CN101506193A - 新吡啶类似物 - Google Patents

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CN101506193A CNA200780031613XA CN200780031613A CN101506193A CN 101506193 A CN101506193 A CN 101506193A CN A200780031613X A CNA200780031613X A CN A200780031613XA CN 200780031613 A CN200780031613 A CN 200780031613A CN 101506193 A CN101506193 A CN 101506193A
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Abstract

本发明涉及式(I)的某些新吡啶类似物，涉及这些化合物的制备方法，涉及其用作P2Y12抑制剂和抗血栓剂等的用途，其作为心血管病药物的用途，以及包含这些化合物的药用组合物。

Description

新吡啶类似物
发明领域
本发明提供了新吡啶化合物，其作为药物的用途，包含这些化合物的组合物及其制备方法。
发明背景
血小板粘附和聚集是动脉血栓中的启动事件。虽然血小板对内皮下表面的粘附过程，在受损血管壁修复中可能起着重要的作用，但是其启动的血小板聚集可促使重要血管床的急性血栓闭塞，导致高发病率的事件，例如心肌梗塞和不稳定型心绞痛。用于预防或缓解这些病患的成功干预方法，例如溶栓和血管成形术，也受到血小板介导的闭塞或再闭塞的影响。
止血经由血小板聚集、凝结和纤溶之间的紧密平衡控制。病理情况(例如动脉硬化斑块破裂)下的血栓形成，首先是由血小板粘附、活化和聚集所引发。这不仅导致血小板栓子(plug)的形成，而且使血小板外膜上促凝血的负电荷磷脂暴露。抑制初始血小板栓子的积累有望减少血栓形成，并减少心血管事件的数量，如阿司匹林等的抗血栓作用所证实(BMJ 1994；308：81-106 Antiplatelet Trialists′Collaboration.Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy，I：Prevention of death，myocardial infarction，and stroke by prolongedantiplatelet therapy in various categories of patients(抗血小板治疗随机试验的协作综述，I：通过各类患者的长期的抗血小板治疗来预防死亡、心肌梗塞和中风))。
血小板活化/聚集可由多种不同激动剂引起。然而，不同的细胞内信号传导途经必须经G-蛋白Gq、G12/13和G1介导而被激活，以获得完全血小板聚集(Platelets，AD Michelson ed.，Elsevier Science 2002，ISBN 0-12-493951-1；197-213：D Woulfe等.Signal transduction duringthe initiation，extension，and perpetuation of platelet plug formation(血小板栓子形成的启动、延展和持久化期间的信号传导))。在血小板中，G-蛋白偶合受体P2Y12(之前也称作血小板P2T、P2Tac，或P2Ycyc受体)经由Gi传导信号，导致细胞内cAMP降低和完全聚集。(Nature 2001；409：202-207 G Hollopeter等.Identification of the platelet ADP receptortargeted by antithrombotic drugs(抗血栓药物靶向的血小板ADP受体的识别))。从致密颗粒中释放的ADP会正反馈在P2Y12受体上，使得完全聚集。
ADP-P2Y12反馈机制的关键作用的临床证据，是氯吡格雷的临床用途，氯吡格雷是一种噻吩并吡啶前药，其活性代谢物选择性且不可逆地与P2Y12受体结合，其在几个临床试验中已显示可有效降低危险患者发生心血管事件的风险。(Lancet 1996；348：1329-39：CAPRIESteering committee，A randomised，blinded，trial of clopidogrel versusaspirin in patients at risk of ischaemic events(CAPRIE)(氯吡格雷对比阿司匹林在缺血性事件危险患者中的随机、盲法试验)；N Engl J Med2001；345(7)：494-502)：The Clopidogrel in Unstable Angina to preventRecurrent Events Trial Investigators.Effects of clopidogrel in addition toaspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segmentelevation.(氯吡格雷在不稳定心绞痛中预防复发事件的试验研究，氯吡格雷和阿司匹林在无ST-段抬高的急性冠状综合症患者中的作用))。在这些研究中，氯吡格雷治疗的临床益处与临床出血率的增加相关联。已公开数据表明，与噻吩并吡啶相比，可逆性P2Y12拮抗剂有可能降低出血风险而具有较高的临床益处。(Sem ThrombHaemostas 2005；31(2)：195-204，van Giezen & RG Humphries.Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12antagonists(选择性可逆性直接P2Y12拮抗剂的临床前和临床研究))。
因此，本发明的目的是提供作为抗血栓剂的有效、可逆性且选择性的P2Y12拮抗剂。
发明概述
我们现已惊讶地发现某些式(I)吡啶化合物或其药学上可接受的盐是可逆性且选择性的P2Y12拮抗剂，在下文中称作本发明化合物。本发明化合物出乎意料地显示出良好的性质，使得它们特别适用于治疗下述疾病/病患(见P.43-44)。这些良好性质的例子是高效力、高选择性，以及有利的治疗窗。
发明详述
依照本发明，提供了式(I)的新化合物或其药学上可接受的盐：
Figure A200780031613D00202
其中，
R1表示R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)或gII基
Figure A200780031613D00203
优选地，R1表示R6OC(O)、R16SC(O)或gII基；
R2表示H、CN、卤素(F，Cl，Br，I)、NO2，任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R2表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；此外R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，或者式NRa(2)Rb(2)基，其中Ra(2)和Rb(2)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)或者Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R3表示H、CN、NO2、卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R3表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；此外R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，或者式NRa(3)Rb(3)基，其中Ra(3)和Rb(3)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)或者Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示H、CN、NO2、卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧中断和/或任选被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基环烷基、其中烷氧基可以任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C6)烷氧基羰基取代的(C1-C12)烷氧基；此外R4表示(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，或者式NRa(4)Rb(4)基，其中Ra(4)和Rb(4)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)或者Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R5表示H或(C1-C12)烷基；
R6表示任选被氧中断，(条件是任何这样的氧必须距离连接R6基的酯-氧至少2个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、芳基或杂环基；
R7表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R7表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、芳基或杂环基；
R8表示H、任选被氧中断和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基；
R14表示H、OH、条件是OH基必须与B环/环系统中的任何杂原子相距至少2个碳原子、任选被氧中断和/或任选被OH、COOH和COORe的一个或多个取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基，或者任选被卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基的一个或多个取代的(C1-C12)烷基；此外R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基、式NRa(14)Rb(14)基，其中Ra(14)和Rb(14)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)或者Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H、OH条件是OH基必须与B环/环系统中的任何杂原子相距至少2个碳原子、任选被氧中断和/或任选被OH、COOH和COORe的一个或多个取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基，或者任选被卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基的一个或多个取代的(C1-C12)烷基；此外R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，或者式NRa(15)Rb(15)基，其中Ra(15)和Rb(15)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)或者Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R16表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R17表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R17表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R18表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R18表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
Y表示羰基(-C(O)-)、硫代羰基(-C(S)-)、磺酰基(-SO2-)或亚磺酰基(-SO-)；
Rc不存在或者表示未取代的或单取代的或者多取代的(C1-C4)亚烷基、(C3-C6)环亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基((C1-C4)oxoalkylene)、(C1-C4)亚烷基氧基或者氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独并独立选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F，Cl，Br，I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)其中Ra(Rc)和Rb(Rc)各自相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基或者Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；此外Rc表示亚氨基(-NH-)、N-取代的亚氨基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚氨基或者N-取代的(C1-C4)亚烷基亚氨基(-N(R19)-((C1-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基是未取代的或者被上述任意取代基单取代或多取代；优选地Rc表示亚氨基或(C1-C4)亚烷基亚氨基，或者未取代的或单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基，或者带有上述任意取代基的(C1-C4)氧代亚烷基；
R19表示H或(C1-C4)烷基；
Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，任何这些基团任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或下列基团的一个或多个取代，OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤代(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，或者式NRa(Rd)Rb(Rd)基，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、或者Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
