KR20090034339A - 신규한 피리딘 유사체 - Google Patents

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KR20090034339A
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카이 브릭크만
프레드릭 제터베르크
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아스트라제네카 아베
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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (I)의 특정의 신규한 피리딘 유사체, 이러한 화합물을 제조하는 방법, 일반적으로 의약, 특히 P2Y12 억제제 및 항혈전제 등으로서의 그의 유용성, 심혈관계 질환의 의약으로서의 그의 용도 및 이러한 화합물을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다:

Description

신규한 피리딘 유사체{NEW PYRIDINE ANALOGUES}
본 발명은 신규한 피리딘 화합물, 의약으로서의 그의 용도, 그를 포함하는 조성물 및 그의 제조 방법을 제공한다.
혈소판 유착 및 응집은 동맥 혈전증의 개시 사건이다. 내피하 표면에의 혈소판 유착의 과정은 손상된 혈관벽의 회복에 있어서 중요한 역할을 담당할 수 있으나, 혈소판 응집은 이것이 개시되면 치명적인 혈관상(vascular bed)의 급성 혈전성 폐색을 촉진하여 심근 경색증 및 불안정성 협심증과 같이 높은 이환률을 가진 사건을 유발할 수 있다. 혈전용해(thrombolysis) 및 혈관성형술(angioplasty)과 같은, 그러한 병태들을 예방하거나 완화시키는데 사용되는 개입(intervention)의 결과는 또한 혈소판 매개된 폐색 또는 재폐색에 의해 손상된다.
지혈은 혈소판 응집, 응고 및 섬유소용해 사이의 엄격한 균형의 조절을 통해 조절된다. 예를 들어 동맥경화성 플라크(plaque) 파열과 같은 병리적 병태하에서의 혈전 형성은 먼저 혈소판 유착, 활성화 및 응집에 의해 개시된다. 이는 외부 혈소판 막 촉진 혈액 응고 상에서 음으로 하전된 인지질의 노출 뿐만 아니라 혈소판 플러그(platelet plug)의 형성을 야기한다. 초기 혈소판 플러그의 축적(build-up)의 억제는 예를 들어 아스피린의 항혈전 효과에 의해 입증된 바와 같이 혈전 형성을 감소시키고 심혈관계 사건의 수를 감소시키는 것으로 예상된다(BMJ 1994; 308: 81-106 Antiplatelet Trialists' Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy, I: Prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients).
혈소판 활성화/응집은 여러 가지 상이한 작용제에 의해 유발될 수 있다. 그러나, 뚜렷한 세포내 신호전달 경로는 활성화되어야, G-단백질 Gq, G12/13 및 Gi를 통해 매개된 완전 혈소판 응집을 얻게 된다(Platelets, AD Michelson ed., Elsevier Science 2002, ISBN 0-12-493951-1; 197-213: D Woulfe, et al. Signal transduction during the initiation, extension, and perpetuation of platelet plug formation). 혈소판에서, G-단백질 커플링된 수용체 P2Y12(이전에는 혈소판 P 2T , P2Tac 또는 P2Ycyc 수용체로서도 공지됨)는 Gi를 통해 신호를 전달하는데,이는 세포내 cAMP 및 완전 응집의 저하를 야기한다(Nature 2001; 409: 202-207 G Hollopeter, et al. Identification of the platelet ADP receptor targeted by antithrombotic drugs). 농밀한-과립으로부터의 유리 ADP는 P2Y12 수용체 상에서 양성적으로 피드백하여 완전 응집을 허용한다.
ADP-P2Y12 피드백 메카니즘의 중요한 역할에 대한 임상적 증거는, 몇몇 임상 시험에서 위험성이 있는 환자의 심혈관계 사건에 대한 위험성을 감소시키는데 효과 적인 것으로 나타난, 활성 대사산물이 P2Y12 수용체에 선택적으로 그리고 비가역적으로 결합하는 티에노피리딘 전구약물인 클로피도그렐(clopidogrel)의 임상적 사용에 의해 제공된다(Lancet 1996; 348: 1329-39: CAPRIE Steering committee, A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE); N Engl J Med 2001; 345 (7): 494-502): The Clopidogrel in Unstable Angina to prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation.). 이러한 연구에서, 클로피도그렐 치료의 임상적 이점은 임상적 출혈의 증가율과 연관이 있다. 공개된 데이터는 가역적 P2Y12 길항제가 티에노피리딘에 비해 출혈 위험성이 감소된 높은 임상적 이점의 가능성을 제공할 수 있는 것으로 제시하고 있다(Sem Thromb Haemostas 2005; 31 (2): 195-204 JJJ van Giezen & RG Humphries. Preclinical and clinical studies with selective reversible direct P2Y12 antagonists).
따라서, 본 발명의 목적은 항혈전제로서 강력하고 가역적이며 선택적인 P2Y12-길항제를 제공하는 것이다.
발명의 개요
놀랍게도, 본 발명자들은 본 발명에 있어서 하기 화학식 (I)의 특정의 피리딘 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염(이후 본 발명의 화합물로 언급됨)이 가역적이고 선택적인 P2Y12 길항제임을 밝혀내었다. 본 발명의 화합물은 예기치않게 후술되어 있는 바와 같은(98-99 페이지 참조) 질환/병태의 치료에 사용하기에 특히 적합하도록 하는 유리한 특성을 나타낸다. 이러한 유리한 특성의 예는 고효능, 고선택성 및 유리한 치료 범위이다.
Figure 112009002320369-PCT00001
발명의 상세한 설명
본 발명에 따라, 하기 화학식 (I)의 신규한 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다:
Figure 112009002320369-PCT00002
상기 식에서,
R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내고,
Figure 112009002320369-PCT00003
바람직하게는 R1은 R6OC(O) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내며;
Figure 112009002320369-PCT00004
R2는 H, CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내며; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(2)Rb(2)의 기(여기서 Ra(2) 및 Rb(2)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(2) 및 Rb(2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
추가로, R1 + R2는 함께(피리딘 환의 2 개의 탄소 원자와 함께) 5-원 또는 6-원 사이클릭 락톤을 형성할 수 있으며;
R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R3은 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내며; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기(여기서 Ra(3) 및 Rb(3)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(3) 및 Rb(3)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
R4는 할로겐 원자(F, Cl, Br, I)를 나타내거나 CN이며;
Z는 O(산소) 또는 S(황)를 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그런 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH 기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 여기서, Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기(여기서 Ra(14) 및 Rb(14)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
R15는 H, OH(단, OH 기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 여기서, Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기(여기서, Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
Y는 이미노(-NH-)를 나타내거나 존재하지 않으며;
Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노, 또는 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)(여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄) 중에서 선택되며;
R19은 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
Rd는 (C1-C12)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기(여기서, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)에 의해 치환되고;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결됨)를 나타내고, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (-CH2-)n 기(여기서, n=2-6임)를 나타낼 수 있고;
B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(화학식 I에 따라) 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되며, 상기 치환기 R14 및 R15은 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결되고;
단, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아니다.
각각의 다양한 작용기의 바람직한 의미는 다음과 같다. 이러한 의미는 적합한 경우 이전에 또는 이후에 정의된 의미, 정의, 청구범위, 측면 또는 구체예 중 어느 것과 함께 사용될 수 있다. 특히, 각각은 화학식 (I)의 구체예 중 임의의 어느 것 뿐만 아니라 가장 넓은 정의에서의 개별적인 한정으로서 사용될 수 있다.
불확실성을 피하기 위해, 본 명세서에서 작용기가 '이전에 정의된', '이후에 정의된' 또는 '상기 정의된'에 의해 한정된 경우, 상기 작용기는 처음 언급되고 가장 광범위한 정의뿐만 아니라 그 작용기에 대한 특정한 정의 각각 및 모두를 포괄하는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I)의 화합물이 키랄 중심을 가지는 경우, 본 발명의 화합물은 광학 활성 또는 라세미 형태로 존재할 수 있거나 이러한 형태로 분리될 수 있음이 이해될 것이다. 본 발명은 P2Y12 수용체 길항제로서 작용하는 화학식 (I)의 화합물의 임의의 광학 활성 또는 라세미 형태를 포함한다. 광학 활성 형태의 합성은 당업계에 널리 알려진 유기 화학의 표준 기술, 예를 들어 라세미 혼합물의 분해(resolution), 키랄 크로마토그래피, 광학 활성 출발 물질로부터의 합성 또는 비대칭 합성에 의해 수행될 수 있다.
또한, 화학식 (I)의 화합물은 호변이성 현상을 나타낼 수 있으며, 본 발명은 P2Y12 수용체 길항제인 화학식 (I)의 화합물의 임의의 호변이성질 형태를 포함하는 것으로 이해되어야 할 것이다.
또한, 본 발명의 화합물이 용매화물, 특히 수화물로서 존재하는 한 이들이 본 발명의 일부로서 포함되는 것으로 이해되어야 할 것이다. 또한, "알킬"과 같은 일반적인 용어는 부틸 및 tert-부틸과 같이 직쇄 및 분지쇄 작용기 둘 다를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 그러나, "부틸"과 같이 구체적인 용어가 사용되는 경우, 그것은 직쇄 또는 "전형적인(normal)" 부틸기를 구체화한 것이며, 의도에 따라 "t-부틸"과 같은 분지쇄 이성질체가 구체적으로 언급된다.
하나의 구체예에서, 알킬은 비치환되거나 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 작용기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)에 의해 치환된다.
용어 "알킬"은 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 작용기 둘 다를 포함한다.
하나 이상의 할로겐 원자(F, Cl, Br, I)에 의해 치환된 경우 알킬의 하나의 구체예는 예를 들어 하나 이상의 불소 원자에 의해 치환된 알킬이다. 할로겐 치환된 알킬의 또 다른 구체예로는 퍼플루오로알킬기, 이를 테면 트리플루오로메틸이 포함된다.
용어 "사이클로알킬"은 일반적으로 치환되거나 비치환된 (C3-C6)(다른 사슬 길이를 특정하지 않은 경우) 사이클릭 탄화수소를 의미한다.
하나의 구체예에서, 사이클로알킬은 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 작용기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)에 의해 치환된다.
용어 "알콕시"로는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 작용기가 포함된다.
용어 아릴은 치환되거나 비치환된 (C6-C14) 방향족 탄화수소를 의미하며, 이들로는 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인데닐, 인다닐, 안트라세닐, 페난트레닐 및 플루오레닐이 포함되나 이들에 한정되지 않는다.
하나의 구체예에서, 아릴은 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 작용기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, 할로겐 치환된 (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)에 의해 치환된다.
용어 "헤테로사이클릴"은 환내 또는 환들내 원자 중 하나 이상이 탄소 이외의 원소, 예를 들어 질소, 산소 또는 황이며 치환되거나 비치환된 4- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 멀티사이클릭 환 시스템, 특히 4-, 5- 또는 6-원 방향족 또는 지방족 헤테로사이클릭 기를 의미하며, 이들로는 아제티딘, 푸란, 티오펜, 피롤, 피롤린, 피롤리딘, 디옥솔란, 옥사티올란, 옥사졸란, 옥사졸, 티아졸, 이미다졸, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 피라졸, 피라졸린, 피라졸리딘, 이소티아졸, 옥사디아졸, 푸라잔, 트리아졸, 티아디아졸, 피란, 피리딘 및 피리딘-N-옥사이드, 피페리딘, 디옥산, 모르폴린, 디티안, 옥사티안, 티오모르폴린, 피리다진, 피리미딘, 피라진, 피페라진, 트리아진, 티아디아진, 디티아진, 아자인돌, 아자인돌린, 인돌, 인돌린, 나프티리딘, 벤족사디아졸, 디하이드로벤조디옥신, 벤조티오펜, 벤조디옥솔, 벤조티아디아졸, 이미다조티아졸, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이속사졸, 3-벤즈이속사졸, 1,2-벤즈이속사졸, 디하이드로피라졸 기가 포함되나 이들에 한정되지 않으며, 상기 확인된 기의 모든 이성질체가 포함되는 것으로 이해되어야 한다. 상기한 기, 예를 들어 아제티디닐의 경우, 용어 "아제티디닐" 및 "아제티디닐렌" 등은 모든 가능한 위치 이성질체를 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 추가로, 용어 헤테로사이클릴은 하나의 변수에 대하여 제시된 가능한 구체예들 가운데 하나의 선택에 의해 구체화될 수 있고, 또 다른 변수에 대하여 다른(또는 동일한) 선택에 의해 구체화될 수 있는 것으로 이해되어야 하며, 예를 들어 R4는 헤테로사이클릴로서 선택된 경우 푸란일 수 있고, Rd는 (또한 헤테로사이클릴로서 선택된 경우) 피롤일 수 있다.
하나의 구체예에서, 헤테로사이클릴은 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 작용기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRaRb의 기(여기서, Ra 및 Rb는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra 및 Rb는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)에 의해 치환된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 헤테로사이클릴기는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가진 방향족 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환, 및 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가지며 벤젠 환에 융합된 방향족 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환을 포함한다.
본 발명의 대안적인 구체예에서, 헤테로사이클릴기는 질소, 산소 및 황 중에서 선택된 1, 2 또는 3 개의 헤테로원자를 가지며 벤젠 환에 융합된 비방향족성 5-원 또는 6-원 헤테로사이클릭 환이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 헤테로사이클릴기는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, N-옥사이도-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 벤즈푸라닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤즈이미다졸릴, 인돌릴, 벤즈디하이드로푸라닐, 벤조디옥솔릴(이를 테면 1,3-벤조디옥솔릴), 벤족사디아졸, 디하이드로벤조디옥신, 벤조티오펜, 벤조티아디아졸, 이미다조티아졸, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이속사졸, 디하이드로피라졸 및 벤즈디옥사닐(이를 테면 1,4-벤즈디옥사닐) 중에서 선택된 기이다. 더욱 특별한 의미로는 예를 들어 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤족사디아졸, 디하이드로벤조디옥신, 벤조티오펜, 벤조티아디아졸, 이미다조티아졸, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이속사졸, 1,2-벤즈이속사졸, 디하이드로피라졸 및 벤즈디옥사닐(이를 테면 1,4-벤즈디옥사닐)이 포함된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 헤테로사이클릴기는 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 피리딜, N-옥사이도-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 벤족사디아졸, 디하이드로벤조디옥신, 벤조티오펜, 벤조티아디아졸, 이미다조티아졸, 2,3-디하이드로벤조푸란, 이속사졸, 1,2-벤즈이속사졸 또는 디하이드로피라졸 중에서 선택된 기이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R1은 R6OC(O)를 나타낸다.
또 다른 구체예에서, R1은 하기 화학식 (gII)의 기를 나타낸다:
Figure 112009002320369-PCT00005
본 발명의 추가의 구체예에서, R1은 R6OC(O)이고, 여기서 R6은 (C1-C6)알킬일 수 있다.
R1은 또한 하기 화학식 (gII)에 의해 구체화될 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00006
상기 식에서, R8은 H, (C1-C6)알킬, 이를 테면 메틸 또는 에틸 중에서 선택된다.
기 R8에 대한 또 다른 구체예에서, 이 기는 수소, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸 중에서 선택될 수 있다.
R2에 대한 구체예로는 예를 들어 H 및 (C1-C4)알킬이 포함된다. R2에 대한 다른 구체예로는 메틸, 에틸, 이소-프로필, 페닐, 메톡시, 또는 비치환되거나 메틸에 의해 임의로 치환된 아미노가 포함된다.
R3에 대한 구체예로는 예를 들어 H, 메틸, 메틸설피닐, 하이드록시메틸, 메톡시 또는 비치환되거나 1 또는 2 개의 메틸기에 의해 임의로 치환된 아미노가 포함된다.
R3에 대한 다른 구체예로는 H 또는 비치환되거나 1 또는 2 개의 메틸기에 의해 임의로 치환된 아미노가 포함된다.
R4에 대한 구체예로는 H, 할로겐, 이를 테면 클로로 또는 브로모, 메틸, 시아노, 니트로, 비치환되거나 1 또는 2 개의 메틸기에 의해 임의로 치환된 아미노가 포함되고, 추가로 4-메톡시-4-옥소부톡시, 3-카르복시-프로폭시 및 메틸카보닐이 포함된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R4는 할로겐 원자(F, Cl, Br, I)이거나 CN이다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, R4는 할로겐 원자(F, Cl, Br, I)이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R4는 CN이다.
본 발명의 또 다른 추가의 구체예에서, R4는 CN 또는 Cl이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R4는 Cl이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, Z는 S(황)를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, Z는 O(산소)를 나타낸다.
R8에 대한 추가의 구체예로는 수소, 메틸 및 에틸이 포함된다.
특정 구체예에서, R8은 에틸이다.
R14에 대한 추가의 구체예로는 예를 들어 수소, 메틸, 아미노, tert-부틸옥시카보닐, tert-부틸옥시카보닐-이미노, 2-카르복시에틸 및 3-tert-부톡시-3-옥소-프로필이 포함된다.
하나의 구체예에서, R14는 수소 또는 2-카르복시에틸이다.
R14에 대한 다른 추가의 구체예로는 예를 들어 수소, 메틸, tert-부틸옥시카보닐-이미노 및 아미노가 포함된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R15은 H를 나타낸다.
본 발명의 하나의 구체예에서, X는 단일 결합, 이미노(-NH-) 또는 이미노메틸렌(-CH2-NH-)을 나타낸다.
본 발명의 하나의 구체예에서, Y는 존재하지 않는다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, Y는 이미노(-NH-)이다.
Rd에 대한 추가의 구체예로는 아릴 또는 헤테로사이클릴, 더욱 특히는 아릴 또는 방향족 헤테로사이클릴이 포함된다.
또 다른 추가의 구체예에서, Rd는 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이다.
Rd에 대한 또 다른 구체예로는 아릴, 이를 테면 페닐 및 방향족 헤테로사이클릴, 이를 테면 티에닐이 포함된다.
하나의 다른 구체예에서, Rd는 페닐 또는 사이클로프로필이며, 여기서 이들 중 하나는 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 또는 혼합된 할로겐 원자, 및/또는 하나 이상의 다음의 작용기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기(여기서, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)에 의해 치환될 수 있다.
