MX2008016557A - Analogos de piridina nuevos. - Google Patents

Analogos de piridina nuevos.

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MX2008016557A
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alkyl
alkylsulfonyl
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MX2008016557A
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Kay Brickmann
Fabrizio Giordanetto
Fredrik Zetterberg
Johan Johansson
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Astrazeneca Ab
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Abstract

La presente invención se refiere a ciertos análogos de piridina nuevos de la Formula (I), a procesos para preparar dichos compuestos, a su utilidad como inhibidores P2Y12 y como agentes anti-trombóticos, etc., a su uso como medicamentos en enfermedades cardiovasculares, así como a composiciones que los contienen.

Description

ANÁLOGOS DE PIRIDINA NUEVOS Campo de la Invención La presente invención proporciona compuestos de piridina novedosos, su uso como medicamentos, composiciones que los contienen y procesos para su preparación. Antecedentes de la Invención La adhesión y agregación de plaquetas son eventos de inicio en la trombosis arterial. Aunque el proceso de la adhesión de plaquetas a las superficie sub-endotelial puede tener un papel importante en la reparación de paredes de vasos dañadas, la agregación de plaquetas que esto inicia, puede precipitar la función trombótica aguda de las camas vasculares vitales, conduciendo a eventos con alta morbididad, tal como infarto al miocardio y angina inestable. El éxito de las intervenciones utilizadas para prevenir o aliviar estas condiciones, tal como trombólisis, y angioplastía, también se ve comprometido por la oclusión o reoclusión transmitida por plaquetas. La hemostasis es controlada a través de un equilibrio ajustado entre la agregación de plaquetas, coagulación y fibrinólisis. La formación de trombos bajo condiciones patológicas, por ejemplo tipo ruptura de placa arteriosclerótica, se inicia en primer lugar por la adhesión, activación y agregación de plaquetas. Esto da como resultado no únicamente en la formación de un tapón de plaquetas, sino también en la exposición de fosfolípidos cargados en forma negativa en la membrana de plaquetas externas que promueve la coagulación sanguínea. La inhibición de la acumulación del tapón de plaquetas inicial puede esperarse que reduzca la formación de trombos y reduzca el número de eventos cardiovasculares, tal como fue demostrado por el efecto antitrombótico, por ejemplo de la aspirina (BMJ 1994; 308: 81-106 Antiplatelet Trialists' Collaboration. Revisión de colaboración de ensayos aleatorizados de terapia antiplaquetas, I: Prevención de muerte, infarto al miocardio, y ataques mediante terapia antiplaquetas prolongada en varias categorías de pacientes. La activación/agregación de plaquetas puede ser inducida por una variedad de diferentes agonistas. Sin embargo, las distintas trayectorias de señalización intracelular han sido activadas para obtener una agregación de plaquetas total, transmitida por G-proteínas, Gq y G¡ (Platelets, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, y asociados. Transducción de señal durante el inicio, extensión y perpetuación de formación de tapón de plaquetas). En plaquetas, las señales del receptor P2Y12 acoplado por proteína G (conocido previamente como el receptor de plaqueta ?2t, P2TaC, P2YCyC) mediante Gi, dio como resultado una disminución de agregación cAMP intracelular y completa (Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter, y asociados.
Identificación del receptor ADP de plaquetas dirigido por fármacos antitrombóticos). El ADN liberado de los gránulos densos, se retroalimentará positivamente en el receptor P2Y12 para permitir una agregación total. La evidencia clínica del desempeño del mecanismo de retroalimentación ADP-P2Y12, se proporciona a través del uso clínico de clopidogrelm, un fármaco de tienopiridina el cual activa selectivamente el metabolito y enlaza en forma irreversible al receptor P2Y12, lo cual ha mostrado, en varios ensayos clínicos, ser efectivo para reducir el riesgo de eventos cardiovasculares en pacientes en riesgo (Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, un ensayo aleatorizado, ciego de clopidogrel versus aspirina en pacientes en riesgo de eventos sistémicos (CAPRIE); N Engl J Med 2001; 345 (7): 494-502): el Clopidogrel en angina Inestable para evitar eventos recurrentes, investigadores de ensayo. Los efectos de clopidogrel además de aspirina en pacientes con síndromes coronarios agudos sin la elevación de segmento-ST). En estos estudios, el beneficio clínico del tratamiento de Clopidogrel está asociado con un rango incrementado de sangrado clínico. Los datos publicados sugieren que los antagonistas P2Y 2 reversibles pueden ofrecer la posibilidad de un alto beneficio clínico con un riesgo de sangrado reducido en comparación con las tienopiridinas (Sem Thromb Haemostas 2005; 31 (2): 195-204, van Giezen & RG Humphries. Estudios clínicos y preclínicos con antagonistas P2Yi2 dirigidos en forma reversible selectivos. Por consiguiente, es un objeto de la presente invención proporcionar antagonistas P2Y 2 potentes, reversible y selectivos en la forma de agentes antitrombóticos. Breve Descripción de la Invención Actualmente hemos descubierto de manera sorprendente que ciertos compuestos de piridina de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, son antagonistas P2Yi2 reversibles y selectivos, en lo sucesivo referido como ios compuestos de la presente invención. Los compuestos de la presente invención exhiben en forma inesperada propiedades benéficas que los convierte en particularmente adecuados para utilizarse en el tratamiento de enfermedades/condiciones tal como se describe más adelante (ver páginas 49-50). Los ejemplos de dichas propiedades benéficas son alta potencia, alta selectividad y una ventana terapéutica conveniente.
Descripción Detallada de la Invención De acuerdo con la presente invención, se proporciona un compuesto novedoso de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde representa R6OC(0), R16SC(0) o el grupo gil; R2 representa metilo, etilo, ¡so-propilo, fenilo, metoxi, o amino no substituido u opcionalmente substituido con metilo; R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d- C-|2)aIquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R3 representa (C-i-C12)alcoxi opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C-|-C12)aiquilo, (d-C12)aIquilC(0), (C1-Ci2)alquiltioC(0), (C -Ci2)alquilC(S), (d-C12)alcoxiC(0), (C3-C6)cicIoalcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-Ci2)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heíerociclil(d-C 2)alquilC(0), (d-C12)alquilsulfinilo, (C-,-C12)alquilsulfonilo, (Ci-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C12)alquiltio, aril(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, aril(d-C 2)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-C12)alquiltio, heterociclil(d-C 2)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C12)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(d-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-C-)2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloaIquil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(3)R6(3) en donde Ra(3) y R6(3) representan independientemente H, (d-d2)aIquilo, (d-C12)alquilC(0) o Ra(3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, azetidina o aziridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, i), (d-d2)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, COOH, (d-C6)alcoxicarbonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R4 representa además (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C 2)alqu¡lo, (C-i-C12)alquilC(0), (d-C12)alquilcicloalquilo, (d-C12)alcoxi, en donde el grupo alcoxi puede ser opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH y/o COOH y/o (d-C6)alcoxicarbonilo; además R representa (Ci-Ci2)alquiltioC(0), (d-C12)alquilC(S), (d-C12)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C12)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(d-C12)alquilC(0), (C1-C12)alquilsulfinilo, (Ci-C 2)aIqu¡lsulfonilo, (Ci-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalqu¡ltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(C1-C12)alquiltio, aril(Ci-C12)alquilsulfinilo, aril(Ci- C12)alquilsulfonilo, heterociclil(C-|-C 2)alquiltio, heterocic!il(Ci-Ci2)alquilsulfiniIo, heterociclilid-Ci^alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiI(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, (Cs-CeJcicloalquHtC-t-C-ií alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa( )Rb( ), en donde Rb(4) y Rb( ) representan independientemente H, (Ci-C12)aIquilo, (d-Ci2)alquilC(0) o Ra{4) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R6 representa (C-i-C12)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno (siempre y cuando cualquier oxígeno deba tener al menos dos átomos de carbono fuera del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R6 representa además (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C 2)alquilo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (C-i-Ci2)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno, y/o opcionalmente substituido por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R8 representa (C3-C6)cicloalquilo, h¡droxi(C1-Ci2)alquilo, (Ci-C12)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, heterociclilo, (Ci-C 2)alquilsulfinilo, (Ci-C-i2)alquilsulfon¡lo, (C-i-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C 2)alquilsulfonilo, heterocicIil(Ci-Ci2)alquiltio, heterociclil(C-i-C12)alquilsulfinilo, heterociclilCd-Ci^alquilsulfonilo, (C3- C6)cicloalquil(C1-C12)alquiitio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquilsulfinilo o (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo; R14 representa H, OH siempre y cuando el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (d-C-iaJalquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o substituido opcionalmente por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo ó opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, CI, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R-u representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, CI, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C1-Ci2)alquilo, (C-i-C12)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, (d~ Ci2)alquilsulfonilo, (d-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, arii(Ci-C12)alquiltio, aril(d-Ci2)alquilsulfinilo, ar¡l(C-i-Ci2)alquilsulfonilo, heterociclil(d~ Ci2)alquiltio, heterociclil(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquilsulfinilo ó (C3-C6)cicloalquil(d-Ci2)alquilsulfonilo, un grupo de la fórmula NRa( 4)Rb(14) en donde Ra( ) y Rb(14) representan independientemente H, (Ci-Ci2)alquilo, (C-!-C^JalquilCiO), (d-C^JalcoxiCÍO) ó Ra(14) y Rb(14) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R15 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono o fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (Ci-C12)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (Ci-Ci2)alquilo opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R15 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-Ce)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C12)alquilo, (C-i-C-i2)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, (Ci-C-|2)alquilsulfinilo, (C-i-C 2)aIquilsulfonilo, (Ci-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, arilíd-C^alquiltio, ariltd-Ci2)alquilsulfinilo, aril(Ci-C 2)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-Ci2)alquiltio, heterociclil(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, heterocicliKd-Ci2)alquilsulfonilo, (d-CeJcicloalqui d-C- Jalquiltio, (C3-CeJcicloalquilíd-C-i^alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(C1-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(15)Rb(15) en donde Ra(15) y Rb(15> representan independientemente H, (d-C12)alquilo, (Ci-C12)alquilC(0)), (C.,-C12)aIcox¡C(0) ó Ra(15) y Rb< 5> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R16 representa (Ci-C12)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R16 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2- C12)alquilo, (C-i-C-i2)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo o heterociclilo; X representa un enlace doble, ¡mino (-NH-), metileno (-CH2-), iminometileno (-CH2-NH) en donde el carbono está conectado al anillo/sistema de anillo B, metilenoimino (-NH-CH2-) en donde el nitrógeno está conectado al anillo/sistema de anillo B, cualquier carbono y/o nitrógeno en estos grupos puede ser substituido opcionalmente con (Ci-C6)alquilo; además X puede representar un grupo (-CH2-)n en donde n= 2-6, el cual es opcionalmente insaturado y/o substituido por uno o más substituyentes elegidos entre halógeno, hidroxilo o (<- -C6)alquilo; Q representa un anillo heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, monocíclico que comprende uno o más heteroátomos, cada uno seleccionados individual e independientemente de entre N, O y S. Además el anillo es no substituido o monosubstituido o polisubstituido en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de H, (Ci-C )alquilo, (Ci-C4)alcoxilo, oxi-(Ci-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(C1-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, N Ra(Q)Rb(Q) y en donde Ra(Q) y R (Q) individual e independientemente uno del otro representan cada uno hidrógeno, (Ci-C4)alquilo o Ra(Q) y Rb(Q) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina, siempre que cualesquiera substituyentes estén conectados a Q de tal forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones); R° está ausente o representa un grupo (Ci-C4)alquileno, un grupo (C -C4)oxoalquileno, un grupo (Ci-C4)alquilenoxi ó oxi-(C1-C4)alquileno no substituido o monosubstituido o polisusbtituido en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno independientemente de (Ci-C4)alquilo, (C-i-C4)alcoxilo, oxi-(C1-C )alquilo, (C2-C )alquenilo, (C2-C )alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(Ci-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno, (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en donde Ra(Rc) y Rb<Rc> individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (C-i-C4)alquilo ó Ra(R°) y Rb<Rc> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina. Además Rc representa imino (-NH-), N-substituido ¡mino (-NRt9-), (C!-C alquilenimino o (Ci-C4)alquilenimino (-N(Ri9)-((Ci-C )alquileno) N-substituido, en donde los grupos alquileno mencionados son no substituidos o monosubstituidos o polisubstituidos con cualesquiera substituyentes con lo anterior; preferentemente Rc representa imino o (Ci-C4)alquilenimino o un grupo (C1-C4)alquileno o un grupo (Ci-C4)oxoalquileno no substituido o monosubstituido o polisubstituido con cualesquiera substituyentes de acuerdo con lo anterior.