X表示单键、亚氨基(-NH-)、亚甲基(-CH2-)、其中碳与B环/环系统相连的亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)、其中氮与B环/环系统相连的亚甲基亚氨基(-NH-CH2-)，这些基团中的任何碳和/或氮可任选被(C1-C6)烷基取代；此外X可以表示(-CH2-)n基，其中n＝2至6，其任选是不饱和的和/或被一个或多个选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的取代基取代；
B是单环或双环的、4至11元杂环/环系统，包含一个或多个氮和任选一个或多个选自氧或硫的原子，其中氮与吡啶环(依照式I)相连，此外B-环/环系统在其另一位置上与X相连。取代基R14和R15与B-环/环系统的连接方式，使得没有季铵化合物形成(通过这些连接)。
各可变基团或其组合的优选含义和实施方式如下。这些含义或实施方式可以适当地与上文或下文中所述的任何含义、定义、要求、方面或实施方式一起使用。特别地，每个都可用作对于最广的定义以及式(I)的其它任何实施方式的单独限制。
为了避免疑虑，应明白在本说明书中，基团被规定为“上文所述”或“上述”，所述基团包括首次出现(first occurring)和广义以及该基团的任何具体定义。
应该明白的是，当式I化合物包含手性中心时，本发明化合物可以光学活性或外消旋形式存在和被分离。本发明包括作为P2Y12受体拮抗剂的式I化合物的任何光学活性或外消旋形式。光学活性形式的合成，可以用本领域周知的有机化学标准技术进行，例如，通过手性色谱法拆分外消旋混合物，由光学活性起始物料合成或者通过不对称合成。
还应该明白的是，式I化合物可以存在互变现象，本发明包括作为P2Y12受体拮抗剂的式I化合物的任何互变形式。
还应明白的是，当本发明化合物以溶剂化物，特别是水合物存在，他们都被包括作为本发明的一部分。还应该明白，通用术语例如“烷基”包括直链和支链基团，例如丁基和叔丁基。然而，在使用例如“丁基”这样的具体术语时，其专指直链或“正”丁基，根据需要，对支链异构体例如“叔丁基”具体指明。
在一个实施方式中，烷基是未取代的或被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或下列基团的一个或多个取代：OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤代(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)芳基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或者式NRaRb基，其中Ra和Rb独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或者Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
术语“烷基”包括线性或支链基团，任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)或混合卤素原子取代。
烷基的一个实施方式，被一个或多个卤素原子(F，Cl，Br，I)取代时，例如，为被一个或多个氟原子取代的烷基。卤代烷基的另一个实施方式包括全氟代烷基，例如三氟甲基。
术语“环烷基”通常指取代的或未取代的(C3-C6)环状烃，除非指定其它链长。
在一个实施方式中，环烷基被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或下列基团的一个或多个取代，OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤代(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或者式NRaRb基，其中Ra和Rb独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或者Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
术语“烷氧基”包括线性或支链基团，任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)或混合卤素原子取代。
术语芳基指取代的或未取代的(C6-C14)芳香烃，包括但不限于，苯基、萘基、四氢萘基、茚基、茚满基、蒽基、菲基(fenantrenyl)和芴基。
在一个实施方式中，芳基被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或下列基团的一个或多个取代，OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤代(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)芳基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基或者式NRaRb基，其中Ra和Rb独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)，或者Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
术语“杂环基”指取代的或未取代的，4至10元单环或多环的环系统，其中环中的一个或多个原子是除碳之外的元素，例如氮、氧或硫，特别是4-、5-或6-元芳香或脂肪杂环基团，包括但不限于，氮杂环丁烷、呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、二氧戊环、氧硫杂环戊烷(oxathiolane)、噁唑烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷(imidazolidine)、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、异噻唑、噁二唑、呋咱、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶以及吡啶-N-氧化物、哌啶、二噁烷、吗啉、二噻烷、氧硫杂环己烷、硫代吗啉、哒嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、噻二嗪、二噻嗪、氮杂吲哚、氮杂吲哚啉、吲哚、吲哚啉、萘啶、苯并噁二唑、二氢苯并二噁英，苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2，3-二氢苯并呋喃、异噁唑、3-苯并异噁唑、1，2-苯并异噁唑、二氢吡唑基团，而且应明白包括上述基团的所有异构体。对于上述基团，例如，氮杂环丁烷基，术语“氮杂环丁烷基”和“亚氮杂环丁烷基(azetidinylene)”等，应明白包括所有可能的区域异构体(regio isomer)。还应该明白的是，术语杂环基对于某变量可以是给定的可能实施方案中的一种选择，对于另一变量可以是另一(或相同)选择，例如，R4当被选择为杂环基时可以是呋喃，而Rd(同样选作杂环基时)可以是吡咯。
在一个实施方式中，杂环基被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或下列基团的一个或多个取代，OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤代(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，或者式NRaRb基，其中Ra和Rb独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、或者Ra和Rb与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
在本发明的另一个实施方式中，杂环基包括含一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的芳香5元或6元杂环，和含一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的与苯环稠合的芳香5元或6元杂环。
在本发明的另一个实施方式中，杂环基是含一个、两个或三个选自氮、氧和硫的杂原子的与苯环稠合的非芳香5元或6元杂环。
在本发明的另一个实施方式中，杂环基选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、N-氧化-吡啶基(N-oxido-pyridyl)、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、苯并咪唑基、吲哚基、苯并二氢呋喃基、苯并间二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)(例如1，3-苯并间二氧杂环戊烯基)、苯并噁二唑基、二氢苯并二噁英、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2，3-二氢苯并呋喃、异噁唑、二氢吡唑和苯并二噁烷基(例如1，4-苯并二噁烷基)。更具体的含义包括，例如，呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并噁二唑、二氢苯并二噁英、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2，3-二氢苯并呋喃、异噁唑、1，2-苯并异噁唑、二氢吡唑和苯并二噁烷基(例如1，4-苯并二噁烷基)。
在本发明的另一个实施方式中，杂环基选自：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡啶基、N-氧化-吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、苯并噁二唑、二氢苯并二噁英、苯并噻吩、苯并噻二唑、咪唑并噻唑、2，3-二氢苯并呋喃、异噁唑、1，2-苯并异噁唑或二氢吡唑。
在本发明的一个实施方式中，R1表示R6OC(O)。
在本发明的另一个实施方式中，R1表示R16SC(O)。
在另一个实施方式中，R1表示(gII)基，
Figure A200780031613D00301
在本发明的另一个实施方式中，R1选自R6OC(O)和R16SC(O)，其中R6可以是甲基、乙基、2-羟基乙基、2，2，2-三氟乙基、异丙基、环丙基、异丁基、正丁基、环丁基、正丙基、叔丁基、环戊基、2，2-二甲基丙基、苯甲基和4-氟苯甲基，其中R16是乙基。
R1还可具体为gII基，
Figure A200780031613D00302
其中R8选自H、(C1-C6)烷基，例如甲基或乙基。
在R8基的另一个实施方式中，该基团可以选自氢、甲基、乙基、正丙基和正丁基。
R2的实施方式包括，例如，H和(C1-C4)烷基。R2的其它实施方式是甲基、乙基、异丙基、苯基、甲氧基，或者未取代的或任选被甲基取代的氨基。
R2的特别实施方式是(C1-C4)烷基。
在另一个实施方式中，R2表示苯基、甲氧基，或者未取代的或任选被甲基取代的氨基。
在另一个实施方式中，R2表示(C1-C4)烷基、苯基、甲氧基，或者未取代的或任选被甲基取代的氨基。
在另一个实施方式中，R2表示(C1-C4)烷基、苯基或甲氧基。
R3的实施方式包括，例如，H、甲基、甲基亚磺酰基、羟基甲基、甲氧基，或者未取代的或任选被一个或两个甲基取代的氨基。
R3的其它实施方式包括H或者未取代的或任选被一个或两个甲基取代的氨基。
R4的实施方式包括H、卤素例如氯、甲基、氰基、硝基、未取代的或任选被一个或两个甲基取代的氨基，还包括4-甲氧基-4-氧代丁氧基(4-methoxy-4-oxobutoxy)、3-羧基-丙氧基和甲基羰基。
在一个实施方式中，R5表示氢或甲基。
在另一个实施方式中，R5是氢。
R8的另一个实施方式包括氢、甲基和乙基。
R14的另一个实施方式包括，例如，氢、甲基、氨基、叔丁基氧基羰基、叔丁基氧基羰基-亚氨基、2-羧基乙基和3-叔丁氧基-3-氧代-丙基。
R14的另一个实施方式包括，例如，氢、甲基、叔丁基氧基羰基-亚氨基和氨基。
在本发明的一个实施方式中，R15表示H。
在本发明的一个实施方式中，Y选自羰基(-C(O)-)、磺酰基(-SO2-)和亚磺酰基(-SO-)；
在本发明的另一个实施方式中，Y选自羰基(-C(O)-)、硫代羰基(-C(S)-)和磺酰基(-SO2-)；
在本发明的另一个实施方式中，Y选自羰基(-C(O)-)、硫代羰基(-C(S)-)和亚磺酰基(-SO-)；
Rd的又一个实施方式包括芳基或杂环基，更具体地，芳基或芳香杂环基。
Rd的另一个实施方式包括，芳基例如苯基，和芳香杂环基例如噻吩基。
Rd的其它实施方式包括任选可被取代的苯基。
在特别实施方式中，Rd表示芳基、杂环基或(C3-C6)环烷基，而且任何这些基团任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子或混合卤素原子，和/或下列基团的一个或多个取代，OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤代(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，或者式NRa(Rd)Rb(Rd)基，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、或者Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
Rd的其它实施方式包括，任选在2，3，4或5-位及其任意组合上被取代的苯基。取代基的例子有，氰基、四唑-5-基、甲氧基、三氟甲氧基、甲基、三氟甲基、氟、氯、溴、甲基磺酰基、硝基、3-甲基-5-氧代-4，5-二氢-1H-吡唑-1-基。两个相邻的位置(例如2，3)还可以连接成环。这些取代基的例子是2-萘基。杂芳基更具体的含义是2-氯-5-噻吩基、3-溴-5-氯-2-噻吩基、2，1，3-苯并噁二唑-4-基、2，4-二甲基-1，3-噻唑-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁英-6-基、5-氯-3-甲基-1-苯并噻吩-2-基、2，1，3-苯并噻二唑-4-基、2，5-二甲基-3-呋喃基、6-氯咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-5-基、2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基、5-氯-3-噻吩基、5-异噁唑-5-基-2-噻吩基、5-异噁唑-3-基-2-噻吩基、4-溴-5-氯-2-噻吩基、5-溴-6氯吡啶-3-基、5-溴-2-噻吩基、5-吡啶-2-基-2-噻吩基、2，5-二氯-3-噻吩基、4，5-二氯-2-噻吩基、苯并噻吩-3-基、2，5-二甲基-3-噻吩基、3-噻吩基、2-噻吩基、5-甲基异噁唑-4-基、吡啶-3-基、[1-甲基-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-基]-2-噻吩基、5-氯-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基、4-[(4-氯苯基)磺酰基]-3-甲基-2-噻吩基、5-(甲氧基羰基)-2-呋喃基和4-(甲氧基羰基)-5-甲基-2-呋喃基。
