila, ou heterociclila; Rd representa cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, OH, CN, NO2, alquila (CrC6), alcóxi (CrC6)C(O), alcóxi (C1 -C6), alquila (C1-C6) substituído por halogênio, cicloalquila (C3-C6), arila, heterociclila, alquilsulfinila (CrC6), alquilsulfonila (CrC6), alquiltio (CrC6), cicloalquiltio (C3 -C6), arilsulfmila, arilsulfonila, ariltio, arilalquiltio (CrC6), arilalquilsulfinila (CrC6), arilalquilsulfonila (CrC6), heterociclilalquiltio (C1- C6), heterociclilalquilsulfinila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (Ci -C6), cicloalquil (C3-C6) alquiltio (CrC6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfinila (Cr C6), cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrC6) ou um grupo da fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) em que Ra(Rd) e Rb(Rd) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O) ou R a(Rd)e Rb(Rd) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina.
3. Composto de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo fato de que R3 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (Cr C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R3 representa alcóxi (CrC6) opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R3 representa cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6), alquil (CrC6)C(O), alquiltio (C1- C6)C(0), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3 -C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (CrC6)C(O), alquilsulfinila (CrC6) ou um grupo da fórmula NR a(3) R b(3) em que R a(3) e R b(3) independentemente representam H, alquila (C1-C6), alquil (C1-C6)C(O) ou Ra(3) e Rb(3) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R4 representa H, CN, NO2, halogênio (F, Cl, Br, I), alquila (C1- C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por OH, COOH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio; adicionalmente R4 representa cicloalquila (C3 -C6), hidroxialquila (CrC6), alquil (CrC6)C(O), alcóxi (C1-C6) em que o grupo alcóxi pode opcionalmente ser substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH e/ou COOH e/ou metoxicarbonila; adicionalmente R4 representa alquiltio (C1-C6)C(O), alquil (C1-C6)C(S), alcóxi (C1-C6)C(O), cicloalcóxi (C3 -C6), arila, arilC(O), arilalquil (C1-C6)C(O), heterociclila, heterociclilC(O), heterociclilalquil (C1- C6)C(0) ou um grupo da fórmula NR a(4) R b(4) em que R a(4) e R b(4) independentemente representam H, alquila (CrC6), alquil (C1- C6)C(0) ou Ra(4) e r junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; R8 representa H, alquila (C1-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio, e/ou opcionalmente substituído por arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); adicionalmente R8 representa cicloalquila (C3-Ce), hidroxialquila (CrC6), alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3 -C6), arila ou heterociclila; Ri 4 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (Ci-C6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R14 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6),alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3-C6), ou um grupo da fórmula NRa(14)Rb(14) em que Ra(14) e Rb(14) independentemente representam H, alquila (CrC6), alquil (CrC6)C(O), alcóxi (CrC6)C(O) ou Ra(H) e Rb(14) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Ri5 representa H, OH com a condição de que o grupo OH deve ter pelo menos 2 átomos de carbono longe de qualquer heteroátomo no sistema de anel/anel B, alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio e/ou opcionalmente substituído por um ou mais de OH, COOH e COORe; em que Re representa arila, cicloalquila, heterociclila ou alquila (Cr C6) opcionalmente substituído por um ou mais de átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), OH, arila, cicloalquila e heterociclila; adicionalmente R14 representa arila, heterociclila, um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I), cicloalquila (C3-C6), hidroxialquila (CrC6),alcóxi (CrC6), cicloalcóxi (C3-C6), ou um grupo da fórmula NR a(I5) R b(15) em que R a(15) e R b(15) independentemente representam H, alquila (CrC6), alquil (CrC6)C(O), alcóxi (CrC6)C(O) ou Ra(15) e Rb(I5) junto com o átomo de nitrogênio representam piperidina, pirrolidina, azetidina ou aziridina; Ri6 é etila; e Rd representa cicloalquila (C3-C8), arila ou heterociclila, e qualquer um destes grupos opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, CN, NO2, alquila (Ci-C6), alcóxi (CrC6), halosubstituído alquila (CrC6), cicloalquila (C3 -C6), arila, heterociclila, alquilsulfínila (CrC6), alquilsulfonila (Ci -C6), alquiltio (CrC6), cicloalquiltio (C3-C6), arilsulfinila, arilsulfonila, ariltio, aril alquiltio (CrC6), arilalquilsulfinila (Cr C6),arilalquilsulfonila (CrC6), heterociclilalquiltio (Cr C6),heterociclilalquilsulfinila (CrC6), heterociclilalquilsulfonila (CrC6), cicloalquil (C3 -C6)alquiltio (C)-C6), cicloalquilalquil (C3-C6) sulfmila (CrC6) ou cicloalquil (C3-C6) alquilsulfonila (CrC6).
4. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri representa R6OC(O); R3 representa H; R4 representa CN ou halogênio (F, Cl, Br, I; R6 representa alquila (CrC6) opcionalmente interrompido por oxigênio, (com a condição de que qualquer tal oxigênio tenha pelo menos 2 átomos de carbono longe do éster-oxigênio que conecta o grupo Ré) e/ou opcionalmente substituído por OH, arila, cicloalquila, heterociclila ou um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I); R14 representa H; R15 representa H; X representa uma ligação simples ou metileno (-CH2-); Q representa um anel heterocíclico monocíclico, opcionalmente mono ou dissubstituído de 5 ou 6 membros aromático compreendendo um ou mais heteroátomos cada um individualmente e independentemente selecionado entre Ν, O e S, com a condição de que quaisquer substituintes são conectado a Q de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões), e os substituintes opcionais do anel cada um individualmente e independentemente são selecionados de H, alquila (CrC4), alcoxila (CrC4), oxialquila (CrC4), alquenila (C2-C4), alquinila (C2-C4), carboxila, carbóxi-alquila (CrC4), nitro, ciano, halogênio (F, Cl, Br, I), hidroxila, NRa(Q)Rb(Q) em que Ra(Q) e R b(Q) individualmente e independentemente um do outro representa hidrogênio ou alquila (CrC4); Rc está ausente ou representa um grupo alquileno (CrC4) não substituído; Rd representa arila opcionalmente substituído por um ou mais átomos de halogênio (F, Cl, Br, I) e/ou um ou mais dos seguintes grupos, CN, NO2, alquila (CrC6), alcóxi (CrC6), halosubstituído alquila (CrC6); e B é um anel heterocíclico monocíclico de 4-6 membros compreendendo um ou mais nitrogênio em que nitrogênio é conectado ao anel de piridina (de acordo com fórmula I) e adicionalmente o anel B é conectado a X em uma outra de suas posições. Os substituintes Rj4 e Ri5 são conectados ao sistema de anel/anel B de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
5. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que Ri é etoxicarbonila; R2 é metila; R3 é H; R4 é ciano; R6 é etila; Ri4 é H; R15 é H; X é uma ligação simples ou metileno (-CH2-); Q é escolhido do grupo que consiste em lH-imidazol-5-ileno, IH-I ,2,3-triazol-4-ileno e 4H- 1,2 ,4-triazol-3 -ileno; Rc está ausente ou metileno (-CH2-); Rd é fenila; e B é 4-piperazin- 1 -ileno ou 4-piperidin-l -ileno, e os substituintes Ri4 e Rj5 são conectados ao sistema de anel/anel B, de uma maneira tal que nenhum dos compostos de amônio quaternário sejam formados (por estas conexões).
6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Ia):
7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Ib): <formula>formula see original document page 83</formula>
8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-5, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Ic): <formula>formula see original document page 84</formula>
9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações1-4, caracterizado pelo fato de que R1 representa R6OC(O).
10. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Iaa): (Iaa).
11. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Ibb): <formula>formula see original document page 84</formula>
12. Composto de acordo com a reivindicação 9, caracterizado pelo fato de que é da fórmula (Icc): <formula>formula see original document page 85</formula>
13. Composto, caracterizado pelo fato de que é selecionado de 5-ciano-2-metil-6- {4- [(2-fenil- 1 H-imidazol- 5-il)metil]piperazin-l -il} nicotinato de etila 5-ciano -2-metil-6- {4- [(1 -fenil-1 H-1,2,3 -triazol- 4-il)metil]piperazin-1 -il} nicotinato de etila 5-ciano-2-metil-6- [4-(5 -fenil-4H- 1 ,2,4-triazol-3 - il)piperidin-l-il]nicotinato de etila 6- [4-(5 -benzil-4H- 1,2 ,4-triazol-3 -il)piperidin- 1 -il] -5- ciano-2-metilnicotinato de etila; e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-13, em combinação com adjuvantes, diluentes e/ou veículos farmaceuticamente aceitáveis.
15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que é para uso na terapia.
16. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para o tratamento de distúrbio de agregação plaquetária.
17. Uso de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-13, caracterizado pelo fato de que é para a fabricação de um medicamento para a inibição do receptor P2Y12.
18. Método de tratamento de um distúrbio de agregação plaquetária, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao paciente que sofre de um distúrbio como este uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 1-13.
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