R-I9 representa H ó (C-i-C4)alqu¡lo; Rd representa (C3-C8)cicloalqu¡lo, arilo o heterociclilo, y cualesquiera de estos grupos opcionalmente substituidos con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (Ci-C-iaJalquilo, (C-¡-Ci2)alcox¡C(0), (Ci-C12)alcoxi, (Ci-C-i2)alquilo susbtituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (C-i-Ci2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C12)alquiltio, aril(C -C12)alquilsulfinilo, arilíC - C 2)alquilsulfonilo, heterociclil(C1-Ci2)alquiltio, heterociclil(Ci-C12)alquilsulfinilo, heterociclil(C1-Ci2)alquilsulfoniIo, (C3-CeJcicloalqui Ci-C^Jalquiltio, (Cs-CeícicloalquilíC^ Ci2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(C-i-Ci2)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) en donde Ra<Rd) y R"(Rd) representan independientemente H, (C^-C-i^alquilo, (C-t-C12)alquilC(0) ó Ra<Rd> y Rb<Rti) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; B es un anillo/sistema de anillo heterocíclico de 4 a miembros, monocíclico o bicíclico que comprende uno o más nitrógeno y opcionalmente uno o más átomos seleccionados de oxígeno o azufre, en donde el nitrógeno está conectado al anillo piridina (de acuerdo con la fórmula I) y además el anillo/sistema de anillo B, está conectado a X en otras de sus posiciones. Los substituyentes R14 y R15 están conectados al anillo/sistema de anillo B de tal forma que no se forman compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones). Los valores preferidos, así como las modalidades de cada grupo o combinaciones variables de las mismas son como se indican a continuación. Dichos valores o modalidades se pueden utilizar cuando sea adecuado con cualquiera de los valores, definiciones, reivindicaciones, aspectos o modalidades definidos anteriormente o más adelante. En particular, cada uno puede ser utilizado como una limitación individual en la amplia definición, así como cualesquiera otras de las modalidades de la fórmula (I). Para evitar cualquier duda, quedará entendido que cuando en la presente especificación, se califique un grupo mediante "definido anteriormente en la presente invención", "definido más adelante en la presente invención" o "definido anteriormente" dicho grupo comprende la primera definición que surgió y la más amplia, así como cada una y todas de las definiciones particulares de dicho grupo. Quedará bien entendido que cuando los compuestos de la fórmula I contienen un centro quirálico, los compuestos de la presente invención pueden existir, en, y ser aislados en, una forma racémica u ópticamente activa. La presente invención incluye cualquier forma racémica u ópticamente activa de un compuesto de la fórmula I, la cual actúa como antagonistas de receptor P2Yi2- La síntesis de formas ópticamente activas puede llevarse a cabo mediante técnicas estándar de química orgánica bien conocidas en el arte, por ejemplo mediante resolución de una mezcla racémica, mediante cromatografía quirálica, síntesis de materiales de partida ópticamente activos o mediante síntesis asimétrica. También quedará entendido que los compuestos de la fórmula I pueden exhibir el fenómeno de tautomerismo, la presente invención incluye cualquier forma tautomérica de un compuesto de la fórmula I, el cual es un antagonista del receptor P2Y12. También quedará entendido que siempre que los compuestos de la presente invención existan como solvatos, y en particular, hidratos, éstos están incluidos como parte de la presente invención. También quedará entendido que los términos genéricos tales como "alquilo" incluyen tanto los grupos de cadena recta como cadena ramificada, tales como butilo y ter-butilo. Sin embargo, cuando se utilice un término específico tal como "butilo", es específico para el grupo butilo de cadena recta o "normal", isómeros de cadena ramificada tales como "t-butilo" son referidos específicamente cuando sea proyectado. En una modalidad, alquilo es substituido o no substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (Ci-Ci2)alquilo, (C-i-Ci2)alcox¡C(0), (C.|-Ci2)alcoxi, (C-i-C12)alquilo substituido con halógeno, (C3-C6)c¡cloalquilo, arilo, heterociclilo, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulf inilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C12)alqu¡ltio, ariKd-d^alquilsulfinilo, aril(d- C12)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-Ci2)alquiltio, heterocidil(d-C12)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo, (C3-CeJcicloalquilíCi-C^íalquiltio, (C3-C6)c¡cloalquil(d-C12)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(d-d2)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente H, (d-C-i2)alquilo, (Ci-Ci2)alquilC(0), o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina. El término "alquilo" incluye grupos tanto de cadena lineal como ramificada, substituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) o átomos de halógeno mezclados. Una modalidad de alquilo cuando es substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), es por ejemplo, alquilo substituido por uno o más átomos de flúor. Otra modalidad del alquilo substituido con halógeno, incluye grupos perfluoroalquilo, tal como trifluorometilo. El término "cicloalquilo", denota generalmente un (C3-C6) substituido o no substituido, a menos que se especifique otra longitud de cadena, hidrocarburo cíclico. En una modalidad, el cicloalquilo es substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (d-C 2)alquilo, (d-Ci2)aIcox¡C(0), (d-C12)alcoxi, (C1-C12)alquilo substituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (Ci-Ci2)alquilsulfinilo, (Ci-C12)alquilsulfonilo, (Ci-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C 2)alquiltio, aril(Ci-Ci2)alqu¡lsulfin¡lo, aril(C-i- C12)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-Ci2)alquiltio, heterociclil(Ci-C-i2)alquilsulfinilo, heterociclil(d-Ci2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(C-,-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-d2)alquilsulfin¡lo, (C3-C6)cicloalquil(C1-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente H, (d-d2)alquilo, (d-Ci2)alquilC(0) o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina. El término "alcoxi" incluye grupos de cadena tanto lineal como ramificada, substituidos opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) o átomos de halógeno mezclados. El término arilo denota un hidrocarburo aromático (C6-Ci4) substituido o no substituido e incluye, pero no se limita a fenilo, naftilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, antracenilo, fenantrenilo y fluorenilo. En una modalidad arilo es substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (Ci-C12)alquilo, (d- C-|2)alcoxiC(0), (Ci-Ci2)alcoxi, substituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (C-i-C 2)alquilsulfiniio, (Ci-C12)alquilsulfonilo, (C-¡-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(C-t-C 2)alquiltio, aril(C1 -C12)alquilsulfinilo, aril(Ci- C 2)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-Ci2)alquiltio, heterociclil(C-i-C12)alquilsulfinilo, heterocicli Ci-d^alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C12)alquiltio, (Cs-CeJcicloalquiKd-C12)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(C1-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRaRb en donde Ra y Rb representan independientemente H, (Ci-Ci2)alquilo, (Ci-C12)alquilC(0) o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina. El término "heterociclilo" denota un sistema de anillo monocíclico o multicíclico de 4 a 10 miembros, substituido o no substituido en el cual uno o más de los átomos en el anillo o anillos, es un elemento además de carbono, por ejemplo, nitrógeno, oxígeno o azufre, especialmente grupos heterocíclicos aromáticos o alifáticos de 4, 5 ó 6 miembros, e incluye pero no se limita a azetidina, furano, tiofeno, tiofeno, pirróle, pirrolina, pirrolidina, dioxolano, oxatiolano, oxazolano, oxazole, tiazole, imidazole, imidazolina, imidazolidina, pirazole, pirazolina, pirazolidina, isotiazole, oxadiazole, furazan, triazole, tiadiazole, piran, piridina así como grupos N-óxido de piridina, piperidina, dioxano, morfolina, ditiano, oxatiano, tiomorfolina, piridazina, pirimidina, pirazina, piperazina, triazina, tiadiazina, ditiazina, azaindole, azaindolina, indole, indolina, naftiridina, benzoxadiazole, dihidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazole, imidazotiazole, 2,3-dihidrobenzofuran, isoxazole, 3-bencisoxazole, ,2-bencisoxazole, dihidropirazole, y debe quedar entendido que incluyen todos los isómeros de los grupos identificados anteriormente. Para los grupos anteriores, por ejemplo azetidinilo, el término "azetidinilo", así como "azetidinileno", etc., deberá quedar entendido que incluyen todos los posibles regio isómeros. Quedará entendido además que el término heterociclilo puede ser representado a través de una selección entre las posibles modalidades proporcionadas, para una variable y representada por otra selección (o la misma) para otra variable, por ejemplo R4 cuando se selecciona como heterociclilo puede ser furano, cuando R4 (también cuando se selecciona como heterociclilo) puede ser un pirróle.
En una modalidad, heterociclilo es substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (Ci-Ci2)alquilo, (Ci-C12)alcoxiC(0), (Ci-Ci2)alcoxi, (C^-C^alquilo substituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (Cn-C 2)alquilsulfinilo, (C-i-Ci2)alquilsulfon¡lo, (Ci-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C 2)alquiItio, aril(Ci-C 2)alquilsulfinilo, aril(C!-C12)alquilsulfonilo, heterocicliKCi-C-iaJalquiltio, heterociclil(d- C12)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C12)alquilsulfonilo, (C3-CeJcicloalquiliCi-C-iaJalquiltio, (C3-C6)cicIoalquil(C -C12)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRaRb, en donde Ra y Rb representan independientemente H, (Ci-Ci2)alquilo, o Ra y Rb junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina. En otra modalidad de la presente invención, el grupo heterociciilo comprende un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, y un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, el cual es fusionado a un anillo de benceno; En una modalidad alternativa de la presente invención, el grupo heterociciilo es un anillo heterocíclico de 5 miembros o 6 miembros no aromático que contiene uno, dos o tres heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y azufre, fusionado a un anillo de benceno. En una modalidad adicional de la presente invención, el grupo heterociciilo es un grupo elegido de entre furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo, N-óxido-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, imidazolilo, oxazolilo, isooxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1 ,2,3-triazolilo, 1 ,2,4-triazolilo, benzfuranilo, quinolilo, isoquinolilo, bencimidazolilo, indolilo, benzdihidrofuranilo, benzodioxolilo (tal como 1,3-benzodioxolilo), benzoxadiazole, dihidrobenzodioxin, benzotiofeno, benzotiadiazole, imidazotiazole, 2,3-dihidrobenzofuran, isoxazole, dihidropirazole y benzdioxanilo (tal como 1 ,4-benzdioxanilo). Los valores más particulares incluyen, por ejemplo furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzoxadiazole, dihidrobenzodioxina, benzotiofeno, benzotiadiazole, imidazotiazole, 2,3-dihidrobenzofuran, isoxazole, 1 ,2-bencisoxazole, dihidropirazole y benzdioxanilo (tal como ,4-benzdioxanilo). En una modalidad aún adicional de la presente invención, el grupo heterociclilo es un grupo elegido de entre furilo, pirrolilo, tienilo, piridilo, N-óxido-piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, benzoxadiazole, dihidrobenzodioxin, benzotiofeno, benzotiadiazole, imidazotiazole, 2,3-dihidrobenzofuran, isoxazole, 1 ,2-bencisoxazole o dihidropirazole. En una modalidad de la presente invención, Ri representa ReOC(O). En otra modalidad de la presente invención, R-\ representa R16SC(0). Aún en otra modalidad, R-i representa un grupo (gil), En una modalidad adicional de la presente invención, Ri se selecciona de entre R6OC(0) y Ri6SC(0), en donde R6 puede ser metilo, etilo, 2-hidroxietilo, 2,2,2- trifluooetilo, ¡sopropilo, ciclo-propilo, iso-butilo, n-butilo, ciclo-butilo, n-propilo, tertbutilo, ciclo-pentilo, 2,2-dimetilpropilo, bencilo y 4-fluorobencilo y en donde Ri6 es etilo. Ri también puede ser representado por el grupo gil, en donde R8 es seleccionado de H, (C1-C6)alquilo, tal como metilo o etilo. En otra modalidad para el grupo R8, este grupo puede ser elegido de entre hidrógeno, metilo, etilo, n-propilo y n-butilo. En una modalidad aún adicional, R2 está representado por fenilo, metoxi, o amino no substituido o substituido opcionalmente con metilo. En una modalidad adicional, R2 está representado por fenilo, o amino no substituido o substituido opcionalmente con metilo. En una modalidad alternativa, R2 está representado por metilo, etilo, iso-propilo, o metoxi. En una modalidad alternativa adicional R2 está representado por metilo, etilo, iso-propilo, fenilo o metoxi. Las modalidades para R3 incluyen por ejemplo, H, metilo, metilsulfinilo, hidroximetilo, metoxi o amino no substituido o substituido opcionalmente con uno o dos grupos metilo. Otras modalidades para R3 incluyen H o amino no substituido o substituido opcionalmente con uno o dos grupos metilo. Las modalidades para R4 incluyen H, halógeno tal como cloro, metilo, ciano, nitro, amino no substituido o substituido opcionalmente con uno o dos grupos metilo e incluye además 4-metoxi-4-oxobutoxi, 3-carboxi-propoxi y metilcarbonilo. Las modalidades adicionales para R8 incluyen, hidrógeno, metilo y etilo. Las modalidades adicionales para R14 incluyen, por ejemplo, hidrógeno, metilo, amino, ter-butiloxicarbonilo, ter-butiloxicarbonil-imino, 2-carboxietilo y 3-ter-butoxi-3-oxo-propilo. Otras modalidades adicionales para R14 incluyen, por ejemplo, hidrógeno, metilo, ter-butiloxicarbonil-imino, y amino. En una modalidad de la presente invención R-15 representa H. En una modalidad de la presente invención, Q representa un anillo heterocíclico aromático de 5 miembros, monocícliclo que comprende uno o más heteroátomos, cada uno individual e independientemente seleccionado de entre N, O y S. Además el anillo es no substituido o monosubstituido o polisubstituido, en donde cualesquiera de los substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de H, (Ci-C4)alquilo, (C -C4)alcoxilo, oxi-(C1-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C )alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-íd-C )alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en donde Ra<Rc) y individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (Ci-C )alquilo o Ra<Rc> y Rb( e) jUnto con e| ¿tomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidlna, azetidina o aziridina, siempre que cualesquiera de los substituyentes estén conectados a Q de tal forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones). En otra modalidad de la presente invención, Q representa un anillo heterocíclico aromático, de 6 miembros monocíclico que comprende uno o más heteroátomos, cada uno seleccionados individual e independientemente de entre N, O y S. Además el anillo es no substituido o monosubstituido o polisubstituido en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de H, (C-|-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxilo, oxi-(C1-C4)alquilo, (C2-C )alquenilo, (C2-C )alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(Ci-C )alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en donde Ra(Rc) y b(Rc) individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (Ci-C4)alquilo o Ra(Rc> y Rb(Rc> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina, siempre que cualesquiera de dichos substituyentes estén conectados a Q de tal forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones). En una modalidad alternativa de la presente invención, Q representa un anillo heterocíclico aromático, de 5 miembros o 6 miembros, monocíclico que comprende de uno a cuatro átomos de nitrógeno. Además el anillo es no substituido o monosubstituido o poiisubstituido, en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de (Ci-C4)alquilo, (d-C^alcoxilo, oxi-ÍC^-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3- C6)cicloalquilo, carboxilo carboxi-(C1-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en donde Ra(Rc) y Rb<Rc) individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (C^-C4)alquilo ó Ra(Rc) y Rb(Rc> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina, siempre que cualesquiera de los substituyentes estén conectados a Q de tal forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones). En una modalidad alternativa de la presente invención Q representa un anillo heterocíclico aromático, de 5 miembros o 6 miembros monocíclico, que comprende de dos a cuatro heteroátomos mezclados, seleccionados cada uno individualmente entre N, O y S. Además el anillo es no substituido o monosubstituido o polisubstituido, en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de H, (C-i-C4)aIquilo, (C-i-C )alcoxilo, oxi-(C1-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)aIquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(C-i-C )alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno, (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)R (Rc) en donde Ra<Rc> y b(Rc) individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (Ci-C4)alquilo o Ra<Rc> y Rb(Rc) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina, siempre que cualesquiera substituyentes son conectados a Q de tal forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones). Las modalidades adicionales de Rd incluyen arilo o heterociclilo, más particularmente, arilo o heterociclilo aromático. Otra modalidad adicional para Rd incluye, arilo tal como fenilo y heterociclilo aromático tal como tienilo. Otras modalidades de Rd incluyen fenilo el cual puede ser substituido opcionalmente. En una modalidad especial, Rd representa arilo, heterociclilo o (C3-C6)cicloalquilo, y cualesquiera de estos grupos son opcionalmente substituidos con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) o átomos de halógeno mezclados, y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (C-i-Ci2)alquilo, (Ci-Ci2)alcox¡C(0), (Ci-Ci2)alcoxi, halógeno substituido (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (Ci-Ci2)alquilsulfinilo, (Ci-C12)alquilsulfonilo, (C--Ci2)alquiltio, (C3-C6)c¡cloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(C-,-C12)alquiltio, aril(Ci-C12)alquilsulfinilo, ari^Ci-Ci2)alquilsulfonilo, heterociclil(C-i-C12)alquiltio, hete ro cid \(C-¡-Ci2)alquilsulfinilo, heterociclil(C1-Ci2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C 2)alquiltio, (Ca-Ceícicloalqui^C!-C-i2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) en donde Ra<Rd> y Rb( d) representan independientemente H, (Ci-C-|2)alquilo, (C--C12)alquilC(0) ó Ra<Rd> y b(Rd) junto con e, átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; Incluso las modalidades adicionales para Rd incluyen fenilo opcionalmente substituido en las posiciones 2, 3, 4 ó 5 así como cualquier combinación de los mismos. Los ejemplos de substituyentes son ciano, tetrazol-5-ilo, metoxi, trifluorometoxi, metilo, trifluorometilo, fluoro, cloro, bromo, metilsulfonilo, nitro, 3-metil-5-oxo-4,5-dihidro-1 H-pirazol- -ilo. También se pueden conectar dos posiciones adyacentes (por ejemplo, 2,3) para formar un anillo. El ejemplo de dicho substituyente es 2-naftilo. Los valores más específicos adicionales para heteroarilos son 2-cloro-5-tienilo, 3-bromo-5-cloro-2-tienilo, 2,1,3-benzoxadiazol-4-ilo, 2,4-dimetil-1 ,3-tiazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1 ,4- benzodiox¡n-6-ilo, 5-cloro-3-metil-1 -benzotien-2-ilo, 2,1,3-benzotiadiazol-4-ilo, 2,5-dimetil-3-furilo, 6-cloroimidazo[2, 1 -b][1,3]tiazol-5-ilo, 2,3-dihidro-1-benzofuran-5-ilo, 5-cIoro-3-tienilo, 5-isoxazol-5-il-2-tienilo, 5-isoxazol-3-'il-2-tienilo, 4-bromo-5-cloro-2-tienilo, 5-bromo-6-cloropiridin-3-ilo, 5-bromo-2-tienilo, 5-piridin-2-il-2-tienilo, 2,5-dicloro-3-tien¡lo, 4,5-dicloro-2-tienilo, benzotien-3-ilo, 2,5-dimetil-3-tienilo, 3-tienil, 2-tienilo, 5-met¡lisoxazol-4-ilo, piridin-3-ilo, [1 - metil-5-(trifluorometil)-1 H-p¡razol-3-il]-2-tienilo, 5-cloro-1,3-dimetil-1H-pirazol-4-ilo, 4-[(4-clorofenil)sulfonil]-3-metil-2-tienilo, 5-(metoxicarbonil)-2-furilo y 4-(metoxicarbonil)-5-metil-2-furilo. En una modalidad de la presente invención, R° está ausente o representa un grupo (C1-C4)alquileno no substituido o monosubstituido o disubstituido en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de (Ci-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxilo, OXÍ-ÍCT C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3- C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(Ci-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, N Ra( c)Rb(Rc) en donde Ra(Rc) y Rb(Rc) individual T independientemente uno del otro representan hidrógeno, (C-i-C )alquilo ó RA(RC> y RB(RC) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina, o aziridina, y RD representa arilo. En una modalidad preferida de la presente invención, RC está ausente o representa un grupo (C-i-C3)alquileno no substituido o monosubstituido o disubstituido, en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de (C-i-C4)alquilo, (C-i-C4)alcoxilo, oxi-CC!-C^alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(Ci-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en donde Ra(Rc) y Rb(Rc) individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (C-i-C4)alquilo ó Ra(Rc> y Rb(Rc) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina, o aziridina, y Rd representa arilo. En una modalidad adicional de la presente invención, R° está ausente o representa un grupo (C1-C4)alquileno no substituido o monosubstituido o disubstituido, en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de (Ci-C4)alquilo, (C-i-C4)alcoxilo, oxi-(C1-C4)alquilo, (C2-C )alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(d-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en donde Ra(Rc) y Rb(Rc) individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (C-i-C4)alqu¡lo ó Ra<Ro> y Rb(Rc> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina, o aziridina, y Rd representa heterociclilo.