在本发明的一个实施方式中，Rc不存在或者表示未取代的或单取代或二取代的(C1-C4)亚烷基或(C3-C6)环亚烷基，其中任何这些基团中任一取代基各自单独且独立选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F，Cl，Br，I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)其中Ra(Rc)和Rb(Rc)各自相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或者Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，且Rd表示芳基。
在本发明的优选实施方式中，Rc不存在或者表示未取代的或单取代的或二取代的(C1-C3)亚烷基或(C3-C6)环亚烷基，其中任何这些基团中任一取代基各自单独且独立选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F，Cl，Br，I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)其中Ra(Rc)和Rb(Rc)各自相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或者Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，且Rd表示芳基。
在本发明的另一个实施方式中，Rc不存在或者表示未取代的或单取代的或二取代的(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独且独立选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F，Cl，Br，I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)其中Ra(Rc)和Rb(Rc)各自相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或者Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，且Rd表示杂环基。
在本发明的另一个优选实施方式中，Rc不存在或者表示未取代的或单取代的或二取代的(C1-C3)亚烷基，其中任何取代基各自单独且独立选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F，Cl，Br，I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)其中Ra(Rc)和Rb(Rc)各自相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或者Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，且Rd表示杂环基。
在本发明的具体实施方式中，Rc表示亚甲基或环亚丙基，其中这两个基团的任一取代基各自单独且独立选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F，Cl，Br，I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)其中Ra(Rc)和Rb(Rc)各自相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基，或者Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶，且Rd表示芳基或取代芳基。
在本发明的一个实施方式中，R19表示氢。
在本发明的另一个实施方式中，R19表示甲基。
在本发明的最具体实施方式中，RcRd表示苯甲基，或者依照有关芳基取代所述被取代的苯甲基。
在本发明的一个实施方式中，X表示单键。
在本发明的另一个实施方式中，X表示亚氨基(-NH-)或亚甲基(-CH2-)。
在另一个实施方式中，X表示亚氨基(-NH-)。
在另一个实施方式中，X表示亚甲基(-CH2-)。
B环/环系统的适当含义包括，例如，亚二氮杂环庚烷基(diazepanylene)、亚哌嗪基(piperazinylene)、亚哌啶基(piperidinylene)、亚吡咯烷基(pyrrolidinylene)和亚氮杂环丁烷基(azetidinylene)，它们都可以其任意异构体的形式存在(例如，哌嗪-四氢哒嗪-四氢嘧啶)。
B环/环系统的实施方式包括，例如，亚二氮杂环庚烷基、亚哌嗪基、亚哌啶基、亚吡咯烷基和亚氮杂环丁烷基。其它实施方式包括被带有(C1-C6)烷基的R14取代的这些基团，其中(C1-C6)烷基任选被OH、COOH或COORe基取代(例如2-羧基乙基)，其中Re表示H、芳基、环烷基、杂环基或者任选被卤素(F，Cl，Br，I)或混合卤素原子、OH、芳基、环烷基和杂环基的一个或多个取代的(C1-C12)烷基。
在上述B环/环系统的其它实施方式中，实施方式包括未取代的亚哌啶基。
式I的第二个实施方式，规定如下：
R1表示R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)或gII基，
Figure A200780031613D00351
R2表示H、CN、NO2，任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R2表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；此外R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，或者式NRa(2)Rb(2)基，其中Ra(2)和Rb(2)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)或者Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R3表示H、CN、NO2、卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；此外R3表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；此外R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，或者式NRa(3)Rb(3)基，其中Ra(3)和Rb(3)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)或者Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示H、CN、NO2、卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧中断和/或任选被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；此外R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、其中烷氧基可以任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C3)烷氧基羰基取代的(C1-C6)烷氧基；此外R4表示(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，或者式NRa(4)Rb(4)基，其中Ra(4)和Rb(4)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)或者Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R5表示H或(C1-C6)烷基；
R6表示任选被氧中断，(条件是任何这样的氧必须距离连接R6基的酯-氧至少1个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、芳基或杂环基；
R7表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R7表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基或杂环基；
R8表示H、任选被氧中断和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；
R14表示H、OH条件是OH基必须与B环/环系统中的任何杂原子相距至少2个碳原子、任选被氧中断和/或任选被OH、COOH和COORe的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基，或者任选被卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；此外R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，或者式NRa(14)Rb(14)基，其中Ra(14)和Rb(14)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)或者Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H、OH条件是OH基必须与B环/环系统中的任何杂原子相距至少2个碳原子、任选被氧中断和/或任选被OH、COOH和COORe的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基，或者任选被卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；此外R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，或者式NRa(15)Rb(15)基，其中Ra(15)和Rb(15)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)或者Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R16表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R17表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R17表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R18表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R18表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
Y表示羰基(-C(O)-)、硫代羰基(-C(S)-)、磺酰基(-SO2-)或亚磺酰基(-SO-)；
Rc不存在或者表示未取代的或单取代的或者多取代的(C1-C4)亚烷基、(C3-C6)环亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧基或者氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独且独立选自：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F，Cl，Br，I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)其中Ra(Rc)和Rb(Rc)各自相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基或者Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；此外Rc表示亚氨基(-NH-)、N-取代的亚氨基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚氨基或者N-取代的(C1-C4)亚烷基亚氨基(-N(R19)-((C1-C4)亚烷基)，其中所述亚烷基是未取代的或者被上述任意取代基单取代或多取代；优选地Rc表示亚氨基或(C1-C4)亚烷基亚氨基，或者未取代的或单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基，或者带有上述任意取代基的(C1-C4)氧代亚烷基；
R19表示H或(C1-C4)烷基；
Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，任何这些基团任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或下列基团的一个或多个取代，OH、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，或者式NRa(Rd)Rb(Rd)基，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、或者Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
X表示单键、亚氨基(-NH-)、亚甲基(-CH2-)、其中碳与B环/环系统相连的亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)、其中氮与B环/环系统相连的亚甲基亚氨基(-NH-CH2-)，这些基团中的任何碳和/或氮可以任选被(C1-C6)烷基取代；此外，X可以表示(-CH2-)n基，其中n＝2至6，其任选是不饱和的和/或被一个或多个选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的取代基取代；
B是单环或双环的、4至11元杂环/环系统，包含一个或多个氮和任选一个或多个选自氧或硫的原子，其中氮与吡啶环(依照式I)相连，此外B-环/环系统在其另一位置上与X相连。取代基R14和R15与B-环/环系统的连接方式，使得没有季铵化合物形成(通过这些连接)。
式I的第三个实施方式，规定如下：
R1表示R6OC(O)、R16SC(O)或gII基，
Figure A200780031613D00401
