CN101511815A - 新型吡啶类似物 - Google Patents
新型吡啶类似物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101511815A CN101511815A CNA2007800326292A CN200780032629A CN101511815A CN 101511815 A CN101511815 A CN 101511815A CN A2007800326292 A CNA2007800326292 A CN A2007800326292A CN 200780032629 A CN200780032629 A CN 200780032629A CN 101511815 A CN101511815 A CN 101511815A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- heterocyclic radical
- cycloalkyl
- optional
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 title description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 168
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 27
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical class C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 8
- -1 methylidene, ethyl Chemical group 0.000 claims description 248
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 171
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 147
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 127
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 127
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 116
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 114
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 111
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 108
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 96
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 87
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 85
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 80
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 75
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 73
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000004400 (C1-C12) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 64
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 62
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 61
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 60
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical compound C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 150000003053 piperidines Chemical class 0.000 claims description 54
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 51
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 45
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 43
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 41
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 35
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 32
- 125000005110 aryl thio group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000005366 cycloalkylthio group Chemical group 0.000 claims description 31
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 31
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 125000004642 (C1-C12) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 24
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 24
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 22
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 21
- VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 2,2-difluoro-1,3-benzodioxole-5-carbonitrile Chemical group C1=C(C#N)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 VMJNTFXCTXAXTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 125000006650 (C2-C4) alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 19
- 125000002769 thiazolinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 18
- HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N methanediyl Chemical compound [CH2] HZVOZRGWRWCICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 17
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 16
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 16
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 13
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 12
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N Ethyl nicotinate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CN=C1 XBLVHTDFJBKJLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 9
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000005864 Sulphur Substances 0.000 claims description 8
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002926 oxygen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 4
- WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N methanimine Chemical compound N=C WDWDWGRYHDPSDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005119 alkyl cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 claims description 2
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 9
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000002172 P2Y12 inhibitor Substances 0.000 abstract 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 75
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 67
- 239000002585 base Substances 0.000 description 50
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 11
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 10
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Natural products CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 7
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 7
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 7
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 6
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrobenzofuran Chemical class C1=CC=C2OCCC2=C1 HBEDSQVIWPRPAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 5
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 5
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 5
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 4
- FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 1-benzothiophene Chemical compound C1=CC=C2SC=CC2=C1 FCEHBMOGCRZNNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 2,3,7,8-tetrachloro-dibenzo-p-dioxin Chemical compound O1C2=CC(Cl)=C(Cl)C=C2OC2=C1C=C(Cl)C(Cl)=C2 HGUFODBRKLSHSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrooxadiazole Chemical compound N1NC=CO1 VEUMBMHMMCOFAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxybenzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC(O)=NC2=C1 YEDUAINPPJYDJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 2h-imidazo[4,5-d][1,3]thiazole Chemical compound C1=NC2=NCSC2=N1 UMZCLZPXPCNKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N dinitrogen-n-sulfide Chemical compound [N-]=[N+]=S OBISXEJSEGNNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009454 functional inhibition Effects 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N oxadiazole Chemical compound C1=CON=N1 WCPAKWJPBJAGKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 4
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- RRCZVRXKLGLIQD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-phenyl-1h-1,2,4-triazol-5-yl)piperidine Chemical class C1CNCCC1C1=NNC(C=2C=CC=CC=2)=N1 RRCZVRXKLGLIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AZZAAWOOTKXLNZ-UHFFFAOYSA-N 4-(5-benzyl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)piperidine Chemical class C=1C=CC=CC=1CC(N1)=NN=C1C1CCNCC1 AZZAAWOOTKXLNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 3
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 238000013176 antiplatelet therapy Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 3
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 3
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 3
- MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N (2E,4E)-2,4-hexadien-1-ol Chemical compound C\C=C\C=C\CO MEIRRNXMZYDVDW-MQQKCMAXSA-N 0.000 description 2
- KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazole Chemical compound C1=CC=C2C=NOC2=C1 KTZQTRPPVKQPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-benzodioxole Chemical compound C1=CC=C2OCOC2=C1 FTNJQNQLEGKTGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 2
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N N,N,N',N'-tetramethylethylenediamine Chemical compound CN(C)CCN(C)C KWYHDKDOAIKMQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000018262 Peripheral vascular disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 102000007466 Purinergic P2 Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010085249 Purinergic P2 Receptors Proteins 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 2
- 206010047249 Venous thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 102100023038 WD and tetratricopeptide repeats protein 1 Human genes 0.000 description 2
- CGIHPACLZJDCBQ-UHFFFAOYSA-N acibenzolar Chemical compound SC(=O)C1=CC=CC2=C1SN=N2 CGIHPACLZJDCBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001263 acyl chlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 2
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 2
- 238000011914 asymmetric synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N benzodioxan Chemical compound C1=CC=C2OCCOC2=C1 BNBQRQQYDMDJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N burgess reagent Chemical compound CC[N+](CC)(CC)S(=O)(=O)N=C([O-])OC YSHOWEKUVWPFNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000007211 cardiovascular event Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 2