En una modalidad preferida de la presente invención, Rc está ausente o representa un grupo (Ci-C3)alquileno no substituido o monosubstituido o disubstituido en donde cualesquiera substituyentes seleccionados cada uno individual e independientemente de (Ci-C4)alquilo, C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alqu¡n¡lo, (C3- C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(C1-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, N Ra(Rc)Rb(Rc) en donde Ra(Rc> y Rb(Rc) individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (d-C4)alquilo o Ra<Rc> y Rb<Rc> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina, y Rd representa heterociclilo. En una modalidad particular de la presente invención, Rc representa un grupo C-i-alquileno en donde cualesquiera substituyentes seleccionados cada uno individual e independientemente de (Ci-C4)alquilo, (C^C^alcoxi, ??]-(??-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3- C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(Ci-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, N Ra(Rc)Rb(Rc) en donde Ra(Rc> y Rb<Rc> individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (C1-C )alquilo ó Ra<Rc) y Rb(Rc) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina, aziridina, y Rd representa arilo, por ejemplo, Rc Rd representa un grupo aril-C-i- alquileno con cualesquiera substituyentes de acuerdo con lo anterior. En una modalidad particular adicional de la presente invención R° está ausente. En una modalidad de la presente invención, R19 representa hidrógeno. En otra modalidad de la presente invención R-|9, representa metilo. En una modalidad más particular de la presente invención, Rc Rd representa un grupo bencilo, o un grupo bencilo el cual es substituido de acuerdo con lo que se describe en relación a la substitución del grupo arilo. En una modalidad de la presente invención X, representa un enlace simple. En otra modalidad de la presente invención X representa imino (-NH-) ó metileno (-CH2-). Aún en otra modalidad, X representa imino (-NH-). En una modalidad adicional X representa metileno (-CH2-). En una modalidad adicional alternativa, X representa un enlace simple o metileno (-CH2-). Los valores adecuados para el anillo/sistema de anillo B incluyen, por ejemplo, diazepanileno, piperazinileno, piperidinileno, pirrolidinileno y azetidinileno, en donde cualesquiera de ellos pueden presentarse en cualesquiera de sus formas isoméricas (por ejemplo, piperazin - tetra hidropiridazin-tetrahidropiri mi din). Las modalidades para el anillo/sistema de anillo B incluyen, por ejemplo, diazepanileno, piperazinileno, piperidinileno, pirrolidinileno y azetidinileno. Las modalidades adicionales incluyen estos grupos, los cuales son substituidos con Ri4 teniendo un grupo (Ci-C6)alqui!o, en donde el grupo (C-i-C6)alquilo es substituido opcionalmente con los grupos OH, COOH ó COORe, por ejemplo un grupo 2-carboxietilo, y en donde Re representa H, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (C-i-C12)alquilo opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) o átomos de halógenos mezclados, OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo. En una alternativa a la modalidad del anillo/sistema de anillo B anterior, la modalidad incluye, por ejemplo, grupos de diazepanileno, piperazinileno, piperidinileno, pirrolidinileno ó azetidinileno los cuales son substituidos con R14 que tiene un grupo (Ci-C6)alquilo, en donde el grupo (C-i-C6)alquilo es substituido opcionalmente con grupos OH, COOH ó COOR8, por ejemplo un grupo 2-carboxietilo, y en donde Re representa H, arilo, cicloalquilo, heterociclilo ó (Ci-Cejalquilo opcionalmente substituido con uno o más de átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) o átomos de halógeno mezclados, OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo. Una segunda modalidad de la fórmula I es definida mediante; R1 representa R6OC(0), R 6SC(0), o un grupo gil, R2 representa metilo, etilo, iso-propilo, fenilo, metoxi, o amino no substituido o substituido opcionalmente con metilo; R3 representa H , CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R3 representa (Ci-C6)alcoxi opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C -Ce)alquilo, (d-C6)alqu¡IC(0), (Ci-C6)alquiltioC(0), . (Ci-C6)alquilC(S), (d-d)alcoxiC(O), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), ar¡l(d-C6)alqu¡IC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(C-i-C6)alquilC(0), (d-C6)alqu¡lsulfinilo, (d-C6)alquiIsulfonilo, (Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C6)alqu iltio, aril(Ci-C6)alquilsulfinilo, aril(Ci-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(d-C6)alquiltio, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfiniIo, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquilsulfimlo, (C3-d)cicloaIquil(d-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula N Ra(3)Rb(3) en donde Ra(3) y Rb(3) representan independientemente H, (d-C6)alquilo, (d-C6)alqu¡IC(0) ó Ra(3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)aIquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, COOH, (d-C6)alcoxicarbonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R4 representa (C3-C6)c¡cloalquilo, hidroxi(d-C6)alqu¡lo, (C-i-C6)alquilC(0), (d-C6)alcox¡ en donde el grupo alcoxi puede ser opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH y/o COOH y/o (d-C3)alcoxicarbonilo; además R4 representa (Ci-C6)alquiltioC(0), (Ci-C6)alquilC(S), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C6)alquiIC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(Ci-C6)alquilC(0), (Ci-C6)alquilsulfinilo, (C-i-C6)aIquilsulfoniIo, (d-CeJalquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(C1-C6)alquiltio, aril(d-C6)alquilsulfinilo, aril(d-C6)aIquilsulfonilo, heterocicliI(d-C6)alquiltio, heterociclil(d-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(d-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalqu¡l(d-C6)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloaIquil(d-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(4)Rb(4) en donde Ra(4) y Rb(4> representan cada uno independientemente H, (d-C6)alquiIo, (d-CeJalquilCÍO) ó Ra(4) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R6 representa (Ci-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno, (con la condición de que cualquier oxígeno deba tener al menos 1 átomo de carbono fuera del éster-oxígeno que conecta al grupo R6) y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R6 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C6)alquilo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (C -C6)aIquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno, y/o substituido opcionalmente por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R8 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C1-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, heterociclilo, (C^-Cejalquilsulfinilo, (Cí-Cejalquilsulfonilo, (C^-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(C-i-C6)alquiltio, aril(Ci-C6)alquilsulfinilo, aril(Ci-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(C-i-C6)alquiltio, heterocicliKC!-C6)alquilsulfinilo, heterociclilíC^CeJalquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquiltio, (Cs-CeJcicloalquiKC!-C6)alquilsulfinilo ó (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquilsulfonilo; Ri4 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (C1-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo ó (Ci-C6)alquiIo substituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heteroclclilo; además R14 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalqu¡lo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (d-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, (Ci-C6)alquilsulfiniIo, (d-C6)alquilsulfonilo, (C-|-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsu Ifi n ilo , arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C6)alquiltio, aril(d~ C6)alquiIsuIfinilo, aril(Ci-C6)alquilsulfonilo, heterocic!il(Ci-C6)alquiltio, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfinilo, heteroc¡clil(d-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquii(d-C6)alquilsulfin¡lo, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(14)Rb( 4) en donde Ra(14) y b(14) representan independientemente H, (C-i-C6)alquiIo, (d-C6)alqu¡IC(0), (d-C6)alcoxiC(0) ó Ra(14) y Rb(14) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R-I5 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo ó (Ci-C6)alquilo opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R 5 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloaIquilo, hidroxi(d-C6)alquilo, (d-C6)alcoxi, (C3-C6)cicioalcoxi, (C-|-C6)alquilsulf inilo, (d-C6)alquilsulfonilo, (d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C6)alquiltio, aril(Ci-C6)alquilsulfinilo, aril(C1-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(d-C6)aIquiltio, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(d-C6)aIquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa( 5)Rb{15) en donde Ra( 5) y Rb< 5> representan independientemente H, (d-C6)alquilo, (d-C6)alqu¡IC(0), (d-C6)alcox¡C(0) ó Ra( 5) y Rb(15) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina, o aziridina; R16 representa (d-C6)a!quilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/u opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R-i6 representa (C3-C6)c¡cloalquilo, hidroxi(C2-C6)alquilo, (d-C6)alcoxi, (C3-C6)cic!oalcoxi, arilo, o heterociclilo; X representa un enlace simple, ¡mino (-NH-), metileno (- CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) en donde el carbono está conectado al anillo/sistema de anillo B, metilenoimino (-NH-CH2-) en donde el nitrógeno está conectado al anillo/sistema de anillo B, y cualquier carbono y/o nitrógeno en estos grupos puede ser opcionalmente substituido con (d-C6) alquilo; además X puede representar un grupo (-CH2-)n en donde n= 2-6, el cual es opcionalmente insaturado y/o substituido por uno o más substituyentes elegidos de entre halógeno, hidroxilo o (C-i-C6)alquilo; Q representa un anillo heterocíclico aromático, de 5 miembros o 6 miembros, monocíclico que comprende uno o más heteroátomos, seleccionados cada uno individual e independientemente de entre N, O y S. Además el anillo es no substituido o monosubstituido o polisubstituido en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de H, (Ci-C4)alquilo, (C^ C4)alcoxilo, oxi-(C-i-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(C-i-C4)alquilo, arilo, heterocicliio, nitro, ciano, helógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Q)Rb(Q) en donde Ra(Q) y Rb(Q) individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (C--C4)alquiIo ó Ra(Q) y Rb<Q) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina, o aziridina, con la condición de que cualesquiera substituyentes se conecten a Q de tal forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones); Rc está ausente o representa un grupo un grupo (C-i-C4)oxoalquileno, un grupo (C-i-C4)alquilenooxi ó oxi-ÍCí-C/ alquileno no substituido o monosubstituido o polisubstituido, en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de (C-i-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxilo, oxi-(C1-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(C-i-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en donde Ra(Rc> y pb(Rc) ¡pKjjvidLiai e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (d-C4)alquilo ó Ra(Rc y Rb(Rc> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; además R° ¡mino (-NH-), ¡mino (-NR19-) N-substituido, (C1-C4)alquilenoimino ó (C-i-C4)alquilenoimino N-substituido (-N(R 9)-((Ci-C4)alquileno) en donde los grupos alquileno mencionados son no substituido o monosubstituidos o polisubstituidos con cualesquiera substituyentes de acuerdo con lo anterior; preferentemente Rc imino ó (Ci-C4)alquilenoimino o un grupo (C-i-C4)alquileno no substituido o monosubstituido o polisubstituido o un grupo (Cí-C/ oxoalquileno con cualesquiera substituyentes de acuerdo con lo anterior; R19 representa H ó (C1-C4)alquilo; Rd representa (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y cualesquiera de estos grupos opcionalmente substituidos con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (C^CeJalquilo, (C -C6)alcoxiC(0), (C-i-C6)alcoxi, (Cn-Cejalquilo substituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (C^ C6)alquilsulfinilo, (Ci-C6)a!quilsulfon¡lo, (Ci-C6)alquiltio, (C3- C6)cicloalquilt¡o, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C6)alquiItio, aril(Ci-C6)alquilsulfin¡lo, aril(Ci-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-C6)alquiIt¡o, heterocicli C^CeJalquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquiltio, (Cs-CeJcicloalqui d-CeJalquilsulfinilo, (C3-CeJcicIoalqui Ci-CeJalquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) en donde R"<Rd> y Rb(Rd) representan independientemente H, (C-i-Ce alquilo, (d-CeJalquilCÍO) ó Ra(Rd> y p ( d) junt0 con e| átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; B es un anillo/sistema de anillo heterocíclico de 4 a 11 miembros, monocíclico o bicíclico que comprende uno o más átomos de nitrógeno y opcionalmente uno o más átomos seleccionados de oxígeno o azufre, en donde el nitrógeno está conectado al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) y además el anillo/sistema de anillo B está conectado a X en otras de sus posiciones. Los substituyentes R14 y Ri5 están conectados al anillo/sistema de anillo B de tal forma que no forman compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones). Una tercera modalidad de la fórmula I se define mediante; R-i representa R6OC(0), Ri6SC(0), o un grupo gil, (gn); R2 representa metilo, etilo, iso-propilo, fenilo, metoxi, o amino no substituido o substituido opcionalmente con metilo; R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R3 representa (d-C6)alcoxi opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C-i-C6)alqu¡lo, (Ci-C6)alqu¡IC(0), (d-C6)alquiltioC(0), (d-C6)alquilC(S), (C-,-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(C1-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(d-C6)alquilC(0), (C1-C6)alquilsulfinilo, o un grupo de la fórmula NRa(3)Rb(3) en donde Ra(3) y b(3> representan independientemente H, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alquilC(0) ó Ra(3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, l), (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, COOH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-C6)aIquilo, (d-C6)alquilC(0), (d-C6)alcoxi en donde el grupo alcoxi puede ser opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH y/o COOH y/o metoxicarbonilo; además R4 representa (d-CeJalquiltioCÍO), (Ci-C6)alquilC(S), (d-C6)alcox¡C(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), ar\\(C -C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclilíd-C6)alquilC(0) o un grupo de la fórmula NRa( )Rb(4) en donde Ra(4) y Rb(4) representan independientemente H, (d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0) o Ra(4) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R6 representa (Ci-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno (con la condición de que cualquier oxígeno deba tener al menos un átomo de carbono fuera del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R6 representa (C3-C6)cicloalquiIo, hidroxi(C2-C6)alquilo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (Ci-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R8 representa (C3-C6)cicloalquiIo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo o heterociclilo; R 4 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (C^-Cejalquilo opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R14 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C -C6)alquilo, (d-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, o un grupo de la fórmula N Ra(i4)Rb(14) e n do nd e Rad4) y R6(14) representan independientemente H, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alquilC(0), (Ci-C6)alcoxiC(0) o Ra(1 > y Rb<14> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R15 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (Ci-C6)aIquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (Ci-C6)aIquilo opcionalmente substituido por uno o más átomos de (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R15 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alqu¡lo,(Ci-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, o un grupo de la fórmula NRa(15)Rb(15) en donde Ra(i5> y Rb( 5) representan independientemente H, (C1-C6)alquilo, (C1-C6)alquilC(0), (C-,-C6)alcoxiC(0) o Ra(15) y Rb(15) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R-I6 es etilo; X representa un enlace simple, ¡mino (-NH-), metileno (-CH2-), iminometileno (-CH2-NH-) en donde el carbono está conectado al anillo/sistema de anillo B, metilenimino (- NH-CH2-) en donde el nitrógeno está conectado al anillo/sistema de anillo B y cualquier carbono y/o nitrógeno en estos grupos puede ser opcionalmente substituido con (C-i-C6)alquilo; además X puede representar un grupo (-CH2-)n en donde n = 2-6, el cual es