R2表示H、CN、NO2，任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R2表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；此外R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)，或者式NRa(2)Rb(2)基，其中Ra(2)和Rb(2)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)或者Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R3表示H、CN、NO2、卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；此外R3表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；此外R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基，或者式NRa(3)Rb(3)基，其中Ra(3)和Rb(3)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)或者Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示H、CN、NO2、卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧中断和/或任选被OH、COOH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；此外R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、其中烷氧基可以任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH和/或COOH和/或甲氧基羰基取代的(C1-C6)烷氧基；此外R4表示(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)，或者式NRa(4)Rb(4)基，其中Ra(4)和Rb(4)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)或者Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R5表示H或(C1-C6)烷基；
R6表示任选被氧中断，(条件是任何这样的氧必须距离连接R6基的酯-氧至少1个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、芳基或杂环基；
R8表示H、任选被氧中断和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R14表示H、OH条件是OH基必须与B环/环系统中的任何杂原子相距至少2个碳原子、任选被氧中断和/或任选被OH、COOH和COORe的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基，或者任选被卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；此外R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基，或者式NRa(14)Rb(14)基，其中Ra(14)和Rb(14)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)或者Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H、OH条件是OH基必须与B环/环系统中的任何杂原子相距至少2个碳原子、任选被氧中断和/或任选被OH、COOH和COORe的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基，或者任选被卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；此外R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基，或者式NRa(15)Rb(15)基，其中Ra(15)和Rb(15)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)或者Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16是乙基；
Y表示羰基(-C(O)-)、硫代羰基(-C(S)-)、磺酰基(-SO2-)或亚磺酰基(-SO-)；
Rc不存在或者表示未取代的或单取代的或者多取代的(C1-C4)亚烷基、(C3-C6)环亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧基或者氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独且独立选自：(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F，Cl，Br，I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)其中Ra(Rc)和Rb(Rc)各自相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基或者Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；此外Rc表示亚氨基(-NH-)、N-取代的亚氨基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚氨基或者N-取代的(C1-C4)亚烷基亚氨基(-N(R19)-((C1-C4)亚烷基)其中所述亚烷基是未取代的或者被上述任意取代基单取代或多取代；优选地，Rc表示亚氨基或(C1-C4)亚烷基亚氨基，或者未取代的或单取代的或多取代的(C1-C4)亚烷基，或者具有上述任意取代基的(C1-C4)氧代亚烷基。
R19表示H或(C1-C4)烷基；
Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，任何这些基团任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或下列基团的一个或多个取代，CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；
X表示单键、亚氨基(-NH-)、亚甲基(-CH2-)、其中碳与B环/环系统相连的亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)、其中氮与B环/环系统相连的亚甲基亚氨基(-NH-CH2-)，这些基团中的任何碳和/或氮可以任选被(C1-C6)烷基取代；此外X可以表示(-CH2-)n基，其中n＝2至6，其任选是不饱和的和/或被一个或多个选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的取代基取代；
B是单环或双环的、4至11元杂环/环系统，包含一个或多个氮和任选一个或多个选自氧或硫的原子，其中氮与吡啶环(依照式I)相连，此外B-环/环系统在其另一位置上与X相连。取代基R14和R15与B-环/环系统的连接方式，使得没有季铵化合物形成(通过这些连接)。
式I的第四个实施方式，规定如下：
R1表示R6OC(O)；
R2表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；
R3表示H；
R4表示CN；
R5表示H；
R6表示任选被氧中断，(条件是任何这样的氧必须距离连接R6基的酯-氧至少2个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；
R14表示H；
R15表示H；
Y表示羰基(-C(O)-)或磺酰基(-SO2-)；
Rc表示未取代的或单取代的(C1-C4)亚烷基、(C3-C6)环亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧基或者氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独且独立选自(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
Rd表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或基团(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷基的一个或多个取代的芳基；
X表示单键；和
B是单环的4至6元杂环，包含一个或多个氮，其中氮与吡啶环(依照式I)相连，此外B-环在其另一位置上与X相连。取代基R14和R15与B-环的连接方式，使得没有季铵化合物形成(通过这些连接)。
式I的第五个实施方式，规定如下：
R1是乙氧基羰基；
R2是甲基；
R3是H；
R4是氰基；
R5是H；
R6是乙基；
R14是H；
R15是H；
Y是羰基(-C(O)-)或磺酰基(-SO2-)；
Rc选自亚甲基(-CH2-)、甲氧基亚甲基(-CH(OCH3)-)，和1，1-亚环丙基；
Rd选自苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基和4-甲氧基-3-甲基-苯基；
X表示单键；和
B是4-哌啶-1-亚基，而且取代基R14和R15与B环的连接方式，使得没有季铵化合物形成(通过这些连接)。
在式(I)的第六个实施方式中，式(I)被规定为式(Ia)至(Ib)的任意化合物：
在上面的Ia至Ib中，各种R含义(除R5是H之外)如上所规定，且包括前面所述的实施方式。
在第七个实施方式中，式(I)被规定为式(Iaa)至(Ibb)的任意化合物；
Figure A200780031613D00452
在上面的Iaa至Ibb中，各种R含义(除R5、R14和R15都为H之外)如上所规定，且包括前面所述的实施方式。
本发明具体化合物的例子可以选自：
5-氰基-6-[4-({[甲氧基(苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙酯
6-(4-{[(苯甲基磺酰基)氨基]磺酰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
5-氰基-2-甲基-6-(4-{[(苯基乙酰基)氨基]磺酰基}哌啶-1-基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(1-苯基环丙基)羰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]烟酸乙酯；
及其药学上可接受的盐。
方法
提供以下方法和中间体，作为本发明进一步特征。
用下列方法a1至a5来制备式(I)化合物；
a1)式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，B，X，R14，R15，Rc和Rd如上式(I)中所规定，Y是(-C(O)-)，可以通过式(II)化合物，
其中R1，R2，R3，R4，R5，X，B，R14和R15如上式(I)中所规定，与式(III)化合物，其中Rc和Rd如上式(I)中所规定，进行反应而形成。
Figure A200780031613D00471
该反应通常在例如二氯甲烷的惰性有机溶剂中室温下进行。可以使用标准条件或者在TBTU、EDCI或者EDCI和HOBT组合存在下进行反应。任选地，可以在例如三乙胺或DIPEA的有机碱存在下进行反应。
a2)式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，B，X，R14，R15，Rc和Rd如上式(I)中所规定，Y是(-C(O)-)，可以通过式(II)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，X，B，R14和R15如上式(I)中所规定，与式(IV)化合物，其中Rc和Rd如上式(I)中所规定，L是例如F，Cl或Br的适当离去基，进行反应而形成。
Figure A200780031613D00472
该反应通常在例如DCM或THF的惰性有机溶剂中进行。任选地，在例如三乙胺或DIPEA的碱存在下进行反应。
a3)式(I)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，B，X，R14，R15，Rc和Rd如上式(I)中所规定，Y是(-SO2-)，可以通过式(II)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，X，B，R14和R15如上式(I)中所规定，与式(V)化合物，其中Rc和Rd如上式(I)中所规定，L是例如F，Cl或Br的适当离去基，进行反应而形成。
该反应通常在例如DCM或THF的惰性有机溶剂中进行。任选地，在例如三乙胺或DIPEA的碱存在下进行反应。
a4)式(I)化合物的制备，还可以通过式(VI)化合物，其中R1，R2，R3和R4如上所述，且L是例如氯、溴、碘、氟、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基的适当离去基，
Figure A200780031613D00481
与通式(VII)化合物反应，其中B，X，Y，R5，R14，R15，Rc和Rd如式(I)所规定。
Figure A200780031613D00482
该反应通常在例如DMA的惰性溶剂中进行。任选地，在例如三乙胺或DIPEA的有机碱存在下进行反应。
该反应通常使用标准设备或在单结点(single-node)微波炉中升温下进行。
对于某些化合物，在例如三乙胺的有机碱存在下的乙醇中进行反应是有利的。
a5)式(I)化合物，其中R1表示R6OC(O)且R2，R3，R4，R5，B，R6，R14，R15，X，Y，Rc和Rd如式(I)中所规定，可以用标准方法或者通过与R6-O-Li+试剂反应进行酯交换，得到通式(I)的另一个化合物，其中R1成为R6-OC(O)。
上述中间体可以通过例如下述方法来制备。
b)式(II)化合物，其中R1，R2，R3，R4，R5，B，X，R14和R15如上所述，可以通过如上所述的式(VI)化合物(L是适当的离去基(例如氟、氯、溴、碘、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基))与通式(VIII)化合物反应来制备，
Figure A200780031613D00491
其中B，X，R5，R14和R15如上所述。
该反应通常使用标准设备或在单结点微波炉中升温下进行。可以在例如乙醇、DMA或者例如乙醇-水混合溶剂的惰性溶剂中进行反应。任选地，可以在例如TEA或DIPEA的有机碱存在下进行反应。
d)通式(IX)化合物的合成，
其中R2，R3，R4，R5，B，X，R8，R14和R15如式(I)中所规定，包括以下步骤。(d1-d5)