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002618 extracorporeal membrane oxygenation Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 150000002240 furans Chemical class 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 2
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N piperoxan Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2OC1CN1CCCCC1 LYKMMUBOEFYJQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003233 pyrroles Chemical class 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 2
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 2
- 150000007970 thio esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dithiane Chemical compound C1CCSSC1 CXWGKAYMVASWDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 1,3,4-oxadiazole Chemical compound C1=NN=CO1 FKASFBLJDCHBNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 1,5-naphthyridine Chemical compound C1=CC=NC2=CC=CN=C21 VMLKTERJLVWEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QOAMWZMAXNNNDC-UHFFFAOYSA-N 4-(1,2-thiazol-3-yl)oxadiazole Chemical compound S1C=CC(C=2N=NOC=2)=N1 QOAMWZMAXNNNDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AQZMINLSVARCSL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3,6-dioxocyclohexa-1,4-diene-1,2-dicarbonitrile Chemical class ClC1=CC(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O AQZMINLSVARCSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006491 Acacia senegal Nutrition 0.000 description 1
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000945 Amylopectin Polymers 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 208000003343 Antiphospholipid Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000004278 EU approved seasoning Substances 0.000 description 1
- 206010014498 Embolic stroke Diseases 0.000 description 1
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- 208000032759 Hemolytic-Uremic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010062506 Heparin-induced thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000014767 Myeloproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O.CN(C)C(C)=O ZKGNPQKYVKXMGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHEZUELISXETSY-UHFFFAOYSA-N N1CCC2=CC=CC=C12.N1C=CC=CC=C1 Chemical compound N1CCC2=CC=CC=C12.N1C=CC=CC=C1 LHEZUELISXETSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XODKLFMTMYOOEN-UHFFFAOYSA-N O1NCCC1.O1C=NC=C1 Chemical compound O1NCCC1.O1C=NC=C1 XODKLFMTMYOOEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000012322 Raynaud phenomenon Diseases 0.000 description 1
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000978776 Senegalia senegal Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N Thiadiazin Chemical compound S=C1SC(C)NC(C)N1CCN1C(=S)SC(C)NC1C JZFICWYCTCCINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical compound C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005485 Thrombocytosis Diseases 0.000 description 1
- 206010043647 Thrombotic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N ac1ldcw0 Chemical compound Cl.C1CN(C)CCN1C1=C(F)C=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN3CCSC1=C32 LPQOADBMXVRBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000005107 alkyl diaryl silyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L ammonium magnesium phosphate hexahydrate Chemical compound [NH4+].O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O CKMXBZGNNVIXHC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229960004676 antithrombotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127217 antithrombotic drug Drugs 0.000 description 1
- 210000000709 aorta Anatomy 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003230 arteritis Diseases 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 230000003143 atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052728 basic metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003818 basic metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000004618 benzofuryl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000002902 bimodal effect Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000010836 blood and blood product Substances 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 229940125691 blood product Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 230000002612 cardiopulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004978 chinese hamster ovary cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 210000004351 coronary vessel Anatomy 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013016 damping Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N dithiane Natural products C1CSCCS1 LOZWAPSEEHRYPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M dithiazanine iodide Chemical compound [I-].S1C2=CC=CC=C2[N+](CC)=C1C=CC=CC=C1N(CC)C2=CC=CC=C2S1 MNQDKWZEUULFPX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical compound CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N ethanol etoh Chemical compound CCO.CCO OCLXJTCGWSSVOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N ethyl acetoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC(C)=O XYIBRDXRRQCHLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQBWPUJYGMSGDU-UHFFFAOYSA-N ethyl benzenecarboximidate Chemical compound CCOC(=N)C1=CC=CC=C1 CQBWPUJYGMSGDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 230000008713 feedback mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000020764 fibrinolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010304 firing Methods 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N furazan Chemical compound C=1C=NON=1 JKFAIQOWCVVSKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005828 hydrofluoroalkanes Chemical class 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=CSC2=NC=CN21 UVNXNSUKKOLFBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 238000005040 ion trap Methods 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000005956 isoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N mercury Chemical compound [Hg] QSHDDOUJBYECFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052753 mercury Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYPJDRBLJGSWEJ-UHFFFAOYSA-N methyl sulfamoylformate triethylazanium hydroxide Chemical compound [OH-].C(C)[NH+](CC)CC.COC(=O)S(=O)(=O)N AYPJDRBLJGSWEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004674 methylcarbonyl group Chemical group CC(=O)* 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N mono-methylamine Natural products NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- LVNFWHICZWYHTG-UHFFFAOYSA-N oxadiazole;1,2-thiazole Chemical compound C=1C=NSC=1.C1=CON=N1 LVNFWHICZWYHTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N oxathiane Chemical compound C1CCSOC1 IVMHDOBGNQOUHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003182 parenteral nutrition solution Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 125000005010 perfluoroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035479 physiological effects, processes and functions Effects 0.000 description 1
- MBOCAVOEIMDJNM-UHFFFAOYSA-N piperazine;1,2,3,4-tetrahydropyridazine;1,2,3,4-tetrahydropyrimidine Chemical compound C1CNCCN1.C1CC=CNN1.C1NCC=CN1 MBOCAVOEIMDJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007505 plaque formation Effects 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 238000009700 powder processing Methods 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012264 purified product Substances 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N pyrazolidine Chemical compound C1CNNC1 USPWKWBDZOARPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical compound C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N pyrroline Natural products C1CC=NC1 ZVJHJDDKYZXRJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 125000005493 quinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000002278 reconstructive surgery Methods 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 208000007056 sickle cell anemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229910052567 struvite Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl(dimethyl)silicon Chemical group C[Si](C)C(C)(C)C ILMRJRBKQSSXGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N tetrahydrothiophene Chemical compound C1CCSC1 RAOIDOHSFRTOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004867 thiadiazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 150000003556 thioamides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005323 thioketone group Chemical group 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 1
- 230000003582 thrombocytopenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000216 vascular lesion Toxicity 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