opcionalmente insaturado y/o substituido por uno o más substituyentes elegidos de entre halógeno, hidroxilo o (C^-C6)alquilo; Q representa un anillo heterocíclico aromático, de 5 miembros o 6 miembros, monocíclico que comprende uno o más heteroátomos seleccionados cada uno individual e independientemente de entre N, O y S. Además el anillo es substituido o monosubstituido o polisubstituido, en donde cualquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de H, (C1-C4)alquilo, (Ci-C4)alcoxilo, oxi-(Ci-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(C-|-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Q)Rb(Q) en donde Ra(Q) y Rb(Q) individual e independientemente uno del otro, representan hidrógeno, (C-i-C4)alquilo o Ra(Q) y Rb<Q> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina, con la condición de que cualesquiera substituyentes estén conectados a Q de tal forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones); R° está ausente o representa un grupo (C-i-C4)alquiIeno, un grupo (Ci-C4)oxoalquileno, un grupo (Ci-C4)alquilenoxi o un grupo (Ci-C/ alquileno no substituido o monosubstituido o polisubstituido, en donde cualquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de (C1-C4)alquilo, (C -C4)alcoxilo, oxi-(C1-C )alquilo, (C2-C )alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalqu¡lo, carboxilo, carboxi-(Ci-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en donde Ra(Rc) y Rb(Rc) individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (Ci-C4)alquilo o Ra(Rc> y b<Rc> junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; además R° representa imino (-NH-), imino (-NR19-) N substituido, (Ci-C )alquilenimino o (Ci-C )alquilenimino (-N(Ri9)-((Ci-C4)alquileno) no substituido, en donde los grupos alquiieno mencionados son no substituidos o monosubstituidos o polisubstituidos con cualesquiera substituyentes de acuerdo con lo anterior; preferentemente Rc representa imino o (C^-C )alquilenimino o un grupo (Ci-C4)alquileno o un grupo (C†-C4)oxoalquileno no substituido o monosubstituido o polisubstituido con cualesquiera substituyentes de acuerdo con lo anterior; R19 representa H o (C1-C4)alquilo; Rd representa (C3-C8)cicloa[quilo, arilo o heterociclilo, y cualesquiera de estos grupos opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos CN, N02, (C-i-C6)alquilo, (C^C-eJalcoxi, halosubstituido (Ci-C6)alquilo, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (C-i-C6)alqu¡lsulfinilo, (Ci-C6)alquilsulfonilo, (C-i-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C6)alquiltio, ari C^Ceíalquilsulfinilo, aril(C-i-C6)alquilsulfonilo, heterocicliliC!-CeJalquiltio, heterociclil(C-i-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicIoalquil(Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquilsulfinilo o (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquilsulfoniIo; B es un anillo/sistema de anillo heterocíclico de 4 a 11 miembros, monocíclico o bicíclico que comprende uno o más nitrógenos y opcionalmente uno o más átomos seleccionados de oxígeno o azufre, en donde el nitrógeno está conectado al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) y además porque el anillo/sistema de anillo B está conectado a X en otras de sus posiciones. Los substituyentes R14 y R15 están conectados al anillo/sistema de anillo B del tal forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones). Una cuarta modalidad de la fórmula I se define mediante; R-i representa R6OC(0); R2 representa metilo, etilo, iso-propilo, fenilo, metoxi, o amino no substituido o substituido opcionalmente con metilo; R3 representa H; R4 representa CN o halógeno (F, Cl, Br, I); R6 representa (C-i-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno (con la condición de que cualquiera de dicho oxígeno deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o opcionalmente substituido mediante OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R14 representa H; R15 representa H; X representa un enlace simple (-CH2-); Q representa un anillo heterocíclico, aromático, de 5 miembros o 6 miembros, opcionalmente mono o disubstituido, monocíclico que comprende uno o más heteroátomos, cada uno seleccionados individual e independientemente de entre N, O y S, con la condición de que cualesquiera sustituyentes sean conectados a Q de tal forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones) y los substituyentes de anillo opcionales sean seleccionados cada uno individual e independientemente de H, (C1-C4)alquiIo, (d-C4)alcoxilo, oxi-(Ci-C )alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, carboxilo, carboxi-(C1-C4)alquilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Q)Rb(Q) en donde Ra(Q) y Rb(Q) individual e independientemente uno del otro, representan hidrógeno o (Ci-C4)alquilo; R° está ausente o representa un grupo (Ci-C4)alquileno no substituido; Rd representa arilo opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno (F, C I , Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos CN, N02, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, (d-C6)alquilo halosubstituido; B es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, monocíclico que comprende uno o más nitrógenos, en donde el nitrógeno está conectado al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) y además el anillo B está conectado a X en otra de sus posiciones. Los substituyentes R 4 y R 5 se conectan al anillo/sistema de anillo B, de tal que forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones). Una quinta modalidad de la fórmula I se define mediante; Ri es etoxicarbonilo; R2 es metilo; R3 es H; R4 es ciano; R6 es etilo; X es un enlace simple o metileno (-CH2-); Q se elige del grupo que consiste en 1 H-imidazol-ileno, 1 H-1 ,2,3-triazol-4-ileno y 4H-1 ,2,4-triazol-3-ileno; R° está ausente o es metileno (-CH2-); Rd es fenilo; y B es 4-piperazin-1 -ileno o 4-piperidin-1 -ileno, y los substituyentes R14 y R15 se conectan al anillo/sistema de anillo B, de tal forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones). En una sexta modalidad de la fórmula (I), la fórmula (I) se define como siendo cualquier compuesto(s) de las fórmulas (la)-(Ic): En los incisos la a le anteriores, los diversos valores de R son como se definen anteriormente e incluyen las modalidades previamente mencionadas. En una séptima modalidad, la fórmula (I) se define como siendo cualquier compuesto(s) de las fórmulas (laa)-(lcc); En los incisos laa a Ice anteriores, los diversos valores de R son como se define anteriormente e incluyen las modalidades anteriormente mencionadas. Los ejemplos de compuestos específicos de acuerdo con la presente invención se pueden seleccionar de; 5-ciano-2-met¡l-6-{4-[(2-fenil-1 H-imidazol-il)metil]piperazin-1 -il}nicotinato de etilo 5- ciano-2-metil-6-{4-[(1-fenil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metil]piperazin-1 -il}nicotinato de etilo 5-ciano-2-metil-6-[4-(5-fenil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin- 1 - il]nicotinato de etilo 6- [4-(5-bencil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]-5-ciano- 2- metilnicotinato de etilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Procesos Los siguientes procesos junto con los intermediarios, se proporcionan como una característica adicional de la presente invención. Los compuestos de la fórmula (I) se pueden preparar a través de los siguientes procesos a1-a3; a1) Compuestos de la fórmula (I) en donde Rn, R2l R3, R4, B, R-I4, R-I5, Rc y Rd son como se define anteriormente, X es (-CH2-) o (-NH-CH2-), se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (II), en donde R-?, R2, R3, R4, B, R 4 y R15 se definen como en la fórmula (I) anterior, X es hidrógeno conectado a un nitrógeno el cual es un miembro del anillo-B o (-NH-), con un compuesto de la fórmula (III) en donde Q, R° y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior. O H - - — Q-Rc-Rd m, (??) La reacción se lleva a cabo generalmente a temperatura ambiente en un solvente orgánico inerte tal como MeOH o diclorometano a temperatura ambiente. La reacción se lleva a cabo en la presencia de un agente de reducción tal como NaBH3CN, NaBH(OAc)3 o un cianoborohidruro soportado por polímero. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de HOAc. a2) Compuestos de la fórmula (I) también se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV), en donde R-?, R2, R3 y R se definen como anteriormente, y L es un grupo de partida adecuado, tal como cloro, bromo, yodo, fluoro, triflato o tosilato. con un compuesto de la fórmula general (V) en donde B, Q, X, R14, R15, R° y Rd son como se definen en la fórmula (I).
La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente inerte tal como DMA. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina o DIPEA. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas elevadas utilizando equipo estándar o un horno de microondas de nodo simple. Para algunos compuestos, es conveniente llevar a cabo la reacción en etanol en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina. a3) Compuestos de la fórmula (I) en donde R-¡ representa R6OC(0) y R2, R3, 4, Q, B, R6, Ri4, Ri5, X, Rc y Rd se definen como para la fórmula (I), se pueden transesterificar utilizando procedimientos estándar o mediante la reacción con un agente R6 -0"Li + , para convertir otro compuesto de la fórmula general (I) en donde se convierte en R6 OC(0). Los intermediarios referidos anteriormente se pueden preparar, por ejemplo, a través de los métodos/procesos que se describen más adelante. b) Los compuestos de la fórmula (II) en los cuales R2, R3l R4, B, X, R-|4 y R15 son como se define anteriormente se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (IV) definido como anteriormente y L es un grupo de partida adecuado (tal como fluoro, cloro, bromo, yodo, triflato o tosilaío), con un compuesto de la fórmula general (VI), en donde B, Ri4, R15 se definen como anteriormente y X es un hidrógeno conectado a un nitrógeno el cual es un miembro del anillo B o (-NH-). La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas elevadas utilizando equipo estándar o un horno de microondas de nodo simple. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte tal como etanol, DMA o una mezcla de solventes tales como etanol-agua. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como TEA o DIPEA. d) Síntesis de compuestos de la fórmula general (VII), en donde R2, R3, R > B, R8, Ri4 y R15 se definen como anteriormente y X es un hidrógeno conectado a un nitrógeno el cual es un miembro del anillo B o (-NH-) comprende los siguientes pasos. (d1-d5) d1) Hacer reaccionar los compuestos correspondientes de la fórmula general (VI) los cuales se definen como anteriormente con un compuesto de la fórmula general (VIII). en donde R2, 3 y R se definen como para la fórmula (I), y L es un grupo de partida adecuado, tal como cloro, bromo, yodo, triflato o tosilato, para proporcionar un compuesto de la fórmula (IX). Las reacciones se llevan a cabo a temperaturas elevadas utilizando equipo estándar o un horno de microondas de nodo simple. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como TEA o DIPEA. d2) Los compuestos de la fórmula (IX) posteriormente se pueden hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula general (X), donde R8 se define como anteriormente para proporcionar compuestos de la fórmula general (XI). Las reacciones se llevan a cabo utilizando condiciones estándar o en la presencia de EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como TEA o DIPEA.
Este compuesto (XI) posteriormente se puede transformar a un compuesto de la fórmula general (XII) d4) La preparación de compuestos con la fórmula general (XII), en donde R2, 3> R , B, R8, R 4 y R15 se definen como anteriormente y X es un hidrógeno conectado a un nitrógeno el cual es un miembro del anillo-B o (-NH-) utilizando métodos conocidos o un reactivo conocido tal como cloruro de metanosulfonilo. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como TEA. d5) Compuestos de la fórmula general (VII) se pueden elaborar oxidando el compuesto correspondiente de la fórmula general (XII), utilizando un reactivo de oxidación conocido tal como DDQ. e) La preparación de los compuestos de la fórmula general (VII) también comprende los pasos (e1-e4) que se encuentran más adelante; e1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XIII), en donde R2, R3 y R4 se definen como para el compuesto (I) anterior, con un compuesto de la fórmula (XIV) en donde R8 se define como anteriormente, utilizando condiciones estándar en la presencia de EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como TEA. Esta reacción proporciona un compuesto de fórmula general (XV). e2) El compuesto de la fórmula general (XV) obtenido se puede transformar posteriormente a un compuesto de la fórmula general (XVI), en donde R2, R3, R4 y e son como se define anteriormente, utilizando técnicas conocidas o utilizando un reactivo conocido tal como POCI3. e3) Un compuesto de la fórmula general (XVI) posteriormente puede transformarse a un compuesto de la fórmula general (XVII); en donde R2, R3, R4, Rs son como se define anteriormente y L es un grupo de partida suficiente, tal como cloro, bromo, yodo, triflato o tosilato, utilizando técnicas conocidas o un reactivo tal como cloruro de oxalilo o cloruro de tionilo. e4) El compuesto de la fórmula (XVII) se puede hacer reaccionar posteriormente con un compuesto de la fórmula general (VI), el cual se define como anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula general (VII), tal como se definió anteriormente. Las reacciones se llevan a cabo a temperaturas elevadas utilizando equipo estándar o un horno de microondas de nodo simple. Opcionalmente las reacciones se pueden llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como TEA o DIPEA. Los compuestos de la fórmula general (II), en los cuales Ri es R7C(0), R2, 3> R4, R7, B, R14 y R15 se definen como anteriormente, X es un hidrógeno conectado a un nitrógeno el cual es un miembro del anillo B o (-NH-) comprende los siguientes pasos (g1-g2): g1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (IX), descrito anteriormente, con N, O-dimetilhidroxilamina. La reacción se puede llevar a cabo utilizando reactivos conocidos tipo CDI para producir un compuesto de la fórmula general (XVIII). g2) Hacer reaccionar los compuestos de la fórmula general (XVIII), definido como anteriormente, con un reactivo de la fórmula general R7-MgX, en , donde R7 se define como anteriormente y X es halógeno, o un reactivo de la fórmula R7-M, en donde M es un metal ejemplificado mediante Zn y Li. Los compuestos de la fórmula general (V) se pueden formar en uno de los procesos (h1-h2). h1) Los compuestos de la fórmula general (V) en donde B, Ri4, R-I5, Rc y Rd se definen como en la fórmula (I) anterior, X es un enlace simple y Q es 4H- ,2,4-triazole-3-ileno se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XIX) con un compuesto de la fórmula general (XX) en donde R° y Rd son como se define en la fórmula (I) anterior, NH La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente inerte tal como isopropanol. Opcionalmente, la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina o DIPEA. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperaturas elevadas utilizando equipo estándar o en un horno de microondas de nodo simple. h1a) Los compuestos de la fórmula general (XIX) anteriores se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXI) en donde B, R14 y R 5 son como se define anteriormente y L es un grupo de partida adecuado tal como Cl, Br, OCH3 o OCH2CH3 con hidrazina. La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente orgánico tal como THF. Opcionalmente, la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base orgánica tal como trietilamina o DIPEA. La reacción se lleva a cabo generalmente a temperatura ambiente o a temperaturas elevadas utilizando equipo estándar o un horno de microondas de nodo simple. h1b) Compuestos de la fórmula general (XX) anterior se elaboran utilizando una reacción de Pinner en el nitrilo correspondiente (Rd-R°-CN). h2) Compuesto de la fórmula general (V) en donde B, R14, R 5, Q, Rc y R4 son como se define en la fórmula (I) anterior y X es (-CH2-) o (-NH-CH2-) se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (III). La reacción se lleva a cabo generalmente a temperatura ambiente o en un solvente inerte tal como MeOH o diclorometano a temperatura ambiente. La reacción se lleva a cabo en la presencia de un agente de reducción tal como NaBH3CN, NaBH(OAc)3 o un cianoborohidruro soportado con polímero. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de HOAc. (i) Los compuestos de la fórmula general (IV) los cuales se definen como anteriormente, se pueden formar haciendo reaccionar un compuesto de la fórmula (XXII) utilizando condiciones estándar o con un reactivo de clorinación tal como cloruro de tionilo o POCI3. Convenientemente se puede utilizar dimetilformamida. La reacción se puede llevar a cabo en un solvente inerte. En forma conveniente el solvente inerte es tolueno.