특정 구체예에서, Rd는 아릴, 헤테로사이클릴 또는 (C3-C6)사이클로알킬을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 또는 혼합된 할로겐 원자, 및/또는 하나 이상의 다음의 작용기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기(여기서, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)에 의해 치환되며;
Rd에 대한 추가의 구체예로는 2,3,4 또는 5-위치 뿐만 아니라 이들의 임의의 조합된 위치가 임의로 치환된 페닐이 포함된다. 치환기의 예는 시아노, 테트라졸-5-일, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 트리플루오로메틸, 플루오로, 클로로, 브로모, 메틸설포닐, 니트로, 3-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-피라졸-1-일이다. 2 개의 인접한 위치(예, 2, 3)가 또한 연결되어 환을 형성할 수 있다. 이러한 치환기의 예는 2-나프틸이다. 헤테로아릴에 대한 더욱더 구체적인 의미는 2-클로로-5-티에닐, 3-브로모-5-클로로-2-티에닐, 2,1,3-벤족사디아졸-4-일, 2,4-디메틸-1,3-티아졸-5-일, 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥신-6-일, 5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일, 2,5-디메틸-3-푸릴, 6-클로로이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일, 2,3-디하이드로-1-벤조푸란-5-일, 5-클로로-3-티에닐, 5-이속사졸-5-일-2-티에닐, 5-이속사졸-3-일-2-티에닐, 4-브로모-5-클로로-2-티에닐, 5-브로모-6-클로로피리딘-3-일, 5-브로모-2-티에닐, 5-피리딘-2-일-2-티에닐, 2,5-디클로로-3-티에닐, 4,5-디클로로-2-티에닐,벤조티엔-3-일, 2,5-디메틸-3-티에닐, 3-티에닐, 2-티에닐, 5-메틸이속사졸-4-일, 피리딘-3-일, [1-메틸-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-일]-2-티에닐, 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일, 4-[(4-클로로페닐)설포닐]-3-메틸-2-티에닐, 5-(메톡시카보닐)-2-푸릴 및 4-(메톡시카보닐)-5-메틸-2-푸릴이다.
본 발명의 하나의 구체예에서, Rc는 비치환되거나 일치환되거나 이치환된 (C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, 화학식 NRa(Rc)Rb(Rc)의 기(여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나 Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄) 중에서 선택되고, Rd는 아릴을 나타내며, 즉 RcRd는 상기에 따른 임의의 치환기를 가진 아릴-(C1-C4)알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, Rc는 비치환되거나 일치환되거나 이치환된 (C1-C3)알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, 화학식 NRa(Rc)Rb(Rc)의 기(여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄) 중에서 선택되며, Rd는 아릴을 나타내고, 즉 RcRd는 상기에 따른 임의의 치환기를 가진 아릴-(C1-C3)알킬렌기를 나타낸다.
특정 구체예에서, Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노를 나타내거나 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)(여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄) 중에서 선택된다.
본 발명의 추가의 구체예에서, Rc는 비치환되거나 일치환되거나 이치환된 (C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)(여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄) 중에서 선택되고, Rd는 헤테로사이클릴을 나타내며, 즉 RcRd는 전술한 바에 따른 임의의 치환기를 가진 헤테로사이클릴-(C1-C4)알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에서, Rc는 비치환되거나 일치환되거나 이치환된 (C1-C3)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)(여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄) 중에서 선택되고, Rd는 헤테로사이클릴을 나타내며, 즉 RcRd는 전술한 바에 따른 임의의 치환기를 가진 헤테로사이클릴-(C1-C3)알킬렌기를 나타낸다.
본 발명의 특정의 구체예에서, Rc는 C1-알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕시, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)(여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄) 중에서 선택되고, Rd는 아릴을 나타내며, 즉 RcRd는 전술한 바에 따른 임의의 치환기를 가진 아릴-C1-알킬렌기를 나타낸다.
추가의 특정의 구체예에서, Rc는 이미노 또는 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)(여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄) 중에서 선택된다.
더 추가의 특정의 구체예에서, Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타낸다.
더 추가의 특정의 구체예에서, Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노 또는 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)(여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄) 중에서 선택된다.
본 발명의 하나의 구체예에서, Rc는 존재하지 않는다.
본 발명의 하나의 구체예에서, R19은 수소를 나타낸다.
본 발명의 추가의 구체예에서, R19은 (C1-C4)알킬을 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예에서, R19은 수소 또는 메틸을 나타낸다.
본 발명의 특정의 구체예에서, R19은 메틸을 나타낸다.
본 발명의 가장 특정의 구체예에서, RcRd는 벤질기, 또는 아릴기의 치환기와 관련하여 기술된 것에 따라 치환된 벤질기를 나타낸다.
본 발명의 하나의 구체예에서, X는 단일 결합을 나타낸다.
본 발명의 다른 구체예에서, X는 이미노(-NH-) 또는 메틸렌(-CH2-)을 나타낸다.
또 다른 구체예에서, X는 이미노(-NH-)를 나타낸다.
추가의 구체예에서, X는 메틸렌(-CH2-)을 나타낸다.
B 환/환 시스템에 대한 적합한 의미로는 예를 들어 디아제파닐렌, 피페라지닐렌, 피페리디닐렌, 피롤리디닐렌 및 아제티디닐렌이 포함되고, 이들 중 어느 하나는 그들의 이성질 형태 중 어느 것(예, 피페라진-테트라하이드로피리다진-테트라하이드로피리미딘)으로 존재할 수 있다.
B 환/환 시스템에 대한 구체예로는 예를 들어 디아제파닐렌, 피페라지닐렌, 피페리디닐렌, 피롤리디닐렌 및 아제티디닐렌이 포함된다. 추가의 구체예로는 이들 기가 (C1-C6)알킬기를 가진 R14에 의해 치환된 것들이 포함되며, 여기서 (C1-C6)알킬기는 임의로 OH, COOH 또는 COORe 기(들), 예를 들어 2-카복시에틸기에 의해 치환되고, 여기서 Re는 H, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타낸다.
상기 B 환/환 시스템의 구체예에 대한 변형예로, 구체예로는 예를 들어 (C1-C6)알킬기를 가진 R14에 의해 치환된 디아제파닐렌기, 피페라지닐렌기, 피페리디닐렌기, 피롤리디닐렌기 또는 아제티디닐렌기가 포함되며, 여기서 (C1-C6)알킬기는 임의로 OH, COOH 또는 COORe 기(들), 예를 들어 2-카복시에틸기에 의해 치환되고, 여기서 Re는 H, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 또는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 또는 혼합된 할로겐 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타낸다.
바람직한 특정의 구체예에서, 다음의 가변기의 조합이 다음과 같이 정의되며, 본 발명의 임의의 제시된 구체예에 따라 화학식 (I)의 다른 가변기와 조합될 수 있는데(예를 들어, 상기 정의된 것 또는 "두 번째 구체예에서" 또는 "세 번째 구체예에서");
R1은 R6OC(O)이고, Z는 O(산소)이며, X는 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결됨)를 나타내고, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (-CH2-)n 기(여기서, n=2-6임)를 나타낼 수 있고, Y는 이미노(-NH-)를 나타내거나 존재하지 않는다.
두 번째 바람직한 구체예에서, 다음의 가변기의 조합이 다음과 같이 정의되며, 본 발명의 임의의 제시된 구체예에 따라 화학식 (I)의 다른 가변기와 조합될 수 있는데(예를 들어, 상기 정의된 것 또는 "두 번째 구체예에서" 또는 "세 번째 구체예에서");
R1은 R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내며;
Figure 112009002320369-PCT00007
Z는 O(산소)이고, X는 단일 결합을 나타내며, Y는 이미노(-NH-)를 나타내거나 존재하지 않는다.
화학식 (I)의 두 번째 구체예는 다음과 같이 정의된다:
R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내고;
Figure 112009002320369-PCT00008
R2는 H, CN, NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(2)Rb(2)의 기(여기서 Ra(2) 및 Rb(2)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(2) 및 Rb(2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
추가로, R1 + R2는 함께(피리딘 환으로부터의 2 개의 탄소 원자와 함께) 5-원 또는 6-원 사이클릭 락톤을 형성할 수 있으며;
R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R3은 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내며; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기(여기서 Ra(3) 및 Rb(3)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(3) 및 Rb(3)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
R4는 할로겐 원자(F, Cl, Br, I)를 나타내거나 CN이며;
Z는 O(산소) 또는 S(황)를 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그런 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 1 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH 기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 여기서, Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기(여기서 Ra(14) 및 Rb(14)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
R15는 H, OH(단, OH 기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 여기서, Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기(여기서, Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
Y는 이미노(-NH-)를 나타내거나 존재하지 않으며;
Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노, 또는 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)(여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄) 중에서 선택되며;
R19은 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
Rd는 (C1-C10)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시C(O), (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기(여기서, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)에 의해 치환되고;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결됨)를 나타내고, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (-CH2-)n 기(여기서, n=2-6임)를 나타낼 수 있고;
B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(화학식 I에 따라) 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되고, 상기 치환기 R14 및 R15은 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결되며;
단, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아니다.
화학식 (I)의 세 번째 구체예는 다음에 의해 정의된다:
R1은 R6OC(O) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내고;
Figure 112009002320369-PCT00009
R2는 H, CN, NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 임의로 치환된(C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내며; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O) 또는 화학식 NRa(2)Rb(2)의 기(여기서 Ra(2) 및 Rb(2)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(2) 및 Rb(2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R3은 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기(여기서 Ra(3) 및 Rb(3)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(3) 및 Rb(3)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
R4는 할로겐 원자(F, Cl, Br, I)를 나타내거나 CN이며;
Z는 O(산소) 또는 S(황)를 나타내고;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그런 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 1 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH 기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 여기서, Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기(여기서 Ra(14) 및 Rb(14)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
R15는 H, OH(단, OH 기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 여기서, Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기(여기서, Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄]를 나타내고;
R16은 에틸이며;
Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노, 또는 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)(여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄) 중에서 선택되며;
R19은 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고;
Rd는 (C1-C10)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐에 의해 치환되고;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결됨)를 나타내고, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (-CH2-)n 기(여기서, n=2-6임)를 나타낼 수 있고;
B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(화학식 I에 따라), 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되며, 상기 치환기 R14 및 R15은 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결되고;
단, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아니다.
화학식 (I)의 네 번째 구체예는 다음에 의해 정의된다;
R1은 R6OC(O) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내며;
Figure 112009002320369-PCT00010
R2는 H 또는 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R3은 H를 나타내며;
R4는 CN 또는 할로겐(F, Cl, Br, I)을 나타내고;
Z는 O(산소) 또는 S(황)를 나타내며;
R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그런 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며;
R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
R14는 H, OH(단, OH 기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 여기서, Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고;
R15은 H를 나타내고;
Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노, 또는 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)(여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄) 중에서 선택되고;
Rd는 (C1-C10)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로치환된 (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴옥시에 의해 치환되고;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-) 또는 이미노메틸렌(-CH2-NH-)을 나타내며;
B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭의 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이고, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되며(화학식 I에 따라), 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되고, 상기 치환기 R14 및 R15은 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결되며;
단, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아니다.
화학식 (I)의 다섯 번째 구체예는 다음에 의해 정의된다:
R1은 에톡시카보닐이고;
R2는 H, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 선택되며;
R3은 H이고;
R4는 브로모, 클로로 및 시아노로 이루어진 군 중에서 선택되며;
Z는 O(산소) 또는 S(황)를 나타내고;
R5는 H이며;
R6은 에틸이고;
R8는 에틸이며;
R14는 H 및 카르복시에틸로 이루어진 군 중에서 선택되고;
R15은 H이며;
Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노 또는 비치환되나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내고, 여기서 임의의 치환기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)(여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄) 중에서 선택되며;
Rd는 n-옥틸, 2-페닐-사이클로프로필, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메톡시카보닐-페닐, 2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-메톡시-2-메틸-페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-부톡시-페닐, 2,6-디메톡시-페닐, 3-티오메틸-페닐, 4-티오메틸-페닐, 2-에틸-6-이소프로필-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-플루오로-3-니트로-페닐, 3,4-디플루오로페닐, (디플루오로메톡시)-페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 5-클로로-2,4-디메톡시-페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3-시아노페닐, 2-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-니트로페닐, 2-메틸-3-니트로페닐, 3,5-디니트로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4,5-트리클로로-페닐, 4,5-디메틸-2-니트로-페닐, 4-(디메틸아미노)-페닐, 2-이소프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 3-이소프로페닐페닐, 2-페닐-페닐, 4-페녹시-페닐, 2-나프틸, 3-나프틸, 2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐 및 1,3-벤조디옥솔-5-일로 이루어진 군 중에서 선택되고;
X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-) 또는 이미노메틸렌(-CH2-NH-)을 나타내며;
B는 1,4-디아제판-1-일렌, 4-피페라진-1-일렌, 4-피페리딘-1-일렌, 3-아제티딘-1-일렌으로 이루어진 군 중에서 선택되고, 상기 치환기 R14 및 R15은 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결되며;
단, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아니다.
화학식 (I)의 여섯 번째 구체예는 하기 화학식 (Ia)-(Ii) 중 어느 화합물(들)로서 정의된다:
Figure 112009002320369-PCT00011
Figure 112009002320369-PCT00012
Figure 112009002320369-PCT00013
Figure 112009002320369-PCT00014
Figure 112009002320369-PCT00015
Figure 112009002320369-PCT00016
Figure 112009002320369-PCT00017
Figure 112009002320369-PCT00018
Figure 112009002320369-PCT00019
상기 화학식 (Ia) 내지 (Ii)에서, Y 및 R의 다양한 의미는 상기 정의된 바와 같고, 이들로는 이전에 언급된 구체예가 포함되며, 단, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아니다.
일곱 번째 구체예에서, 화학식 (I)은 하기 화학식 (Iaa) 내지 (Ijj) 중 어느 하나의 화합물(들)로 정의된다:
Figure 112009002320369-PCT00020
Figure 112009002320369-PCT00021
Figure 112009002320369-PCT00022
Figure 112009002320369-PCT00023
Figure 112009002320369-PCT00024
Figure 112009002320369-PCT00025
Figure 112009002320369-PCT00026
Figure 112009002320369-PCT00027
Figure 112009002320369-PCT00028
Figure 112009002320369-PCT00029
Figure 112009002320369-PCT00030
Figure 112009002320369-PCT00031
Figure 112009002320369-PCT00032
Figure 112009002320369-PCT00033
Figure 112009002320369-PCT00034
Figure 112009002320369-PCT00035
상기 화학식 (Iaa) 내지 (Ijj)에서, R의 다양한 의미는 상기와 같이 정의되며, 이들로는 이전 언급된 구체예가 포함되고, 단, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아니다.
본 발명에 따른 구체적인 화합물의 예로는 하기한 것들 중에서 선택될 수 있다;
에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-클로로니코티네이트,
에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-브로모니코티네이트,
3-{4-(아닐리노카보닐)-1-[3-클로로-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페라진-2-일}프로판산,
에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,4-디클로로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-{4-[(2-나프틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(3-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-클로로니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-[4-({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-[4-({[3-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,5-디니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메톡시-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,5-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-[4-({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-[4-({[(1S)-1-(1-나프틸)에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-{4-[(1-나프틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,6-디메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메톡시-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-에톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(2-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(2-클로로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디클로로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[2-(2-티에닐)에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-시아노페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[3-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-플루오로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-{4-[(2-나프틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(3-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(2-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-클로로니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-[4-({[1-(3-이소프로페닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메틸-3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-{4-[(2-티에닐아미노)카보닐]피페라진-1-일}니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,5-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메틸-3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(비페닐-2-일아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[1-(3-이소프로페닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-페녹시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메톡시벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
3-{1-(아닐리노카보닐)-4-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-2-일}프로판산,
에틸 6-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트,
에틸 6-{3-[(아닐리노카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-클로로니코티네이트,
에틸 6-(3-{[(아닐리노카보닐)아미노]메틸}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
에틸 6-[3-({[(벤질아미노)카보닐]아미노}메틸)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
에틸 6-{3-[(아닐리노카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
에틸 6-(3-{[(벤질아미노)카보닐]아미노}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤조일아미노)카보노티오닐]피페라진-1-일}-5-클로로니코티네이트,
에틸 5-시아노-2-메틸-6-(3-{[(페닐아세틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)니코티네이트,
에틸 6-{3-[(벤조일아미노)메틸]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
에틸 6-[4-(2-아닐리노-2-옥소에틸)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
에틸 6-{4-[2-(벤질아미노)-2-옥소에틸]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
페닐알라닌, N-[[1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸-2-피리디닐]-3-아제티디닐]카보닐]-
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2,4,5-트리클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-페닐에틸)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질아미노)카보닐]-1,4-디아제판-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-[4-({[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디플루오로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-에톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 6-{4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-클로로니코티네이트,
3-{1-{[(5-클로로-2-티에닐)아미노]카보닐}-4-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-2-일}프로판산,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2,4-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-플루오로-3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[4-(디메틸아미노)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(4,5-디메틸-2-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 6-(4-{[(4-부톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-클로로니코티네이트,
에틸 6-{4-[(벤질아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-클로로니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-{4-[(옥틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-페닐에틸)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페리딘-1-일]-5-클로로니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-에틸-6-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[3-(메톡시카보닐)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-시아노-6-[4-({[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-[4-({[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트,
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2,6-디메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
N-벤질-1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아미드; 및
이들의 약제학적으로 허용가능한 염.
공정
다음의 공정은 중간체와 함께 본 발명의 추가의 특징으로서 제공된다.
화학식 (I)의 화합물은 다음의 공정 a1-a5에 의해 제조될 수 있다;
a1) R1, R2, R3, R4, B, R14, R15 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, Rc가 존재하지 않거나 (-NR19-) 또는 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (-N(R19)-(C1-C4)알킬렌) 기이며, Z가 산소이고, Y가 존재하지 않으며, X가 단일 결합, (-CH2-), (-NH-CH2-) 또는 (-CH2-)n(여기서 n=2-6임)인 화학식 (I)의 화합물은, R1, R2, R3, R4, B, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, (-CH2-), (-NH-CH2-) 또는 (-CH2-)n(여기서, n= 2-6)인 하기 화학식 (II)의 화합물을 Rc가 존재하지 않거나 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기이고 Rd 및 R19이 상기 정의된 바와 같은 하기 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00036
Figure 112009002320369-PCT00037
상기 반응은 일반적으로 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 TBTU, EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합물의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
a2) R1, R2, R3, R4, B, R14, R15 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, Rc가 존재하지 않거나 (-NR19-) 또는 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (-N(R19)-(C1-C4)알킬렌) 기이며, Y가 존재하지 않고, Z가 산소이며, X가 질소, (CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 (I)의 화합물은, R1, R2, R3, R4, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH2-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소인 하기 화학식 (IV)의 화합물을 상기와 같이 정의된 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00038
상기 반응은 일반적으로 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 CDI의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
a3) R1, R2, R3, R4, B, R14, R15, Z 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, Y가 (-NH-)이며, Rc가 존재하지 않거나 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기이고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 (I)의 화합물은, 상기 a2)에서와 같이 정의된 화학식 (IV)의 화합물을 Rc가 존재하지 않거나 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기이고, Z 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의된 하기 화학식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00039
상기 반응은 일반적으로 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
a4) 화학식 (I)의 화합물은 또한 R1, R2, R3 및 R4가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, L이 적합한 이탈기, 이를 테면 클로로, 브로모, 요오도, 플루오로, 트리플레이트 또는 토실인 하기 화학식 (VI)의 화합물을 X, Y, Z, B, R14, R15, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의된 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00040
Figure 112009002320369-PCT00041
상기 반응은 일반적으로 DMA와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
상기 반응은 일반적으로 승온에서 표준 장비를 사용하거나 단일-노드(node) 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다.