本发明涉及某些新型式(I)吡啶类似物，涉及这些化合物的制备方法，涉及它们作为P2Y12抑制剂和作为抗血栓药物等的效用，它们作为心血管疾病药物的用途，以及包含它们的药物组合物。
Description
发明领域
本发明提供新型吡啶化合物、它们作为药物的用途、包含它们的组合物及其制备方法。
发明背景
血小板粘着和聚集是动脉血栓形成中的引发事件。尽管血小板粘着于内皮下表面的过程可能在修补受损血管壁方面具有重要的作用，但是由此引发的血小板聚集可以促成重要器官血管床的急性血栓性闭塞，导致诸如心肌梗死和不稳定型心绞痛等高发病率事件。用于预防或减轻这些病况的介入治疗(例如血栓溶解和血管成形术)的成功也受到血小板介导的闭塞或再闭塞的危害。
止血经由血小板聚集、凝固和纤维蛋白溶解之间的紧密平衡来控制。在病理学条件(例如动脉硬化斑破裂)下的血栓形成首先由血小板粘着、活化和聚集引发。这不仅导致血小板栓的形成，而且导致促进血液凝固的外侧血小板膜上带负电荷磷脂的暴露。期望抑制最初血小板栓的构造(build-up)可以减少血栓形成和减少心血管事件的次数，如由例如阿司匹林的抗血栓效果所证明(BMJ 1994；308：81-106Antiplatelet Trialists’Collaboration.Collaborative overview ofrandomised trials of antiplatelet therapy，I：Prevention of death，myocardial infarction，and stroke by prolonged antiplatelet therapy invarious categories of patients(抗栓协作组。抗血小板随机试验协作综述I：在各种类型患者中通过长期抗血小板治疗预防死亡、心肌梗塞和中风))。
血小板活化/聚集可以通过各种不同的激动剂来诱导。然而，为了获得完全的血小板聚集，必须激活经由G-蛋白Gq、G12/13和Gi介导的不同的胞内信号传导途径(Platelets(血小板)，AD Michelson编辑，Elsevier Science 2002，ISBN 0-12-493951-1；197-213：D Woulfe等人，Signal transduction during the initiation，extension，and perpetuation ofplatelet plug formation(在血小板栓形成开始、继续和保持期间的信号转导))。在血小板中，G蛋白偶联受体P2Y12(以前亦称血小板P2T、P2Tac或P2Ycyc受体)通过Gi传递信号，引起细胞内cAMP的降低和完全的聚集(Nature 2001；409：202-207 G Hollopeter等人，Identification of theplatelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs(通过抗血栓药物引导鉴别血小板ADP受体))。从致密颗粒释放的ADP对P2Y12受体施加正反馈，以允许完全的聚集。
通过临床使用氯吡格雷(clopidogrel，一种噻吩并吡啶类前药，其活性代谢物选择性地和不可逆地结合于P2Y12受体，其已在几个临床试验中表明有效降低处于危险中的患者发生心血管事件的风险)提供了ADP-P2Y12反馈机制的关键作用的临床证据(Lancet 1996；348：1329-39：CAPRIE Steering committee，A randomised，blinded，trial ofclopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events(CAPRIE)(CAPRIE筹划委员会，在有缺血事件风险的患者中氯吡格雷比对阿司匹林的随机双盲试验)；N Engl J Med 2001；345(7)：494-502：TheClopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent Events TrialInvestigators.Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients withacute coronary syndromes without ST-segment elevation(在不稳定心绞痛中氯吡格雷预防复发事件的试验研究。在无ST段抬高的急性冠状动脉综合征的患者中除阿司匹林外氯吡格雷的作用))。在这些研究中，氯吡格雷的临床益处与临床出血率(rate of clinical bleeding)增加相关。已出版的资料提示，与噻吩并吡啶类相比，可逆的P2Y12拮抗剂可提供具有降低的出血风险的高临床益处的可能性(Sem ThrombHaemostas 2005；31(2)：195-204van Giezen & RG Humphries.Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12antagonists(选择性的可逆的直接P2Y12拮抗剂的临床前和临床研究))。
因此，本发明的目的是提供有效的、可逆的和选择性的P2Y12拮抗剂作为抗血栓药物。
发明内容
现在我们已意外地发现某些式(I)的吡啶化合物或其可药用盐是可逆的和选择性的P2Y12拮抗剂，下文中称其为本发明化合物。本发明化合物出人意料地表现出有益的性质，使得它们特别适用于治疗如下所述的疾病/病况(参见第44-45页)。这种有益性质的实例是高效力、高选择性和有利的治疗窗。
发明详述
本发明提供新型式(I)化合物或其可药用盐：
其中
R1代表R6OC(O)、R16SC(O)或基团gII；
R2代表甲基、乙基、异丙基、苯基、甲氧基、或未被取代或任选被甲基取代的氨基；
R3代表H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R3代表任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外，R3代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4代表H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选被氧间隔和/或任选被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R4代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基环烷基、(C1-C12)烷氧基，其中烷氧基可任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C6)烷氧基羰基取代；另外，R4代表(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(4)Rb(4)的基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R6代表任选被氧间隔(条件是任何这种氧必须与连接于R6基团的酯-氧相距至少两个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R6代表(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、芳基或杂环基；
R8代表H、任选被氧间隔的和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R8代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基；
R14代表H、OH(条件是所述OH基团必须与B环/环体系中的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C12)烷基；其中Re代表芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C12)烷基；另外，R14代表芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基、式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15代表H、OH(条件是所述OH基团必须与B环/环体系中的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C12)烷基；其中Re代表芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C12)烷基；另外，R15代表芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16代表任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R16代表(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
X代表单键、亚胺基(-NH-)、亚甲基(-CH2-)、亚胺基亚甲基(-CH2-NH-)(其中碳连接于B-环/环体系)、亚甲基亚胺基(-NH-CH2-)(其中氮连接于B-环/环体系)，并且这些基团中的任何碳和/或氮可任选被(C1-C6)烷基取代；另外，X可代表基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选为不饱和的，和/或被选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的一个或多个取代基取代；
Q代表单环的5元或6元芳族杂环，其包含一个或多个各自单独和独立地选自N、O和S的杂原子。另外，所述环未被取代或被单取代或多取代，其中任何取代基各自单独和独立地选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Q)Rb(Q)，其中Ra(Q)和Rb(Q)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Q)和Rb(Q)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，条件为任何取代基以不(通过这些连接)形成季铵的方式与Q连接；
Rc不存在或代表未被取代或被单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Rc代表亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚胺基或N-取代的(C1-C4)亚烷基亚胺基(-N(R19)-((C1-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基未被取代或者被上述任何取代基单取代或多取代；优选地，Rc代表亚胺基、或(C1-C4)亚烷基亚胺基、或未被取代或被上述任何取代基单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基或(C1-C4)氧代亚烷基；
R19代表H或(C1-C4)烷基；
Rd代表(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或一个或多个以下基团取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
B为单环或双环的4-11元杂环/环体系，其包含一个或多个氮和任选的一个或多个选自氧或硫的原子，所述氮连接于吡啶环(根据式I)，并且另外，所述B-环/环体系上的另一个位置连接于X。取代基R14和R15以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式连接于B-环/环体系。
各个可变基团或其组合的优选值以及实施方案如下。这些值或实施方案可以在适当情况下以上文或下文所定义的任何的值、定义、权利要求、方面或实施方案来使用。具体而言，每个值可以用作对式(I)的最广泛定义以及式(I)的任何其它实施方案的单独限制。
为了避免引起疑惑，应该理解，在本说明书中，基团被“前述定义的”、“如前述定义的”或“上述定义的”限定时，所述基团包括第一次出现时的和最广泛的定义，以及每个和所有对于该基团的具体定义。
应该理解，当式I化合物含有手性中心时，本发明的化合物可以光学活性或消旋形式存在和被分离。本发明包括起P2Y12受体拮抗剂作用的式I化合物的任何光学活性或消旋形式。可以通过本领域熟知的有机化学标准技术进行光学活性形式的合成，例如通过使用手性色谱法将消旋混合物拆分、从光学活性的起始原料的合成或通过不对称合成的合成。
还应该理解，式I化合物可表现出互变异构的现象，本发明包括作为P2Y12受体拮抗剂的式I化合物的任何互变异构形式。
还应该理解，在本发明的化合物作为溶剂合物、特别是水合物存在的情况中，这些也被包括作为本发明的一部分。
还应该理解，通用术语例如“烷基”包括直链和支链基团，例如丁基和叔丁基。然而，当使用专用术语例如“丁基”时，其具体为直链或“正链”的丁基，支链异构体例如“叔丁基”将在需要时明确指出。
在一个实施方案中，烷基未被取代或者被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或一个或多个以下基团取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
术语“烷基”包括直链或支链基团，其任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)或混合的卤素原子取代。当被一个或多个卤素原子(F、Cl、Br、I)取代时，烷基的一个实施方案是例如被一个或多个氟原子取代的烷基。被卤素取代的烷基的另一个实施方案包括全氟烷基，例如三氟甲基。
除非指明另外的链长度，否则术语“环烷基”通常表示被取代的或未被取代的(C3-C6)环状烃。
在一个实施方案中，环烷基被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或一个或多个以下基团取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
术语“烷氧基”包括直链或支链基团，其任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)或混合的卤素原子取代。
术语芳基表示被取代的或未被取代的(C6-C14)芳族烃，并且包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚基、2，3-二氢化茚基、蒽基(antracenyl)、菲基(fenantrenyl)和芴基。
在一个实施方案中，芳基被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或一个或多个以下基团取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
术语“杂环基”表示被取代的或未被取代的4-10元的单环或多环体系，其中一个或多个环中的一个或多个原子为不同于碳的元素，例如氮、氧或硫，特别是4-、5-或6-元的芳族或脂族的杂环基团，包括但不限于氮杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧杂环戊烷、氧杂硫杂环戊烷、氧杂氮杂环戊烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异噻唑、噁二唑、呋咱、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶以及吡啶-N-氧化物、哌啶、二氧杂环己烷、吗啉、二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、噻二嗪、二噻嗪、氮杂吲哚、氮杂二氢吲哚、吲哚、二氢吲哚、1，5-二氮杂萘、苯并噁二唑、二氢苯并二噁英、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2，3-二氢苯并呋喃、异噁唑、3-苯并异噁唑、1，2-苯并异噁唑、二氢吡唑基团，并且应该理解为包括以上确定基团的所有异构体。对于上述基团，例如氮杂环丁基，术语“氮杂环丁基”以及“亚氮杂环丁基”等应该理解为包括所有可能的区域异构体。另外应该理解，术语杂环基可通过所给出的可能的实施方案中的一个选择而被具体化为一个变量，并且通过另一个(或者相同的)选择而被具体化为另一个变量，例如当被选择作为杂环基时，R4可为呋喃，Rd(同样被选择作为杂环基时)可为吡咯。
在一个实施方案中，杂环基被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或一个或多个以下基团取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRaRb的基团，其中Ra和Rb独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra和Rb与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
在本发明的另一个实施方案中，杂环基包括包含一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族5-元或6-元杂环，和稠合于苯环的含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳族5-元或6-元杂环；
在本发明的可供选择的实施方案中，杂环基是稠合于苯环的含有一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的非芳族5-元或6-元杂环。
在本发明的再一个实施方案中，杂环基为选自以下的基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并二氢呋喃基、苯并二氧杂环戊烯基(例如1，3-苯并二氧杂环戊烯基)、苯并噁二唑、二氢苯并二噁英、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2，3-二氢苯并呋喃、异噁唑、二氢吡唑和苯并二氧杂环己烷基(例如1，4-苯并二氧杂环己烷基)。更具体的值包括例如呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并噁二唑、二氢苯并二噁英、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2，3-二氢苯并呋喃、异噁唑、1，2-苯并异噁唑、二氢吡唑和苯并二氧杂环己烷基(例如1，4-苯并二氧杂环己烷基)。
在本发明的又一实施方案中，杂环基为选自以下的基团：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、N-氧化吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并噁二唑、二氢苯并二噁英、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2，3-二氢苯并呋喃、异噁唑、1，2-苯并异噁唑或二氢吡唑。
在本发明的一个实施方案中，R1代表R6OC(O)。
在本发明的另一个实施方案中，R1代表R16SC(O)。
在再一个实施方案中，R1代表基团(gII)：
在本发明的又一个实施方案中，R1选自R6OC(O)和R16SC(O)，其中R6可为甲基、乙基、2-羟基乙基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、环丙基、异丁基、正丁基、环丁基、正丙基、叔丁基、环戊基、2，2-二甲基丙基、苄基和4-氟苄基，并且其中R16为乙基。
R1也可具体化为基团gII：
其中R8选自H、(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基。
在基团R8的另一个实施方案中，该基团可选自氢、甲基、乙基、正丙基和正丁基。
R2的实施方案包括例如H和(C1-C4)烷基。R2的其它实施方案为甲基、乙基、异丙基、苯基、甲氧基或未被取代的或任选被甲基取代的氨基。
R2的具体实施方案为(C1-C4)烷基。
在另一实施方案中，R2由甲基、乙基、异丙基、甲氧基或未被取代的或任选被甲基取代的氨基代表。
在又一实施方案中，R2由苯基、甲氧基或未被取代的或任选被甲基取代的氨基代表。
在完全为另一个的实施方案中，R2由苯基或未被取代的或任选被甲基取代的氨基代表。