La preparación de compuestos de la fórmula general (XVI) la cual se define como anteriormente comprende los pasos Q1-j3) que se encuentran a continuación; j1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula general (XLVIII) con un compuesto de la fórmula general (X) como se define anteriormente, para proporcionar un compuesto de la fórmula (XXIII). La reacción se lleva a cabo generalmente en DC a temperatura ambiente. La reacción se puede llevar a cabo utilizando condiciones estándar en la presencia de EDCI o la combinación de EDCI y HOBT. Opcionalmente la reacción se puede llevar a cabo en la presencia de una base orgánica tal como TEA o DIPEA. compuesto de la fórmula (XXIII) se puede transformar a un compuesto (XV), utilizando condiciones estándar o un agente de oxidación tal como la mezcla de oxalilcloruro y DMSO. j3) El compuesto de la fórmula (XV) se puede transformar posteriormente en un compuesto de la fórmula general (XVI) utilizando condiciones estándar o en la presencia de hidróxido de (metoxicarbonilsulfamoil)trietilamonio (reactivo de Burgess). La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente inerte tal como THF. La reacción se lleva a cabo a temperaturas elevadas utilizando equipo estándar o un horno de microondas de nodo simple. La preparación de compuestos de la fórmula general (XIII) la cual se define como anteriormente excepto para R3 el cual es hidrógeno, comprende los siguientes pasos (ki-k3); k1) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XXIV), en donde R2 y 3 se definen como para la fórmula (I) con dimetoxi-N,N-dimetiletanoamina para formar un compuesto de la fórmula (XXV). k2) Este compuesto (XXV) se puede hacer reaccionar posteriormente con un compuesto de la fórmula general R4CH2C(0)NH2, en el cual R4 se define como para la fórmula (I) para proporcionar un compuesto de la fórmula general (XXVI). La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente inerte tal como etanol, opcionalmente en la presencia de una base fuerte tal como etóxido de sodio. (k3) Un compuesto de la fórmula general (XXVI) se puede transformar a un compuesto de la fórmula general (XIII). La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente prótico tal como agua con un cosolvente tal como THF o metanol. La reacción se puede llevar a cabo utilizando reactivos estándar o en la presencia de LiOH, NaOH o KOH. (I) La formación de un compuesto de la fórmula general (VIII), el cual se define como anteriormente se puede elaborar a través de la síntesis que se encuentra a continuación; m 1 ) Un compuesto de la fórmula general (XXVII) en donde R8 se define como la fórmula (I) anterior puede ser transformado en un compuesto de la fórmula (XXVIII) (xxvni) utilizando condiciones estándar o utilizando Cu(ll)0 y quinolina. m2) El compuesto de la fórmula general (XXVIII) se puede hacer reaccionar con un compuesto de la fórmula general (XXIX) en en donde R2, R3, R4, B, R-|4 y R 5 se definen como para la fórmula (I) y X es un hidrógeno conectado a un nitrógeno el cual es un miembro del anillo B o (-NH-), para proporcionar compuestos de la fórmula general (VII). La reacción se lleva a cabo generalmente en un solvente inerte tal como THF bajo una atmósfera inerte. La reacción se puede llevar a cabo utilizando condiciones estándar o en la presencia de AlquilLi tal como BuLi seguido de tratamiento con ZnCI2 y Pd(PPh3)4 (preferentemente en una cantidad catalítica). En cualquier etapa en la síntesis de piridinas substituidas con amina, se puede sustituir un substituyente de cloro en la posición 2, 4 ó 6 de la piridina, con azida utilizando técnicas conocidas. La azida se puede reducir a la amina correspondiente. Estas aminas pueden ser alquiladas o aciladas subsecuentemente utilizando métodos conocidos o con un alquilhaluro o acilhaluro, respectivamente.
Los expertos en la técnica podrán apreciar que se puede transformar un ácido al éster activado correspondiente, tal como cloruro de ácido, seguido de la reacción con un tiol, R16SH, para proporcionar tioésteres, R-|6SC(0). Los expertos en la técnica apreciarán que se puede transformar un ácido al éster activado correspondiente tal como cloruro de ácido, seguido de la reacción con un alcohol, R6OH para proporcionar ásteres, R6OC(0). Los expertos en la técnica apreciarán que se puede reemplazar un substituyente de nitrógeno en la posición 3 de una piridina, por una cadena de tioéter, R17S-, utilizando técnicas conocidas o R17SSR17 y ter-Butilnitrito. Los expertos en la técnica podrán apreciar que se puede elaborar una tiocetona o tioamida a partir de la cetona o amida correspondientes, respectivamente, utilizando técnicas conocidas o utilizando un reactivo de Lawessons. Los compuestos de la presente invención se pueden aislar de sus mezclas de reacción utilizando técnicas convencionales.
Los expertos en la técnica apreciarán que, con el objeto de obtener compuestos de la presente invención en una forma alternativa, y en algunas ocasiones, más conveniente, se pueden llevar a cabo los pasos de procesos adicionales mencionados anteriormente en un orden diferente y/o las reacciones individuales pueden llevarse a cabo en una diferente etapa en la ruta general (es decir las transformaciones químicas pueden llevarse a cabo en diferentes intermediarios a los asociados anteriormente con una reacción en particular). Los expertos en la técnica podrán apreciar que los procesos descritos anteriormente y en lo sucesivo, los grupos funcionales de compuestos intermediarios pueden necesitar ser protegidos mediante el uso de protección. Los grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Los grupos de protección adecuados para hidroxi incluyen grupos alquilo opcionalmente sustituidos y/o insaturados (por ejemplo, metilo, alilo, bencilo o íer-butilo), grupos trialquilsililo o diarilalquilsililo (por ejemplo, t-butildimetilsililo, t-butildifenilsililo o trimetilsilil) y tetrahidropiranilo. Los grupos de protección adecuados para ácidos carboxílicos incluyen (Ci-Ce)alquilo o ásteres bencílicos. Los grupos de protección adecuados para amino incluyen t-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, 2-(trimetilsiliI)etoximetilo o 2-trimetilsililetoxicarbonilo (Teoc). La protección y desprotección de grupos funcionales pueden tener lugar antes o después de cualquier reacción en los procesos antes mencionados. Los expertos en la técnica apreciarán que, con el objeto de obtener compuestos de la presente invención en una forma alternativa, y en algunas ocasiones, una forma más conveniente, los pasos individuales del proceso mencionados anteriormente, se pueden llevar a cabo en un orden diferente y/o las reacciones individuales pueden llevarse a cabo en una etapa diferente en la ruta general (por ejemplo, los sustituyentes pueden ser agregados a y/o las transformaciones químicas se pueden llevar a cabo en, diferentes intermediarios a los mencionados anteriormente junto con una reacción en particular). Esto puede negar, o hacer necesario, la necesidad de grupos de protección. Los expertos en la técnica apreciarán que los materiales de partida para cualesquiera de los procesos anteriores, en algunos casos pueden estar comercialmente disponibles. Los expertos en la técnica apreciarán que se pueden encontrar algunos materiales de partida anteriores, en el conocimiento común general. El tipo de química implicada dictará la necesidad de grupos de protección, así como la secuencia para lograr la síntesis. El uso del grupo de protección se describe completamente en la Publicación de "Protective groups in Organic Chemistry", editada por J W F McOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic síntesis", 3o edición, T. W. Greene & P.G. Wutz, Wiley-lnterscince (1999). Los derivados protegidos de la presente invención se pueden convertir químicamente a compuestos de la misma utilizando técnicas de desprotección estándar (por ejemplo, bajo condiciones alcalinas o ácidas). Los expertos en la técnica apreciarán que también se puede hacer referencia a ciertos compuestos de la fórmula (I ?)-(???? V), como siendo "derivados protegidos". Los compuestos de la presente invención también pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos, y por consiguiente pueden exhibir características ópticas y/o de diastereoisomerismo. Los diastereoisómeros pueden separarse utilizando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía o cristalización. Los diversos estereoisómeros pueden ser aislados mediante separación de un compuesto racémico u otra mezcla de los compuestos utilizando técnicas convencionales, por ejemplo HPLC. Como alternativa, los isómeros ópticos pueden ser elaborados mediante la reacción de los materiales de partida ópticamente activos adecuados bajo condiciones que no origen la racemización o epimerización, o mediante derivación, por ejemplo con un ácido homoquirálico seguido de separación de los derivados diastereoméricos mediante medios convencionales (por ejemplo, HPLC, cromatografía sobre gel de sílice o cristalización). Se pueden introducir estéreo centros mediante síntesis asimétrica (por ejemplo, reacciones metalo-orgánicas utilizando ligandos quirálicos). Todos los estereoisómeros están incluidos dentro del alcance de la presente invención. Todos los intermediarios novedosos forman un aspecto adicional de la presente invención.
Las sales de los compuestos de la fórmula (I) pueden formarse haciendo reaccionar ácido libre o una sal del mismo, o la base libre, o una sal o un derivado del mismo, con uno o más equivalentes de la base adecuada (por ejemplo hidróxido de amonio opcionalmente sustituido por Ci-C5-alquilo o un hidróxido de metal álcali o de metal de tierra alcalina) o ácido (por ejemplo, un ácido hidrohálico (especialmente HCI), sulfúrico, oxálico o fosfórico). La reacción se puede llevar a cabo en un solvente o medio en el cual la sal es insoluble o en un solvente en el cual la sal es soluble, por ejemplo, agua, etanol, tetrahidrof urano o éter dietílico, la cual se puede eliminar in vacuo, o mediante secado por congelación. La reacción también se puede llevar a cabo en una resina de intercambio de iones. Se prefieren las sales no tóxicas fisiológicamente aceptables, antes se pueden utilizar otras sales, por ejemplo, en el aislamiento o purificación del producto. Datos farmacológicos Se puede medir la inhibición funcional del receptor P2Y12 a través de ensayos in vitro utilizando membranas celulares de células CHO transfectadas con P2Yi2, cuya metodología se indica a continuación. Inhibición funcional de señalización P2Y12 inducida por 2- e-S-ADP: Se diluyeron 5 pg de membranas en 200 µ? de 200 mM NaCI, 1 mM MgCI2) 50 mM HEPES (pH 7.4), 0.01% BSA, 30 pg/ml de saponina y 10 µ? GDP. A este se le agregó una concentración EC8o de agonista (difosfato de 2-metil-tio-adenosina), la concentración requerida del compuesto de prueba y 0.1 pCi 35S-GTPyS. La reacción se dejó proceder a una temperatura de 30°C durante 5 minutos. Posteriormente las muestras se transfirieron en filtros GF/B utilizando un recolector de células y se lavaron con amortiguador (50 mM Tris (pH 7.4), 5m M MgCI2, 50 mM NaCI). Posteriormente los filtros se cubrieron con cintilante y se contaron en una cantidad de 35S-GTPyS retenida por el filtro. Se determinó la actividad máxima en la presencia del agonista y la actividad mínima en la ausencia del agonista, después de la sustracción del valor determinado para la actividad no específica. El efecto de los compuestos en varias concentraciones fue trazado de acuerdo con la ecuación y = A+((B-A)/(l + ((C/x)AD))) y se estimó IC50 en donde A es la meseta del fondo de la curva, es decir, el valor "y" mínimo final. B es la parte superior de la meseta de la curva, es decir, el valor C máximo final. C es el valor x a la mitad de la curva. Este representa el valor EC5o de registro cuando A + B = 100. D es el factor dependiente. x es en valor "x" conocido original.