일부 화합물의 경우, 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 에탄올 중에서 반응을 수행하는 것이 유리하다.
a5) R1이 R6OC(O)를 나타내고, R2, R3, R4, B, R14, R15, X, Y, Z, Rc 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의된 화학식 (I)의 화합물은, 표준 절차를 사용하거나 R6'-O-Li+ 시약과 반응시킴으로써 에스테르교환시켜 R1이 R6'OC(O)로 된 화학식 (I)의 다른 화합물이 되게 할 수 있다.
상기 언급된 중간체는 예를 들어 아래 개략된 방법/공정에 의해 제조될 수 있다.
b) R1, R2, R3, R4, B, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, (-CH2-), (-NH-CH2-) 또는 (-CH2-)n(여기서, n= 2-6)인 화학식 (II)의 화합물은, 상기 정의된 바와 같은 화학식 (VI)의 화합물을 B, R14, R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, (-CH2-), (-NH-CH2-) 또는 (-CH2-)n(여기서, n= 2-6)인 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00042
상기 반응은 일반적으로 승온에서 표준 장비를 사용하거나 단일-노드 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다. 상기 반응은 에탄올, DMA와 같은 불활성 용매 또는 에탄올-물과 같은 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
c) 상기와 같이 정의된 화학식 (IV)의 화합물은, 상기와 같이 정의된 화학식 (VI)의 상응하는 화합물을 B, R14, R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 (IX)의 화합물과 반응시킴으로써 제조될 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00043
상기 반응은 일반적으로 승온에서 표준 장비를 사용하거나 단일-노드 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다. 상기 반응은 에탄올, DMA와 같은 불활성 용매 또는 에탄올-물과 같은 용매의 혼합물 중에서 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
d) R2, R3, R4, B, R8, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, (-CH2-), (-NH-CH2-) 또는 (-CH2-)n(여기서, n=2-6임)인 하기 화학식 (XI)의 화합물의 합성은 하기 단계(d1-d5)를 포함한다:
Figure 112009002320369-PCT00044
d1) 상기와 같이 정의되는 화학식 (VIII)의 상응하는 화합물을, R2, R3 및 R4가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, L이 적합한 이탈기, 이를 테면 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 토실인 하기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (XIII)의 화합물을 제공한다:
Figure 112009002320369-PCT00045
상기 반응은 승온에서 표준 장비를 사용하거나 단일-노드 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
d2) 이어, 하기 (XIII)의 화합물을 R8이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (XV)의 화합물을 제공할 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00046
Figure 112009002320369-PCT00047
상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합물의 존재하에 수행된다. 임의로 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
Figure 112009002320369-PCT00048
d3) 이어, 상기 화학식 (XV)의 화합물을 상기 화학식 (XVI)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
d4) 공지된 방법 또는 염화 메탄설포닐과 같은 공지된 시약을 사용하여, R2, R3, R4, B, R8, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, (-CH2-), (-NH-CH2-) 또는 (-CH2-)n(여기서, n=2-6임)인 하기 화학식 (XVI)의 화합물을 제조한다:
Figure 112009002320369-PCT00049
임의로, 상기 반응은 TEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
d5) 상기 화학식 (XI)의 화합물은 DDQ와 같은 공지된 산화제를 사용하여 상기 화학식 (XVI)의 상응하는 화합물을 산화시킴으로써 제조될 수 있다.
e) 화학식 (XI)의 화합물의 제조는 또한 하기 단계(e1-e4)를 포함한다;
e1) R2, R3 및 R4가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합물의 존재하에 R8이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 화학식 (XIX)의 화합물과 반응시킨다:
Figure 112009002320369-PCT00050
Figure 112009002320369-PCT00051
임의로, 상기 반응은 TEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 이 반응은 하기 화학식 (XX)의 화합물을 제공한다.
e2) 이어, 수득된 하기 화학식 (XX)의 화합물을 공지된 기술을 사용하거나 POCl3와 같은 공지된 시약을 사용하여 R2, R3, R4 및 R8이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의된 하기 화학식 (XXI)의 화합물로 전환시킬 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00052
Figure 112009002320369-PCT00053
e3) 이어, 상기 화학식 (XXI)의 화합물을 공지된 기술 또는 염화옥살릴 또는 염화티오닐과 같은 시약을 사용하여 R2, R3, R4, R8이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, L이 적합한 이탈기, 이를 테면 클로로, 브로모, 요오도, 트리플레이트 또는 토실인 하기 화학식 (XXII)의 화합물로 전환시킬 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00054
e4) 이어, 상기 화학식 (XXII)의 화합물을 상기와 같이 정의되는 상기 화학식 (VIII)의 화합물과 반응시켜 상기와 같이 정의되는 화학식 (XI)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 승온에서 표준 장비를 사용하거나 단일-노드 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
f) R2, R3, R4, B, R8, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 하기 화학식 (XXIII)의 화합물의 제조는 하기 단계(f1-f4)를 포함한다:
Figure 112009002320369-PCT00055
f1) 상기와 같이 정의된 상기 화학식 (IX)의 화합물을 상기와 같이 정의된 상기 화학식 (XII)의 화합물과 반응시켜, R2, R3, R4, B, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 하기 화학식 (XXIV)의 화합물을 제공한다:
Figure 112009002320369-PCT00056
상기 반응은 승온에서 표준 장비를 사용하거나 단일-노드 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
f2) 상기 화학식 (XXIV)의 화합물을 상기와 같이 정의된 상기 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (XXV)의 화합물을 제공할 수 있다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합물의 존재하에 수행된다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
Figure 112009002320369-PCT00057
f3) 이어, 이 화합물을 공지된 방법 또는 충분한 시약, 이를 테면 염화 메탄설포닐을 사용하여 R2, R3, R4, R8, B, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 수소인 하기 화학식 (XXVI)의 화합물로 전환시킬 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00058
임의로, 상기 반응은 TEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
f4) 이어, 상기와 같이 정의된 상기 화학식 (XXVI)의 화합물을 산화시킴으로써 상기 화학식 (XXIII)의 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응은 표준 조건 또는 DDQ와 같은 시약을 사용하여 수행될 수 있다.
R1이 R7C(O)이고, R2, R3, R4, R7, B, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되며, X가 단일 결합인 상기 화학식 (II)의 화합물은 다음 단계(g1-g2)를 포함한다:
g1) 상기와 같이 개시된 상기 화학식 (XIII)의 화합물을 N,O-디메틸하이드록실아민과 반응시키는 단계. CDI와 같은 공지된 시약을 사용하여 상기 반응을 수행하여 하기 화학식 (XXVII)의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112009002320369-PCT00059
g2) 상기와 같이 정의된 상기 화학식 (XXVII)의 화합물을 화학식 R7-MgX'의 시약(여기서, R7은 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X'는 할로겐임) 또는 화학식 R7-M의 시약(여기서, M은 Zn 및 Li로 예시되는 금속임)과 반응시키는 단계.
R1이 R7C(O)이고, R2, R3, R4, R7, B, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되며, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 상기 화학식 (IV)의 화합물은 다음 단계(h1-h2)를 포함한다;
h1) 상기와 같이 정의된 상기 화학식 (XXIV)의 화합물을 N,O-디메틸하이드록실아민과 반응시키는 단계. CDI와 같은 공지된 시약을 사용하여 상기 반응을 수행하여 하기 화학식 (XXVIII)의 화합물을 제공할 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00060
h2) 상기와 같이 정의되는 화학식 (XXVIII)의 화합물은 화학식 R7-MgX'의 시약(여기서, R7은 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X'는 할로겐임) 또는 화학식 R7-M의 시약(여기서, M은 Zn 및 Li로 예시되는 금속임)과 반응시킬 수 있다.
상기 화학식 (VII)의 화합물은 공정 (i1-i4) 중 하나로 형성될 수 있다. 아래 단계에서 사용된 화학식 (VIII) 및 (IX)의 화합물의 환 질소는 t-부틸옥시카보닐과 같은 보호기에 의해 보호될 수 있다.
i1) B, R14, R15 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, Rc가 존재하지 않거나 (-NR19-) 또는 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (-N(R19)-(C1-C4)알킬렌)기이며, Y가 존재하지 않고, Z가 산소이며, X가 단일 결합, (-CH2-), (-NH-CH2-) 또는 (-CH2-)n(여기서, n=2-6임)인 화학식 (VII)의 화합물은 화학식 (VIII)의 화합물을 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 주위 온도에서 디클로로메탄과 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합물의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA과 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
i2) B, R14, R15, Z 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, Y가 (-NH-)이며, Rc가 존재하지 않거나 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기, (C1-C4)옥소알킬렌기, (C1-C4)알킬렌옥시기 또는 옥시-(C1-C4)알킬렌기이며, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 (VII)의 화합물은 상기와 같이 정의된 화학식 (IX)의 화합물을 상기와 같이 정의된 화학식 (V)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 또한 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
i3) B, R14, R15 및 Rd가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, Rc가 존재하지 않거나 (-NR19-) 또는 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (-N(R19)-(C1-C4)알킬렌)기이며, Y가 존재하지 않고, Z가 산소이며, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 화학식 (VII)의 화합물은 또한 상기 화학식 (IX)의 화합물을 상기와 같이 정의된 상기 화학식 (III)의 화합물과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 DCM과 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 본 반응은 CDI 또는 유사한 "-CO-" 등가물의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
i4) t-부톡시 카보닐에 의해 보호되는 상기 화학식 (VII)의 화합물은 표준 절차 또는 HCl 또는 TFA와 같은 시약을 사용하여 보호기가 없는 화합물로 전환시킬 수 있다.
(j) 상기와 같이 정의되는 화학식 (VI)의 화합물은 하기 화학식 (XXIX)의 화합물을 표준 조건을 사용하거나 염화티오닐 또는 POCl3와 같은 염소화제와 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 상기 반응은 불활성 용매 중에서 수행될 수 있다.
Figure 112009002320369-PCT00061
상기와 같이 정의되는 하기 화학식 (XXI)의 화합물의 제조는 하기 단계(k1-k3)를 포함한다;
Figure 112009002320369-PCT00062
k1) 하기 화학식 (XVII)의 화합물을 상기 화학식 (XIV)의 화합물과 반응시키는 단계.
Figure 112009002320369-PCT00063
상기 반응은 일반적으로 주위 온도에서 DCM 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 EDCI 또는 EDCI와 HOBT의 조합물의 존재하에 수행될 수 있다. 임의로, 상기 반응은 TEA 또는 DIPEA와 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
Figure 112009002320369-PCT00064
k2) 상기 화학식 (XXXI)의 화합물은 표준 조건 또는 염화옥살릴과 DMSO의 혼합물과 같은 산화제를 사용하여 하기 화학식 (XX)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009002320369-PCT00065
k3) 이어, 상기 화학식 (XX)의 화합물은 표준 조건을 사용하거나 수산화 (메톡시카보닐설파모일)트리에틸암모늄(부르게스(Burgess) 시약)의 존재하에 상기 화학식 (XXI)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 승온에서 표준 장비를 사용하거나 단일-노드 마이크로웨이브 오븐에서 수행된다.
l) R3가 수소인 경우를 제외하고 상기와 같이 정의되는 상기 화학식 (XVII)의 화합물의 제조는 하기 단계(l1-l3)를 포함한다;
l1) R2 및 R6가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의된 하기 화학식 (XXXII)의 화합물을 디메톡시-N,N-디메틸메탄아민과 반응시켜 하기 화학식 (XXXIII)의 화합물을 형성하는 단계:
Figure 112009002320369-PCT00066
l2) 이어, 하기 화학식 (XXXIII)의 화합물을 R4가 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 화학식 R4CH2C(O)NH2의 화합물과 추가로 반응시켜 하기 화학식 (XXXIV)의 화합물을 제공할 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00067
상기 반응은 일반적으로 에탄올과 같은 불활성 용매 중에서 임의로 에톡시화 나트륨과 같은 강염기의 존재하에 수행된다.
Figure 112009002320369-PCT00068
(l3) 이어, 상기 화학식 (XXXIV)의 화합물을 R3가 수소인 경우를 제외하고 상기와 같이 정의된 상기 화학식 (XVII)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 상기 반응은 일반적으로 THF 또는 메탄올과 같은 공용매와 함께 물과 같은 양성자성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 시약을 사용하거나 LiOH, NaOH 또는 KOH의 존재하에 수행될 수 있다.
(m) 상기와 같이 정의되는 상기 화학식 (XI)의 화합물의 형성은 하기 합성법에 의해 제조될 수 있다;
m1) R8이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되는 하기 화학식 (XXXV)의 화합물은 표준 조건을 사용하거나 Cu(II)O 및 퀴놀린을 사용하여 하기 화학식 (XXXVI)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
Figure 112009002320369-PCT00069
Figure 112009002320369-PCT00070
m2) 상기 화학식 (XXXVI)의 화합물을 R2, R3, R4, B, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 단일 결합, (-CH2-), (-NH-CH2-) 또는 (-CH2-)n(여기서, n=2-6임)인 하기 화학식 (XXXVII)의 화합물과 반응시켜 상기 화학식 (XI)의 화합물을 제공할 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00071
상기 반응은 일반적으로 불활성 대기하에 THF와 같은 불활성 용매 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 BuLi와 같은 알킬리튬의 존재하에서 수행된 다음 ZnCl2 및 Pd(PPh3)4로(바람직하게는 촉매량) 처리될 수 있다.
(n) 상기 화학식 (XXIII)의 화합물은 또한 하기 단계에 의해 제조될 수 있다:
Figure 112009002320369-PCT00072
n1) 상기와 같이 정의되는 상기 화학식 (XXXVI)의 화합물을 R2, R3, R4, B, R14 및 R15이 상기 화학식 (I)에서와 같이 정의되고, X가 질소, (-CH2-NH-) 또는 B 환의 구성원인 질소에 연결된 단일 결합인 상기 화학식 (XXXVIII)의 화합물과 반응시키는 단계. 상기 반응은 일반적으로 불활성 대기하에 THF와 같은 불활성 용매 중에서 중에서 수행된다. 상기 반응은 표준 조건을 사용하거나 BuLi와 같은 알킬리튬의 존재하에서 수행된 다음 ZnCl2 및 Pd(PPh3)4로(바람직하게는 촉매량) 처리될 수 있다.
상기 화학식 (III)의 화합물의 제조는 하기 공정(p1)을 포함한다:
p1) L이 클로로, 브로모, 요오도와 같은 적합한 이탈기인 화학식 LRcRd의 화합물은 DMA, THF 또는 CH3CN과 같은 불활성 용매 중에서 H2NR19을 사용하여 상응하는 화학식 (III)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 임의로, 상기 반응은 트리에틸아민, DIPEA 또는 탄산칼륨과 같은 유기 염기의 존재하에 수행될 수 있다.
아민 치환된 피리딘의 합성에 있어서 임의의 단계에서, 피리딘의 2번, 4번 또는 6번 위치의 염소 치환기는 공지된 기술을 사용하여 아지드에 의해 치환시킬 수 있다. 아지드는 상응하는 아민으로 환원시킬 수 있다. 후속적으로, 이들 아민은 공지된 방법을 사용하거나 각각 알킬할라이드 또는 아실할라이드에 의해 알킬화되거나 아실화될 수 있다.
당업자라면 산을 상응하는 활성화 에스테르, 이를 테면 산 염화물로 전환시킨 다음 티올 R16SH와 반응시켜 티오에스테르 R16SC(O)를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자라면 산을 상응하는 활성화 에스테르, 이를 테면 산 염화물로 전환시킨 다음 알코올 R6OH와 반응시켜 에스테르 R6OC(O)를 제공할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자라면 피리딘의 3번 위치에 있는 질소 치환기를 공지된 기술 또는 R17SSR17 및 tert-부틸 아질산염을 사용하여 티오에테르 사슬 R17S-에 의해 대체시킬 수 있음을 인지할 것이다.
당업자라면 티오케톤, 티오아미드 또는 티오우레아가 공지된 기술을 사용하거나 라베슨 시약(Lawessons reagent)을 사용하여 각각의 상응하는 케톤, 아미드 및 우레아로부터 제조될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 그의 반응 혼합물로부터 종래의 기술을 사용하여 분리될 수 있다.
당업자라면 대안적인 경우 또는 일부의 경우에 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 더욱 편리한 방식으로, 본원에 언급된 개별적인 공정 단계를 다른 순서로 수행할 수 있고/있거나 개별적인 반응을 전체 경로에서 다른 스테이지에서 수행할 수 있음을 인지할 것이다(즉, 이전의 특정 반응과 관련된 것들에 대한 상이한 중간체에 대해 화학적 전환을 수행할 수 있다).
당업자라면 상기 및 이후 개시된 공정에서 중간체 화합물의 작용기가 보호기에 의해 보호될 필요가 있음을 인지할 것이다.
보호하는 것이 바람직한 작용기로는 하이드록시, 아미노 및 카복실산이 포함된다. 하이드록시에 대한 적합한 보호기로는 임의로 치환되고/되거나 불포화된 알킬기(예를 들어, 메틸, 알릴, 벤질 또는 tert-부틸), 트리알킬실릴 또는 디아릴알킬실릴기(예를 들어, t-부틸디메틸실릴, t-부틸디페닐실릴 또는 트리메틸실릴) 및 테트라하이드로피라닐이 포함된다. 카르복시산에 대한 적합한 보호기로는 (C1-C6)알킬 또는 벤질 에스테르가 포함된다. 아미노에 대한 적합한 보호기로는 t-부틸옥시카보닐, 벤질옥시카보닐, 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 또는 2-트리메틸실릴에톡시카보닐(Teoc)이 포함된다.