d1)如上所述的通式(VIII)的相应化合物，与通式(X)化合物反应
Figure A200780031613D00493
其中R2，R3和R4如式(I)中所规定，且L是适当的离去基，例如氯、溴、碘、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基，得到式(XI)化合物。该反应使用标准设备或在单结点微波炉中升温下进行。任选地，可以在例如TEA或DIPEA的有机碱存在下进行反应。
d2)然后式(XI)化合物
Figure A200780031613D00501
可以与通式(XII)化合物反应，
Figure A200780031613D00502
其中R8如上所述，得到通式(XIII)化合物。
该反应使用标准条件或者在EDCI或EDCI与HOBT组合存在下进行。任选地，可以在例如TEA或DIPEA的有机碱存在下进行反应。
d3)然后该(XIII)化合物可以转化为通式(XIV)化合物
d4)通式(XIV)化合物的制备，
Figure A200780031613D00504
其中R2，R3，R4R5，B，X，R8，R14和R15如规定，使用周知方法或者周知试剂(例如甲烷磺酰氯)进行。任选地，可以在例如TEA的有机碱存在下进行反应。
d5)通式(IX)化合物，可以通过使用例如DDQ的周知氧化试剂氧化通式(XIV)的相应化合物来制备。
e)通式(IX)化合物的制备，还包括以下步骤(e1-e4)；
e1)通式(XV)化合物，
其中R2，R3和R4如上对于化合物(I)所规定，与通式(XVI)化合物反应，其中R8如上所述，
Figure A200780031613D00512
使用标准条件或者在EDCI或EDCI与HOBT组合存在下进行。任选地，可以在例如TEA的有机碱存在下进行反应。该反应得到通式(XVII)化合物。
e2)然后使用周知技术或者使用例如POCl3的周知试剂，可以将所得通式(XVII)化合物
Figure A200780031613D00513
转化为通式(XVIII)化合物，其中R2，R3，R4和R8如上所述。
Figure A200780031613D00521
e3)然后可使用周知技术或者周知试剂，例如草酰氯或亚硫酰氯，将通式(XVIII)化合物转化为通式(XIX)化合物，
Figure A200780031613D00522
其中R2，R3，R4，R8如上所述，且L是适当的离去基，例如氯、溴、碘、三氟甲磺酸基或甲苯磺酸基。
e4)然后式(XIX)化合物可以与如上所述的通式(VIII)化合物反应，得到如上所述的通式(IX)化合物。该反应使用标准设备或在单结点微波炉中升温下进行。任选地，可以在例如TEA或DIPEA的有机碱存在下进行反应。
通式(II)化合物，其中R1是R7C(O)，R2，R3，R4，R5，R7，B，X，R14和R15如上所述，包括以下步骤(g1-g2)：
g1)如上所述的通式(XI)化合物，与N，O-二甲基羟基胺反应。该反应可以使用象CDI的周知试剂进行，得到通式(XX)化合物。
Figure A200780031613D00523
g2)如上所述的通式(XX)化合物，与通式R7-MgX试剂反应，其中R7如上所述，且X是卤素，或者与式R7-M试剂反应，其中M是例如Zn和Li的金属。
通式(VII)化合物，可用下述方法(h1-h3)之一来制备。
h1)通式(VII)化合物，其中B，X，R5，R14，R15，Rc和Rd如式(I)中所规定，Y是(-C(O)-)，可以通过式(VIII)化合物与式(III)化合物反应而形成。
该反应通常在例如二氯甲烷的惰性有机溶剂中室温下进行。该反应可以使用标准条件或者在TBTU、EDCI或EDCI与HOBT组合存在下进行。任选地，可以在例如三乙胺或DIPEA的有机碱存在下进行反应。
h2)通式(VII)化合物，其中B，X，R5，R14，R15，Rc和Rd如式(I)中所规定，Y是(-C(O)-)，可以通过式(VIII)化合物与式(IV)化合物反应而形成。
该反应通常在例如DCM或THF的惰性有机溶剂中进行。任选地，在例如三乙胺或DIPEA的碱存在下进行反应。
h3)通式(VII)化合物，其中B，X，R5，R14，R15，Rc和Rd如式(I)中所规定，Y是(-SO2-)，可以通过式(VIII)化合物与式(V)化合物反应而形成。
该反应通常在例如DCM或THF的惰性有机溶剂中进行。任选地，在例如三乙胺或DIPEA的碱存在下进行反应。
通式(VIII)化合物，可以通过式(XXI)化合物
Figure A200780031613D00531
其中B，X，R14和R15如上式(I)中所规定，且L是适当的离去基，例如F，Cl或Br，与H2N-R5化合物反应而形成，其中R5如式(I)中所规定。
该反应通常在例如DCM或THF的惰性有机溶剂中进行。任选地，在例如三乙胺或DIPEA的碱存在下进行反应。
(i)如上所述的通式(VI)化合物，可以通过式(XXII)化合物使用标准条件或者与例如亚硫酰氯或POCl3的氯化试剂反应而形成。使用二甲基甲酰胺是有利的。可以在惰性溶剂中进行反应。有利的是，惰性溶剂是甲苯。
Figure A200780031613D00541
如上所述的通式(XVIII)化合物的制备包括下述(j1-j3)步骤：
Figure A200780031613D00542
j1)通式(XV)化合物与如上所述的通式(XII)化合物反应，得到式(XXIII)化合物。
Figure A200780031613D00543
该反应通常在DCM中室温下进行。该反应可以使用标准条件或者在EDCI或EDCI与HOBT组合存在下进行。任选地，可以在例如TEA或DIPEA的有机碱存在下进行反应。
j2)使用标准条件或者氧化剂，例如草酰氯和DMSO的混合物，可以将式(XXIII)化合物转化为式(XVII)化合物。
Figure A200780031613D00551
j3)然后使用标准条件或者在(甲氧基羰基氨磺酰基)三乙基氢氧化铵(Burgess试剂)存在下，可以将式(XVII)化合物转化为通式(XVIII)化合物。该反应通常在例如THF的惰性溶剂中进行。该反应使用标准设备或者在单结点微波炉中升温下进行。
k)如上所述(除R3是氢以外)的通式(XV)化合物的制备，包括以下步骤(k1-k3)：
k1)式(XXIV)化合物，其中R2和R6如式(I)中所规定，
Figure A200780031613D00552
与二甲氧基-N，N-二甲基甲烷胺反应，形成式(XXV)化合物。
k2)然后该(XXV)化合物
可以进一步与通式R4CH2C(O)NH2化合物反应，其中R4如式(I)中所规定，得到通式(XXVI)化合物。该反应通常在例如乙醇的惰性溶剂中，任选在例如乙醇钠的强碱存在下进行。
(k3)然后可将通式(XXVI)化合物转化为通式(XV)化合物。该反应通常在例如水的质子溶剂和例如THF或甲醇的助溶剂中进行。该反应可以使用标准试剂或者在LiOH、NaOH或KOH存在下进行。
(l)如上所述的通式(IX)化合物的形成，可通过下述合成法进行：
ml)可以使用标准条件或者使用Cu(II)O和喹啉，将通式(XXVII)化合物，其中R8如上式(I)所述，
Figure A200780031613D00561
转化为式(XXVIII)化合物
Figure A200780031613D00562
m2)通式(XXVIII)化合物可以与通式(XXIX)化合物反应，
Figure A200780031613D00563
其中R2，R3，R5，R4，B，X，R14和R15如式(I)中所规定，得到通式(IX)化合物。该反应通常在例如THF的惰性溶剂中在惰性气氛下进行。该反应可以使用标准条件或者在例如BuLi的烷基Li存在下进行，然后用ZnCl2和Pd(PPh3)4处理(优选催化量)。
在胺取代吡啶合成的任何阶段，都可以使用周知技术用叠氮化物取代吡啶2，4或6位上的氯取代基。叠氮化物可被还原为相应的胺。随后使用周知方法或者分别用烷基卤化物或酰基卤化物，将这些胺烷基化或者酰基化。
本领域技术人员可以理解，酸可以被转化为相应的活化酯，例如酰基氯，然后与硫醇R16SH反应，得到硫酯R16SC(O)。
本领域技术人员可以理解，酸可以被转化为相应的活化酯，例如酰基氯，然后与醇R6OH反应，得到酯R6OC(O)。
本领域技术人员可以理解，使用周知技术或者R17SSR17和叔丁基亚硝酸酯，可以用硫醚链R17S-置换吡啶3位上的氮取代基。
本领域技术人员可以理解，使用周知技术或者使用Lawessons试剂，硫酮或硫代酰胺可以分别由相应的酮或酰胺制成。
本发明化合物可以使用常规技术从其反应混合物中分离。
本领域技术人员可以理解，为了用替代方法在某些情况下以更方便的方法获得本发明化合物，上文所述的个别工艺步骤，可以不同的顺序进行，和/或个别反应可以在整个路线的不同阶段进行(即，可以对与有关于特定反应的前述中间体不同的中间体进行化学转化)。
本领域技术人员可以理解，上述方法和下文的中间体化合物的官能团可能需要保护基团的保护。
期望受到保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基的适当保护基包括任选取代和/或未取代的烷基(例如，甲基、烯丙基、苯甲基或叔丁基)、三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)和四氢吡喃基。羧酸的适当保护基包括(C1-C6)烷基或苯甲基酯。氨基的适当保护基包括叔丁基氧基羰基、苯甲基氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基或2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基(Teoc)。
官能团的保护和去保护，可以在上述方法的任意反应之前或之后进行。
本领域技术人员可以理解，为了用替代方法在某些情况下以更方便的方式获得本发明化合物，上文中所述的个别工艺步骤，可以不同的顺序进行，和/或个别反应可以在整个路线的不同阶段进行(即，可以将取代基添加至与有关于特定反应的前述中间体不同的中间体，和/或可以对与有关于特定反应的前述中间体不同的中间体进行化学转化)。这样可能不需要保护基，或者必须要用保护基。
本领域技术人员可以理解，上述任何方法使用的起始原料在某些情况下可以采购得到。
本领域技术人员可以理解，上面某些起始原料的制备方法为公知常识。
所涉及的化学类型会确定是否需要保护基和完成合成的顺序。
保护基的用途，在“Protective groups in Organic Chemistry(有机化学中的保护基)”，J W F McOmie编，Plenum Press(1973)和“ProtectiveGroups in Organic Synthesis(有机化学中的保护基)”，第三版，T.W.Greene & P.G.M Wutz，Wiley-Interscince(1999)中有完整论述。
可以使用标准去保护技术(例如在碱性或酸性条件下)，将本发明的受保护衍生物化学转化为本发明化合物。技术人员还可以理解的是，某些式(II)至(XXIX)化合物也可以称作“受保护衍生物”。
本发明化合物还可包含一个或多个不对称的碳原子，因此可以具有光学和/或非对映异构体现象。非对映异构体可以用常规技术分离，例如色谱法或结晶法。通过使用常规技术，例如HPLC，分离外消旋体或化合物的其它混合物，可以将各种立体异构体分开。或者，可以通过适当光学活性的起始原料在不引起外消旋化或差向异构作用(epimerisation)的条件下进行反应，或者通过衍生化，例如用纯手性酸衍生化，然后用常规方法(例如，HPLC，硅胶色谱法或结晶法)分离非对映衍生物，从而得到想要的光学异构体。还可以通过不对称合成引入立构中心，(例如使用手性配体进行金属有机反应)。所有立体异构体都涵盖于本发明范围之中。
所有新的中间体构成本发明的另一个方面。
式(I)化合物盐的形成，可以通过游离酸或其盐，或者游离碱或其盐或衍生物，与一当量或多当量的适当碱(例如任选被C1-C6烷基取代的氢氧化铵或碱金属或碱土金属氢氧化物)或者酸(例如氢卤酸(特别是HCl)、硫酸、草酸或磷酸)进行反应。该反应可以在盐不能溶解的溶剂或介质，或者盐可溶解的溶剂中进行，例如水、乙醇、四氢呋喃或二乙醚，其可通过真空或冷冻干燥被除去。该反应还可以在离子交换树脂上进行。虽然其它盐可用于例如分离或纯化产品，但是优选无毒生理上可接受的盐。
药理数据
P2Y12受体的功能抑制，可通过用来自P2Y12转染的CHO-细胞的细胞膜进行体外分析测量，方法如下所示。
2-Me-S-ADP诱导的P2Y12信号传导的功能抑制：将5μg膜稀释在200μl的200mM NaCl，1mM MgCl2，50mM HEPES(pH7.4)，0.01％BSA，30μg/ml皂角苷和10μMGDP中。向其中加入EC80浓度的激动剂(2-甲基-硫代-腺苷二磷酸)、所需浓度的供试化合物和0.1μCi35S-GTPγS。使该反应在30℃下进行45分钟。然后用细胞收集器将样品转移至GF/B过滤器上，并用洗涤缓冲液(50mM Tris(pH7.4)，5mMMgCl2，50mMNaCl)进行洗涤。然后用闪烁体(scintilant)覆盖过滤器，并计算过滤器保留的35S-GTPγS量。最大活性是在激动剂存在时测得的活性，而最小活性是减去非特异性活性测定值之后的在无激动剂时测得的活性。依照下式，将不同浓度下化合物的效果绘制成图。
y＝A+((B-A)/(1+((C/x)ΛD)))
并估计IC50，这里
A是曲线的底部平稳值，即，终最小y值
B是曲线的顶部平稳值，即，终最大y值
C是曲线中部的x值。A+B＝100时这表示log EC50值
D是斜率因子。
x是原来已知的x值。
y是原来已知的y值。
在所述2-Me-S-ADP诱导的P2Y12信号传导功能抑制分析中检测时，大部分本发明化合物在浓度约为4μM或更低时具有活性。
例如，实施例2和4中所述的化合物，在所述2-Me-S-ADP诱导的P2Y12信号传导功能抑制分析中，得出以下试验结果。
IC50(μM)
实施例20.64
实施例40.30
本发明化合物可作为P2Y12受体拮抗剂，因而可用于治疗。因此，本发明的另一个方面提供了用于治疗的式(I)化合物，或其药学上可接受的盐。
另一方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受盐的用途，用于生产治疗血小板聚集疾病的药物。本发明的另一个方面，提供了式(I)化合物或其药学上可接受盐的用途，用于生产抑制P2Y12受体的药物。