Y es el valor "y" conocido original. La mayor parte de los compuestos de la presente invención tienen una actividad, cuando se prueba en la inhibición funcional del ensayo de señalización P2Y 2 inducido por 2-Me-S-ADP, descrito en una concentración de aproximadamente 4 µ? o más abajo. Por ejemplo, los compuestos descritos en los Ejemplos 3 y 6 proporcionaron el resultado de prueba en la inhibición funcional de ensayos de señalización P2Y12 inducido con 2-Me-S-ADP descrito. IC50(MM) Ejemplo 2 0.69 Ejemplo 3 0.33 Los compuestos de la presente invención actúan como antagonistas de receptor P2Y-i2 y por consiguiente son útiles en terapia. Por lo tanto, de acuerdo con un aspecto adicional de la presente invención, se proporciona un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para utilizarse en terapia. En un aspecto adicional, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastorno de agregación de plaquetas. En otro aspecto de la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para la fabricación de un medicamento para la inhibición del receptor P2Y-|2. Los compuestos son útiles en terapia, especialmente terapia adjunta, particularmente están indicados para utilizarse como: inhibidores de activación, agregación y desgranulación de plaquetas, promotores de disagregación de plaquetas, agentes anti-trombóticos o en el tratamiento o profilaxis de angina inestable, angioplagia coronaria (PTCA), infarto al miocardio, peritrombolosis, complicaciones trombóticas arteriales primarias de ateroesclerosis tal como ataque trombótico o embólico, ataques isquémicos temporales, enfermedad vascular periférica, ataque al miocardio con o sin trombolisis, complicaciones arteriales debido a intervenciones en enfermedad ateroesclerótica tal como angioplastia, endarterectomia, colocación de stent coronario y otras cirugías de injerto muscular, complicaciones trombóticas de daños quirúrgico o mecánico tal como salvación de tejido después de trauma accidental o quirúrgico, cirugía de reconstrucción incluyendo colgajos de piel y músculo, condiciones con un componente de consumo trombótico/plaquetas consumo tal como coagulación intravascular diseminada, púrpura trombocitopénica trombótica, síndrome uraémico hemolítico, complicaciones trombóticas de septicemia, síndrome de distensión respiratoria en adultos, síndrome anti-fosfolípidos, trombocitopenia inducida con heparina y pre- eclampsia/eclampsia, o trombosis venosa, tal como trombosis de vena profunda, enfermedad veno-oclusiva, condiciones hematológicas tales como enfermedad de mieloproliferativa, incluyendo trombocitaemia, enfermedad de drepanocito; o en la prevención de activación de plaquetas inducida mecánicamente in vivo, tal como derivación cardio-pulmonar y oxigenación de membrana extracorporea (prevención de microtromboembolismo), activación de plaquetas inducida mecánicamente in vitro, tal como uso en la conservación de productos de la sangre (por ejemplo, concentrado de plaquetas, o oclusión de derivación tal como en diálisis renal y plasmaferesis, trombosis secundaria a daño /inflamación vascular tal como vasculitis, arteritis, glomerulonefritis, enfermedad de intestino inflamatoria y rechazo al injerto de órganos, condiciones tales como migraña, fenomenon de Raynaud, condiciones en las cuales las plaquetas pueden cotribuir a un proceso de enfermedad inflamatoria subyacente en la pared vascular tal como formación/progreso de placa ateromatosa, estenosis/restenosis y en otras condiciones inflamatorias tales como asma, en donde las plaquetas y los factores derivados de plaquetas están implicados en el proceso de enfermedad inmunológica. De acuerdo con la presente invención, se proporciona el uso de un compuesto de acuerdo con la misma, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de los trastornos anteriores. En particular los compuestos de la presente invención son útiles para tratar infarto al miocardio, ataque trombótico, ataque sistémico temprano, enfermedad vascular periférica y angina, especialmente angina inestable. La presente invención también proporciona un método de tratamiento para los trastornos anteriores, en donde el método comprende administrar a un paciente que padece de dicho trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la presente invención. En un aspecto adicional la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con un diluyente, adyuvante y/o transportador farmacéuticamente aceptable. Los compuestos se pueden administrar en forma tópica, por ejemplo, al pulmón y/o las vías respiratorios, en forma de soluciones, suspensiones, aerosoles HFA y formulaciones de polvo seco; o en forma sistémica; mediante administración oral en la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos, o mediante administración parenteral en la forma de soluciones o suspensiones parenterales estériles, mediante administración subcutánea y mediante administración rectal en la forma de supositorios o en forma transdérmica. Los compuestos de la presente invención se pueden administrar por sí mismos, o como una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la presente invención en combinación con un diluyente, adyuvante o transportador farmacéuticamente aceptable. Particularmente preferidas son las composiciones que no contienen un material con la capacidad de originar una reacción adversa, por ejemplo, una reacción alérgica. Las formulaciones del polvo seco y los aerosoles HFA presurizados de los compuestos de la presente invención, se pueden administrar mediante inhalación oral o nasal. Para inhalación, el compuesto se divide finalmente en forma deseable. Los compuestos de la presente invención también se pueden administrar por medio de un inhalador de polvo. El inhalador puede ser un inhalador de dosis simple o múltiple, y puede ser un inhalador de polvo seco accionado con la respiración. Una posibilidad de mezclar el compuesto finamente dividido con una sustancia transportadora, por ejemplo, un mono-, di- o polisacárido, un alcohol de azúcar u otro poliol. Los transportadores adecuados incluyen azúcar y almidón. Como alternativa, se puede recubrir el compuesto finamente dividido mediante otra sustancia. La mezcla en polvo también puede suministrarse en cápsulas de gelatina dura, conteniendo cada una la dosis deseada del compuesto activo. Otra posibilidad es procesar el polvo finamente dividido en esferas, las cuales se rompen durante el procedimiento de inhalación. Este polvo esferonizado puede llenarse en el depósito de fármaco de un inhalador de dosis múltiple, por ejemplo, el cual es conocido como Turbuhaler®, en el cual una unidad de dosificación mide la dosis deseada, en la cual posteriormente es inhalada por el paciente. Con este sistema, el compuesto activo con o sin una sustancia transportadora es suministrada al paciente. La composición farmacéutica comprende ei compuesto de la presente invención, puede ser convenientemente tabletas, pildoras, cápsulas, jarabes, polvos o gránulos para administración oral; soluciones parenterales o subcutáneos estériles, suspensiones para administración parenteral o supositorios para administración recta. Para la administración oral, el compuesto se puede mezclar en adiciones con un adyuvante o un transportador, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de papa, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa o un enlazador tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como estearato de magnesio, estearato de calcio, polietilenglicol, ceras, parafinas, y similares, y comprimirse posteriormente en tabletas. Si se requieren tabletas recubiertas, los centros, preparados, descritos anteriormente, pueden ser recubiertos con una solución de azúcar concentrada la cual puede contener por ejemplo, goma arábica, gelatina, talco, dióxido de titanio y similares. Como alternativa, la tableta puede ser recubierta con un producto adecuado disuelto ya sea en un solvente orgánico o un solvente acuoso fácilmente volátil. Para la preparación de cápsulas de gelatina dura, el compuesto puede ser mezclado en adiciones, por ejemplo, con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos del compuesto utilizando ya sea los excipientes antes mencionados para tabletas, por ejemplo, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, derivados de celulosa, o gelatina. Asimismo, las formulaciones líquidas o semi-sólidas del fármaco pueden llenarse en las cápsulas de gelatina dura. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden ser en la forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo soluciones que contienen el compuesto, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, las preparaciones líquidas pueden contener agentes de coloración, agentes de saborización, sacarina y carboximetilcelulosa, como un agente engrosador u otros excipientes conocidos en la técnica. La presente invención se ilustra en forma general con los siguientes ejemplos no limitantes: Ejemplos Procedimiento Experimental General Se registró un espectro de masa en un espectrómetro de masa de trampa de iones Finnigan LCQ Dúo equipado con un sistema de interfase de electrorocío (LC- S) o LC-MS que consiste en un sistema Waters ZQ que utiliza un sistema LC-Agilent 1100 LC. Se realizaron las medidas 1H RMN en un espectrómetro Varían Mercury VX 400, operando en una frecuencia de 1H de 400 y Varían UNITY más 400, 500 y 600 espectrómetros, operando frecuencias 1H de 400, 500 y 600, respectivamente. Los cambios químicos se proporcionaron en ppm con el solvente como el estándar interno. Los protones de heteroátomos tales como protones NH_ y OH., son reportados únicamente cuando se detectan en RMN y por consiguiente pueden estar ausentes. Las separaciones HPLC se llevaron a cabo en un sistema Waters YMC-ODS AQS-3 120 Angstrom 3 x 500 mm o en un sistema Waters Delta Prep utilizando Kromasil C8, columnas 10 m . Las reacciones llevadas a cabo en un reactor de microondas, se llevaron a cabo en un creador Personal Chemistry Smith Creator, sintetizador Smith Synthesizer o un optimizador Emrys Optimizer. Lista de Abreviaturas Utilizadas Abreviatura Explicación AcOH Ácido Acético Aq Acuoso br Amplio Salmuera Una solución saturada de NaCI en agua BSA Albúmina de Suero de Bovino d Doblete DDQ 2,3-dicloro-5,6-diciano-1,4-benzoquinona DIPEA ?,?-Dlisopropiletilamina DMA N, N-Dimetilacetamida DMSO Dimetilsulfoxido EDCl clorhidrato de N-[3-(dimet¡lamino)propil] N'-etilcarbodiimida EtOH Etanol HEPES ácido [4-(2-hidroxietiI)-1 piperazinetansulfónico HFA hidrofluoroalcanos HOAc Acido acético HOBT 1 -Hidroxibenzotriazole HPLC Cromatografía líquida de alto desempeño Hz Hertz J Constante de acoplamiento LC Cromatografía líquida m Multipleto MeOH Metanol MHz Megahertz m!_ Mililitro MS Espectro de masa RMN Resonancia Magnética Nuclear OAc Acetato PS Polímero soportado 'PrOH isopropanol q Cuarteto r.t Temperatura ambiente s Singlete t Triplete TB Amortiguador de Tyrodes TBTU Tetrafluoroborato de N-[(1 H-1 ,2,3-benzotriazol-1 -iloxi)(dimetilamino)metiIeno]-N-metilmetanoaminio TEA Trietilamina TFA Acido trifluoroacético THF Tetrahidrofurano TMEDA ?,?,?',?'-tetrametiletilend ¡amina Ejemplo 1 5-ciano-2-metil-6-{4-[(2-fenil-1 H-imidazol-5-il)metil]piperazin-1 -il}nicotinato de etilo (a) 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de etilo Se agitó 3-oxobutanoato de etilo (250 mL, 1961 mmol) a temperatura ambiente y se agregó en forma de gotas 1,1-dimetoxi-N, N-dimetilmetanamina (327 mL, 2452 mmol). La mezcla de reacción se dejó agitar a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de reacción se concentró bajo vacío y posteriormente se azeotropó con tolueno (3 x 300 mL) y se colocó bajo alto vacío para producir 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de etilo en la forma de un aceite, el cual se utilizó sin purificación adicional.
Rendimiento: 363 g (100 %). MS m/z: 186 (M + 1). (b) 5-ciano-2-metiI-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo Se suspendió 2-cianoacetamida (33.0 g, 392 mmol) en THF (250 m L) y se agregó lentamente a una suspensión de NaH (60% de dispersión en aceite mineral 16.5 g, 412 mmol) en THF (500 mL). La mezcla se agitó durante 2 horas a temperatura ambiente seguido de adición en forma de gotas de 2-((dimetilamino)metileno)-3-oxobutanoato de etilo (72.6 g, 392 mmol) suspendido en THF (250 mL). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y posteriormente se acidificó a un pH de 6 con ácido acético. La concentración bajo presión reducida produjo el material crudo, el cual se suspendió en 1 N HCI (1 L) y se agitó durante 30 minutos. La suspensión se filtró y el producto se recolectó como un sólido, el cual se azeotropó con tolueno (3 x 1 L) para producir 5-ciano-2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo en la forma de un sólido. Rendimiento: 75.3 g (93 %). H R N (400 MHz, DMSO-de): d 1.36 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.62 (3H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.71 (1H, s), 12.79 (1H, br s). (c) 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo Se suspendió 5-ciano-2-metil-6-oxo-1 ,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etilo (70.33 g, 341 mmol) en tricloruro de fosforilo (124.5 mL, 1364 mmol) y se calentó a una temperatura de 100°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se concentró bajo presión reducida. El residuo se diluyó con diclorometano y se vertió sobre hielo. La mezcla bifásica se agitó a temperatura ambiente y se extinguió lentamente con K2C03 sólido hasta que todo el POCI3 se había hidrolizado. La fase acuosa se extractó con diclorometano. La fase orgánica se secó (MgS04) y se pasó a través de un tapón de sílice. La fase orgánica se concentró bajo presión reducida para producir 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo en la forma de un sólido, el cual se utilizó sin purificación adicional. Rendimiento: 61 g (80 %). H RMN (400 MHz, CDCI3): d 1.42 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.91 (3H, s), 4.40 (2H, q, J = 7.1 Hz), 8.49 (1H, s). (d) 5-ciano-2-metil-6-piperazin-1 -ilnicotinato de etilo Se tomó 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo (2.00 g, 8.90 mmol) y piperazina (2.30 g, 26.7 mmol) en etanol (30 mi). Se agregó trietilamina (1.35 g, 13.4 mmol). La mezcla se calentó en un reactor de microondas a una temperatura de 160°C durante 25 minutos. La mezcla se dividió con diclorometano (300 mi) y se lavó en sucesión con una solución de carbonato de hidrógeno de sodio saturado y salmuera, respectivamente. Los orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron y los solventes se eliminaron bajo presión reducida para proporcionar 5-ciano-2-metil-6-piperazin-1 -ilnicotinato de etilo el cual se utilizó crudo en el paso consecutivo. 1H RMN (400 MHz, CDCi3): d 1.37 (3H, t, J = 7.2 Hz), 2.71 (3H, s), 2.96-3.02 (4H, m), 3.88-3.95 (4H, m), 4.31 (2H, q, J = 7.2 Hz), 8.28 (1H, s). MS m/z: 275 (M + 1). (e) 5-ciano-2-metM-6-{4-[(2-fenil-1 H-imidazoI-5-il)metil]piperazin-1 -il}nicotinato de etilo El 5-ciano-2-metil-6-piperazin-1 -ilnicotinato de etilo (110 mg, 0.4 mmol) y 2-fenil-1 H-imidazole-5-carbaldehído (97 mg, 0.56 mmol) se disolvieron en MeOH (3 mi), AcOH (0.3 mi) y se agregaron PS-CNBH3 (160 mg, 4.1 mmol/g, 1.4 eq). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 120°C durante 5 minutos utilizando calentamiento del nodo simple del microondas. El LCMS mostró la conversión total al producto. La resina se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó y el producto crudo se purificó mediante prepHPLC [Kromasil C8, Gradiente 30 a 60% (CH3CN/0.1M NH4AcO(aq), pH = 7] para producir 5-ciano-2-metil-6-{4-[(2-fenil-1 H-imidazol-5-il)metil]piperazin-1 -il}nicotinato de etilo. Rendimiento: 97 mg (56%).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.53-2.60 (4H, m), 2.63 (3H, s), 3.49 (2H tautómero mayor, s), 3.58 (2H tautómero menor, s), 3.86 (4H, br s aparente) 4.24 (2H,q, J = 7.1 Hz), 6.89 (1H tautómero menor, aparente s), 7.13 (1H tautómero mayor, aparente s), 7.32 (1H, aparente t), 7.43 (2H, aparente t), 7.91 (2H tautómero mayor, aparente d), 7.95 (2H tautómero menor, aparente d), 8.33 (1H, s), 12.38 (1H tautómero mayor, NH, aparente s), 12.44 (1H tautómero menor, NH, aparente s). MS m/z: 431 (M + 1), 429 (M-1). Ejemplo 2 5-ciano-2-met¡l-6-{4-[(1-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)metil]piperazin-1 -il}nicotinato de etilo Se disolvieron 5-ciano-2-metil-6-piperazin-1 -ilnicotinato de etilo (76 mg, 0.28 mmol) y 1 -fenil-1 H-1 ,2, 3-triazole-4-carbaldehído (150 mg, 0.87 mmol) en MeOH (3ml), y se agregaron AcOH (0.3ml) y PS-CNBH3 (200 mg, 4.1 mmol/g, 2 eq). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 120°C durante 5 minutos utilizando calentamiento de nodo simple de microondas. El LCMS mostró la conversión total al producto. La resina se filtró y se lavó con MeOH. El filtrado se evaporó y el producto crudo se purificó mediante prepHPLC [Kromasil C8, Gradiente 40 a 80% (CH3CN/0.1 M NH4AcO(aq), pH = 7)] para producir etil 5-ciano-2-metil-6-{4-[(1 -fenil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metil]piperazin-1 -il}nicotinato de etilo. Rendimiento: 62 mg (52 %).1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1.30 (3H, t, J = 7.1 Hz), 2.59-2.62 (4H, m), 2.63 (3H, s), 3.73 (2H, s), 3.86-3.89 (4H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1Hz), 7.49 (1H, t aparente), 7.60 (2H, t aparente), 7.92 (2H, d aparente), 8.33 (1H, s), 8.75 (1H,s). MS m/z: 432 (M + 1). Ejemplo 3 5-ciano-2-metil-6-[4-(5-fen¡l-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)píperidin-1 -¡l]nicotinato de etilo (a) 4-(5-fenil-4H-1 ,2,4-tr¡azol-3-il)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo Se disolvieron 4-(hidrazinocarbonil)piperidin-1 -carboxilato de tert-butilo (201 mg, 0.83 mmol) y bencenocarboximidoato de etilo (123 mg, 0.82 mmol) en ¡PrOH (3 mi) y se agregó DIPEA (1 mi). La mezcla de reacción se calentó a temperatura de 160°C durante 20 minutos utilizando calentamiento de nodo simple de microondas. LCMS mostró la reacción completa. Se agregó NH4CI(aq) y la mezcla se extractó con diclorometano (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fase y se evaporó. El 4-(5-fenil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidina-1 -carboxilato de tert-butilo crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 270 mg (100 %) S m/z: 327 (M-1). (b) 4-(5-fenil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidina Se disolvió el 4-(5-fenil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidina-1 -carboxilato de ter-butilo crudo (270 mg) en diclorometano (5 mi) y se agregó TFA (2 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El LCMS mostró la conversión completa del material de partida aunque además se identificó un subproducto con un peso molecular de 229 (uno o más que el producto, O en lugar de NH en el heterociclo). El solvente se evaporó y se utilizó la 4-(5-fenil-4H-1 ,2,4-triazol-3- il)pi peridina cruda en el siguiente paso sin purificación adicional. MS m/z: 229. (M + 1), 227 (M-1). (c) 5-ciano-2-metil-6-[4-(5-fenil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]nicotinato de etilo La 4-(5-feniI-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidina cruda y 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo (178 mg) se disolvieron en EtOH (9 mi) y se agregó DIPEA. La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 120°C durante 5 minutos utilizando calentamiento de nodo simple de microondas. El LCMS mostró la conversión completa del material de partida y un subproducto (1 ,3,4-oxadiazole). Se agregó NaHC03 (aq) y la mezcla se extractó con diclorometano (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fase y se evaporó. El producto crudo se purificó median te prepHPLC [Kromasil C8, Gradiente: 40 a 80% (CH3CN/0. M NH4AcO(aq), pH = 7)] para producir 5-ciano-2-metil-6-[4-(5-feniI-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]nicotinato de etilo. Rendimiento 49 mg (14.8% en 3 pasos). (No se aisló el 1 ,3,4-oxadiazole). 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.82-1.90 (2H, m), 2.10-2.15 (2H, m), 2.65 (3H, s), 3.15-3.26 (1H, m), 3.35-3.40 (2H, m), 4.25 (2H, q, J = 7.1), 4.59-4.65 (2H, m), 7.39-7.48 (3H, m), 7.96-7.99 (2H, m), 8.34 (1H, s), 13.85 (1H, br s), MS m/z: 417 (MH-1), 415 (M-1). Ejemplo 4 6-[4-(5-bencil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo (a) 4-(5-bencil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -car box i lato de tert-butilo Se disolvieron 4-(hidrazinocarbonil)piperidina-1 -carboxilato de tert-butilo (268 mg, 1.1 mmol) y 2-feniletanimidoato de etilo (176 mg, 1.1 mmol) en ¡PrOH (3 mi) y se agregó DIPEA (1 mi). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 160°C durante 20 minutos utilizando calentamiento de nodo simple de microondas. El LCMS mostró el producto. Se agregó NaHC03 (aq) y la mezcla se extractó con diclorometano (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fase y se evaporó. El 4-(5-bencil-4H-1 ,2, 4-triazol-3-il)piperidina-1 -carboxilato de tert-butilo crudo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 377 mg (100%) MS m/z: 343 (M + 1), 341 (M-1). (b) 4-(5-bencil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidina El 4-(5-bencil -4 H-1, 2, 4 -triazol-3-il)piperidina-1 - carboxilato de tert-butilo crudo (377 mg, 1.1 mmol) se disolvió en diclorometano (5 mi) y se agregó TFA (3 mi). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El LCMS mostró un producto y un subproducto (1,3,4 oxadiazole procedente del paso anterior). Los solventes se evaporaron y se utilizó la 4-(5-bencil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidina cruda en el siguiente paso sin purificación adicional. Rendimiento: 267 mg (100 %). MS m/z: 243 (M + 1), 241 (M-1). (c) 6-[4-(5-ben ci 1-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1 -il]-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo Se disolvieron 6-cloro-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo (225 mg, 1.0 mmol)) y la 4-(5-bencil-4H-1 ,2,4-triazol-3-¡l)piperidina cruda (267 mg, 1.1 mmol) en EtOH (10 mi) y se agregó DIPEA (1 mi). La mezcla de reacción se calentó a una temperatura de 120°C durante 5 minutos. El LCMS mostró el producto y el subproducto 1 ,3,4-oxadiazole. Se agregó NaHC03(aq) y la mezcla se extractó con diclorometano (x3). La capa orgánica combinada se corrió a través de un separador de fase y se evaporó. El producto crudo se purificó mediante prepHPLC [Kromasil C8, Gradiente: 30 a 60 % (CH3CN/0.1M NH4AcO(aq), pH = 7)] proporcionando 6-[4-(5-bencil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]-5-ciano-2-metilnicotinato de etilo. Rendimiento: 38 mg (9% en 3 pasos). No se aisló el 1,3,4-oxadiazole. 1H RMN (500 MHz, DMSO-d6): 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.72-1.81 (2H, m), 2.03-2.08 (2H, m), 2.66 (3H, s), 3.05-3.15 (1H, m), 3.29-3.32 (2H, m), 3.99 (2H, s), 4.27 (2H, q, J = 7.1), 4.55-4.61 (2H, m), 7.20-7.24 (1H, m), 7.26-7.33 (4H, m), 8.35 (1H, s), 13.45 (1H, br s). MS m/z: 431 (M + 1), 429 (M-1).