작용기의 보호 및 탈보호는 상기 언급된 공정 중에서 임의의 반응 이전에 또는 이후에 실시할 수 있다.
당업자라면 대안적인 경우 또는 일부의 경우에 본 발명의 화합물을 얻기 위해, 더욱 편리한 방식으로, 본원에 언급된 개별적인 공정 단계를 다른 순서로 수행할 수 있고/있거나 개별적인 반응을 전체 경로에서 다른 스테이지에서 수행할 수 있음을 인지할 것이다(즉, 특정 반응과 관련하여 이전에 언급된 것들에 대한 상이한 중간체에 대해 치환기를 부가할 수 있고/있거나 화학적 전환을 수행할 수 있다). 이는 보호기의 필요성을 상쇄하거나 필요하게 할 수 있다.
당업자라면 상기 공정 중 임의의 공정에 대한 출발 물질이 일부의 경우에 상업적으로 입수가능할 수 있음을 인지할 것이다.
당업자라면 상기 공정에서 일부 출발 물질의 경우 일반적인 통상의 지식에서 발견될 수 있는 것임을 인지할 것이다.
관련된 화학의 형태는 보호기에 대한 필요성 뿐만 아니라 합성을 수행하기 위한 순서에 영향을 미칠 것이다.
보호기의 용도는 문헌["Protective groups in Organic Chemistry", edited by J W F McOmie, Plenum Press (1973)] 및 문헌["Protective Groups in Organic Synthesis", 3rd edition, T.W. Greene & P.G.M Wutz, Wiley-Interscince (1999)]에 충분히 개시되어 있다.
본 발명의 보호된 유도체들은 표준 탈보호 기술을 사용하여(예를 들어, 염기성 또는 산성 조건하에서) 본 발명의 화합물로 화학적으로 변화시킬 수 있다. 당업자라면 또한 화학식 (II) 내지 (XXXVIII)의 특정 화합물이 또한 "보호된 유도체"로서 언급될 수 있음을 인지할 것이다.
본 발명의 화합물은 또한 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 가질 수 있고, 따라서 광학 이성질현상 및/또는 부분입체 이성질현상을 나타낼 수 있다. 부분입체 이성질체는 종래 기술, 예를 들어 크로마토그래피 또는 결정화를 이용하여 분리될 수 있다. 각종 입체이성질체는 종래 기술, 예를 들어 HPLC 기술을 사용하여 화합물의 라세미체 또는 다른 혼합물을 분리함으로써 분리될 수 있다. 다르게는, 목적하는 광학 이성질체는, 라세미화 또는 에피머화를 일으키지 않는 조건하에서 적절한 광학 활성 출발 물질을 반응시키거나, 예를 들어 호모키랄산(homochiral acid)에 의해 유도체화시킨 다음 이 부분입체이성질체 유도체를 종래 방법(예를 들어 HPLC, 실리카 상에서의 크로마토그래피 또는 결정화)에 의해 분리함으로써 제조될 수 있다. 입체이성질체는 또한 비대칭 합성(예를 들어, 키랄 리간드를 사용하는 금속유기 반응)에 의해 도입될 수 있다. 모든 입체 이성질체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
모든 신규 중간체는 본 발명의 추가의 일면을 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 염은 유리 산 또는 그의 염, 또는 유리 염기 또는 그의 염 또는 유도체를 1 당량의 이상의 적절한 염기(예를 들어, C1-C6-알킬에 의해 임의로 치환된 수산화암모늄 또는 알칼리금속 또는 알칼리토금속 수산화물) 또는 산(예를 들어, 할로겐화수소산(특히, HCl), 황산, 옥살산 또는 인산)과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 이 반응은 염이 녹지 않는 용매 또는 매질 중에서 또는 염이 녹는 용매, 예를 들어 진공하에 또는 동결 건조에 의해 제거될 수 있는 물, 에탄올, 테트라하이드로푸란 또는 디에틸에테르 중에서 수행될 수 있다. 또한, 이 반응은 이온 교환 수지 상에서 수행될 수 있다. 생리학적으로 허용되는 비독성 염이 바람직하나, 예를 들어 생성물을 분리하거나 정제하는 경우 다른 염이 유용할 수 있다.
약리학적 데이터
P2Y12 수용체의 기능 억제는 P2Y12 형질감염된 CHO-세포로부터의 세포막을 사용하여 시험관내 분석법에 의해 측정될 수 있으며, 그 방법은 아래 나타내었다.
2-Me-S-ADP 유도 P2Y 12 신호전달의 기능 억제: 5 ㎍의 막을 200 ㎕의 200 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 50 mM HEPES(pH 7.4), 0.01% BSA, 30 ㎍/㎖ 사포닌 및 10μM GDP에 희석시켰다. 여기에 EC80 농도의 작용제(2-메틸-티오-아데노신 디포스페이트), 필요 농도의 시험 화합물 및 0.1 μCi35 S-GTPγS를 첨가하였다. 반응을 30℃에서 45 분동안 진행시켰다. 이어, 세포 수집기를 사용하여 GF/B 필터 위에 시료를 옮기고, 세척 완충액(50 mM Tris (pH 7.4), 5 mM MgCl2, 50 mM NaCl)으로 세척하였다. 그 후, 필터를 신틸런트(scintilant)로 덮고, 해당 필터에 의해 체류하는 35S-GTPγS의 양을 계수하였다. 최대 활성은 작용제의 존재하에 결정하였고, 비특이적 활성에 대하여 결정된 값을 감산한 후 작용제의 부재하에 최소 활성을 결정하였다. 각종 농도에서의 화합물의 효과를 아래 방정식에 따라 플롯팅하고 IC50을 산출하였다:
y = A+((B-A)/(1+((C/x)^D)))
상기 식에서,
A는 곡선의 바닥 평탄역, 즉 최종 최소 y 값이고;
B는 곡선의 꼭대기 평탄역, 즉, 최종 최대 y 값이며;
C는 곡선의 중간에서의 x값으로서, 이는 A + B = 100일 때 log EC50 값을 나타내고;
D는 기울기 인자이며;
x는 본래 공지된 x 값이고;
Y는 본래 공지된 y 값이다.
대부분의 본 발명의 화합물은
개시된 2-Me-S-ADP 유도 P2Y12 신호전달의 기능 억제 분석법을 시험한 경우 대부분의 본 발명의 화합물은 약 3 μM 또는 그 이하의 농도에서 활성을 가진다.
예를 들어, 실시예 14 및 63에 개시된 화합물은 개시된 2-Me-S-ADP 유도 P2Y12 신호전달의 기능 억제 분석법에서 다음의 시험 결과를 제공하였다.
IC50(μM)
실시예 14 0.39
실시예 63 0.28
본 발명의 화합물은 P2Y12 수용체 길항제로서 작용하며, 따라서 치료법에서 유용하다. 즉, 본 발명의 추가의 일면에 따르면, 치료법에 사용하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염이 제공된다.
추가의 일면으로, 혈소판 응집 장애 치료용 의약을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다. 본 발명의 다른 일면으로, P2Y12 수용체 억제용 의약을 제조하기 위한 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.
본 화합물은 치료법, 특히 보조적 치료법에 유용하며, 특히 이들은 혈소판 활성화, 응집화 및 탈과립화의 억제제로서, 혈소판 분해(disaggregation)의 촉진제로서, 항혈전제로서 사용되거나; 불안정성 협심증, 관상 혈관성형술(PTCA), 심근경색증, 페리트롬볼리시스(perithrombolysis), 죽상경화증의 원발성 동맥 혈전성 합병증, 이를 테면 혈전성 또는 색전성 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초 혈관 질환, 혈전용해를 수반하거나 또는 수반하지 않는 심근경색증, 죽상경화성 질환에서의 시술, 이를 테면 혈관성형술, 동맥내막절제술, 스텐트 설치술, 관상 혈관 및 다른 혈관 이식편 수술에 의한 동맥 합병증, 수술적 또는 기계적 손상, 이를 테면 사고 또는 수술로 인한 외상에 따른 조직 구제술(tissue salvage), 피부 및 근육판을 비롯한 재건 수술의 혈전성 합병증, 미만성 혈전성/혈소판 소모 성분을 지닌 질병, 이를 테면 파종성 혈관내 응고, 혈전성 혈소판감소성 자반증, 용혈성 요독성 증후군, 패혈증의 혈전성 합병증, 성인성 호흡곤란 증후군, 항인지질 증후군, 헤파린 유인성 혈소판 감소증 및 전자간증/자간증, 또는 정맥 혈전증, 이를 테면 심정맥 혈전증, 정맥 폐색성 질환, 혈액학적 질병, 이를 테면 혈소판 증가증, 겸상 적혈구 질환을 비롯한 골수증식성 질환을 치료하거나 예방하는데 사용되거나; 기계적으로-유도된 생체내 혈소판 활성화, 이를 테면 심장-폐 우회술 및 체외 막형 산소화의 예방(미세혈전색전증의 예방), 기계적으로-유도된 시험관내 혈소판 활성화의 예방, 이를 테면 혈액 생성물(예를 들어 혈소판 농축물)의 보존에 사용 또는 신장 투석 및 혈장분리반출술에서와 같은 션트 폐색(shunt occlusion), 혈관 손상/염증에 의한 이차성 혈전증, 이를 테면 혈관염, 동맥염, 사구체신염, 염증성 장 질환 및 장기 이식편 거부, 편두통, 레이노 현상과 같은 질병, 혈소판이 혈관 벽내 잠재적 염증성 질환(underlying inflammatory disease) 과정, 이를 테면 죽상판 형성/진행에 기여할 수 있는 질병, 협착증/재협착증 및 혈소판 및 혈소판-유래 인자가 면역학적 질병 과정에 관여하는 기타 염증성 질병, 이를 테면 천식의 예방에 사용된다.
본 발명에 따르면, 상기 장애의 치료용 의약을 제조하기 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도가 추가로 제공된다. 특히, 본 발명의 화합물은 심근경색증, 혈전성 뇌졸중, 일과성 허혈성 발작, 말초 혈관 질환 및 협심증, 특히 불안정성 협심증을 치료하는데 유용하다. 본 발명은 또한 상기한 장애로부터 고통받은 환자에게 치료학적 유효량의 본 발명에 따른 화합물을 투여하는 단계를 포함하여 상기한 장애를 치료하는 방법을 제공한다.
추가의 일면으로, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 약제학적으로 허용가능한 희석제, 보조제 및/또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물을 제공한다.
본 화합물은 용액, 현탁액, HFA 에어로졸 및 건조 분말 제제의 형태로 국소적으로(예를 들어 폐 및/또는 기도에) 투여될 수 있거나; 예를 들어 정제, 환제, 캡슐제, 시럽제, 분말제 또는 과립제의 형태로 경구 투여에 의해, 비경구적 멸균 용액 또는 현탁액의 형태로 비경구 투여에 의해, 피하 투여에 의해 또는 좌제의 형태로 직장 투여에 의해 전신적으로 투여될 수 있거나; 경피적으로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물은 그 자체로, 또는 본 발명의 화합물을 약제학적으로 허용가능한 희석제, 보조제 또는 담체와 함께 포함하는 약학 조성물로 투여될 수 있다. 특히 바람직한 조성물은 유해 반응, 예를 들어 알러지 반응을 야기할 수 있는 물질을 함유하지 않은 조성물이다.
본 발명에 따른 화합물의 건조 분말 제제 및 가압 HFA 에어로졸은 구강 또는 비강 흡입에 의해 투여될 수 있다. 흡입을 위해, 화합물은 바람직하게는 미분된다. 본 발명의 화합물은 또한 건조 분말 흡입기에 의해 투여될 수 있다. 흡입기는 단일 또는 다중 용량 흡입기일 수 있고, 호흡에 의해 작동하는 건조 분말 흡입기일 수 있다.
하나의 가능성은 미분된 화합물을 담체 물질, 예를 들어 단당류, 이당류 또는 다당류, 당 알코올 또는 다른 다가 알코올과 혼합하는 것이다. 적합한 담체로는 당 및 전분이 포함된다. 대안적으로, 미분 화합물을 다른 물질로 코팅할 수 있다. 분말 혼합물을 또한 경질 젤라틴 캡슐에 분배하여 이들이 각각 필요한 용량의 활성 화합물을 함유하도록 한다.
다른 가능성은 흡입 과정 중에 분쇄되도록 미분된 분말을 구형으로 가공하는 것이다. 이와 같이 구형화된 분말은 다중 용량 흡입기, 예를 들어 터부할러(Turbuhaler®)로 알려진 것의 약물 저장소에 충전되는데, 여기서 투여 단위는 필요한 용량을 계량한 다음 환자에 의해 흡입된다. 이러한 시스템에 의해, 담체 물질을 함유하거나 함유하지 않은 활성 화합물이 환자에게 전달된다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물은 편리하게는 경구 투여를 위해 정제, 환제, 캡슐제, 시럽제, 분말제 또는 과립제; 비경구 투여를 위해 멸균 비경구 또는 피하 용액, 현탁액, 또는 직장 투여를 위해 좌제일 수 있다.
경구 투여의 경우, 활성 화합물은 보조제 또는 담체, 예를 들어 락토스, 사카로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 이를 테면 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 결합제, 이를 테면 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈, 및 윤활제, 이를 테면 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 다음 정제로 압착시킬 수 있다. 코팅 정제가 필요한 경우, 상기 개시된 바와 같이 제조된 코어(core)를 농축 당 용액으로 코팅시킬 수 있으며, 상기 농축 당 용액은 예를 들어 검 아라비아, 젤라틴, 활석, 이산화티탄 등을 함유할 수 있다. 대안적으로, 정제는 휘발이 용이한 유기 용매 또는 수성 용매에 용해시킨 적합한 중합체로 코팅시킬 수도 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 제조하는 경우, 상기 화합물은 예를 들어 식물유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합시킬 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 정제에 대하여 상기 언급한 부형제, 예를 들어 락토스, 사카로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 상기 화합물의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 약물의 액체 또는 반고체 제제를 경질 젤라틴 캡슐에 충진시킬 수도 있다.
경구 적용을 위한 액체 제제는 시럽제 또는 현탁액, 예를 들어 화합물을 함유하고 나머지는 당, 및 에탄올, 물, 글리세롤 및 프로필렌 글리콜의 혼합물을 함유하는 용액의 형태일 수 있다. 임의로 이러한 액체 제제는 착색제, 향미제, 증점제로서 사카린 및 카르복시메틸셀룰로스, 또는 당업자들에게 공지된 다른 부형제를 함유할 수 있다.
본 발명은 다음의 비한정적인 실시예에 의해 더욱 상세히 설명될 것이다:
일반적인 실험 절차
LC-애질런트(Agilent) 1100 LC 시스템을 사용하는 워터스(Waters) ZQ로 이루어진 LC-ms 시스템 또는 전기분무 인터페이스(LC-ms)를 장착한 피니건(Finnigan) LCQ Duo 이온 트랩 질량분석계로 질량스펙트럼을 기록하였다.
1H NMR 측정은 400의 1H 주파수에서 작동하는 바리안 머큐리(Varian Mercury) VX 400 분광계 및 각각 400, 500 및 600의 1H 주파수에서 작동하는 바리안 유나이티(Varian UNITY) 플러스 400, 500 및 600 분광계에서 수행하였다. 화학적 이동은 내부 표준으로서의 용매에 대한 ppm으로 제공된다. 결합 상수(coupling constanst)는 Hz로 제공된다.
크로마토그래피는 바이오티지(Biotage) 실리카 겔 40S, 40M, 12i 또는 머크(Merck) 실리카 겔 60 (0.063-0.200 ㎜)을 사용하여 수행하였다. 플래쉬 크로마토그래피는 표준 유리 컬럼 또는 플라스틱 컬럼을 사용하거나 바이오티지 호라이즌 시스템(Biotage Horizon system)에서 수행하였다. HPLC 분리는 크로마실(Kromasil) C8, 10 ㎛ 컬럼을 사용하여 워터스 델타 프렙 시스템(Waters Delta Prep System) 또는 워터스(Waters) YMC-ODS AQS-3 120Å 3×500 ㎜에서 수행하였다. 마이크로웨이브 반응기에서 수행한 반응은 퍼스널 케미스트리 스미스 크리에이터(Personal Chemistry Smith Creator), 스미스 신티사이저(Smith synthesizer) 또는 엠리스 옵티마이저(Emrys Optimizer)에서 수행하였다.
사용한 약어의 목록:
약어 설명
AcOH 아세트산
Aq 수성
br 브로드(broad)
염수 수 중 염화나트륨의 포화 용액
BSA 소 혈청 알부민
CDI 카보닐디이미다졸
d 이중항
DCE 1,2-디클로로에탄
DCM 디클로로메탄
DDQ 2,3-디클로로-5,6-디시아노-1,4-벤조퀴논
DIEA N,N-디이소프로필에틸아민
DIPEA N,N-디이소프로필에틸아민
DMA N,N-디메틸아세트아미드
DMAP N,N-디메틸피리딘-4-아민
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸설폭시드
EDCI N-[3-(디메틸아미노)프로필]-N'-에틸카보디이미드 염산염
EtOAc 아세트산에틸
EtOH 에탄올
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로뮴
헥사플루오로포스페이트
HEPES [4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산
HFA 하이드로플루오로알칸
HOAc 아세트산
HOBT 1-하이드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
Hz 헤르츠
J 결합 상수
LDA 리튬디이소프로필 아미드
M 다중항
MeOH 메탄올
MHz 메가헤르츠
㎖ 밀리리터
MS 질량 스펙트럼
NBS 1-브로모피롤리딘-2,5-디온(N-브로모 숙신이미드)
q 사중항
r.t. 실온
s 단일항
t 삼중항
TB 티로드 완충용액(Tyrodes Buffer)
TBTU N-[(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시)(디메틸아미노)
메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 테트라플루오로보레이트
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라하이드로푸란
PR-트리S 중합체 지지 트리스아민
TMEDA N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민
실시예
실시예 56의 절차에 의해 예시되는 방법 A
에틸 5-시아노-6-{4-[(2-나프틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
2-이소시아네이토나프탈렌(20 ㎎, 0.12 밀리몰)을 유리 바이얼에 넣고, THF 중 0.14 M 원액의 에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트(0.7 ㎖, 0.1 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 다음 HPLC에 의해 정제하여(95% 0.1M 아세트산 암모늄 완충용액: 5% CH3CN→100% CH3CN) 에틸 5-시아노-6-{4-[(2-나프틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 38 ㎎ (75%).