在一个备选实施方案中，R2由甲基、乙基、异丙基或甲氧基代表。
在另一个备选实施方案中，R2由甲基、乙基、异丙基、苯基或甲氧基代表。
R3的实施方案包括例如H、甲基、甲基亚磺酰基、羟基甲基、甲氧基或未被取代的或任选被一个或两个甲基取代的氨基。
R3的其它实施方案包括H或未被取代的或任选被一个或两个甲基取代的氨基。
R4的实施方案包括H、卤素(例如氯)、甲基、氰基、硝基、未被取代的或任选被一个或两个甲基取代的氨基，并且另外包括4-甲氧基-4-氧代丁氧基、3-羧基-丙氧基和甲基羰基。
R8的另外的实施方案包括氢、甲基和乙基。
R14的另外的实施方案包括例如氢、甲基、氨基、叔丁氧基羰基、叔丁氧基羰基-亚胺基、2-羧基乙基和3-叔丁氧基-3-氧代-丙基。
R14的其它实施方案包括例如氢、甲基、叔丁氧基羰基-亚胺基和氨基。
在本发明的一个实施方案中，R15代表H。
在本发明的一个实施方案中，Q代表单环的5元或6元芳族杂环，其包含一个或多个各自单独和独立地选自N、O和S的杂原子。另外，所述环未被取代或被单取代或多取代，其中任何取代基各自单独和独立地选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，条件为任何取代基以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式与Q连接。
在本发明的另一个实施方案中，Q代表单环的6元芳族杂环，其包含一个或多个各自单独和独立地选自N、O和S的杂原子。另外，所述环未被取代或被单取代或多取代，其中任何取代基各自单独和独立地选自：H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，条件为任何取代基以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式与Q连接。
在本发明的一个可供选择的实施方案中，Q代表单环的5元或6元芳族杂环，包括1-4个氮原子。另外，所述环未被取代或被单取代或多取代，其中任何取代基各自单独和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，条件为任何取代基以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式与Q连接。
在本发明另一可供选择的实施方案中，Q代表单环的5元或6元芳族杂环，其包含2-4个各自单独和独立地选自N、O和S的混合杂原子。另外，所述环未被取代或被单取代或多取代，其中任何取代基各自单独和独立地选自：H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，条件为任何取代基以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式与Q连接。
Rd的另外的实施方案包括芳基或杂环基，更具体而言，包括芳基或芳族杂环基。
Rd的另一个实施方案包括芳基，例如苯基和芳族杂环基，例如噻吩基。
Rd的其它实施方案包括可任选被取代的苯基。
在一个具体的实施方案中，Rd代表芳基、杂环基或(C3-C6)环烷基，并且这些基团中的任一个任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子或混合的卤素原子和/或一个或多个以下基团取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
Rd的另外的实施方案包括任选在2、3、4或5-位及其任何组合被取代的苯基。取代基的例子为氰基、四唑-5-基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲基磺酰基、硝基、3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基。两个相邻的位置(例如2，3)也可以连接以形成环。这种取代基的例子是2-萘基。对于杂芳基的另外的更具体值为2-氯-5-噻吩基、3-溴-5-氯-2-噻吩基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基、5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、2，5-二甲基-3-呋喃基、6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、5-氯-3-噻吩基、5-异噁唑-5-基-2-噻吩基、5-异噁唑-3-基-2-噻吩基、4-溴-5-氯-2-噻吩基、5-溴-6-氯吡啶-3-基、5-溴-2-噻吩基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、4，5-二氯-2-噻吩基、苯并噻吩-3-基、2，5-二甲基-3-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基、5-甲基异噁唑-4-基、吡啶-3-基、[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基、5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基、4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基、5-(甲氧基羰基)-2-呋喃基和4-(甲氧基羰基)-5-甲基-2-呋喃基。
在本发明的一个实施方案中，Rc不存在或为未被取代或被单取代或二取代的(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，并且Rd代表芳基。
在本发明的优选实施方案中，Rc不存在或代表未被取代或被单取代或二取代的(C1-C3)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，并且Rd代表芳基。
在本发明的另一个实施方案中，Rc不存在或代表未被取代或被单取代或二取代的(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，并且Rd代表杂环基。
在本发明的又一个优选实施方案中，Rc不存在或代表未被取代或被单取代或二取代的(C1-C3)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，并且Rd代表杂环基。
在本发明的特别的实施方案中，Rc表示C1-亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，并且Rd代表芳基，即RcRd表示具有上述任何取代基的芳基-C1-亚烷基。
在本发明的一个特别的实施方案中，Rc不存在。
在本发明的一个实施方案中，R19代表氢。
在本发明的另一个实施方案中，R19代表甲基。
在本发明的最特别的实施方案中，RcRd代表苄基或按照上述关于芳基的取代而被取代的苄基。
在本发明的一个实施方案中，X代表单键。
在本发明的另一个实施方案中，X代表亚胺基(-NH-)或亚甲基(-CH2-)。
在又一个实施方案中，X代表亚胺基(-NH-)。
在另一个实施方案中，X代表亚甲基(-CH2-)。
在另一个可供选择的实施方案中，X代表单键或亚甲基(-CH2-)。
B环/环体系的适合值包括例如二氮杂环庚烷亚基(diazepanylene)、哌嗪亚基(piperazinylene)、哌啶亚基(piperidinylene)、吡咯烷亚基(pyrrolidinylene)和氮杂环丁亚基(azetidinylene)，其中它们中的任一个可作为它们的任何同分异构形式存在(例如哌嗪-四氢哒嗪-四氢嘧啶)。
B环/环体系的实施方案包括例如二氮杂环庚烷亚基、哌嗪亚基、哌啶亚基、吡咯烷亚基和氮杂环丁亚基。另外的实施方案包括被具有(C1-C6)烷基的R14取代的这些基团，其中(C1-C6)烷基任选被OH、COOH或一种或多种COORe基团(例如2-羧基乙基)取代，并且其中Re表示H、芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)或混合的卤素原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C12)烷基。
在上述B环/环体系的可供选择的实施方案中，实施方案包括例如被具有(C1-C6)烷基的R14取代的二氮杂环庚烷亚基、哌嗪亚基、哌啶亚基、吡咯烷亚基和氮杂环丁亚基，其中(C1-C6)烷基任选被OH、COOH或一种或多种COORe基团(例如2-羧基乙基)取代，并且其中Re代表H、芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)或混合的卤素原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基。
式I的第二实施方案定义如下：
R1代表R6OC(O)、R16SC(O)或基团gII：
R2代表甲基、乙基、异丙基、苯基、甲氧基、或未被取代或任选被甲基取代的氨基；
R3代表H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R3代表任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外，R3代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4代表H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选被氧间隔和/或任选被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R4代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基可任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C3)烷氧基羰基取代；另外，R4代表(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(4)Rb(4)的基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R6代表任选被氧间隔的(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少1个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、芳基或杂环基；
R8代表H、任选被氧间隔的和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R8代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；
R14代表H、OH(条件是所述OH基团必须与B环/环体系中的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re代表芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外，R14代表芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15代表H、OH(条件是所述OH基团必须与B环/环体系中的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re代表芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外，R15代表芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16代表任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R16代表(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
X代表单键、亚胺基(-NH-)、亚甲基(-CH2-)、亚胺基亚甲基(-CH2-NH-)(其中碳连接到B-环/环系统)、亚甲基亚胺基(-NH-CH2-)(其中氮连接到B-环/环系统)，并且这些基团中的任何碳和/或氮可任选被(C1-C6)烷基取代；另外，X可代表基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选为不饱和的，和/或被一个或多个选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的取代基取代；
Q代表单环的5元或6元芳族杂环，其包含一个或多个各自单独和独立地选自N、O和S的杂原子。另外，所述环未被取代或被单取代或多取代，其中任何取代基各自单独和独立地选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Q)Rb(Q)，其中Ra(Q)和Rb(Q)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Q)和Rb(Q)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，条件为任何取代基以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式与Q连接；
Rc不存在或代表未被取代或被单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Rc代表亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚胺基或N-取代的(C1-C4)亚烷基亚胺基(-N(R19)-(C1-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基未被取代或者被任何上述取代基单取代或多取代；优选Rc代表亚胺基或(C1-C4)亚烷基亚胺基或未被取代或被任何上述取代基单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基或(C1-C4)氧代亚烷基；
R19代表H或(C1-C4)烷基；
Rd代表(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或一个或多个以下基团取代：OH、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C1-C6)烷氧基、卤素取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
B为单环或双环的4-11元杂环/环体系，其包含一个或多个氮和任选的一个或多个选自氧或硫的原子，所述氮连接于吡啶环(根据式I)，并且另外，所述B-环/环体系上的另一个位置连接于X。取代基R14和R15以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式连接于B环/环体系。
式I的第三实施方案定义如下：
R1代表R6OC(O)、R16SC(O)或基团gII：
R2代表甲基、乙基、异丙基、苯基、甲氧基或未被取代或任选被甲基取代的氨基；
R3代表H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R3代表任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外，R3代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4代表H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选被氧间隔和/或任选被OH、COOH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R4代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基可任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或甲氧基羰基取代；另外，R4代表(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)或式NRa(4)Rb(4)的基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R6代表任选被氧间隔(条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少1个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R6代表(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、芳基或杂环基；
R8代表H、任选被氧间隔和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R8代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R14代表H、OH(条件是所述OH基团必须与B环/环体系中的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re代表芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外，R14代表芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基或式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15代表H、OH(条件是所述OH基团必须与B环/环体系中的任何杂原子相距至少2个碳原子)、任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基；其中Re代表芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外，R15代表芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16为乙基；
X代表单键、亚胺基(-NH-)、亚甲基(-CH2-)、亚胺基亚甲基(-CH2-NH-)(其中碳与B-环/环系统连接)、亚甲基亚胺基(-NH-CH2-)(其中氮与B-环/环系统连接)，并且这些基团中的任何碳和/或氮可任选被(C1-C6)烷基取代；另外，X可代表基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选为不饱和的，和/或被选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的一个或多个取代基取代；
Q代表单环的5元或6元芳族杂环，其包含一个或多个各自单独和独立地选自N、O和S的杂原子。另外，所述环未被取代或被单取代或多取代，其中任何取代基各自单独和独立地选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Q)Rb(Q)，其中Ra(Q)和Rb(Q)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Q)和Rb(Q)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，条件为任何取代基以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式与Q连接；
Rc不存在或代表未被取代或被单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Rc代表亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚胺基或N-取代的(C1-C4)亚烷基亚胺基(-N(R19)-(C1-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基未被取代或者被任何上述取代基单取代或多取代；优选Rc代表亚胺基或(C1-C4)亚烷基亚胺基或未被取代或被任何上述取代基单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基或(C1-C4)氧代亚烷基；