Claims (18)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo: en donde Ri representa R6OC(0), Ri6SC(0) o el grupo gil; R2 representa metilo, etilo, iso-propilo, fenilo, metoxi, o amino no substituido u opcionalmente substituido con metilo; R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C 2)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R3 representa (Ci-Ci2)alcoxi opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-Ci2)alquiio, (d-C12)alquilC(0), (d-C12)alqu¡ltioC(0), (d-C^alquilCÍS), (d-C 2)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C12)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(d- C12)alqu¡IC(0), (C i-C-i2)alQuilsulfinilo, (C-i-C-|2)alquilsulfonilo, (Ci-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, ariisulfonilo, ariltio, aril(Ci-C12)alquiltio, aril(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, aril(C-i-C 2)aIquilsulfonilo, heterocicIil(Ci-C12)alquiltio, heterociclil(Ci-C12)alquilsulf inilo, heterocicli C^C^Jalquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(C1-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(C1-C12)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(3)R6(3) en donde Ra(3) y R6(3) representan independientemente H, (Ci-Ci2)alquiIo, (C-i-C12)alquilC(0) o Ra{3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, azetidina o aziridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C 2)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, COOH, (C-i-C6)alcoxicarbonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R4 representa además (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C -C-|2)alquilo, (Ci-C-|2)alquilC(0), (C1-C12)alquilcicloalquiIo, (Ci-Ci2)alcox¡, en donde el grupo alcoxi puede ser opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH y/o COOH y/o (C -C6)alcoxicarbonilo; además R representa (Ci-C12)aIquiltioC(0), (d-C12)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), ar\\(C-i-C 2)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterocicliKCi-C 2)alquilC(0), (Ci-C12)alquilsulf inilo, (C-i-C12)alquilsuIfonilo, (Ci-C 2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, ariisulfonilo, ariltio, aril(Ci-Ci2)alquiltio, aril(Ci-C 2)alquilsulfinilo, aril(d-C12)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(C-i-C12)alquiltio, (Cs-Ceícicloalquil d-C-i2)alquilsulfiniIo, (C3-C6)c¡cloalquil(Ci-C 2)alquilsuIfoniIo o un grupo de la fórmula NRa(4)Rb(4), en donde Rb(4) y Rb( ) representan independientemente H, (Ci-C 2)alquilo, (C-¡-C12)alquilC(0) o Ra( ) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R6 representa (Ci~C12)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno (siempre y cuando cualquier oxígeno deba tener al menos dos átomos de carbono fuera del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R6 representa además (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C12)alquilo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (C-i-Ci2)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno, y/o opcionalmente substituido por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R8 representa (C3-C6)cicIoalquilo, hidroxi(Ci-C12 (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, heterociclilo, Ci-C-|2)alquilsulfonilo, (d-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-Ci2)alquiltio, aril(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, aril(Ci-Ci2)alquilsulfonilo, heterociclil(C1-Ci2)aIquiltio, heterociclilCd- Ci2)alquilsulfinilo, heterociclil(d-Ci2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicIoalquil(Ci-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-C12)alquilsulfinilo o (C3-C6)cicloalqu¡l(Ci-C 2)alquilsulfonilo; R 4 representa H, OH siempre y cuando el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (Cí-C^alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o substituido opcionalmente por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo ó (Ci-d2)alquilo opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R14 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C1-Ci2)alquilo, (C-i-C12)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, (Ci-C12)alqu¡lsulf¡nilo, (d-Ci2)alquilsulfonilo, (Ci-C-|2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiItio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C12)alquiltio, aril(d-Ci2)aIquilsulfinilo, aril(Ci-C12)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-C12)alquiltio, heterociclil(d-C 2)alquilsulfin¡lo, heterociclil(C-i-C12)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(C-i-Ci2)alquiltio, (C3-C6)cicloaIquil(d-Ci2)aIquilsulfinilo ó (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo, un grupo de la fórmula NRa(14)Rb(14) en donde Ra(14) y Rb(14) representan independientemente H, (d-C12)alquilo, (d-C^JalquilCÍO), (d-C12)alcoxiC(0) ó Ra(14) y Rb(14) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R15 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono o fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (Ci-C12)alquiIo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R15 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-Ci2)alquilo, (C^ C 2)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, (Ci-Ci2)alquilsulfinilo, (d-C-|2)alquilsulfonilo, (C -C12)alquiltio, (C3-C6)c¡cloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, ariI(C1-Ci2)alquiltio, aril(d-C 2)alquilsulfinilo, ariKC^C^Jalquilsulfonilo, heterocicl i lidC12)alquiltio, heterociclil(C -Ci2)alquilsulfinilo, heterocicliI(d-C-|2)alquilsulfonilo, (Cs-CeJcicloalqui Ct-Ci^alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-Ci2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C 2)aIquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa( 5)Rb(15) en donde Ra(15) y Rb<15) representan independientemente H, (C-i-C12)alquilo, (C-,-C12)alquilC(0)), (d-C12)alcoxiC(0) ó Ra(15) y Rb(15) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; Rus representa (C -C12)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R 6 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-Ci2)alquilo, (Ci-C-|2)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo o heterociclilo; X representa un enlace doble, ¡mino (-NH-), metileno (-CH2-), iminometileno (-CH2-NH) en donde el carbono está conectado al anillo/sistema de anillo B, metilenoimino (-NH-CH2-) en donde el nitrógeno está conectado al anillo/sistema de anillo B, cualquier carbono y/o nitrógeno en estos grupos puede ser substituido opcionalmente con (Ci-C6)alquilo; además X puede representar un grupo (-CH2-)n en donde n= 2-6, el cual es opcionalmente insaturado y/o substituido por uno o más substituyentes elegidos entre halógeno, hidroxilo o (d-C6)alquilo; Q representa un anillo heterocíclico aromático, de 5 ó 6 miembros, monocíclico que comprende uno o más heteroátomos, cada uno seleccionados individual e independientemente de entre N, O y S. Además el anillo es no substituido o monosubstituido o polisubstituido en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno individual e independientemente de H, (C-i-C4)alquilo, (C1-C )alcoxilo, oxi-(C-i-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(C -C )alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Q)Rb(Q) y en donde p>a(Q) y R (Q) individual e independientemente uno del otro representan cada uno hidrógeno, (Ci-C4)alquilo o Ra(Q) y Rb<Q) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina, siempre que cualesquiera substituyentes estén conectados a Q de tal forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones); R° está ausente o representa un grupo (C1-C4)alquileno, un grupo (Ci-C4)oxoalquileno, un grupo (C1-C4)alquilenoxi ó oxi-(Ci-C )alquileno no substituido o monosubstituido o polisusbtituido en donde cualesquiera substituyentes son seleccionados cada uno independientemente de (Ci-C4)alquilo, (C-i-C4)alcoxilo, oxi-(Ci-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, (C3-C6)cicloalquilo, carboxilo, carboxi-(C-i-C4)alquilo, arilo, heterociclilo, nitro, ciano, halógeno, (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Rc)Rb(Rc) en donde Ra(Rc) y Rb(Rc) individual e independientemente uno del otro representan hidrógeno, (C^-C4)alquilo ó Ra<Rc> y Rb<R°) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina. Además Rc representa imino (-NH-), N-substituido ¡mino (-NR19-), (Ci-C4)alquilenimino o (Ci-C4)alquilenimino (-N(R19)-((C-i-C4)alquileno) N-substituido, en donde los grupos alquileno mencionados son no substituidos o monosubstituidos o polisubstituidos con cualesquiera substituyentes con lo anterior; preferentemente Rc representa imino o (C1-C4)alquilenimino o un grupo (C-i-C4)afquileno o un grupo (Ci-C4)oxoalquileno no substituido o monosubstituido o polisubstituido con cualesquiera substituyentes de acuerdo con lo anterior. R-19 representa H ó (Ci-C4)alquilo; Rd representa (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y cualesquiera de estos grupos opcionalmente substituidos con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (C-i-C 2)alquilo, (Ci-C 2)alcoxiC(0), (d-Ci2)alcoxi, (d-C12)aIqu¡lo susbtituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (d-Ci2)alquilsulfinilo, (C1-C12)alquilsulfonilo, (Ci-C12)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C12)alquiltio, aril(Ci-C12)alquilsulfinilol aril(d- Ci2)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-Ci2)alquiltio, heterociclil(Ci-C 2)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-Ci2)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(C1-C 2)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(d-C 2)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C12)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(Rd)Rb(Rd) en donde Ra<Rd> y Rb(Rd) representan independientemente H, (C -Ci2)alquilo, (d-C12)alquilC(0) ó Ra<Rd> y Rb( d> junto con e] átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; B es un anillo/sistema de anillo heterocíclico de 4 a miembros, monocíclico o bicíclico que comprende uno o más nitrógeno y opcionalmente uno o más átomos seleccionados de oxígeno o azufre, en donde el nitrógeno está conectado al anillo piridina (de acuerdo con la fórmula I) y además el anillo/sistema de anillo B, está conectado a X en otras de sus posiciones. Los substituyentes R14 y R15 están conectados al anillo/sistema de anillo B de tal forma que no se forman compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones).