실시예 1
에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
영국 콘월(Cornwall)에 소재하는 메이브릿지 케미컬 컴파니(Maybridge Chemical Company)로부터 구입함.
실시예 2
에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-클로로니코티네이트
(a) 에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트
에틸 5,6-디클로로니코티네이트(2.20 g, 10.0 몰)를 삼각플라스크에 계량하여 넣었다. 피페라진(1.03 g, 12.0 몰), 트리에틸아민 (1.21 g, 12.0 몰) 및 무수 에탄올(20.0 ㎖)을 첨가하였다. 투명한 용액이 될 때까지 상기 혼합물을 교반하였 다. 이 용액을 10 개의 마이크로웨이브 바이얼에 분배하였다. 각각의 바이얼을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 10 분동안 가열하였다. 반응 혼합물을 모아 10% 탄산칼륨 용액(80 ㎖)으로부터 아세트산에틸(3×80 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출액을 모아 진공중에서 증발시켰다. 조 물질을 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH/트리에틸아민 9:1:0.1)에 의해 정제하여 에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트를 제공하였다. 수율: 1.60 g (61%).
Figure 112009002320369-PCT00073
(b) 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-클로로니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트(65 ㎎, 0.12 밀리몰)를 질소 대기하에 아세토니트릴(4 ㎖)에 용해시킨 다음 이소시아네이토벤젠(17 ㎎, 0.14 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 22 시간동안 교반하였다. PS-트리S 약 100 ㎎, 부하 4.1 밀리몰/g을 첨가하고, 반응 혼합물을 2 시간동안 부드럽게 교반한 다음 여과하였다. 여과액을 DCM으로 추가로 세척하고 유기물을 모았다. 용매를 진공중에서 제거하고, 조 물질을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(펜탄/아세트산에틸 5:1, 이어 3:1) 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-클로로니코티네이트를 제공하였다. 수율: 43 ㎎ (94%).
Figure 112009002320369-PCT00074
실시예 3
에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
영국 콘월에 소재하는 메이브릿지 케미컬 컴파니(Maybridge Chemical Company)로부터 구입함.
실시예 4
에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-브로모니코티네이트
a) 에틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트
5-브로모-6-클로로니코틴산(473 ㎎, 2.00 밀리몰)을 무수 에탄올에 현탁하였다. 황산(약 0.5 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 5 시간동안 가열환류시킨 다음 실온으로 냉각하였다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 디클로로메탄(25 ㎖) 및 1M NaOH(20 ㎖)를 잔류물에 첨가하였다. 상을 분리시켜 유기상을 1M NaOH(20 ㎖)로 세척하고 MgSO4에서 건조시킨 다음 용매를 진공중에서 제거하여 에틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트를 제공하였다. 수율: 410 ㎎ (78%)
Figure 112009002320369-PCT00075
b) 에틸 5-브로모-6-피페라진-1-일니코티네이트
에틸 5-브로모-6-클로로니코티네이트(265 ㎎, 1.00 밀리몰) 및 피페라진(103 ㎎, 1.2 밀리몰)을 에탄올에 현탁시켰다. 트리에틸아민을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 출발 물질의 용해가 종료할 때까지 교반한 다음, 이것을 단일 노드 마이크로 웨이브 오븐에서 120 도로 10 분동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 아세트산에틸(8 ㎖) 및 10% 수성 K2CO3(8 ㎖)를 첨가하였다. 상을 분리하여 수성 상을 아세트산에틸(2×8 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출액을 모아 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/Et3N 9:1:0.1)로 처리하여 에틸 5-브로모-6-피페라진-1-일니코티네이트를 제공하였다. 수율: 155 ㎎ (66%).
Figure 112009002320369-PCT00076
c) 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-브로모니코티네이트
아세토니트릴(5 ㎖) 중 이소시아네이토벤젠(78 ㎎, 0.66 밀리몰)의 용액을 질소하에 실온에서 아세토니트릴(5 ㎖) 중 에틸 5-브로모-6-피페라진-1-일니코티네이트(172 ㎎, 0.55 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간동안 교반하고, PS-트리S(500 ㎎, 4.1 밀리몰/g)을 첨가한 다음 이 혼합물을 2 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여과액을 DCM으로 세척하였다. 유기물을 모아 용매를 진공중에서 제거하여 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-브로모니코티네이트를 제공하였다. 수율: 226 ㎎ (95%)
Figure 112009002320369-PCT00077
실시예 5
3-{4-(아닐리노카보닐)-1-[3-클로로-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페라진- 2-일}프로판산
a) tert-부틸 3-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-2-일]프로파노에이트
아세토니트릴(2.5 ㎖) 중 페닐 이소시아네이트(29 ㎎, 0.25 밀리몰)의 용액을 질소하에 아세토니트릴(2.5 ㎖) 중 tert-부틸 3-피페라진-2-일프로파노에이트(48 ㎎, 0.22 밀리몰)의 용액에 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 3 시간동안 교반하였다. PS-트리S(200 ㎎, 4.1 밀리몰/g)을 첨가하고, 이 현탁액을 2 시간동안 교반하였다. 고체 물질을 여과하고 CH2Cl2로 세척하였다. 여과액을 진공중에서 증발시키고 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 9:1)로 처리하였다. 수율: 40 ㎎ (54%).
Figure 112009002320369-PCT00078
(b) 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)-2-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)피페라진-1-일]-5-클로로니코티네이트
5,6-디클로로니코틴산 에틸 에스테르(26 ㎎, 0.12 밀리몰), tert-부틸 3-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-2-일]프로파노에이트(37 ㎎, 0.11 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.02 ㎖, 0.12 밀리몰)을 에탄올(1 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 120℃로 40 분 이어 150℃로 20 분동안 가열하였다. 새로운 부분의 5,6-디클로로니코틴산 에틸 에스테르(20 ㎎, 0.09 밀리몰) 및 트리에틸아 민(0.02 ㎖, 0.12 밀리몰)을 첨가하고, 이 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 50 분동안 120℃로 가열하였다. 용매를 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, 헵탄/아세트산에틸 3:1 → 2:1)로 처리하였다. 수율: 5 ㎎ (9%).
Figure 112009002320369-PCT00079
(c) 3-{4-(아닐리노카보닐)-1-[3-클로로-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페라진-2-일}프로판산
에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)-2-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)피페라진-1-일]-5-클로로니코티네이트(3 ㎎, 0.0058 밀리몰)를 CH2Cl2(2 ㎖)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 5 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하고 잔류물을 톨루엔(2×3 ㎖)과 함께 공증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 15:1)로 처리하여 3-{4-(아닐리노카보닐)-1-[3-클로로-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페라진-2-일}프로판산을 제공하였다. 수율: 2 ㎎ (75%).
Figure 112009002320369-PCT00080
실시예 6
에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노니코티네이트
에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-브로모니코티네이트(43 ㎎, 0.100 밀리몰), 아세트산팔라듐(II)(4 ㎎, 0.02 밀리몰), 1,5-비스(디페닐포스피노)펜탄(18 ㎎, 0.04 밀리몰) 및 TMEDA(7 방울)를 혼합하고 0℃에서 질소하에 톨루엔을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반한 다음 시안화칼륨(33.0 ㎎, 0.500 밀리몰)을 첨가하였다. 실온에서 30 분동안 교반한 다음 120℃에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물에 10% 탄산나트륨 8 ㎖를 첨가하고 아세트산에틸(3×8 ㎖)로 추출하였다. 유기상을 모아 황산나트륨상에서 건조시키고 용매를 진공 중에 제거하였다. 조 물질을 실리카겔상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여(펜탄/아세트산에틸 2:1) 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노니코티네이트를 제공하였다. 수율: 10 ㎎ (26%).
Figure 112009002320369-PCT00081
실시예 7
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코 티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1,2-디클로로-4-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 29.6 ㎎ (65%).
Figure 112009002320369-PCT00082
실시예 8
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,4-디클로로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1,2-디클로로-4-(이소시아네이토메틸)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,4-디클로로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 32.2 ㎎ (70%).
Figure 112009002320369-PCT00083
실시예 9
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이 트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-(이소시아네이토메틸)-2-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 26.8 ㎎ (64%).
Figure 112009002320369-PCT00084
실시예 10
에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-플루오로-4-(이소시아네이토메틸)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 32 ㎎ (76%)
Figure 112009002320369-PCT00085
실시예 11
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-(이소시아네이토메틸)-3- 메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 19.5 ㎎ (47%).
Figure 112009002320369-PCT00086
실시예 12
에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-(이소시아네이토메틸)-4-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 29.2 ㎎ (70%).
Figure 112009002320369-PCT00087
실시예 13
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-이소시아네이토-3-메톡시벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 34.7 ㎎ (83%).
Figure 112009002320369-PCT00088
실시예 14
에틸 5-클로로-6-{4-[(2-나프틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 2-이소시아네이토나프탈렌으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-{4-[(2-나프틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}니코티네이트를 제공하였다. 수율: 42.4 ㎎ (96%).
Figure 112009002320369-PCT00089
실시예 15
에틸 6-(4-{[(3-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-클로로니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(4-{[(3-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-클로로니코티네이트를 제공하였다. 수율: 34.6 ㎎ (74%).
Figure 112009002320369-PCT00090
실시예 16
에틸 5-클로로-6-[4-({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-이소시아네이토-4-(메틸티오)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-[4-({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 6.3 mg (14%)
Figure 112009002320369-PCT00091
실시예 17
에틸 5-클로로-6-[4-({[3-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-이소시아네이토-3-(메틸티오)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-[4-({[3-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 29.1 ㎎ (67%).
Figure 112009002320369-PCT00092
실시예 18
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,5-디니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-이소시아네이토-3,5-디니트로벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,5-디니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 39.3 ㎎ (82%)
Figure 112009002320369-PCT00093
실시예 19
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메톡시-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 2-이소시아네이토-1-메톡시-4-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메톡시-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 34.8 ㎎ (80%).
Figure 112009002320369-PCT00094
실시예 20
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-이소시아네이토-3-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 40 ㎎ (99%).
Figure 112009002320369-PCT00095
실시예 21
에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-클로로-4-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 18.3 ㎎ (43%).
Figure 112009002320369-PCT00096
실시예 22
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,5-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1,3-디클로로-5-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,5-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 31.1 ㎎ (68%).
Figure 112009002320369-PCT00097
실시예 23
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-이소시아네이토-2-이소프로필벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 24.4 ㎎ (56%).
Figure 112009002320369-PCT00098
실시예 24
에틸 5-클로로-6-[4-({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 [(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-[4-({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 31.9 ㎎ (76%).
Figure 112009002320369-PCT00099
실시예 25
에틸 5-클로로-6-[4-({[(1S)-1-(1-나프틸)에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-[(1S)-1-이소시아네이토에틸]나프탈렌으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-[4-({[(1S)-1-(1-나프틸)에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 38 ㎎ (81%).
Figure 112009002320369-PCT00100
실시예 26
에틸 5-클로로-6-{4-[(1-나프틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-이소시아네이토나프탈렌으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-{4-[(1-나프틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}니코티네이트를 제공하였다. 수율: 10 ㎎ (22%).
Figure 112009002320369-PCT00101
실시예 27
에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 18.8 ㎎ (46%).
Figure 112009002320369-PCT00102
실시예 28
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-이소시아네이토-2-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 31 ㎎ (77%).
Figure 112009002320369-PCT00103
실시예 29
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,6-디메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
(a) 에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-클로로-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트(1.00 g, 3.41 밀리몰) 및 피페라진(0.928 g, 10.77 밀리몰)을 에탄올(3 ㎖)에 녹였다. 트리에틸아민(727 ㎎, 7.18 밀리몰)을 첨가하였다. 이 혼합물을 마이크로웨이브 반응기에서 170℃로 20 분동안 가열하였다. 이 혼합물을 디클로로메탄(200 ㎖)으로 희석하고 각각 탄산수소나트륨 포화 용액 및 염수로 연속적으로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(Na2SO4) 여과한 다음 증발시켰다. 플래쉬 크로마토그래피(CH2Cl2/MeOH 100:1에서 30:1)에 의해 에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 751 ㎎ (67%).
Figure 112009002320369-PCT00104
(b) 에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,6-디메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 2-이소시아네이토-1,3-디메톡시벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,6-디메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다.
실시예 30
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메톡시-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 2-이소시아네이토-1-메톡시-4-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메톡시-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 29.7 ㎎ (60%).
Figure 112009002320369-PCT00105
실시예 31
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-이 소시아네이토-2-이소프로필벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 23 ㎎ (47%).
Figure 112009002320369-PCT00106
실시예 32
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 8.9 ㎎ (19%).
Figure 112009002320369-PCT00107
실시예 33
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-이 소시아네이토-3-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 30.3 ㎎ (65%).
Figure 112009002320369-PCT00108
실시예 34
에틸 5-시아노-6-[4-({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 [(1S)-1-이소시아네이토에틸]벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 27.4 ㎎ (57%).
Figure 112009002320369-PCT00109
실시예 35
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-에톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-에 톡시-2-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-에톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 30.5 ㎎ (62%).
Figure 112009002320369-PCT00110
실시예 36
에틸 6-(4-{[(2-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-클로로-2-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(4-{[(2-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 31 ㎎ (64%).
Figure 112009002320369-PCT00111
실시예 37
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-(이 소시아네이토메틸)-2-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 25.5 ㎎ (53%).
Figure 112009002320369-PCT00112
실시예 38
에틸 6-(4-{[(2-클로로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-클로로-2-(이소시아네이토메틸)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(4-{[(2-클로로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로-메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 31.6 ㎎ (63%).
Figure 112009002320369-PCT00113
실시예 39
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-플 루오로-4-(이소시아네이토메틸)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로-메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 28.2 ㎎ (58%).
Figure 112009002320369-PCT00114
실시예 40
에틸 5-시아노-6-[4-({[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 [(1R,2R)-2-이소시아네이토사이클로프로필]벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 32.2 ㎎ (66%).
Figure 112009002320369-PCT00115
실시예 41
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-(이 소시아네이토메틸)-3-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 39.7 ㎎ (83%).
Figure 112009002320369-PCT00116
실시예 42
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-(이소시아네이토메틸)-4-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 23.5 ㎎ (49%).
Figure 112009002320369-PCT00117
실시예 43
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디클로로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1,2- 디클로로-4-(이소시아네이토메틸)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디클로로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 53 ㎎ (99%).
Figure 112009002320369-PCT00118
실시예 44
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-이소시아네이토-3-메톡시벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 32.7 ㎎ (68%).
Figure 112009002320369-PCT00119
실시예 45
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-플 루오로-2-이소시아네이토-4-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 27.3 ㎎ (57%).
Figure 112009002320369-PCT00120
실시예 46
에틸 6-(4-{[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-클로로-3-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(4-{[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 30.6 ㎎ (63%).
Figure 112009002320369-PCT00121
실시예 47
에틸 5-시아노-6-[4-({[2-(2-티에닐)에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 2-(2- 이소시아네이토에틸)티오펜으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[2-(2-티에닐)에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 30.5 ㎎ (63%).
Figure 112009002320369-PCT00122
실시예 48
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-시아노페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 3-이소시아네이토벤조니트릴로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-시아노페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 30.8 ㎎ (65%).
Figure 112009002320369-PCT00123
실시예 49
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-이 소시아네이토-2-메톡시벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 31.4 ㎎ (65%).
Figure 112009002320369-PCT00124
실시예 50
에틸 6-{4-[(벤질아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 (이소시아네이토메틸)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-{4-[(벤질아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 32.9 ㎎ (71%).
Figure 112009002320369-PCT00125
실시예 51
에틸 6-(4-{[(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-클로로-5-이소시아네이토-2,4-디메톡시벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6- (4-{[(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 32.3 ㎎ (59%).
Figure 112009002320369-PCT00126
실시예 52
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-이소시아네이토-3-니트로벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 25.8 ㎎ (52%).
Figure 112009002320369-PCT00127
실시예 53
에틸 5-시아노-6-[4-({[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-플루오로-3-이소시아네이토-5-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하 여 에틸 5-시아노-6-[4-({[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 33.3 ㎎ (62%).
Figure 112009002320369-PCT00128
실시예 54
에틸 5-시아노-6-[4-({[3-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-이소시아네이토-3-(메틸티오)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[3-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 28.1 ㎎ (57%).
Figure 112009002320369-PCT00129
실시예 55
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-플루오로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-플루오로-3-(이소시아네이토메틸)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-플루오로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니 코티네이트를 제공하였다. 수율: 48 ㎎ (100%).
Figure 112009002320369-PCT00130
실시예 56
에틸 5-시아노-6-{4-[(2-나프틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 2-이소시아네이토나프탈렌으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-{4-[(2-나프틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 38 ㎎ (75%).
Figure 112009002320369-PCT00131
실시예 57
에틸 6-(4-{[(3-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-브로모-3-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(4-{[(3-브로 모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 35.7 ㎎ (67%).
Figure 112009002320369-PCT00132
실시예 58
에틸 6-(4-{[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-브로모-4-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(4-{[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 17.6 ㎎ (33%).
Figure 112009002320369-PCT00133
실시예 59
에틸 6-(4-{[(2-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-클로로니코티네이트
5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-브로모-2-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(4-{[(2-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라 진-1-일)-5-클로로니코티네이트를 제공하였다. 수율: 31.7 ㎎ (67%).
Figure 112009002320369-PCT00134
실시예 60
에틸 5-클로로-6-[4-({[1-(3-이소프로페닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트
5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-(1-이소시아네이토-1-메틸에틸)-3-이소프로페닐벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-[4-({[1-(3-이소프로페닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 26.4 ㎎ (56%).
Figure 112009002320369-PCT00135
실시예 61
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메틸-3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-이소시아네이토-2-메틸-3-니트로벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메틸-3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 7.5 ㎎ (16%).
Figure 112009002320369-PCT00136
실시예 62
에틸 5-클로로-6-{4-[(2-티에닐아미노)카보닐]피페라진-1-일}니코티네이트
5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 2-이소시아네이토티오펜으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-{4-[(2-티에닐아미노)카보닐]피페라진-1-일}니코티네이트를 제공하였다. 수율: 11.1 ㎎ (28%).
Figure 112009002320369-PCT00137
실시예 63
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-이소시아네이토-2-메틸-3-니트로벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 31.9 ㎎ (75%).
Figure 112009002320369-PCT00138
실시예 64
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,5-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1,3-디클로로-5-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,5-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 11.8 ㎎ (22%).