R19代表H或(C1-C4)烷基；
Rd代表(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或一个或多个以下基团取代：CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；
B为单环或双环的4-11元杂环/环体系，其包含一个或多个氮和任选的一个或多个选自氧或硫的原子，所述氮连接于吡啶环(根据式I)，并且另外，所述B-环/环体系上的另一个位置连接于X。取代基R14和R15以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式连接于B环/环体系。
式I的第四实施方案定义如下：
R1代表R6OC(O)；
R2代表甲基、乙基、异丙基、苯基、甲氧基或未被取代或任选被甲基取代的氨基；
R3代表H；
R4代表CN或卤素(F、Cl、Br、I)；
R6代表任选被氧间隔(条件是任何这种氧必须与连接于R6基团的酯-氧相距至少两个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；
R14代表H；
R15代表H；
X代表单键或亚甲基(-CH2-)；
Q代表单环的任选被单取代或双取代的5元或6元芳族杂环，其包含一个或多个各自单独和独立地选自N、O和S的杂原子，条件为任何取代基以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式与Q连接，并所述任选的环取代基各自单独和独立地选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Q)Rb(Q)，其中Ra(Q)和Rb(Q)彼此单独和独立地代表氢或(C1-C4)烷基；
Rc不存在或代表未被取代的(C1-C4)亚烷基；
Rd代表任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或一个或多个以下基团取代的芳基：CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素取代的(C1-C6)烷基；
和
B为单环的4-6元杂环，其包含一个或多个氮，所述氮连接于吡啶-环(根据式I)，并且另外，所述B-环上的另一个位置连接于X。取代基R14和R15以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式连接于B环/环体系。
式I的第五实施方案定义如下：
R1为乙氧基羰基；
R2为甲基；
R3为H；
R4为氰基；
R6为乙基；
R14为H；
R15为H；
X为单键或亚甲基(-CH2-)；
Q选自1H-咪唑-5-亚基、1H-1，2，3-三唑-4-亚基和4H-1，2，4-三唑-3-亚基；
Rc不存在或为亚甲基(-CH2-)；
Rd为苯基；和
B为4-哌嗪-1-亚基或4-哌啶-1-亚基，并且取代基R14和R15以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式连接于B环/环体系。
在式(I)的第六实施方案中，式(I)被定义为任何式(Ia)-(Ic)的化合物：
在上述Ia-Ic中，R的各种值如上述定义，并且包括前面提及的实施方案。
在第七实施方案中，式(I)被定义为任何式(Iaa)-(Icc)的化合物：
在上述Iaa-Icc中，R的各种值如上述定义，并且包括前面提及的实施方案。
本发明的具体化合物的实例可以选自：
5-氰基-2-甲基-6-{4-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
5-氰基-2-甲基-6-{4-[(1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]烟酸乙酯
6-[4-(5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯；
和其可药用盐。
方法
提供以下方法以及中间体作为本发明的进一步特征。
式(I)化合物可通过以下方法a1-a3制备：
a1)式(I)化合物可通过将式(II)化合物与式(III)化合物反应而形成，所述式(I)化合物中R1、R2、R3、R4、B、R14、R15、Rc和Rd如上述定义，X为(-CH2-)或(-NH-CH2-)；所述式(II)化合物中R1、R2、R3、R4、B、R14和R15如上述式(I)所定义，X为连接于作为B-环或(-NH-)的成员的氮的氢；
所述式(III)化合物中Q、Rc和Rd如上述式(I)所定义。
该反应通常于环境温度在惰性有机溶剂(例如MeOH或二氯甲烷)中进行。该反应可在还原剂(例如NaBH3CN、NaBH(OAc)3或聚合物负载的氰基硼氢化物)的存在下进行。任选该反应可在HOAc的存在下进行。
a2)式(I)化合物还可通过将式(IV)化合物与式(V)化合物反应而制备，所述式(IV)化合物中R1、R2、R3和R4如上述定义，L为合适的离去基团，例如氯、溴、碘、氟、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基；
所述式(V)化合物中B、Q、X、R14、R15、Rc和Rd如式(I)所定义。
该反应通常在惰性溶剂(例如DMA)中进行。任选该反应可在有机碱(例如三乙胺或DIPEA)的存在下进行。
该反应通常使用标准设备或在单波节微波炉(single-nodemicrowave oven)中于高温下进行。
对于某些化合物，宜在有机碱(例如三乙胺)存在下于乙醇中实施该反应。
a3)可通过使用标准方法或与R6-O-Li+试剂反应使式(I)化合物(其中R1代表R6OC(O)，且R2、R3、R4、Q、B、R6、R14、R15、X、Rc和Rd如式(I)定义)酯交换而成为另一种通式(I)化合物(其中R1转化为R6OC(O))。
上面提及的中间体可例如通过下述方法/过程来制备。
b)式(II)化合物可通过将如上述定义且L为合适的离去基团(例如氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基)的式(IV)化合物与通式(VI)化合物反应而制备，
所述通式(VI)化合物中B、R14、R15如上述定义，且X为连接于作为B-环或(-NH-)的成员的氮的氢。
通常使用标准设备或在单波节微波炉中于高温下进行该反应。该反应可以在惰性溶剂(例如乙醇、DMA)或溶剂混合物(例如乙醇-水)中进行。任选该反应可在有机碱(例如TEA或DIPEA)的存在下进行。
d)通式(VII)化合物的合成包括以下步骤(d1-d5)：
所述通式(VII)化合物中R2、R3、R4、B、R8、R14和R15如上述定义，X为连接于作为B-环或(-NH-)的成员的氮的氢。
d1)将如上述定义的通式(VI)的对应化合物与通式(VIII)化合物反应得到式(IX)化合物：
所述通式(VIII)化合物中R2、R3和R4如式(I)定义，且L为合适的离去基团，例如氯、溴、碘、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基。
使用标准设备或在单波节微波炉中于高温下进行该反应。任选该反应可在有机碱(例如TEA或DIPEA)的存在下进行。
d2)然后，可将式(IX)化合物
与通式(X)化合物反应得到通式(XI)化合物，
所述通式(X)化合物中R8如上述定义。用标准条件、或在EDCI或EDCI和HOBT的组合的存在下，进行该反应。该反应可以在惰性溶剂(例如乙醇、DMA)或溶剂混合物(例如乙醇-水)中进行。任选该反应可在有机碱、例如TEA或DIPEA的存在下进行。
d3)然后，将该化合物(XI)转化为通式(XII)化合物。
d4)用已知方法或例如甲烷磺酰氯的已知试剂制备通式(XII)化合物：
其中R2、R3、R4、B、R8、R14和R15如上述定义，X为连接于作为B-环或(-NH-)的成员的氮的氢。任选该反应可在例如TEA的有机碱的存在下进行。
d5)通式(VII)化合物可通过用例如DDQ的已知氧化试剂将通式(XII)的相应化合物氧化来制备。
e)通式(VII)化合物的制备还包括以下步骤(e1-e4)：
e1)用标准条件或在EDCI、或EDCI和HOBT的组合的存在下，将通式(XIII)化合物
与通式(XIV)化合物反应，
所述通式(XIII)化合物中R2、R3和R4如上述化合物(I)定义，所述通式(XIV)化合物中R8如上所定义。任选该反应可在例如TEA的有机碱的存在下进行。该反应得到通式(XV)化合物。
e2)然后，所获得的通式(XV)化合物
可用已知技术或用例如POCl3的已知试剂将转化为通式(XVI)化合物，
其中R2、R3、R4和R8如上述定义。
e3)然后，可用已知技术或例如草酰氯或亚硫酰氯的试剂将通式(XVI)化合物转化为通式(XVII)化合物，
所述通式(XVII)化合物中R2、R3、R4、R8如上述定义，L为有效的离去基团，例如氯、溴、碘、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基。
e4)然后，可将式(XVII)化合物与如上述定义的通式(VI)化合物反应得到如上述定义的通式(VII)化合物。用标准设备或在单波节微波炉中于高温下进行该反应。任选该反应可在例如TEA或DIPEA的有机碱的存在下进行。
通式(II)化合物的制备包括以下步骤(g1-g2)，所述化合物中R1为R7C(O)，R2、R3、R4、R7、B、R14和R15如上述定义，X为连接于作为B-环或(-NH-)的成员的氮的氢：
g1)将上述通式(IX)化合物与N，O-二甲基羟胺反应。可用例如CDI的已知试剂实施该反应以得到通式(XVIII)化合物：
g2)将如上述定义的通式(XVIII)化合物与通式R7-MgX试剂反应，所述试剂中R7如上述定义且X为卤素，或与式R7-M的试剂反应，所述试剂中M为由Zn和Li例示的金属。
用(h1-h2)中之一的方法可形成通式(V)化合物：
h1)可通过将式(XIX)化合物与通式(XX)化合物反应形成通式(V)化合物，所述通式(V)化合物中B、R14、R15、Rc和Rd如上述式(I)定义，X为单键且Q为4H-1，2，4-三唑-3-亚基；
所述通式(XX)化合物中Rc和Rd如上述式(I)定义。
通常在例如异丙醇的惰性溶剂中进行该反应。任选该反应可在例如三乙胺或DIPEA的有机碱的存在下进行。
通常使用标准设备或在单波节微波炉中于高温下进行该反应。
h1a)上述通式(XIX)化合物可通过将式(XXI)化合物与肼反应而制备，
所述式(XXI)化合物中B、R14和R15如上所述，L为合适的离去基团，例如Cl、Br、OCH3或OCH2CH3。
该反应通常在例如THF的惰性溶剂中进行。任选该反应在例如三乙胺或DIPEA的有机碱的存在下进行。该反应通常使用标准设备或在单波节微波炉中于环境温度或高温下进行。
h1b)通过以相应的腈(Rd-Rc-CN)用Pinner反应制备上述通式(XX)化合物。
h2)可通过将式(VI)化合物与式(III)化合物反应形成通式(V)化合物，所述通式(V)化合物中B、R14、R15、Q、Rc和Rd如上式(I)定义且X为(-CH2-)或(-NH-CH2-)。
该反应通常在环境温度下于例如MeOH或二氯甲烷的惰性有机溶剂中进行。该反应在例如NaBH3CN、NaBH(OAc)3或聚合物负载的氰基硼氢化物的还原剂存在下进行。任选该反应可在HOAc存在下进行。
(i)可通过将式(XXII)化合物用标准条件或与例如亚硫酰氯或POCl3的氯化试剂反应形成如上述定义的通式(IV)化合物。宜使用二甲基甲酰胺。该反应可在惰性溶剂中进行。所述惰性溶剂宜为甲苯。
如上述定义的通式(XVI)化合物的制备包括以下步骤(j1-j3)：
j1)将通式(XLVIII)化合物与如上述定义的通式(X)化合物反应得到式(XXIII)化合物
该反应通常在环境温度下于DCM中进行。可用标准条件、或在EDCI或EDCI和HOBT的组合的存在下进行该反应。任选该反应可在例如TEA或DIPEA的有机碱的存在下进行。
j2)用标准条件或例如草酰氯和DMSO混合物的氧化剂可将式(XXIII)化合物转化为化合物(XV)。
j3)然后，用标准条件或在(甲氧基羰基氨磺酰)三乙基氢氧化铵(Burgess试剂)存在下，可将式(XV)化合物转化为通式(XVI)化合物。该反应通常在例如THF的惰性溶剂中进行。该反应通常使用标准设备或在单波节微波炉中于高温下进行。
k)如上述定义(除R3为氢外)的通式(XIII)化合物的制备包括以下步骤(k1-k3)：
k1)将式(XXIV)化合物(其中R2和R6如式(I)定义)与二甲氧基-N，N-二甲基甲胺反应，以形成式(XXV)化合物。
k2)然后，将化合物(XXV)进一步与通式R4CH2C(O)NH2化合物(其中R4如式(I)定义)反应，
以得到通式(XXVI)化合物。通常在例如乙醇的惰性溶剂中，并任选在例如乙氧基钠的强碱的存在下进行该反应。
(k3)然后，可将通式(XXVI)化合物转化为通式(XIII)化合物。该反应通常在质子溶剂(例如水)以及共溶剂(例如THF或甲醇)中进行。可用标准试剂或在LiOH、NaOH或KOH的存在下进行该反应。
(l)可通过以下的合成制备如上述定义的通式(VIII)化合物；
m1)可用标准条件或用Cu(II)O和喹啉将通式(XXVII)化合物(其中R8如上述式(I)定义)
转化为式(XXVIII)化合物。
m2)可将通式(XXVIII)化合物与通式(XXIX)化合物反应得到通式(VII)化合物，
所述通式(XXIX)化合物中R2、R3、R4、B、R14和R15如式(I)定义，且X为连接于作为B-环或(-NH-)的成员的氮的氢。该反应通常在例如THF的惰性溶剂中，在惰性气体下进行。可用标准条件或在例如BuLi的烷基Li的存在下进行该反应，接着用ZnCl2和Pd(PPh3)4(优选以催化量)处理。
在合成胺取代的吡啶类的任何步骤中，可以使用已知的技术将吡啶的2、4或6位的氯取代基用叠氮化物取代。可以将叠氮化物还原为相应的胺。可以随后使用已知的方法或分别用烷基卤化物或酰卤对这些胺进行烷基化或酰基化。
本领域技术人员应该理解，酸可以转化为相应的活化酯(例如酰氯)，随后与硫醇R16SH反应，以得到硫酯R16SC(O)。
本领域技术人员应该理解，酸可以转化为相应的活化酯(例如酰氯)，随后与醇R6OH反应，以得到酯R6OC(O)。
本领域技术人员应该理解，吡啶3位的氮取代基可用已知技术、或R17SSR17和亚硝酸叔丁酯以硫酯链R17S-取代。
本领域技术人员应该理解，可以使用已知的技术或使用Lawessons试剂分别从相应的酮或酰胺产生硫酮或硫代酰胺。
可以使用常规技术将本发明的化合物从它们的反应混合物分离。
本领域技术人员应该理解，为了以可供选择的方式和在某些时候以更方便的方式得到本发明的化合物，上面提及的各方法步骤可以不同的顺序进行，和/或上述各反应可以在全部路线的不同阶段进行(即，可将不同的中间体化学转化为与上述与具体反应有关的中间体)。
本领域技术人员应该理解，在上述和下述方法中，中间体化合物的官能团可能需要用保护基团保护。
需要保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。用于羟基的适当的保护基团包括任选被取代的和/或不饱和的烃基(例如甲基、烯丙基、苄基或叔丁基)、三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氢吡喃基。用于羧酸的适当的保护基团包括(C1-C6)烷基或苄基酯。用于氨基的适当的保护基团包括叔丁氧羰基、苄氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。
官能团的保护和脱保护可以在上述方法的任何反应之前或之后进行。
本领域技术人员应该理解，为了以可供选择的方式和在某些时候以更方便的方式得到本发明的化合物，上面提及的各方法步骤可以不同的顺序进行，和/或各反应可以在全部路线的不同阶段进行(即，可将取代基加到与具体反应有关的上述中间体上和/或将不同的中间体化学转化为与具体反应有关的上述中间体)。这可能取消或者产生对保护基团的需要。
本领域技术人员应该理解，用于任何上述方法的起始原料在某些情况中可市购。
本领域技术人员应该理解，对于上述某些起始原料，上述方法可能是公知常识。
涉及的化学类型决定了对保护基团的需要以及完成合成的顺序。
保护基团的应用在“Protective groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”(J W F McOmie编，Plenum Press(1973))和“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”(第3版，T.W.Greene & P.G.M Wutz，Wiley-Interscince(1999))中充分描述。
本发明的被保护的衍生物可以使用标准的脱保护技术(例如在碱性或酸性条件下)化学转化为本发明的化合物。本领域技术人员还会理解，某些式(II)-(XXIX)的化合物也可以称为“被保护的衍生物”。
本发明的化合物还可含有一个或多个不对称碳原子，并且因此可以表现出旋光性和/或非对映异构现象。非对映异构体可使用常规技术例如色谱法或结晶分离。可通过使用常规技术(例如HPLC)分离化合物的外消旋混合物或其它混合物来分离各种立体异构体。或者，所期望的旋光异构体可采用如下方法制备：通过使适当的光学活性起始原料在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下反应，或者通过例如用纯手性的酸进行衍生化并随后通过常规手段(例如HPLC、使用二氧化硅的色谱法或结晶)分离所得的非对映异构体衍生物。也可以通过不对称合成(例如使用手性配体的金属有机反应)引入立构中心。所有的立体异构体都包括在本发明的范围内。
所有的新型中间体形成本发明的另一个方面。
式(I)化合物的盐可以通过使游离酸或其盐、或游离碱或其盐、或其衍生物与一或多当量的适当的碱(例如任选被C1-C6-烷基取代的氢氧化铵、或碱金属或碱土金属的氢氧化物)或酸(例如氢卤酸(尤其是HCl)、硫酸、草酸或磷酸)反应形成。该反应可在不能溶解该盐的溶剂或介质中进行，或者在能溶解该盐的溶剂中进行，例如水、乙醇、四氢呋喃或乙醚，所述溶剂可真空除去或通过冷冻干燥除去。该反应也可在离子交换树脂上进行。优选无毒的生理学可接受的盐，尽管其它盐可能在例如分离或纯化产物时有用。
药理学数据
可以在使用得自P2Y12转染的CHO-细胞的细胞膜的体外试验中测量P2Y12受体的功能性抑制，方法如下所述。
2-Me-S-ADP诱导的P2Y12信号的功能性抑制：将5μg的膜在200μl的200mM NaCl、1mM MgCl2、50mM HEPES(pH7.4)、0.01％BSA、30μg/ml皂角苷和10μM GDP中稀释。向其中加入EC80浓度的激动剂(2-甲基-硫-腺苷二磷酸)、期望浓度的试验化合物和0.1μCi35S-GTPγS。使反应在30℃下进行45分钟。然后使用细胞收集器将样本转移到GF/B过滤器上并且用洗涤缓冲液(50mM Tris(pH7.4)、5mM MgCl2、50mM NaCl)洗涤。然后将过滤器用闪烁体覆盖并且计数被过滤器保持的35S-GTPγS的量。在减去对于非特异性活性测定的值之后，在激动剂的存在下测定最大活性，在无激动剂的存在下测定最小活性。根据以下方程将各种浓度的化合物的效果绘图并估算IC50：
y＝A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
其中
A是曲线平台底部，即最终的最小y值。
B是曲线平台顶部，即最终的最大y值。
C是在曲线中间的x值。当A+B＝100时，其表示log EC50。
D是斜率因数(slope factor)。
x是原来已知的x值。
y是原来已知的y值。
当在所述功能性抑制2-Me-S-ADP诱导的P2Y12信号试验中测定时，本发明的化合物大多数在约4μM或更低的浓度时具有活性。
例如，在实施例2和3中描述的化合物在所述功能性抑制2-Me-S-ADP诱导的P2Y12信号试验中产生以下试验结果。
IC50(μM)
实施例2 0.69
实施例3 0.33
本发明的化合物作为P2Y12受体拮抗剂起作用，因此可用于治疗。因此，根据本发明的另一个方面，提供式(I)的化合物或其可药用盐用于治疗。
在另一个方面中，提供式(I)的化合物或其可药用盐用于制备治疗血小板聚集病症的药物的用途。在本发明的另一个方面中，提供式(I)的化合物或其可药用盐用于制备抑制P2Y12受体的药物的用途。