所述化合物用于治疗，特别是辅助治疗，它们的特别的适应症为：用作血小板活化、聚集和脱粒的抑制剂、血小板解聚促进剂、抗血栓剂，或者用于治疗或预防不稳定型心绞痛、冠状动脉成形术(PTCA)、心肌梗死、外周溶栓(perithrombolysis)、动脉硬化症的主动脉血栓并发症，例如血栓或栓子中风、短暂性缺血发作、外周血管疾病、有或无溶栓的心肌梗死、因干预动脉粥样硬化病(例如血管成形术、动脉内膜切除术、支架安放、冠状及其他血管移植术)而导致的动脉并发症、手术或机械损伤(例如意外或手术创伤之后的组织修复(salvage))的血栓并发症、包括皮肤和肌肉瓣的重建术、有弥散血栓/血小板消耗组分的病症，例如弥散性血管内凝血、血栓性血小板减少性紫癜、溶血性尿毒症综合症、败血病的血栓并发症、成人呼吸窘迫综合症、抗磷脂综合症、肝素导致的血小板减少症、先兆子痫/子痫、或者静脉血栓，例如深静脉血栓、静脉闭塞症、血液病，例如骨髓增殖性疾病，包括血小板增生症(thrombocythaemia)、镰状细胞病；或者预防机械性导致的体内血小板活化，例如心肺旁路和体外膜氧化(预防微血栓栓塞)、机械导致的体外血小板活化，例如保存血液产品(例如血小板浓缩物)，或者避免堵塞，例如在肾透析和血浆去除过程中，血管损伤/炎症(例如血管炎、动脉炎、血管球性肾炎、炎症性肠病和器官移植排斥)继发的血栓症；例如偏头痛的病症、Raynaud′s现象、血小板可能促进血管壁中潜在炎症性疾病发展的病症，例如动脉粥样化斑块形成/发展、狭窄/再狭窄及其他炎症性病症，例如哮喘，其中免疫疾病过程涉及血小板和血小板衍生因子。
依照本发明，还提供了本发明化合物的用途，用于生产治疗上述疾病的药物。特别地，本发明化合物用于治疗心肌梗死、血栓性中风、短暂性缺血发作、外周血管病和心绞痛，特别是不稳定型心绞痛。本发明还提供了治疗上述疾病的方法，包括给予患有这种疾病的患者治疗有效量的本发明化合物。
另一方面，本发明提供了包含式(I)化合物或其药学上可接受盐，和药学上可接受稀释剂、佐剂和/或载体的药用组合物。
所述化合物可以局部用药，例如，以溶液、悬浮液、HFA气溶胶和干粉制剂的形式经肺和/或气道给予；或者系统用药，例如以片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂的形式经口服给予，或者以无菌非肠道溶液或悬浮液的形式经非肠道给予，经皮下给予，或者以栓剂的形式经直肠给予或透皮给予。
本发明化合物可独自给予或者作为包含本发明化合物和药学上可接受稀释剂、佐剂或载体的药用组合物给予。特别优选的组合物不包含能引起不良反应(例如过敏)的物质。
本发明化合物的干粉制剂和加压HFA气溶胶，可经口服或鼻吸给予。期望吸入的化合物是微粉的。本发明化合物还可经干粉吸入器的方式给予。吸入器可以是单或多剂量的吸入器，而且可以是呼吸启动的干粉吸入器。
一种可能性是将微粉化合物与载体物质混合，例如单、双、或多糖、糖醇或其它多元醇。适当的载体包括糖和淀粉。或者，微粉化合物可以被另一种物质涂层。还可以将粉末混合物分配于硬胶囊中，每个胶囊包含所需剂量的活性化合物。
另一种可能性是将微粉化粉末加工成球体，其在吸入过程中会解体。这种球状化的粉末可以装入多剂量吸入器的药物储存器中，例如称作
Figure A200780031613D00621
的多剂量吸入器，其中给药单位计量要被患者吸入的所需剂量。通过这个系统，将有或无载体物质的活性化合物给予患者。
包含本发明化合物的药用组合物，可以方便地为供口服给予的片剂、丸剂、胶囊剂、糖浆剂、粉剂或颗粒剂；供非肠道给予的无菌非肠道或皮下用的溶液、混悬液，或供直肠给予的栓剂。
对于口服给予，活性化合物可以与佐剂或载体混合，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉例如马铃薯淀粉、玉米淀粉或支链淀粉(amylopectin)、纤维素衍生物，粘合剂例如明胶或聚乙烯吡咯烷酮，以及润滑剂例如硬脂酸镁、硬脂酸钙、聚乙二醇、蜡、石蜡等，然后压制成片剂。如果需要涂层片剂，如上所述制备的片芯，可以涂上可包含例如阿拉伯胶、明胶、滑石粉、二氧化钛等的浓糖溶液。或者，片剂可以涂上溶于易挥发有机溶剂或水性溶剂中的适当聚合物。
对于软明胶胶囊的制备，化合物可以与例如植物油或聚乙二醇混合。硬明胶胶囊可以包含化合物颗粒，使用上述用于片剂的赋形剂，例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、纤维素衍生物或明胶。药物的液体或半固体制剂，也可装入硬明胶胶囊中。
口服应用的液体制剂，可以是糖浆或悬浮液的形式，例如包含化合物，余量为糖以及乙醇、水、甘油和丙二醇混合物的溶液。任选地，这种液体制剂可以包含着色剂、芳香剂、糖精和作为增稠剂的羧甲基纤维素或者本领域技术人员周知的其它赋形剂。
用下列非限制实施例，对本发明作进一步阐明：
实施例
通用试验方法
在配有电喷雾接口的Finnigan LCQ Duo离子阱质谱仪(LC-ms)上或者由使用LC-Agilent 1100 LC系统的Waters ZQ组成的LC-ms系统上记录质谱。1H NMR测量，使用Varian Mercury VX 400光谱仪(以400的1H频率操作)和Varian UNITY加400和500光谱仪(分别以400和500的1H频率操作)进行。化学位移用ppm表示，溶剂作为内标。HPLC分离，在WatersYMC-ODS AQS-3 120 Angstrom 3 x 500mm上进行或者使用Kromasil C8，10μm柱在Waters Delta Prep Systems上进行。在微波反应器中进行的反应，在Personal Chemistry Smith Creator、Smith合成器(Smith synthesizer)或Emrys Optimizer中进行。
所用缩写列表：
 
缩写 说明
aq 水性的
br 宽峰
BSA 牛血清白蛋白
d 双峰
DCM 二氯甲烷
DDQ 2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌
DIPEA N，N-二异丙基乙胺
DMA N，N-二甲基乙酰胺
DMAP N，N-二甲基氨基吡啶
DMSO 二甲基亚砜
EDCI N-[3-(二甲基氨基)丙基]-N′-乙基碳二亚胺(carbodiimide)盐酸盐
EtOAc 乙酸乙酯
EtOH 乙醇
h 小时
HEPES [4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸
HFA 氢氟烷
 
HOBT 1-羟基苯并三唑
HPLC 高效液相色谱法
Hz 赫兹
J 耦合常数
L 升
LC 液相色谱法
m 多重峰
MeOH 甲醇
MHz 兆赫兹
mL 毫升
MS 质谱
NMR 核磁共振
OAc 乙酸酯
q 四重峰
r.t 室温
S 单峰
t 三重峰
TB Tyrodes缓冲液
TBTU N-[(1H-1，2，3-苯并三唑-1-基氧基)(二甲基氨基)亚甲基]-N-甲基甲铵四氟硼酸盐
TEA 三乙胺
THF 四氢呋喃
 
TMEDA N，N，N′，N′-四甲基乙二胺
合成实施例
5-氰基-6-[4-({[甲氧基(苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙酯
(a)2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯
室温下搅拌3-氧代丁酸乙酯(250mL，1961mmol)，逐滴加入1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲胺(327mL，2452mmol)。室温下搅拌反应混合物过夜。真空浓缩反应混合物，然后与甲苯(3 x 300mL)共沸，并置于高真空下，得到油状的2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯，其使用无需进一步纯化。产率：363克(100％)。
MS m/z：186(M+1)。
(b)5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯
将2-氰基乙酰胺(33.0g，392mmol)悬浮于THF(250mL)中，缓慢加入到NaH(60％分散于矿物油中，16.5g，412mmol)的THF(500mL)悬浮液中。室温下搅拌混合物2小时，然后逐滴加入2-((二甲基氨基)亚甲基)-3-氧代丁酸乙酯(72.6g，392mmol)的THF(250mL)悬浮液。室温下搅拌反应混合物16小时，然后用乙酸酸化至pH6。减压浓缩得到粗品，将其悬浮于1N HCl(1L)中，并搅拌30分钟。过滤悬浮液，并收集固体产物，其与甲苯(3 x 1L)共沸，得到固体的5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯。产率：75.3克(93％)。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ 1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，2.62(3H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，8.71(1H，s)，12.79(1H，br s)。
(c)6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
将5-氰基-2-甲基-6-氧代-1，6-二氢吡啶-3-甲酸乙酯(70.33g，341mmol)悬浮于三氯氧磷(phosphoryl trichloride)(124.5mL，1364mmol)中，并在100℃下加热系统过夜。使反应混合物冷却至室温，并减压浓缩。残余物用DCM稀释后倒在冰上。室温下搅拌两相混合物，并缓慢用固体K2CO3猝灭，直至全部POCl3已水解。将水相萃取入DCM，有机相干燥(MgSO4)后通过二氧化硅塞(silica plug)。减压浓缩有机相，得到固体的6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯，其使用无需进一步纯化。产率：61克(80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)：δ 1.42(3H，t，J＝7.1Hz)，2.91(3H，s)，4.40(2H，q，J＝7.1Hz)，8.49(1H，s)。
(d)4-(氨基磺酰基)哌啶-1-甲酸苯甲酯
室温剧烈搅拌下，将4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(4.03g，12.7mmol)加入到无水THF(150ml)的NH3饱和溶液。室温下搅拌反应混合物30分钟。LCMS显示完全转化。蒸发溶剂，加入NH4Cl(aq)，混合物用EtOAc(x3)萃取。合并的有机层经无水MgSO4干燥，过滤并蒸发，得到4-(氨基磺酰基)哌啶-1-甲酸苯甲酯。产率：3.81克，(100％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 1.46(2H，m)，2.0(2H，明显d)，2.87(2H，明显br s)，3.02-3.09(1H，m)，4.10(2H，明显d)，5.08(2H，s)，6.78(2H，s)，7.30-7.40(5H，m)。
MS m/z：299(M+1)，297(M-1)。
(e)哌啶-4-磺酰胺
将4-(氨基磺酰基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.036g，3.5mmol)、Pd(OH)2(272mg，0.39mmol)和NH4COOH(774mg，12.3mmol)混合在MeOH(10ml)中，用微波单结点加热器将反应混合物加热至100℃5分钟。LCMS显示完全转化为产物。混合物通过硅藻土塞(Celite plug)过滤，用MeOH洗涤，并蒸发滤液。哌啶-4-磺酰胺粗品无需纯化而用于下一步骤。产率：493mg(86％)。
MS m/z：165(M+1)，163(M-1)。
(f)6-[4-(氨基磺酰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(674mg，3mmol)、哌啶-4-磺酰胺粗品(493mg，3mmol)、DIPEA(0.6ml)混合在EtOH/H2O(7/3ml)中，并用微波单结点加热器将反应混合物加热至100℃5分钟。LCMS显示完全转化为产物。加入NaHCO3(aq)，混合物用DCM(x3)萃取。合并的有机层经相分离器并蒸发。粗品经制备HPLC纯化[Kromasil C8，梯度：25至50％(CH3CN/0.1M NH4AcO(aq)，pH＝7)]，得到6-[4-(氨基磺酰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯。产率：777mg(73％)。
MS m/z：353(M+1)，351(M-1)。
(g)5-氰基-6-[4-({[甲氧基(苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙酯
将甲氧基(苯基)乙酸(44mg，0.26mmol)溶于无水DCM(2ml)中，加入TBTU(90mg，0.28mmol)和DIPEA(0.06ml)。室温下搅拌混合物30分钟。加入6-[4-(氨基磺酰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(74mg，0.21mmol)，室温下搅拌反应混合物20小时。加入NaHCO3(aq)，混合物用DCM(x3)萃取。合并的有机层经相分离器并蒸发。粗品经制备HPLC纯化[Kromasil C8，梯度：20至40％(CH3CN/0.1M％NH4AcO(aq)，pH＝7)]，得到5-氰基-6-[4-({[甲氧基(苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙酯。产率：95毫克(90％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.71(2H，m)，2.05(2H，m)，2.65(3H，s)，3.20(2H，m)，3.55(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1)，4.60(2H，m)，6.89(2H，m)，7.19(2H，m)，8.36(1H，s)，11.82(1H，s)。
MS m/z：501(M+1)。
Figure A200780031613D00671
6-(4-{[(苯甲基磺酰基)氨基]磺酰基}哌啶-l-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
(a)4-{[(苯甲基磺酰基)氨基]磺酰基}哌啶-1-甲酸苯甲酯H118626：001，
将1-苯基甲烷磺酰胺(615mg，3.6mmol)悬浮于无水DCM(5ml)中，加入DIPEA(0.8ml，4.6mmol)和4-(氯磺酰基)哌啶-1-甲酸苯甲酯(1.43g，4.5mmol)。室温下搅拌反应混合物30分钟。LCMS显示完全转化。加入NH4Cl(aq)，混合物用DCM(x3)萃取。合并的有机层经相分离器并蒸发。粗品经制备HPLC纯化[Kromasil C8，梯度：15至40％(CH3CN/0.1M％NH4AcO(aq)，pH＝7)]，得到4-{[(苯甲基磺酰基)氨基]磺酰基}哌啶-1-甲酸苯甲酯。产率：582毫克(36％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 1.38-1.47(2H，m)，1.99(2H，明显d)，2.78(2H，明显br s)，3.22(1H，m)，4.07(2H，明显d)，4.19(2H，s)，5.08(2H，s)，7.23-7.39(10H，m).