Figure 112009002320369-PCT00139
실시예 65
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메틸-3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-이소시아네이토-2-메틸-3-니트로벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메틸-3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 5.9 ㎎ (11%).
Figure 112009002320369-PCT00140
실시예 66
에틸 6-{4-[(비페닐-2-일아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 2-이소시아네이토비페닐벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-{4-[(비페닐-2-일아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 24.4 ㎎ (46%).
Figure 112009002320369-PCT00141
실시예 67
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1,2-디클로로-4-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 27.2 ㎎ (52%).
Figure 112009002320369-PCT00142
실시예 68
에틸 5-시아노-6-[4-({[1-(3-이소프로페닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-(1-이소시아네이토-1-메틸에틸)-3-이소프로페닐벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[1-(3-이소프로페닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}카보닐) 피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 9.3 ㎎ (17%).
Figure 112009002320369-PCT00143
실시예 69
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-페녹시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-이소시아네이토-4-페녹시벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-페녹시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 31.9 ㎎ (59%).
Figure 112009002320369-PCT00144
실시예 70
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메톡시벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-(이소시아네이토메틸)-4-메톡시벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메톡시벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 23 ㎎ (46%).
Figure 112009002320369-PCT00145
실시예 71
3-{1-(아닐리노카보닐)-4-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-2-일}프로판산
(a) 에틸 6-[3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-클로로-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트(250 ㎎, 0.90 밀리몰) 및 tert-부틸 3-피페라진-2-일프로파노에이트(192 ㎎, 0.90 밀리몰)를 에탄올(2 ㎖)에 용해시켰다. 트리에틸아민(0.15 ㎖, 1.08 밀리몰)을 첨가하였다. 이 용액을 마이크로웨이브 반응기에서 150℃로 20 분동안 가열하였다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔류물을 CH2Cl2(50 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 물(50 ㎖)로 세척 하고, 건조시킨 다음(MgSO4) 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 50:1)로 처리하였다. 수율: 162 ㎎ (40%).
Figure 112009002320369-PCT00146
(b) 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)-3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트(21 ㎎, 0.046 밀리몰)를 질소하에 CH2Cl2(2 ㎖)에 용해시켰다. 페닐 이소시아네이트(10 ㎕, 0.055 밀리몰)를 첨가하였다. 이 용액을 질소하에 실온에서 밤새 교반하였다. PS-TRIS(50 ㎎, 4.1 밀리몰/g)를 첨가하여 5 시간동안 계속 교반하였다. 고체 물질을 여과에 의해 제거하고 여과액을 진공중에서 증발시켰다. 수율: 21 ㎎ (79%).
Figure 112009002320369-PCT00147
(c) 3-{1-(아닐리노카보닐)-4-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-2-일}프로판산
에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)-3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트(21 ㎎, 0.037 밀리몰)를 CH2Cl2(4 ㎖)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 3.5 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 증발시키고 잔류물을 톨루엔(2×3 ㎖)과 함께 공증발시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 12:1)로 처리하여 3-{1-(아닐리노카보닐)-4-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-2-일}프로판산을 제공하였다. 수율: 15 ㎎ (79%).
Figure 112009002320369-PCT00148
실시예 72
에틸 6-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트
(a) 에틸 6-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트
에틸 5,6-디클로로니코티네이트(1.00 g, 4.5 밀리몰) 및 4-(N-Boc 아미노)-피페리딘(0.765 g, 3.8 밀리몰)을 실온에서 CH3CN(8 ㎖)에 용해시켰다. DIPEA(1.66 g, 9.5 밀리몰)를 첨가하고 시스템을 16 시간동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 농축하였다. 물질을 EtOAc(50 ㎖) 및 포화 수성 NH4Cl(2×30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기물을 염수(30 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 플래쉬 크로마토그래피(6:1 헥산/EtOAc)로 처리하여 에틸 6-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트를 제공하였다. 수율: 1.04 g (84%).
Figure 112009002320369-PCT00149
(b) 에틸 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로니코티네이트 이염산염
에틸 6-{4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트(1.00 g, 2.8 밀리몰)를 실온에서 DCM(2 ㎖)에 용해시켰다. HCl(3.50 ㎖, 14 밀리몰)을 첨가하고 시스템을 16 시간동안 교반하였다. 용매를 감압하에 농축하였다. 물질을 헥산 및 톨루엔을 사용하여 공비시키고 감압하에 농축하여 에틸 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로니코티네이트 이염산염 생성물을 고체로서 제공하였다. 수율: 1.00 g (91%).
Figure 112009002320369-PCT00150
(c) 에틸 6-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이 트
에틸 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로니코티네이트 이염산염(0.100 g, 0.254 밀리몰) 및 TEA(0.177 ㎖, 1.27 밀리몰)를 실온에서 CH2Cl2(1 ㎖)에 용해시켰다. 페닐 이소시아네이트(0.031 ㎖, 0.280 밀리몰)를 첨가하고 시스템을 1 시간동안 교반하였다. DCM(30 ㎖)을 첨가하고 유기물을 모아 포화 NH4Cl(2×20 ㎖) 및 염수(1×20 ㎖)로 세척하였다. 이어, 유기물을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하였다. 분쇄하여(헥산 중 50% Et2O) 에틸 6-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트 생성물을 고체로서 제공하였다. 수율: 0.078 g (76%).
Figure 112009002320369-PCT00151
실시예 73
에틸 6-{3-[(아닐리노카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-클로로니코티네이트
(a) 에틸 6-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)아제티딘-1-일)-5-클로로니코티네이트
에틸 5,6-디클로로니코티네이트(0.630 g, 2.86 밀리몰), tert-부틸 아제티딘-3-일카바메이트(0.591 g, 3.43 밀리몰) 및 DIEA(1.66 g, 9.5 밀리몰)를 DMA(10 ㎖)에 용해시키고, 시스템을 120℃에서 16 시간동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 용매를 감압하에 농축하였다. EtOAc(100 ㎖)를 첨가하고 유기 물을 모아 염수 중 포화 수성 NH4Cl의 50% 혼합물(80 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 감압하에 농축하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 20% EtOAc)로 처리하여 에틸 6-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)아제티딘-1-일)-5-클로로니코티네이트를 제공하였다. 수율: 0.510 g (50%).
Figure 112009002320369-PCT00152
(b) 에틸 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-클로로니코티네이트 이염산염
에틸 6-(3-(tert-부톡시카보닐아미노)아제티딘-1-일)-5-클로로니코티네이트(0.510 g, 1.43 밀리몰)를 DCM(4 ㎖)에 용해시켰다. HCl(디옥산 중 4 M, 1.80 ㎖, 7.17 밀리몰)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 공비시켜(헥산, 톨루엔) 에틸 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트 이염산염을 고체로서 제공하였고, 이것은 100% 전환율로 가정하여 조로 사용하였다.
Figure 112009002320369-PCT00153
(c) 에틸 6-{3-[(아닐리노카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-클로로니코티네이트
에틸 6-(4-아미노피페리딘-1-일)-5-클로로니코티네이트 이염산염(0.100 g, 0.254 밀리몰) 및 TEA(0.177 ㎖, 1.27 밀리몰)를 실온에서 CH2Cl2(1 ㎖)에 용해시켰 다. 페닐 이소시아네이트(0.031 ㎖, 0.280 밀리몰)를 천천히 첨가한 다음 이 시스템을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. DCM(30 ㎖)을 첨가하고 유기물을 모아 NH4Cl(2×20 ㎖) 및 염수(1×20 ㎖)로 세척하였다. 이어, 유기물을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하였다. 분쇄하여(헥산 중 50% Et2O) 에틸 6-{3-[(아닐리노카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-클로로니코티네이트 생성물을 고체로서 제공하였다. 수율: 0.078 g (76.0%).
Figure 112009002320369-PCT00154
실시예 74
에틸 6-(3-{[(아닐리노카보닐)아미노]메틸}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트
(a) 에틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트
에틸 3-옥소부타노에이트(250 ㎖, 1961 밀리몰)를 실온에서 교반하고 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(327 ㎖, 2452 밀리몰)을 한방울씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진공하에 농축한 다음 톨루엔(3×300 ㎖)과 함께 공비시키고 고진공하에 배치하여 에틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트를 오일로서 제공하였고, 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 363 g (100%).
Figure 112009002320369-PCT00155
(b) 에틸 5-시아노-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트
2-시아노아세트아미드(33.0 g, 392 밀리몰)를 THF(250 ㎖)에 현탁시키고 THF(500 ㎖) 중 NaH(광유 중 60% 분산률, 16.5 g, 412 밀리몰)의 현탁액에 천천히 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한 다음 THF(250 ㎖)에 현탁시킨 에틸 2-((디메틸아미노)메틸렌)-3-옥소부타노에이트(72.6 g, 392 밀리몰)를 한방울씩 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반한 다음 아세트산을 사용하여 pH 6으로 산성화시켰다. 감압하에 농축하여 조 물질을 제공하였고, 1N HCl(1 ℓ)에 현탁시키고 30 분동안 교반하였다. 이 현탁액을 여과하고 생성물을 고체로서 수집한 다음 톨루엔(3×1 ℓ)과 함께 공비시켜 에틸 5-시아노-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 75.3 g (93%).
Figure 112009002320369-PCT00156
(c) 에틸 6-클로로-5-시아노-2-메틸니코티네이트
에틸 5-시아노-2-메틸-6-옥소-1,6-디하이드로피리딘-3-카르복실레이트(70.33 g, 341 밀리몰)를 삼염화포스포릴(124.5 ㎖, 1364 밀리몰)에 현탁시키고 이 시스템을 100℃로 밤새 가열하였다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 감압하에 농축하였다. 잔류물을 DCM으로 희석하고 얼음위에 부었다. 2상 혼합물을 실온에서 교 반한 다음 모든 POCl3가 가수분해할 때까지 고체 K2CO3로 천천히 퀀치하였다. 수성 상을 DCM으로 추출한 다음 유기물을 건조시키고(MgSO4) 실리카 플러그를 통과시켰다. 유기물을 감압하에 농축하여 에틸 6-클로로-5-시아노-2-메틸니코티네이트를 고체로서 제공하였고, 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 61 g (80%).
Figure 112009002320369-PCT00157
(d) 에틸 6-(3-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트
에틸 6-클로로-5-시아노-2-메틸니코티네이트(1.00 g, 4.5 밀리몰), tert-부틸 아제티딘-3-일메틸카바메이트(0.99 g, 5.30 밀리몰) 및 DIPEA(3.90 ㎖, 22.0 밀리몰)를 DCM(20 ㎖)에 용해시키고 실온에서 2 시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기물을 모아 포화 NH4Cl(2×30 ㎖), H2O(1×20 ㎖) 및 염수(1×30 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산 중 25 내지 35% EtOAc)로 처리하여 에틸 6-(3-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 1.49 g (90%)
Figure 112009002320369-PCT00158
(e) 에틸 6-(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트 이염산염
에틸 6-(3-((tert-부톡시카보닐아미노)메틸)아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트(1.50 g. 4.00 밀리몰)를 HCl(4 M, 20.0 ㎖, 80.0 밀리몰)에 용해시켰다. 이 반응 혼합물 실온에서 16 시간동안 교반하고 감압하에 농축하여 에틸 6-(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트 이염산염을 고체로서 수득하였고, 이것은 100% 전환율로 가정하여 조로 사용하였다.
Figure 112009002320369-PCT00159
(f) 에틸 6-(3-{[(아닐리노카보닐)아미노]메틸}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트
에틸 6-(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트 이염산염(0.200 g, 0.580 밀리몰), 페닐 이소시아네이트(0.076 ㎖, 0.690 밀리몰) 및 DIEA(0.500 ㎖, 2.90 밀리몰)를 DCM(10 ㎖)에 용해시키고 실온에서 3 시간동안 교반하였다. DCM(50 ㎖)을 첨가하고 유기물을 모아 포화 NaHCO3(2×40 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 분쇄하여(DCM) 에틸 6-(3-{[(아닐리노카보닐)아미노]메틸}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 0.145 g (64%)
Figure 112009002320369-PCT00160
실시예 75
에틸 6-[3-({[(벤질아미노)카보닐]아미노}메틸)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트
에틸 6-(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트 이염산염(0.200 g, 0.580 밀리몰), 벤질 이소시아네이트(0.085 ㎖, 0.690 밀리몰) 및 DIEA(0.500 ㎖, 2.90 밀리몰)를 DCM(10 ㎖)에 용해시키고 실온에서 3 시간동안 교반하였다. DCM(50 ㎖)을 첨가하고 유기물을 모아 포화 NaHCO3(2×40 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 분쇄하여(DCM) 에틸 6-[3-({[(벤질아미노)카보닐]아미노}메틸)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 0.213 g (91%)
Figure 112009002320369-PCT00161
실시예 76
에틸 6-{3-[(아닐리노카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트
(a) 에틸 6-{3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트
에틸 6-클로로-5-시아노-2-메틸니코티네이트(6.20 g, 29.4 밀리몰), tert-부틸 아제티딘-3-일카바메이트(5.07 g, 29.4 밀리몰) 및 DIPEA(5.13 ㎖, 29.4 밀리몰)를 DCE(40 ㎖)에 용해시키고 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 EtOAc(40 ㎖)로 희석하였다. 유기물을 모아 포화 NaHCO3(2×30 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피(1:6 EtOAc/헥산)로 처리하여 에틸 6-{3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 7.00 g (66%)
Figure 112009002320369-PCT00162
(b) 에틸 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트 비스(트리플루오로아세테이트)
에틸 6-{3-[(tert-부톡시카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트(1.00 g, 2.77 밀리몰)를 DCM(10 ㎖)에 용해시켰다. TFA(6.40 ㎖, 83.2 밀리몰)을 천천히 첨가하였다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축하여 에틸 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티 네이트 비스(트리플루오로아세테이트)를 고체로서 제공하였고, 이것은 100% 전환율로 가정하여 조로 사용하였다.
(c) 에틸 6-{3-[(아닐리노카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트
에틸 5-시아노-6-(1,4-디아제판-1-일)-2-메틸니코티네이트(0.100 g, 0.35 밀리몰)를 DCM(2 ㎖)에 용해시키고 DIEA(0.30 ㎖, 1.7 밀리몰)를 첨가하였다. 벤젠설포닐 이소시아네이트(0.046 ㎖, 0.35 밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 EtOAc(40 ㎖)로 희석한 다음 포화 수성 NH4Cl(2×25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 생성물을 수득하였다. 분쇄하여(헥산 중 50% EtOAc) 에틸 6-{3-[(아닐리노카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 0.077 g (61%).
Figure 112009002320369-PCT00163
실시예 77
에틸 6-(3-{[(벤질아미노)카보닐]아미노}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트
에틸 6-(3-아미노아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트 비스트리플루 오로아세테이트(0.151 g, 0.333 밀리몰) 및 DIEA(0.290 ㎖, 1.66 밀리몰)를 실온에서 CH2Cl2(2 ㎖)에 용해시켰다. 페닐 이소시아네이트(0.041 ㎖, 0.333 밀리몰)를 천천히 첨가하고 이 시스템을 16 시간동안 실온에서 교반하였다. DCM(30 ㎖)을 첨가하고 유기물을 모아 포화 NaHCO3(2×30 ㎖)로 세척하였다. 이어, 유기물을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하였다. 분쇄하여(헥산 중 50% EtOAc) 에틸 6-(3-{[(벤질아미노)카보닐]아미노}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트 생성물을 고체로서 제공하였다. 수율: 0.076 g (58%).
Figure 112009002320369-PCT00164
실시예 78
에틸 6-{4-[(벤조일아미노)카보노티오닐]피페라진-1-일}-5-클로로니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트(50 ㎎, 0.19 밀리몰)를 불활성 대기하에 무수 THF(1 ㎖)에 용해시키고 0℃로 냉각하였다. 벤조일 이소티오시아네이트(30 ㎎, 0.19 밀리몰)를 첨가하고 온도를 실온이 되도록 한 다음 실온에서 50 시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물에 PS-트리스아민(trisamin)을 첨가하고 1 시간동안 교반한 다음 여과하였다. 반응 혼합물을 분취용 HPLC(C8 25x300, 0.1M NH4Ac/MeCN, 구배)에 의해 정제하여 에틸 6-{4-[(벤조일아미노)카보노티오닐]피페라 진-1-일}-5-클로로니코티네이트를 제공하였다. 수율: 35 ㎎ (44%).
Figure 112009002320369-PCT00165
실시예 79
에틸 5-시아노-2-메틸-6-(3-{[(페닐아세틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)니코티네이트
에틸 6-(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트 이염산염(0.200 g, 0.580 밀리몰), 염화페닐아세틸(0.092 ㎖, 0.690 밀리몰) 및 DIEA(0.500 ㎖, 2.90 밀리몰)를 DCM(10 ㎖)에 용해시키고 실온에서 3 시간동안 교반하였다. DCM(50 ㎖)을 첨가하고 유기물을 모아 포화 NH4Cl(2×40 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 2.5% MeOH)로 처리하여 에틸 5-시아노-2-메틸-6-(3-{[(페닐아세틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)니코티네이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 0.217 g (96%)
Figure 112009002320369-PCT00166
실시예 80
에틸 6-{3-[(벤조일아미노)메틸]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트
에틸 6-(3-(아미노메틸)아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트 이염산염(0.200 g, 0.580 밀리몰), 염화벤조일(0.080 ㎖, 0.690 밀리몰) 및 DIEA(0.500 ㎖, 2.90 밀리몰)를 DCM(10 ㎖)에 용해시키고 실온에서 3 시간동안 교반하였다. DCM(50 ㎖)을 첨가하고 유기물을 모아 포화 NaHCO3(2×40 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피(DCM 중 0 내지 2.5% MeOH)로 처리하여 에틸 6-{3-[(벤조일아미노)메틸]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 0.202 g (93%).
Figure 112009002320369-PCT00167
실시예 81
에틸 6-[4-(2-아닐리노-2-옥소에틸)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트
(a) 2-(1-(3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트산
에틸 6-클로로-5-시아노니코티네이트(0.500 g, 2.4 밀리몰), 2-(피페리딘-4- 일)아세트산(0.410 g, 2.80 밀리몰) 및 DIPEA(2.10 ㎖, 12.0 밀리몰)를 DCM(4 ㎖)에 용해시키고 실온에서 8 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 용매를 감압하에 농축하였다. 물질을 EtOAc(50 ㎖) 및 포화 수성 NaHCO3(2×30 ㎖) 사이에 분배시켰다. 유기물을 염수(30 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 정제는 하지 않았다.