所述化合物可用于治疗，尤其是用于辅助治疗，具体而言，它们适合用作：血小板活化、聚集和脱粒的抑制剂；血小板解聚作用的促进剂；抗血栓药剂；或用于治疗或预防不稳定型心绞痛、冠状动脉血管成形术(PTCA)、心肌梗死、外周血栓溶解(perithrombolysis)、动脉粥样硬化的主动脉血栓形成并发症(例如血栓形成性或栓塞性中风)、短暂性缺血发作、外周血管病、有或无血栓溶解的心肌梗死、由于动脉粥样硬化疾病中的介入治疗(例如血管成形术、动脉内膜切除术、支架放置、冠状动脉和其它血管的移植手术)引起的动脉并发症、手术或机械损伤(例如偶然或手术创伤之后的组织补救)的血栓形成性并发症、包括皮肤和肌瓣的重建外科、伴有弥散性血栓形成性/血小板消耗成分的病况(例如弥散性血管内凝血、血栓形成性血小板减少性(thrombocytopaenic)紫癜、溶血性尿毒症综合征、败血病血栓形成性并发症、成人呼吸窘迫综合征、抗磷脂综合征、肝素诱导的血小板减少症(thrombocytopaenia)和惊厥前期/惊厥)、或静脉血栓形成(例如深静脉血栓形成、静脉闭塞性疾病)、血液学病况例如骨髓增殖性疾病(包括血小板增多、镰状细胞病)；或用于预防体内机械诱导的血小板活化(例如心肺分流术和体外膜式氧合(extracorporeal membrane oxygenation)(预防微血栓栓塞)，体外机械诱导的血小板活化(例如用于诸如血小板浓缩液等的血液制品的保存、或例如在肾透析和血浆除去法中的旁路阻塞)，继发于血管损害/炎症(例如血管炎、动脉炎、肾小球肾炎、炎症性肠病和器官移植排斥)的血栓形成，例如偏头痛、雷诺现象的病况，血小板可以有助于血管壁中基础炎性疾病进程的病况(例如粥样斑块形成/进展、狭窄/再狭窄)；和用于血小板和血小板衍生的因子涉及免疫学疾病进程的其它炎症性病况，例如哮喘。
根据本发明，另外提供了本发明的化合物在制备用于治疗上述病症的药物中的用途。具体而言，本发明的化合物可用于治疗心肌梗死、血栓性中风、短暂性缺血发作、外周血管病和心绞痛，尤其是不稳定型心绞痛。本发明还提供治疗上述病症的方法，包括对患有这种病症的患者给予治疗有效量的本发明的化合物。
在另一个方面，本发明提供药物组合物，包括式(I)化合物或其可药用盐，以及可药用的稀释剂、辅助剂和/或载体。
所述化合物可作为溶液剂、混悬剂、HFA气雾剂和干粉制剂的形式局部给予，例如给予到肺和/或气道；或者系统给予，例如以片剂、丸剂、胶囊、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂的形式口服给予，或以无菌胃肠外溶液剂或悬浮剂的形式胃肠外给予，通过皮下给予，或以栓剂的形式通过直肠给予，或经皮给予。
本发明的化合物也可单独给予或作为药物组合物(包含与可药用稀释剂、辅助剂或载体组合的本发明化合物)给予。特别优选不含能够引起例如过敏反应的不利反应的物质的组合物。
本发明的化合物的干粉制剂和加压的HFA气雾剂可以通过口服或鼻吸入给予。为了吸入，期望化合物是细碎的。本发明的化合物也可借助于干粉吸入器给予。吸入器可为单或多剂量吸入器，并且可以是呼吸驱动的干粉吸入器。
一种可能是将细碎的化合物与载体物质例如单糖、二糖或多糖、糖醇或另一种多元醇混合。适当的载体包括糖和淀粉。或者，细碎的化合物可以用另一种物质包衣。还可以将粉末混合物分散在硬的明胶胶囊中，每个包含期望剂量的活性化合物。
另一个可能是将细碎的粉末加工为在吸入过程中分裂的球体。可以将这种球体化的粉末填充在多剂量吸入器的药物储库中，例如已知的
其中所需剂量经剂量单元计量后被患者吸入。使用这种系统，将含有或者不含载体物质的活性化合物递送给患者。
包含本发明化合物的药物组合物可以方便地为用于口服给予的片剂、丸剂、胶囊、糖浆剂、粉末剂或颗粒剂；用于肠胃外给予的无菌的胃肠外或皮下用溶液剂、悬浮剂；或用于直肠给予的栓剂。
对于口服给予，可以将活性化合物与辅助剂或载体(例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉(例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉)、纤维素衍生物)、粘合剂(例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮)和润滑剂(例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡)等等混合，然后压制为片剂。如果需要包衣的片剂，可以将如上制备的片芯用浓的糖溶液包衣，所述糖溶液可含有例如阿拉伯树胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等等。或者，片剂可用溶解于容易挥发的有机溶剂或含水溶剂中的适合的聚合物包衣。
对于软明胶胶囊的制备，可以将化合物与例如植物油或聚乙二醇混合。可使用任何上述用于片剂的赋形剂(例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、纤维素衍生物)或明胶，将化合物颗粒装入硬明胶胶囊。此外，可以将药物的液体或半固体制剂填充到硬明胶胶囊中。
用于口服给予的液体制剂可为糖浆剂或悬浮剂的形式，例如含有所述化合物的溶液，余量为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任选这种液体制剂可含有着色剂、调味剂(例如糖精)、增稠剂(例如羧甲基纤维素)或本领域技术人员已知的其它赋形剂。
用以下非限制性实施例进一步说明本发明：
实施例
一般实验程序
在装备有电喷雾接口(LC-ms)或由Waters ZQ(使用LC-Agilent1100LC系统)组成的LC-ms系统的Finnigan LCQ Duo离子阱质谱仪上记录质谱。
在400的1H频率下操作的Varian Mercury VX 400光谱仪和分别在400、500的1H频率下操作的Varian UNITY plus 400、500光谱仪上进行1H NMR测量。化学位移以ppm给出，以溶剂作为内标。用Kromasil C8，10μm柱在Waters YMC-ODS AQS-3 120 Angstrom 3 x 500mm或Waters Delta制备系统中实施HPLC分离。在微波反应器中进行的反应在Personal Chemistry Smith Creator、Smith Synthesizer或EmrysOptimizer中进行。
缩写列表：
缩写 说明
AcOH 乙酸
Aq 水溶液
br 宽峰
盐水 氯化钠饱和水溶液
BSA 牛血清白蛋白
d 双峰
DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
DIPEA N，N-二异丙基乙基胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EDCI N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐
EtOH 乙醇
HEPES [4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸
HFA 氢氟烷
HOAc 乙酸
HOBT 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
Hz 赫兹
J 偶合常数
LC 液相色谱法
m 多重峰
MeOH 甲醇
MHz 兆赫
mL 毫升
MS 质谱
NMR 核磁共振
OAc 乙酸盐/酯
PS 聚合物负载的
iPrOH 异丙醇
q 四重峰
r.t. 室温
s 单峰
t 三重峰
TB Tyrodes缓冲液
TBTU N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲
基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐
TEA 三乙胺
TFA 三氟乙酸
THF 四氢呋喃
TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺
实施例1
5-氰基-2-甲基-6-{4-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
(a)2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯在r.t搅拌3-氧代丁酸乙酯(250mL，1961mmol)，逐滴加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(327mL，2452mmol)。让该反应混合物在r.t搅拌过夜。真空下浓缩反应混合物，然后用甲苯(3x300mL)共沸，置于高真空下得到油状2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯，其无需进一步纯化即可使用。收率：363g(100％)。MS m/z：186(M+1)。
(b)5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将2-氰基乙酰胺(33.0g，392mmol)悬浮于THF(250mL)中，并将其缓慢加入到NaH(60％矿物油分散液，16.5g，412mmol)的THF(500mL)混悬液中。在r.t将混合物搅拌2小时，接着逐滴加入悬浮在THF(250mL)中的2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(72.6g，392mmol)。于r.t将该反应混合物搅拌16小时，然后用乙酸酸化到pH6。减压下浓缩得到粗物质，将其悬浮于1N HCl(1L)中并搅拌30分钟。过滤该混悬液，收集固体产物，将其与甲苯(3 x 1L)共沸得到固态5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯。收率：75.3g(93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，8.71(1H，s)，12.79(1H，br s)。
(c)6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
将5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(70.33g，341mmol)悬浮于三氯氧磷(124.5mL，1364mmol)中，在100℃加热过夜。让该反应混合物冷却到r.t，并在减压下浓缩。用二氯甲烷稀释残留物，倒于冰上。在r.t搅拌该二相混合物，用固态K2CO3慢慢淬灭直到所有POCl3水解。用二氯甲烷萃取水相。干燥(MgSO4)有机相并通过硅胶栓。减压下浓缩有机相得到固态6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯，其无需进一步纯化即可使用。收率：61g(80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.91(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，8.49(1H，s)。
(d)5-氰基-2-甲基-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(2.00g，8.90mmol)和哌嗪(2.30g，26.7mmol)溶于乙醇(30ml)中。加入三乙胺(1.35g，13.4mmol)。在微波反应器中于160℃将该混合物加热25分钟。用二氯甲烷(300ml)稀释混合物，分别用饱和碳酸氢钠溶液和盐水连续洗涤。经硫酸钠干燥有机物，过滤，减压下除去溶剂，得到5-氰基-2-甲基-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯，其在后续步骤中作为粗品使用。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.37(3H，t，J＝7.2Hz)，2.71(3H，s)，2.96-3.02(4H，m)，3.88-3.95(4H，m)，4.31(2H，q，J＝7.2Hz)，8.28(1H，s)。MS m/z：275(M+1)。
(e)5-氰基-2-甲基-6-{4-[(2-苯基-1H-咪唑并1-5-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
将5-氰基-2-甲基-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯(110mg，0.4mmol)粗品和2-苯基-1H-咪唑-5-甲醛(97mg，0.56mmol)溶于MeOH(3ml)中，加入AcOH(0.3ml)和PS-CNBH3(160mg，4.1mmol/g，1.4eq)。用微波单波节加热将该反应混合物加热到120℃，保持5分钟。LCMS显示全部转化为产物。过滤掉树脂，用MeOH洗涤。将过滤物蒸发浓缩，通过制备HPLC[Kromasil C8，梯度30-60％(CH3CN/0.1M NH4AcO(aq)，pH＝7]纯化粗品，得到5-氰基-2-甲基-6-{4-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯。收率：97mg(56％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.53-2.60(4H，m)，2.63(3H，s)，3.49(2H主要异构体，s)，3.58(2H次要异构体，s)，3.86(4H，类似br s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，6.89(1H次要异构体，类似s)，7.13(1H主要异构体，类似s)，7.32(1H，类似t)，7.43(2H，类似t)，7.91(2H主要异构体，类似d)，7.95(2H次要异构体，类似d)，8.33(1H，s)，12.38(1H主要异构体，NH，类似s)，12.44(1H次要异构体，NH，类似s)。
MS m/z：431(M+1)，429(M-1)。
实施例2
5-氰基-2-甲基-6-{4-[(1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
将5-氰基-2-甲基-6-哌嗪-1-基烟酸乙酯(76mg，0.28mmol)和1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-甲醛(150mg，0.87mmol)溶于MeOH(3ml)中，加入AcOH(0.3ml)和PS-CNBH3(200mg，4.1mmol/g，2eq)。用微波单波节加热将该反应混合物加热到120℃，保持5分钟。LCMS显示全部转化为产物。过滤掉树脂，用MeOH洗涤。将过滤物蒸发浓缩，通过制备HPLC[Kromasil C8，梯度40-80％(CH3CN/0.1M NH4AcO(aq)，pH＝7]纯化粗品，得到5-氰基-2-甲基-6-{4-[(1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯。收率：62mg(52％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.59-2.62(4H，m)，2.63(3H，s)，3.73(2H，s)，3.86-3.89(4H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，7.49(1H，类似t)，7.60(2H，类似t)，7.92(2H，类似d)，8.33(1H，s)，8.75(1H，s)。
MS m/z：432(M+1)。
实施例3
5-氰基-2-甲基-6-[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]烟酸乙酯(a)4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(201mg，0.83mmol)和苯甲亚氨酸乙酯(ethyl benzenecarboximidoate)(123mg，0.82mmol)溶于iPrOH(3ml)，加入DIPEA(1ml)。用微波单波节加热将该反应混合物加热到160℃，保持20分钟。LCMS显示完全反应。加入NH4Cl(aq)，并用二氯甲烷(x3)萃取该混合物。将合并的有机层通过分相器并蒸发浓缩。4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯粗品无需进一步纯化即可用于下一步骤。收率：270mg(100％)。
MS m/z：327(M-1)。
(b)4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶
将4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-甲基叔丁酯(270mg)粗品溶于二氯甲烷(5ml)中，加入TFA(2ml)。在rt将该反应混合物搅拌2小时。LCMS显示起始原料完全转化，但除了产物之外还鉴定了一种分子量为229的副产物(分子量比产物大1，在杂环中O代替NH)。蒸发溶剂，4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶粗品无需进一步纯化即可用于下一步。
MS m/z：229(M+1)，227(M-1)。
(c)5-氰基-2-甲基-6-[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]烟酸乙酯
将4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶和6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(178mg)粗品溶于EtOH(9ml)，加入DIPEA。用微波单波节加热将该反应混合物加热到120℃，保持5分钟。LCMS显示起始原料完全转化，并显示一种副产物(1，3，4-噁二唑)。加入NaHCO3(aq)并用二氯甲烷(x3)萃取该混合物。让合并的有机层通过分相器并蒸发浓缩。通过制备HPLC[Kromasil C8，梯度40-80％(CH3CN/0.1M NH4AcO(aq)，pH＝7)]纯化该粗产物，得到5-氰基-2-甲基-6-[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]烟酸乙酯。收率：49mg(14.8％，经3步)。(未分离1，3，4-噁二唑)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.82-1.90(2H，m)，2.10-2.15(2H，m)，2.65(3H，s)，3.15-3.26(1H，m)，3.35-3.40(2H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1)，4.59-4.65(2H，m)，7.39-7.48(3H，m)，7.96-7.99(2H，m)，8.34(1H，s)，13.85(1H，br s)。
MS m/z：417(M+1)，415(M-1)。
实施例4
6-[4-(5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(a)4-(5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯
将4-(肼基羰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(268mg，1.1mmol)和2-苯乙亚氨酸乙酯(176mg，1.1mmol)溶于iPrOH(3ml)，加入DIPEA(1ml)。用微波单波节加热，将该反应混合物加热到160℃，保持20分钟。LCMS显示产物。加入NaHCO3(aq)并用二氯甲烷(x3)萃取该混合物。让合并的有机层通过分相器并蒸发浓缩。4-(5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯粗品无需进一步纯化即可用于下一步。收率：377mg(100％)。
MS m/z：343(M+1)，341(M-1)。
(b)4-(5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶
将4-(5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(377mg，1.1mmol)粗品溶于二氯甲烷(5ml)，加入TFA(3ml)。于rt将该反应混合物搅拌1小时。LCMS显示产物和一种副产物(来自前一步骤的1，3，4-噁二唑)。蒸发掉溶剂，4-(5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶粗品无需进一步纯化即可用于下一步。收率：267mg(100％)。