2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque: R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R3 representa (Ci-C6)alcoxi opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, h id roxi(Ci-C6)al quilo, (Ci-C6)alqu¡IC(0), (d-C6)alquiltioC(0), (d-C6)alquilC(S), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterocic il(Ci-C6)alquiIC(0), (Ci-C6)alquilsulfinilo, (C-i-C6)alquilsulfonilo, (Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C6)alquiltio, aril(C -C6)alquilsulfinilo, aril(Ci-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(d-C6)alqui!tio, heterociclil(d-C6)aIquilsulfinilo, heterociclil(d-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalqu¡l(Ci-C6)alquiltio, (d-d)cicloalquil(d-d)alquilsulfinilo, (C3- C6)cicloalquil(d-C6)aIqu¡lsulfonilo o un grupo de la fórmula N Ra(3)Rb(3) en donde Ra(3) y Rb(3) representan independientemente H, (C1-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0) ó Ra(3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, COOH, (C-i-C6)alcoxicarbonilo, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R4 representa (C3-Ce)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alquilC(0), (d-C6)alcoxi en donde el grupo alcoxi puede ser opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH y/o COOH y/o (d-C3)alcoxicarbonilo; además R4 representa (Ci-C6)alquiltioC(0), (d-C6)alquilC(S), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterocicl¡l(d-C6)alquilC(0), (d-C6)alquilsulfiniIo, (d-C6)alquilsulfonilo, (Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C6)alquiltio, aril(d-C6)aIquilsulfinilo, aril(Ci-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-C6)alquiltio, heterocicl¡l(d-C6)alquilsulfin¡lo, heterociclil(d-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquilsulfinilo, (C3-C6)c¡cloalquil(d~ C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(4)Rb(4) en donde Ra(4) y Rb(4) representan cada uno independientemente H, (Ci-C6)alquilo, (d-C6)alqu¡IC(0) ó Ra(4) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R6 representa (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno, (con la condición de que cualquier oxígeno deba tener al menos 1 átomo de carbono fuera del éster-oxígeno que conecta al grupo R6) y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R6 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C6)alquilo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (C^-Cejalquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno, y/o substituido opcionalmente por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R8 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxKCi-Ceíalquilo, (d-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, heterociclilo, (Ci-C6)alquilsulfinilo, (Ci-C6)alquilsulfonilo, (C-i-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulf inilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C6)alquiltio, aril(C -C6)alquilsulfinilo, ariKCi-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(Ci-C6)alquiltio, heterociclil(C-i-C6)alquilsulfinilo, heterocicliKC^CeJalquilsulfonilo, (C3-Ceícicloalqui Ci-Ceíalquiltio, (C3-C6)cicloalquil(C.|-C6)alquilsulfinilo ó (C3-C6)cicloalquil(C-i-C6)alquiIsulfonilo; R14 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (C1-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo ó (Ci-C6)alquilo substituido opcionalmente por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalqui!o y heterociclilo; además R14 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-d)alqu¡lo, (d-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, (Ci-C6)alquilsulfinilo, (d-C6)alquiIsuIfonilo, (d-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(d-C6)alquiltio, aril(d-C6)alquilsulfinilo, aril(C-i-C6)alqu¡lsulfonilo, heterociclil(d-C6)alquiltio, heteroc¡clil(d-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(d-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquilsulfinilo, (C3-C6)cicloalquil(d-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa( )Rb(1 ) en donde Ra(14) y b<14) representan independientemente H, (d-C6)alquilo, (d-C6)alquilC(0), (d-Ce)alcoxiC(O) ó Ra(14) y Rb( 4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R 5 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo ó (d-C6)alquilo opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R 5 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(d-C6)alquilo, (d- C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, (d-CeJalquilsulfinilo, (C-t-C6)alquilsulfonilo, (Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulf inilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C6)alquiltio, aril(C-i-C6)alquilsulfinilo, aril(Ci-C6)alquilsulfonilo, heterociclil(C-|-C6)alquiltio, heterociclil(C-i-C6)alquilsulfinilo, heterociclilid-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquilsulfinilo, (Cs-Cejcicloalqui^d-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula NRa(15)Rb(15) en donde Ra(15) y Rb<15> representan independientemente H, (Ci-C6)alquilo, (C-i-C6)alquUC(0), (d-CeJalcoxICfO) ó Ra(15) y Rb( 5) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina, o aziridina; Ríe representa (Ci-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R16 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C6)alquilo, (d-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, arilo, o heterociclilo; Rd representa (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y cualesquiera de estos grupos opcionalmente substituidos con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), y/o uno o más de los siguientes grupos, OH, CN, N02, (d-C6)alquilo, (d-C6)alcoxiC(0), (C-i-C6)alcox¡, (Ci-C6)alquilo substituido con halógeno, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (d-C6)alquilsulfinilo, (Ci-C6)alquilsulfonilo, (Ci-C6)alquiltio, (C3- C6)cicloalquiltio, arilsulfinilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C6)alquiltio, aril(Ci-C6)alquilsulfinilo, ar¡l(d-C6)alquilsulfon¡lo, heterocicIil(d-C6)alquiltio, heterociclll(d-C6)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfonilo, (d-d)cicloalquil(d-C6)aIquiltio, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquilsulfinilo, (C3- C6)cicloalquil(Ci-C6)alquilsulfonilo o un grupo de la fórmula N Ra(Rd)Rb(Rd) en donde Ra(Rd> y Rb(Rd) representan Independientemente H, (d-C6)alqullo, (Ci-C6)alqu¡IC(0) ó Ra<Rd> y R ( d) jun†0 con e| ¿tomo de nitrógeno representan piperldina, pirrolidina, azetidina o aziridina.
3. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque: R3 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, l), (d-C6)alquilo opcionalmente Interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R3 representa (d-d)alcoxi opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R3 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (d-d)alquilC(O), (d-d)alquiltioC(O), (d-d)alquilC(S), (d-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicloaIcoxi, arilo, arilC(O), aril(d-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(Ci-C6)alquilC(0), (Ci-C6)alquilsulfinilo, o un grupo de la fórmula NRa(3)Rb(3) en donde Ra(3) y Rb(3> representan independientemente H, (Ci-C6)alqullo, (d-CeJalquilCÍO) ó Ra(3) y Rb(3) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R4 representa H, CN, N02, halógeno (F, Cl, Br, I), (d-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por OH, COOH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno; además R4 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxiíC^CeJalquilo, (Ci-C6)alquiIC(0), (Ci-C6)alcoxi en donde el grupo alcoxi puede ser opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH y/o COOH y/o metoxicarbonilo; además R4 representa (Ci-Ce)alquiltioC(0), (Ci-C6)alquilC(S), (C-,-C6)alcoxiC(0), (C3-C6)cicIoalcoxi, arilo, arilC(O), aril(C-i-C6)alquilC(0), heterociclilo, heterociclilC(O), heterociclil(Ci-C6)alquilC(0) o un grupo de la fórmula NRa(4)Rb(4) en donde Ra(4) y Rb(4) representan independientemente H, (Ci-C6)alquilo, (C-i-C6)aIquilC(0) o Ra(4) y Rb(4) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R6 representa (C-i-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno (con la condición de que cualquier oxígeno deba tener al menos un átomo de carbono fuera del éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o opcionalmente substituido por OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R6 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C2-C6)alquilo, arilo o heterociclilo; R8 representa H, (Ci-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); además R8 representa (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(Ci-C6)alquilo, (C^-Ceíalcoxi , (C3-C6)cicloalcoxi, arilo o heterociclilo; R14 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (C-i~C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (Ci-C6)alquilo opcionalmente substituido por uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R14 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C1-C6)alquilo, (d-C6)aIcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, o un grupo de la fórmula N Ra(i4)Rb(i4) en donde Ra(1 ) y R6(1 ) representan independientemente H, (C-i-C6)alquilo, (Ci-C6)alquilC(0), (C-,-C6)alcoxiC(0) o Ra(14) y Rb<14) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; R15 representa H, OH con la condición de que el grupo OH deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de cualquier heteroátomo en el anillo/sistema de anillo B, (C-i-C6)alqu¡lo opcionalmente interrumpido por oxígeno y/o opcionalmente substituido por uno o más de OH, COOH y COORe; en donde Re representa arilo, cicloalquilo, heterociclilo o (Ci-C6)alquilo opcionalmente substituido por uno o más átomos de (F, Cl, Br, I), OH, arilo, cicloalquilo y heterociclilo; además R15 representa arilo, heterociclilo, uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I), (C3-C6)cicloalquilo, hidroxi(C-|-C6)alquilo, (C-i-C6)alcoxi, (C3-C6)cicloalcoxi, o un grupo de la fórmula NRa( 5)Rb(15) en donde pa(i5) y b(i5> representan independientemente H, (C -C6)alquilo, (Ci-Ce)alquilC(O), (C -CejalcoxiCÍO) o Ra< 5> y Rb(15) junto con el átomo de nitrógeno representan piperidina, pirrolidina, azetidina o aziridina; Ríe es etilo; y Rd representa (C3-C8)cicloalquilo, arilo o heterociclilo, y cualesquiera de estos grupos opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos CN, N02, (Ci-C6)alquilo, (Ci-C6)alcoxi, halosubstituido (C-i-CeJalquiio, (C3-C6)cicloalquilo, arilo, heterociclilo, (Ci-C6)alquilsulfinilo, (Ci-C6)alquilsulfonilo, (C-i-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquiltio, arilsulf inilo, arilsulfonilo, ariltio, aril(Ci-C6)alquiltio, aril(Ci-C6)alquilsulfinilo, ar\\(C--C6)alquilsulfonilo, heterociclil(C-i-C6)alquiltio, heterociciil(C-i~ C6)alquilsulfinilo, heterociclil(Ci-C6)alquilsulfonilo, (C3-C6)cicloalquil(Ci-C6)alquiltio, (C3-C6)cicloalquil(C-i-C6)alquilsulfinilo o (C3-C6)cicloaIqu¡l(Ci-C6)alquilsulfonilo.
4. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri representa R6OC(0); R3 representa H; R4 representa CN o halógeno (F, Cl, Br, I); R6 representa (C-i-C6)alquilo opcionalmente interrumpido por oxígeno (con la condición de que cualquiera de dicho oxígeno deba tener al menos 2 átomos de carbono fuera de éster-oxígeno que conecta el grupo R6) y/o opcionalmente substituido mediante OH, arilo, cicloalquilo, heterociclilo o uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I); R-I4 representa H; R-,5 representa H; X representa un enlace simple (-CH2-); Q representa un anillo heterocíclico, aromático, de 5 miembros o 6 miembros, opcionalmente mono o disubstituido, monocíclico que comprende uno o más heteroátomos, cada uno seleccionados individual e independientemente de entre N, O y S, con la condición de que cualesquiera sustituyentes sean conectados a Q de tal forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones) y los substituyentes de anillo opcionales sean seleccionados cada uno individual e independientemente de H, (Ci-C4)alquilo, (d-C4)alcoxilo, oxi-(C1-C4)alquilo, (C2-C4)alquenilo, (C2-C4)alquinilo, carboxilo, carboxi-(C1-C4)alquilo, nitro, ciano, halógeno (F, Cl, Br, I), hidroxilo, NRa(Q)Rb(Q) en donde Ra(Q) y b<Q) individual e independientemente uno del otro, representan hidrógeno o (Ci-C4)alquilo; Rc está ausente o representa un grupo (Ci-C4)alquileno no substituido; Rd representa arilo opcionalmente substituido con uno o más átomos de halógeno (F, Cl, Br, I) y/o uno o más de los siguientes grupos CN, N02, (Ci~C6)alquilo, (C-|-C6)alcoxi, (C-i-C6)alquilo halosubstituido; B es un anillo heterocíclico de 4 a 6 miembros, monocíclico que comprende uno o más nitrógenos, en donde ei nitrógeno está conectado al anillo de piridina (de acuerdo con la fórmula I) y además el anillo B está conectado a X en otra de sus posiciones. Los substituyentes Ri4 y R-|5 se conectan al anillo/sistema de anillo B, de tal que forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones).
5. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque: Ri es etoxicarbonilo; R2 es metilo; R3 es H; R4 es ciano; R6 es etilo; R1 es H; X es un enlace simple o metileno (-CH2-); Q se elige del grupo que consiste en 1 H-imidazol-ileno, 1 H- ,2,3-triazol-4-ileno y 4H-1 ,2,4-triazol-3-ileno; Rc está ausente o es metileno (-CH2-); Rd es fenilo; y B es 4-piperazin-1 -ileno o 4-piperidin-1 -ileno, y los substituyentes R14 y R-|5 se conectan al anillo/sistema de anillo B, de tai forma que no se formen compuestos de amonio cuaternario (a través de estas conexiones).
6. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque es de la fórmula (la):
7. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque es de la fórmula (Ib):
8. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 5, caracterizado porque es de la fórmula (le):
9. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 4, caracterizado porque R¾ representa R6OC(0).
10. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizado a partir de la fórmula (laa):
11. Un compuesto tal como se describe en reivindicación 9, caracterizado porque es de la fórmula (Ibb)
12. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 9, caracterizado porque es de la fórmula (Ice):
13. Un compuesto seleccionado de; 5-ciano-2-metil-6-{4-[(2-fenil-1 H-imidazol-il)metil]piperazin-1 -il}nicotinato de etilo 5- ciano-2-metil-6-{4-[(1-fenil-1 H-1 ,2,3-triazol-4-il)metil]piperazin-1 -iljnicotinato de etilo 5-ciano-2-metil-6-[4-(5-fenil-4H-1 ,2,4-triazol-3-il)piperidin- 1 - il]nicotinato de etilo 6- [4-(5-bencil-4H-1,2,4-triazol-3-il)piperidin-1-il]-5-ciano- 2- metilnicotinato de etilo; y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
14. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, en combinación con adyuvantes, diluyentes y/o transportadores farmacéuticamente aceptables.
15. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13 para utilizarse en terapia.
16. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un trastorno de agregación de plaquetas.
17. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13, para la fabricación de un medicamento para la inhibición del receptor P2Y12.
18. Un método de tratamiento de un trastorno de agregación de plaquetas, caracterizado porque comprende administrar a un paciente que padece de dicho trastorno, una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera de las reivindicaciones de la 1 a la 13. R E S U M E N La presente invención se refiere a ciertos análogos de piridina nuevos de la Fórmula (I), a procesos para preparar dichos compuestos, a su utilidad como inhibidores P2Y12, y como agentes anti-trombóticos, etc., a su uso como medicamentos en enfermedades cardiovasculares, así como a composiciones farmacéuticas que los contienen.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2007008237A (es) * 2005-01-06 2007-08-17 Astrazeneca Ab Compuestos de piridina novedosos.
EP1904474A4 (en) * 2005-07-13 2010-06-16 Astrazeneca Ab NEW PYRIDINE ANALOG
TW200815426A (en) * 2006-06-28 2008-04-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues II 333
MX2008016557A (es) * 2006-07-04 2009-02-06 Astrazeneca Ab Analogos de piridina nuevos.
US20080009523A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab New Pyridine Analogues IV
WO2008004943A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab New pyridine analogues
TW200811133A (en) * 2006-07-04 2008-03-01 Astrazeneca Ab New pyridine analogues III 334
TW200833333A (en) * 2007-01-12 2008-08-16 Astrazeneca Ab New pyridine analogues
BRPI0806529A2 (pt) * 2007-01-12 2014-04-22 Astrazeneca Ab Composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, uso de um composto, e, método de tratamento de um distúrbio de agregação de plaqueta
US20080200448A1 (en) * 2007-01-12 2008-08-21 Astrazeneca Ab New Pyridine Analogues VIII 518
CL2008000090A1 (es) * 2007-07-13 2009-01-16 Astrazeneca Ab Compuestos derivados de piridina; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso como inhibidores del receptor p2y 12 para tratar un trastorno de agragacion de plaquetas.
AR074628A1 (es) * 2008-07-07 2011-02-02 Astrazeneca Ab Derivados de piridina 2- amino-6-alquil sustituidos utiles como inhibidores de p2y12 308
US9539246B2 (en) 2011-08-30 2017-01-10 University Of Utah Research Foundation Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus
CN110636846B (zh) 2017-05-17 2023-05-16 艾库斯生物科学有限公司 用于治疗癌症相关疾病的喹唑啉吡唑衍生物
MA54133B1 (fr) 2018-03-08 2022-01-31 Incyte Corp Composés d'aminopyrazine diol utilisés comme inhibiteurs de pi3k-y
US11046658B2 (en) 2018-07-02 2021-06-29 Incyte Corporation Aminopyrazine derivatives as PI3K-γ inhibitors

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6156758A (en) * 1999-09-08 2000-12-05 Isis Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial quinazoline compounds
US6906063B2 (en) * 2000-02-04 2005-06-14 Portola Pharmaceuticals, Inc. Platelet ADP receptor inhibitors
DK1257550T3 (da) * 2000-02-04 2006-03-27 Portola Pharm Inc Blodplade-ADP-receptor-inhibitor
US7452870B2 (en) * 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7018985B1 (en) * 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7132408B2 (en) * 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
FR2820057A1 (fr) * 2001-01-30 2002-08-02 Ct De Transfert De Technologie Membrane pour chambre d'encapsulation de cellules produisant au moins une substance biologiquement active et organe bio-artificiel comprenant une telle membrane
AU2004279809B2 (en) * 2003-10-03 2010-07-15 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted isoquinolinones
US7335648B2 (en) * 2003-10-21 2008-02-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7504497B2 (en) * 2003-10-21 2009-03-17 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation
US7749981B2 (en) * 2003-10-21 2010-07-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound
US8071624B2 (en) * 2004-06-24 2011-12-06 Incyte Corporation N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals
MX2007008237A (es) * 2005-01-06 2007-08-17 Astrazeneca Ab Compuestos de piridina novedosos.
MX2008016557A (es) * 2006-07-04 2009-02-06 Astrazeneca Ab Analogos de piridina nuevos.
WO2008004943A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab New pyridine analogues
US20080009523A1 (en) * 2006-07-04 2008-01-10 Astrazeneca Ab New Pyridine Analogues IV
AR062011A1 (es) * 2006-07-21 2008-08-10 Irm Llc Derivados de diazol y sus composiciones como inhibidores de itpkb

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Publication number Publication date
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