Figure 112009002320369-PCT00168
(b) 에틸 6-[4-(2-아닐리노-2-옥소에틸)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트
2-(1-(3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트산(0.100 g, 0.302 밀리몰), EDCI(0.069 g, 0.360 밀리몰) 및 HOBT(0.049 g, 0.360 밀리몰)를 실온에서 DCM(2 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반한 다음 아닐린(0.033 ㎖, 0.360 밀리몰) 및 DIEA(0.160 ㎖, 0.91 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(40 ㎖)로 희석하고 유기물을 모아 포화 NH4Cl(2×30 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피(0.5% AcOH과 함께 헥산 중 30% EtOAc)로 처리하여 에틸 6-[4-(2-아닐리노-2-옥소에틸)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트를 고체로서 제공하였다. 수 율: 0.096 g (78.0%).
Figure 112009002320369-PCT00169
실시예 82
에틸 6-{4-[2-(벤질아미노)-2-옥소에틸]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트
2-(1-(3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일)피페리딘-4-일)아세트산(0.100 g, 0.302 밀리몰), EDCI(0.069 g, 0.360 밀리몰) 및 HOBT(0.049 g, 0.360 밀리몰)를 실온에서 DCM(2 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 10 분동안 교반한 다음 벤질아민(0.040 ㎖, 0.360 밀리몰) 및 DIEA(0.160 ㎖, 0.91 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 EtOAc(40 ㎖)로 희석하고 유기물을 모아 포화 NH4Cl(2×30 ㎖)로 세척한 다음 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피(0.5% AcOH와 함께 헥산 중 30% EtOAc)로 처리하여 에틸 6-(4-(2-(벤질아미노)-2-옥소에틸)피페리딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 0.079 g (62.0%).
Figure 112009002320369-PCT00170
실시예 83
N-({1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-일}카보닐)페닐알라닌
(a) 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산
에틸 6-클로로-5-시아노-2-메틸니코티네이트(50.98 g, 227 밀리몰), 아제티딘-3-카르복시산(24.09 g, 238 밀리몰) 및 DIPEA(118.9 ㎖, 681 밀리몰)를 EtOH(250 ㎖)에 현탁시키고 1 시간동안 가열환류시켰다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수(3000 ㎖) 중 KHSO4(154.5 g, 1135 밀리몰)에 한방울씩 첨가하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시켜 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산을 고체로서 제공하였고, 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 65.33 g (100%).
Figure 112009002320369-PCT00171
(b) N-({1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-일}카보닐)페닐알라닌
HATU(19 ㎎, 0.05 밀리몰) 및 DIPEA(32 ㎎, 0.250 밀리몰)를 DMF(0.5 ㎖) 중 1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸피리딘-2-일]아제티딘-3-카르복시산(14 ㎎, 0.05 밀리몰)의 교반 용액에 첨가하고 실온에서 0.5 시간동안 계속 교반하였다. 페닐알라닌(12 ㎎, 0.075 밀리몰)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 추가의 등량의 HATU(19 ㎎, 0.05 밀리몰)를 첨가하고 실온에서 16 시간동안 계속 교반하였다. LC/MS에 의해 40% 생성물 및 27% A로 나타났다. 추가의 등량의 HATU(19 ㎎, 0.05 밀리몰)를 첨가하고 추가의 16 시간동안 추가로 계속 교반하였다. 크로마실 C8 5 mm 20x100 mm 컬럼이 장착된 워터스 분획 린스 정제 시스템(Waters Fraction Lynx Purification System)을 사용하여 분취용 HPLC에 의한 정제를 수행하였다. 아세토니트릴 및 0.1M 아세트산암모늄 완충용액의 구배를 변화시키는 이동상을 사용하였다. MS 유발된(triggered) 분획 수집을 사용하였다. 수율: 8 ㎎ (36%).
Figure 112009002320369-PCT00172
실시예 84
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2,4,5-트리클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1,2,4-트리클로로-5-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(2,4,5-트리 클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 23.6 ㎎ (48%).
Figure 112009002320369-PCT00173
실시예 85
에틸 6-{4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 5-이소시아네이토-1,3-벤조디옥솔로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-{4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다.
실시예 86
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-이소시아네이토-4-이소프로필벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 8.4 ㎎ (17%).
Figure 112009002320369-PCT00174
실시예 87
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-페닐에틸)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 (2-이소시아네이토에틸)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-페닐에틸)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 29.6 ㎎ (62%).
Figure 112009002320369-PCT00175
실시예 88
에틸 6-{4-[(벤질아미노)카보닐]-1,4-디아제판-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트
에틸 5-시아노-6-(1,4-디아제판-1-일)-2-메틸니코티네이트(0.100 g, 0.35 밀리몰)를 DCM(2 ㎖)에 용해시키고 DIEA(0.30 ㎖, 1.7 밀리몰)를 첨가하였다. (이소시아네이토메틸)벤젠(0.046 ㎖, 0.35 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축하고 EtOAc(40 ㎖)로 희석한 다음 포화 수성 NH4Cl(2×25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)로 세척하였다. 유기물을 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피(0.5% AcOH와 함께 헥산 중 40% EtOAc)로 처리하여 에틸 6-{4-[(벤질아미노)카보닐]-1,4-디아제판-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 0.116 g (79.0%).
Figure 112009002320369-PCT00176
실시예 89
에틸 5-클로로-6-[4-({[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 [(1R,2R)-2-이소시아네이토사이클로프로필]벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-[4-({[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 29.9 ㎎ (69%).
Figure 112009002320369-PCT00177
실시예 90
에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디플루오로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1,2-디플루오로-4-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디플루오로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 32.5 ㎎ (67%).
Figure 112009002320369-PCT00178
실시예 91
에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-이소시아네이토-2-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 24.9 ㎎ (54%).
Figure 112009002320369-PCT00179
실시예 92
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-에톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-에톡시-4-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-에톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 48 ㎎ (97%).
Figure 112009002320369-PCT00180
실시예 93
에틸 5-시아노-6-[4-({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-이소시아네이토-4-(메틸티오)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 42.9 ㎎ (87%).
Figure 112009002320369-PCT00181
실시예 94
에틸 6-{4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-클로로니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 5-이소시아네이토-1,3-벤조디옥솔로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-{4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-클로로니코티네이트를 제공하였다. 수율: 27.9 ㎎ (64%).
Figure 112009002320369-PCT00182
실시예 95
3-{1-{[(5-클로로-2-티에닐)아미노]카보닐}-4-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-2-일}프로판산
(a) 에틸 6-(3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-4-{[(5-클로로-2-티에닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 6-[3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트(28 ㎎, 0.06 밀리몰)를 질소하에 CH2Cl2(1 ㎖)에 용해시켰다. CH2Cl2(1 ㎖) 중 2-클로로-5-이소시아네이토티오펜(15 ㎎, 0.09 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 물(10 ㎖) 및 CH2Cl2(8 ㎖)를 첨가하였다. 상을 분리시키고 유기상을 물(10 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 진공중에서 증발시켰다. 수율: 41 ㎎ (정량).
Figure 112009002320369-PCT00183
(b) 3-{1-{[(5-클로로-2-티에닐)아미노]카보닐}-4-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-2-일}프로판산
에틸 6-(3-(3-tert-부톡시-3-옥소프로필)-4-{[(5-클로로-2-티에닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트(41 ㎎, 0.067 밀리몰)를 CH2Cl2(2 ㎖)에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 1.5 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/메탄올 50:1→20:1)로 처리하였다. 생성물을 함유하는 분획을 모아 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(20 ㎖)에 용해시키고 활성탄(0.3 g)을 첨가하였다. 현탁액을 10 분동안 환류시키고 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과 케이크를 CH2Cl2 및 메탄올로 세척하였다. 여과액을 진공중에서 증발시켰다. 잔류물을 분취용 HPLC(0.1M 아세트산암모늄 완충용액/아세토니트릴 80:20→60:40)에 의해 정제하였다. 순수한 분획을 모으고 약 10㎖가 되도록 진공중에서 농축하였다. 이 현탁액을 CH2Cl2(3×10 ㎖)로 추출하였다. 유기 추출액을 모아 건조시키고(Na2SO4) 진공중에서 증발시켜 3-{1-{[(5-클로로-2-티에닐)아미노]카보닐}-4-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페 라진-2-일}프로판산을 제공하였다. 수율: 3 ㎎ (9%).
Figure 112009002320369-PCT00184
실시예 96
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2,4-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 2,4-디클로로-1-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(2,4-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 32.2 ㎎ (70%).
Figure 112009002320369-PCT00185
실시예 97
에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-이소시아네이토-3-니트로벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-니트로페닐)아미 노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 19.8 ㎎ (45%).
Figure 112009002320369-PCT00186
실시예 98
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-플루오로-3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-플루오로-4-이소시아네이토-2-니트로벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-플루오로-3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 39.7 ㎎ (77%).
Figure 112009002320369-PCT00187
실시예 99
에틸 5-시아노-6-[4-({[4-(디메틸아미노)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 4-이소시아네이토-N,N-디메틸아닐린으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[4-(디메틸아미노)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 18.3 ㎎ (37%).
Figure 112009002320369-PCT00188
실시예 100
에틸 5-클로로-6-(4-{[(4,5-디메틸-2-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-이소시아네이토-4,5-디메틸-2-니트로벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(4,5-디메틸-2-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 13 ㎎ (28%).
Figure 112009002320369-PCT00189
실시예 101
에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-이소시아네이토-4-메톡시-2-메틸벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-{4-[(4-메톡시-2-메틸페닐)카바모일]피페라진-1-일}-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 29.7 ㎎ (60%).
Figure 112009002320369-PCT00190
실시예 102
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-이소시아네이토-2-메톡시벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 25.5 ㎎ (60%).
Figure 112009002320369-PCT00191
실시예 103
에틸 6-(4-{[(4-부톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-클로로니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-부톡시-4-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-(4-{[(4-부톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-클로로니코티네이트를 제공하였다. 수율: 7.6 ㎎ (16%)
Figure 112009002320369-PCT00192
실시예 104
에틸 6-{4-[(벤질아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-클로로니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 (이소시아네이토메틸)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 6-{4-[(벤질아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-클로로니코티네이트를 제공하였다. 수율: 25.1 ㎎ (62%).
Figure 112009002320369-PCT00193
실시예 105
에틸 5-시아노-6-{4-[(옥틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-이소시아네이토옥탄으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-{4-[(옥틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 25.6 ㎎ (53%).
Figure 112009002320369-PCT00194
실시예 106
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-페닐에틸)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 (2-이소시아네이토에틸)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-페닐에틸)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 35.2 ㎎ (84%).
Figure 112009002320369-PCT00195
실시예 107
에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페리딘-1-일]-5-클로로니코티네이트
(a) 1-(3-클로로-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산
특히 에틸 5,6-디클로로니코티네이트 및 피페리딘-4-카르복시산(피페라진을 대체)으로부터 출발하고 실시예 2a에 개시된 바와 동일한 방식으로 제조하였다. 플래쉬 크로마토그래피(용리액 25% EtOAc/헥산에서 25% EtOAc 1% AcOH/헥산)에 의해 정제하였다.
(b) 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페리딘-1-일]-5-클로로니코티네이트
1-(3-클로로-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일)피페리딘-4-카르복시산(0.250 g, 0.80 밀리몰), EDCI(0.199 g, 1.04 밀리몰) 및 HOBT(0.140 g, 1.04 밀리몰)를 실온에서 DCM(5 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 30 분동안 교반한 다음 아닐린(0.149 g, 1.60 밀리몰) 및 DIEA(0.42 ㎖, 2.40 밀리몰)를 한방울씩 첨가하였다. 상기 혼합물을 HPLC 분석에 의해 출발 물질의 완전 소비가 관찰될 때까지 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(20 ㎖)으로 희석하고 포화 NaHCO3(1× 20 ㎖)로 세척하였다. 유기물을 모아 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 물질을 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피(구배 용리 1-2% MeOH/DCM)로 처리하여 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페리딘-1-일]-5-클로로니코티네이트를 고체로서 제공하였다. 수율: 0.278 g (90%).
Figure 112009002320369-PCT00196
실시예 108
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-에틸-6-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-에틸-2-이소시아네이토-3-이소프로필벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-에틸-6-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 22.5 ㎎ (49%).
Figure 112009002320369-PCT00197
실시예 109
에틸 5-시아노-6-[4-({[3-(메톡시카보닐)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 메틸 3-이소시아네이토벤조에이트로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[3-(메톡시카보닐)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 7 ㎎ (13%).
Figure 112009002320369-PCT00198
실시예 110
에틸 5-시아노-6-[4-({[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트
에틸 5-시아노-6-피페라진-1-일-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 및 1-(디플루오로메톡시)-4-이소시아네이토벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-시아노-6-[4-({[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 31.4 ㎎ (61%).
Figure 112009002320369-PCT00199
실시예 111
에틸 5-클로로-6-[4-({[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 1-플루오로-3-이소시아네이토-5-(트리플루오로메틸)벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-[4-({[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트를 제공하였다. 수율: 30.3 ㎎ (63%).
Figure 112009002320369-PCT00200
실시예 112
에틸 5-클로로-6-(4-{[(2,6-디메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트
에틸 5-클로로-6-피페라진-1-일니코티네이트 및 2-이소시아네이토-1,3-디메톡시벤젠으로부터 방법 A에 따라 제조하여 에틸 5-클로로-6-(4-{[(2,6-디메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트를 제공하였다. 수율: 20.3 ㎎ (45%).
Figure 112009002320369-PCT00201
실시예 113
N-벤질-1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아미드
(a) 5,6-디클로로-N-(2-하이드록시부틸)니코틴아미드
5,6-디클로로니코틴산(20.0 g, 104 밀리몰), EDCI(26.0 g, 135 밀리몰) 및 HOBt(18.3 g, 135 밀리몰)를 실온에서 DCM(500 ㎖)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 90 분동안 교반한 다음 1-아미노부탄-2-올(15.0 g, 156 밀리몰) 및 DIPEA(54.4 ㎖, 313 밀리몰)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(400 ㎖)으로 희석하고 유기물을 모아 포화 NH4Cl(2×100 ㎖), 포화 NaHCO3(2×100 ㎖)로 세척한 다음 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농 축하여 5,6-디클로로-N-(2-하이드록시부틸)니코틴아미드를 고체로서 수득하였고, 이것은 100% 전환율로 가정하여 조로 사용하였다.
(b) 5,6-디클로로-N-(2-옥소부틸)니코틴아미드
염화옥살릴(16.3 ㎖, 187 밀리몰)을 DCM(500 ㎖)에 용해시키고 -78℃로 냉각시켰다. DMSO(26.3 ㎖, 374 밀리몰)를 한방울씩 첨가하고 -78℃에서 10 분동안 교반하였다. 5,6-디클로로-N-(2-하이드록시부틸)니코틴아미드(30 g, 94 밀리몰)를 DCM/DMSO (3:1)에 용해시켜 상기 용액에 천천히 첨가하였다. 용액을 -78℃에서 30 분동안 교반하였다. TEA(65.2 ㎖, 467 밀리몰)를 상기 용액에 첨가하고 30 분동안 교반하였다. 이 용액을 실온으로 가온하고 3 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM(200 ㎖)으로 희석하고 유기물을 모아 물(2×200 ㎖), 염수(2×200 ㎖)로 세척하고 건조시킨 다음(MgSO4) 감압하에 농축하여 5,6-디클로로-N-(2-옥소부틸)니코틴아미드를 고체로서 제공하였고, 이것은 100% 전환율로 가정하여 조로 사용하였다.
(c) 2,3-디클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘
5,6-디클로로-N-(2-옥소부틸)니코틴아미드(26.7 g, 78 밀리몰) 및 POCl3(59.6 g, 389 밀리몰)를 DMF(500 ㎖)에 용해시키고 90℃에서 30 분동안 가열하였다. 이 반응 혼합물을 얼음에 부었다. pH가 pH > 8으로 상승될 때까지 고체 NaHCO3를 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 물(500 ㎖)로 희석하고 수성액을 모아 EtOAc(3×400 ㎖)로 세척한 다음 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 생성물을 고체로서 제공하였다. 플래쉬 크로마토그래피(EtOAc/헥산, 1/9)로 처리하여 2,3-디 클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘을 고체로서 제공하였다. 수율: 7.08 g (37.5%).
Figure 112009002320369-PCT00202
(d) 1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산
HPLC에 의해 출발 물질이 완전히 소비된 것으로 나타날 때까지, DMA(20 ㎖) 중의 DIPEA(1.59 g, 12.34 밀리몰), 피페리딘-4-카르복시산(0.797 g, 6.17 밀리몰) 및 2,3-디클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘(1.0 g, 4.11 밀리몰)의 현탁액을 120도로 가열하였다. 반응 혼합물을 농축하였다. 조 물질을 DCM과 1N HCl 사이에 분배하고 유기물을 분리하고 건조시킨 다음(MgSO4) 여과하고 증발시켜 1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산을 제공하였고, 추가의 정제없이 사용하였다. 수율: 1.27 g (92%).
(e) N-벤질-1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아미드
실온에서 1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카르복시산(100 ㎎, 0.298 밀리몰), EDCI(74 ㎎, 0.39 밀리몰), HOBT(52 ㎎, 0.39 밀리몰) 및 벤질아민(48 ㎎, 0.45 밀리몰)의 교반 용액에 30 분후 DIPEA(116 ㎎, 0.89 밀리몰)를 첨가하고, HPLC 분석에 의해 출발 물질의 완전 소비가 관찰될 때까 지 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 NH4Cl(포화)로 세척하였다: 유기물을 모아 건조시키고(MgSO4) 감압하에 농축하여 조 생성물을 제공하고, EtOAc/헥산(30% - 70% EtOAc)의 구배를 사용하여 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 N-벤질-1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아미드를 제공하였다. 수율: 91.4 ㎎ (72%).