MS m/z：243(M+1)，241(M-1)。
(c)6-[4-(5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(225mg，1.0mmol))和4-(5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶粗品(267mg，1.1mmol)溶于EtOH(10ml)，加入DIPEA(1ml)。将该反应混合物加热到120℃，保持5分钟。LCMS显示产物和所述1，3，4-噁二唑副产物。加入NaHCO3(aq)并用二氯甲烷(x3)萃取该混合物。让合并的有机层通过分相器并蒸发浓缩。通过制备HPLC[Kromasil C8，梯度30-60％(CH3CN/0.1M NH4AcO(aq)，pH＝7)]纯化该粗品，得到6-[4-(5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯。收率：38mg(9％，经3个步骤)。未分离1，3，4-噁二唑。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.72-1.81(2H，m)，2.03-2.08(2H，m)，2.66(3H，s)，3.05-3.15(1H，m)，3.29-3.32(2H，m)，3.99(2H，s)，4.27(2H，q，J＝7.1)，4.55-4.61(2H，m)，7.20-7.24(1H，m)，7.26-7.33(4H，m)，8.35(1H，s)，13.45(1H，br s)。
MS m/z：431(M+1)，429(M-1)。
Claims (18)
1.式I化合物或其可药用盐：
其中
R1代表R6OC(O)、R16SC(O)或基团gII
R2代表甲基、乙基、异丙基、苯基、甲氧基或未被取代或任选被甲基取代的氨基；
R3代表H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R3代表任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；另外，R3代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4代表H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选被氧间隔和/或任选被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R4代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基环烷基、(C1-C12)烷氧基，其中烷氧基可任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C6)烷氧基羰基取代；另外，R4代表(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(4)Rb(4)的基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R6代表任选被氧间隔的(C1-C12)烷基，条件是任何这种氧必须与连接于R6基团的酯-氧相距至少两个碳原子；和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R6代表(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、芳基或杂环基；
R8代表H、任选被氧间隔的和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R8代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基；
R14代表H；OH，条件是所述OH基团必须与B环/环体系中的任何杂原子相距至少2个碳原子；任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C12)烷基，其中Re代表芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C12)烷基；另外，R14代表芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基、式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15代表H；OH，条件是所述OH基团必须与B环/环体系中的任何杂原子相距至少2个碳原子；任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C12)烷基，其中Re代表芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C12)烷基；另外，R15代表芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16代表任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C12)烷基；另外，R16代表(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
X代表单键、亚胺基(-NH-)、亚甲基(-CH2-)、碳连接于B-环/环体系的亚胺基亚甲基(-CH2-NH-)、氮连接于B-环/环体系的亚甲基亚胺基(-NH-CH2-)，并且所述基团中的任何碳和/或氮可任选被(C1-C6)烷基取代；另外，X可代表基团(-CH2-)n，其中n＝2-6，其任选为不饱和的，和/或被选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的一个或多个取代基取代；
O代表单环的5元或6元芳族杂环，其包含一个或多个各自单独地和独立地选自N、O和S的杂原子；另外，所述环未被取代或被单取代或多取代，其中任何取代基各自单独地和独立地选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Q)Rb(Q)，其中Ra(Q)和Rb(Q)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基或，Ra(Q)和Rb(Q)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，条件为任何取代基以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式连接于Q；
Rc不存在或代表未被取代或被单取代或多取代的(C1-C4)亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷氧基或氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独和独立地选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)，其中Ra(Rc)和Rb(Rc)彼此单独和独立地代表氢、(C1-C4)烷基，或Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；另外，Rc代表亚胺基(-NH-)、N-取代的亚胺基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚胺基或N-取代的(C1-C4)亚烷基亚胺基(-N(R19)-(C1-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基未被取代或者被任何上述取代基单取代或多取代；
R19代表H或(C1-C4)烷基；
Rd代表(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且所述基团中的任一个任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或一个或多个以下基团取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤素取代的(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立代表H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；和
B为单环或双环的4-11元杂环/环体系，其包含一个或多个氮和任选的一个或多个选自氧或硫的原子，所述氮连接于吡啶环(根据式I)，并且另外，所述B-环/环体系上的另一个位置连接于X；所述取代基R14和R15以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式连接于B-环/环体系。
2.权利要求1的化合物，其中
R3代表H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R3代表任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外，R3代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4代表H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选被氧间隔和/或任选被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R4代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基可任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C3)烷氧基羰基取代；另外，R4代表(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(4)Rb(4)的基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R6代表任选被氧间隔的(C1-C6)烷基，条件是任何这种氧必须与连接R6基团的酯-氧相距至少1个碳原子；和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R6代表(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、芳基或杂环基；
R8代表H、任选被氧间隔的和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R8代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；
R14代表H；OH，条件是所述OH基团必须与B环/环体系中的任何杂原子相距至少2个碳原子；任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基，其中Re代表芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外，R14代表芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15代表H；OH，条件是所述OH基团必须与B环/环体系中的任何杂原子相距至少2个碳原子；任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基，其中Re代表芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外，R15代表芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16代表任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R16代表(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
Rd代表(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且这些基团中的任一个任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或一个或多个以下基团取代：OH、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C1-C6)烷氧基、卤素取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基或式NRa(Rd)Rb(Rd)的基团，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
3.权利要求2的化合物，其中
R3代表H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选被氧间隔和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R3代表任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；另外，R3代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基或式NRa(3)Rb(3)的基团，其中Ra(3)和Rb(3)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4代表H、CN、NO2、卤素(F、Cl、Br、I)、任选被氧间隔和/或任选被OH、COOH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R4代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基，其中烷氧基可任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH和/或COOH和/或甲氧基羰基取代；另外，R4代表(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)或式NRa(4)Rb(4)的基团，其中Ra(4)和Rb(4)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)，或Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R8代表H、任选被氧间隔和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；另外，R8代表(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R14代表H；OH，条件是所述OH基团必须与B环/环体系中的任何杂原子相距至少2个碳原子；任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基，其中Re代表芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外，R14代表芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基或式NRa(14)Rb(14)的基团，其中Ra(14)和Rb(14)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15代表H；OH，条件是所述OH基团必须与B环/环体系中的任何杂原子相距至少2个碳原子；任选被氧间隔和/或任选被一个或多个OH、COOH和COORe取代的(C1-C6)烷基，其中Re代表芳基、环烷基、杂环基或任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基取代的(C1-C6)烷基；另外，R15代表芳基、杂环基、一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基或式NRa(15)Rb(15)的基团，其中Ra(15)和Rb(15)独立代表H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)，或Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起代表哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16为乙基；和
Rd代表(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，并且所述基团中的任一个任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或一个或多个以下基团取代：CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基。
4.权利要求1的化合物，其中
R1代表R6OC(O)；
R3代表H；
R4代表CN或卤素(F、Cl、Br、I)；
R6代表任选被氧间隔的(C1-C6)烷基，条件是任何这种氧必须与连接于R6基团的酯-氧相距至少两个碳原子；和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子取代的(C1-C6)烷基；
R14代表H；
R15代表H；
X代表单键或亚甲基(-CH2-)；
Q代表单环的任选被单-或二取代的5元或6元芳族杂环，其包含一个或多个各自单独和独立地选自N、O和S的杂原子，条件为任何取代基以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式连接于Q，并且所述任选的环取代基各自单独和独立地选自H、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、硝基、氰基、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、NRa(Q)Rb(Q)，其中Ra(Q)和Rb(Q)彼此单独和独立地代表氢或(C1-C4)烷基；
Rc不存在或代表未被取代的(C1-C4)亚烷基；
Rd代表任选被一个或多个卤素(F、Cl、Br、I)原子和/或一个或多个以下基团取代的芳基：CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤素取代的(C1-C6)烷基；和
B为单环的4-6元杂环，其包含一个或多个氮，所述氮连接于吡啶环(根据式I)，并且另外，所述B-环上的另一个位置连接于X；所述取代基R14和R15以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式连接于B环/环体系。
5.权利要求1的化合物，其中：
R1为乙氧基羰基；
R2为甲基；
R3为H；
R4为氰基；
R6为乙基；
R14为H；
R15为H；
X为单键或亚甲基(-CH2-)；
Q选自1H-咪唑-5-亚基、1H-1，2，3-三唑-4-亚基和4H-1，2，4-三唑-3-亚基；
Rc不存在或为亚甲基(-CH2-)；
Rd为苯基；和
B为4-哌嗪-1-亚基或4-哌啶-1-亚基，并且所述取代基R14和R15以不(通过这些连接)形成季铵化合物的方式连接于B环/环体系。
6.权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物为式(Ia)化合物：
7.权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物为式(Ib)化合物：
8.权利要求1-5中任一项的化合物，所述化合物为式(Ic)化合物：
9.权利要求1-4中任一项的化合物，其中R1代表R6OC(O)。
10.权利要求9的化合物，所述化合物为式(Iaa)化合物：
11.权利要求9的化合物，所述化合物为式(Ibb)化合物：
12.权利要求9的化合物，所述化合物为式(Icc)的化合物：
13.选自以下的化合物及其可药用盐：
5-氰基-2-甲基-6-{4-[(2-苯基-1H-咪唑-5-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