MS m/z：453(M+1)
(b)N-(苯甲基磺酰基)-1-甲酰基哌啶-4-磺酰胺
将4-{[(苯甲基磺酰基)氨基]磺酰基}哌啶-1-甲酸苯甲酯(580mg，1.3mmol)溶于MeOH(10ml)中，加入Pd(OH)2(168mg，0.24)和NH4COOH(223mg，3.5mmol)。用微波单结点加热器将反应混合物加热至100℃5分钟。LCMS显示既有产物也有起始原料。加入Pd(OH)2和NH4COOH，并将反应混合物加热至120℃5分钟。LCMS显示反应产物多于起始原料。加入Pd(OH)2和NH4COOH，并将反应混合物加热至120℃5分钟。LCMS显示少量起始原料，而且一些产物已被甲酰化。加入Pd(OH)2，再将反应混合物加热至130℃5分钟。LCMS显示起始原料完全转化为甲酰化产物。混合物经硅藻土塞(plug ofCelite)过滤，用MeOH洗涤并蒸发。N-(苯甲基磺酰基)-1-甲酰基哌啶-4-磺酰胺粗品，无需分离而用于下一步骤。产率：444毫克(100％)，MS m/z：347(M+1)，345(M-1)。
(c)N-(苯甲基磺酰基)哌啶-4-磺酰胺
将上一步得到的N-(苯甲基磺酰基)-1-甲酰基哌啶-4-磺酰胺(443mg，1.28mmol)溶于THF/EtOH/H2O(4/4/4ml)中，并加入浓HCl至pH～1。用微波单结点加热器将反应混合物加热至150℃ 5分钟。LCMS显示～40％产物。将反应混合物加热至160℃ 10分钟，LCMS显示～70％产物。将反应混合物加热至170℃10分钟，LCMS显示完全转化。蒸发溶剂，N-(苯甲基磺酰基)哌啶-4-磺酰胺粗品无需分离而用于下一步骤。产率：407毫克(100％)，MS m/z：319(M+1)，317(M-1)。
(d)6-(4-{[(苯甲基磺酰基)氨基]磺酰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
将6-氯-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(209mg，0.93mmol)、N-(苯甲基磺酰基)哌啶-4-磺酰胺粗品(318mg，1.0mmol)、DIPEA(0.8ml，4.6mmol)混于EtOH/H2O(6/6ml)中，并用微波单结点加热器将反应混合物加热至100℃5分钟。LCMS显示完全转化。加入NaHCO3(aq)，混合物用DCM(x3)萃取。合并的有机层经相分离器并蒸发。粗品经制备HPLC纯化[Kromasil C8，梯度：20至40％(CH3CN/0.1M％NH4AcO(aq)，pH＝7)]，得到6-(4-{[(苯甲基磺酰基)氨基]磺酰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯产物。产率：119毫克(25％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.64(2H，m)，2.11(2H，m)，2.65(3H，s)，3.12(2H，m)，3.40(1H，m)，4.21(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.0Hz)，4.62(2H，m)，7.29(3H，m)，7.36(2H，m)，8.33(1H，s).
MS m/z：507(M+1)，505(M-1).
Figure A200780031613D00691
5-氰基-2-甲基-6-(4-{[(苯基乙酰基)氨基]磺酰基}哌啶-l-基)烟酸乙酯
将苯基乙酸(60mg，0.44mmol)、TBTU(131mg，0.41mmol)、DIPEA(0.1ml，0.57mmol)溶于无水DCM(4ml)中，室温下搅拌混合物16小时。加入6-[4-(氨基磺酰基)哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(100mg，0.28mmol)，室温下搅拌混合物72小时。LCMS显示产物少于50％。加入DMAP(～25mg)，再室温下搅拌反应混合物15小时。LCMS显示完全转化为产物。加入NaHCO3(aq)，混合物用DCM(x3)萃取。合并的有机层经相分离器并蒸发。粗品经制备HPLC纯化[Kromasil C8，梯度：40至80％(CH3CN/0.1MNH4COOH/HCOOH(aq)，pH＝4)]，得到5-氰基-2-甲基-6-(4-{[(苯基乙酰基)氨基]磺酰基}哌啶-1-基)烟酸乙酯。产率：124毫克(93％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 1.31(3H，t，J＝7.2)，1.72(2H，m)，2.07(2H，m)，2.65(3H，s)，3.21(2H，m)，3.64(2H，s)，3.79(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.2)，4.60(2H，m)，7.24-7.35(5H，m)，8.36(1H，s)，11.89(1H，s).
MS m/z：471(M+1)，469(M-1).
实施例4
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-l-基]-2-甲基烟酸乙酯
将(4-氟苯基)乙酸(60mg，039mmol)、TBTU(131mg，0.41mmol)、DIPEA(0.1ml，0.57mmol)溶于无水DCM(4ml)中，室温下搅拌混合物16小时。加入6-[4-(氨基磺酰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(100mg，0.28mmol)，室温下搅拌反应混合物72小时。LCMS显示产物少于50％。加入DMAP(～25mg)，室温下搅拌反应混合物15小时。LCMS显示完全转化为产物。加入NaHCO3(aq)，混合物用DCM(x3)萃取。合并的有机层经相分离器并蒸发。粗品经制备HPLC纯化[Kromasil C8，梯度：40至80％(CH3CN/0.1MMH4COOH/HCOOH(aq)，pH＝4)]得到5-氰基-6-[4-({[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙酯。产率128毫克(92％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.71(2H，m)，2.07(2H，m)，2.65(3H，s)，3.20(2H，m)，3.62(2H，s)，3.77(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1)，4.61(2H，m)，7.20(2H，m)，7.31(2H，m)，8.35(1H，s)，11.89(1H，s).
MS m/z：489(M+1)，487(M-1).
Figure A200780031613D00701
5-氰基-6-[4-({[(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-l-基]-2-甲基烟酸乙酯
将(4-甲氧基苯基)乙酸(75mg，0.45mmol)、TBTU(131mg，0.41mmol)、DIPEA(0.1ml，0.57mmol)溶于无水DCM(4ml)中，室温下搅拌混合物16小时。加入6-[4-(氨基磺酰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(100mg，0.28mmol)，室温下搅拌反应混合物72小时。LCMS显示产物少于50％。加入DMAP(～25mg)，室温下搅拌反应混合物15小时。LCMS显示完全转化为产物。加入NaHCO3(aq)，混合物用DCM(x3)萃取。合并的有机层经相分离器并蒸发。粗品经制备HPLC纯化[Kromasil C8，梯度：40至80％(CH3CN/0.1MNH4COOH/HCOOH(aq)，pH＝4)]，得到5-氰基-6-[4-({[(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙酯。产率：115毫克(81％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，1.71(2H，m)，2.05(2H，m)，2.65(3H，s)，3.20(2H，m)，3.55(2H，s)，3.73(3H，s)，3.77(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.1)，4.60(2H，m)，6.89(2H，m)，7.19(2H，m)，8.36(1H，s)，11.82(1H，s).
MS m/z：501(M+1)，499(M-1).
实施例6
5-氰基-6-[4-({[(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-l-基]-2-甲基烟酸乙酯
将(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸(67mg，0.37mmol)、TBTU(131mg，0.41mmol)、DIPEA(0.1ml，0.57mmol)溶于无水DCM(4ml)中，室温下搅拌混合物16小时。加入6-[4-(氨基磺酰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(100mg，0.28mmol)，室温下搅拌反应混合物72小时。LCMS显示产物少于50％。加入DMAP(～25mg)，室温下搅拌反应混合物15小时。LCMS显示完全转化为产物。加入NaHCO3(aq)，混合物用DCM(x3)萃取。合并的有机层经相分离器并蒸发。粗品经制备HPLC纯化[Kromasil C8，梯度：40至80％(CH3CN/0.1MNH4COOH/HCOOH(aq)，pH＝4)]，得到5-氰基-6-[4-({[(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙酯。产率：129毫克，(88％)。
1HNMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，1.71(2H，m)，2.05(2H，m)，2.12(3H，s)，2.65(3H，3.21(2H，m)，3.52(2H，s)，3.76(3H，s)，3.78(1H，m)，4.26(2H，q，J＝7.2Hz)，4.60(2H，m)，6.87(1H，m)，7.04(1H，m)，7.07(1H，m)，8.36(1H，s)，11.80(1H，s).
MS m/z：515(M+1)，513(M-1).
实施例7
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(l-苯基环丙基)羰基]氨基}磺酰基)哌啶-l-基]烟酸乙酯
将1-苯基环丙烷羧酸(65mg，0.40mmol)、TBTU(131mg，0.41mmol)、DIPEA(0.1ml，0.57mmol)混于无水DCM(4ml)中，室温下搅拌混合物16小时。加入6-[4-(氨基磺酰基)哌啶-1-基]-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯(100mg，0.28mmol)，室温下搅拌反应混合物72小时。LCMS显示产物少于50％。加入DMAP(～25mg)，室温下搅拌反应混合物15小时。LCMS显示完全转化为产物。加入NaHCO3(aq)，混合物用DCM(x3)萃取。合并的有机层经相分离器并蒸发。粗品经制备HPLC纯化[Kromasil C8，梯度：40至80％(CH3CN/0.1MNH4COOH/HCOOH(aq)，pH＝4)]，得到5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(1-苯基环丙基)羰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]烟酸乙酯。产率：128毫克(91％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ 1.05(2H，m)，1.30(3H，t，J＝7.1)，1.42(2H，m)，1.66(2H，m)，1.99(2H，m)，2.64(3H，s)，3.18(2H，m)，3.74(1H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1)，4.59(2H，m)，6.97-7.32(5H，m)，8.34(1H，s)，11.22(1H，s).
MS m/z：497(M+1)，495(M-1).