Figure 112009002320369-PCT00203

Claims (40)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112009002320369-PCT00204
    상기 식에서,
    R1은 R6OC(O), R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내고;
    Figure 112009002320369-PCT00205
    R2는 H, CN, 할로겐(F, Cl, Br, I), NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내고; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(2)Rb(2)의 기(여기서 Ra(2) 및 Rb(2)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(2) 및 Rb(2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내며;
    추가로, R1 + R2는 함께(피리딘 환의 2 개의 탄소 원자와 함께) 5-원 또는 6-원 사이클릭 락톤을 형성할 수 있고;
    R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내며; 추가로 R3은 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알콕시를 나타내고; 추가 로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬티오C(O), (C1-C12)알킬C(S), (C1-C12)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C12)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기(여기서 Ra(3) 및 Rb(3)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(3) 및 Rb(3)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내며;
    R4는 할로겐 원자(F, Cl, Br, I)를 나타내거나 CN이고;
    Z는 O(산소) 또는 S(황)를 나타내며;
    R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그런 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
    R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐을 나타내며;
    R14는 H, OH(단, OH 기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 여기서, Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내며; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기(여기서 Ra(14) 및 Rb(14)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내며;
    R15는 H, OH(단, OH 기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 여기서, Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C12)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내며; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기(여기서 Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O), (C1-C12)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타 냄)를 나타내며;
    R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
    R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
    R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C12)알킬을 나타내고; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며;
    Y는 이미노(-NH-)를 나타내거나 존재하지 않고;
    Rc는 이미노 또는 (C1-C4)알킬렌이미노, 또는 비치환되거나 일치환되거나 다치환된 (C1-C4)알킬렌기 또는 (C1-C4)옥소알킬렌기를 나타내며, 여기서 임의의 치환 기는 각각 개별적으로 및 독립적으로 (C1-C4)알킬, (C1-C4)알콕실, 옥시-(C1-C4)알킬, (C2-C4)알케닐, (C2-C4)알키닐, (C3-C6)사이클로알킬, 카르복실, 카르복시-(C1-C4)알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 니트로, 시아노, 할로게노(F, Cl, Br, I), 하이드록실, NRa(Rc)Rb(Rc)(여기서, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 서로 개별적으로 및 독립적으로 수소, (C1-C4)알킬을 나타내거나, Ra(Rc) 및 Rb(Rc)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄) 중에서 선택되고;
    R19은 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내며;
    Rd는 (C1-C12)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, OH, CN, NO2, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알콕시C(O), (C1-C12)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C12)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, (C1-C12)알킬설피닐, (C1-C12)알킬설포닐, (C1-C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C12)알킬티오, 아릴(C1-C12)알킬설피닐, 아릴(C1-C12)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C12)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1- C12)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C12)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기(여기서, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C12)알킬, (C1-C12)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)에 의해 치환되며;
    X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결됨)를 나타내고, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (-CH2-)n 기(여기서, n=2-6임)를 나타낼 수 있으며;
    B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭 또는 비사이클릭의 4 내지 11-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이며, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되고(화학식 I에 따라) 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되고, 상기 치환기 R14 및 R15은 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결되며;
    단, 상기 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아니다.
  2. 제1항에 있어서,
    R2는 H, CN, NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R2는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴 설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(2)Rb(2)의 기(여기서 Ra(2) 및 Rb(2)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(2) 및 Rb(2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
    추가로, R1 + R2는 함께(피리딘 환으로부터의 2 개의 탄소와 함께) 5-원 또는 6-원 사이클릭 락톤을 형성할 수 있으며;
    R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R3은 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내며; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알 킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기(여기서 Ra(3) 및 Rb(3)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(3) 및 Rb(3)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
    R6은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그런 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 1 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R6은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R7은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1- C6)알킬을 나타내며; 추가로 R7은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐을 나타내고;
    R14는 H, OH(단, OH 기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사 이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기(여기서 Ra(14) 및 Rb(14)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
    R15는 H, OH(단, OH 기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 여 기서, Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기(여기서, Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
    R16은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1- C6)알킬을 나타내며; 추가로 R16은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C2-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R17은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R17은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R18은 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R18은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    Rd는 (C1-C10)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내며, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시C(O), (C1-C6)알콕시, 할로겐 치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알 킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐 또는 화학식 NRa(Rd)Rb(Rd)의 기(여기서, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(Rd) 및 Rb(Rd)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)에 의해 치환되며;
    단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물.
  3. 제2항에 있어서,
    R1은 R6OC(O) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내고;
    Figure 112009002320369-PCT00206
    R2는 H, CN, NO2, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고; 추가로 R2는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내며; 추가로 R2는 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O) 또는 화학식 NRa(2)Rb(2)의 기(여기서 Ra(2) 및 Rb(2)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(2) 및 Rb(2)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
    R3은 H, CN, NO2, 할로겐(F, Cl, Br, I), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R3은 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 임의로 치환된 (C1-C6)알콕시를 나타내고; 추가로 R3은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬티오C(O), (C1-C6)알킬C(S), (C1-C6)알콕시C(O), (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴, 아릴C(O), 아릴(C1-C6)알킬C(O), 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴C(O), 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알킬설피닐 또는 화학식 NRa(3)Rb(3)의 기(여기서 Ra(3) 및 Rb(3)는 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O)를 나타내거나, Ra(3) 및 Rb(3)는 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 추가로 R8은 (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고;
    R14는 H, OH(단, OH 기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사 이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R14는 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시 또는 화학식 NRa(14)Rb(14)의 기(여기서 Ra(14) 및 Rb(14)은 독립적으로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(14) 및 Rb(14)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
    R15은 H, OH(단, OH 기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 여기서, Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고; 추가로 R15은 아릴, 헤테로사이클릴, 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, (C3-C6)사이클로알킬, 하이드록시(C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C3-C6)사이클로알콕시 또는 화학식 NRa(15)Rb(15)의 기(여기서, Ra(15) 및 Rb(15)은 독립적으 로 H, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬C(O), (C1-C6)알콕시C(O)를 나타내거나, Ra(15) 및 Rb(15)은 질소 원자와 함께 피페리딘, 피롤리딘, 아제티딘 또는 아지리딘을 나타냄)를 나타내고;
    Rd는 (C1-C10)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, OH, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, 할로치환된 (C1-C6)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴, 아릴옥시, 헤테로사이클릴, (C1-C6)알킬설피닐, (C1-C6)알킬설포닐, (C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오, 아릴(C1-C6)알킬티오, 아릴(C1-C6)알킬설피닐, 아릴(C1-C6)알킬설포닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬티오, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설피닐, 헤테로사이클릴(C1-C6)알킬설포닐, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬티오, (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설피닐 또는 (C3-C6)사이클로알킬(C1-C6)알킬설포닐에 의해 치환되며;
    단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보 닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 R6OC(O) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내고;
    Figure 112009002320369-PCT00207
    R2는 H 또는 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며;
    R3은 H를 나타내고;
    R6는 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나(단, 임의의 그런 산소는 R6기를 연결하는 에스테르-산소로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함) 임의로 OH, 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며;
    R8은 H, 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내고;
    R14는 H, OH(단, OH 기는 B 환/환 시스템의 임의의 헤테로원자로부터 적어도 2 개의 탄소 원자를 두고 떨어져 있어야 함), 임의로 산소에 의해 중단되고/되거나 임의로 OH, COOH 및 COORe 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬을 나타내며; 여기서 Re는 임의로 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자, OH, 아릴, 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴 중 하나 이상에 의해 치환된 (C1-C6)알킬, 헤테로사이클릴, 사이클로알킬 또는 아릴을 나타내고;
    R15는 H를 나타내고;
    Rd는 (C1-C10)알킬, (C3-C6)사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로사이클릴을 나타내고, 이들 기 중 어느 것이든 임의로 하나 이상의 할로겐(F, Cl, Br, I) 원자 및/또는 하나 이상의 다음의 기, CN, NO2, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알콕시, (C1-C6)알킬티오, 할로치환된 (C1-C6)알킬, 아릴 및 아릴옥시에 의해 치환되며;
    X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-) 또는 이미노메틸렌(-CH2-NH-)을 나타내고;
    B는 하나 이상의 질소 및 임의로 산소 또는 황 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 포함하는 모노사이클릭의 4 내지 7-원 헤테로사이클릭 환/환 시스템이고, 여기서 질소는 피리딘-환에 연결되며(화학식 I에 따라), 추가로 B-환/환 시스템은 그 위치 중 다른 위치에서 X에 연결되고, 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결되며;
    단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물.
  5. 제1항에 있어서,
    R1은 에톡시카보닐이고;
    R2는 H, 메틸 및 트리플루오로메틸로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    R3은 H이고;
    R4는 브로모, 클로로 및 시아노로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    Z는 O(산소) 또는 S(황)를 나타내고;
    R6은 에틸이며;
    R8은 에틸이고;
    R14는 H 및 카르복시에틸로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    R15는 H이고;
    Rc는 존재하지 않거나 메틸렌(-CH2-), 메틸메틸렌(-CH(CH3)-), 디메틸메틸렌(-C(CH3)2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 이미노(-NH-), 카보닐(-CO-) 및 1-카르복시-에틸렌으로 이루어진 군 중에서 선택되며;
    Rd는 n-옥틸, 2-페닐-사이클로프로필, 페닐, 2-메틸페닐, 3-메톡시카보닐-페닐, 2-메톡시-5-메틸-페닐, 4-메톡시-2-메틸-페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-부톡시-페닐, 2,6-디메톡시-페닐, 3-티오메틸-페닐, 4-티오메틸-페닐, 2-에틸-6-이소프로필-페닐, 2-플루오로-5-메틸-페닐, 3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)-페닐, 3-플루오로페닐, 4-플루오로페닐, 4-플루오로-3-니트로-페닐, 3,4-디플루오로페닐, (디플루오로메톡시)-페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 5-클로로-2,4-디메톡시-페닐, 2-브로모페닐, 3-브로모페닐, 4-브로모페닐, 3-시아노페닐, 2-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-니트로페닐, 2-메틸-3-니트로페닐, 3,5-디니트로페닐, 2,4-디클로로페닐, 3,4-디클로로 페닐, 3,5-디클로로페닐, 2,4,5-트리클로로-페닐, 4,5-디메틸-2-니트로-페닐, 4-(디메틸아미노)-페닐, 2-이소프로필페닐, 4-이소프로필페닐, 3-이소프로페닐페닐, 2-페닐-페닐, 4-페녹시-페닐, 2-나프틸, 3-나프틸, 2-티에닐, 5-클로로-2-티에닐 및 1,3-벤조디옥솔-5-일로 이루어진 군 중에서 선택되고;
    X는 단일 결합, 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-) 또는 이미노메틸렌(-CH2-NH-)을 나타내고;
    B는 1,4-디아제판-1-일렌, 4-피페라진-1-일렌, 4-피페리딘-1-일렌, 3-아제티딘-1-일렌으로 이루어진 군 중에서 선택되며, 치환기 R14 및 R15는 (이들 연결에 의해) 4급 암모늄 화합물이 형성되지 않는 방식으로 B 환/환 시스템에 연결되고;
    단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00208
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네 이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00209
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식 (Ic)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00210
  9. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식 (Id)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00211
  10. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식 (Ie)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라 진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00212
  11. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식 (If)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00213
  12. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식 (Ig)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00214
  13. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식 (Ih)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00215
  14. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, 하기 화학식 (Ii)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네 이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00216
  15. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 R6OC(O)를 나타내고, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물.
  16. 제1항 내지 제5항 중 어느 하나의 항에 있어서, R1은 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내는 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00217
  17. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Iaa)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00218
  18. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Ibb)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00219
  19. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Ibc)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00220
  20. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Ibd)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00221
  21. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Ibe)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00222
  22. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Icc)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3- (트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00223
  23. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Idd)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00224
  24. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Iee)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00225
  25. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Ief)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트 리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00226
  26. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Iff)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00227
  27. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Igg)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00228
  28. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Igh)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제 학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00229
  29. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Ihh)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4- [(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00230
  30. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Ihi)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00231
  31. 제15항에 있어서, 하기 화학식 (Iii)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00232
  32. 제16항에 있어서, 하기 화학식 (Ijj)를 가지며, 단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트 리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물:
    Figure 112009002320369-PCT00233
  33. 제1항에 있어서,
    에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-클로로니코티네이트,
    에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-브로모니코티네이트,
    3-{4-(아닐리노카보닐)-1-[3-클로로-5-(에톡시카보닐)피리딘-2-일]피페라진-2-일}프로판산,
    에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,4-디클로로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이 트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-{4-[(2-나프틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(3-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-클로로니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-[4-({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-[4-({[3-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,5-디니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메톡시-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(3,5-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-[4-({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-[4-({[(1S)-1-(1-나프틸)에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-{4-[(1-나프틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(4-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2,6-디메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메톡시-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)- 2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(1S)-1-페닐에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-에톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(2-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(2-클로로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-플루오로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]아미노}카보닐)피페라 진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메틸벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디클로로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-플루오로-5-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[2-(2-티에닐)에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-시아노페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-시아노-2-(트리플루오로메 틸)니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(5-클로로-2,4-디메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[3-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(3-플루오로벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-{4-[(2-나프틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(3-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(4-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(2-브로모페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-클로로니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-[4-({[1-(3-이소프로페닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}카보닐) 피페라진-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메틸-3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-{4-[(2-티에닐아미노)카보닐]피페라진-1-일}니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,5-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메틸-3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(비페닐-2-일아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[1-(3-이소프로페닐페닐)-1-메틸에틸]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-페녹시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메톡시벤질)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    3-{1-(아닐리노카보닐)-4-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-2-일}프로판산,
    에틸 6-{4-[(아닐리노카보닐)아미노]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트,
    에틸 6-{3-[(아닐리노카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-클로로니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(아닐리노카보닐)아미노]메틸}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
    에틸 6-[3-({[(벤질아미노)카보닐]아미노}메틸)아제티딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
    에틸 6-{3-[(아닐리노카보닐)아미노]아제티딘-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
    에틸 6-(3-{[(벤질아미노)카보닐]아미노}아제티딘-1-일)-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤조일아미노)카보노티오닐]피페라진-1-일}-5-클로로니코티네이트,
    에틸 5-시아노-2-메틸-6-(3-{[(페닐아세틸)아미노]메틸}아제티딘-1-일)니코티네이트,
    에틸 6-[4-(2-아닐리노-2-옥소에틸)피페리딘-1-일]-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
    에틸 6-{4-[2-(벤질아미노)-2-옥소에틸]피페리딘-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
    페닐알라닌, N-[[1-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-메틸-2-피리디닐]-3-아제티디닐]카보닐]-
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(2,4,5-트리클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-페닐에틸)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질아미노)카보닐]-1,4-디아제판-1-일}-5-시아노-2-메틸니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-[4-({[(1R,2R)-2-페닐사이클로프로필]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(3,4-디플루오로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(2-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-에톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[4-(메틸티오)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-클로로니코티네이트,
    3-{1-{[(5-클로로-2-티에닐)아미노]카보닐}-4-[3-시아노-5-(에톡시카보닐)-6-(트리플루오로메틸)피리딘-2-일]피페라진-2-일}프로판산,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(2,4-디클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-플루오로-3-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[4-(디메틸아미노)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(4,5-디메틸-2-니트로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-(4-{[(4-메톡시-2-메틸페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 6-(4-{[(4-부톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-클로로니코티네이트,
    에틸 6-{4-[(벤질아미노)카보닐]피페라진-1-일}-5-클로로니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-{4-[(옥틸아미노)카보닐]피페라진-1-일}-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-페닐에틸)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페리딘-1-일]-5-클로로니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(2-에틸-6-이소프로필페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[3-(메톡시카보닐)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-시아노-6-[4-({[4-(디플루오로메톡시)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-[4-({[3-플루오로-5-(트리플루오로메틸)페닐]아미노}카보닐)피페라진-1-일]니코티네이트,
    에틸 5-클로로-6-(4-{[(2,6-디메톡시페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)니코티네이트,
    N-벤질-1-[3-클로로-5-(5-에틸-1,3-옥사졸-2-일)피리딘-2-일]피페리딘-4-카복스아미드; 및
    이들의 약제학적으로 허용가능한 염
    중에서 선택되는 화합물.
  34. 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1은 R6OC(O)이고;
    Z는 O(산소)이며;
    X는 이미노(-NH-), 메틸렌(-CH2-), 이미노메틸렌(-CH2-NH-)(여기서, 탄소는 B-환/환 시스템에 연결됨), 메틸렌이미노(-NH-CH2-)(여기서, 질소는 B-환/환 시스템에 연결됨)를 나타내고, 이들 기에서 임의의 탄소 및/또는 질소는 (C1-C6) 알킬에 의해 임의로 치환될 수 있으며; 추가로 X는 임의로 불포화되고/되거나 할로겐, 하이드록실 또는 (C1-C6)알킬 중에서 선택된 하나 이상의 치환기에 의해 치환된 (-CH2-)n 기(여기서, n=2-6임)를 나타낼 수 있고;
    Y는 이미노(-NH-)를 나타내거나 존재하지 않으며;
    단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아 노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물.
  35. 제1항 내지 제32항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    R1은 R7C(O), R16SC(O), R17S, R18C(S) 또는 하기 화학식 (gII)의 기를 나타내며;
    Figure 112009002320369-PCT00234
    Z는 O(산소)이고;
    X는 단일 결합을 나타내며;
    Y는 이미노(-NH-)를 나타내거나 존재하지 않으며;
    단, 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클 로로니코티네이트가 아닌 것인 화합물.
  36. 제1항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물을 약제학적으로 허용가능한 보조제, 희석제 및/또는 담체와 함께 조합하여 포함하는 약학 조성물.
  37. 치료법에 사용하기 위한 제1항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물.
  38. 혈소판 응집 장애 치료용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 또는 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트의 용도.
  39. P2Y12 수용체 억제용 의약을 제조하기 위한, 제1항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 또는 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에 틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트의 용도.
  40. 혈소판 응집 장애의 치료 방법으로서, 그러한 혈소판 응집 장애로부터 고통받은 환자에게 치료학적 유효량의 제1항 내지 제35항 중 어느 하나의 항에 따른 화합물, 또는 3-피리딘카르복시산, 5-시아노-6-[4-[[(1,1-디메틸에틸)아미노]카보닐]-1-피페라지닐]-2-(트리플루오로메틸)-, 에틸 에스테르 또는 에틸 6-(4-{[(4-클로로페닐)아미노]카보닐}피페라진-1-일)-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 6-[4-(아닐리노카보닐)피페라진-1-일]-5-시아노-2-(트리플루오로메틸)니코티네이트 또는 에틸 5-시아노-2-(트리플루오로메틸)-6-(4-{[3-(트리플루오로메틸)페닐]카바모일}피페라진-1-일)니코티네이트 또는 에틸 6-{4-[(4-tert-부틸페닐)카바모일]피페리딘-1-일}-5-클로로니코티네이트를 투여하는 단계를 포함하는 방법.
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