5-氰基-2-甲基-6-{4-[(1-苯基-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基]哌嗪-1-基}烟酸乙酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-(5-苯基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]烟酸乙酯
6-[4-(5-苄基-4H-1，2，4-三唑-3-基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯。
14.药用组合物，其包含与可药用辅助剂、稀释剂和/或载体组合的权利要求1-13中任一项的化合物。
15.用于治疗的权利要求1-13中任一项的化合物。
16.权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于治疗血小板聚集病症的药物中的用途。
17.权利要求1-13中任一项的化合物在制备用于抑制P2Y12受体的药物中的用途。
18.治疗血小板聚集病症的方法，该方法包括将治疗有效量的权利要求1-13中任一项的化合物给予患有所述病症的患者。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE0601466 | 2006-07-04 | ||
| SE06014666 | 2006-07-04 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN101511815A true CN101511815A (zh) | 2009-08-19 |
Family
ID=38894821
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CNA2007800326292A Pending CN101511815A (zh) | 2006-07-04 | 2007-07-02 | 新型吡啶类似物 |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20080032992A1 (zh) |
| EP (1) | EP2041115A4 (zh) |
| JP (1) | JP2009542642A (zh) |
| KR (1) | KR20090036573A (zh) |
| CN (1) | CN101511815A (zh) |
| AU (1) | AU2007270082A1 (zh) |
| BR (1) | BRPI0713957A2 (zh) |
| CA (1) | CA2655629A1 (zh) |
| IL (1) | IL195980A0 (zh) |
| MX (1) | MX2008016557A (zh) |
| NO (1) | NO20085212L (zh) |
| WO (1) | WO2008004942A1 (zh) |
| ZA (1) | ZA200810646B (zh) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1836189A1 (en) * | 2005-01-06 | 2007-09-26 | AstraZeneca AB | Novel pyridine compounds |
| CA2614726A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Astrazeneca Ab | New pyridine analogues |
| TW200815426A (en) * | 2006-06-28 | 2008-04-01 | Astrazeneca Ab | New pyridine analogues II 333 |
| CA2655628A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Astrazeneca Ab | New pyridine analogues |
| TW200811133A (en) * | 2006-07-04 | 2008-03-01 | Astrazeneca Ab | New pyridine analogues III 334 |
| JP2009542642A (ja) * | 2006-07-04 | 2009-12-03 | アストラゼネカ アクチボラグ | 新規ピリジン類似体 |
| EP2044024A4 (en) * | 2006-07-04 | 2011-06-29 | Astrazeneca Ab | NEW ANALOGUES OF PYRIDINE |
| PE20081633A1 (es) * | 2007-01-12 | 2009-01-18 | Astrazeneca Ab | Derivados de piridina como antagonistas del receptor p2y12 |
| CL2008000092A1 (es) * | 2007-01-12 | 2008-09-05 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de 3-cianopiridina, inhibidores del receptor p2y12; composicion farmaceutica que comprende a dichos compustos; y su uso en el tratamiento del transtorno de la agregacion plaquetaria. |
| CL2008000093A1 (es) * | 2007-01-12 | 2008-08-22 | Astrazeneca Ab | Compuestos derivados de piridina, inhibidores de p2y12; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para el tratamiento de un desorden de agregacion plaquetaria. |
| AR064865A1 (es) * | 2007-07-13 | 2009-04-29 | Astrazeneca Ab | Derivados de piridina antagonistas de p2y12 |
| AR074628A1 (es) * | 2008-07-07 | 2011-02-02 | Astrazeneca Ab | Derivados de piridina 2- amino-6-alquil sustituidos utiles como inhibidores de p2y12 308 |
| EP2750676B1 (en) | 2011-08-30 | 2018-01-10 | University of Utah Research Foundation | Methods and compositions for treating nephrogenic diabetes insipidus |
| PL3634417T3 (pl) | 2017-05-17 | 2023-09-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Pochodne chinazolino-pirazolowe do leczenia chorób związanych z nowotworem |
| PT3762368T (pt) | 2018-03-08 | 2022-05-06 | Incyte Corp | Compostos de aminopirazina diol como inibidores de pi3k-y |
| WO2020010003A1 (en) | 2018-07-02 | 2020-01-09 | Incyte Corporation | AMINOPYRAZINE DERIVATIVES AS PI3K-γ INHIBITORS |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6156758A (en) * | 1999-09-08 | 2000-12-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antibacterial quinazoline compounds |
| CA2400479C (en) * | 2000-02-04 | 2010-10-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Platelet adp receptor inhibitors |
| US6906063B2 (en) * | 2000-02-04 | 2005-06-14 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Platelet ADP receptor inhibitors |
| US7452870B2 (en) * | 2000-08-21 | 2008-11-18 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7132408B2 (en) * | 2000-08-21 | 2006-11-07 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7018985B1 (en) * | 2000-08-21 | 2006-03-28 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| FR2820057A1 (fr) * | 2001-01-30 | 2002-08-02 | Ct De Transfert De Technologie | Membrane pour chambre d'encapsulation de cellules produisant au moins une substance biologiquement active et organe bio-artificiel comprenant une telle membrane |
| MXPA06003625A (es) * | 2003-10-03 | 2006-08-11 | Portola Pharm Inc | Isoquinolinonas sustituidas. |
| US7335648B2 (en) * | 2003-10-21 | 2008-02-26 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Non-nucleotide composition and method for inhibiting platelet aggregation |
| US7749981B2 (en) * | 2003-10-21 | 2010-07-06 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Drug-eluting stents coated with non-nucleotide P2Y12 receptor antagonist compound |
| US7504497B2 (en) * | 2003-10-21 | 2009-03-17 | Inspire Pharmaceuticals, Inc. | Orally bioavailable compounds and methods for inhibiting platelet aggregation |
| NZ551603A (en) * | 2004-06-24 | 2010-11-26 | Incyte Corp | N-substituted piperidines and their use as pharmaceuticals |
| EP1836189A1 (en) * | 2005-01-06 | 2007-09-26 | AstraZeneca AB | Novel pyridine compounds |
| EP2044024A4 (en) * | 2006-07-04 | 2011-06-29 | Astrazeneca Ab | NEW ANALOGUES OF PYRIDINE |
| JP2009542642A (ja) * | 2006-07-04 | 2009-12-03 | アストラゼネカ アクチボラグ | 新規ピリジン類似体 |
| CA2655628A1 (en) * | 2006-07-04 | 2008-01-10 | Astrazeneca Ab | New pyridine analogues |
| US20090306039A1 (en) * | 2006-07-21 | 2009-12-10 | Shifeng Pan | Compounds and compositions as itpkb inhibitors |
-
2007
- 2007-07-02 JP JP2009518049A patent/JP2009542642A/ja active Pending
- 2007-07-02 WO PCT/SE2007/000642 patent/WO2008004942A1/en active Application Filing
- 2007-07-02 EP EP07748301A patent/EP2041115A4/en not_active Withdrawn
- 2007-07-02 KR KR1020097002251A patent/KR20090036573A/ko not_active Application Discontinuation
- 2007-07-02 US US11/772,264 patent/US20080032992A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-02 US US12/307,279 patent/US20110059981A9/en not_active Abandoned
- 2007-07-02 AU AU2007270082A patent/AU2007270082A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-02 BR BRPI0713957-8A patent/BRPI0713957A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2007-07-02 CA CA002655629A patent/CA2655629A1/en not_active Abandoned
- 2007-07-02 CN CNA2007800326292A patent/CN101511815A/zh active Pending
- 2007-07-02 MX MX2008016557A patent/MX2008016557A/es not_active Application Discontinuation
-
2008
- 2008-12-15 NO NO20085212A patent/NO20085212L/no not_active Application Discontinuation
- 2008-12-16 IL IL195980A patent/IL195980A0/en unknown
- 2008-12-17 ZA ZA200810646A patent/ZA200810646B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO20085212L (no) | 2009-01-12 |
| KR20090036573A (ko) | 2009-04-14 |
| WO2008004942A1 (en) | 2008-01-10 |
| IL195980A0 (en) | 2009-09-01 |
| AU2007270082A1 (en) | 2008-01-10 |
| EP2041115A1 (en) | 2009-04-01 |
| ZA200810646B (en) | 2010-05-26 |
| US20110059981A9 (en) | 2011-03-10 |
| JP2009542642A (ja) | 2009-12-03 |
| CA2655629A1 (en) | 2008-01-10 |
| BRPI0713957A2 (pt) | 2013-04-02 |
| EP2041115A4 (en) | 2010-07-07 |
| US20080032992A1 (en) | 2008-02-07 |
| US20090318464A1 (en) | 2009-12-24 |
| MX2008016557A (es) | 2009-02-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101511815A (zh) | 新型吡啶类似物 | |
| CN102036961B (zh) | 作为pi3k抑制剂的吡啶和吡嗪类化合物 | |
| CN101511792A (zh) | 新的吡啶类似物 | |
| CN1326848C (zh) | 氨基吡唑衍生物 | |
| CN1832928B (zh) | 以5元杂环为基础的p38激酶抑制剂 | |
| RU2559895C2 (ru) | Азотосодержащие производные гетероарилов | |
| CN1882542B (zh) | 用作嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的2-吡啶酮衍生物及其用途 | |
| CN102239164B (zh) | 2h-色烯化合物及其衍生物 | |
| CN101636397B (zh) | 脲类化合物、其制备方法及其医药用途 | |
| CN101384577B (zh) | 具有抗肿瘤活性的香豆素衍生物 | |
| CN101490014B (zh) | 苯并咪唑和氮杂苯并咪唑的区域选择性钯催化合成 | |
| CN101506193A (zh) | 新吡啶类似物 | |
| DE60113543T2 (de) | Zusammensetzung und antivirale wirkung von substituierten indol-oxo-aceto-piperidin-derivaten | |
| CN102803235A (zh) | 选择性调节cb2受体的化合物 | |
| CA3016182A1 (en) | Substituted indole mcl-1 inhibitors | |
| CN101103026A (zh) | 用于治疗病毒感染的吲哚衍生物 | |
| CN100427469C (zh) | 作为嗜中性白细胞弹性蛋白酶抑制剂的喹啉衍生物及它们的用途 | |
| CN101006078A (zh) | 促性腺素释放激素受体拮抗剂 | |
| JP2009542640A (ja) | 新ピリジン類似体 | |
| CN101918395A (zh) | 三唑联噁二唑衍生物 | |
| CN105073724A (zh) | 作为钾离子通道抑制剂的2,3-二氮杂萘类化合物 | |
| PL203161B1 (pl) | Pochodne oksadiazolu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz zastosowanie pochodnej oksadiazolu do wytwarzania leku do leczenia raka | |
| JP2007230869A (ja) | アルドステロン受容体拮抗剤 | |
| JP3012338B2 (ja) | アリールおよびヘテロアリールアルコキシナフタレン誘導体 | |
| CN101981034B (zh) | 作为par1抑制剂的三唑并哒嗪、其制备及其制备药物的用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20090819 |