Claims (15)

1.式I化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1表示R6OC(O)、R7C(O)、R16SC(O)、R17S、R18C(S)或gII基
Figure A200780031613C00022
R2表示H、CN、卤素(F，Cl，Br，I)、NO2，任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R2表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；此外R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，或者式NRa(2)Rb(2)基，其中Ra(2)和Rb(2)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)或者Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R3表示H、CN、NO2、卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R3表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷氧基；此外R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，或者式NRa(3)Rb(3)基，其中Ra(3)和Rb(3)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)或者Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示H、CN、NO2、卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧中断和/或任选被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基环烷基、其中烷氧基可以任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C6)烷氧基羰基取代的(C1-C12)烷氧基；此外R4表示(C1-C12)烷硫基C(O)、(C1-C12)烷基C(S)、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C12)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，或者式NRa(4)Rb(4)基，其中Ra(4)和Rb(4)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)或者Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R5表示H或(C1-C12)烷基；
R6表示任选被氧中断，(条件是任何这样的氧必须距离连接R6基的酯-氧至少2个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、芳基或杂环基；
R7表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R7表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、芳基或杂环基；
R8表示H、任选被氧中断和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基；
R14表示H、OH条件是OH基必须与B环/环系统中的任何杂原子相距至少2个碳原子、任选被氧中断和/或任选被OH、COOH和COORe的一个或多个取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基，或者任选被卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基的一个或多个取代的(C1-C12)烷基；此外R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，式NRa(14)Rb(14)基，其中Ra(14)和Rb(14)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)或者Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H、OH条件是OH基必须与B环/环系统中的任何杂原子相距至少2个碳原子、任选被氧中断和/或任选被OH、COOH和COORe的一个或多个取代的(C1-C12)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基，或者任选被卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基的一个或多个取代的(C1-C12)烷基；此外R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，或者式NRa(15)Rb(15)基，其中Ra(15)和Rb(15)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、(C1-C12)烷氧基C(O)或者Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R16表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R17表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R17表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R18表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C12)烷基；此外R18表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
Y表示羰基(-C(O)-)、硫代羰基(-C(S)-)、磺酰基(-SO2-)或亚磺酰基(-SO-)；
Rc不存在或者表示未取代的或单取代的或者多取代的(C1-C4)亚烷基、(C3-C6)环亚烷基、(C1-C4)氧代亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧基或者氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独且独立选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氧基-(C1-C4)烷基、(C2-C4)烯基、(C2-C4)炔基、(C3-C6)环烷基、羧基、羧基-(C1-C4)烷基、芳基、杂环基、硝基、氰基、卤素(F，Cl，Br，I)、羟基、NRa(Rc)Rb(Rc)其中Ra(Rc)和Rb(Rc)各自相互独立地表示氢、(C1-C4)烷基或者Ra(Rc)和Rb(Rc)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；此外Rc表示亚氨基(-NH-)、N-取代的亚氨基(-NR19-)、(C1-C4)亚烷基亚氨基或者N-取代的(C1-C4)亚烷基亚氨基(-N(R19)-((C1-C4)亚烷基)其中所述亚烷基是未取代的或者被上述任意取代基单取代或多取代；
R19表示H或(C1-C4)烷基；
Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，任何这些基团任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或下列基团的一个或多个取代，OH、CN、NO2、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷氧基C(O)、(C1-C12)烷氧基、卤代(C1-C12)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C1-C12)烷基磺酰基、(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C12)烷硫基、芳基(C1-C12)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C12)烷基磺酰基、杂环基(C1-C12)烷硫基、杂环基(C1-C12)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C12)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C12)烷基磺酰基，或者式NRa(Rd)Rb(Rd)基，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立表示H、(C1-C12)烷基、(C1-C12)烷基C(O)、或者Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
X表示单键、亚氨基(-NH-)、亚甲基(-CH2-)、其中碳与B环/环系统相连的亚氨基亚甲基(-CH2-NH-)、其中氮与B环/环系统相连的亚甲基亚氨基(-NH-CH2-)，这些基团中的任何碳和/或氮可任选被(C1-C6)烷基取代；此外，X可以表示(-CH2-)n基，其中n＝2至6，其任选是不饱和的和/或被一个或多个选自卤素、羟基或(C1-C6)烷基的取代基取代；
和
B是单环或双环的、4至11元的杂环/环系统，包含一个或多个氮和任选一个或多个选自氧或硫的原子，其中氮与吡啶环(依照式I)相连，此外B-环/环系统在其另一位置上与X相连。取代基R14和R15与B-环/环系统的连接方式，使得没有季铵化合物形成(通过这些连接)。
2.权利要求1的化合物，其中：
R2表示H、CN、NO2，任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R2表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；此外R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，或者式NRa(2)Rb(2)基，其中Ra(2)和Rb(2)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)或者Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R3表示H、CN、NO2、卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；此外R3表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；此外R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，或者式NRa(3)Rb(3)基，其中Ra(3)和Rb(3)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)或者Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示H、CN、NO2、卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧中断和/或任选被OH、COOH、(C1-C6)烷氧基羰基、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；此外R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、其中烷氧基可以任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH和/或COOH和/或(C1-C3)烷氧基羰基取代的(C1-C6)烷氧基；此外R4表示(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，或者式NRa(4)Rb(4)基，其中Ra(4)和Rb(4)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)或者Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R5表示H或(C1-C6)烷基；
R6表示任选被氧中断，(条件是任何这样的氧必须距离连接R6基的酯-氧至少1个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R6表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、芳基或杂环基；
R7表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R7表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、芳基或杂环基；
R8表示H、任选被氧中断和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基；
R14表示H、OH条件是OH基必须与B环/环系统中的任何杂原子相距至少2个碳原子、任选被氧中断和/或任选被OH、COOH和COORe的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基，或者任选被卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；此外R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，或者式NRa(14)Rb(14)基，其中Ra(14)和Rb(14)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)或者Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H、OH条件是OH基必须与B环/环系统中的任何杂原子相距至少2个碳原子、任选被氧中断和/或任选被OH、COOH和COORe的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基，或者任选被卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；此外R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，或者式NRa(15)Rb(15)基，其中Ra(15)和Rb(15)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)或者Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R16表示(C3-C6)环烷基、羟基(C2-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R17表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R17表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R18表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R18表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；和
Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，任何这些基团任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或下列基团的一个或多个取代，OH、CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基，或者式NRa(Rd)Rb(Rd)基，其中Ra(Rd)和Rb(Rd)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、或者Ra(Rd)和Rb(Rd)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶。
3.权利要求2的化合物，其中：
R1表示R6OC(O)、R16SC(O)或gII基，
Figure A200780031613C00111
R2表示H、CN、NO2，任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R2表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；此外R2表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)，或者式NRa(2)Rb(2)基，其中Ra(2)和Rb(2)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)或者Ra(2)和Rb(2)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R3表示H、CN、NO2、卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；此外R3表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷氧基；此外R3表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷基亚磺酰基，或者式NRa(3)Rb(3)基，其中Ra(3)和Rb(3)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)或者Ra(3)和Rb(3)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R4表示H、CN、NO2、卤素(F，Cl，Br，I)，任选被氧中断和/或任选被OH、COOH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素原子取代的(C1-C6)烷基；此外R4表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、其中烷氧基可以任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH和/或COOH和/或甲氧基羰基取代的(C1-C6)烷氧基；此外R4表示(C1-C6)烷硫基C(O)、(C1-C6)烷基C(S)、(C1-C6)烷氧基C(O)、(C3-C6)环烷氧基、芳基、芳基C(O)、芳基(C1-C6)烷基C(O)、杂环基、杂环基C(O)、杂环基(C1-C6)烷基C(O)，或者式NRa(4)Rb(4)基，其中Ra(4)和Rb(4)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)或者Ra(4)和Rb(4)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R8表示H、任选被氧中断和/或任选被芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；此外R8表示(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基、芳基或杂环基；
R14表示H、OH条件是OH基必须与B环/环系统中的任何杂原子相距至少2个碳原子、任选被氧中断和/或任选被OH、COOH和COORe的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基，或者任选被卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；此外R14表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基，或者式NRa(14)Rb(14)基，其中Ra(14)和Rb(14)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)或者Ra(14)和Rb(14)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R15表示H、OH条件是OH基必须与B环/环系统中的任何杂原子相距至少2个碳原子、任选被氧中断和/或任选被OH、COOH和COORe的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；其中Re表示芳基、环烷基、杂环基，或者任选被卤素(F，Cl，Br，I)原子、OH、芳基、环烷基和杂环基的一个或多个取代的(C1-C6)烷基；此外R15表示芳基、杂环基、一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子、(C3-C6)环烷基、羟基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C3-C6)环烷氧基，或者式NRa(15)Rb(15)基，其中Ra(15)和Rb(15)独立表示H、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基C(O)、(C1-C6)烷氧基C(O)或者Ra(15)和Rb(15)与氮原子一起表示哌啶、吡咯烷、氮杂环丁烷或氮丙啶；
R16为乙基；和
Rd表示(C3-C8)环烷基、芳基或杂环基，任何这些基团任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或下列基团的一个或多个取代，CN、NO2、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、芳基、杂环基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷硫基、芳基亚磺酰基、芳基磺酰基、芳硫基、芳基(C1-C6)烷硫基、芳基(C1-C6)烷基亚磺酰基、芳基(C1-C6)烷基磺酰基、杂环基(C1-C6)烷硫基、杂环基(C1-C6)烷基亚磺酰基、杂环基(C1-C6)烷基磺酰基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷硫基、(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基亚磺酰基或(C3-C6)环烷基(C1-C6)烷基磺酰基。
4.权利要求1的化合物，其中：
R1表示R6OC(O)；
R2表示任选被氧中断和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；
R3表示H；
R4表示CN；
R5表示H；
R6表示任选被氧中断，(条件是任何这样的氧必须距离连接R6基的酯-氧至少2个碳原子)和/或任选被OH、芳基、环烷基、杂环基或者一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子取代的(C1-C6)烷基；
R14表示H；
R15表示H；
Y表示羰基(-C(O)-)或磺酰基(-SO2-)；
Rc表示未取代的或单取代的(C1-C4)亚烷基、(C3-C6)环亚烷基、(C1-C4)亚烷基氧基或者氧基-(C1-C4)亚烷基，其中任何取代基各自单独且独立选自(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基；
Rd表示任选被一个或多个卤素(F，Cl，Br，I)原子和/或基团(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基和卤代(C1-C6)烷基的一个或多个取代的芳基；
X表示单键；和
B是含一个或多个氮的单环4至6元杂环，其中氮与吡啶环(依照式I)相连，此外B-环在其另一位置上与X相连，取代基R14和R15与B环的连接方式，使得没有季铵化合物形成(通过这些连接)。
5-权利要求1的化合物，其中：
R1是乙氧基羰基；
R2是甲基；
R3是H；
R4是氰基；
R5是H；
R6是乙基；
R14是H；
R15是H；
Y是羰基(-C(O)-)或磺酰基(-SO2-)；
Rc选自亚甲基(-CH2-)、甲氧基亚甲基(-CH(OCH3)-)，和1，1-亚环丙基；
Rd选自苯基、4-氟苯基、4-甲氧基苯基和4-甲氧基-3-甲基-苯基；
X表示单键；和
B是4-哌啶-1-亚基，取代基R14和R15与B环的连接方式，使得没有季铵化合物形成(通过这些连接)。
6.权利要求1至5中任一项的化合物，其具有式(Ia)：
Figure A200780031613C00151
7.权利要求1至5中任一项的化合物，其具有式(Ib)：
8.权利要求1至4中任一项的化合物，其中R1表示R6OC(O)。
9.权利要求8的化合物，其具有式(Iaa)：
Figure A200780031613C00161
10.权利要求8的化合物，其具有式(Ibb)：
Figure A200780031613C00162
11.选自以下的化合物及其药学上可接受的盐：
5-氰基-6-[4-({[甲氧基(苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙酯
6-(4-{[(苯甲基磺酰基)氨基]磺酰基}哌啶-1-基)-5-氰基-2-甲基烟酸乙酯
5-氰基-2-甲基-6-(4-{[(苯基乙酰基)氨基]磺酰基}哌啶-1-基)烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[(4-氟苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[(4-甲氧基苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙酯
5-氰基-6-[4-({[(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]-2-甲基烟酸乙酯
5-氰基-2-甲基-6-[4-({[(1-苯基环丙基)羰基]氨基}磺酰基)哌啶-1-基]烟酸乙酯。
12.一种药用组合物，其包含权利要求1至11中任一项的化合物和药学上可接受的佐剂、稀释剂和/或载体。
13.用于治疗的权利要求1至11中任一项的化合物。
14.权利要求1至11中任一项的化合物用于生产治疗血小板聚集疾病的药物的用途。
15.权利要求1至11中任一项的化合物用于生产抑制P2Y12受体的药物的用途。
16.治疗血小板聚集疾病的方法，该方法包括给予患有该疾病的患者治疗有效量的权利要求1至11中任一项的化合物。
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